RS65419B1 - Derivati pirazolila korisni kao sredstva protiv kancera - Google Patents

Derivati pirazolila korisni kao sredstva protiv kancera

Info

Publication number
RS65419B1
RS65419B1 RS20240437A RSP20240437A RS65419B1 RS 65419 B1 RS65419 B1 RS 65419B1 RS 20240437 A RS20240437 A RS 20240437A RS P20240437 A RSP20240437 A RS P20240437A RS 65419 B1 RS65419 B1 RS 65419B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
alkoxy
Prior art date
Application number
RS20240437A
Other languages
English (en)
Inventor
Simona Cotesta
Marc Gerspacher
Catherine Leblanc
Bo Liu
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Rainer Machauer
Robert Mah
Christophe Mura
Pascal Rigollier
Nadine Schneider
Stefan Stutz
Andrea Vaupel
Nicolas Warin
Rainer Wilcken
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65419B1 publication Critical patent/RS65419B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Popis sekvenci
[0001] Instant prijava sadrži Listu sekvenci koja je dostavljena elektronskim putem u ASCII formatu i ovim putem se pozivanjem uključuje u celosti. Navedeni primerak u ASCII formatu, kreiran 1. decembra 2020. godine, nazvan je PAT058632-WO-PCT02_SL.txt i veličine je 7.192 bajtova.
Oblast pronalaska
[0002] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva. Pored toga, svako pozivanje na postupke lečenja u narednim paragrafima opisa treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove obuhvaćene ovim pronalaskom za upotrebu u postupku lečenja ljudskih ili životinjskih organizama primenom terapije.
[0003] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja derivata pirazolila; njihovu upotrebu za inhibiciju KRAS G12C, HRAS G12C ili NRAS G12C, a posebno KRAS G12C; postupke lečenja ili prevencije bolesti, posebno kancera, korišćenjem navedenih jedinjenja; i procese i intermedijere za pravljenje ovih jedinjenja. Pronalazak takođe obezbeđuje ova jedinjenja derivata pirazolila za upotrebu u lečenju kancera i specifičnih kancera kako je ovde definisano.
Osnova pronalaska
[0004] RAS su male GTPaze koje deluju kao molekularni prekidači za UKLJUČIVANJE/ISKLJUČIVANJE koji usvajaju aktivno/neaktivno stanje kada su vezani za GTP/GDP, respektivno. Kao odgovor na faktore rasta, faktori razmene gvanina razmenjuju GDP za GTP, čime se uključuje Ras. RAS vezan za GTP usvaja konformacije koje regrutuju efektorske proteine na plazma membranu, čime se aktiviraju signalne kaskade koje izazivaju rast, proliferaciju i preživljavanje ćelija. Ovi signali koji promovišu kancer su veoma tranzijentni i strogo kontrolisani. Oni se odmah isključuju zbog GTPazne aktivnosti samog RAS, uglavnom zbog 100.000 puta ubrzanja od strane aktivirajućih proteina GTPaze (GAP) (Bos JL et al., Cell, tom 129, izdanje 5, 1. jun 2007, str.865-877). Nasuprot tome, RAS mutanti su neosetljivi na ove GAP, što dovodi do toga da RAS mutanti duže borave u GTP vezanom stanju i pomeraju GTP/GDP ciklus u skladu sa njihovom intrinzičnom brzinom hidrolize ka UKLJ. stanju.
[0005] Tri RAS gena čine najčešće mutiranu porodicu gena kod karcinoma, pri čemu su RAS mutacije pronađene u ~25% humanih tumora. Među 3 paraloga, KRAS mutacije su najčešće (85% svih karcinoma izazvanih RAS), dok se NRAS i HRAS mutacije ređe prijavljuju (12% i 3% respektivno). Većina KRAS mutacija javlja se na ostacima žarišta G12, G13 i Q61. KRAS G12C mutacije predstavljaju oko 12% svih KRAS mutacija i preovlađuju kod pacijenata sa karcinomom pluća (-13% karcinoma adenoma pluća (LUAC)), ~3-5% adenokarcinoma debelog creva, manje frakcije drugih tipova kacera i oko 20% kolorektalnih adenoma MYH polipoze (baza podataka COSMIC v80; A. Aime' et al, Cancer genet.2015, 208:390-5).
[0006] Pacijenti sa KRAS G12C pozitivnim solidnim tumorima se loše leče trenutnim terapijama. Trenutno ne postoje inhibitori KRAS G12C, HRAS G12C ili NRAS G12C odobreni za terapijsku upotrebu.
[0007] Stoga ostaje stalna potreba za razvojem novih opcija za lečenje kancera, posebno tumora kancera koji eksprimiraju G12C mutant Ras, posebno za lečenje kancera izazvanih KRAS, HRAS ili NRAS G12C. Tačnije, ostaje potreba za lečenjem KRAS G12C-mutantnih karcinoma.
[0008] Ireverzibilni inhibitori RAS G12C su opisani ranije (na primer WO2014152588, WO2017201161, WO2018/217651 and WO2018119183).
Sažetak pronalaska
[0009] Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku selektivno reaguju sa KRAS, HRAS ili NRAS proteinima sa mutantnim G12C i inhibiraju ih formiranjem ireverzibilne kovalentne veze sa cisteinom na poziciji 12. Ovo zaključava mutantni RAS protein u neaktivnom stanju. Nepovratno vezivanje ovih jedinjenja remeti K-RAS signalizaciju nizvodno. Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku mogu da se koriste za lečenje kancera, posebno za lečenje kancera koji karakteriše KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacija, tačnije kancera koji karakteriše KRAS G12C mutacija.
[0010] Pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske kompozicije i njihove kombinacije. Jedinjenja su sposobna da se selektivno vežu i inhibiraju G12C mutant bilo KRAS, HRAS ili NRAS, i mogu biti korisna za lečenje kancera, posebno za lečenje kancera koji karakteriše KRAS HRAS ili NRAS G12C mutacija. Pronalazak takođe obezbeđuje procese pravljenja takvih jedinjenja i intermedijera korisnih u sintezi takvih jedinjenja.
[0011] Ovde su opisana različita otelotvorenja ili aspekti pronalaska.
[0012] Ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), kako je ovde definisano, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera,
[0013] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde definisano, ili njegov atropizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera.
[0014] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) (ili podformula (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), kako je ovde definisano, ili njegov atropizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera.
[0015] U drugom otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) (ili podformula (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), kako je ovde definisano, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0017] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) (ili jenih podformula (la), (lb*), (Ic*), (Id*) ili (le)), ili stereoizomer ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0018] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) (ili njenih podformula (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), ili trapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (ili njenih podformula (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), ili stereoizomer ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0019] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, naročito farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule ,(I) (ili njenih podformula (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), ili stereoizomer ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera, i jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa.
[0020] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) (ili njenih podformula (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le)), ili stereoizomer ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0021] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na postupak inhibicije G12C mutantnog KRAS, HRAS ili NRAS proteina (npr. G12C mutantnog KRAS proteina) kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegovih podformula (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le) kako je ovde definisano, ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0022] U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja ili bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je poremećaj ili bolest izabran između kancera, npr. karcinom pluća (uključujući adenokarcinom pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), kancer pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), kancer materice (uključujući karcinom endometrijuma materice), rektalni karcinom (uključujući rektalni adenokarcinom) i drugi čvrsti tumori, i pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde definisano ili njegovih podformula (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) ili (le), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0023] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje intermedijerna jedinjenja korisna za pravljenje jedinjenja pronalaska kao i postupke za pravljenje jedinjenja formule (I) kako je ovde definisano ili njegovih podformula (Ia), (Ib*), (Ic*) , (Id*) ili (le), ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera.
KRATAK OPIS SLIKA
[0024]
SL. 1. ilustruje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu hidrata (Modifikacija HA) a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5 -metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (jedinjenje X).
SL. 2. ilustruje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu solvata izopropil alkohola (IPA) a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)- 5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (jedinjenje X).
SL. 3. ilustruje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu etanol (EtOH) solvata a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5 -metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (jedinjenje X).
SL. 4. ilustruje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu propilen glikol solvata a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (jedinjenje X ).
DETALJNI OPIS
[0025] Pronalazak daje, u prvom aspektu, jedinjenje formule (I),
A je izabran iz grupe koju čine
(a) C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila;
(b) 5-7 člani nezasićeni heterociklil koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i jedan atom kiseonika kao član prstena, pri čemu je navedeni heterociklil nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata, nezavisno izabranih od fluora i C1-C4-alkila, poželjno 1, 2 ili 3, C1-C4-alkila; (c) C6-C10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2>;
(d a) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, C3-C3-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i-(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (pri čemu je poželjno da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro-C1-C4-alkila, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila, ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkila);
(e) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i gde je heterobiciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
pri čemu je A vezan za ostatak jedinjenja Formule (I) pomoću atoma ugljenika na A koji je sp<2>hibridizovan;
pri čemu
B je izabran iz grupe koju čine B<1>i B<2>,
pri čemu je B<1>C6-10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Ba>;
B<2>je 6-13-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>;
C se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil (poželjno metil), C3-C5cikloalkil (poželjno ciklopropil), fluoro-C1-C3alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3i halo;
L se bira iz grupe koju čine:
pri čemu je n 1, 2 ili 3,
RL se bira između vodonika, metila, etila, -CH2-CN i -CH2-OH, pri čemu
G* predstavlja tačku vezivanja za G;
G je izabran iz grupe koju čine
pri čemu
R<2>se bira između vodonika, C1-C3alkila, -C(O)-C1-C3-alkila i fluora;
R<3>je vodonik;
R<4>se bira između vodonika, metila, -CH2F, -CH2-OCH3i -CH2-N(CH3)2;
R<5>se bira između vodonika i metila;
R<6>je vodonik;
R<7>se bira između vodonika i metila;
pri čemu je R<A2>nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR<9>R<10>, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>i -C(=O)-NR<9>R<10>);
1
pri čemu je R<A3>nezavisno izabraniz grupe koja se sastoji od okso, NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR9R10, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, i (CH2)p-Het<py>);
pri čemu je R<A4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od cyano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, -(CO)-C1-C4-alkila, i R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi-(CO)-C1-C4-alkila;
pri čemu
p je 1 ili 2 ili 3;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkil;
Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R<10>(poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil));
ili Het<py>je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi;
svaki R<Ba>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NH2, C1-C4-alkil i halo;
svaki R<Bb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4-alkil (poželjno metil), ciklopropil, fluoro-C1-C3-alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, halo (poželjno fluoro ili hloro), NH2i C1-C3-alkoksi (poželjno metoksi),
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera
[0026] Pronalazak daje, u drugom aspektu, jedinjenje formule (I),
A je izabran iz grupe koju čine
(a) C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila;
(b) 5-7 člani nezasićeni heterociklil koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i jedan atom kiseonika kao član prstena, pri čemu je navedeni heterociklil
nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata, nezavisno izabranih od fluora i C1-C4-alkila, poželjno 1, 2 ili 3, C1-C4-alkila;
(c) C6-C10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2>;
(d) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, C3-C6-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i-(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (pri čemu je poželjno da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro-C1-C4-alkila, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila, ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkila);
(e) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i pri čemu je heterobiciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika
1
jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
pri čemu je A vezan za ostatak jedinjenja Formule (I) pomoću atoma ugljenika na A koji je sp<2>hibridizovan;
pri čemu
B je izabran iz grupe koju čine B<1>i B<2>,
pri čemu je B1 C6-10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Ba>;
B<2>je 6-13-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>;
C se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil (poželjno metil), C3-C5cikloalkil (poželjno ciklopropil), fluoro-C1-C3alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3i halo;
L se bira iz grupe koju čine:
pri čemu je n 1, 2 ili 3,
RL se bira između vodonika, metila, etila, -CH2-CN i -CH2-OH, pri čemu
G* predstavlja tačku vezivanja za G;
G je izabran iz grupe koju čine
pri čemu
R<2>se bira između vodonika, C1-C3alkila, -C(O)-C1-C3-alkila i fluora;
R<3>je vodonik;
R<4>se bira između vodonika, metila, -CH2F, -CH2-OCH3i -CH2-N(CH3)2;
R<5>se bira između vodonika i metila;
R<6>je vodonik;
R<7>se bira između vodonika i metila;
pri čemu je R<A2>nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil,
1
fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilcarbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR<9>R<10>, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>i -C(=O)-NR<9>R<10>);
pri čemu je R<A3>nezavisno izabraniz grupe koja se sastoji od okso, NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR9R10, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, i (CH2)p-Het<py>);
pri čemu je R<A4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od cyano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, -(CO)-C1-C4-alkila, i R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi-(CO)-C1-C4-alkila;
pri čemu
p je 1 ili 2 ili 3;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
1
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkil;
Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R10 (poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil));
ili Hetpy je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi;
svaki R<Ba>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NH2, C1-C4-alkil i halo;
svaki R<Bb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4-alkil (poželjno metil), ciklopropil, fluoro-C1-C3-alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, halo (poželjno fluoro ili hloro), NH2i C1-C3-alkoksi (poželjno metoksi),
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera
[0027] Tamo gde se pominje termin "poželjno" u ovoj specifikaciji, druga otelotvorenja pronalaska se posebno odnose na jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov
1
atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, pri čemu svi delovi ili karakteristike posebno pomenute posle izraza "poželjno" zamenjuju opštiji termin koji neposredno prethodi onom(ima) koji oni specificiraju.
[0028] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu kao lek.
[0029] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti ( na primer kancer) posredovan KRAS, NRAS ili HRAS G12C mutacijom, na primer KRAS G12C mutacijom.
[0030] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera za proizvodnju leka za lečenje kancera, na primer kancera posredovanog mutacijom KRAS, NRAS ili HRAS G12C.
[0031] U daljem aspektu, obezbeđen je postupak lečenja poremećaja ili kancera kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera.
[0032] U daljem aspektu, dat je postupak lečenja poremećaja ili bolesti npr. kancera izabranog između karcinom pluća (uključujući adenokarcinom pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), kancer pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), kancer materice (uključujući karcinom endometrijuma materice), rektalni karcinom (uključujući rektalni adenokarcinom) i čvrstog tumora, kod subjekta kome je to protrebno, i pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde definisano ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili
1
farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0033] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu u lečenju kancera, npr. karcinoma pluća (uključujući adenokarcinom pluća i karcinom nemalih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), kancer pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), kancer materice (uključujući kancer endometrijuma materice), kancer rektuma (uključujući rektalni adenokarcinom) i čvrsti tumor.
[0034] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu u lečenju kancera, npr. karcinoma pluća (uključujući adenokarcinom pluća i karcinom nemalih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), kancer pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), kancer materice (uključujući kancer endometrijuma materice), kancer rektuma (uključujući rektalni adenokarcinom) i čvrsti tumor, pri čemu je kancer KRAS-, NRAS- ili HRAS-G12C mutant, tipično pri čemu je kancer KRAS-G12C mutant.
[0035] U daljem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0036] U daljem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu kao lek.
[0037] U daljem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski
1
prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu u lečenju kancera, npr. karcinoma pluća (uključujući adenokarcinom pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), kancer pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), kancer materice (uključujući kancer endometrijuma materice), kancer rektuma (uključujući rektalni adenokarcinom) i čvrsti tumor, pri čemu je kancer KRAS-, NRAS- ili HRAS-G12C mutant.
[0038] U daljem aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog atropizomera i jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa.
[0039] U daljem aspektu, obezbeđen je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0040] Osim ako nije drugačije naznačeno, i osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije, termini „jedinjenje predmetnog pronalaska“ ili „jedinjenja prema pronalasku“ ili „jedinjenja formule (I)“ ili „jedinjenje formule (I)“, uključuju jedinjenje ili jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib*), (Ic*), (Id*) i (le), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i sve stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), atropizomere, rotamere, tautomere i izotopski obeležena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijuma), kao i inherentno formirane delove.
[0041] Podrazumeva se da se jedinjenja pripremljena kao intermedijeri mogu takođe smatrati jedinjenjima pronalaska.
[0042] Jedinjenja formule 2(a), (2b*), (2c*) i (2d*), i njihove soli, se stoga takođe smatraju jedinjenjima pronalaska.
[0043] Stoga, osim ako nije drugačije navedeno, i osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije, izrazi „jedinjenje formule (I)“ ili „jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski
2
prihvatljiva so“, uključuju stereoizomer jedinjenja formule (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) i (le), ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so stereoizomera jedinjenja formule (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) i (le), ili farmaceutski prihvatljiva so atropizomera jedinjenja formule (I), (Ia), ( Ib*), (Ic*), (Id*) i (le).
[0044] Jedinjenja formule (I), (la), (lb*), (Ic*), (Id*) i (le) uključuju sve stereoizomere, uključujući dijastereoizomere, atropizomere, enantiomere, njihove smeše i racemske smeše, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja formule 2(a), (2b*), (2c*) i (2d*) takođe uključuju sve stereoizomere, uključujući dijastereoizomere, atropizomere, enantiomere, njihove smeše i racemske smeše, uključujući njihove soli.
[0045] Kada jedan izomer (npr. enantiomer, dijastereomer, atropizomer ili geometrijski izomer) ima veću intrinzičnu aktivnost kao inhibitor RAS G12C mutantnog proteina nego njegov suprotni izomer, tipično je poželjniji aktivniji izomer.
[0046] Prisustvo dijastereoizomera može da identifikuje osoba sa iskustvom u tehnici pomoću alata kao što je NMR. Razdvajanje dijastereoizomera može da izvrši stručnjak u ovoj oblasti koristeći hromatografske metode, pomoću alata kao što su HPLC (tečna hromatografija visokih performansi), tankoslojna hromatografija, SFC (superkritična fluidna hromatografija), GC (gasna hromatografija) ili tehnike rekristalizacije. Razdvajanje enantiomera može da izvrši osoba sa iskustvom u predmetnoj oblasti pomoću alata kao što su hiralna HPLC, hiralna SFC, hiralna GC.
[0047] Jedinjenja ovog pronalaska, posebno orto-supstituisana biaril jedinjenja mogu da ispolje konformacioni, rotacioni izomerizam, koji se ovde naziva atropizomeri (Eliel, E. i Vilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pp.1142-55). U nekim slučajevima, u zavisnosti od supstituenata na bi-aril prstenu, takva biaril jedinjenja ovog pronalaska pokazuju atropizomerizam.
[0048] Dakle, jedinjenja formule (I) i podformule (la), (lb*), (lc*), (Id*) i (le) i njihove izomerne smeše (uključujući dijastereomerne smeše, enantiomerne smeše i racemske mešavine), takođe čine deo pronalaska. Takođe, "dijastereomerno obogaćene" ili "entantiomerno obogaćene" smeše jedinjenja formule (I) i podformula (la), (Ib*), (Ic*), (Id*) i (le) takođe čine deo pronalaska.
[0049] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja X, kako je ovde definisano, kao što je kristalni oblik hidrata (Modifikacija HA), ili kristalni oblik solvata izopropil alkohola (IPA), ili kristalni oblik solvata etanola (EtOH) ili propilen glikol solvat kristalni oblik jedinjenja X.
[0050] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja X, kako je ovde definisano, koji ima spektar rendgenske difrakcije praha suštinski isti kao i spektar rendgenske difrakcije praha prikazan na Sl.1, Sl.2, Sl.3 ili Sl.4.
[0051] Sledeće definicije se takođe primenjuju osim ako nije drugačije predviđeno ili očigledno iz konteksta:
Kako se ovde koristi, izraz "halogen" (ili halo) se odnosi na fluor, brom, hlor ili jod. Halogensupstituisane grupe i ostaci, kao što je alkil supstituisan halogenom (haloalkil), mogu biti mono-, poli- ili perhalogenovane. Hloro i fluoro su poželjni halo supstituenti na alkil ili cikloalkil grupama, pri čemu je fluor najpoželjniji, osim ako nije drugačije naznačeno. Fluoro, hloro i bromo su često poželjni na aril ili heteroaril grupama, pri čemu je fluor najpoželjniji, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0052] Kako se ovde koristi, termin "hetero atomi" se odnosi na atome azota (N), kiseonika (O) ili sumpora (S), posebno azota ili kiseonika, osim ako nije drugačije predviđeno.
[0053] Kada je prisutno više supstituenata, supstituenti su izabrani nezavisno osim ako nije drugačije naznačeno, tako da tamo gde su prisutna 2 ili 3 supstituenta, na primer, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0054] Kako se ovde koristi, termin se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadrži nijedno nezasićenje, ima od jedan do četiri atoma ugljenika, i povezan je sa ostatkom molekula jednostrukom vezom. Primeri C1-C4-alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil) i n-butil. Poželjan primer je metil.
[0055] C1-C4-alkil radikal kada je supstituisan sa okso uključuje -C(O)-C1-C3-alkil gde je karbonil deo supstituenta vezan za ostatak molekula.
[0056] Kako se ovde koristi, izraz "hidroksi-C1-C4-alkil" se odnosi na C1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-C4-alkil radikala zamenjen sa OH. Primeri hidroksi-C1-C4-alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 3-hidroksi-propil i 2-hidroksi-2-metil-propil.
[0057] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkoksi" se odnosi na radikal formule -ORa gde je Ra C1-C4alkil radikal kao što je generalno definisano gore. Primeri C1-C4-alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i butoksi.
[0058] Kako se ovde koristi, izraz "hidroksiC1-C4-alkoksi" se odnosi na C1-C4-alkoksi radikal kao što je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika C1-C4-alkoksi radikala zamenjen sa OH. Primeri hidroksiC1-4alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, 2-hidroksipropoksi.
[0059] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkil-oksi" se odnosi na "C1-C4-alkil" radikal kao što je gore definisano, pri čemu je pomenuti radikal vezan atomom kiseonika za ostatak molekula.
[0060] Kako se ovde koristi, "hidroksi-C1-C4-alkil-oksi" supstituent se odnosi na hidroksi-C1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano, koji je vezan atomom kiseonika za ostatak molekula. Primeri hidroksi-C1-C4-alkil-oksi uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, 2-hidroksipropoksi.
[0061] Kako se ovde koristi, termin "C1-C4-alkoksi-C1-C4alkil" se odnosi na C1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-C4-alkil radikala zamenjen C1-C4-alkoksi.
2
[0062] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkil" se odnosi na C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano, pri čemu je ovde najmanje jedan od atoma vodonika C1-C4-alkil radikala je zamenjen sa OH.
[0063] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi" se odnosi na "C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil" kao što je gore definisano, gde je pomenuti radikal vezan atomom kiseonika na ostatak molekula.
[0064] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkil-karbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi" odnosi se na radikal formule C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil-O-, pri čemu je pomenuti radikal vezan poslednjim atomom kiseonika za ostatak molekula.
[0065] Kako se ovde koristi, izraz "halo-alkil" se odnosi na alkil kako je ovde definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala kao što je ovde definisano. Halo-alkil može biti monohalo-alkil, dihaloalkil, trihalo-alkil ili polihalo-alkil uključujući perhalo-alkil.
Monohalo-alkil može imati jedan jodo, bromo, hloro ili fluor u okviru alkil grupe. Hloro i fluoro su poželjni na alkil ili cikloalkil grupama.
[0066] Kako se ovde koristi, izraz "fluoro-alkil" se odnosi na alkil kao što je ovde definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više fluora. Neograničavajući primeri fluoro-C1-C4-alkila uključuju trifluorometil, 1,1-difluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-fluoropropil, 3,3-difluoropropil i 1-fluorometil-2-fluoroetil. Poželjne fluoro-alkil grupe, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuju monofluoro-, difluoro- i trifluoro- supstituisane metil i etil grupe, npr. CF3, CF2H, CFH2, i CH2CF3.
[0067] Kako se ovde koristi, izraz "fluoro-alkoksi" se odnosi na alkoksi kao što je ovde definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0068] Kako se ovde koristi, termin "C1-C4-alkilamino" se odnosi na radikal formule -NH-Ragde je RaC1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano.
[0069] Kako se ovde koristi, termin "di-C1-C4-alkilamino" se odnosi na radikal formule -N(Ra)-Ragde je svaki RaC1-C4-alkil radikal, koji može biti isti ili različit, kao definisan gore.
[0070] Kako se ovde koristi, "NR<9>R<10>" ili "N(R<9>)(R<10>)" supstituent se odnosi na radikal formule "-N(R<9>)(R<10>)" gde je pomenuti radikal vezan za ostatak molekula pomoću atoma azota za koji su takođe vezani R<9>grupa i R<10>grupa, i gde R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti, i kao što je ovde definisano.
[0071] Kako se ovde koristi, termin "R<9>R<10>N-C1-C4-alkil" ili "N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil" se odnosi na C1-C4alkil radikal kao što je gore definisano, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-C4-alkil radikala zamenjen sa -N(R<9>)(R<10>).
[0072] Kako se ovde koristi, termin "R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi" ili "N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkiloksi" odnosi se na R<9>R<10>N-C1-C4-alkil radikal (ili N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil radikal) kao što je gore definisano, koji je povezan atomom kiseonika sa ostatkom molekula.
[0073] Kako se ovde koristi, izraz "N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi" odnosi se na C1-C4alkoksi radikal kao što je gore definisano, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-C4-alkoksi radikala zamenjen sa - N(R<9>)(R<10>).
[0074] Kako se ovde koristi, izraz "-SO2-C1-C4-alkil" se odnosi na C1-C4-alkil radikal kao što je gore definisano, koji je vezan za ostatak molekula preko -S(=O)2- linkera.
[0075] Kako se ovde koristi, izraz "-SO2-C3-C4-cikloalkil" se odnosi na C3-C4-cikloalkil radikal kao što je definisano u nastavku, koji je vezan za ostatak molekula preko -S(=O)2-linkera.
[0076] Kako se ovde koristi, izraz "hidroksi-C1-4-alkoksi" se odnosi na C1-4-alkoksi radikal kao što je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika C1-4-alkoksi radikala zamenjen sa OH. Primeri hidroksiC1-C6alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, 2-hidroksipropoksi.
[0077] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4alkoksi-C1-C4alkil" se odnosi na C1-4alkil radikal kao što je gore definisano, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-4alkil radikala zamenjen C1-C4-alkoksi.
2
[0078] Kako se ovde koristi, izraz "C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi" se odnosi na "C1-C4alkoksi-C1-C4alkil" kao što je gore definisano, gde je pomenuti radikal vezan za ostatak molekula atomom kiseonika.
[0079] Kako se ovde koristi, termin "C(O)-NR<9>R<10>" se odnosi na radikal formule -Ra1-NR<9>R<10>gde je Ra1karbonil radikal, "NR<9>R<10>" je kao što je definisano gore i R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti, i kao što je definisano ovde.
[0080] Kako se ovde koristi, izraz "C(O)C1-C4-alkil" se odnosi na radikal formule -Ra1-C1-C4-alkil gde je Ra1karbonil radikal i C1-C4-alkil je kao što je gore definisano.
[0081] Kako se ovde koristi, izraz "cikloalkil" se odnosi na zasićeni karbociklični radikal u prstenu. C3-C7cikloalkil je svaki takav radikal u prstenu koji sadrži 3 do 7 atoma ugljenika kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil,
[0082] Kako se ovde koristi, izraz "cikloalkilen" se odnosi na nearomatični karbociklični radikal u prstenu koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, poželjno jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "monociklični cikloalkilen" se odnosi na nearomatični monociklični karbociklični radikal prstena koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, poželjno jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Termin uključuje, ali nije ograničen na "C5-C7-cikloalkilen" koji je nearomatični karbociklični radikal prstena koji sadrži 5 do 7 atoma ugljenika i jednu C-C dvostruku vezu. Primeri pogodnih cikloalkilenskih grupa su nearomatični karbociklični prsten koji sadrži 5 do 7 atoma ugljenika i jednu ili više C-C dvostrukih veza kao što su ciklopentenil, cikloheksenil (npr. cikloheks-1-en-1-il, cikloheks-2-en-1-il, cikloheks-3-en-1-il).
[0083] Kako se ovde koristi, izraz "aril" se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6-14 atoma ugljenika u delu prstena. Tipično, aril je monociklični, biciklični ili triciklični aril koji ima 6-14 atoma ugljenika, često 6-10 atoma ugljenika, npr. fenil ili naftil. Ponekad je poželjan fenil. Nadalje, termin "aril" kao što se ovde koristi, odnosi se na aromatični supstituent koji može biti pojedinačni aromatični prsten, ili više kondenzovanih aromatičnih prstenova. Neograničavajući primeri uključuju fenil, naftil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pod
2
uslovom da je tetrahidronaftil povezan sa formulom koja je opisana preko ugljenika aromatičnog prstena tetrahidronaftil grupe.
[0084] Termin "C6-C10aril" se odnosi na fenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil ili naftil grupu. Primer pogodnog C6-C10arila je fenil grupa. Termin "fenil" se odnosi na radikal formule -C6H5. U supstituisanom fenilu, jedan ili više ili atomi vodonika u -C6H5su zamenjeni supstituentom ili supstituentima, naročito bilo kojim od onih koji su ovde opisani.
[0085] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil" ili "heterociklični prsten" se odnosi na heterociklični radikal koji je zasićen ili delimično nezasićen, ali nije aromatičan, i može biti monociklični ili policiklični prsten, uključujući kondenzovani ili premošteni biciklični sistem prstena. Heterocikl ili heterociklil sadrži najmanje jedan atom koji nije ugljenik kao član prstena, tipično N, O ili S osim ako nije drugačije naznačeno. Osim ako nije drugačije naznačeno, heterociklil grupa ima 3 do 10, a poželjno 4 do 7 atoma u prstenu; pri čemu su jedan ili više, poželjno jedan do četiri, posebno 1, 2 ili 3 atoma u prstenu heteroatomi nezavisno izabrani između O, S i N (preostali atomi u prstenu su stoga ugljenik). Tamo gde heterocikl sadrži S ili N kao heteroatome, S može biti prisutan kao SO ili SO2grupe, a N može biti prisutan kao N-oksid, tamo gde to valencija dozvoljava.
[0086] Nezasićeni heterociklil može imati jednu ili dve dvostruke veze, ali nije aromatičan. Poželjno, osim ako nisu opisane kao nezasićene, heterociklil grupe u jedinjenjima pronalaska su zasićeni pojedinačni prstenovi. Poželjno, heterociklil grupa ima jedan ili dva heteroatoma kao atome u prstenu, a poželjno je da heteroatomi nisu direktno povezani jedan sa drugim. Primeri za heterocikle uključuju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1,4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin, i slično.
[0087] Termin "5-7 člani nezasićeni heterociklil" odnosi se na radikal prstena koji sadrži 5 do 7 atoma u prstenu koji se sastoji od 1, 2 ili 3, heteroatoma pojedinačno odabranih između azota, kiseonika i sumpora, (opciono dalje sadrži grupe kao što je -S(= O)- i -S(=O)2-) i koji sadrže jednu ili više C-C dvostrukih veza, poželjno jednu C-C dvostruku vezu. Termin uključuje 5-, 6- ili 7-člani nearomatski monociklični radikal prstena koji sadrži jednu ili više
2
C-C dvostrukih veza, poželjno jednu C-C dvostruku vezu, i 1, 2 ili 3 heteroatoma pojedinačno odabranih između azota, kiseonika i sumpora, poželjno jedan kiseonik. Primeri 5-7-eročlanih nezasićenih heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, 6-člane nearomatične monociklične radikale koji sadrže jedan kiseonik i C-C dvostruku vezu kao što je 3,4-dihidro-2-H-piranil, 5,6- dihidro-2H-piranil i 2H-piranil.
[0088] Termin "heteroaril" je 5-14-člani, tipično 5-10-člani, monociklični ili biciklični aromatični radikal prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno odabrana između azota, kiseonika i sumpora u radikalu prstena. Tipično, heteroaril je 5-10-člani sistem prstenova, npr. 5-6-člana monociklična ili 8-10-člana biciklična grupa. Tipične heteroaril grupe uključuju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-(1,2,4-triazolil), 4- ili 5-(1,2,3-triazolil), 1- ili 2- ili 3-tetrazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 2-pirazinil i 2-, 4- ili 5-pirimidinil.
[0089] Supstituisani heteroaril je heteroaril grupa koja ima jedan ili više supstituenata, tipično 1, 2 ili 3 supstituenta, na heteroaril prstenu koji zamenjuje atom vodonika koji bi bio na nesupstituisanom heteroarilu.
[0090] Termin "5-6-člani heteroaril" je aromatični monociklični radikal prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno odabrana između azota, kiseonika i sumpora. Termin uključuje 5- ili 6-člani aromatični prstenasti radikal koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između N, O i S kao članova prstena, poželjno 1-2 atoma azota, ili 1 atom azota i jedan atom sumpora. Termin uključuje 6-člane prstenove u kojima postoji aromatični tautomer, kao na primer u slučaju 1H-piridin-2-on sistema. Primeri pogodnih 5-6-članih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5- pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4 -, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-(1,2,4-triazolil), 4- ili 5-(1,2, 3-triazolil), 1- ili 2- ili 3-tetrazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 2-pirazinil i 2-, 4- ili 5-pirimidinil.
[0091] Termin "8-10-člani heteroaril" je aromatični biciklični radikal prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno odabrana između azota, kiseonika i sumpora.
Neograničavajući primeri uključuju 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8- indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-
2
izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil i 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil. Primeri 8-10-članog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na: pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-c]piridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, izoindolil, indolininil, benzimidazolil, indazolil.
[0092] Termin „8-10-člani delimično nezasićeni heterobiciklil” ili „8-10-člani delimično zasićeni heterobiciklični prsten” uključuje (a) 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1-3 ili 1-2 atoma azota spojenih sa drugim prstenom da formiraju 5,5-, 5,6-, 6,5- ili 6-6-prstenasti sistem i (b) fenil prsten fuzionisan sa drugim prstenom koji sadrži najmanje jedan heteroatom ili heteroatom grupu da bi se formirao sistem sa 6,5-, ili sa 6-6 prstenova.
[0093] Termin „8-10-člani delimično zasićeni heterobiciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 atoma azota, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2grupe u hetero-bicikličnom prstenu" je 8-10-člani biciklični radikal koji se sastoji od:
(i) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota pri čemu je heteroaril prsten fuzionisan sa 5- ili 6-članim zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim prstenom koji opciono uključuje jedan ili dva atoma ili grupe nezavisno odabrane od 1-2 atoma kiseonika, 1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2grupe u nearomatičnom delu prstena, ili
(ii) fenil prsten u kome je fenil prsten fuzionisan sa 5- ili 6-članim zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 atoma azota, 0-2 atoma kiseonika, 0 -1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2grupe
(na primer, 1 atom azota i 1 atom kiseonika; ili 1, 2 ili 3 atoma azota; 1 atom kiseonika; ili 1 atom sumpora; ili 1 -S(=O)2grupa) u nearomatičnom delu prstena,
2
pod uslovom da je tačka vezivanja 8-10-članog delimično zasićenog heterobicikličnog prstena za ostatak molekula na 5-6-članom heteroarilu ili na fenil prstenu.
[0094] 8-10-člani delimično zasićeni heterobiciklični radikal je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata kao što je ovde opisano i dalje je opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso (osim na aromatičnim prstenovima).
[0095] U jednom otelotvorenju, izraz "8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten" je 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični radikal prstena koji se sastoji od 5-6-članog heteroaril prstena koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota ili se sastoji od fenil prstena gde je fenil prsten ili heteroaril prsten fuzionisan sa 5- ili 6-članim zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim prstenom koji opciono sadrži 1 atom azota i 1 atom kiseonika; ili 1, 2 ili 3 atoma azota; 1 atom kiseonika; ili 1 atom sumpora; ili 1 grupa izabrana između -S(=O)- i -S(=O)2-, u nearomatičnom delu prstena, pod uslovom da je tačka vezivanja 8-10-članog delimično zasićenog heterobicikličnog prstena ostatak molekula je na 5-6-članom heteroarilu ili na fenil prstenu. Biciklični radikal prstena je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata kao što je ovde opisano i dalje je opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso (osim na aromatičnim prstenovima). Dakle, izraz "8-10-člani delimično nezasićeni heterobiciklil" uključuje (a) 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1-2 atoma azota spojenih na drugi prsten da bi se formirao 5,5-, 5,6-, 6,5-, ili sistem sa 6-6 prstenova i (b) fenil prsten fuzionisan sa drugim prstenom da bi se formirao sistem sa 6,5 ili 6-6 prstenova.
