ES2987196T3 - Derivados de pirazolilo útiles como agentes antineoplásicos - Google Patents

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Simona Cotesta
Marc Gerspacher
Catherine Leblanc
Bo Liu
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Rainer Machauer
Robert Mah
Christophe Mura
Pascal Rigollier
Nadine Schneider
Stefan Stutz
Andrea Vaupel
Nicolas Warin
Rainer Wilcken
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Abstract

La presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo; un método para fabricar dicho compuesto y sus usos terapéuticos. La presente solicitud proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolilo útiles como agentes antineoplásicos
Campo de la invención
Lista de Secuencias
[0001] La presente solicitud contiene una Lista de secuencias que ha sido presentada electrónicamente en formato ASCII y que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Dicha copia ASCII, creada el 1 de diciembre de 2020, se denomina PAT058632-WO-PCT02_SL.txt y tiene un tamaño de 7.192 bytes.
Campo de la invención
[0002] La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto. Además, cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de la descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0003] La invención proporciona compuestos derivados de pirazolilo; el uso de los mismos para inhibir KRAS G12C, HRAS G12C o NRAS G12C, y en particular KRAS G12C; métodos para tratar o prevenir una enfermedad, en particular cáncer, usando dichos compuestos; y procesos y productos intermedios para preparar estos compuestos. La invención proporciona también estos compuestos derivados de pirazolilo para su uso en el tratamiento del cáncer y cánceres específicos como se define en el presente documento.
Antecedentes de la invención
[0004] Las RAS son GTPasas pequeñas que actúan como interruptores moleculares de activación/desactivación que adoptan un estado activo/inactivo cuando se unen a GTP/GDP, respectivamente. En respuesta a factores de crecimiento, los factores de intercambio de guanina intercambian GTP por GDP, activando Ras. RAS unida a GTP adopta conformaciones que reclutan proteínas efectoras en la membrana plasmática, activando de ese modo cascadas de señalización que provocan el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Estas señales que promueven el cáncer son muy transitorias y están estrictamente controladas. Se desactivan inmediatamente por la actividad GTPasa de RAS en sí, principalmente debido a la aceleración de 100.000 veces por las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) (Bos JL et al., Cell, Volumen 129, número 5, 1 de junio de 2007, páginas 865-877). Por el contrario, los mutantes de RAS son insensibles a estas GAP, haciendo que los mutantes de RAS residan más tiempo en el estado unido a GTP y desplacen el ciclo GTP/GDP de acuerdo con su velocidad de hidrólisis intrínseca hacia el estado activado.
[0005] Los tres genes RAS constituyen la familia de genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer, encontrándose mutaciones de RAS en ~25 % de los tumores humanos. Entre los 3 parálogos, las mutaciones de KRAS son las más frecuentes (85 % de todos los cánceres iniciados por RAS), mientras que las mutaciones de NRAS y HRAS se informan con menos frecuencia (12 % y 3 %, respectivamente). La mayoría de las mutaciones de KRAS se producen en los residuos del punto crítico G12, G13 y Q61. Las mutaciones G12C en KRAS representan aproximadamente el 12 % de todas las mutaciones de KRAS y son prevalentes en pacientes con cáncer de pulmón (-13 % de adenocarcinoma de pulmón (LUAC)), ~ 3-5 % de adenocarcinomas de colon, una fracción más pequeña de otros tipos de cáncer y en aproximadamente un 20 % de adenomas colorrectales de poliposis MYH (base de datos COSMIC v80; A. Aime' et al, Cancer genet. 2015, 208:390-5).
[0006] Los pacientes con tumores sólidos positivos para G12C en KRAS reciben un tratamiento deficiente con las terapias actuales. Actualmente no existen inhibidores de G12C en KRAS, G12C de HRAS o G12C de NRAS aprobados para uso terapéutico.
[0007] Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad continua de desarrollar nuevas opciones para el tratamiento del cáncer, en particular, tumores cancerosos que expresan Ras con mutación G12C, en particular, para el tratamiento de cánceres iniciados por G12C en KRAS, HRAS o NRAS. Más particularmente, sigue existiendo una necesidad de tratamiento de los cánceres con mutación G12C en KRAS.
[0008] Se han descrito previamente inhibidores de G12C en RAS (por ejemplo documentos WO2014152588, WO2017201161, WO2018/217651 y WO2018119183).
Compendio de la invención
[0009] Los compuestos descritos en esta invención reaccionan selectivamente con, e inhiben, las proteínas KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C formando un enlace covalente irreversible con la cisteína en la posición 12. Esto bloquea la proteína con mutación en RAS en estado inactivo. La unión irreversible de estos compuestos altera la señalización en sentido 3' de K-RAS. Los compuestos descritos en esta invención pueden usarse para el tratamiento de cáncer, particularmente el tratamiento de un cáncer caracterizado por una mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS, más particularmente un cáncer caracterizado por una mutación G12C en KRAS.
[0010] La invención proporciona por lo tanto compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos. Los compuestos pueden unirse selectivamente a e inhibir el G12C mutante de KRAS, HRAS o NRAS, y pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, particularmente el tratamiento del cáncer caracterizado por una mutación G12C en KRAS HRAS o NRAS. La invención proporciona también procesos de preparación de tales compuestos y productos intermedios útiles en la síntesis de tales compuestos.
[0011] En el presente documento, se describen diversas realizaciones o aspectos de la invención.
[0012] En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se define en el presente documento, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo,
[0013] En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento, o un atropisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0014] En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (o de subfórmulas (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), como se define en el presente documento, o un atropisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0015] En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (o de subfórmulas (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0017] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) (o de subfórmulas de la misma (la), (lb*), (Ic*), (Id*) o (le)), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
[0018] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (o de subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (o de subfórmulas de la misma (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
[0019] En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), (o de subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
[0020] En otra realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), (o de subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le)), o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
[0021] En una realización más, la invención se refiere a un método para inhibir una proteína KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C (por ejemplo, una proteína de KRAS con mutación G12C) en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le) como se define en el presente documento, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0022] En otra realización más, la invención se refiere a un método para tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto que lo necesita, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de cáncer, por ejemplo cáncer de pulmón (incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y otros tumores sólidos, y en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento o subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0023] En otra realización, la invención proporciona compuestos de producto intermedio útiles para preparar los compuestos de la invención así como métodos para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento o de subfórmulas de la misma (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) o (le), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0024]
La FIG. 1. ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del hidrato (Modificación HA) de una (R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto X).
La FIG. 2. ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del solvato de alcohol isopropílico (IPA) de una (R)-1- (6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto X).
La FIG. 3. ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del solvato de etanol (EtOH) de una (R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2- en-1-ona (Compuesto X).
La FIG. 4. ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del solvato de propilenglicol de una (R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto X).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0025] La invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I),
A se selecciona del grupo que consiste en
(a) cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1,2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4;
(b) un heterociclilo insaturado de 5-7 miembros que contiene un doble enlace carbono-carbono y un átomo de oxígeno un miembro de anillo, en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes, seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4, preferiblemente 1, 2 o 3, alquilo C1-C4;
(c) arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 RA2;
(d) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de carbono con RA3, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)i-2-cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C3-C3, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4);
(e) un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0 3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 R<A4>, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>; y
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4;
en donde A está unido al resto del compuesto de Fórmula (I) mediante un átomo de carbono en A que tiene hibridación sp<2>;
en donde
B se selecciona del grupo que consiste en B<1>y B<2>,
en donde B<1>es arilo C6-10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3 o 4 RBa;
B<2>es un heteroarilo de 6-13 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B<2>está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb;
C se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 (preferiblemente metilo), cicloalquilo C3-C5 (preferiblemente ciclopropilo), fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH<3>, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3 y halo;
L se selecciona del grupo que consiste en:
en donde n es 1, 2 o 3,
RL se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CN y -CH2-OH, donde
G* representa el punto de unión a G;
G se selecciona del grupo que consiste en
R<2>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3 y flúor;
R<3>es hidrógeno;
R<4>se selecciona de hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2-OCH3 y -CH<2>-N(CH<3>)<2>;
R<5>se selecciona de hidrógeno y metilo;
R<6>es hidrógeno;
R<7>se selecciona de hidrógeno y metilo;
en donde R<A2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carboniloxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy y -C(=O)-NR<9>R<10>);
en donde R<A3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxo, NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carboniloxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3- 4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (CH2)p-NR<9>R<10>(preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy y -(CH2)p-Hetpy);
en donde R<A4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO2H, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, (N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, -(CO)-alquilo C1-C4, y R<9>R<10>N-C1-alquil C<4>-oxi-(CO)-C<1>-alquilo C4;
en donde
p es 1 o 2 o 3;
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R<10>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C<1>-C<4>-amino-alquilo C1-C4;
Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R<10>(preferiblemente alquilo C1-C4 (tal como metilo));
o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4;
cada RBa se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, NH2, alquilo C1-C4 y halo;
cada RBb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), ciclopropilo, fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, halo (preferiblemente flúor o cloro), NH2 y C1-C3-alcoxi (preferiblemente metoxi),
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0026] La invención proporciona, en un segundo aspecto, un compuesto de fórmula (I),
A se selecciona del grupo que consiste en
(a) cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4;
(b) heterociclilo insaturado de 5-7 miembros que contiene un doble enlace carbono-carbono y un átomo de oxígeno un miembro de anillo, en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes, seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4, preferiblemente 1, 2 o 3, alquilo C1-C4;
(c) arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 RA2;
(d) anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de carbono con RA3, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C3-C6, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R9)(R10), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4);
(e) anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1,2, 3, 4 o 5 RA4, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR<9>R<10>; y en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C<1>-C<4>-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4;
en donde A está unido al resto del compuesto de Fórmula (I) mediante un átomo de carbono en A que tiene hibridación sp<2>;
en donde
B se selecciona del grupo que consiste en B<1>y B<2>,
en donde B<1>es arilo C6-10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3 o 4 RBa;
B<2>es un heteroarilo de 6-13 miembros que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B<2>está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb;
C se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 (preferiblemente metilo), cicloalquilo C3-C5 (preferiblemente ciclopropilo), fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH<3>, -CH2-OH, -CH(OH)-CH<3>y halo;
L se selecciona del grupo que consiste en:
en donde n es 1, 2 o 3,
RL se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CN y -CH2-OH, donde
G* representa el punto de unión a G;
G se selecciona del grupo que consiste en
en donde
R<2>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3 y flúor;
R<3>es hidrógeno;
R<4>se selecciona de hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2-OCH3 y -CH<2>-N(CH<3>)<2>;
R<5>se selecciona de hidrógeno y metilo;
R<6>es hidrógeno;
R<7>se selecciona de hidrógeno y metilo;
en donde R<A2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carbonil-oxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy y -C(=O)-NR<9>R<10>);
en donde R<A3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxo, NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carbonil-oxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3- 4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (CH2)p-NR<9>R<10>(preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy y -(CH2)p-Hetpy);
en donde R<A4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO2H, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C<4>-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, (N(R<9>)(R<10>)-alquil C1-C<4>-oxi, -(CO)-alquilo C1-C4, y R<9>R<10>N-C1-alquil C<4>-oxi-(CO)-C<1>-alquilo C4;
en donde
p es 1 o 2 o 3;
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R<10>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C<1>-C<4>-amino-alquilo C1-C4;
Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R<10>(preferiblemente alquilo C1-C4 (tal como metilo));
o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4;
cada RBa se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, NH2, alquilo C1-C4 y halo;
cada RBb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), ciclopropilo, fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, halo (preferiblemente flúor o cloro), NH2 y C<1>-C<3>-alcoxi (preferiblemente metoxi),
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0027] Cuando se menciona el término "preferiblemente" en esta memoria descriptiva, otras realizaciones de la invención se refieren especialmente a un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, en donde todos los restos o características mencionadas especialmente tras el término "preferiblemente" reemplazan el término más general que precede inmediatamente al/a los que especifican.
[0028] En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso como un medicamento.
[0029] En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad (por ejemplo un cáncer) mediada por una mutación G12C en KRAS, NRAS o HRAS, por ejemplo una mutación G12C en KRAS.
[0030] En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, por ejemplo un cáncer mediado por una mutación G12C en KRAS, NRAS o HRAS.
[0031] En un aspecto adicional, se proporciona un método para tratar un trastorno o un cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0032] En un aspecto adicional, se proporciona un método para tratar un trastorno o una enfermedad por ejemplo, un cáncer que se selecciona de cáncer de pulmón (incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y un tumor sólido, en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0033] En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer de pulmón (incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y un tumor sólido.
[0034] En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer de pulmón (incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y un tumor sólido, en donde el cáncer G12C mutante de KRAS, NRAS o HRAS, normalmente en donde el cáncer es G12C mutante de KRAS.
[0035] En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0036] En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso como un medicamento.
[0037] En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer de pulmón (incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y un tumor sólido, opcionalmente en donde el cáncer es G12C mutante de KRAS, NRAS o HRAS.
[0038] En un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
[0039] En un aspecto adicional, se proporciona un método para la fabricación del compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
[0040] A menos que se especifique otra cosa, y a menos que el contexto indique claramente otra cosa, las expresiones "un compuesto de la presente invención" o "compuestos de la invención" o "compuestos de la fórmula (I)" o "un compuesto de fórmula (I)", incluyen un compuesto o compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) y (le), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), atropisómeros, rotámeros, tautómeros, y compuestos marcados isotópicamente (incluyendo sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente.
[0041] Se entenderá que los compuestos preparados como productos intermedios pueden considerarse compuestos de la invención.
[0042] Los compuestos de fórmula 2(a), (2b*), (2c*) y (2d*), y sales de los mismos, se consideran por lo tanto también compuestos de la invención.
[0043] Por lo tanto, a menos que se especifique otra cosa, y a menos que el contexto indique claramente otra cosa, las expresiones "un compuesto de fórmula (I)" o "un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", incluyen un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) y (le), o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) y (le), o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) y (le).
[0044] Los compuestos de fórmula (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) y (le) incluyen todos los estereoisómeros, incluyendo diaestereoisómeros, atropisómeros, enantiómeros, mezclas de los mismos y mezclas racémicas, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula 2(a), (2b*), (2c*) y (2d*) también incluyen todos los estereoisómeros, incluyendo diaestereoisómeros, atropisómeros, enantiómeros, mezclas de los mismos y mezclas racémicas, incluyendo sales de los mismos.
[0045] Cuando un isómero (por ejemplo, enantiómero, diastereómero, atropisómero, o isómero geométrico) tiene un actividad intrínseca elevada tal como un inhibidor de proteína con mutación G12C RAS que su isómero opuesto, se prefiere normalmente el isómero más activo.
[0046] La presencia de diaestereoisómeros se puede identificar por un experto en la técnica con herramientas tales como RMN. La separación de diastereoisómeros se puede llevar a cabo por un experto en la técnica usando métodos cromatográficos, con herramientas tales como HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), cromatografía de capa fina, SFC (cromatografía de fluidos supercríticos), CG (cromatografía de gases) o técnicas de recristalización. La separación de enantiómeros se puede llevar a cabo por un experto en la técnica con herramientas tales como HPLC quiral, SFC quiral, CG quiral.
[0047] Los compuestos de la presente invención, en particular, los compuestos de biarilo orto-sustituidos, pueden mostrar isomería conformacional, rotacional, en el presente documento denominados atropisómeros (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., págs. 1142-55). En algunos casos, dependiendo de los sustituyentes en el resto de anillo biarilo, tales compuestos de biarilo de la presente invención muestran atropisomería.
[0048] Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I), y subfórmulas (la), (lb*), (lc*), (Id*) y (le) y sus mezclas isoméricas (incluyendo mezclas diastereoméricas, mezclas enantioméricas y mezclas racémicas), forman también parte de la invención. De forma análoga, mezclas "diastereoméricamente enriquecidas" o "entantioméricamente enriquecidas" de los compuestos de fórmula (I), y subfórmulas (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) y (le) forman también parte de la invención.
[0049] La presente invención también proporciona una forma cristalina del Compuesto X, como se define en el presente documento, tal como la forma cristalina de hidrato (Modificación HA), o la forma cristalina de solvato de alcohol isopropílico (IPA), o la forma cristalina de solvato de etanol (EtOH) o la forma cristalina de solvato de propilenglicol del Compuesto X.
[0050] La presente invención también proporciona una forma cristalina de Compuesto X, como se define en el presente documento, que tiene un espectro de difracción rayos X de polvo sustancialmente igual que el espectro de difracción rayos X de polvo mostrado en las FIG. 1, FIG. 2, FIG. 3 o FIG. 4.
[0051] Las siguientes definiciones también se aplican a menos que se indique lo contrario o se desprenda del contexto: Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" (o halo) se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo. Grupos y restos sustituidos con halógeno tales como alquilo sustituido con halógeno (haloalquilo) pueden estar mono-, poli- o perhalogenados. Cloro y flúor son sustituyentes halo preferidos en grupos alquilo o cicloalquilo, siendo flúor el más preferido, a menos que se indique otra cosa. Flúor, cloro y bromo, se prefieren con frecuencia en grupos arilo o heteroarilo, siendo flúor el más preferido, a menos que se indique otra cosa.
[0052] Como se usa en el presente documento, la expresión "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular, a nitrógeno u oxígeno, a menos que se indique otra cosa.
[0053] Cuando están presentes múltiples sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente a menos que se indique otra cosa, de modo que cuando están presentes 2 o 3 sustituyentes, por ejemplo, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
[0054] Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C1-C4" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Ejemplos de alquilo C1-C4 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo) y n-butilo. Un ejemplo preferido es metilo.
[0055] Un radical alquilo C1-C4 cuando está sustituido con oxo incluye un -C(O)-alquilo C1-C3 donde la parte de carbonilo del sustituyente está unida al resto de la molécula.
[0056] Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo C1-C4 está sustituido con OH. Ejemplos de hidroxi-alquilo C1-C4 incluyen, pero sin limitación, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxipropilo y 2-hidroxi-2-metil-propilo.
[0057] Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C4" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C1-C4 como se ha definido de forma general anteriormente. Ejemplos de alcoxi C1-C4 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
[0058] Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi-alcoxi C1-C4" se refiere a un radical alcoxi C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi C1-C4 está sustituido con OH. Ejemplos de hidroxi-alcoxi C1-4 incluyen, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi.
[0059] Como se usa en el presente documento, el término "alquil C1-C4-oxi" se refiere un radical "alquilo C1-C4" radical como se ha definido anteriormente, en donde dicho radical está unido por un átomo de oxígeno al resto de la molécula.
[0060] Como se usa en el presente documento, un sustituyente "hidroxi-alquil C1-C4-oxi" se refiere a un radical hidroxialquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, que está unido por un átomo de oxígeno al resto de la molécula. Ejemplos de hidroxi-alquil C1-C4-oxi incluyen, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi.
[0061] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo C1-C4 está sustituido con alcoxi C1-C4.
[0062] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde en el presente documento al menos uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo C1-C4 está sustituido con OH.
[0063] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi" se refiere a un "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4" como se ha definido anteriormente, en donde dicho radical está unido por un átomo de oxígeno al resto de la molécula.
[0064] Como se usa en el presente documento, el término "alquil C1-C4-carbonil-oxi-alquil C1-C4-oxi" se refiere a un radical de fórmula alquil C1-C4-C(=O)-O-alquil C1-C4-O-, en donde dicho radical está unido está unido por el último átomo de oxígeno al resto de la molécula.
[0065] Como se usa en el presente documento, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halo radicales como se define en el presente documento. El haloalquilo puede ser monohalo-alquilo, dihaloalquilo, trihalo-alquilo, o polihalo-alquilo incluyendo perhalo-alquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Cloro y flúor se prefieren en grupos alquilo o cicloalquilo.
[0066] Como se usa en el presente documento, el término "fluoro-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos no limitantes de fluoro-alquilo-C1-C4 incluyen trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo y 1-fluorometil-2-fluoroetilo. Grupos fluoro-alquilo preferidos, a menos que se especifique otra cosa, incluyen grupos metilo y etilo monofluoro-, difluoro- y trifluoro-sustituidos, por ejemplo CF3, CF2H, CFH2, y CH2CF3.
[0067] Como se usa en el presente documento, el término "fluoro-alcoxi" se refiere a un alcoxi como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más flúor.
[0068] Como se usa en el presente documento, el término "alquilamino C1-C4" se refiere a un radical de la fórmula -NH-Ra donde Ra es un radical alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente.
[0069] Como se usa en el presente documento, el término "di-alquilamino C1-C4-" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)-Ra donde cada Ra es un radical alquilo C1-C4, que puede ser igual o diferente, como se ha definido anteriormente.
[0070] Como se usa en el presente documento, un sustituyente "NR9R10" o "N(R9)(R10)" se refiere a un radical de la fórmula "-N(R9)(R10)" en donde dicho radical está unido al resto de la molécula por el átomo de nitrógeno al que un grupo R9 y un grupo R10 también están unidos, y en donde R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento.
[0071] Como se usa en el presente documento, el término "R9R10N-alquilo C1-C4" o "N(R9)(R10)-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo C1-C4 está sustituido con -N(R9)(R10).
[0072] Como se usa en el presente documento, el término "R9R10N-alquil C1-C4-oxi" o "N(R9)(R10)-alquil C1-C4-oxi" se refiere a un radical R9R10N-alquilo C1-C4 (o radical N(R9)(R10)-C1-C4-alquilo) como se ha definido anteriormente, que está conectado por un átomo de oxígeno al resto de la molécula.
[0073] Como se usa en el presente documento, el término "N(R9)(R10)-alcoxi C1-C4" se refiere a un radical alcoxi C1-C4 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi C1-C4 se sustituye con -N(R9)(R10).
[0074] Como se usa en el presente documento, el término "-SO2-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través de un ligador -S(=O)2-.
[0075] Como se usa en el presente documento, el término "-SO2-cicloalquilo C3-C4" se refiere a un radical cicloalquilo C3-C4 como se define a continuación, que está unido al resto de la molécula a través de un ligador -S(=O)2-.
[0076] Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi-alcoxi C1-4" se refiere a un radical alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi C1-4 se sustituye con OH. Ejemplos de hidroxi-alcoxi C1-C6 incluyen, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi.
[0077] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del alquilo C1-4 está sustituido con alcoxi C1-C4.
[0078] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi" se refiere a un "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4" como se ha definido anteriormente, en donde dicho radical está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno.
[0079] Como se usa en el presente documento, el término "C(O)-NR9R10" se refiere a un radical de la fórmula -Ra1-NR9R10 donde Ra1 es un radical carbonilo, "NR9R10" es como se ha definido anteriormente y R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento.
[0080] Como se usa en el presente documento, el término "C(O)-alquilo C1-C4" se refiere a un radical de la fórmula -Ra1-alquilo C1-C4 donde Ra1 es un radical carbonilo y alquilo C1-C4 es como se ha definido anteriormente.
[0081] Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical de anillo carbocíclico saturado. Cicloalquilo C3-C7 es cualquier radical de anillo de este tipo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
[0082] Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquileno" se refiere a un radical de anillo carbocíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, preferiblemente un doble enlace carbono-carbono. El término "cicloalquileno monocíclico" se refiere a un radical de anillo carbocíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, preferiblemente un doble enlace carbono-carbono. El término incluye, pero sin limitación "cicloalquileno C5-C7" que es un radical de anillo carbocíclico no aromático que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y un doble enlace C-C. Ejemplos de grupos cicloalquileno adecuados son anillo carbocíclico no aromático que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces C-C tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo (por ejemplo, ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo).
[0083] Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-14 átomos de carbono en la porción anular. Normalmente, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6-14 átomos de carbono, a menudo 6-10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. Fenilo se prefiere algunas veces. Además, el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están condensados. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, siempre que el tetrahidronaftilo esté conectado a la fórmula que se está describiendo a través de un carbono del anillo aromático del grupo tetrahidronaftilo.
[0084] El término "arilo C6-C10" se refiere a un grupo fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo o naftilo. Un ejemplo de un arilo C6-C10 adecuado es un grupo fenilo. El término "fenilo" se refiere a un radical de la fórmula -C6H5. En fenilo sustituido, uno o más de los átomos de hidrógeno en -C6H5 están sustituidos con un sustituyente o con sustituyentes, especialmente uno cualquiera de los descritos en el presente documento.
[0085] Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un radical heterocíclico que está saturado o parcialmente insaturado pero no es aromático, y puede ser un anillo monocíclico o un anillo policíclico, incluyendo un sistema de anillo condensado o con puente. Un heterociclo o heterociclilo contiene al menos un átomo no de carbono como miembro de anillo, normalmente N, O o S a menos que se indique otra cosa. A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 3 a 10, y preferiblemente de 4 a 7 átomos de anillo; en donde uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, especialmente 1, 2 o 3 átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (siendo por lo tanto carbono los átomos restantes en el anillo). Cuando el heterociclo contiene S o N como heteroátomos, el S puede estar presente como grupos SO o SO2 y el N puede estar presente como el N-óxido, cuando lo permite la valencia.
[0086] Un heterociclilo insaturado puede tener uno o dos dobles enlaces, pero no es aromático. Preferiblemente, a menos que se describa como insaturado, los grupos heterociclilo en los compuestos de la invención son anillos simples saturados. Preferiblemente, un grupo heterociclilo tiene uno o dos heteroátomos como átomos de anillo, y preferiblemente los heteroátomos no están directamente conectados entre sí. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares.
[0087] El término "heterociclilo insaturado de 5-7 miembros" se refiere a un radical de anillo que contiene de 5 a 7 átomos de anillo que comprende 1, 2 o 3, heteroátomos seleccionados individualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre, (opcionalmente que comprende adicionalmente grupos tales como -S(=O)- y -S(=O)<2>-) y que contiene uno o más dobles enlaces C-C, preferiblemente un doble enlace C-C. El término incluye un radical de anillo monocíclico no aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más dobles enlaces C-C, preferiblemente un doble enlace C-C, y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados individualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un oxígeno. Ejemplos de heterociclilos insaturados de 5-7 miembros incluyen, pero sin limitación, radicales monocíclicos no aromáticos de 6 miembros que contienen un oxígeno y un doble enlace C-C tal como 3,4-dihidro-2-H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo y 2H-piranilo.
[0088] El término "heteroarilo" es un radical de anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-14 miembros, radical de anillo aromático monocíclico o bicíclico normalmente de 5-10 miembros, que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados individualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre en el radical de anillo. Normalmente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros, por ejemplo, un grupo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo bicíclico de 8-10 miembros. Grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-(1,2,4-triazolilo), 4- o 5-(1,2, 3-triazolilo), 1- o 2- o 3-tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
[0089] Un heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes, normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes en el anillo de heteroarilo sustituyendo un átomo de hidrógeno que estaría en el heteroarilo no sustituido.
[0090] El término "heteroarilo de 5-6 miembros" es un radical de anillo monocíclico aromático que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados individualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término incluye un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, preferiblemente 1-2 átomos de nitrógeno, o 1 átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El término incluye anillos de 6 miembros en los que existe un tautómero aromático, tal como por ejemplo en el caso del sistema de 1H-piridin-2-ona. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5-6 miembros adecuados incluyen, pero sin limitación, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-(1,2,4-triazolilo), 4- o 5-(1,2, 3-triazolilo), 1- o 2- o 3-tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5- pirimidinilo.
[0091] El término "heteroarilo de 8-10 miembros" es un radical de anillo bicíclico aromático que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados individualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitantes incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6- , 7- u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, y 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo. Ejemplos de heteroarilo de 8-10 miembros incluyen, pero sin limitación: pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, indolininilo, benzoimidazolilo, indazolilo.
[0092] El término "heterobiciclilo parcialmente insaturado de 8-10 miembros" o "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros" incluye (a) un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 o 1-2 átomos de nitrógeno condensados con un segundo anillo para formar un sistema de anillo 5,5, 5,6, 6,5 o 6-6 y (b) un anillo de fenilo condensado con un segundo anillo que contiene al menos un heteroátomo o grupo de heteroátomo para formar un sistema de anillo 6,5 o 6-6.
[0093] El término "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico" es un radical bicíclico de 8-10 miembros que consiste en:
(i) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno en donde el anillo de heteroarilo está condensado con un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 que incorpora opcionalmente uno o dos átomos o grupos seleccionados independientemente de 1-2 átomos de oxígeno, 1 átomo de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en la parte no aromática del anillo, o
(ii) un anillo de fenilo en donde el anillo de fenilo está condensado con un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)<2>
(por ejemplo, 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; o 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; o 1 átomo de azufre; o 1 grupo -S(=O)2) en la parte no aromática del anillo,
siempre que el punto de unión del anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros al resto de la molécula esté en el heteroarilo de 5-6 miembros o en el anillo de fenilo.
[0094] El radical heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento y está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo (excepto en anillos aromáticos).
[0095] En una realización, el término "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros" es un radical de anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que consiste en un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno o que consiste en un anillo de fenilo en donde el anillo de fenilo o el anillo de heteroarilo está condensado con un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros que incorpora opcionalmente 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; o 1,2 o 3 átomos de nitrógeno;1 átomo de oxígeno; o 1 átomo de azufre; o 1 grupo seleccionado de -S(=O)- y - S(=O)<2>-, en la parte no aromática del anillo, con la condición de que el punto de unión del anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros al resto de la molécula esté en el heteroarilo de 5-6 miembros o en el anillo de fenilo. El radical de anillo bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento y está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo (excepto en anillos aromáticos). Por lo tanto, el término "heterobiciclilo parcialmente insaturado de 8-10 miembros" incluye (a) un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno condensados con un segundo anillo para formar un sistema de anillo 5,5, 5,6, 6,5 o 6-6 y (b) un anillo de fenilo condensado con un segundo anillo para formar un sistema de anillo 6,5 o 6-6.
[0096] Ejemplos de "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros" y "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico" incluyen, pero sin limitación: indolinilo (por ejemplo, indolin-5-ilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolin-5-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo), dihidroisobenzofuranilo (por ejemplo, 1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo), tetrahidroindazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-5-ilo), tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, dihidrobenzoimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo), dihidrobenzotiofenilo (por ejemplo, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilo), dióxido de dihidrobenzotiofenilo (por ejemplo, 2,2-dióxido de 1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilo), dihidropirrolopirazolilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo), isoindolinonilo (por ejemplo, isoindolin-1-on-5-ilo), indolinonilo (por ejemplo, indolin-2-on-5-ilo), benzofuranonilo (por ejemplo, benzofuran-2(3H)-on-6-ilo), isobenzofuranonilo (por ejemplo, isobenzofuran-1(3H)-on-6-ilo), y similares. Preferiblemente, el anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros o el "anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico" se selecciona de indolinilo (por ejemplo, indolin-5-ilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolin-5-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo), dihidroisobenzofuranilo (por ejemplo, 1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo), dihidrobenzoimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d|imidazol-5-ilo), dihidrobenzotiofenilo (por ejemplo, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-ilo), dióxido de dihidrobenzotiofenilo (por ejemplo, 2,2-dióxido de 1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilo), dihidropirrolopirazolilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-d]pirazol-3-ilo), isoindolinonilo (por ejemplo, isoindolin-1-on-5-ilo), indolinonilo (por ejemplo, indolin-2-on-5-ilo), benzofuranonilo (por ejemplo, benzofuran-2(3H)-on-6-ilo), isobenzofuranonilo (por ejemplo, isobenzofuran-1(3H)-on-6-ilo).
[0097] El término "ciano" se refiere al radical -CN.
[0098] El término "amino" se refiere al radical -NH2.
[0099] El término "hidroxi" se refiere al radical -OH.
[0100] El término "oxo" se refiere al radical =O.
[0101] En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula alquil-aril-, mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de fórmula aril-alquil-.
[0102] Para grupos que comienzan con un guion (-) o (-), el grupo que sigue inmediatamente al guion es el punto de unión al resto de la molécula. Por ejemplo, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4 se refiere a un radical cicloalquilo C3-4 que está unido al resto de la molécula a través de un ligador de metileno o etileno.
[0103] Como se usa en el presente documento, el término "sustituido con uno o más sustituyentes" incluye sustituido con 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Preferiblemente, incluye 1 sustituyente o 2 o 3 sustituyentes. Para evitar dudas, este térmico también incluye casos en los que 2 o 3 sustituyentes pueden estar presentes en el mismo átomo de carbono cuando lo permita la valencia.
[0104] El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal(es) como") proporcionados en el presente documento tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicada.
[0105] El término "sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes" ha de interpretarse en consecuencia.
[0106] Por la expresión "A está unido al resto del compuesto de Fórmula (I) mediante un átomo de carbono en A que tiene hibridación sp<2>", esto puede representarse mediante el siguiente diagrama
[0107] Cuando "heteroátomo" o "heteroátomos" se menciona para un anillo, esto se refiere a heteroátomos de anillo (donde NH ha de considerarse también como heteroátomo que puede estar en lugar de "N").
[0108] Como se usa en el presente documento, el término "grupo protector de nitrógeno" (PG) en un compuesto que se describe en el presente documento, en un compuesto de fórmula (2a), (2b*), (2c*) y (2d*), o en los Esquemas, se refiere a un grupo que protegería los grupos funcionales en cuestión frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Puede eliminarse bajo condiciones de desprotección. Dependiendo del grupo protector empleado, el experto conocería cómo retirar el grupo protector para obtener el grupo de amina libre NH2 mediante referencia a procedimientos conocidos. Estos incluyen referencia a libros de texto de Química Orgánica y procedimientos de la bibliografía tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", T W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", y en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry).
[0109] Los grupos protectores de nitrógeno preferidos incluyen: alquilo C1-C6 (por ejemplo, terc-butilo), preferiblemente alquilo C1-C4, más preferiblemente alquilo C1-C2, lo más preferiblemente alquilo C1 que está mono-, di- o tri-sustituido con trialquilsilil-alcoxi C1-C7 (por ejemplo, trimetilsililetoxi),
arilo, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico (por ejemplo, bencilo, cumilo, benzhidrilo, pirrolidinilo, tritilo, pirrolidinilmetilo, 1-metil-1,1-dimetilbencilo, (fenil)metilbenceno) en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más, por ejemplo dos o tres, restos, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en grupo alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7 (por ejemplo, parametoxi bencilo (PMB)), alcanoil C2-C<8>-oxi, halógeno, nitro, ciano, y CF3,
aril-alcoxi C1-C2-carbonilo (preferiblemente fenil-alcoxi C1-C2-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz), benciloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM)), alquenil C1-C10-oxicarbonilo, alquil C1-C6-carbonilo (por ejemplo, acetilo o pivaloílo), aril C6-C10-carbonilo; alcoxi C1-C6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), metilcarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (Troc), pivaloílo (Piv), aliloxicarbonilo), aril C6-C10-alcoxi C1-C6-carbonilo (por ejemplo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc)), alilo o cinnamilo, sulfonilo o sulfenilo, succinimidilo, grupos sililo (por ejemplo, triarilsililo, trialquilsililo, trietilsililo (TES), trimetilsililetoximetilo (SEM), trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo).
[0110] En realizaciones de la invención, el grupo protector de nitrógeno es alcoxi C1-C6-carbonilo (por ejemplo, tercbutoxicarbonilo (Boc), metiloxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (Troc), pivaloílo (Piv), aliloxicarbonilo). Más preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno es terc-butoxicarbonilo.
[0111] En realizaciones de la invención, el grupo protector de nitrógeno es un alcoxi C1-C6-carbonilo (por ejemplo, tercbutoxicarbonilo o carbamato de t-butilo (Boc), metiloxicarbonilo o carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorofenilmetilo (Fmoc) y análogos de los mismos, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo tricloroetoxicarbonilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), pivaloílo (Piv), aliloxicarbonilo o carbamato de alilo (Alloc), carbamato de bencilo (Cbz)) o un grupo protector de amida por ejemplo COCF3 (trifluoroacetamida), o N-alilo o N-bencilo y análogos de los mismos. Más preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno es terc-butoxicarbonilo.
[0112] El término "estereoisómero" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
[0113] El término "diastereoisómero" o "diastereómero" se refiere a estereoisómeros no relacionados como imágenes especulares. Los diaestereoisómeros se caracterizan por diferencias en las propiedades físicas, y por algunas diferencias en el comportamiento químico. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos tales como cromatografía o cristalización.
[0114] El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de entidades moleculares que son imágenes especulares entre sí y no superponibles.
[0115] El término "mezcla enantiomérica" se refiere a una mezcla enantioméricamente enriquecida, una composición que comprende una proporción o porcentaje mayor de uno de los enantiómeros de los compuestos de la invención, en relación con el otro enantiómero, o un racemato.
[0116] El término "mezcla diastereomérica" se refiere a una mezcla diastereoméricamente enriquecida o una mezcla de diaestereoisómeros de igual proporción.
[0117] El término "diastereoméricamente enriquecido" se refiere a una composición que comprende una proporción o porcentaje mayor de uno de los diastereómeros de los compuestos de la invención, en relación con el/los otro(s) diastereoisómero(s).
[0118] El término "atropisómero" se refiere a un estereoisómero que resulta de la rotación restringida alrededor de enlaces sencillos donde la barrera de rotación es suficientemente alta como para permitir el aislamiento de la especie isomérica. Normalmente, la rotación alrededor del enlace sencillo en la molécula se impide, o se ralentiza enormemente, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace sencillo son asimétricos, dando como resultado una unidad estereogénica denominada "eje quiral".
[0119] La configuración absoluta de los ejes quirales, por ejemplo en los compuestos de ejemplo, se asigna usando la regla de quiralidad de Cahn-Ingold-Prelog (CIP), con estereodescriptores (aR) o(aS),o la regla de helicidad de CIP, con estereodescriptores(P)o (M) (V. Prelog y G. Helmchen, Angewandte Chemie International Edition, 21(8): 567-583, 1982, https://doi.org/10.1002/anie.198205671; P. Mata, A.M. Lobo, C. Marshall, y A.P. Johnson, Tetrahedron: Asymmetry, 4(4): 657-688, 1993, https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)80173-1; ambos citados en H.A. Favre y W.H. Powell, Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 (the IUPAc "Blue Book"), Cambridge, UK: Royal Soc. of Chem., 2014, https://doi.org/10.1039/9781849733069, Capítulo P-9, "Specification of Configuration and Conformation", https://doi.org/10.1039/9781849733069-01156).
[0120] Esto se muestra a continuación para el Ejemplo 12a (el atropisómero más activo), que tiene la configuración a(R) o (M). El Ejemplo 12b (el atropisómero menos activo) tiene la configuración a(S) o (P). Sus estructuras se representan a continuación para comparación.
Ejem plo 12a: a(ft)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-¡ndazol-4-il)-3-(1H- Ejem plo 12b: a(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2- (1H-indazol-5-il)-5-met¡l-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptanil)prop-2-en-1-ona 2-il)prop-2-en-1-ona
1 -{6-[(4M)-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-3-(1 H- 1 -{6-[(4P)-{4-(5-cloro-6-metil-1 H-¡ndazol-4-il)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-1/-/-pirazol-1-il)-2- indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona
[0121] Un modo alternativo de representar las estructuras del Ejemplo 12a y 12b es tal como sigue.
[0122] En realizaciones de la invención, los compuestos de la invención adoptan la misma orientación espacial que se muestra en el Ejemplo 12a.
[0123] De manera similar, el compuesto del Ejemplo 1a se puede describir mediante el nombre "a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona". El compuesto del Ejemplo 1a puede designarse también con el nombre "1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona".
[0124] La estructura del compuesto del Ejemplo 1a (denominado también en el presente documento como Compuesto X) es tal como sigue.
[0125] Un modo alternativo de representar la estructura del compuesto del Ejemplo 1a (denominado también en el presente documento como Compuesto X) es tal como sigue.
[0126] La expresión "sustancialmente idéntico" con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tiene en cuenta la variabilidad habitual en la intensidad y la posición de los picos. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) presentarán cierta variabilidad entre diferentes aparatos, habitualmente de hasta 0,2°. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos presentarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben interpretar únicamente como medidas cualitativas.
[0127] Diversas realizaciones o aspectos de la invención se describen en el presente documento y en particular en las reivindicaciones. Se reconocerá que las características especificadas en cada una de las realizaciones pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención. En particular, se reconocerá que características mencionadas en una realización o aspecto particular son aspectos preferidos de la invención. Las siguientes realizaciones enumeradas son representativas de la invención.
