ES2987429T3 - Derivados de 4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1-(2h)-carboxamida como inhibidores de cinasas limk y/o rock para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en particular como inhibidores de las quinasas LIMK y/o ROCK. La presente invención también se refiere a estos nuevos inhibidores para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en: cánceres, infecciones por virus, hipertensión ocular y formación de glaucoma, neurofibromatosis tipo 1 y 2, lesiones psoriásicas, enfermedades inflamatorias e hiperalgesia, sensibilización central y dolor crónico, disfunción eréctil de la reproducción y enfermedades neuronales. La presente descripción divulga la síntesis y caracterización de compuestos ejemplares, así como datos farmacológicos de los mismos (por ejemplo, páginas 37 a 163; ejemplos 1 a 169; compuestos; estudios biológicos; tablas; páginas de figuras 1/6 a 6/6). Un compuesto ejemplar es, por ejemplo, 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-N-fenil-3,6-dihidropiridina-1-(2H)-carboxamida (ejemplo 1; compuesto 5). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1-(2h)-carboxamida como inhibidores de cinasas limk y/o rock para su uso en el tratamiento del cáncer

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de las cinasas LIMK y/o ROCK y a usos terapéuticos de los mismos. La presente invención también se refiere a estos nuevos inhibidores como agentes anticancerosos.

Las cinasas LIM (LIMK) son cinasas de serina/treonina y tirosina que participan en la regulación de la dinámica del citoesqueleto. Fosforilan la cofilina, lo que resulta en su inhibición (Scott, R. W. y Olson, M. F. (2007) LIM kinases: function, regulation and association with human disease. Journal of molecular medicine (Berlín, Alemania). 85, 555 568). La cofilina es un miembro de la familia de los factores de despolimerización de actina (ADF) y regula la dinámica de polimerización de la actina al promover la rápida renovación de los filamentos de actina (Bamburg, J. R. y Bernstein, B. W. (2010) Roles of ADF/cofilin in actin polymerization and beyond. F1000 biology reports. 2, 62; Mizuno, K. (2013) Signaling mechanisms and functional roles of cofilin phosphorylation and dephosphorylation. Cellular signalling. 25, 457-469; Pollard, T. D. y Borisy, G. G. (2003) Cellular motility driven by assembly and disassembly of actin filaments. Cell. 112, 453-465). Las LIMK también controlan la dinámica de los microtúbulos, independientemente de su regulación de la remodelación de la actina. Aún se desconoce el mecanismo molecular por el cual las LIMK regulan la dinámica de los microtúbulos (Prunier, C., Prudent, R., Kapur, R., Sadoul, K. y Lafanechere, L. (2017) LIM kinases: cofilin and beyond. Oncotarget. 8, 41749-41763). Por tanto, las LIMK desempeñan un papel crucial en la remodelación del citoesqueleto, contribuyendo a muchas funciones celulares, como la motilidad celular, la morfogénesis, la división, la diferenciación, la apoptosis, la morfología neuronal, la neuritogénesis y la oncogénesis.

La familia LIMK consiste en solo dos miembros: LIMK1 y LIMK2. Recientemente, las LIMK se han convertido en nuevas dianas terapéuticas, ya que se ha demostrado que están implicadas en muchas enfermedades, por ejemplo, en numerosos tipos de cáncer, en infecciones virales, en la hipertensión ocular y en la formación de glaucoma. También desempeñan un papel en la neurofibromatosis tipo 1 y 2 (NF1 y NF2). Las LIMK también intervienen en las lesiones psoriásicas, en la respuesta inflamatoria, en el desarrollo de la hiperalgesia inflamatoria, la sensibilización central y el dolor crónico, en la maduración de los ovocitos y en la disfunción eréctil debida a la vejez. Más recientemente, se ha demostrado que los LIMK desempeñan un papel clave en el desarrollo y la plasticidad neuronal, están involucrados en varias enfermedades neuronales como la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, el síndrome de Williams-Beuren, la esquizofrenia, la deficiencia intelectual...

Rho-associated coiled-coil-containing kinases (ROCKs) are serine/threonine kinases, members of the AGC kinase family (Hartmann, S.; Ridley, A. J.; Lutz, S. The Function of Rho-Associated Kinases ROCK1 and ROCK2 in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Front. Pharmacol. 2015, 6, 276). ROCKs phosphorylate several targets: 1/Myosin Light Chain (MLC) together with Myosin Light chain Phosphatase (MLCP) thereby inactivating this later and allowing MLC phosphorylation to persist (Amano, M.; Nakayama, M.; Kaibuchi, K. Rho-kinase/ROCK: A key regulator of the cytoskeleton and cell polarity. Cytoskeleton 2010, 67, 545-554). Esto da como resultado la estimulación de la contractilidad de la actomiosina y la contracción celular. 2/ LIMK2 which becomes activated and phosphorylates cofilin leading to the inactivation of this latter and actin filament stabilisation (Maekawa, M.; Ishizaki, T.; Boku, S.;Watanabe, N.; Fujita, A.; Iwamatsu, A.; Obinata, T.; Ohashi, K.; Mizuno, K.; Narumiya, S. Signaling from Rho to the actin cytoskeleton through protein kinases ROCK and LIM-kinase. Science 1999, 285, 895-898). 3/ Ezrin, radixin and moesin (ERM), which are involved in actin/plasma membrane interactions (Matsui, T.; Maeda, M.; Doi, Y.; Yonemura, S.; Amano, M.; Kaibuchi, K.; Tsukita, S.; Tsukita, S. Rho-kinase phosphorylates COOH-terminal threonines of ezrin/radixin/moesin (ERM) proteins and regulates their head-to-tail association. J. Cell Biol. 1998, 140, 647-657). 4/ Collapsin response mediator protein-2 (CRMP-2), thereby inhibiting its ability to stimulate microtubule assembly and axonal growth (Arimura, N.; Menager, C.; Fukata, Y.; Kaibuchi, K. Role of CRMP-2 in neuronal polarity. J. Neurobiol.

2004, 58, 34-47). 5/ PTEN (phosphatase and tensin homolog), a tumor suppressor thereby preventing it to inhibit cell growth and survival (Li, Z.; Dong, D.;Wang, Z.; Liu, W.; Deng, N.; Ding, Y.; Tang, L.; Hla, T.; Zeng, R.; Li, L.; y col. Regulation of PTEN by Rho small GTPases. Nat. Cell Biol. 2005, 7, 399-404).

En conjunto, estas acciones desempeñan un papel en la remodelación del citoesqueleto de la actina, la contractilidad celular y la muerte celular. En consecuencia, las ROCK regulan diferentes funciones celulares como el crecimiento, la apoptosis, la migración y el metabolismo.

Las ROCK están involucradas en diferentes patologías: enfermedades cardíacas como la fibrosis cardíaca, la hipertrofia cardíaca, los trastornos de la presión arterial sistémica, la hipertensión pulmonar, las patologías renales como la nefropatía hipertensiva, el síndrome de Bartter y Gitelman, la nefropatía diabética, el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, las lesiones cerebrales traumáticas, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la obesidad, la diabetes mellitus, los cánceres y las enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso, artritis reumatoide).

BRYCE A. HARRISON Y COL: (“ Discovery and Development of LX7101, a Dual LIM-Kinase and ROCK Inhibitor for the Treatment of Glaucoma” ,ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 6, n.° 1, 9 de diciembre de 2014 (09-12 2014), páginas 84-88, ISSN: 1948-5875, DOI: 10.1021/ ml500367g) describe, por ejemplo, derivados de 4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il-carboxamida (D1: por ejemplo, página 86, tabla 3, compuestos 1, 11, 13 a 15), así como un derivado de 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-1 -il-carboxamida (D1: por ejemplo, página 86, tabla 3, compuesto 12) con actividad inhibidora dual de la cinasa LIMK y ROCK para su uso en el tratamiento, por ejemplo, del glaucoma, la hipertensión ocular y/o la hipertensión intraocular, por ejemplo, página 86, tabla 3, compuesto 12) con actividad inhibidora dual de la cinasa LIMK y ROCK para su uso en el tratamiento de, por ejemplo, glaucoma, hipertensión ocular y/o hipertensión intraocular.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas moléculas pequeñas con una actividad de inhibición contra las cinasas LIm K y/o ROCK.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores de las cinasas LIMK y/o ROCK.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores de las cinasas LIMK y ROCK.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores potentes dirigidos tanto a los LIMK como a las ROCK o específicos de los LIMK según la enfermedad objetivo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas moléculas pequeñas como inhibidores de las cinasas LIMK y/o ROCK, teniendo dichas moléculas un amplio intervalo de citotoxicidad, desde baja toxicidad hasta alta toxicidad según las potentes aplicaciones.

Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

en donde:

- “ a” es un enlace sencillo y “ b” es un enlace doble, o “ a” es un enlace doble y “ b” es un enlace sencillo; - R<1>se selecciona del grupo que consiste en: H, grupo alquilo (C<1>-C<6>), halógeno y grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>); - R<2>se selecciona del grupo que consiste en: H y un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

- o R<1>y R<2>pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan un grupo cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

- n es 0, 1 o 2 ;

- cada R<i>, idéntico o diferente, se selecciona de los grupos alquilo (C<1>-C<6>);

- R se selecciona del grupo que consiste en: grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), opcionalmente fusionado con un grupo arilo, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo y grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo, estando dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R<3>seleccionado del grupo que consiste en:

. H,

. alquilo (C<1>-C<6>), estando dicho alquilo opcionalmente interrumpido con al menos un heteroátomo,

. heterocicloalquilo,

. arilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o -C(=O)-, y siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>);

. halógeno;

. -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. --C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>; o

. -O-X<2>-NR<e>R<f>, siendo X<2>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), R<e>y R<f>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), o al menos uno de los grupos R<e>y R<f>, es un grupo protector de aminoácidos tal como un carbamato (Boc) o comprende un fluoróforo tal como difluoroborano; o

. heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o

. -NH-C(=O)-R<a>, siendo R<a>H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. halógeno,

. haloalquilo (C<1>-C<6>),

. ariloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o -C(=O)-, y siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>);

. halógeno;

-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o

. -C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>;

. -O-haloalquilo (C<1>-C<6>),

. ciano,

. alcoxilo (C<1>-C<6>), y

. -X-NR<a>R<b>, seleccionándose X en el grupo que consiste en: grupo alquileno (C<1>-C<6>), -O-C(=O)-, -C(=O)-, y -NH-C(=O)-, y R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

o sus sales, racematos, diastereómeros o enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

en donde:

- “ a” es un enlace sencillo y “ b” es un enlace doble, o “ a” es un enlace doble y “ b” es un enlace sencillo; - R<i>se selecciona del grupo que consiste en: H, grupo alquilo (C<1>-C<6>), halógeno y grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>); - R<2>se selecciona del grupo que consiste en: H y un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

- o R<1>y R<2>pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan un grupo cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

- n es 0, 1 o 2 ;

- cada R<i>, idéntico o diferente, se selecciona de los grupos alquilo (C<1>-C<6>);

- R se selecciona del grupo que consiste en: grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), opcionalmente fusionado con un grupo arilo, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo y grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo, estando dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R<3>seleccionado del grupo que consiste en:

. H,

. alquilo (C<1>-C<6>), estando dicho alquilo opcionalmente interrumpido con al menos un heteroátomo,

. heterocicloalquilo,

. arilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o

-C(=O)-, y siendo Rc un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>);

. halógeno;

. -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>; o

. -O-X<2>-NR<e>R<f>, siendo X<2>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), R<e>y R<f>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), o al menos uno de los grupos R<e>y R<f>, es un grupo protector de aminoácidos tal como un carbamato o comprende un fluoróforo o es SO<2>CH<3>; o

. heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o

. -NH-C(=O)-R<a>, siendo R<a>H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. halógeno,

. haloalquilo (C<1>-C<6>),

. ariloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:

. alcoxilo (C<1>-C<6>);

. OH;

. NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o

-C(=O)-, y siendo Rc un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>);

. halógeno;

. -O-bencilo,

. -O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -NH-C(=O)-R<a>, siendo R<a>H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o

. -C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>;

. heteroariloxilo, estando dicho heteroariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como:-O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -O-haloalquilo (C<1>-C<6>),

. ciano,

. alcoxilo (C<1>-C<6>),

. -X-NR<a>R<b>, seleccionándose X en el grupo que consiste en: grupo alquileno (C<1>-C<6>), -O-C(=O)-, -C(=O)-, y -NH-C(=O)-, y R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

. -X'-R<c>, siendo X' -C (=O) - o un radical alquileno -O-(C<1>-C<6>), siendo R<c>un grupo cicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un halógeno, o siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con SO<2>CH<3>o al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>); y

. -O-X<2>-NR<e>R<f>, siendo X<2>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), R<e>y R<f>, independientemente uno del otro, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), o al menos uno de los grupos R<e>y R<f>, es un grupo protector de aminoácidos tal como un carbamato (Boc);

o sus sales, racematos, diastereómeros o enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

Según una realización, en la fórmula (I), R es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), preferiblemente un grupo ciclohexilo no sustituido.

Según otra realización, en la fórmula (I), R es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R<3>como se ha definido anteriormente, y es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

Según una realización, cuando R es un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, sustituido con al menos un grupo arilo sustituido, preferiblemente un grupo fenilo sustituido, se pueden mencionar los siguientes grupos R:

Según una realización, en la fórmula (I), R es un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, sustituido con al menos un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, sustituido con un grupo -O-X2-NReRf como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, en esta realización, el grupo -O-X<2>-NR<e>R<f>se selecciona de los siguientes grupos: O-X<2>-NHBoc, preferiblemente -O-(CH<2>)<3>-NHBoc, -O-X<2>-NH-C(=O)alquilo, preferiblemente -O-(CH<2>)<a>-NH-C(=O)Me, -O-X<2>-NH-SO<2>-alquilo, preferiblemente -O-(CH<2>)<3>-NH-SO<2>-Me, grupo -O-X<2>-NR<e>R<f>en donde R<e>y R<f>son grupos alquilo, preferiblemente metilo, y el grupo que tiene la siguiente fórmula:

Según una realización, al menos uno de los Re y Rf es un grupo protector de amino, tal como un carbamato (Boc), o comprende un fluoróforo, tal como los derivados de difluoroborano. Como derivados de difluoroborano, puede mencionarse el fluoróforo 5,5-difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2', 1 '-f][1,3,2]diazaborinina.

Según esta realización, se pueden mencionar los siguientes compuestos:

según una realización, cuando R es un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, sustituido con al menos un grupo heteroarilo sustituido, se pueden mencionar los siguientes grupos R:

Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en la presente memoria.

La expresión “ C<t>-C<z>” significa una cadena basada en carbono que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C<1>-C<3>significa una cadena basada en carbono que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono.

El término “ grupo alquilo” significa: un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, basado en hidrocarburos que comprende, a menos que se mencione lo contrario, de 1 a 12 átomos de carbono. A modo de ejemplos, se pueden mencionar los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o pentilo.

El término “ grupo arilo” significa: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos de grupos arilo, se pueden mencionar los grupos fenilo o naftilo.

El término “ grupo heteroarilo” significa: un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N. A modo de ejemplos, se pueden mencionar imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, tiofenilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, grupos razinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.

Por medio de un heteroarilo que comprende de 5 a 6 átomos, incluyendo de 1 a 4 átomos de nitrógeno, se pueden mencionar en particular los siguientes grupos representativos: pirrolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo y 1,2,3-triazinilo.

También se pueden mencionar, a modo de heteroarilo, tiofenilo, oxazolilo, furazanilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [1 ,2-a] piridina, imidazo [2,1 -b] tiazolilo, cinolinilo, benzofurazanilo, azainilo, dolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,4-triazinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo ilo, isoquinolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo y también los grupos correspondientes resultante de su fusión o de la fusión con el núcleo de fenilo.

El término “ grupo heterocicloalquilo” significa: un grupo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S o N; el grupo heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo; el término heterocicloalquilo bicíclico incluye bicicletas fusionadas y anillos de tipo espiral.

A modo de heterocicloalquilo saturado que comprende de 5 a 6 átomos, se pueden mencionar oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, azepinilo, oxazepinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiriranilo, tetrahidropiriranilo, tetrahidropiridinilo dinilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo o isoxazolidinilo.

Entre los heterocicloalquilos, también pueden mencionarse, a modo de ejemplo, grupos bicíclicos como (8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, octahidroindozilinilo, diazepanilo, dihidroimidazopirazinilo y diazabicicloheptanilo, o bien anillos diazaspiro como 1,7-diazaspiro[4. 4]non-7-il o 1-etil-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-ilo.

Cuando el heterocicloalquilo está sustituido, la o las sustituciones pueden estar en uno (o más) átomo(s) de carbono y/o en el/los heteroátomo(s). Cuando el heterocicloalquilo comprende varios sustituyentes, pueden estar portados por un mismo átomo o por átomos diferentes.

El término “ grupo cicloalquilo” significa: un grupo cíclico basado en carbono que comprende, a menos que se mencione lo contrario, de 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se pueden mencionar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

Cuando un radical alquilo está sustituido con un grupo arilo, se usa el término radical “ arilalquilo” o “ aralquilo” . Los radicales “ arilalquilo” o “ aralquilo” son radicales aril-alquilo, siendo los grupos arilo y alquilo los definidos anteriormente. Entre los radicales arilalquilo, se pueden mencionar en particular los radicales bencilo o fenetilo.

El término “ halógeno” significa: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo.

El término “ grupo alcoxilo” significa: un radical -O-alquilo donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. A modo de ejemplo, se pueden mencionar los grupos alquilo -O-(C<1>-C<4>), y en particular el grupo -O-metilo, el grupo -O etilo como grupo -O-C-alquilo, el grupo -O-propilo, el grupo -O-isopropilo y como grupo alquilo -O-C<4>, el grupo -O butilo, -O-isobutilo o -O-terc-butilo.

Los radicales “ alquilo” , “ cicloalquilo” , “ arilo” , “ heteroarilo” y “ heterocicloalquilo” mencionados anteriormente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes. Entre estos sustituyentes, se pueden mencionar los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tiol, oxo, halógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, trifluorometilo, carboxilo o carboxialquilo.

El término “ alquiltio” significa: un grupo -S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se ha definido anteriormente.

El término “ alquilamino” significa: un grupo -NH-alquilo, siendo el grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El término “ ariloxilo” significa: un grupo -O-arilo, siendo el grupo arilo como se ha definido anteriormente.

El término “ arilalcoxilo” significa: un grupo aril-alcoxilo, siendo los grupos arilo y alcoxilo los definidos anteriormente. El término “ carboxialquilo” significa: un grupo HOOC-alquilo, siendo el grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Como ejemplos de grupos carboxialquilo, se pueden mencionar en particular carboximetilo o carboxietilo.

El término “ grupo haloalquilo” significa: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están (son) reemplazados por un átomo de halógeno. A modo de ejemplo, se pueden mencionar los fluoroalquilos, en particular CF<3>o CHF<2>.

El término “ carboxilo” significa: un grupo COOH.

El término “ oxo” significa: “ =O” .

En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoisoméricas individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas en la presente invención, a menos que se indique expresamente lo contrario.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, presentarse como isómeros individuales o mezclas de isómeros Z y/o E. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas en la presente invención, a menos que se indique expresamente lo contrario.

En las realizaciones donde los compuestos de la invención pueden contener múltiples formas tautoméricas, la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de dichos compuestos, a menos que se indique expresamente lo contrario.

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (II):

en donde:

- a, b, n, R<i>, R<1>, y R<2>son tal como se definieron anteriormente en la fórmula (I), y

- m es 1 o 2, y cada R<3>, idéntico o diferente, es tal como se definió en la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (II) son compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo fenilo, sustituido con al menos un grupo R<3>.

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (III):

en donde:

- a, b, n, R<i>, R<1>, R<2>, y R<3>son tal como se definieron anteriormente en la fórmula (I), y

- R<4>es H, halógeno o ariloxilo.

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (IV):

en donde:

- R<1>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>);

- R<3>se selecciona del grupo que consiste en:

• H,

• alquilo (C<1>-C<6>),

• arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe, o halógeno tal como F,

• heteroarilo, tal como piridinilo, imidazolilo, pirrolilo o triazolilo,

• halógeno, tal como F, Cl o Br,

• haloalquilo (C<1>-C<6>), tal como CF<3>,

• ariloxilo, en particular feniloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), preferiblemente OMe,

• -O-haloalquilo (C<1>-C<6>), tal como OCF<3>,

• ciano,

• alcoxilo (C<1>-C<6>), tal como OMe, y

• -O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); y

- R<4>es H, halógeno o ariloxilo, tal como feniloxilo,

o R<3>y R<4>forman junto con los átomos de carbono que los portan un grupo fenilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende preferiblemente 2 átomos de oxígeno y 3 átomos de carbono.

Preferiblemente, en la fórmula (IV), R<1>es metilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (IV) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (V):

en donde:

- “ a” es un enlace sencillo y “ b” es un enlace doble, o “ a” es un enlace doble y “ b” es un enlace sencillo; - R<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo;

- R<5>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo;

- R<6>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo;

- R<3>se selecciona del grupo que consiste en:

• halógeno, tal como F, Cl o Br, y

• ariloxilo, en particular feniloxilo.

Preferiblemente, en la fórmula (V), R<1>es metilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (V) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (VI):

en donde R3 es halógeno.

Un compuesto preferido de fórmula (VI) es el siguiente:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (VII):

en donde:

- R1 es halógeno, preferiblemente Cl; y

- R3 es -O-C(=O)-NRaRb, Ra y Rb, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C1-C6).

Un compuesto preferido de fórmula (VII) es el siguiente:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (VIII):

en donde:

- R<1>es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), preferiblemente ciclopropilo;

- R<3>se selecciona del grupo que consiste en:

• arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe,

• heteroarilo, tal como pirrolilo,

• halógeno, tal como F, Cl o Br,

• ariloxilo, en particular feniloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), preferiblemente OMe, y

• -O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>).

Preferiblemente, en la fórmula (VIII), R<1>es ciclopropilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (VIII) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (IX):

en donde:

- R<i>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo;

- R<2>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo;

- R<3>se selecciona del grupo que consiste en:

• H,

• arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe,

• halógeno, tal como F, Cl o Br,

• alcoxilo (C<1>-C<6>), tal como OMe, y

• -O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>).

Preferiblemente, en la fórmula (IX), R<1>y R<2>son idénticos. Más preferiblemente, son metilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (IX) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (X):

en donde:

- p es 0, 1 o 2;

- R3 se selecciona del grupo que consiste en:

• H,

• alquilo (C1-C6), estando dicho alquilo opcionalmente interrumpido con al menos un heteroátomo,

eterocicloalquilo, tal como morfolinilo,

arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C1-C6),

heteroarilo, tal como piridinilo,

halógeno,

ariloxilo,

haloalquilo (C1-C6),

ciano,

alcoxilo (C<1>-C<6>), y

-X-NR<a>R<b>, seleccionándose X en el grupo que consiste en: grupo alquileno (C<1>-C<6>), -O-C(=O)-, -C(=O)-, y -NH-C(=O)-, y R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>).

Los compuestos preferidos de fórmula (X) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (XI):

en donde:

- - X<1>es -O-, -S- o -N(alquilo (C<1>-C<6>))-, tal como -N(Me)-; y

- R<3>es halógeno.

Los compuestos preferidos de fórmula (XI) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (XII):

en donde R<1>y R<2>son tal como se definieron anteriormente en la fórmula (I).

Preferiblemente, en la fórmula (XII), R<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), tal como metilo o etilo, o un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), tal como ciclopropilo.

Preferiblemente, en la fórmula (XII), R<2>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), tal como un etilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (XII) son los siguientes:

Una familia preferida de compuestos según la invención son los compuestos que tienen la siguiente fórmula (XIII):

en donde R<1>y R<2>son tal como se definieron anteriormente en la fórmula (I).

Preferiblemente, en la fórmula (XIII), R<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), tal como metilo o etilo, o un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), tal como ciclopropilo.

Preferiblemente, en la fórmula (XIII), R<2>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), tal como un etilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (XIII) son los siguientes:

La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) , (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes se seleccionan, según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, de entre los excipientes habituales que conocen los expertos en la materia.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o a una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para su uso como fármaco.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) como se definió anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada en el grupo que consiste en cánceres, tales como mama, pulmón, páncreas, cánceres de próstata, colorrectales, leucemias, gliomas, melanomas y osteosarcomas, infecciones por viriones (VIH, virus del Ébola y del herpes...), hipertensión ocular y formación de glaucoma, neurofibromatosis de tipo 1 y 2 (NF1 y NF2), lesiones psoriásicas, inflamatorias enfermedades e hiperalgesia, sensibilización central y dolor crónico, disfunción eréctil reproductiva (maduración de los ovocitos) y enfermedades neuronales como la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, el síndrome de Williams-Beuren, la esquizofrenia y la deficiencia intelectual.

Por tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto tal como se definió anteriormente para su uso en un método para tratar una afección como se definió anteriormente.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento del cáncer.

La presente invención también se refiere a un método para tratar las afecciones patológicas indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar varias patologías implicadas en la regulación de la dinámica del citoesqueleto, la remodelación del citoesqueleto, la motilidad celular, la morfogénesis, la división, la diferenciación, la apoptosis, la morfología neuronal, la neuritogénesis y la oncogénesis.

Esto incluye: cánceres como los de mama, pulmón, páncreas, próstata, colorrectales, leucemias, gliomas, melanomas y osteosarcomas, infecciones por viriones (VIH, ébola y virus del herpes...), hipertensión ocular y formación de glaucoma, neurofibromatosis tipo 1 y 2 (NF1 y NF2), lesiones psoriásicas, enfermedades inflamatorias e hiperalgesia, sensibilización central y dolor crónico, reproducción (maduración ovocitaria) disfunción eréctil y enfermedades neuronales como la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, el síndrome de Williams-Beuren, la esquizofrenia, deficiencia intelectual.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el ingrediente activo de la fórmula (I) anterior, o la sal del mismo, se puede administrar en forma de administración unitaria, como una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y seres humanos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionados anteriormente.

Las formas de administración unitaria adecuadas incluyen formas orales tales como comprimidos, cápsulas de gel blando o duro, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas de administración por inhalación, formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos según la invención se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.

Según la práctica habitual, el médico determina la dosificación adecuada para cada paciente según el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.

Ejemplos

Síntesis química

Procedimiento general A : Formación de hidrazona

A una suspensión de 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 equiv.) en EtOH (0,5 M) se le añadió cetona correspondiente (1,5 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió hasta 0 °C. El sólido se recogió por filtración, se lavó con Et<2>O y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general B: Síntesis de Fischer

Una suspensión de hidrazona (1,0 equiv.) en tetralina (0,25 M) se calentó hasta 260 °C en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y Et<2>O varias veces y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general C: Cloración

Una solución del compuesto tricíclico (1,0 equiv.) en POCb (0,15 M) se calentó a 100 °C durante 1 h. El exceso de POCl<a>se retiró al vacío y la suspensión oscura resultante se suspendió en CH<2>Cfc y se vertió en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con CH<2>Ch. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general D: Acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura

A una solución del heterociclo clorado (1,0 equiv.) en THF (0,25 M) se le añadió éster de boronato (1,1 equiv.) seguido de una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (3,0 equiv.). La solución se desgasificó durante 20 minutos con argón y se añadió Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.). La mezcla se calentó luego bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 1,5 h, se enfrió y se extrajo con CH<2>Ch. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado. Procedimiento general E: Hidrogenación

Se añadió Pd/C (10 % en peso) (0,05 equiv.) a una solución de compuesto N-protegido (1,0 equiv.) en MeOH (0,06 M). La reacción se agitó a presión de H<2>hasta su finalización. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó varias veces con MeOH. El MeOH se evaporó a presión reducida y la mezcla de reacción en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Procedimiento general F1: Desprotección de Boc, amina libre

A una solución del compuesto protegido conN-Boc(1,0 equiv.) en CH<2>Ch (0,04 M) a 0 °C se añadió lentamente TFA (35,0 equiv.) (CH<2>Ch/TFA 10/1). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó hasta su finalización (monitorización por CCF). El disolvente se eliminó luego a presión reducida. El residuo se suspendió en CH<2>Cl<2>y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH<2>Ch. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general F2: Desprotección de Boc (sal de amina TFA)

A una solución del compuesto protegido conN-Boc(1,0 equiv.) en CH<2>Cl<2>(0,04 M) a 0 °C se añadió lentamente TFA (35,0 equiv.). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó hasta su finalización (monitorización por CCF). A continuación, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se coevaporó 3 veces con EfeO. El sólido resultante se suspendió en Et<2>O, se filtró, se lavó con EfeO y pentano y se secó a 60 °C al vacío para proporcionar la amina deseada en forma de una sal de TFA.

Procedimiento general G: Síntesis de urea mediante isocianatos

A una solución de la amina deseada (1,0 equiv.) en CH<2>Cl<2>anhidro (0,07 M) bajo argón se añadió DIPEA (3,0 equiv.). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió el correspondiente isocianato (1,1 equiv.). La mezcla se agitó a esta temperatura hasta su finalización (monitorización por CCF). El disolvente se eliminó luego a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general H: Síntesis de urea usando cloroformiato de 4-nitrofenilo

A una solución de la anilina deseada (1,0 equiv.) en THF (0,07 M) a 0 °C se le añadieron DIPEA (1,1 a 2,1 equiv.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,2 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C hasta la desaparición total del material de partida (monitorización por CCF). A continuación, se añadieron la segunda amina (libre o como derivado salino) (1,2 equiv.) y DIPEA (2,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C hasta su finalización (monitorización por CCF). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general I: Síntesis de urea mediante el reordenamiento de Curtius

A una solución de ácido (1,0 equiv.) se le añadió Et<3>N (1,2 equiv.) en THF (0,05 M) a 0 °C. Se añadió cloroformiato de etilo (1,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 h a 0 °C (monitorización por CCF). A continuación, se añadió una solución de NaN<3>(1,5 equiv.) en H<2>O a 0 °C y se agitó durante 1,5 h (monitorización por CCF). La reacción se interrumpió con hielo y se extrajo rápidamente con EtOAc, se secó con MgSO<4>, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida sin calentamiento. La acilazida se disolvió en tolueno (0,05 M) y se agitó durante 1 h a reflujo. El tolueno se retiró a presión reducida. A este isocianato recién preparado se le añadió una solución de amina (1,0 equiv.) y DIPEA (2,2 equiv.) en CH<2>Cb anhidro a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura hasta su finalización (monitorización por CCF). El disolvente se eliminó luego a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general J: Desprotección de Boc (sal de amina HCl)

Se añadió lentamente ácido clorhídrico (solución de HCl 4 M en dioxano, 18 equiv.) a una solución del compuesto protegido conN-Boc(1,0 equiv.) en dioxano (0,11 M) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó hasta su finalización (monitorización por CCF). Se añadió dietil éter para precipitar la sal de amina que se filtró y se lavó con EfeO y después se secó a 60 °C al vacío para proporcionar la amina deseada en forma de una sal de HCl.