[0096] Primeri „8-10-članog delimično zasićenog heterobicikličnog prstena” i „8-10-članog delimično zasićenog heterobicikličnog prstena koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 atoma azota, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atom sumpora i 0-1 S(=O)2grupu u heterobicikličnom prstenu" uključuju, ali nisu ograničeni na: indolinil (npr. indolin-5-il), izoindolinil (npr. izoindolin-5-il), dihidrobenzofuranil ( npr.2,3-dihidrobenzofuran-6-il), dihidroizobenzofuranil (npr.1,3-dihidroizobenzofuran-5-il), tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil (npr.4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzil), tetrahidroizohinolinil, tetrahidrokinoksalinil, dihidrobenzimidazolil (npr.2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il), dihidrobenzotiofenil (npr.1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-il), dihidrobenzotiofenil dioksid (npr.1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-il 2,2 dioksid), dihidropirolopirazolil (npr.5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il), izoindolinonil (npr.
izoindolin-1-on-5-il), indolinonil (npr. indolin-2-on-5-il), benzofuranonil (npr. benzofuran-2(3H)-on-6-il), izobenzofuranonil (npr. izobenzofuran-1(3H)-on-6-il), i slično. Poželjno, 8-10-člani delimično zasićeni heterobiciklični prsten ili "8-10-člani delimično zasićeni heterobiciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 atoma azota, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atom sumpora i 0-1 S(=O)2grupe u heterobicikličnom prstenu" izabran je između indolinila (npr. indolin-5-il), izoindolinila (npr. izoindolin-5-il), dihidrobenzofuranila (npr.2,3- dihidrobenzofuran-6-il), dihidroizobenzofuranila (npr. 1,3-dihidroizobenzofuran-5-il), dihidrobenzimidazolila (npr.
2,3-dihidro-1H-benzo[d|imidazol-5-il), dihidrobenzotiofenil (npr.1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-il), dihidrobenzotiofenil dioksid (npr.1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-il 2,2-dioksid), dihidropirolopirazolil (npr.5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il), izoindolinonil (npr. izoindolin-1-on-5-il), indolinonil (npr. indolin-2-on-5-il), benzofuranonil (npr. benzofuran-2(3H)-on-6-il), izobenzofuranonil (npr. izobenzofuran-1(3H)-on-6-il).
[0097] Termin "cijano" se odnosi na radikal -CN.
[0098] Termin "amino" se odnosi na radikal -NH2.
[0099] Termin "hidroksi" se odnosi na radikal -OH.
[0100] Termin "okso" se odnosi na radikal =O.
[0101] U načelu, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednja imenovana grupa je tačka vezivanja radikala, na primer, „alkilaril“ označava monovalentni radikal formule alkilaril-, dok „arilalkil“ označava monovalentni radikal formule aril-alkil-.
[0102] Za grupe koje počinju crticom (-) ili (-), to je grupa koja neposredno prati crticu koja je tačka vezivanja za ostatak molekula. Na primer, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil se odnosi na C3-4-cikloalkil radikal koji je vezan za ostatak molekula preko metilenskog ili etilenskog linkera.
[0103] Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan jednim ili više supstituenata" uključuje supstituisan sa 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata. Poželjno, uključuje 1 supstituent ili 2 ili 3
1
supstituenta. Da ne bi bilo sumnje, ovaj termin takođe uključuje slučajeve gde 2 ili 3 supstituenta mogu biti prisutna na istom atomu ugljenika ako valencija to dozvoljava.
[0104] Upotreba bilo kog i svih primera, ili primernog jezika (npr. „kao što je“) ovde datog, ima za cilj samo da bolje osvetli pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska koji je predmet patentnog zahteva.
[0105] Termin "supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta" treba tumačiti shodno tome.
[0106] Izrazom "A je vezan za ostatak jedinjenja formule (I) pomoću atoma ugljenika na A koji je sp<2>hibridizovan", ovo može biti predstavljeno sledećim dijagramom
[0107] Kada se "heteroatom" ili "heteroatomi" pominju u vezi sa prstenom, to se odnosi na heteroatome u prstenu (gde se NH takođe treba smatrati heteroatomom koji može biti na mestu "N").
[0108] Kako se ovde koristi, izraz "grupa za zaštitu azota" (PG) u jedinjenju opisanom ovde, u jedinjenju formule (2a), (2b*), (2c*) i (2d*), ili u šemama, odnosi se na grupu koja treba da zaštiti dotične funkcionalne grupe od neželjenih sekundarnih reakcija, kao što su acilacije, eterifikacije, esterifikacije, oksidacije, solvoliza i slične reakcije. Može se ukloniti pod uslovima uklanjanja zaštite. U zavisnosti od korišćene zaštitne grupe, stručnjak će znati kako da ukloni zaštitnu grupu da bi se dobila slobodna amin NH2grupa pozivanjem na poznate postupke. Ovo uključuje upućivanje na udžbenike organske hemije i postupke iz literature kao što su J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", i u "Methoden der organischen Chemie" (Metode u organskoj hemiji).
2
[0109] Poželjne grupe za zaštitu azota uključuju: C1-C6alkil (npr. terc-butil), poželjnoC1-C4alkil, poželjnije C1-C2alkil, najpoželjnije C1-alkil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan trialkilsilil-C1-C7alkoksi (npr. trimetilsilietoksi),
aril, poželjno fenil, ili heterociklična grupa (npr. benzil, kumil, benzhidril, pirolidinil, tritil, pirolidinilmetil, 1-metil-1,1-dimetilbenzil, (fenil)metilbenzen) pri čemu je aril prsten ili heterociklična grupa nesupstituisana ili je supstituisana jednim ili više, npr. dva ili tri, ostatka, npr. izabranih iz grupe koju čine C1-C7alkil, hidroksi, C1-C7alkoksi (npr. parametoksi benzil (PMB)), C2-C8-alkanoil-oksi, halogen, nitro, cijano i CF3,
aril-C1-C2-alkoksikarbonil (poželjno fenil-C1-C2-alkoksikarbonil (npr. benziloksikarbonil (Cbz), benziloksimetil (BOM), pivaloiloksimetil (POM)), C1-C10-alkeniloksikarbonil, C1-C6alkilkarbonil, (npr. acetil ili pivaloil), C6-C10-arilkarbonil; C1-C6-alkoksikarbonil (npr. tercbutoksikarbonil (Boc), metilkarbonil, trihloroetoksikarbonil (Troc), pivaloil (Piv), aliloksikarbonil), C6-C10-arilC1-C6-alkoksikarbonil (npr.9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc)), alil ili cinamil, sulfonil ili sulfenil, sukcinimidil grupe, silil grupe (npr. triarilsilil, trialkilsilil, trietilsilil (TES), trimetilsililetoksimetil (SEM), trimetilsilil (TMS), triizopropilsilil ili tercbutildimetilsilil).
[0110] U otelotvorenjima pronalaska, grupa za zaštitu azota je C1-C6-alkoksikarbonil (npr. tercbutoksikarbonil (Boc), metiloksikarbonil, trihloroetoksikarbonil (Troc), pivaloil (Piv), aliloksikarbonil). Poželjnije je da grupa za zaštitu azota bude tercbutoksikarbonil.
[0111] U otelotvorenjima pronalaska, grupa za zaštitu azota je C1-C6-alkoksikarbonil (npr. tercbutoksikarbonil ili t-butil karbamat (Boc), metiloksikarbonil ili metil karbamat, etil karbamat, 9-fluorofenilmetil karbamat(Fmoc) i njegovi analozi, 2,2,2-trihloretil karbamat trihloroetoksikarbonil (Troc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), pivaloil (Piv), aliloksikarbonil ili alil karbamat (Alloc), benzil karbamat (Cbz)) ili amid zaštitna grupa npr. COCF3(trifluoroacetamid), ili N-alil ili N-benzil i njihovi analozi. Poželjnije je da grupa za zaštitu azota bude tercbutoksikarbonil.
[0112] Termin "stereoizomer" ili "stereoizomeri" odnosi se na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.
[0113] Termin "dijastereoizomer" ili "dijastereomer" se odnosi na stereoizomere koji nisu povezani kao slike u ogledalu. Dijastereoizomere karakterišu razlike u fizičkim svojstvima, i neke razlike u hemijskom ponašanju. Smeše dijastereomera se mogu odvojiti analitičkim postupcima kao što su hromatografija ili kristalizacija.
[0114] Izraz "enantiomer" se odnosi na jedan od para molekularnih entiteta koji su međusobno kao slike u ogledalu i ne mogu se superponirati.
[0115] Izraz "enantiomerna smeša" se odnosi na enantiomerno obogaćenu smešu, kompoziciju koja sadrži veći udeo ili procenat jednog od enantiomera jedinjenja pronalaska, u odnosu na drugi enantiomer, ili racemat.
[0116] Izraz "dijastereomerna smeša" se odnosi na dijastereomerno obogaćenu smešu ili smešu dijastereoizomera jednake proporcije.
[0117] Izraz "dijastereomerno obogaćen" se odnosi na kompoziciju koja sadrži veći udeo ili procenat jednog od dijastereomera jedinjenja pronalaska, u odnosu na drugi(e) dijastereoizomer(e).
[0118] Termin "atropizomer" se odnosi na stereoizomer koji je rezultat ograničene rotacije oko pojedinačnih veza gde je barijera rotacije dovoljno visoka da dozvoli izolaciju izomernih vrsta. Tipično, rotacija oko jednostruke veze u molekulu je sprečena ili u velikoj meri usporena, kao rezultat steričnih interakcija sa drugim delovima molekula, a supstituenti na oba kraja jednostruke veze su asimetrični, što dovodi do stereogene jedinice koja se naziva " hiralna osa“.
[0119] Apsolutna konfiguracija hiralnih osa, na primer u oglednim jedinjenjima, dodeljuje se korišćenjem pravila hiralnosti Cahn-Ingold-Prelog (CIP), sa stereodeskriptorima (aR) ili (aS), ili CIP pravilom helikiteta, sa stereodeskriptorima (P) ili (M) (V. Prelog and G. Helmchen, Angewandte Chemie International Edition, 21(8): 567-583, 1982,
4
https://doi.org/10.1002/anie.198205671 ; P. Mata, A.M. Lobo, C. Marshall, and A.P. Johnson, Tetrahedron: Asymmetry, 4(4): 657-688, 1993, https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)80173-1 ; oba citirana kod H.A. Favre i W.H. Powell, Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 (the IUPAC "Blue Book"), Cambridge, UK: Royal Soc. of Chem., 2014, https://doi.org/10.1039/9781849733069, Poglavlja P-9, "Specification of Configuration and Conformation", https://doi.org/10.1039/9781849733069-01156).
[0120] Ovo je prikazano u nastavku za Primer 12a (aktivniji atropizomer), koji ima a(R) ili (M) konfiguraciju. Primer 12b (manje aktivni atropizomer) ima a(S) ili (P) konfiguraciju. Njihove strukture su prikazane u nastavku kao poređenje.
[0121] Alternativni način prikazivanja struktura iz primera 12a i 12b je sledeći.
[0122] U otelotvorenjima pronalaska, jedinjenja pronalaska usvajaju istu prostornu orijentaciju kao što je prikazano u primeru 12a.
[0123] Slično tome, jedinjenje iz Primera 1a može se opisati nazivom "a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“. Jedinjenje iz Primera 1a se takođe može označiti nazivom "1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on".
[0124] Struktura jedinjenja iz Primera 1a (koje se ovde takođe pominje kao Jedinjenje X) je sledeća.
[0125] Alternativni način prikazivanja strukture jedinjenja iz Primera 1a (koje se ovde takođe pominje kao Jedinjenje X) je sledeći.
[0126] Termin "suštinski isti" u odnosu na položaje vrhova difrakcije rendgenskih zraka znači da se uzimaju u obzir tipična pozicija pika i varijabilnost intenziteta. Na primer, stručnjak u predmetnoj oblasti će znati da će položaji pika (2Θ) pokazati neke varijabilnosti među aparatima, tipično do 0,2°. Dalje, stručnjak u ovoj oblasti će uzeti u obzir da će relativni vršni intenziteti pokazati varijabilnost među aparatima kao i varijabilnost zbog stepena kristalnosti, poželjne orijentacije, pripremljene površine uzorka i drugih faktora poznatih stručnjacima u ovoj oblasti i trebalo bi da budu uzeti samo kao kvalitativne mere.
[0127] Ovde su opisana različita otelotvorenja ili aspekti pronalaska, a posebno u zahtevima. Biće prepoznato da svojstva naznačena u svakom otelotvorenju mogu biti kombinovana sa drugim naznačenim svojstvima kako bi se dobila dalja otelotvorenja prema predmetnom pronalasku. Konkretno, biće poznato da su karakteristike koje se pominju u određenom otelotvorenju ili aspektu poželjni aspekti pronalaska. Sledeća nabrojana otelotvorenja su reprezentativna za pronalazak.
Otelotvorenje 1. Jedinjenje formule (I),
pri čemu
A je izabran iz grupe koju čine
(a) C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila;
(b) 5-7 člani nezasićeni heterociklil koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i jedan atom kiseonika kao član prstena, pri čemu je navedeni heterociklil nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata, nezavisno izabranih od fluora i C1-C4-alkila, poželjno 1, 2 ili 3, C1-C4-alkila;
(c) C6-C10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2>;
(d) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, C3-C6-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i-(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (pri čemu je poželjno da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro-C1-C4-alkila, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila, ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkila);
(e) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i pri čemu je heterobiciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
pri čemu je A vezan za ostatak jedinjenja Formule (I) pomoću atoma ugljenika na A koji je sp<2>hibridizovan;
pri čemu
B je izabran iz grupe koju čine B<1>i B<2>,
pri čemu je B1 C6-10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Ba>;
B<2>je 6-13-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>;
C se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil (poželjno metil), C3-C5cikloalkil (poželjno ciklopropil), fluoro-C1-C3alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3i halo;
L se bira iz grupe koju čine:
pri čemu je n 1, 2 ili 3,
RL se bira između vodonika, metila, etila, -CH2-CN i -CH2-OH, pri čemu
G* predstavlja tačku vezivanja za G;
G je izabran iz grupe koju čine
pri čemu
R<2>se bira između vodonika, C1-C3alkila, -C(O)-C1-C3-alkila i fluora;
R<3>je vodonik;
R<4>se bira između vodonika, metila, -CH2F, -CH2-OCH3i -CH2-N(CH3)2;
R<5>se bira između vodonika i metila;
R<6>je vodonik;
R<7>se bira između vodonika i metila;
pri čemu je R<A2>nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR<9>R<10>, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>i -C(=O)-NR<9>R<10>);
4
pri čemu je R<A3>nezavisno izabraniz grupe koja se sastoji od okso, NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-NR<9>R<10>, (poželjno iz grupe koja se sastoji od NR9R10, cijano, C1-C4-alkila, fluoro, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<py>, i (CH2)p-Het<py>);
pri čemu je R<A4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od cyano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, -(CO)-C1-C4-alkila, i R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi-(CO)-C1-C4-alkila;
pri čemu
p je 1 ili 2 ili 3;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkil;
Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R10 (poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil));
ili Hetpy je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi;
svaki R<Ba>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NH2, C1-C4-alkil i halo;
svaki R<Bb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4-alkil (poželjno metil), ciklopropil, fluoro-C1-C3-alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, halo (poželjno fluoro ili hloro), NH2i C1-C3-alkoksi (poželjno metoksi),
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera
Otelotvorenje 2. Jedinjenje prema otelotvorenju 1 pri čemu je A izabrano iz grupe koja se sastoji od
(a) C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila;
(b) 5-7 člani nezasićeni heterociklil koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i jedan atom kiseonika kao član prstena, pri čemu je navedeni heterociklil nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata, nezavisno izabranih od fluora i C1-C4-alkila, poželjno 1, 2 ili 3, C1-C4-alkila;
(c) C6-C10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2>;
(d) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, C3-C6-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i-(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (pri čemu je poželjno da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro-C1-C4-alkila, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila, ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkila);
(e) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota pri čemu je svaki atom azota nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i pri čemu je navedeni C1-C4-alkil optiono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>, pri čemu je navedeni heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 sa 5 R<A4>;
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi; i
(e) 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1-3 atoma azota ili 1-2 atoma kiseonika ili 1 atom sumpora ili 1 S(=O)2grupu u hetero-bicikličnom prstenu pri čemu je pomenuti hetero-biciklični prsten neuspstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i pri čemu je hetero-biciklični prsten dalje opciono
4
supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi,
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera
Otelotvorenje 3. Jedinjenje prema otelotvorenju 1 ili 2, pri čemu
je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom pri čemu je pomenuti C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
B je izabran iz grupe koju čine B<1>i B<2>;
B<1>je C6-10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Ba>i svaki R<Ba>je nezavisno izabrfan iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-C4-alkyla i halo;
B<2>je 6-10 (poželjno 8-10) člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>;
svaki R<Bb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4-alkil (poželjno metil), fluoro-C1-C3-alkil (poželjno CHF2ili CF3), cijano, halo (poželjno fluoro ili hloro), NH2i C1-C3-alkoksi (poželjno metoksi),
Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R10 (poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil));
ili Hetpy je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi;
pri čemu je R<A4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od, cijano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro- C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-
4
oksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, - NR<9>R<10>, R<9>R<10>N-C1-C4-alkiloksi, -(CO)-C1-C4-alkila;
ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja pri čemu
je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom pri čemu je pomenuti C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
B<2>je 6-10 (poželjno 8-10) člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>;
Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R10 (poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil));
4
ili Hetpy je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi (poželjno je da pomenuti heteroaril prsten bude supstituisan jednom ili više amino grupa);
R<A4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od, cijano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro- C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, - NR<9>R<10>, i R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi,
ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja pri čemu je G
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja pri, čemu je L
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
4
Otelotvorenje 7. Jedinjenje prema otelotvorenjuj 6, pri čemu je RLvodonik, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja, pri čemu je C izabran između C1-C3alkila (poželjno metil), fluoro-C1-C3alkila (poželjno CHF2ili CF3), CH2-CN, ili njegovog stereoizomera, ili atropizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja, pri čemu je B
pri čemu je B nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo, ili metil grupe ili njegovim stereoizomerom, ili njegovim atropizomerom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, ili farmaceutski prihvatljivom solju njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivom solju njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja pri, čemu je B
pri čemu je X N ili C-R<B5>;
pri čemu se R<B1>nezavisno bira između vodonika i C1-C4-alkila (poželjno metil);
4
R<B2>je nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metil), ciklopropila i NH2;
R<B3>je nezavisno izabran između vodonika, halo (poželjno hloro), ciklopropila i C1-C4-alkila (poželjno metila);
R<B4>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro ili fluoro) i C1-C4-alkila (poželjno metila), ili R<B3>i R<B4>i zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-6-člani prsten (poželjno 5-6 člani prsten zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten) fuzionisan sa aromatičnim prstenom koji sadrži X;
R<B5>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila),
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 11. Jedinjenje prema otelotvorenju 10, pri čemu je R<B2>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, NH2, i CH3, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 12. Jedinjenje prema otelotvorenju 10 ili 11, dok je R<B4>nezavisno izabran između vodonika, halo (poželjno hloro ili fluoro) i C1-C4-alkila (poželjno metila), ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 13. Jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 10 do 12, međutim R<B1>je nezavisno izabran između vodonika i metila, ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atroizomera.
4
Otelotvorenje 14. Jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 10 do 13, međutim RB1 je vodonik, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegov atropizomer.
Otelotvorenje 15. Jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 10 do 14, pri čemu su R<B3>i R<B4>svaki nezavisno izabrani između halo (poželjno hloro ili fluoro) i C1-C4-alkila (poželjno metila), ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 16. Jedinjenje prema bilo kojem od otelotvorenja 10 do 15, pri čemu je R<B3>halo, a R<B4>je C1-C4-alkil, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 17. Jedinjenje prema bilo kojem od otelotvorenja 10 do 16, pri čemu je R<B3>hloro, a R<B4>je metil, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 18. Jedinjenje prema bilo kojem od otelotvorenja 10 do 16, pri čemu je R<B3>hloro, i R<B4>je hloro, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 19. Jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 10 do 18, pri čemu je X, CH ili N ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 20. Jedinjenje prema bilo kojem od otelotvorenja 10 do 19, pri čemu je X CH, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 21. Jedinjenje formule (la)
Gde su A, B i C kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomer.
Otelotvorenje 22. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, međutim, A je C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata koji su nezavisno odabrani od fluora i C1-C4-alkila, ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 23. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, pri čemu je A
pri čemu je W O ili C(R<w>)2, svaki R<w>je nezavisno izabran između vodonika i fluora, R<c>je vodonik ili C1-C4-alkil i A je opciono dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C4-alkila, ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera,
1
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 24. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, stoga je A fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2,>, poželjno je R<A2>nezavisno izabran iz grupe koji se sastoji od halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, -(COOH), C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-karbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, -C(=O)-NR<9>R<10>, -NR<9>R<10>, Het<py>i -(CH2)p-Het<py>,
pri čemu
p je 1 ili 2;
R<9>je izabran između vodonika, C1-C4alkila i C1-C4alkoksi-C1-C4alkila;
R<10>je izabran između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila;
Het<py>je -NR<9a>R<10a>i
R<9a>i R<10a>zajedno sa azotom formiraju 4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il ili morfolin-1-il) i S, ili njegovog N-oksida, ili njegovog S-oksida (SO) ili S-dioksida, i pri čemui je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila;
ili R<9a>i R<10a>zajedno sa azotom formiraju 4- ili 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i pomenuti heteroaril prsten je opciono supstituisan jednom amino grupom, ili njenim
2
stereoizomerom, ili njenim atropizomerom, ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, ili farmaceutski prihvatljivom solju njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivom solju njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 25. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojoj od realizacija 1 do 21, pri ćemu je A 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pomenuti heteroaril prsten je nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i drži atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, on je nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupu čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>i -(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (poželjno je da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koju čine fluoro-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil), ili njihov stereoizomer, ili njihov atropizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njihovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njihovog atropizomera.
Otelotvorenje 26. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, pri čemu je A piridin-1-il, piridin-2-il ili piridin-3-il, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od NH2, cijano, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, -COOH, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkil-karbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi-C1-C4-alkila, -C(=O)-NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, Het<py>i -(CH2)p-Het<py>,
pri čemu
p je 1 ili 2<;>;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila,
R<10>je izabran između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila,
Het<py>je NR<9a>R<10a>;
R<9a>and R<10a>zajedno sa azotom formiraju 4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, N
(pirolidin-1-il, azetidin-1-il ili morfolin-1-il) i S, ili njegovog N-oksida, ili njegovog S-oksida (SO) ili S-dioksida, i pri čemui je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika na pomenutom heterocikličnom prstenu, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila;
ili R<9a>i R<10a>zajedno sa azotom formiraju 4- ili 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i pomenuti heteroaril prsten je opciono supstituisan jednom amino grupom,
ili njenim stereoizomer, ili njenim atropizomer, ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, ili farmaceutski prihvatljivom solju njenog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva solju njenog atropizomera.
Otelotvorenje 27. Jedinjenje formule (I) ili (la) prema bilo kom od otelovorenja 1 do 21 pri čemu je A piridinil supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana od NH2, cijano, halo, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil-oksi, -C(=O)-NR<9>R<10>, NR<9>R<10>,
pri čemu je p 0, 1 ili 2, a poželjno je da p bude 0;
R<22>je vodonik C1-C4-alkil (poželjno metil), ili amino;
4
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila,
R<10>je izabran između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila,
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 28. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, pri čemu je A
pri čemu je R<23>vodonik, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-alkil (poželjno metil), pri čemu je A nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između F, CH3, CH2F, CHF2i CF3;
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 29. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od oteleotvorenja 1 do 21, pri čemu je A pirimidin-5-il koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi) i CH3, ili njegovog stereoizomera, ili njegovog atropizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 30. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, pri čemu se A bira iz grupe se sastoji od
pri čemu je R<24>izabran između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, -NR<9>R<10>C1. C4-alkila, -SO2-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkila;
svaki od R<4a>, R<4b>, R<4c>i R<4d>je nezavisno izabran od vodonika i C1-C4-alkila (poželjno metil),
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 31. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja 1 do 21, pri čemu se A bira iz grupe koju čine:
pri čemu
y je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1)
x je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1)
z je 0, 1 ili 2;
R° je izabran iz grupe koja se sastoji od, NR<9>R<10>, R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi i C1-C4-alkila (poželjno je da R° bude vodonik ili NR<9>R<10>);
R<M>je vodonik, halo ili C1-C4-alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan OH, C1-C4-alkoksijem ili NR<9>R<10>(poželjno je da R<M>bude vodonik);
R<N>je vodonik ili C1-C4-alkil, ili halo ili fluoro-C1-C4-alkil (poželjno vodonik);
R<q>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4-alkila, hidroksi, C1-C4-alkoksi i NR<9>R<10>;
R<p>je C1-C4-alkil;
svaki R<p1>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4-alkila;
R<v>je nezavisno izabran od halogena, C1-C4alkila fluoro-C1-C4alkila;
R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4-alkila, pri čemu je pomenuti alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>;
R<Ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -(CO)-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila, pri čemu je C1-C4alkil u svakoj instanci opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabranih između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>;
pri čemu
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
R<10>se bira između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila,
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(koji poželjno sadrži 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 32. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, pri čemu se A bira iz grupe se sastoji od:
pri čemu je z 0, 1 ili 2;
R<v>je nezavisno izabran od halogena, C1-C4alkila fluoro-C1-C4alkila;
R<N>je vodonik ili C1-C4-alkil, ili halo ili fluoro-C1-C4-alkil (poželjno vodonik);
R° je izabran iz grupe koja se sastoji od, NR<9>R<10>, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi i C1-C4-alkila (poželjno je da R° bude vodonik ili NR<9>R<10>);
1
R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4-alkila, pri čemu je pomenuti alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
R<10>se bira između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila,
pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SO2(koji poželjno sadrži 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jedan S(= O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota), pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi;
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 33. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 1 do 21, ili otelotvorenja 31, ili otelotvorenja 32, pri čemu se A bira iz grupe se sastoji od:
2
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 34. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema otelotvoren 33, pri čemu
R<N>je vodonik C1-C4-alkil (poželjno vodonik);
R° je vodonik ili NR<9>R<10>;
R<v>je nezavisno izabran između fluoro, hloro i C1-C4-alkila (npr. metila);
z 0 ili 1;
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 35. Jedinjenje formule (I) ili (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 31 do 34, pri čemu je R<ae>izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C4-alkila, -(CH2)2-Het<b>, -CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-alkila i -(CH2)2-diC1-C4-alkilamino, ili pri čemu je R<Ae>izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, fluoro-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila;
Het<b>je 4-, 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota, stoga je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi i fluora, i stoga je atom azota kada je prisutan u heterociklu opciono dalje supstituisan sa C1-C4-alkilom,
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 36. Jedinjenja formule (I) ili formule (la) prema otelotvorenjima 31 do 35, pri čemu je R<ae>izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, - CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-OCH3, -(CH2)-C(CH3)2-OH, -(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3, -(CH2)2-N(CH3)2i -(CH2)2-Het<b>;
pri čemu je pomenuti Het<b>4-, 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota, stoga je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi i fluora, i stoga je atom azota kada je prisutan u heterociklu opciono dalje supstituisan sa C1-C4-alkilom,
ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera.
Otelotvorenje 37. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kojem od otelotvorenja 31 do 36, pri čemu je R<ae>izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-OCH3, -(CH2)-C(CH3)2-OH, -(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3, -(CH2)2-N(CH3)2, and -(CH2)2-Het<b>, pri čemu je Het<b>izabran iz grupe koju čine azetidin-1-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il i morfolin-1-il, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono dalje supstituisan jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od metila, hidroksimetila, metoksi i fluora, ili njihovog stereoizomera, ili njihovog atropizomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njihovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljive soli njihovog atropizomera.
Otelotvorenje 38. Jedinjenje formule (I) ili formule (la) prema bilo kom od otelotvorenja 31 do 36, dok je R<ae>izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro-C1-C4-alkil,C1-C4-alkil, -(CH2)2-Het<b>, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-C1-C4-alkil, hydroksi-C1-C4-alkil, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-alkil i -(CH2)2-diC1-C4-alkilamino, ili njihov stereoizomer, ili njihov atropizomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljivu so njihovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so njihovog atropizomera.
4
Otelotvorenje 39. Jedinjenje formule (Ib*),
pri čemu su A, C, R<B2>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, gde je A nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Otelotvorenje 40. Jedinjenje formule (Ic*),
Stoga su C, R<A2>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojoj od prethodnih varijanti, pri čemu je a 0, 1, 2 ili 3 (poželjno je da a bude 0 ili 1 ili 2), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Otelotvorenje 41. Jedinjenje formule (Id*),
pri čemu su C, R<B2>, R<N>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, pri čemu linije ---- označavaju jednostruku ili dvostruku vezu;
a R<ae>je kao što je gore definisano.
Otelotvorenje 42. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, izabrana iz jedinjenja bilo kojeg od primera.
Otelotvorenje 43. Jedinjenje koje je izabrano od:
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“.
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il) -3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(3-amino5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on i
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Otelotvorenje 44. Jedinjenje koje je izabrano od:
1-{6-[(4M)-4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on,
1-{6-[(4M)-4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-{2-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]etil}-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on,
1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro [3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on,
1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5 -il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etil]-2H-indazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[4-(hidroksimetil)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
1-(6-{(4M)-4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5 -il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
1-{6-[(4M)-4-(3-Amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il] -2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Otelotvorenje 45: Jedinjenje koje je izabrano iz grupe jedinjenja sledeće strukture i naziva:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Otelotvorenje 46. Jedinjenje koje je izabrano iz jedinjenja sledeće strukture i naziva:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Otelotvorenje 47. Kristalni oblik jedinjenja prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja.
Otelotvorenje 48. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov kristalni oblik, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu kao lek.
Otelotvorenje 49. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova kristalna forma, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu u lečenju karcinoma.
Otelotvorenje 50. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov kristalni oblik, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
Otelotvorenje 51. Jedinjenje formule (2a),
1
Prema tome, A, B i C su kao što je definisano u bilo kojem od prethodni otelotvorenja, i R<25>je vodonik ili grupa koja štiti azot, ili njihova so.
Otelotvorenje 52. Jedinjenje formule (2b*),
pri čemu su A, C, R<B2>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<25>je vodonik ili grupa koja štiti azot, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, ili njegova so.
Otelotvorenje 53. Jedinjenje formule (2c*),
Stoga su C, R<A2>, R<B2>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojoj od prethodnih varijanti, R<25>je vodonik ili grupa koja štiti azot, stoga je a 0, 1, 2 ili 3 (poželjno je a 0 ili 1 ili 2 ), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Otelotvorenje 54. Jedinjenje formule (2d*),
2
pri čemu su C, R<B2>, R<N>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<25>je vodonik ili grupa koja štit azot, pri čemu linije ---- označavaju jednostruku ili dvostruku vezu ili njihovu so;
Otelotvorenje 55. Kristalni oblik jedinjenja X kao što je kristalni oblik hidrata (Modifikacija HA), ili kristalni oblik solvata izopropil alkohola (IPA), ili kristalni oblik solvata etanola (EtOH) ili kristalni oblik solvata propilen glikola jedinjenja X.
Otelotvorenje 56. Kristalni oblik jedinjenja X koji ima spektar difrakcije rendgenskih zraka na prahu u suštini isti kao i spektar difrakcije rendgenskih zraka praha prikazan na SL.1, SL.
2, SL.3 ili SL.4.
[0128] U otelotvorenjima pronalaska, Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što su pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten opciono dalje supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, a samim tim i atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono je dalje supstituisan sa R<10>(poželjno C1-C4-alkil (kao što je metil)).
[0129] U realizacijama pronalaska, Het<py>je 5- ili 6-člani heteroaril prsten (poželjno 1,2,4-triazol-1-il ili pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i pomenuti heteroaril prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više (npr.1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, fluoro-C1C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi, ili pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više (npr.1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, halo, C1-C4alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi, U otelotvorenjima pronalaska, pomenuti heteroaril prsten je supstituisan sa jednom ili više amino grupa.
[0130] U otelotvorenjima pronalaska, A je C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila. Na primer, A je
pri čemu je W O ili C(R<w>)2, stoga je svaki R<w>nezavisno izabran između H i fluora, R<c>je vodonik ili C1-C4-alkil, a A je opciono dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od fluora i C1-C4-alkila.
[0131] Reprezentativni primeri A uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0132] U otelotvorenjima pronalaska A je C6-C10aril, npr. fenil grupa, koja može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više R<A2>supstituenata (na primer, sa 1, 2 ili 3 supstituenta).
[0133] Kada je A fenil, supstituent na A, kada je prisutan, poželjno je na para poziciji do tačke vezivanja fenila za pirazolil deo jedinjenja formule (I) i (la).
[0134] Kada je A fenil zamenjen sa R<A2>koji je fluor, R<A2>može biti na poziciji, orto, para ili meta do tačke vezivanja fenila za pirazolil deo jedinjenja formule (I) i (la).
[0135] Kada je A fenil, poželjno je da R<A2,>, kada je prisutan, bude izabran iz grupe koja se sastoji od halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, -(COOH), C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, C1-
4
C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-ksi, -SO2-C1-C4-alkila, -C(O)-NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9a>R<10a>, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>i -NR<9a>R<10a>i -(CH2)pNR<9a>R<10a>,
pri čemu
p je 1 ili 2;
Het<py>je 4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jednu S(=O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, halo i fluoro-C1-C4-alkila, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i gde je atom azota kada je prisutan u heterociklu opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom;
R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila;
R<10>je izabran između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila;
R<9a>i R<10a>zajedno sa azotom formiraju 4- ili 5- ili 6-člani (zasićeni ili nezasićeni) heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (pri čemu je poželjno da heterociklični prsten bude pirolidin-1-il, azetidin-1-il ili morfolin-1-il) i S, ili njegovog N-oksida, ili njegovog S-oksida (SO) ili S-dioksida, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila;
ili R<9a>i R<10a>zajedno sa azotom formiraju 5- ili 6-člani heteroaril prsten (pri čemu je poželjno da pomenuti heteroaril prsten bude 1,2,4-triazol-1-il i pirazol-1-il), koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i pri čemu je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan jednom ili dve amino grupom,
Kada postoje dva R<A2>supstituenta na fenil prstenu, oni su poželjno na pozicijama (a) orto i para, ili (b) meta i para ili (c) orto i meta u odnosu na tačku vezivanja fenila za pirazolil deo jedinjenja formule (I) i (la).
Reprezentativni R<A2>supstituenti na fenilu uključuju, bez ograničenja, NH2, CN, F, OH, - CH2-OH, (COOH), -CH3, -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-O-(CO)-CH3, - N(CH3)(CH2-CH2-OCH3), -N(H)(CH2-CH2-OCH3), -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3,-SO2-CH3, -C(O)-NH-(CH2-CH2-OCH3), -C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3), -C(O)-NH-CH2-C(CH3)2OH, -C(O)-N(CH3)-CH2-C(CH3)2-OH -C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-OCH3-C(O)-N(H)-CH2-CH2-N(CH3)2, - (CH2)p-Het<py>pri čemu je Het<py>4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od O, N (kao što je pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili sadrži S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu ili je Het<py>5- ili 6- člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota;
pri čemu pomenuti 5- ili 6-člani heterociklični prsten može biti dalje supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od okso, C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila; ili pri čemu pomenuti 5- ili 6-člani heterociklični prsten može biti dalje supstituisan jednim ili dva supstituenta izabrana nezavisno od C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro ), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila;
pri čemu pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota može biti dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od amino, C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila; ili, pri čemu pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril prsten može biti dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil i fluoro-C1-C4-alkil; i p je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1).
[0136] Na primer, reprezentativni primeri R<A2>uključuju:
pri čemu je R<20>vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil);
pri čemu je p 0, 1 ili 2, (poželjno 0 ili 1);
q je 1, 2 ili 3, (poželjno 1 ili 2).
[0137] Na primer, reprezentativni primeri R<A2>uključuju
pri čemu je R<21>vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil), ili amino,
pri čemu je p 0, 1 ili 2, poželjno je p 0 ili 1.
[0138] U otelotvorenjima pronalaska, A je 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, gde je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i-(CH2)p-N(R<9>)(R<10>), (pri čemu je poželjno da pomenuti supstituent bude izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro-C1-C4-alkila, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, -SO2-C3-4-cikloalkila, ili -(CH2)1-2-C3-
4-cikloalkila).
[0139] Na primer, A može biti piridin-2-il ili piridin-3-il ili piridin-4-il grupa, koja može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata R<A3>. Poželjno je da A bude piridin-3-il ili piridin-4-il grupa.
[0140] Kada je A piridin-3-il, R<A3>supstituent na A, npr. C1-C4-alkil, kada je prisutan, poželjno treba da bude na 2- ili 6-poziciji na piridinil prstenu jedinjenja formule (I) i ( la).
[0141] Kada postoje dva supstituenta (npr. fluoro i amino) na piridin-3-il prstenu, oni su poželjno na 5- i 6- pozicijama piridin-3-il prstena jedinjenja formule (I) i ( la).
[0142] Kada je A piridin-4-il, R<A3>supstituent na A, npr. C1-C4-alkil, kada je prisutan, poželjno je na 2- ili 3-poziciji (poželjno na 3-poziciji) na piridinil prstenu jedinjenja Fformule (I) i (la).
