ES2988154T3 - Vacunación contra coronavirus con vacuna de poliomielitis - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporciona una vacuna contra la poliomielitis para su uso en la prevención de una infección por un virus Coronaviridae en una persona. También se proporciona en el presente documento una vacuna contra la poliomielitis para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra un virus Coronaviridae. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Vacunación contra coronavirus con vacuna de poliomielitis
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de las solicitudes de patente provisional estadounidense n.os 63/008.664, presentada el 11 de abril de 2020; 63/010.678, presentada el 15 de abril de 2020; y 63/013.561, presentada el 22 de abril de 2020; y la solicitud estadounidense n.° 17/098.449, presentada el 15 de noviembre de 2020; cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento mediante referencia en su totalidad.Campo
En el presente documento se proporciona una vacuna de poliomielitis para su uso en prevenir a una persona de una infección por un virusCoronaviridae.En el presente documento también se proporciona una vacuna de poliomielitis para su uso en inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra un virusCoronaviridae.
Referencia a una lista de secuencias
La presente memoria descriptiva está presentándose con una lista de secuencias en forma legible por ordenador (c Rf ), titulada 805A002WO01_SEQ_LlSTING_ST25.txt, con un tamaño de 20.153 bytes y creada al 20 de enero de 2021; cuyo contenido se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad.
Antecedentes
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está provocada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2). Gorbalenyaet al.,Nat. Microbiol. 2020, 5, 536-44; Zhanget al.,Science 2020, 368, 409-12. El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró que el COVID-19 era una pandemia global. Zhanget al.,Science 2020, 368, 409-12; Daiet al.,Science 2020, 368, 1331-5. A mediados de julio de 2020, el COVID-19 se había propagado prácticamente a cada rincón del mundo. En octubre de 2020, había casi 50 millones de casos confirmados y más de un millón de muertes confirmadas a nivel mundial. La pandemia de COVID-19 representa una gran amenaza para la salud pública en el mundo.
La vacuna de poliovirus oral (OPV) podría proporcionar protección temporal contra el COVID-19 (Chumakov Konstantinet al.,Science 2020, 368, 1187-1188).
El COVID-19 puede ser mortal, especialmente en ancianos y aquellos con afecciones médicas preexistentes. Shahidet al.,J. Am. Geriatr. Soc. 2020, 68, 926-9. Los síntomas habituales de COVID-19 incluyen fiebre o escalofríos, tos, falta de aliento o dificultad para respirar, fatiga, dolores musculares o corporales, cefalea, pérdida del gusto u olfato, irritación de garganta, congestión o rinorrea, náuseas o vómitos, y diarrea. Actualmente, no hay ninguna vacuna aprobada por la FDA para el COVID-19. Por tanto, existe una necesidad urgente de un método de inmunización para combatir la pandemia de COVID-19.
Sumario de la divulgación
En el presente documento se proporciona una vacuna de poliomielitis para su uso en (i) prevenir a una persona de una infección por un virusCoronaviridae,(ii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra un virusCoronaviridae,(iii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra síndrome respiratorio agudo grave provocado por una infección de un virusCoronaviridae,o (iv) reducir la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad infecciosa provocada por un virusCoronaviridaeen una persona; en la que la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra niveles de anticuerpos anti-RDRP de SARS-CoV-2 antes y después de la inmunización con vacuna de poliovirus de sujetos humanos adultos.
La figura 2 muestra niveles de anticuerpos anti-RDRP de SARS-CoV-2 antes de y durante la pandemia de COVID-19 de sujetos humanos pediátricos.
Descripción detallada
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en el presente documento, a continuación se definen varios términos.
Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en bioquímica, biología, inmunología, virología y farmacología descritos en el presente documento son aquellos bien conocidos y habitualmente empleados en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
Se pretende que los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyan aliviar o anular un trastorno, una enfermedad o una afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, la enfermedad o la afección; o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del propio trastorno, la propia enfermedad o la propia afección. Se pretende que los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” incluyan un método de retardar y/o impedir la aparición de un trastorno, una enfermedad o una afección, y/o sus síntomas acompañantes; evitar que una persona adquiera un trastorno, una enfermedad o una afección; o reducir el riesgo de que una persona adquiera un trastorno, una enfermedad o una afección.