Realización 1. Un compuesto de fórmula (I),
A se selecciona del grupo que consiste en
(a) cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4;
(b) heterociclilo insaturado de 5-7 miembros que contiene un doble enlace carbono-carbono y un átomo de oxígeno un miembro de anillo, en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes, seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4, preferiblemente 1, 2 o 3, alquilo C1-C4;
(c) arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 RA2;
(d) anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de carbono con RA3, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C3-C6, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R9)(R10), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4);
(e) anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1,2, 3, 4 o 5 RA4, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10; y
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4;
en donde A está unido al resto del compuesto de Fórmula (I) mediante un átomo de carbono en A que tiene hibridación sp2;
en donde
B se selecciona del grupo que consiste en B1 y B2,
en donde B1 es arilo C6-10 que está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3 o 4 RBa;
B2 es un heteroarilo de 6-13 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B2 está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb;
C se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 (preferiblemente metilo), cicloalquilo C3-C5 (preferiblemente ciclopropilo), fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3 y halo;
L se selecciona del grupo que consiste en:
en donde n es 1, 2 o 3,
RL se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CN y -CH2-OH, donde
G* representa el punto de unión a G;
G se selecciona del grupo que consiste en
R<2>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3 y flúor;
R<3>es hidrógeno;
R<4>se selecciona de hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2-OCH3 y -CH<2>-N(CH<3>)<2>;
R<5>se selecciona de hidrógeno y metilo;
R<6>es hidrógeno;
R<7>se selecciona de hidrógeno y metilo;
en donde R<A2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carboniloxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy y -C(=O)-NR<9>R<10>);
en donde R<A3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxo, NR<9>R<10>, ciano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), -(CH2)p-COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R<9>)(R<10>)-alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carboniloxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3- 4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (CH2)p-NR<9>R<10>(preferiblemente del grupo que consiste en NR<9>R<10>, ciano, alquilo C1-C4, flúor, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetpy y -(CH2)p-Hetpy);
en donde R<A4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO2H, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, (N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, -(CO)-alquilo C1-C4, y R<9>R<10>N-C1-alquil C<4>-oxi-(CO)-C<1>-alquilo C4;
en donde
p es 1 o 2 o 3;
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4;
Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R10 (preferiblemente alquilo C1-C4 (tal como metilo));
o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR9R10, -C(=O)-NR9R10, halo, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4;
cada RBa se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, NH2, alquilo C1-C4 y halo;
cada RBb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), ciclopropilo, fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, halo (preferiblemente flúor o cloro), NH2 y C1-C3-alcoxi (preferiblemente metoxi),
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 2. Un compuesto de acuerdo con la Realización 1, en donde A se selecciona del grupo que consiste en
(a) cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4;
(b) heterociclilo insaturado de 5-7 miembros que contiene un doble enlace carbono-carbono y un átomo de oxígeno un miembro de anillo, en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes, seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4, preferiblemente 1, 2 o 3, alquilo C1-C4;
(c) arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 RA2;
(d) anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos de carbono con RA3, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C3-C6, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R9)(R10), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R9)(R10)-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4);
(e) anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde cada átomo de nitrógeno está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 RA4;
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)<2>, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4; y
(f) anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, o 1-2 átomos de oxígeno, o 1 átomo de azufre o 1 grupo S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 R<A4>, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>; y
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4,
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 3. Un compuesto de acuerdo con la Realización 1 o 2, en donde
Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C<1>-C<4>-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4;
B se selecciona del grupo que consiste en B<1>y B<2>;
B<1>es arilo C6-10 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBa y cada RBa se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C4 y halo;
B<2>es un heteroarilo de 6-10 (preferiblemente 8-10) miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B<2>está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb;
cada RBb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), ciano, halo (preferiblemente flúor o cloro), NH2 y alcoxi C1-C3 (preferiblemente metoxi),
Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R<10>(preferiblemente alquilo C1-C4 (tal como metilo));
o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4;
en donde R<A4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO2H, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C1-C4-oxi, -NR<9>R<10>, R<9>R<10>N-alquil C<1>-C<4>-oxi, -(CO)-alquilo C1-C4;
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde
Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C<1>-C<4>-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4;
B<2>es un heteroarilo de 6-10 (preferiblemente 8-10) miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B<2>está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb;
Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R<10>(preferiblemente alquilo C1-C4 (tal como metilo));
o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4 (preferiblemente dicho anillo de heteroarilo está sustituido con uno o más grupos amino);
R<A4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO2H, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, -NR<9>R<10>y R<9>R<10>N-alquil C<1>-C<4>-oxi,
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde G es
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde L es
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 7. Un compuesto de acuerdo con la Realización 6, en donde R<l>es hidrógeno, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde C se selecciona de alquilo C1-C3 (preferiblemente metilo), fluoro-alquilo C1-C3 (preferiblemente CHF2 o CF3), CH2-CN, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo. Realización 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde B es
en donde B está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 halo, o grupos metilo o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde B es
donde R<B1>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo);
R<B2>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro), alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), ciclopropilo y NH2;
R<B3>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro), ciclopropilo y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo);
R<B4>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro o flúor) y alquilo C<1>-C<4>preferiblemente metilo), o R<B3>y R<B4>junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros (preferiblemente un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros) condensado con el anillo aromático que contiene X;
R<B5>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo),
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 11. Un compuesto de acuerdo con la Realización 10, en donde R<B2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, NH2, y CH3, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 12. Un compuesto de acuerdo con la Realización 10 u 11, en donde R<B4>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro o flúor) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 12, en donde R<B1>se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 13, en donde R<B1>es hidrógeno, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 14, en donde cada uno de R<B3>y R<B4>se selecciona independientemente de halo (preferiblemente cloro o flúor) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 15, en donde R<B3>es halo y R<B4>es alquilo C1-C4, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 16, en donde R<B3>es cloro y R<B4>es metilo, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 16, en donde R<B3>es cloro y R<B4>es cloro, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 18, en donde X es CH o N, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 10 a 19, en donde X es CH, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 21. Un compuesto de fórmula (la)
en donde A, B y C son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 22. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde A es cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1,2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y C1- C<4>-alquilo, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 23. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde A es
donde W es O o C(Rw)2, cada Rw se selecciona independientemente de hidrógeno y flúor, Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4 y A está adicionalmente sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 24. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 RA2,, preferiblemente en donde R<A2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C<1>-C<4>-carbonil-oxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, -C(=O)-NR<9>R<10>, - NR<9>R<10>, Hetpy y -(CH2)p-Hetpy,
en donde
p es 1 o 2;
R<9>se selecciona de hidrógeno, alquil C1-C4 y alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4;
R<10>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4;
Hetpy es -NR9aR10a y
R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo o morfolin-1-ilo) y S, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido (SO) o S-dióxido del mismo, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4; o R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo de heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo amino, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 25. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos de carbono con R<A3>, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4), o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 26. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es piridin-1-ilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, ciano, halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -COOH, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, di-alquilamino C1-C4-alquil C1-C4-oxi, alquil C1-C4-carbonil-oxi-alquil C1-C4-oxi, hidroxi-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi-alquilo C1-C4, -C(=O)-NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, Hetpy y -(CH2)p-Hetpy, en donde
p es 1 o 2;;
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4,
R<10>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4,
Hetpy es NR9a R10a;
R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N
(pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1 -ilo) y S, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido (SO) o S-dióxido del mismo, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4;
o R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo de heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo amino,
un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 27. Un compuesto de fórmula (I) o (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es piridinilo sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, ciano, halo, alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, di-alquilamino Ci-C4-alquil Ci-C4-ox¡, -C(=0)-NR9R10, NR9R10,
donde p es 0, 1 o 2, preferiblemente p es 0;
R<22>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o amino;
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4,
R<10>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4,
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 28. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es
donde R<23>es hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), en donde A está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, CH3, CH2F, CHF2 y CF3;
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 29. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A es pirimidin-5-ilo que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi) y CH3, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 30. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde A se selecciona del rupo que consiste en
en donde R<24>es hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, -NR<9>R<10>alquilo C1. C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4 o-(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4;
cada uno de R4a, R4b, R4c y R4d se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo),
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 31. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores 1 a 21, en donde Ase selecciona del grupo que consiste en:
��
en donde
y es 0,1 o 2 (preferiblemente 0 o 1);
x es 0, 1 o 2 (preferiblemente 0 o 1);
z es 0, 1 o 2;
R° se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, NR<9>R<10>, R<9>R<10>N-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi y alquilo C1-C4 (preferiblemente R° es hidrógeno o NR<9>R<10>);
RM es hidrógeno, halo o alquilo C1-C4, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4 o NR<9>R<10>(preferiblemente RM es hidrógeno);
RN es hidrógeno o alquilo C1-C4, o halo o fluoro-alquilo C1-C4 (preferiblemente hidrógeno);
Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4 y NR<9>R<10>; Rp es alquilo C1-C4;
cada R<p1>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4;
Rv se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4;
Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR<9>R<10>;
RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 en donde el alquilo C1-C4 en cada caso está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>;
en donde
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R<10>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4;
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente que comprende 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C<4>;
o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 32. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la), de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, en donde Ase selecciona del grupo que consiste en:
en donde z es 0, 1 o 2;
Rv se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4;
RN es hidrógeno o alquilo C1-C4, o halo o fluoro-alquilo C1-C4 (preferiblemente hidrógeno);
R° se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, NR<9>R<10>, N(R<9>)(R<10>)-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C1- C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi y alquilo C1-C4 (preferiblemente R° es hidrógeno o NR<9>R<10>);
Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR<9>R<10>;
R<9>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R<10>se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4;
en donde Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente que comprende 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C<4>;
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 33. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la), de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, o Realización 31 o Realización 32, en donde Ase selecciona del grupo que consiste en:
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 34. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con la Realización 33, en donde
RN es hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>(preferiblemente hidrógeno);
R° es hidrógeno o NR<9>R<10>;
Rv se selecciona independientemente de flúor, cloro y alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo);
z es 0 o 1;
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 35. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 31 a 34, en donde Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, -(CH2)2-Hetb, -CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-alquilo C1-C4 y -(CH2)2-di-alquilamino C1-C4, o en donde RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4;
Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno, en donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4 y flúor, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en el heterociclo está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4,
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 36. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 31 a 35, en donde Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, - CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH<2>)<2>-OCH<3>, -(CH2)-C(CH<s>)2-OH, -(CH2)2-O-(CH2)2-OCH<s>, -(CH<2>)<2>-N(CH<3>)<2>y -(CH2)2-Hetb;
en donde dicho Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno, en donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4 alcoxi C1-C4 y flúor, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en el heterociclo está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4,
o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 37. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 31 a 36, en donde Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, - CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-OCH3, -(CH2)-C(CH<3>)<2>-OH, -(CH<2>)<2>-O-(CH<2>)<2>-OCH<3>, -(CH<2>)<2>-N(CH<3>)<2>, y -(CH2)2-Hetb, en donde Hetb se selecciona del grupo que consiste en azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y morfolin-1-ilo, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroximetilo, metoxi y flúor, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 38. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 31 a 36, en donde Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -(CH2)2-Hetb, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-C1-alquilo C4, hidroxi-alquilo C1-C4, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-alquilo C1-C4 y -(CH2)2-di-alquilamino C1-C4, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.
Realización 39. Un compuesto de fórmula (Ib*),
en donde A, C, RB2, RB3 y RB4 son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde A está sin sustituir o sustituido como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 40. Un compuesto de fórmula (le*),
en donde C, RA2, RB2, RB3 y RB4 son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde a es 0, 1,2 o 3 (preferiblemente a es 0 o 1 o 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 41. Un compuesto de fórmula (Id*),
en donde C, RB2, RN, RB3 y RB4 son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en donde las líneas ---- indican un enlace sencillo o un doble enlace;
y Rae es como se ha definido anteriormente.
Realización 42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, seleccionado del compuesto de uno cualquiera de los Ejemplos.
Realización 43. Un compuesto que se selecciona de:
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona y
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 44. Un compuesto que se selecciona de:
1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona,
1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona,
1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona,
1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
1- {6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2H-indazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona,
1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
1- (6-{(4M)-4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
1-{6-[(4M)-4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 45: Un compuesto que se selecciona del rupo de compuestos con la estructura el nombre si uientes:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 46. Un compuesto que se selecciona de un compuesto con la estructura el nombre si uientes:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 47. Una forma cristalina de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores. Realización 48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma cristalina del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso como un medicamento.
Realización 49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma cristalina del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
Realización 50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma cristalina del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 51. Un compuesto de fórmula (2a),
en donde A, B y C son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores y R25 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, o una sal del mismo.
Realización 52. Un compuesto de fórmula (2b*),
en donde A, C, RB2, RB3 y RB4 son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, R25 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, en donde A está sin sustituir o sustituido como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, o una sal del mismo.
Realización 53. Un compuesto de fórmula (2c*),
en donde C, RA2, RB2, RB3 y RB4 son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, R25 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, en donde a es 0, 1,2 o 3 (preferiblemente a es 0 o 1 o 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 54. Un compuesto de fórmula (2d*),
en donde C, Rae, R<B2>, RN, R<B3>y R<B4>son como se define en una cualquiera de las Realizaciones anteriores, R<25>es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, en donde las líneas — indican un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo.
Realización 55. Una forma cristalina del Compuesto X tal como la forma cristalina de hidrato (Modificación HA), o la forma cristalina de solvato de alcohol isopropílico (IPA), o la forma cristalina de solvato de etanol (EtOH) o la forma cristalina de solvato de propilenglicol del Compuesto X.
Realización 56. Una forma cristalina del Compuesto X que tiene un espectro de difracción rayos X de polvo sustancialmente igual que el espectro de difracción rayos X de polvo que se muestra en las figuras FIG. 1, FIG. 2, FIG. 3 o FIG. 4.
[0128] En realizaciones de la invención, Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), y en donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con oxo en un átomo de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con R<10>(preferiblemente C<1>-C<4>-alquilo (tal como metilo)).
[0129] En realizaciones de la invención, Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo o pirazol-1-ilo), que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4, o en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR<9>R<10>, halo, alquilo C1-C4, ciano, OH, y alcoxi C1-C4. En realizaciones de la invención, dicho anillo de heteroarilo está sustituido con uno o más grupos amino.
[0130] En realizaciones de la invención, A es cicloalquileno C5-C7 que está sin sustituir o sustituido con uno o más, preferiblemente 1,2 o 3, sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4. Por ejemplo A es
donde W es O o C(Rw)2, en donde cada Rw se selecciona independientemente de H y flúor, Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A está adicionalmente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y alquilo C1-C4.
[0131] Los ejemplos representativos de A incluyen, pero sin limitación:
[0132] En realizaciones de la invención, A es un arilo C6-C10, por ejemplo, un grupo fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes RA2 (por ejemplo, con 1,2 o 3 sustituyentes).
[0133] Cuando A es fenilo, un sustituyente en A, cuando está presente, está preferiblemente en la posiciónparacon respecto al punto de unión del fenilo al resto pirazolilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0134] Cuando A es fenilo está sustituido con un RA2 que es flúor, RA2 puede estar en la posiciónorto, para o metacon respecto al punto de unión del fenilo al resto pirazolilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0135] Cuando A es fenilo, RA2,, cuando está presente, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en halo, OH, hidroxi-alquilo C1-C4, -(COOH), alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-carboniloxi-alquil C1-C4-oxi, hidroxi-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, -SO2-alquilo C1-C4, -C(o )-NR9R10, NR9R10, NR9aR10a, Hetpy, -(CH2)p-Hetpy y -NR9a R10a y -(CH2)pNR9a R10a,
en donde
p es 1 o 2;
Hetpy es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno, en donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo y fluoro-alquilo C1-C4, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en el heterociclo está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4;
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4;
R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y C1-C4-alcoxi-alquilo C1-C4;
R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico (saturado o insaturado) de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N (preferiblemente en donde dicho anillo heterocíclico es pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo o morfolin-1-ilo) y S, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido (SO) o S-dióxido del mismo, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (metoxi), halo (fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4;
o R9a y R10a junto con el nitrógeno forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (preferiblemente en donde dicho anillo de heteroarilo es 1,2,4-triazol-1-ilo y pirazol-1-ilo), que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno, y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos amino grupos;
Cuando hay dos R<A2>sustituyentes en el anillo de fenilo, estos están preferiblemente en las posiciones (a)ortoypara,o (b)metayparao (c)ortoymetacon respecto al punto de unión del fenilo al resto pirazolilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
Sustituyentes R<A2>representativos en el fenilo incluyen, pero sin limitación, NH2, CN, F, OH, - CH2-OH, (COOH), -CH<3>, -O-CH<2>-CH<2>-OH, -O-CH<2>-CH<3>, -O-CH<2>-CH<2>-O-(CO)-CH<3>, - N(CH<3>)(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -N(H)(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -CH<2>-O-CH<2>-CH<2>-O-CH<3>, -SO<2>-CH<3>, -C(O)-NH-(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -C(O)-N(CH<3>)-(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -C(O)-NH-CH<2>-C(CH<3>)<2>OH, -C(O)-N(CH<3>)-CH<2>-C(CH<3>)<2>-OH -C(O)-N(H)-C(CH<3>)<2>-CH<2>-OCH<3>-C(O)-N(H)-CH<2>-CH<2>-N(CH3)2, - (CH2)p-Hetpy en donde Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2) o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno;
en donde dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede estar adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4; o en donde dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede estar adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4;
en donde dicho anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno puede estar adicionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de amino, alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4; o en donde dicho anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar adicionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4; y p es 0, 1 o 2, (preferiblemente 0 o 1).
[0136] Por ejemplo, ejemplos representativos de RA2 incluyen:
en donde R<20>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo);
en donde p es 0, 1 o 2, (preferiblemente 0 o 1);
q es 1,2 o 3, (preferiblemente 1 o 2).
[0137] Por ejemplo, ejemplos representativos de RA2 incluyen
donde R<21>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o amino,
donde p es 0, 1 o 2, preferiblemente p es 0 o 1.
[0138] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de carbono con R<A3>, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, -(CH2)p-Hetpy, y -(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (preferiblemente en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fluoro-alquilo C1-C4, N(R<9>)(R<10>)-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4, o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4).
[0139] Por ejemplo, A puede ser un grupo piridin-2-ilo o piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R<A3>. A es preferiblemente un grupo piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.
[0140] Cuando A es piridin-3-ilo, un sustituyente R<A3>en A, por ejemplo un alquilo C1-C4, cuando está presente, está preferiblemente en las posiciones 2 o 6 en anillo de piridinilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0141] Cuando hay dos sustituyentes (por ejemplo, flúor y amino) en el anillo de piridin-3-ilo, estos están preferiblemente en las posiciones 5 y 6 del anillo de piridin-3-ilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0142] Cuando A es piridin-4-ilo, un sustituyente R<A3>en A, por ejemplo un alquilo C1-C4, cuando está presente, está preferiblemente en la posición 2 o 3 (preferiblemente posición 3) en anillo de piridinilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0143] Cuando A es piridin-4-ilo, dos sustituyentes R<A3>en A, que preferiblemente se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, flúor y amino (más preferiblemente alquilo C1-C4) cuando está presente, está preferiblemente en las posiciones 2 y 6 en anillo de piridinilo del compuesto de Fórmula (I) y (la).
[0144] Sustituyentes representativos en el piridinilo incluyen, pero sin limitación, NH2, F, CN, OH, - CH2-OH, -COOH, -CH3, -O-CH2-CH2-OH, -O-(CH<2>)<3>)-N(CH<3>)<2>, -O-CH2-CH3, -O-CH<2>-CH<2>-O-(CO)-CH<3>, -N(CH<3>)(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -N(H)(CH2-CH2-OCH3X-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -SO2-CH3, -C(O)-NH-(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -C(O)-N(CH<3>)-(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), -C(O)-NH-CH<2>-C(CH<3>)<2>OH, -C(O)-N(CH<3>)-CH<2>-C(CH<3>)<2>-OH, -C(O)-N(H)-C(CH<3>)<2>-CH<2>-O CH<3>,-C(O)-N(H)-CH<2>-CH<2>-N(CH<3>)<2>, -(CH2)p-Hetpy, en donde Hetpy es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N (tal como pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-1-ilo) y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO2), en donde dicho anillo heterocíclico puede estar adicionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (preferiblemente metoxi), halo (preferiblemente fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C4, y -C(O)-N(CH<3>)-(CH<2>-CH<2>-OCH<3>), o Hetpy es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde dicho anillo de heteroarilo puede estar adicionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4 (metoxi), halo (fluoro), alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4.
[0145] Por ejemplo, ejemplos representativos de RA3 cuando A es piridinilo pueden seleccionarse de
en donde p es 0. 1 o 2, preferiblemente p es 0 o 1.
0146 Por eem lo eem los representativos de RA3 cuando A es piridinilo, por ejemplo, piridin-3-ilo, pueden seleccionarse
en donde R<21>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o amino,
en donde p es 0, 1 o 2. Preferiblemente p es 0 o 1.
[0147] En realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) y (la), sustituyentes representativos R<A3>cuando A es un anillo de piridinilo, son NH2, F, -CH3, -CF3, -CH2OH, CN, -C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-O-CH3 - C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3), -O-
en donde p es 0, 1 o 2, preferiblemente p es 1 o 2;
R<21>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo),
R<22>es hidrógeno o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o amino,
[0148] Preferiblemente, p es 0, y R<22>es amino.
[0149] En realizaciones de la invención, A es un grupo pirimidin-3-ilo o un grupo pirimidin-5-ilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R<A3>. Sustituyentes representativos en el grupo pirimidinilo incluyen -O-CH3.
[0150] En realizaciones de la invención, Ase selecciona del grupo que consiste en
en donde R<24>es hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, -NR<9>R<10>alquilo C1- C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4 o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4; o en donde R<24>es hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, dialquilamino C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-cicloalquilo C3-4 o -(CH2)1-2-cicloalquilo C3-4;
cada uno de R4a, R4b, R4c y R4d se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
R<24>es preferiblemente di-alquilamino C<1>-C<4>-alquilo C1-C4 (por ejemplo, -CH<2>-CH<2>-N(CH<3>)<2>) o -SO2-cicloalquilo C3-4 (por ejemplo, -SO2-ciclopropilo).
R4c es preferiblemente alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo) y cada uno de R4a, R4b y R4d es preferiblemente hidrógeno.
[0151] Cuando R<24>es di-alquilamino C<1>-C<4>-alquilo C1-C4, R4c es preferiblemente alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo) y cada uno de R4a y R4d es hidrógeno.
[0152] En realizaciones de la invención, A es (i) un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomo de oxígeno, y 0-1 átomos de azufre), o (ii) anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1,2, 3, 4 o 5 R<A4>, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>.
[0153] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomo de oxígeno, y 0-1 átomos de azufre. El anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1,2, 3, 4 o 5 R<A4>, y un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>.
[0154] Por lo tanto, los eemplos representativos de A incluyen también
donde la línea ondulada
representa el punto de unión de A al resto de la molécula.
[0155] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno, o anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 RA4, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10.
[0156] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno o 1-2 átomos de oxígeno o 1 átomo de azufre o 1 grupo S(=O)2 en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 RA4, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4, y en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10.
[0157] En realizaciones de la invención, el átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo de heteroarilo de 8-10 miembros mencionado anteriormente o anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros mencionado anteriormente, está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10.
[0158] En realizaciones de la invención, Hetb es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros o anillo de heteroarilo que comprende 1 o 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO2 (preferiblemente que comprende 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de azufre, o un grupo S(=O) o un grupo S(=O)2, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno; más preferiblemente que comprende 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1-2 átomos de nitrógeno), en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4 y fluoro-alquilo C1-C4 (preferiblemente seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C1-C4-hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y fluoro-alquilo C1-C4), y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con oxo, y en donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalmente sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 en donde dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4.
[0159] En realizaciones de la invención, Hetb es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo o morfolin-1 -ilo, y está opcionalmente sustituido con flúor, hidroxi y alcoxi C1-C4 (por ejemplo, con metilo, hidroximetilo, metoxi y flúor).
[0160] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomo seleccionados independientemente de 0-3 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico en donde cuando A contiene un nitrógeno, ese nitrógeno está sustituido con Rae o RAe.
[0161] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno o 1 2 átomos de oxígeno o 1 átomo de azufre o 0-1 grupos S(=O)2 en el anillo heterobicíclico en donde cuando A contiene un nitrógeno, ese nitrógeno está sustituido con Rae o RAe.
[0162] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde al menos uno de los átomos de nitrógeno está sustituido con Rae o RAe.
[0163] En realizaciones de la invención, A es un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde uno de los átomos de nitrógeno está sustituido con Rae o RAe.
[0164] En realizaciones de la invención, RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 en donde el alquilo C1-C4 en cada caso está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10.
[0165] En realizaciones de la invención, RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
[0166] En realizaciones de la invención, Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R10.
[0167] En realizaciones de la invención, Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, -(CH2)2-Hetb, -CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-alquilo C1-C4 y -(CH2)2-dialquilamino C1-C4, (por ejemplo cuando Hetb se selecciona del grupo que consiste en azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y morfolin-1-ilo). Preferiblemente Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y -CH2-CN. Preferiblemente Rae se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4.
[0168] En realizaciones de la invención, y es 0,1 o 2 (preferiblemente 0 o 1).
[0169] En realizaciones de la invención, x es 0, 1 o 2 (preferiblemente 0 o 1).
[0170] En realizaciones de la invención, z es 0, 1 o 2 (preferiblemente 0 o 1).
[0171] En realizaciones de la invención, Rq se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4 y NR9R10 e y es 0 o 1.
[0172] Preferiblemente Rq se selecciona del grupo que consiste en C1-C4-alquilo e hidroxi.
[0173] Eemplos típicos de A como un anillo de heteroarilo de 8-10 miembros o anillo heterobicíclico incluyen
donde la línea ondulada
representa el punto de unión de A al resto de la molécula, en donde A está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 RA4 (preferiblemente con 1 o 2 R<A4>), donde el átomo de nitrógeno en el resto NH en las estructuras anteriores puede estar sustituido también con un N-Rae, en donde Rae es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>. Preferiblemente, Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo.
[0174] Por ejemplo, ejemplos típicos de A incluyen
donde la línea ondulada representa el punto de unión de A al resto de la molécula, en donde A está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 R<A4>(preferiblemente con 1 o 2 R<A4>), en donde Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y Nr 9R10. Preferiblemente, Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo.
[0175] Los ejemplos representativos de A también incluyen:
donde la línea ondulada representa el punto de unión de A al resto de la molécula, en donde A está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 R<A4>(preferiblemente con 1 o 2 R<A4>), donde el átomo de nitrógeno en el resto NH en las estructuras anteriores puede estar sustituido también con un N-RAe o N-Rae, en donde RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 en donde el alquilo C1-C4 en cada caso está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>y Rae es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi Ci-C<4>-alquil C i-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>. Preferiblemente, preferiblemente, RAe es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo. Preferiblemente Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo.
[0176] Por lo tanto, ejemplos típicos de A incluyen:
donde la línea ondulada representa el punto de unión de A al resto de la molécula, en donde A está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 R<A4>(preferiblemente con 1 o 2 R<A4>), en donde RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C<1>-C<4>y alquilo C<1>-C<4>en donde el alquilo C<1>-C<4>en cada caso está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>y Rae es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>. Preferiblemente, RAe es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo. Preferiblemente Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo.
[0177] Otros eemplos representativos de A inclu en,
representa el punto de unión de A al resto de la molécula, en donde A está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 R<A4>(preferiblemente con 1 o 2 R<A4>), donde el átomo de nitrógeno en el resto NH en las estructuras anteriores puede estar sustituido también con un N-Rae o N-RAe, en donde RAe se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 en donde el alquilo C1-C4 en cada caso está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR<9>R<10>y Rae es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C1-C4, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR<9>R<10>. Preferiblemente, preferiblemente, RAe es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo. Preferiblemente Rae es hidrógeno o alquilo C1-C4 tal como metilo. El término "arilo C6-10", como se usa en el presente documento y también con referencia al sustituyente B, se refiere a un grupo fenilo o naftilo, en donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con 1,2, 3 o 4 (preferiblemente 1 o 2) RBa.
[0178] En realizaciones de la invención, RBa se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, NH2, alquilo C1-C4 y halo, o preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C4 y halo.
[0179] En realizaciones de la invención, B es 3-hidroxi-fenilo o 3-hidroxi-naftilo, en donde B está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo (preferiblemente cloro). En otras realizaciones de la invención, B es
en donde Hal representa un átomo de halógeno.
en donde X es N o C-RB5;
R<B1>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo);
R<B2>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro), alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), ciclopropilo y NH2;
R<B3>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro), ciclopropilo y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo);
R<B4>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro o flúor) y alquilo C1-C4 preferiblemente metilo), o R<B3>y R<B4>junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros (preferiblemente un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros) condensado con el anillo aromático que contiene X;
R<B5>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
[0181] En realizaciones de la invención, X es N o C-R<B5>,
R<B1>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4,
R<B2>se selecciona independientemente de hidrógeno y NH2,
cada uno de R<B3>y R<B4>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), o R<B3>y R<B4>junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros (preferiblemente un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros) condensado con el anillo aromático que contiene X.
R<B5>se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
[0182] En realizaciones de la invención, B es
en donde RB1 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4,
RB2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y NH2,
cada uno de RB3 y RB4 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo),
RB5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
[0183] En realizaciones de la invención, X es N o C-RB5,
en donde RB1 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4,
RB2 se selecciona independientemente de hidrógeno y NH2,
cada uno de RB3 y RB4 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
RB5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
[0184] En realizaciones de la invención, X es N o CH, preferiblemente X es CH.
[0185] En realizaciones de la invención, X es CH y RB1 es hidrógeno o alquilo C1-C4 (tal como metilo).
[0186] En realizaciones de la invención, RB1 es hidrógeno o alquilo C1-C4 (tal como metilo), preferiblemente RB1 es hidrógeno.
[0187] En realizaciones de la invención, RB2 es hidrógeno o amino, preferiblemente RB2 es hidrógeno.
[0188] En realizaciones de la invención, cada uno de RB3 y RB4 se selecciona independientemente de halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo).
[0189] La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) y (la), en donde RB1 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4,
RB2 es amino, RB3 es halo (preferiblemente cloro) y RB4 es metilo, y X es CH, o
RB2 es amino, RB3 es halo (preferiblemente cloro) o metilo, RB4 es hidrógeno, X es CH, o
RB2 es hidrógeno, RB3 es halo (preferiblemente cloro) o metilo y RB4 es hidrógeno, X es CH,
[0190] En realizaciones de la invención, RB2 es amino, RB3 y RB4 son ambos halo (preferiblemente cloro), y X es CH.
[0191] En realizaciones de la invención, RB1 es alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), RB2, RB3, RB4 y RB5 son todos hidrógeno.
[0192] En realizaciones de la invención, X es N, RB1 y RB2 son hidrógeno, RB3 se selecciona independientemente de halo (preferiblemente cloro) y alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo), RB4 es halo (preferiblemente cloro).
[0193] En un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto que se selecciona de uno cualquiera representado en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0194] En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0195] En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 1a),
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 18a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 26a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 41a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 42a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 43a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 47a),
a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 60a),
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 69a),
y
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Ejemplo 70a),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0196] La presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0197] Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos se pueden encontrar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros tales como racematos y mezclas de diastereómeros, dependiendo del número de centros asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros (R) y (S) ópticamente activos utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido o trisustituido, el/los sustituyente(s) del cicloalquilo puede(n) tener una configuración cis o trans. La presente invención incluye configuraciones cis y trans de grupos cicloalquilo sustituidos así como mezclas de las mismas. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas. En particular, cuando un anillo de heteroarilo que contiene N como un átomo de anillo es 2-piridona, por ejemplo, se incluyen tautómeros en los que el carbonilo se representa como un hidroxi (por ejemplo, 2-hidroxipiridina).
[0198] Como se usan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0199] Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, ácido trifluoroacético, y similares.
[0200] Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
[0201] Las bases inorgánicas de las que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
[0202] Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
[0203] En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
[0204] Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables.
[0205] Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como<3>H y<14>C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como<3>H y<14>C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con<14>C), estudios de la cinética de la reacción (con, por ejemplo,<2>H y<13>C), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto de<18>F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar, generalmente, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
[0206] Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir,<2>H o D), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. Como se usa en el presente documento, la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
[0207] La invención también se refiere a los compuestos según una de las realizaciones mencionadas en donde uno o más átomos de hidrógeno en uno o más sustituyentes se sustituyen por deuterio, por ejemplo todos los hidrógenos en uno o más sustituyentes alquilo se sustituyen por deuterio (el/los resto(s) respectivo(s) están entonces perdeuterados).
[0208] En realizaciones de la invención, alquilo C1-C3 (o metilo) puede estar deuterado o perdeuterado, en particular, cuando el alquilo C1-C3 (o metilo) está presente como sustituyente C en los compuestos de la invención y/o cuando el alquilo C1-C3 (o metilo) está presente como un sustituyente en A y/o B, cuando A o B es un anillo de indazolilo.
[0209] La invención también se refiere a formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I).
[0210] La forma cristalina de hidrato (Modificación HA) del Compuesto X puede obtenerse a partir del solvato de isopropilo (IPA), solvato de etanol (EtOH), solvato de metanol, y solvato de propilenglicolato del Compuesto X. La forma cristalina de hidrato (Modificación HA) del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos, tres o cuatro picos que tienen valores de ángulo de refracción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 8,2°, 11,6°, 12,9° y 18,8°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A. La forma cristalina de hidrato (Modificación HA) puede caracterizarse también por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos, tres o cuatro o todos los picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 8,2°, 11,6°, 12,1°, 12,9°, 14,6°, 16,2°, 18,8°, 20,4°y 24,1°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
[0211] El solvato de alcohol isopropílico (IPA) del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos o tres picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,5°, 12,5° y 17,6° medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A. El solvato de alcohol isopropílico del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos, tres o cuatro o más o todos los picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,5°, 12,5°, 15,5°, 16,4°, 17,6°, 21,4° y 24,4°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
[0212] El solvato de etanol (EtOH) del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos o tres o cuatro picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,9°, 12,7°, 18,2° y 23,1°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A. El solvato de etanol del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos, tres o cuatro o más o todos los picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,9°, 12,7°, 13,1°, 15,5°, 15,9°, 16,9°, 18,2°, 18,6°, y 23,1°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
[0213] El solvato de propilenglicol del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos o tres o cuatro picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,3°, 13,2°, 18,0° y 22,5°, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A. El solvato de propilenglicol del Compuesto X puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende al menos uno, dos, tres o cuatro o más o todos los picos que tienen valores de ángulo de refacción 2© (CuKa A=1.5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 7,3°, 13,2°, 15,6°, 16,2°, 18,0°, 22,5°, 22,8°, 23,2° y 25,1°, medido a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
[0214] Tal como se utiliza en la presente, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye uno cualquiera o más seleccionados de todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes y similares y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, aRemington's Pharmaceutical Sciences,18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier transportador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
[0215] La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección o un trastorno o una enfermedad tal como un cáncer iniciado por una mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS.
[0216] En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de la proteína con mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS.
[0217] Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
[0218] Como se usa en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o la expresión "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno dado, o enfermedad o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
[0219] Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno.
[0220] Como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de un tratamiento de este tipo.
[0221] Como se usa en el presente documento, se debe interpretar que el término "un", "uno/a", "el/la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente.
[0222] Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otro modo en el presente documento o se contradiga claramente en el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal(es) como") proporcionados en el presente documento tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicada.
[0223] Cualquier centro asimétrico en los compuestos de la presente invención puede estar presente en una mezcla racémica o en una mezcla de enantiómeros o en forma enantioméricamente enriquecida. En ciertas realizaciones, por ejemplo, como una mezcla de enantiómeros, cada centro asimétrico está presente en al menos un 10 % de exceso enantiomérico, al menos un 20 % de exceso enantiomérico, al menos un 30 % de exceso enantiomérico, al menos un 40 % de exceso enantiomérico, al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico. En ciertas realizaciones, por ejemplo, en forma enantioméricamente enriquecida, cada centro asimétrico está presente en al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico.
[0224] Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, enantiómeros, atropisómeros, diaestereoisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como diastereoisómeros, isómeros ópticos (enantiómeros), racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
[0225] Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros ópticos, diastereómeros, atropisómeros, racematos sustancialmente puros por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
[0226] Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
[0227] Habitualmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas proporcionados a continuación. Los ejemplos que esbozan rutas sintéticas específicas, y los esquemas genéricos a continuación proporcionan una guía para el químico de síntesis experto en la técnica, que apreciará fácilmente que el disolvente, la concentración, reactivo, grupo protector, orden de etapas de síntesis, tiempo, temperatura, y similares pueden modificarse según sea necesario.
[0228] Los esquemas proporcionados a continuación están previstos para representar diastereómeros/enantiómeros individuales tal como sus mezclas isoméricas. La separación de diastereómeros/enantiómeros puede realizarse de acuerdo con técnicas descritas en el presente documento. Si no se define de otro modo, en los esquemas generales descritos a continuación, los sustituyentes Z, X1, X2, Ar1 y Ar2 son como se definen en el presente documento. En los esquemas generales a continuación, Ar1 corresponde a un sustituyente A, como se define para un compuesto de fórmula (I) y Ar2 corresponde a un sustituyente B, como se define para un compuesto de fórmula (I). En particular, los sustituyentes C, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en el presente documento y en particular en las reivindicaciones. El grupo protector de amina (también denominado en el presente documento grupo protector de nitrógeno) se denomina "PG" en los Esquemas a continuación. En los Esquemas a continuación, el compuesto de fórmula (ly) es un compuesto de fórmula RC(O)-X y el sustituyente R-C(O) unido al átomo de nitrógeno del ligador de espiro en el compuesto de fórmula (le) ha de interpretarse en consecuencia. En los Esquemas a continuación, Ar1 corresponde al sustituyente A del compuesto de fórmula (I), según sea apropiado, y Ar2 corresponde al sustituyente B del compuesto de fórmula (I), según sea apropiado.
Esquema 1
[0229] Síntesis del esquema 1: Un compuesto de Fórmula (le) como se divulga en el presente documento puede sintetizarse como se resume en el Esquema 1. Un compuesto heteroaromático dihalogenado (1) apropiado se hace reaccionar con una pareja de acoplamiento de arilo o heteroarilo (Ar<2>) tal como un ácido / éster borónico en una reacción de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki (o Stille) en presencia de un catalizador de paladio tal como RuPhos-Pd-G3 / RuPhos en un disolvente tal como 1,4-dioxano (o tolueno) con una base tal como K3PO4 (o Na<2>CO<3>) para proporcionar el compuesto (2). En la etapa B, el sustituyente Ar<1>se introduce con una reacción de acoplamiento cruzado de paladio, usando un sistema de arilo o heteroarilo funcionalizado adecuadamente, por ejemplo un ácido aril-borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como RuPhos-Pd-G3 / RuPhos en un disolvente tal como tolueno con una base tal como K3PO4 para proporcionar el compuesto (3). En la etapa C, los grupos protectores (PG) se retiran en condiciones apropiadas dependiendo del grupo protector usado. Por ejemplo el grupo Boc del compuesto (3) se retira usando condiciones conocidas en la técnica, con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano o con un ácido mineral tal como ácido sulfúrico en un disolvente tal como 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto (4). Ar<2>puede contener también un grupo protector (por ejemplo, THP) que se retira en la misma reacción en las condiciones mencionadas anteriormente para escindir el grupo Boc. En la etapa D, el compuesto (5) puede prepararse mediante reacción del compuesto (4) con un compuesto de fórmula (ly) donde X es un grupo saliente, por ejemplo halo (tal como cloro) en presencia de una base adecuada (tal como base de Hunig); o donde X es OH y la reacción se realiza en condiciones de formación de enlace de amina convencionales (por ejemplo en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como HATU y una base adecuada tal como DIPEA). Por ejemplo, la acrilamida se introduce tratando el compuesto (4) con ácido acrílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como anhídrido propilfosfónico y una base tal como base de Hunig en un disolvente tal como cloruro de metileno para proporcionar el compuesto (5). Como alternativa el compuesto (4) puede tratarse con cloruro de acriloílo en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio acuoso en un disolvente tal como THF. En la etapa E, la mezcla de atropisómeros se separa usando condiciones de SFC o HPLC con la columna y el eluyente apropiados.
[0230] Los compuestos (1), (2), (3) y (4) como se muestra y se describe anteriormente para el Esquema 1 son productos intermedios útiles para preparar compuestos de Fórmula (le)
Esquema 2
[0231] Síntesis del esquema 2: El Esquema 2 proporciona un método alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula (le) como se divulga en el presente documento. Después de una reacción de acoplamiento cruzado tal como una reacción de Suzuki de un compuesto heteroaromático halogenado (1) con una pareja de acoplamiento de arilo o heteroarilo tal como un ácido / éster borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como RuPhos-Pd-G3 / RuPhos en un disolvente tal como 1,4-dioxano (o tolueno) con una base tal como K3PO4 (o Na<2>CO<3>), compuesto (2) se trata con un agente de halogenación tal como N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en un disolvente tal como THF o CH3CN. En la etapa C el sustituyente Ar<2>se introduce con una reacción de acoplamiento catalizada con paladio, usando un sistema de arilo o heteroarilo funcionalizado adecuadamente por ejemplo un éster aril-borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como RuPhos-Pd-G3 / RuPhos en un disolvente tal como 1,4-dioxano con una base tal como K3PO4 para proporcionar el compuesto (4). Las etapas restantes D - F son análogas a las etapas C - E en el Esquema 1 descrito anteriormente.
[0232] Los compuestos (1), (2), (3), (4) y (5) como se muestra y se describe anteriormente para el Esquema 2 son productos intermedios útiles para preparar compuestos de Fórmula (le)
[0233] Síntesis del esquema 3: El esquema 3 proporciona un método alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula (le) como se divulga en el presente documento. El compuesto heteroaromático halogenado (1) se convierte en éster borónico éster heteroaromático (2) con bis-(pinacolato)-diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como aducto PdCb(dppf).CH2Cl2 en un disolvente tal como 1,4-dioxano con una base tal como acetato de potasio. En la etapa B, el sustituyente Ar1 se introduce con una reacción de acoplamiento de paladio, usando un sistema de arilo o heteroarilo funcionalizado adecuadamente por ejemplo haluro de heteroarilo en presencia de un catalizador de paladio tal como RuPhos-Pd-G3 / RuPhos en un disolvente tal como tolueno con una base tal como K3PO4 para proporcionar el compuesto (3). Las etapas restantes C - G son análogas a las etapas B - F en el Esquema 2 descrito anteriormente.
[0234] Los compuestos (1), (2), (3), (4), (5) y (6) como se muestra y se describe anteriormente para el Esquema 3 son productos intermedios útiles para preparar compuestos de Fórmula (le)
[0235] Síntesis del esquema 4: Un compuesto heteroaromático halogenado de fórmula (I) o un compuesto heteroaromático dihalogenado de fórmula (II) puede obtenerse como se resume en el Esquema 4. Un compuesto heteroaromático trihalogenado (1) apropiado tal como 3,4,5-dibromo-1H-pirazol se hace reaccionar con un agente de intercambio de metal-halógeno, tal como una gente de alquil-litio, por ejemplo, n-butil-litio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar, después de hidrólisis con, por ejemplo, metanol, el compuesto (2). En la etapa B, un ligador N-protegido se introduce por reacción con un ligador N-protegido funcionalizado adecuadamente por ejemplo funcionalizado con un tosilato en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como DMF para proporcionar el compuesto (3). En la etapa C, se realiza un intercambio halógeno/metal usando el reactivo apropiado tal como n-butil-litio, en un disolvente tal como THF para proporcionar, tras reacción con el agente de alquilación apropiado tal como yoduro de metilo, el compuesto heteroaromático halogenado de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) se trata con un agente de halogenación tal como N-yodosuccinimida en un disolvente tal como CH3CN, para proporcionar un anillo heteroaromático dihalogenado de fórmula (II).