[0143] Kada je A piridin-4-il, dva R<A3>supstituenta na A, koji su poželjno nezavisno izabrani između C1-C4-alkila, fluora i amino (poželjnije C1-C4-alkila) kada su prisutni, poželjno treba da budu na 2- i 6 -poziciji na piridinil prstenu jedinjenja formule (I) i (la).
[0144] Reprezentativni supstituenti na piridinilu uključuju, bez ograničenja, NH2, F, CN, OH, - CH2-OH, -COOH, -CH3, -O-CH2-CH2-OH, -O-(CH2)3)-N(CH3)2, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-O-(CO)-CH3, -N(CH3)(CH2-CH2-OCH3), -N(H)(CH2-CH2-OCH3),-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3,-SO2-CH3, -C(O)-NH-(CH2-CH2-OCH3), -C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3), -C(O)-NH-CH2-C(CH3)2OH , - C(O)-N(CH3)-CH2-C(CH3)2-OH, -C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-O CH3,-C(O)-N(H)-CH2-CH2-N(CH3)2, -(CH2)p-Het<py>, pri čemu je Het<py>4 -, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N (kao što je pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-1-il) i S, ili koji sadrži S -oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, pri čemu pomenuti heterociklični prsten može biti dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkoksi (poželjno metoksi), halo (poželjno fluoro), C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, i -C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3),
ili Het<py>je 5- ili 6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, iako pomenuti heteroaril prsten može biti dalje supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkoksi (metoksi), halo ( fluoro), C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila.
[0145] Na primer, reprezentativni primeri R<A3>kada je A piridinil mogu biti odabrani između
pri čemu je R<20>vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil),
pri čemu je p 0, 1 ili 2, poželjno je p 0 ili 1.
[0146] Na primer, reprezentativni primeri R<A3>kada je A piridinil, npr. piridin-3-il, mogu biti odabrani između
Prema tome, R<21>je vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil), ili amino,
pri čemu je p 0, 1 ili 2. Poželjno je da p bude 0 ili 1.
[0147] U otelotvorenjima jedinjenja formule (I) i (la), reprezentativni supstituenti R<A3>kada je A piridinil prsten su NH2, F, -CH3, -CF3, -CH2OH, CN, -C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-O-CH3-C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3), -O-(CH2)3)-N(CH3)2,
pri čemu je p 0, 1 ili 2, poželjno je p 1 ili 2;
R<21>je vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil),
R<22>je vodonik ili C1-C4-alkil (poželjno metil), ili amino,
[0148] Poželjno, p je 0, a R<22>je amino.
[0149] U otelotvorenjima pronalaska, A može biti pirimidin-3-il grupa ili pirimidin-5-il grupa, koja može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata R<A3>.
Reprezentativni supstituenti na pirimidinil grupi uključuju -O-CH3.
[0150] U otelotvorenjima pronalaska, A je izabran iz grupe koja se sastoji od
pri čemu je R<24>vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, -NR<9>R<10>C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil; ili pri čemu je R<24>vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, amino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil ili -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil;
svaki od R<4a>, R<4b>, R<4c>i R<4d>je nezavisno izabran od vodonika i C1-C4-alkila (poželjno metil).
R<24>je poželjno di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil (npr. -CH2-CH2-N(CH3)2) ili -SO2-C3-
4-cikloalkil (npr -SO2-ciklopropil).
R<4c>je poželjno C1-C4-alkil (npr. metil) i svaki od R<4a>, R<4b>i R<4d>su poželjno vodonik.
[0151] Kada je R<24>di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil, R<4c>je poželjno C1-C4-alkil (npr. metil) i svaki od R<4a>i R<4d>je vodonik.
[0152] U otelotvorenjima pronalaska, A je (i) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora (npr. 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih od 0-3 atoma azota, 0-1 atoma kiseonika i 0-1 atoma sumpora) ili (ii) 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i gde je heterobiciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
[0153] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora. Na primer, A je 8-10-člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno odabrana od 0-3 atoma azota, 0-1 atoma kiseonika i 0-1 atoma sumpora. Heteroaril prsten je nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, a atom azota je, ako je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i pri čemu je navedeni C1-C4-alkil optiono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
[0154] Reprezentativni primeri A stoga takođe obuhvataju
1
pri čemu talasasta linija
označava tačku spajanja A za ostatak molekula.
[0155] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i pri čemu je hetero-biciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i
[0156] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1-3 atoma azota ili 1-2 atoma kiseonika ili 1 atom sumpora ili 1 S(=O)2grupu u hetero-bicikličnom prstenu pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili hetero-biciklični prsten neuspstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i pri čemu je hetero-biciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
[0157] U realizacijama pronalaska, atom azota je, kada je prisutan u gore pomenutom 8-10-članom heteroaril prstenu ili gore pomenutom 8-10-članom delimično zasićenom heterobicikličnom prstenu, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
2
[0158] U otelotvorenima pronalaska, Het<b>je 4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten ili heteroaril prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno izabrane između N, O, S, SO i SO2(poželjno sadrži 1 atom kiseonika, ili 1 atom sumpora, ili jednu S(=O) ili jednu S(=O)2grupu, ili 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1-2 atoma azota; poželjnije je da sadrži 1 atom azota i 1 atom kiseonika, ili 1 -2 atoma azota), tada je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila (poželjno izabran između C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila), i pri čemu je navedeni heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i stoga je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan sa C1-C4-alkilom, navedeni C1-C4-alkil je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi.
[0159] U otelotvorenjima pronalaska, Het<b>je azetidin-1-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il ili morfolin-1-il, i opciono je supstituisan sa fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi (npr. metil, hidroksimetil, metoksi i fluoro).
[0160] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, ili 8-10-člani delimično zasićen hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 atoma azota, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2grupe u heterobicikličnom prstenu kada A sadrži azot, taj azot je supstituisan sa R<ae>ili R<Ae>.
[0161] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, ili 8-10-člani delimično zasićen hetero-biciklični prsten koji sadrži 1-3 atoma azota ili 1-2 atoma kiseonika ili 1 atom sumpora ili 0-1 S(=O)2grupe u heterobicikličnom prstenu pri čemu kada A sadrži azot, taj azot je supstituisan R<ae>ili R<Ae>.
[0162] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, najmanje jedan od atoma azota je supstituisan sa R<ae>ili R<Ae>.
[0163] U otelotvorenjima pronalaska, A je 8-10-eročlani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, gde je jedan od atoma azota supstituisan sa R<ae>ili R<Ae>.
[0164] U otelotvorenjima pronalaska, R<Ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -(CO)-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila, pri čemu je C1-C4alkil u svakoj instanci opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabranih između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
[0165] U realizacijama pronalaska, R<Ae>se bira iz grupe koju čine vodonik, fluoro-C1-C4-alkil i C1-C4-alkil (npr. metil).
[0166] U otelotvorenjima pronalaska, R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4-alkila, pri čemu je pomenuti alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana nezavisno između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
[0167] U otelotvorenjima pronalaska, R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C4-alkila, -(CH2)2-Het<b>, -CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-alkila i -(CH2)2-diC1-C4-alkilamino, (na primer, kada je Het<b>izabran iz grupe koja se sastoji od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il i morfolin-1-il). Poželjno je da se R<ae>bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C4-alkil i -CH2-CN. Poželjno je da se R<ae>bira iz grupe koju čine vodonik i C1-C4-alkil.
[0168] U otelotvorenjima pronalaska, y je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1)
[0169] U otelotvorenjima pronalaska, x je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1)
[0170] U otelotvorenjima pronalaska z je 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1)
[0171] U otelotvorenjima pronalaska, R<q>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4-alkila, hidroksi, C1-C4-alkoksi i NR<9>R<10>i y je 0 ili 1.
[0172] Poželjno je da R<q>bude izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4-alkila and hidroksi.
4
[0173] Tipičan primer A kao 8-10 članog heteroaril prstena ili hetero-bicikličnog prstena uključuju
pri čemu talasasta linija
označava tačku spajanja A za ostatak molekula, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>(poželjno sa 1 ili 2 R<A4>), pri čemu atom azota u NH delu u strukturama iznad može takođe biti zamenjen sa N-R<a>, pri čemu je R<ae>C1-C4-alkil koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>. Poželjno je da R<ae>bude hidrogen ili C1-C4-alkil, kao što je metil.
[0174] Na primer, tipični primeri A uključuju
pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja A za ostatak molekula, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>(poželjno sa 1 ili 2 R<A4>), gde je R<ae>vodonik ili C1-C4-alkil koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>. Poželjno je da R<ae>bude hidrogen ili C1-C4-alkil, kao što je metil.
[0175] Reprezentativni primeri A takođe uključuju:
pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja A za ostatak molekula, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>(poželjno sa 1 ili 2 R<A4>), čemu atom azota u NH delu u gornjim strukturama takođe može biti zamenjen sa N-R<Ae>ili N-R<ae>, pri čemu je R<Ae>izabran iz grupe koju čine vodonik, -(CO)-C1-C4-alkil i C1-C4-alkil, pri čemu je C1-C4alkil u svakom slučaju opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>i R<ae>je C1-C4-alkil koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>.
Poželjno je da R<Ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil. Poželjno je da R<ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil.
[0176] Dakle, tipični primeri A uključuju:
pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja A za ostatak molekula, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>(poželjno sa 1 ili 2 R<A4>), pri čemu je R<Ae>izabran iz grupe koju čine vodonik, -(CO)-C1-C4-alkil i C1-C4-alkil, pri čemu je C1-C4alkil u svakom slučaju opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi,C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>i R<ae>je C1-C4-alkil koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>. Poželjno je da R<Ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil. Poželjno je da R<ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil.
[0177] Drugi reprezentativni primeri A uključuju,
pri čemu talasasta linija
označava tačku vezivanja A za ostatak molekula, pri čemu je A nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>(poželjno sa 1 ili 2 RR<A4>), gde je atom azota u NH delu u gornjim strukturama takođe može biti zamenjen sa N-R<Ae>ili N-R<ae>, pri čemu je R<Ae>izabran iz grupe koju čine vodonik, --(CO)-C1-C4-alkil i C1-C4-alkil, pri čemu je C1-C4alkil u svakom slučaju opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi,C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>i R<ae>je C1-C4-alkil koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>. Poželjno je da R<Ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil. Poželjno je da R<ae>bude vodonik ili C1-C4-alkil kao što je metil. Termin "C6-10aril", kako se ovde koristi i takođe u vezi sa supstituentom B, odnosi se na fenil ili naftil grupu, stoga je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3 ili 4 (poželjno 1 ili 2 ) R<Ba>.
[0178] U otelotvorenjima pronalaska, R<Ba>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NH2, C1-C4-alkil i halo, ili poželjno izabran iz grupe koju čine hidroksi, C1-C4-alkil i halo.
[0179] U otelotvorenjima pronalaska, B je 3-hidroksi-fenil ili 3-hidroksi-naftil, pri čemu je B nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo (poželjno hloro) atoma. U daljim otelotvorenjima pronalaska, B je
pri čemu Hal predstavlja atom halogena.
[0180] U otelotvorenjima pronalaska, B je
pri čemu je X N ili C-R<B5>;
R<B1>je nezavisno izabran između vodonika i C1-C4-alkila (poželjno metila);
R<B2>je nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metil), ciklopropila i NH2;
R<B3>je nezavisno izabran između vodonika, halo (poželjno hloro), ciklopropila i C1-C4-alkila (poželjno metila);
R<B4>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro ili fluoro) i C1-C4-alkila (poželjno metila), ili R<B3>i R<B4>i zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-6-člani prsten (poželjno 5-6 člani prsten zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten) fuzionisan sa aromatičnim prstenom koji sadrži X;
R<B5>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila).
[0181] U otelotvorenjima pronalaska, X je N ili C-R<B5>,
R<B1>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4-alkila,
R<B2>je nezavisno izabran iz vodonika i NH2,
R<B3>i R<B4>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila), ili R<B3>i R<B4>i zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-6člani prsten (poželjno 5-6 člani prsten zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten) koriščen sa aromatičnim prstenom koji sadrži X;
R<B5>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila).
[0182] U otelotvorenjima pronalaska, B je
pri čemu je R<B1>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4-alkila,
R<B2>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-C4-alkila i NH2,
R<B3>i R<B4>su nezavisno izabrani između vodonika, halo (poželjno fluoro ili hloro, poželjnije hloro), ciklopropila i C1-C4-alkila (poželjno metila);
R<B5>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila).
[0183] U otelotvorenjima pronalaska, X je N ili C-R<B5>,
pri čemu je R<B1>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4-alkila,
R<B2>je nezavisno izabran iz vodonika i NH2,
R<B3>i R<B4>su svaki nezavisno izabrani između vodonika, halo (poželjno hloro), i C1-C4-alkila (poželjno metila).
1
R<B5>se nezavisno bira između vodonika, halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkila (poželjno metila).
[0184] U otelotvorenjima pronalaska, X je N ili CH, poželjno je da X bude CH,
[0185] U otelotvorenjima pronalaska, X je CH i R<B1>je vodonik ili C1-C4-alkil (kao što je metil).
[0186] U otelotvorenjima pronalaska, R<B1>je vodonik ili C1-C4-alkil (kao što je metil), poželjno je da R<B1>bude vodonik.
[0187] U otelotvorenjima pronalaska, R<B2>je vodonik ili amino, poželjno je da R<B2>bude vodonik.
[0188] U otelotvorenjima pronalaska R<B3>i R<B4>su svaki nezavisno izabrani između, halo (poželjno hloro), i C1-C4-alkila (poželjno metila).
[0189] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i (la), međutim R<B1>se nezavisno bira između vodonika i C1-C4-alkyl (preferably methyl).-alkila,
R<B2>je amino, R<B3>je halo (poželjno hloro) i R<B4>je metil, a X je CH, ili
R<B2>je amino, R<B3>je halo (poželjno hloro) ili metil R<B4>je vodonik, a X je CH, ili
R<B2>je vodonik, R<B3>je halo (poželjno hloro) ili metil i R<B4>je vodonik, X je CH, ili
[0190] U realizacijama pronalaska, R<B2>je amino, R<B3>i R<B4>su oba halo (poželjno hloro), a X je CH.
[0191] U realizacijama pronalaska, R<B1>je C1-C4-alkil (poželjno metil), R<B2>, R<B3>, R<B4>i R<B5>su svi vodonik.
2
[0192] U realizacijama pronalaska, X je N, R<B1>i R<B2>su vodonik, R<B3>je nezavisno izabran između halo (poželjno hloro) i C1-C4-alkil (poželjno metil), R<B4>je halo (poželjno hloro).
[0193] U daljem aspektu pronalaska dato je jedinjenje koje je izabrano između bilo kog prikazanog u primerima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0194] U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0195] U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 1a),
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 18a),
4
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 26a),
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksisetil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 41a),
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primeri 42a),
a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 43a),
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primeri 47a),
i
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (primer 70a),
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0196] Predmetni pronalazak daje jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0197] U zavisnosti od izbora početnih supstanci i postupaka, jedinjenja mogu biti prisutna u obliku jednog od mogućih izomera ili njihove smeše, na primer, kao optički čisti izomeri, ili kao smeša izomera, kao što su racemske i dijastereomerne smeše, u zavisnosti od broja asimetričnih centara. Predmetni pronalazak treba da uključi sve takve moguće izomere, uključujući racemske smeše enantiomerski obogaćene smeše, dijastereomerne smeše i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa ili ponovo rastvoreni upotrebom konvencionalnih tehnika.
Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani ili trisupstituisani cikloalkil, cikloalkil supstituent(i) može(gu) imati cis- ili trans- konfiguraciju. Ovaj pronalazak obuhvata cis i trans konfiguracije supstituisanih cikloalkil grupa kao i njihove smeše. Svi tautomerni oblici su takođe predviđeni da budu uključeni. Posebno, ako je heteroaril prsten koji sadrži N kao atom u prstenu 2-piridon, na primer, uključeni su tautomeri gde je karbonil prikazan kao hidroksi (npr. 2-hidroksipiridin).
[0198] Kako se ovde koristi, termini "so" ili "soli" se odnose na kiselinsku ili baznu adicionu so jedinjenja pronalaska. „Soli“ obuhvataju posebno „farmaceutski prihvatljive soli“. Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju biološku delotvornost i osobine jedinjenja iz predmetnog pronalaska, i koje tipično nisu biološki ili drugačije nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su u stanju da grade kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0199] Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično. Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, mandelnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i slično.
[0200] Farmaceutski prihvatljive adicione bazne soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama.
[0201] Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, amonijumske soli i metale iz kolona I do XII periodnog sistema. U određenim otelotvorenjima, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, srebra, cinka i bakra; posebno pogodne soli uključuju soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0202] Organske baze iz kojih se soli mogu izvesti uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine, osnovne jonske izmene smola i slično. Određeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0203] U drugom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, besilata, bromida/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamfor sulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfata/hidrogen fosfata/dihidrogen fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilata trifenatata, trifluoracetata ili ksinafoata.
[0204] Preferiraju se farmaceutski prihvatljive soli.
1
[0205] Bilo koja formula data ovde takođe predstavlja neoznačene oblike kao i izotopski označene oblike jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama koje su date ovde, osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri za izotope koji mogu biti uključeni u jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>F,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl, respektivno. Pronalazak obuhvata različita izotopski obeležena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer, ona u kojima su prisutni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, ili ona u kojima su izotopi koji nisu radioaktivni, kao što je<3>H i<14>C. Takva izotropski označena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (sa, na primer<2>H i<13>C), tehnikama detekcije ili snimanja, npr. pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana tomografija sa jednom emisijom fotona (SPECT), uključujući testove distribucije lekova ili supstrata tkiva, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Naročito,<18>F jedinjenje može biti posebno poželjno za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) uopšteno mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti ili postupcima analognim onim opisanim u priloženim Primerima, upotrebom odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
[0206] Dalje, supstitucija sa težim izotopima, posebno deuterijumom (tj.<2>H ili D) može pružiti određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog poluraspada in vivo ili smanjenih zahteva za doziranjem ili poboljšanja terapijskog indeksa. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopa. Termin „izotopni faktor obogaćivanja“ na način na koji se koristi ovde označava odnos između izotopskog obilja i prirodnog obilja određenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju predmetnog pronalaska označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima izotopni faktor obogaćivanja za svaki određeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma kod svakog određenog atoma deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% inkorporacije
1 1
deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% inkorporacije deuterijuma).
[0207] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kojeg od pomenutih otelotvorenja, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika u jednom ili više supstituenata zamenjen deuterijumom, npr. svi vodonici u jednom ili više alkil supstituenata su zamenjeni deuterijumom (odgovarajući deo/delovi su tada perdeuterisani).
[0208] U otelotvorenjima pronalaska, C1-C3-alkil (ili metil) može biti deuterisan ili perdeuterisan, posebno kada je C1-C3-alkil (ili metil) prisutan kao supstituent C u jedinjenjima pronalaska i/ili kada je C1-C3-alkil (ili metil) prisutan kao supstituent na A i/ili B, kada je A ili B indazolil prsten.
[0209] Pronalazak se takođe odnosi na kristalne oblike jedinjenja formule (I).
[0210] Hidratni (Modifikacija HA) kristalni oblik jedinjenja X može se dobiti iz izopropil (IPA) solvata, etanol (EtOH) solvata, metanol solvata i propilen glikolat solvata jedinjenja X. Hidrat (Modifikacija HA) kristalne forme jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koji se sastoji od najmanje jednog, dva, tri ili četiri vrha koji imaju ugao prelamanja 2Θ vrednosti (CuKa λ=1,5418 Å) izabranih iz grupe koja se sastoji od 8,2°, 11,6°, 12,9° i 18,8°, mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka, λ, od 1,5418 Å. Kristalni oblik hidrata (Modifikacija HA) može se takođe okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri ili sve vrhove koji imaju ugao prelamanja od 2TΘ (CuKa λ=1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 8,2°, 11,6°, 12,1°, 12,9°, 14,6°, 16,2°, 18,8°, 20,4° i 24,1°, mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka , λ, od 1,5418 Å.
[0211] Solvat izopropil alkohola (IPA) jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva ili tri vrha koji imaju ugao prelamanja od 2Θ (CuKa λ=1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,5°, 12,5° i 17,6° mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka, λ, od 1,5418 Å. Solvat izopropil alkohola jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri ili više, ili sve vrhove koji imaju
1 2
ugao prelamanja od 2Θ (CuKa λ= 1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,5°, 12,5°, 15,5°, 16,4°, 17,6°, 21,4° i 24,4°, mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka, λ, od 1,5418 Å.
[0212] Solvat etanola (EtOH) jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva ili tri ili četiri vrha koji imaju ugao prelamanja od 2Θ (CuKa λ=1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,9°, 12,7°, 18,2° i 23,1°, mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka, λ, od 1,5418 Å. Etanol solvat jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije prahu (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri ili više, ili sve vrhove koji imaju ugao prelamanja od 2Θ (CuKa λ=1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,9°, 12,7°, 13,1°, 15,5°, 15,9°, 16,9°, 18,2°, 18,6° i 23,1°, mereno na temperaturi od oko 25°C i rendgenskom snimkom talasna dužina, λ, od 1,5418 Å.
[0213] Solvat propilen glikola jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri vrha koji imaju ugao prelamanja od 2Θ (CuKa λ= 1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,3°, 13,2°, 18,0° i 22,5° , mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini ili četiri rendgenskog zraka, λ, od 1,5418 Å. Rastvor propilen glikola jedinjenja X može se okarakterisati uzorkom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri ili više vrhova koji imaju ugao prelamanja od 2TΘ (CuKa λ=1,5418 Å) izabran iz grupe koju čine 7,3°, 13,2°, 15,6°, 16,2°, 18,0°, 22,5°, 22,8°, 23,2° i 25,1°, mereno na temperaturi od oko 25°C i talasnoj dužini rendgenskog zraka , λ, od 1,5418 Å.
[0214] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje svaki ili više rastvarača, disperzionih medijuma, premaza, surfaktanata, antioksidansa, konzervansa (npr. antibakterijski agensi, antifungalni agensi), izotoničnih agensa, agensa za odlaganje apsorpcije, soli, konzervansa, stabilizatora lekova, veziva, ekscipijenasa, dezintegransa, lubrikansa, zaslađivača, aroma, boja, i slično, i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjaku (vidite, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd. Mack Printing Company, 1990, str.1289–1329). Osim u meri u kojoj je neki klasični nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova primena u terapeutskoj ili farmaceutskoj kompoziciji se razmatra.
1
[0215] Termin „terapijski efikasna količina“ jedinjenja iz predmetnog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor subjekta, na primer, redukciju ili inhibiciju enzima ili aktivnosti proteina, ili ublažavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapijski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se daje subjektu, efikasna i (1) barem delimično ublažava, inhibira, sprečava i/ili olakšava stanje, ili poremećaj ili bolest kao što je kancer izazvan KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacijom.
[0216] U drugom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni na ćeliju, ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum, delotvorna da najmanje delimično smanji ili inhibira aktivnost mutantnog KRAS, HRAS ili NRAS G12C proteina
[0217] Na način na koji se koristi ovde, termin „subjekt“ se odnosi na životinju. Životinja je obično sisar. Ispitanik se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice, i slično. U određenim otelotvorenjima, subjekt je primat. U drugim otelotvorenjima, subjekt je čovek.
[0218] Kako se ovde koristi, termin „inhibirati“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0219] Kako je ovde korišćen, pojam „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi u jednom primeru otelotvorenja na poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja te bolesti ili barem jednog od njenih kliničkih simptoma). U još jednom otelotvorenju „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ se odnosi na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog od fizičkih parametara uključujući one koje pacijent možda ne zapaža. U još jednom otelotvorenju, „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, odnose se na izmenjivanje bolesti ili poremećaja fizički (npr. stabilizacija prepoznatljivih simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkih parametara) ili na oba načina. U još jednom otelotvorenju, „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ odnosi se na sprečavanje ili prolongiranje ispoljavanja ili razvoja, ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
1 4
[0220] Kako se ovde koristi, ispitanik „ima potrebu“ za terapijom ako bi takav ispitanik imao biološku, medicinsku ili korist u pogledu kvaliteta života, od takve terapije.
[0221] Kako su ovde korišćeni, termine koji označavaju jedninu i množinu upotrebljene u kontekstu predmetnog pronalaska (posebno u kontekstu zahteva) treba tumačiti tako da pokrivaju i jedninu i množinu, ako to ovde nije drugačije naznačeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom.
[0222] Svi ovde opisani postupci mogu biti izvršeni po bilo kojem pogodnom redosledu ukoliko ovde nije drugačije ukazano ili na drugačiji način nije jasno kontradiktorno sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili primernog jezika (npr. „kao što je“) ovde datog, ima za cilj samo da bolje osvetli pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska koji je predmet patentnog zahteva.
[0223] Bilo koji asimetrični centar u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska može biti prisutan u racemskoj smeši ili u smeši enantiomera ili u enantiomerno obogaćenom obliku. U određenim otelotvorenjima, na primer, kao mešavina enantiomera, svaki asimetrični centar je prisutan u najmanje 10% enantiomernog viška, najmanje 20% enantiomernog viška, najmanje 30% enantiomernog viška, najmanje 40% enantiomernog viška, najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška. U određenim otelotvorenjima, na primer, u enantiomerno obogaćenom obliku, svaki asimetrični centar je prisutan u najmanje 50% enantiomernog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomerni višak, najmanje 95% enantiomernog viška, ili najmanje 99% enantiomernog viška.
[0224] Shodno tome, kako se ovde koristi, jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, enantiomera, atropizomera, dijastereoizomera, tautomera ili njihovih smeša, na primer, kao suštinski čisti, dijastereoizomeri, optički izomeri (enantiomeri), racemati ili njihove smeše.
1
[0225] Sve dobijene smeše izomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika sastojaka, na čiste ili suštinski čiste optičke izomere, dijastereoizomere, atropizomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0226] Bilo koji dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke enantiomere poznatim postupcima, npr. razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazni deo se stoga može koristiti za razdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska u njihove optičke enantiomere, npr. frakcionom kristalizacijom soli formirane sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, mandeličnom kiselinom, maličnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi mogu takođe biti razdvojeni hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) upotrebom hiralnog adsorbenta.
[0227] Uobičajeno, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme prema šemama obezbeđenim u nastavku. Primeri koji ocrtavaju specifične puteve sinteze i generičke šeme u nastavku daju smernice hemičaru sinteze sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti, koji će lako razumeti da se rastvarač, koncentracija, reagens, zaštitna grupa, red sintetičkih koraka, vreme, temperatura, i slično mogu modifikovati po potrebi.
[0228] Šeme date u nastavku su namenjene da predstavljaju pojedinačne dijastereomere/enantiomere kao i njihove izomerne smeše. Razdvajanje dijastereomera/enantiomera može se izvesti prema tehnikama opisanim ovde. Ako nije drugačije definisano, u opštim šemama opisanim u nastavku, supstituenti Z, X1, X2, Ar<1>i Ar<2>su kao što je definisano ovde. U opštim šemama ispod, Ar<1>odgovara supstituentu A, kao što je definisano za jedinjenje formule (I), a Ar<2>odgovara supstituentu B, kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Preciznije, supstituenti C, R<2>, R<3>, R<4>iR<5>su kao što je definisano ovde, a naročito u patentnim zathevima. Amin zaštitna grupa (koja se ovde takođe pominje kao grupa za zaštitu azota) se naziva "PG" u šemama ispod. U šemama ispod, jedinjenje formule (ly) je jedinjenje formule RC(O)-X a RC(O) supstituent vezan za atom azota spiro linkera na jedinjenju formule (le) treba da bude tumačen shodno tome. U šemama ispod, Ar<1>odgovara supstituentu A jedinjenja formule (I), po potrebi, a Ar<2>odgovara supstituentu B jedinjenja formule (I), popotrebi.
1
[0229] Šema-1 sinteza: Jedinjenje formule (le) kako je ovde otkriveno može se sintetizovati kao što je prikazano u Šemi-1. Odgovarajući dihalogenovani heteroaromatik (1) reaguje sa aril ili heteroaril (Ar<2>) partnerom za vezivanje kao što je boronska kiselina/estar u reakciji unakrsnog spajanja tipa Suzuki (ili Stille) u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je RuPhos -Pd-G3/RuPhos u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan (ili toluen) sa bazom kao što je K3PO4(ili Na2CO3) da bi se dobilo jedinjenje (2). U koraku B, supstituent Ar<1>se uvodi reakcijom unakrsnog spajanja paladijuma, koristeći prikladno funkcionalizovan aril ili heteroaril sistem, na primer aril boronsku kiselinu u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je RuPhos-Pd-G3 / RuPhos u rastvarač kao što je toluen sa bazom kao što je K3PO4da bi se dobilo jedinjenje (3). U koraku C, zaštitne grupe (PG) se uklanjaju pod odgovarajućim uslovima u zavisnosti od korišćene zaštitne grupe. Na primer, Boc grupa jedinjenja (3) se uklanja korišćenjem uslova poznatih u tehnici, organskom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan ili mineralnom kiselinom kao što je sumporna kiselina u rastvaraču kao što je 1,4 -dioksan da bi se dobilo jedinjenje (4). Ar<2>takođe može da sadrži zaštitnu grupu (na primer, THP) koja se uklanja u istoj reakciji pod pomenutim uslovima za cepanje Boc grupe. U koraku D, jedinjenje (5) se može dobiti reakcijom jedinjenja (4) sa jedinjenjem formule (ly) gde je X odlazeća grupa, na primer halo (kao što je hloro) u prisustvu pogodne baze (kao što je Hunigova baza) ili gde je X OH i
1
reakcija se izvodi pod standardnim uslovima formiranja amidne veze (na primer u prisustvu reagensa za spajanje amida kao što je HATU i pogodne baze kao što je DIPEA). Na primer, akrilamid se uvodi tretiranjem jedinjenja (4) sa akrilnom kiselinom u prisustvu agensa za spajanje kao što je anhidrid propilfosfonske kiseline i baze kao što je Hunigova baza u rastvaraču kao što je metilen hlorid da bi se dobilo jedinjenje (5). Alternativno, jedinjenje (4) se može tretirati akriloil hloridom u prisustvu baze kao što je vodeni rastvor natrijum bikarbonata u rastvaraču kao što je THF. U koraku E, smeša atropizomera je odvojena korišćenjem SFC ili HPLC uslova sa odgovarajućom kolonom i eluentom.
[0230] Jedinjenja (1), (2), (3) i (4) kako je prikazano i opisano gore za Šemu-1 su korisni intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule (le)
[0231] Šema-2 sinteza: Šema-2 daje alternativni postupak za pripremu jedinjenja Formule (le) kako je ovde otkriveno. Posle reakcije unakrsnog spajanja kao što je Suzuki reakcija halogenovanog heteroaromata (1) sa aril ili heteroaril partnerom za spajanje kao što je boronska kiselina/estar u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je RuPhos-Pd-G3/RuPhos u rastvarač kao što je 1,4-dioksan (ili toluen) sa bazom kao što je K3PO4(ili Na2CO3), jedinjenje (2) se tretira sredstvom za halogenizaciju kao što je N-jodosukcinimid ili
1
N-bromosukcinimid u rastvaraču kao što je THF ili CH3CN. U koraku C supstituent Ar<2>se uvodi reakcijom spajanja katalizovanom paladijumom, koristeći prikladno funkcionalizovan aril ili heteroaril sistem, na primer, aril boronski estar u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je RuPhos-Pd-G3 / RuPhos u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan sa bazom kao što je K3PO4da bi se dobilo jedinjenje (4). Preostali koraci D - F su analogni koracima C - E u Šemi-1 opisanoj gore.
[0232] Jedinjenja (1), (2), (3), (4) i (5) kao što je prikazano i opisano gore za Šemu-2 su korisni intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule (le)
[0233] Šema-3 sinteza: Šema-3 daje alternativni postupak za pripremu jedinjenja Formule (le) kako je ovde otkriveno. Halogeni heteroaromatik (1) se pretvara u heteroaromatični boron estar (2) sa bis-(pinakolato)-diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je PdCl2(dppf).CH2Cl2pripojen u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan sa bazom kao što je kalijum acetat. U koraku B, supstituent Ar<1>se uvodi reakcijom spajanja paladijuma, koristeći prikladno funkcionalizovan aril ili heteroaril sistem, na primer heteroaril halid u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je RuPhos-Pd-G3 / RuPhos u rastvarač kao što je toluen sa
1
bazom kao što je K3PO4da bi se dobilo jedinjenje (3). Preostali koraci C - G su analogni koracima B - F u Šemi-2 opisanoj gore.
[0234] Jedinjenja (1), (2), (3), (4), (5) i (6) kao što je prikazano i opisano gore za Šemu-3 su korisni intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule (le)
[0235] Šema-4 sinteza: Halogeno heteroaromatično jedinjenje formule (I) ili dihalogenovano heteroaromatično jedinjenje formule (II) može se dobiti kao što je prikazano u Šemi-4.
Odgovarajući tri-halogenizovani heteroaromatik (1) kao što je 3,4,5-dibromo-1H-pirazol reaguje sa sredstvom za razmenu metal-halogen, kao što je agens alkil litijum, na primer, nbutil litijum, u rastvaraču kao što je THF, da bi se, posle hidrolize sa, na primer, metanolom, obezbedilo jedinjenje (2). U koraku B, N-zaštićeni linker se uvodi reakcijom sa pogodno funkcionalizovanim N-zaštićenim linkerom, na primer funkcionalizovanim sa tozilatom u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF da bi se dobilo jedinjenje (3). U koraku C, razmena halogen/metal se vrši korišćenjem odgovarajućeg reagensa kao što je n-butil litijum, u rastvaraču kao što je THF da bi se, posle reakcije sa odgovarajućim agensom za alkilovanje kao što je metil jodid, obezbedilo halogenizovano heteroaromatično jedinjenje formule (I). Jedinjenje formule (I) se tretira sredstvom za halogenizaciju kao što je N-jodosukcinimid u rastvaraču kao što je CH3CN, da bi se dobio dihalaogenizovani heteroaromatični prsten formule (II).
11
[0236] Šema-5 sinteza: Šema-5 daje alternativni postupak za pripremu halogenizovanog heteroaromatičnog jedinjenja formule (I). Odgovarajući halogenizovani heteroaromatik (1) kao što je 3-jodo-5-metil-1H-pirazol je alkilovan sa pogodno funkcionalizovanim N-zaštićenim linkerom, na primer funkcionalizovan sa tozilatom u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF da bi se dobilo halogenizovano heteroaromatično jedinjenje formule (I).
[0237] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač. U drugom otelotvorenju, sastav se sastoji od najmanje dva farmaceutski prihvatljiva nosača, kao što su oni opisani u ovom dokumentu. Za svrhe predmetnog pronalaska, ako nije drugačije naznačeno, solvati i hidrati se uopšteno smatraju kompozicijama. Poželjno, farmaceutski prihvatljivi nosači su sterilni. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za posebne puteve primene, kao što je oralna primena, parenteralna primena i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu biti načinjene u čvrstom obliku (uključujući, između ostalog, kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije) ili u tečnom obliku (uključujući, između ostalog, rastvore, suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije se mogu podvrgnuti konvencionalnim farmaceutskim operacijama, kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne inertne razblaživače, lubrikanse ili sredstva za puferovanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, kvašljivci, emulgatori i puferi, itd.
[0238] Farmaceutske kompozicije su obično tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više:
a) razblaživača, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikanata, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumska ili kalcijumska so i/ili polietilenglikol;
c) vezivnih sredstava, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon;
d) agenasa za dezintegraciju, npr. skrob, agar, alginska kiselina ili njena natrijumska so, ili penušave smeše; i
e) apsorbenata, koloranata, aroma ili zaslađivača.
[0239] U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije su kapsule koje sadrže samo aktivni sastojak.
[0240] Tablete mogu biti ili obložene filmom ili enterično obložene prema metodama poznatim u tehnici.
[0241] Pogodne kompozicije za oralnu primenu obuhvataju delotvornu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku tableta, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih prahova ili granula, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira, rastvora i čvrstih disperzija. Sastavi namenjeni za oralnu primenu pripremaju se prema bilo kojoj metodi koja je u struci poznata za proizvodnju farmaceutskih sastava i takvi sastavi mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aromatičnih sredstava, sredstava za bojenje i sredstava za konzerviranje kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete mogu sadržati aktivni sastojak u smeši sa neotrovnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi su, na primer, inertni diluenti, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; agensi za vezivanje, na primer, skrob, želatin ili akacija; i agensi za lubrikaciju, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su nepremazane ili premazane poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo trajno dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal sa vremenskim odlaganjem kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti tvrde želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa vodom ili uljnim medijumom, na primer, kikiriki uljem, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0242] Određeni injekcioni sastavi su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, a supozitorije se prikladno pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Navedeni sastavi mogu biti sterilisani i/ili sadrže adjuvanse, kao što su agensi za konzerviranje, stabilizaciju, vlaženje ili emulgiranje, promoteri rastvaranja, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, mogu sadržati i druge terapijski vredne supstance. Navedeni sastavi se pripremaju prema konvencionalnim metodama mešanja, granulacije ili premazivanja, respektivno, i sadrže oko 0,1-75%, ili oko 1-50% aktivnog sastojka.