Los términos “aliviar” y “alivio” se refieren a mitigar o reducir uno o más síntomas (por ejemplo, dolor) de un trastorno, una enfermedad o una afección. Los términos también pueden referirse a reducir efectos adversos asociados con un principio activo. Algunas veces, los efectos beneficiosos que una persona deriva de un agente profiláctico o terapéutico no dan como resultado una cura del trastorno, la enfermedad o la afección.
Se pretende que el término “cantidad eficaz” o “cantidad inmunológicamente eficaz” incluya la cantidad de una vacuna que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno, la enfermedad o la afección que está previniéndose o aliviándose.
El término “aproximadamente” o “de manera aproximada” significa un error aceptable para un valor particular tal como determina un experto habitual en la técnica, que depende, en parte, de cómo se mide o determina el valor. En determinadas realizaciones, el término “aproximadamente” o “de manera aproximada” significa dentro de 1, 2 ó 3 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término “aproximadamente” o “de manera aproximada” significa dentro del 25 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de un valor o intervalo dado.
En el presente documento se proporciona una vacuna de poliomielitis para su uso en (i) prevenir a una persona de una infección por un virusCoronaviridae,(ii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra un virusCoronaviridae,(iii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra síndrome respiratorio agudo grave provocado por una infección de un virusCoronaviridae,o (iv) reducir la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad infecciosa provocada por un virusCoronaviridaeen una persona; en la que la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada.
En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees un virusCoronavirinae.En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees unBetacoronavirus.En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees un SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, o MERS-CoV. En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees un SARS-CoV-1. En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees un SARS-CoV-2. En determinadas realizaciones, el virusCoronaviridaees un MERS-CoV.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada (IPV). En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende poliovirus de tipo 1 (Mahoney) inactivado, poliovirus de tipo 2 (MEF-1) inactivado, poliovirus de tipo 3 (Saukett) inactivado, o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis comprende poliovirus de tipo 1 inactivado. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis comprende poliovirus de tipo 2 inactivado. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis comprende poliovirus de tipo 3 inactivado. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis comprende poliovirus de tipo 1 inactivado, poliovirus de tipo 2 inactivado, y poliovirus de tipo 3 inactivado.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es IPOL®. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende aproximadamente 40 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 1 inactivado, aproximadamente 8 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 2 inactivado, 32 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 3 inactivado, o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende aproximadamente 40 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 1 inactivado. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende aproximadamente 8 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 2 inactivado. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende 32 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 3 inactivado.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada que comprende aproximadamente 40 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 1 inactivado, aproximadamente 8 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 2 inactivado, y 32 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 3 inactivado.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía oral o parenteral. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía oral. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía parenteral. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía intradérmica. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía intramuscular. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis inactivada se administra por vía subcutánea.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 veces, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 veces, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 veces, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces durante la vida. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 veces durante la vida. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 veces durante la vida. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 veces durante la vida. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces durante la vida.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez o dos veces. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez como dosis de refuerzo. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez como dosis de refuerzo durante una pandemia. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra una vez como dosis de refuerzo durante una pandemia de COVID-19.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente un año, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 14 días. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente un año. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente 6 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente 3 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente 2 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente 1 mes. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces en el plazo de aproximadamente 14 días.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con un intervalo que oscila entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 6 meses, entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 3 meses, entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 1 mes. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con un intervalo que oscila entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 6 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con un intervalo que oscila entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 3 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con un intervalo que oscila entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 2 meses. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con un intervalo que oscila entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 1 mes.
En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con la primera dosis como dosis de sensibilización y la segunda dosis como dosis de refuerzo. En determinadas realizaciones, la vacuna de poliomielitis se administra dos veces con ambas dosis como dosis de refuerzo.