[0236] Síntesis del esquema 5: El Esquema 5 proporciona un método alternativo para la preparación de un compuesto heteroaromático halogenado de fórmula (I). Un compuesto heteroaromático halogenado (1) apropiado tal como 3-yodo-5-metil-1H-pirazol se alquila con un ligador N-protegido funcionalizado adecuadamente por ejemplo funcionalizado con un tosilato en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como DMF para proporcionar el compuesto heteroaromático halogenado de fórmula (I).
[0237] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en el presente documento. A efectos de la presente invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (que incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
[0238] Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol;
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona;
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
[0239] En una realización, las composiciones farmacéuticas son cápsulas que comprenden el principio activo solamente.
[0240] Los comprimidos pueden estar recubiertos con película o con revestimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
[0241] Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires, soluciones o dispersión sólida. Composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y composiciones de este tipo pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos están sin recubrir o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionan una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0242] Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y ventajosamente se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 % del principio activo.
[0243] Composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para fijar el dispositivo a la piel.
[0244] Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen suspensiones, soluciones acuosas, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para el suministro mediante un aerosol o similares. Dichos sistemas de suministro tópico serán apropiados, en particular, para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo, para el uso profiláctico en pulverizadores, lociones, cremas de protección solar y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
[0245] Como se usa en el presente documento, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
[0246] Los compuestos de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo propiedades de inhibición de RAS mutante, por ejemplo como se indica en las pruebasin vitrotal como se proporcionan en los ejemplos, y están indicados por lo tanto para terapia o para su uso como productos químicos de investigación, por ejemplo como compuestos de referencia.
[0247] Compuestos de la invención particularmente interesantes de la invención tienen una potencia satisfactoria en los ensayos biológicos descritos en el presente documento, en particular en el ensayo de competición covalente como se describe en el presente documento. En otro aspecto, deberían presentar un perfil de seguridad favorable. En otro aspecto, deberían poseer propiedades farmacocinéticas favorables.
[0248] Los compuestos de la presente invención tienen preferiblemente una CI 50 inferior a 0,5 pM, más preferiblemente inferior a 0,1 pM.
[0249] Teniendo en cuenta su actividad como inhibidores de RAS mutante, en particular, inhibidores de KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C, los compuestos de fórmula (I) en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de afecciones impulsadas por mutaciones G12C en KRAS, HRAS o NRAS, tales como un cáncer que responde (es decir, especialmente de una manera terapéuticamente beneficiosa) a la inhibición de proteínas con mutación de RAS, en particular, proteínas con mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS, muy especialmente una enfermedad o trastorno como se menciona a continuación en el presente documento.
[0250] Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación que se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón (tal como adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero), cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal) y un tumor sólido.
[0251] Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de tumores malignos sólidos caracterizados por mutaciones de RAS.
[0252] Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de tumores malignos sólidos caracterizados por una o más mutaciones de KRAS, en particular mutaciones G12C en KRAS.
[0253] Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. Como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento. En una realización preferida, la terapia o la terapia para la cual el medicamento es útil se selecciona de una enfermedad que puede tratarse mediante inhibición de proteínas RAS mutantes, en particular, proteínas con mutación G12C en KRA<s>, HRAS o NRAS. En otra realización, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad, que se trata mediante inhibición de una proteína con mutación rAs , en particular, una mutación G12C de la proteína KRAS, HRAS o NRAS, en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
[0254] En una realización más preferida, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas.
[0255] En una realización preferida, la terapia es para una enfermedad, que puede tratarse mediante inhibición de una proteína con mutación RAS, en particular, una mutación G12C de la proteína KRAS, HRAS o NRAS. En una realización más preferida, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas, que se caracteriza por una mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS.
[0256] En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona y
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno sólido, opcionalmente caracterizado por una mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS.
[0257] En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)--1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona y
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona de cáncer de pulmón (tal como adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero) y cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal); más adecuadamente, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas o un tumor sólido.
[0258] En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
a-(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona,
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona y
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona de cáncer de pulmón (tal como adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (incluyendo adenocarcinoma colorrectal), cáncer de páncreas (incluyendo adenocarcinoma de páncreas), cáncer de útero (incluyendo cáncer endometrial de útero) y cáncer rectal (incluyendo adenocarcinoma rectal); más adecuadamente, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas o un tumor sólido, en donde el cáncer es mutación G12C en KRAS. Más adecuadamente, el cáncer que se va a tratar mediante el compuesto de la invención es cáncer de pulmón con mutación G12C en KRAS, incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación G12C en KRAS.
[0259] El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los demás agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente en combinación con un compuesto de la presente invención. En realizaciones de la invención, el otro agente terapéutico puede ser un agente antineoplásico.
[0260] En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y al menos un agente terapéutico diferente como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una mutación G12C en KRAS, HRAS o NRAS. Los productos provistos como una preparación combinada incluyen una composición que contiene el compuesto de la presente invención y el otro u otros agentes terapéuticos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la presente invención y el otro u otros agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
[0261] En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
[0262] En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como los usados típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
[0263] El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención comprende habitualmente instrucciones para su administración.
[0264] En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico.
Preparación de los compuestos
[0265] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe en los siguientes Ejemplos. Los ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de esta.
Métodos y condiciones generales:
[0266] Las temperaturas se proporcionan en grados Celsius. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar).
[0267] Los espectros de masas se adquirieron en sistemas LC-MS, SFC-MS o GC-MS utilizando métodos de ionización por electronebulización, químicos y de impacto electrónico con una serie de instrumentos de las siguientes configuraciones: Waters Acquity UPLC con detector o espectros de masas Waters SQ se adquirieron en sistemas de LCMS usando un método de ESI con una gama de instrumentos de las siguientes configuraciones: Waters Acquity LCMS con detector PDA.
[M+H]+ se refiere al ion molecular protonado de la especie química.
[0268] Los espectros de RMN se realizaron con espectrómetros Bruker Ultrashield™400 (400 MHz), Bruker Ultrashield™600 (600 MHz) y Bruker Ascend™400 (400 MHz), tanto con como sin tetrametilsilano como patrón interno. Los desplazamientos químicos (valores 6) se presentan en ppm en campo descendente respecto al tetrametilsilano, el patrón de desdoblamiento en los espectros se designa como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c), multiplete, señales no resueltas o más solapadas (m), señal ancha (a). Los disolventes se proporcionan entre paréntesis. Solo se notifican señales de protones que se observan y no solapan con los picos del disolvente.
Celite: CeliteR (the Celite corporation) = adyuvante de filtración a base de tierra de diatomeas
S ep arad o r de fases: Biotage - S ep arad o r de fa s e s de Isolute - (número de parte: 120-1908-F para 70 ml y número de parte: 120-1909-J para 150 ml)
SiliaMetS®Thiol: elim inador de metal SiliC Y C LE thiol - (R51030B, tam año de partícula: 40-63 pm).
[0269] Los patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que se describen en el p resente docum ento s e obtuvieron usando un aparato Bruker A d van ce D8 en geom etría de reflexión. S e analizaron m uestras de polvo usando un soportes de m uestras plano de Si con fondo cero. La radiación fue Ka de Cu (A = 1 ,5418 A). Los patrones se midieron 2° y 40° 2-theta.
Parámetros de XRPD:
[0270]
Instrumentación
Todas las reaccio n es del m icroondas se llevaron a cab o en un iniciador de Biotage, irradiando a 0 -400 W a partir de un m agnetrón a 2,45 GH z con capacidad de procesam iento Robot Eight/ Robot Sixty,
a m enos que s e indique otra cosa.
[0272] M étodos analíticos de U PLC-M S y MS: U sando W aters Acquity U PLC con detector W aters SQ .
[0273] U PLC-M S-1: Acquity H SS T3; tam año de partícula: 1,8 pm; tam año de columna: 2,1 x 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de am onio 3 ,75 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,04 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 1,40 min d e sp u é s el 98 % de B durante 0,40 min; caudal: 1 ml/min; tem peratura de la columna: 60 °C.
[0274] UPLC-M S-2: Acquity H SS T3; tam año de partícula: 1,8 pm; tam año de columna: 2,1 x 100 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de am onio 3 ,75 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,04 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 9,4 min d e sp u é s el 98 % de B durante 0,40 min; caudal: 1,0 ml/min; tem peratura de la columna: 60 °C.
[0275] UPLC-M S-3: Acquity BEH C 18; tam año de partícula: 1 ,7 pm; tam año de columna: 2,1 x<5 0>mm; eluyente A: H<2>O x 4,76 % de isopropanol 0,05 % de HCOOH acetato de am onio 3 ,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 1 al 98 % de B en 1 ,7 min d e sp u é s el 98 % de B durante 0,1 min; caudal: 0,6 ml/min; tem peratura de la columna: 80 °C.
[0276] UPLC-M S-4: Acquity BEH C 18; tam año de partícula: 1 ,7 pm; tam año de colum na: 2,1 x 100 mm; eluyente A: H<2>O 4,76 % de isopropanol 0,05 % de HCOOH acetato de am onio 3 ,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 1 al 60 % de B en 8,4 min d e sp u é s del 60 al 98 % de B en 1 min; caudal: 0,4 ml/min; tem peratura de la columna: 80 °C.
[0277] U PLC-M S-5: A scen tis E xpress C 18; tam año de partícula: 2 ,7 pm; tam año de columna: 2,1 x<5 0>mm; eluyente A: H<2>O 4,76 % de isopropanol 0,05 % de HCOOH acetato de am onio 3 ,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 1 al 50 % de B en 1,4 min, del 50 al 98 % de B en 0,30 min, después el 98 % durante 0,10 min; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0278] UPLC-MS-6: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 1,7 min después el 98 % de B durante 0,1 min; caudal: 0,6 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0279] UPLC-MS-7: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 1,7 min después el 98 % de B durante 0,1 min; caudal: 0,7 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0280] UPLC-MS-8: Acquity HSS T3; tamaño de partícula: 1,8 pm; tamaño de columna: 2,1 * 100 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,04 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 9,4 min después el 98 % de B durante 0,40 min; caudal: 0,8 ml/min; temperatura de la columna: 60 °C.
[0281] UPLC-MS-9: CORTECS C18+; tamaño de partícula: 2,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 4,76 % de isopropanol 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 1 al 50 % de B en 1,4 min, del 50 al 98 % de B en 0,30 min, después el 98 % durante 0,10 min; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0282] UPLC-MS-10: Acquity HSS T3; tamaño de partícula: 1,8 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 98 % de B en 1,7 min después el 98 % de B durante 0,10 min; caudal: 0,6 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0283] UPLC-MS-11: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,2 % de HCOOH; eluyente B: CH<3>CN; gradiente: del 5 al 98 % de B en 1,4 min después el 98 % de B durante 0,4 min; caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0284] UPLC-MS-12: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 100 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 60 % de B en 8,4 min después del 60 al 98 % de B en 1 min; caudal: 0,4 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0285] UPLC-MS-13: Acquity HSS T3; tamaño de partícula: 1,8 pm; tamaño de columna: 2,1 * 100 mm; eluyente A: H<2>O 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,05 % de HCOOH; gradiente: del 5 al 60 % de B en 8,4 min después del 60 al 98 % de B en 1 min; caudal: 0,4 ml/min; temperatura de la columna: 80 °C.
[0286] LCMS-1: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,10 % de HCOOH acetato de amonio 2,0 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,10 % de HCOOH; gradiente: 98:2 a 0,01 min hasta 0,3 min, 50:50 a 0,6 min, 25:75 a 1,1 min, 0:100 a 2,0 min hasta 2,70 min a caudal: 0,60 ml/min, 98:2 a 2,71 min hasta 3,0 min a caudal: 0,55 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0287] LCMS-2: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,10 % de HCOOH acetato de amonio 2,0 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,10 % de HCOOH; gradiente 50:50 a 0,01 min, 10:90 a 1,0 min, 0:100 a 1,5 min hasta 4,50 min, 50:50 a 4,6 min hasta 5,0 min; caudal: 0,40 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0288] LCMS-3: X-Bridge C18; tamaño de partícula: 3,5 pm; tamaño de columna: 50 * 4,6 mm; Eluyente A: 5,0 mM bicarbonato de amonio; eluyente B: CH<3>CN; Gradiente: 95:5 a 0,01 min, 10:90 a 5,0 min, 5:95 a 5,80 min hasta 7,20 min, 95:5 a 7,21 min hasta 10,0 min a caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0289] LCMS-4: Acquity BEH C18; tamaño de partícula: 1,7 pm; tamaño de columna: 2,1 * 50 mm; eluyente A: H<2>O 0,10 % de HCOOH acetato de amonio 2,0 mM; eluyente B: CH<3>CN 0,10 % de HCOOH; gradiente 98:2 a 0,01 min hasta 0,5 min, 10:90 a 5,0 min, 5:95 a 6,0 min hasta 7,0 min, 98:2 a 7,01 min hasta 8,0 min; caudal: 0,45 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0290] LCMS-5: YMC-Pack ODS-AQ; tamaño de partícula: 5,0 pm; tamaño de columna: 4,6 * 250 mm; Eluyente A: acetato de amonio 10 mM 0,10 % de HCOOH; Eluyente B: CH<3>CN 0,10 % de HCOOH; gradiente 90:10 a 0,01 min, 70:30 a 10 min, 60:40 a 20 min, 0:100 a 30 min hasta 33 min, 90:10 a 33,01 min hasta 35,0 min; caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0291] MS-1: inyección de flujo de MS; eluyente A: H<2>O 4,76 % de isopropanol 0,05 % de HCOOH acetato de amonio 3,75 mM; eluyente B: isopropanol 0,04 % de HCOOH; gradiente: isocrático el 70 % de B durante 0,8 min; caudal: 0,4 ml/min.
Métodos de Preparación:
[0292] Cromatografía de Fase Normal: La cromatografía de fase normal se realizó sobre gel de sílice usando columnas preempaquetadas, como se detalla a continuación, o usando columnas de vidrio siguiendo la metodología de cromato rafía ultrarrápida convencional, a menos que se indique otra cosa.
SFC y HPLC de fase inversa:
[0293] RP-HPLC-1: Gilson PLC 2020, columna: Maisch Reprosil C18 5 pm, 250 * 30 mm, detección UV 215 & 254 nM, fase móvil: A: agua 0,1 % de TFA, B: acetonitrilo; gradiente: del 30 al 95 % de B en 25 min.
[0294] RP-HPLC-5: Agela-H1000GC500, columna: Welch Ultimate XB C18 40 pm, 100 * 400 mm, detección UV, fase móvil: A: agua 0,1 % de NH<4>HCO<3>, B: acetonitrilo; gradiente: del 60 al 100 % de B en 50 min.
[0295] SFC-1: columna: Reprosphere PEI 100A 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 30 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
Métodos de HPLC quiral / SFC:
[0296]
C-SFC-1: columna: Amylose-C NEO 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-2: columna: LuxAmylose-1 5 pm; 250 x30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-3: columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12410,55 kPa (1800 psi).
C-SFC-4: columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-5: columna: Chiralpak IB-N 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-6: columna: Chiralpak IB-N 5 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12410,55 kPa (1800 psi).
C-SFC-7: columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-8: columna: Chiralpak IG 5 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12410,55 kPa (1800 psi).
C-SFC-9: columna: Chiralpak AD-YMC 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-10: columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 100 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-11: columna: Lux Cellulose 5 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 20 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-12: columna: Chiralpak OD-H 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (110 bar).
C-SFC-13: columna: Chiralpak OD-H 5 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-SFC-14: Waters SFC 200 con detector UV; columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-15: investigador Waters SFC con detector PDA; columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 4 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-16: Waters SFC 200 con detector UV; columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-17: Waters SFC 200 con detector UV; columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-18: investigador Waters SFC con detector PDA; columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 4 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-19: investigador Waters SFC con detector PDA; columna: Chiralpak IC 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 4 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (100 bar).
C-SFC-20: columna: Lux Cellulose 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-HPLC-1: columna: Chiralpak IC 5 pm; 250 * 20 mm; fase móvil; caudal: 10 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-2: columna: ChiralPak ID 5 pm; 250 * 25 mm; fase móvil; caudal: 15 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-3: columna: Chiralpak IC 3 pm; 100 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: TA; contrapresión: 12410,55 kPa (1800 psi).
C-HPLC-4: columna: Chiralpak IC-3 3 pm; 100 * 3 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-5: columna: Chiralpak IA 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: TA; contrapresión: 12.000 kPa (49 bar).
C-HPLC-6: columna: Chiralpak IA 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 20 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-7: columna: ChiralPak ID 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-8: columna: ChiralPak AD 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 20 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-9: columna: ChiralPak AD 3 pm; 100 * 3,0 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-10: columna: Chiralpak IG-3; 3 pm; 100 * 3,0 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-11: columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 20 mm; fase móvil; caudal: 10 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-12: columna: Chiralpak IA-5; 5 pm; 250 * 3,0 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-13: columna: Chiralpak IG-3; 3 pm; 100 * 3,0 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-14: columna: Chiralcel OZ; 3 pm; 250 * 25 mm; fase móvil; caudal: 15 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-15: columna: Chiralcel OZ; 3 pm; 100 * 3,0 mm; fase móvil; caudal: 0,42 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-16: columna: Chiralcel OZ; 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-17: columna: Chiralpak IG 5 pm; 250 * 20 mm; fase móvil; caudal: 12 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-18: columna: Lux Amylose-1 5 pm; 250 * 20 mm; fase móvil; caudal: 10 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar).
C-HPLC-19: columna: ChiralPak AD 5 pm; 250 * 25 mm; fase móvil; caudal: 15 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-20: columna: Chiralpak IC 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: TA.
C-HPLC-21: columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 18 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
C-HPLC-22: columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-23: columna: Chiralcel OX-H 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 18 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
C-HPLC-24: columna: Chiralpak OX-H 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-25: columna: Chiralpak IBN 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 18 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
C-HPLC-26: columna: Chiralpak IBN 5 pm; 250 * 4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-27: columna: Chiralpak IC 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 18 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
C-HPLC-28: columna: Chiralpak IG, 5 pm; 250 * 21 mm; fase móvil; caudal: 18 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
C-HPLC-29: columna: ChiralPak IG 5 pm; 250x4,6 mm; fase móvil; caudal: 1 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C.
C-HPLC-30: columna: Chiralpak IC 5 pm; 250 * 30 mm; fase móvil; caudal: 20 ml/min; temperatura de la columna: TA.
[0297] Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
Abreviaturas:
;0298]
.
[0299] Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para preparar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
[0300] Las estructuras de todos los productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirman mediante características espectroscópicas analíticas convencionales, por ejemplo, MS, IR, RMN. La estereoquímica absoluta de ejemplos representativos de los atropisómeros preferidos (más activos) se ha determinado mediante análisis de estructuras cristalinas de rayos X de complejos en los que los respectivos compuestos están unidos al mutante KRASG12C o mediante análisis de estructuras cristalinas de rayos X de moléculas pequeñas. En todos los demás casos en los que no se dispone de estructuras de rayos X, la estereoquímica se ha asignado por analogía, suponiendo que, para cada par, el atropoisómero que muestra la mayor actividad en el ensayo de competencia covalente tiene la misma configuración observada por cristalografía de rayos X para los ejemplos representativos mencionados anteriormente. La estereoquímica absoluta se asigna según la regla de Cahn-Ingold-Prelog, como se muestra anteriormente para el Ejemplo 12a (el atropisómero más activo), que es representativo de otros ejemplos, y que tiene la configuración a(R).
Preparación de los compuestos finales
Método 1: Esquema de síntesis
[0301]
Ejemp - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - )-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1-ona o 1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-¡ndazol-5-¡l)-1H-p¡razol-1 -¡l1-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l}prop-2-en-1-ona y
Ejemplo 1b: a(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5-met¡l-3-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)prop-2-en-1-ona o 1-{6-[(4P)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1 -¡l1-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il}prop-2-en-1-ona
Etapa 1: 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.31heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[03021 En un matraz de 500 ml, 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C1, 10 g, 16,5 mmol), ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico (6,12 g, 33,1 mmol), RuPhos (1,16 g, 2,48 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (1,66 g, 1,98 mmol) se suspendieron en tolueno (165 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió K<3>PO<4>(2 M, 24,8 ml, 49,6 mmol) y la mezcla de reacción se puso en un baño de aceite precalentado (95 °C) y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat. de NaHCO3, se secaron (separador de fases) y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se diluyó con THF (50 ml), se añadió SiliaMetS®Thiol (15,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 40 °C. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 2 %), las fracciones purificadas se purificaron de nuevo mediante cromatografía en fase normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 2 %) para dar el compuesto del título como una espuma de color beige. UPLC-MS-3: Tr = 1,23 min; MS m/z [M+H]+; 656,3 / 658,3.
Etapa 2: 5-Cloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaespiro[3.31heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol
[03031 Se añadió TFA (19,4 ml, 251 mmol) a una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilatode terc-butilo (Etapa 1, 7,17 g, 10,0 mmol) en CH<2>Cl<2>(33 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato, que se usó sin purificación en la siguiente etapa. UPLC-MS-3: Tr = 0,74 min; MS m/z [M+H]+; 472,3 / 474,3.
Etapa_______ 3: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0304] Una mezcla de ácido acrílico (0,69 ml, 10,1 mmol), anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 5,94 ml, 7,53 mmol) y DIPEA (21,6 ml, 126 mmol) en CH<2>Cl<2>(80 ml) se agitó durante 20 min a TA y después se añadió (embudo de goteo) a una solución helada de trifluoroacetato de 5-cloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol (Etapa 2, 6,30 mmol) en CH<2>Cl<2>(40 ml). La mezcla de reacción se agitó a T<a>bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH<2>Cl<2>(x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron. El residuo en bruto se diluyó con THF (60 ml) y se añadió LiOH (2 N, 15,7 ml, 31,5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min hasta la desaparición (UPLC) del producto secundario resultante de la reacción del cloruro de acriloílo con el grupo NH libre del indazol, después se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 5 %) para dar el compuesto del título. Los isómeros se separaron mediante SFC quiral (C-SFC-1; fase móvil: CO2/[IPA+0,1 % de Et3N]: 69/31) para dar el Ejemplo 1a: a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona como el segundo pico de elución (polvo blanco): 1H RMN (600 MHz, d Ms O-Ó6) ó 13,1 (s, 1H), 7,89 (s, 1h ), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); UPLC-MS-4: Rt = 4,22 min; MS m/z [M+H]+ 526,3 / 528,3; C-SFC-3 (fase móvil: CO2/[IPA+0,1 % de Et3N]: 67/33): Tr = 2,23 min. A lo largo de esta descripción, el compuesto del Ejemplo 1a se denomina también "Compuesto X".
[0305] El otro isómero Ejemplo 1b; a(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona se obtuvo como el primer pico de elución: C-SFC-3 (fase móvil: CO2/[IPA+0,1 % de Et3N]: 67/33): Tr = 1,55 min.
Método 1a: sim ilar al Método 1 excepto que la Etapa 2 se realizó como se describe a continuación:
[0306] A una solución agitada de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1, 1,66 g, 2,10 mmol) en dioxano (40 ml) se añadió ácido sulfúrico (3,30 ml, 42,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (a pH 8-9), se extrajo con n-butanol (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 2), se secaron (separador de fases) y se evaporaron. El material en bruto 5-cloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol se secó durante una noche bajo alto vacío y se usó sin purificación en la siguiente etapa.
[0307]Nota: para algunos de los ejemplos en la tabla 1 y en la tabla 2, CH2CI2 pueden usarse para la extracción en lugar de n-butanol.
Método 1b: sim ilar al Método 1 excepto que la Etapa 3 se realizó como se describe a continuación:
[0308] A una solución helada de 5-cloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol (trifluoroacetato (Etapa 2) o base libre (Etapa 2 método-1a), 0,25 mmol) en THF (4 ml) se añadió bajo argón NaHCO3 (516 mg, 6,14 mmol), H<2>O (0,20 ml) y cloruro de acriloílo (0,026 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 min a 0 °C. Después, se añadió LiOH (2 M en agua, 4,91 ml, 9,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C hasta la desaparición (UPLC) del producto secundario resultante de la reacción del cloruro de acriloílo con el NH de indazol. Se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 9 %) para dar 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona.
[0309] Método 1c: similar al Método 1 excepto que en la Etapa 1 se usaron XPhos y XPhos-Pd-G2 en lugar de Ruphos y RuPhos-Pd-G3.
[0310] Método 1d: similar al Método 1 excepto que en la Etapa 1 se usó dioxano en lugar de tolueno.
[0311] Método 1e: similar al Método 1 excepto que en la Etapa 1 se usaron Na2CO3 (2 M, 3 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) y dioxano en lugar de K<3>PO<4>, RuPhos, RuPhos-Pd-G3 y tolueno.
[0312] Método 1f: similar al Método 1 excepto que en la Etapa 1 se usó Na2CO3 sólido (3 equiv.) en lugar de K3POa y se añadió también H<2>O (10 % v/v de tolueno).
[0313] Método 1¡: similar al Método 1 excepto que la Etapa 3 se realizó usando Et3N y cloruro de acriloílo en CH<2>Cl<2>de manera similar a la descrita en el Método 9 Etapa 3.
[0314] Método 1k: similar al Método 1 excepto que la Etapa 3 se realizó usando iPr<2>NEt y cloruro de acriloílo en CH<2>Cl<2>como se describe en el Método 9 Etapa 3.
[0315] Los siguientes ejemplos 2 a 44 en la Tabla 1 a continuación se prepararon usando métodos análogos al Método 1 a partir de productos intermedios (en la Etapa 1) que se describen en la sección de síntesis de productos intermedios o comercialmente disponibles.
Tabla 1
Ejemplos 45a / 45b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-2,-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H,2,H-[3,3,-bipirazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0316] Los ejem plos del título s e prepararon usando un m étodo similar al M étodo 1b etap a 2 y 3 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-2'-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (preparado com o s e describe a continuación). Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -SFC-2; fa se móvil: C O<2>/MeOH: 72/28) para dar el com puesto del título Ejemplo 45a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, D M SO -tá) 5 13 ,12 (s, 1H), 7 ,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7 ,15 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 6 ,10 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,36 - 4,21 (m, 3H), 4,09 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,90 - 2 ,78 (m, 4H), 2 ,47 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 1H), 0,49 - 0,29 (m, 4H); U PLC-M S-3: Rt = 0,97 min; MS m/z [M+H]+ 516 ,3 / 518,3; C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/MeOH: 72/28): Rt = 2,27 min. El otro isóm ero Ejemplo 45b se obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: fa s e móvil: C O<2>/MeOH: 72/28): Tr = 1 ,19 min.
[0317] 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-2'-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo. 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 1 , 300 mg, 0,47 mmol), 1-(ciclopropilm etil)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (175 mg, 0,71 mmol) y aducto de PdCl<2>(dppf).CH<2>Cl<2>(38,5 mg, 0,047 mmol) s e suspendieron en acetonitrilo (2,25 ml). S e añadió Na2CO3 a cu o so (2 M, 0,48 ml, 0,97 mmol) y la susp en sión s e lavó abundantem ente con argón y s e som etió a irradiaciones de m icroondas a 120 °C durante 20 min. S e dejó que la m ezcla de reacción a lcan zara TA, s e diluyó con EtOAc, s e añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y las c a p a s s e separaron. La ca p a a cu o sa se extrajo con EtO A c (x 2) y los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salm uera y s e secaro n (MgSO4), se filtraron y s e concentraron hasta la mitad del volum en. S e añadió SiliaMetS®Thiol (100 mg) y la m ezcla s e agitó a TA durante 15 min, s e filtró y s e concentró. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en colum na ultrarrápida normal (eluyente: EtO A c en c-hexan o del 20 al 70 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,28 min; m S m/z [M+H]+; 646,3 / 648,2.
Ejemplos 46a / 46b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0318] Los ejem plos del título se prepararon usando un m étodo similar al M étodo 1b etap a 2 y 3 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1 -il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (preparado com o s e describe a continuación). Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -SF C -2; fa se móvil: C O<2>/MeOH: 63/37) para dar el com puesto del título Ejemplo 46a com o el primer pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13,0 (s, 1H), 8 ,16 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7 ,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7 ,12 (t, 1H), 6,33 (m, 1H), 6 ,12 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,92 - 2 ,79 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,84 min; MS m/z [M+H]+ 473,2 / 475,2; C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/MeOH: 65/35): Rt = 0,97 min. El otro isóm ero Ejemplo 46b s e obtuvo com o el segu n d o pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/MeOH: 65/35): Tr = 3,28 min.
6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0319] A una solución de 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 1 , 1 ,35 g, 2,23 mmol) y bis(tri-tbutilfosfina)paladio (68 mg, 0 ,13 mmol) en THF (3 ml) situados bajo una atm ósfera de argón se añadió bromuro de 2-piridil-cinc (0,5 M en THF, 14,0 ml, 7,00 mmol). La m ezcla de reacción s e calentó a 70 °C durante 3 h. La m ezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de N aH CO<3>y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), se filtraron y s e concentraron. El residuo en bruto se disolvió en THF (20 ml), s e añadió SiliaMetS®Thiol (1,3 mmol) y la m ezcla se agitó a TA durante 1 h, s e filtró y s e concentró. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>C l<2>del 0 al 5 % ) para dar una m ezcla que contiene el material d e se a d o que se purificó de nuevo m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtOAc) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,22 min; MS m/z [M+H]+; 603,3 / 605,2.
Ejemplos 47a /47b: 1 -(6-(4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0320] A una solución de acetato trifluoroacetato de 4-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H -pirazol-3-il)bencilo (preparado com o se describe a continuación, 0,7 mmol) en THF (12 ml) y agu a (0,3 ml) s e añadieron su cesivam en te N aH cO s (588 mg, 7,0 mmol) y cloruro de acriloílo (70 pl, 0,84 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2,5 h. S e añadió LiOH (2 M, 3,50 ml, 7,00 mmol) y la m R s e agitó a TA durante 45 min hasta la desaparición (UPLC) del producto secundario resultante de la reacción de cloruro de acriloílo con el NH de indazol. La m ezcla de reacción s e diluyó con agu a y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), se filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e disolvió en THF (12 ml), LiOH (2 M, 3,50 ml, 7 mmol) s e añadió y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La m ezcla de reacción se diluyó con agu a y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salm uera, se secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó por HPLC de fa se inversa (R P-H PLC -1), las fracciones purificadas se neutralizaron con una solución ac. sat. de N aH cO s y s e extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salm uera, se s e c ó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -SF C 2; fa se móvil: C O<2>/ IPA: 70/30) para dar el com puesto del título Ejemplo 47a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13 ,12 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7 ,19 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,32 (m, 1H), 6 ,11 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,39 - 4 ,37 (m, 3H), 4,32 (s, 1H), 4 ,10 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,91 - 2 ,76 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 502,1 / 504,1; C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/IPA: 70/30): Rt = 3,78 min. El otro isóm ero Ejemplo 47b s e obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: fa se móvil:
C O<2>/IPA: 70/30): Tr = 2,85 min.
Acetato trifluoroacetato de 4-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)bencilo
[0321] El com puesto del título s e preparó usando un m étodo similar al M étodo 1 etap a 1 y 2 a partir de 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 1) y acetato de 4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo [562098-08-2];
UPLC-M S-6: Tr = 0,80 min; MS m/z [M+H]+ 490,2 / 492,2.
Ejemplo 48: 1 -(4-(1 -(2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)pirrolidin-2-ona
[0322] El ejem plo del título s e preparó usando un m étodo similar al Método 1b etap a 2 y 3 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)fenil)-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (preparado com o s e describe a continuación). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13 ,12 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,32 (m, 1H), 6 ,10 (m, 1H), 5 ,67 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4 ,37 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4 ,25 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3 ,14 (t, 2H), 2,93 - 2 ,73 (m, 4H), 2 ,47 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,87 (p, 2H); UPLC-M S-3: Rt = 0,92 min; MS m/z [M+H]+ 569,3 / 571,3.
[0323] 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)fenil)-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 1 , 300 mg, 0,47 mmol) y 1-(4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-2-ona (producto intermedio B2, 473 mg, 0,94 mmol) s e suspendieron en DMF (3,95 ml). S e añadieron K<3>P O<4>a cu o so (1 M, 0,94 ml, 0,942 mmol) y Pd(Ph3P)4 (27,2 mg, 0,024 mmol) y la susp en sión s e lavó abundantem ente con argón y se som etió a irradiaciones de m icroondas a 120 °C durante 45 min. S e dejó que la m ezcla de reacción a lcan zara TA, se diluyó con EtOAc, s e añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y las ca p a s s e separaron. La ca p a a cu o sa s e extrajo con EtO A c (x 2) y los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera y se secaro n (MgSO4), s e filtraron y s e concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en colum na ultrarrápida normal (eluyente: (MeOH/CH<2>Cl<2>9/1) en CH<2>Cl<2>del 0 al 50 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,22 min; MS m/z [M+H]+; 699,4 / 701,4.
Ejemplos 49a / 49b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0324] Los ejem plos del título s e prepararon usando un m étodo similar al Método 1b etapa 2 y 3 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato detere-butilo (preparado com o s e describe a continuación). Los isóm eros s e separaron m ediante HPLC quiral C-H PLC-23 (fase móvil: Hexano/IPA/ACN 60/28/12; caudal: 20 ml/min; UV: 227 nM) para dar el com puesto del título Ejemplo 49a como el segundo pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 13,11 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); LCMS-2: Rt = 1,39 min; MS m/z [M+H]+ = 487,9 / 490,0; C-HPLC-24 (fase móvil: 0,1% DEA in gradiente de Hexano/IPA/ACN ; UV: 262 nM): Rt= 10,3 min. El otro isómero Ejemplo 49b se obtuvo como el primer pico de elución: C-HPLC-24 (fase móvil: 0,1 % de DEA en gradiente de Hexano/IPA/ACN, UV: 262 nM): Tr = 8,98 min.
[0325] 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo.
[0326] 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C1, 0,40 g, 0,66 mmol), ácido 3-picolina-4-borónico (0,27 g, 1,98 mmol) y K<3>PO<4>(0,42 g, 1,98 mmol) se disolvieron en f-BuOH:H<2>O (5:1) (24 ml) y la mezcla se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadieron XPhos (0,094 g, 0,19 mmol) y Pd2dba3 (0,06 g, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 4 h en condiciones selladas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (15 micras) (eluyente: 0-68 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía el 0,1 % de HCOOH) para obtener el producto deseado. LCMS-1: Tr = 1,82 min; MS m/z [M+H]+; 617,7 / 620,6.
Ejemplos 50a / 50b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona
[0327] Los ejemplos del título se prepararon usando protocolos similares como se describe para los Ejemplos 49a y 49b partiendo del producto intermedio C1 y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiomorfolina-1,1-dióxido (producto intermedio B15). Los isómeros se separaron mediante HPLC quiral C-HPLC-23 (fase móvil: MeOH:ACN (80:20); caudal: 15 ml/min; UV: 270 nM) para dar el compuesto del título Ejemplo 50a como la primera elución: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 510,12 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS-2: Rt = 1,53 min; MS m/z [M+H]+: 605,5 / 607,5; C-SFC-19 (fase móvil: CO<2>/MeOH/ACN 55/22,5/22,5; UV:
270 nM): Rt= 6,77 min. El otro isómero Ejemplo 50b se obtuvo como el segundo pico de elución: C-SFC-19 (fase móvil:
CO<2>/MeOH/ACN 55/22,5/22,5; UV: 270 nM): Tr = 10,8 min.
Ejemplos 51a / 51b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0328] Los ejemplos del título se prepararon usando un método similar al Método 1b etapa 2 y 3 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-metil-3-(tiazol-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (preparado como se describe a continuación). Los isómeros se separaron mediante HPLC quiral C-HPLC-23 (fase móvil: [Hexano 0,1 % de Et<2>NH]/[IPA 0,1 % de Et2NH]/CH3CN (60/28/12); caudal: 20 ml/min; UV:
216 nM) para dar el compuesto del título Ejemplo 51a como el primer pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LCMS-1: Rt = 1,49 min;
MS m/z [M+H]+: 479,3 /481,3; C-HPLC-24 (fase móvil: 0,1% DEA in gradiente de Hexano/IPA/CH3CN ): Rt = 10,0 min. El otro isómero Ejemplo 51b se obtuvo como el segundo pico de elución: C-HPLC-24 (fase móvil: 0,1 % de DEA en gradiente de Hexano/IPA/CH<3>CN): Tr = 12,3 min.
[0329] 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo.
[0330] 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C1, 0,30 g, 0,49 mmol), 4-(tributilestannil)tiazol (0,28 g, 0,74 mmol) y LiCl anhidro (0,03 g, 0,74 mmol) se suspendieron en tolueno seco y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h en condiciones de tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (15 micras) (eluyente: 0-100 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía el 0,1 % de HCOOH) para obtener el producto del título. LCMS-1: Tr = 2,06; 2,08 min; MS m/z [M+H]+: 609,8 / 611,8.
Ejemplos 52a / 52b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1: 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0331] 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C1, 0,50 g, 0,83 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etan-1-ol (0,22 g, 0,83 mmol) y K<3>PO<4>(0,52 g, 2,48 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano:H2O (2:1) (12 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron RuPhos (0,038 g, 0,08 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (0,034 g, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de completarse la reacción, la MR se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: 0-60%de EtOAc en Hexano) para obtener el producto del título. LCMS-1: Tr = 2,05, 2,09 min; MS m/z [M+H]+: 662,73 / 664,7.
Etapa 2: 6-(3-(4-(2-acetoxietoxi)fenil)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0332] Se disolvió 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (0,45 g, 0,68 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 ml). Se añadió Et<3>N (0,21 g, 2,03 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,08 g, 1,02 mmol) en CH<2>Cl<2>(0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse la reacción, la MR se diluyó con CH<2>Cl<2>, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto del título que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS-1: Tr = 2,14, 2,16 min; M<s>m/z [M+H]+: 704,6 / 706,6.
Etapa 3: Acetato de 2-(4-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etilo
[0333] Se disolvió 6-(3-(4-(2-acetoxietoxi)fenil)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (0,68 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (6 ml) y mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de completarse la reacción, la MR se concentró al vacío, se destiló conjuntamente con CH<2>Cl<2>varias veces para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por trituración con éter dietílico y filtración para obtener el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS-1: Tr = 1,49 min; MS m/z [M+H]+: 520,4.
Etapa 4: Acetato de 2-(4-(1-(2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etilo
[0334] S e disolvió acetato de 2-(4-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etilo (0,22 g, 0,42 mmol) en THF (2 ml). S e añadió NaHCO3 (0,35 g, 4 ,15 mmol) en a gu a (2,5 ml) y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. La m ezcla de reacción s e enfrió a 0 °C y s e añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloílo (0,04 g, 0,46 mmol) en THF (0,5 ml) y s e agitó durante 40 min. D esp u és de com pletarse la reacción, la MR se diluyó con a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2). Las ca p a s o rgán icas com bin adas se lavaron con a gu a y salm uera, s e secaro n (Na2SO4), se filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó por crom atografía de fase inversa de gel de sílice C 18 (15 micras) (eluyente: 0-43 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía el 0,1 % de NH<3>) para proporcionar el producto d e se a d o . Los isóm eros se separaron m ediante H PLC quiral C-H PLC-23 (fase móvil: Hexano/IPA/ACN 70/21/9; caudal: 18 ml/min; UV: 264 nM) para dar el com puesto del título isóm ero I com o el primer pico de elución: LCM S-1: Tr = 1,63 min; MS m/z [M+H]+ 574,8; C-H PLC-29 (fase móvil: gradiente de Hexano/IPA): Tr = 11,8 min. El otro isómero-II s e obtuvo com o el segu n d o pico de elución: LCM S-1: Tr = 1,63 min; MS m/z [M+H]+: 574,8; C-H PLC-29 (fase móvil: gradiente de Hexano/IPA): Tr = 13,8 min.
Etapa 5: Ejemplo 52a: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0335] El ejem plo del título s e preparó usando un m étodo similar al descrito para la preparación del Ejemplo 52b 1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Etapa 6) partiendo de acetato de 2-(4-(1-(2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etilo isóm ero II en lugar de isóm ero I; LCM S-3: Tr = 3,30 min; MS m/z [M+H]+: 532 / 534; 1H RMN (400 MHz, C D<3>OD) 5 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 6 ,75 (d, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5 ,77 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4 ,19 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2 ,55 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); C-H PLC-29 (fase móvil: [gradiente de H exano 0 ,1% Et<2>NH]/[IPA 0 ,1% Et<2>NH] ): Rt = 11,2 min.
[0336] Etapa 6: Ejemplo 52b: S e disolvió acetato de 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona 2-(4-(1-(2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etilo (0,05 g, 0,08 mmol) isóm ero I s e disolvió en MeOH (2,5 ml) y s e enfrió a 0 °C. S e añadió gota a gota UOH.H<2>O (1 M en agua, 0,08 ml, 0,08 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 1 h. D esp u és de com pletarse la reacción, la MR se diluyó con a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con agu a y salm uera, se secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó por crom atografía de fa se inversa de gel de sílice C 18 (15 micras) (eluyente: 0-40 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía 0,025 % de NH<3>) para proporcionar el producto del título: C-H PLC-29 (fase móvil: gradiente de [Hexano 0,1 % de Et<2>NH]/[IPA 0,1 % de Et<2>NH]): Tr = 9,37 min.