Procedimiento general K: Síntesis de Fisher modificada

Una suspensión de hidrazona (1,0 equiv.) en difenil éter (0,22 M) se desgasificó durante 20 minutos con Ar y después se calentó a reflujo durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó varias veces con Et<2>O y después se secó a 60 °C al vacío para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general L: Reacción de Mitsunobu

A una solución de 3-nitrofenol (1,0 equiv.) en THF seco (0,28 M) bajo argón se añadieron el alcohol primario (2,0 equiv.) y la trifenilfosfina (1,7 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta la disolución completa de la trifenilfosfina. A continuación, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,7 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente durante 5 a 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, luego se diluyó con H<2>O y se extrajo dos veces con Et<2>O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general M: Reacción de Williamson

A una solución de 3-nitrofenol (1,0 equiv.) en MeCN seco (0,80 M) bajo argón se añadieron K<2>CO<3>(1,6 equiv.) y el correspondiente haluro de alquilo (8,0 equiv.). La suspensión resultante se agitó a reflujo hasta la conversión completa (monitorización por CCF), después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y H<2>O. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con DCM, después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general N: Reducción del grupo nitro

Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con el compuesto nitro aromático (1,0 equiv.) y después se añadió una suspensión de Pd/C al 10 % en peso (0,1 equiv.) en MeOH (0,18 M). El matraz se lavó abundantemente con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno hasta la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar la amina deseada.

Procedimiento general O:N-alquilación

A una solución de haluro de alquilo (1,0 equiv.) en THF seco (0,18 M) en atmósfera de argón se le añadió la amina (3,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta la conversión completa, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en una solución acuosa de HCl 1 M durante 15 min, se lavó dos veces con Et<2>Ü y después se trató con una solución acuosa al 10%de NaOH a pH -10-13. La capa acuosa se extrajo con Et<2>O (tres veces), después las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general P: Acoplamiento Ullmann con Ar-I

Se cargó un vial de reacción de microondas secado al horno con una barra de agitación magnética, 3-aminofenol (1,2 equiv.), yoduro de cobre(I) (5 mol %), ácido 2-picolínico (10 mol %), yoduro de arilo (1,0 equiv.) y K<3>PO<4>(2,0 equiv.). A continuación, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces adicionales. Bajo argón, se añadieron los reactivos líquidos restantes, seguidos de DMSO seco (0,5 M). El vial se cerró herméticamente y después se colocó en una placa caliente precalentada a 80 °C y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18-36 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y H<2>O, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la anilina deseada.

Familia 1.

Derivados de 3-metil pirolopirimidina

5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (1)

A una solución de LiOH (3,5 g, 147,7 mmol, 1,5 equiv.) en MeOH anhidro (120 ml) se le añadió cianoacetamida (12,4 g, 147,7 mmol, 1,5 equiv.) en una atmósfera de argón. Esta solución se agitó durante 20 minutos y la adición de una solución de ftalimidoacetona en THF anhidro (140 ml) se realizó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó luego 2 h a temperatura ambiente y 1 h a 55 °C. Se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (NaOMe) (25 % en metanol, 31,6 ml, 147,7 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3 h. A continuación, se añadió formiato de etilo (HCOOEt, 39,7 ml, 492,2 mmol, 5,0 equiv.) seguido de una solución de NaOMe (25 % en metanol, 63,2 ml, 295,3 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml), se calentó a 60 °C durante 1 h y después se concentró a presión reducida hasta un volumen pequeño (« 500 ml). La solución resultante se acidificó lentamente a pH = 7 con una solución acuosa de HCl 6 N, se enfrió a aproximadamente 5 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó a 50 °C al vacío durante una noche para proporcionar el compuesto 1 (8,65 g, 59 %) en forma de un sólido marrón claro.<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 511,50 (brs, 2H, 2 x NH), 7,73 (s, 1H, CH), 6,75 - 6,72 (m, 1H, CH), 2,26 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH<3>). Org. Process Res. Dev. 2007, 11 (1), 86-89.

4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2)

El compuesto hidroxilado1(2,0 g, 13,4 mmol) se disolvió en POC<b>(50 ml) y se agitó a reflujo durante 1,5 h. Tras enfriar, la mezcla se vertió lentamente en un baño de hielo-agua agitado vigorosamente y se agitó durante 30 min. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a pH 7 con NaOH sólido. Después, la mezcla se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100/0 hasta 70/30. Finalmente, el producto se precipitó en una mezcla de acetona/PE hasta 2 (3,6 g, 81 %) en forma de un sólido beige.<1>H RMN (250 MHz, CDC<b>) 59,49 (brs, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, CH), 7,11 (dd, J = 2,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 2,50 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH<3>). West, R. A. J. Org. Chem. 1961, 26, 4959 4961.

4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxNato de terc-butilo (3)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general D usando el bicloruro clorado 2 (0,50 g, 2,99 mmol), éster de pinacol del ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (1,02 g, 3,29 mmol, 1,1 equiv.), Pd(PPh<3>)<4>(0,35 g, 0,30 mmol, 0,1 equiv.) en THF (12 ml) y una disolución 2 M de Na<2>CO<3>(4,5 ml, 8,98 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>C<h>/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto3(0,63 g, 67 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH<2>C<h>/acetona 60/40) 0,33. Mp: 190 - 192 °C.<1>H RMN (250 MHz, CDC<b>) 810,40 (brs, 1H, NH), 8,81 (s, 1H, CH), 7,12 (s, 1H, CH), 6,06 - 5,87 (m, 1H, CH), 4,24 - 4,09 (m, 2H, CH<2>), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,77 - 2,65 (m, 2H, CH<2>), 2,29 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH<3>), 1,51 (s, 9H, 3 x CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<17>H<23>N<4>O<2>[M+H]<+>: 315,1816, encontrado: 315,1814.

Clorhidrato de 5-metil-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4)

A una solución del compuesto protegido conN-Boc 3(1,68 g, 5,35 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se añadió una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (20 ml, 80,0 mmol, 15,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras completarse, se añadió Et<2>O (200 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et<2>O (3 x 30 ml) para proporcionar el compuesto4(1,47 g, 96 %) en forma de un sólido beige. Mp: > 260 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 813,23 (brs, 1H, NH), 9,94 (brs, 2H, NH H<+>), 8,98 (s, 1H, CH), 7,73 (s, 1H, CH), 6,39 - 6,28 (m, 1H, CH), 4,48 - 4,11 (m, 1H, H<+>), 3,91 - 3,81 (m, 2H, CH<2>), 3,41 - 3,30 (m, 2H, CH<2>), 2,98 - 2,88 (m, 2H, CH<2>), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<12>H<15>N<4>[M+H]<+>: 215,1291, encontrado: 215,1295.

Subfamilia 1.1.

Derivados de 3-metilpirrolopirimidina con una hidropiridina no sustituida

4 5-24, 26, 28-31

Ejemplo 1: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-M)-N-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida (5)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>C<h>/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto5(64 mg, 80 %) en forma de un sólido blanquecino.Rf(CH<2>Cl<2>/acetona 30/70) 0,35. Mp: 245 - 247 °C.<1>H RMN (250 MHz, MeOD-d<4>) 88,63 (s, 1H, CH), 7,45 - 7,36 (m, 2H, 2 x CH), 7,33 - 7,24 (m, 2H, 2 x CH), 7,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H, CH), 7,09 - 6,98 (m, 1H, CH), 6,08 - 6.00 (m, 1H, CH), 4,29 (q, J = 2,8 Hz, 2H, CH<2>), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,80 - 2,68 (m, 2H, CH<2>), 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<19>H<20>N<5>O[M+H]<+>: 334,1662, encontrado: 334,1661.

Ejemplo 2: W-(3-fluorofenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)-3,6-dihidropindina-1(2H)-carboxamida (6)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>C<h>/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto65 6(51 mg, 60 %) en forma de un sólido blanquecino. Rf (CH<2>C<h>/acetona 70/30) 0,28. Mp: 241 -243 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,83 (brs, 1H, NH), 8,79 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H, CH), 7,38 - 7,23 (m, 3H, 3 x CH), 6,86 - 6,66 (m, 1H, CH), 6,05 (s, 1H, CH), 4,34 - 4,10 (m, 2H, CH<2>), 3,81 - 3,69 (m, 2H, CH2), 2,74 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,7 - -113,0 (m). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H19FN5O [M+H]+: 352,1568, encontrado: 352,1570.

Ejemplo 3: W-(3-clorofen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (7)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporc¡onar el compuesto7(42 mg, 47 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no.Rf(CH2Cl2/acetona 70/30) 0,29. Mp: 232 - 234 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,84 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,70 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,45 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,32 (s, 1H, CH), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,99 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 6,09 - 6,01 (m, 1H, CH), 4,26 - 4,19 (m, 2H, CH2), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,73 - 2,61 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H19CIN5O [M+H]+: 368,1273, encontrado: 368,1275.

Ejemplo 4: W-(3-bromofen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (8)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporc¡onar el compuesto8(69 mg, 70 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,28. Mp: 223 - 225 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,82 (brs, 1H, NH), 8,75 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,31 (s, 1H, CH), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,05 (s, 1H, 4,30 - 4,13 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,75 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H19BrN5O [M+H]+: 412,0767, encontrado: 412,0766.

Ejemplo 5: N-(3-metox¡fen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (9)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporc¡onar el compuesto9(40 mg, 46 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,30. Mp: 212 - 214 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,82 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,56 (brs, 1H, NH), 7,38 - 7,06 (m, 4H, 4 x CH), 6,67 -6,37 (m, 1H, CH), 6,15 - 5,95 (m, 1H, CH), 4,22 (s, 2H, CH2), 3,72 (m, 5H, CH2 OCH3), 2,74 - 2,59 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H22N5O2 [M+H]+: 364,1768, encontrado: 364,1770.

Ejemplo 6: N-(3-c¡anofen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (10)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 40/60 para proporc¡onar el compuesto10(65 mg, 76 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,19. Mp: 207 - 209 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 88,63 (s, 1H, CH), 7,89 - 7,86 (m, 1H, CH), 7,71 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 7,44 (td, J = 7,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 7,35 (dt, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H, CH), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 6,13 - 5,98 (m, 1H, CH), 4,37 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,80 - 2,67 (m, 2H, CH2), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3). 1HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H19N6O [M+H]+: 359,1615, encontrado: 359,1616.

Ejemplo 7: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (11)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporc¡onar el compuesto11(69 mg, 72 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,33. Mp: degradac¡ón 231 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 8,93 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,97 (s, 1H, CH), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,32 (s, 1H, CH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 6,11 - 5,96 (m, 1H, CH), 4,30 - 4,11 (m, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 2.73 - 2.61 (m, 2H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,2 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H19F3N5O [M+H]+: 402,1536, encontrado: 402,1536.

Ejemplo_______ 8: N-(4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (12)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 40/60 para proporc¡onar el compuesto12(49 mg, 47 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,22. Mp: 228 - 230 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,83 (brs, 1H, NH), 9,03 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H, CH), 7,85 (dd,J = 8,8Hz,J =2,6Hz, 1H, CH), 7,59 (d,J = 8,8Hz, 1H, CH), 7,31 (s, 1H, CH), 6,10 - 6,02 (m, 1H, CH), 4,29 - 4,18 (m, 2H, CH2), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,73 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,4 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H18CIF3N5O [M+H]+: 436,1146, encontrado: 436,1145.

Ejemplo 9: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(naftalen-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (13)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto13(55 mg, 60 %) en forma de un sólido blanquecino.Rf(CH2Ch/acetona 50/50) 0,31. Mp: 233 - 235 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,64 (s, 1H, CH), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,84 - 7,69 (m, 3H, 3xCH), 7,56 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,47 - 7,30 (m, 2H, 2 x CH), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 6,13 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,39 -4,31 (m, 2H, CH2), 3,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,83 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,33 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H22N5 O[M+H]+: 384,1819, encontrado: 384,1815.

Ejemplo___________10: W-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (14)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto14(32 mg, 35 %) en forma de un sólido blanquecino. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,13. Mp: 235 - 237 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,85 (brs, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,47 (brs, 1H, NH), 7,38 - 7,24 (m, 1H, CH), 7,22 - 7,11 (m, 1H, CH), 6,93 - 6,69 (m, 2H, 2 x CH), 6.09 - 5.81 (m, 3H, CH OCH2O), 4,28 - 4,05 (m, 2H, CH2), 3,79 -3,59 (m, 2H, CH2), 2,73 - 2,58 (m, 2H, CH2), 2,23 (d, J = 17,4 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H20N5O3 [M+H]+: 378,1561, encontrado: 378,1560.

Ejemplo 11: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(3-fenoxifenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida (15)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto15(50 mg, 49 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,21. Mp: 196 - 198 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,62 (s, 1H, CH), 7,41 - 6,93 (m, 9H, 9xCH), 6,69 - 6,61 (m, 1H, CH), 6,13 - 5,96 (m, 1H, CH), 4,30 - 4,22 (m, 2H, CH2), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,77 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,29 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H24N5O2 [M+H]+: 426,1925, encontrado: 426,1923.

Ejemplo 12: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fenoxifenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (16)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina4(70 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto16(87 mg, 85 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,18. Mp: 224 - 226 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,61 (brs, 1H, NH), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H, 2 x CH), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 2 x CH), 7,32 (s, 1H, CH), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 4H, 4xCH), 6,05 (s, 1H, CH), 4,28 - 4,17 (m, 2H, CH2), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,75 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H24N5O2 [M+H]+: 426,1925, encontrado: 426,1927.

Ejemplo 13: N-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (17)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalIusando ácido bifenil-3-carboxílico (61 mg, 0,31 mmol) y la amina4(89 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto17(43 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,31. Mp: 235 -237 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 8,68 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,71 - 7,18 (m, 9H, 9xCH), 6,17 - 5,97 (m, 1H, CH), 4,33 - 4,15 (m, 2H, CH2), 3,83 - 3,67 (m, 2H, CH2), 2,78 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H24N5 O[M+H]+: 410,1975, encontrado: 410,1983.

Ejemplo 14: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(3-(piridin-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (18)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalIusando ácido 3-(piridin-4-il)benzoico (62 mg, 0,31 mmol) y la amina4(89 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto18(19 mg, 15 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,24. Mp: 208 - 210 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,71 - 8,59 (m, 3H, 3 x CH), 8,01 - 7,90 (m, 1H, CH), 7,73 - 7,56 (m, 2H, 2 x CH), 7,45 - 7,36 (m, 3H, 3xCH), 7,32 (s, 1H, CH), 6,07 (s, 1H, CH), 4,26 (s, 2H, CH2), 3,77 (s, 2H, CH2), 2,70 (s, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H24N6 O[M+H]+: 411,1928, encontrado: 411,1933.

Ejemplo 15: W-(3-(1H-p¡rrol-1-¡l)fen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (19)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalIusando ác¡do 3-(1H-p¡rrol-1-¡l)benzo¡co (58 mg, 0,31 mmol) y am¡na4(89 mg, 0,31 mmol, 1,0 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporc¡onar el compuesto19(61 mg, 49 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no.Rf(CH2Cl2/acetona 50/50) 0,28. Mp: 215 - 217 °C1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,85 (brs, 1H, NH), 8,75 (brs, 1H, NH), 8,66 (s, 1H, CH), 7,76 (s, 1H, CH), 7,52 - 7,06 (m, 6H, 6 x CH), 6,26 (s, 2H, 2 x CH), 6,18 - 5,97 (m, 1H, CH), 4,37 - 4,09 (m, 2H, CH2), 3,85 - 3,69 (m, 2H, CH2), 2,77 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H23N6 O[M+H]+: 399,1928, encontrado: 399,1928.

Ejemplo 16: W-(3-et¡lfen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (20)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando 3-et¡lan¡l¡na (31 pl, 0,25 mmol) y am¡na4(85 mg, 0,30 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporc¡onar el compuesto20(52 mg, 58 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,20. Mp: 210 -212 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,82 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,51 (brs, 1H, NH), 7,40 - 7,28 (m, 3H, 3 x CH), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 6,04 (s, 1H, CH), 4,30 - 4,14 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,73 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,55 (q, J = 7,7 Hz, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H24N5 O[M+H]+: 362,1975, encontrado: 362,1975.

Ejemplo 17: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (21)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando 3-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na (33 pl, 0,25 mmol) y am¡na4(85 mg, 0,30 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporc¡onar el compuesto21(73 mg, 70 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,18. Mp: 227 - 229 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 8,87 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,67 (s, 1H, CH), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,32 (s, 1H, CH), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 6,05 (s, 1H, CH), 4,33 - 4,13 (m, 2H, CH2), 3,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,76 - 2,61 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,6 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H19F3N5O [M+H]+: 418,1485, encontrado: 418,1484.

Ejemplo 18: 3-(4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-1-carboxam¡do)d¡met¡lcarbamato de fen¡lo (22)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando carbamato de 3-am¡nofen¡ld¡met¡lo (45 mg, 0,25 mmol) y am¡na4(85 mg, 0,30 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 20/80 para proporc¡onar el compuesto22(60 mg, 57 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,21. Mp: 214 - 216 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,81 (brs, 1H, NH), 8,89 - 8,45 (m, 2H, NH CH), 7,60 - 7,10 (m, 4H, 4 x CH), 6,87 - 6,49 (m, 1H, CH), 6,07 - 5,92 (m, 1H, CH), 4,29 - 4,09 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,91 (s, 3H, NCH3), 2,75 - 2,60 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H25N6O3 [M+H]+: 421,1983, encontrado: 421,1978.

3-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)an¡l¡na (23)

Un v¡al de m¡croondas secado al horno se cargó con una var¡lla de ag¡tac¡ón magnét¡ca, Cul (28 mg, 0,15 mmol, 0,05 equ¡v.), K3PO4 (1,31 g, 6,17 mmol, 2,1 equ¡v.), ¡m¡dazol (0,20 g, 2,94 mmol, 1,0 equ¡v.) y 1,10-fenantrol¡na (52 mg, 0,29 mmol, 0,1 equ¡v.). A cont¡nuac¡ón, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuenc¡a de evacuac¡ón/relleno se rep¡t¡ó dos veces ad¡c¡onales. Bajo un contraflujo de argón, se añad¡eron med¡ante jer¡nga 3-yodoan¡l¡na (0,42 ml, 3,53 mmol, 1,2 equ¡v.) y 1,4-d¡oxano desgas¡f¡cado (1,5 ml). El tubo se colocó en un baño de ace¡te precalentado a 110 °C y la soluc¡ón se ag¡tó v¡gorosamente durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (2-3 ml), se f¡ltró a través de un tapón de Cel¡te y se enjuagó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema de grad¡ente de d¡solventes de PE/EtoAc desde 90/10 hasta 80/20 para proporc¡onar el compuesto23(0,38 g, 82 %) en forma de un sól¡do be¡ge. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 87,82 (s, 1H, CH), 7,28 - 7,16 (m, 3H, 3 x CH), 6,79 - 6,73 (m, 1H, CH), 6,70 - 6,63 (m, 2H, 2 x CH), 3,75 (brs, 2H, NH2). Todos los datos espectrales correspondían a los valores de la b¡bl¡ografía, tal como se encuentran en Suresh, P.; P¡tchuman¡, K. J. Org. Chem. 2008, 73, 9121-9124.

Ejemplo__________ 19: W-(3-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxamida (24)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina23(40 mg, 0,25 mmol) y amina4(85 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto 24 (45 mg, 45 %) en forma de un sólido blanquecino.Rf(CH2Ch/acetona 50/50) 0,23. Mp: 245 - 247 °C1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,84 (brs, 1H, NH), 8,83 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,13 (s, 1H, H), 7,80 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,62 (s, 1H, CH), 7,52 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,32 (s, 1H, CH), 7,20 (dd, J = 7,9 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,11 (s, 1H, CH), 6,11 - 6,02 (m, 1H, CH), 4,32 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,70 (s, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H22N7 O[M+H]+: 400,1880, encontrado: 400,1880.

3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)an¡l¡na(84) 25 GB 156

Un vial de microondas secado al horno se cargó con una varilla de agitación magnética, Cul (28 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.), K3PO4 (1,31 g, 6,17 mmol, 2,1 equiv.), 1,2,4-triazol (0,20 g, 2,94 mmol, 1,0 equiv.) y 1,10-fenantrolina (52 mg, 0,29 mmol, 0,1 equiv.). A continuación, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces adicionales. Bajo un contraflujo de argón, se añadieron mediante jeringa 3-yodoanilina (0,42 ml, 3,53 mmol, 1,2 equiv.) y 1,4-dioxano desgasificado (1,5 ml). El tubo se colocó en un baño de aceite precalentado a 110 °C y la solución se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (2-3 ml), se filtró a través de un tapón de Celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtoAc desde 90/10 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto25(0,41 g, 87 %) en forma de un sólido marrón. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,49. Mp: 114 - 116 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,13 (s, 1H, CH), 8,17 (s, 1H, CH), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 6,94 (ddd, J = 7,9 Hz, J = 2,1 Hz, J = 0,9 Hz, 1H, CH), 6,60 (ddd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, J = 0,9 Hz, 1H, CH), 5,48 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C8H9N4 [M+H]+: 161,0822, encontrado: 161,0820.

Ejemplo _____20: N-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -¡l)fen¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxamida (26)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina25(40 mg, 0,25 mmol) y amina4(85 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto26(63 mg, 63 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,21. Mp: 228 - 230 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (brs, 1H, NH), 9,22 (s, 1H, CH), 8,90 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,22 (s, 1H, CH), 8,13 - 8,06 (m, 1H, CH), 7,63 - 7,53 (m, 1H, CH), 7,45 - 7,39 (m, 2H, 2 x CH), 7,32 (s, 1H, CH), 6,18 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,34 - 4,21 (m, 2H, CH2), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,77 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,28 - 2,18 (m, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21N8 O[M+H]+: 401,1833, encontrado: 401,1832.

3-(3-metoxifenoxi)anilina (27)

Un vial de microondas secado al horno se cargó con una barra de agitación magnética, Cul (29 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.), ácido 2-picolínico (123 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv.), 3-aminofenol (0,39 g, 3,60 mmol, 1,2 equiv.) y K3PO4 (1,27 g, 3,60 mmol, 2,0 equiv.). A continuación, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces adicionales. Bajo un contraflujo de argón, se añadieron 3-yodoanisol (0,36 ml, 3,00 mmol, 1,0 equiv.) y DMSO (6 ml) mediante una jeringa. El tubo se colocó en un baño de aceite precalentado a 80 °C y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (30 ml) y H2O (5 ml) y la mezcla se agitó. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de ciclohexano/EtOAc desde 100/0 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto27(87 mg, 85 %) en forma de un aceite marrón. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 8 7,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,70 - 6,60 (m, 3H, 3 x CH), 6,47 - 6,43 (m, 1H, CH), 6,41 (m, 1H, CH), 6.35 (m, 1H, CH), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,69 (brs, 2H, NH2). Todos los datos espectrales correspondían a los valores de la bibliografía, tal como se encuentran en Maiti, D.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17423 17429.

Ejemplo 21: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-N-(4-fenox¡fen¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (28)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina27(54 mg, 0,25 mmol) y amina4(85 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto28(63 mg, 55 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,21. Mp: degradación 132 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,91 (brs, 1H, NH), 8,68 (brs, 1H, NH), 8,66 (s, 1H, CH), 7,36 7,21 (m, 5H, 5 x CH), 6,71 (dd,J =8,3 Hz,J =2,4 Hz, 1H, CH), 6,65 - 6,52 (m, 3H, 3xCH), 6,09 - 6,02 (m, 1H, CH), 4,24 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,69 - 2,61 (m, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N5O3 [M+H]+: 456,2030, encontrado: 456,2031.

Ejemplo 22: W-[3-(2-metox¡fen¡l)fen¡l]-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxam¡da (29)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (26 mg, 0,13 mmol) y am¡na4(47 mg, 0,16 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar29(43 mg, 72 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,18. Mp: degradac¡ón 205 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,62 (s, 1H, NH), 7,60 (s 1H, CH), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,40 - 7,20 (m, 4H, 4 x CH), 7,18 - 6,95 (m, 3H, 3 x CH), 6,05 (s, 1H, CH), 4,27 - 4,19 (m, 2H, CH2), 3,86 - 3,63 (m, 5H, OCH3 CH2), 2,68 (s, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CH 6H26N5O2 [M+H]+: 440,2081, encontrado: 440,2080.

Ejemplo 23: W-[3-(3-metox¡fen¡l)fen¡l]-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxam¡da (30)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 3'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (26 mg, 0,13 mmol) y am¡na4(47 mg, 0,16 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar30(47 mg, 78 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,19. Mp: degradac¡ón 224 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 8 11,83 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, CH), 8,65 (s, 1H, NH), 7,81 (s, 1H, CH), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,47-7,04 (m, 6H, 6 x CH), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,07 (s, 1H, CH), 4,26 (s, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,76 (t, J= 4,6 Hz, 2H, CH2), 2,70 (s, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N5O2 [M+H]+: 440,2081, encontrado: 440,2083.

Ejemplo 24: W-[3-(4-metox¡fen¡l)fen¡l]-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxam¡da (31)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 4'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (26 mg, 0,13 mmol) y am¡na4(47 mg, 0,16 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar31(43 mg, 72 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,25. Mp: degradac¡ón 252 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,83 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 2H, CH NH), 7,77 (s, 1H, CH), 7,60 - 7,45 (m, 3 H, 3xCH), 7,37 - 7,15 (m, 3 H, 3xCH), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, CH), 6,06 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, CH2), 3,85 - 3,71 (m, 5H, OCH3 CH2), 2,69 (s, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N5O2 [M+H]+: 440,2081, encontrado: 440,2082.

Ejemplo 25: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-p¡r¡d¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da (32)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 3-am¡nop¡r¡d¡na (75 mg, 0,80 mmol) y am¡na4(240 mg, 0,96 mmol, 1,2 eq.) en THF (12 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/MeOH desde 100/0 hasta 95/5 para proporc¡onar el compuesto32(162 mg, 60 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Ch/MeOH 90/10) 0,24. Mp: 170 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,72 (brs, 1H, CH), 8,66 (s, 1H, CH), 8,22 (brs, 1H, CH), 8,07 - 8,00 (m, 1H, CH), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H, CH), 7,28 (brs, 1H, CH), 6,09 (s, 1H, CH), 4,36 - 4,31 (m, 2H, CH2), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,78 - 2,71 (m, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C18H19N6 O[M+H]+: 335,1615; encontrado: 335,1617.

Ejemplo 26: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2-t¡en¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da (33)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGcon la am¡na4(550 mg, 2,19 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (30 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporc¡onar el compuesto33(278 mg, 54 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,57. Mp: 241 - 143 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,62 (s, 1H, CH), 7,28 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H, CH), 7,25 - 7,21 (m, 2H, CH), 7,13 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H, CH), 6,07 - 6,01 (m, 1H, CH), 4,27 (q, J = 2,9 Hz, 2H, CH2), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,76 - 2,68 (m, 2H, CH2), 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C17H18N5OS [M+H]+: 340,1227; encontrado: 340,1227.

Ejemplo 27: 4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-tetral¡n-1-¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxam¡da (34-rac y 35-R)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina como mezcla racémica o con el enantiómero (R) puro (73 mg, 0,50 mmol) y la amina4(150 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq.) en THF (7 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 100/0 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto34-rac(122 mg, 63 %) o35-R(116 mg, 60 %) en forma de un sólido beige en ambos casos. Se eliminaron trazas de DIPEA lavando el sólido con agua.Rf(CH2Ch/MeOH 95/5) 0,34. Mp: 170 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,61 (s, 1H, CH), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 3H), 6,00 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H, CH), 5,06 (t, J = 6,4 Hz, 1H, CH), 4,19 (q, J = 3,0 Hz, 2H, CH2), 3,81 - 3,69 (m, 2H, CH2), 2,91 - 2.72 (m, 2H, CH2), 2,70 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3), 2,12 - 1,93 (m, 2H, CH2), 1,91 - 1,76 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C23H26N5 O[M+H]+: 388,2132; encontrado: 388,2131.

(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-(3-nitrofenil)metanona (170)

La 1-metilsulfonil-piperazina (350 pl, 4,04 mmol, 1,5 equiv.) y el Et3N (670 pl, 4,84 mmol, 1,8 equiv.) se suspendieron en DCM (15 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 3-nitrobenzoílo (500 mg, 2,69 mmol, 1,0 equiv.) en 7,0 ml de DCM. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y una solución de HCl 1 M (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto170(684 mg, 81 %) en forma de un sólido amorfo marrón que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf (EP/AcOEt 20/80) 0,41 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm) 8,35 - 8,31 (m, 1H, CH), 8,30 - 8,27 (m, 1H, CH), 7,79 - 7,74 (m, 1H, CH), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 4,09-3,44 (m, 4H, 2 x CH2), 3,30 (brs, 4H, 2 x CH2), 2,83 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C12H16N3O5S [M+H]+: 314,0803, encontrado: 314,0805.

(3-aminofenil)-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona (171)

Se añadió cloruro de estaño (1,51 g, 7,95 mmol, 5,0 equiv.) a una solución del compuesto170en etanol (15 ml). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 6 h. A continuación, el disolvente se concentró a presión reducida, se añadió agua y el pH se corrigió a aproximadamente 12 con una solución de NaOH 2 M. El sólido resultante se filtró sobre tierra de diatomeas y el filtrado recuperado se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto171(303 mg, 67 %) en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,27. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 (ppm) 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 6,76 - 6,68 (m, 3H, 3 x CH), 3,94 - 3,49 (m, 6H, NH2 2 x CH2), 3,23 (brs, 4H, 2 x CH2), 2,80 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C12H18N3O5S [M+H]+: 284,1066, encontrado: 284,1063.

Ejemplos 27-1: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-[3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-carbonil)fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxamida (172)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina171(150 mg, 0,53 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (128 mg, 0,64 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (190 pl, 1,11 mmol, 2,1 equiv.) y amina4(159 mg, 0,64 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (7,6 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de DCM/acetona desde 100/0 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto172(143 mg, 52 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,29 Mp: 140 - 142 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8,63 (s, 1H, CH), 7,59 (t, J= 1,9 Hz, 1H, CH), 7,51 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H, CH), 7,40 (t, J= 7,9 Hz, 1H, CH), 7,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H, CH), 7,11 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, CH), 6,08 -6,03 (m, 1H, CH), 4,31 (q, J = 2,8 Hz, 2H, CH2), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,95 - 3,54 (m, 4H, 2 x CH2), 3,37 - 3,20 (m, 4H, 2 x CH2), 2,88 (s, 3H, CH3), 2,78 - 2,71 (m, 2H, CH2), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H30N7O4S [M+H]+: 524,2068, encontrado: 524,2075.