En determinadas realizaciones, la persona a la que se le administra la vacuna de poliomielitis no está vacunada contra un poliovirus. En determinadas realizaciones, la persona no vacunada recibe 1, 2 ó 3 dosis de la vacuna de poliomielitis. En determinadas realizaciones, la persona no vacunada recibe 1 dosis de la vacuna de poliomielitis. En determinadas realizaciones, la persona no vacunada recibe 2 dosis de la vacuna de poliomielitis en el plazo de aproximadamente 1 o aproximadamente dos meses. En determinadas realizaciones, la persona no vacunada recibe 3 dosis de la vacuna de poliomielitis en el plazo de aproximadamente 3 meses o aproximadamente dos años.
En determinadas realizaciones, la persona a la que se le administra la vacuna de poliomielitis está vacunada de manera incompleta contra un poliovirus. En determinadas realizaciones, la persona vacunada de manera incompleta recibe 1 ó 2 dosis de la vacuna de poliomielitis. En determinadas realizaciones, la persona vacunada de manera incompleta recibe 1 dosis de la vacuna de poliomielitis. En determinadas realizaciones, la persona vacunada de manera incompleta recibe 2 dosis de la vacuna de poliomielitis en el plazo de aproximadamente 1 o aproximadamente dos meses.
En determinadas realizaciones, la persona a la que se le administra la vacuna de poliomielitis está vacunada de manera completa. En determinadas realizaciones, la persona vacunada de manera completa recibe 1 dosis de la vacuna de poliomielitis.
En determinadas realizaciones, la cantidad inmunológicamente eficaz de la vacuna de poliomielitis inactivada está oscilando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades de antígeno D de un poliovirus inactivado. En determinadas realizaciones, la cantidad inmunológicamente eficaz de la vacuna de poliomielitis inactivada está oscilando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 unidades de antígeno D de un poliovirus inactivado. En determinadas realizaciones, la cantidad inmunológicamente eficaz de la vacuna de poliomielitis inactivada está oscilando entre aproximadamente 2 y aproximadamente 200 unidades de antígeno D de un poliovirus inactivado. En determinadas realizaciones, la cantidad inmunológicamente eficaz de la vacuna de poliomielitis inactivada está oscilando entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 unidades de antígeno D de un poliovirus inactivado. En determinadas realizaciones, la cantidad inmunológicamente eficaz de la vacuna de poliomielitis inactivada está oscilando entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades de antígeno D de un poliovirus inactivado.
La divulgación se entenderá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Vacunación contra COVID-19 con vacuna de poliomielitis inactivada
Cuatro sujetos tomaron voluntariamente, cada uno, una dosis de refuerzo de IPOL® tal se como recomienda en el prospecto de IPOL® durante la pandemia de COVID-19. El sujeto 1 (44 años, mujer) es una profesional sanitaria de más de 20 años de experiencia. Durante la pandemia de COVID-19, el sujeto 1 se había expuesto a COVID-19 en muchas ocasiones. El sujeto 1 y su familia estaban planeando viajar fuera del país. El sujeto 1 animó a los miembros de su familia (sujeto 2, su marido, (47 años), sujeto 3, su hermana a sus 50, sujeto 4, su padre (79 años), y sujeto 5, su madre (76 años)) a actualizar todas sus inmunizaciones antes del viaje. Los sujetos 1 y 3 a 5 recibieron una dosis de refuerzo de IPOL® en junio de 2020 durante la pandemia de COVID19, pero el sujeto 2 decidió no recibir ninguna dosis de refuerzo.
El sujeto 2 sin recibir ninguna dosis de refuerzo enfermó posteriormente y dio positivo para COVID-19 poco después. El sujeto 2 tuvo desde entonces fiebres de bajo grado incesantes (durante más de cinco semanas), cierta confusión, y debilidad crónica. Aunque los sujetos 1 y 3 a 5 habían tenido un contacto frecuente con el sujeto 2, ninguno de ellos enfermó.