Ejemplo 53: 1-(6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0337] El ejem plo del título s e preparó usando un m étodo similar al Método 1b etap a 2 y 3 a partir de 6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4-(5-cloro-6-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (preparado en 2 e ta p a s com o s e d escribe a continuación). 1H RMN (400 MHz, DM SO -tá) 5 13 ,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7 ,59 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 6 ,13 (m, 1H), 5 ,73 (s, 1H), 5,69 (m 2H), 5,26 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,1 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 4H), 2,03 (s, 3H); LCM S-1: Rt = 1,53 min; MS m/z [M+H]+: 554,8 /556,8.
6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
Etapa 1: 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(6-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0338] S e disolvieron 6-(3-bromo-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 1 , 0,50 g, 0,83 mmol), 2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (producto intermedio B16)(0,52 g, 1,65 mmol) y K<3>PO<4>(0,53 g, 2,48 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y H<2>O (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 5 min. Se añadieron Ruphos (0,04 g, 0,08 mmol) y Ruphos-Pd-G3 (0,035 g, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h. Después de completarse la reacción, la MR se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: 30-40 % de EtOAc en Hexano) para obtener el producto deseado. LCMS-1: Tr = 2,24 min; MS m/z [M+H]+: 714,6 / 716,5.
Etapa 2: 6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(6-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0339] (0,53 g, 0,7 mmol) se disolvió en IPA anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 10 % Pd/C anhidro (0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H<2>(1 atm) a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS-1: Tr = 2,06, 2,09 min; MS m/z [M+H]+: 684,5 / 686,5.
Método 2: Esquema de síntesis
[0340]
Ejemplos 1a: a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona y 1b: a(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil--3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1 -il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0341] Como alternativa, los ejemplos 1a y 1b pueden prepararse siguiendo el método descrito a continuación:
Etapa 1: 6-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0342] A una solución agitada de 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C3, 2,00 g, 5,61 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1,59 g, 6,18 mmol) y K<3>PO<4>(3,57 g, 16,8 mmol) en dioxano (20 ml) y H<2>O (4 ml) se añadió bajo una atmósfera de argón RuPhos (0,26 g, 0,56 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (0,47 g, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 100 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución ac. sat. de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (eluyente: EtOAc en c-hexano del 0 al 90 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. Up Lc -Ms -3: Tr = 1,14 min; MS m/z [M+H]+: 408,2.
E tap a 2: 6 -(4 -yo d o -5-m etil-3 -(1-m etil-1H -in d azo l-5-il)-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xilato de tere-b u tilo
[0343] A una solución agitada de 6-(4-yodo-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (2,13 g, 5,23 mmol) en THF (50 ml) s e añadió bajo una atm ósfera de argón, NIS (1,53 g, 6,80 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 1 h a Ta . La m ezcla de reacción s e inactivó m ediante la adición de una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con EtO A c (2 x) y los extractos orgán icos com binados se lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3, s e secaron (Na2SO4), se filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en c-h exan o del 0 al 80 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color pardo. U P l C - m S -3: Tr = 1,22 min; MS m/z [M+H]+: 534 ,1.
E tap a 3: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1 -(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0344] A una solución agitada de 6-(4-yodo-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0 ,187 mmol), 5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (producto intermedio D 1 , 85 mg, 0,225 mmol) y K<3>P O<4>(119 mg, 0,56 mmol) en dioxano (2 ml) y H<2>O (0,50 ml) s e añadió bajo una atm ósfera de argón R u P hos (8,75 mg, 0,019 mmol) y R u P hos-P d-G 3 (15 ,7 mg, 0,019 mmol). La m ezcla de reacción s e desgasificó con N<2>y s e agitó durante 1 h a 100 °C. La m ezcla de reacción se inactivó m ediante la adición de una solución ac. sat. de N aH CO<3>, s e extrajo con EtO A c (2 x) y los extractos orgánicos com binados s e lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3, se secaro n (Na2SO4), s e filtraron y se evaporaron. El residuo en bruto s e diluyó en THF (3 ml), SiliaMetS®Thiol (0,076 mmol) (es decir gel de sílice funcionalizado diseñado para retirar m etales de una m ezcla de reacción) s e añadió y la m ezcla s e agitó durante 1 h a 40 °C. La m ezcla s e filtró, el filtrado se concentró y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en c-h exan o del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-M S-3: Tr = 1,25 min; MS m/z [M+H]+: 656,3 / 658,3.
[0345] Etapas 4, 5 y la separación quiral de los isóm eros s e realizaron com o s e describe en el M étodo 1.
[0346] M étodo 2a: similar al M étodo 2 excep to que la Etapa 4 s e realizó usando ácido sulfúrico en dioxano com o se describe en la Etapa 2 del Método 1a.
[0347] M étodo 2b: similar al M étodo 2 excep to que la Etapa 5 s e realizó usando cloruro de acriloílo y NaHCO3 en THF/agua com o se describe en la Etapa 3 del M étodo 1 b.
[0348] Método 2c: similar al Método 2 excep to que N BS s e usó en lugar de NIS en la Etapa 2.
[0349] M étodo 2d: similar al M étodo 2 excep to que la Etapa 3 s e realizó usando Et<3>N y cloruro de acriloílo en CH<2>Cl<2>com o se describe en el M étodo 9 Etapa 3.
[0350] Los siguien tes ejem plos 54 a 58 en la Tabla 2 a continuación s e prepararon usando m étodos an álo go s al M étodo 2 a partir de productos interm edios (en la Etapa 1 o 3) que s e describen en la sección de sín tesis de productos intermedios o com ercialm ente disponibles.
Tabla 2
Ejemplos 59a / 59b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0351]
[0352] El ejemplo del título se preparó usando un método similar al Método 2a,b Etapas 3 a 5 a partir de 6-(4-bromo-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (preparado como se describe a continuación). Los isómeros se separaron mediante SFC quiral (C-SFC-7; fase móvil: CO<2>/[MeOH 0,1 % de NEt3]: 50/50) para dar el compuesto del título Ejemplo 59a como el segundo pico de elución: 1H RMN (600 MHz, DMSO-efe) 5 13,20 (d, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,41 -6,28 (m, 1H), 6,17 - 6,02 (m, 1H), 5,74 - 5,61 (m, 1H), 5,06 - 4,87 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0,77 min; MS m/z [M+H]+ 512,2 / 514,2; C - S<f>C-8 (fase móvil: CO<2>/[MeOH 0,1% NEt3]: 50/50): Rt = 2,43 min. El otro isómero Ejemplo 59b se obtuvo como el primer pico de elución: C-SFC-8 (fase móvil: fase móvil: CO<2>/[MeOH 0,1 % de NEt3]: 50/50): Tr = 1,28 min.
6-(4-bromo-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0353] A una solución agitada de 6-(4-bromo-3-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C7, 400 mg, 0,83 mmol), ácido (1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)borónico (202 mg, 1,24 mmol) y fosfato de potasio (solución ac.2 M, 1,24 ml, 2,48 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (96 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. Después, se dejó enfriar a TA, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el material bruto restante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 5 %) para dar el compuesto del título. UPLC-MS-4: Tr = 4,19 min; MS m/z [M+H]+: 472,0 / 474,0.
Ejemplos 60a / 60b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
[0354]
[0355] Los ejemplos del título se prepararon usando un método similar al Método 2c partiendo de 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C3) y 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol con una etapa de alquilación adicional introducida entre la etapa 1 y etapa 2 (que se describe a continuación para preparar 6-(3-(2-fluoro-4-(2-m etoxietoxi)fenil)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo). Los isóm eros se separaron m ediante S F C quiral (C -S F C -1; fa se móvil: C O<2>/[IPA 0,1 % de NEt3]: 70/30) para dar el com puesto del título Ejemplo 60a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DM SO-efe) 5 12,99 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7 ,37 (s, 1H), 7 ,18 (t, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 6 ,35 - 6,26 (m, 1H), 6 ,13 - 6,07 (m, 1H), 5,69 - 5,65 (m, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,02 - 3,99 (m, 3H), 3,60 - 3 ,57 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,90 - 2 ,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,97 min; MS m/z [M+H]+ 564,5 / 566,5; C-S F C -3 (fase móvil: CO2/[Ip A+0 ,1% NEts]: 70/30): Rt = 2,50 min. El otro isóm ero Ejemplo 60b se obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: fa se móvil: C O<2>/[IPA 0,1 % de NEt3]: 70/30): Tr = 1,74 min.
6-(3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo [0356] Una solución de 6-(3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-1 H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terebutilo (Etapa 1, 710 mg, 1,65 mmol), 1-brom o-2-m etoxietano (0,310 ml, 3,30 mmol) y carbonato de cesio (1075 mg, 3,30 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c y agua, s e extrajo con EtOAc, la fa se orgánica s e lavó con salm uera, s e s e c ó (separador de fa se s) y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en colum na ultrarrápida normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,20 min; MS m/z [M+H]+ 446,3.
Ejemplos 61a / 61b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-((2-metoxietil)amino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1 -il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona
[0357] Los ejem plos del título se prepararon usando un m étodo similar al Método 2 c partiendo de 6-(3-brom o-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C3) y (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbam ato de bencilo con una etapa de alquilación adicional introducida entre la Etapa 1 y Etapa 2, y una etapa de alquilación adicional introducida entre la Etapa 3 y Etapa 4, (que s e d escribe a continuación para preparar 6-(3-(4-(((benciloxi)carbonil)(2-m etoxietil)am ino)-2-fluorofenil)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo y 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-((2-m etoxietil)am ino)fenil)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo). Los isóm eros se separaron m ediante S F C quiral (C -S F C -1; fa se móvil: C O<2>/[IPA 0,1 % de NEt3]: 70/30) para dar el com puesto del título Ejemplo 6 1 a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 12,96 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,35 - 6,25 (m, 2H), 6 ,15 - 6,07 (m, 2H), 5,86 (t, 1H), 5,69 - 5,64 (m, 1H), 4,91 - 4,81 (m, 1H), 4 ,37 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,24 (t, 3H), 3,09 (c, 2H), 2,88 - 2 ,76 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,94 min; MS m/z [M+H]+: 563,5 / 565,5; C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/[IPA 0,025% NH<3>]: 70/30): Rt = 3,55 min. El otro isóm ero Ejemplo 61b s e obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: fa se móvil: C O<2>/[IPA 0,025 % de NH<3>]: 70/30): Tr = 2 ,55 min.
6-(3-(4-(((benciloxi)carbonil)(2-metoxietil)amino)-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0358] A una solución agitada de 6-(3-(4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 1, 1,40 g, 2 ,55 mmol) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 0 ,123 g, 3,07 mmol) bajo una atm ósfera inerte. D esp u és de 15 min, s e añadió 1-brom o-2-m etoxietano (1,20 ml, 12,8 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La m ezcla de reacción se inactivó con agua, s e extrajo con EtOAc, la fa se orgánica s e lavó con salm uera, s e s e c ó (separador de fa se s) y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: chexano/EtO A c de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,30 min; MS m/z [M+H]+: 579,4.
6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-((2-metoxietil)amino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
[0359] Una solución de 6-(3-(4-(((benciloxi)carbonil)(2-metoxietil)amino)-2-fluorofenil)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (470 mg, 0,511 mmol) y paladio sobre carbono (5,44 mg, 0,051 mmol) en MeOH (10 ml) s e agitó bajo una atm ósfera de hidrógeno a TA durante 0,5 h. La m ezcla de reacción s e filtró y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 0/100 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,25 min; MS m/z [M+H]+: 693,4 / 695,4.
M éto d o 3: E s q u e m a d e s ín te s is
[0360]
E je m p lo s 62 a / 62b: 4-(1-(2-acrM oM -2-azaespiro[3.3]heptan-6-N )-4-(5-doro-6-m etil-1H -indazol-4-N )-5-m etil-1H -p irazo l-3 -il)-N -(2-m etoxietil)ben zam ida
E tap a_____1 : 6-(4-(5-cloro-6 -m etil-1-tosil-1H -in dazol-4 -il)-3-(4 -(m etoxicarbon il)fen il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2 -a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-bu tilo
[0361] Una solución de 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-m etil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C6) (1,00 g, 1,26 mmol), 4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,40 g, 1,51 mmol), R uPhos (0,06 g, 0 ,13 mmol), R u P hos-P d-G 3 (0,10 g, 0 ,13 mmol) y fosfato de potasio (2 N, 1,89 ml, 3,78 mmol) en dioxano (8 ml) s e agitó a 80 °C durante 1,5 h. La m ezcla de reacción s e enfrió a TA, se diluyó con EtO Ac y agua, s e extrajo con EtOAc, las fa s e s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera, s e secaro n (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 50/50 en el plazo de 30 min) para dar un producto con algo de im purezas. S e realizó una seg u n d a purificación m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 60/40 en el plazo de 30 min) para producir el com puesto del título (86 % de pureza por UPLC) con algo de im purezas minoritarias. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) ó 8 ,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7 ,79 (d, 2H), 7 ,67 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,86 - 2 ,71 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2 ,37 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); UPLC-M S-10: Rt = 1,32 min; MS m/z [M+H]+: 730,2 / 732,2.
E tap a 2: Á c id o 4 -(1-(2 -(ferc-bu to xicarbo n il)-2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan -6 -il)-4-(5-clo ro -6 -m etil-1H -in d azo l-4 -il)-5-m etil-1 H -p irazol-3 -il)b en zo ico
U na s o lu c ió n d e 6-(4-(5-cloro-6 -m etil-1-tosil-1H -in dazol-4 -il)-3-(4 -(m etoxicarbon il)fen il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2 -a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0362] (Etapa 1, 100 mg, 0 ,14 mmol) y LiOH (2 N, 0 ,14 ml, 0,27 mmol) en THF (2 ml) s e agitó a 20 °C durante 2,5 h. La m ezcla s e calentó a 45 °C durante 1,5 h, d e sp u é s a 70 °C durante 2,5 h. D esp u és de enfriar a TA la m ezcla de reacción s e liofilizó y el producto en bruto s e usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. UPLC-M S-10: Tr = 1,32 min; M S m/z [M+H]+: 562,2 / 564,2.
E tap a 3: 6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-3-(4-((2-m etoxietil)carbam oil)fenil)-5-m etil-1H -p irazol-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0363] A una solución de ácido 4-(1-(2-(tere-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoico (Etapa 2, 93 mg, 0 ,12 mmol) y DIPe A (0,10 ml, 0,59 mmol) en CH<2>CL/DMF (2,5 ml, relación 4/1) s e añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0,10 ml, 0 ,177 mmol) y la solución resultante s e agitó a TA. D esp u és de 10 min, se añadió 2-m etoxietan-1-am ina (0,03 ml, 0,35 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 1 h. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 0/100 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 13 ,16 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 7 ,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,02 (s a, 2H), 3,94 (s a, 2H), 3,42-3,36 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2 ,86-2,75 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); UPLC-M S-10: Rt = 1,09 min; MS m/z [M+H]+: 619 ,2 / 621,3.
E tap a 4: 4 -(4 -(5-C loro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3 .3]heptan-6-il)-1H -pirazol-3-il)-N -(2-m e to x ietil)b e n za m id a
[0364] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-metoxietil)carbam oil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 3, 109 mg, 0 ,14 mmol) en THF (2 ml) se añadió TFA (0,33 ml, 4,28 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 3 h. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida y el residuo o leo so se disolvió en MeOH y se puso en un cartucho W aters PoraPak™ Rxn C x lavado previam ente con MeOH. D esp u és de aclarar con MeOH la resina s e aclaró con NH<3>(7 N en MeOH), la solución b ásica de MeOH s e concentró a presión reducida para dar el com puesto del título que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. U PLC-M S-6: Tr = 0,72 min; MS m/z [M+H]+: 519 ,2 / 521,2.
E tap a 5 : 4 -(1-(2 -acrilo il-2-azaespiro[3 .3]hep tan -6-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -p irazol-3-il)-N -(2-m e to x ietil)b e n za m id a
[0365] A una solución de 4-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1 H-pirazol-3-il)-N-(2-m etoxietil)benzam ida (Etapa 4, 55 mg, 0,08 mmol) en THF (3 ml) se añadió bicarbonato de sodio (0,80 ml, 0,40 mmol) seguido directam ente de cloruro de acriloílo (6,54 pl, 0,08 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 1 h. El e x c e s o de cloruro de acriloílo se destruyó m ediante la adición de LiOH (2 N, 2 ml) y agitación a TA durante 1 h. La m ezcla de reacción se extrajo con DCM, las fa s e s orgán icas se secaro n (separador de fases), s e concentraron a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. Los isóm eros se separaron m ediante S F C quiral (C -SF C -2: fa se móvil: C O<2>/IPA: 65/35) para dar el com puesto del título Ejemplo 62a com o el segun do isóm ero de elución (polvo blanco): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó13 ,15 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 7 ,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 6,37-6,30 (m, 1H), 6 ,15-6,09 (m, 1H), 5 ,71-5 ,67 (m, 1H), 4,98-4,88 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4 ,11 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3 ,35 3,32 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,94-2,78 (m, 4H), 2,04 (s, 3H); UPLC-M S-10: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 573,3 / 575,3; C-SFC-3: (fase móvil: C O<2>/IPA: 65/35): Rt = 2 ,14 min. El otro isóm ero Ejemplo 62b s e obtuvo com o el primer pico de elución: C -S FC -3: (fase móvil: C O<2>/IPA: 65/35): Tr = 1,28 min.
[0366] M étodo 3a: similar al M étodo 3 excep to que en la Etapa 2 s e usó NaOH 2 N en lugar de LiOH 2 N.
[0367] Los siguien tes ejem plos 63 a 65 en la Tabla 3 s e prepararon usando m étodos an álo go s al M étodo 3, em pleando el pinacol com ercialm ente disponible apropiado (Etapa 1 y reactivos de am ina (Etapa 3.
Tabla 3
M étodo 4: E s q u e m a d e s ín te s is
[0368]
E je m p lo s 66 a / 66b: 4-(1-(2 -acrilo il-2-azaespiro[3 .3]hep tan -6 -il)-4 -(5-cloro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-5-m etil-1H -p irazol-3-il)-N -(2-m etoxietil)-N -m etilben zam ida
E tap a 1: 6 -(3 -(4 -(m eto xicarb o n il)fen il)-5 -m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -carb o x ila to d e tere-bu tilo [0369] Una solución de 6-(3-brom o-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C3, 1,51 g, 4,24 mmol), 4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (1,33 g, 5,09 mmol), R u P hos (0,198 g, 0,42 mmol), R u Phos-P d-G 3 (0,355 g, 0,42 mmol) y fosfato de potasio (2 N,<6 , 3 6>ml, 12 ,7 mmol) en dioxano (20 ml) s e agitó a 80 °C durante 15 min. D esp u és de enfriar a TA la m ezcla de reacción s e añadió una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con E tO A c y la fa se orgánica s e lavó con salm uera, se se c ó (Na2SO4), s e filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: chexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,99 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,80 -4,72 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2 ,75 - 2 ,65 (m, 4H), 2 ,27 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); UPLC-M S-6: Rt = 1,23 min; MS m/z [M+H]+: 412,3.
E tap a 2: 6 -(4 -b rom o-3 -(4 -(m eto x icarb o n il)fen il)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -aza esp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xila to d e tere-b u tilo
[0370] A una solución de 6-(3-(4-(m etoxicarbonil)fenil)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1, 1 ,76 g, 4 ,15 mmol) en CH<3>CN (45 ml) s e añadió N BS (0,724 g, 4,07 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 0,5 h. La m ezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para obtener el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,06 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 4,91 - 4,83 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 5H), 2 ,74 - 2 ,65 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); UPLC-M S-6: Rt = 1,31 min; MS m/z [M+H]+: 490,1 / 492,1.
E tap a 3: 6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1-(tetrah idro-2H -piran -2-il)-1H -in dazol-4-il)-3-(4-(m etoxicarbonil)fenil)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0371] Una solución de 6-(4-brom o-3-(4-(m etoxicarbonil)fenil)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 2, 1,00 g, 2,00 mmol), 5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H -indazol (producto intermedio D1, 0,98 g, 2,60 mmol), R u P hos (0,093 g, 0,20 mmol), R uPhos-Pd-G 3 (0 ,167 g, 0,20 mmol) y fosfato de potasio (2 N, 3,00 ml, 6,00 mmol) en dioxano (10 ml) s e agitó a 80 °C durante 15 min. D esp u és de enfriar a t A la m ezcla de reacción se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con EtO Ac y la fa se orgánica se lavó con salm uera, s e se c ó (Na2SO4) s e filtró y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e disolvió en THF (20 ml), se añadió SiliaMetS®Thiol (0,60 mmol, 0,84 g) y la m ezcla s e agitó en vórtice a 50 °C durante 0,5 h en un evaporador rotatorio. La m ezcla se filtró, s e lavó con MeOH y el filtrado s e concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 60/40 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título en forma de una esp um a incolora. UPLC-M S-6: Tr = 1,31 min; MS m/z [M+H]+: 660,2 / 662,2.
E tap a 4: Á c id o 4 -(1-(2 -(íerc-b u to xicarb o n il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -6 -il)-4 -(5-clo ro-6 -m etil-1-(tetrah id ro -2H -p iran -2-il)-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1 H -p irazol-3 -il)b en zo ico
U na s o lu c ió n d e 6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1-(tetrah idro-2H -piran -2-il)-1H -in dazol-4-il)-3-(4-(m etoxicarbonil)fenil)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0372] (Etapa 3, 1,42 g, 1,99 mmol) y NaOH (2 N, 1,00 ml, 2,00 mmol) en dioxano (10 ml) s e agitó a 60 °C durante 15 min. S e añadió m ás NaOH (2 N, 1,00 ml, 2,00 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante una noche, d e sp u é s la m ezcla de reacción s e calentó a 60 °C durante 3 h. La m ezcla de reacción se liofilizó y el producto en bruto s e usó en la siguiente etap a sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,78 (s a, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7 ,47 (s, 0,5H), 7,45 (s, 0,5H), 7 ,16 - 7 ,13 (m, 2H), 5,85 - 5,80 (m, 1H), 4,91 - 4,83 (m, 1H), 4,02 (s a, 2H), 3,95 -3,87 (m, 3H), 3,79 - 3 ,72 (m, 1H), 2,91 - 2,68 (m, 4H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 5H), 1 ,74 - 1,70 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); UPLC-M S-6: Rt = 1,23 min; MS m/z [M+H]+: 646,2 / 648,2.
E tap a 5: 6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1-(tetrah idro-2H -piran -2-il)-1H -in dazol-4-il)-3-(4-((2-m etoxietil)(m etil)carbam oil)fen il)-5 -m etil-1H -p irazo l-1-il)-2 -a zae sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e terc-b u tilo
[0373] A una solución de ácido 4-(1-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoico (Etapa 4, 250 mg, 0,31 mmol) y 2-m etoxi-N-m etiletan-1-am ina (0,067 ml, 0,61 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 ml) se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0,27 ml, 0,46 mmol). D esp u és s e añadió DIPEA (0,27 ml, 1 ,53 mmol) y la m ezcla se agitó a TA durante 5 h. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 0/100 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, D m S o -cÍ6) 5 7 ,79 (s, 1H), 7,51 (s, 0,5H), 7,49 (s, 0,5H), 7,30 - 7 ,27 (m, 2H), 7,20 - 7 ,17 (m, 2H), 5,86 - 5,81 (m, 1H), 4,92 - 4,85 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,94 - 3,87 (m, 3H), 3,79 - 3 ,72 (m, 1H), 3,58 - 3,24 (m, 6H), 3,09 (s a, 1H), 2,93 - 2 ,74 (m, 7H), 2,03 - 1,96 (m, 5H), 1,73 (m, 1H), 1,62 - 1 ,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); U P LC -M S-11: Rt = 1,24 min; MS m/z [M+H]+: 717 ,5 / 719 ,5.
E tap a 6: 4 -(4 -(5-C loro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3 .3]heptan-6-il)-1H -pirazol-3-il)-N -(2-m eto xietil)-N -m etilb en zam id a
[0374] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-m etoxietil)(m etil)carbam oil)fenil)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 5, 168 mg, 0,23 mmol) en CH<2>Cl<2>(2 ml) s e añadió TFA (0,52 ml, 6,82 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 4 h. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida, el residuo s e disolvió en dioxano y s e liofilizó para dar el com puesto del título en forma de una sal trifluoroacetato que s e usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. UPLC-M S-6: Tr = 0,73; MS m/z [M+H]+: 533,3 / 535,3.
E tap a 7: 4 -(1-(2 -acrilo il-2-azaespiro[3 .3]hep tan -6-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -p irazol-3-il)-N -(2-m eto xietil)-N -m etilb en zam id a
[0375] A una solución de 4-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1 H-pirazol-3-il)-N-(2-m etoxietil)-N-m etilbenzam ida (0,23 mmol) y ácido acrílico (0,016 ml, 0,23 mmol) en CH<2>C l<2>(3 ml) s e añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0,20 ml, 0,34 mmol). D esp u és s e añadió DIPEA (0,198 ml, 1 ,13 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante 1,25 h. La reacción s e interrumpió m ediante la adición de MeOH, la m ezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 80/20 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -H PLC-11: fa se móvil: n-heptano/IPA 0,1 % de NEt3: 55/45) para dar el com puesto del título Ejemplo 66a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13 ,15 (s, 1H), 7 ,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7 ,18 (d, 2H), 6 ,37 - 6,30 (m, 1H), 6 ,15 - 6,09 (m, 1H), 5 ,71 - 5 ,67 (m, 1H), 4,98 - 4,88 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3 ,55 - 3,46 (m, 5H), 3,09 (s a, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 6H), 2,03 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,89 min; M S m/z [M+H]+: 587,3 / 589,3; C -H P L C -13 (fase móvil: n-heptano/[IPA 0 ,1% DEA]: 55/45): Rt = 10,39 min. El otro isóm ero Ejemplo 66b s e obtuvo com o el primer pico de elución: C -H P L C -13 (fase móvil: n-heptano/[IPA 0,1 % de DEA]: 55/45): Tr = 6,83 min.
[0376] Los siguientes ejem plos 67 a 68 en la Tabla 4 a continuación s e prepararon por analogía al Método 4, em pleando la amina com ercial apropiada (etapa 5) o procediendo con el ácido.
Tabla 4
M étodo 5: E s q u e m a d e s ín te s is
[0377]
E je m p lo s 69a 169 b: 1-(6-(4-(3-am ino-5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-m etoxietil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -aza esp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
E tap a 1: 6 -(3 -(2 -(2-m eto xietil)-2 H -in d azo l-5-il)-5 -m etil-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o-2-carbo xila to d e ferc-b u tilo
[0378] Una solución de 6-(3-brom o-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C3, 1,65 g, 4,63 mmol), 2-(2-m etoxietil)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (producto intermedio B22, 2,09 g, 6 ,95 mmol), R u P hos (0,22 g, 0,46 mmol), R u Phos-P d-G 3 (0,39 g, 0,46 mmol) y fosfato de potasio (2 N, 6,95 ml, 13,9 mmol) en dioxano (22 ml) s e agitó a 80 °C durante 15 min. D esp u és de enfriar a TA la m ezcla de reacción s e extrajo con EtO A c, la fase orgánica s e lavó con salm uera, s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 50/50 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,35 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7 ,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 4 ,76 - 4,68 (m, 1H), 4 ,57 (t, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 2 ,76 - 2,63 (m, 4H), 2 ,25 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); UPLC-M S-3: Rt = 1,07 min; M S m/z [M+H]+: 452,3.
E tap a 2: 6 -(4 -brom o-3 -(2-(2 -m etoxietil)-2 H -in dazol-5-il)-5-m etil-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan o-2 -c a rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0379] A una solución de 6-(3-(2-(2-m etoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1, 2,02 g, 4,20 mmol) en THF (30 ml) s e añadió N BS (0,73 g, 4 ,12 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 40 min. S e añadió m ás N BS (75 mg, 0,42 mmol) y la m ezcla se agitó a TA durante 10 min m ás. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 20/80 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,44 (s, 1H), 8 ,17 (s, 1H), 7 ,71 - 7,65 (m, 2H), 4,87 - 4 ,79 (m, 1H), 4 ,59 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 2 ,75 - 2,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); UPLC-M S-3: Rt = 1 ,14 min; MS m/z [M+H]+: 530,2 / 532,2.
E tap a 3: 3 -am in o-4 -(1-(2 -(terc-butoxicarbon il)-2-azaespiro[3 .3 ]h eptan -6-il)-3 -(2 -(2 -m etoxietil)-2 H -in dazol-5-il)-5-m etil-1H -p irazo l-4 -il)-5 -clo ro -6 -m etil-1H -in d azo l-1-carb o xila to d e ferc-b u tilo
Una s o lu c ió n d e 6-(4-brom o-3-(2-(2 -m etoxietil)-2 H -in dazol-5-il)-5-m etil-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro[3.3]h ep tan o-2 -c a rb o x ila to d e tere-b u tilo (E tapa 2, 0 ,77 g , 1,46 m m ol), 3 -am in o-5-cloro-6 -m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il)-1H -in d a zo l-1-ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0380] (producto intermedio D<6>, 074 g, 1,82 mmol), R uPhos (0,085 g, 0 ,18 mmol), R u P hos-P d-G 3 (0,152 g, 0 ,18 mmol) y fosfato de potasio<( 2>N, 2 ,73 ml, 5,46 mmol) en dioxano<( 1 0>ml) s e agitó a 80 °C durante 2,25 h. La m ezcla de reacción s e extrajo con EtOAc, la fa se orgánica s e lavó con sat. ac. NaHCO3 y salm uera, s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e disolvió en THF (20 ml), se añadió SiliaMetS®Thiol (0,65 mmol) y la m ezcla se agitó durante 0,5 h a 50 °C. La m ezcla s e filtró, la resina s e lavó con MeOH y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 0/100 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-5: Tr = 1,37 min; MS m/z [M+H]+: 731 ,5 / 733,4.
E tap a 4: 5-C loro-4-(3-(2-(2-m etoxietil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3 .3]heptan-6-il)-1H -pirazol-4-il)-6-m etil-1H -in dazol-3 -am in a
[0381] A una solución de 3-am ino-4-(1-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-3-(2-(2-m etoxietil)-2H-indazol-5- il)-5-m etil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-6-m etil-1H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo (Etapa 1,<1 8 1>mg, 0,25 mmol) en DCM (2 ml) s e añadió TFA (0,38 ml, 4 ,95 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2 h. La m ezcla de reacción se concentró a presión reducida y s e s e c ó a alto vacío durante una noche para dar el com puesto del título en forma de una sal trifluoroacetato que s e usó sin purificación en la siguiente etapa. UPLC-M S-5: Tr = 0,58 min; MS m/z [M+H]+; 531,3 / 533,3.
E tap a 5: 1 -(6-(4-(3-am ino-5-cloro-6-m etil-1 H -indazol-4-il)-3-(2-(2-m etoxietil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0382] A una solución de ácido acrílico (0,022 ml, 0,32 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0 ,19 ml, 0,32 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 ,5 ml) s e añadió DIPEA (0,21 ml, 1,22 mmol). D esp u és, esta solución s e añadió gota a gota a una solución de sal de ácido trifluoracético de 5-cloro-4-(3-(2-(2-m etoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6- il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol-3-amina (0,24 mmol) en CH<2>C l<2>(2 ml). La m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2,5 h. La m ezcla de reacción s e inactivó con hidróxido de litio (2 N, 0,61 ml, 1,22 mmol), s e agitó durante 30 min, s e diluyó con DCM, s e lavó con N aH CO<3>ac. sat., la fa se orgánica s e s e c ó (separador de fa se s) y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa s e normal (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -SF C -5: fa se móvil: C O<2>/[MeOH 0,1 % de NEt3]: 60/40) para dar el com puesto del título Ejemplo 69a com o el primer pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,60 (s, 1H), 8 ,18 (s, 1H), 7,44 - 7,43 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,36-6,28 (m, 1H), 6 ,13 - 6,08 (m, 1H), 5,70 -5,66 (m, 1H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 4 ,47 (t, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4 ,10 - 4,08 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 3 ,19 (s, 3H), 2,94 - 2 ,77 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); U PLC-M S-5: Rt = 0,83 min; MS m/z [M+H]+: 585,4 / 587,4; C - S f C -6: (fase móvil: C O<2>/[MeOH<0 , 1>% NH<3>]: 60/40): Rt = 2,64 min. El otro isóm ero Ejemplo 69b s e obtuvo com o el segu n d o pico de elución: C -S F C -<6>: (fase móvil: C O<2>/[MeOH 0,1 % de NH<3>]: 60/40): Tr = 3,50 min.
E je m p lo s 70a / 70b: 1-(6 -(4-(3-am ino-5-cloro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-5-m etil-3-fenil-1H -pirazol-1-il)-2-a za esp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0383] Los ejem plos del título s e prepararon usando un m étodo similar al Método 5 partiendo de ácido fenilborónico en lugar de 2-(2-m etoxietil)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol en la Etapa 1. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -SF C -5: fa se móvil: C O<2>/IPA: 50/50) para dar el com puesto del título Ejemplo 70a com o el primer pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,61 (s, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7 ,27 (d, 1H), 7,21 - 7 ,14 (m, 3H), 6,36 - 6,28 (m, 1H), 6 ,13 - 6,07 (m, 1H), 5,70 - 5,65 (m, 1H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,92 - 2 ,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); UPLC-M S-9: Rt = 0,98 min; MS m/z [M+H]+: 487,3 / 489,3; C -S F C -<6>: (fase móvil: C O<2>/IPA: 50/50): Rt = 1,80 min. El otro isóm ero Ejemplo 70b s e obtuvo com o el segu n d o pico de elución:
C -S F C -<6>: (fase móvil: C O<2>/IPA: 50/50): Tr = 2 ,55 min.
M éto d o 6: E s q u e m a d e s ín te s is
[0384]
E je m p lo s 71 a / 71 b : 1-(6-(4-(5-doro-6-m etil-1H -indazol-4-M )-3-(cinnoN n-6-M )-5-m etil-1H -pirazol-1-N )-2-a za esp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a o 1-{6-[4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-N )-3-(cinnoN n-6-M )-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il]-2 -aza esp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
E tap a 1: 6 -(5-m etil-3 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io xab o rolan -2 -il)-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -c a rb o x ila to d e tere-bu tilo , á c id o (1-(2 -(terc-butoxicarbon N )-2 -azaespiro[3 .3 ]h ep tan -6 -N )-5-m etil-1H -pirazol-3 -il)b o ró n ico
[0385] En un tubo A ce, s e agitó una solución de 6-(3-brom o-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio C3, 5 g, 14,0 mmol), bis-(pinacolato)-diboro (5,35 g, 2 1,0 mmol), aducto PdC l<2>(dppf).CH<2>Cl<2>(1 ,15 g, 1,40 mmol) y acetato de potasio (3,44 g, 35,1 mmol) en 1,4-dioxano (62,4 ml) a 100 °C durante una n oche bajo una atm ósfera de nitrógeno. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3, se extrajo con EtO A c (3 x) y los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, se secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e evaporaron para dar el com puesto del título com o un sólido de color oscuro que s e usó sin purificación en la siguiente etapa. UPLC-M S-3: Tr = 0,91 min; MS m/z [M+H]+; 322,1.
E tap a 2: 6 -(3 -(cin n o lin -6 -il)-5 -m etil-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xila to d e tere-bu tilo [0386] En un vial para m icroondas s e disolvieron 6-(5-m etil-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 1, 1,50 g, 1,86 mmol), 6-bromocinnolina (0,53 g, 2,42 mmol), R u Phos-P d-G 3 (0,16 g, 0 ,19 mmol) y R u P hos (0,087 g, 0,19 mmol) en tolueno (16 ,3 ml) y se añadió fosfato de potasio (2 M, 2,79 ml, 5,58 mmol). La m ezcla de reacción se puso bajo una atm ósfera de nitrógeno y se calentó a 120 °C con irradiaciones de m icroondas durante 1 h. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con EtO Ac (x 3) y los extractos orgán icos com binados s e secaron (separador de fa se s) y se concentraron. El residuo en bruto s e diluyó en THF (6 ml), s e añadió SiliaMetS®Thiol (0,8 mmol) y la m ezcla s e agitó durante 1 h a 40 °C. La m ezcla s e filtró, el filtrado s e concentró y el residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>C l<2>del 0 al 10 %), las fracciones purificadas s e purificaron de nuevo m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en c-h exan o del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título en forma de una esp u m a de color pardo. UPLC-M S-3: Tr = 1,04 min; MS m/z [M+H]+; 406,3.
E tap a 3: 6 -(3 -(cin n o lin -6 -il)-4 -yo d o -5-m etil-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xilato d e tere-b u tilo [0387] A una solución helada de 6-(3-(cinnolin-6-il)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tercbutilo (Etapa 2, 672 mg, 1,66 mmol) en THF (17 ,4 ml) se añadió NIS (1,49 g, 6,63 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó bajo nitrógeno m ientras que s e dejó que lentam ente a lcan zara la TA. D esp u és de 19 h, s e añadió NIS (746 mg, 3,31 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó de nuevo durante 50 h. S e añadió NIS (373 mg, 1,66 mmol) de nuevo y la m ezcla de reacción s e agitó adicionalm ente durante 20 h. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución al 10 % de Na<2>S<2>O<3>, se extrajo con CH<2>Cl<2>(x 2) y los extractos orgánicos com binados s e lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3, s e secaron (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal ultrarrápida (eluyente: MeOH en CH<2>C l<2>del 0 al 5 % ) para dar el com puesto del título en forma de una esp um a de color pardo. U PLC-MS-3: Tr = 1 ,12 min; MS m/z [M+H]+; 532,2.
E tap a 4: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-3-(cinnolin-6-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-bu tilo
[0388] En un tubo A ce se puso bajo una atm ósfera de nitrógeno, 6-(3-(cinnolin-6-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 3, 910 mg, 1,71 mmol), 5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H -indazol (producto intermedio D1, 774 mg, 2,05 mmol), R u P hos (80 mg, 0 ,17 mmol), R u P hos-P d-G 3 (143 mg, 0 ,17 mmol) en dioxano (15 ml). S e añadió K<3>P O<4>(1 ,5 M, 3,42 ml, 5 ,14 mmol) y la m ezcla de reacción s e calentó a 80 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con EtO Ac (3 x) y los extractos orgán icos com binados se secaron (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo en bruto se diluyó en THF (15 ml), se añadió SiliaMetS®Thiol (0,73 mmol) y la m ezcla s e agitó durante 1 h a 40 °C. La m ezcla s e filtró, el filtrado se concentró y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en c-hexan o del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título en forma de una esp um a de color amarillo pálido. UPLC-M S-3: Tr = 1 ,19 min; M S m/z [M+H]+; 654,3 / 656,3.
E tap a 5: 6 -(4 -(5-cloro-6 -m etil-1H -in dazol-4 -il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3 .3 ]h eptan -6-il)-1H -pirazol-3-il)cin n olin a
[0389] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(cinnolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 4, 806 mg, 1,21 mmol) en CH<2>Cl<2>(9 ml) se añadió TFA (2,79 ml, 36,2 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 16 h. La m ezcla de reacción s e concentró para dar el com puesto del título en forma de una sal trifluoroacetato que s e usó sin purificación en la siguiente etapa. U PLC-MS-3: Tr = 0,69 min; MS m/z [M+H]+; 470,2 / 472,2.
E tap a 6: 1-(6-(4-(5-cloro-6 -m etil-1H -in dazol-4-il)-3-(cin nolin -6 -il)-5-m etil-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro[3.3]heptan-2 -il)p ro p -2 -en -1-on a
[0390] Una m ezcla de ácido acrílico (0,11 ml, 1,61 mmol), anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0,95 ml, 1,61 mmol) y DIPEA (2,81 ml, 16,1 mmol) en CH<2>C l<2>(15 ml) s e agitó a TA durante 15 min. Esta solución s e añadió a una solución de trifluoroacetato de 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)cinnolina (Etapa 5, 1,07 mmol) en CH<2>Cl<2>(7,5 ml) y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. La m ezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x) y las ca p a s orgán icas com bin adas se secaron (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fase normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 10 % ) para dar una m ezcla del com puesto esp erad o y un producto secundario resultante de la adición de la acrilam ida al indazol. La m ezcla s e diluyó en t Hf (15 ml) y se añadió LiOH (2 M, 5,35 ml, 10 ,7 mmol). La solución s e agitó a TA durante 30 min y se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3, d e sp u é s s e extrajo con EtO A c (3 x) y los extractos orgánicos com binados se secaro n (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 10 % ) para dar el com puesto del título. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -S F C -1; fa se móvil: C O<2>/[EtOH 0,1 % de Et3N]: 75/25) para dar el com puesto del título Ejemplo 71 a com o el segu n d o pico de elución (polvo blanco): 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) ó 13,1 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7 ,97 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,33 (m, 1H), 6 ,12 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4 ,12 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,99-2,80 (m, 4H), 2,08 (s, 3H); UPLC-M S-4: Rt = 3,88 min; MS m/z [M+H]+ 524,3 / 526,3; C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/[EtOH 0 ,1% Et3N]: 70/30): Rt = 2,29 min. El otro isóm ero Ejemplo 71b se obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: C O<2>/[EtOH 0,1 % de Et3N]: 70/30): Tr = 1,91 min.
[0391] M étodo 6a: similar al M étodo 6 excep to que en la Etapa 2 s e usó dioxano en lugar de tolueno.
[0392] M étodo 6b: similar al M étodo 6 excep to que en la Etapa 3 se usó N BS (1,1 equiv.) en acetonitrilo en lugar de NIS en THF para preparar el 4-brom o-pirazol correspondiente.
[0393] M étodo 6c: similar al M étodo 6 excep to que la Etapa 5 s e realizó usando H<2>S O<4>en dioxano com o s e describe en el M étodo 1a Etapa 2.
[0394] M étodo 6d: similar al Método 6 excep to que la Etapa 6 se realizó usando NaHCO3, cloruro de acriloílo, H<2>O y THF com o s e describe en el M étodo 1b Etapa 3.