[0243] Pogodne kompozicije za transdermalnu primenu sadrže delotvornu količinu jedinjenja iz pronalaska sa pogodnim nosačem. Nosači pogodni za transdermalnu isporuku leka uključuju upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače koji pomažu prolazak kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalna medicinska sredstva su u obliku zavoja koji se sastoji od potpornog elementa, rezervoara koji sadrži jedinjenje sa opcionim nosačima, sa opcionom kontrolnom barijerom za isporuku jedinjenja preko kože domaćina kontrolisanom i unapred određenom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda i sredstva za pričvršćivanje medicinskog sredstva na kožu.
[0244] Pogodne kompozicije za lokalnu primenu, npr. na kožu i oči, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije koje se mogu prskati, npr. za isporuku aerosolom ili slično. Takvi sistemi topikalne isporuke su posebno pogodni za dermalnu upotrebu, npr. za lečenje karcinoma kože, npr. za profilaktičku primenu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i slično. Oni su stoga posebno pogodni za primenu u topikalnim, formulacijama, uključujući kozmetičke, koje su dobro poznate u struci. Takve formulacije mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.
11
[0245] Na način na koji se ovde koristi, termin „topikalna primena“ se takođe može odnositi na inhalaciju ili intranazalnu primenu. Ove formulacije se mogu praktično isporučiti u obliku suvog praha (bilo samostalno, kao smeša, na primer suva smeša sa laktozom ili kao komponenta mešavine, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora suvog praha ili sistema isporuke aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta.
[0246] Jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli pokazuju vredna farmakološka svojstva, npr. svojstva inhibicije RAS-mutanta, npr. kako pokazuju in vitro testovi, kao što je dato u primerima, i zato su naznačena za lečenje ili za upotrebu kao istraživačke hemikalije, npr. kao jedinjenja alati.
[0247] Naročito zanimljiva jedinjenja iz pronalaska imaju dobru potentnost u biološkim testovima koji su ovde opisani, naročito u kovalentnom kompetitivnom testu, kako je ovde opisan. U drugom aspektu, trebalo bi da imaju povoljan bezbednosni profil. U drugom aspektu, trebalo bi da imaju povoljna farmakokinetička svojstva.
[0248] Jedinjenja iz ovog pronalaska poželjno imaju IC 50 manji od 0,5 µM, poželjnije manji od 0,1 µM.
[0249] Imajući u vidu njihovu aktivnost kao inhibitora mutanta RAS, posebno inhibitora mutanata KRAS, HRAS ili NRAS G12C, jedinjenja formule (I) u slobodnom ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, su korisna u lečenju stanja koja su izazvana mutacijom KRAS, HRAS ili NRAS G12C, kao što je karcinom koji reaguje (što posebno znači na terapeutski koristan način) na inhibiciju RAS mutantnih proteina, posebno KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutantnih proteina, posebno na bolest ili poremećaj kao što je pomenuto u nastavku.
[0250] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju kancera. Preciznije, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju indikacije koja je izabrana iz grupe koju čine karcinom pluća (kao što je adenokarcinom pluća i karcinom pluća ne-malih ćelija), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), karcinom pakrease (uključujući adenokarcinom pankreasa), karcinom materice (uključujući kancer endometrijuma materice), karcinom rektuma (uključujući adenokarcinom rektuma) i solidni tumor.
[0251] Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju solidnih maligniteta koje karakterišu mutacije RAS.
[0252] Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju solidnih maligniteta koje karakteriše jedna ili više mutacija KRAS, posebno G12C mutacija KRAS.
[0253] Prema tome, kao dalje otelotvorenje, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji. U vidu daljeg otelotvorenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji. Prema tome, u vidu daljeg otelotvorenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka. U poželjnom otelotvorenju, terapija ili terapija za koju je lek koristan bira se između bolesti koja se može lečiti inhibicijom RAS mutantnih proteina, posebno KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutantnih proteina. U drugom otelotvorenju, pronalazak daje postupak lečenja bolesti, koja se leči inhibicijom RAS mutantnog proteina, posebno, G12C mutanta bilo KRAS, HRAS ili NRAS proteina, kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0254] U poželjnijem otelotvorenju, bolest je izabrana sa gore pomenute liste, prikladno karcinoma ne-malih ćelija pluća, kolorektalnog karcinoma i karcinoma pankreasa.
[0255] U poželjnom otelotvorenju, terapija je za bolest, koja se može lečiti inhibicijom RAS mutantnog proteina, posebno, G12C mutanta bilo KRAS, HRAS ili NRAS proteina. U poželjnijem otelotvorenju, bolest je izabrana sa gore pomenute liste, prikladno karcinoma nemalih ćelija pluća, kolorektalnog karcinoma i karcinoma pankreasa, koje karakteriše G12C mutacija u KRAS, HRAS ili NRAS.
[0256] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
11
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“.
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-((2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il) -3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(3-amino5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on i
a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju kancera ili čvrstog maligniteta, opciono karakterisanog KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacijom.
11
[0257] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“.
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il) -3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)--1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)1-(6-(4-(3-amino5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on i
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
11
za upotrebu u lečenju kancera koji je izabran od karcinoma pluća (kao što je adenokarcinom pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), karcinom pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), karcinom materice (uključujući karcinom endometrijuma materice) i karcinom rektuma (uključujući adenokarcinom rektuma); pogodnije, karcinom pluća, kolorektalni kancer ili karcinom pankreasa ili solidni tumor.
[0258] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“.
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il) -3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
11
a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on i
a(R)-1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera koji je izabran od karcinoma pluća (kao što je adenokarcinom pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni adenokarcinom), karcinom pankreasa (uključujući adenokarcinom pankreasa), karcinom materice (uključujući karcinom endometrijuma materice) i karcinom rektuma (uključujući adenokarcinom rektuma); pogodnije, karcinom pluća, kolorektalni kancer ili karcinom pankreasa ili solidni tumor, pri čemu je kancer KRAS G12C-mutant. Još prikladnije karcinom koji se leči jedinjenjem pronalaska je KRAS G12C-mutantni kancer pluća, uključujući KRAS G12C-mutantni kancer pluća ne-malih ćelija.
[0259] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti primenjivano ili istovremeno sa jednim ili više terapeutskih agensa, ili pre ili posle jednog ili više terapeutskih agensa. Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti primenjivano odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao drugi agensi. Terapijsko sredstvo je, na primer, hemijsko jedinjenje, peptid, antitelo, fragment antitela ili nukleinska kiselina, koja je terapijski aktivna ili poboljšava terapijsku aktivnost kada se primenjuje kod pacijenta u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U otelotvorenjima pronalaska, drugi terapeutski agens može biti sredstvo protiv karcinoma.
[0260] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje proizvod koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju. U jednom aspektu, terapija je lečenje bolesti ili stanja koje karakteriše KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacija. Proizvodi obezbeđeni kao kombinovani preparat obuhvataju kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo(a) zajedno u istoj farmaceutskoj
11
kompoziciji, ili jedinjenje iz ovog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo(a) u odvojenom obliku, npr. u obliku kompleta.
[0261] U jednom primeru otelotvorenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska i drugi terapeutski agens (agense). Opciono, farmaceutska supstanca može obuhvatiti farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je opisano gore u tekstu.
[0262] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska. U jednom otelotvorenju, komplet sadrži sredstva za odvojeno zadržavanje navedenih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca ili paket podeljen folijom.
Primer takvog kompleta je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0263] Komplet iz ovog pronalaska moguće je koristiti za isporuku različitih oblika doziranja, na primer, oralnog i parenteralnog, za isporuku odvojenih supstanci u različitim intervalima doziranja, ili za titraciju odvojenih supstanci jedne u odnosu na drugu. Da bi se olakšalo poštovanje propisa, komplet iz pronalaska tipično sadrži uputstvo za primenu.
[0264] U kombinovanim terapijama iz pronalaska, jedinjenje iz predmetnog pronalaska i drugi terapeutski agens mogu da proizvedu i/ili formulišu različiti proizvođači. Pored toga, jedinjenje iz predmetnog pronalaska i drugi lek mogu biti uzeti zajedno u kombinovanoj terapiji: (i) pre davanja kombinovanog proizvoda lekarima (npr. u slučaju da komplet sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo); (ii) od strane lekara (ili prema smernicama lekara) neposredno pre davanja leka, (iii) u samim pacijentima, npr. za vreme uzastopnog davanja jedinjenja prema pronalasku i drugog terapeutskog sredstva.
Priprema jedinjenja
[0265] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti kao što je opisano u sledećim primerima. Primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba ih tumačiti kao njegova ograničenja.
12
Opšti postupci i uslovi:
[0266] Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije navedeno, sva uparavanja se izvode pod sniženim pritiskom, obično od oko 15 mm Hg do 100 mm Hg (= 20-133 mbar).
[0267] Maseni spektri su dobijeni na LC-MS, SFC-MS ili GC-MS sistemima koristeći postupke elektrosprej, hemijske jonizacije i jonizacije udarom elektrona na nizu instrumenata sa sledećim konfiguracijama: Waters Acquity UPLC sa Waters SQ detektorom ili je maseni spektar dobijen na LCMS sistemima korišćenjem ESI metode sa nizom instrumenata sledećih konfiguracija: Waters Acquity LCMS sa PDA detektorom. [M+H]<+>se odnosi na protonirani molekularni jon hemijske vrste.
[0268] NMR spektri su rađeni sa Bruker Ultrashield<™>400 (400 MHz), Bruker Ultrashield<™>600 (600 MHz) i Bruker Ascend<™>400 (400 MHz) spektrometrima, sa i bez tetrametilsilana kao internog standarda. Hemijski pomaci (δ-vrednosti) su prijavljeni u ppm na niže polje od tetrametilsilana, obrazac cepanja spektra je označen kao singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), multiplet, nerešeni signali ili više signala koji se preklapaju (m), široki signal (br). Rastvarači su dati u zagradama. Prijavljeni su samo signali protona koji se posmatraju i koji se ne preklapaju sa vrhovima rastvarača.
Celite: Celite<R>(Celite Corporation) = pomoćno sredstvo za filtriranje na bazi dijatomejske zemlje
Fazni separator: Biotage - Isolute fazni separator - (Broj dela: 120-1908-F za 70 ml i broj dela: 120-1909-J za 150 ml)
SiliaMetS<®>Thiol: SiliCYCLE tiol čistač metala - (R51030B, Veličina čestica: 40-63 µm).
[0269] Ovde opisani uzorci rendgenske difrakcije praha (XRPD) su dobijeni korišćenjem Bruker Advance D8 u geometriji refleksije. Uzorci praha su analizirani korišćenjem nultog silikonskog ravnog nosača uzoraka bez pozadine. Zračenje je bilo Cu Kα (A = 1.5418 Å). Obrasci su izmereni između 2° i 40° 2 teta.
XRPD parametri:
[0270]
Instrumenti
[0271]
[0272] UPLC-MS i MS analitički postupci: koristeći Waters Acquity UPLC sa Waters SQ detektorom.
[0273] UPLC-MS-1: Acquity HSS T3; veličina čestice: 1,8 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; Eluent B: CH3CN 0.04% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 1,40 min zatim 98% B za 0,40 min; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 60 °C.
[0274] UPLC-MS-2: Acquity HSS T3; veličina čestice: 1,8 µm; veličina kolone: 2,1 × 100 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; Eluent B: CH3CN 0.04% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 9,4 min zatim 98% B za 0,40 min; brzina protoka: 1,0 ml/min; temperatura kolone: 60 °C.
12
[0275] UPLC-MS-3: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O × 4,76% izopropanol 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 1 do 98% B za 1,7 min zatim 98% B za 0,1 min min; brzina protoka: 0,6 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0276] UPLC-MS-4: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 100 mm; eluent A: H2O 4,76% izopropanol 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 1 do 60% B za 8,4 min zatim 60 do 98% B za 1 min; brzina protoka: 0,4 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0277] UPLC-MS-5: Ascentis Expresse C18; veličina čestice: 2,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 4,76% izopropanol 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 1 do 50% B za 1,4 min zatim 50 do 98% B za 0,30 min, zatim 98% za 0,10 min; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0278] UPLC-MS-6: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 1,7 min zatim 98% B za 0,1 min; brzina protoka: 0,6 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0279] UPLC-MS-7: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 1,7 min zatim 98% B za 0,1 min; brzina protoka: 0,7 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0280] UPLC-MS-8: Acquity HSS T3; veličina čestice: 1,8 µm; veličina kolone: 2,1 × 100 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; Eluent B: CH3CN 0.04% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 9,4 min zatim 98% B za 0,40 min; brzina protoka: 0,8 ml/min; temperatura kolone: 60 °C.
[0281] UPLC-MS-9: CORTECS C18+; veličina čestice: 2,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 4,76% izopropanol 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 1 do 50% B za 1,4 min zatim 50 do 98% B za 0,30 min, zatim 98% za 0,10 min; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0282] UPLC-MS-10: Acquity HSS T3; veličina čestice: 1,8 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 5 do 98% B za 1,7 min zatim 98% B za 0,10 min; brzina protoka: 0,6 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0283] UPLC-MS-11: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,2% HCOOH; eluent B: CH3CN; gradijent: 5 do 98% B za 1,4 min zatim 98% B za 0,4 min; brzina protoka: 1,0 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0284] UPLC-MS-12: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 100 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 5 do 60% B za 8,4 min zatim 60 do 98% B za 1 min; brzina protoka: 0,4 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0285] UPLC-MS-13: Acquity HSS T3; veličina čestice: 1,8 µm; veličina kolone: 2,1 × 100 mm; eluent A: H2O 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,05% HCOOH; gradijent: 5 do 60% B za 8,4 min zatim 60 do 98% B za 1 min; brzina protoka: 0,4 ml/min; temperatura kolone: 80 °C.
[0286] LCMS-1: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,10% HCOOH 2,0 mM amonijum acetat; Eluent B: CH3CN 0.10% HCOOH; gradijent: 98:2 na 0,01 min do 0,3 min, 50:50 na 0,6 min, 25:75 na 1,1 min, 0:100 na 2,0 min do 2,70 min pri brzini protoka: 0,60 ml/min, 98:2 na 2,71 min do 3,0 min pri brzini protoka: 0,55 ml/min; temperatura kolone: RT.
[0287] LCMS-2: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,10% HCOOH 2,0 mM amonijum acetat; Eluent B: CH3CN 0,10% HCOOH; gradijent 50:50 na 0,01 min, 10:90 na 1,0 min, 0:100 na 1,5 min do 4,50 min, 50:50 na 4,6 min do 5,0 min; brzina protoka: 0,40 ml/min; temperatura kolone: RT.
12
[0288] LCMS-3: X-Bridge C18; veličina čestice: 3,5 µm; veličina kolone: 50 × 4,6 mm; eluent A: 5,0 mM amonijum bikarbonat; eluent B: CH3CN; gradijent: 95:5 na 0,01 min, 10:90 na 5,0 min, 5:95 na 5,80 min do 7,20 min, 95:5 na 7,21 min do 10,0 min pri brzini protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: RT.
[0289] LCMS-4: Acquity BEH C18; veličina čestice: 1,7 µm; veličina kolone: 2,1 × 50 mm; eluent A: H2O 0,10% HCOOH 2,0 mM amonijum acetat; eluent B: CH3CN 0,10% HCOOH; gradijent 98:2 na 0,01 min do 0,5 min, 10:90 na 5,0 min, 5:95 na 6,0 min do 7,0 min, 98:2 na 7,01 min do 8,0 min; brzina protoka: 0,45 ml/min; temperatura kolone: RT.
[0290] LCMS-5: YMC-Pack ODS-AQ; veličina čestice: 5,0 µm; veličina kolone: 4,6 × 250 mm; eluent A: 10 mM amonijum acetat 0,10% HCOOH; eluent B: CH3CN 0,10% HCOOH; gradijent 90:10 na 0,01 min, 70:30 na 10 min, 60:40 na 20 min, 0:100 na 30 min do 33 min, 90:10 na 33,01 min do 35,0 min; brzina protoka: 1,0 ml/min; temperatura kolone: RT.
[0291] MS-1: MS protočno ubrizgavanje; eluent A: H2O 4,76% izopropanol 0,05% HCOOH 3,75 mM amonijum acetat; eluent B: izopropanol 0,04% HCOOH; gradijent: izokratski 70% B za 0.8 min; brzina protoka: 0,4 ml/min.
Preparativni postupci:
[0292] Normalna fazna hromatografija: Normalno-fazna hromatografija je izvedena na silika gelu koristeći prethodno upakovane kolone, kao što je detaljno opisano u nastavku, ili korišćenjem staklenih kolona prema standardnoj metodologiji fleš hromatografije, osim ako nije drugačije navedeno.
12
HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) reverzne faze i SFC (superkritična fluidna hromatografija):
[0293] RP-HPLC-1: Gilson PLC 2020, kolona: Maisch Reprosil C185 µm, 250 × 30 mm, detekcija UV 215 i 254 nM, mobilna faza: A: voda 0,1% TFA, B: acetonitril; gradijent: 30 do 95% B za 25 min
[0294] RP-HPLC-5: Agela-H1000GC500: kolona: Welch Ultimate XB C18 40 µm, 100 × 400 mm, detekcija UV, mobilna faza: A: voda 0,1% NH4HCO3, B: acetonitril; gradijent: 60 do 100% B za 50 min
[0295] SFC-1: kolona: Reprosphere PEI 100A 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 30 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
Postupci hiralne HPLC / SFC:
[0296]
C-SFC-1: kolona: Amylose-C NEO 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-2: kolona: LuxAmylose-1 5 µm; 250 x30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-3: kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 1800 psi.
C-SFC-4: kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
12
C-SFC-5: kolona: Chiralpak IB-N 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-6: kolona: Chiralpak IB-N 5 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 1800 psi.
C-SFC-7: kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-8: kolona: Chiralpak IG 5 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 1800 psi.
C-SFC-9: kolona: Chiralpak AD-YMC 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-10: kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 100 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-11: kolona: Lux Cellulose 5 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 20°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-12: kolona: Chiralpak OD-H 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 110 bara.
C-SFC-13: kolona: Chiralpak OD-H 5 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-SFC-14: Waters SFC 200 sa UV detektorom; kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
12
C-SFC-15: Waters SFC Investigator sa PDA detektorom; kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 4 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
C-SFC-16: Waters SFC 200 sa UV detektorom; kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
C-SFC-17: Waters SFC 200 sa UV detektorom; kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
C-SFC-18: Waters SFC Investigator sa PDA detektorom; kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 4 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
C-SFC-19: Waters SFC Investigator sa PDA detektorom; kolona: Chiralpak IC 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 4 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 100 bara.
C-SFC-20: kolona: Lux Cellulose 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 80 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-HPLC-1: kolona: Chiralpak IC 5 µm; 250 × 20 mm; mobilna faza; brzina protoka: 10 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-2: kolona: ChiralPak ID 5 µm; 250 × 25 mm; mobilna faza; brzina protoka: 15 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-3: kolona: Chiralpak IC 3 µm; 100 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: RT; povratni pritisak: 1800 psi.
12
C-HPLC-4: kolona: Chiralpak IC-33 µm; 100 × 3 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-5: kolona: Chiralpak IA 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: RT; povratni pritisak: 49 bara.
C-HPLC-6: kolona: Chiralpak IA 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 20 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-7: kolona: ChiralPak ID 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-8: kolona: ChiralPak AD 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 20 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-9: kolona: ChiralPak AD 3 µm; 100 × 3,0 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-10: kolona: Chiralpak IG-3; 3 µm; 100 × 3,0 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-11: kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 20 mm; mobilna faza; brzina protoka: 10 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-12: kolona: Chiralpak IA-5; 5 µm; 250 × 3,0 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-13: kolona: Chiralpak IG-3; 3 µm; 100 × 3,0 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-14: kolona: Chiralcel OZ; 3 µm; 250 × 25 mm; mobilna faza; brzina protoka: 15 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
1
C-HPLC-15: kolona: Chiralcel OZ; 3 µm; 100 × 3,0 mm; mobilna faza; brzina protoka: 0,42 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-16: kolona: Chiralcel OZ; 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1,0 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-17: kolona: Chiralpak IG 5 µm; 250 × 20 mm; mobilna faza; brzina protoka: 12 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-18: kolona: Lux Amylose-1 5 µm; 250 × 20 mm; mobilna faza; brzina protoka: 10 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara.
C-HPLC-19: kolona: ChiralPak AD 5 µm; 250 × 25 mm; mobilna faza; brzina protoka: 15 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-20: kolona: Chiralpak IC 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: RT.
C-HPLC-21: kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 18 ml/min; temperatura kolone: 40 °C.
C-HPLC-22: kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-23: kolona: Chiralcel OX-H 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 18 ml/min; temperatura kolone: 40 °C.
C-HPLC-24: kolona: Chiralpak OX-H 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-25: kolona: Chiralpak IBN 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 18 ml/min; temperatura kolone: 40 °C.
1 1
C-HPLC-26: kolona: Chiralpak IBN 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-27: kolona: Chiralpak IC 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 18 ml/min; temperatura kolone: 40 °C.
C-HPLC-28: kolona: Chiralpak IG, 5 µm; 250 × 21 mm; mobilna faza; brzina protoka: 18 ml/min; temperatura kolone: 40 °C.
C-HPLC-29: kolona: ChiralPak IG 5 µm; 250x4,6 mm; mobilna faza; brzina protoka: 1 ml/min; temperatura kolone: 25 °C.
C-HPLC-30: kolona: Chiralpak IC 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza; brzina protoka: 20 ml/min; temperatura kolone: RT.
[0297] Skraćenice koje su korišćene su uobičajene u struci.
Skraćenice:
[0298]
1 2
1
14
1
1
1
[0299] Sve polazne supstance, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, sredstva za dehidrataciju, rastvarači i katalizatori koji se koriste za pripremanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti postupcima organske sinteze koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Štaviše, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se proizvedu postupcima organske sinteze koji su poznati osobi sa uobičajenim znanjem u struci, kako je pokazano u sledećim primerima.
[0300] Strukture svih finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih supstanci su potvrđene standardnim analitičkim spektroskopskim karakteristikama, npr. MS, IR, NMR. Apsolutna stereohemija reprezentativnih primera poželjnih (najaktivnijih) atropizomera određena je analizama rendgenskih kristalnih struktura kompleksa u kojima su odgovarajuća jedinjenja vezana za KRASG12C mutant ili analizom rendgenskih kristalnih struktura malih molekula. U svim drugim slučajevima gde rendgenske strukture nisu dostupne, stereohemija je dodeljena po analoagiji, pod pretpostavkom da, za svaki par, atropoizomer koji pokazuje najveću aktivnost u testu kovalentne konkurencije ima istu konfiguraciju kao što je primećeno rendgenskom kristalografijom za gore pomenute reprezentativne primere.
Apsolutna stereohemija se dodeljuje prema pravilu Kan-Ingold-Prelog, kao što je gore
1
prikazano za primer 12a (aktivniji atropizomer), koji je reprezentativan za druge primere i koji ima a(R) konfiguraciju.
Priprema finalnih jedinjenja
Postupak-1: Sintetička šema
[0301]
Primer 1a: a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on ili 1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on i
Primer 1b: a(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on ili 1-{6-[(4P)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on
1
Korak 1: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1- metil-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0302] U posudi od 500 ml, terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 10 g, 16,5 mmol), (1-metil-1H-indazol-5-il)borna kiselina (6,12 g, 33,1 mmol), RuPhos (1,16 g, 2,48 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (1,66 g, 1,98 mmol) su suspendovani u toluenu (165 ml) pod argonom. Dodat je K3PO4(2M, 24,8 ml, 49,6 mmol) i reakciona smeša je stavljena u prethodno zagrejano uljno kupatilo (95 °C) i mešana 45 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni (separator faza) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je razblažen sa THF (50 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (15,9 mmol) i smeša je mešana 1 h na 40 °C. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 2%), prečišćene frakcije su ponovo prečišćene normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 2%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bež pene. UPLC-MS-3: Rt = 1,23 min; MS m/z [M+H]<+>; 656,3 / 658,3.
Korak 2: 5-hloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol -4-il)-1H-indazol
[0303] TFA (19,4 ml, 251 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (Korak 1, 7,17 g, 10,0 mmol) u CH2Cl2(33 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 1.5 h. RM je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoracetatna so, koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-3: Rt = 0,74 min; MS m/z [M+H]<+>; 472,3 / 474,3.
Korak 3: 1-(6-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
14
[0304] Mešavina akrilne kiseline (0,69 mL, 10,1 mmol), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 5,94 ml, 7,53 mmol) i DIPEA (21,6 ml, 126 mmol) u CH2Cl2(80 ml) mešana je 20 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat (levak) u ledom hlađen rastvor 5-hloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaspiro)[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol trifluoroacetat (korak 2, 6,30 mmol) u CH2Cl2(40 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 15 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je razblažen sa THF (60 ml) i dodat je LiOH (2N, 15,7 ml, 31,5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta do nestanka (UPLC) sporednog proizvoda koji je rezultat reakcije akriloil hlorida sa slobodnom NH grupom indazola, zatim je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani.
Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-1; mobilna faza: CO2/[IPA+0.1% Et3N]: 69/31) da bi se dobio Primer 1a: a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil)-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on kao drugi eluirani vrh (beli prah):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); UPLC-MS-4: Rt = 4.22 min; MS m/z [M+H]<+>526.3 / 528.3; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[IPA+0.1% Et3N]: 67/33): Rt = 2,23 min. U ovom opisu, jedinjenje iz primera 1a se takođe naziva "Jedinjenje X".
[0305] Drugi izomer Primer 1b; a(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je dobijen kao prvi eluirani vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[IPA+0.1% Et3N]: 67/33): Rt = 1,55 min.
Postupak-1a: slično kao Postupak-1 osim koraka 2 sproveden je kao što je opisano u nastavku:
[0306] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 1,66 g, 2,10 mmol) u dioksanu (40 ml) dodata je sumporna kiselina (3,30 ml, 42,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom, neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(do pH 8-9), ekstrahovana sa nbutanolom (x2) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (x2), osušeni (fazni separator) i ispareni. Sirovi materijal 5-hloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol je osušen preko noći pod visokim vakuumom i upotrebljen bez prečišćavanja u sledećem koraku.
[0307] Napomena: za neke od primera u tabeli 1 i u tabeli 2, CH2Cl2se može koristiti za ekstrakciju umesto n-butanola.
Postupak-1b: slično kao Postupak-1 osim koraka 3 sproveden je kao što je opisano u nastavku:
[0308] U ledom hlađen rastvor 5-hloro-6-metil-4-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6 -il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol (trifluoroacetat (korak 2) ili slobodna baza (korak 2 postupak-1a), 0,25 mmol) u THF (4 ml) je dodat pod Argon NaHCO3(516 mg , 6,14 mmol), H2O (0,20 ml) i akriloil hlorid (0,026 mL, 0,32 mmol). Reakciona smeša je mešana 60 min na 0 °C. Zatim je dodat LiOH (2 M u vodi, 4,91 ml, 9,83 mmol) i smeša je mešana 1 h na 0 °C do nestanka (UPLC) sporednog proizvoda koji nastaje reakcijom akriloil hlorida sa indazolom NH. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 9%) dajući 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-)indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on.
[0309] Postupak-1c: sličan Postupku-1 osim što su u koraku 1 korišćeni XPhos i XPhos-Pd-G2 umesto Ruphos i RuPhos-Pd-G3.
[0310] Postupak-1d: sličan Posrtupku-1 osim što je u koraku 1 korišćen dioksan umesto toluena.
[0311] Postupak-1e: sličan Postupku-1 osim što su u koraku 1 Na2CO3(2 M, 3 eq), Pd(PPh3)4(0,1 eq) i dioksan korišćeni umesto K3PO4, RuPhos, RuPhos-Pd-G3 i toluena.
[0312] Postupak-1f: sličan Postupku-1 osim što je u koraku 1 korišćen čvrsti Na2CO3(3 eq) umesto K3POai takođe je dodat H2O (10% zapreminskih toluena).
[0313] Postupak-1j: sličan Postupku-1 osim što je korak 3 izveden korišćenjem Et3N i akriloil hlorida u CH2Cl2slično kao što je opisano u Postupku-9, korak 3.
[0314] Postupak-1k: sličan Postupku-1 osim što je korak 3 izveden korišćenjem iPr2NEt i akriloil hlorida u CH2Cl2kao što je opisano u Postupku-9, korak 3.
[0315] Sledeći primeri 2 do 44 u tabeli 1 u nastavku pripremljeni su korišćenjem postupaka analognih postupku 1 od intermedijara (u koraku 1) opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih.
Tabela 1
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
Primeri 45a / 45b: 1-(6-(4-(-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-2’-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H,2’H-[3,3'-bipyrazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0316] Primeri iz naslova pripremljeni su korišćenjem slišnog postupka kao u postupku-1b koraci 2 i 3 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-
1
2'-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-pripremaju se kao što je opisano ispod karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u nastavku). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-2; mobilna faza: CO2/MeOH: 72/28) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 45a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.49 - 0.29 (m, 4H); UPLC-MS-3: Rt = 0.97 min; MS m/z [M+H]<+>516.3 / 518.3; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/MeOH: 72/28): Rt = 2.27 min. Drugi izomer iz Primera 45b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: mobilna faza: CO2/MeOH: 72/28): Rt = 1,19 min.
[0317] Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-2'-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat. Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 300 mg, 0,47 mmol), 1-(ciklopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pirazol (175 mg, 0,71 mmol) i proizvod pripajanja PdCl2(dppf).CH2Cl2(38,5 mg, 0,047 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (2,25 ml). Dodan je vodeni rastvor Na2CO3(2M, 0,48 ml, 0,97 mmol) i suspenzija je isprana argonom i podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x2) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani do polovine zapremine. Dodat je SiliaMetS<®>Thiol (100 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom fleš kolonskom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 20 do 70%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,28 min; MS m/z [M+H]<+>; 646,3 / 648,2.
1
Primeri 46a / 46b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0318] Primeri iz naslova pripremljeni su korišćenjem sličnog postupka kao u postupku-1b koraci 2 i 3 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u nastavku). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-2; mobilna faza: CO2/MeOH: 63/37) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 46a kao prvi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.84 min; MS m/z [M+H]<+>473.2 / 475.2; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/MeOH: 65/35): Rt = 0.97 min. Drugi izomer iz Primera 46b dobijen je kao drugi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/MeOH: 65/35): Rt = 3,28 min.
Terc-butil (6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0319] U rastvor terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C1, 1,35 g, 2,23 mmol) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijuma (68 mg, 0,13 mmol) u THF (3 ml) stavljen u atmosferu argona dodat je 2-piridilcink bromid (0,5 M u THF, 14,0 ml, 7,00 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C 3 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je rastvoren u THF (20 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (1,3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 5%) da bi se dobila smeša koja sadrži željene materijale su ponovo prečišćene normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. UPLC-MS-3: Rt = 1,22 min; MS m/z [M+H]<+>; 603,3 / 605,2.
1
Primeri 47a / 47b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
[0320] U rastvor 4-(4-(5-hloro-6-metil-lH-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazola -3-il)benzil acetat trifluoroacetata (pripremljen kako je opisano u nastavku, 0,7 mmol) u THF (12 ml) i vodi (0,3 ml) su sukcesivno dodavani NaHCO3(588 mg, 7,0 mmol) i akriloil hlorid (70 µl, 0,84 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h. Dodat he LiOH (2M, 3,50 ml, 7,00 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. do nestanka (UPLC) sporednog proizvoda koji je rezultat reakcije akriloil hlorida sa indazolom NH. Reakcion smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je rastvoren u THF (12 ml), dodat je LiOH (2M, 3,50 ml, 7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rekaciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (RP-HPLC-1), prečišćene frakcije su neutralisane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovane sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i isparen. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-2; mobilna faza: CO2/IPA: 70/30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 47a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.88 min; MS m/z [M+H]<+>502.1 / 504.1; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/IPA: 70/30): Rt = 3.78 min. Drugi izomer iz Primera 47b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: mobilna faza: CO2/IPA: 70/30): Rt = 2,85 min.
1
4-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il) benzil acetat trifluoroacetat
[0321] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka sličnog postupku-1, korak 1 i 2 od terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C1) i 4-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil acetata [562098-08-2]; UPLC-MS-6: Rt = 0,80 min; MS m/z [M+H]<+>; 490,2 / 492,2.
Primer 48: 1-(4-(1-(2-akriloil-2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)pirolidin-2-on
[0322] Primer iz naslova pripremljenje korišćenjem sličnog postupka kao u postupku-1b koraci 2 i 3 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-yl)5-metil -3-(4-((2-oksopirolidin-1-il)metil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u nastavku).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (p, 2H); UPLC-MS-3: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]<+>569.3 / 571.3.
[0323] Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(4-((2-oksopirolidin-1-il)metil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro) -6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2 -karboksilat (intermedijer C1, 300 mg, 0,47 mmol) i 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)pirolidin-2-on (Intermedijer B2, 473 mg, 0,94 mmol) suspendovano je u DMF (3,95 ml). Dodati su vodeni rastvor K3PO4(1M, 0,94 ml, 0,942 mmol) i Pd(Ph3P)4(27,2 mg, 0,024 mmol), a suspenzija je isprana
1 1
argonom i podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120°C tokom 45 min. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x2) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom fleš kolonskom hromatografijom (eluent: (MeOH/CH2Cl29/1) u CH2Cl2od 0 do 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,22 min; MS m/z [M+H]<+>; 699,4 / 701,4.
Primeri 49a / 49b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0324] Primeri iz naslova pripremljeni su korišćenjem sličnog postupka kao u postupku-1b koraci 2 i 3 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u nastavku). Izomeri su razdvojeni hiralnim HPLC C-HPLC-23; (mobilna faza: Heksan/IPA/ACN 60/28/12; brzina protoka: 20 ml/min; UV: 227 nM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 49a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LCMS-2: Rt = 1.39 min; MS m/z [M+H]<+>= 487.9 / 490.0; C-HPLC-24 (mobilna faza: 0.1% DEA in Heksan/IPA/ACN gradijent; UV: 262 nM): Rt= 10.3 min. Drugi izomer iz Primera 49b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-HPLC-24 (mobilna faza: 0.1% DEA u heksan/IPA/ACN gradijentu, UV: 262 nM): Rt = 8,98 min.
[0325] Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat.
1 2
[0326] Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 0,40 g, 0,66 mmol), 3-pikolin-4-borna kiselina (0,27 g, 1,98 mmol) i K3PO4(0,42 g, 1,98 mmol) rastvoreno je u t-BuOH:H2O (5:1) (24 ml) i smeša je degazirana argonom 15 min. Dodati su XPhos (0,094 g, 0,19 mmol) i Pd2dba3(0,06 g, 0,07 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 4 h u zatvorenim uslovima. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze C18 (15 mikrona) (eluent: 0-68% CH3CN u H2O koja sadrži 0,1% HCOOH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt = 1,82 min; MS m/z [M+H]<+>; 617,7 / 620,6.
Primeri 50a / 50b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(1,1-dioksidotiomorfolino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0327] Primeri iz naslova su pripremljeni korišćenjem sličnih protokola kao što je opisano za Primere 49a i 49b počevši od intermedijera C1 i 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiomorfolin 1,1-dioksida (intermedijer B15). Izomeri su razdvojeni hiralnim HPLC C-HPLC-23; (mobilna faza: MeOH:ACN (80:20); brzina protoka: 15 ml/min; UV: 270 nM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 50a kao prvi eluirajući:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS-2: Rt = 1.53 min; MS m/z [M+H]<+>: 605.5 / 607.5; C-SFC-19 (mobilna faza: CO2/MeOH/ACN 55/22.5/22.5; UV: 270 nM): Rt= 6.77 min. Drugi izomer iz Primera 50b dobijen je kao drugi eluirajući vrh: C-SFC-19 (mobilna faza: CO2/MeOH/ACN 55/22,5/22,5; UV: 270 nM): Rt = 10,8 min.
1
Primeri 51a / 51b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0328] Primeri iz naslova pripremljeni su korišćenjem sličnog postupka kao u postupku-1b koraci 2 i 3 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)5-metil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u nastavku). Izomeri su razdvojeni hiralnim HPLC C-HPLC-23; (mobilna faza: [Heksan 0,1% Et2NH]/[IPA 0,1% Et2NH]/CH3CN (60/28/12); brzina protoka: 20 ml/min; UV: 216 nM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 51a kao prvi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS-1: Rt = 1.49 min; MS m/z [M+H]<+>: 479.3 /481.3; C-HPLC-24 (mobilna faza: 0.1% DEA in Heksan/IPA/CH3CN gradijent): Rt = 10.0 min. Drugi izomer iz Primera 51b dobijen je kao drugi eluirajući vrh: C-HPLC-24 (mobilna faza: 0,1% DEA u Heksan/IPA/CH3CN gradijentu): Rt = 12,3 min.