Los sujetos 4 y 5, los padres del sujeto 1, son ancianos y tienen mala salud. El sujeto 3, una hermana del sujeto 1, también tiene mala salud con antecedentes de accidente cerebrovascular y parálisis cerebral pasados. Los tres fueron vacunados y continuaron en buen estado sin signos de enfermedad a pesar del contacto con el sujeto 2.
Ejemplo 2
Vacunación contra COVID-19 con vacuna de poliomielitis inactivada
El sujeto A, una mujer generalmente sana de 70 años, recibió una dosis de refuerzo de IPOL® antes de viajar a Marruecos en octubre de 2019. Su marido, el sujeto B, un hombre generalmente sano de 69 años, recibió una dosis de refuerzo de IPOL® por asesoramiento de su médico el 12 de octubre de 2020. Los sujetos A y B estaban casados y vivían juntos.
El 14 de octubre de 2020, su ama de llaves tenía los síntomas de una garganta seca, pero continuó trabajando en su casa. Mientras trabajaba en la casa, la ama de llaves tenía puesta una mascarilla facial de nivel 3, una pantalla facial, y guantes. El sujeto A estaba en la casa durante el tiempo en que la ama de llaves estaba trabajando. La ama de llaves dio positivo posteriormente para COVID-19. El marido de la ama de llaves también se sometió a prueba y se encontró que era negativo en el momento.
Cinco días después de su exposición a la ama de llaves, el sujeto A se despertó con una garganta irritable, que comenzó el 16 de octubre de 2020 y duró hasta el 19 de octubre de 2020. El 19 de octubre de 2020, dio positivo para COVID-19. El 20 de octubre de 2020, sus síntomas se resolvieron y volvió a someterse a prueba, pero esta vez dio negativo. El sujeto B, que recibió una dosis de refuerzo de vacuna de poliomielitis recientemente, dio negativo para COVID-19 el 14 y el 24 de octubre de 2020.
En resumen, los dos sujetos ancianos (sujetos A y B) se expusieron a una ama de llaves positiva para COVID-19. El sujeto A, que tenía una dosis de refuerzo de vacuna de poliomielitis hacía un año, desarrolló síntomas leves y dio positivo para COVID-19 mediante una prueba de<p>C<t>un día después de la exposición, pero dio negativo al día siguiente usando la misma prueba de PCT. El sujeto B, que tenía una dosis de refuerzo de vacuna de poliomielitis recientemente, nunca desarrolló síntomas y dio negativo durante el tiempo.
Ejemplo 3
Vacunación contra COVID-19 con vacuna de poliomielitis inactivada
Se produjo un brote de COVID-19 en el lugar de trabajo con 6 empleados en una instalación relacionada con la atención sanitaria. Cinco de los empleados recibieron una dosis de refuerzo de IPOL®, y el sexto empleado, un adulto varón joven, no lo hizo. Posteriormente, el adulto joven contrajo COVID-19 y llevó el virus al lugar de trabajo durante el periodo asintomático. Pocos días después, comenzó a mostrar algunos síntomas de COVID-19. Los cinco empleados restantes dieron positivo para COVID-19 mediante PCR, pero ninguno de ellos mostró ningún síntoma de COVID-19.
Ejemplo 4 (ejemplo comparativo)
Vacunación contra COVID-19 con vacuna de poliomielitis viva atenuada
En la primera semana de diciembre de 2020, a un adulto se le inocularon 2 gotas de una disolución de OPV. El adulto se reunió con seis personas en una fiesta de Año Nuevo en Malasia. Pocos días después, las seis personas contrajeron COVID-19. Sin embargo, el adulto varón daba negativo para COVID-19.
Ejemplo 5 (ejemplo comparativo)
Vacunación contra COVID-19 con vacuna de poliomielitis viva atenuada
En la primera semana de diciembre de 2020, a todos los adultos de una familia se les inocularon 2 gotas de una disolución de OPV, excepto a una mujer embarazada. Después de una fiesta de reunión familiar de Año Nuevo, la mujer embarazada contrajo COVID-19 con síntomas menores, y su marido inoculado que vivía con ella dio negativo para COVID-19 y no tuvo síntomas de COVID-19.