[0395] Los siguien tes ejem plos 72 a 77 en la Tabla 5 a continuación s e prepararon usando m étodos an álo go s al M étodo 6 a partir de productos interm edios (en la Etapa 2) que se describen en la sección de síntesis de productos intermedios o com ercialm ente disponibles.
Tabla 5
M étod o 7: E s q u e m a d e s ín te s is
[0396]
E jem p lo 78a: 1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(6-m etoxipirid in-3-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
E tap a______ 1: 6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1-tosil-1H -in dazol-4-il)-3-(6-m etoxipirid in -3-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-bu tilo
[0397] En un vial para m icroondas de 20 ml, se puso bajo una atm ósfera de argón, 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-m etil-1-tosil-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C6, 350 mg, 0,51 mmol), éster de pinacol de ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (373 mg, 1,54 mmol) y s e añadió Na2CO3 (2 M, 0,80 ml, 1,60 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), Pd(PPh3)4 (59,3 mg, 0,05 mmol). El vial s e cerró herm éticam ente y la m ezcla de reacción s e calentó a 100 °C durante 3,5 h. S e añadieron é ster de pinacol de ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (181 mg, 0 ,77 mmol) y Pd(PPh3)4 (59,3 mg, 0,05 mmol) de nuevo y la MR se agitó adicionalm ente a 100 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción s e vertió en agua, se extrajo con EtO Ac (2 x) y los extractos orgánicos com binados s e secaro n (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo en bruto s e diluyó en THF, s e añadió SiliaMetS®Thiol (0,91 mmol) y la m ezcla s e agitó durante 1 h a 40 °C. La m ezcla s e filtró, el filtrado s e concentró y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en heptano del 0 al 60 % ) para dar el com puesto del título en forma de una esp um a de color blanco. U PLC-M S-1: Tr = 1,51 min; MS m/z [M+H]+: 703,2 / 705,2.
E tap a_________ 2: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(6-m etoxipirid in-3-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-bu tilo
[0398] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1, 295 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) s e añadió NaOH (0,99 ml, 1,99 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 75 °C durante 1,5 h. La m ezcla de reacción se vertió en a gu a y s e extrajo con EtO Ac (2 x). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, se secaro n (separador de fa se s) y s e concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: (MeOH/CH<2>Cl<2>(1/9)) en CH<2>C l<2>del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. Los isóm eros se separaron m ediante HPLC quiral (C -SF C -7; fa se móvil: C O<2>/IPA 73/27) para dar 6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-m etoxipiridin-3-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo, primer isóm ero de elución (polvo blanco); C -S F C -8 (fase móvil: C O<2>/IPA 73/27): Tr = 2,21 min y 6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-m etoxipiridin-3-il)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, segu n d o isóm ero de elución; C -S F C -8 (fase móvil: C O<2>/IPA 73/27): Tr = 3,21 min. U PLC-M S-1: Tr = 1,27 min; M S m/z [M+H]+; 549,2 / 551,2. E tap a 3: 5-C loro -4-(3-(6-m etoxip irid in -3-il)-5-m etil-1-(2-azaesp iro[3.3]heptan-6-il)-1H -p irazol-4-il)-6-m etil-1H -in d azo l
[0399] Una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato tere-butilo, segu n d o isóm ero de elución (Etapa 2, 68 mg, 0 ,12 mmol) y H<2>S O<4>(0,03 ml, 0,60 mmol) en dioxano (2,5 ml) s e agitó a TA durante una noche. La m ezcla de reacción s e diluyó con una solución ac. sat. de N aH CÜ<3>y s e extrajo con EtO Ac (2 x). Los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salm uera, se secaron (separador de fa se s) y s e evaporaron para dar el com puesto del título en forma de una esp u m a de color blanco que se usó sin purificación en la siguiente etapa. U PLC-M S-7: Tr = 0,71 min; MS m/z [M+H]+; 449,1 / 451 ,1.
E tap a________4:1 -(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(6-m etoxipirid in-3-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0400] A una solución helada de 5-cloro-4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1 H-indazol (Etapa 3, 59 mg, 0,12 mmol) en THF (4,00 ml) y a gu a (1,00 ml) s e añadieron a 0 °C bajo una atm ósfera de argón NaHCO3 (30,5 mg, 0,36 mmol) y cloruro de acriloílo (0,015 ml, 0,18 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 0 -5°C durante 1,5 h. D esp u és de com pletarse la reacción, s e añadió MeOH (1 ml) y la m ezcla s e agitó durante 2 h a TA. La m ezcla de reacción se diluyó con EtOAc, s e añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y las ca p a s s e separaron. La cap a orgánica s e extrajo con EtO A c (2 x) y los extractos orgán icos com binados s e secaron (separador de fa se s) y se evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: (MeOH/CH<2>Cl<2>(1/4)) en CH<2>C l<2>del 0 al 30 %) para dar el Ejemplo del título 78a en forma de un sólido de color blanco: 1H RMN (600 m Hz , DM SO-rá) 5 13,2 (s, 1H), 7,83 (m, 1 H), 7,66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7 ,47 (s, 1H), 6 ,71 (m, 1H), 6,33 (m, 1H), 6 ,11 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,39 (s, 1 H), 4,32 (s, 1H), 4 ,10 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3 ,74 (s, 3H), 2,91 - 2 ,75 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). UPLC-M S-14: Rt = 0,90 min; MS m/z [M+H]+; 503,1 / 505,1.
E jem p lo 79a: 1-(6-(3-(6-am inopiridin-3-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0401] El ejem plo del título s e preparó usando un m étodo similar al Método 7 E tapas 3 y 4 a partir de 6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-cloro-6-metil-1 H-indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo, primer isóm ero de elución (preparado com o s e describe a continuación). 1H RMN (600 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13 ,12 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,33 (m, 1H), 6 ,27 (m, 1H), 6 ,11 (m, 1H), 5,85 (s a, 2H), 5,68 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,09 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 2,90 - 2,82 (m, 2H), 2 ,79 - 2 ,75 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); U PLC -M S-14: Rt = 0,67 min; MS m/z [M+H]+ 488,1 1490,1.
6-(3-(6-am inopiridin-3-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1 -il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -c a rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0402] El com puesto del título s e preparó usando un m étodo similar al Método 7 E tapas 1 y 2 a partir de éste r de pinacol de ácido (2-aminopiridin-5-il)borónico [C A S 827614-64-2] y 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-metil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C6). Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -S f C -4; fa se móvil: C O<2>/[IPA 0,1 % de NH<3>]: 70/30) para dar 6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo, primer isóm ero de elución: C -S F C -3 (fase móvil: CO2/[IPA+0,1 % de NH<3>]: 70/30): Tr = 2,04 min; U PLC-M S-1: Tr = 0,90 min; MS m/z [M+H]+;
534,2 / 536,2. El otro isóm ero s e obtuvo com o el segu n d o pico de elución: C -S F C -3 (fase móvil: fa se móvil: CO2/[IPA+0,1 % de NH<3>] 70/30): Tr = 2,83 min.
M étod o 8: E s q u e m a d e s ín te s is
[0403]
E je m p lo s 80a / 80b: (S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-(3-fluoropirrolid in-1-il)etil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan -2 -il)p rop -2 -en -1-o n a
E tap a 1: 6-(3-(2-(2-((terc-butild im etilsilil)oxi)etil)-2H -indazol-5-il)-4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -in d azo l-4 -il)-5 -m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0404] 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C 1 , 1,50 g, 2,48 mmol), 2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (producto intermedio B19, 1,20 g, 2,99 mmol) y K<3>P O<4>(1,58 g, 7,44 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml) y H<2>O (10 ml). La m ezcla de reacción se d esgasificó con N<2>durante 10 min. S e añadieron R uphos (0 ,17 g, 0,37 mmol) y Ruphos-Pd-G 3 (0,10 g, 0 ,12 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 120 °C durante 1 h. D esp u és de com pletarse la reacción, s e inactivó la MR con agu a y se extrajo con EtO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), se filtraron y s e concentraron al va c ío para dar el residuo bruto que s e purificó por crom atografía sobre alúmina neutra (eluyente: 0 20 % de EtO A c en H exano) para obtener el producto d e sea d o . LCM S-1: Tr: 2,62, 2,65 min; MS m/z [M+H]+: 800,8 / 802,8. E tap a 2: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxietil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0405] 6-(3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-5-il)-4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1, 1,50 g, 1,87 mmol) s e disolvió en THF (12 ml) y se enfrió a 0 °C bajo una atm ósfera de nitrógeno. S e añadió T b A f (1,0 M en THF, 1,87 ml, 1,87 mmol) gota a gota y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 10 min. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e diluyó con a gu a y s e extrajo con EtO Ac (x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al va cío para proporcionar un producto en bruto que se usó en la siguiente etap a sin purificación adicional. LCM S-1: Tr: 1,93, 1,98 min; MS m/z [M+H]+: 686,6 / 688,6.
E tap a 3: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-(m esitiloxi)etil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0406] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-5-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (1,40 g, 2,04 mmol) y trietilamina (Etapa 2, 1,22 ml, 8 ,16 mmol) en CH<2>Cl<2>(15 ,5 ml) a 0 °C bajo una atm ósfera de nitrógeno s e añadió cloruro de m esilo (0,24 ml, 3,06 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 30 min. D esp u és de com pletarse la reacción, s e inactivó la MR con a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas se lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), s e filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó por trituración en pentano y éter dietílico para obtener el producto d ese a d o . LCM S-1: Tr: 2,04, 2,09 min; MS m/z [M+H]+: 764,5 / 766,5.
E tap a 4: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2H -in d azo l-5 -il)-5 -m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -carb o xila to d e tere-b u tilo
[0407] Una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(mesitiloxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 3, 0,75 g, 0,98 mmol), (S)-3-fluoropirrolidina.HCl (0,31 g, 2 ,45 mmol) y Cs2CO3 (1,44 g, 4,41 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) s e agitó a 80 °C durante una noche. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e diluyó con a gu a y s e extrajo con EtO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas se lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: 4 % de MeOH en CH<2>Cl<2>) para obtener el producto d ese a d o . L C M S -1: Tr: 1 ,77 , 1,80 min; MS m/z [M+H]+: 757 ,7 / 759,7.
E tap a 5: (S)-5-cloro-4-(3-(2-(2-(3-flu orop irrolid in -1-il)etil)-2H -in dazol-5-il)-5-m etil-1-(2-azaesp iro[3 .3]hep tan -6-il)-1H -pirazol-4-il)-6-m etil-1H -in dazol
[0408] A una solución de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 4, 0,48 g, 0,63 mmol) en CH<2>C l<2>(10 ml) a 0 °C s e añadió TFA (5 ml) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2 h. La m ezcla de reacción se concentró al va cío para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por crom atografía de fa se inversa sobre gel de sílice C 18 (15 micras) (eluyente: 0-53 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía un 0,025 % de NH<3>) para obten er el producto d ese a d o . L C M S -1: Tr: 1,28 min; MS m/z [M+H]+: 573,5 / 575,5.
E tap a 6: (S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-3-(2-(2-(3-fluoropirrolid in-1-il)etil)-2H -indazol-5-il)-5-m etil-1H -p irazo l-1 -il)-2 -azaesp iro [3.3]h eptan -2 -il)p ro p -2 -en -1 -ona
[0409] A una solución de (S)-5-cloro-4-(3-(2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-m etil-1H-indazol (Etapa 5, 0,25 g, 0,44 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaHCO3 (0,33 g, 3,93 mmol) en disolución en H<2>O (3 ml) seguido de cloruro de acriloílo (0,05 g, 0,52 mmol) en forma de una solución en THF (1 ml) a 0 °C. La m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 10 min, d e sp u é s s e vertió en a gu a y se extrajo con EtOAc. Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con una solución ac. sat. de NaHCO3 y salm uera, se secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto que se purificó por crom atografía de fa se inversa sobre gel de sílice C 18 (15 micras) (eluyente: 0-53 % de CH<3>CN en H<2>O que contenía un 0,1 % de NH<3>) para dar el com puesto del título. Los isóm eros s e separaron m ediante S F C quiral (C -S F C -17; fa se móvil: CO2/MeOH/CH3CN 65:18:7; UV: 242 nM) para dar el com puesto del título Ejemplo 80a com o el segu n d o pico de elución: 1H RMN (400 MHz, C D<3>OD) 5 8,00 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5 ,18 - 5,03 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 4H), 2,89 -2,67 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2 ,17 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 2H); LCM S-1: Rt: 1,49 min; MS m/z [M+H]+ 627,6 / 629,6; C -S F C -18 (fase móvil: C O<2>/MeOH 60/40; UV: 242 nM): Rt: 14 ,37 min. El otro isóm ero Ejemplo 80b s e obtuvo com o la primera elución: C -S F C -18 (fase móvil: C O<2>/MeOH 60/40: UV: 242 nM): Tr: 7,31 min.
[0410] Los siguien tes ejem plos 81 a 82 en la Tabla 6 a continuación se prepararon usando m étodos an álo go s al M étodo 8 a partir de productos interm edios (en la Etapa 1) que se describen en la sección de síntesis de productos interm edios o com ercialm ente disponibles.
Tabla 6
E je m p lo s 83a / 83b: 1-(6 -(4 -(5-cloro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H -in dazol-5-il)-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2-en -1 -on a
[0411] Los ejem plos del título s e prepararon usando un m étodo similar al Método 8 Etapas 4 y 5 a partir de 6-(4-(5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio preparado en la Etapa 2 M étodo 8). Los isóm eros se separaron m ediante S F C quiral (C -SFC-2; fa se móvil: C O<2>/ IPA: 72/28) para dar el com puesto del título Ejemplo 83a com o el segun do pico de elución: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13 ,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7 ,55 (m, 2H), 7 ,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6 ,13 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4 ,10 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,90 - 2 ,78 (m, 4H), 2,04 (s, 3H); LCM S-5: Rt = 19,3 min; MS m/z [M+H]+: 556,2 / 558,2; C -S F C -18 (fase móvil: MeOH, UV: 242 nM): Rt = 7,52 min. El otro isóm ero Ejemplo 83b se obtuvo com o el primer pico de elución: C -S F C -18 (fase móvil: fa se móvil: MeOH; UV: 242 nM): Tr = 6,85 min.
M étod o 9: E s q u e m a d e s ín te s is
[0412]
E je m p lo s 84a / 84b: 1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -in dazol-4-il)-5-(d ifluorom etil)-3-(2-m etilpirid in-3-il)-1H -pirazol-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
E tap a 1: 6-(4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-4-il)-5-(difluorom etil)-3-(2-m etilp irid in-3-il)-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to d e ferc-b u tilo
[0413] A una solución de 6-(5-(d¡fluoromet¡l)-4-yodo-3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o C9, 135 mg, 0,25 mmol) en d¡oxano (2 ml) s e añad¡eron 5-cloro-6-met¡l-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (producto ¡ntermed¡o D1, 125 mg, 0,33 mmol), R u P hos (17,8 mg, 0,04 mmol), R u P hos-P d-G 3 (31,9 mg, 0,04 mmol) y K<3>P O<4>(1 ,5 M, 0,51 ml, 0 ,77 mmol). El vial s e lavó abundantem ente con argón, s e selló y se calentó a 80 °C durante 1 h. La m ezcla de reacc¡ón s e vert¡ó en una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 y s e extrajo con EtO Ac (2 x). Los extractos orgán¡cos com b¡nados se lavaron con salm uera, s e secaro n (Na2SO4) y s e f¡ltraron. S e añad¡ó S¡l¡aMetS®Th¡ol (0,16 mmol) y la m ezcla s e ag¡tó durante 1 h a 40 °C, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto s e pur¡f¡có m ed¡ante crom atografía en fa se normal (eluyente: tBME en c-hexano de 1 a 100 % ) para dar el com puesto del título. U P L C -M S -1: Tr = 1,40 m¡n; M S m/z [M+H]+: 653 ,7 / 655,7.
E tap a 2: T riflu o ro a ce ta to d e 5-cloro-4-(5-(d ifluorom etil)-3-(2-m etilp irid in-3-il)-1-(2-azaesp iro[3 .3]hep tan-6 -il)-1H -p irazol-4-il)-6-m etil-1H -in dazol
[0414] A una soluc¡ón de 6-(4-(5-cloro-6-met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-3-(2-m etilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butílo (Etapa 1, 119 mg, 0,18 mmol) en CH<2>C L (2 ml) s e añad¡ó a 0 °C TFA (0,35 ml, 4 ,55 mmol) y la m ezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA hasta su f¡nal¡zac¡ón. Las sustan c¡as volát¡les s e ret¡raron por evaporac¡ón para dar el com puesto del título en forma de una sal de tr¡fluoroacetato que s e usó s¡n pur¡f¡cac¡ón en la s¡gu¡ente etapa. U PLC-M S-1: Tr = 0,63 m¡n; MS m/z [M+H]+: 469,5 / 471,5.
E tap a_____3: 1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H -indazol-4-il)-5-(d ifluorom etil)-3-(2-m etilpirid in-3-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0415] A una soluc¡ón de sal de tr¡fluoroacetato de 5-cloro-4-(5-(d¡fluoromet¡l)-3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-m etil-1H-indazol (Etapa 2, 0,18 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 ml) a 0 °C bajo una atm ósfera de argón s e añad¡eron DIPEA (0,47 ml, 2,69 mmol) y cloruro de acr¡loílo (0,022 ml, 0,27 mmol). La m ezcla de reacc¡ón s e ag¡tó a 0 °C durante 1,5 h. S e añad¡ó MeOH (10 ml) y la MR s e ag¡tó durante 15 m¡n m¡entras s e dejó que a lcan zara la TA. La m ezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 y s e extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x). Los extractos orgán¡cos com b¡nados se secaro n (separador de fases), s e f¡ltraron y s e evaporaron. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có m ed¡ante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH/ CH<2>O<2>(10/90)) para dar el com puesto del título. Los ¡sóm eros s e separaron m ed¡ante S F C qu¡ral (C -SF C -7; fa se móv¡l: C O<2>/IPA 63/37) para dar el com puesto del título Ejemplo 84a com o el segu n d o p¡co de eluc¡ón (polvo blanco): 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 5 13,1 (s,<1>H), 8,30 (d, 1H), 7 ,52 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,04 - 6,86 (m, 2H), 6,30 (m, 1H), 6 ,10 (m, 1H), 5 ,67 (m, 1H), 5 ,11 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4 ,10 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 1,5H), 2 ,35 (s, 1,5H); U PLC-M S-1: Rt = 0,89 m¡n; MS m/z [M+H]+: 523,3 / 525,3; C-SFC-8 (fase móvil: CO<2>/IPA 63/37): Rt = 2,66 min. El otro isómero Ejemplo 84b se obtuvo como el primer pico de elución: C-SFC-8 (fase móvil: CO<2>/IPA 63/37): Tr = 1,61 min.
[0416] Método 9a: similar al Método 9 excepto que la Etapa 2 se realizó usando H<2>SO<4>en dioxano como se describe en el Método 1a Etapa 2.
[0417] Método 9b: similar al Método 9 excepto que la Etapa 3 se realizó usando cloruro de acriloílo y NaHCO3 seguido de un tratamiento con LiOH como se describe en el Método 1b Etapa 3.
[0418] Método 9c: similar al Método 9 excepto que Etapa 3 se realizó usando ácido acrílico, DIPEA y HATU en DMF.
[0419] Los siguientes ejemplos 85 a 93 en la Tabla 7 a continuación se prepararon usando métodos análogos al Método 9 a partir de productos intermedios (en la Etapa 1) que se describen en la sección de síntesis de productos intermedios o comercialmente disponibles.
Tabla 7
M étodo 10: E s q u e m a d e s ín te s is
[0420]
E jem p lo 94: 1-(6 -(4-(2-cloro-5-hidroxifen il)-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -p irazol-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
E tap a 1: 6 -(4 -brom o-5 -m etil-3 -(1-m etil-1H -in d azo l-5-il)-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xila to d e íerc-b u tilo
[0421] A una susp en sión de (producto intermedio C 7, 3,00 g, 6,22 mmol), ácido (1-m etil-1H-indazol-5-il)borónico (1,09 g, 6,22 mmol), K<3>P O<4>(3,96 g, 18 ,7 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y a gu a (5,00 ml), d esg asificad a con argón s e añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,72 g, 0,62 mmol) y K<3>P O<4>(3,96 g, 18 ,7 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 75 °C durante 8 h. La m ezcla de reacción se inactivó m ediante la adición de solución ac. sat. de NaHCO3. S e añadió E tO A c y s e separaron las cap as. La ca p a a cu o sa s e extrajo con E tO A c y los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, se secaro n (MgSO4), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO Ac en n-heptano del 0 al 30 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 1,20 min; M S m/z [M+H]+: 486,1 / 488,1.
E tap a 2: 5-(4 -B ro m o -5-m etil-1-(2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan -6 -il)-1H -p irazo l-3-il)-1-m etil-1H -in d azo l
[0422] A una solución agitada de 6-(4-brom o-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (Etapa 1, 460 mg, 0,95 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) s e añadió H<2>S O<4>(0 ,15 ml, 2,84 mmol) y la solución s e agitó a TA durante 8 h. La m ezcla de reacción se inactivó m ediante la adición de solución ac. sat. de NaHCO3. La m ezcla s e extrajo con DCM (x 2) y los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, s e secaro n (MgSO4), s e filtraron y se evaporaron a seq u ed ad . UPLC-M S-3: Tr = 0,74 min; MS m/z [M+H]+: 387,2 / 389,2.
E tap a 3: 1-(6 -(4 -B ro m o -5-m etil-3 -(1-m etil-1H -in d azo l-5-il)-1H -p irazo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-o n a
[0423] A una solución de 5-(4-brom o-5-m etil-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H -pirazol-3-il)-1-m etil-1H -indazol (Etapa 2, 350 mg, 0,91 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C s e añadieron una solución de NaHCO3 (0,5 M, 5,44 ml, 2 ,72 mmol) y cloruro de acriloílo (0,08 ml, 0,99 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 0 °C y se dejó que a lcan zara la TA en 1 h. S e añadieron una solución ac. sat. de NaHCO3 y DCM. S e separaron las ca p a s y la cap a orgánica s e lavó con salm uera, se se có (MgSO4), se filtró y s e evaporó. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: ((MeOH/DCM 10/90) en DCM) del 0 al 100 % ) se purificó de nuevo m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en n-heptano del 0 al 100 %, d e sp u é s (MeOH/DCM 10/90) en DCM del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-3: Tr = 0,95 min; MS m/z [M+H]+: 440,2 / 442,2.
E tap a 4: 1-(6 -(4 -(2 -clo ro-5-h id roxifen il)-5-m etil-3 -(1-m etil-1H -in d azol-5-il)-1H -p irazol-1-il)-2 -azaespiro[3 .3 ]h ep tan -2 -il)p ro p -2 -en -1-on a
[0424] A una susp en sión de 1-(6-(4-brom o-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (Etapa 3, 220 mg, 0,50 mmol), ácido (2-cloro-5-hidroxifenil)borónico (86 mg, 0,50 mmol), K<3>P O<4>(318 mg, 1,50 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y a gu a (0,50 ml), d esg asificad a con argón se añadieron R u P hos (23,3 mg, 0,05 mmol) y R u Phos-P d-G 3 (41,8 mg, 0,05 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La m ezcla de reacción s e inactivó m ediante la adición de una solución ac. sat. de NaHCO3, s e extrajo con EtO A c y la ca p a orgánica s e lavó con salm uera, s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: (MeOH/DCM (10-90) en DCM) del 0 al 100 % ) para dar el Ejemplo del título 94. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) ó 9,69 (s, 1H), 7 ,97 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7 ,53 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6 ,79 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6 ,11 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4 ,10 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2 ,79 - 2 ,73 (m, 2H), 2,09 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,92 min; MS m/z [M+H]+: 488,1 / 490,1.
E jem p lo 95: S o lv a to d e a lc o h o l is o p ro p ílic o (IPA) c r is ta lin o d e l C o m p u e s to X y fo rm a d e h id rato cr ista lin a (M o d ifica ció n HA) d e l C o m p u e s to X
[0425] S e añadieron 25 mg de C om puesto X (Ejemplo 1a) a 0,1 ml de 2-propanol. La solución transparente resultante se agitó a 25 °C durante 3 días, d e sp u é s de lo cual precipitó un sólido cristalino. El sólido s e recogió m ediante filtración centrífuga y s e s e c ó en condiciones am biente durante una noche. La torta húm eda s e caracterizó com o solvato de isopropilo (IPA) cristalino del C om puesto X. El se ca d o de la torta húm eda en condiciones am biente durante una noche proporcionó la forma de hidrato cristalina (Modificación HA). La forma de hidrato cristalina (Modificación HA) del C om p uesto X s e analizó m ediante X R PD y los picos m ás característicos s e m uestran en la Tabla a continuación (v éa se tam bién la Figura 1).
[0426] En particular, los picos m ás característicos del patrón de X R PD de la forma de hidrato cristalina (Modificación HA) pueden sele cc io n a rse de uno, dos, tres o cuatro picos que tienen va lo res de ángulo de refracción 20 (Ka de Cu A =1,5418 A) se leccio n a d o s del grupo que con siste en 8,2°, 11,6°, 12,9° y 18,8°.
[0427] La forma de solvato de IPA cristalina del C om p uesto X s e analizó m ediante X R PD y los picos m ás característicos s e m uestran en la Tabla a continuación (v é a se tam bién la Figura 2).
[0428] En particular, los picos m ás característicos del patrón de X R PD de la forma de solvato de IPA cristalina pueden se leccio n a rse de uno, dos, tres o cuatro picos que tienen va lo res de ángulo de refracción 20 (Ka de Cu A=1,5418 A) se leccio n a d o s del grupo que con siste en 7,5°, 12,5° y 17,6°.
E jem p lo 96: S o lv a to d e e ta n o l (EtOH) c r ista lin o d e l C o m p u e s to X y fo rm a d e h id rato cr ista lin a (M o d ifica ció n HA) d e l C o m p u e s to X
[0429] S e añadieron 25 mg de C om p uesto X (Ejemplo 1a) a 0,1 ml de etanol. La solución transparente resultante se agitó a 25 °C durante 3 días. La forma de hidrato cristalina (Modificación HA) del C om puesto X obtenida en el ejem plo 1a se añadió com o sem illas a la solución resultante. La susp en sión resultante se equilibró durante 1 día m ás, d e sp u é s de lo cual precipitó un sólido. El sólido s e recogió m ediante filtración centrífuga y s e s e c ó en condiciones am biente durante una noche. La torta húm eda se caracterizó com o solvato de etanol cristalino, que d e sp u é s de se ca d o en condiciones am biente durante una noche, produjo hidrato cristalino (Modificación HA).
[0430] C om o alternativa, s e añadieron 3,1 g de C om p uesto X a 20 ml de etanol, la solución clara resultante se agitó a 25 °C durante 20 min. S e añadieron aproxim adam ente 50 mg de hidrato cristalino (Modificación HA) (obtenido anteriorm ente) s e añadió com o sem illas, y la m ezcla resultante s e equilibró a 25 °C durante 6 horas. La suspen sión resultante s e filtró y la torta húm eda s e caracterizó com o solvato de etanol cristalino. D e sp u és, el sólido se s e c ó en condiciones am biente (25 °C, 60-70 % de Hum edad Relativa) durante 3 días, s e obtuvieron 2,8 g de hidrato de C om puesto X Modificación HA con un rendimiento del 90 %.
[0431] La forma de solvato de etanol cristalina del C om p uesto X s e analizó m ediante X R PD y los picos m ás característicos s e m uestran en la Tabla a continuación (v é a se tam bién la Figura 3).
[0432] En particular, los picos m ás característicos del patrón de X R PD de la forma de solvato de etanol cristalina pueden se leccio n a rse de uno, dos, tres o cuatro picos que tienen va lo res de ángulo de refracción 20 (Ka de Cu A=1,5418 A) se leccio n a d o s del grupo que con siste en 7,9°, 12,7°, 18,2° y 23,1°.
E jem p lo 97: p re p a ra c ió n a lte rn ativ a d e la p re p a ra c ió n d e h id rato c r is ta lin o (M o d ifica ció n HA)
[0433] S e añadieron 25 mg de C om puesto X (Ejemplo 1a) a 0,1 ml de metanol. La solución transparente resultante se agitó a 25 °C durante 3 días. El hidrato cristalino (Modificación HA) obtenido en el ejem plo 1A s e añadió com o sem illas a la solución resultante. La susp en sión resultante se equilibró durante 1 día más, d e sp u é s de lo cual precipitó un sólido. El sólido s e recogió m ediante filtración centrífuga y s e s e c ó en condiciones am biente durante una noche. D esp u és de se ca r en condiciones am biente durante una noche, la torta húm eda produjo hidrato cristalino (Modificación HA).
E jem p lo 98: p re p a ra c ió n d e s o lv a to d e p ro p ile n g lico l c r ista lin o y p re p a ra c ió n d e h idrato (M o d ifica ció n HA)
[0434] S e añadieron 25 mg de C om p uesto X (Ejemplo 1a) a 0,1 ml de propilenglicol. La susp en sión resultante s e agitó a 50 °C durante 1 sem an a. El sólido se recogió por filtración centrífuga. La torta húm eda obtenida tras la filtración se caracterizó com o solvato de propilenglicol cristalino. D e sp u és de s e c a r de la torta en condiciones am biente durante 1 sem an a, s e obtuvo hidrato cristalino (Modificación HA).
[0435] La forma de solvato de propilenglicol cristalina del C om p uesto X se analizó m ediante X R PD y los picos m ás característicos s e m uestran en la Tabla a continuación (v é a se tam bién la Figura 4).
[0436] En particular, los picos m ás característicos del patrón de X R PD de la forma de solvato de propilenglicol cristalina pueden se leccio n a rse de uno, dos o tres o cuatro picos que tienen va lo res de ángulo de refracción 20 (Ka de Cu A =1,5418 A) se leccio n a d o s del grupo que con siste en 7,3°, 13,2°, 18,0° y 25,5°.
Síntesis de los productos intermedios
Productos intermedios de bromuro de arilo: Productos intermedios A
[0437]
Producto intermedio A1: (1-(5-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)carbamato de tere-butilo
[0438] disolvió 1-(5-brom opiridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (0,80 g, 3,35 mmol) en THF anhidro (7 ml) y se enfrió a -78 °C bajo una atm ósfera de nitrógeno. NaHM DS (1 M en THF, 6,70 ml, 6,69 mmol) se añadió gota a gota y s e agitó durante 10 min. S e añadió B o c anhídrido (0,73 g, 3 ,35 mmol) en THF (1 ml) gota a gota a -78 °C y s e agitó a TA durante 30 min. D esp u és de com pletarse la reacción, la MR s e diluyó con a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaro n (Na2SO4), s e filtraron y se concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: E tO A c en hexano del 5 al 7 % ) para obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco pálido. LCM S-1: Tr = 2 ,10 min; MS m/z [M+H]+ = 339,1 / 341,1.
Producto intermedio A2 y A3: 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (A2) y 2-(5-bromo-2H-indazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (A3)
[0439] En un vial para m icroondas, s e calentó una solución de 5-brom oindazol (1 g, 5,02 mmol), clorhidrato de cloruro de dimetilamino-etilo (0,40 g, y 2,64 mmol) y carbonato de potasio (3,47 g, 25,1 mmol) en DMF (10 ml) s e calentó a 80 °C durante 18 h. S e añadió clorhidrato de cloruro de dimetilamino-etilo (0,33 g, y 2,2 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó adicionalm ente a 80 °C durante 6 h. S e añadió de nuevo clorhidrato de cloruro de dimetilamino-etilo (0,40 g, y 2,64 mmol) y la MR s e calentó adicionalm ente durante 15 h. La m ezcla de reacción se vertió en a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2).
Los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salm uera, se secaro n (Na2SO4), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 8 %) para dar una m ezcla de am bo s regioisóm eros. Los regioisóm eros se separaron por S F C -1 (fase móvil: MeOH en C O<2>del 2 al 6 %) para dar 2-(5-brom o-1H -indazol-1-il)-N,N-dim etiletan-1-am ina com o el primer isóm ero de elución: U PLC-M S-1: Tr = 0,58 min; MS m/z [M+H]+ 268,1 / 270,1 y -(5-brom o-2H-indazol-2-il)-N,N-dim etiletan-1-am ina com o el segu n d o isóm ero de elución: U PLC-M S-1: Tr = 0,57 min; MS m/z [M+H]+ 268,1 / 270 ,1.
Produeto intermedioA4: 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil)morfolina
Etapa 1: 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de etilo
[0440] A una solución de 5-brom oindazol ([53857-57-1], 6 g, 30,1 mmol) y carbonato de cesio (19 ,65 g, 6,3 mmol) en DMF (80 ml) bajo argón s e añadió cloroacetato de etilo (4,60 g, 36,8 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 60 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción s e vertió en agu a y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaro n (Na2SO4), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: A cO E t en heptano del 0 al 30 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-10: Tr = 1,02 min;
MS m/z [M+H]+ 283,0 / 285,0.
E tap a 2: 2 -(5-b ro m o -1H -in d azol-1-il)e tan -1-o l
[0441] A una solución de 2-(5-brom o-1H -indazol-1-il)acetato de etilo (4,86 g, 16 ,5 mmol) en THF (100 ml) s e añadió bajo Ar a 0 °C DIBAL-H (al 25 % en tolueno, 54,9 ml, 82 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 30 min, d e sp u é s a TA durante 2 días. La m ezcla de reacción se enfrió a 0 °C, s e vertió cuidadosam en te en a gu a y se extrajo con EtO Ac (x 2). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), s e filtraron y se evaporaron para dar el com puesto del título en forma de un aceite. UPLC-M S-10: Tr = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 241,0 / 243,0.
E tap a 3: m e ta n o s u lfo n a to d e 2 -(5-b ro m o -1H -in d azol-1-il)etilo
[0442] A una solución de 2-(5-brom o-1H -indazol-1-il)etan-1-ol (4,10 g, 15 ,3 mmol) en CH<2>C l<2>(50 ml) enfriada a 0 °C se añadió bajo argón Et3N (4,50 ml, 32,3 mmol) seguido de cloruro de m etanosulfonilo (1,45 ml, 18,4 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 2 ,5 h. D esp u és s e vertió la MR en una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, s e secaron (Na2SO4), s e filtraron y se evaporaron para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. UPLC-M S-10: Tr = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 319,0 / 321,0.
E tap a 4: 4 -(2 -(5-brom o-1H -in d azol-1-il)etil)m orfo lin a
[0443] Una solución de m etanosulfonato de 2-(5-brom o-1H -indazol-1-il)etilo (1,50 g, 4,23 mmol) y morfolina (5 ml, 56,8 mmol) en THF (20 ml) s e calentó a 60 °C bajo una atm ósfera de argón durante 18 h. La m ezcla s e diluyó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y s e extrajo con EtO Ac (x 2). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, se secaro n (Na2SO4), se filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó por crom atografía en fa se normal (eluyente:
MeOH en CH<2>C h del 0 al 5 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-6: Tr = 0,73 min; MS m/z [M+H]+ 310,0 / 312,0.
P ro d u c to in term ed io A 5: (S )-5-brom o-1-(2 -(3 -fluorop irrolid in -1-il)etil)-1H -in dazol
[0444] El com puesto del título se preparó usando un m étodo similar com o s e describe para la síntesis de 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil)morfolina (producto intermedio A4). UPLC-M S-3: Tr = 0,65 min; MS m/z [M+H]+ 312,0 / 314,0.
P ro d u c to in term ed io A 6: 1 ,1 -d ió x id o d e 4 -(4 -b ro m o fen il)tio m o rfo lin a
[0445] Dióxido de tiomorfolina (5,00 g, 37 mmol), 1,4-dibrom obenceno (4,61, 40,7 mmol) y Cs2CO3 (36,2 g, 111 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano anhidro (150 ml) y la m ezcla de reacción s e desgasificó con nitrógeno durante 10 min. S e añadieron Pd(O A c)<2>(0,83 g, 3,70 mmol) y BINAP (2,31 g, 3,70 mmol) y la m ezcla de reacción s e calentó a 120 °C en un tubo cerrado herm éticam ente durante 12 h. La m ezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y s e lavó con EtOAc. El filtrado s e vertió en agu a y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaro n (Na2SO4) y s e concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó por crom atografía en fa se normal (eluyente: 0-50 % de E tO A c en H exano) para obtener el producto d ese a d o . Lc Ms - 1: Tr = 1 ,57 min; MS m/z [M+H]+ = 290,1 / 292,0.
P ro d u cto in term ed io A 7: 5-B rom o-2 -(3 -n itro-1H -p irazol-1-il)p irid in a
[0446] S e suspendieron 5-nitro-1H-pirazol (0,50 g, 0,44 mmol), 2,5-dibromopiridina (1,05 g, 0,44 mmol) y C S<2>C O<3>(1,44 g, 0,44 mmol) en NMP (15 ml) y s e d esgasificó con nitrógeno durante 5 min. S e añadió Cul (0,084 g, 0,04 equiv.) y la m ezcla de reacción s e agitó a 120 °C durante 1 h. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c y s e filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado s e lavó con a gu a fría y salm uera, se s e c ó (Na2SO4), s e filtró y s e concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: 0-7 % de EtO Ac en Hexano) para obtener el producto d e se a d o . 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,85 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7 ,97 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).
P ro d u cto in term ed io A8: ((5-b ro m o -2 ,3 -d ih id ro b en zo fu ran -2 -il)m eto xi)(terc-b u til)d im etilsilan o
[0447] A una solución de (5-brom o-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)m etanol (1,00 g, 4 ,15 mmol) en DCM (20 ml) se añadió 1H-imidazol (0,90 g, 13,3 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 5 min. D esp u és s e añadió terc-butilclorodimetilsilano (1 ,97 g, 12,4 mmol) y la MR s e agitó durante 2 h a TA. La m ezcla de reacción s e diluyó con EtO A c (40 ml) y s e lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3. La cap a orgánica s e lavó con agua, s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y se evaporó a sequ ed ad . UPLC-M S-3: Tr = 1 ,55 min; M S m/z [M+H]+: 343,1 / 345,0.
P ro d u cto in term ed io A 9: 6 -bro m o -8 -flu o ro -2 ,2 -d im etil-2 ,3 -d ih id ro im id azo [1,2 -a]p irid in a
E tap a 1: 2 -((5-brom o-3 -fluorop irid in -2 -il)am in o)-2-m etilpropan -1-ol
[0448] Una m ezcla de 5-bromo-2,3-difluoropiridina [89402-44-8] (6,93 g, 35,0 mmol) y 2-am ino-2-m etilpropan-1-ol [124 68-5] (7,43 ml, 70,0 mmol) se agitó a 100 °C. D esp u és de 22 h, la m ezcla de reacción enfriada s e diluyó con N aH C O<3>ac. sat. y s e extrajo con EtO A c (2 x). Las c a p a s o rgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera, se secaro n (Na<2>S O<4>) y se concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: heptano/(20:1 de EtOAc/MeOH) del 0 al 90 %) para dar el com puesto del título en forma de un aceite incoloro. U PLC -M S-1: Tr = 1,00 min; M S m/z [M+H]+; 263,0 / 265,0.
E tap a 2: 6 -bro m o -8 -flu o ro -2 ,2 -d im etil-2 ,3 -d ih id ro im id azo [1,2 -a]p irid in a
[0449] S e añadió cloruro de tionilo (5,55 ml, 76,0 mmol) gota a gota a una solución de 2-((5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ol (5,05 g, 19,0 mmol) en xileno (38 ml) a TA. D esp u és de agitar durante 15 min, la m ezcla se calentó a 100 °C. D esp u és de 15 h, la m ezcla de reacción enfriada se diluyó con N aH C O<3>ac. sat. y s e extrajo con EtO A c (2 x). Las c a p a s a cu o s a s com bin adas s e extrajeron de nuevo con DCM (4x). Las c a p a s orgán icas com bin adas s e secaron (Na<2>S O<4>) y s e concentraron para dar el com puesto del título que se usó sin purificación en la siguiente etapa. RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,48 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 1 ,18 (s, 6H). U PLC -M S-1: Tr = 0,34 min; M S m/z [M+H]+; 245,0 / 247,0.
P ro d u cto in term ed io A 10 : 5 -b ro m o -2 -m etiliso in d o lin a
[0450] A una solución de 5-brom oisoindolina [127168-84-7] (0,50 g, 2 ,52 mmol) en MeOH (31,9 ml) / H<2>O (3,19 ml) a TA s e añadió CH<3>CO O H hasta a lcan zar pH 5. A la m ezcla de reacción s e añadió form aldehído (al 37 % en agua, 0,376 ml, 5,05 mmol) seguido tras 15 min de NaCNBH3 (0,24 g, 3,79 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h bajo una atm ósfera de nitrógeno. La m ezcla de reacción s e concentró, s e diluyó con EtO A c y s e lavó con NaOH (1 N) y salm uera. La ca p a orgánica s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y s e evaporó para dar el com puesto del título que s e usó sin purificación en la siguiente etapa. U PLC -M S-1: Tr = 0,39 min; M S m/z [M+H]+: 212 / 214.
P ro d u c to in term ed io A 11 : (S)-1-(5-brom o in d o lin -1-il)-2 -(3 -flu o ro p irro lid in -1-il)etan -1-o n a
E tap a 1: 1-(5 -b ro m o in d o lin -1-il)-2 -clo ro e tan -1-o n a
[0451] A una solución de 5-bromoindolina [22190-33-6] (2,00 g, 10,1 mmol) en DCM (101 ml) a 0 °C bajo atm ósfera inerte s e añadieron gota a gota Et<3>N (3,52 ml, 25,2 mmol) seguido de una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (1 ,71 g, 15 ,15 mmol) en DCM (100 ul). La m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2 h. D esp u és, la MR s e lavó con HCl (1 N) y una solución ac. sat. de N aH CO<3>. La ca p a orgánica s e s e c ó (Na<2>S O<4>), se filtró y se evaporó para dar el com puesto del título que se usó sin purificación en la siguiente etap a. UPLC-M s - 1: Tr = 0,99 min; MS m/z [M+H]+: 274 / 276 /278.