W-[3-(3-bromofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo (36)

Se añadieron W-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (912 mg, 5,20 mmol, 1,5 equiv.) y trifenilfosfina (1,0 g, 3,81 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 3-bromofenol (600 mg, 3,47 mmol) en THF (12 ml) en un tubo de microondas. Se añadió gota a gota una solución de DIAD (768 mg, 3,81 mmol, 1,1 equiv.) en THF (5 ml) y el tubo se cerró herméticamente y la mezcla se calentó en el microondas a 120 °C durante 1 h. Tras enfriar, se añadió una cantidad adicional de trifenilfosfina y DIAD (1 equiv.) y el tubo se calentó a 120 °C durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó con MgSO<4>y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de EP/Et<2>O desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto36(874 mg, 77 %) en forma de un sólido blanco. Rf(EP/Et<2>O 50/50) 0.51. Mp: 77 - 79 °C.<1>H RMN (400 MHz, CDCb) 57,18 - 7,01 (m, 3H, 3 x CH), 6,85 - 6,79 (m, 1H, CH), 4,72 (s, 1H, NH), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH<2>), 3,31 (q, J = 6,3 Hz, 2H, CH<2>), 1,97 (p, J = 6,2 Hz, 2H, CH<2>), 1,44 (s, 9H, 3 x CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CuH<21>BrNO<3>[M+H]<+>: 330,0699, encontrado: 330,0695.

N-[3-[3-(3-nitrofenil)fenoxi]propil]carbamato de terc-butilo (37)

El compuesto36(300 mg, 0,91 mmol), el ácido 3-fenilborónico (304 mg, 1,82 mmol, 2,0 equiv.) y K<2>CO<3>(377 mg, 2,73 mmol, 3,0 equiv.) se suspendieron en una mezcla de DME/EtOH/H<2>O (1,8 ml, 1,2 ml y 0,6 ml). La solución se desgasificó durante 20 minutos en atmósfera de Ar y se añadió Pd(PPh<3>)<4>(53 mg, 0,045 mmol, 0,05 equiv.). La reacción se calentó en el microondas a 160 °C durante 15 min. Tras enfriar, la mezcla se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de Ep/Et<2>O desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto37(267 mg, 79 %) en forma de un sólido amarillo. Rf(EP/Et<2>O 80/20) 0,26. Mp: 93 - 95 °C.<1>H RMN (400 MHz, MeOD-d<4>) 58,41 (t, J = 1,9 Hz, 1H, CH), 8,20 (ddd, J = 8,2, 2,2, 0,8 Hz, 1H, CH), 8,03 - 7,98 (m, 1H, CH), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 7,22 - 7,19 (m, 1H, CH), 6,99 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H, CH), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH<2>), 3,26 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH<2>), 1,97 (p, J = 6,5 Hz, 2H, CH<2>), 1,42 (s, 9H, 3 x CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<20>H<24>N<2>O<5>[M+Na]<+>395,1577, encontrado: 395,1575.

N-[3-[3-(3-nitrofenil)fenoxi]propil]acetamida (38)

Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (1,10 ml, 4,3 mmol, 8,0 equiv.) a la amina37protegida con Boc (200 mg, 0,54 mmol) en CH<2>Cl<2>(2 ml) a 0 °C en argón. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente o hasta que finalizó (CCF). A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en CH<2>Cl<2>(5 ml) y se añadió una solución saturada de K<2>CO<3>hasta un pH de 8-9. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

La amina libre se colocó luego en un matraz de fondo redondo bajo Ar, se diluyó con CH<2>Cl<2>anhidro (<2 ml>) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió trietilamina (38 |jl, 0,28 mmol, 1,5 equiv.) seguida de anhídrido acético (0,26 ml, 2,69 mmol, 5 equiv.) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La reacción se detuvo entonces con Na<2>CO<3>y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 100/0 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto38(139 mg, 82 %) en forma de un sólido amarillo. Rf (CH2Ch/MeOH 95/5) 0,48. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 8,21 - 8,13 (m, 1H, CH), 8,00 - 7,94 (m, 1H, CH), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,24 - 7,15 (m, 1H, CH), 7,17 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H, CH), 4.08 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 3,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 1,99 (p, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 1,94 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C17H19N2O4 [M+H]+: 315,1339; encontrado 315,1334.

W-(3-((3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)acetamida (39)

Se añadió Pd/C (10 % en peso) (5 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv.) a una solución del compuesto nitro38(133 mg, 0,42 mmol) en AcOEt (12 ml) en un reactor de hidrogenación pequeño. La reacción se agitó a una presión de H2 de 15 bar hasta su finalización. La mezcla se filtró luego a través de una capa de Celite que se enjuagó varias veces con MeOH. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar la amina39deseada (101 mg, 84 %) en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (CH2Ch/MeOH 90/10) 0,19. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 87,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,18 - 7,07 (m, 3H, CH), 6,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 6,93 - 6,88 (m, 1H, CH), 6,88 - 6,83 (m, 1H, CH), 6,72 - 6,67 (m, 1H, CH), 4,03 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2-4), 3,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2-2 ), 2,00 - 1,94 (m, 2H, CH2-3), 1,93 (s, 3H CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C17H21N2O2 [M+H]+: 285,1598; encontrado 285,1595.

IV-[3-[3-(3-nitrofenil)fenoxi]propil]metanosulfonamida (173)

Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (1,10 ml, 4,3 mmol, 8,0 equiv.) a la amina37protegida con Boc (200 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en argón. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente o hasta que finalizó (CCF). A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió una solución saturada de K2CO3 hasta un pH de 8-9. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

La amina libre se colocó luego en un matraz de fondo redondo bajo Ar y se diluyó con CH2Cl2 anhidro (2 ml). Se añadió trietilamina (38 pl, 0,28 mmol, 1,5 equiv.) seguida de cloruro de metanosulfonilo (47 pl, 0,61 mmol, 1,1 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió luego con HCl 0,1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 100/0 hasta 98/2 para proporcionar el compuesto173(132 mg, 69 %) en forma de un sólido amarillo. Rf (CH2Ch/MeOH 90/10) 0,75. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 8,11 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,91 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H, CH), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,17 - 7,10 (m, 2H, 2 x CH), 6,98 - 6,91 (m, 1H, CH), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 2,94 (s, 3H, CH3), 2,02 (p, J= 6,5 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H19N2O5S [M+H]+: 351,1009, encontrado: 351,1007.

N-[3-[3-(3-aminofenil)fenoxi]propil]metanosulfonamida (174)

Se añadieron hidrazina monohidratada (14 pl, 0,29 mmol, 0,2 equiv.) y Fe(acac)3 (1,3 mg, 0,25 % mol) a una solución del compuesto173(512 mg, 1,46 mmol) en metanol (1,5 ml) en un tubo sellado. La reacción se calentó luego hasta 130 °C durante 15 min. Tras enfriar, el producto bruto se filtró sobre tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar la amina174(289 mg, 62 %) en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf (CH2Ch/MeOH 80/20) 0,49. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 (ppm) 7,29 (t, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 7,19 - 7,09 (m, 3H, CH), 6,99 - 6,96 (m, 1H, CH), 6,94 - 6,86 (m, 2H, CH), 6,74 - 6,69 (m, 1H, CH), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 2,93 (s, 3H, CH3), 2,03 (p, J= 6,5 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H21N2O5S [M+H]+: 321,1269, encontrado: 321,1267.

Ejemplo 28: N-(3'-(3-acetamidopropoxi)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (40)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina39(97 mg, 0,34 mmol) y amina4(94 mg, 0,38 mmol, 1,1 eq.) en THF (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 100/0 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto 40 (74 mg, 40 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/MeOH 90/10) 0,18. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8,64 (s, 1H, CH), 7,71 (brs, 1H, CH), 7,46 - 7,23 (m, 5H, 5 x CH), 7,22 - 7,14 (m, 2H, 2 x CH), 6,93 - 6,86 (m, 1H, CH), 6,07 (brs, 1H, CH), 4,32 (d, J = 2,0 Hz, 2H, CH2), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 2,74 (brs, 2H, CH2), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,03 - 1,96 (m, 2H, CH2), 1,94 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C30H33N6O3 [M+H]+: 525,2609; encontrado: 525,2611.

Ejemplo 28-1: N-[3-[3-[3-(metanosulfonamido)propoxi]fenil]fenil]-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxamida (175)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina174(273 mg, 0,85 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (205 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (310 pl, 1,79 mmol, 2,1 equiv.) y amina4(255 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (12,0 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de DCM/acetona desde 100/0 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto174(283 mg, 59 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Ch/acetona 50/50) 0,24. Mp: 114 - 116 °C 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 (ppm) 8,63 (s, 1H, CH), 7,89 (s, 0,65H, NH), 7,71 (s, 1H, CH), 7,46 - 7,15 (m, 7H, 7 x CH), 6,97 - 6,88 (m, 1H, CH), 6,05 (brs, 1H, CH), 4,35 - 4,29 (m, 2H, CH2), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,28 (t, J= 6,9 Hz, 2H, CH2), 2,93 (s, 3H, CH3), 2,77 - 2,72 (m, 2H, CH2), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,04 (p, J = 6,5 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C29H33N6O4S [M+H]+: 561,2286, encontrado: 561,2279.

3-[4-(dimetilamino)fenoxi]anilina (41)

Se cargó un tubo de ensayo con tapón de rosca secado al horno con una barra de agitación magnética, yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol, 0,1 equiv.), ácido 2-picolínico (36 mg, 0,30 mmol, 0,2 equiv.), 4-bromo-N,N-dimetilanilina (300 mg, 1,5 mmol), 3-aminofenol (196 mg, 1,80 mmol, 1,2 equiv.). y K3PO4 (636 mg, 3,00 mmol, 2 equiv.). A continuación, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces más. Bajo un contraflujo de argón, se añadió sulfóxido de dimetilo (5 ml) mediante una jeringa. El tubo se colocó en una placa precalentada a 90 °C y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se agitó. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y la mezcla se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de Ep/AcOEt (100/0 a 80/20). El producto se precipitó después con pentano para dar la anilina41(0,181 g, 53 %) en forma de un sólido amorfo beige. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,02-6,95 (m, 2H, 2 x CH), 6,80-6,72 (m, 2H, 2 x CH), 6,36 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 2H, 2 x CH), 6,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH) 3,66 (brs, 2H, NH2), 2,96 (s, 6H, 2 x CH3)2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C14H17N2O [M+H]+ 229,1335; encontrado: 229,1338.

Ejemplo_____29: W-[3-[4-(dimetilamino)fenoxi]fenil]-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (42)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon el derivado de anilina41preparado (66 mg, 0,29 mmol) y la amina4(100 mg, 0,35 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50. El producto se precipitó luego con pentano para proporcionar42(57 mg, 42 %) en forma de un sólido amorfo beige. 1H RMN (250 MHz, DMSO) 811,82 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,60 (s, 1H, NH), 7,31 (s, 1H, CH), 7,26 - 7,08 (m, 3H, 3 x CH), 7,00 - 6,85 (m, 2H, 2 x CH), 6,82 - 6,69 (m, 2H, 2 x CH), 6,57 - 6,44 (m, 1H, CH), 6,02 (s, 1H, CH), 4,18 (s, 2H, CH2), 3,69 (s, 2H, CH2), 2,87 (s, 6H, 2 x CH3), 2,65 (s, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C27H28N6O2 [M+H]+: 469,2347; encontrado: 469,2341.

3-(3-aminofenoxi)-N,N-dimetilanilina (176)

Un vial de reacción de microondas secado al horno se cargó con 3-aminofenol (196 mg, 1,80 mmol, 1,2 equiv.), Cul (29 mg, 0,15 mmol, 10 % molar), ácido 2-picolínico (37 mg, 0,30 mmol, 20 % molar) y K3PO4 (637 mg, 3,00 mmol, 2,0 equiv.). Luego se evacuó y se rellenó con argón 3 veces, luego se añadieron 3-bromo-N,N-dimetilanilina (300 mg, 1,50 mmol, 1,0 equiv.) y DMSO seco (3,0 ml) bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C en una placa precalentada durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (25 ml) y EtOAc (25 ml), la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y después con las capas orgánicas combinadas. se lavaron con salmuera (3 x 15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto176(166 mg, 49 %) en forma de un aceite marrón. Rf (PE/EtOAc 90/10) 0,19. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH) 6,48 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H, CH), 6,45 - 6,30 (m, 5H, 5 x CH), 3,66 (s, 2H, NH2), 2,93 (s, 6H, 2 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H17N2 O[M+H]+: 229,1335, encontrado: 229,1338.

Ejemplo_____ 94: N-(3-(3-(dimetilamino)fenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (177)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina176(78 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (83 mg, 0,41 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (143 pl, 0,82 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(103 mg, 0,41 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 100 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto177(124 mg, 78 %) en forma de un sólido marrón. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,38. Mp: 114 -116 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,82 (s, 1H, NH7), 8,64 (s, 2H, NH CH-2), 7,35 - 7,10 (m, 5H, CH-6 4 x CH), 6,58 (ddd, J = 7,6, 2,4, 1,4 Hz, 1H, CH), 6,49 (ddd, J = 8,5, 2,5, 0,8 Hz, 1H, CH), 6,37 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,24 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,8 Hz, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,19 (d, J = 3,0 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,88 (s, 6H, 2 x CH<3>), 2,66 (brs, 2H, CH<2>), 2,22 (d,J =1,1 Hz, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<27>H<29>N<6>O<2>[M+H]<+>: 469,2347, encontrado: 469,2348.

1 -(2-bromoetoxi)-3-nitrobenceno (178)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalMusando 3-nitrofenol (500 mg, 3,59 mmol, 1,0 equiv.), 1,2-dibromoetano (2,47 ml, 28,70 mmol, 8,0 equiv.) y K<2>CO<3>(794 mg, 5,74 mmol, 1,6 equiv.) en MeCN seco (4,5 ml) durante 9 h. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de disolvente sistema de PE/EtOAc desde 100 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto178(698 mg, 79 %) en forma de un sólido amarillo.Rf(PE/EtOAc 90/10) 0,50.<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d<a>) 57,84 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,74 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,60 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,45 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H, CH), 4,58 - 4,37 (m, 2H, CH<2>), 3,92 - 3,77 (m, 2H, CH<2>). Todos los datos de los espectros correspondieron a los valores de la bibliografía tal como se encuentran en Kawamoto M. y col., Chem. Commun., 2010, 46, 8344-8346.

1 -metil-4-(2-(3-nitrofenoxi)etil)piperazina (180)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalOusando haluro de alquilo 178 (406 mg, 1,65 mmol, 1,0 equiv.) y 1-metilpiperazina (568 pl, 5,12 mmol, 3,1 equiv.) en THF seco (9 ml) durante 24 h para proporcionar el compuesto180(362 mg, 83 %) en forma de un sólido beige.<1>H RMN (250 M<h z>, CDC<b>) 5 7,81 (ddd, J = 8,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,74 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,22 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H, CH), 4,17 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH<2>), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH<2>), 2,62 (brs, 4H, 2 x CH<2>), 2,47 (brs, 4H, 2 x CH<2>), 2,29 (s, 3H, CH<3>). Todos los datos de los espectros corresponden a los valores de la bibliografía tal como se encuentran en Lee S. y col., J. Med Chem., 2020, 63, 3908-3914.

3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)anilina (182)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando nitro180(315 mg, 1,19 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (128 mg, 0,12 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (7 ml) durante 2 h para proporcionar el compuesto182(261 mg, 93 %) en forma de un aceite amarillo. Este producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d<a>) 56,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 6,28 - 6,00 (m, 3H, 3 x CH), 5,00 (brs, 2H, NH<2>), 3,94 (t, J= 5,9 Hz, 2H, CH<2>), 2,63 (t, J= 5,9 Hz, 2H, CH<2>), 2,46 (brs, 4H, 2 x CH<2>), 2,31 (brs, 4H, 2 x CH<2>), 2,14 (s, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<13>H<22>N<3>O[M+H]<+>: 236,1757, encontrado: 236,1760.

Ejemplo 95: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (184)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina182(81 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (83 mg, 0,41 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (144 pl, 0,83 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(104 mg, 0,41 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de DCM/MeOH/NH<4>OH desde 100 hasta 80/20/1, seguido de una CCF preparativa usando el sistema disolvente DCM/MeOH/NH<4>OH 80/20/1 para proporcionar el compuesto 184 (24 mg, 15 %) en forma de un sólido naranja pálido.

Rf (DCM/MeOH/NH<4>OH 90/10/1) 0,34. Mp: degradación 111 °C.<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,83 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, NH), 8,54 (s, 1H, CH), 7,33 - 7,30 (m, 1H, CH), 7,25 - 7,01 (m, 3H, 3 x CH), 6,52 (dt, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H, CH), 6,08 - 6,02 (m, 1H, CH), 4,21 (d, J= 2,8 Hz, 2H, CH<2>), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH<2>), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 4H, 2 x CH<2>), 2,52-2,49 (m, 4H, 2 x CH<2>), 2,37 (brs, 4H, 2 x CH<2>), 2,24 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH<3>), 2,18 (s, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<26>H<34>N</>O<2>[M+H]<+>: 476,2768, encontrado: 476,2768.

1 -(3-bromopropoxi)-3-nitrobenceno (179)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalMusando 3-nitrofenol (500 mg, 3,59 mmol, 1,0 equiv.), 1,3-dibromopropano (2,91 ml, 28,70 mmol, 8,0 equiv.) y K<2>CO<3>(794 mg, 5,74 mmol, 1,6 equiv.) en MeCN seco (4,5 ml) durante 56 h. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando PE/DCM 70/30 para proporcionar el compuesto179(634 mg, 68 %) en forma de un aceite amarillo. Rf (PE/EtOAc 90/10) 0,45.<1>H RMN (250 MHz, CDCb) 57,84 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,74 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,23 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H, CH), 4,20 (t, J= 5,8 Hz, 2H, CH<2>), 3,62 (t, J= 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,36 (p, J = 6,1 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9HiiBrNO3 [M+H]+: 259,9917, encontrado: 259,9915.

1 -metil-4-(3-(3-nitrofenoxi)propil)piperazina (181)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalOusando el haluro de alquilo179(400 mg, 1,54 mmol, 1,0 equiv.), 1-metilpiperazina (530 pl, 4,77 mmol, 3,1 equiv.) en THF seco (9 ml) durante 56 h para proporcionar el compuesto181(369 mg, 86 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 5 7,80 (ddd, J = 8,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,72 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,40 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,21 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H, CH), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,60 - 2,38 (m, 10H, 5 x CH2), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,01 (p, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H22N3O3 [M+H]+: 280,1656, encontrado: 280,1655.

3-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propoxi)anilina (183)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando el compuesto nitro181(276 mg, 0,99 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (105 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (5,5 ml) durante 2 h para proporcionar el compuesto183(208 mg, 85 %) en forma de un sólido beige. Mp: 54 - 56 °C. 1H RMN (400 MHz,<c>D<c>I3) 5 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,29 (ddd, J = 15,3, 8,0, 2,2 Hz, 2H, 2 x CH), 6,24 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,63 (s, 2H, NH2), 2,76 - 2,33 (m, 10H, 5 x CH2), 2,29 (s, 3H, CH3), 1,94 (p, J = 6,7 Hz, 1H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H24N3 O[M+H]+: 250,1914, encontrado: 250,1916.

Ejemplo 96: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (185)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina183(178 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (173 mg, 0,86 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (448 pl, 2,57 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(246 mg, 0,86 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH4OH desde 100 hasta 90/10/1 para proporcionar el compuesto185(77 mg, 22 %) en forma de un sólido beige.Rf(DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1) 0,46. Mp: 102 - 104 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-da) 511,83 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,54 (s, 1H, NH), 7,36 - 7,27 (m, 1H, 1H, CH), 7,20 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,17 - 7,03 (m, 2H, 2 x CH), 6,50 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H, CH), 6,09 - 6,00 (m, 1H, CH), 4,27 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,72 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,49 - 2,27 (m, 10H, 5 x CH2), 2,24 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3), 2,17 (s, 3H, CH3), 1,85 (p, J= 6,7 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H36N7O2 [M+H]+: 490,2925, encontrado: 490,2922.

(3-(3-nitrofenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (186)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalLusando 3-nitrofenol (200 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv.), 3- (Boc-amino) -1-propanol (492 pl, 2,88 mmol, 2,0 equiv.), pH 3 (642 mg, 2,45 mmol, 1,7 equiv.) y DIAD (0,482 ml, 2,45 mmol, 1,7 equiv.) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 95/5 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto186(412 mg, 96 %) en forma de un aceite amarillo. Rf (PE/EtOAc 80/20) 0,33. 1H R<m>N (250 MHz, CDCI3) 57,82 (ddd, J= 8,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,72 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,43 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,22 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H, CH), 4,69 (s, 1H, NH), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 3,34 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,02 (p, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C14H21N2O5 [M+H]+: 297,1445, encontrado: 297,1440.

(3-(3-aminofenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (187)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando el compuesto nitro186(239 mg, 0,81 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (86 mg, 0,081 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (4,5 ml) durante 3 h para proporcionar el compuesto187(196 mg, 91 %) en forma de un sólido amarillo. Mp: 68 - 70 °C.<1>H RMN (250 MHz, CDCb) 87,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,37 - 6,27 (m, 2H, 2 x CH), 6,24 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 4,75 (brs, 1H, NH), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH<2>), 3,65 (brs, 2H, NH<2>), 3,31 (q, J = 6,4 Hz, 2H, CH<2>), 1,95 (p, J = 6,3 Hz, 2H, CH<2>), 1,44 (s, 9H, 3 x CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<14>H<23>N<2>O<3>[M+H]<+>: 267,1703, encontrado: 267,1702.

Ejemplo 97: (3-(3-(4-(5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxamido)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (188)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina187(78 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (71 mg, 0,35 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (122 pl, 0,70 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(88 mg, 0,35 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (4,0 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto188(85 mg, 57 %) en forma de un polvo blanco.Rf(DCM/MeOH 95/5) 0,42. Mp: degradación 103 °C<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d<6>) 811,81 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,54 (s, 1H, NH), 7,35 - 7,27 (m, 1H, CH), 7,24 - 7,16 (m, 1H, CH), 7,17 - 7,02 (m, 2H, 2 x CH), 6,88 (t, J = 5,1 Hz, 1H, NH), 6,50 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, CH), 6,12 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,21 (d, J= 2,6 Hz, 2H, CH<2>), 3,92 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH<2>), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 3,07 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,68 (brs, 2H, CH<2>), 2,24 (s, 3H, CH<3>), 1,82 (p, J = 6,6 Hz, 2H, CH<2>), 1,37 (s, 9H, 3 x CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<27>H<35>N<6>O<4>[M+H]<+>: 507,2714, encontrado: 507,2709.

1-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)-3-nitrobenceno (189)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalLusando 3-nitrofenol (300 mg, 2,16 mmol, 1.0 equiv.), (4,4-difluorociclohexil) metanol (562 pl, 4,32 mmol, 2,0 equiv.), PPh<3>(963 mg, 3,67 mmol, 1,7 equiv.) y DIAD (0,723 ml, 3,67 mmol, 1,7 equiv.) en seco THF (8 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolvente de PE/DCM desde 100 hasta 75/25 para proporcionar el compuesto189(524 mg, 89 %) en forma de un sólido amarillo. Rf (PE/DCM 80/20) 0,28. Mp: 75 - 77 °C.<1>H RMN (400 MHz, CDCb) 87,82 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H, CH), 7,71 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,43 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H, CH), 3,89 (d, J= 6,0 Hz, 2H, CH<2>), 2,25-2,10 (m, 2H, CH<2>), 2,03 - 1,89 (m, 3H, CH CH<2>), 1,89 - 1,66 (m, 2H, CH<2>), 1,53 - 1,39 (m, 2H, CH<2>).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<a>) 8 -91,6 (d, J = 236,5 Hz, 1F), -102,2 (dtt, J = 236,1, 33,5, 10,5 Hz, 1F). HRMS (EI-MS) No se detectó ionización por MH+ o MH-.

3- ((4,4-difluorociclohexil)metoxi)anilina (190)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando nitro189(308 mg, 1,14 mmol, 1.0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (121 mg, 0,114 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (6 ml) durante 3 h para proporcionar el compuesto190(239 mg, 87 %) en forma de un aceite incoloro. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, CDCb) 87,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,34 - 6,27 (m, 2H, 2 x CH), 6,23 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H, CH<2>), 3,65 (s, 2H, NH<2>), 2,19 - 2,06 (m, 2H, CH<2>), 1,99 - 1,90 (m, 2H, CH<2>), 1,85 -1,65 (m, 3H, CH CH<2>), 1,49 - 1,34 (m, 2H, CH<2>).<19>F RMN (376 MHz, CDCb) 8 -91,4 (d, J = 235,7 Hz, 1F), -102,0 (dtt, J = 236,2, 33,2, 9,5 Hz, 1F). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C<13>H<18>F<2>NO [M+H]<+>: 242,1351, encontrado: 242,1350.

Ejemplo_____ 98 N-(3-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (191)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina190(101 mg, 0,42 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (101 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (175 pl, 1,01 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(126 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (6,0 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto191(119 mg, 59 %) en forma de un polvo blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,31. Mp: degradación 223 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,82 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,54 (s, 1H, NH), 7,31 (s, 1H, CH), 7,21 (s, 1H, CH), 7,17 - 7,05 (m, 2H, 2 x CH), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 6,04 (brs, 1H, CH), 4,21 (d, J = 3,0 Hz, 2H,CH<2>), 3,80 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH<2>), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,67 (brs, 2H, CH<2>), 2,23 (s, 3H, CH<3>), 2,11 - 1,97 (m, 2H, CH<2>), 2,0 - 1,7 (m, 5H, 2 x CH<2>+ CH), 1,39 - 1,20 (m, 2H, CH<2>).<19>F RMN (376 MHz, DMSO) 8 -89,2 (d, J = 232,1 Hz, 1F), -99,6 (dt, J = 231,0, 35,9 Hz, 1F). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<26>H<30>F<2>N<5>O [M+H]<+>: 482,2362, encontrado: 482,2363.

4- ((3-nitrofenoxi)metil)piperidina (192)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalLusando 3-nitrofenol (700 mg, 5,03 mmol, 1.0 equiv.), 1-Boc-4-piperidinmetanol (2,17 g, 10,10 mmol, 2,0 equiv.), pH<3>(2,24 g, 8,55 mmol, 1,7 equiv.) y DIAD (1,68 ml, 8,55 mmol, 1,7 equiv.) en THF seco (28 ml). La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice. El producto intermedio bruto se disolvió luego en DCM seco (30 ml), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (6,0 ml, 24,10 mmol, 8,0 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a presión reducida. El residuo blanco se repartió entre Et<2>O (20 ml) y H<2>O (20 ml), y la capa orgánica se retiró. La fase acuosa se lavó luego con Et<2>O (15 ml), se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>hasta un pH de 8-9 y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto192(326 mg, 27 %) en forma de un sólido naranja pegajoso que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 87,80 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,68 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,40 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H, CH), 3,93 (d, J= 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,99 (d, J = 12,2 Hz, 2H, CH2), 2,59 - 2,46 (m, 2H, CH2), 1,97 - 1,78 (m, 1H, CH), 1,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H, CH2), 1,22 (qd, J = 12,1,4,1 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C12H17N2O3 [M+H]+: 237,1234, encontrado: 237,1235.

1-metil-4-((3-nitrofenoxi)metil)piperidina (193)

A un vial de reacción de microondas cargado con el compuesto192(216 mg, 0,91 mmol, 1,0 equiv.) se añadieron ácido fórmico (0,8 ml) y una solución de formaldehído (37 % en peso en H2O, 0,48 ml, 6,40 mmol, 7,0 equiv.). El tubo se cerró herméticamente y se sometió a irradiación de microondas a 90 °C durante 2 ciclos de 10 min. La mezcla de reacción se diluyó luego en H2O (10 ml) y DCM (35 ml), y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 a un pH ~ 9. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml), después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto193(207 mg, 90 %) en forma de un sólido amarillo. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Mp: 68 - 70 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 87,80 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz, 1H, CH), 7,69 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,41 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H, CH), 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 2,88 - 2,70 (m, 2H, CH2), 2,15 (s, 3H, CH3), 1,92 - 1,79 (m, 2H, CH2), 1,78 - 1,61 (m, 3H, CH CH2), 1,42 - 1,15 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C13H19N2O3 [M+H]+: 251,1390, encontrado: 251,1387.

3- ((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)anilina (194)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando nitro193(171 mg, 0,72 mmol, 1.0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (77 mg, 0,07 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (4 ml) durante 2 h para proporcionar el compuesto194(131 mg, 82 %) en forma de un sólido beige. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 86,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 6,16 - 6,09 (m, 2H, 2 x CH), 6,05 (ddd, J= 8,1,2,3, 1.0 Hz, 1H, CH), 4,99 (s, 2H, NH2), 3,69 (d, J= 5,9 Hz, 2H, CH2), 2,81 - 2,70 (m, 2H, CH2), 2,14 (s, 3H, CH3), 1,83 (td, J = 11,6, 2,4 Hz, 2H, CH2), 1,77 - 1,54 (m, 3H, CH CH2), 1,37 - 1,15 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C13H21N2 O[M+H]+: 221,1648, encontrado: 221,1645.

Ejemplo 99: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W-(3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (195)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina194(113 mg, 0,51 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (124 mg, 0,62 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (322 pl, 3,60 mmol, 3,6 equiv.) y amina4(177 mg, 0,62 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (7,3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH4OH desde 98/2/1 hasta 94/6/1 para proporcionar el compuesto195(80 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco.

Rf(DCM/MeOH/NH4OH 95/5/1) 0,27. Mp: degradación 135 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,54 (s, 1H, NH), 7,32 (brs, 1H, CH), 7,20 (brs, 1H, CH), 7,16 - 7,02 (m, 2H, 2 x CH), 6,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 6,04 (s, 1H, CH), 4,21 (brs, 2H, CH2), 3,87 - 3,66 (m, 4H, 2 x CH2), 2,83 (d, J = 11,0 Hz, 2H, CH2), 2,67 (brs, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,20 (s, 3H, CH3), 1,96 (t, J = 11,5 Hz, 2H, CH2), 1,82 - 1,62 (m, 3H, CH2 CH), I , 41 - 1,19 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H33N6O2 [M+H]+: 461,2660, encontrado: 461,2663.

Ejemplo 100: N-metil-4-(4-(4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxamido)fenoxi)picolinamida (196)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpicolinamida (100 mg, 0,41 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (99 mg, 0,49 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (258 pl, 1,48 mmol, 3,6 equiv.) y amina4(142 mg, 0,49 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (6 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH4OH desde 98/2/0,1 hasta 93/7/0,1 para proporcionar el compuesto196(175 mg, 88 %) en forma de un sólido beige. Rf (DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) 0,44. Mp: degradación 149 °C. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 8 I I , 83 (s, 1H, NH), 8,80 - 8,71 (m, 2H, 2 x NH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,52 - 8,48 (m, 1H, CH), 7,70 - 7,60 (m, 2H, 2 x CH), 7,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H, CH), 7,35 - 7,29 (m, 1H, CH), 7,17 - 7,08 (m, 3H, 3 x CH), 6,06 (brs, 1H, CH), 4,30 - 4,21 (m, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H, CH3), 2,70 (brs, 2H, CH2), 2,29 - 2,22 (m, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N7O3 [M+H]+: 484,2092, encontrado: 484,2086.

4- (3-aminofenoxi)-N-metil-2-piridincarboxamida (197)

A una solución de 3-aminofenol (336 mg, 3,08 mmol, 1,05 equiv.) en DMSO seco (2 ml) bajo argón se le añadió t-BuOK (361 mg, 3,22 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió 4-cloro-N-metilpicolinamida (500 mg, 2,93 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con H2O (40 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 100 hasta 98/2 para proporcionar el compuesto197(516 mg, 72 %) en forma de un aceite incoloro.