Ejemplo 6
Preparación de RDRP recombinante
Se amplificó una región codificante del gen de RDRP de SARS-CoV-2 mediante PCR a partir de un ADNc de SARS-CoV-2 sometido a transcripción inversa a partir de un ARN viral de SARS-CoV-2 y se clonó en vector de expresión pADX50 de células de insecto AMERIDX®. Después de la confirmación de la secuenciación, se transfectó de manera transitoria el vector purificado en una línea de células de insecto Schneider 2 (S2). Después de la inducción mediante un inductor de ADX, se purificó la proteína RDRP expresada mediante una columna de afinidad de Ni-NTA y se purificó adicionalmente mediante cromatografía con DETA SEPHAROSE. Ejemplo 7
Inmunotransferencia de tipo Western para analizar anticuerpos humanos anti-RDRP de SARS-CoV-2
Se mezclaron una proteína RDRP de poliovirus recombinante (SEQ ID NO: 1) y dos proteínas RDRP de SARS-CoV-2 recombinantes (SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3) con un tampón de carga de SdS-PAGE y se separaron en un gel de proteína mediante electroforesis. Después de transferir las proteínas en el gel a una membrana de nitrocelulosa mediante electroforesis, se bloqueó la membrana con BSA al 5 % y luego se trató con una muestra de suero humano diluida para analizarse durante 30 min. Se lavó la membrana y se incubó con anticuerpo de cabra anti-IgG/IgA/IgM humana conjugado con una enzima HRP durante 30 min. Se lavó la membrana y se trató con un sustrato de inmunotransferencia de tipo Western PIERCE™ ECL para generar señales de quimioluminiscencia, que se detectaron y analizaron. Se analizaron cuatro sujetos usando este ensayo, y los resultados se resumen en la tabla 1, donde el control positivo es un individuo que recibió recientemente una dosis de refuerzo de IPOL®.
Tabla 1
Ejemplo 8
Ensayo ELISA para analizar anticuerpos humanos anti-RDRP de SARS-CoV-2
Se recubrieron independientemente los pocillos de una placa de ELISA con una proteína RDRP de poliovirus recombinante (SEQ ID NO: 1) y dos proteínas RDRP de SARS-CoV-2 recombinantes (SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3) mediante la adición de una de las proteínas (100 |il) en un tampón de recubrimiento (carbonato de sodio 100 mM) a un pocillo. Se incubó la placa de ELISA a temperatura ambiente durante la noche o 4 horas a 37 °C y luego se bloqueó con BSA al 5 % en solución salina tamponada con fosfato. Se añadió a los pocillos suero o plasma humano diluido que iba a analizarse y se incubó la placa a temperatura ambiente. Después de lavar con un tampón de lavado de ELISA, se incubó la placa con anticuerpo de cabra anti-IgG/IgA/IgM humana conjugado con una enzima HRP. Se añadió un sustrato de TMB. Se detuvo la reacción mediante la adición de ácido sulfúrico 2 M. Se leyó la placa con un lector de placas de ELISA. Se analizaron cuatro sujetos humanos para detectar anticuerpos anti-RDRP de SARS-CoV-2, y los resultados se resumen en la tabla 2.
Se analizaron sesenta y nueve muestras de suero adicionales de sujetos humanos adultos para detectar anticuerpos anti-RDRP de SARS-CoV-2, de las cuales cuarenta y ocho eran muestras con vacunación previa con poliovirus y veintiuna eran muestras con vacunación posterior con poliovirus. Para el análisis, se diluyó 1:250 cada muestra de suero. Los resultados se muestran en la figura 1. A modo de comparación, también se analizaron de manera similar cincuenta y siete muestras de suero de sujetos pediátricos para detectar anticuerpos anti-RDRP de SARS-CoV-2, de las cuales cuarenta eran muestras previas a la pandemia y diecisiete eran muestras de la pandemia. Los resultados se muestran en la figura 2.