E tap a 2: (S )-1-(5-b ro m o in d o lin -1-il)-2 -(3 -flu o ro p irro lid in -1-il)etan -1-o n a
[0452] A una solución de 1-(5-brom oindolin-1-il)-2-cloroetan-1-ona (0,50 g, 1,82 mmol) en acetonitrilo (11,3 ml) / H<2>O (0,81 ml) s e añadieron K<2>C O<3>(0,75 g, 5,46 mmol) y (S)-3-fluoropirrolidina (0,46 g, 3,64 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a<6 0>°C durante 1 h. La m ezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>y s e lavó con agua. La cap a orgánica s e s e c ó (Na<2>S O<4>), s e filtró y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: 0 - 5 % de MeOH en CH<2>Ch) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-7: Tr = 0,61 min; MS m/z [M+H]+: 327 / 329.
P ro d u c to in term ed io A 1 2 y A 13 : 5-B rom o-2 -(2 -((terc-bu tild im etilsilil)oxi)etil)-2 H -ind azol y 5-bro m o -1-(2-((tercb u tild im etilsilil)o x i)etil)-1H -in d azo l y 5-b ro m o -1-(2-((terc-b u tild im etilsilil)o x i)etil)-1H -in d azo l
[0453] S e añadió (2-Bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (4,85 g, 20,3 mmol) gota a gota a 0 °C a una suspen sión de 5-brom o-1H -indazol (2,0 g, 10,2 mmol) y C s<2>C O<3>(9,93 g, 30,5 mmol) en D m F (30 ml) y d e sp u é s la m ezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 h en un tubo sellado. La m ezcla de reacción s e filtró a través de un lecho de Celite y s e lavó con EtOAc. El filtrado se vertió en agu a helada y s e extrajo con EtO A c (x 2). La ca p a orgánica com binada s e lavó con agu a fría y salm uera, s e s e c ó (Na<2>S O<4>), se filtró y s e concentró al vacío . El residuo en bruto s e purificó por crom atografía sobre alúmina neutra (eluyente: 0-1 % de EtO A c en Hexano) para dar 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indazol A 13 en forma de un líquido de color naranja pálido com o el primer isóm ero de elución: 1H RMN (400 MHz, C D C h) 5 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7 ,45 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 0,75 (s, 9H), 0 ,19 (s,<6>H); LCM S-1: Rt = 2 ,27 min; MS m/z [M+H]+; 355,3 / 357,2 y 5-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol A 12 en forma de un líquido de color naranja pálido com o el segu n d o isóm ero de elución; 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7. 36 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 4 ,10 (t, 2H), 0,85 (s, 9H), -0,12 (s,<6>H); LCM S-1: Rt = 2,33 min; MS m/z [M+H]+; 355,4 / 357,4.
P r o d u c to s in te rm e d io s d e é ste r/ á c id o b o ró n ico : P r o d u c to s in te rm e d io s B
[0454]
P ro d u c to in term ed io B 1: 1 ,1 -d ió x id o d e 2 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m etil-1 ,3 ,2 -d io x ab o ro la n -2 -il)b en cil)iso tia zolid in a [0455] A una solución de 1,3-propanosultam (1,00 g, 8,25 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C bajo una atm ósfera de nitrógeno s e añadió NaH (al 60 % en parafina, 0,26 g, 10 ,7 mmol) y la m ezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. S e añadió 2-(4-(brom om etil)fenil)-4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolano (1,96 g, 6,60 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 16 h. La m ezcla de reacción s e inactivó con agu a fría, s e extrajo con EtO A c (x<2>). Las ca p a s orgán icas com binadas se lavaron con salm uera, s e secaron sobre sulfato de sodio y s e concentraron al vacío para proporcionar el producto d e se a d o que se usó directam ente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 7,96 (d, 2H), 7 ,37 (d, 2H), 4 ,11 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2 ,25 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
M étodo B 1: S ín te s is d e p ro d u c to in term ed io B2:
[0456]
P ro d u c to in term ed io B2: 1-(4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io xab o ro lan -2 -il)b en cil)p irro lid in -2 -o n a
[0457] S e suspendieron 1-[(4-Bromofenil)metil]-2-pirrolidinona (400 mg, 1 ,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (480 mg, 1,89 mmol), K O A c ( 340 mg, 3,46 mmol) y PdCl<2>(dppf).CH<2>Cl<2>(70,7 mg, 0,087 mmol) en dioxano (6,05 ml) bajo argón en un vial para m icroondas de 20 ml. La susp en sión s e som etió a irradiaciones de m icroondas durante 30 min a 120 °C. UPLC-MS tras 30 min indicó la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción s e concentró al vacío y s e diluyó con CH<2>C l<2>(40 ml), se lavó con a gu a (2x 15 ml), s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e concentró al vacío para dar el com puesto del título que se usó sin purificación en la siguiente etap a. UPLC-M S-3: Tr = 1,04 min; MS m/z [M+H]+ 302,3.
[0458] M étodo B 1 a : similar al M étodo B1 excep to que la m ezcla de reacción se calentó a 100 °C en lugar de 120 °C.
[0459] Los siguien tes productos interm edios B3 a B<2 0>s e prepararon usando m étodos an álo go s al Método B1 a partir de l r in rm i A rr n i n r i m r i lm n i ni l
P ro d u c to in term ed io B 21: á c id o (1-(tetrahid ro-2 H -p iran -2 -il)-1H -in dazol-6 -il)borón ico
[0460] Una solución de é ster de pinacol de ácido indazol-6-borónico (0,5 g, 1,95 mmol), monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (37 mg, 0 ,195 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,45 ml, 4,46 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) s e agitó a TA durante una noche bajo una atm ósfera de argón. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3 y s e extrajo con EtOAc. Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con salm uera, s e secaro n (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (EtO Ac en heptano del 0 al 25 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M s -1: Tr = 1,28 min; MS m/z [M+H]+: 329,3.
M étodo B2: S ín te s is d e p ro d u c to in term ed io B22:
[0461]
P ro d u c to in term ed io B22: 2-(2 -m etoxietil)-5-(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2-il)-2 H -in d azol
E tap a 1: 5-brom o-2-(2-m etoxietil)-2H -in dazol
[0462] A una solución de 5-brom o-2-nitrobenzaldehído (5,18 g, 22,5 mmol) en MeOH (55 ml) s e añadió 2-m etoxietan-1-amina (1,98 ml, 22 ,75 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 70 °C durante 1 , 15 h. D esp u és, la m ezcla de reacción se concentró y s e s e có a alto vacío . El sólido de color blanco residual s e disolvió con fosfito de trietilo (39,4 ml, 225 mmol) y la solución s e agitó a 140 °C durante una noche. D esp u és de enfriar a TA el e x c e s o de fosfito de trietilo se evaporó a alto vacío (rotavapor) y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa s e normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com p uesto del título. 1H RMN (400 MHz, Dm S o -cÍ6) 5 8,36 (d, 1H), 7 ,97 (dd, 1H), 7 ,59 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H), 4 ,59 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,22 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 0,97 min; MS m/z [M+H]+: 255,1 / 257 ,1.
E tap a 2: 2-(2 -m etoxietil)-5-(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2-il)-2 H -in d azol
[0463] En un tubo cerrado herm éticam ente, una solución de 5-bromo-2-(2-metoxietil)-2H-indazol (6,12 g, 17 ,75 mmol), bis-(pinacolato)-diboro (9,02 g, 35,5 mmol), PdCh(dppf) (1,30 g, 1 ,77 mmol) y acetato de potasio (4,36 g, 44,4 mmol) en dioxano (60 ml) s e agitó a 90 °C durante 1,5 h. La m ezcla de reacción se enfrió a TA, s e diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la fa se orgánica s e lavó con salm uera, s e s e c ó con un sep arad o r de fa s e s y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 40/60 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 8,42 (d, 1H), 8 ,15 (s, 1H), 7 ,55 (dt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 4 ,59 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H); UPLC-M S-3: Rt = 1,02 min; MS m/z [M+H]+: 303,3.
[0464] Los siguien tes productos interm edios B23 a B24 s e prepararon usando m étodos an álo go s al M étodo B2 a partir de bloques de construcción com ercialm ente disponibles.
P ro d u c to in term ed io B25: 1-(2 -m eto xietil)-5-(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io xab o ro lan -2 -il)in d o lin a E tap a 1: 5 -b ro m o -1-(2 -m eto xietil)in d o lin a
[0465] Una solución de 5-bromoindolina (1 g, 5,05 mmol), 1-brom o-2-m etoxietano (0,95 ml, 10,1 mmol) y carbonato de cesio (3,29 g, 10,1 mmol) en DMF (15 ml) s e agitó a 60 °C durante 5 h, d e sp u é s s e añadió m ás 1-brom o-2-m etoxietano (0,95 ml, 10,1 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una noche. D esp u és de enfriar a TA, la m ezcla de reacción s e diluyó con EtO A c y agua, s e extrajo con EtOAc, la fa se orgánica se lavó con salm uera, s e s e c ó con un sep arad o r de fa s e s y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fase normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 7 ,14 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,43 (d, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3 ,27 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (t, 2 H); UPLC-M S-3: Rt = 1 ,17 min; MS m/z [M+H]+: 256,1 / 258,1.
E tap a 2: 1 -(2 -m eto xietil)-5-(4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-1,3 ,2 -d io xabo ro lan -2 -il)in d olin a
[0466] En un tubo cerrado herm éticam ente, una solución de 5-brom o-1-(2-m etoxietil)indolina (650 mg, 2 ,11 mmol), bis-(pinacolato)-diboro (1070 mg, 4,21 mmol), PdCh(dppf) (154 mg, 0,21 mmol) y acetato de potasio (5 17 mg, 5 ,27 mmol) en dioxano (8 ml) s e agitó a 90 °C durante 30 min. D esp u és de enfriar a TA, la m ezcla de reacción se diluyó con E tO A c y agua, se extrajo con EtOAc, la fa se orgánica se lavó con salm uera, s e s e c ó con un sep arad o r de fa s e s y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 7 ,33 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,28 - 3 ,25 (m, 5H), 2,88 (t, 2 H), 1,25 (s, 12H); UPLC-M S-3: Rt = 1 ,18 min; MS m/z [M+H]+: 304,2.
P r o d u c to s in te rm e d io s d e p irazo l: P r o d u c to s in te rm e d io s C
P ro d u c to in term ed io C 1 : 6 -(3-brom o-4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2H -piran -2-il)-1H -indazol-4-il)-5-m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0467]
Producto intermedio C3Producto intermedio C4
carbonato de potasio
Producto intermedio C1
E tap a 1: P ro d u c to in term ed io C2: 6 -(to silo x i)-2 -a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-bu tilo
[0468] A una solución de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo [1147557-97-8] (2,92 kg, 12,94 mmol) en DCM (16 ,5 l) s e añadieron DM AP (316 ,12 g, 2,59 mol) y TsCI (2,96 kg, 15 ,52 mol) a 20 °C -25 °C. A la m ezcla de reacción s e añadió gota a gota Et<3>N (2,62 kg, 25,88 mol) a 10 °C-20 °C. La m ezcla de reacción se agitó 0,5 h a 5 °C-15 °C y d e sp u é s s e agitó 1 ,5 h a 18 °C - 28 °C. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e concentró al vacío. Al residuo se añadió NaCl (al 5 % en agua, 23 l) seguido de la extracción con EtO Ac (23 l). Las ca p a s a cu o sa s com bin adas s e extrajeron con EtO A c (10 l x2). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con N aH CO<3>(al 3 % en agua, 10 l x 2)) y s e concentraron al va cío para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7 ,53 - 7,36 (m, 2H), 4 ,79 - 4,62 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 2,46 - 2,38 (m, 5H), 2,26 - 2 ,16 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). U PLC-M S-1: Rt = 1 ,18 min; MS m/z [M+H]+; 368,2.
E tap a 2: 3 ,5-d ib ro m o -1H -p irazo l
[0469] A una solución de 3,4,5-tribrom o-1H-pirazol [17635-44-8] (55,0 g, 182,2 mmol) en THF anhidro (550 ml) s e añadió a -78 °C n-BuLi (145,8 ml, 364,5 mmol) gota a gota durante 20 min m anteniendo la tem peratura interna a -78 °C / -60 °C. La m ezcla de reacción s e agitó a esta tem peratura durante 45 min. D esp u és, la m ezcla de reacción s e inactivó cuidadosam en te con MeOH (109 ml) a -78 °C y se agitó a esta tem peratura durante 30 min. S e dejó que la m ezcla a lcan zara 0 °C y se agitó durante 1 h. D esp u és, la m ezcla s e diluyó con EtO A c (750 ml) y s e añadió HCl (0,5 N, 300 ml). Las ca p a s se concentraron al vacío. El residuo en bruto s e disolvió en DCM (100 ml), s e enfrió a -50 °C y se añadió éter de petróleo (400 ml). El sólido precipitado s e filtró y se lavó con n-hexano (250 ml x2) y s e s e c ó al va cío para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13 ,5 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H).
E tap a 3: 6 -(3 ,5 -d ib ro m o -1H -p ira zo l-1-il)-2 -aza esp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -carb o xila to d e tere-b u tilo
[0470] A una solución de 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1, 900 g, 2,40 mol) en DMF (10,8 l) se añadió C s<2>C O<3>(1988 g, 6 ,10 mol) y 3,5-dibrom o-1H -pirazol (Etapa 2, 606 g, 2,68 mol) a 15 °C. La m ezcla de reacción s e agitó a 90 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción s e vertió en hielo-agua/salm uera (80 l) y s e extrajo con EtO A c (20 l). La ca p a a cu o sa s e extrajo de nuevo con EtO A c (10 l x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera (10 l), se secaron (N a<2>S O<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío. El residuo s e trituró con dioxano (1,8 l) y se disolvió a 60 °C. A la solución de color amarillo claro s e añadió lentam ente a gu a (2,2 l), y la recristalización com en zó d e sp u é s de la adición de 900 ml de agu a. La suspen sión resultante s e enfrió a 0 °C, se filtró y s e lavó con a gu a fría. La torta filtrada s e trituró con n-heptano, s e filtró, d e sp u é s s e s e c ó al vacío a 40 °C para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) ó 6,66 (s, 1H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 4H), 2,69 - 2,62 (m, 4H), 1 ,37 (s, 9H); U PLC-M S-3: Rt = 1 ,19 min; MS m/z [M+H]+; 420,0 / 422,0 / 424,0.
E tap a 4: P ro d u c to in term ed io C3: 6-(3-brom o-5-m etil-1 H -p ira zo l-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ila to de tere-b u tilo
[0471] A una solución de 6-(3,5-dibrom o-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 3, 960 g, 2,3 mol) en THF (9,6 l) se añadió n-BuLi (1,2 l, 2 ,5 mol) gota a gota a -80 °C bajo una atm ósfera inerte. La m ezcla de reacción s e agitó durante 10 min a -80 °C. A la m ezcla de reacción s e añadió d e sp u é s gota a gota yodom etano (1633 g, 11 ,5 mol) a -80 °C. D esp u és de agitar durante 5 min a -80 °C, la m ezcla de reacción s e dejó calen tar hasta 18 °C. La m ezcla de reacción se vertió en solución ac. sat. NH4Cl (4 l) y se extrajo con DCM (10 l). La ca p a a cu o sa sep a ra d a se extrajo de nuevo con DCM (5 l) y las c a p a s orgán icas com bin adas s e concentraron al vacío . El producto en bruto se disolvió en 1,4-dioxano (4,8 l) a 60 °C, d e sp u é s s e añadió a g u a (8,00 l) gota a gota lentam ente. La susp en sión resultante s e enfrió a 17 °C y s e agitó durante 30 min. El sólido s e filtró, se lavó con agua, y s e s e c ó al vacío para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 6 ,14 (s, 1H), 4 ,74 - 4,66 (m, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 4H), 2,61 - 2,58 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H); U PLC-M S-1: Rt = 1 ,18 min; M S m/z [M+H]+; 356,1 / 358,1.
E tap a 5: P ro d u c to in term ed io C4: 6 -(3 -b rom o-4 -yo d o -5-m etil-1W -p irazo l-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan o-2-c a rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0472] A una solución de 6-(3-brom o-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 4, 350 g, 0,980 mol) en acetonitrilo (3,5 l) se añadió NIS (332 g, 1,47 mol) a 15 °C. La m ezcla de reacción s e agitó a 40 °C durante 6 h. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e diluyó con EtO A c (3 l) y se lavó con a gu a (5 l x 2). La ca p a orgánica s e lavó con Na<2>S O<3>(al 10 % en agua, 2 l), con salm uera (2 l), s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y se concentró al va cío para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 4,81 - 4 ,77 (m, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 4H), 2,61 - 5,59 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H); U PLC-M S-1: Rt = 1,31 min; MS m/z [M+H]+; 482,0 / 484,0.
E tap a 6: 6-(3-brom o-4-(5-cloro-6-m etil-1-(tetrahidro-2W -piran-2-il)-1W -indazol-4-il)-5-m etil-1W -pirazol-1-il)-2-a z a e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0473] A una susp en sión agitada de 6-(3-brom o-4-yodo-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 5, 136 g, 282 mmol) y 5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (producto intermedio D1, 116 g, 310 mmol) en 1,4-dioxano (680 ml) s e añadió K<3>P O<4>acu o so (2 M, 467 ml, 934 mmol) segu id o de R u P hos (13,1 g, 28,2 mmol) y R u Phos-P d-G 3 (14,1 g, 16,9 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 80 °C durante 1 h bajo atm ósfera inerte. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e vertió en solución a cu o sa 1 M de NaHCO3 (1 l) y s e extrajo con EtO A c (1 l x 3). Las ca p a s orgán icas com binadas se lavaron con salm uera (1 l x3), se secaro n (Na2SO4), s e filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: éter de petróleo / EtO A c de 1/0 a 0/1) para dar un aceite de color amarillo. El aceite s e disolvió en é ter de petróleo (1 l) y Mt BE (500 ml), d e sp u é s s e concentró al vacío para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, D M SO -tá) 5 7,81 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,94 - 5,81 (m, 1H), 4,90 - 4,78 (m, 1H), 3,99 (s a, 2H), 3,93 - 3,84 (m, 3H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 2,81 - 2,64 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2 ,11 - 1,92 (m, 5H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); UPLC-M S-3: Rt = 1,30 min; MS m/z [M+H]+; 604,1 / 606,1.
[0474] Los siguien tes productos interm edios C 5 y C 6 s e prepararon usando m étodos an álo go s al m étodo usado en la preparación de producto intermedio C1 a partir de productos interm edios que se describen en la sección de síntesis de roductos interm edios o com ercialm ente dis onibles en la Eta a 7 .
Producto intermedio C7: 6-(4-bromo-3-yodo-5-metil-1 tf-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0475]
Etapa 1: 6-(3-yodo-5-metil-1tf-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
[0476] A una solución de 3-yodo-5-m etil-1H-pirazol (340 g, 925 mmol) en DMA (3,4 l) s e añadió C S<2>C O<3>(754 g, 2,31 mol) seguido de6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo (producto intermedio C2, 193 g, 925 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción s e vertió en agu a (3000 ml) y s e extrajo con E tO A c (1000 ml x 3). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera (1 l x<3>), se secaron (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al vacío para dar un producto en bruto com o m ezcla de 2 regioisóm eros. Los regioisóm eros se separaron m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: heptano / E tO A c de 8/1 a 5/1) para dar el isóm ero 1 en forma de un sólido de color blanco: U PLC-M S-1: Tr = 1,23 min; MS m/z [M+H]+: 404,1, y el com puesto del título isóm ero 2 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,24 -6,22 (m, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 2,66 - 2 ,57 (m, 4H), 2 ,18 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H). U PLC -M S-1: Rt = 1,20 min; MS m/z [M+H]+: 404,1.
Etapa 2: 6-(4-bromo-3-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo [0477] A una solución de 6-(3-yodo-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1, 100 g, 248 mmol) en acetonitrilo (1 l) s e añadió N BS (53 g, 298 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 3 h. La m ezcla de reacción s e diluyó con E tO A c (1,5 l), se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (1 l x<3>) d e sp u é s con salm uera (1 l), s e s e c ó (Na2SO4), se filtró y s e concentró al vacío . El residuo s e trituró con MTBE (200 ml), el sólido se filtró, y s e s e có al vacío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H r Mn (400 MHz, C D C h) 5 4,83 - 4 ,73 (m, 1H), 4,01 -3,91 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 2,66 - 2 ,57 (m, 2H), 2 ,27 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). U PLC -M S-1: Rt = 1,31 min; MS m/z [M+H]+: 482,1 / 484,1.
P ro d u c to in term ed io C8: 6-(4-brom o-3-(2-(((terc-bu tild im etilsilil)oxi)m etil)-2 ,3-d ih idroben zofuran -5-il)-5-m etil-1H -p irazol-1 -il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0478]
[0479] A una solución agitada de 6-(4-brom o-3-yodo-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C 7 , 800 mg, 1,66 mmol), 3-fere-butildim etil((5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)m etoxi)silano (producto intermedio B 18 )(777 mg, 1,99 mmol) y fosfato de potasio (solución ac.
2 M; 2,50 ml, 5,00 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) s e añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (192 mg, 0 ,16 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 90 °C durante 14 h. La m ezcla de reacción s e dejó enfriar a TA, s e diluyó con a gu a (10 ml) y se extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con agua, s e secaro n y s e concentraron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 10 % ) para dar el com puesto del título com o una m ezcla racém ica. Los enantióm eros s e separaron m ediante separación por S F C quiral usando el m étodo C -S F C -20 (fase móvil: C O<2>/[IPA / 0,025 % de NH<3>] 85/15) para dar el 2° isóm ero de elución: 1H R m N (400 MHz, CDCls) 5 7,60 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,92 - 4,86 (m, 1H), 4,84 - 4 ,73 (m, 1H), 3,98 (s a, 2H), 3,88 (s a. s, 2H), 3 ,79 (ddd, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2 ,72 - 2,62 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,03 (s, 3H); UPLC-M S-3: Rt = 1 ,57 min; MS m/z [M+H]+; 618 ,3 /620,3; C -S F C -11 (fase móvil: C O<2>/[IPA / 0,025 % NH<3>] 85/15); 2° isóm ero de elución: Tr = 3,90 min. El otro enantióm ero s e obtuvo com o primer isóm ero de elución; C -S F C -11 (fase móvil: C O<2>/[IPA / 0,025 % de NH<3>] 85/15): 1 er isóm ero de elución: Tr = 3 ,14 min.
P ro d u c to in term ed io C 9 : 6 -(5-(d iflu o ro m etil)-4-yo d o -3 -(2 -m etilp irid in -3 -il)-1tf-p irazo l-1-il)-2-azaesp iro [3.3 ]h ep tan o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0480]
E tap a 1: 3 ,5-D ibrom o-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1W -pirazol
[0481] A una solución de 3,5-dibrom o-1H -pirazol (producto intermedio C 1 , Etapa 2, 5 ,12 g, 20,4 mmol) en DCM (100 ml) s e añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (3,45 ml, 36,7 mmol) y P T S A (241 mg, 1,27 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a tem peratura am biente durante una noche. La reacción s e interrumpió con solución ac. sat. de N aH C O<3>y s e extrajo con DCM. Las ca p a s orgán icas com bin adas s e secaro n (separador de fases), y s e concentraron al vacío . El residuo s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: T b Me en n-heptano del<0>al 50 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC -M S-1: Tr = 1 ,11 min; MS m/z [M+H]+: 309,0 / 311,0 / 312,9.
E tap a 2: 3 -B rom o-1-(tetrah id ro -2 H -p iran -2 -il)-1H -p irazo l-5-carb ald eh íd o
[0482] A una solución de 3,5-dibromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Etapa 1 ,2 ,50 g, 7,98 mmol) en THF (80,0 ml) s e añadió una solución de /'PrMgCl (2 M en THF, 5 ,19 ml, 10,38 mmol) gota a gota con agitación a -70 °C bajo atm ósfera inerte. Durante la adición, la tem peratura s e mantuvo por debajo de -60 °C. La m ezcla de reacción s e agitó a -70 °C / -60 °C durante 1 h. D espu és, a la m ezcla de reacción se añadió DMF (6,18 ml, 80 mmol) gota a gota con agitación, m anteniendo la tem peratura por debajo de -60 °C. La m ezcla de reacción s e agitó durante 5 min a la misma tem peratura, d e sp u é s s e calentó lentam ente a tem peratura am biente durante 1 h. La m ezcla de reacción s e agitó durante una noche a tem peratura am biente. La m ezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NH<4>Cl y se extrajo con una m ezcla de tBME y EtOAc. Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera, s e secaro n (separador de fa se s) y se concentraron al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación en la siguiente etapa. U PLC-M S-1: Tr = 0,96 min; MS m/z [M+H]+: 259,2 / 261,1.
E tap a 3: 3-B rom o-5-(d ifluorom etil)-1-(tetrahidro-2H -piran -2-il)-1H -p irazol
[0483] A una solución de 3-brom o-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carbaldehído (Etapa 2, 508 mg, 1,51 mmol) en DCM (15,0 ml) s e añadió D A ST (0,60 ml, 4,53 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C bajo atm ósfera inerte. La m ezcla de reacción s e agitó y s e dejó que s e calentara a TA durante una noche. La m ezcla de reacción s e inactivó con hielo picado. d e sp u é s solución ac. sat. de N aH CO<3>y s e extrajo con DCM (x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas se lavaron con salm uera, s e secaron (separador de fa se s) y s e concentraron al va cío para dar el com puesto del título en forma de un aceite de color amarillo que s e usó sin purificación en la siguiente etapa.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,30 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,60 - 5,48 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 2,20 - 2 ,07 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,69 -1,59 (m, 1H), 1 ,55 - 1,50 (m, 2H).
E tap a 4: 3-(5-(D ifluorom etil)-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -pirazol-3-il)-2-m etilp irid ina
[0484] A una solución de 3-bromo-5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Etapa 3, 950 mg, 1,69 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadieron 2-m etil-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1 ,11 g, 5,07 mmol), P d (P P h<3>)<4>(195 mg, 0 ,17 mmol) y solución a cu o sa 2 M de Na<2>C O<3>. La m ezcla de reacción s e agitó a 120 °C durante 15 min. La m ezcla de reacción s e diluyó con EtO Ac y la cap a a cu o sa s e separó. La cap a orgánica se lavó con solución ac. sat. de N aH CO<3>y las ca p a s a c u o s a s com binadas s e extrajeron con EtOAc. Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera, s e secaron (separador de fa se s) y se concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa s e normal (eluyente: [tBME/MeOH 9/1] en tBME del 0 al 40 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC-M S-1: Tr = 0,85 min; MS m/z [M+H]+: 294,2.
E tap a 5: 3-(5-(D ifluorom etil)-1H -pirazol-3-il)-2-m etilp irid in a
[0485] A una solución de 3-(5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (Etapa 4, 420 mg, 1,3 5 mmol) en MeOH (10 ml) s e añadió una solución a cu o sa de HCl (4 M, 3,36 ml, 13 ,5 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó durante 1 h a TA. La m ezcla de reacción s e inactivó con una solución ac. sat. de N aH CO<3>y se extrajo con DCM (x 3). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e secaro n (separador de fa se s) y s e concentraron al va c ío para dar el com puesto del título que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. U PLC-M S-1: Tr = 0,54 min; M S m/z [M+H]+: 210,2. E tap a 6: 3-(5-(D ifluorom etil)-4 -yodo-1 H -pirazol-3-il)-2-m etilpiridina
[0486] A una solución de 3-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (Etapa 5, 280 mg, 1,03 mmol) en acetonitrilo (7 ml) s e añadió NIS (348 mg, 1 ,55 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó durante una n oche a TA. La m ezcla de reacción s e inactivó m ediante la adición de una solución ac. sat. de Na<2>S<2>O<3>y s e extrajo con EtOAc. La ca p a orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó (separador de fa se s) y s e concentró al vacío . El residuo s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: [TBME/MeOH 9/1] en TBM E del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC -M S-1: Tr = 0,77 min; MS m/z [M+H]+; 336,1.
E tap a 7: 6 -(5-(d iflu o ro m etil)-4 -yo d o -3 -(2 -m etilp irid in -3 -il)-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro [3.3]h ep tan o -2 -carb o xilato d e íerc-b u tilo
[0487] A una solución de color amarillo claro de 3-(5-(difluorometil)-4-yodo-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (Etapa 6, 25 mg, 0,75 mmol) en DMF s e c a (5 ml) s e añadió C s<2>C O<3>(736 mg, 2,26 mmol) y 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C2, 305 mg, 0,83 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 120 °C bajo atm ósfera inerte durante 1,5 h. S e añadió m ás 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C2, 83 mg, 0,23 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h m ás. La m ezcla de reacción se vertió en m ezcla de agu a / tBME, d e sp u é s se extrajo dos v e c e s con tBME. Las ca p a s orgán icas com bin adas se lavaron con salm uera, s e secaron (separador de fa se s) y se concentraron al vacío . El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: tBME en heptano del 0 al 90 % ) para dar el isóm ero d e se a d o 6-(5-(difluorometil)-4-yodo-3-(2-m etilpiridin-3-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color b lanco.1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 8,59 - 8,49 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 5 ,13 - 4 ,95 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 2,81 - 2,65 (m, 4H) 2 ,37 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H); UPLC-M S-1: Rt = 1,22 min; MS m/z [M+H]+: 531,5.
[0488] El siguiente producto intermedio C 10 s e preparó usando m étodos an álo go s al m étodo usado en la preparación de producto intermedio C9 a partir de productos interm edios com ercialm ente disponibles (en la Etapa 1).
P ro d u c to in term ed io C 11 : 6 -(5-(d iflu orom etil)-4-yod o-3 -(p irid in -3 -il)-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro[3.3 ]h ep tan o-2 -c a rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0489]
E tap a 1: 4 ,4 -D iflu o ro-1-(p irid in -3 -il)bu tan o -1,3 -d io n a
[0490] A una solución de 3-acetilpiridina (24,2 g, 196 mmol) en THF (980 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadió tBuO K (24,9 g, 215 mmol) en porciones. La m ezcla de reacción se agitó durante<1>h a Ta . D esp u és s e añadió<2>,<2>-difluoroacetato de etilo (31,0 g, 245 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante una noche. La m ezcla de reacción s e neutralizó con ácido cítrico (1 M), s e diluyó con a gu a y s e extrajo con E tO A c (x 2). Las ca p a s o rgán icas com bin adas se lavaron con salm uera, se secaro n (Na<2>S O<4>), s e filtraron y se concentraron al vacío . UPLC-M s -7: Tr = 0,50 min; MS m/z [M+H]+: 200,1 E tap a 2: 3-(5-(D ifluorom etil)-1H -pirazol-3-il)pirid ina
[0491] A una solución de 4,4-difluoro-1-(piridin-3-il)butano-1,3-diona (Etapa 1 ,39 ,9 g, 180 mmol) en THF (450 ml) y EtOH (450 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadió hidrato de hidrazina (11,4 ml, 234 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 70 °C durante 17 h. La m ezcla de reacción s e concentró parcialm ente al va cío y el residuo s e recogió en EtOAc. La cap a orgánica se sep aró y se lavó con salm uera, s e s e có (Na<2>S O<4>), s e filtró y s e concentró al vacío . UPLC-M S-7: Tr = 0,58 min; MS m/z [M+H]+: 196 ,1.
Etapa 3: 3-(5-(difluorometil)-4-yodo-1 H-pirazol-3-il)piridina
[0492] A una solución de 3-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)piridina (Etapa 2, 35,0 g, 126 mmol) en acetonitrilo (630 ml) s e añadió NIS (36,7 g, 163 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 17 h. S e añadió m ás NIS (8,50 g, 37,7 mmol) y la MR s e agitó a TA durante<6>h adicionales. La m ezcla de reacción s e inactivó m ediante la adición de tiosulfato de sodio (1 M, 500 ml). El disolvente s e retiró al va c ío y la solución se extrajo dos v e c e s con EtOAc. La cap a orgánica se lavó con agu a y salm uera, s e se c ó (Na<2>S O<4>), s e filtró y s e evaporó. El producto en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: [CH<2>Ch/MeOH/NH<4>OH;<1 0 0>/<1 0>/<1>] en CH<2>Cl<2>del<0>al 80 % ) para dar el com puesto del título. UPLC-M S-7: Tr = 0,79 min; MS m/z [M+H]+: 322,0.
Etapa 4: 6-(5-(difluorometil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0493] A una solución agitada de 3-(5-(difluorometil)-4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina (Etapa 3, 5,20 g, 16,2 mmol) y<6>-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C2, 8,93 g, 24,3 mmol) en DMF (81 ml) s e añadió C s<2>C O<3>(13,2 g, 40,5 mmol) y la m ezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La m ezcla de reacción s e vertió en N aH CO<3>(1 M, 25 ml) y se extrajo con EtO Ac (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera, se secaro n (Na<2>S O<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío. El producto en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: [EtOAc / MeOH; 20/1] en n-heptano del 0 al 100 % ) y s e purificó de nuevo m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: tBME en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el regioisóm ero d e se a d o 6-(5-(difluorometil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo: 1H RMN (400 m Hz , DMSO-Ó<6>) 5 9,00 -8,87 (m, 1H),<8 , 6 8>- 8,50 (m, 1H), 8 ,19 - 8,06 (m, 1H), 7,61 - 7 ,47 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 5 ,13 - 4,93 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,92 - 3,79 (m, 2H), 2,85 - 2,60 (m, 4H), 1 ,37 (s, 9H); U PLC -M S-<6>: Rt = 1 ,17 min; MS m/z [M+H]+; 517 ,2. El otro regioisóm ero 6-(4-yodo-3-m etil-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo se aisló también: U PLC -M S-<6>: Tr = 1 ,14 min; M S m/z [M+H]+; 517 ,2.
Producto intermedio C12: 6-(5-(bromometil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
[0494]
Etapa 1: (3-Bromo-1H-pirazol-5-il)metanol
[0495] A una solución de 3-brom o-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carbaldehído (producto intermedio C9, etapa 2) (980 mg, 3,78 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH<4>(572 mg, 15 ,1 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a TA durante la noche. D esp u és de finalizar la reducción, s e añadió HCl (4 M en dioxano, 9,46 ml, 37,8 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. La m ezcla de reacción s e neutralizó con una solución ac. sat. de N aH CO<3>y se extrajo con EtO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e secaro n (separador de fa se s) y s e concentraron a presión reducida para dar el com puesto del título que s e usó sin purificación en la siguiente etapa. U PLC -M S-1: Tr = 0,42 min; MS m/z [M-H]-: 175,0 / 177,0.
Etapa 2: 3-Bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1H-pirazol
[0496] A una solución de (3-brom o-1H-pirazol-5-il)m etanol (Etapa 1, 1,00 g, 4,24 mmol) en DCM (20 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadieron imidazol (822 mg, 12,1 mmol) y TBDM SCI (1,59 g, 10,6 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó durante una noche bajo atm ósfera inerte. La m ezcla de reacción s e inactivó con N aH C O<3>ac. sat. y s e extrajo con EtO Ac (x 3).
Los extractos orgán icos com binados se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 1,24 min; MS m/z [M+H]+: 289,2 / 291,1.
Etapa 3: 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1H-pirazol-3-il)piridina
[0497] A una m ezcla de 3-bromo-5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1H-pirazol (Etapa 2, 800 mg, 2,06 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (506 mg, 4 ,12 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadieron PdCh(dppf) (106 mg, 0,144 mmol) y Na<2>C O<3>(2 M, 4 ,12 ml, 8,24 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 100 °C durante 1 h. D e sp u és la MR se repartió entre EtO Ac y agua. La ca p a orgánica se extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con agu a y salm uera, s e secaron (M gSO<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: [tBME/iPrOH 8/2] en tBME del 0 al 25 % ) para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 1 ,10 min; MS m/z [M+H]+: 290,3.
Etapa 4: 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina
[0498] A una solución de 3-(5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1H-pirazol-3-il)piridina (Etapa 3, 440 mg, 1,44 mmol) en acetonitrilo (10 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadió NIS (406 mg, 1,80 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante una n oche a TA. La m ezcla de reacción s e inactivó m ediante la adición de Na<2>S<2>O<3>(al 10 % en agua), se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con una solución ac. sat. de N aH CO<3>y salm uera, s e secaron (M gSO<4>), s e filtraron y se evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título. U PLC -M S-1: Tr = 1,26 min; MS m/z [M+H]+: 416,2.
Etapa 5: 6-(5-(hidroximetil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0499] A una solución de 3-(5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina (Etapa 4, 576 mg, 1,39 mmol) en DMF (15 ml) s e añadió C s<2>C O<3>(1356 mg, 4 ,16 mmol) y 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C2, 561 mg, 1,52 mmol). La m ezcla de reacción se agitó bajo atm ósfera inerte a 80 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción s e repartió entre EtO A c y agua. La ca p a orgánica s e extrajo con E tO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados s e lavaron con a gu a y salm uera, se secaron (M gSO<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fase normal (eluyente: EtO Ac en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título com o el isóm ero d esea d o . U PLC-M S-1: Tr = 1,01 min; MS m/z [M+H]+: 497,5.
Etapa 6: 6-(5-(cianometil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0500] A una solución helada de 6-(5-(hidroximetil)-4-yodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 5, 170 mg, 0,31 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 ml) s e añadieron bajo atm ósfera inerte Ph<3>P (170 mg, 0,65 mmol) y CBr<4>(215 mg, 0,65 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó durante 60 min a 0 - 5 °C. La form ación del producto intermedio de bromo s e confirmó por U PLC-M S. U PLC-M S-1: Tr = 1,27 min; M S m/z [M+H]+: 559 / 561. La m ezcla de reacción anterior s e añadió lentam ente bajo atm ósfera inerte a una solución helada de KCN (301 mg, 4,62 mmol) en DMF (5 ml). La m ezcla de reacción s e agitó durante una noche dejando q u e la tem peratura subiera lentam ente hasta TA. La m ezcla de reacción s e repartió entre tBME y agua. La ca p a orgánica s e extrajo dos v e c e s con tBME. Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaron (M gSO<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: [tBME/ CH<3>OH 9/1] en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,00 - 8,95 (m, 1H), 8,65 - 8,61 (m, 1H), 8 ,16 -8 ,13 (m, 1H), 7 ,57 - 7 ,51 (m, 1H), 5 ,12 - 5,01 (m, 1H), 4 ,27 (s, 2H), 4,02 -3,86 (m, 4H), 2 ,77 - 2 ,71 (m, 4H), 1,39 (s, 9H); U PLC -M S-1: Rt = 1,11 min; MS m/z [M+H]+: 506,1.
Producto intermedio C13: 6-(4-bromo-5-metil-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa 1: 2-Metil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)piridina
[0502] 3-Yodo-5-m etil-1H -pirazol (1,50 g, 7,21 mmol), 2-m etil-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,05 g, 9,30 mmol) y Na<2>C O<3>(2,0 M en agua, 10,8 ml, 21,6 mmol) s e añadieron en 1,4-dioxano (60 ml) y la m ezcla de reacción se d esgasificó durante 5 min. S e añadió P d (P P h<3 ) 4>(0,42 g, 0,36 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 120 °C durante 15 h. La m ezcla de reacción s e inactivó con a gu a helada y s e extrajo con EtO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con salm uera, s e secaron (Na<2>S O<4>), s e filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa s e normal (eluyente: 0-1,5 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto d ese a d o . LCM S-1: Tr = 1 ,19 min, MS m/z [M+H]+: 174 ,31.
Etapa 2: 3-(4-Bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina
[0503] A una solución de 2-metil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)piridina (Etapa 1 ,0 ,50 g, 2,89 mmol) en CH<3>CN a 0 °C se añadió AIBN (0,047 g, 0,28 mmol). La m ezcla s e agitó durante 5 min, s e añadió N-brom osuccinim ida (0,62 g, 3,47 mmol) en porciones y la MR se agitó a TA durante 2 h. D esp u és de com pletarse la reacción, la MR s e vertió en agu a helada, se extrajo con EtO A c (x 2). Las c a p a s o rgán icas com bin adas se lavaron con una solución ac. sat. de N aH CO<3>y salm uera, se secaro n (Na<2>S O<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío para proporcionar un producto d e se a d o que s e usó directam ente en la siguiente etap a sin purificación adicional. LCM S-1: Tr = 1,26 min, MS m/z [M+H]+: 252 / 254.
Etapa 3: 6-(4-bromo-5-metil-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
[0504] S e añadió C s<2>C O<3>(1,93 g, 5,95 mmol) a una solución de 3-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (Etapa 2, 0,60 g, 2,38 mmol) en DMF<( 6>ml) y s e agitó durante 10 min. S e añadió 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (producto intermedio C2, 0,87 g, 2,38 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 80 °C durante 15 h. D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción se vertió en a gu a helada y s e extrajo con EtO A c (x 2). Las ca p a s orgán icas com bin adas se lavaron con agu a y salm uera, s e secaron (Na<2>S O<4>), s e filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente:<0 - 2 0>% de EtO A c en Hexano) para dar el producto d e se a d o 6-(4-brom o-5-m etil-3-(2-m etilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo: 1H RMN (400 MHz, CD Cls) 5 8,62 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4 ,10 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); LCM S-1: Rt = 1,62 min, MS m/z [M+H]+: 447,3 / 449,3 y 6-(4-brom o-3-m etil-5-(2-m etilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo: LCM S-1: Tr = 1,83 min, MS m/z [M+H]+: 447,3 / 449,3.