Rf(DCM/MeOH 98/2) 0,59. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 88,75 (q, J = 4,8 Hz, 1H, NH), 8,49 (dd, J = 5,6, 0,5 Hz, 1H, CH), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H, CH), 7,20 - 7,02 (m, 2H, 2 x CH), 6,51 (ddd, J = 8,1, 2,1, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,32 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 6,27 (ddd, J = 7,9, 2,4, 0,9 Hz, 1H, CH), 5,39 (s, 2H, NH2), 2,79 (d, J= 4,9 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C13H14N3O2 [M+H]+: 244,1081, encontrado: 244,1080.

Ejemplo 101: W-metil-4-(3-(4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxamido)fenoxi)picolinamida (198)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon anilina197(110 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (109 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (284 pl, 1,63 mmol, 3,6 equiv.) y amina4(156 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (7 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto198(160 mg, 73 %) en forma de un polvo beige. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,54. Mp: 211 - 213 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,82 (s, 1H, NH), 8,85 - 8,71 (m, 2H, 2 x NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H, CH), 7,52 - 7,33 (m, 4H, 4 x CH), 7,30 (brs, 1H, CH), 7,18 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H, CH), 6,80 (ddd, J = 7,8, 2,3, 1,3 Hz, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,21 (d, J= 3,1 Hz, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H, CH3), 2,72 - 2,67 (m, 2H, CH2), 2,22 (d, J = 1,0 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N7O3 [M+H]+: 484,2092, encontrado: 484,2088.

3-(3-fluorofenoxi)anilina (199)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando 3-fluoroyodobenceno (235 pl, 2.00 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de PE/EtOAc desde 90/10 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto199(406 mg, cuantitativo) en forma de un líquido naranja. Rf (PE/EtOAc 80/20) 0,35. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 87,33 - 7,22 (m, 1H, CH), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,85 - 6,70 (m, 3H, 3 x CH), 6,46 (ddd, J = 19,6, 8,1, 2,2 Hz, 2H, 2 x CH), 6,38 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 3,74 (brs, 2H, NH2). 19F RMN (376 MHz, CDCb) 8 -111,2. HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C12H11FNO [M+H]+: 204,0819, encontrado: 204,0824.

Ejemplo___________102: W-(3-((3-fluorofenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)-3,6-dihidropindin-1(2H)-carboxamida (200)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina199(77 mg, 0,38 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (91 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (237 pl, 1,36 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(130 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5,4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 97/3 para proporcionar el compuesto200(129 mg, 76 %) en forma de un sólido marrón. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,33. Mp: degradación 150 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,83 (s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,47 - 7,38 (m, 1H, CH), 7,38 - 7,23 (m, 4H, 4 x CH), 6,96 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H, CH), 6,90 - 6,80 (m, 2H, 2 x CH), 6,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,20 (d, J= 3,0 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -111,0 (s, 1F). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H23 FN5O2 [M+H]+: 444,1830, encontrado: 444,1835.

3-(4-fluorofenoxi)anilina (201)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando 4-fluoroyodobenceno (231 pl, 2.00 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) y DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto201(332 mg, 82 %) en forma de un aceite naranja. Rf (PE/EtOAc 90/10) 0,32. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,12 - 6,94 (m, 5H, 5 x CH), 6,41 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,34 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,28 (td, J = 2,3, 0,4 Hz, 1H, CH), 3,69 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C12H11FNO [M+H]+: 204,0819, encontrado: 204,0823.

Todos los datos de los espectros correspondieron a los valores de la bibliografía encontrados en Maiti D., Buchwald S. L., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17423-17429.

Ejemplo__________ 103: N-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxamida (202)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina201(79 mg, 0,39 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (94 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (244 pl, 1,40 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(134 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5,6 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 97/3 para proporcionar el compuesto202(129 mg, 74 %) en forma de un polvo blanco.Rf(DCM/MeOH 95/5) 0,25. Mp: 213 - 215 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,82 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,34 -7,28 (m, 2H, 2 x CH), 7,27 - 7,19 (m, 4H, 4 x CH), 7,12 - 7,00 (m, 2H, 2 x CH), 6,59 (dd,J =7,6, 2,3 Hz, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,26 - 4,15 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO--d6) 8 -119,99 - 120,08 (m, 1F). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H23 FN5O2 [M+H]+: 444,1830, encontrado: 444,1836.

3-(3-clorofenoxi)anilina (203)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando 3-cloroyodobenceno (248 pl, 2.00 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de PE/EtOAc desde 95/5 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto203(427 mg, 97 %) como un líquido naranja. Rf (PE/EtOAc 80/20) 0,39. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,05 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,0 Hz, 1H, CH), 6,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 6,90 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1.0 Hz, 1H, CH), 6,46 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 3,72 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C^HuClNO [M+H]+: 220,0524, encontrado: 220,0525.

Ejemplo 104: W-(3-(3-clorofenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (204)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina203(90 mg, 0,41 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (99 mg, 0,49 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (258 pl, 1,48 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(141 mg, 0,49 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5,9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto204(161 mg, 85 %) en forma de un sólido blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,39. Mp: degradación 124 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,82 (s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,45 - 7,25 (m, 5H, 5 x CH), 7,22 - 7,16 (m, 1H, CH), 7,08 - 7,05 (m, 1H, CH), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H, CH), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,09 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,20 (d, J = 3,1 Hz, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,67 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H23ClN5O2 [M+H]+: 460,1535, encontrado: 460,1539.

3-(4-bromo-2-clorofenoxi)anilina (205)

A una solución de 3-aminofenol (274 mg, 2,51 mmol, 1,05 equiv.) en DMSO seco (2 ml) bajo argón se le añadió t-BuOK (295 mg, 2,63 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (290 ml, 2,39 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (25 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto205(612 mg, 86 %) en forma de un aceite naranja. Rf (PE/EtOAc 90/10) 0,21. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H, CH), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H, CH), 6,44 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,33 (ddd, J = 8,0, 2,4, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,28 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 3,72 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C12H10BrClNO [M+H]+: 299,9607, encontrado: 299,9606.

Ejemplo 105: N-(3-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (206)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina205(65 mg, 0,22 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (53 mg, 0,26 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (137 pl, 0,79 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(75 mg, 0,26 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (3,a ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 96/4 para proporcionar el compuesto206(87 mg, 73 %) en forma de un sólido blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,30. Mp: degradación 148 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,85 (s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H, CH), 7,40 - 7,19 (m, 4H, 4 x CH), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 6,61 (ddd, J = 7,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,19 (d, J = 3,1 Hz, 2H, CH2), 3,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H22BrClN5O2 [M+H]+: 540,0620, encontrado: 540,0621.

3-(piridin-3-iloxi)anilina (207)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando 3-yodopiridina (410 mg, 2.00 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 80/20 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto207(247 mg, 55 %) en forma de un aceite marrón.Rf(PE/EtOAc 50/50) 0,30. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 88,41 (dd, J= 2,8, 0,8 Hz, 1H, CH), 8,35 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H, CH), 7,34 - 7,21 (m, 2H, 2 x CH), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,46 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,39 (ddd, J = 8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 3,73 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C11H11N2 O[M+H]+: 187,0866, encontrado: 187,0871.

Todos los datos de los espectros correspondieron a los valores de la bibliografía encontrados en Maiti D., Buchwald S. L., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17423-17429.

Ejemplo 106: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W-(3-(piridin-3-iloxi)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (208)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina207(70 mg, 0,38 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (91 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (236 pl, 1,35 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(130 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5,4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto208(112 mg, 68 %) en forma de un polvo blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,24. Mp: degradación 132 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,83 (s, 1H, NH), 8,71 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,43 - 8,32 (m, 2H, 2 x CH), 7,49 - 7,40 (m, 2H, 2 x CH), 7,38 - 7,24 (m, 4H, 4 x CH), 6,72 - 6,61 (m, 1H, CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H23N6O2 [M+H]+: 427,1877, encontrado: 427,1885.

1-(benciloxi)-3-yodobenceno (209)

A una solución de 3-yodofenol (500 mg, 2,27 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (3 ml) se le añadieron K2CO3 (471 mg, 3,41 mmol, 1,5 equiv.) y bromuro de bencilo (406 pl, 3,41 mmol, 1,5 equiv.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (15 ml), después la capa acuosa se separó y se extrajo con Et2O (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó en PE a 0 °C, después de la filtración del sólido, el filtrado se evaporó y se precipitó de nuevo para proporcionar el compuesto209(366 mg, 52 %) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,48 - 7,27 (m, 7H, 7 x CH), 7,05 - 6,89 (m, 2H, CH), 5,03 (s, 2H, CH2).

Todos los datos de los espectros correspondieron a los valores de la bibliografía encontrados por Kutz S. K. y col., Synthesis, 2017, 49, 275-292.

3-(3-(benciloxi)fenoxi)anilina (210)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando el yodoarilo209(310 mg, 1.00 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminofenol (131 mg, 1,20 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (12 mg, 0,10 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (425 mg, 2,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (2 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 90/10 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto210(221 mg, 76 %) en forma de un aceite marrón. Rf (PE/EtOAc 80/20) 0,38. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,46 - 7,30 (m, 5H, 5 x CH), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,72 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H, CH), 6,68 - 6,58 (m, 2H, 2 x CH), 6,48 - 6,37 (m, 2H, 2 x CH), 6,33 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 5,02 (s, 2H, CH2), 3,68 (s, 2H, NH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H18NO2 [M+H]+: 292,1332, encontrado: 292,1336.

Ejemplo________ 107: W-(3-(3-(benciloxi)fenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (211)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina210(54 mg, 0,19 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (45 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (116 pl, 0,67 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(64 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (2,6 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 100 hasta 97/3 para proporcionar el compuesto211(79 mg, 79 %) en forma de un polvo blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,29. Mp: degradación 110 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,82 (s, 1H, NH), 8,67 (brs, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,48 -7,19 (m, 10H, 10 x CH), 6,78 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,66 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,64 - 6,53 (m, 2H, 2 x CH), 6,05 - 5,99 (m, 1H, CH), 5,08 (s, 2H, CH2), 4,26 - 4,14 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (d, J= 1,0 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C32H30N5O3 [M+H]+: 532,2343, encontrado: 532,2351.

3-(3-aminofenoxi)fenol (212)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalNusando el compuesto210(139 mg, 0,48 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C al 10 % en peso (51 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv.) en MeOH (2,7 ml) durante 3 h para proporcionar el compuesto212(90 mg, 94 %) en forma de un sólido beige amorfo. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 9.51 (s, 1H, OH), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,48 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,0 Hz, 1H, CH), 6,39 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,0 Hz, 1H, CH), 6,35 - 6,27 (m, 2H, 2 x CH), 6,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 6,12 (ddd, J = 7,9, 2,4, 1,0 Hz, 1H, CH), 5,20 (brs, 2H, NH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C12H12NO2 [M+H]+: 202,0863, encontrado: 202,0867.

Ejemplo__________ 108: W-(3-((3-hidroxifenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (213)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina212(79 mg, 0,39 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (95 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (246 pl, 1,41 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(136 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (5,6 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 96/4 para proporcionar el compuesto213(80 mg, 46 %) en forma de un polvo blanco.Rf(DCM/MeOH 95/5) 0,22. Mp: degradación 144 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,81 (s, 1H, NH), 9,55 (s, 1H, OH), 8,65 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,37 - 7,20 (m, 4H, 4 x CH), 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,61 (ddd, J = 7,7, 2,4, 1,3 Hz, 1H, CH), 6.52 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,43 (ddd, J = 8,1, 2,4, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,38 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,08 -5,98 (m, 1H, CH), 4,20 (d, J = 3,1 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H24N5O3 [M+H]+: 442,1874, encontrado: 442,1883.

Dimetilcarbamato de 3-yodofenilo (214)

A una solución de 3-yodofenol (600 mg, 2,73 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN seco (14 ml) en atmósfera de argón se le añadieron K2CO3 (567 mg, 4,10 mmol, 1,5 equiv.) y cloruro de dimetilcarbamilo (377 pl, 4,10 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y H2O (20 ml), después la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron KOH 1 M (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto214(730 mg, 92 %) en forma de un aceite incoloro. Rf (PE/EtOAc 90/10) 0,40. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 8 7,57 - 7,47 (m, 2H, 2 x CH), 7,14 - 7,01 (m, 2H, 2 x CH), 3,04 (d, J = 18,5 Hz, 6H, 2 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H11INO2 [M+H]+: 291,9829, encontrado: 291,9834.

Dimetilcarbamato de 3-(3-aminofenoxi)fenilo (215)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando yodoarilo214(582 mg, 2,00 mmol, 1.0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 80/20 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto215(166 mg, 30 %) en forma de un aceite marrón. Rf (PE/EtOAc 70/30) 0,18. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 8 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,10 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 2H, 2 x CH), 6,76 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,43 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,2 Hz, 2H, 2 x CH), 6,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 3,69 (s, 2H, NH2), 3,03 (d, J = 19,1 Hz, 6H, 2 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C15H17N2O3 [M+H]+: 273,1234, encontrado: 273,1235.

Ejemplo 109: 3-(3-(4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxamido)fenoxi)dimetilcarbamato de fenilo (216)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina215(69 mg, 0,25 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (61 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (157 pl, 0,91 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(87 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto216(81 mg, 64 %) en forma de un polvo blanco después de coevaporación con etanol. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,27. Mp: degradación 132 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 811,84 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,45 - 7,19 (m, 5H, 5 x CH), 6,94 - 6,81 (m, 2H, 2 x CH), 6,74 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,64 (ddd, J = 7,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H, CH), 6,12 - 5,97 (m, 1H, CH), 4,28 - 4,13 (m, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3.00 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 2,67 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C28H29N6O4 [M+H]+: 513,2245, encontrado: 513,2235.

N-(3-yodofenil)acetamida (217)

Una solución de 3-yodoanilina (329 pl, 2,74 mmol, 1,0 equiv.) en anhídrido acético (5,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con KOH 1 M y se extrajo con DCM (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto217(714 mg, cuantitativo) en forma de un sólido marrón. El producto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H r Mn (250 MHz, CDCb) 87,90 (s, 1H, CH), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 2H, 2 x CH), 7,27 (brs, 1H, NH), 7,03 (t, J= 8,0 Hz, 1H, CH), 2,17 (s, 3H, CH3).

Todos los datos de los espectros correspondieron a los valores de la bibliografía tal como se encuentran en Linstad E. J. y col., Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 2246-2252.

N-(3-(3-aminofenoxi)fenil)acetamida (218)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando yodoarilo217(522 mg, 2,00 mmol, 1.0 equiv.), 3-aminofenol (262 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol, 5 % molar), ácido 2- picolínico (25 mg, 0,20 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 80/20 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto218(320 mg, 66 %) en forma de un aceite marrón.Rf(PE/EtOAc 50/50) 0,16. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 89,98 (s, 1H, NH), 7,36 - 7,19 (m, 3H, 3 x CH), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,65 (ddd, J = 7,4, 2,3, 1,6 Hz, 1H, CH), 6,31 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,0 Hz, 1H, CH), 6,22 - 6,08 (m, 2H, 2 x CH), 5,24 (s, 2H, NH2), 2,00 (s, 3H, CH3), HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H15N2O2 [M+H]+: 243,1128, encontrado: 243,1134.

Ejemplo_______110: W-(3-((3-acetamidofenoxi)fenil)-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (219)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina218(100 mg, 0,41 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (100 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (260 pl, 1,49 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(143 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (6,0 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 94/6 para proporcionar el compuesto219(46 mg, 24 %) en forma de un polvo blanco después de coevaporación con etanol. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,30. Mp: degradación 156 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 11,84 (s, 1H, NH), 10.00 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 7,50 - 7,17 (m, 7H, 7 x CH), 6,77 - 6,56 (m, 2H, 2 x CH), 6,03 (brs, 1H, CH), 4,20 (s, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,66 (brs, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 2,01 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H27N6O3 [M+H]+: 483,2139, encontrado: 483,2135.

3- yodo-N-metilbenzamida (220)

En atmósfera de argón, el ácido 3-yodobenzoico (400 mg, 1,61 mmol, 1,0 equiv.), el DMAP (236 mg, 1,93 mmol, 1,2 equiv.) y HATU (734 mg, 1,93 mmol, 1,2 equiv.) se suspendieron en THF seco (16 ml) seguido de la adición de DIPEA (336 pl, 1,93 mmol, 1,2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se añadió clorhidrato de metilamina (130 mg, 1,93 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), la capa orgánica se lavó con HCl 1 M (15 ml), H2O (15 ml), una solución saturada de NaHCO3 (15 ml), H2O (4 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto220(328 mg, 78 %) en forma de un sólido blanco. El producto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 88,52 (brs, 1H, NH), 8,17 (t, J= 1,6 Hz, 1H, CH), 7,85 (dddd, J = 10,8, 7,8, 1,7, 1,1 Hz, 2H, 2 x CH), 7,27 (td, J = 7,8, 0,4 Hz, 1H, CH), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H, CH3). Todos los datos de los espectros correspondían a los valores de la bibliografía encontrados en Sun X. y col., Chem. Commun., 2020, 56, 1298-1301.

3-(3-aminofenoxi)-N-metilbenzamida (221)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalPusando yodoarilo220(274 mg, 1,05 mmol, 1.0 equiv.), 3-aminofenol (138 mg, 1,26 mmol, 1,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol, 5 % molar), ácido 2-picolínico (14 mg, 0,11 mmol, 10 % molar) y K3PO4 (446 mg, 2,10 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO seco (2,1 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 100 hasta 98/2 para proporcionar el compuesto221(184 mg, 72 %) en forma de un aceite naranja. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,29. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 87,44 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H, CH), 7,38 - 7,35 (m, 1H, CH), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,12 - 7,01 (m, 2H, 2 x CH), 6,57 (brs, 1H, NH), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,34 (ddd, J = 8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H, CH), 6,26 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 3,73 (brs, 2H, NH2), 2,91 (d, J= 4,8 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H15N2O2 [M+H]+: 243,1128, encontrado: 243,1132.

Ejemplo 111: 4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (222)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando anilina221(76 mg, 0,29 mmol, 1.0 equiv.), cloroformiato de 4-nitrofenilo (70 mg, 0,35 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (182 pl, 1,05 mmol, 2,4 equiv.) y amina4(100 mg, 0,35 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (4,0 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto222(57 mg, 41 %) en forma de un polvo blanco. Rf (DCM/MeOH 95/5) 0,31. Mp: degradación 190 °C.<1>H RMN (250 MHz, DMSO-d<a>) 5 11,84 (s, 1H, NH), 8,70 (brs, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, CH), 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H, NH), 7,60 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H, CH), 7,54 - 7,42 (m, 2H, 2 x CH), 7,37 - 7,22 (m, 5H, 4 x CH), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,6, 1,1 Hz, 1H, CH), 6,67 - 6,61 (m, 1H, CH), 6,07- 5,99 (m, 1H, CH), 4,20 (d, J= 3,1 Hz, 2H, CH<2>), 3,71 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 2,76 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CH<3>), 2,66 (brs, 2H, CH<2>), 2,21 (s, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<27>H<27>N<6>O<3>[M+H]<+>: 483,2139, encontrado: 483,2148.

Subfamilia 1.2.

Derivados de 3-metilpirolopirimidina con una hidropiridina sustituida

6-metil-4-(1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (43a) y 2-metil-4-(1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (43b)

Se añadieron DBU (1,96 ml, 13,1 mmol, 1,4 equiv.) y fluoruro de perfluoro-1-butanosulfonilo (1,68 ml, 9,4 mmol) gota a gota a una solución de N-Boc-2-metil-piperidona (2,0 g, 9,4 mmol) en THF anhidro (60 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La monitorización por CCF al día siguiente se realizó para garantizar la conversión completa (si no se puede añadir DBU completo (0,25 equiv.) y fluoruro de perfluoro-1 -butanosulfonilo (0,5 equiv.) cada 1,5 h). La mezcla de reacción se trató luego con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de PE/EtOAc desde 100/0 hasta 95/5 para proporcionar los compuestos43a-43b(4,03 g, 87 %) en forma de un aceite incoloro que contenía una mezcla de diastereoisómeros (7/3).Rf(PE/EtOAc 70/30) 0,37. Producto43a(producto principal) 1H RMN (250 MHz, CDCb) 5 5,72 (m, 1H, CH), 4,78 - 4,57 (m, 1H, CH), 4,32 - 4,15 (m, 1H, CH), 3,08 - 2,89 (m, 1H, CH), 2,67 - 2,48 (m, 1H, CH), 2,26 - 2,13 (m, 1H, CH), 1,47 (s, 9H, 3 xC H3), 1,23 (d, J= 6,8 Hz, 3H, CH3). Producto43b1H RMN (250 MHz, CDCla) 8 5,76 (m, 1H, CH), 4,78 - 4,57 (m, 1H, CH), 4,51 - 4,34 (m, 1H, CH), 3,63 (ddt, J = 18,8 Hz, J = 4,7 Hz, J = 2,5 Hz, I H, CH), 2,87 - 2,72 (m, 1H, CH), 2,11 - 2,00 (m, 1H, CH), 1,46 (s, 9H, 3 x CH3), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C15H19F9NO5S [M+H]+: 496,0835, encontrado: 496,0835.

6-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo (44a) y 2-met¡l-4- (4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (44b)

A una soluc¡ón de43a-43b(5,0 g, 10,0 mmol) en 1,4-d¡oxano (50 ml) se le añad¡eron b¡s(p¡nacolato)d¡boro (2,9 g, I I , 5 mmol, 1,15 equ¡v.), acetato de potas¡o (3,5 g, 35,2 mmol, 3,5 equ¡v.) y dppf (170 mg, 0,3 mmol, 0,03 equ¡v.). La soluc¡ón se desgas¡f¡có durante 15 m¡n y se añad¡ó Pd(dppf)CbDCM (245 mg, 0,3 mmol, 0,03 equ¡v.). La mezcla se calentó luego a 80 °C durante la noche, se enfr¡ó y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente de PE/EtOAc 95/5 para proporc¡onar los compuestos44b-44b(3,77 g, 83 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3).Rf(PE/EtOAc 90/10) 0,19. Producto44a(principal) 1H RMN (250 MHz, CDCb) 86,41 - 6,33 (m, 1H, CH), 4,53 - 4,34 (m, 1H, CH), 4,12 - 3,94 (m, 1H, CH), 2,82 - 2,63 (m, 1H, CH), 2,26 - 2,09 (m, 2H, 2 x CH), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3), 1,25 (s, 12H, 4 x CH3), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). Producto44b1H RMN (250 MHz, CDCb) 8 6,48 - 6,42 (m, 1H, CH), 4,53 - 4,34 (m, 1H, CH), 4,20 (dt, J = 20,2 Hz, J = 3,8 Hz, 1H, CH), 3,66 - 3,51 (m, 1H, CH), 2,50 - 2,34 (m, 1H, CH), 2,09 - 1,98 (m, 1H, CH), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3), 1,25 (s, 12H, 4 x CH3), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C17H31BNO4 [M+H]+: 324,2341, encontrado: 324,2342.

6-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (45a) y 2-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (45b)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalDusando la b¡c¡cleta clorada2(0,4 g, 2,4 mmol) y el éster de boronato44b-44b(850 mg, 2,6 mmol, 1,1 equ¡v.) en THF (12 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 70/30 para proporc¡onar los compuestos45a-45b(1,25 g, 80 %) en forma de un sól¡do blanco que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3). Rf (PE/EtOAc 70/30) 0,18. Mp: 161 - 163 °C. Producto35a(pr¡nc¡pal) 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,59 (s, 1H, CH), 7,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H, CH), 5,90 - 5,86 (m, 1H, CH), 4,76 - 4,57 (m, 1H, CH), 4,22 (dd, J = 13,3 Hz, J = 4,8 Hz, 1H, CH), 3,21 - 3,00 (m, 1H, CH), 2,70 - 2,52 (m, 1H, CH), 2,51 - 2,37 (m, 1H, CH), 2,24 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3), 1,49 (s, 9H, 3 x CH3), 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 3H, CH3). Producto35b1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,59 (s, 1H, CH), 7,18 (d, J= 1,0 Hz, 1H, CH), 5,95 - 5,90 (m, 1H, CH), 4,76-4,57 (m, 1H, CH), 4,42 (dt, J = 19,5 Hz, J = 3,3 Hz, 1H, CH), 3,87 - 3,69 (m, 1H, CH), 2,94 - 2,77 (m, 1H, CH), 2,51 - 2,37 (m, 1H, CH), 2,24 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3), 1,49 (s, 9H, 3xCH3), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C18H25N4O2 [M+H]+: 329,1972, encontrado: 329,1972.

Tr¡fluoroacetato de 5-met¡l-4-(6-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (46a) y tr¡fluoroacetato de 5- met¡l-4-(2-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (46b)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalF2usando el compuesto proteg¡do con N-boc45b-45b(0,6 g, 1,8 mmol) y TFA (4,9 ml, 63,9 mmol, 35,0 equ¡v.) en CH2Cl2 (50 ml). La reacc¡ón se completó después de 1 h. El tratam¡ento d¡o los compuestos46a-46b(0,44 g, 72 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3). Mp: 199 - 201 °C. Producto46a(pr¡nc¡pal) 1H RMN (250<m>H<z>, MeOD-d4) 88,60 (s, 1H, CH), 7,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 5,92 - 5,85 (m, 1H, CH), 3,70 - 3,58 (m, 1H, CH), 3,34 -3.21 (m, 1H, CH), 3,10 - 2,95 (m, 1H, CH), 2,61 - 2,50 (m, 2H, 2 x CH), 2,32 (d, J= 1,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (d, J= 7,0 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (235 MHz, MeOD-d4) 8 -76,9 (s). Producto46b1H NMR (250 MHz, MeOD-d4) 88,60 (s, 1H, CH), 7.21 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 6,03 - 5,95 (m, 1H, CH), 3,70 - 3,58 (m, 1H, CH), 3,33 - 3,29 (m, 1H, CH), 3,10 - 2,95 (m, 1H, CH), 2,71 - 2,59 (m, 1H, CH), 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3), 2,28 - 2,14 (m, 1H, CH), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (235 MHz, DMSO-d4) 8 -76,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C13H18N4 [M+H]+: 229,1448, encontrado: 229,1447.

Ejemplo 30: W-(3-fluorofen¡l)-6-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (47a) y N-(3-fluorofen¡l)-2-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1 (2 H)-carboxam¡da (47b)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na46a-46b(70 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (5 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 70/30 para proporc¡onar los compuestos47a-47b(61 mg, 84 %) en forma de un sól¡do blanco que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3). Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,28. Mp: 154 - 156 °C. Producto47a(pr¡nc¡pal) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,62 (s, 1H, CH), 7,32 (dt, J = 11,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,29 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 7,19 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, CH), 6,73 (tdd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, CH), 6,03 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,96 - 4,88 (m, 1H, CH), 4,32 (dd, J = 13,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H, CH), 3,38 - 3,27 (m, 1H, CH), 2,83 - 2,69 (m, 1H, CH), 2,63 - 2,56 (m, 1H, CH), 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d4) 8 -115,0 (s). Producto47b1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 8,63 (s, 1H, CH), 7,32 (dt, J = 11,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,29 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 7,19 (ddd,J =8,2 Hz,J =2,1 Hz,J =1,1 Hz, 1H, CH), 6,73 (tdd,J =8,4 Hz, J = 2,5 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, CH), 6,07 - 6,04 (m, 1H, CH), 4,87 - 4,79 (m, 1H, CH), 4,54 (dt, J = 19,0 Hz, J = 3.7 Hz, 1H, CH), 4,07 - 3,89 (m, 1H, CH), 3,07 - 2,92 (m, 1H, CH), 2,58 - 2,51 (m, 1H, CH), 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CHa), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CHa). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d4) 8 -76,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H21FN5O [M+H]+: 366,1725, encontrado: 366,1723.

Ejemplo 31: W-(3-clorofen¡l)-6-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (48a) y W-(3-clorofen¡l)-2-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (48 b)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na46a-46b(70 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (5 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 70/30 para proporc¡onar los compuestos48a-48b(43 mg, 56 %) en forma de un sól¡do blanco que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3).Rf(CH2Cl2/acetona 50/50) 0,31. Mp: 159 - 161 °C. Producto48a(pr¡nc¡pal) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,62 (s, 1H, CH), 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,36 - 7,30 (m, 1H, CH), 7,27 - 7,19 (m, 2H, 2 x CH), 7,04 - 6,93 (m, 1H, CH), 6,02 - 5,97 (m, 1H, CH), 4,97 - 4,86 (m, 1H, CH), 4,31 (dd, J = 13,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1H, CH), 3,38 - 3,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H, CH), 2,83 - 2,69 (m, 1H, CH), 2,63 - 2,57 (m, 1H, CH), 2,34 - 2,29 (m, 3H, CH3), 1,42 (d, J= 6,7 Hz, 3H, CH3). Producto48b1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,63 (s, 1H, CH), 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,36 - 7,30 (m, 1H, CH), 7,27 - 7,19 (m, 2H, 2 x CH), 7,04 - 6,93 (m, 1H, CH), 6,08 - 6,03 (m, 1H, CH), 4,85 - 4,77 (m, 1H, CH), 4,54 (dt, J = 18,9 Hz, J= 3,6 Hz, 1H, CH), 4,03 - 3,91 (m, 1H, CH), 3,05 - 2,94 (m, 1H, CH), 2,57 - 2,50 (m, 1H, CH), 2,34 - 2,29 (m, 3H, CH3), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H21ClNaO [M+H]+: 382,1429, encontrado: 382,1426.

Ejemplo 32: W-(3-bromofen¡l)-6-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (49a) y W-(3-bromofen¡l)-2-met¡l-4-(5-met¡l-7H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (49b)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na46a-46b(70 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (5 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 70/30 para proporc¡onar los compuestos49a-49b(61 mg, 71 %) en forma de un sól¡do blanco que contenía una mezcla de d¡astereo¡sómeros (7/3). Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,31. Mp: 159 - 161 °C. Producto49a(pr¡nc¡pal) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,62 (s, 1H, CH), 7,72 - 7,70 (m, 1H, CH), 7,37 (dt, J = 7,3 Hz, J= 2,1 Hz, 1H, CH), 7,25 - 7,22 (m, 1H, CH), 7,21 - 7,13 (m, 2H, 2 x CH), 6,03 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,96 - 4,88 (m, 1H, CH), 4,31 (dd, J = 13.7 Hz, J= 5,3 Hz, 1H, CH), 3,38 - 3,26 (m, 1H, CH), 2,82 - 2,69 (m, 1H, CH), 2,64 - 2,51 (m, 1H, CH), 2,32 (d, J = 1,3 Hz, 3H, CH3), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3). Producto49b1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 88,63 (s, 1H, CH), 7,72 - 7,70 (m, 1H, CH), 7,37 (dt, J = 7,3 Hz, J= 2,1 Hz, 1H, CH), 7,25 - 7,22 (m, 1H, CH), 7,21 - 7,13 (m, 2H, 2 x CH), 6,08 - 6,03 (m, 1H, CH), 4,87 - 4,74 (m, 1H, CH), 4,54 (dt, J = 18,9 Hz, J = 3,6 Hz, 1H, CH), 4,04 - 3,92 (m, 1H, CH), 3,06 -2,93 (m, 1H, CH), 2,64 - 2,51 (m, 1H, CH), 2,32 (m, 3H, CH3), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H21BrNaO [M+H]+: 426,0924, encontrado: 426,0921.