Tabla 2
Ejemplo 9
Actividad antiviral contra SARS-CoV-2 vivo
Se sometieron a prueba cuatro muestras de suero (muestras 1, 2, 3 y 4) para determinar su actividad antiviral contra un SARS-CoV-2 vivo (cepa MEX-BC2/2020). La muestra 1 era una muestra de suero de un individuo menor de 5 años. La muestra 2 era una muestra de suero de un individuo menor de 5 años. La muestra 3 era un suero de un individuo (43 años, mujer) que recibió una dosis de refuerzo de IPOL® en junio de 2020. La muestra 4 era un suero de un individuo (47 años, varón) antes de recibir la dosis de refuerzo. Se usaron dos protocolos de ensayo diferentes (protocolos 1 y 2) para evaluar la actividad antiviral.
Ensayo antiviral - Protocolo 1:
Para evaluar la actividad antiviral contra SARS-CoV-2 (MEX-BC2/2020), se realizó un ensayo antiviral basado en CPE infectando células Vero E6 en presencia o ausencia de una muestra de suero. La infección de las células conduce a un efecto citopático significativo y a la muerte celular después de 4 días de infección. En este ensayo, se usó la reducción de CPE en presencia de una muestra de suero para determinar su actividad antiviral. Se realizó un ensayo de viabilidad en paralelo para cada muestra de suero.
Las células Vero E6 se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal (FBS) al 10 %. Las células se sembraron y se incubaron durante 24 h antes de preincubarse con una muestra de suero. Después de retirar el cultivo celular de las células, cada muestra de suero en diluciones en serie se añadió a las células y se incubó durante 1 h a 37 °C en una incubadora humidificada. Luego se expusieron las células al inóculo viral resuspendido en DMEM con FBS al 2 %. La cantidad de inóculo viral se tituló previamente para dar como resultado una respuesta inhibidora lineal por un agente antiviral con actividad contra SARS-CoV-2. Las células se incubaron en presencia del inóculo viral y una muestra de suero durante 96 h. Luego se determinó la viabilidad celular usando el ensayo de captación de rojo neutro.
El CPE inducido por virus se monitorizó bajo el microscopio después de 3 días de infección y en el día 4, las células se tiñeron con rojo neutro para determinar la viabilidad celular. Las células viables incorporan rojo neutro en sus lisosomas. La captación se basa en la capacidad de las células vivas para mantener el pH dentro de los lisosomas más bajo que en el citoplasma. Este proceso requiere ATP. Dentro del lisosoma, el colorante se carga y se retiene. Después de una incubación de 3 h con rojo neutro (0,033 %), se lavó el colorante extra y luego se extrajo el rojo neutro tomado por los lisosomas durante 15 min con una disolución que contenía etanol al 50 % y ácido acético al 1 % para monitorizar la absorbancia a 540 nm.
Cada muestra de suero se evaluó por duplicado usando diluciones en serie de 2 veces. Los controles incluían células no infectadas (“infectadas de manera simulada”) y células infectadas a las que sólo se les añadió vehículo. Se realizaron curvas completas de plasma positivo de pacientes convalecientes (COV(+)) y GS-441524 como inhibidores de control positivo. GS-441524 es el principal metabolito de remdesivir, un agente antiviral de amplio espectro que bloquea la ARN polimerasa de SARS-CoV-2.
Se calculó la absorbancia promedio a 540 nm (A540) observada en células infectadas (en presencia de vehículo solo) y luego se restó de todas las muestras para determinar la inhibición del CPE inducido por virus. Luego se normalizaron los puntos de datos con respecto a la señal de A540 promedio observada en células no infectadas (“simuladas”) después de restar la señal de absorbancia observada en células infectadas. En el ensayo basado en CPE con rojo neutro, las células no infectadas permanecieron viables y captaron el colorante a niveles más altos que las células no viables. En ausencia de un agente antiviral, el CPE inducido por virus destruye las células infectadas y conduce a una A540 más baja (este valor es igual al 0 % de inhibición). En cambio, la incubación con un agente antiviral (COV(+) o GS-441524) previene el CPE inducido por virus y conduce a niveles de absorbancia similares a los observados en células no infectadas. La recuperación completa de la viabilidad celular en células infectadas representa el 100 % de inhibición de la replicación del virus.