[0329] Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0330] Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 0,30 g, 0,49 mmol), 4-(tributilstanil)tiazol (0,28 g, 0,74 mmol) i anhidrovani LiCl (0,03 g, 0,74 g, mmol) su suspendovani u suvom toluenu i smeša je degazirana azotom 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100 °C tokom 16 h u uslovima zatvorene cevi. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze C18 (15 mikrona) (eluent: 0-100%
1 4
CH3CN u H2O koja sadrži 0,1% HCOOH) da bi se dobio proizvod iz naslova. LCMS-1: Rt = 2,06; 2,08 min; MS m/z [M+H]<+>: 609,8 / 611,8.
Primeri 52a / 52b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on,
Korak 1: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0331] Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 0,50 g, 0,83 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2)-dioksaborolan-2-il)fenoksi)etan-1-ol (0,22 g, 0,83 mmol) i K3PO4(0,52 g, 2,48 mmol) su dodati u 1,4-dioksan:H2O (2:1) (12 ml) i smeša je degazirana azotom 10 min. Dodati su RuPhos (0,038 g, 0,08 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (0,034 g, 0,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, RM je izliven u vodu i ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 0-60% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova. LCMS-1: Rt = 2,05, 2,09 min; MS m/z [M+H]<+>: 662.7.3 / 664.7.
Korak 2: Terc-butil 6-(3-(4-(2-acetoksietoksi)fenil)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0332] Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (0,45 g,
1
0,68 mmol) rastvoren je CH2Cl2(5 ml). Dodat je Et3N (0,21 g, 2,03 mmol) i reakciona smeša je ohlađena na 0 °C u atmosferi azota i mešana 10 min. Acetil hlorid (0,08 g, 1,02 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-1: Rt = 2,14, 2,16 min; MS m/z [M+H]<+>: 704,6 / 706,6.
Korak 3: 2-(4-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)fenoksi)etil acetat
[0333] Terc-butil 6-(3-(4-(2-acetoksietoksi)fenil)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (0,68 mmol) rastvoren je u suvom CH2Cl2(5 ml) i ohlađen na 0°C. Dodat je TFA (6 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, kodestilovana sa CH2Cl2nekoliko puta da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen trituracijom sa dietileterom i filtracijom da bi se dobio željeni proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS-1: Rt = 1,49 min; MS m/z [M+H]<+>: 520,4.
Korak-4: 2-(4-(1-(2-Akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoksi)etil acetat
[0334] 2-(4-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol- 3-il)fenoksi)etil acetat (0,22 g, 0,42 mmol) je rastvoren u THF (2 ml). Dodat je NaHCO3(0,35 g, 4,15 mmol) u vodi (2,5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je u kapima rastvor akrolil hlorida (0,04 g, 0,46 mmol) u THF (0,5 ml) i mešan 40 min. Nakon završetka reakcije, Rreakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze silika gelom C18 (15 mikrona) (eluent: 0-43% CH3CN u H2O koja sadrži 0,1% NH3) da bi se omogućio željeni proizvod. Izomeri su razdvojeni hiralnim HPLC C-HPLC-23; (mobilna faza:
1
Heksan/IPA/ACN 70/21/9; brzina protoka: 18 ml/min; UV: 264 nM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Izomer-I kao drugi eluirajući vrh: LCMS-1: Rt = 1,63 min; MS m/z [M+H]<+>574.8; C-HPLC-29 (mobilna faza: Heksan/IPA gradijent): Rt = 11,8 min. Drugi izomer-II dobijen je na drugom eluirajućem vrhu: LCMS-1: Rt = 1,63 min; MS m/z [M+H]<+>: 574,8; C-HPLC-29; (mobilna faza: Heksan/IPA gradijent): Rt = 13,8 min.
Korak-5: Primer 52a: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0335] Primer iz naslova je pripremljen korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano za pripremu Primera 52b 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (korak 6) počevši od 2-(4-(1-(2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoksi)etil acetata Izomera-II umesto Izomera-I;
LCMS-3:
Rt = 3,30 min; MS m/z [M+H]<+>: 532 / 534;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); C-HPLC-29 (mobilna faza: [Heksan 0.1% Et2NH]/[IPA 0.1% Et2NH] gradijent): Rt = 11.2 min.
[0336] Korak-6: Primer 52b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on 2-(4-(1-(2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)fenoksi)etil acetat (0,05 g, 0,08 mmol) Izomer-I je rastvoren u MeOH ( 2,5 ml) i ohlađen na 0 °C. LiOH.H20 (1M u vodi, 0,08 ml, 0,08 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, rekaciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze silika gelom C18 (15 mikrona) (eluent: 0-40% CH3CN u H2O koja sadrži 0,025% NH3) da bi se omogućio proizvod iz naslova. C-HPLC-29 (mobilna faza: [Heksan 0,1% Et2NH]/[IPA 0,1% Et2NH] gradijent): Rt = 9,37 min.
1
Primer 53: 1-(6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0337] Primer iz naslova je pripremljen korišćenjem postupka sličnog postupku-1b, korak 2 i 3 od terc-butil 6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4- (5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3 ]heptan-2-karboksilata (pripremljen u 2 koraka kao što je opisano u nastavku).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.69 (m 2H), 5.26 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.1 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.03 (s, 3H); LCMS-1: Rt = 1.53 min; MS m/z [M+H]<+>: 554.8 /556.8.
Terc-butil 6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
Korak 1: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(6-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0338] Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 0,50 g, 0,83 mmol), 2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (Intermedijer B16) (0,52 g, 1,65 mmol) i K3PO4(0,53 g, 2,48 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (4 ml) i H2O (2 ml). Reakciona smeša je degazirana sa N2tokom 5 min. Dodati su Ruphos (0,04 g, 0,08 mmol) i Ruphos-Pd-G3 (0,035 g, 0,04 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim
1
vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 30-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt = 2,24 min; MS m/z [M+H]<+>: 714.6 / 716.5.
Korak 2: Terc-butil 6-(3-(6-(3-amino-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(6-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0339] (0,53 g, 0,7 mmol) je rastvoren u suvom IPA u atmosferi azota. Dodato je 10% suvog Pd/C (0,25 g) i reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(1 atm) na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-1: Rt = 2,06, 2,09 min; MS m/z [M+H]<+>: 684,5 / 686,5.
Postupak-2: Sintetička šema
[0340]
1
Primeri 1a: a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5)-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on i 1b: a(S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0341] Alternativno, primeri 1a i 1b se mogu pripremiti na sledeći način:
Korak 1: Terc-butil 6-(5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0342] U mešani rastvor terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3, 2,00 g, 5,61 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (1,59 g, 6,18 mmol) i K3PO4(3,57 g, 16,8 mmol) u dioksanu (20 ml) i H2O (4 ml) su dodati u atmosferi argona RuPhos (0,26 g, 0,56 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (0,47 g, 0,56 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h na 100°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušen (Na2SO4) i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 90%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku smeđe čvrste supstance. UPLC-MS-3: Rt = 1,14 min; MS m/z [M+H]<+>: 408,2.
Korak 2: Terc-butil 6-(4-jodo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0343] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-jodo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (2,13 g, 5,23 mmol) u THF (50 ml) je dodat u atmosferi argona, NIS (1,53 g, 6,80 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni pomoću (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 80%) da bi
1
se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku smeđe čvrste supstance. UPLC-MS-3: Rt = 1,22 min; MS m/z [M+H]<+>: 534,1.
Korak 3: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1- metil-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0344] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-jodo-5-metil-3-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (100 mg, 0,187 mmol), 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (intermedijer D1, 85 mg, 0,225 mmol) i K3PO4(119 mg, 0,56 mmol) u dioksanu (2 ml) i H2O (0,50 ml) dodati su u atmosferi argona RuPhos (8,75 mg, 0,019 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (15,7 mg, 0,019 mmol). Reakciona smeša je degazirana pomoću N2i mešana 1 h na 100 °C.
Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana pomooću EtOAc (2x) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je razblažen u THF (3 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,076 mmol) (npr. funkcionalizovani silika gel predviđen da ukloni metale i reakcione smeše) u smešu i smeša je mešana 1 h na 40 °C. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance. UPLC-MS-3: Rt = 1,25 min; MS m/z [M+H]<+>: 656,3 / 658,3.
[0345] Koraci 4, 5 i hiralno odvajanje izomera su izvedeni kao što je opisano u Postupku-1.
[0346] Postupak-2a: sličan Postupku-2 osim što je korak 4 izveden korišćenjem sumporne kiseline u dioksanu kao što je opisano u koraku 2 postupka-1a.
[0347] Postupak-2b: sličan Postupku-2, osim što je korak 5 izveden korišćenjem akriloil hlorida i NaHCO3u THF/vodi kao što je opisano u 3oraku 3 Postupka-1b.
[0348] Postupak-2c: sličan Postupku-2, osim što je NBS korišćen umesto NIS u koraku 2.
1 1
[0349] Postupak-2d: sličan Postupku-2 osim što je korak 3 izveden korišćenjem Et3N i akriloil hlorida u CH2Cl2kao što je opisano u Postupku-9, korak 3.
[0350] Sledeći primeri 54 do 58 u tabeli 2 u nastavku pripremljeni su korišćenjem postupaka analognih postupku 2 od intermedijara (u koraku 1 ili 3) opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih.
Tabela 2
1 2
1
14
1
Primeri 59a / 59b: -1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0351]
[0352] Primer iz naslova je pripremljen korišćenjem postupka sličnog postupku-2a,b koraci 3 do 5 od terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (pripremljen kao što je opisano u nastavku). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-7; mobilna faza: CO2/[MeOH 0,1% NHt3]: 50/50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 59a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (d, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.41 - 6.28 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H),
1
5.06 - 4.87 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.77 min; MS m/z [M+H]<+>512.2 / 514.2; C-SFC-8 (mobilna faza: CO2/[MeOH 0.1% NEt3]: 50/50): Rt = 2.43 min. Drugi izomer iz Primera 59b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-8 (mobilna faza: mobilna faza: CO2/[MeOH 0,1% NHt3]: 50/50): Rt = 1,28 min.
Terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0353] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-bromo-3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C7, 400 mg, 0,83 mmol), (1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)borne kiseline (202 mg, 1,24 mmol) i kalijum fosfata (2M vodeni rastvor, 1,24 ml, 2,48 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (96 mg, 0,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 1 h. Zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, a preostali sirovi materijal prečišćen normalnom fleš kolonskom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-4: Rt = 4,19 min; MS m/z [M+H]<+>: 472,0 / 474,0.
Primeri 60a / 60b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0354]
[0355] Primeri iz naslova su pripremljeni korišćenjem postupka sličnog postupku-2c počevši od terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3) i 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola sa dodatnim korakom alkilacije koji je uveden između koraka 1 i koraka 2 (opisanog u nastavku za
1
pripremiti terc-butil 6-(3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-1; mobilna faza: CO2/[IPA 0,1% NEt3]: 70/30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 60a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 6.13 - 6.07 (m, 1H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.97 min; MS m/z [M+H]<+>564.5 / 566.5; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[IPA+0.1% NEt3]: 70/30): Rt = 2.50 min. Drugi izomer iz Primera 60b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: mobilna faza: CO2/[IPA 0,1% NEt3]: 70/30): Rt = 1,74 min.
Terc-butil 6-(3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0356] Rastvor terc-butil 6-(3-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 710 mg, 1.65 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (0.310 ml, 3.30 mmol) i cezijum karbonata (1075 mg, 3.30 mmol) u DMF (5 ml) je mešan na 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (separator faza) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom fleš kolonskom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,20 min; MS m/z [M+H]<+>446,3.
Primeri 61a / 61b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-((2-metoksietil)amino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
1
[0357] Primeri iz naslova su pripremljeni korišćenjem postupka sličnog postupku-2c počevši od terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3) i benzil (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamata sa dodatnim korakom alkilacije uvedenim između koraka 1 i koraka 2 i dodatnim korakom hidrogenacije uvedenim između koraka 3 i koraka 4, (opisani dole za pripremu terc-butil 6-(3-(4-(((benziloksi)karbonil)(2-metoksietil)amino)-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran)-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-((2-metoksietil)amino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-1; mobilna faza: CO2/[IPA 0,1% NEt3]: 70/30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 61a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 2H), 6.15 - 6.07 (m, 2H), 5.86 (t, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.24 (t, 3H), 3.09 (q, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.94 min; MS m/z [M+H]<+>: 563.5 / 565.5; C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[IPA 0.025% NH3]: 70/30): Rt = 3.55 min. Drugi izomer iz Primera 61b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: mobilna faza: CO2/[IPA 0,025% NH3]: 70/30): Rt = 2,55 min.
Terc-butil 6-(3-(4-(((benziloksi)karbonil)(2-metoksietil)amino)-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0358] U mešani rastvor terc-butil 6-(3-(4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3] heptan-2-karboksilata (korak 1, 1,40 g, 2,55 mmol) u DMF (20 ml) dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,123 g, 3,07 mmol) u inertnoj atmosferi. Posle 15 min, dodat je 1-bromo-2-metoksietan (1,20 ml, 12,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (separator faza) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,30 min; MS m/z [M+H]<+>: 579,4.
1
Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)--3-(2-fluoro-4-((2-metoksietil)amino)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0359] Rastvor terc-butil 6-(3-(4-(((benziloksi)karbonil)(2-metoksietil)amino)-2-fluorofenil)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (470 mg, 0,511 mmol) i paladijuma na ugljeniku (5,44 mg, 0,051 mmol) u MeOH (10 ml) je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 0/100 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,25 min; MS m/z [M+H]<+>: 693,4 / 695,4.
Postupak-3: Sintetička šema
[0360]
2
Primeri 62a / 62b: 4-(1-(2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(2-methoksietil)benzamid
Korak 1: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0361] Rastvor terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)- 2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C6) (1,00 g, 1,26 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0,40 g, 1,51 mmol), RuPhos (0,06 g, 0,13 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,10 g, 0,13 mmol) i kalijum fosfata (2N, 1,89 ml, 3,78 mmol) u dioksanu (8 ml) se mešaju na 80 °C tokom 1,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana sa EtOAc, kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent:
2 1
c-heksan/EtOAc 100/0 do 50/50 u toku 30 min) da bi se dobio proizvod sa malo nečistoća. Drugo prečišćavanje je obavljeno normalno-faznom hromatografijom (eluent: cheksan/EtOAc 100/0 do 60/40 u roku od 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86% čistoće prema UPLC) sa nešto manje nečistoće.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); UPLC-MS-10: Rt = 1.32 min; MS m/z [M+H]<+>: 730.2 / 732.2.
Korak 2: 4-(1-(2-(Tert-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)pikolinonitril
Rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata
[0362] (Korak 1, 100 mg, 0,14 mmol) i LiOH (2N, 0,14 ml, 0,27 mmol) u THF (2 ml)je mešan na 20 °C tokom 2,5 h. Smeša je zagrevana na 45 °C tokom 1,5 h, zatim na 70 °C tokom 2,5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je liofilizovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS-10: Rt = 1,32 min; MS m/z [M+H]<+>: 562,2 / 564,2.
Korak 3: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0363] U rastvor 4-(1-(2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzojeva kiseline (korak 2, 93 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (0,10 ml, 0,59 mmol) u CH2Cl2/DMF (2,5 ml, odnos 4/1) dodat je propilfosfonski anhidrid (50% u EtOAc, 0,10 ml, 0,177 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle 10 min, dodat je 2-metoksietan-1-amin (0,03 ml, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: cheksan/EtOAc 100/0 do 0/100 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),
2 2
7.29 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); UPLC-MS-10: Rt = 1.09 min; MS m/z [M+H]<+>: 619.2 / 621.3.
Korak 4: 4-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)-N-(2-metoksietil)benzamid
[0364] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 3, 109 mg, 0,14 mmol) u THF (2 ml) dodat je TFA (0,33 ml, 4,28 mmol) i reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i uljasti ostatak je rastvoren u MeOH i stavljen na Waters kertridž PoraPak™<™>Rxn Cx koji je prethodno ispran sa MeOH. Posle ispiranja sa MeOH, smola je isprana sa NH3(7N u MeOH), osnovni rastvor MeOH je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS-6: Rt = 0,72 min; MS m/z [M+H]<+>: 519,2 / 521,2.
Korak 5: 4-(1-(2-Akriloil-2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(2-metoksietil)benzamid
[0365] U rastvor 4-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazola -3-il)-N-(2-metoksietil)benzamida (korak 4, 55 mg, 0,08 mmol) u THF (3 ml) dodat je natrijum bikarbonat (0,80 ml, 0,40 mmol), a zatim direktno akriloil hlorid (6,54 µl, 0,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Višak akriloil hlorida je uništen dodavanjem LiOH (2N, 2 ml) i mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM, organske faze su osušene (separator faza), koncentrovane pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 100/0 do 90/10 u roku od 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-2: mobilna faza: CO2/IPA: 65/35) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 62a kao drugi eluirani izomer (beli prah):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.78 (m, 4H),
2
2.04 (s, 3H); UPLC-MS-10: Rt = 0.88 min; MS m/z [M+H]<+>573.3 / 575.3; C-SFC-3:
(mobilna faza: CO2/IPA: 65/35): Rt = 2.14 min. Drugi izomer iz Primera 62b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3: (mobilna faza: CO2/IPA: 65/35): Rt = 1,28 min.
[0366] Posgtupak-3a: slično kao Postupak-3, osim što je u koraku 2 korišćen NaOH 2N umestno LiOH 2N.
[0367] Sledeći primeri 63 do 65 u Tabeli 3 su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih Postupku-3, korišćenjem odgovarajućeg komercijalno dostupnog pinakola (korak 1 i aminskih reagenasa (korak 3.
Tabela 3
2 4
2
2
Postupak-4: Sintetička šema [0368]
2
Primeri 66a / 66b: 4-(1-(2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(2-methoksietil)-N-metoksibenzamid
Korak 1: Terc-butil 6-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0369] Rastvor terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3, 1,51 g, 4,24 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (1,33 g, 5,09 mmol), RuPhos (0,198 g, 0,42 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,355 g, 0,42 mmol) i kalijum fosfat (2N, 6,36 ml, 12,7 mmol) u dioksanu (20 ml) je mešan na 80 °C tokom 15 min. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc i organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.80 -4.72 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); UPLC-MS-6: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]<+>: 412.3.
Korak 2: Terc-butil 6-(4-bromo-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0370] U rastvor terc-butil 6-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 1,76 g, 4,15 mmol) u CH3CN (45 ml) je dodat NBS (0,724 g, 4,07 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u roku od 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); UPLC-MS-6: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]<+>: 490.1 / 492.1.
2
Korak 3: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0371] Rastvor terc-butil 6-(4-bromo-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 2, 1,00 g, 2,00 mmol), 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (intermedijer D1, 0,98 g, 2,60 mmol), RuPhos (0,093 g, 0,20 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,167 g, 0,20 mmol) i kalijum fosfata (2N, 3,00 ml, 6,00 mmol) u dioksanu (10 ml) mešan je na 80 °C tokom 15 min. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je dodata u zasićeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je rastvoren u THF (20 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,60 mmol, 0,84 g) i smeša je vorteksana na 50 °C tokom 0,5 h na rotacionom isparivaču. Smeša je filtrirana, isprana sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 60/40 u toku 30 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena. UPLC-MS-6: Rt = 1,31 min; MS m/z [M+H]<+>: 660.2 / 662.2.
Korak 4: 4-(1-(2-(Terc-butoksiskarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzojeva kiselina
Rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata
[0372] (Korak 3, 1,42 g, 1,99 mmol) i NaOH (2N, 1.00 ml, 2.00 mmol) u dioksanu (10 ml) su mešani na 60 °C tokom 15 min. Dodat je još NaOH (2N, 1.00 ml, 2.00 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakciona smeša zagrevana do 60 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je liofilizovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (br s, 1H), 7.64 -7.60 (m, 2H), 7.47 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.85 - 5.80 (m, 1H), 4.91 -4.83 (m, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.95 -3.87 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 4H),
2
2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 5H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); UPLC-MS-6: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]<+>: 646.2 / 648.2.
Korak 5: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-metoksietil)(metil)karbamoil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0373] U rastvor 4-(1-(2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoeve kiseline (korak 4, 250 mg, 0,31 mmol) i 2-metoksi-N-metiletan-1-amina (0,067 ml, 0,61 mmol) u CH2Cl2(3 ml) dodat je propilfosfonski anhidrid (50% u EtOAc, 0,27 ml, 0,46 mmol). Zatim je dodata DIPEA (0,27 ml, 1,53 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 0/100 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.51 (s, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.92 -4.85 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.24 (m, 6H), 3.09 (br s, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 7H), 2.03 - 1.96 (m, 5H), 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); UPLC-MS-11: Rt = 1.24 min; MS m/z [M+H]<+>: 717.5 / 719.5.
Korak 6: 4-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid
[0374] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(4-((2-metoksietil)(metil)karbamoil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (korak 5, 168 mg, 0,23 mmol) u CH2Cl2( 2 ml) dodat je TFA (0,52 ml, 6,82 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj emperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak rastvoren u dioksanu i liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoracetatna so koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS-6: Rt = 0,73; MS m/z [M+H]<+>: 533,3 / 535,3.
Korak 7: 4-(1-(2-Akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(2-methoksietil)-N-metoksibenzamid
21
[0375] U rastvor 4-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamida (0,23 mmol) i akrilne kiseline (0,016 ml, 0,23 mmol) u CH2Cl2(3 ml) dodat je propilfosfonski anhidrid (50% u EtOAc, 0,20 ml, 0,34 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0,198 ml, 1,13 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 100/0 do 80/20 u roku od 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-HPLC-11: mobilna faza: nheptan/IPA 0,1% NEt3: 55/45) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primera 66a kao drugi vrh eluiranja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 4.98 -4.88 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 5H), 3.09 (br s, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 6H), 2.03 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.89 min; MS m/z [M+H]<+>: 587.3 / 589.3; C-HPLC-13 (mobilna faza: n-heptan/[IPA 0.1% DEA]: 55/45): Rt = 10.39 min. TDrugi izomer iz Primera 66b je dobijen kao prvi eluacioni vrh: C-HPLC-13 (mobilna faza: n-heptan/[IPA 0,1% DEA]: 55/45): Rt = 6,83 min.
[0376] Sledeći primeri 67 do 68 u tabeli 4 u nastavku su pripremljeni po analogiji sa Postupkom-4, korišćenjem odgovarajućeg komercijalnog amina (korak 5) ili nastavak sa kiselinom.
Tabela 4
Postupak-5: Sintetička šema
21
Primeri 69a / 169b: 1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: Terc-butil 6-(3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboksilat
[0378] Rastvor terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3, 1,65 g, 4,63 mmol), 2-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazola (intermedijer B22, 2,09 g, 6,95 mmol), RuPhos (0,22 g, 0,46 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,39 g, 0,46 mmol) i kalijum fosfata (2N, 6,95 ml, 13,9 mmol) u dioksanu (22 ml) je mešan na 80 °C tokom 15 min. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 50/50 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); UPLC-MS-3: Rt = 1.07 min; MS m/z [M+H]+: 452.3.
Korak 2: Terc-butil 6-(4-bromo-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboksilat
[0379] U rastvor terc-butil 6-(3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (Korak 1, 2,02 g, 4,20 mmol) u THF (30 ml) je dodat NBS (0,73 g, 4,12 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Dodato je još NBS (75 mg, 0,42 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 10 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 20/80 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); UPLC-MS-3: Rt = 1.14 min; MS m/z [M+H]+: 530.2 / 532.2.
Korak 3: Terc-butil 3-amino-4-(1-(2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-6-metil-1H-indazol-1-karboksilat
Rastvor terc-butil 6-(4-bromo-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[ 3.3]heptan-2-karboksilat (korak 2, 0,77 g, 1,46 mmol), terc-butil 3-amino-5-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilat
[0380] (Intermedijer D6, 074 g, 1,82 mmol), RuPhos (0,085 g, 0,18 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,152 g, 0,18 mmol) i kalijum fosfat (2N, 2,73 ml, 5,46 mmol) u dioksan (10 mL) je mešana na 80 °C tokom 2,25 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaHCO3i rastvorom soli, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana
21
pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je rastvoren u THF (20 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,65 mmol) i smeša je mešana 0,5 h na 50 °C. Smeša je filtrirana, smola je isprana sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 0/100 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-5: Rt = 1,37 min; MS m/z [M+H]<+>: 731,5 / 733,4.
Korak 4: 5-Hloro-4-(3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-yl)-6-metil-1H-indazol-3-amin
[0381] U rastvor terc-butil 3-amino-4-(1-(2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-6-metil-1H-indazol-1-karboksilata (korak 1, 181 mg, 0,25 mmol) u DCM (2 ml) je dodat TFA (0,38 ml, 4,95 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoracetatna so koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-5: Rt = 0,58 min; MS m/z [M+H]<+>; 531,3 / 533,3.
Korak 5: 1-(6-(4-(3-Amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0382] U rastvor akrilne kiseline (0,022 ml, 0,32 mmol) i anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 0,19 mL, 0,32 mmol) u CH2Cl2(1,5 ml) dodat je DIPEA (0,21 ml, 1,22 mmol). Zatim je ovaj rastvor dodat u kapima u rastvor soli 5-hloro-4-(3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3 ]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol-3-amin trifluorosirćetne kiseline (0,24 mmol) u CH2Cl2(2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h. Reakciona smeša je ugašena litijum hidroksidom (2N, 0,61 ml, 1,22 mmol) mešana 30 min, razblažena sa DCM, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, organska faza je osušena (separator faza) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent:
DCM/MeOH 100/0 do 90/10 u roku od 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-5: mobilna faza: CO2/[MeOH 0,1% NHt3]: 60/40) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 69a kao prvi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.36-6.28 (m, 1H),
21
6.13 - 6.08 (m, 1H), 5.70 -5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); UPLC-MS-5: Rt = 0.83 min; MS m/z [M+H]<+>: 585.4 / 587.4; C-SFC-6: (mobilna faza: CO2/[MeOH 0.1 % NH3]: 60/40): Rt = 2.64 min. Drugi izomer iz Primera 69b dobijen je kao drugi eluirajući vrh: C-SFC-6: (mobilna faza: CO2/[MeOH 0,1% NH3]: 60/40): Rt = 3,50 min.
Primeri 70a / 70b: 1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0383] Primeri iz naslova su pripremljeni korišćenjem postupka sličnog Postupku-5 počevši od fenilboronske kiseline umesto 2-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazola u koraku 1. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-5: mobilna faza: CO2/IPA: 50/50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 70a kao prvi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 6.13 - 6.07 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); UPLC-MS-9: Rt = 0.98 min; MS m/z [M+H]<+>: 487.3 / 489.3; C-SFC-6: (mobilna faza: CO2/IPA: 50/50): Rt = 1.80 min. Drugi izomer iz Primera 70b dobijen je kao drugi eluirajući vrh: C-SFC-6: (mobilna faza: CO2/IPA: 50/50): Rt = 2,55 min.
Postupak 6: Sintetička šema
[0384]
21
Primeri 71a / 71b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(hinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on ili 1-{6-[4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(hinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: Terc-butil 6-(5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxylate, (1-(2-(tert-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-5-methil-1H-pirazol-3-il)boronska kiselina
[0385] U epruveti, rastvor terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C3, 5 g, 14,0 mmol), bis-(pinakolato)-dibora (5,35 g, 21,0 mmol), proizvoda pripajanja PdCl2(dppf).CH2Cl2(1,15 g, 1,40 mmol) i kalijum acetata (3,44 g, 35,1 mmol) u 1,4-dioksanu (62,4 ml) je mešan na 100 °C preko noći u atmosferi azota. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovan pomoću EtOAc (3x) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamna čvrsta supstanca koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-3: Rt = 0,91 min; MS m/z [M+H]<+>; 322,1.
Korak 2: Terc-butil 6-(3-(hinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
21
[0386] U mikrotalasnoj bočici terc-butil 6-(5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2 -azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (korak 1, 1,50 g, 1,86 mmol), 6-bromohinolin (0,53 g, 2,42 mmol), RuPhos-Pd-G3 (0,16 g, 0,19 mmol) i RuPhos (0,087 g, 0,19 mmol) su rastvoreni u toluenu (16,3 ml) i dodat je kalijum fosfat (2 M, 2,79 ml, 5,58 mmol). Reakciona smeša je stavljena u atmosferu azota i zagrevana na 120 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (x3) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je razblažen pomoću THF (6 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,8 mmol) i smeša je mešana 1 h na 40 °C. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 10%), prečišćene frakcije su ponovo prečišćene normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braonkaste pene. UPLC-MS-3: Rt = 1,04 min; MS m/z [M+H]<+>; 406,3.
Korak 3: Terc-butil 6-(3-(hinolin-6-il)-4-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0387] U ledom hlađen rastvor terc-butil 6-(3-(cinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 2, 672 mg, 1,66 mmol) u THF (17,4 ml) je dodat NIS (1,49 g, 6,63 mmol) i reakciona smeša je mešana pod azotom dok je polako dostizala sobnu temperaturu. Posle 19 h, dodat je NIS (746 mg, 3,31 mmol) i reakciona smeša je ponovo mešana 50 h. Ponovo je dodat NIS (373 mg, 1,66 mmol) i reakciona smeša je dalje mešana tokom 20 h. Reakciona smeša je sipana u 10% rastvor Na2S2O3, ekstrahovana sa CH2Cl2(x2) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom fleš hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braonkaste pene. UPLC-MS-3: Rt = 1,12 min; MS m/z [M+H]<+>; 532,2.
Korak 4: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(hinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0388] U epruvetu je u atmosferi azota, stavljen terc-butil 6-(3-(hinolin-6-il)-4-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (korak 3, 910 mg, 1,71 mmol), 5-hloro-
21
6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (intermedijer D1, 774 mg, 2,05 mmol), RuPhos (80 mg, 0,17 mmol), RuPhos-Pd-G3 (143 mg, 0,17 mmol) u dioksan (15 ml). Dodat je K3PO4(1,5 M, 3,42 ml, 5,14 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovan pomooću EtOAc (3x) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je razblažen pomoću THF (15 ml), dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,73 mmol) i smeša je mešana 1 h na 40 °C. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute pene. UPLC-MS-3: Rt = 1,19 min; MS m/z [M+H]<+>; 654,3 / 656,3.
Korak 5: 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)hinolin
[0389] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(hinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 4, 806 mg, 1,21 mmol) u CH2Cl2(9 ml) dodat je TFA (2,79 ml, 36,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoroacetatna so koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku.
UPLC-MS-3: Rt = 0,69 min; MS m/z [M+H]<+>; 470,2 / 472,2.
Korak 6: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(kinolin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0390] Mešavina akrilne kiseline (0,11 ml, 1,61 mmol), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 0,95 ml, 1,61 mmol) i DIPEA (2,81 ml, 16,1 mmol) u CH2Cl2(15 ml, 16,1 mmol) mešana je tokom 15 min. na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor je dodat u rastvor 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)hinolin trifluoroacetata (korak 5, 1,07 mmol) u CH2Cl2(7,5 ml) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 30 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodei rastvor NaHCO3, ekstrahovan sa CH2Cl2(2x) i kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 10%) da bi se dobila smeša očekivanog jedinjenja i sporednog proizvoda
22
koji nastaje dodavanjem akrilamida na indazol. Smeša je razblažena u THF (15 ml) i dodat je LiOH (2 M, 5,35 ml, 10,7 mmol). Rastvor je mešan na ST tokom 30 min i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, zatim je ekstrahovan pomoću EtOAc (3x) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 10%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-1; mobilna faza: CO2/[EtOH 0,1% Et3N]: 75/25) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 71a kao drugi eluirajući vrh (beli prah):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.08 (s, 3H); UPLC-MS-4: Rt = 3.88 min; MS m/z [M+H]<+>524.3 / 526.3; C-SFC-3 (mobilna faza:
CO2/[EtOH 0.1% Et3N]: 70/30): Rt = 2.29 min. Drugi izomer iz Primera 71b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[EtOH 0,1% Et3N]: 70/30): Rt = 1,91 min.
[0391] Postupak-6a: sličan Posrtupku-6 osim što je u koraku 2 korišćen dioksan umesto toluena.
[0392] Postupak-6b: sličan Postupku-6 osim što je u koraku 3 korišćen NBS (1,1 eq.) u acetonitrilu umesto NIS u THF da bi se pripremio odgovarajući 4-bromo-pirazol.
[0393] Postupak-6c: sličan Postupku-6, osim što je korak 5 izveden korišćenjem H2SO4u dioksanu kao što je opisano u Postupku-1a korak 2.
[0394] Postupak-6d: sličan Postupku-6, osim što je korak 6 izveden korišćenjem NaHCO3, akriloil hlorida, H2O i THF kao što je opisano u Postupku-1b korak 3.
[0395] Sledeći primeri 72 do 77 u tabeli 5 u nastavku pripremljeni su korišćenjem postupaka analognih postupku-6 od intermedijara (u koraku 2) opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih.
Tabela 5
22
22
Postupak-7: Sintetička šema [0396]
22
Primer 78a: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yil)prop-2-en-1-on
Korak 1: Terc-butil (6-(4-(5-hloro-6-metil-1-tosil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0397] U mikrotalasnu bočicu od 20 ml, stavljen je u atmosferu argona, terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C6, 350 mg, 0,51 mmol), pinakol estar 2-metoksipiridin-5-borne kiseline (373 mg, 1,54 mmol) i dodat je Na2CO3(2 M, 0,80 ml, 1,60 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml), Pd(PPh3)4(59,3 mg, 0,05 mmol). Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3,5 h. Ponovo su dodati pinakol estar 2-metoksipiridin-5-borne kiseline (181 mg, 0,77 mmol) i Pd(PPh3)4(59,3 mg, 0,05 mmol) i reakciona smeša je dalje mešan na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu, ekstrahovana pomoću EtOAc (2x) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je razblažen sa THF, dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,91 mmol) i smeša je mešana 1 h na 40 °C. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u heptanu od 0 do 60%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele pene. UPLC-MS-1: Rt = 1,51 min; MS m/z [M+H]<+>: 703,2 / 705,2.
22
Korak 2: Terc-butil (6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0398] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 295 mg, 0,37 mmol) u 1,4-dioksanu (3,5 ml) dodat je NaOH (0,99 ml, 1,99 mmol) i reakciona smeša je mešana na 75°C tokom 1,5 h. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: (MeOH/CH2Cl2(1/9)) u CH2Cl2od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Izomeri su razdvojeni hiralnim HPLC (C-SFC-7; mobilna faza: CO2/IPA 73/27) da bi se dobio prvi eluirani izomer terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (beli prah); C-SFC-8 (mobilna faza: CO2/IPA 73/27): Rt = 2,21 min i terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat drugi eluirani izomer; C-SFC-8 (mobilna faza: CO2/IPA 73/27): Rt = 3,21 min. UPLC-MS-1: Rt = 1,27 min; MS m/z [M+H]<+>; 549,2 / 551,2.
Korak 3: 5-hloro-4-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol
[0399] Rastvor drugi izomer za eluiranje terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 2, 68 mg, 0,12 mmol) i H2SO4(0,03 ml, 0,60 mmol) u dioksanu (2,5 ml) je mešan na ST preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodenim rasvorom NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (separator faza) i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele pene koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-7: Rt = 0,71 min; MS m/z [M+H]<+>; 449,1 / 451,1.
Korak 4: 1-(6-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yil)prop-2-en-1-on
22
[0400] U ledom rashlađen rastvor 5-hloro-4-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazola (korak 3, 59 mg, 0,12 mmol) u THF (4,00 ml) i vodi (1,00 ml) dodati su na 0°C u atmosferi argona NaHCO3(30,5 mg, 0,36 mmol) i akriloil hlorid (0,015 ml, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0-5°C 1,5 h. Po završetku reakcije, dodat je MeOH (1 ml) i smeša je mešana 2 h na ST. RM je razblažen sa EtOAc, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su razdvojeni.
Organski sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: (MeOH/CH2Cl2 (1/4)) u CH2Cl2od 0 do 30%) da bi se dobio naslovni Primer 78a kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). UPLC-MS-14: Rt = 0.90 min; MS m/z [M+H]<+>; 503.1 / 505.1.
Primer 79a: 1-(6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0401] Primer iz naslova je pripremljen korišćenjem postupka sličnog postupku 7, koraci 3 i 4 od prvog eluirani izomera terc-butil 6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (pripremljen kao što je opisano u nastavku).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.85 (br. s, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.90 -2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); UPLC-MS-14: Rt = 0.67 min; MS m/z [M+H]<+>488.11490.1.