2.6- d¡met¡l-4-oxop¡per¡d¡n-3,5-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (50)

Se burbujeó gas amon¡aco a través de una mezcla de 1,3-acetonod¡carbox¡lato de d¡met¡lo (19,0 g, 109 mmol) y acetaldehído (12,5 ml, 284 mmol, 2,6 equ¡v.) a -30 °C hasta que el líqu¡do se saturó. La soluc¡ón se almacenó en el congelador (4 °C) durante 20 h. Tras la evaporac¡ón del d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo amar¡llo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un s¡stema de grad¡ente de d¡solvente de PE/EtOAc desde 100/0 hasta 70/30 para proporc¡onar el compuesto50(14,0 g, 53 %) en forma de un ace¡te naranja. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 83,74 - 3,65 (m, 8H, 2 x CH 2 x OCH3), 2,97 - 2,91 (m, 2H, 2 x CH), 1,26 - 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1,15 - 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) (véase el documento WO2015158283, 2015, pág. 172).

Clorh¡drato de 2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (51)

Una soluc¡ón de50(14,0 g, 65 mmol) en una soluc¡ón acuosa de HCl al 10 % (100 ml) se calentó hasta 110 °C durante 24 h. La soluc¡ón se enfr¡ó y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto51(8,5 g, 80 %) en forma de un sól¡do naranja que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 810,11 - 9,79 (m, 2H, NH H+), 3,91 - 3,74 (m, 1H, CH), 3,61 - 3,43 (m, 1H, CH), 2,77 - 2,60 (m, 2H, CH2), 2,48 -2,35 (m, 2H, CH2), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 3H, CH3). Documento WO2015158283, 2015, págs. 172.

2.6- d¡met¡l-4-oxop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (52)

Se añad¡ó Na2CO3 (11,0 g, 104 mmol, 2,0 equ¡v.) en porc¡ones a una soluc¡ón de 51 (8,5 g, 52 mmol) en 1,4-d¡oxano (70 ml) y H2O (70 ml). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Boc2O (22,7 g, 104 mmol, 2,0 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y la soluc¡ón acuosa resultante se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de PE/EtOAc desde 97/3 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto122 52(2,5 g, 21 %) en forma de un sólido blanquecino que contenía una mezcla de diastereoisómeros (Trans/Cis, 9/1). Isómero principal (trans)52:<1>H RMN (250 MHz, CDCl<3>) 84,44 - 4,23 (m, 2H, 2 x CH), 2,83 (dd, J = 17,8 Hz, J = 6,4 Hz, 2H, 2 x CH), 2,35 (dd, J = 17,8 Hz, J = 1,9 Hz, 2H, 2 x CH), 1,48 (s, 9H, 3 x CH<3>), 1,23 (dd, J= 6,8 Hz, J= 0,7 Hz, 6H, 2 x CH<3>). Documento WO2015158283, 2015, págs. 172.

2.6- dimetil-4- ((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridina-1 (2 H) -carboxilato de terc-butilo (53)

Se añadió gota a gota una solución 1 M de NaHMDS en THF (5,7 ml, 5,72 mmol, 1,3 equiv.) a una solución de52(1,0 g, 4,40 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78 °C en argón. La solución se agitó a esta temperatura durante 1 h y después se añadió lentamente una solución de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1,89 g, 5,28 mmol, 1,2 equiv.) en THF (12 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en Et<2>O (40 ml) y se lavó con agua fría (2 x 10 ml). Las fases de éter se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de PE/EtOAc 99/1 para proporcionar el compuesto53(0,98 g, 62 %) en forma de un sólido blanquecino que contenía el producto trans como una mezcla enantiomérica.<1>H RMN (250 MHz, CDC<b>) 85,82 - 5,77 (m, 1H, CH), 4,42 - 4,27 (m, 2H, 2 x CH), 2,91 - 2,77 (m, 1H, CH), 2,17 (dd, J = 16,5 Hz, J = 2.8 Hz, 1H, CH), 1,48 (s, 9H, 3 x CH<3>), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH<3>), 1,25 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH<3>). Heterocycles, 1996, 43, 10, 2131-2138.

2.6- dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2 H)-carboxilato de terc-butilo (54)

A una solución de53(1,0 g, 2,78 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (0,78 g, 3,06 mmol, 1,1 equiv.), acetato de potasio (0,82 g, 8,34 mmol, 3,0 equiv.) y dppf (46 mg, 0,08 mmol, 0,03 equiv.). La solución se desgasificó durante 15 min y se añadió Pd(dppf)C<h>CH<2>C<h>(68 mg, 0,08 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla se calentó luego hasta 80 °C durante 12 h, se enfrió y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de PE/EtOAc des 95/5 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto54(0,72 g, 77 %) en forma de un sólido blanco que contenía el producto trans como una mezcla enantiomérica.<1>H RMN (250 MHz, CDC<b>) 86,55 (dd, J = 5,0 Hz, J = 2,9 Hz, 1H CH), 4,25 - 4,03 (m, 2H, 2 x CH), 2,41 - 2,27 (m, 1H, CH), 2,14 (ddd, J= 16,0 Hz, J = 2,4 Hz, J = 0,9 Hz, 1H, CH), 1,44 (s, 9H, 3 x CH<3>), 1,26 - 1,21 (m, 15H, 5xCH<3>), 1,02 (dd, J = 6,5 Hz, J = 0,6 Hz, 3H, CH<3>). Documento WO2008016534, 2008, pág. 133.

2.6- dimetil-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (55)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando la bicicleta clorada2(0,30 g, 1,80 mmol) y el éster de pinacol del ácido borónico54(0,67 g, 1,98 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>Cl<2>/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto55(0,43 g, 70 %) en forma de un sólido beige que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica.Rf(CH<2>C<h>/acetona 80/20) 0,26. Mp: degradación 119 °C.<1>H RMN (400 MHz, CDC<b>) 89,81 (brs, 1H, NH), 8,81 (s, 1H, CH), 7,19 - 6,97 (m, 1H, CH), 6,17 (dd, J = 5,2 Hz, J= 2,8 Hz, 1H, CH), 4,51 - 4,40 (m, 2H, 2 x CH), 3,06 - 2,95 (m, 1H, CH), 2,67 (dd, J = 15,9 Hz, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 2,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH<3>), 1,52 (s, 9H, 3xCH<3>), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH<3>), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<19>H<27>N<4>O<2>[M+H]<+>: 343,2129, encontrado: 343,2128.

Trifluoroacetato de 4-(2,6-dimetN-1,2,3,6-tetrahidropiNdm-4-N)-5-metM-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidma (56)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc55(0,4 g, 1,17 mmol) en CH<2>Cl<2>(32 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto56(0,31 g, 74 %) en forma de un sólido amarillo claro que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica. Mp: degradación 136 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,80 (brs, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, CH), 7,29 (s, 1H, CH), 5,93 (s, 1H, CH), 3,74 (s, 1H, CH), 3,63 (s, 2H, NH H<+>), 3,22 (s, 1H, CH), 2,60 - 2,53 (m, 1H, CH), 2,29 - 2,19 (m, 4H, CH CH<3>), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH<3>), 1,16 (d, J = 5,6 Hz, 3H, CH<3>).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d<6>) 8 -73,5 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<14>H<19>N<4>[M+H]<+>: 243,1604, encontrado: 243,1603.

Ejemplo__________ 33: N-(3-fluorofenil)-2,6-dimetil-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (57)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina56(60 mg, 0,25 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>C<h>/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto57(51 mg, 54 %) en forma de un sólido blanco que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica. Rf (CH<2>Cfc/acetona 80/20) 0,11. Mp: 210 - 212 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,84 (brs, 1H, NH), 8,87 (brs, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, CH), 7,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H, CH), 7,34 (s, 1H, CH), 7,32 - 7,24 (m, 2H, 2 x CH), 6,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,24 - 6,12 (m, 1H, CH), 4,60 - 4,55 (m, 1H, CH), 4,55 - 4,48 (m, 1H, CH), 2,95 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH), 2,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH), 2,29 (s, 3H, CH<3>), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH<3>), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 - 112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H23FN5O [M+H]+: 380,1881, encontrado: 380,1880.

Ejemplo__________ 34. W-(3-clorofenil)-2,6-dimetil-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (58)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina56(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto58(72 mg, 73 %) en forma de un sólido blanco que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica. R (CH2Cb/acetona 80/20) 0,10. Mp: 240 - 242 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-*) 5 11,84 (brs, 1H, NH), 8,84 (brs, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, CH), 7,70 (s, 1H, CH), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,34 (s, 1H, CH), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 6,23 - 6,10 (m, 1H, CH), 4,61 - 4,55 (m, 1H, CH), 4,55 - 4,49 (m, 1H, CH), 2,95 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH), 2,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH), 2,29 (s, 3H, CH3), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H23ClN5O [M+H]+: 396,1586, encontrado: 396,1585.

Ejemplo_________ 35. W-(3-bromofenil)-2,6-dimetil-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (59)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina56(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto59(77 mg, 71 %) en forma de un sólido blanco que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica. R (CH2Cl2/acetona 80/20) 0,11. Mp: 238 - 240 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,84 (brs, 1H, NH), 8,83 (brs, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, CH), 7,84 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,33 (s, 1H, CH), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,22 - 6,11 (m, 1H, CH), 4,64 - 4,47 (m, 2H, 2 x CH), 3,00 -2,88 (m, 1H, CH), 2,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH), 2,29 (s, 3H, CH3), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H23BrN5O [M+H]+: 440,1080, encontrado: 440,1081.

Ejemplo___________ 36: 2,6-dimetil-4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(3-fenoxifenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (60)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina56(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto60(56 mg, 49 %) en forma de un sólido blanco que contenía el producto trans en forma de una mezcla enantiomérica. R (CH2Cb/acetona 80/20) 0,15. Mp: 212 - 214 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-*) 5 11,84 (brs, 1H, NH), 8,76 (brs, 1H, NH), 8,66 (s, 1H, CH), 7,47 - 7,22 (m, 6H, 6xCH), 7,13 (t, J= 7,2 Hz, 1H, CH), 7,02 (d, J= 7,9 Hz, 2H, 2 x CH), 6,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CH), 6,15 (s, 1H, CH), 4,62 - 4,52 (m, 1H, CH), 4,52 - 4,44 (m, 1H, CH), 2,92 (d, J= 15,9 Hz, 1H, CH), 2,69 (d, J= 16,1 Hz, 1H, CH), 2,28 (s, 3H, CH3), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H28N5O2 [M+H]+: 454,2238, encontrado: 454,2238.

Familia 2.

Derivados de pirolopirimidina no sustituidos con una hidropiridina.

4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (61)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,60 g, 3,91 mmol) y éster de pinacol del ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (1,3 g, 4,30 mmol, 1,1 equiv.) en THF (10 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 50/50. Para eliminar las impurezas finales, el producto se precipitó en una mezcla de acetona/pentano para proporcionar el compuesto61(0,85 g, 72 %) en forma de un sólido amarillo pálido.Rf(CH2Cl2/acetona 70/30) 0,43. Mp: 159 - 161 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4)58,64 (s, 1H, CH), 7,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H, CH), 6,77 - 6,73 (m, 1H, CH), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H, CH), 4,21 - 4,15 (m, 2H, CH2), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,78 - 2,71 (m, 2H, CH2), 1,49 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H21N4O2 [M+H]+: 301,1659, encontrado: 301,1659.

Diclorhidrato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (62)

La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento generalJcon el compuesto protegido con N-Boc61(100 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras completarse, se añadió Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et2O (3 x 10 ml) para proporcionar el compuesto62(87 mg, 96 %) en forma de un sólido marrón claro. Mp: degradación > 260 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,91 (brs, 1H, NH), 9,63 (brs, 2H, NH H+), 8,98 - 8,82 (m, 1H, CH), 7,93 - 7,76 (s, 1H, CH), 7,07 - 6,91 (m, 2H, 2 x CH), 4,57 - 4,08 (m, 1H, H+), 3,96 - 3,86 (s, 2H, CH2), 3,44 - 3,26 (s, 2H, CH2), 3,12 - 2,87 (s, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C11H13N4 [M+H]+: 201,1135, encontrado: 201,1135.

Ejemplo 37: N-(3-clorofenil)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxamida (63)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina62(70 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto63(64 mg, 71 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,29. Mp: degradación 122 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4)58,68 (s, 1H, CH), 7,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H, CH), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H, CH), 7,33 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 7,24 (t, J= 8,0 Hz, 1H, CH), 7,01 (ddd, J = 7,7 Hz, J = 2,1 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH), 6,90 - 6,83 (m, 1H, CH), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H, CH), 4,41 - 4,28 (m, 2H, CH2), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,96 - 2,82 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C18H17ClN5O [M+H]+: 354,1116, encontrado: 354,1114.

Familia 3.

Derivados de 3-cloropirolopirimidina con hidropiridina.

4- (5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (64)

Se añadió N-clorosuccinimida (222 mg, 1,66 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de61(500 mg, 1,66 mmol) en DMF anhidra (0,047 M). La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 4 h hasta su finalización (monitorización por CCF). Tras enfriar, se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 200 ml) y una solución saturada de tiosulfato de sodio, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto64(340 mg, 61 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 70/30) 0,41. Mp: degradación 189 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 58,69 (s, 1H, CH), 7,51 (s, 1H, CH), 6,11 (s, 1H, CH), 4,17 (q, J= 2,8 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,66 (m, 2H, CH2), 1,50 (s, 9H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H20ClN4O2 [M+H]+: 335,1269, encontrado: 335,1272.

5- cloro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (65)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalJusando64(250 mg, 0,75 mmol). El producto deseado65(195 mg, 85 %) se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/MeOH 80/20) 0,03. Mp: degradación > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ri?) 5 13,07 (s, 1H, NH), 9,70 (s, 2H, NH2 (sel)), 8,88 (s, 1H, CH), 7,95 (s, 1H, CH), 6,27 (s, 1H, CH), 3,86 (s, 2H, CH2), 3,42 - 3,21 (s, 2H, CH2), 2,88 (s, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CnH 12ClN4[M+H]+: 235,0745, encontrado: 235,0743.

Ejemplo 38: W,W-dimetilcarbamato de [3-[[4-(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carbonil]amino]fenilo (66)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando dimetilcarbamato de 3-aminofenilo (24 mg, 0,14 mmol) y65(50 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 10/0 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto66(42 mg, 70 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,25. Mp: degradación 132 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-ri?) 512,53 (s, 1H, NH), 8,77 (s, 1H, CH), 8,69 (s, 1H, NH), 7,79 (t, J= 2,1 Hz, 1H, CH), 7,42 - 7,28 (m, 2H, 2 x CH), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 6,22 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,90 (s, 3H, NCH3), 2,71 (s, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H22ClNaO3 [M+H]+: 441,1436, encontrado: 441,1436.

Familia 4.

Derivados de 3-ciclopropilpirrolopirimidina con una hidropiridina no sustituida.

4-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (67)

A una solución de1461 (1,40 g, 4,66 mmol) en DMF anhidra (25 ml) en una atmósfera de argón se le añadió NIS (1,10 g, 4,89 mmol, 1,05 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se vertió en hielo (50 g) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (4 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en un mínimo de acetona, se precipitó con pentano y se filtró para proporcionar el compuesto67(1,79 g, 90 %) en forma de un sólido marrón claro.

Rf(CH2Cl2/acetona 70/30) 0,16. Mp: 151 - 153 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,67 (s, 1H, CH), 7,61 (s, 1H, CH), 6,02 - 5,92 (m, 1H, CH), 4,25 - 4,14 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,62 - 2,52 (m, 2H, CH2), 1,49 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H20 IN4O2 [M+H]+: 427,0625, encontrado: 427,0626.

4-(5-yodo-7-tosil-7-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (68)

Se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,18 g, 4,50 mmol, 1,2 equiv.) a una solución del derivado de yoduro67(1,60 g, 3,75 mmol) en THF anhidro (35 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos antes de la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,79 g, 4,13 mmol, 1,1 equiv.). La agitación se continuó durante la noche. Una vez completada, la reacción se interrumpió con H2O (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto68(1,78 g, 82 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 70/30) 0,91. Mp: 183 - 185 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,91 (s, 1H, CH), 8,21 (s, 1H, CH), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 x CH), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 2 x CH), 6,11 - 5,96 (m, 1H, CH), 4,16 - 4,02 (m, 2H, CH2), 3,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,55 - 2,48 (m, 2H, CH2), 2,36 (s, 3H, CH3), 1,43 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H26 IN 4O4S [M+H]+: 581,0714, encontrado: 581,0712.

4-(5-ciclopropil-7-tosil-7-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (69)

Se cargó un vial de microondas con una barra de agitación magnética, compuesto68(0,70 g, 1,21 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,26 g, 3,05 mmol, 2,5 equiv.), K3PO4 (0,90 g, 4,24 mmol, 3,5 equiv.), P(Cy)3 (68 mg, 0,24 mmol, 0,2 equiv.), tolueno (15 ml) y H2O (1,5 ml)). La solución se desgasificó con argón durante 15 minutos con agitación. Se añadió Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol, 0,1 equiv.) a la solución, el tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 1 h. Tras enfriar, se añadió nuevamente ácido ciclopropilborónico (0,10 g, 1,21 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos bajo irradiación de microondas a 140 °C. Una vez completado, se añadió H2O (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto69(0,36 g, 60 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Ch/acetona 70/30) 0,90. Mp: degradación 90 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,77 (s, 1H, CH), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 x CH), 7,55 (d, J= 1,3 Hz, 1H, CH), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H, 2 x CH), 6,20 - 6,05 (m, 1H, CH), 4,18 - 4,06 (m, 2H, CH2), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,65 - 2,57 (m, 2H, CH2), 2,37 (s, 3H, CH3), 1,85 - 1,75 (m, 1H, CH), 1,48 (s, 9H, 3 x CH3), 0,99 -0,83 (m, 2H, CH2), 0,72 - 0,61 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H31N4O4S [M+H]+: 495,2061, encontrado: 495,2058.

5-ciclopropil-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (70)

A una solución de69(0,30 g, 0,61 mmol) en THF/H2O (12 ml, 5:1) se le añadió KOH (0,31 g, 5,46 mmol, 9,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Tras enfriar, la solución se extrajo con CH2Cb (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (20 ml), la solución se enfrió hasta 0 °C y se le añadió TFA (1,6 ml, 21,35 mmol, 35,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El exceso de TFA se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (3 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar70(125 mg, 85 %) en forma de un sólido blanco. Mp: 184 - 186 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 88,60 (s, 1H, CH), 7,13 (d, J= 1,1 Hz, 1H, CH), 6,25 - 6,15 (m, 1H, CH), 3,58 - 3,51 (m, 2H, CH2), 3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,68 - 2,58 (m, 2H, CH2), 1,99 - 1,86 (m, 1H, CH), 0,94 - 0,84 (m, 2H, CH2), 0,66 - 0,57 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H17N4 [M+H]+: 241,1448, encontrado: 241,1447.

Ejemplo 39: 4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W-(3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (71)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina70(50 mg, 0,21 mmol) en e isocianato de 3-fluorofenilo (26 pl, 0,23 mmol, 1,1 equiv.) CH2Cl2 anhidro (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto71(44 mg, 56 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,28. Mp: 149 - 151 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,63 (s, 1H, CH), 7,41 -7,12 (m, 4H, 4 x CH), 6,81 - 6,67 (m, 1H, CH), 6,29 - 6,17 (m, 1H, CH), 4,36 - 4,21 (m, 2H, CH2), 3,85 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,86 - 2,70 (m, 2H, CH2), 1,95 - 1,77 (m, 1H, CH), 0,99 - 0,77 (m, 2H, CH2), 0,67 - 0,51 (m, 2H, CH2). 19F RMN (235 MHz, MeOD-d4) 8 -114,87 - -115,04 (m). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21FN5O [M+H]+: 378,1725, encontrado: 378,1724.

Ejemplo 40: W-(3-clorofenil)-4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (72)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina70(50 mg, 0,21 mmol) en e isocianato de 3-clorofenilo (28 pl, 0,23 mmol, 1,1 equiv.) CH2Cl2 anhidro (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto72(55 mg, 67 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,28. Mp: 174 - 176 °C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 8,63 (s, 1H, CH), 7,55 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,16 (s, 1H, CH), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H, CH), 6,25 - 6,19 (m, 1H, CH), 4,36 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,84 - 2,71 (m, 2H, CH2), 1,93 - 1,77 (m, 1H, CH), 0,90 - 0,83 (m, 2H, CH2), 0,64 - 0,57 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21ClNsO [M+H]+: 394,1429, encontrado: 394,1426.

Ejemplo 41: W-(3-bromofenil)-4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (73)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina70(50 mg, 0,21 mmol) en e isocianato de 3-bromofenilo (29 pl, 0,23 mmol, 1,1 equiv.) CH2Cl2 anhidro (5 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto73(46 mg, 50 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,28. Mp: 179 - 181 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,63 (s, 1H, CH), 7,74 -7,66 (m, 1H, CH), 7,40 - 7,32 (m, 1H, CH), 7,23 - 7,11 (m, 3H, CH 2 x CH), 6,25 - 6,19 (m, 1H, CH), 4,34 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,85 - 2,70 (m, 2H, CH2), 1,95 - 1,78 (m, 1H, CH), 0,94 - 0,78 (m, 2H, CH2), 0,67 - 0,54 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21BrNsO [M+H]+: 438,0924, encontrado: 438,0922.

Ejemplo 42: 4-(5-ciclopropil-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-N- (3-fenilfenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (74)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon 1,1'-bifenil]-3-amina (31 pl, 0,25 mmol) y amina70.HCI(37 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) en THF anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para dar el compuesto74deseado (25 mg, 48 %) en forma de un sólido amarillo. Rf (CH2Cfc/acetona 40/60) 0,3. Mp: degradación 145 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,86 (s, 1H, NH), 8,73 - 8,57 (m, 2H, NH CH), 7,82 (s, 1H, CH), 7,62 (d,J =7,6 Hz, 2H, 2 x CH), 7,54 (d,J =8,0 Hz, 1H, CH), 7,47 (t,J =7,5 Hz, 2H, 2 x CH), 7,35 (q, J = 7,8 Hz, 2H, 2 x CH), 7,27 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 6,29 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, CH2), 3,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,72 (s, 2H, CH2), 1,90 - 1,78 (m, 1H, CH), 0,85 - 0,78 (m, 2H, CH2), 0,64 - 0,57 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H26N5 O[M+H]+: 436,2132, encontrado: 436,2130.

Ejemplo 43: N,W-d¡met¡lcarbamato de [3-[[4-(5-c¡cloprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1 (2H)-carbonil]amino]fenilo (75)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon d¡met¡lcarbamato de 3-am¡nofen¡lo (18 mg, 0,10 mmol) y am¡na70.HCI(38 mg, 0,12 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 25/75 para dar el compuesto75deseado (35 mg, 64 %) en forma de un sól¡do blanco.Rf(CH2Ch/acetona 20/80) 0,28. Mp: degradac¡ón 132 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,83 (s, 1H, NH), 8.67 (s, 1H, CH), 8,64 (s, 1H, NH), 7,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,31 (d, J = 2,1, Hz, 1H, CH), 7,28 - 7,19 (m, 2H, 2 * CH), 6,71 - 6,66 (m, 1H, CH), 6,27 (s, 1H, CH), 4,24 - 4,19 (m, 2H, CH2), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,90 (s, 3H, NCH3), 2,73 - 2,64 (m, 2H, CH2), 1,88 - 1,77 (m, 1H, CH), 0,84 - 0,76 (m, 2H, CH2), 0,63 - 0,52 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H27N6O3 [M+H]+: 447,2139, encontrado: 447,2137.

Ejemplo_____ 44: 4-(5-c¡cloprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W-[3-(2-metox¡fen¡l)fen¡l]-3,6d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (76)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (25 mg, 0,12 mmol) y am¡na70.HCI(48 mg, 0,15 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 30/70 para dar el compuesto76deseado (35 mg, 58 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,43. Mp: degradac¡ón 140 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,95 (s, 1H, NH), 8.68 (s, 1H, CH), 8,61 (s, 1H, NH), 7,59 (s, 1H, CH), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,31 -7,21 (m, 3H, 3xCH), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,08 - 6,98 (m, 2H, 2 x CH), 6,30 (s, 1H, CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 3,76 (s, 5H, OCH3 CH2), 2,71 (s, 2H, CH2), 1,84 (m, 1H, CH), 0,85 - 0,78 (m, 2H, CH2), 0,64 - 0,57 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C28H28N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2234.

Ejemplo____ 45: 4-(5-c¡cloprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W-[3-(3-metox¡fen¡l)fen¡l]-3,6d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (77)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 3'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (25 mg, 0,12 mmol) y am¡na70.HCI(48 mg, 0,15 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para dar el compuesto77deseado (40 mg, 67 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,67. Mp: degradac¡ón 199 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,86 (s, 1H, NH), 8,66 (s, 2H, NH CH), 7,80 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,29 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 7,16 - 7,11 (m, 1H, CH), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H, CH), 6,29 (s, 1H, CH), 4,30 - 4,20 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,72 (s, 2H, CH2), 1,91 - 1,78 (m, 1H, CH), 0,86 - 0,76 (m, 2H, CH2), 0,65 - 0,52 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C28H28N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2235.

Ejemplo____ 46: 4-(5-c¡cloprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-[3-(4-metox¡fen¡l)fen¡l]-3,6d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (78)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 4'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (25 mg, 0,12 mmol) y am¡na70.HCI(48 mg, 0,15 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF anh¡dro (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para dar el compuesto78deseado (40 mg, 67 %) en forma de un sól¡do be¡ge claro. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,4. Mp: degradac¡ón 149 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,89 (s, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, CH), 8,64 (s, 1H, NH), 7,77 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H, 2 x CH), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,33 - 7,24 (m, 2H, 2 x CH), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H, 2 x CH), 6,30 (s, 1H, CH), 4,31 - 4,19 (m, 2H, CH2), 3,84 - 3,71 (m, 5H, OCH3 CH2), 2,72 (s, 2H, CH2), 1,90 - 1,78 (m, 1H, CH), 0,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 0,61 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C28H28N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2234.

Ejemplo 47: 4-(5-c¡cloprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-fenox¡fen¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (79)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGcon la am¡na70.HCI(48 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 70/30 para dar el compuesto79deseado (35 mg, 58 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,52. Mp: degradac¡ón 124 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,89 (s, 1H, NH), 8,66 (s, 2H, CH NH), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H, 2 x CH), 7,33 - 7,20 (m, 4H, 4xCH), 7,13 (t,J = 7,4 Hz,1H, CH), 7,01 (d,J =7,7 Hz, 2H, 2 x CH), 6,64 - 6,57 (m, 1H, CH), 6,26 (s, 1H, CH), 4,22 -4,17 (m, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,68 (m, 2H, CH2), 1,87 - 1,74 (m, 1H, CH), 0,85 - 0,72 (m, 2H, CH2), 0,64 - 0,53 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H26N5O2 [M+H]+: 452,2081, encontrado: 452,2076.

3-(1H-pirrol-1-il)anilina (80)

Un vial de microondas secado al horno se cargó con una barra de agitación magnética, Cul (29 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.), K3PO4 (1,33 g, 6,26 mmol, 2,1 equiv.) y 1,10-fenantrolina (107 mg, 0,60 mmol, 0,2 equiv.). A continuación, se evacuó el tubo y se rellenó con argón. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces adicionales. Bajo un contraflujo de argón, se añadieron mediante jeringa 3-yodoanilina (0,43 ml, 3,58 mmol, 1,2 equiv.), pirrol (0,21 ml, 2,98 mmol) y 1,4-dioxano desgasificado (1,5 ml). El tubo se colocó en un baño de aceite precalentado a 110 °C y la solución se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (2-3 ml), se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de PE/EtOAc desde 90/10 hasta 80/20 para proporcionar el compuesto80(0,41 g, 87 %) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (250 MHz, CDCla) 87,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H), 7,11 (t, J = 2,2 Hz, 2H, 2 x CH), 6,83 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 2,1 Hz, J = 0,9 Hz, 1H, CH), 6,71 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 6,57 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 2,3 Hz, J =0,9 Hz, 1H, CH), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 2H, 2 x CH), 3,76 (brs, 2H, NH2). Tetrahedron 2011, 67, 898-903.

Ejemplo 48: 4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W-(3-pirrol-1-ilfenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (81)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon 3-(1 H-pirrol-1 -il)anilina 80 (22 mg, 0,14 mmol) y amina70.HCI(53 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.) en THF anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para dar el compuesto81deseado (42 mg, 70 %) en forma de un sólido blanco.Rf(CH2Ch/acetona 70/30) 0,25. Mp: degradación 140 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,84 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,74 (s, 1H, CH), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,27 -7,21 (m, 3H, 3 x CH), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 6,43 - 6,07 (m, 3H, 3 x CH), 4,31 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2), 2,77 - 2,68 (m, 2H, CH2), 1,91 - 1,77 (m, 1H, CH), 0,86 - 0,75 (m, 2H, CH2), 0,66 - 0,53 (m, 2H, CH2).

HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H24N6 O[M+H]+: 425,2084, encontrado: 425,2084.

Ejemplo_____ 49: 4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-[3-(3-metoxifenil)fenil]-3,6dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (82)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon 3-(3-metoxifenoxi)anilina (22 mg, 0,11 mmol) y amina70.HCI(47 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) en THF anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para dar el compuesto82deseado (32 mg, 53 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 40/60) 0,35. Mp: degradación 186 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,83 (s, 1H, NH), 8,69 - 8,61 (m, 2H, NH CH), 7,39 - 7,07 (m, 5H, 5xCH), 6,71 (dd, J = 8,2, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 6,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 6,57 - 6,53 (m, 1H, CH), 6,25 (s, 1H, CH), 4,22 - 4,17 (m, 2H, CH2), 3,80 - 3,64 (m, 5H, OCH3 CH2), 2,68 (s, 2H, CH2), 1,88 - 1,76 (m, 1H, CH), 0,86 - 0,73 (m, 2H, CH2), 0,65 - 0,52 (m, 2H, CH2HRMS (ElMS) m/z calcd. para C28H2sN5O3[M+H]+: 482,2187, encontrado: 482,2186.

Ejemplo 50: N-ciclohexil-4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (83)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHcon ciclohexilamina (13 mg, 0,11 mmol) y amina70.HCI(51 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.) en THF anhidro (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para dar el compuesto83deseado (35 mg, 60 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,27. Mp: 201 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,82 (s, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, CH), 7,23 (s, 1H, CH), 6,20 (m, 2H, NH CH), 4,03 (s, 2H, CH2), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,51 - 3,41 (m, 1H, CH), 2,59 (s, 2H, CH2), 1,84 - 1,63 (m, 5H, CH CH2), 1,57 (d, J = 11,9 Hz, 1H, CH2), 1,33 - 0,99 (m, 5H, 2 x CH2, CH), 0,85 - 0,74 (m, 2H, CH2), 0,63 - 0,53 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H28N5 O[M+H]+: 366,2290, encontrado: 366,2288.