[0505] El siguiente producto intermedio C 14 s e preparó usando m étodos an álo go s al m étodo usado en la preparación de
Producto intermedio C15: 6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
[0506]
E tap a 1: 1-M etil-6-(5-m etil-1H -pirazol-3-il)pirid in-2(1H )-ona
[0507] S e pusieron ácido 3-m etil-1H-pirazol-5-borónico (1,00 g, 8,00 mmol), 6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,24 g, 6,60 mmol), Na<2>C O<3>(2,0 M en agua, 9,90 ml, 19 ,7 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y la m ezcla de reacción se desgasificó durante 10 min. S e añadió P d (P P h<3>)<4>(0,27 g, 0,24 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 110 °C durante 20 h. La m ezcla de reacción se diluyó con a gu a helada y se extrajo con E tO A c (x 2). L as ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera, s e secaron (N a<2>S O<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: 0-8 % de MeOH en CH<2>C b ) para dar el producto d esea d o .<1>H RMN (400 MHz, C D C l<3>) 6 11,0 (a, 1H), 7,40 (t, 1H), 6 ,67 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
E tap a 2: 6 -(4 -Y odo-5-m etil-1H -pirazol-3-il)-1-m etilp irid in -2(1H )-ona
[0508] A una solución de 1-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2(1H)-ona (Etapa 1, 0,48 g, 2,52 mmol) en DMF s e c a (25 ml) enfriada hasta -20 °C s e añadió N-yodosuccinim ida (0,57 g, 2,52 mmol) en porciones y la m ezcla de reacción se agitó durante 4 h. La m ezcla de reacción s e vertió en a gu a helada, s e extrajo con EtO Ac (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con una solución ac. sat. de Na<2>S<2>O<3>y salm uera, s e secaro n (Na<2>S O<4>), se filtraron y s e concentraron al va cío para proporcionar el producto d e se a d o que s e usó directam ente en la siguiente etap a sin purificación adicional. LCM S-1: Tr = 1,36 min, MS m/z [M+H]+: 316 ,1.
E tap a 3: 6 -(4 -yo d o -5-m etil-3-(1-m etil-6 -o xo -1,6 -d ih id ro p irid in -2-il)-1H -p irazo l-1-il)-2-azaesp iro[3.3 ]h ep tan o -2 -c a rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0509] A una solución de 6-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 2, 0,53 g, 1,68 mmol) y 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio C2, 0,68 g, 1,85 mmol) en CH<3>CN (35 ml) s e añadió C s<2>C O<3>(0,60 g, 1,85 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 70 - 75 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción se vertió en a gu a y se extrajo con EtO Ac (x 2). Las ca p a s orgán icas com binadas se lavaron con a gu a y salm uera, s e secaron (N a<2>S O<4>), se filtraron y se concentraron al vacío . El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: 0-7 % de MeOH en CH<2>C b ) para dar el producto d esead o :<1>H RMN (400 MHz, C D C b ) 6 7,41 (m, 1H), 6 ,70 (d, 1 H), 6,26 (d, 1H), 4 ,72 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,9 (m 2H), 2 ,75 (m, 2H), 2 ,35 (s, 3H), 1,48 (s,<9>H). LCM S-1: Rt = 1,71 min, MS m/z [M+H]+: 511,3. El otro regioisóm ero 6-(4-brom o-3-m etil-5-(1-m etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo se aisló también; LCM S-Pir-1:Tr = 1,78 min, MS m/z [M+H]+: = 511,8.
P ro d u c to in term ed io C 16 y C 17 : 6 -(4-brom o-2 '-(2-(dim etilam in o)etil)-5 ,5 '-dim etil-1H ,2 'H -[3,3 '-b ip irazol]-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo (C 16 ) y 6-(4 -brom o-1'-(2-(d im etilam ino)etil)-5 ,5 '-d im etil-1H ,1'H -[3 ,3 '-b ip irazo l]-1-il)-2 -azae sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -carb o x ila to d e tere-b u tilo (C 17 )
E tap a 1: 1-(4 -B ro m o -5-m etil-1H -p irazo l-3 -il)etan -1-o n a
[0 511] Una solución de 1-(5-m etil-1H-pirazol-3-il)etanona ([17357-74-3], 963 mg, 7,45 mmol) y N-brom osuccinim ida (2,38 g, 13,4 mmol) en EtO A c (30 ml) s e agitó a TA durante una noche bajo argón. La m ezcla de reacción s e vertió en una solución a cu o sa al 10 % de tiosulfato de sodio y s e extrajo con EtO A c (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaro n (Na<2>S O<4>), s e filtraron y s e evaporaron para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC -M S-1: Tr = 0,64 min; MS m/z [M+H]+: 201,0 / 203,0.
E tap a 2: 6 -(3 -a cetil-4 -b ro m o -5 -m etil-1H -p ira zo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -carb o xila to d e tere-bu tilo [0512] A una solución de 1-(4-brom o-5-m etil-1H -pirazol-3-il)etan-1-ona (Etapa 1, 1,63 g, 7 ,79 mmol) en DMF (30 ml) se añadió carbonato de cesio (6,34 g, 19 ,5 mmol), 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (producto intermedio C2, 3 ,72 g, 10,1 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo argón durante 16 h. La m ezcla de reacción s e vertió en a gu a y se extrajo con EtO Ac (x 2), los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salm uera, s e secaron (N a<2>S O<4>), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fase normal (eluyente: EtO A c en n-heptano del 0 al 30 % ) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC-M S-1: Tr = 1 ,17 min; MS m/z [M+H]+: 398,2 / 400,2.
E tap a 3: 6 -(4 -brom o-3 -(3-(d im etilam in o )b u t-2 -en o il)-5-m etil-1H -p irazol-1-il)-2 -azaesp iro [3.3]h ep tan o -2 -carb o xilato d e tere-b u tilo y 6 -(4 -b ro m o -5 -m etil-3 -(3 -o x o b u tan o il)-1H -p ira zo l-1-il)-2 -azaesp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -carb o x ila to d e tere-b u tilo
[0513] Una solución de 6-(3-acetil-4-brom o-5-m etil-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 2, 700 mg, 1,71 mmol) en dim etil-acetal de W,W-dimetilacetamida (84 ml, 24,6 mmol) se lavó abundantem ente con Argón y s e agitó a 120 °C con irradiaciones de m icroondas durante 1 h. La m ezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>Cl<2>del 0 al 4 % ) para dar una m ezcla de los com p uestos del título. U PLC-M S-1: Tr = 1,06 y 1 ,14 min; MS m/z [M+H]+; 467,3 /469,3 y 440,2 / 442,2.
E tap a 4: P ro d u c to in term ed io C 16 : 6 -(4-brom o-2 '-(2-(dim etilam in o)etil)-5 ,5 '-dim etil-1H ,2 'H -[3,3 '-b ip irazol]-1-il)-2-a za e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e tere-b u tilo y p ro d u c to in term ed io C 17 : 6 -(4-brom o-1'-(2-(d im etilam in o )etil)-5 ,5 '-d im etil-1H ,1 'H -[3 ,3 '-b ip ira zo l]-1-il)-2 -a za esp iro [3.3 ]h ep ta n o -2 -ca rb o x ilato d e tere-b u tilo [0514] Una m ezcla de 6-(4-brom o-3-(3-(dim etilam ino)but-2-enoil)-5-m etil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo y 6-(4-brom o-5-m etil-3-(3-oxobutanoil)-1H -pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Etapa 3, 2,50 mmol), diclorhidrato de 2-(dimetilamino)etilhidrazina (330 mg, 1,87 mmol) y DIPEA (0,65 ml, 3 ,75 mmol) en EtOH (8 ml) s e agitó a 80 °C durante 45 min. La m ezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de N aH CO<3>y s e extrajo con EtO Ac (x 2). Los extractos orgán icos com binados se lavaron con salm uera, s e secaro n (N a<2>S O<4>), s e filtraron y s e evaporaron. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: MeOH en CH<2>C l<2>del 0 al 10 % ) para dar el 6-(4-bromo-2'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo com o el primer isóm ero de elución: U PLC-M S-1: Tr = 0,98 min; MS m/z [M+H]+; 507,3 / 509,3. La colum na s e eluyó adicionalm ente para dar una m ezcla de los com p uestos del título que se purificó adicionalm ente por S F C (SF C -1; fa se móvil: del 0 al 15 % de MeOH en C O<2>) para dar 6-(4-brom o-1'-(2(dim etilam ino)etil)-5,5'-dim etil-1H,1'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo: U PLC-M S-1: Tr = 0,93 min; MS m/z [M+H]+; 507,3 / 509,3.
P r o d u c to s in te rm e d io s d e In d a zo le s: P r o d u c to s in te rm e d io s D
P ro d u c to in term ed io D 1: 5-cloro-6 -m etil-1-(tetrahidro-2 H -p iran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2 -il)-1H -in d azo l
[0515]
E tap a 1: 1-c lo ro -2 ,5 -d im etil-4 -n itro b e n cen o
[0516] A una solución helada de 2-cloro-1,4-dim etilbenceno (3,40 kg, 24,2 mol) en AcO H (20,0 l) s e añadió H<2>S O<4>(4,74 kg, 48,4.mol, 2,58 l) seguido de una adición gota a gota (em budo de goteo) de una solución fría de HNO<3>(3,41 kg, 36,3 mol, 2,44 l, 67,0 % de pureza) en H<2>S O<4>(19,0 kg, 193.m ol, 10,3 l). S e dejó d e sp u é s que la m ezcla de reacción s e agitara a 0 - 5 °C durante 0,5 h. La m ezcla de reacción s e vertió lentam ente en hielo picado (35,0 l) y precipitó el sólido de color amarillo. La susp en sión se filtró y la torta s e lavó con a gu a (5,00 l x 5) para dar un sólido de color amarillo que s e suspendió en MTBE (2,00 l) durante 1 h, se filtró y se s e c ó para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<6>7,90 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 2 ,57 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
E tap a 2: 3 -b ro m o -2 -c lo ro -1 ,4 -d im e til-5 -n itro b en cen o
[0517] A una solución enfriada de 1-cloro-2,5-dim etil-4-nitrobenceno (Etapa 1, 2,00 kg, 10,8 mol) en TFA (10 ,5 l) s e añadió lentam ente H<2>S O<4>concentrado (4,23 kg, 43,1 mol, 2,30 l) y la m ezcla de reacción se agitó a 20 °C. S e añadió N BS (1,92 kg, 10,8 mol) en p eq u eñ as porciones y la m ezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción se enfrió a 25 °C, d e sp u é s s e vertió en una solución de hielo picado para obtener un precipitado de color blanco pálido que s e filtró a través de vacío, s e lavó con agu a fría y s e s e c ó al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, C D C b)<6>7 ,65 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
E tap a 3: 3 -b ro m o -4 -clo ro -2 ,5-d im etilan ilin a
[0518] A una solución helada de 3-brom o-2-cloro-1,4-dim etil-5-nitrobenceno (Etapa 2, 2 ,75 kg, 10,4 mol) en THF (27,5 l) s e añadió HCl (4 M, 15 ,6 l) d e sp u é s Zn (2,72 kg, 41,6 mol) en p eq u eñ as porciones. La m ezcla de reacción s e dejó en agitación a 25 °C durante 2 h. La m ezcla de reacción s e basificó m ediante la adición de una solución ac. sat. de NaHCO3 (hasta pH =<8>). La m ezcla s e diluyó con E tO A c (2,50 l) y s e agitó vigorosam en te durante 10 min y d e sp u é s s e filtró a través de un lecho de Celite. La cap a orgánica se sep aró y la cap a a cu o sa s e extrajo de nuevo con EtO Ac (3,00 l x<4>). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con salm uera (10,0 l), s e secaro n (Na2SO4), s e filtraron y s e concentraron al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<6>6,59 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2 ,18 (s, 3H).
E tap a 4: te tra flu o ro b o ra to d e 3 -b ro m o -4 -c lo ro -2 ,5 -d im e tilb e n cen o d ia zo n io
[0519] S e disolvió BF<3>.EÍ<2>O (2,00 kg, 14,1 mol, 1 ,74 l) en DCM (20,0 l) y se enfrió a de -5 a -10 °C bajo una atm ósfera de nitrógeno. Una solución de 3-bromo-4-cloro-2,5-dimetilanilina (Etapa 3, 2,20 kg, 9,38 mol) en DCM (5,00 l) s e añadió a la m ezcla de reacción anterior y s e agitó durante 0,5 h. S e añadió nitrito de ferc-butilo (1 ,16 kg, 11 ,3 mol, 1,34 l) gota a gota y la m ezcla de reacción s e agitó a la misma tem peratura durante 1,5 h. TLC (éter de petróleo:EtO Ac = 5:1) mostró que el material de partida (Rf = 0,45) s e había consum ido por com pleto. S e añadió MTBE (3,00 l) a la m ezcla de reacción para dar un precipitado de color amarillo, que s e filtró a través de va cío y s e lavó con MTBE frío (1,50 l * 2) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E tap a 5: 4 -b ro m o -5 -clo ro -6 -m etil-1H -in d azo l
[0520] A éter 18-corona-6 (744 g, 2,82 mol) en cloroformo (20,0 l) s e añadió K O A c (1,29 kg, 13,2 mol) y la m ezcla de reacción s e enfrió a 20 °C. D esp u és s e añadió lentam ente tetrafluoroborato de 3-brom o-4-cloro-2,5-dim etilbencenodiazonio (Etapa 4, 3 ,13 kg, 9,39 mol). S e dejó que la m ezcla de reacción se agitara a 25 °C durante 5 h.
D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e vertió en a gu a helada (10,0 l), y la cap a a cu o sa s e extrajo con DCM (5,00 l * 3). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con una solución ac. sat. de NaHCOa (5,00 l) y salm uera (5,00 l), s e secaron (Na<2>S O<4>), s e filtraron y se concentraron al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 10,42 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7 ,35 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). U PLC-M S-1: Rt = 1,02 min; MS m/z [M+H]+; 243 / 245 / 247.
E tap a 6: 4 -bro m o-5-cloro-6-m etil-1-(tetrah id ro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazol
[0521] A una solución de P T S A (89,8 g, 521 mmol) y 4-bromo-5-cloro-6-metil-1 H-indazol (Etapa 5, 1,28 kg, 5,21 mol) en DCM (12,0 l) s e añadió DHP (658 g, 7,82 mol, 7 15 ml) gota a gota a 25 °C. La m ezcla s e agitó a 25 °C durante 1 h.
D esp u és de com pletarse la reacción, la m ezcla de reacción s e diluyó con a gu a (5,00 l) y la cap a orgánica s e separó. La ca p a a cu o sa s e extrajo de nuevo con DCM (2,00 l). Las ca p a s orgán icas com bin adas s e lavaron con una solución ac. sat. de N aH CO<3>(1,50 l) y salm uera (1,50 l), se secaro n sobre Na<2>S O<4>, se filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: éter de petróleo/ EtO Ac de 100/1 a 10/1) para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) ó 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,88 - 5 ,79 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2 ,53 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,99 -1,93 (m, 1H), 1 ,77 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1 ,56 (m, 2H). U PLC -M S-<6>: Rt = 1,32 min; MS m/z [M+H]+; 329,0 / 331,0 /333,0 E tap a 7: 5 -clo ro -6 -m etil-1-(tetrah idro-2 H -p iran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2 -il)-1H -in d azol
[0522] Una suspen sión de 4-bromo-5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Etapa<6>, 450 g, 1 ,37 mol), K O A c (401 g, 4 ,10 mol) y B<2>Pin<2>(520 g, 2,05 mol) en 1,4-dioxano (3,60 l) s e d esgasificó con nitrógeno durante 0,5 h. S e añadió Pd(dppf)C b.CH<2>C h (55 ,7 g, 68,3 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 90 °C durante<6>h. La m ezcla de reacción s e filtró a través de diatomita y la torta de filtro s e lavó con EtO A c (1,50 l * 3). La m ezcla s e concentró al va cío para dar un aceite de color negro que s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: éter de petróleo/ EtO Ac de 100/1 a 10/1) para dar el producto d e se a d o en forma de un aceite de color pardo. El residuo s e suspendió en éter de petróleo (250 ml) durante 1 h para obtener un precipitado de color blanco. La susp en sión s e filtró, s e s e c ó al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, C D C b) ó 8 ,17 (d, 1H), 7 ,52 (s, 1H), 5,69 - 5,66 (m, 1H), 3,99 - 3,96 (m, 1H), 3 ,75 - 3,70 (m, 1H), 2 ,51 (d, 4H), 2,21 - 2 ,10 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,84 -1,61 (m, 3H), 1,44 (s, 12H); U PLC -M S-<6>: Rt = 1,29 min; MS m/z [M+H]+; 377,1 1379.
P ro d u c to in term ed io D 2: 5-clo ro -6 -m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5-te tram etil-1,3 ,2 -d io xab o rolan -2 -il)-1-to sil-1H -in d azo l
[0523]
E tap a 1: 4 -b ro m o -5 -clo ro -6 -m etil-1-to sil-1H -in d azo l
[0524] Una solución agitada de 4-brom o-5-cloro-6-m etil-1H-indazol (producto intermedio D1 Etapa 5, 240 g, 977 mmol) en THF (2,40 l) se trató con NaH (43,0 g, 1,08 mol, 60,0 % de pureza) bajo una atm ósfera de nitrógeno y la m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 30 min. D espu és, la m ezcla de reacción s e trató con TsCI (195 g, 1,03 mol) y s e agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción s e interrumpió con a gu a (1,00 l), s e diluyó y s e extrajo con EtO Ac (1,00 l * 3). Las ca p a s orgán icas com binadas s e lavaron con a gu a y salm uera, se secaron (M gSO<4>), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo s e suspen dió en MTBE (200 ml) durante 20 min para dar el com puesto del título un sólido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,49 (s, 1H), 8 ,16 (s, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7 ,47 - 7 ,37 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2 ,35 (s, 3H). U PLC-M S-1: Rt = 1,42 min; MS m/z [M+H]+; 399,1 / 401,1 / 403,1
E tap a 2: 5-clo ro -6 -m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5-te tram etil-1,3 ,2 -d io xab o rolan -2 -il)-1-to sil-1H -in d azo l
[0525] Una susp en sión de 4-brom o-5-cloro-6-m etil-1-tosil-1H-indazol (Etapa 1, 370 g, 925 mmol), K O A c (272 g, 2,78 mol) y B<2>Pin<2>(470 g, 1,85 mol) en 1,4-dioxano (3,00 l) s e desgasificó con nitrógeno durante 30 min. S e añadió Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(75,6 g, 92,6 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 100 °C durante 4 h. La m ezcla de reacción se filtró a través de diatomita y la torta filtrada s e lavó con EtO Ac (1,50 l). El filtrado se concentró al va c ío para dar un aceite de color negro que s e filtró a través de gel de sílice y d e sp u é s el residuo s e suspen dió en EtO Ac (500 ml) a 60 °C durante 1 h. La m ezcla s e enfrió a 25 °C y se precipitó el sólido. El sólido s e filtró y s e concentró al va c ío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, C D C b ) ó 8,36 (d, 1H), 8 ,15 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 12H); UPLC-M S-7: Rt = 1,27 min; M S m/z [M+H]+: 447,1 /449,2. P ro d u c to in term ed io D3: 5 ,6 -d iclo ro-1-(tetrah idro-2 H -p iran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2 -il)-1H -in d azo l
[0526]
E tap a 1: 1 ,2 -d ic lo ro -4 -m e til-5 -n itro b e n cen o
[0527] El com puesto del título s e preparó m ediante un m étodo similar a la Etapa 1 en la síntesis de producto intermedio D1 sustituyendo 2-cloro-1,4-dim etilbenceno con 1,2-dicloro-4-m etilbenceno. 1H RMN (400 MHz, C D C b) ó 8,08 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
E tap a 2: 3 -b ro m o -1 ,2 -d ic lo ro -4 -m e til-5 -n itro b en cen o
[0528] El com puesto del título s e preparó m ediante un m étodo similar a la Etapa 2 en la síntesis de producto intermedio D1 sustituyendo 1-cloro-2,5-dim etil-4-nitrobenceno con 1,2-dicloro-4-m etil-5-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, C D C b) ó 7,90 (s, 1H), 2,62 (s, 3H).
E tap a 3: 3 -b ro m o -4 ,5 -d iclo ro -2 -m etilan ilin a
[0529] A una solución de 3-brom o-1,2-dicloro-4-m etil-5-nitrobenceno (Etapa 2, 3,45 kg, 12,1 mol) en MeOH (27,0 l) se añadió S n C b<2>H<2>O (8,20 kg, 36,3 mol) y la m ezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 10 h. TLC (éter de petróleo:EtO Ac = 5:1 (Rf (material de partida) = 0,49, Rf (producto) = 0,22) mostró que el material de partida s e consum ió por com pleto y s e formó una nueva m ancha principal. El pH de la m ezcla s e ajustó a pH =<8>con una solución a cu o sa al 20,0 % (p/p) de NaOH (10,0 l) a 0-10 °C y la m ezcla se extrajo con EtO A c (5,00 l *<8>). Las ca p a s o rgán icas com binadas s e lavaron con salm uera (5,00 l x 2), s e secaro n (Na2SÜ4), s e filtraron y s e concentraron al vacío . El residuo en bruto s e trituró con éter de petróleo (2,00 l) a 25 °C durante 12 h para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, C D C h) 5 6 ,77 (s, 1H), 3,61 - 3,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
E tap a 4: triflu o ro (h id ro x i)b o rato d e 3 -b ro m o -4 ,5 -d ic lo ro -2 -m e tilb e n cen o d ia zo n io
[0530] A una solución helada de 3-bromo-4,5-dicloro-2-metilanilina (Etapa 3, 1,70 kg, 6 ,67 mol) en HCl (6 M, 17 ,4 l, 105 mmol) agitada durante 30 min s e añadió gota a gota una solución helada de N aN Ü<2>(506 g, 7,34 mol) en H<2>O (1,20 l) m ientras s e m antenía una tem peratura de 0 °C. La m ezcla resultante s e agitó durante 1 h. S e añadió HBF<4>(9,22 kg, 42,0 mol, 6,54 l, 40,0 % de pureza) gota a gota y la m ezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. T LC (éter de petróleo:EtÜ Ac = 5:1) mostró que el material de partida (Rf = 0,39) s e consum ió por com pleto, y s e formó una nueva m ancha (Rf = 0,00). El precipitado resultante s e filtró a través de vacío , s e lavó con a gu a fría (2,00 l) y MTBE (2,00 l) y d e sp u é s s e s e c ó al vacío para obten er un sólido de color amarillo pálido de sal de diazonio. El producto en bruto s e trituró con MTBE (1000 ml) a 25 °C durante 30 min para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color amarillo que s e usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E tap a 5: 4 -b ro m o -5 ,6 -d iclo ro -1H -in d azo l
[0531] El com puesto del título s e preparó m ediante un m étodo similar al del producto intermedio D1, Etapa 5 sustituyendo tetrafluoro borato de 3-brom o-4-cloro-2,5-dim etilbencenodiazonio con trifluoro(hidroxi)borato de 3-brom o-4,5-dicloro-2-m etilbencenodiazonio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13 ,71 (s a, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (d, 1H); U PLC-M S-9: Rt = 1,18 min; MS m/z [M+H]-: 262,9 / 264,9 / 266,8 /268,8.
E tap a 6: 4-brom o-5 ,6 -d icloro-1-(tetrah id ro-2 H -p iran-2-il)-1 H -indazol
[0532] El com puesto del título se preparó m ediante un m étodo similar a la Etapa 6 en la síntesis de producto intermedio D1 sustituyendo 4-brom o-5-cloro-6-m etil-1H-indazol con 4-brom o-5,6-dicloro-1H -indazol.
[0533] 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 8,22 (s, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 5,91 - 5,88 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,40 - 2 ,27 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 2H); UPLC-M S-9: Rt = 1,55 min; MS m/z [M+H]+: 349,1 / 351,0 / 353,0.
E tap a 7: 5 ,6 -d iclo ro -1-(tetrah id ro-2 H -p iran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2 -il)-1H -in d azol [0534] El com puesto del título s e preparó m ediante un m étodo similar a la Etapa 7 en la síntesis del producto intermedio D1, Etapa 7 sustituyendo 4-bromo-5-cloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol con 4-brom o-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 8,23 (s, 1H), 8 ,16 (s, 1H), 5,90 - 5,87 (m, 1H), 3,89 - 3 ,71 (m, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 12H); U PLC-M S-9: Rt = 1,53 min; MS m/z [M+H]+: 395,3 / 397,3 / 399,3.
P ro d u c to in term ed io D4: 5-clo ro-1-(tetrah idro-2 H -piran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2-il)-1H -in d azo l
[0535]
E tap a 1: 4 -b ro m o-5-cloro-1-(tetrah idro-2H -piran -2 -il)-1H -in dazol
[0536] A una solución de 4-brom o-5-cloro-1H -indazol (250 g, 1,08 mol, 1,00 equiv.) en DCM (2,50 l) s e añadieron p-TSA (9,30 g, 54,0 mmol, 0,05 equiv.) seguido de DHP (273 g, 3,24 mol, 296 ml, 3,00 equiv.). La m ezcla de reacción resultante s e agitó a 25 °C durante 1 h. La m ezcla s e vertió en una solución ac. sat. de N aH CO s (1 l), s e lavó con salm uera y s e s e c ó (Na2SO4), s e filtró y s e concentró al vacío . El producto en bruto s e trituró en éter de petróleo (500 ml) y s e recogió por filtración para dar el producto del título. U PLC -M S-1: Tr = 1,28 min; MS m/z [M+H]+; 315 / 317 / 319.
E tap a 2: 5-clo ro -1-(tetrah id ro -2 H -piran -2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io xabo rolan -2-il)-1H -in d azo l
[0537] Una solución de 4-bromo-5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (etapa 1) (320 g, 1,01 mol, 1,00 equiv.), B<2>Pin<2>(283 g, 1 ,12 mol, 1 ,10 equiv.) y K O A c (299 g, 3,04 mol, 3,00 equiv.) en dioxano (1,39 l) s e desgasificó con N2. D e sp u és s e añadió Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>C l<2>(24,8 g, 30,4 mmol, 0,03 equiv.) y la m ezcla de reacción s e agitó a 110 °C durante 18 h. La m ezcla s e filtró, la torta se lavó con EtO A c (10 l) y el filtrado s e concentró al vacío . El producto en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en éter de petróleo del 0 al 50 %) para dar el com puesto del título. U PLC -M S-1: Tr = 1,35 min; M S m/z [M+H]+: 363 1365.
P ro d u cto in term ed io D5: 5-m etil-4-(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d ioxaborolan -2 -il)-1 -tosil-1 H -indazol
[0538]
E tap a 1: 4 -b ro m o -5 -m etil-1-to sil-1H -in d azo l
[0539] A una solución helada de 4-brom o-5-m etil-1H -indazol (5 g, 23 ,7 mmol) en THF (50 ml) bajo atm ósfera inerte se añadió NaH (1,90 g, 47,4 mmol), seguido de cloruro de tolueno-4-sulfonilo (4,97 g, 26,1 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La m ezcla de reacción s e inactivó cu idadosam en te a 0 °C con a gu a y se extrajo con CH<2>Cl<2>. La fa se orgánica s e s e c ó sobre N a<2>S O<4>, s e filtró y se evaporó. El residuo en bruto se trituró con Et<2>O y el precipitado blanco s e filtró, s e lavó con Et<2>O frío y s e s e c ó a alto vacío para dar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco. U PLC -M S-1: Tr = 1,34 min; M S m/z [M+H]+: 365 / 367.
E tap a 2: 5-m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3 ,2 -d io xab o ro lan -2 -il)-1-to sil-1H -in d azo l
[0540] A una solución de 4-brom o-5-m etil-1-tosil-1H -indazol (etapa 1) (7,94 g, 21 ,7 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) bajo atm ósfera inerte s e añadieron BISPIN (11,04 g, 43,5 mmol), aducto de Pd C l<2>(dppf).CH<2>C l<2>(0,89 g, 1,09 mmol) y K O A c (6,40 g, 65,2 mmol). La m ezcla de reacción se d esgasificó , d e sp u é s s e agitó a 100 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción s e inactivó con a gu a y se extrajo con CH<2>C l<2>. La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó sobre N a<2>S O<4>, se filtró y s e evaporó. El residuo en bruto se trituró con Et<2>O, el precipitado blanco se filtró, s e lavó con Et<2>O frío y s e s e c ó a alto vacío . El producto en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO A c en c-h exan o del 0 al 40 %) para dar el com puesto del título. U PLC -M S-1: Tr = 1,48 min; M S m/z [M+H]+: 413.
P ro d u cto in term ed io D6: 3 -am in o-5-cloro-6 -m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-1 ,3 ,2 -d io xab o ro lan -2 -il)-1H -in d azol-1-c a rb o x ila to d e tere-b u tilo
[0541]
E tap a 1: 4-B rom o-5-cloro-6 -m etil-2 -n itro-2 H -in dazol
[0542] A una solución de ácido nítrico fum ante (3,64 ml, 81 mmol) en anhídrido acético (100 ml) s e añadió a 0 °C 4-bromo-5-cloro-6-m etil-1H -indazol (producto intermedio D 1, etap a 5, 5 g, 20,4 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a 0 °C durante 30 min. La m ezcla de reacción s e vertió en una m ezcla de hielo/agua y el precipitado s e retiró por filtración, se lavó con a gu a y s e s e c ó a presión reducida para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,35 (s, 1H), 7 ,78 (s, 1H); U PLC-M S-5: Rt = 1,36 min; M S m/z [M-H]': 288,0 / 290,0.
Etapa 2: 4-Bromo-5-cloro-6-metil-3-nitro-1H-indazol
[0543] Una solución de 4-bromo-5-cloro-6-metil-2-nitro-2H-indazol (Etapa 1, 5 ,55 g, 17 ,4 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a 120 °C y s e agitó durante 1 h. La m ezcla de reacción s e enfrió a TA y el sólido s e retiró por filtración, s e lavó con tolueno y s e s e c ó a presión reducida para dar el com puesto del título. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) ó 14,58 (s a,<1>H), 7 ,79 (s, 1H), 2 ,57 (s, 3H); U PLC-M S-5: Rt = 1 ,13 min; MS m/z [M-H]v 288,0 / 290,0.
Etapa 3: 4-Bromo-5-cloro-6-metil-1H-indazol-3-amina
[0544] A una susp en sión de 4-bromo-5-cloro-6-metil-3-nitro-1H-indazol (Etapa 2, 4 ,19 g, 14 ,3 mmol) en EtOH (160 ml) y ácido clorhídrico (10,55N , 27,1 ml, 286 mmol) s e añadió cloruro de estaño(II) (13 ,5 g, 71 ,4 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2 h. La m ezcla de reacción s e concentró a presión reducida, el residuo de color blanco se diluyó con DCM (150 ml) y a gu a (200 ml), s e enfrió a 0 °C y s e basificó con NaOH sólido hasta pH 9. La m ezcla turbia se extrajo con DCM (3x500 ml), la fa se orgánica se s e c ó (separador de fa se s) y se concentró a presión reducida para dar el com puesto del título en forma de un algodón de color rosa claro. 1H r MN (400 MHz, DMSO-cfe) ó<1 1 , 8 6>(s,<1>H), 7,26 (s, 1H), 5 ,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); U PLC-M S-5: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+: 260,1 / 262,0.
Etapa 4: 3-amino-4-bromo-5-cloro-6-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
[0545] A una susp en sión de 4-brom o-5-cloro-6-m etil-1H -indazol-3-am ina (Etapa 3, 3,25 g, 12 ,5 mmol), trietilamina (3,48 ml, 24,95 mmol) y DMAP (0,38 g, 3 ,12 mmol) en DCM (70 ml) se añadió Boc-anhídrido (3 ,13 g, 14 ,35 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 2,33 y formó un precipitado. La m ezcla de reacción s e filtró para dar 3-am ino-4-brom o-5-cloro-6-m etil-1H -indazol-1-carboxilato de tere-butilo com o el producto principal: 1H RMN (400 MHz, D M SO-d<6>) ó 8,03 (s, 1H), 6 ,10 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1 ,59 (s, 9H); U PLC-M S-5: Rt = 1,30 min; M S m/z [M+H]+: 360,0 / 362,0. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc, s e lavó con N aH CO<3>ac. sat. y salm uera, la fa se orgánica s e se c ó con un sep arador de fa s e s y s e concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó m ediante crom atografía en fase normal (eluyente: c-H exano/EtO Ac de 100/0 a 70/30 en el plazo de 30 min) para dar 3-amino-4-brom o-5-cloro-6-m etil-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butilo : 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,21 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (s, 9H); U PLC-M S-5: Rt = 1,31 min; MS m/z [M+H]+: 360,1 / 362,1.
Etapa 5: 3-amino-5-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato detercbutilo
[0546] En un tubo cerrado herm éticam ente, s e agitó una solución de 3-am ino-4-brom o-5-cloro-6-m etil-1H -indazol-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 4, 1,00 g, 2 ,77 mmol), bis-(pinacolato)-diboro (2,82 g, 11 ,1 mmol), PdCb(dppf) (0,20 g, 0,28 mmol) y acetato de potasio (0,68 g, 6,93 mmol) en 1,4-dioxano (24 ml) a 80 °C durante 16 h. S e añadió m ás bis-(pinacolato)-diboro (2,82 g, 11 ,1 mmol) y PdCb(dppf) (0,20 g, 0,28 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 13 ,5 h m ás. La m ezcla de reacción s e filtró, el filtrado s e concentró a presión reducida y el residuo en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: c-hexano/EtO Ac de 100/0 a 40/60 en el plazo de 30 min) para dar el com puesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,92 (s, 2H), 6 ,35 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,59 (s, 9H), 1,40 (s, 12H); U PLC-M S-5: Rt = 1,43 min; M S m/z [M+H]+: 408,3 / 410,3.
Ensayos Biológicos y Datos Biológicos
[0547] La actividad de un com puesto de acuerdo con la p resente invención s e puede evaluar m ediante el siguiente m étodoin vitro.
Purificación de KRasG12C 1-169 humana, biotinilada en el extremo N-terminal
[0548] A m inoácidos M1 - K 169 de K R A S G 12 C hum ana (UniProtKB: P 01116 ) s e expresaron a partir del plásm ido pCZ239 (S E Q ID NO: 1) en BL21 (DE3) deE.eolien p resen cia de un plásm ido que codifica biotin-[acetil-CoA-carboxilasa] ligasa BirA (S ecu en cia de R eferencia de NCBI: Np _41840 4 ,1, aa 1-321, longitud com pleta) en medio Luria-Bertani (LB) com plem entado con kanam icina 25 pg/ml, cloranfenicol 34 pg/ml, biotina 135 pM y isopropil p-D-1-tiogalactopiranósido 1 mM durante una noche a 18 °C. Las célu las se recogieron por centrifugación y s e congelaron a -80 °C hasta su procesam iento posterior. Las célu las se descon gelaron y s e resuspendieron en Tampón A (Tris-HCl 20 mM pH<8>, NaCl 500 mM, imidazol 5 mM, T C E P 2 mM, glicerol al 10 % ) com plem entado con 1 comprimido de inhibidor de proteasa/50 ml de tam pón (C om plete EDTA free, R oche) y 15 pl de T urbon ucleasa (90 % de pureza, 50KUN, > 200,000 unidades/ml, S igm a) y s e incubaron durante<2 0>min a 4 °C. Las célu las s e lisaron m ediante 4 p a se s a través de un aparato Avestin Emulsiflex a aproxim adam ente 20000 psi y el residuo insoluble s e retiró por centrifugación y s e filtró a través de una m em brana Durapore de 0,45 pm (Millipore). S e realizó crom atografía de afinidad de m etales inm ovilizados con una colum na HisTrap HP de 5 ml (GE) con Tampón A y eluyendo con un gradiente lineal a lo largo de 10 volú m en es de colum na de Tampón A sustituido con imidazol 200 mM. Las fracciones de proteína eluida s e analizaron por N ovex N uP age 4-12 % PAGE. La etiqueta de afinidad s e retiró m ediante escisión con proteasa H RV3C (proteasa HRv 3c producida internam ente pero también com ercialm ente disponible) durante diálisis frente a Tampón A durante 18 h a 4 °C y capturando m ediante una purificación por IMAC inversa en una colum na HisTrap HP de 5 ml. La proteína en el flujo a través s e som etió a una etapa de pulido final en una colum na de exclusión m olecular de grado preparativo HiLoad 16/60 Su p erd ex 200 equilibrada previam ente con tampón S E C (H EPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, M gCl<2>5 mM, G D P 1 pM). S e determ inaron las fracciones positivas m ediante análisis de PAG E (N ovex N u P age 4-12 % BisTris). La m asa correcta se determ inó m ediante LC-M S de R P (R everse P h ase ( fa se inversa), y s e indicó la biotinilación com pleta de la proteína.
SE Q ID No:1-DNA seq u en ce of plasmid pCZ239, coding seq u en ce underlined ATGCGTCCGGCGTAGAGGATCGAGATCGATCTCGATCCCGCGAAATTAATACGACTCACTATAGGGGAAT TGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAAATAATTTTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAAA ACACATCATCATCATCATCATGGTGGCGGCAGTGGCGGTGGCTCAGGCGGTGGTTCTCTCGAGGTTCTGT TCCAGGGTCCGGGTTTGAACGACATCTTCGAAGCTCAGAAGATCGAATGGCACGAGGGTGGCGGTAGTGG TGGTGGCTCTATGACTGAATACAAGCTGGTTGTTGTTGGTGCTTGTGGCGTTGGTAAGAGCGCACTGACC ATCCAGCTCATTCAGAATCACTTCGTGGACGAGTACGACCCGACCATCGAAGATTCTTACCGTAAACAGG TGGTTATTGATGGCGAAACCTGTCTGCTGGATATTCTGGACACTGCTGGTCAGGAAGAGTACTCCGCTAT GCGTGATCAGTACATGCGTACTGGTGAAGGTTTCCTCTGCGTGTTCGCTATCAACAACACCAAGTCCTTC
cjsr.iTiTrrir,r,STTirrr_Tr_ur,sr_iTris í p í t c t c j an .n . 'h r 'h n .r n . 'hapirPTnrrsaTmTTPTmTGGGCAACAAATGTGATCTCCCGAGCCGTACCGTTGACACCAAACAGGCACAAGACCTGGCACGTTCCTA CGGCATCCCATTCATTGAAACTAGCGCGAAGACTCGTCAGGGTGTGGACGACGCATTCTACACTCTGGTG CGTGAAATTCGCAAGCACAAAGAGAAATAATGGTACCGAATTCGCGGCCGCCTGCAGCCTAGGCTGCTAA ACAAAGCCCGAAAGGAAGCTGAGTTGGCTGCTGCCACCGCTGAGCAATAACTAGCATAACCCCTTGGGGC CTCTAAACGGGTCTTGAGGGGTTTTTTGCTGAAAGGAGGAACTATATCCGGATTGGCGAATGGGACGCGC CCTGTAGCGGCGCATTAAGTGCAGCGTCAAAAGGGCGACACAAAATTTATTCTAAATGCATAATAAATAC TGATAACATCTTATAGTTTGTATTATATTTTGTATTATCGTTGACATGTATAATTTTGATATCAAAAACT GATTTTCCCTTTATTATTTTCGAGATTTATTTTCTTAATTCTCTTTAACAAACTAGAAATATTGTATATA CAAAAAATCATAAATAATAGATGAATAGTTTAATTATAGGTGTTCATCAATCGAAAAAGCAACGTATCTT ATTTAAAGTGCGTTGCTTTTTTCTCATTTATAAGGTTAAATAATTCTCATATATCAAGCAAAGTGACAGG CGCCCTTAAATATTCTGACAAATGCTCTTTCCCTAAACTCCCCCCATAAAAAAACCCGCCGAAGCGGGTT TTTACGTTATTTGCGGATTAACGATTACTCGTTATCAGAACCGCCCAGGGGGCCCGAGCTTAAGACTGGC CGTCGTTTTACAACACAGAAAGAGTTTGTAGAAACGCAAAAAGGCCATCCGTCAGGGGCCTTCTGCTTAG TTTGATGCCTGGCAGTTCCCTACTCTCGCCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTT CGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACG CAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTT TTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCG ACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGC CGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAG GTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGAC CGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAG CAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGGC TAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAA AGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGC AGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTG GAACGACGCGCGCGTAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGCTTGCGCCGTCCCGTCAAGTCAGCGT AATGCTCTGCTTTTAGAAAAACTCATCGAGCATCAAATGAAACTGCAATTTATTCATATCAGGATTATCA ATACCATATTTTTGAAAAAGCCGTTTCTGTAATGAAGGAGAAAACTCACCGAGGCAGTTCCATAGGATGG CAAGATCCTGGTATCGGTCTGCGATTCCGACTCGTCCAACATCAATACAACCTATTAATTTCCCCTCGTC AAAAATAAGGTTATCAAGTGAGAAATCACCATGAGTGACGACTGAATCCGGTGAGAATGGCAAAAGTTTA TGCATTTCTTTCCAGACTTGTTCAACAGGCCAGCCATTACGCTCGTCATCAAAATCACTCGCATCAACCA AACCGTTATTCATTCGTGATTGCGCCTGAGCGAGGCGAAATACGCGATCGCTGTTAAAAGGACAATTACA AACAGGAATCGAGTGCAACCGGCGCAGGAACACTGCCAGCGCATCAACAATATTTTCACCTGAATCAGGA TATTCTTCTAATACCTGGAACGCTGTTTTTCCGGGGATCGCAGTGGTGAGTAACCATGCATCATCAGGAG TACGGATAAAATGCTTGATGGTCGGAAGTGGCATAAATTCCGTCAGCCAGTTTAGTCTGACCATCTCATC TGTAACATCATTGGCAACGCTACCTTTGCCATGTTTCAGAAACAACTCTGGCGCATCGGGCTTCCCATAC AAGCGATAGATTGTCGCACCTGATTGCCCGACATTATCGCGAGCCCATTTATACCCATATAAATCAGCAT CCATGTTGGAATTTAATCGCGGCCTCGACGTTTCCCGTTGAATATGGCTCATATTCTTCCTTTTTCAATA TTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAA CAAATAGGGGTCAGTGTTACAACCAATTAACCAATTCTGAACATTATCGCGAGCCCATTTATACCTGAAT ATGGCTCATAACACCCCTTGTTTGCCTGGCGGCAGTAGCGCGGTGGTCCCACCTGACCCCATGCCGAACT CAGAAGTGAAACGCCGTAGCGCCGATGGTAGTGTGGGGACTCCCCATGCGAGAGTAGGGAACTGCCAGGC ATCAAATAAAACGAAAGGCTCAGTCGAAAGACTGGGCCTTTCGCCCGGGCTAATTAGGGGGTGTCGCCCT TCGCTGAAGAATTGATCCCGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTTACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCC GCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTT TGCGTATTGGGCGCCAGGGTGGTTTTTCTTTTCACCAGTGACACGGGCAACAGCTGATTGCCCTTCACCG CCTGGCCCTGAGAGAGTTGCAGCAAGCGGTCCACGCTGGTTTGCCCCAGCAGGCGAAAATCCTGTTTGAT GGTGGTTAACGGCGGGATATAACATGAGCTGTCTTCGGTATCGTCGTATCCCACTACCGAGATGTCCGCA CCAACGCGCAGCCCGGACTCGGTAATGGCGCGCATTGCGCCCAGCGCCATCTGATCGTTGGCAACCAGCA TCGCAGTGGGAACGATGCCCTCATTCAGCATTTGCATGGTTTGTTGAAAACCGGACATGGCACTCCAGTC GCCTTCCCGTTCCGCTATCGGCTGAATTTGATTGCGAGTGAGATATTTATGCCAGCCAGCCAGACGCAGA CGCGCCGAGACAGAACTTAATGGGCCCGCTAACAGCGCGATTTGCTGGTGACCCAATGCGACCAGATGCT CCACGCCCAGTCGCGTACCGTCTTCATGGGAGAAAATAATACTGTTGATGGGTGTCTGGTCAGAGACATC AAGAAAT AACGCCGGAACAT TAGTGCAGGCAGCT T CCACAGCAAT GGCATCCTGGTCATCCAGCGGAT AG TTAATGATCAGCCCACTGACGCGTTGCGCGAGAAGATTGTGCACCGCCGCTTTACAGGCTTCGACGCCGC TTCGTTCTACCATCGACACCACCACGCTGGCACCCAGTTGATCGGCGCGAGATTTAATCGCCGCGACAAT TTGCGACGGCGCGTGCAGGGCCAGACTGGAGGTGGCAACGCCAATCAGCAACGACTGTTTGCCCGCCAGT TGTTGTGCCACGCGGTTGGGAATGTAATTCAGCTCCGCCATCGCCGCTTCCACTTTTTCCCGCGTTTTCG CAGAAACGTGGCTGGCCTGGTTCACCACGCGGGAAACGGTCTGATAAGAGACACCGGCATACTCTGCGAC ATCGTATAACGTTACTGGTTTCACATTCACCACCCTGAATTGACTCTCTTCCGGGCGCTATCATGCCATA CCGCGAAAGGTTTTGCGCCATTCGATGGTGTCCGGGATCTCGACGCTCTCCCTTATGCGACTCCTGCATT AGGAAGCAGCCCAGTAGTAGGTTGAGGCCGTTGAGCACCGCCGCCGCAAGGAATGGTGCATGCAAGGAGA TGGCGCCCAACAGTCCCCCGGCCACGGGGCCTGCCACCATACCCACGCCGAAACAAGCGCTCATGAGCCC GAAGTGGCGAGCCCGATCTTCCCCATCGGTGATGTCGGCGATATAGGCGCCAGCAACCGCACCTGTGGCG CCGGTGATGCCGGCCACG
P re p a ra c ió n de: N -(3-fluoro-4-(2-m et¡l-3-(5-m et¡l-1H -¡ndazol-4-¡l)-1H -p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)fen¡l)acr¡lam ¡da (C o m p u e s to A)
[0549]
E tap a 1: 3-brom o-2-m et¡l-1H -p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na
[0550] A una solución de 2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,63 g, 12 ,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió N BS (2,19 g, 12 ,33 mmol) a TA. La m ezcla de reacción s e agitó a TA durante 1 h. La reacción s e interrumpió m ediante la adición de una solución al 10 % de tiosulfato de sodio (10 ml). D esp u és, la solución se extrajo con EtO A c (20 ml). La fa se orgánica s e lavó con agu a (3x), salm uera, d e sp u é s se s e c ó (MgSCU), se filtró y s e evaporó. U PLC-M S-1: Tr = 0,88 min; MS m/z [M+H]+; 211 / 213.