22
Terc-butil 6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0402] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem posupka sličnog postupku 7, koraci 1 i 2 od pinakol estra (2-aminopiridin-5-il)borne kiseline [CAS 827614-64-2] i terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C6). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-4; mobilna faza: CO2/[IPA 0,1%NH3]: 70/30) da bi se dobio prvi eluirani izomer terc-butil 6-(3-(6-aminopiridin-3-il)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata: C-SFC-3 (mobilna faza: CO2/[IPA+0,1%NH3]: 70/30): Rt = 2,04 min; UPLC-MS-1: Rt = 0,90 min; MS m/z [M+H]<+>; 534,2 / 536,2. Drugi izomer dobijen je na drugom eluirajućem vrhu: C-SFC-3 (mobilna faza: mobilna faza:
CO2/[IPA+0,1%NH3] 70/30): Rt = 2,83 min.
Postupak-8: Sintetička šema
[0403]
2
Primeri 80a / 80b: (S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: Terc-butil 6-(3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)2H-indazol-5-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0404] Terc-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C1, 1,50 g, 2,48 mmol), 2-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)ethil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol (intermedijer B19) (1,20 g, 2,99 mmol) i K3PO4(1,58 g, 7,44 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (20 ml) i H2O (10 ml). Reakciona smeša je degazirana sa N2tokom 10 min. Dodati su Ruphos (0,17 g, 0,37 mmol) i Ruphos-Pd-G3(0,10 g, 0,12 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na neutralnom aluminijumu (eluent: 0-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt: 2,62, 2,65 min; MS m/z [M+H]<+>: 800.8 / 802.8.
Korak 2: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0405] Terc-butil 6-(3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2H-indazol-5-il)-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (korak 1, 1,50 g, 1,87 mmol) je rastvoren u THF (12 ml) i ohlađen na 0 °C u atmosferi azota. TBAF (1.0 M u THF, 1.87 ml, 1.87 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na ST tokom 10 min. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod
2 1
vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-1: Rt: 1,93, 1,98 min; MS m/z [M+H]<+>: 686,6 / 688,6.
Korak 3: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(mesitoksi))etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0406] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (1,40 g, 2,04 mmol) i trietilamina (korak 2, 1,22 ml, 8,16 mmol) u CH2Cl2(15,5 ml) na 0 °C u atmosferi azota dodat je mezil hlorid (0,24 ml, 3,06 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 30 min. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen trituracijom u pentanu i dietil etru da bi se dobilo željeni proizvod.
LCMS-1: Rt: 2,04, 2,09 min; MS m/z [M+H]<+>: 764,5 / 766,5.
Korak 4: Terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1- metil-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-((S)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboksilat
[0407] Rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(mezitiloksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 3, 0,75 g, 0,98 mmol), (S)-3-fluoropirolidin.HCl (0,31 g, 2,45 mmol) i Cs2CO3(1,44 g, 4,41 mmol) u 1,4-dioksanu (9 ml) mešan je na 80 °C preko noći. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 4% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt: 1,77, 1,80 min; MS m/z [M+H]<+>: 757,7 / 759,7.
Korak 5: (S)-5-hloro-4-(3-(2-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(2-azaspiro)[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol
2 2
[0408] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-((S)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 4, 0,48 g, 0,63 mmol) u CH2Cl2(10 ml) na 0 °C je dodat TFA (5 ml) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom reverzne faze na C18 silika gelu (15 mikrona) (eluent: 0-53% CH3CN u H2O koji sadrži 0,025% NH3) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt: 1,28 min; MS m/z [M+H]<+>: 573,5 / 575,5.
Korak 6: (S)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0409] U rastvor (S)-5-hloro-4-(3-(2-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazola (korak 5, 0,25 g, 0,44 mmol) u THF (2 ml) dodat je NaHCO3(0,33 g, 3,93 mmol) u rastvoru u H2O (3 ml), a zatim je dodat akrolil hlorid (0,05 g, 0,52 mmol) kao rastvor u THF (1 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom reverzne faze na C18 silika gelu (15 mikrona) (eluent: 0-53% CH3CN u H2O koja sadrži 0,1% NH3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-17; mobilna faza: CO2/MeOH/CH3CN 65:18:7; UV: 242 nM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 80a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 2.89 -2.67 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 -2.00 (m, 2H); LCMS-1: Rt: 1.49 min; MS m/z [M+H]<+>627.6 / 629.6; C-SFC-18 (mobilna faza: CO2/MeOH 60/40; UV: 242 nM): Rt: 14.37 min. Drugi izomer iz Primera 80b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-18 (mobilna faza: CO2/MeOH 60/40: UV: 242 nM): Rt: 7,31 min.
2
[0410] Sledeći primeri 81 do 82 u tabeli 6 u nastavku pripremljeni su korišćenjem postupaka analognih postupku-8 od intermedijara (u koraku 1) opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih.
Tabela 6
2 4
2
Primeri 83a / 83b: 1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0411] Primeri iz naslova su pripremljeni korišćenjem postupka sličnog postupku-8 koraci 4 i 5 od terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer pripremljen u koraku 2, Postupak-8). Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-2; mobilna faza: CO2/IPA: 72/28) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 83a kao drugi eluirajući vrh:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 4H),
2
2.04 (s, 3H); LCMS-5: Rt = 19.3 min; MS m/z [M+H]<+>: 556.2 / 558.2; C-SFC-18 (mobilna faza: MeOH, UV: 242 nM): Rt = 7.52 min. Drugi izomer iz Primera 83b dobijen je kao prvi eluirajući vrh: C-SFC-18 (mobilna faza: mobilna faza: MeOH; UV: 242 nM): Rt = 6,85 min.
Postupak-9: Sintetička šema
[0412]
Primeri 84a / 84b: 1-(6-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: Terc-butyl 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-yl)-1H-indazol-4-il)-5-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
2
[0413] U rastvor terc-butil 6-(5-(difluorometil)-4-jodo-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C9, 135 mg, 0,25 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (intermedijer D1, 125 mg, 0,33 mmol), RuPhos (17,8 mg, 0,04 mmol), RuPhos-Pd-G3 (31,9 mg, 0,04 mmol) i K3PO4(1,5 M, 0,51 ml, 0,77 mmol). Bočica je isprana argonom zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i filtrirani. Dodat je SiliaMetS<®>Thiol (0,16 mg) i smeša je mešana na 40 °C 1h, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: tBME u c-heksanu od 1 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,40 min; MS m/z [M+H]<+>: 653,7 / 655,7.
Korak 2: 5-hloro-4-(5-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-3-il)-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol trifluoroacetat
[0414] U rastvor terc-butil 6-(4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-(difluorometil)-Dodat je 3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 119 mg, 0,18 mmol) u CH2Cl2(2 ml) na 0 °C TFA (0,35 ml, 4,55 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST do završetka. Isparljive supstance su uklonjene isparavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoracetatna so koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,63 min; MS m/z [M+H]<+>: 469,5 / 471,5.
Korak 3: 1-(6-(4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0415] U rastvor 5-hloro-4-(5-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-3-il)-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metil-1H-indazol trifluoroacetatna so (korak 2, 0,18 mmol) u CH2Cl2(5 ml) na 0 °C u atmosferi argona su dodati DIPEA (0,47 ml, 2,69 mmol) i akriloil hlorid (0,022 ml, 0,27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1,5 h. Dodat je MeOH (10 ml) i reakciona smeša je mešana 15 min dok je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona smeša je izlivena zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i
2
ekstrahovan sa CH2Cl2(2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH / CH2Cl2od (10/90)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Izomeri su razdvojeni hiralnim SFC (C-SFC-7; mobilna faza: CO2/IPA 63/37) da bi se dobilo naslovno jedinjenje Primer 84a kao drugi vrh eluiranja (beli prah):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H); UPLC-MS-1: Rt = 0.89 min; MS m/z [M+H]<+>: 523.3 / 525.3; C-SFC-8 (mobilna faza: CO2/IPA 63/37): Rt = 2.66 min. Drugi izomer Primer 84b je dobijen kao prvi eluirajući: C-SFC-8 (mobilna faza: CO2/IPA 63/37): Rt = 1,61 min.
[0416] Postupak-9a: sličan Postupku-9, osim što je korak 2 izveden korišćenjem H2SO4u dioksanu kao što je opisano u Postupku-1a korak 2.
[0417] Postupak-9b: sličan Postupku-9 osim što je korak 3 izveden korišćenjem akriloil hlorida i NaHCO3, nakon čega je usledio tretman sa LiOH kao što je opisano u Postupak-1b, korak 3.
[0418] Postupak-9c: sličan Postupku-9 osim što je korak 3 izveden korišćenjem akrilne kiseline, DIPEA i HATU u DMF.
[0419] Sledeći primeri 85 do 93 u tabeli 7 u nastavku pripremljeni su korišćenjem postupaka analognih postupku-9 od intermedijara (u koraku 1) opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih.
Tabela 7
2
24
24
24
24
Postupak 10: Sintetička šema
[0420]
Primer 94: -1-(6-(4-(2-hloro-5-hidroksifenil)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: Tert-butyl 6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
24
[0421] U suspenziju (intermedijer C7, 3,00 g, 6,22 mmol), (1-metil-1H-indazol-5-il)borne kiseline (1,09 g, 6,22 mmol), K3PO4(3,96 g, 18,7 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5,00 ml), degazirani argonom, dodani su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0,72 g, 0,62 mmol) i K3PO4(3,96 g, 18,7 mmol).
Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 8 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHNaHCO3. Dodat je EtOAc i sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni (MgSO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu od 0 do 30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 1,20 min; MS m/z [M+H]<+>: 486,1 / 488,1.
Korak 2: 5-(4-bromo-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)-1-metil-1H-indazol
[0422] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3] heptan-2-karboksilata (korak 1, 460 mg, 0,95 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je H2SO4(0,15 ml, 2,84 mmol) i rastvor je mešan na ST tokom 8 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (x2) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i upareni do suva. UPLC-MS-3: Rt = 0,74 min; MS m/z [M+H]<+>: 387,2 / 389,2.
Korak 3: 1-(6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il )prop-2-en-1-one
[0423] U rastvor 5-(4-bromo-5-metil-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-3-il)-1-metil-1H-indazola (korak 2, 350 mg, 0,91 mmol) u THF (15 ml) na 0 °C dodat je rastvor NaHCO3(0,5 M, 5,44 ml, 2,72 mmol) i akriloil hlorida (0,08 ml, 0,99 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu tokom 1 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM. Sloj je odvojen i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: ((MeOH/DCM 10/90) u DCM) od 0 do 100%) ponovo je prečišćen
24
normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-hepatnu od 0 do 100% zatim (MeOH/DCM 10/90) u DCM od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-3: Rt = 0,95 min; MS m/z [M+H]<+>: 440,2 / 442,2.
Korak 4: -1-(6-(4-(2-hloro-5-hidroksifenil)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on
[0424] U suspenziju 1-(6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (korak 3, 220 mg, 0,50 mmol), (2-hloro-5-hidroksifenil)borne kiseline (86 mg, 0,50 mmol), K3PO4(318 mg, 1,50 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) i vodi (0,50 ml), degaziranom argonom, dodati su RuPhos (23,3 mg, 0,05 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (41,8 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h.
Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana pomoću EtOAc i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: (MeOH/DCM (10-90) u DCM) od 0 do 100%) da bi se dobio Primer 94 iz naslova.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]<+>: 488.1 / 490.1.
Primer 95: Kristalni izopropil alkohol (IPA) solvat jedinjenja X i kristalno hidratni (modifikacija HA) oblik jedinjenja X
[0425] 25 mg jedinjenja X (Primer 1a) je dodato u 0,1 ml 2-propanola. Dobijeni bistri rastvor je mešan na 25°C tokom 3 dana, nakon čega je istaložena kristalna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena centrifugiranjem i osušena u ambijentalnim uslovima preko noći. Vlažni kolač je okarakterisan kao kristalni izopropil (IPA) solvat jedinjenja X. Sušenjem vlažnog kolača u ambijentalnim uslovima preko noći dobija se oblik kristalnog hidrata (Modifikacija HA). Oblik kristalnog hidrata (Modifikacija HA) jedinjenja X je analiziran pomoću XRPD i najkarakterističniji vrhovi su prikazani u tabeli ispod (videti takođe Sliku 1).
24
[0426] Konkretno, najkarakterističniji vrhovi XRPD uzorka oblika kristalnog hidrata (Modification HA) mogu biti izabrani između jednog, dva, tri ili četiri vrha koji imaju vrednosti ugla prelamanja 2θ (CuKα λ=1,5418 Å) izabrane iz grupe koji se sastoji od 8,2°, 11,6°, 12,9° i 18,8°.
[0427] Kristalni IPA solvatni oblik jedinjenja X je analiziran pomoću XRPD i najkarakterističniji vrhovi su prikazani u tabeli ispod (videti takođe Sliku 2).
2
[0428] Konkretno, najkarakterističniji vrhovi XRPD uzorka oblika kristalnog IPA solvata mogu biti izabrani između jednog, dva ili tri vrha koji imaju ugao prelamanja 2θ (CuKα λ=1,5418 Å) izabrane iz grupe koji se sastoji od 7,5°, 12,5° i 17,6°.
Primer 96: Kristalni etanol (EtOH) solvat jedinjenja X i kristalno hidratni (modifikacija HA) oblik jedinjenja X
[0429] 25 mg Jedinjenja X (Primer 1a) je dodato u 0,1 ml etanola. Dobijeni bistri rastvor je mešan na 25°C tokom 3 dana. Oblik kristalnog hidrata (Modifikacija HA) jedinjenja X dobijenog u primeru 1a je dodat kao seme u rezultujući rastvor. Dobijena suspenzija je uravnotežena još 1 dan, nakon čega se istaloži čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena centrifugiranjem i osušena u ambijentalnim uslovima preko noći. Vlažni kolač je okarakterisan kao kristalni etanol solvat, koji nakon sušenja u ambijentalnim uslovima preko noći, proizvodi kristalni hidrat (Modifikacija HA).
2 1
[0430] Alternativno, 3,1 g Jedinjenja X je dodato u 20 ml etanola, dobijeni bistri rastvor je mešan na 25°C tokom 20 minuta. Približno 50 mg kristalnog hidrata (Modifikacija HA) (dobijenog gore) je dodato kao seme, i rezultujuća smeša je uravnotežena na 25°C tokom 6 sati. Dobijena suspenzija je filtrirana i vlažni kolač je okarakterisan kao kristalni etanol solvat. Čvrsta supstanca je zatim sušena u ambijentalnim uslovima (25°C, 60-70% relativne vlažnosti) tokom 3 dana, dobijeno je 2,8 g modifikacije HA hidrata Jedinjenja X sa prinosom od 90%.
[0431] Oblik kristalnog etanol solvatna jedinjenja X je analiziran pomoću XRPD i najkarakterističniji vrhovi su prikazani u tabeli ispod (videti takođe Sliku 3).
[0432] Konkretno, najkarakterističniji vrhovi XRPD uzorka oblika kristalnog etanol solvata mogu biti izabrani između jednog, dva ili tri vrha koji imaju ugao prelamanja 2θ (CuKα λ=1,5418 Å) izabrane iz grupe koji se sastoji od 7,9°, 12,7°, 18,2° i 23,1°.
2 2
Primer 97: alternativna priprema preparata kristalnog hidrata (Modifikacija HA)
[0433] 25 mg Jedinjenja X (Primer 1a) je dodato u 0,1 ml metanola. Dobijeni bistri rastvor je mešan na 25°C tokom 3 dana. Oblik kristalnog hidrata (Modifikacija HA) dobijenog u primeru 1A je dodat kao seme u rezultujući rastvor. Dobijena suspenzija je uravnotežena još 1 dan, nakon čega se istaloži čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena centrifugiranjem i osušena u ambijentalnim uslovima preko noći. Nakon sušenja u ambijentalnim uslovima preko noći, vlažni kolač je proizveo kristalni hidrat (Modifikacija HA).
Primer 98: priprema kristalnog propilen glikol solvata i priprema hidrata (Modifikacija HA)
[0434] 25 mg Jedinjenja X (Primer 1a) je dodato u 0,1 ml propilen glikola. Dobijena suspenzija je mešana na 50°C tokom 1 nedelje. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom centrifugiranjem. Vlažni kolač dobijen posle filtracije je okarakterisan kao kristalni propilen glikol solvat. Posle sušenja kolača u ambijentalnim uslovima tokom 1 nedelje, dobijen je kristalni hidrat (Modifikacija HA).
[0435] Kristalni oblik propilen glikol solvata jedinjenja X je analiziran pomoću XRPD i najkarakterističniji vrhovi su prikazani u tabeli ispod (videti takođe Sliku 4).
[0436] Konkretno, najkarakterističniji vrhovi XRPD uzorka oblika kristalnog pripilen glikol solvata mogu biti izabrani između jednog, dva ili tri vrha koji imaju ugao prelamanja 2θ (CuKα λ=1,5418 Å) izabrane iz grupe koji se sastoji od 7,3°, 13,2°, 18,0° i 25,5°.
2
Sinteza intermedijera
Intermedijeri aril bromida: Intermedijeri A [0437]
2 4 Intermedjer A1: terc-butyl (1-(5-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)karbamat
[0438] 1-(5-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-5-amin (0,80 g, 3,35 mmol) je rastvoren u suvom THF (7 ml) i ohlađen na -78°C u atmosferi azota. U kapima je dodat NaHMDS (1M u THF, 6,70 ml, 6,69 mmol) i mešan 10 min. Boc anhidrid (0,73 g, 3,35 mmol) u THF (1 ml) dodat je u kapima na -78°C i mešan na ST tokom 30 min. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u heksanu od 5 do 7%) da bi se dobio naslovni proizvod kao bledo bela čvrsta supstanca. LCMS-1: Rt = 2,10 min; MS m/z [M+H]<+>= 339,1 / 341,1.
Intermedijer A2 i A3: 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetiletan-1-amin (A2) i 2-(5-bromo-2H-indazol-2-il)-N,N-dimetiletan -1-amin (A3)
[0439] U mikrotalasnoj bočici, rastvor 5-bromoindazola (1 g, 5,02 mmol), dimetilamino etil hlorid hidrohlorida (0,40 g i 2,64 mmol) i kalijum karbonata (3,47 g, 25,1 mmol) u DMF (10 ml) zagrevan je na 80°C tokom 18 h. Dodat je dimetilamino etil hlorid hidrohlorid (0,33 g, i 2,2 mmol) i reakciona smeša je dalje mešana na 80°C tokom 6 h. Ponovo je dodat dimetilamino etil hlorid hidrohlorid (0,40 g i 2,64 mmol) i reakciona smeša je dalje zagrevana 15 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2).
Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 8%) da bi se dobila smeša oba regioizomera. Regioizomeri su razdvojeni pomoću SFC-1 (mobilna faza: MeOH u CO2od 2 do 6%) da bi se dobio 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetiletan-1-amin kao prvi eluirani izomer: UPLC-MS-1: Rt = 0,58 min; MS m/z [M+H]<+>268,1/270,1 i -(5-bromo-2H-indazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amin kao drugi eluirani izomer: UPLC-MS-1: Rt = 0,57 min; MS m/z [M+H]<+>; 268,1 / 270,1.
2
Intermedijer A4: 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)ethil)morfolin
Korak 1: etil 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)acetat
[0440] U rastvor 5-bromoindazola ([53857-57-1], 6 g, 30,1 mmol) i cezijum karbonata (19,65 g, 6,3 mmol) u DMF (80 ml) pod argonom je dodat etil horacetat (4,60 g, 36,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: AcOEt u heptanu od 0 do 30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-10: Rt = 1,02 min; MS m/z [M+H]+; 283,0 / 285,0.
Korak 2: 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etan-1-ol
[0441] U rastvor etil 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)acetata (4,86 g, 16,5 mmol) u THF (100 ml) je dodat pod Ar na 0°C DIBAL-H (25% u toluenu, 54,9 ml, 82 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, pažljivo sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje. UPLC-MS-10: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]<+>; 241,0 / 243,0.
Korak 3: 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)ethil metansulfonat
[0442] U rastvor 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etan-1-ola (4,10 g, 15,3 mmol) u CH2Cl2(50 ml) ohlađen na 0°C dodat je pod argonom Et3N (4,50 ml, 32,3 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (1,45 ml, 18,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2,5 h. Zatim je reakciona smeša sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (x2).
Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i
2
upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-10: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]<+>; 319,0 / 321,0.
Korak 4: 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)ethil)morfolin
[0443] Rastvor 2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil metansulfonata (1,50 g, 4,23 mmol) i morfolina (5 ml, 56,8 mmol) u THF (20 ml) je zagrevan na 60°C u atmosferi argona tokom 18 h. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-6: Rt = 0,73 min; MS m/z [M+H]<+>; 310,0 / 312,0.
Intermedijer A5: (S)-5-bromo-1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol
[0444] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postuka kao što je opisano za sintezu 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil)morfolina (intermedijer A4). UPLC-MS-3: Rt = 0,65 min; MS m/z [M+H]<+>; 312,0 / 314,0.
Intermedijer A6: 4-(4-bromofenil)tiomorfolin 1,1-dioksid
[0445] Tiomorfolin dioksid (5,00 g, 37 mmol), 1,4-dibromobenzen (4,61, 40,7 mmol) i Cs2CO3(36,2 g, 111 mmol) su suspendovani u suvom 1,4-dioksanu (150 m) i reakciona smeša je degazirana sa azotom 10 min. Dodati su Pd(OAc)2(0,83 g, 3,70 mmol) i BINAP
2
(2,31 g, 3,70 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 120°C u zatvorenoj epruveti tokom 12 h. Reakciona smeša je filtriran kroz Celite sloj i ispran sa EtOAc. Filtrat se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent: 0-50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt = 1,57 min; MS m/z [M+H]<+>= 290,1 / 292,0.
Intermedijer A7: 5-Bromo-2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)piridin
[0446] 5-Nitro-1H-pirazol (0,50 g, 0,44 mmol), 2,5-dibromopiridin (1,05 g, 0,44 mmol) i Cs2CO3(1,44 g, 0,44 mmol) su suspendovani u NMP (15 ml) i degazirani azotom tokom 5 min. Dodat je Cul (0,084 g, 0,04 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je ispran hladnom vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 0-7% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.36 (d, 1H).
Intermedijer A8: ((5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metoksi)(terc-butil)dimetilsilan
[0447] U rastvor (5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanola (1,00 g, 4,15 mmol) u DCM (20 ml) dodat je 1H-imidazol (0,90 g, 13,3 mmol) i reakciona smeša je mešano 5 min. Zatim je dodat terc-butilhlorodimetilsilan (1,97 g, 12,4 mmol) i eakciona smeša je mešana tokom 2 h na ST. Reakciona smeša je razblažena EtOAc (40 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4) filtriran i koncentrovan do suvoće. UPLC-MS-3: Rt = 1,55 min; MS m/z [M+H]<+>: 343,1 / 345,0.
2
Intermedijer A9: 6-bromo-8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin
Korak 1: 2-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ol
[0448] Smeša 5-bromo-2,3-difluoropiridina [89402-44-8] (6,93 g, 35,0 mmol) i 2-amino-2-metilpropan-1-ola [124-68-5] (7,43 ml, 70,0 mmol) je mešana na 100 °C. Posle 22 h, ohlađena reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent:heptan/(20:1 EtOAc/MeOH) od 0 do 90%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. UPLC-MS-1: Rt = 1,00 min; MS m/z [M+H]<+>; 263,0 / 265,0.
Korak 2: 6-bromo-8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin
[0449] Tionil hlorid (5,55 ml, 76,0 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2-((5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ola (5,05 g, 19,0 mmol) u ksilenu (38 ml) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 15 minuta, smeša je zagrejana na 100 °C. Posle 15 h, ohlađena reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani pomoću DCM (4x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,18 (s, 6H). UPLC-MS-1: Rt = 0,34 min; MS m/z [M+H]<+>; 245,0 / 247,0.
Intermedijer A10: 5-bromo-2-metilizoindolin
2
[0450] U rastvor 5-bromoizoindolina [127168-84-7] (0,50 g, 2,52 mmol) u MeOH (31,9 ml) / H2O (3,19 mL) na sobnoj temperaturi dodat je CH3COOH da bi se dostigao pH 5. U reakcionu smešu je dodat formaldehid (37% u vodi, 0,376 ml, 5,05 mmol), a zatim posle 15 minuta NaCNBH3(0,24 g, 3,79 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h u atmosferi azota. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena pomoću EtOAc i isprana NaOH (1N) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,39 min; MS m/z [M+H]<+>: 212 / 214.
Intermedijer A11: (S)-1-(5-bromoindolin-1-il)-2-(3-fluoropirolidin-1-il)etan-1-on
Korak 1: 1-(5-bromoindolin-1-il)-2-hloroetan-1-on
[0451] U rastvor 5-bromoindolina [22190-33-6] (2,00 g, 10,1 mmol) u DCM (101 ml) na 0°C u inertnoj atmosferi dodat je kap po kap Et3N (3,52 ml, 25,2 mmol), a zatim rastvor 2-hloroacetil hlorida (1,71 g, 15,15 mmol) u DCM (100 ul). Reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša isprana sa HCl (1N) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,99 min; MS m/z [M+H]<+>: 274 / 276 / 278.
Korak 2: (S)-1-(5-bromoindolin-1-il)-2-(3-fluoropirolidin-1-il)etan-1-on
[0452] U rastvor 1-(5-bromoindolin-1-il)-2-hloroetan-1-ona (0,50 g, 1,82 mmol) u acetonitrilu (11,3 ml)/H2O (0,81 ml) dodat je K2CO3(0,75 g, 5,46 mmol) i (S)-3-fluoropirolidin (0,46 g, 3,64 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h.
Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i isprana vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom
2
hromatografijom (eluent: od 0 do 5% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-7: Rt = 0,61 min; MS m/z [M+H]+: 327 / 329.
Intermedijer A12 i A13: 5-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2H-indazol i 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indazol i 5- bromo-1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indazol
[0453] (2-Bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (4,85 g, 20,3 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u suspenziju 5-bromo-1H-indazola (2,0 g, 10,2 mmol) i Cs2CO3(9,93 g, 30,5 mmol) u DMF (30 ml), a zatim je reakciona smeša mešana na 60 °C tokom 5 h u zatvorenoj epruveti.
Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je sipan u ledeno hladnu vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na neutralnom aluminijumu (eluent: 0-1% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 5-bromo-1-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indazol A13 kao bledo narandžasta tečnost kao prvi eluirani izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.19 (s, 6H); LCMS-1: Rt = 2.27 min; MS m/z [M+H]<+>; 355.3 / 357.2 i 5-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2H-indazol A12 kao bledo narandžasta tečnost kao drugi eluirani izomer;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.12 (s, 6H); LCMS-1: Rt = 2.33 min; MS m/z [M+H]<+>; 355.4 / 357.4.
Intermedijari boron estra/borne kiseline: Intermedijeri B:
[0454]
2 1
Intermedijer B1: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)izotiazolidin 1,1-dioksid
[0455] U rastvor 1,3-propansultama (1,00 g, 8,25 mmol) u DMF (20 ml) na 0 °C u atmosferi azota dodat je NaH (60% u parafinu, 0,26 g, 10,7 mmol) i smeša je mešana na 0°C. °C 15 min. Dodat je 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,96 g, 6,60 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni na natrijum sulfatu i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
Postupak B1: Sinteza intermedijera B2:
[0456]
Intermedijer B2: 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)pirolidin-2-on
[0457] 1-[(4-bromofenil)metil]-2-pirolidinon (400 mg, 1,57 mmol), bis(pinakolato)dibor (480 mg, 1,89 mmol), KOAc (340 mg, 3,46 mmol) i PdCl2(dppf).CH2Cl2(dppf). (70,7 mg, 0,087 mmol) su suspendovani u dioksanu (6,05 ml) pod argonom u mikrotalasnoj bočici od 20 ml. Suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju tokom 30 minuta na 120°C. UPLC-MS nakon 30 minuta je pokazao završetak reakcije. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa CH2CI2(40 ml), ispran vodom (2x 15 ml), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-3: Rt = 1,04 min; MS m/z [M+H]<+>302,3.
[0458] Postupak-B1a: sličan Postupku-B1 osim što je reakciona smeša zagrevana na 100°C umesto na 120°C.
2 2
[0459] Sledeći intermedijeri B3 do B20 su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih Postupku-B1 iz odgovarajućih intermedijera A ili komercijalno dostupnih reagenasa.
2
24
2
2
2
2
2
Intermedijer B21: (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)borna kiselina
[0460] Rastvor pinakol estra indazol-6-borne kiseline (0,5 g, 1,95 mmol), monhidrata ptoluensulfonske kiseline (37 mg, 0,195 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (0,45 ml, 4,46 mmol) u CH2Cl2(10 ml) je mešan na ST preko noći u atmosferi argona. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (EtOAc u hepanu od 0 do 25%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,28 min; MS m/z [M+H]<+>: 329,3.
Postupak B2: Sinteza intermedijera B22:
[0461]
Intermedijer B22: 2-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol
Korak 1: 5-bromo-2-(2-metoksietil)-2H-indazol
[0462] U rastvor 5-bromo-2-nitrobenzaldehida (5,18 g, 22,5 mmol) u MeOH (55 ml) dodat je 2-metoksietan-1-amin (1,98 ml, 22,75 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 1,15 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Preostala bela čvrsta supstanca je rastvorena sa trietil fosfitom (39,4 ml, 225 mmol) i rastvor je mešan na 140 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, višak trietil fosfita je uparen pod visokim vakuumom (rotavap) i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz
2
naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.59 (dt, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.22 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 0.97 min; MS m/z [M+H]<+>: 255.1 / 257.1.
Korak 2: 2-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol
[0463] U zatvorenoj epruveti, rastvor 5-bromo-2-(2-metoksietil)-2H-indazola (6,12 g, 17,75 mmol), bis-(pinakolato)-dibora (9,02 g, 35,5 mmol), PdCl2(dppf) (1,30 g, 1,77 mmol) i kalijum acetata (4.36 g, 44.4 mmol) u dioksanu (60 ml) su mešani na 90 °C tokom 1,5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena pomoću separatora faza i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 40/60 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); UPLC-MS-3: Rt = 1.02 min; MS m/z [M+H]<+>: 303.3.
[0464] Sledeći intermedijari B23 do B24 su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih Postupku-B2 iz komercijalno dostupnih gradivnih blokova.
2 1
Intermedijer B25: 1-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indolin Korak1: 5-bromo-1-(2-metoksietil)indolin
[0465] Rastvor 5-bromoindolina (1 g, 5,05 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (0,95 ml, 10,1 mmol) i cezijum karbonata (3,29 g, 10,1 mmol) u DMF (15 ml) je mešan na 60 °C tokom 5 h, zatim je dodato još 1-bromo-2-metoksietana (0,95 ml, 10,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena EtOAc i vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena sa separatorom faza i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.89 (t, 2 H); UPLC-MS-3: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]<+>: 256.1 / 258.1.
2 2
Korak 2: 1-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indolin
[0466] U zatvorenoj epruveti, rastvor 5-bromo-1-(2-metoksietil)indolina (650 mg, 2,11 mmol), bis-(pinakolato)-dibora (1070 mg, 4,21 mmol), PdCl2(dppf) (154 mg, 0,21 mmol) i kalijum acetata (517 mg, 5,27 mmol) u dioksanu (8 ml) je mešan na 90 °C tokom 30 min. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc, organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena separatorom faza i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 5H), 2.88 (t, 2 H), 1.25 (s, 12H); UPLC-MS-3: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]<+>: 304.2.
Pirazoli intermedijeri: Intermedijer C:
Intermedijer C1: terc-t-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0467]
2
Korak 1: Intermedijer C2: terc-butil 6-(tosiloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0468] U rastvor terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata [1147557-97-8] (2,92 kg, 12,94 mmol) u DCM (16,5 l) dodat je DMAP (316,12 g, 2,59 mol) i TsCI (2,96 kg, 15,52 mol) na 20 °C-25 °C. U reakcionu smešu je u kapima dodat Et3N (2,62 kg, 25,88 mol) na 10 °C-20 °C. Reakciona smeša je mešana 0,5 h na 5 °C-15 °C, a zatim je mešana 1,5 h na 18 °C - 28 °C. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodat NaCl (5% u vodi, 23 l) nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc (23 l). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani pomoću EtOAc (10 l x2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHCO3(3% u vodi, 10 l x 2)) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 5H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). UPLC-MS-1: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]<+>; 368.2.
Korak 2: 3,5-dibromo-1H-pirazol
2 4
[0469] U rastvor 3,4,5-tribromo-1H-pirazola [17635-44-8] (55,0 g, 182,2 mmol) u anhidrovanom THF (550 ml) dodat je na -78 °C n-BuLi (145,8 mL, 364,5 mmol) kap po kap tokom 20 minuta održavajući unutrašnju temperaturu na -78 °C / -60 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 45 min. Zatim je reakciona smeša pažljivo ugašena sa MeOH (109 ml) na -78 °C i mešana na ovoj temperaturi 30 min. Smeša je ostavljena da dostigne 0 °C i mešana je 1 h. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc (750 ml) i dodat je HCl (0,5 N, 300 ml). Slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM (100 ml), ohlađen na -50 °C i dodat je petrol etar (400 ml). Precipitirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana n-heksanom (250 ml x2) i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H).
Korak 3: terc-butil 6-(3,5-dibromo-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0470] U rastvor terc-butil 6-(toziloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 900 g, 2,40 mol) u DMF (10,8 l) dodat je Cs2CO3(1988 g, 6,10 mol) i 3,5-dibromo-1H-pirazol (korak 2, 606 g, 2,68 mol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h.
Reakciona smeša je sipana u vodu sa ledom/fiziološki rastvor (80 l) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 l). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 l x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je triturisan dioksanom (1,8 l) i rastvoren na 60 °C. Svetložutom rastvoru je polako dodavana voda (2,2 l), a rekristalizacija je počela nakon dodavanja 900 ml vode. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C, filtrirana i isprana hladnom vodom. Filtrirani kolač je usitnjen sa n-heptanom, filtriran, zatim osušen pod vakuumom na 40 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (s, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); UPLC-MS-3: Rt = 1.19 min; MS m/z [M+H]<+>; 420.0 / 422.0 / 424.0.
Korak 4: Intermedijer C3: terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0471] U rastvor terc-butil 6-(3,5-dibromo-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 3, 960 g, 2,3 mol) u THF (9,6 l) je dodat n-BuLi (1,2 l, 2,5 mol) u kapima na -80 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana 10 min na -80 °C. U reakcionu
2
smešu je zatim u kapima dodat jodometan (1633 g, 11,5 mol) na -80 °C. Posle mešanja tokom 5 minuta na -80 °C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 18 °C. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (4 l) i ekstrahovan sa DCM (10 l). Odvojeni vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM (5 l) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u 1,4-dioksanu (4,8 l) na 60 °C, zatim je polako dodavana voda (8,00 l). Dobijena suspenzija je ohlađena na 17 °C i mešana 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.14 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 2.61 - 2.58 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); UPLC-MS-1: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]<+>; 356.1 / 358.1.
Korak 5: Intermedijer C4: terc-butil 6-(3-bromo-4-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0472] U rastvor terc-butil 6-(3-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 4, 350 g, 0,980 mol) u acetonitrilu (3,5 l) je dodat NIS (332 g, 1,47 mol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 6 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (3 l) i isprana vodom (5 l × 2). Organski sloj je ispran sa Na2SO3(10% u vodi, 2 l), slanim rastvorom (2 l), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.81 -4.77 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 2.61 - 5.59 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); UPLC-MS-1: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]<+>; 482.0 / 484.0.
Korak 6: terc-t-butil 6-(3-bromo-4-(5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0473] U mešanu suspenziju terc-butil 6-(3-bromo-4-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 5, 136 g, 282 mmol) i 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il )-1H-indazola (intermedijer D1, 116 g, 310 mmol) u 1,4-dioksanu (680 ml) je dodat vodeni K3PO4(2M, 467 ml, 934 mmol), a zatim RuPhos (13,1 g, 28,2 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (14,1 g, 16,9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1 h u inertnoj atmosferi. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u 1M vodeni rastvor NaHCO3(1 l) i ekstrahovana sa
2
EtOAc (1 l × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 l x3), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent: Petrolej etar/EtOAc od 1/0 do 0/1) da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je rastvoreno u petrolej etru (1 l) i MTBE (500 ml), zatim koncentrovano u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.94 - 5.81 (m, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); UPLC-MS-3: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]<+>; 604.1 / 606.1.
[0474] Sledeći intermedijari C5 i C6 su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih postupku korišćenom u pripremi intermedijara C1 od intermedijara opisanih u odeljku za sintezu intermedijara ili komercijalno dostupnih (u koraku 7).