Familia 5.

Derivados de 2,3-dimetilpirrolopirimidina con una hidropiridina no sustituida.

6-[(2E)-2-(1 -metilpropiliden)hidrazino]pirimidin-4-ol (84)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAcon 4-hidroxi-6hidrazinil pirimidina (2,0 g, 15,9 mmol). El producto deseado84(2,7 g, 95 %) se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rf (acetona) 0,31. Mp: degradación 225 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-*) 5 11,64 (s, 1H, NH), 9,40 (s, 1H, OH), 7,90 (s, 1H, CH), 5,55 (s, 1H, CH), 2,25 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,88 (s, 3H, CH3), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C8H13N4 O[M+H]+: 181,1084, encontrado: 181,1083.

5,dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (85)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalKusando84(400 mg, 2,21 mmol). El producto deseado85(300 mg, 92 %) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro. Rf (CH2Cl2/acetona 20/80) 0,35. Mp: degradación > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ri?) 5 11,54 (s, 1H, OH), 11,38 (s, 1H, NH), 7,67 (s, 1H, CH), 2,18 (s, 3H, CH3), 2,15 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C8H10N3 O[M+H]+: 164,0818, encontrado: 164,0814.

4-cloro-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (86)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general C usando85(400 mg, 2,45 mmol). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto86(267 mg, 60 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cb/acetona 70/30) 0,49. Mp: degradación 232 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-*) 512,13 (s, 1H, NH), 8,40 (s, 1H, CH), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,30 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C8H9ClN3[M+H]+: 182,0480, encontrado: 182,0475.

4-(5,6-d¡met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (87)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalDusando86(109 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporc¡onar el compuesto87(58 mg, 30 %) en forma de un sól¡do blanco.Rf(CH2Cl2/acetona 60/40): 0,26. Mp: degradac¡ón 162 °C. 1H RMN (250 MHz, CDCla) 611,07 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, CH), 5,92 (s, 1H, CH), 4,15 (s, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,76 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,18 (s, 3H, CH3), 1,50 (s, 9H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C1sH25N4O2[M+H]+: 329,1972, encontrado: 329,1973.

Clorh¡drato de 5,6-d¡met¡l-4-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (88)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalJusando87(350 mg, 1,07 mmol). El producto deseado88(345 mg, cant¡dad) se obtuvo en forma de un sól¡do amar¡llo (sal de HCl). Mp: degradac¡ón > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 613,27 (s, 1H, NH), 9,95 (s, 2H, NH2 (sal)), 8,92 (s, 1H, CH), 6,28 (s, 1H, CH), 3,86 (s, 2H, CH2), 3,35 (s, 2H, CH2), 2,92 (s, 2H, CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,21 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C1aH1/N4[M+H]+: 229,1448, encontrado: 229,1446.

Ejemplo 51: W-(3-bromofen¡l)-4-(5,6-d¡met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxam¡da (89)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando88(42 mg, 0,14 mmol). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporc¡onar el compuesto89(45 mg, 75 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50): 0,25. Mp: degradac¡ón > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,76 (s, 1H, NH), 8,75 (s, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H, CH), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 5,97 (s, 1H, CH), 4,21 (s, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,66 (s, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H21BrNaO [M+H]+: 426,0924, encontrado: 426,0919.

Ejemplo 52: 4-(5,6-d¡met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-fen¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da (90)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando88(52 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporc¡onar el compuesto90(43 mg, 72 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,48. Mp: degradac¡ón > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,77 (s, 1H, NH), 8,59 - 8,53 (m, 2H, NH CH), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H, CH), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H, CH), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H, CH), 5,98 (s, 1H, CH), 4,21 (s, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (s, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H22N5 O[M+H]+: 348,1819, encontrado: 348,1821.

Ejemplo 53: 4-(5,6-d¡et¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-metox¡fen¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da (91)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando88(48 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar el compuesto91(33 mg, 55 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,36. Mp: degradac¡ón > 266 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,80 (s, 1H, NH), 8,60 - 8,53 (m, 2H, NH CH), 7,20 (s, 1H, CH), 7,17 - 7,06 (m, 2H, CH), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 5,98 (s, 1H, CH), 4,20 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 5H, CH3 CH2), 2,66 (s, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H24NaO2[M+H]+: 378,1925, encontrado: 378,1922.

Ejemplo 54: 4-(5,6-d¡et¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-fen¡l-fen¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da (92)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHcon 1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (16 mg, 0,14 mmol) y88(51 mg, 0,17 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente de CH2Ch/acetona 70/30 hasta proporc¡onar el compuesto92(29 mg, 48 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,35. Mp: degradac¡ón 144 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 611,78 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH), 7,35 (q, J = 7,8 Hz, 2H, CH), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 5,99 (s, 1H, CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 4,9 Hz, 2H, CH2), 2,68 (s, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H25N5 O[M+H]+: 424,2132, encontrado: 424,2128.

Ejemplo 55: 4-(5,6-d¡met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W-[3-(3-metox¡fen¡l)fen¡l]-3,6d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (93)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando 4'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (26 mg, 0,13 mmol) y la sal de am¡na88(48 mg, 0,16 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar93(30 mg, 50 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,53. Mp: degradación 248 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d?) 511,77 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, CH), 7,77 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CH), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H, CH), 5,99 (s, 1H, CH), 4,23 (s, 2H, CH<2>), 3,80 (s, 3H, CH<3>), 3,79 - 3,71 (m, 2H, CH<2>), 2,67 (s, 2H, CH<2>), 2,33 (s, 3H, CH<3>), 2,14 (s, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<27>H<28>N<5>O<2>[M+H]<+>: 454,2238, encontrado: 454,2238.

Ejemplo 56: W,W-dimetilcarbamato de [3-[[4-(5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carbonil]amino]fenilo (94)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando carbamato de 3-aminofenildimetilo (45 mg, 0,25 mmol) y la sal de amina88(50 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH<2>Cl<2>/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar94(35 mg, 58 %) en forma de un sólido amarillo pálido.Rf(CH<2>Cl<2>/acetona 30/70): 0,41. Mp: degradación 142 °C.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,81 (s, 1H, NH), 8,69 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 5,99 (s, 1H, CH), 4,21 (s, 2H, CH<2>), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH<2>), 3,04 (s, 3H, CH<3>), 2,91 (s, 3H, CH<3>), 2,65 (s, 2H, CH<2>), 2,33 (s, 3H, CH<3>), 2,13 (s, 3H, CH<3>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<23>H<27>N<6>O<3>[M+H]<+>: 435,2136, encontrado: 435,2139.

Familia 6.

Derivados tricíclicos con un anillo alquílico en las posiciones 2 y 3 de la pirrolopirimidina y una hidropiridina no sustituida.

107-109 110-137

6-(2-ciclopentilidenhidrazinil)pirimidin-4-ol (95)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y ciclopentanona (1,05 ml, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) en EtOH (16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto95(1,18 g, 77 %) en forma de un sólido blanco.

Rf(CH2Cl2/acetona 50/50) 0,10. Mp: > 260 °C. 1H NMR (250 MHz, MeOD-d4) 87,91 (s, 1H, CH), 5,84 (s, 1H, CH), 2,52 - 2,27 (m, 4H, CH2 CH2), 1,97 - 1,65 (m, 4H, CH2 CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H13N4 O[M+H]+: 193,1084, encontrado: 193,1085.

6-(2-ciclohexilidenhidrazinil)pirimidin-4-ol (96)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y ciclohexanona (1,16 ml, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) en EtOH (16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar96(1,17 g, 72 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,11. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 87,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H, CH), 5,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H, CH), 2,49 -2,39 (m, 2H, CH2), 2,39 - 2,31 (m, 2H, CH2), 1,80 - 1,59 (m, 6H, 3 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C10H15N4 O[M+H]+: 207,1240, encontrado: 207,1239.

6-(2-cicloheptilidenhidrazinil)pirimidin-4-ol (97)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y cicloheptanona (1,4 ml, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) en EtOH (16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto97(1,3 g, 76 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,11. Mp: > 260 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,65 (brs, 1H, OH), 9,22 (s, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, CH), 5.55 (s, 1H, CH), 2,48 - 2,44 (m, 2H, CH2), 2,44 - 2,40 (m, 2H, CH2), 1,68 - 1,60 (m, 2H, CH2), 1,59 - 1,45 (m, 6H, 3 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C11H17N4 O[M+H]+: 221,1397, encontrado: 221,1396.

5.6.7.8- tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (98)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalBusando hidrazona95(0,5 g, 2,60 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto98(0,39 g, 85 %) en forma de un sólido gris. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,33. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,66 (brs, 1H, OH), 11,59 (s, 1H, NH), 7,69 (s, 1H, CH), 2,79 - 2,64 (m, 4H, 2 x CH2), 2,42 - 2,26 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H10N3 O[M+H]+: 176,0818, encontrado: 176,0821.

6.7.8.9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]indol-4-ol (99)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalBusando hidrazona96(0,5 g, 2,42 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto99(0,41 g, 89 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,35. Mp: > 260 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,56 (brs 1H, OH), 11,37 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, CH), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 2.55 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 1,79 - 1,65 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C10H12N3 O[M+H]+: 190,0975, encontrado: 190,0975.

5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (100)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalBusando hidrazona97(0,5 g, 2,27 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto100(0,41 g, 88 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,34. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,53 (brs, 1H, OH), 11,40 (s, 1H, NH), 7,66 (s, 1H, CH), 3,01 - 2,83 (m, 2H, CH2), 2,74 - 2,61 (m, 2H, CH2), 1,83 - 1,72 (m, 2H, CH2), 1,66 - 1,52 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C11H14N3 O[M+H]+: 204,1131, encontrado: 204,1132.

4-cloro-5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d] pirimidina (101)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalCusando el triciclo98(1,0 g, 5,71 mmol) en POCla (40 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar101(0,83 g, 75 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 80/20) 0,31. Mp: degradación 239 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,31 (brs, 1H, NH), 8,42 (s, 1H, CH), 2,95 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,48 - 2,38 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CgH9ClN3[M+H]+: 194,0480, encontrado: 194,0480.

4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-6]indol (102)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalCusando el triciclo99(1,0 g, 5,28 mmol) en POCl3 (40 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto102(0,86 g, 78 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 80/20) 0,34. Mp: degradación 240 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,13 (s, 1H, NH), 8,41 (s, 1H, CH), 2,84 - 2,76 (m, 2H, CH2), 2,76 - 2,67 (m, 2H, CH2), 1,87 -1.73 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C10HnClN3[M+H]+: 208,0636, encontrado: 208,0637.

4-cloro -5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[4,5]pirrolo[2,3-d] pirimidina (103)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalCusando el triciclo100(1,0 g, 4,92 mmol) en POCl3 (35 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto103(0,81 g, 74 %) en forma de un sólido blanquecino. Rf (CH2Ch/acetona 80/20) 0,36. Mp: 249 - 251 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,19 (s, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, CH), 3,12 - 2,94 (m, 2H, CH2), 2,89 - 2,77 (m, 2H, CH2), 1,90 -1.74 (m, 2H, CH2), 1,74 - 1,59 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CnH13ClN3 [M+H]+: 222,0793, encontrado: 222,0792.

4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (104)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado101(0,35 g, 1,81 mmol) y el éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,62 g, 1,99 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto104(0,54 g, 88 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,23. Mp: 213 - 215 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,95 (s, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, CH), 6,56 - 6,46 (m, 1H, CH), 4,15 - 4,04 (m, 2H, CH2), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,94 - 2,78 (m, 4H, 2 x CH2), 2,72 - 2,60 (m, 2H, CH2), 2,41 (p, J = 7,7 Hz, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H25N4O2 [M+H]+: 341,1972, encontrado: 341,1970.

4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-6]indol-4-il)-3,6-dihidropiridin-(2H)-carboxilato de terc-butilo (105)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado102(0,45 g, 2,17 mmol) y el éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,74 g, 2,38 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto105(0,67 g, 87 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,26. Mp: 214 - 216 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,73 (s, 1H, NH), 8,54 (s, 1H, CH), 6,07 - 5,95 (m, 1H, CH), 4,13 - 3,97 (m, 2H, CH2), 3,64 - 3,49 (m, 2H, CH2), 2,78 - 2,64 (m, 2H, CH2), 2,65 - 2,53 (m, 4H, 2 x CH2), 1,90 - 1,67 (m, 4H, 2 x CH2), 1,43 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H27N4O2 [M+H]+: 355,2129, encontrado: 355,2129.

4-(5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (106)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado103(0,45 g, 2,03 mmol) y el éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,69 g, 2,23 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto106(0,50 g, 67 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,27. Mp: 180 - 182 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,78 (s, 1H, NH), 8,53 (s, 1H, CH), 5,86 (s, 1H, CH), 4,11 - 3,98 (m, 2H, CH2), 3,65 - 3,51 (m, 2H, CH2), 2,89 - 2,79 (m, 2H, CH2), 2,79 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,63 - 2,53 (m, 2H, CH2), 1,89 - 1,75 (m, 2H, CH2), 1,76 - 1,55 (m, 4H, 2 x CH2), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H29N4O2 [M+H]+: 369,2285, encontrado: 369,2286.

4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d] pirimidina (107)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc104(1,0 g, 2,94 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto107(0,65 g, 92 %) en forma de un sólido beige. Mp: > 260 °C. 1H Rm N (250 MHz, DMSO-d6) 811,91 (brs, 1H, NH), 8,53 (s, 1H, CH), 6,53 (s, 1H, CH), 3,50 - 3,38 (m, 2H, CH2), 2,98 - 2,75 (m, 6H, 3 x CH2), 2,59 - 2,45 (m, 2H, CH2), 2,45 - 2,30 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H17N4 [M+H]+: 241,1448, encontrado: 241,1446.

4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-6]indol (108)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc105(1,0 g, 2,82 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto108(0,68 g, 95 %) en forma de un sólido amarillo claro. Mp: 187 - 189 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 8 8,51 (s, 1H, CH), 6,03 (tt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H, CH), 3,54 (dt, J = 2,9 Hz, J = 2,9 Hz, 2H, CH2), 3,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,82 - 2,74 (m, 2H, CH2), 2,71 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,65 - 2,51 (m, 2H, CH2), 2,00 - 1,77 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C15H19N4 [M+H]+: 255,1604, encontrado: 255,1603.

Ditrifluoroacetato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (109)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF2usando el compuesto protegido con N-Boc106(1,0 g, 2,71 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto109(1,17 g, 87 %) en forma de un sólido amarillo. Mp: degradación 176 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (brs, 1H, NH), 9,21 (s, 2H, NH H+), 8,70 (s, 1H, CH), 6,08 - 5,95 (m, 1H, CH), 3,92 - 3,79 (m, 2H, CH2), 3,47 - 3,30 (m, 2H, CH2), 2,94 - 2,85 (m, 2H, CH2), 2,82 - 2,71 (m, 4H, 2 x CH2), 1,89 - 1,77 (m, 2H, CH2), 1,76 - 1,58 (m, 4H, 2 x CH2). 19F RMN (235 MHz, DMSO-d6) 8 -74,2 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C16H21N4 [M+H]+: 269,1761, encontrado: 269,1760.

Ejemplo 57: N-(3-fluorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (110)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto110(57 mg, 60 %) en forma de un sólido amarillo claro.Rf(CH2Ch/acetona 70/30) 0,26. Mp: degradación 217 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,96 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,52 - 7,43 (m, 1H, CH), 7,33 - 7,20 (m, 2H, CH), 6,79 - 6,71 (m, 1H, CH), 6,61 - 6,53 (m, 1H, CH), 4,29 - 4,20 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,92 - 2,82 (m, 4H, 2 x CH2), 2,78 - 2,71 (m, 2H, CH2), 2,46 - 2,37 (m, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21FN5O [M+H]+: 378,1725, encontrado: 378,1724.

Ejemplo 58: N-(3-clorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida (111)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto111(82 mg, 83 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,26. Mp: degradación 208 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,96 (brs, 1H, NH), 8,75 (brs, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,69 (s, 1H, CH), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,60 - 6,53 (m, 1H, CH), 4,30 -4,21 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,91 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,77 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,46 - 2,37 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21ClNeO [M+H]+: 394,1429, encontrado: 394,1430.

Ejemplo 59: N-(3-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (112)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto112(46 mg, 42 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 70/30) 0,25. Mp: degradación 216 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,96 (brs, 1H, NH), 8,73 (brs, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,57 (s, 1H, CH), 4,26 - 4,21 (m, 2H, CH2), 3,70 (t,J = 5,5 Hz, 2H,CH2), 2,93 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,78 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,45 - 2,37 (m, 2H,

CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C2iH 2iBrNsO [M+H]+: 438,0924, encontrado: 438,0925.

Ejemplo 60: W-(3-fluorofen¡l)-4-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-6]¡ndol-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da

(113)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na108(60 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporc¡onar el compuesto 113 (86 mg, 91 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro.Rf(CH2Cl2/acetona 20/80) 0,27. Mp: degradac¡ón

246 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,75 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, CH), 7,49 (dt, J =

12,6 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,34 - 7,21 (m, 2H, 2 x CH), 6,80 - 6,70 (m, 1H, CH), 6,12 - 6,03 (m, 1H, CH), 4,26 - 4,16

(m, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,75 - 2,65 (m, 4H, 2 x CH2), 2,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 1,87 - 1,78 (m,

2H, CH2), 1,77 - 1,69 (m, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H23

FN 5 O[M+H]+: 392,1881, encontrado: 392,1880.

Ejemplo 61: W-(3-clorofen¡l)-4-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-6]¡ndol-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da

(114)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na108(60 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporc¡ compuesto114(84 mg, 86 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Ch/acetona 20/80) 0,28. Mp: degra 177 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,77 (brs, 1H, NH), 8,76 (brs, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,70 (s, 1H, CH),

7.45 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 6,08 (s, 1H, CH), 4,26 - 4,18

(m, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,76 - 2,64 (m, 4H, 2 x CH2), 2,61 - 2,55 (m, 2H, CH2), 1,87 - 1,78 (m, 2H,

CH2), 1,78 - 1,68 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H23ClNeO [M+H]+: 408,1586, encontrado: 408,1584.

Ejemplo 62: W-(3-bromofen¡l)-4-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-6]¡ndol-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da

(115)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na108(60 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporc¡ compuesto115(95 mg, 87 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Ch/acetona 20/80) 0,28. Mp: degra 198 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,75 (brs, 1H, NH), 8,74 (brs, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, CH), 7,86 - 7,80 (m, 1H,

CH), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, CH), 6,07 (s, 1H, CH), 4,26 -4,16 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,73 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 2,69 - 2,66 (m, 2H, CH2), 2,57 (t, J =

5,7 Hz, 2H, CH2), 1,88 - 1,79 (m, 2H, CH2), 1,78 - 1,68 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H23BrNeO [M+H]+: 452,1080, encontrado: 452,1079.

Ejemplo 63: W-(3-fluorofen¡l)-4-(5,6,7,8,9,10-hexah¡droc¡clohepta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (116)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na109(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 30/70 para proporc¡ compuesto116(54 mg, 84 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Cl2/acetona 60/40) 0,27. Mp: degra 151 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,80 (brs, 1H, NH), 8,79 (brs, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, H2 CH), 7,49 (dt, J =

12,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,33 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 6,81 - 6,69 (m, 1H, CH), 5,97 - 5,85 (m, 1H, CH), 4,23 - 4,15

(m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,88 - 2,80 (m, 2H, CH2), 2,80 - 2,73 (m, 2H, CH2), 2,70 - 2,64 (m, 2H,

CH2), 1,85 - 1,77 (m, 2H, CH2), 1,73 - 1,66 (m, 2H, CH2), 1,65 (s, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9

(s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H19FN5O [M+H]+: 406,2038, encontrado: 406,2035.

Ejemplo____ 64: W-(3-clorofen¡l)-4-(5,6,7,8,9,10-hexah¡droc¡clohepta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (117)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na109(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 30/70 para proporc¡ compuesto117(63 mg, 94 %) en forma de un sól¡do be¡ge. Rf (CH2Cl2/acetona 60/40) 0,27. Mp: degra 163 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,80 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, CH), 7,70 (s, 1H, CH),

7.45 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 5,96 - 5,87 (m, 1H, CH), 4,27 -4,10 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,88 - 2,81 (m, 2H, CH2), 2,80 - 2,72 (m, 2H, CH2), 2,71 - 2,62 (m, 2H,

CH2), 1,84 - 1,77 (m, 2H, CH2), 1,72 - 1,66 (m, 2H, CH2), 1,66 - 1,60 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H25ClNeO [M+H]+: 422,1742, encontrado: 422,1740.

Ejemplo 65: W-(3-bromofen¡l)-4-(5,6,7,8,9,10-hexah¡droc¡clohepta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (118)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na109(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 30/70 para proporc¡onar el compuesto118(61 mg, 82 %) en forma de un sól¡do be¡ge.Rf(CH2Ch/acetona 60/40) 0,28. Mp: degradac¡ón 178 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,80 (brs, 1H, NH), 8,75 (brs, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, CH), 7,83 (s, 1H, CH), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 5,98 - 5,86 (m, 1H, CH), 4,26 -4,13 (m, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,88 - 2,80 (m, 2H, CH2), 2,80 - 2,73 (m, 2H, CH2), 2,70 - 2,62 (m, 2H, CH2), 1,85 - 1,76 (m, 2H, CH2), 1,73 - 1,66 (m, 2H, CH2), 1,66 - 1,60 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H25BrN5O [M+H]+: 466,1237, encontrado: 466,1234.

Ejemplo 66: W-fen¡l-4-(5,6,7,8-tetrah¡droc¡clopenta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (119)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar el compuesto119(47 mg, 75 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,24. Mp: degradac¡ón 215 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,54 (s, 1H, CH), 7,47 - 7,35 (m, 2H, 2 x CH), 7,35 - 7,21 (m, 2H, 2 x CH), 7,09 - 6,97 (m, 1H, CH), 6,57 - 6,43 (m, 1H, CH), 4,36 - 4,27 (m, 2H, CH2), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,03 - 2,86 (m, 4H, 2 x CH2), 2,86 - 2,73 (m, 2H, CH2), 2,61 - 2,40 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H22N5 O[M+H]+: 360,1819, encontrado: 360,1819.

Ejemplo 67: W-fen¡l-4-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-6]¡ndol-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (120)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na108(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 80/20 para proporc¡onar el compuesto207120(69 mg, 78 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Cfc/acetona 20/80) 0,20. Mp: 255 - 257 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,74 (brs, 1H, NH), 8,56 (s, 2H, NH CH), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 2 x CH), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H, 2 x CH), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H, CH), 6,07 (s, 1H, CH), 4,27 - 4,12 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,78 - 2,63 (m, 4H, 2 x CH2), 2,63 - 2,54 (m, 2H, CH2), 1,87 - 1,77 (m, 2H, CH2), 1,77 - 1,69 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H24N5 O[M+H]+: 374,1975, encontrado: 374,1972.

Ejemplo 68: W-(3-metox¡fen¡l)-4-(5,6,7,8-tetrah¡droc¡clopenta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (121)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalGusando la am¡na107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anh¡dro (3 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar el compuesto121(55 mg, 89 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,21. Mp: degradac¡ón 206 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,54 (s, 1H, CH), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 6,97 (ddd, J = 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, CH), 6,60 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, CH), 6,48 (m, 1H, CH), 4,34 - 4,25 (m, 2H, CH2), 3,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,05 - 2,85 (m, 4H, 2 x CH2), 2,85 - 2,73 (m, 2H, CH2), 2,62 - 2,42 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H24NeO2[M+H]+: 390,1925, encontrado: 390,1923.

Ejemplo 69: carbamato de 3-(4-(5,6,7,8-tetrah¡droc¡clopenta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-1-carboxam¡do)fen¡ld¡met¡lo (122)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando d¡met¡lcarbamato de 3-am¡nofen¡lo (45 mg, 0,25 mmol) y am¡na107(72 mg, 0,30 mmol, 1,2 equ¡v.) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 10/90 para proporc¡onar el compuesto122(99 mg, 89 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. Rf (CH2Cl2/acetona 20/80) 0,24. Mp: 227 - 229 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,96 (s, 1H, NH), 8,68 (brs, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 6,62 - 6,53 (m, 1H, CH), 4,36 - 4,18 (m, 2H, CH2), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H, CH2), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,97 - 2,81 (m, 7H, 2 x CH2 NCH3), 2,80 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,46 - 2,35 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H27N6O3 [M+H]+: 447,2139, encontrado: 447,2141.

Ejemplo 70: W-([1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-(5,6,7,8-tetrah¡droc¡clopenta[4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxam¡da (123)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando 3-aminobifenilo (42 mg, 0,25 mmol) y amina107(72 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 10/90 para proporcionar el compuesto123(63 mg, 58 %) en forma de un sólido blanco.

Rf(CH2Cl2/acetona 50/50) 0,26. Mp: 245 - 247 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,96 (brs, 1H, NH), 8,66 (brs, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 7,87 - 7,78 (m, 1H, CH), 7,66 - 7,58 (m, 2H, 2 x CH), 7,57 - 7,41 (m, 3H, 3 x CH), 7,40 - 7,28 (m, 2H, 2 x CH), 7,28 - 7,17 (m, 1H, CH), 6,66 - 6,52 (m, 1H, CH), 4,32 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,94 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,79 - 2,70 (m, 2H, CH2), 2,48 - 2,35 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H26N5 O[M+H]+: 436,2132, encontrado: 436,2131.

Ejemplo____ 71: W-(3-(piridin-4il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (124)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando 3-(piridin-4-il)anilina (43 mg, 0,25 mmol) y amina107(72 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) en THF (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 60/40 hasta 0/100 para proporcionar el compuesto124(84 mg, 77 %) en forma de un sólido blanquecino. Rf (acetona) 0,16. Mp: > 260 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,97 (brs, 1H, NH), 8,74 (brs, 1H, NH), 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H, 2 x CH), 8,58 (s, 1H, CH), 7,98 - 7,93 (m, 1H, CH), 7,66 - 7,61 (m, 3H, 3 x CH), 7,44 - 7,34 (m, 2H, 2 x CH), 6,64 - 6,56 (m, 1H, CH), 4,32 - 4,24 (m, 2H, CH2), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,92 - 2,82 (m, 4H, 2 x CH2), 2,80 - 2,72 (m, 2H, CH2), 2,46 - 2,37 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H25N6 O[M+H]+: 437,2084, encontrado: 437.2080.

Ejemplo 72: W-(3-fenoxifenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (125)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina107(60 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto125(67 mg, 59 %) en forma de un sólido amarillo. Rf (CH2Cfc/acetona 50/50) 0,26. Mp: degradación 154 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,96 (brs, 1H, NH), 8,64 (brs, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 2 x CH), 7,33 - 7,20 (m, 3H, 3 x CH), 7,13 (t, J= 7,4 Hz, 1H, CH), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 2 x CH), 6,61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6,58 - 6,53 (m, 1H, CH), 4,25 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,91 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,76 - 2,67 (m, 2H, CH2), 2,45 - 2,37 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C27H26N5O2 [M+H]+: 452.2081, encontrado: 452,2079.

Ejemplo 73: N-(3-fenoxifenil)-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]indol-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (126)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general G usando la amina 108 (60 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto126(87 mg, 81 %) en forma de un sólido blanquecino. Rf (CH2Ch/acetona 20/80) 0,31. Mp: degradación 171 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,74 (brs, 1H, NH), 8,65 (brs, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, CH), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 2 x CH), 7,34 - 7,20 (m, 3H, 3 x CH), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 2 x CH), 6,61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6,08 - 6,01 (m, 1H, CH), 4,23 - 4,11 (m, 2H, CH2), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,75 - 2,69 (m, 2H, CH2), 2,69 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,60 - 2,54 (m, 2H, CH2), 1,86 - 1,78 (m, 2H, CH2), 1,78 - 1,68 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C26H26N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2236.

Ejemplo 74: N-(3-cianofenil)-4-(7,9,11-triazatriciclo[6.4.0.02,6] dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (127)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando107.HCI(50 mg, 0, 16 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto127(42 mg, 69 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cfc/acetona 50/50) 0,4. Mp: degradación > 266 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,30 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,34 - 4,13 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 4H), 2,76 (brs, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H21N6 O[M+H]+: 385,1771, encontrado: 385,1768.

Eiempto 75: 4-(7,9,11-triazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-il)-N[3(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (128)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la sal de amina107.HCI(50 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto128(55 mg, 80 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,22. Mp: degradación 220 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,90 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,96 (s, 1H, CH), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CH), 6,73 - 6,46 (m, 1H, CH), 4,31 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,95 - 2,81 (m, 4H, CH2), 2,75 (brs, 2H, CH2), 2,47 - 2,32 (m, 2H, CH2). 19F RMN (235 MHz, DMSO-d6) 8 -61,26 (CF3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H21F3N5O [M+H]+: 428,1693, encontrado: 428,1690.

Ejemplo 76: W-(3-et¡lfen¡l)-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (129)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando la sal de am¡na107.HCI(58 mg, 0,19 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 60/40 para proporc¡onar el compuesto129(45 mg, 75 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. Rf (CH2Cl2/acetona 70/30) 0,24. Mp: degradac¡ón 192 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,54 (s, 1H, CH), 7,35 - 7,10 (m, 3H, CH), 6,97 - 6,81 (m, 1H, CH), 6,48 (s, 1H, CH), 4,36 - 4,20 (m, 2H, CH2), 3,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,99 - 2,84 (m, 4H, CH2), 2,80 (s, 2H, CH2), 2,69 -2,41 (m, 4H, CH2), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H26N5 O[M+H]+: 388,2132, encontrado: 388,2130.

Ejemplo _______ 77: N-(3-morfol¡nofen¡l)-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6A0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (130)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando la sal de am¡na107.HCI(51 mg, 0,16 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporc¡onar130(40 mg, 67 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,32. Mp: degradac¡ón 250 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,96 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 8,42 (s, 1H, NH), 7,30 - 6,90 (m, 3H, CH), 6,57 (brs, 2H, CH CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 3,86 - 3,58 (m, 6H, CH2), 3,05 (brs, 4H, CH2), 2,87 (brs, 4H, CH2), 2,73 (s, 2H, CH2), 2,45 - 2,29 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C25H29N6O2[M+H]+: 445,2347, encontrado: 445,2347.

Ejemplo 78: N-[3-(d¡met¡lcarbamo¡lam¡no(fen¡l)]-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6] dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1 (2H)-[131)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando la sal de am¡na107.HCI(51 mg, 0,16 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Cl2/acetona/MeOH desde 100/0/0 hasta 0/95/5 para proporc¡onar el compuesto131(37 mg, 62 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (acetona) 0,42. Mp: degradac¡ón 208 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,99 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 8,52 (s, 1H, NH), 8,20 (s, 1H, NH), 7,66 (s, 1H, CH), 7,06 (s, 3H, CH), 6,57 (s, 1H, CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2), 2,98 - 2,80 (m, 10H, 2x CH3 2x CH2), 2,73 (s, 2H, CH2), 2,46 - 2,30 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H28N7O2 [M+H]+: 446,2299, encontrado: 446,2300.