Ensayo antiviral - Protocolo 2:
Para evaluar la actividad antiviral contra SARS-CoV-2 (MEX-BC2/2020), se realizó un ensayo antiviral basado en CPE infectando células Vero E6 en presencia o ausencia de una muestra de suero. La infección de las células conduce a un efecto citopático significativo y a la muerte celular después de 4 días de infección. En este ensayo, se usó la reducción de CPE en presencia de una muestra de suero para determinar su actividad antiviral. Se realizó un ensayo de viabilidad en paralelo para cada muestra de suero.
Las células Vero E6 se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal (FBS) al 10 %. Las células se sembraron y se incubaron durante 24 h antes de preincubarse con virus. Después de retirar el cultivo celular de las células, las células se expusieron al inóculo viral resuspendido en DMEM con FBS al 2 % durante 3 h a 37 °C en una incubadora humidificada. La cantidad de inóculo viral se tituló previamente para dar como resultado una respuesta inhibidora lineal por un agente antiviral con actividad contra SARS-CoV-2. Luego se añadió cada muestra de suero en diluciones en serie a las células infectadas. Las células se incubaron en presencia del inóculo viral y una muestra de suero durante 96 h. Luego se determinó la viabilidad celular usando el ensayo de captación de rojo neutro.
El CPE inducido por virus se monitorizó bajo el microscopio después de 3 días de infección y en el día 4, las células se tiñeron con rojo neutro para determinar la viabilidad celular. Las células viables incorporan rojo neutro en sus lisosomas. La captación se basa en la capacidad de las células vivas para mantener el pH dentro de los lisosomas más bajo que en el citoplasma. Este proceso requiere ATP. Dentro del lisosoma, el colorante se carga y se retiene. Después de una incubación de 3 h con rojo neutro (0,033 %), se lavó el colorante extra y luego se extrajo el rojo neutro tomado por los lisosomas durante 15 min con una disolución que contenía etanol al 50 % y ácido acético al 1 % para monitorizar la absorbancia a 540 nm.
Cada muestra de suero se evaluó por duplicado usando diluciones en serie de 2 veces. Los controles incluían células no infectadas (“infectadas de manera simulada”) y células infectadas a las que sólo se les añadió vehículo. Se realizaron curvas completas de plasma positivo de pacientes convalecientes (COV(+)) y GS-441524 como inhibidores de control positivo. GS-441524 es el principal metabolito de remdesivir, un agente antiviral de amplio espectro que bloquea la ARN polimerasa de SARS-CoV-2.
Se calculó la absorbancia promedio a 540 nm (A540) observada en células infectadas (en presencia de vehículo solo) y luego se restó de todas las muestras para determinar la inhibición del CPE inducido por virus. Luego se normalizaron los puntos de datos con respecto a la señal de A540 promedio observada en células no infectadas (“simuladas”) después de restar la señal de absorbancia observada en células infectadas. En el ensayo basado en CPE con rojo neutro, las células no infectadas permanecieron viables y captaron el colorante a niveles más altos que las células no viables. En ausencia de un agente antiviral, el CPE inducido por virus destruye las células infectadas y conduce a una A540 más baja (este valor es igual al 0 % de inhibición). En cambio, la incubación con un agente antiviral (COV(+) o GS-441524) previene el CPE inducido por virus y conduce a niveles de absorbancia similares a los observados en células no infectadas. La recuperación completa de la viabilidad celular en células infectadas representa el 100 % de inhibición de la replicación del virus.