2
Intermedijer C7: terc-butil 6-(4-bromo-3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0475]
2
Korak 1: terc-butil 6-(3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0476] U rastvor 3-jodo-5-metil-1H-pirazola (340 g, 925 mmol) u DMA (3,4 l) dodat je Cs2CO3(754 g, 2,31 mol), a zatim terc-butil 6-(tosiloksi)-2 -azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C2, 193 g, 925 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (3000 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (1000 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1l × 3), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao smeša 2 regioizomera. Regioizomeri su razdvojeni normalno-faznom hromatografijom (eluent: heptan/EtOAc od 8/1 do 5/1) da bi se dobio izomer-1 kao bela čvrsta supstanca: UPLC-MS-1: Rt = 1,23 min; MS m/z [M+H]<+>: 404,1, i jedinjenje iz naslova izomer-2 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.24 -6.22 (m, 1H), 4.82 - 4.60 (m, 1H), 4.01 -3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). UPLC-MS-1: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]<+>: 404.1.
Korak 2: terc-butil 6-(4-bromo-3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0477] U rastvor terc-butil 6-(3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 1, 100 g, 248 mmol) u acetonitrilu (1 k) je dodat NBS (53 g, 298 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1,5 k), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 l × 3) zatim slanim rastvorom (1 l), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa MTBE (200 ml), čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.01 -3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). UPLC-MS-1: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]<+>: 482.1 / 484.1.
Intermedijer C8: terc-butil 6-(4-bromo-3-(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0478]
2
[0479] U mešani rastvor terc-butil 6-(4-bromo-3-jodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C7, 800 mg, 1,66 mmol), 3-tercbutildimetil((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metoksi)silana (intermedijer B18) (777 mg, 1,99 mmol) i kalijum fosfata (2 M vodeni rastvor; 2,50 ml, 5,00 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladol (192 mg, 0,16 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 14 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je vodom (10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 10%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku racemske smeše.
Enantiomeri su razdvojeni hiralnim SFC razdvajanjem korišćenjem metode C-SFC-20 (mobilna faza: CO2/[IPA / 0,025 % NH3] 85/15) da bi se dobio 2. eluirani izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.84 -4.73 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.88 (bs. s, 2H), 3.79 (ddd, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H); UPLC-MS-3: Rt = 1.57 min; MS m/z [M+H]<+>; 618.3 /620.3; C-SFC-11 ( mobilna faza: CO2/[IPA / 0.025 % NH3] 85/15); 2. eluirani izomer: Rt = 3,90 min. Drugi enantiomer je dobijen kao prvi eluirani izomer; C-SFC-11 (mobilna faza: CO2/[IPA / 0.025% NH3] 85/15): 1. eluirani izomer: Rt = 3,14 min.
Intermedjer C9: Terc-butil 6-(5-(difluoromethyl)-4-jodo-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0480]
2
Korak 1: 3,5-dibromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0481] U rastvor 3,5-dibromo-1H-pirazola (intermedijer C1, korak 2, 5,12 g, 20,4 mmol) u DCM (100 ml) dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (3,45 mi, 36,7 mmol) i PTSA (241 mg, 1.27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: TBME u n-heptanu od 0 do 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance UPLC-MS-1: Rt = 1,11 min; MS m/z [M+H]<+>: 309,0 / 311,0 / 312,9.
Korak 2: 3-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-karbaldehid
[0482] U rastvor 3,5-dibromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazola (korak 1, 2,50 g, 7,98 mmol) u THF (80,0 ml) dodat je rastvor iPrMgCl (2M u THF, 5,19 ml, 10,38 mmol) kap po kap uz mešanje na -70 °C u inertnoj atmosferi. Tokom dodavanja, temperatura je održavana ispod -60 °C. Reakciona smeša je mešana na -70 °C / -60 °C tokom 1 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat DMF (6.18 ml, 80 mmol) u kapima uz mešanje, održavajući temperaturu ispod -60 °C. Reakciona smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi, a zatim je polako zagrevana do sobne temperature tokom 1 h. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana smešom tBME i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (separator faza) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto
2 1
ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,96 min; MS m/z [M+H]<+>: 259,2 / 261,1.
Korak 3: 3-bromo-5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0483] U rastvor 3-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-karbaldehida (korak 2, 508 mg, 1,51 mmol) u DCM (15,0 ml) dodat je DAST (0,60 ml, 4,53 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena drobljenim ledom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana pomoću DCM (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (separator faza) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 2H).
Korak 4: 3-(5-(Difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridin
[0484] U rastvor 3-bromo-5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazola (korak 3,950 mg, 1,69 mmol) u 1,4-dioksanu (10,0 ml) u inertnoj atmosferi dodat je 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (1,11 g, 5,07 mmol), Pd(PPh3)4( 195 mg, 0,17 mmol) i 2M vodeni rastvor Na2CO3. Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 15 min. Reaksiona smeša je razblažena pomoću EtOAc i izdvojen je vodeni sloj. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim ratvorom NaHCO3i kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (fazni separator) i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: [tBME/MeOH 9/1] u tBME od 0 do 40%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. UPLC-MS-1: Rt = 0,85 min; MS m/z [M+H]<+>: 294,2.
Korak 5: 3-(5-(Difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridin
2 2
[0485] U rastvor 3-(5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (korak 4, 420 mg, 1,35 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat vodeni rastvor HCl (4M, 3,36 ml, 13,5 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 h na ST. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,54 min; MS m/z [M+H]<+>: 210,2.
Korak 6: 3-(5-(Difluorometil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridin
[0486] U rastvor 3-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (korak 5, 280 mg, 1,03 mmol) u acetonitrilu (7 ml) dodat je NIS (348 mg, 1,55 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, zatim osušen (separator faza) i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent: [TBME/MeOH 9/1] u TBME od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. UPLC-MS-1: Rt = 0,77 min; MS m/z [M+H]<+>; 336,1.
Korak 7: Terc-butil 6-(5-(difluoromethyl)-4-jodo-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0487] U bistri žuti rastvor 3-(5-(difluorometil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (korak 6, 25 mg, 0,75 mmol) u suvom DMF (5 ml) dodat je Cs2CO3(736 mg, 2.26 mmol) i terc-butil 6-(tosiloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C2, 305 mg, 0,83 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C u inertnoj atmosferi 1,5 h. Dodato je još tercbutil 6-(toziloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C2, 83 mg, 0,23 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 °C još 1 h. Reakciona smeša je sipana u mešavinu voda/tBME, a zatim ekstrahovana dva puta sa tBME. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (fazni separator) i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom normalne faze (eluent: tBME u heptanu od 0 do 90%) da bi se dobio željeni izomer terc-butil 6-(5-(difluorometil)-4-jodo-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400
2
MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 4H) 2.37 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); UPLC-MS-1: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]<+>: 531.5.
[0488] Sledeći intermedijer C10 je pripremljen korišćenjem postupaka analognih postupku korišćenom u pripremi intermedijara C9 od intermedijera koji su komercijalno dostupni (u koraku 1).
Intermedijer C11: Terc-butil 6-(5-(difluorometil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboksilat
[0489]
2 4
Korak 1: 4,4-Difluoro-1-(piridin-3-il)butan-1,3-dion
[0490] U rastvor 3-acetilpiridina (24,2 g, 196 mmol) u THF (980 ml) u inertnoj atmosferi dodat je tBuOK (24,9 g, 215 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat etil 2,2-difluoroacetat (31.0 g, 245 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana limunskom kiselinom (1M), razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. UPLC-MS-7: Rt = 0,50 min; MS m/z [M+H]<+>: 200,1
Korak 2: 3-(5-(Difluorometil)-1H-pirazol-3-il)piridin
[0491] U rastvor 4,4-difluoro-1-(piridin-3-il)butan-1,3-diona (korak 1, 39,9 g, 180 mmol) u THF (450 ml) i EtOH (450 ml) pod inertnim atmosferi je dodat hidrazin hidrat (11,4 ml, 234 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 17 h. Reakciona smeša je delimično koncentrovana pod vakuumom i ostatak je stavljen u EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. UPLC-MS-7: Rt = 0,58 min; MS m/z [M+H]<+>: 196,1.
Korak 3: 3-(5-(difluorometil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)piridin
[0492] U rastvor 3-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)piridina (korak 2, 35,0 g, 126 mmol) u acetonitrilu (630 ml) je dodat NIS (36,7 g, 163 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 17 h. Dodato je još NIS (8,50 g, 37,7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 6 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem natrijum tiosulfata (1M,
2
500 ml). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i rastvor je ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent:
[CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 100/10/1] u CH2Cl2od 0 do 80%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-7: Rt = 0,79 min; MS m/z [M+H]<+>: 322,0.
Korak 4: Terc-butil 6-(5-(difluorometil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboksilat
[0493] U mešani rastvor 3-(5-(difluorometil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)piridina (korak 3, 5,20 g, 16,2 mmol) i terc-butil 6-(toziloksi)-2-azaspiro [3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C2, 8.93 g, 24.3 mmol) u DMF (81 ml) dodat je Cs2CO3(13.2 g, 40.5 mmol) i smeša je mešana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša se sipa u NaHCO3(1M, 25 ml) i ekstrahuje pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: [EtOAc/MeOH; 20/1] u n-heptanu od 0 do 100%) i ponovo prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: tBME u n-heptanu od 0 do 100%) da bi se dobio željeni regioizomer terc-butil 6-(5-( difluorometil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.87 (m, 1H), 8.68 - 8.50 (m, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); UPLC-MS-6: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]+; 517.2. Takođe je izolovan drugi regioizomer terc-butil 6-(4-jodo-3-metil-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat: UPLC-MS-6: Rt = 1,14 min; MS m/z [M+H]+; 517,2.
Intermedijer C12: Terc-butil 6-(5-(bromometil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0494]
2
Korak 1: (3-bromo-1H-pirazol-5-il)metanol
[0495] U rastvor 3-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-karbaldehida (intermedijer C9, korak 2) (980 mg, 3,78 mmol) u MeOH (20 ml) dodat je NaBH4(572 mg, 15,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Nakon završetka redukcije, dodat je HCl (4M u dioksanu, 9,46 ml, 37,8 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 h na ST.
Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. UPLC-MS-1: Rt = 0,42 min; MS m/z [M-H]-: 175,0 / 177,0.
Korak 2: 3-Bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1H-pirazol
[0496] U rastvor (3-bromo-1H-pirazol-5-il)metanola (korak 1, 1,00 g, 4,24 mmol) u DCM (20 ml) u inertnoj atmosferi dodat je imidazol (822 mg, 12,1 mmol) i TBDMSCI (1,59). g, 10,6 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc (x3).
Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu od 0 do 100%) da
2
bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,24 min; MS m/z [M+H]<+>: 289,2 / 291,1.
Korak 3: 3-(5-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-il)piridin
[0497] U smešu 3-bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1H-pirazola (korak 2, 800 mg, 2,06 mmol) i piridin-3-ilborne kiseline (506 mg, 4,12 mmol) u 1,4-dioksan (15 ml) u inertnoj atmosferi su dodati PdCl2(dppf) (106 mg, 0,144 mmol) i Na2CO3(2M, 4,12 ml, 8,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 1 h. Zatim je reakciona smeša podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: [tBME/iPrOH 8/2] u tBME od 0 do 25%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
UPLC-MS-1: Rt = 1,10 min; MS m/z [M+H]<+>: 290,3.
Korak 4: 3-(5-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)piridin
[0498] U rastvor 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-il)piridina (korak 3, 440 mg, 1,44 mmol) u acetonitrilu (10 ml) u inertnoj atmosferi je dodat NIS (406 mg, 1.80 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem Na2S2O3i (10% u vodi) ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,26 min; MS m/z [M+H]<+>: 416,2.
Korak 5: Terc-butil 6-(5-(hidroksimetil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0499] U rastvor 3-(5-(((tert-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-jodo-1H-pirazol-3-il)piridina (korak 4, 576 mg, 1,39 mmol) u suvom DMF (15 ml) dodat je Cs2CO3(1356 mg, 4.16 mmol) i terc-butil 6-(tosiloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C2, 561 mg, 1,52 mmol). Reakciona smeša je mešana u inertnoj atmosferi na 80 °C tokom 16 h. Reakciona
2
smeša je particionisana između EtOAc i vode. Organski sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku sželjenog izomera. UPLC-MS-1: Rt = 1,01 min; MS m/z [M+H]<+>: 497,5.
Korak 6: Terc-butil 6-(5-(cijanometil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0500] U ledom hlađen rastvor terc-butil 6-(5-(hidroksimetil)-4-jodo-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 5, 170 mg, 0,31 mmol) u CH2Cl2(5 ml) dodat je u inertnoj atmosferi Ph3P (170 mg, 0,65 mmol) i CBr4(215 mg, 0,65 mmol). Reakciona smeša je mešana 60 min na 0-5 °C. Formiranje bromo intermedijera je potvrđeno putem UPLC-MS. UPLC-MS-1: Rt = 1,27 min; MS m/z [M+H]<+>: 559 / 561. Gornja reakciona smeša je polako dodata u inertnoj atmosferi u ledom hlađen rastvor KCN (301 mg, 4,62 mmol) u DMF (5 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći, ostavljajući da temperatura polako poraste na sobnu temperaturu. Reakciona smeša meša je raspodeljena između tBME i vode. Organski sloj je dva puta ekstrahovan pomoću tBME. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: [tBME/ CH3OH 9/1] u n-heptanu od 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.95 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 -3.86 (m, 4H), 2.77 - 2.71 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); UPLC-MS-1: Rt = 1.11 min; MS m/z [M+H]<+>: 506.1.
Intermedijer C13: Terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0501]
2
Korak 1: 2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridin
[0502] 3-lodo-5-metil-1H-pirazol (1,50 g, 7,21 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (2,05 g, 9,30 mmol) i Na2CO3(2,0 M u vodi, 10,8 ml, 21,6 mmol) dodati su u 1,4-dioksanu (60 ml) i reakciona smeša je degazirana 5 min. Dodat je Pd(PPh3)4(0,42 g, 0,36 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 0-1,5% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS-1: Rt = 1,19 min, MS m/z [M+H]<+>: 174,31.
Korak 2: 3-(4-Bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridin
[0503] U rastvor 2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridina (korak 1, 0,50 g, 2,89 mmol) u CH3CN na 0 °C dodat je AIBN (0,047 g, 0,28 mmol). Smeša je mešana 5 min, dodat je N-bromosukcinimid (0,62 g, 3,47 mmol) u porcijama i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je izlivena u ledeno hladnu vodu, ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni na (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-1: Rt = 1,26 min, MS m/z [M+H]<+>: 252 / 254.
Korak 3: Terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0504] Cs2CO3(1,93 g, 5,95 mmol) je dodat u rastvor 3-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpiridina (korak 2, 0,60 g, 2,38 mmol) u DMF ( 6 ml) i mešano je 10 min. Dodat je terc-
2
butil 6-(toziloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C2, 0,87 g, 2,38 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 15 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 0-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS-1: Rt = 1.62 min, MS m/z [M+H]<+>: 447.3 / 449.3 i terc-butil 6-(4-bromo-3-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat: LCMS-1: Rt = 1,83 min, MS m/z [M+H]<+>: 447,3 / 449,3.
[0505] Sledeći intermedijer C14 je pripremljen korišćenjem postupkaka analognih postupku korišćenom u pripremi intermedijara C13 iz komercijalno dostupnih gradivnih blokova.
2 1
Intermedijer C15: Tertbutyl 6-(4-bromo-5-metil-3-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0506]
Korak 1: 1-Metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2(1H)-on
[0507] 3-metil-1H-pirazol-5-borna kiselina (1,00 g, 8,00 mmol), 6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on (1,24 g, 6,60 mmol), Na2CO3(2,0 M u vodi, 9,90 ml, 19,7 mmol) stavljeni su u 1,4-dioksan (30 ml) i reakciona smeša je degazirana 10 min. Dodat je Pd(PPh3)4(0,27 g, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: 0-8% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (br, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Korak 2: 6-(4-jodo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0508] U rastvor 1-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2(1H)-ona (korak 1, 0,48 g, 2,52 mmol) u suvom DMF (25 ml) ohlađen do -20 °C dodat je N-jodosukcinimid (0,57 g, 2,52 mmol) u porcijama i reakciona smeša je mešana 4 h. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu, ekstrahovana pomoću EtOAc (x2).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, slani rastvor, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni
2 2
proizvod koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-1: Rt = 1,36 min, MS m/z [M+H]<+>: 316,1.
Korak 3: Terc-butil 6-(4-jodo-5-metil-3-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3 ]heptan-2-karboksilat
[0509] U rastvor 6-(4-jodo-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (korak 2, 0,53 g, 1,68 mmol) i terc-butil 6- (toziloksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (intermedijer C2, 0,68 g, 1,85 mmol) u CH3CN (35 ml) je dodat Cs2CO3(0,60 g, 1,85 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 - 75 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom Sirovi ostatak je prečišćen normalnofaznom hromatografijom (eluent: 0-7% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.9 (m 2H), 2.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LCMS-1: Rt = 1.71 min, MS m/z [M+H]<+>: 511.3. Drugi regioizomer terc-butil 6-(4-bromo-3-metil-5-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat je takođe izolovan; LCMS-Pir-1: Rt = 1,78 min, MS m/z [M+H]<+>: = 511.8.
Intermedijer C16 i C17: terc-butil 6-(4-bromo-2'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2 -azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (C16) i terc-butil 6-(4-bromo-1'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,1'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (C17)
2
Korak 1: 1-(4-Bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)ethan-1-one
[0511] Rastvor 1-(5-metil-1H-pirazol-3-il) etanona ([17357-74-3], 963 mg, 7,45 mmol) i N-bromosukcinimida (2,38 g, 13,4 mmol) u EtOAc (30 ml) je mešan na ST preko noći pod argonom.
Reakciona smeša je sipana u 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i ekstrahovana sa EtOAc (x2).
Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS-1: Rt = 0,64 min; MS m/z [M+H]<+>: 201.0 / 203.0.
Korak 2: Terc-butil 6-(3-acetil-4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0512] U rastvor 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-3-il)etan-1-ona (korak 1, 1,63 g, 7,79 mmol) u DMF (30 ml) dodat je cezijum karbonat (6,34 g, 19,5 mmol), terc-butil 6-(toziloksi)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (intermedijer C2, 3,72 g, 10,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C u argonu tokom 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2), kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom
2 4
(eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. UPLC-MS-1: Rt = 1,17 min; MS m/z [M+H]<+>: 398,2 / 400,2.
Korak 3: Terc-butil-6-(4-bromo-3-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat i terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(3-oksobutanoil)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0513] Rastvor terc-butil 6-(3-acetil-4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 2, 700 mg, 1,71 mmol ) u N,N-dimetilacetamid dimetil acetalu (84 ml, 24,6 mmol) je ispran argonom i mešan na 120 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 4%) da bi se dobila smeša iz naslova.
UPLC-MS-1: Rt = 1,06 i 1,14 min; MS m/z [M+H]<+>; 467,3 / 469,3 i 440,2 / 442.2.
Korak 4: Intermedijer C16: terc-butil 6-(4-bromo-2'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat i intermedijer C17: terc-butil 6-(4-bromo-1'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,1'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
[0514] Smeša terc-butil-6-(4-bromo-3-(3-(dimetilamino)but-2-enoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i terc-butil 6-(4-bromo-5-metil-3-(3-oksobutanoil)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (korak 3, 2,50 mmol), 2-(dimetilamino)etilhidrazin dihidrohlorida (330 mg, 1,87 mmol) i DIPEA (0,65 ml, 3,75 mmol) u EtOH (8 ml) je mešana na 80 °C tokom 45 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: MeOH u CH2Cl2od 0 do 10 %) da bi se dobio terc-butil 6-(4-bromo-2'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat kao prvi eluirani izomer: UPLC-MS-1: Rt = 0,98 min; MS m/z [M+H]<+>; 507,3 / 509,3. Kolona je dalje eluirana da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova koja je dalje prečišćena pomoću SFC (SFC-1; mobilna faza: 0 do 15% MeOH u CO2) da bi se dobio terc-butil 6-(4-bromo-1'-(2-(dimetilamino)etil)-5,5'-dimetil-
2
1H,1'H-[3,3' -bipirazol]-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat: UPLC-MS-1: Rt = 0,93 min; MS m/z [M+H]<+>; 507,3 / 509,3.
Intermedijeri indazoli: Intermedijer D
Intermedijer D1: 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0515]
Korak 1: 1-hloro-2,5-dimetil-4-nitrobenzen
[0516] U ledom hlađen rastvor 2-hloro-1,4-dimetilbenzena (3,40 kg, 24,2 mol) u AcOH (20,0 l) dodat je H2SO4(4,74 kg, 48,4.mol, 2,58 l), a zatim kap po kap (levak za kapanje) hladnog rastvora HNO3(3.41 kg, 36.3 mol, 2.44 l, 67.0% čistoće) u H2SO4(19.0 kg, 193.mol, 10.3 l). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 0-5 °C tokom 0,5 h. Reakciona smeša je polako sipana u usitnjeni led (35.0 L) i žuta čvrsta supstanca je istaložena. Suspenzija je filtrirana i kolač je ispran vodom (5,00 l × 5) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je suspendovana u MTBE (2,00 l) tokom 1 h, filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
2
Korak 2: 3-bromo-2-hloro-1,4-dimetil-5-nitrobenzen
[0517] U ohlađeni rastvor 1-hloro-2,5-dimetil-4-nitrobenzena (Korak 1, 2,00 kg, 10,8 mol) u TFA (10,5 l) polako je dodata koncentrovana H2SO4(4,23 kg, 43,1 mol, 2,30 l) i reakciona smeša je mešana na 20°C. NBS (1,92 kg, 10,8 mol) je dodat u malim porcijama i reakciona smeša je zagrevana na 55 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C, zatim sipana u rastvor usitnjenog leda da bi se dobio bledo beli talog koji je filtriran kroz vakuum, ispran hladnom vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanje u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
Korak 3: 3-bromo-4-hloro-2,5-dimetilanilin
[0518] U ledom hlađen rastvor 3-bromo-2-hloro-1,4-dimetil-5-nitrobenzena (korak 2, 2,75 kg, 10,4 mol) u THF (27,5 l) dodat je HCl (4M, 15,6 l) zatim Zn (2,72 kg, 41,6 mol) u malim porcijama. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je bazifikovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(do pH = 8). Smeša je razblažena sa EtOAc (2,50 l) i snažno mešana tokom 10 min, a zatim filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc (3.00 l × 4). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10.0 l), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Korak 4: 3-bromo-4-hloro-2,5-dimetilbenzendiazonijum tetrafluoroborat
[0519] BF3.Et2O (2,00 kg, 14,1 mol, 1,74 l) je rastvoren u DCM (20,0 l) i ohlađen na -5 do -10 °C u atmosferi azota. Rastvor 3-bromo-4-hloro-2,5-dimetilanilina (korak 3, 2,20 kg, 9,38 mol) u DCM (5,00 l) je dodat u gornju reakcionu smešu i mešan 0,5 h. U kapima je dodat terc-butil nitrit (1,16 kg, 11,3 mol, 1,34 l) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1,5 h. TLC (petrolej etar: EtOAc = 5:1) je pokazao da je početni materijal (Rf= 0,45) potpuno utrošen. MTBE (3,00 l) je dodat u reakcionu smešu da bi se dobio žuti talog, koji je filtriran kroz vakuum i ispran hladnim MTBE (1,50 l × 2) da bi se dobilo jedinjenje iz
2
naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 5: 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol
[0520] U 18-Crown-6 etar (744 g, 2,82 mol) u hloroformu (20,0 L) je dodat KOAc (1,29 kg, 13,2 mol) i reakciona smeša je ohlađena na 20 °C. Zatim je polako dodat 3-bromo-4-hloro-2,5-dimetilbenzendiazonijum tetrafluoroborat (korak 4, 3,13 kg, 9,39 mol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 25 °C tokom 5 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (10.0 l), a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (5.00 l × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5,00 l), slanim rastvorom (5,00 L), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). UPLC-MS-1: Rt = 1.02 min; MS m/z [M+H]<+>; 243 / 245 / 247.
Korak 6: 4-bromo-5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
[0521] U rastvor PTSA (89,8 g, 521 mmol) i 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazola (korak 5, 1,28 kg, 5,21 mol) u DCM (12,0 l) dodat je DHP (658 g, 7,82 mol, 715 ml) kap po kap na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (5.00 l) i izvršena je separacija organskog sloja. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću DCM (2.00 l). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1,50 l), slani rastvor (1,50 l), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: Petrolej etar/EtOAc od 100/1 do 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 2H). UPLC-MS-6: Rt = 1.32 min; MS m/z [M+H]<+>; 329.0 / 331.0 /333.0
Korak 7: 5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
2
[0522] Suspenzija 4-bromo-5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola (korak 6, 450 g, 1,37 mol), KOAc (401 g, 4,10 mol ) i B2Pin2(520 g, 2,05 mol) u 1,4-dioksanu (3,60 l) je degasiran azotom tokom 0,5 h. Dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(55,7 g, 68,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i filterski kolač je ispran pomoću EtOAc (1,50 l × 3). Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo crno ulje koje je prečišćeno normalno-faznom hromatografijom (eluent:
Petrolej etar/EtOAc od 100/1 do 10/1) da bi se dobio željeni proizvod kao smeđe ulje.
Ostatak je suspendovan u petrolej etru (250 ml) tokom 1 h da bi se dobio beli talog.
Suspenzija je filtrirana, osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.69 - 5.66 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.51 (d, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 3H), 1.44 (s, 12H); UPLC-MS-6: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]<+>; 377.1 1379.
Intermedjer D2: 5-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indazol
[0523]
Korak 1: 4-bromo-5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazol
[0524] Mešani rastvor 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazola (Intermedijer D1, korak 5, 240 g, 977 mmol) u THF (2,40 l) je tretiran sa NaH (43,0 g, 1,08 mol, 60,0% čistoće) u atmosferi azota i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je reakciona smeša tretirana sa TsCI (195 g, 1,03 mol) i mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakcija je ugašena vodom (1,00 l), razblažena i ekstrahovana sa EtOAc (1,00 l × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom.
Ostatak je suspendovan u MTBE (200 mL) tokom 20 min da bi se naslovljeno jedinjenje dobilo beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),
2
7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). UPLC-MS-1: Rt = 1.42 min; MS m/z [M+H]<+>; 399.1 / 401.1 / 403.1
Korak 2: 5-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indazol
[0525] Suspenzija 4-bromo-5-hloro-6-metil-1-tozil-1H-indazola (korak 1, 370 g, 925 mmol), KOAc (272 g, 2,78 mol) i B2Pin2(470 g, 1,85 mol) u 1,4-dioksanu (3,00 l) je degazirano azotom 30 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(75,6 g, 92,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i filtrirani kolač je ispran sa EtOAc (1.50 l). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo crno ulje koje je filtrirano kroz silika gel, a zatim je ostatak suspendovan u EtOAc (500 ml) na 60 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena na 25 °C i istaložena je čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 12H); UPLC-MS-7: Rt = 1.27 min; MS m/z [M+H]<+>: 447.1 /449.2.
Intermedijer D3: 5,6-dihloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0526]
Korak 1: 1,2-dihloro-4-metil-5-nitrobenzen
[0527] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnom koraku 1 u sintezi intermedijara D1 zamenom 2-hloro-1,4-dimetilbenzena sa 1,2-dihloro-4-metilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
Korak 2: 3-bromo-1,2-dihloro-4-metil-5-nitrobenzen
[0528] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnom koraku 2 u sintezi intermedijara D1 zamenom 1-hloro-2,5-dimetil-4-nitrobenzena sa 1,2-dihloro-4-metil-5-nitrobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
Korak 3: 3-bromo-4,5-dihloro-2-dimetilanilin
[0529] U rastvor 3-bromo-1,2-dihloro-4-metil-5-nitrobenzena (korak 2, 3,45 kg, 12,1 mol) u MeOH (27,0 l) dodat je SnCl2·2H2O (8,20 kg, 36,3 mol) i reakciona smeša je mešana na 65°C tokom 10 h. TLC (petrolej etar:EtOAc = 5:1 (Rf(početni materijal) = 0,49, Rf(proizvod) = 0,22) je pokazao da je početni materijal u potpunosti potrošen i da je formirano novo glavno mesto. pH smeše je podešen na pH = 8 sa 20,0% težinskih vodenim rastvorom NaOH
1
(10,0 l) na 0-10 °C i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5,00 l × 8). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (5,00 l × 2), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je triturisan petrolej etrom (2.00 l) na 25 °C tokom 12 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H), 3.61 - 3.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
Korak 4: 3-bromo-4,5-dihloro-2-metilbenzendiazonijum trifluoro(hidroksi)borat
[0530] U ledom hlađen rastvor 3-bromo-4,5-dihloro-2-metilanilina (korak 3, 1,70 kg, 6,67 mol) u HCl (6M, 17,4 l, 105 mmol) mešan tokom 30 minuta, dodat je u kapima ledom ohlađeni rastvor NaNO2(506 g, 7,34 mol) u H2O (1,20 l) uz održavanje temperature od 0 °C. Dobijena smeša je mešana 1 h. HBF4(9,22 kg, 42,0 mol, 6,54 l, 40,0% čistoće) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. TLC (petrolej etar:EtOAc = 5:1) je pokazao da je početni materijal (Rf = 0,39) potpuno utrošen i da je formirano novo mesto (Rf = 0,00). Dobijeni talog je filtriran kroz vakuum, ispran hladnom vodom (2.00 l) i MTBE (2.00 l), a zatim osušen pod vakuumom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca dijazonijumove soli. Sirovi proizvod je triturisan sa MTBE (1000 ml) na 25 °C tokom 30 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 5: 4-bromo-5,6-dihloro-1H-indazol
[0531] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onom u intermedijeru D1, korak 5 zamenom 3-bromo-4-hloro-2,5-dimetilbenzendiazonijum tetrafluoroborata sa 3-bromo-4,5-dihloro-2-metilbenzendiazonijum trifluoro(hidroksi)boratom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H); UPLC-MS-9: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]-: 262.9 / 264.9 / 266.8 /268.8.
Korak 6: 4-bromo-5,6-dihloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
[0532] Jedinjenje iz jaslova je pripremljeno postupkom sličnom koraku 6 u sintezi intermedijara D1 zamenom 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazola sa 4-bromo-5,6-dihloro-1H-indazolom.
2
[0533]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.91 - 5.88 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H); UPLC-MS-9: Rt = 1.55 min; MS m/z [M+H]<+>: 349.1 / 351.0 / 353.0.
Korak 7: 5,6-dihloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0534] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim koraku 7 u sintezi intermedijara D1, korak 7 zamenom 4-bromo-5-hloro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol sa 4-bromo-5,6-dihloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.90 - 5.87 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 12H); UPLC-MS-9: Rt = 1.53 min; MS m/z [M+H]<+>: 395.3 / 397.3 / 399.3.
Intermedijer D4: 5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0535]
Korak 1: 4-bromo-5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
[0536] U rastvor 4-bromo-5-hloro-1H-indazola (250 g, 1,08 mol, 1,00 ekv.) u DCM (2,50 l) dodat je p-TSA (9,30 g, 54,0 mmol, 0,05 ekv.) a zatim DHP ( 273 g, 3,24 mol, 296 ml, 3,00 ekv.). Dobijena reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(1 L), ispran slanim rastvorom i osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je triturisan u petrolej etru (500 ml) i sakupljen filtracijom da bi se dobio naslovni proizvod. UPLC-MS-1: Rt = 1,28 min; MS m/z [M+H]<+>; 315 / 317 / 319.
Korak 2: 5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0537] Rastvor 4-bromo-5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola (korak 1) (320 g, 1,01 mol, 1,00 ekv.), B2Pin2(283 g, 1,12 mol , 1,10 ekv.) i KOAc (299 g, 3,04 mol, 3,00 ekv.) u dioksanu (1,39 l) je degazirano sa N2. Zatim je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24,8 g, 30,4 mmol, 0,03 eq) i reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 18 h. Smeša je filtrirana, kolač je ispran sa EtOAc (10 l) i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u petrolej etru od 0 do 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,35 min; MS m/z [M+H]<+>: 3631365.
Intermedijer D5: 5-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indazol
[0538]
Korak 1: 4-bromo-5-metil-1-tozil-1H-indazol
[0539] U ledom hlađen rastvor 4-bromo-5-metil-1H-indazola (5 g, 23,7 mmol) u THF (50 ml) u inertnoj atmosferi dodat je NaH (1,90 g, 47,4 mmol), a zatim toluen-4-sulfonil hlorid (4,97 g, 26,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 1 h. Reakciona smeša je pažljivo ugašena na 0 °C sa vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi ostatak je triturisan sa Et2O i beli talog je isparen, ispran hladnim Et2O i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS-1: Rt = 1,34 min; MS m/z [M+H]<+>: 365 / 367.
Korak 2: 5-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indazol
[0540] U rastvor 4-bromo-5-metil-1-tozil-1H-indazola (korak 1) (7,94 g, 21,7 mmol) u 1,4-dioksanu (80 ml) u inertnoj atmosferi dodat je BISPIN (11,04 g, 43,5 mmol),
4
PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (0,89 g, 1,09 mmol) i KOAc (6,40 g, 65,2 mmol). Reakciona smeša je degazirana, a zatim mešana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Organska faza je isprana slanim rastvorom, zatim osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena. Sirovi ostatak je triturisan pomoću Et2O, beli talog je proceđen, ispran hladnim Et2O i osušen pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u c-heksanu od 0 do 40%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,48 min; MS m/z [M+H]<+>: 413.
Intermedijer D6: Terc-butil 3-amino-5-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilat
[0541]
Korak 1: 4-bromo-5-hloro-6-metil-2-nitro-2H-indazol
[0542] U rastvor dimljene azotne kiseline (3,64 mL, 81 mmol) u anhidridu sirćete kiseline (100 mL) je dodat na 0 °C 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol (Intermedijer D1, korak 5, 5 g, 20,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je sipana u mešavinu leda/vode i talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); UPLC-MS-5: Rt = 1.36 min; MS m/z [M-H]-: 288.0 / 290.0.
Korak 2: 4-bromo-5-hloro-6-metil-3-nitro-1H-indazol
[0543] Rastvor 4-bromo-5-hloro-6-metil-2-nitro-2H-indazola (Korak 1, 5,55 g, 17,4 mmol) u toluenu (100 mL) je zagrejan do 120 °C i mešan 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana toluenom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.58 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); UPLC-MS-5: Rt = 1.13 min; MS m/z [M-H]-: 288.0 / 290.0.
Korak 3: 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol-3-amin
[0544] U suspenziju 4-bromo-5-hloro-6-metil-3-nitro-1H-indazola (korak 2, 4,19 g, 14,3 mmol) u EtOH (160 ml) i hlorovodonične kiseline (10,55N, 27,1 ml, 286 mmol) je dodat kalaj(II) hlorid (13,5 g, 71,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, beli ostatak je razblažen sa DCM (150 mL) i vodom (200 ml), ohlađen na 0 °C i bazifikovan čvrstim NaOH do pH 9. Clowdy smeša je ekstrahovana sa DCM (3x500 ml), organska faza osušena (separator faza) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo ružičasti pamuk. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); UPLC-MS-5: Rt = 0.88 min; MS m/z [M+H]<+>: 260.1 / 262.0.
Korak 4: terc-butil 3-amino-4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol-1-karboksilat
[0545] U suspenziju 4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol-3-amina (korak 3, 3,25 g, 12,5 mmol), trietilamina (3,48 ml, 24,95 mmol) i DMAP (0,38 g, 3,12 mmol) ) u DCM (70 ml) je dodat Boc-anhidrid (3,13 g, 14,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,33 i formiran je talog.
Reakciona smeša je filtrirana da bi se dobio terc-butil 3-amino-4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol-1-karboksilat kao glavni proizvod:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.59 (s, 9H); UPLC-MS-5: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]<+>: 360.0 / 362.0. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, organska faza je osušena pomoću separatora faza i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 70/30 u roku od 30 min) da bi se dobio terc-butil 3-amino-4-bromo-5-hloro-6-metil-2H-indazol-2-karboksilat :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (s, 9H);
UPLC-MS-5: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]<+>: 360.1 / 362.1.
Korak 5: Terc-butil 3-amino-5-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilat
[0546] U zatvorenoj epruveti, rastvor terc-butil 3-amino-4-bromo-5-hloro-6-metil-1H-indazol-1-karboksilata (korak 4, 1,00 g, 2,77 mmol), bis-(pinakolato) -dibor (2,82 g, 11,1 mmol), PdCl2(dppf) (0,20 g, 0,28 mmol) i kalijum acetat (0,68 g, 6,93 mmol) u 1,4-dioksanu (24 mL) je mešan na 80 °C tokom 16 h.. Dodato je još bis-(pinakolato)-dibora (2,82 g, 11,1 mmol) i PdCl2(dppf) (0,20 g, 0,28 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatnih 13,5 h.
Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen normalnom faznom hromatografijom (eluent: c-heksan/EtOAc 100/0 do 40/60 u toku 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Biološke analize i biološki podaci
[0547] Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska može se proceniti sledećim in vitro metodama.