Ejemplo 79: W-[3-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]fen¡l]-4-(7,9.11-tr¡aza-tr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1 (2H)-carboxam¡da (132)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento general H usando la sal de am¡na107.HCI(54 mg, 0,17 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona (NH3 0,1 % ac.) desde 100/0 hasta 86/14 para proporc¡onar el compuesto 132 (25 mg, 42 %) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. Rf (CH2Cb/ MeOH/ NH3 ac 91/9/0,1) 0,21. Mp: degradac¡ón 180 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 8 11,97 (s, 1H, NH), 8,70 - 8,43 (m, 2H, NH CHar), 7,50 (s, 1H, CH), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 6,57 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, CH2), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H, CH2), 3,50 (s, 2H, CH2), 3,08 - 2,80 (m, 4H, CH2), 2,73 (s, 2H, CH2), 2,45 - 2,32 (m, 2H, CH2), 2,25 (s, 6H, CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H29N6 O[M+H]+: 417,2397, encontrado: 417,2397.

Ejemplo____ 80. W-[3-(met¡lcarbamo¡l)fen¡l]-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1 (2H)-[133)

La reacc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be en el proced¡m¡ento generalHusando la sal de am¡na107.HCI(53 mg, 0,17 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 10/90 para proporc¡onar el compuesto133(55 mg, 94 %) en forma de un sól¡do blanco. Rf (CH2Ch/acetona 10/90) 0,27. Mp: degradac¡ón 228 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811.96 (s, 1H, NH), 8,74 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 8,39 - 8,28 (m, 1H, CH), 7,95 (s, 1H, CH), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,47 - 7,22 (m, 2H, CH), 6,58 (s, 1H, CH), 4,27 (s, 2H, CH2), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,94 - 2,81 (m, 4H, 2 x CH2), 2,81 - 2,67 (m, 5H, CH2, CH3), 2,46 - 2,37 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C23H25N6O2[M+H]+: 417,2033, encontrado: 417,2034.

Ejemplo 81: W-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)feml]-4-(7,9,11-triazatncido[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-[134)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando la sal de amina107.HCI(52 mg, 0,17 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 05/95 para proporcionar el compuesto134(50 mg, 83 %) en forma de un sólido blanco. Rf (acetona) 0,21. Mp: degradación 245 °C 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 11,96 (s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,59 - 7,53 (m, 2H, CH), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 6,95 (d, J = 7,6, Hz, 1H, CH), 6,62 - 6,52 (m, 1H, CH), 4,28 - 4,24 (m, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,03 - 2,81 (m, 10H, CH3 CH2), 2,74 (m, 2H, CH2), 2,48 - 2,34 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H26N6O2[M+H]+: 431,2190, encontrado: 431,2189.

Ejemplo 82: W-[3-(metox¡metox¡met¡l)fen¡l]-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-[135)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando la sal de amina107.HCI(113 mg, 0,36 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 30/70 para proporcionar el compuesto135(120 mg, 92 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 30/70) 0,35. Mp: degradación 196 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 8 11,95 (s, 1H, NH), 8,67 - 8,49 (m, 2H, NH CH), 7,58 - 7,35 (m, 2H, CH), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 6,65 - 6,43 (m, 1H, CH), 4,64 (s, 2H, CH2), 4,47 (s, 2H, CH2), 4,2 (s, 2H, CH2), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H, CH2), 3,30 (s, 3H, CH3), 2,99 - 2,80 (m, 4H, CH2), 2,73 (s, 2H, CH2), 2,47 -2,33 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C24H2sN5O3[M+H]+: 434,2187, encontrado: 434,2186.

Ejemplo _________83: N-[3-(4-metox¡fen¡l)fen¡l]-4-(7,9,11-tr¡aza-6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida (136)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando107.HCI(48 mg, 0,15 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 10/90 para proporcionar el compuesto136(45 mg, 75 %) en forma de un sólido amarillo pálido. Rf (CH2Ch/acetona 20/80) 0,56. Mp: degradación 240 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,96 (s, 1H, NH), 8,63 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 7,77 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H, CH), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H, CH), 6,59 (s, 1H, CH), 4,27 (s, 2H, CH2), 3,79 (s, 3H, CH3), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 2H, CH2), 2,88 (s, 4H, CH2), 2,75 (s, 2H, CH2), 2,47 - 2,36 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C28H28N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2240.

Ejemplo 84: N-[3-(3-metox¡fen¡l)fen¡l]-4-(7,9,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),9,11-tetraen-12-¡l)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-[137)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando la sal de amina107.HCI(48 mg, 0,15 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto 137 (34 mg, 57 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 40/60) 0,53. Mp: degradación 208 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,96 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 7,80 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 7,13 (s, 1H, CH), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H, CH), 6,59 (s, 1H, CH), 4,31 - 4,23 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,97 - 2,84 (m, 4H, CH2), 2,76 (s, 2H, CH2), 2,47 - 2,37 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C28H28N5O2 [M+H]+: 466,2238, encontrado: 466,2232.

Familia 7.

Derivados tricíclicos con un anillo heteroalquílico en las posiciones 2 y 3 de la pirrolopiridina y una hidropiridina no sustituida

x = o, s, nch3

6-(2-(tetrahidro-4H-tiopiran-4-Miden)hidrazinil)pirimidin-4-ol (138)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (1,38 ml, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) enEtOH(16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto138(1,51 g, 85 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,14. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,67 (brs, 1H, OH), 9,77 (s, 1H, NH), 7,90 (d, J= 0,8 Hz, 1H, CH), 5,56 (d, J= 0,8 Hz, 1H, CH), 2,81 - 2,67 (m, 6H, 3 x CH2), 2,61 - 2,53 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C9H13N4OS [M+H]+: 225,0805, encontrado: 225,0804.

6-(2-(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)hidrazinil)pirimidin-4-ol (139)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,11 ml, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) en EtOH (16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto139(1,28 g, 77 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,06. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,65 (brs, 1H, OH), 9,74 (s, 1H, NH), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H, CH), 5,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H, CH), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 2,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2 HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H13N4O2 [M+H]+: 209,1033, encontrado: 209,1032.

4-(2-(6-hidroxipirimidin-4-il)hidrazono)piperidina-1-carboxilato de bencilo (140)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalAusando 4-hidroxi-6-hidrazinilpirimidina (1,0 g, 7,93 mmol) y 1-CBZ-4-piperidona (2,77 g, 11,89 mmol, 1,5 equiv.) en EtOH (16 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et2O (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto140(2,41 g, 89 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,11. Mp: 242 - 244 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,67 (brs, 1H, OH), 9,72 (s, 1H, NH), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H, CH), 7,50 - 7,19 (m, 5H, 5 x CH), 5,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H, CH), 5,10 (s, 2H, OCH2), 3,60 - 3,47 (m, 4H, 2 x CH2), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,41 (t, J= 6,3 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C17H20N5O3 [M+H]+: 342,1561, encontrado: 342,1560.

5.7.8.9- tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (141)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalBusando hidrazona 138 (0,5 g, 2,23 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto141(0,40 g, 86 %) en forma de un sólido marrón. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,39. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,70 (brs, 1H, OH), 11,60 (s, 1H, NH), 7,73 (s, 1H, CH), 3,85 - 3,76 (m, 2H, CH2), 2,96 - 2,75 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C9H10N3OS [M+H]+: 208,0539, encontrado: 208,0538.

5.7.8.9- tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (142)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general B usando hidrazona139(0,5 g, 2,40 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto142(0,44 g, 95 %) en forma de un sólido marrón. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,26. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,73 (brs, 1H, OH), 11,67 (s, 1H, NH), 7,74 (s, 1H, CH), 4,79 - 4,65 (m, 2H, CH2), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H10N3O2 [M+H]+: 192,0768, encontrado: 192,0769.

4-hidroxi-5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de bencilo (143)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalBusando hidrazona140(0,5 g, 1,46 mmol) en tetralina (10 ml). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con PE (3 x 10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar el compuesto143(0,45 g, 94 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/MeOH/NH4OH 90/9/1) 0,42. Mp: > 260 °C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 811,76 (brs, 1H, OH), 11,70 (s, 1H, NH), 7,75 (s, 1H, H2), 7,45 - 7,26 (m, 5H, 5xH), 5,12 (s, 2H, OCH2), 4,61 (s, 2H, CH2(5)), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2(7)), 2,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2(8)). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C17H17N4O3 [M+H]+: 325,1295, encontrado: 325,1294.

4-cloro-5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (144)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalCusando el triciclo141(1,0 g, 4,83 mmol) en POCl3 (35 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto144(0,74 g, 68 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Cfc/acetona 60/40) 0,28. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,34 (brs, 1H, NH), 8,46 (s, 1H, CH), 3,95 (s, 2H, CH2), 3,03 - 2,92 (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C9H9ClN3S [M+H]+: 226,0200, encontrado: 226,0200.

4-cloro-5,7,8,9-tetrahidropirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (145)

En un matraz de fondo redondo, se suspendió142(0,2 g, 1,05 mmol) en CHCI3 (4 ml) y se trató con 2 gotas deN,N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo (0,4 ml, 4,73 mmol, 4,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se agitó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto145(65 mg, 30 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Ch/acetona 70/30) 0,34. Mp: > 260 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 8 12,43 (s, 1H, NH), 8,79 - 8,13 (m, 1H, CH), 5,07 - 4,76 (m, 2H, CH2), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2), 2,90 - 2,75 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para CgHgClNsO [M+H]+: 210,0429, encontrado: 210,0428.

Clorhidrato de 4-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3',4':4,5]pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de bencilo (146)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalCusando el triciclo143(1,0 g, 3,08 mmol) en POCla (25 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto146(0,62 g, 53 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 60/40) 0,31. Mp: 180 - 182 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,45 (s, 1H, NH), 8,48 (s, 1H, CH), 7,52 - 7,22 (m, 5H, 5 x CH), 5,14 (s, 2H, OCH2), 5,00 (brs, 1H, H+), 4,87 - 4,64 (m, 2H, CH2), 3,93 - 3,69 (m, 2H, CH2), 2,91 - 2,78 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C17H17ClN4O2 [M+H]+: 343,0956, encontrado: 343,0954.

4-cloro-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (147)

En un matraz de fondo redondo, se disolvió146(2,3 g, 6,71 mmol) en THF anhidro (90 ml) bajo argón y la solución se enfrió a 0 °C durante 10 minutos. Después, se añadió lentamente L¡AlH4 (1,27 g, 33,55 mmol, 5,0 equiv.), la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos adicionales y 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente gota a gota agua (2 ml), una solución acuosa 2 M de NaOH (2 ml) y H2O (2 ml) a la mezcla. El precipitado se filtró en una capa de Celite y se lavó con MeOH (50 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolventes de CH2Cl2/MeOH desde 95/5 hasta 85/15 para proporcionar el compuesto147(1,18 g, 79 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/MeOH 90/10) 0,17. Mp: 250 - 252 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,42 (s, 1H, CH), 3,86 - 3,82 (m, 2H, CH2), 2,99 - 2,85 (m, 4H, 2 x CH2), 2,57 (s, 3H, NCH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C10H12ClN4 [M+H]+: 223,0745, encontrado: 223,0745.

4-(5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (148)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado144(0,35 g, 1,55 mmol) y el éster de pinacol del ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,52 g, 1,71 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 40/60 para proporcionar el compuesto 148 (0,49 g, 85 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 80/20) 0,21. Mp: 211 - 213 °C 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,57 (s, 1H, CH), 6,06 - 5,95 (m, 1H, CH), 4,21 - 4,10 (m, 2H, CH2), 3,76 - 3,66 (m, 4H, 2 x CH2), 3,10 -2,93 (m, 4H, 2 x CH2), 2,69 - 2,56 (m, 2H, CH2), 1,51 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H25N4O2S [M+H]+: 373,1693, encontrado: 373,1693.

4-(5,7,8,9-tetrahidropirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (149)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado145(0,35 g, 1,67 mmol) y el éster de pinacol del ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,57 g, 1,84 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 60/40 para proporcionar el compuesto149(0,53 g, 89 %) en forma de un sólido blanco. Rf (CH2Ch/acetona 80/20) 0,27. Mp: 236 - 238 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 812,02 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, CH), 6,11 - 5,94 (m, 1H, CH), 4,67 (s, 2H, CH2), 4,11 - 4,00 (m, 2H, CH2), 4,01 - 3,90 (m, 2H, CH2), 3,63 - 3,50 (m, 2H, CH2), 2,89 - 2,79 (m, 2H, CH2), 2,64 - 2,56 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C19H25N4O3 [M+H]+: 357,1921, encontrado: 357,1921.

4-(6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato deterc-butilo (150)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalDusando el triciclo clorado147(0,35 g, 1,58 mmol) y el éster de pinacol del ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0,54 g, 1,73 mmol, 1,1 equiv.) en THF (9 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona/NH4OH desde 70/28/2 hasta 0/98/2. Tras la evaporación, el producto se disolvió en CH2Cl2 (20 ml), el pH se ajustó a 7 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de HCl. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto150(0,46 g, 79 %) en forma de un sólido rosa. Rf (CH2Ch/acetona/NH4OH 70/28/2) 0,18. Mp: 210 - 212 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,90 (s, 1H, NH), 8,57 (s, 1H, CH), 6,09 - 5,96 (m, 1H, CH), 4,05 (s, 2H, CH2), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2), 3,40 (s, 2H, CH2), 2,86 - 2,77 (m, 2H, CH2), 2,75 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,63 - 2,54 (m, 2H, CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H28N5O2 [M+H]+: 370,2238, encontrado: 370,2236.

4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (151)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc148(1,0 g, 2,68 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto151(0,56 g, 98 %) en forma de un sólido beige. Mp: 241 - 243 °C. 1H R<m>N (250 MHz, MeOD-d4) 88,56 (s, 1H, CH), 6,01 (tt, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H, CH), 3,83 - 3,74 (m, 2H, CH2), 3,53 (dt, J = 2,9 Hz, J = 2,9 Hz, 2H, CH2), 3,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,08 - 2,95 (m, 4H, 2 x CH2), 2,63 - 2,51 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS): m/z calcd. para C14H17N4 S [M+H]+: 273,1168, encontrado: 273,1168.

4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5,7,8,9-tetrahidropirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (152)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc149(1,0 g, 2,81 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto152(0,60 g, 83 %) en forma de un sólido blanquecino. Mp: 231 - 233 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (brs, 1H, NH), 8,59 (s, 1H, CH), 6,07 - 5,97 (m, 1H, CH), 4,72 - 4,62 (m, 2H, CH2), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,52 - 3,45 (m, 2H, CH2), 3,02 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,88 - 2,76 (m, 2H, CH2), 2,58 - 2,47 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C14H17N4 O[M+H]+: 257,1397, encontrado: 257,1396.

6-metil-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina (153)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalF1usando el compuesto protegido con N-Boc150(1,0 g, 2,71 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). La reacción se completó después de 1 h. El tratamiento dio el compuesto153(0,61 g, 84 %) en forma de un sólido beige. Mp: degradación 226 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 8 8,58 (s, 1H, CH), 6,11 - 6,04 (m, 1H, CH), 3,69 - 3,57 (m, 4H, 2 x CH2), 3,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 3,04 - 2,86 (m, 4H, 2 x CH2), 2,72 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,54 (s, 3H, NCH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C15H20N5 [M+H]+: 270,1713, encontrado: 270,1713.

Ejemplo 85: N-(3-fluorofenil)-4-(5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (154)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina151(70 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto154(86 mg, 83 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Ch/acetona 40/60) 0,27. Mp: degradación 200 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,96 (brs, 1H, NH), 8,77 (brs, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, CH), 7,48 (d, J = 12,3 Hz, 1H, CH), 7,35 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 6,75 (t, J = 8,3 Hz, 1H, CH), 6,13 - 5,99 (m, 1H, CH), 4,27 - 4,17 (m, 2H, CH2), 3,84 - 3,65 (m, 4H, 2 x CH2), 3,05 - 2,91 (m, 4H, 2 x CH2), 2,74 - 2,63 (m, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21FN5OS [M+H]+: 410,1445, encontrado: 410,1440.

Ejemplo 86: N-(3-clorofenil)-4-(5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (155)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina151(70 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 10/90 para proporcionar el compuesto155(89 mg, 81 %) en forma de un sólido marrón. Rf (CH2Ch/acetona 40/60) 0,28. Mp: degradación 206 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,59 (s, 1H, CH), 7,74 - 7,67 (m, 1H, CH), 7,42 - 7,33 (m, 1H, CH), 7,23 - 7,12 (m, 2H, 2 x CH), 6,06 (s, 2H, CH), 4,33 - 4,24 (m, 2H, CH2), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,77 (s, 2H, CH2), 3,11 -2,96 (m, 4H, 2 x CH2), 2,73 (s, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21ClNsOS [M+H]+: 426,1150, encontrado: 426,1147.

Ejemplo_____87. N-(3-bromofenil)-4-(5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxamida (156)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina151(70 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 10/90 para proporcionar el compuesto156(99 mg, 82 %) en forma de un sólido marrón. Rf (CH2Ch/acetona 40/60) 0,28. Mp: degradación 220 °C. 1H RMN (250 MHz, MeOD-d4) 88,61 (s, 1H, CH), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH), 6,12 - 6,04 (m, 1H, CH), 4,34 - 4,24 (m, 2H, CH2), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,77 (s, 2H, CH2), 3,12 - 2,93 (m, 4H, 2 x CH2), 2,79 - 2,67 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21BrNsOS [M+H]+: 470,0645, encontrado: 470,0639.

Ejemplo 88: W-(3-fluorofen¡l)-4-(5,7,8,9-tetrah¡drop¡rano[3',4':4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dropir¡d¡n-1(2H)-carboxamida (157)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina152(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto157(42 mg, 67 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Ch/acetona 50/50) 0,25. Mp: 223 - 225 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 812,02 (brs, 1H, NH), 8,78 (brs, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, CH), 7,48 (dt, J = 12,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,32 - 7,21 (m, 2H, 2 x CH), 6,79 - 6,71 (m, 1H, CH), 6,11 - 6,06 (m, 1H, CH), 4,69 (s, 2H, CH2), 4,30 - 4,14 (m, 2H, CH2), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,86 - 2,78 (m, 2H, CH2), 2,71 - 2,62 (m, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21 FN5O2 [M+H]+: 394,1674, encontrado: 394,1673.

Ejemplo 89: W-(3-clorofen¡l)-4-(5,7,8,9-tetrah¡drop¡rano[3',4':4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dropir¡d¡n-1(2H)-carboxamida (158)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina152(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto 158 (47 mg, 72 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,28. Mp: 224 - 226 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 12,03 (brs, 1H, NH), 8,76 (brs, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, CH), 7,69 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H, CH), 6,98 (dd, J = 7,8 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 6,13 - 6,06 (m, 1H, CH), 4,69 (s, 2H, CH2), 4,26 - 4,17 (m, 2H, CH2), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,86 - 2,79 (m, 2H, CH2), 2,73 - 2,62 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21ClNeO2 [M+H]+: 410,1378, encontrado: 410,1377.

Ejemplo 90: W-(3-bromofen¡l)-4-(5,7,8,9-tetrah¡drop¡rano[3',4':4,5]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dropir¡d¡n-1(2H)-carboxamida (159)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina152(60 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 80/20 hasta 20/80 para proporcionar el compuesto159(52 mg, 71 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,27. Mp: 219 - 221 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 12,03 (brs, 1H, NH), 8,74 (brs, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, CH), 7,83 (t, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 7,49 (dd, J = 8,1 Hz, J= 2,0 Hz, 1H, CH), 7,20 (t, J= 8,0 Hz, 1H, CH), 7,11 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH), 6,13 - 6,04 (m, 1H, CH), 4,69 (s, 2H, CH2), 4,25 - 4,16 (m, 2H, CH2), 3,96 (t, J= 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 2,83 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 2,71 - 2,63 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C21H21BrNeO2 [M+H]+: 454,0873, encontrado: 454,0870.

Ejemplo__________ 91 W-(3-fluorofen¡l)-4-(6-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-dih¡drop¡rid¡n-1(2H)-carboxam¡da (160)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina153(40 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 98/2 hasta 82/18 para proporcionar el compuesto160(41 mg, 68 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Ch/MeOH 85/15) 0,16. Mp: degradación 191 °C1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 812,25 (brs, 1H, NH), 8,90 (brs, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, CH), 7,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H, CH), 7,39 - 7,16 (m, 2H, 2 x CH), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H, CH), 6,19 - 6,00 (m, 1H, CH), 4,26 (s, 2H, CH2), 4,11 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 2H, CH2), 3,40 - 3,28 (m, 2H, CH2), 3,07 (s, 2H, CH2), 2,80 (s, 3H, NCH3), 2,71 (s, 2H, CH2). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -112,9 (s). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H24FN6O [M+H]+: 407,1990, encontrado: 407,1988.

Ejemplo__________ 92: W-(3-clorofen¡l)-4-(6-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[3',4':4,5]p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-dih¡drop¡rid¡n-1(2H))-carboxam¡da (161)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina153(70 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 98/2 hasta 82/18 para proporcionar el compuesto161(58 mg, 53 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Cfc/MeOH 85/15) 0,16. Mp: degradación 193 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 812,21 (brs, 1H, NH), 8,93 (brs, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,73 (s, 1H, CH), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CH), 6,13 - 6,05 (m, 1H, CH), 4,26 (s, 2H, CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 3,79 - 3,70 (m, 2H, CH2), 3,28 - 3,16 (m, 2H, CH2), 3,04 (s, 2H, CH2), 2,78 - 2,64 (m, 5H, NCH3 CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H24ClN6O [M+H]+: 423,1695, encontrado: 423,1694.

Ejemplo_________ 93: W-(3-bromofen¡l)-4-(6-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[3',4':4,5]pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-dih¡drop¡rid¡n-1(2H))-carboxam¡da (162)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalGusando la amina153(70 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/MeOH desde 98/2 hasta 82/18 para proporcionar el compuesto162(61 mg, 50 %) en forma de un sólido beige.Rf(CH2Cl2/MeOH 85/15) 0,17. Mp: degradación 191 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,05 (brs, 1H, NH), 8,90 (brs, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, CH), 7,87 (s, 1H, CH), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H, CH), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 6,14 - 6,05 (m, 1H, CH), 4,23 (s, 2H, CH2), 3,79 -3,58 (m, 4H, 2 x CH2), 2,90 (s, 4H, 2 x CH2), 2,72 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,50 (s, 3H, NCH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C22H24BrNaO [M+H]+: 467,1189, encontrado: 467,1183.

Familia 8.

Sondas fluorescentes sintetizadas a partir de inhibidores de LIMK/Rock para pruebas celulares

W-[3-[3-(3-aminofenil)fenoxi]propil]carbamato de terc-butilo (163)

El compuesto37(377 mg, 1,01 mmol) se suspendió en 30 ml de EtOAc en un reactor de hidrogenación. A continuación, se añadió Pd/C (11 mg, 0,10 mmol, 0,1 equiv.) y la reacción se agitó bajo 10 bar de hidrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró luego sobre Celite y se concentró a presión reducida para dar el compuesto163en forma de un aceite amarillo (0,345 g, cantidad) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (EP/Et2O 80/20) 0,11. 1H RMN (400 MHz, MeOD-cf4) 57,29 (t, J= 7,9 Hz, 1H, CH), 7,18 - 7,07 (m, 3H, CH), 6,98 (t, J = 1,8 Hz, 1H, CH), 6,95 - 6,90 (m, 1H, CH), 6,89 - 6,85 (m, 1H, CH), 6,73 - 6,67 (m, 1H, CH), 4,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,23 (q, J = 6,3 Hz 2H, CH2), 1,93 (p, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C20H27N2O3 [M+H]+: 343,2016, encontrado: 343,2011.

(3-((3'-(4-(5,6,7,8-tetrahidrociclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)carbamato de terc-butilo (164)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando el compuesto163(309 mg, 0,90 mmol) y amina107.HCI(300 mg, 1,08 mmol, 1,2 equiv.) en THF (13 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto164(350 mg, 64 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,41. Mp: degradación 120 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d?) 511,96 (s, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, CH), 7,80 (t, J = 1,88 Hz, 1H, CH), 7,59 - 7,54 (m, 1H, CH), 7,40 - 7,29 (m, 2H, CH), 7,27 - 7,21 (m, 1H, CH), 7,20 - 7,16 (m, 1H, CH), 7,14 - 7,10 (m, 1H, CH), 6,96 - 6,88 (m, 2H, CH NH), 6,66 - 6,56 (m, 1H, CH), 4,28 (d, J = 3,0 Hz, 2H, CH2), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,11 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,95 - 2,83 (m, 4H, 2 x CH2), 2,79 - 2,72 (m, 2H, CH2), 2,43 (p, J = 7,28 Hz, 2H, CH2), 1,86 (p, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 1,37 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C35H41N6O4 [M+H]+: 609,3184, encontrado: 609,3180.

N-[3-[3-[3-[[4-(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]amino]fenil]fenoxi]propil]carbamato de íerc-butilo (165)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando el compuesto163(210 mg, 0,61 mmol) y amina70.HCI(205 mg, 0,74 mmol, 1,2 equiv.) en THF (13 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto165(152 mg, 41 %) en forma de un sólido beige.

Rf(CH2Cl2/acetona 50/50) 0,36. Mp: degradación 113 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,84 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 2H, NH CH), 7,80 (s, 1H, CH), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,40 - 7,29 (m, 2H, CH), 7,26 - 7,22 (m, 2H, 2 x CH), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 7,12 (s, 1H, CH), 6,96 - 6,86 (m, 2H, NH CH), 6,32 - 6,26 (m, 1H, CH), 4,30 - 4,20 (m, 2H, CH2), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,11 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,81 - 2,66 (m, 2H, CH2), 1,93 - 1,80 (m, 3H, CH CH2), 1,37 (s, 9H, 3 x CH3), 0,86 - 0,76 (m, 2H, CH2), 0,66 - 0,57 (m, 2H, CH2). HRMS (EI-Ms ) m/z calcd. para C35H41N6O4[M+H]+: 609,3184, encontrado: 609,3180.

W-[3-[3-[3-[[4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]amino]fenil]fenoxi]propil]carbamato de terc-butilo (166)

La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento generalHusando el compuesto163(300 mg, 0,88 mmol) y amina4(263 mg, 1,05 mmol, 1,2 equiv.) en THF (13 ml). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Cl2/acetona desde 90/10 hasta 50/50 para proporcionar el compuesto166(294 mg, 58 %) en forma de un sólido beige. Rf (CH2Cl2/acetona 50/50) 0,32. Mp: degradación 105 °C. 1H RMN (250 MHz, DMSO-de) 811,83 (s, 1H, NH), 8,67 (s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, CH), 7,81 (s, 1H, CH), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,42 - 7,08 (m, 6H, 6 x CH), 6,97 - 6,84 (m, 2H, CH NH), 6,06 (s, 1H, CH), 4,35 - 4,20 (m, 2H, CH2), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,21 - 3,02 (m, 2H, CH2), 2,77 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,87 (p, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 1,37 (s, 9H, 3 x CH3). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C33H39N6O4 [M+H]+: 583,3027, encontrado: 583,3018.

W-(3'-(3-(3-(5,5-difluoro-7,9-d¡met¡l-5H-d¡p¡rrolo[1,2-c:2',1'-/][1,3,2]d¡azabonn¡n-3-¡l)propanam¡do)propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro ciclopenta[4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (167)

Se añadió lentamente una solución de HCl (4 N en dioxano, 0,164 ml, 8 equiv.) a una solución de urea164(50 mg, 0,08 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó mediante CCF. El disolvente se evaporó después a presión reducida y la sal de amina bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió<d>M<f>anhidra (10 ml) y la reacción se puso en atmósfera de Ar. Luego se añadieron DIPEA (0,086 ml, 0,49 mmol, 6,0 equiv.), HOBt (33 mg, 0,25 mmol, 3,0 equiv.) y ácido 3-(5,5-difluoro-7,9-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-3-il)propanoico (26 mg, 0,09 mmol, 1,1 equiv.) seguido de EDC (38 mg, 43 pl, 0,25 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/acetona desde 100/0 hasta 70/30 para proporcionar el compuesto167(16 mg, 25 %) en forma de un sólido rojo. Rf (CH2Ch/acetona 50/50) 0,18. Mp: degradación 103 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 9,63 (s, 1H, NH), 8,71 (s, 1H, CH), 7,57 (s, 1H, CH), 7,53 - 7,47 (m, 1H, CH), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H, CH), 7,29 - 7,23 (m, 2H, 2 x CH), 7,19 - 7,14 (m, 1H, CH), 7,06 -7,03 (m, 1H, CH), 6,94 (s, 1H, CH), 6,82 - 6,78 (m, 2H, NH CH), 6,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H, CH), 6,54 - 6,50 (m, 1H, CH), 6,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H, CH), 6,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 6,06 (s, 1H, CH), 4,30 (d, J = 3,0 Hz, 2H, CH2), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 3,79 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,42 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 3,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 2,92 - 2,83 (m, 4H, 2 x CH2), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), 2,58 - 2,43 (m, 5H, CH2 CH3), 2,17 (s, 3H, CH3), 1,92 (p, J = 6,3 Hz, 2H, CH2). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C44H46BF2N8O3 [M+H]+: 783,3749, encontrado: 783,3754.

W-(3'-(3-(3-(5,5-difluoro-7,9-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-/][1,3,2]diazaborinin-3-il)propanamido)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida (168)

Se añadió lentamente una solución de HCl (4 N en dioxano, 0,26 ml, 8 equiv.) a una solución de urea165(81 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó mediante CCF. El disolvente se evaporó después a presión reducida y la sal de amina bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió<d>M<f>anhidra (10 ml) y la reacción se puso en atmósfera de Ar. Luego se añadieron DIPEA (0,140 ml, 0,80 mmol, 6,0 equiv.), HOBt (54 mg, 0,40 mmol, 3,0 equiv.) y ácido 3-(5,5-difluoro-7,9-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-3-il)propanoico (43 mg, 0,15 mmol, 1,1 equiv.) seguido de EDC (71,2 pl, 0,40 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente en gradiente de CH2Ch/MeOH desde 100/0 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto168(25 mg, 24 %) en forma de un sólido rojo. Rf (CH2Ch/acetona 90/10) 0,52. Mp: degradación 138 °C. 1H RMN (250 MHz, CDCb) 810,18 (brs, 1H, NH), 8,80 (s, 1H, CH), 7,60 - 7,54 (m, 1H, CH), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 2H, 2 x CH), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH), 7,04 - 7,01 (m, 1H, CH), 7,01 - 6,95 (m, 2H, CH NH), 6,94 (s, 1H, CH), 6,82 - 6,73 (m, 2H, 2 x CH), 6,28 - 6,15 (m, 3H, 2 x CH, NH), 6,05 (s, 1H, CH), 4,32 - 4,18 (m, 2H, CH2), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 3,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH<2>), 3,41 (q,J = 6,3 Hz, 2H,CH<2>), 3,26 (t, J= 7,3 Hz, 2H, CH<2>), 2,84 (s, 2H, CH<2>), 2,65 (t,J =7,3 Hz, 2H, CH<2>), 2,48 (s, 3H, CH<3>), 2,16 (s, 3H, CH<3>), 1,91 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH<2>), 1,85 - 1,74 (m, 1H, CH), 0,91 - 0,78 (m, 2H, CH<2>), 0,62 - 0,51 (m, 2H, CH<2>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<44>H<46>BF<2>N<8>O<3>[M+H]<+>: 783,3749, encontrado: 783,3755.