Ensayo de viabilidad:
Las células no infectadas se incubaron con las mismas ocho concentraciones de una muestra de suero que las usadas en los ensayos antivirales. La temperatura de incubación y la duración del periodo de incubación reflejaron las condiciones de prevención del ensayo de CPE inducido por virus, y se evaluó la viabilidad celular con el mismo método de captación de rojo neutro que se usó en los ensayos antivirales. El grado de viabilidad se monitorizó midiendo la absorbancia a 540 nm. Cuando se analizaron los datos, los niveles de fondo obtenidos de los pocillos sin células se restaron de todos los puntos de datos. Los valores de lectura de absorbancia se proporcionaron como porcentaje de la señal promedio observada en células no infectadas tratadas con vehículo solo.
Resultados
Se observó un efecto antiviral para las muestras 1 y 3 a las diluciones 1:8 y 1:32. El efecto antiviral fue más fuerte cuando las muestras de suero se preincubaron con las células Vero E6 (protocolo 1) que cuando las muestras de suero se añadieron después de la adsorción viral (protocolo 2). En el protocolo 1, las muestras 2 y 3 llevaron los niveles de captación de rojo neutro a aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 40 %, respectivamente, en comparación con las células no infectadas. Tal como se esperaba, las muestras 2 y 4 no presentaron inhibición significativa del CPE inducido por virus en el protocolo 1.
Cuando las muestras de suero se evaluaron con el protocolo 2, se observó cierta prevención del CPE con la muestra 4, pero la captación de rojo neutro sólo alcanzó el 25-30 % del nivel observado en las células no infectadas. No se observó ningún efecto con las muestras 1, 2 y 3 cuando las muestras de suero se añadieron después de la adsorción viral.
No se observó citotoxicidad en el ensayo de viabilidad a las concentraciones evaluadas para cada muestra de suero.
Las secuencias descritas en el presente documento se proporcionan en la tabla de secuencias a continuación.
Tabla de secuencias
Los ejemplos expuestos anteriormente se proporcionan para dar a los expertos habituales en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo realizar y usar las realizaciones reivindicadas, y no se pretende que limiten el alcance de lo que se da a conocer en el presente documento.
Claims (11)
1. Vacuna de poliomielitis para su uso en (i) prevenir a una persona de una infección por un virusCoronaviridae,(ii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra un virusCoronaviridae,(iii) inducir una respuesta inmunitaria protectora en una persona contra síndrome respiratorio agudo grave provocado por una infección de un virusCoronaviridae,o (iv) reducir la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad infecciosa provocada por un virusCoronaviridaeen una persona; en la que la vacuna de poliomielitis es una vacuna de poliomielitis inactivada.
2. Vacuna de poliomielitis para su uso según la reivindicación 1, en la que la vacuna de poliomielitis es para su uso en prevenir a una persona de una infección por un virusCoronaviridae.
3. Vacuna de poliomielitis para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que el virusCoronaviridaees un virusCoronavirinae.
4. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el virusCoronaviridaees un coronavirus-1 de síndrome respiratorio agudo grave, un coronavirus-2 de síndrome respiratorio agudo grave, o un coronavirus relacionado con síndrome respiratorio de Oriente Medio.
5. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el virusCoronaviridaees un coronavirus-2 de síndrome respiratorio agudo grave.
6. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la vacuna de poliomielitis inactivada comprende poliovirus de tipo 1 (Mahoney) inactivado, poliovirus de tipo 2 (MEF-1) inactivado, poliovirus de tipo 3 (Saukett) inactivado, o una mezcla de los mismos.
7. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la vacuna de poliomielitis inactivada comprende poliovirus de tipo 1 inactivado, poliovirus de tipo 2 inactivado, y poliovirus de tipo 3 inactivado; o en la que la vacuna de poliomielitis inactivada comprende aproximadamente 40 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 1 inactivado, aproximadamente 8 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 2 inactivado, y 32 unidades de antígeno D de poliovirus de tipo 3 inactivado.
8. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la vacuna de poliomielitis se formula para administración oral o parenteral.
9. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la vacuna de poliomielitis se formula para administración oral.
10. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la vacuna de poliomielitis se formula para administración parenteral.
11. Vacuna de poliomielitis para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10, en la que la vacuna de poliomielitis se formula para administración intradérmica, intramuscular o subcutánea.
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