E tap a 2: 3-brom o-1-(2 -fluoro-4 -n itrofen il)-2 -m etil-1H -p irrolo[2 ,3-b]pirid ina
[0551] A una solución de 3-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Etapa 1 ,2 ,4 g, 11 ,37 mmol) en D M S C se c o (20 ml) se añadió bajo atm ósfera inerte terc-butóxido de potasio (1,40 g, 12 ,5 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (1,81 g, 11 ,4 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó a 80 °C durante 2 h. La reacción s e interrumpió m ediante la adición de agua. D esp u és, la solución s e extrajo con EtO A c (3x). La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO Ac en Heptano del 0 al 30 % ) para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 1,24 min; MS m/z [M+H]+; 350,0 / 352,1.
E tap a 3: 4 -(1-(2 -flu oro-4-n itrofenil)-2-m etil-1H -pirrolo[2 ,3-b]pirid in-3-il)-5-m etil-1-tosil-1H -in dazol
[0552] A una solución de 3-bromo-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Etapa 2, 1,00 g, 2,86 mmol) en 1,4-D ioxano (10 ml) / agu a (2,8 ml) s e añadió bajo atm ósfera inerte 5-m etil-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H -indazol (producto intermedio D5) (1,41 g, 3,43 mmol) seguido de K<3>P O<4>(1 ,21 g, 5 ,71 mmol) y d e sp u é s Pd-X P h os-G 3 (0,24 g, 0,29 mmol). La m ezcla de reacción s e agitó 3 h a 80 °C. La reacción se interrumpió m ediante la adición de solución saturada de NaHCO3. D esp u és, la solución s e extrajo con EtOAc. La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó. El producto en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO Ac en n-heptano del 0 al 50 % ) para dar el com puesto del título. U PLC -M S-1: Tr = 1,38 min; M S m/z [M+H]+; 556,2.
E tap a 4: 4-(1-(2-fluoro-4-n itrofenil)-2-m etil-1H -pirrolo[2 ,3-b]piridin-3-il)-5-m etil-1H -in dazol
[0553] A una solución agitada de 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1-tosil-1H-indazol (Etapa 3, 1,34 g, 2,41 mmol) en 1,4-D ioxano (12 ml) se añadió N aCH (6,03 ml, 12 ,1 mmol) a TA. La m ezcla s e agitó a 60 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió m ediante la adición de agua. D esp u és, la solución s e extrajo con EtOAc. La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó sobre MgSO4, s e filtró y s e evaporó. El producto en bruto se purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO Ac en Heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 1,11 min; MS m/z [M+H]+; 402,2.
E tap a 5: 3-fluoro-4-(2-m etil-3-(5-m etil-1H -in dazol-4-il)-1H -pirrolo[2 ,3-b]piridin-1-il)anilin a
[0554] A una solución de 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1H-indazol (Etapa 4, 780 mg, 1,94 mmol) en THF (10 ml) s e añadieron polvo de estañ o (807 mg, 6,80 mmol) y HCl conc. (0,59 ml, 19,43 mmol). La solución s e agitó a 70 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió m ediante la adición de hidróxido de sodio y agua. D esp u és, la solución s e extrajo con EtOAc. La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s s e s e c ó sobre MgSO4, se filtró y s e evaporó para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 0,93 min; MS m/z [M+H]+; 372,4.
E tap a 6: 3-fluoro-4-(2-m etil-3-(5-m etil-1H -in dazol-4-il)-1H -pirrolo[2 ,3-b]piridin-1-il)anilin a
[0555] 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina com o m ezcla de isóm eros (454 mg) en IPA (30 mg/ml) s e separaron m ediante S F C quiral (colum na: Lux IC 5 pm; 250 x 21,2 mm; fa se móvil: C O<2>/IPA 55/45; caudal: 50 ml/min; tem peratura de la columna: 40 °C; contrapresión: 10.500 kPa (105 bar)) para dar 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina com o primer isóm ero de elución (S F C quiral analítica; columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 x<4 , 6>mm; fa se móvil: CO2/[IPA+1 % de isopropilamina]: 50/50; caudal: 3 ml/min; tem peratura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar)): Tr = 2,99 min y 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina com o el segu n d o isóm ero de elución (S F C quiral analítica; columna: Chiralpak AD-H 5 pm; 250 x<4 , 6>mm; fa se móvil: CO2/[IPA+1 % de isopropilamina]: 50/50; caudal: 3 ml/min; tem peratura de la columna: 40 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar)): Tr = 5,79 min. U PLC-M S-1: Tr = 0,92 min; MS m/z [M+H]+; 372,2.
E tap a 7: N -(3-fluoro-4-(2-m etil-3-(5-m etil-1H -indazol-4-il)-1H -pirrolo[2,3-b]piridin -1-il)fenil)acrilam ida
[0556] A una solución de 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina (Etapa<6>, segu n d o pico de elución,19 mg, 0,05 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 ,5 ml) se añadieron DIPEA (0,03 ml, 0 ,15 mmol) y cloruro de acriloílo (4,57 pl, 0,06 mmol) a 0 °C. La m ezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. S e añadió MeOH a la m ezcla y s e evaporó a seq u ed ad . La reacción s e interrumpió m ediante la adición de solución saturada de N aH C O<3>. D espu és, la solución s e extrajo con CH<2>C l<2>. La fa se orgánica s e lavó con salm uera, d e sp u é s se s e c ó sobre M gS O<4>, s e filtró y se evaporó. El producto en bruto s e purificó m ediante crom atografía en fa se normal (eluyente: EtO Ac en n-heptano del 0 al 100 % ) para dar el com puesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) ó 13 ,12 - 13,03 (m, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,21 - 8 ,16 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7 ,79 - 7 ,45 (m, 5H), 7,43 - 7 ,37 (m, 1H), 7 ,18 - 7 ,10 (m, 1H), 6,54 - 6,45 (m, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 5,90 - 5,83 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 3H), 2,09 (s, 3H); U PLC-M S-1: Rt = 0,98 min; MS m/z [M+H]+; 426,4.
P re p a ra c ió n d e [acri<7>aro/cfe-<2>.<3>-<3>H<2>]-N-(<3>-flu o ro -<4>-(<2>-m et¡l-<3>-(<5>-m et¡l-<1>H -¡ndazol-<4>-¡l)-<1>H -p¡rrolo[<2>.<3>-blpir¡d¡n-<1>-¡l)fen il)acr¡lam ¡da (C o m p u e s to B):
[0557]
E tap a 1: N -(3-fluoro-4-(2-m et¡l-3-(5-m et¡l-1H -¡ndazol-4-¡l)-1H -p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)fen¡l)prop¡olam ¡da [0558] A una solución helada de 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina (C om puesto A, etapa<6>, segu n d o pico de elución) (50 mg, 0 ,14 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió una m ezcla de DIPEA (0,09 ml, 0,54 mmol), ácido propiólico (9,43 mg, 0 ,14 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en DMF, 0 ,16 ml, 0,27 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a TA bajo una atm ósfera de nitrógeno durante 15 min. La m ezcla de reacción se vertió en una solución ac. sat. de N aH CO<3>y s e extrajo con E tO A c (x3). Las ca p a s orgán icas com binadas se secaron sobre M gS O<4>, y s e concentraron. El producto en bruto s e purificó por S f C aquiral (columna: Princeton PPU 5 qm; 250 * 30 mm; fa se móvil: C O<2>/ MeOH: gradiente con 24-29 % de MeOH en C O<2>a lo largo de 9,8 minutos; caudal: 30 ml/min; tem peratura de la columna: 36 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar)) y s e purificó de nuevo m ediante S F C aquiral (columna: Princeton PPU 5 qm; 250 * 30 mm; fa se móvil: C O<2>/ MeOH: gradiente con 20-26 % de MeOH en C O<2>a lo largo de 9,8 minutos; caudal: 30 ml/min; tem peratura de la columna: 36 °C; contrapresión: 12.000 kPa (120 bar)) para dar el com puesto del título. U PLC-M S-1: Tr = 0,97 min; MS m/z [M+H]+; 424,4.
E tap a_____ 2: [acr//am/da-<2>.<3>-<3>H<2>]-N-(<3>-flu o ro -<4>-(<2>-m et¡l-<3>-(<5>-m et¡l-<1>H -¡ndazol-<4>-¡l)-<1>H -p¡rrolo[<2>.<3>-b]p¡r¡d¡n-<1>-¡l)fen¡l)acr¡lam ¡da
[0559] N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)propiolamida (etapa 1) (3,20 mg, 7,56 qmol), catalizador de Lindlar (6,57 mg), quinolina (11,8 ql, 12,90 mg, 99,6 qmol) s e suspendieron en DMF (0,60 ml). La susp en sión se desgasificó tres v e c e s en el colector de alto vacío y s e agitó bajo una atm ósfera de g a s tritio (355 G Bq, 50,8 kPa (508 mbar) de presión inicial) durante 80 min a tem peratura am biente (la presión final fue 50,5 kPa (505 mbar), no s e observó m ás consum o de g a s tritio). El disolvente se retiró al vacío , y el tritio lábil s e intercambió añadiendo metanol (0,70 ml), agitando la solución y retirando el disolvente de nuevo bajo vacío . Este p roceso s e repitió dos v e c e s . Finalmente, el sólido bien se c a d o s e extrajo con 5 ml de etanol y la susp en sión s e filtró a través de una m em brana de nailon de 0,2 qm obteniendo una solución clara e incolora. La pureza radioquím ica s e determ inó al<8 6>% m ediante H PLC (W aters Sunfire H PLC con UV detector; columna: C 18 5 qm; 250 * 4,6 mm; fa se móvil: A: a gu a / B: acetonitrilo, 0 min 10 % de B, 10 min 95 % de B, 14 ,5 min 95 % de B, 15 min 10 % de B; caudal: 1 ml/min; tem peratura de la columna: 30 °C). La purificación del producto en bruto s e realizó por H PLC de fa s e inversa (W aters Sunfire; columna: C 18 5 qm; 250 * 10 mm; detección UV 254 nM; fa se móvil: A: a gu a / B: MeOH, isocrático 62 % de B; caudal: 4 ,7 ml/min; tem peratura de la columna: 25 °C). El com puesto objetivo se eluyó a los 19,1 min. Las fracciones de H PLC com bin adas se redujeron parcialm ente en el evaporador rotatorio a 40 °C. D espu és, el producto s e extrajo con un cartucho P h en o m en ex StrataX (33 qm F ase Inversa Polim érica, 100 mg, 3 ml; 8B -S100-EB ) que s e eluyó con 5 ml de etanol. El producto extraído contenía el com puesto del título con una actividad de 2,61 G B q y una pureza radioquím ica de > 99 % . S e determ inó que la actividad molar era 2 ,12 TBq/mmol.
C u a n tífíc a c íó n b io q u ím ica ¡n v¡tro d e la m o d ifica c ió n c o v a le n te d e K R A S G 12 C
[0560] S e utilizó un en sa yo de centelleo de proximidad (SPA) para determ inar la potencia de los com p uestos. Este en sa yo mide la capacidad del com puesto de prueba para com petir con la son da covalen te radiom arcada para unirse y modificar covalen tem en te K R A S G 12 C .
[0561] La señ al que s e va a medir s e gen era uniendo una dilución isotópica del radioligando covalen te[[acnlamida-2,3-<3>H<2>]-N-(<3>-fluoro-<4>-(<2>-metil-<3>-(<5>-metil-<1>H-indazol-<4>-il<) - 1>H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)acrilamida (C om puesto B) (2,12 TBq/mmol) y su análogo no m arcado [N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)acrilamida (C om puesto A) con K R a s G 12 C (M 1-K169, biotinilado en el extrem o N terminal) que s e une a perlas de S P A a través de acoplam iento de biotina-estreptavidina. (v éa se a continuación para la síntesis del C om p uesto A y C om p uesto B). S e m ezcla una dilución en serie de los co m p u esto s que s e van a probar con una concentración fija de la sonda covalen te radiom arcada antes de la incubación con Kr A s G<1 2>C :G d P com o se describe a continuación.
K R A S G 12 C puede unirse m ediante la son da covalen te radiom arcada (C om puesto B), lo que da com o resultado la emisión de luz d e sd e las perlas, o unirse m ediante un com puesto de prueba covalen te que evita la gen eración de señ ales.
[0562] Los e n sa y o s s e realizaron usando p lacas de 384 pocillos (781207 /Greiner) en las que una colum na s e designó com o control de señ al alta (sin inhibición) y contenía D M So sin com puesto de prueba, y otra colum na s e designó com o control de señ al baja (inhibición máxima), y no contenía proteínas. S e añadieron diluciones en serie de com p uestos que s e van a probar a la placa de en sa yo (dando com o resultado una respu esta de dosis de 11 puntos por duplicado con diluciones sem ilogarítm icas del com puesto de 50 pM a 0,5 nM o de 5 pM a 0,05 nM para los com p uestos m ás potentes). S e preparó una dilución isotópica 1/20 de son da covalen te m arcada (C om puesto B) y no m arcada (C om puesto A) y se añadió a todos los pocillos de la placa. La reacción se inició m ediante la adición de K R a sG 12 C (M 1-K169, biotinilado en el extrem o N terminal) a los com p uestos y s e incubó durante 2 horas con agitación continua permitiendo la modificación com pleta de K R a s G 12 C con sonda o com p uestos de prueba. Las con cen traciones finales en un volum en de e n sa yo de 40 pl fueron K R a s G 12 C 10 nM, radioligando 25 nM y ligando no m arcado 475 nM. El tam pón de en sa yo contenía Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 (Invitrogen), NaCl 150 mM (Sigm a Aldrich), M gC b 0,1 mM (Sigm a Aldrich) y Tw een-20 al 0,01 % (Sigm a Aldrich). D esp u és de la adición de 50 pl de una susp en sión de 400 pg/ml de perlas Y Si recubiertas con estreptavidina (Perkin Elmer), las p lacas s e incubaron durante 30 minutos m ás con agitación continua antes de leer las p lacas en un contador de centelleo (Topcount NXT 384 (Packard).
[0563] La evaluación s e llevó a cabo usando softw are de análisis de datos de en sa yo (tal com o la aplicación de softw are Helios interna de Novartis, Novartis Institutes for BioM edical R esearch , no publicado) usando los m étodos descritos en Form enko et al., R obust R egression for high-throughput screening, Com puter M ethods and Program s in Biomedicine, 2006, 82, 31-37. D esp u és de la norm alización de los va lo res de actividad de los pocillos al % de inhibición (% de inhibición = [(muestra de control alto)/ (control alto-control bajo)] * 100), s e realizó el ajuste de CI<5 0>a partir de las determ inaciones por duplicado p resen tes en cad a placa de acuerdo con Form enko et al., 2006.
[0564] La evaluación tam bién se puede llevar a cabo usando softw are com ercialm ente disponible que está diseñado para derivar va lo res de CI<5 0>usando a ju stes de 4 parám etros (por ejem plo, G raphPad Prism, ajuste XL).
[0565] La valoración de la versión no m arcada de la sonda, C om p uesto A, en e ste en sa yo dio com o resultado una CI<50>de 0,5 pM. Los valores de CI<5 0>para los ejem plos 1 a 94 se tabulan en la Tabla 2
[0566] Nota: Los va lo res del punto final CI<5 0>gen erad o s de esta m anera podrían u sarse en principio para derivar con stantes de velocidad de segu n d o orden para los aglutinantes co valen tes de acuerdo con un m étodo descrito por M iyahisa et al.
2015, Determination of the Specificity C on stan t of Irreversible Inhibitors (kinactIKI) por medio de un en sa yo de com petición de punto final, Angew . Chem , Int, Ed. Engl, 16 de noviem bre de 2015; 54 (47):14099-1410 2J.
[0567] D e sp u és de esto, las con stantes de velocidad s e pueden derivar aplicando la ecuación (kinact/KI)inhibidor = (kinact/KI)sonda * [sonda]/CI50 usando 0,5 uM com o [sonda]. "(kinact/Kl)sonda", la constante de velocidad de segun do orden para la modificación de K R a s G 12 C m ediante esta sonda se había determ inado internam ente a ~5,000 M -1*s-1 para el ligando no m arcado [N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)acrilamida (C om puesto A) usando un en sa yo b asad o en M S (evaluación del % de modificación para un intervalo de con cen traciones de com puesto y puntos de tiempo).
Tabla 2: Actividades de KRASG12Cin v itrotabuladas

Claims (28)

  1. REIVIN D ICACION ES 1. Un com puesto de fórmula (I),
    o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde A s e se leccio n a del grupo que con siste en: (a) cicloalquileno C<5>-C<7>que e stá sin sustituir o sustituido con uno o m ás, preferiblem ente 1 , 2 o 3, sustituyentes se leccio n a d o s independientem ente de flúor y alquilo C<1>-C<4>; (b) un heterociclilo insaturado de 5-7 m iem bros que contiene un doble en lace carbono-carbono y un átom o de oxígen o un miembro de anillo, en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o m ás, preferiblem ente 1, 2 o 3, sustituyentes, se leccio n a d o s independientem ente de flúor y alquilo C<1>-C<4>, preferiblem ente 1, 2 o 3, alquilo C1-C4; (c) arilo C<6>-C<1 0>que e stá sin sustituir o sustituido con 1 , 2 o 3 RA2; (d) un anillo de heteroarilo de 5-6 m iem bros que contiene 1, 2 o 3 heteroátom os se leccio n a d o s independientem ente de N, O y S com o m iem bros de anillo, en donde dicho anillo de heteroarilo está sin sustituir o sustituido en uno o m ás (por ejem plo, 1 ,2 o 3) átom os de carbono con RA3, y en donde un átom o de nitrógeno, cuando está p resen te en el anillo de heteroarilo, e stá sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccio n ad o del grupo que con siste en: alquilo C<1>-C<4>, -(CH<2>)<1>-<2>-cicloalquilo C<3>-<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C1-C4-alquilo C<1>-C<4>, N(R9)(R 10)-alquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-alquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-cicloalquilo C<3>-<4>, -(CH<2>)p-Hetpy y -(CH<2>)p-N(R9)(R 10); (e) un anillo de heteroarilo de 8-10 m iem bros que contiene 1 a 3 heteroátom os se leccio n a d o s independientem ente de nitrógeno, oxígen o y azufre, o un anillo heterobicíclico parcialm ente saturado de 8-10 m iem bros que contiene 1 a 3 heteroátom os o grupos de heteroátom o seleccio n a d o s independientem ente de 0 3 átom os de nitrógeno, 0-2 átom os de oxígeno, 0-1 átom os de azufre y 0-1 grupos S(= O<) 2>en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo de heteroarilo o anillo heterobicíclico está sin sustituir o sustituido en un átom o de carbono con 1, 2, 3, 4 o 5 RA4, y en donde el anillo heterobicíclico está adicionalm ente sustituido opcionalm ente en un átom o de carbono con oxo y en donde un átom o de nitrógeno, cuando e stá presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que e s -(CO)-alquilo C<1>-C<4>o alquilo C<1>-C<4>, y en donde dicho alquilo C<1>-C<4>está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se leccio n a d o s independientem ente de ciano, hidroxi, oxo, flúor, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, Hetb y NR9R 10; y en donde Hetb e s un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 m iem bros que com prende 1 o 2 heteroátom os o grupos se leccio n a d o s independientem ente de N, O, S , S O y S O z, en donde dicho anillo heterocíclico Hetb e stá sin sustituir o sustituido en un átom o de carbono con uno o dos sustituyentes se le cc io n a d o s independientem ente de alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C<1>-C<4>-hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>y fluoro-alquilo C<1>-C<4>, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente en un átom o de carbono con oxo, y en donde el átom o de nitrógeno cuando está presente en Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente con alquilo C<1>-C<4>que está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes se leccio n a d o s independientem ente de flúor, hidroxi y alcoxi C<1>-C<4>; en donde A e stá unido al resto del com puesto de Fórmula (I) m ediante un átom o de carbono en A que tiene hibridación sp 2; en donde B se se leccio n a del grupo que con siste en B1 y B2, en donde B1 e s arilo C<6 - 1 0>que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 RBa; B2 e s un heteroarilo de 6 -13 m iem bros que com prende 1, 2 o 3 átom os de nitrógeno, en donde B2 está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 RBb; C se se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<5>, fluoro-alquilo C<1>-C<3>, ciano, -CH<2>-CN, -CH(CN)-CH3, -CH<2>-OH, -CH(OH)-CH3 y halo; L s e se leccio n a del grupo que con siste en:
    R l s e se leccio n a de hidrógeno, metilo, etilo, -CH<2>-CN y -CH<2>-OH, donde G* representa el punto de unión a G; G s e se leccio n a del grupo que con siste en
    ; en donde R2 s e se leccio n a de hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, -C(O)-alquilo C<1>-C<3>y flúor; R3 e s hidrógeno; R4 s e se leccio n a de hidrógeno, metilo, -CH<2>F, -CH<2>-O CH<3>y -CH2-N(CH3)2; R5 s e se leccio n a de hidrógeno y metilo; R6 e s hidrógeno; R 7 s e se leccio n a de hidrógeno y metilo; en donde RA2 s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en: NR9R 10, ciano, -(CH<2>)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, -(COOH ), -(CH<2>)p-COOH, C<1>-alquilo C<4>, fluoro-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C<1>-C<4>, N(R9)(R 10)-alquilo C<1>-C<4>, N(R9)(R 10)-alquil C1-C4-oxi, N(R9)(R 10)-alcoxi C<1>-C<4>, alquil C1-C4-carboniloxi-alquil C1-C4-oxi, hidroxi-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi-alquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-alquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-cicloalquilo C<3 - 4>, -(CH<2>)<1 - 2>-cicloalquilo C<3 - 4>, Hetpy, -(CH<2>)p-Hetpy, -C(=O )-N R9R 10, -(CH2)p-C(=O)NR9R10; en donde RA3 se se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en oxo, NR9R 10, ciano, - (CH<2>)p-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, -(COO H ), -(CH<2>)p-COOH, alquilo C<1>-C<4>, fluoro-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C<1>-C<4>, N(R9)(R 10)-alquilo C<1>-C<4>, N(R9)(R 10)-alquil C<1>-C<4>-oxi, N(R9)(R 10)-alcoxi C<1>-C<4>, C<1>-alquil C<4>-carbonil-oxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, hidroxi-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxialquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-alquilo C<1>-C<4>, -S O<2>-cicloalquilo C<3 - 4>, -(CH<2>)<1 - 2>-cicloalquilo C<3 - 4>, Hetpy, -(CH<2>)p-Hetpy, -C(=O)-NR9R 10, -(CH2)p-C(=O)NR9R 10, (CH2)p-NR9R 10; en donde RA4 s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en ciano, CO2H, halo, alquilo C<1>-C<4>, fluoro-alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquil C1-C4-oxi, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C1-C4-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-oxi, NR9R 10, (N(R9)(R 10)-alquilo C<1>-C<4>, (N(R9)(R 10)-alquil C1-C4-oxi, -(CO)-alquilo C<1>-C<4>, y R 9R 10N -C<1>-alquil C4-oxi-(CO)-C1-alquilo C<4>; en donde p e s 1 o 2 o 3; R9 s e se leccio n a de hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; R 10 s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C1-C4 y di-alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4; Hetpy e s un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 m iem bros que com prende uno o dos heteroátom os se le ccio n a d o s independientem ente de O, N y S , o que com prende un grupo S-óxido (SO ) o S-dióxido (S O<2>), y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalm ente sustituido con oxo en un átom o de carbono, y en donde dicho anillo heterocíclico está adicionalm ente sustituido opcionalm ente en uno o m ás átom os de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes se le ccio n a d o s independientem ente de alcoxi C<1>-C<4>, halo, alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, y fluoro-alquilo C<1>-C<4>y en donde el átom o de nitrógeno, si está presen te en dicho heterociclo, e stá adicionalm ente sustituido opcionalm ente con R 10; o Hetpy e s un anillo de heteroarilo de 5 o 6 m iembros, que com prende 1 , 2 o 3 átom os de nitrógeno y en donde dicho anillo de heteroarilo está opcionalm ente sustituido con uno o m ás (por ejem plo, 1, 2 o 3) sustituyentes se le ccio n a d o s independientem ente de NR9R 10, -C(=O )-N R9R 10, halo, alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, ciano, OH y alcoxi C<1>-C<4>; cad a R Ba se se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en hidroxi, NH<2>, alquilo C<1>-C<4>y halo; cad a R Bb se se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en alquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, fluoro-alquilo C<1>-C<3>, ciano, halo, NH<2>y alcoxi C<1>-C<3>.
  2. 2. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde G e s 3*
  3. 3. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde L e s
    y Rl s e se leccio n a de hidrógeno, metilo, etilo, -CH<2>-CN y -CH<2>-OH.
  4. 4. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde C se seleccio n a de alquilo C<1>-C<3>, fluoro-alquilo C<1>-C<3>, CH<2>-CN.
  5. 5. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde B e s
    o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, donde X e s N o C -R B5; donde RB1 s e se leccio n a de hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; R B2 se se leccio n a de hidrógeno, halo, alquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo y NH<2>; R B3 se se leccio n a de hidrógeno, halo, ciclopropilo y alquilo C<1>-C<4>; R B4 s e se leccio n a independientem ente de hidrógeno, halo y alquilo C<1>-C<4>, o RB3 y RB4 junto con los átom os a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 m iem bros co n d en sad o con el anillo arom ático que contiene X; R B5 se se leccio n a independientem ente de hidrógeno, halo y alquilo C<1>-C<4>.
  6. 6. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 5, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde RB2 s e seleccio n a independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, NH<2>y CH<3>.
  7. 7. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde RB4 s e se leccio n a independientem ente de hidrógeno, halo y alquilo C<1>-C<4>.
  8. 8. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde RB1 se seleccio n a independientem ente de hidrógeno y metilo.9
  9. 9. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde RB3 e s halo y R B4 e s alquilo C<1>-C<4>.
  10. 10. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde X e s CH o N.
  11. 11
    o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde A, B y C son com o s e define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  12. 12. Un com puesto de fórmula (I) o de fórmula (Ia) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde A s e se leccio n a del grupo que con siste en:
    y e s<0 , 1>o<2>; x e s<0>,<1>o<2>; z e s<0>,<1>o<2>; R° s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, NR9R 10, R9R 10N-alquil Ci-C4-oxi, alcoxi Ci- C4-alquil Ci-C4-oxi, hidroxi-alquil C1-C4-oxi y alquilo C<1>-C<4>; RM e s hidrógeno, halo o alquilo C<1>-C<4>, en donde dicho alquilo está opcionalm ente sustituido con OH, alcoxi C<1>-C<4>o NR9R 10; R N e s hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>, o halo o fluoro-alquilo C<1>-C<4>; Rq s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, alcoxi C<1>-C<4>y NR9R 10; R P e s alquilo C<1>-C<4>; cad a Rp1 s e se leccio n a independientem ente de hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; Rv se seleccio n a independientem ente de halógeno, alquilo C<1>-C<4>y fluoro-alquilo C<1>-C<4>; Rae s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>, en donde dicho alquilo está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se le ccio n a d o s de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR9R10; RAe s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, -(CO)-alquilo C<1>-C<4>y alquilo C<1>-C<4>en donde el alquilo C<1>-C<4>en ca d a c a so está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se le cc io n a d o s de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR9R 10; en donde R9 s e se leccio n a de hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; R 10 s e se leccio n a de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C1-C4-alquilo C<1>-C<4>y di-alquil C<1>-C<4>-amino-alquilo C<1>-C<4>; en donde Hetb e s un anillo heterocíclico de 4, 5 o<6>m iem bros que com prende 1 o 2 heteroátom os o grupos se le ccio n a d o s independientem ente de N, O, S , S O y S O z, en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átom o de carbono con uno o dos sustituyentes se le ccio n a d o s independientem ente de alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, ciano, flúor, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>y fluoro-alquilo C<1>-C<4>, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente en un átom o de carbono con oxo, y en donde el átom o de nitrógeno cuando está p resente en Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente con alquilo C<1>-C<4>que está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes se le cc io n a d o s independientem ente de flúor, hidroxi y alcoxi C<1>-C<4>.
  13. 13. Un com puesto de fórmula (I) o de fórmula (la) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde A s e se leccio n a del grupo que con siste en:
    en donde z e s<0>,<1>o<2>; Rv s e se leccio n a independientem ente de halógeno, alquilo C<1>-C<4>y fluoro-alquilo C<1>-C<4>; RN e s hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>, o halo o fluoro-alquilo C<1>-C<4>; RO s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, NR9R 10, N(R9)(R 10)-alquil C<1>-C<4>-oxi, C<1>-alcoxi C<4>-alquil C1-C4-oxi, hidroxi-alquil C1-C4-oxi y alquilo C<1>-C<4>; Rae s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>, en donde dicho alquilo está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se le cc io n a d o s de ciano, hidroxi, flúor, alcoxi C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<1>-C<4>-oxi, Hetb y NR9R 10; R9 s e se leccio n a de hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; R10 s e se leccio n a de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C<1>-C<4>y di-alquil C<1>-C<4>-amino-alquilo C<1>-C<4>; en donde Hetb e s un anillo heterocíclico de 4, 5 o<6>m iem bros que com prende 1 o 2 heteroátom os o grupos se le ccio n a d o s independientem ente de N, O, S , S O y S O z, en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está sin sustituir o sustituido en un átom o de carbono con uno o dos sustituyentes se le ccio n a d o s independientem ente de alquilo C<1>-C<4>, hidroxi, ciano, flúor, hidroxi-alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>y fluoro-alquilo C<1>-C<4>, y en donde dicho anillo heterocíclico Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente en un átom o de carbono con oxo, y en donde el átom o de nitrógeno cuando está p resente en Hetb está adicionalm ente sustituido opcionalm ente con alquilo C<1>-C<4>que está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes se le cc io n a d o s independientem ente de flúor, hidroxi y alcoxi C<1>-C<4>.
  14. 14. Un com puesto de fórmula (I) o de fórmula (Ia), de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde A s e se leccio n a del grupo que con siste en:
  15. 15. Un com puesto de fórmula (I) o de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 14, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, en donde R N e s hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>; RO e s hidrógeno o NR9R 10; Rv se se leccio n a independientem ente de flúor, cloro y alquilo C<1>-C<4>; z e s<0>o<1>.
  16. 16. Un com puesto de fórmula (Ib*),
    en donde A, C , RB2, R<B 3>y R<B 4>son com o s e define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A está sin sustituir o sustituido com o s e define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le del mismo.
  17. 17. Un com puesto de fórmula (Id*),
    en donde C , R B2, RN, R<B 3>y R<B 4>son com o s e define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las líneas — indican un en lace sencillo o un doble enlace; y Rae e s com o s e define en la reivindicación 12 o 13.
  18. 18. Un com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 ue s e se leccio n a de:
    l-1-il)-
    ptan-
    prop-
    1 -il)-
    prop-
    -1-il)-
    eptan- ptan-
    ptan- prop-
    o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo.
  19. 19. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1, que s e se leccio n a de: a(R)-1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-3-(1-m etil-1H -indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)(S)-1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-e n -<1>-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-m etoxietoxi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-m etoxietoxi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-m etoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, a(R)1-(6-(4-(3-am ino-5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-<2>-en -<1>-ona, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo.
  20. 20. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1, que s e se leccio n a de: 1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona, 1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona, 1-{6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-e n -<1>-ona, 1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 1- {6-[(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2H-indazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-ona, 1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-{(4M)-4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 1- (6-{(4M)-4-(3-amino-5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 1-{6-[(4M )-4-(3-am ino-5-cloro-6-m etil-1H-indazol-4-il)-5-m etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}prop-<2>-en -<1>-ona, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo.
  21. 21. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura siguiente:
    , o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo.
  22. 22. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso com o un m edicam ento.
  23. 23. Un com puesto o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación<2 2>en donde el uso e s en el tratamiento de un cá n ce r c a ra c te r iz a d o p o r una o m ás m utaciones de KRAS.
  24. 24. Un com puesto o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 23 en donde el uso e s en el tratamiento de un cá n ce r seleccio n a d o de cá n ce r de pulmón, cá n ce r colorrectal, cá n ce r de p án creas, cá n ce r de útero y cá n ce r rectal.
  25. 25. Un com puesto o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en donde el uso e s en el tratamiento de un cá n ce r en donde el cá n ce r e s un tumor sólido.
  26. 26. Un com puesto o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en donde el uso e s en el tratamiento de cá n ce r de pulmón en donde el cá n ce r e s cá n ce r de pulmón de célu las no p equeñ as.
  27. 27. Un com puesto o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente a cep tab le de un atropisóm ero del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en donde el uso e s en el tratamiento de cá n ce r de pulmón en donde el cá n ce r e s cá n ce r de pulmón de células no p eq u eñ as c a ra c te r iz a d o p o r una mutación G 12 C en KRAS.
  28. 28. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones<1>-<2 1>, o un estereoisóm ero del mismo, o un atropisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un estereoisóm ero del mismo, o una sal farm acéuticam ente acep tab le de un atropisóm ero del mismo, y al m enos un excipiente farm acéuticam ente aceptable.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020085504A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 光照射ザンドマイヤー反応を用いたクロロアゾールカルボキシレート誘導体の製造方法
UA129778C2 (uk) 2019-10-28 2025-07-30 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Низькомолекулярні інгібітори g12c-мутантного kras
EP4067343A4 (en) 2019-11-29 2024-01-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. NEW PHENOLIC COMPOUND OR SALT THEREOF
UY38994A (es) 2019-12-20 2021-07-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares
JP7808058B2 (ja) 2020-06-02 2026-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんを治療するための縮合環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
UY39391A (es) * 2020-08-24 2022-03-31 Adama Makhteshim Ltd Proceso para la preparación de pirazoles sustituidos
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
AU2021372796A1 (en) * 2020-10-30 2023-06-01 Novartis Ag New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4267134A4 (en) * 2020-12-22 2024-11-06 Novartis AG Pharmaceutical combinations comprising a kras g12c inhibitor and uses of a kras g12c inhibitor for the treatment of cancers
WO2022133731A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a kras g12c inhibitor and uses of a kras g12c inhibitor and for the treatment of cancers
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024519845A (ja) * 2021-05-19 2024-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
EP4359081A1 (en) * 2021-06-23 2024-05-01 Novartis AG Pyrazolyl derivatives as inhibitors of the kras mutant protein
KR20240041917A (ko) 2021-07-27 2024-04-01 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2024543976A (ja) * 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
WO2023099624A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
TW202340202A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美國加利福尼亞大學董事會 Gtp酶抑制劑及其用途
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
US20250101006A1 (en) * 2022-01-31 2025-03-27 Novartis Ag Process for the synthesis of pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
EP4473970A4 (en) 2022-03-31 2026-01-21 Eisai R&D Man Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TUMORS
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4573095A1 (en) 2022-08-17 2025-06-25 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
CN120659773A (zh) 2022-11-09 2025-09-16 锐新医药公司 化合物、复合物以及其制备方法和用途
US20240197715A1 (en) 2022-11-18 2024-06-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and uses thereof
TW202430179A (zh) 2022-11-21 2024-08-01 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并嘧啶ＫＲａｓ抑制劑
WO2024173761A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Ikena Oncology, Inc. Combinations comprising mek inhibitors for use in the treatment of cancer
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AU2023439518A1 (en) 2023-04-06 2025-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2024215863A2 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024220470A1 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof in the treatment of proliferative disorders
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
CN116478141B (zh) * 2023-06-20 2023-10-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202528315A (zh) 2023-09-21 2025-07-16 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并吡啶ＫＲａｓ抑制劑
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025202971A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 Novartis Ag Kras g12c inhibitor for use for the treatment of non-small cell lung cancer
TW202602434A (zh) 2024-03-27 2026-01-16 瑞士商諾華公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑之治療用途
US12358315B1 (en) 2024-03-29 2025-07-15 Max Co., Ltd. Long medium
WO2025215527A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and uses thereof
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026064527A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026064520A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1199600A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Estrogen receptor ligands
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
AU2005280167A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Pyrimidinylpyrazoles as TGF-beta inhibitors
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
BRPI0612287A8 (pt) * 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
EP2173728A2 (en) * 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009016460A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
PT2324008E (pt) * 2008-07-24 2012-06-25 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoles como inibidores da proteína quinase
US20120010186A1 (en) * 2009-03-23 2012-01-12 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2601185B1 (en) 2010-08-03 2015-10-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
CN103732588B (zh) * 2011-07-27 2016-10-12 南京奥昭生物科技有限公司 螺环分子作为蛋白激酶抑制剂
EP2836482B1 (en) 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
EP3055290B1 (en) * 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
EP3092225B1 (en) 2014-01-09 2019-02-27 Merck Patent GmbH Pyrimidine pyrazolyl derivatives and their use as irak inhibitors
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN106905322B (zh) 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
KR102444509B1 (ko) 2016-05-18 2022-09-19 미라티 테라퓨틱스, 인크. Kras g12c 억제제
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
AU2017357333A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 3,4-bipyridyl pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof
CN108069955B (zh) 2016-11-14 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-吡啶基-4-苯并噻唑基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
KR101956815B1 (ko) * 2017-02-14 2019-03-12 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
LT3710439T (lt) 2017-11-15 2023-05-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitoriai
WO2019136147A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Toll-like receptor signaling inhibitors
EP3755696B1 (en) * 2018-02-23 2023-04-05 BioSplice Therapeutics, Inc. 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CN114207135A (zh) * 2019-06-11 2022-03-18 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗由失调的血浆激肽释放酶介导的疾病的抗体的腺相关病毒载体递送

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Publication number Publication date
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EP4076662A1 (en) 2022-10-26
CN114929342B (zh) 2026-02-03

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