W-(3'-(3-(3-(5,5-d¡fluoro-7,9-d¡met¡l-5H-d¡p¡rrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]d¡azabor¡n¡n-3-¡l)propanam¡do)propox¡H1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-(5-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da (169)

Se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de HCl (4 N en d¡oxano, 0,34 ml, 8 equ¡v.) a una soluc¡ón de urea166(100 mg, 0. 17.mmol) en CH<2>Cl<2>(4 ml) a 0 °C y se ag¡tó a t.a. hasta que la reacc¡ón se completó por CCF. El d¡solvente se evaporó después a pres¡ón reduc¡da y la sal de am¡na bruta se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Se añad¡ó DMF anh¡dra (12 ml) y la reacc¡ón se puso en atmósfera de Ar. Luego se añad¡eron DIPEA (0,18 ml, 1,03 mmol, 6,0 equ¡v.), HOBt (70 mg, 0,52 mmol, 3,0 equ¡v.) y ác¡do 3-(5,5-d¡fluoro-7,9-d¡met¡l-5H-d¡p¡rrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]d¡azabor¡n¡n-3-¡l)propano¡co (55 mg, 0,19 mmol, 1,1 equ¡v.) segu¡do de EDC (91 pl, 0,52 mmol, 3,0 equ¡v.). La reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (4 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 15 ml). Las fase orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando un s¡stema d¡solvente en grad¡ente de CH<2>Cl<2>/MeOH desde 100/0 hasta 90/10 para proporc¡onar el compuesto169(37 mg, 28 %) en forma de un sól¡do rojo.Rf(CH<2>Cl<2>/acetona 95/5) 0,25. Mp: 130 °C.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 89,70 (s, 1H, NH), 8,80 (s, 1H, CH), 7,60 - 7,55 (m, 1H, CH), 7,52 - 7,48 (m, 1H, CH), 7,34 (t, J= 7,9 Hz, 1H, CH), 7,30 - 7,23 (m, 2H, CH), 7,19 - 7,14 (m, 1H, CH), 7,08 (brs, 1H, CH), 7,04 (t, J= 2,1 Hz, 1H, CH), 6,95 (brs, 1H, CH), 6,86 (brs, 1H, NH), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H, CH), 6,75 (d, J= 4,0 Hz, 1H, CH), 6,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H, CH), 6,16 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,06 (s, 1H, CH), 5,99 (s, 1H, CH), 4,27 (d, J = 2,9 Hz, 2H, CH<2>), 3,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH<2>), 3,82 (t, J= 5,6 Hz, 2H, CH<2>), 3,42 (q, J = 6,3 Hz, 2H, CH<2>), 3,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH<2>), 2,87 - 2,77 (m, 2H, CH<2>), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH<2>), 2,48 (s, 3H, CH<3>), 2,26 (s, 3H, CH<3>), 2,17 (s, 3H, CH<3>), 1,92 (p, J = 6,3 Hz, 2H, CH<2>). HRMS (EI-MS) m/z calcd. para C<42>H<44>BF<2>N<s>O<3>[M+H]+ 757,3593; encontrado: 757,3592.

Estud¡os b¡ológ¡cos

1.Ensayosin vitro

1.1. Inh¡b¡c¡ón de LIMK1 y LIMK2

La ¡nh¡b¡c¡ón de LIMK1 y LIMK2 se m¡d¡ó con el “ ensayo de un¡ón Lanthascreen<®>Eu” (L¡fe Technolog¡es). Este ensayo TR-FRET se basa en la competenc¡a entre un trazador fluorescente y el ¡nh¡b¡dor que se va a anal¡zar, lo que perm¡te determ¡nar una constante de ¡nh¡b¡c¡ón, K¡.

Se han ensayado 133 compuestos. Una docena de estos compuestos t¡enen su K¡ por debajo de 10 nM y aprox¡madamente c¡ncuenta por debajo de 50 nM. Estos resultados son muy prometedores, ya que los valores de K¡ de los compuestos de referenc¡a L¡<m>K¡3 y LX7101 son de 8 y 3,9 nM, respectivamente, y el compuesto Pyr1 probado en tumores de cáncer de mama t¡ene una CI<50>de 50 nM en LIMK1 y 75 nM en LIMK2.

1.2. Inh¡b¡c¡ón de ROCK1 y ROCK2

Tamb¡én se ha evaluado la ¡nh¡b¡c¡ón de ROCK1 y ROCK2, pero a una concentrac¡ón ún¡ca de 1 pM. Estas pruebas se han real¡zado med¡ante el ensayo “Z'Lyte<®>” basado en la ¡nh¡b¡c¡ón de la fosfor¡lac¡ón de una referenc¡a med¡da por FRET (L¡fe Technolog¡es).

Basándose en este ensayo, los compuestos se clas¡f¡caron en dos grupos: (¡) compuestos que ¡nh¡ben select¡vamente las LIMK, (¡¡) pos¡bles compuestos “ duales” que ¡nh¡ben tanto las LIMK como las ROCK.

1.3. Select¡v¡dad en un panel de 100 c¡nasas

La select¡v¡dad de los compuestos hac¡a LIMK1 y LIMK2 ha s¡do probada por Eurof¡ns K¡nase Screen¡ng & Prof¡l¡ng Serv¡ces frente a 100 c¡nasas representat¡vas a una concentrac¡ón de 1 pM.

Se han probado 18 compuestos. 6 de ellos son altamente select¡vos e ¡nh¡ben exclusivamente LIMK1 y LIMK2 en más del 80 %. Estos compuestos son buenos cand¡datos para futuros ensayos invivo.Los compuestos selectivos ev¡tan los efectos secundados y no deseados que podrían ser perjud¡c¡ales. Espec¡almente, queremos desarrollar compuestos que no se d¡r¡jan a ROCK1 y ROCK2, la c¡nasa aguas arr¡ba de LIMK1/2 que t¡ene muchos objetivos f¡s¡ológ¡cos. LIMK1 y LIMK2 están realmente aguas abajo de su vía de señal¡zac¡ón, el ún¡co efector descendente es su cof¡l¡na de sustrato cas¡ ún¡ca. Al selecc¡onar como d¡ana selectivamente LIMK1 y LIMK2, deben ev¡tarse los efectos secundar¡os.

2. Ensayos en células

Se han usado se¡s ensayos encélulaspara caracter¡zar la act¡v¡dad de nuestros compuestos:

1. Determinación de la citotoxicidad en varias líneas celulares

2. Remodelación del citoesqueleto de actina, al medir el nivel de fosfocofilina, la cofilina es el sustrato canónico de las LIMK;

3. Dinámica del citoesqueleto de actina, mediante la visualización de las fibras de estrés inducidas por la sobreexpresión de LIMK2

4. Propiedades de migración medidas mediante un ensayo de cicatrización de heridas

5. Dinámica de los microtúbulos mediante la visualización de los husos mitóticos

6. Plasticidad de las dendritas midiendo su tamaño

2.1. Citotoxicidad

La citotoxicidad de nuestros compuestos se evaluó con el ensayo “ Viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo<®>” de Promega. Este ensayo se basa en la producción de ATP por células vivas. Se estudiaron dos líneas celulares; HeLa y MPNST (tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, tumores asociados con la enfermedad genética neurofibromatosa tipo I).

Día 1:Preparación celular en placas de 96 pocillos

Siembre células HeLa a razón de 10.000 células por pocillo en 100 pl de DMEM.

Siembre células MPNST a razón de 30.000 células por pocillo en 100 pl de DMEM.

Día 2:Incubación con el inhibidor

Para cada inhibidor, se prepara una solución de 1 mM en DMEM a partir de la solución madre de 10 mM. Se realizan diluciones seriadas a partir de esta solución con DMEM, para alcanzar las siguientes concentraciones: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 pM. Se retira el medio celular y se añaden 100 pl de la solución de los inhibidores a las diferentes concentraciones. Condiciones de control: (i) 100 pl de DMSO 1:100, (ii) 100 pl de DMEM.

Incubación durante 48 horas a 37 °C bajo CO<2>y atmósfera húmeda.

Día 4:Determinación de la citotoxicidad con el ensayo “Viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo<®>” de Promega, lectura de las placas con el aparato Mithras.

La placa se retira de la incubadora. Se añaden 100 ml de reactivo a cada pocillo. La placa se incuba luego a 22 °C durante 30 minutos. Se prepara un patrón con ATP diluido en DMEM: 100 pl de 1 pM, 100 nM y 10 nM por triplicado para cargar en la misma placa. Lectura de la luminiscencia en el aparato de Mitra.

Interpretación de datos.

Los valores luminiscentes están directamente relacionados con la cantidad de ATP presente en las células, esta cantidad de ATP está relacionada con la cantidad de células vivas.

Los datos están normalizados, el 100 % corresponde a la condición de control 1:100 de DMSO.

Se han probado 50 compuestos en líneas celulares HeLa. La CE<50>(concentración de inhibidor correspondiente a la mitad de las células vivas) de la mayoría de los compuestos de la invención está entre 15 y 35 pM en comparación con las de LiMkI3 y Pyr1 en las células HeLa, que es de 9 y 1 pM, respectivamente. Se han probado 17 compuestos en la línea celular M<p>N<s>T. La CE<50>de los compuestos de la invención está entre 35 y 90 pM (tabla 1 ). En comparación con los datos publicados, el T56-LIMKI, el compuesto desarrollado por Y. Kloog, tiene una CE<50>de aproximadamente 20 pM en la línea celular MPNST.

Tabla 1: Efecto citotóxico de la biblioteca sobre 9 líneas celulares representativas.

2.2. Remodelación del citoesqueleto de actina mediante la medición del nivel de fosfocofilina

La cofilina es el sustrato canónico de las LIMK. Las LIMK inhiben la cofilina mediante la fosforilación de su serina 3. Como la cofilina es un factor de despolimerización de actina (ADF), su inactivación bloquea la remodelación del citoesqueleto de la actina.

El efecto de los compuestos sobre el nivel de fosforilación de la cofilina se midió mediante inmunotransfernecia de tipo Western, utilizando un anticuerpo específico: la cofilina antifosfo-SER3-cofilina.

Se estudiaron las líneas celulares HeLa y MPNST.

Día 1:Preparación celular en placas de 6 pocillos

Siembre células HeLa a razón de 150.000 células por pocillo en 2 ml de DMEM.

Siembre células MPNST a razón de 500.000 células por pocillo en 2 ml de DMEM.

Día 3:Incubación con el inhibidor y lisis

Se añaden 5 pl de la solución madre de 10 mM o 5 pl de DMSO (control) al medio de las células cultivadas => concentración final: 25 pm.

Incubar durante 2 horas a 37 °C bajo CO2 y atmósfera húmeda.

Lisis:

Extraer el soporte. Lavar las células dos veces con 1 ml de PBS e incubar con 150 pl de tampón de lisis (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 5 mM, Triton X-100 al 0,1 %, NaF 50 mM, pirofosfato de sodio 10 mM, Na3VO4, 20 mM de p-nitrofenil fosfato, 20 mM de p-glicerofosfato, 10 mg/ml de aprotinina, 0,05 mg/ml de ácido okádico), 1 mg/ml de leupeptina, 1 mM de PMSF) durante 10 minutos en hielo. Las células se recogen (con un raspador de células), se transfieren a un tubo y se centrifugan a 10.000 x g durante 10 minutos a 4 °C. Tomar 60 pl de sobrenadante y añadir 20 pl de tampón Laemmli 4 veces. Calentar las muestras a 95 °C durante 5 minutos, girar a 10.000 x g durante 5 minutos y analizar mediante inmunotransferencia de tipo Western. Los anticuerpos son antifosfoser3-cofilina (#3313) y anticofilina (#3312) de Cell Signalling Technology (Figura 1: Ejemplo de una inmunotransferencia de tipo Western después del tratamiento de células HeLa con varios inhibidores. Anticuerpos utilizados en este experimento: antifosfo-Ser3-cofilina en la parte superior, anticofilina en la parte inferior).

La condición de control corresponde a las células incubadas con DMSO (disolvente en el que se diluyen los inhibidores).

La tasa de fosfo-cofilina se cuantifica, se divide por la tasa de cofilina total y se normaliza con la condición de control DMSO (100 % de fosforilación). Cada muestra se analiza dos veces para aumentar la reproducibilidad y las mejores moléculas se prueban dos veces en dos experimentos independientes.

Tabla 2: % de inhibición de la fosforilación de la cofilina (normalizado a la condición de control DMSO).

Se han probado 70 compuestos en la línea celular HeLa. Se observa más del 80%de inhibición de la fosforilación de la cofilina. 50 compuestos son más eficaces que el LLMkI3, 24 de estos compuestos son más eficaces que el LX7101. Se han probado 20 compuestos en la línea celular MPNST. La fosforilación de la cofilina se inhibe entre un 60 y un 80 %. 9 compuestos son más eficientes que LiMKi3 y LX7101. Además, tres compuestos que no son muy buenos en la línea celular HeLa (60 % de inhibición de la fosfo-cofilina) son realmente eficaces en la línea celular MPNST (80 % de inhibición de la fosfo-cofilina). Estos datos sugieren que algunos compuestos inhiben selectivamente líneas celulares específicas y, por lo tanto, pueden atacar enfermedades específicas.

Para concluir, los compuestos de la invención son altamente activos en las células debido a la fosforilación directa de la cofilina por parte de las LIMK.

La fosforilación de la cofilina también se probó utilizando otra técnica: Tecnología LUMIT™ de Promega. La tecnología LUMIT™ es un inmunoensayo basado en la detección de luminiscencia. Requiere el uso de dos anticuerpos secundarios diferentes acoplados a una subunidad pequeña y grande de nanoluciferasa, respectivamente. Cuando los dos anticuerpos se fijan en su analito, la nanoluciferasa completa se reconstituye y se activa, y genera una señal luminiscente brillante en presencia de su sustrato. Hemos establecido las condiciones óptimas para medir la fosfocofilina con este ensayo. Y ahora estamos probando los compuestos de la invención con esta nueva técnica para reforzar los resultados obtenidos con inmunotransferencia de tipo Western.

2.3. Dinámica del citoesqueleto de actina mediante la visualización de las fibras de estrés inducidas por la sobreexpresión de LIMK2

Luego se desarrolló otro enfoque para probar la eficacia de los compuestos de la invención directamente en células vivas mediante imágenes. En las células HeLa, las fibras de estrés inducidas por la sobreexpresión de LIMK2 se visualizan mediante inmunofluorescencia. De hecho, cuando LIMK2 se produce en exceso, fosforila la cofilina, lo que resulta en su inhibición. La cofilina ya no puede despolimerizar los filamentos de actina, por lo que se observan fibras de tensión.

Día 1:Preparación celular en placas de 6 pocillos

Sembrar células HeLa a razón de 30.000 células por pocillo en 2 ml de DMEM.

Día 2:Transfección

Retirar el medio de las celdas. Añadir 1,5 ml de DMEM.

En los tubos Eppendorf, añadir 150 pl de OptiMEM.

Diluir 2,5 |jg de ADN (preparación plasmídica) en 150 j l de OptiMEM.

Mezclar el reactivo (Invitrogen), añadir 7,5 pl de reactivo a la mezcla anterior. Homogeneizar por inversión. Incubar 5 minutos a temperatura ambiente.

Mezclar Lipofectamin LTX (Invitrogen). Añadir 7,5 pl de Lipofectamin LTX a 150 pl de OptiMEM en un tubo nuevo. Homogeneizar por inversión. Incubar 5 minutos a temperatura ambiente.

Añadir la mezcla OptiMem-ADN a la mezcla OptiMem-Lipofectamin. Homogeneizar por inversión. Incubar 30 minutos a temperatura ambiente.

Añadir en la parte superior de las células la mezcla Optimem-ADN-Lipofectamine sin agitar para evitar una alteración compleja, gota a gota por todo el pozo.

Incubar durante 4 a 5 horas.

Cambiar los medios.

Día 3:Sembrar las células en placas de 4 pocillos

Tratar las células con tripsina para separarlas de la placa. Sembrar células a razón de 20.000 células por pocillo en 500 |jl de DMEM.

Día 4:Incubación con los inhibidores y marcaje

Las células se incuban durante 2 horas con 25 jM de inhibidores (es decir, 1,25 j l de solución madre 10 mM) o 1,25 j l de DMSO (control) a 37 °C bajo CO2 y atmósfera húmeda.

Marcaje: Extraer el soporte. Lavar tres veces con 500 pl de PBS 1x.

Añadir 250 pl de PBS/PFA al 4 %. Incubar 20 minutos a temperatura ambiente.

Eliminar PBS/PFA. Lavar 3 veces con 500 pl de PBS 1x.

Añadir 250 pl de PBS/Triton al 0,5 %. Incubar 15 minutos a temperatura ambiente.

Eliminar PBS/Triton. Lavar 3 veces con 500 pl de PBS 1x.

Añadir 250 pl de anticuerpo primario (anti-HA de Roche Applied Science) diluido en PBS/BSA al 1 %. Incubar 1 hora a temperatura ambiente.

Retirar el anticuerpo primario. Lavar 3 veces con 500 pl de PBS/BSA al 0,5 %.

Añadir 250 j l de anticuerpo secundario (anticuerpo anti-IgG de rata FITC) o 250 j l de faloidina acoplado a AlexaFluor568 diluido en<p>B<s>/BSA al 1 %. Incubar 1 hora a temperatura ambiente sin luz.

Extraer el soporte. Lavar 3 veces con 500 pl de PBS/BSA al 0,5 %.

Montaje

Montar el cubreobjetos con una gota de Vectashield (5 jl).

Sellar el cubreobjetos con esmalte de uñas para evitar que se seque y se mueva al microscopio.

Conservar en la oscuridad a -+4 °C durante 2-3 días y luego a -20 °C.

La sobreexpresión de LIMK2 induce la formación de fibras de estrés, que no son sensibles al tratamiento con DMSO. Cuando las células se tratan con nuestros compuestos, las fibras de estrés son mucho menos numerosas (Figura 2: Imágenes confocales del citoesqueleto de actina. Las células HeLa se transfectan con un plásmido que permite la sobreproducción de LIMK2, y se tratan durante 2 h con 25 jM de inhibidores o DMSO (control). Las fibras de estrés se visualizan mediante el marcaje de faloidina, que se une a la actina filamentosa, mediante inmunofluorescencia (las fibras de estrés aparecen como líneas gruesas blancas dentro de las células). Por tanto, los compuestos de la invención inhiben la formación de fibras de estrés inducida por la sobreexpresión de LIMK2.

Esta segunda prueba demuestra además que nuestros compuestos son eficientes en la dinámica de la polimerización de los filamentos de actina en las células vivas.

2.4. Propiedades de migración medidas mediante un ensayo de cicatrización de heridas

Los efectos de los compuestos de la invención sobre la migración celular se midieron mediante un ensayo de cicatrización de heridas. Se hizo un rasguño en una monocapa celular y se midió la velocidad de las células para migrar para cerrar la brecha.

Las células U2OS se inocularon a una densidad de 40.000 pocilios (placa de 96 pocilios) y se cultivaron durante la noche. 5 h antes de la cicatrización de la herida, se eliminaron las células en suero fetal de ternera al 0,5 %. La cicatrización de heridas se realizó mediante un WoundMaker™ (Essen BioScience). Los inhibidores se añadieron al medio a una concentración final de 2,5 pM. Los datos se adquieren y analizan cada hora durante 24 horas mediante un IncuCyte® S3 (Sartorius, Essen BioScience, MI UA).

Los resultados se muestran en la Figura 3. Se han probado 8 compuestos. 4 de ellas tienen una mayor propensión a inhibir la migración de las células U2OS al rascarse en comparación con la referencia LlMKi3. 1 compuesto es particularmente eficaz (compuesto 15). Estos datos muestran que los compuestos ensayados son eficaces en las células para prevenir su migración, una propiedad que desempeña un papel importante en la formación de metástasis.

2.5. Dinámica de los microtúbulos mediante la visualización de los husos mitóticos

LIMK1 y LIMK2 también afectan a la dinámica de los microtúbulos, pero aún se desconocen los actores moleculares involucrados en este proceso. Para observar la dinámica de los microtúbulos, los microtúbulos se han marcado con un anticuerpo antitubulina y se han observado husos mitóticos.

Las células U2OS se colocaron en placas sobre cubreobjetos y se cultivaron durante 24 horas. Los inhibidores se añadieron al medio a una concentración final de 2,5 pM durante 24 horas. A continuación, las células se fijaron en formaldehído al 4 %, se permeabilizaron en Triton-X100 al 0,5 % de TBS y los microtúbulos se marcaron con un anticuerpo antitubulina.

Se han probado 3 compuestos. El compuesto 15 pareció tener fuertes efectos sobre la dinámica de los microtúbulos: los microtúbulos astrales desaparecieron, los polos del huso se fraccionaron y los microtúbulos se despolimerizaron a medida que la tubulina libre se difundía en el citoplasma y las estructuras de los microtúbulos polimerizados se perdieron (véase la Figura 4).

2.6. Plasticidad de las dendritas midiendo su tamaño

El efecto de los compuestos de la invención sobre la dinámica del citoesqueleto también se evaluó en células especializadas (NSC34, línea celular híbrida similar a la neurona motora de ratón) para evaluar su efecto sobre la plasticidad de las dendritas para aplicaciones neurológicas.

Se sembraron 40.000 células NSC34 en 1 ml de DMEM por pocillo (placas de 12 pocillos) durante 24 horas. A continuación, las células se cultivaron sin suero para inducir su diferenciación en presencia de 25 pM de inhibidor durante 24 horas. Las dendritas se visualizaron mediante microscopía.

Se han probado 10 compuestos. 4 de ellas afectaron fuertemente al tamaño de las neuritas, lo que repercutió en su plasticidad.

3. Ensayoin vivoen un modelo murino de ELA (esclerosis lateral amiotrófica)

Los inventores usaron los ratones transgénicos SOD1-G93A (Jackson Laboratory, B6.Cg-Tg (SOD1* G93A)1Gur/J), que consisten en un modelo preclínico de ELA de uso común, para estudiar el efecto del compuesto 110 in vivo. Estos ratones expresan copias del transgén SOD1 humano portador de la mutación G93A y recapitulan muchas de las características patológicas de la ELA en humanos, como la parálisis progresiva y la muerte prematura. A los ratones se les administró el compuesto 110 a 10 mg/kg (n = 13) o una solución de vehículo (control, n = 14) mediante inyección intraperitoneal, 2 veces a la semana desde la semana 8 de edad hasta el punto final. El peso corporal se monitorizó dos veces por semana desde la semana 8 hasta alcanzar el punto final. El punto final (supervivencia) se alcanzó cuando los ratones no pudieron enderezarse una vez colocados boca arriba en 30 segundos (tres veces). Se realizaron varias pruebas para evaluar el comportamiento motor. El neuroscore, un sistema de puntuación (1 ligeramente anormal y 4 parálisis), se utilizó para evaluar la función de las extremidades posteriores dos veces por semana. Se realizó observando al ratón en 3 condiciones realizadas de forma secuencial: se suspendió al ratón por la cola, se le permitió caminar y se colocó de lado. La prueba de varilla giratoria, que evalúa el equilibrio y la coordinación motora, se realizó colocando a los ratones en un cilindro giratorio (5 minutos, 3 intentos). La prueba de rejilla se realizó colocando ratones sobre una rejilla metálica que luego se invierte para evaluar la fuerza muscular (tiempo límite de 90 s). Los resultados se muestran en las Figuras 5 y 6.

Los inventores demostraron que el compuesto 110 tiene un efecto significativo a la hora de retrasar la pérdida de peso y la aparición de los síntomas motores (etapas tempranas del neuroscore y deterioro por primera vez en la prueba de varilla giratoria). No observamos mejoría en el desarrollo posterior del fenotipo de la enfermedad ni en el criterio de valoración de la enfermedad (supervivencia).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

   en donde: -“ a” es un enlace sencillo y “ b” es un enlace doble, o “ a” es un enlace doble y “ b” es un enlace sencillo; -R<1>se selecciona del grupo que consiste en: H, grupo alquilo (C<1>-C<6>), halógeno, y grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>); -R<2>se selecciona del grupo que consiste en: H, y un grupo alquilo (C<1>-C<6>); -o R<1>y R<2>pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan un grupo cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<6>); -n es 0, 1 o 2 ; -cada R<i>, idéntico o diferente, se selecciona de los grupos alquilo (C<1>-C<6>); -R se selecciona del grupo que consiste en: grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), opcionalmente fusionado con un grupo arilo, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo y grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo, estando dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R<3>seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (C<1>-C<6>), estando dicho alquilo opcionalmente interrumpido con al menos un heteroátomo, .heterocicloalquilo, .arilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como: .alcoxilo (C<1>-C<6>); .NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o -C(=O)-, y siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>); .halógeno; .-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>; o .-O-X<2>-NR<e>R<f>, siendo X<2>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), R<e>y R<f>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), o al menos uno de los grupos R<e>y R<f>, es un grupo protector de aminoácidos tal como un carbamato o comprende un fluoróforo o es SO<2>CH<3>; o .heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como: .alcoxilo (C<1>-C<6>); .NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o .-NH-C(=O)-R<a>, siendo R<a>H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .halógeno, .haloalquilo (C<1>-C<6>), .ariloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como: .alcoxilo (C<1>-C<6>); .OH; .NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-X-R<c>, siendo X un enlace, un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente -CH<2>-, o -C(=O)-, y siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>CH<3>o un grupo alquilamino (C<1>-C<6>); .halógeno; .-O-bencilo, .-O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-NH-C(=O)-R<a>, siendo R<a>H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); o .-C(=O)-N(R<d>)-X<1>-NR<a>R<b>, R<d>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), y siendo X<1>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), preferiblemente CH<2>; .heteroariloxilo, estando dicho heteroariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como: -C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-O-haloalquilo (C<1>-C<6>), .ciano, .alcoxilo (C<1>-C<6>), .-X-NR<a>R<b>, seleccionándose X en el grupo que consiste en: grupo alquileno (C<1>-C<6>), -O-C(=O)-, -C(=O)-, y -NH-C(=O)-, y R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); .-X'-R<c>, siendo X' -C (=O) - o un radical alquileno -O-(C<1>-C<6>), siendo R<c>un grupo cicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un halógeno, o siendo R<c>un grupo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con SO<2>CH<3>o al menos un grupo alquilo (C<1>-C<6>); y .-O-X<2>-NR<e>R<f>, siendo X<2>un grupo alquileno (C<1>-C<6>), R<e>y Rf, independientemente uno del otro, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), o al menos uno de los grupos R<e>y R<f>, es un grupo protector de aminoácidos tal como un carbamato (Boc); o sus sales, racematos, diastereómeros o enantiómeros farmacéuticamente aceptables. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), preferiblemente un grupo ciclohexilo no sustituido. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R<3>tal como se define en la reivindicación 1, preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, que tiene la siguiente fórmula (II):

   en donde: -a, b, n, R<i>, R<i>, y R<2>son tal como se definen en la reivindicación 1, y -m es 1 o 2, y cada R<3>, idéntico o diferente, es tal como se define en la reivindicación 1. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, que tiene la siguiente fórmula (III):

   en donde: -a, b, n, R<i>, R<1>, R<2>, y R<3>son tal como se definen en la reivindicación 1, y -R<4>es H, halógeno o ariloxilo. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 3 a 5, que tiene la siguiente fórmula (IV):

   en donde: -R<1>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); -R<3>se selecciona del grupo que consiste en: H, .alquilo (C<1>-C<6>), .arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe, o halógeno tal como F, .heteroarilo, tal como piridinilo, imidazolilo, pirrolilo o triazolilo, .halógeno, tal como F, Cl o Br, .haloalquilo (C<1>-C<6>), tal como CF<3>, .ariloxilo, en particular feniloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), preferiblemente OMe, .-O-haloalquilo (C<1>-C<6>), tal como OCF<3>, .ciano, .alcoxilo (C<1>-C<6>), tal como OMe, y .-O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>); y -R<4>es H, halógeno o ariloxilo, tal como feniloxilo, o R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono que los portan un grupo fenilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende preferiblemente 2 átomos de oxígeno y 3 átomos de carbono. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (V):

   en donde: -“ a” es un enlace sencillo y “ b” es un enlace doble, o “ a” es un enlace doble y “ b” es un enlace sencillo; -R<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo; -R<5>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo; -R<6>es H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo; -R<3>se selecciona del grupo que consiste en: .halógeno, tal como F, Cl o Br, y .ariloxilo, en particular feniloxilo. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (VI):

   en donde R3 es halógeno. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (VII):

   en donde: -R<i>es halógeno, preferiblemente Cl; y -R<3>es -O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>). El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (VIII):

   en donde: -R<1>es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<7>), preferiblemente ciclopropilo; -R<3>se selecciona del grupo que consiste en: .arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe, .heteroarilo, tal como pirrolilo, .halógeno, tal como F, Cl o Br, .ariloxilo, en particular feniloxilo, estando dicho ariloxilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), preferiblemente OMe, y .-O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>). El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (IX):

   en donde: -R<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo; -R<2>es un grupo alquilo (C<1>-C<6>), preferiblemente metilo; -R<3>se selecciona del grupo que consiste en: H, .arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), en particular OMe, .halógeno, tal como F, Cl o Br, .alcoxilo (C<1>-C<6>), tal como OMe, y .-O-C(=O)-NR<a>R<b>, R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>). El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (X):

   en donde: -p es 0, 1 o 2; -R<3>se selecciona del grupo que consiste en: H, .alquilo (C<1>-C<6>), estando dicho alquilo opcionalmente interrumpido con al menos un heteroátomo, .heterocicloalquilo, tal como morfolinilo, .arilo, preferiblemente fenilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente tal como alcoxilo (C<1>-C<6>), .heteroarilo, tal como piridinilo, .halógeno, .ariloxilo, .haloalquilo (C<1>-C<6>), .ciano, .alcoxilo (C<1>-C<6>), y .-X-NR<a>R<b>, seleccionándose X en el grupo que consiste en: grupo alquileno (C<1>-C<6>), -O-C(=O)-, -C(=O)-, y -NH-C(=O)-, y R<a>y R<b>, independientemente entre sí, siendo H o un grupo alquilo (C<1>-C<6>). El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que tiene la siguiente fórmula (XI):

   en donde: -X1 es -O-, -S- o -N(alquilo (C1-C6)) -, tal como -N(Me)-; y -R3 es halógeno. Un medicamento que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en: cánceres, infecciones por viriones, hipertensión ocular y formación de glaucoma, neurofibromatosis de tipo 1 y 2, lesiones psoriásicas, enfermedades inflamatorias e hiperalgesia, sensibilización central y dolor crónico, disfunción eréctil reproductiva y enfermedades neuronales.