Prečišćavanje humanog KRasG12C 1-169, biotinilovanog na N-kraju
[0548] Aminokiseline M1 - K169 humanog KRASG12C (UniProtKB: P01116) su eksprimirane iz plazmida pCZ239 (SEQ ID NO: 1) u E.coli BL21 (DE3) u prisustvu plazmida koji kodira biotin-[acetil-CoA-karboksilaze]ligazu BirA (NCBI referentna sekvenca: NP_418404.1, aa 1-321, puna dužina) u Luria-Bertani (LB) medijumu sa dodatkom 25 µg/ml kanamicina, 34 µg/ml hloramfenikola, 135 µM biotina i 1 mM izopropil β-D-1-tiogalaktopiranozida preko noći na 18°C. Ćelije su sakupljene centrifugiranjem i zamrznute na -80°C do dalje obrade. Ćelije su odmrznute i resuspendovane u puferu A (20 mM Tris-HCl pH8, 500 mM NaCl, 5 mM imidazola, 2 mM TCEP, 10% glicerol) sa dodatkom 1 tablete inhibitora proteaze/50 ml pufera (potpuno bez EDTA, Roche) i 15 µl turbonukleaze (90% čistoće, 50KUN, ≥ 200.000 jedinica/ml, Sigma) i inkubirano 20 minuta na 4°C. Ćelije su lizirane pomoću 4 prolaza kroz Avestin Emulsiflex na oko 20000 psi i nerastvorni ostaci su uklonjeni centrifugiranjem i filtrirani kroz 0,45 µm Durapore membranu (Millipore).
Imobilizovana metalna afinitetna hromatografija je izvedena na HisTrap HP 5 ml koloni (GE) sa puferom A i eluirana linearnim gradijentom preko 10 zapremina kolone pufera A supstituisanog sa 200 mM imidazola. Eluirane proteinske frakcije su analizirane pomoću Novek NuPage 4-12% PAGE. Oznaka afiniteta je uklonjena cepanjem HRV3C proteaze (HRV3C proteaza proizvedena u kući, ali takođe dostupna komercijalno) tokom dijalize u odnosu na pufer A tokom 18 h na 4°C i hvatanja reverznim IMAC prečišćavanjem na HisTrap HP 5 mL koloni. Protein u protoku je podvrgnut završnom koraku poliranja na HiLoad 16/60 Superdex 200 prep grade-isključivoj koloni prethodno ekvilibrisanoj SEC-puferom (20 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 µM BDP). Pozitivne frakcije određuje PAGE (Novex NuPage 4-12 % BisTris) analizom. Tačna masa je određena pomoću RF (reverzne faze) LC-MS i pokazala je potpunu biotinilaciju proteina.
Priprema: N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid (Jedinjenje A)
[0549]
1
Korak 1: 3-bromo-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0550] U rastvor 2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1,63 g, 12,3 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je dodat NBS (2,19 g, 12,33 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem 10% rastvora natrijum tiosulfata (10 ml). Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je isprana vodom (3x), slanim rastvorom, zatim osušena (MgSO4), filtrirana i uparena. UPLC-MS-1: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]<+>; 211 / 213.
Korak 2: 3-bromo-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0551] U rastvor 3-bromo-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (korak 1, 2,4 g, 11,37 mmol) u suvom DMSO (20 ml) dodat je u inertnoj atmosferi kalijum terc-butoksid (1,40 g, 12,5 mmol) i 1,2-difluoro-4-nitrobenzen (1,81 g, 11,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem vode. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc (3x). Organska faza je isprana slanim rastvorom, a zatim osušena (MgSO4) i otparena. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u Heptanu 0 do 30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,24 min; MS m/z [M+H]<+>; 350,0 / 352,1.
Korak 3: 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1-tozil-1H-indazol
[0552] U rastvor 3-bromo-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (korak 2, 1,00 g, 2,86 mmol) u 1,4- Dioksani (10 ml)/voda (2,8 ml) je dodat u inertnoj atmosferi 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indazol (intermedijer D5) (1,41 g, 3,43 mmol), zatim K3PO4(1,21 g, 5,71 mmol) i zatim Pd-XPhos-G3 (0,24 g, 0,29 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na 80 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, a zatim osušena (MgSO4) i otparena. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu 0 do 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,38 min; MS m/z [M+H]<+>; 556,2.
11
Korak 4: 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1H-indazol
[0553] U mešani rastvor 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1-tozil-1H-indazola (korak 3, 1,34 g, 2,41 mmol) u 1,4-dioksanu (12 ml) je dodat NaOH (6,03 ml, 12,1 mmol) na sobnoj emperaturi. Smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Reakcija je ugašena dodavanjem vode. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc.
Organska faza je isprana slanim rastvorom, zatim osušena preko MgSO4, filtrirana i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-Heptanu 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. UPLC-MS-1: Rt = 1,11 min; MS m/z [M+H]<+>; 402,2.
Korak 5: N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilin
[0554] U rastvor 4-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metil-1H-indazola (4. korak , 780 mg, 1,94 mmol) u THF (10 ml) su dodati kalajni prah (807 mg, 6,80 mmol) i HCl konus (0,59 ml, 19,43 mmol). Rastvor je mešan na 70 °C tokom 4 h.
Reakcija je ugašena dodavanjem natrijum hidroksida i vode. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, zatim osušena preko MgSO4, filtrirana i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova UPLC-MS-1: Rt = 0,93 min; MS m/z [M+H]<+>; 372,4.
Korak 6: N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)anilin
[0555] (3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)anilin kao smeša izomera (454 mg) u IPA (30 mg/ml) razdvojen je hiralnim SFC (kolona: Lux IC 5 µm; 250 × 21,2 mm; mobilna faza; CO2/IPA 55/45; brzina protoka: 50 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 105 bara) da bi se dobio 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)anilin kao prvi eluirani izomer (analitički hiralni SFC; kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; CO2/[IPA+1% izopropilamin]: 50/50; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak:
12
120 bara): Rt = 2,99 min i 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)anilin kao drugi eluirani izomer (analitički hiralni SFC; kolona: Chiralpak AD-H 5 µm; 250 × 4,6 mm; mobilna faza; CO2/[IPA+1% izopropilamin]: 50/50; brzina protoka: 3 ml/min; temperatura kolone: 40°C; povratni pritisak: 120 bara): Rt = 5,79 min. UPLC-MS-1: Rt = 0,92 min; MS m/z [M+H]<+>; 372,2.
Korak 7: N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid
[0556] U rastvor 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)anilina (korak 6, drugi eluirani vrh, 19 mg, 0,05 mmol) u CH2Cl2(1,5 ml) dodaju se DIPEA (0,03 ml, 0,15 mmol) i akriloil hlorid (4,57 ul, 0,06 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 4 h. U smešu je dodat MeOH i uparen do suva. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću CH2Cl2. Organska faza je isprana slanim rastvorom, zatim osušena preko MgSO4, filtrirana i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom (eluent: EtOAc u n-heptanu 0 do 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 -13.03 (m, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.79 - 7.45 (m, 5H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 2.09 (s, 3H); UPLC-MS-1: Rt = 0.98 min; MS m/z [M+H]<+>; 426.4.
Priprema [akrilamid-2,3-<3>H2]-N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-bipiridin-1-il)fenil)akrilamid (Jedinjenje B):
[0557]
Korak 1: N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)propiolamid
1
[0558] U ledom hlađen rastvor 3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il) anilin (jedinjenje A, korak 6, drugi vrh eluiranja) (50 mg, 0,14 mmol) u DMF (1,5 ml) dodata je smeša DIPEA (0,09 ml, 0,54 mmol), propiolne kiseline (9,43 mg, 0,14 mmol) i propilfosfonske kiseline (50% u DMF, 0,16 ml, 0,27 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 15 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Proizvod je prečišćen ahairalnom SFC (kolona: Princeton PPU 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza: CO2/ MeOH: gradijent sa 24-29% MeOH u CO2tokom 9.8 minuta; brzina protoka: 30 ml/min; temperatura kolone: 36°C; povratni pritisak: 120 bara) i ponovo prečišćen ahiralnom SFC (kolona: Princeton PPU 5 µm; 250 × 30 mm; mobilna faza: CO2/ MeOH: gradijent sa 20-26% MeOH u CO2tokom 9.8 minuta; brzina protoka: 30 ml/min; temperatura kolone: 36°C; povratni pritisak: 120 bara) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. UPLC-MS-1: Rt = 0,97 min; MS m/z [M+H]<+>; 424,4.
Korak 2: [akrilamid-2,3-<3>H2]-N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid
[0559] N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)propiolamid (korak 1) (3,20 mg, 7,56 µmol), Lindlar katalizator (6,57 mg), hinolin (11,8 µl, 12,90 mg, 99,6 µmol) su suspendovani u DMF-u (0,60 ml). Suspenzija je degazirana tri puta na kolektoru visokog vakuuma i mešana u atmosferi gasa tricijuma (355 GBk, 508 mbar početni pritisak) tokom 80 minuta na sobnoj temperaturi (krajnji pritisak je bio 505 mbar, više nije primećena potrošnja tricijuma). Rastvarač je uklonjen od vakuumom, a labilni tricijum je zamenjen dodavanjem metanola (0,70 ml), mešanjem rastvora i ponovnog uklanjanja rastvarača pod vakuumom. Ovaj proces je ponovljen dva puta. Konačno, dobro osušena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa 5 ml etanola i suspenzija je filtrirana kroz 0,2 µm najlonsku membranu dajući bistar i bezbojan rastvor. Radiohemijska čistoća je određena na 86% pomoću HPLC (Waters Sunfire HPLC sa UV detektorom; kolona: C185 µm; 250 × 4,6 mm; Mobilna faza: A: voda / B: acetonitril, 0 min 10% B, 10 min 95% B, 14,5 min 95% B, 15 min 10% B; protok: 1 ml/min; temperatura kolone: 30°C). Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno pomoću HPLC reverzne faze (Waters Sunfire; kolona: C185 µm; 250 × 10 mm; detekcija UV 254 nM; Mobilna faza: A: voda / B: MeOH, izokratski 62% B; protok: 4,7 ml/min; temperatura kolone: 25°C). Ciljno jedinjenje je eluirano na 19,1 min. Kombinovane HPLC frakcije su delimično redukovane na rotacionom isparivaču na 40 °C.
14
Zatim je proizvod ekstrahovan sa Phenomenex StrataX kertridžom (33 µm polimerna reverzna faza, 100 mg, 3 ml; 8B-S100-EB) koji je eluiran sa 5 ml etanola. Ekstrahovani proizvod je sadržao jedinjenje iz naslova sa aktivnošću od 2,61 GBq i radiohemijskom čistoćom od >99%. Molarna aktivnost je određena na 2,12 TBq/mmol.
In vitro biohemijska kvantifikacija kovalentne modifikacije KRASG12C
[0560] Ispitivanje scintilacione blizine (SPA) je korišćeno da se odredi potentnost jedinjenja. Ovaj test meri sposobnost ispitivanog jedinjenja da se takmiči sa radioaktivno obeleženom kovalentnom sondom za vezivanje i kovalentnu modifikaciju KRASG12C.
[0561] Signal koji treba da se meri generiše se vezivanjem izotopskog razblaženja kovalentnog radio-liganda [[akrilamid-2,3-3H2]-N-(3-fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil) -1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid (Jedinjenje B) (2,12 TBk/mmol) i njegov neobeleženi analog [N-(3 -fluoro-4-(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid (jedinjenje A) do KRasG12C (M1-K169, biotinilovan na
N-kraju) koji je vezan za SPA zrnca preko biotin-streptavidin sprega. (vidi dole za sintezu jedinjenja A i jedinjenja B). Serijsko razblaživanje jedinjenja koja se ispituju se mešaju sa fiksnom koncentracijom radioaktivno obeležene kovalentne sonde pre inkubacije sa KRASG12C:GDP kao što je opisano u nastavku. KRASG12C može ili biti vezan radioobeležanom kovalentnom sondom (jedinjenje B), što dovodi do emitovanja svetlosti iz zrnaca, ili vezan za kovalentno ispitivano jedinjenje koje sprečava stvaranje signala.
[0562] Testovi su rađeni na pločama sa 384 bunarčića (781207 /Greiner) u kojima je jedna kolona označena kao kontrola visokog signala (bez inhibicije) i sadržavala je DMSO bez ispsitivanog jedinjenja, a druga kolona je označena kao kontrola niskog signala (maksimalna inhibicija), i nije sadržavala protein. Serijska razblaženja jedinjenja koja se ispituju dodata su na ploču za ispitivanje (što je rezultiralo duplim odgovorom na dozu od 11 tačaka sa polulogaritamskim razblaženjima jedinjenja od 50 µM do 0,5 nM ili od 5 µM do 0,05 nM za najmoćnija jedinjenja). Pripremljeno je 1/20 izotopsko razblaživanje obeležene (Jedinjenje B) i neobeležene kovalentne (Jedinjenje A) sonde i dodato u sve bazenčiće na ploči. Reakcija je
1
započeta dodavanjem KRasG12C (M1-K169, biotinilovan na N-terminusu) jedinjenjima i inkubirana 2 sata uz kontinuirano mešanje omogućavajući potpunu modifikaciju KRasG12C pomoću sonde ili ispitivanog jedinjenja. Konačne koncentracije u zapremini testa od 40 µL bile su 10 nM KRasG12C, 25 nM radio-liganda i 475 nM neobeleženog liganda. Pufer za ispitivanje je sadržao 20 mM Tris-HCl pH 7,5 (Invitrogen), 150 mM NaCl (Sigma Aldrich), 0,1 mM MgCl2(Sigma Aldrich) i 0,01% Tween-20 (Sigma Aldrich). Nakon dodavanja 50 µL 400 µg/mL suspenzije ISi perli obloženih streptavidinom (Perkin Elmer), ploče su inkubirane još 30 minuta uz kontinuirano mešanje pre očitavanja ploča na scintilacionom brojaču (Topcount NXT 384 (Packard).
[0563] Evaluacija je obavljena korišćenjem softvera za analizu podataka o testu (kao što je standardna Novartis interna softverska aplikacija Helios, Novartis instituti za biomedicinska istraživanja, neobjavljeno) korišćenjem postupaka opisanih u Formenko et al., Robust Regression for high-throughput screening, Computer Methods and Programs in Biomedicine, 2006, 82, 31-37. Nakon normalizacije vrednosti aktivnosti za bazenčiće na % inhibicije (% inhibicije= [(visoka kontrola-uzorak)/ (visoka kontrola-niska kontrola)] × 100), IC50prilagođavanje je izvršeno iz duplikata određivanja prisutnih na svakoj ploči prema Formenko et al., 2006.
[0564] Procena se takođe može izvršiti korišćenjem komercijalno dostupnog softvera koji je dizajniran da izvede IC50vrednosti korišćenjem uklapanja sa 4 parametra (npr. GraphPad Prism, XL fit).
[0565] Titracija neobeležene verzije sonde, jedinjenja A, u ovom testu je rezultirala sa IC50od 0,5 uM. IC50vrednosti za primere 1 do 94 su tabelarno prikazane u tabeli 2.
[0566] Napomena: Vrednosti IC50krajnje tačke generisane na ovaj način bi se u principu mogle koristiti za izvođenje konstanti brzine drugog reda za kovalentna veziva u skladu sa metodom koju su opisali Miyahisa et al.2015, Rapid Determination of the Specificity Constant of Irreversible Inhibitors (kinactIKI) by Means of an Endpoint Competition Assay, Angew. Chem, Int, Ed. Engl, 2015 Nov 16;54(47):14099-14102,).
1
[0567] Nakon toga, konstante brzine se mogu izvesti primenom jednačine (kinact/KI)inhibitor=(kinact/KI)sonda × [sonda]/IC50 koristeći 0,5 uM kao [sonda].
"(kinact/Kl)probe" , konstanta brzine drugog reda za modifikaciju KRasG12C ovom sondom je interno određena na ~5,000 M-1*s-1 za neobeleženi ligand [N-(3-fluoro-4 -(2-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil)akrilamid (Jedinjenje A) korišćenjem MS baziranog ispitivanja (procena % modifikacije za opseg koncentracija jedinjenja i vremenskih tačaka).
1
�
�
�

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I),
    ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što A je izabran iz grupe koju čine: (a) C5-C7-cikloalkilen koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata nezavisno izabranih između fluora i C1-C4-alkila; (b) 5-7 člani nezasićeni heterociklil koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i jedan atom kiseonika kao član prstena, pri čemu je navedeni heterociklil nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, supstituenata, nezavisno izabranih od fluora i C1-C4-alkila, poželjno 1, 2 ili 3, C1-C4-alkila; (c) C6-C10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<A2>; (d) 5-6-člani heteroaril prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S kao članova prstena, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten nesupstituisan ili supstituisan na jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika sa R<A3>, i pri čemu je atom azota, kada je prisutan u heteroaril prstenu, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine: C1-C4-alkil, -(CH2)1-2-C3-4cikloalkil, C3-C6-cikloalkil, hidroksi-C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, - SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)p-Het<py>, i -(CH2)p-N(R<9>)(R<10>); (e) 8-10-člani heteroaril prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora ili 8-10-člani delimično zasićeni hetero-biciklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno odabrane od 0-3 azota atoma, 0-2 atoma kiseonika, 0-1 atoma sumpora i 0-1 S(=O)2 grupe u heterobicikličnom prstenu, pri čemu je pomenuti heteroaril prsten ili heterobiciklični prsten nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<A4>, i gde je heterobiciklični prsten dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso i pri čemu je atom azota, kada je prisutan, nesupstituisan ili supstituisan supstituentom koji je -(CO)-C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, i gde je navedeni C1-C4-alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od cijano, hidroksi, okso, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>; i naznačeno time što je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane od N, O, S, SO i SOz, pri čemu je navedeni heterociklični prsten Hetb nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkil, hidroksi, cijano, fluoro, C1-C4-alkoksi-hidroksi-C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkil, i gde je pomenuti heterociklični prsten Hetb dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Hetb opciono dalje supstituisan sa C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi; pri čemu je A vezan za ostatak jedinjenja Formule (I) pomoću atoma ugljenika na A koji je sp<2>hibridizovan; naznačeno time što B je izabran iz grupe koju čine B<1>i B<2>, pri čemu je B1 C6-10aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Ba>; B<2>je 6-13-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je B<2>nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<Bb>; C se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil, C3-C5cikloalkil, fluoro-C1-C3alkil, cijano, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3i halo; L se bira iz grupe koju čine:
    pri čemu je n 1, 2 ili 3, RLse bira između vodonika, metila, etila, -CH2-CN i -CH2-OH, gde je G* predstavlja tačku vezivanja za G; G je izabran iz grupe koju čine
    2 ; naznačeno time što R<2>se bira između vodonika, C1-C3alkila, -C(O)-C1-C3-alkila i fluora; R<3>je vodonik; R<4>se bira između vodonika, metila, -CH2F, -CH2-OCH3i -CH2-N(CH3)2; R<5>se bira između vodonika i metila; R<6>je vodonik; R<7>se bira između vodonika i metila; pri čemu je R<A2>nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<9>R<10>, cijano, -(CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonil-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, - (CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>; pri čemu je R<A3>nezavisno izabran iz grupe koju čine okso, NR<9>R<10>, cijano, - (CH2)p-CN, halo, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, -(COOH), -(CH2)p-COOH, C1-C4-alkil, fluoro-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkil-carbonyl-oksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oxy-C1-C4-alkil, -SO2-C1-C4-alkil, -SO2-C3-4-cikloalkil, -(CH2)1-2-C3-4-cikloalkil, Het<py>, -(CH2)p-Het<py>, -C(=O)-NR<9>R<10>, -(CH2)p-C(=O)NR<9>R<10>, (CH2)p-NR<9>R<10>; pri čemu je R<A4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od cyano, CO2H, halo, C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, hidroksi, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, NR<9>R<10>, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkila, (N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkil-oksi, -(CO)-C1-C4-alkila, i R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi-(CO)-C1-C4-alkila; naznačeno time što p je 1 ili 2 ili 3; R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkil; Het<py>je 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S, ili koji sadrže S-oksid (SO) ili S-dioksid (SO2) grupu, i gde je pomenuti heterociklični prsten dalje opciono supstituisan sa okso na jednom atomu ugljenika, i gde je pomenuti heterociklični prsten dalje supstituisan na jednom ili više ugljenika atomi sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između C1-C4-alkoksi, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je atom azota, ako je prisutan u pomenutom heterociklu, opciono dalje supstituisan sa R10; ili Het<py>je 5- ili 6-člani heteroaril prsten, koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i gde je pomenuti heteroaril prsten opciono supstituisan sa jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) supstituenata nezavisno izabranih od NR<9>R<10>, -C(=O)-NR<9>R<10>, halo, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, fluoro-C1-C4-alkila, cijano, OH i C1-C4-alkoksi; svaki R<Ba>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NH2, C1-C4-alkil i halo; svaki R<Bb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4-alkil, ciklopropil, fluoro-C1-C3-alkil, cijano, halo, NH2i C1-C3-alkoksi. 2 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je G
    3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeneo time što je L
    RLse bira između vodonika, metila, etila, -CH2-CN i -CH2-OH. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je C izabrano između C1-C3alkila, fluoro-C1-C3alkila, CH2-CN. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je B
    2 ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je X N ili C-R<B5>; gde je R<B1>je izabran iz vodonika i C1-C4-alkila; R<B2>je izabran iz vodonika, C1-C4-alkila, ciklopropila i NH2; R<B3>je izabran iz vodonika, halo, ciklopropila i C1-C4-alkila, R<B4>se nezavisno bira između vodonika, halo i C1-C4-alkila, ili R<B3>i R<B4>i zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-6-člani prsten fuzionisan sa aromatičnim prstenom koji sadrži X; R<B5>je nezavisno izabran iz vodonika, halo i C1-C4-alkila, 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je R<B2>is nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, NH2, i CH3. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 ili 6, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je R<B4>is nezavisno izabran od hidrogena, halo i C1-C4-alkila. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 5 do 7, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je R<B1>is nezavisno izabran od hidrogena i metila. 2 9. Jedinjenje prema bilo kojem od otelotvorenja 5 do 8, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera naznačeno time što je R<B3>halo a R<B4>je C1-C4-alkil. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 5 do 9, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je X CH ili N. 11. Jedinjenje formule (Ia)
    ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što su A, B i C definisani u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. 12. Jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je A izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećeg: 2
    �
    naznačeno time što y je 0, 1 ili 2. x je 0, 1 ili 2; z je 0, 1 ili 2; R° je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, NR<9>R<10>, R<9>R<10>N-C1-C4-alkil-oksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi i C1-C4-alkila; 1 R<M>je vodonik, halo ili C1-C4-alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan OH, C1-C4-alkoksijem ili NR<9>R<10>; R<N>je vodonik ili C1-C4-alkil, ili halo ili fluoro-C1-C4-alkil; R<q>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4-alkila, hidroksi, C1-C4-alkoksi i NR<9>R<10>; RP je C1-C4-alkil; svaki R<p1>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4-alkila; R<v>je nezavisno izabran od halogena, C1-C4alkila fluoro-C1-C4alkila; R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4-alkila, pri čemu je pomenuti alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>; R<Ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -(CO)-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila, pri čemu je C1-C4alkil u svakoj instanci opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabranih između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkiloksi, Het<b>i NR<9>R<10>; naznačeno time što R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila; R<10>se bira između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila, pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SOz, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili 2 dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>dalje opciono supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi; 13. Jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je A izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećeg:
    naznačen time što je z 0, 1 ili 2; R<v>je nezavisno izabran od halogena, C1-C4alkila fluoro-C1-C4alkila; R<N>je vodonik ili C1-C4-alkil, ili halo ili fluoro-C1-C4-alkil; R° je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, NR<9>R<10>, N(R<9>)(R<10>)-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, hidroksi-C1-C4-alkil-oksi i C1-C4-alkila; R<ae>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4-alkila, pri čemu je pomenuti alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između cijano, hidroksi, fluoro, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-oksi, Het<b>i NR<9>R<10>; R<9>se bira između vodonika i C1-C4-alkila; 4 R<10>se bira između vodonika, C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i di-C1-C4-alkil-amino-C1-C4-alkila, pri čemu je Het<b>4- ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili grupe nezavisno odabrane između N, O, S, SO i SOz, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten Het<b>nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4-alkila, hidroksi, cijano, fluoro, hidroksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, fluoro-C1-C4-alkoksi i fluoro-C1-C4-alkila, i gde je pomenuti heterociklični prsten Het<b>dalje opciono supstituisan na atomu ugljenika sa okso, i gde je atom azota kada je prisutan u Het<b>opciono dalje supstituisan C1-C4-alkilom koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, hidroksi i C1-C4-alkoksi; 14. Jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) prema patentnom zahtevu 12 ili 13, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što je A izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećeg:
    15. Jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) prema patentnom zahtevu 14, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, naznačeno time što: R<N>je vodonik ili C1-C4alkil; R<O>je vodonik ili NR<9>R<10>; R<v>je nezavisno izabran između fluoro, hloro i C1-C4-alkila; z je 0 ili 1. 16. Jedinjenje formule (Ib*),
    naznačeno time što su A, C, R<B2>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, gde je A nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 17. Jedinjenje formule (Id*),
    naznačeno time što su C, R<B2>, R<N>, R<B3>i R<B4>kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu linije ---- označavaju jednostruku ili dvostruku vezu; a R<ae>je kao što je definisano u patentnom zahtevu 12 ili 13. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano između sledećeg:
    4
    41
    42
    4
    44
    4
    4
    4
    4
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano između: a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-(2-(3-fluoropirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)-1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-lH-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on“. a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il) -3-(4-(hidroksimetil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(3-amino5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, a(R)1-(6-(4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano između: 1-{6-[(4M)-4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, 1-{6-[(4M)-4-(5-Hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-(1-{2-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]etil}-1H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, 1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro [3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2H-indazol-5 -il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, 1-{6-[(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etil]-2H-indazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[4-(hidroksimetil)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, 1-(6-{(4M)-4-(3-amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-3-[2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5 -il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on, 1-{6-[(4M)-4-(3-Amino-5-hloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il] -2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}prop-2-en-1-on, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa sledećom strukturom:
    , ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. 22. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu kao lek. 23. Jedinjenje ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što se korisi za lečenje kancera karakterisanog jednom ili više mutacija KRAS. 24. Jedinjenje ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što se koristi za lečenje kancera izabranog između karcinoma pluća, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pankreasa, karcinoma materice i karcinoma rektuma. 25. Jedinjenje ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu prema patentnim zahtevima 23 ili 24, naznačeno time što se koristi za lečenje kancera naunačeno time što je kancer čvrsti tumor. 26. Jedinjenje ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu prema patentnim zahtevima 23 ili 24, naznačeno time što se koristi za lečenje kancera pluća, naznačeno time što je u pitanju kancer nemalih ćelija pluća. 27. Jedinjenje ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, za upotrebu prema patentnim zahtevima 23 ili 24, naznačeno time što se koristi za lečenje za lečenje kancera pluća, naznačeno time što je u pitanju kancer nemalih ćelija pluća karakterisan G12C mutacijom KRAS. 28. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-21, ili njegov stereoizomer, ili njegov atropizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog atropizomera, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
RS20240437A 2019-12-20 2020-12-17 Derivati pirazolila korisni kao sredstva protiv kancera RS65419B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962951400P 2019-12-20 2019-12-20
PCT/CN2020/125425 WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2020-10-30 Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
PCT/IB2020/062144 WO2021124222A1 (en) 2019-12-20 2020-12-17 Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
EP20829365.4A EP4076662B1 (en) 2019-12-20 2020-12-17 Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65419B1 true RS65419B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=76477081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240437A RS65419B1 (sr) 2019-12-20 2020-12-17 Derivati pirazolila korisni kao sredstva protiv kancera

Country Status (34)

Country Link
US (1) US11702409B2 (sr)
EP (2) EP4344702B1 (sr)
JP (3) JP7726883B2 (sr)
KR (1) KR20220114064A (sr)
CN (1) CN114929342B (sr)
AR (1) AR120855A1 (sr)
AU (1) AU2020410531B2 (sr)
CA (1) CA3165148A1 (sr)
CL (1) CL2022001625A1 (sr)
CO (1) CO2022008344A2 (sr)
CR (1) CR20220281A (sr)
CY (1) CY1126837T1 (sr)
DK (1) DK4076662T3 (sr)
DO (1) DOP2022000124A (sr)
EC (1) ECSP22047876A (sr)
ES (1) ES2987196T3 (sr)
FI (1) FI4076662T3 (sr)
HR (1) HRP20240513T1 (sr)
HU (1) HUE066235T2 (sr)
IL (1) IL293893A (sr)
JO (1) JOP20220155A1 (sr)
LT (1) LT4076662T (sr)
MA (1) MA58004B1 (sr)
MX (1) MX2022007350A (sr)
PE (1) PE20221910A1 (sr)
PH (1) PH12022551454A1 (sr)
PL (1) PL4076662T3 (sr)
PT (1) PT4076662T (sr)
PY (1) PY2086023A (sr)
RS (1) RS65419B1 (sr)
SI (1) SI4076662T1 (sr)
TW (1) TW202136241A (sr)
UY (1) UY38990A (sr)
WO (2) WO2021120890A1 (sr)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020085504A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 光照射ザンドマイヤー反応を用いたクロロアゾールカルボキシレート誘導体の製造方法
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
US12479834B2 (en) 2019-11-29 2025-11-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol compound or salt thereof
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021245055A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
UY39391A (es) * 2020-08-24 2022-03-31 Adama Makhteshim Ltd Proceso para la preparación de pirazoles sustituidos
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
BR112023007912A2 (pt) * 2020-10-30 2024-01-02 Novartis Ag Formas cristalinas de um composto inibidor de kras g12c
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202241414A (zh) * 2020-12-22 2022-11-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合以及ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑用於治療癌症之用途
WO2022133731A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a kras g12c inhibitor and uses of a kras g12c inhibitor and for the treatment of cancers
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117337193A (zh) * 2021-05-19 2024-01-02 基因泰克公司 组合疗法
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
US20240317721A1 (en) * 2021-06-23 2024-09-26 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives as inhibitors of the kras mutant protein
CN117677398A (zh) 2021-07-27 2024-03-08 东丽株式会社 用于癌的治疗和/或预防的药品
CA3224341A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
US20250313553A1 (en) * 2021-12-01 2025-10-09 Boehringer Ingelheim Int'l GmbH Corp. Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099624A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
US20250059187A1 (en) 2021-12-22 2025-02-20 The Regents Of The University Of California Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
WO2023143605A1 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 Novartis Ag Process for the synthesis of pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
US20250177406A1 (en) 2022-03-31 2025-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
IL316768A (en) 2022-05-25 2025-01-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their uses
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4573095A1 (en) 2022-08-17 2025-06-25 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
JP2026504244A (ja) 2022-11-09 2026-02-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 化合物、複合体、ならびにそれらの調製方法及びそれらの使用方法
TW202421158A (zh) 2022-11-18 2024-06-01 瑞士商諾華公司 藥物組合及其用途
WO2024112654A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2024173761A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Ikena Oncology, Inc. Combinations comprising mek inhibitors for use in the treatment of cancer
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
JPWO2024209717A1 (sr) 2023-04-06 2024-10-10
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
WO2024215863A2 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
WO2024220470A1 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof in the treatment of proliferative disorders
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116478141B (zh) * 2023-06-20 2023-10-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
TW202528315A (zh) 2023-09-21 2025-07-16 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并吡啶ＫＲａｓ抑制劑
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202602434A (zh) 2024-03-27 2026-01-16 瑞士商諾華公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑之治療用途
WO2025202971A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 Novartis Ag Kras g12c inhibitor for use for the treatment of non-small cell lung cancer
US12358315B1 (en) 2024-03-29 2025-07-15 Max Co., Ltd. Long medium
WO2025215527A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026064527A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026064520A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000019994A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US20080171755A1 (en) 2004-08-31 2008-07-17 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
US8703805B2 (en) * 2005-06-27 2014-04-22 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
EP2024353A2 (en) 2006-03-16 2009-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US7897619B2 (en) * 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
SI2324008T1 (sl) * 2008-07-24 2012-08-31 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoli kot protein-kinazni inhibitorji
WO2010108268A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2012016993A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
EP2739617A4 (en) * 2011-07-27 2015-01-28 Nanjing Allgen Pharma Co Ltd SPIROCYCLIC MOLECULES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
EP2836482B1 (en) 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
AU2013250726B2 (en) * 2012-04-20 2017-01-05 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
AU2014331794C1 (en) 2013-10-10 2019-09-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C
US10314841B2 (en) * 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
JP2018513853A (ja) 2015-04-10 2018-05-31 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物およびその使用方法
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP6770580B2 (ja) * 2016-01-26 2020-10-14 杭州華東医薬集団生物医薬有限公司Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈｕａｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｇｒｏｕｐ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用
JP7039489B2 (ja) 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
JP2020500177A (ja) * 2016-11-14 2020-01-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ３，４−ビピリジルピラゾール誘導体、およびその製造方法およびその医療応用
CN108069955B (zh) * 2016-11-14 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-吡啶基-4-苯并噻唑基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
KR101956815B1 (ko) * 2017-02-14 2019-03-12 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA201992781A1 (ru) 2017-05-22 2020-04-01 Эмджен Инк. Ингибиторы g12c kras и способы их применения
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
HRP20230377T1 (hr) * 2017-11-15 2023-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitori mutacije kras g12c
WO2019136147A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Toll-like receptor signaling inhibitors
AU2019224075A1 (en) * 2018-02-23 2020-09-10 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2019213516A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2938987T3 (es) * 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
US20230038502A1 (en) * 2019-06-11 2023-02-09 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Adeno associated viral vector delivery of antibodies for the treatment of disease mediated by dysregulated plasma kallikrein

Also Published As

Publication number Publication date
FI4076662T3 (fi) 2024-04-24
SI4076662T1 (sl) 2024-05-31
US11702409B2 (en) 2023-07-18
MA58004B1 (fr) 2024-05-31
WO2021124222A1 (en) 2021-06-24
HUE066235T2 (hu) 2024-07-28
CR20220281A (es) 2022-07-01
DOP2022000124A (es) 2022-07-31
JP7726883B2 (ja) 2025-08-20
JP2025143289A (ja) 2025-10-01
IL293893A (en) 2022-08-01
JOP20220155A1 (ar) 2022-06-16
UY38990A (es) 2021-07-30
LT4076662T (lt) 2024-05-10
AU2020410531A1 (en) 2022-07-28
EP4344702B1 (en) 2026-01-28
KR20220114064A (ko) 2022-08-17
WO2021120890A1 (en) 2021-06-24
EP4076662B1 (en) 2024-01-31
PT4076662T (pt) 2024-04-18
EP4076662A1 (en) 2022-10-26
HRP20240513T1 (hr) 2024-07-05
PY2086023A (es) 2022-05-11
JP2023506841A (ja) 2023-02-20
CA3165148A1 (en) 2021-06-24
CY1126837T1 (el) 2026-02-25
ES2987196T3 (es) 2024-11-14
CO2022008344A2 (es) 2022-06-30
ECSP22047876A (es) 2022-07-29
PH12022551454A1 (en) 2023-05-03
DK4076662T3 (da) 2024-04-22
AR120855A1 (es) 2022-03-23
CN114929342A (zh) 2022-08-19
CN114929342B (zh) 2026-02-03
TW202136241A (zh) 2021-10-01
PE20221910A1 (es) 2022-12-23
CL2022001625A1 (es) 2023-03-24
EP4344702A2 (en) 2024-04-03
AU2020410531B2 (en) 2024-03-07
EP4344702A3 (en) 2024-04-10
US20220363670A1 (en) 2022-11-17
PL4076662T3 (pl) 2024-06-03
JP2024056707A (ja) 2024-04-23
MX2022007350A (es) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7726883B2 (ja) 抗癌剤として有用なピラゾリル誘導体
US11760744B2 (en) Fused ring compounds
CN104011051B (zh) 通过fgfr激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
US11345681B1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
TW202330538A (zh) 螺環化合物
KR20160012194A (ko) 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
JPWO2013051639A1 (ja) ピラゾロキノリン誘導体
KR20230006560A (ko) 새로운 거대고리 lrrk2 키나제 억제제
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
TW202136270A (zh) 環狀化合物及其使用方法
TWI508966B (zh) 三衍生物
JP2024512449A (ja) 大環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
TW202404590A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑
CN119546604A (zh) 作为hpk1抑制剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶
BR112022012128B1 (pt) Derivados de pirazolila úteis como agentes anticancerígenos, seus usos, composição e combinação farmacêuticas, e kit
HK40074654A (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
HK40074654B (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
TWI673268B (zh) 作為ｆｇｆｒ４抑制劑之稠環雙環吡啶基衍生物
EA048670B1 (ru) Макроциклические ингибиторы lrrk2 киназы
CN121159525A (zh) Cdk7抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用