ES2988563T3 - Inhibidores de la quinasa RHO y composiciones y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan ciertos inhibidores de ROCK (rho-quinasas o quinasas rho-asociadas), que son útiles como medicamento, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la quinasa RHO y composiciones y métodos de uso de los mismos
CAMPO
[0001] Aquí se proporcionan ciertos inhibidores de ROCK (rho-quinasas o quinasas asociadas a rho), composiciones de los mismos y métodos para su uso.
FONDO
[0002] Las Rho-kinasas ("ROCK") son proteínas que son moduladores bioquímicos potentes y generalizados implicados en múltiples procesos biológicos. En humanos, ROCK tiene dos isoformas distintas, ROCK1 y ROCK2, que son miembros de la familia AGC de serina/treonina quinasas y se expresan de forma ubicua en todos los tejidos. ROCK1 y ROCK2 desempeñan papeles centrales en numerosas funciones celulares, como la contracción de las células musculares lisas, la citocinesis, la proliferación celular, la adhesión celular y la migración celular, lo que indica que tienen aplicaciones terapéuticas de gran alcance potencial. Entre otras, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, oculares, disfunción eréctil, cáncer, gastrointestinales y fibróticas,
enfermedades neurodegenerativas, lesiones neurológicas, dolor crónico y neuropático, y diabetes.
[0003] Se ha descrito que los componentes de la señalización ROCK están elevados en componentes celulares cerebrales y sanguíneos de pacientes con enfermedad de Huntington (HD). De forma correspondiente, la identificación de conjuntos primarios y secundarios de proteínas que interactúan con la huntingtina (HTT) condujo a la identificación de componentes de la señalización Rho GTPasa que actúan como modificadores de la toxicidad de la HTT mutante (mHTT). Además, el filtrado secuencial de interacciones en red aplicado sobre interaccionadores HTT conocidos y nuevos identifica a ROCK1 como interaccionador HTT, lo que sugiere que los niveles alterados de ROCK en la HD podrían desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad. El tratamiento de cultivos celulares que expresan fragmentos de poliglutamina (como en la HTT mutada) con un aumento de la expresión de la proteína profilina de la corriente descendente de ROCK o de inhibidores de ROCK conduce a una disminución de la agregación de mHTT.
[0004] ROCK desempeña un papel en otras enfermedades y lesiones neurológicas. Los niveles de proteína ROCK y la activación de su vía de señalización aumentan en el cerebro de pacientes con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, la disminución de la expresión de ROCK1 mediante el tratamiento con ARNi en neuronas corticales primarias redujo los niveles de p-amiloide.
[0005] El documento WO2005068468A2 describe compuestos "que son útiles como inhibidores de la proteína quinasa". Se dice que los compuestos son "útiles para tratar o disminuir la gravedad de diversos trastornos, como los accidentes cerebrovasculares, los trastornos inflamatorios, las enfermedades autoinmunes como el LES, el lupus y la psoriasis, los trastornos proliferativos como el cáncer y las afecciones asociadas al trasplante de órganos".
[0006] Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de nuevos fármacos para tratar enfermedades neurodegenerativas como la HD, la enfermedad de Parkinson y el Alzheimer, entre otras.
RESUMEN
[0007] La presente divulgación se refiere a compuestos útiles para inhibir ROCK. Algunas realizaciones proporcionan un compuesto de Fórmula I:
o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, en el que:
el anillo B es un anillo arilo de 6-10 miembros o un anillo heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-5 R4;
X es -O- o -N(R3)-;
R1 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
R2 es oxo, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o alcoxi C1-3; o
dos R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R3 es H o alquilo C1-3; o
R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o haloalcoxi C1-3; o
dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o alquilo C1-3; y
n es 0, 1 ó 2.
[0008] También se proporcionan compuestos adicionales como los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0009] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0010] La composición farmacéutica puede prepararse mediante un proceso que comprende mezclar un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0011] También se proporciona un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir una afección o trastorno en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, en el que la afección o trastorno se selecciona entre enfermedad de Huntington (HD), lesión medular y/o cerebral, hipertensión pulmonar crónica, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, malformación cavernosa cerebral, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer (AD), glaucoma, esclerosis múltiple (MS), lesiones corneales, diabetes, dolor crónico y/o neuropático, ictus, isquemia, retinopatía, atrofia muscular espinal (SMA), disfunción eréctil, nefropatía (no hipertensiva), nefropatía hipertensiva, hipertensión (tensión arterial alta), lesión del nervio óptico, fibrosis hepática, lupus, insuficiencia hepática tras trasplante, encefalomielitis, epilepsia y glioblastoma.
[0012] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado entre los de la Tabla 1, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0013] La siguiente descripción expone realizaciones ejemplares de la presente tecnología. Debe reconocerse, sin embargo, que tal descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.
[0014] Tal y como se utilizan en la presente especificación, las siguientes palabras, frases y símbolos tienen en general el significado que se indica a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
[0015] Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 se une a través del átomo de carbono.
[0016] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Un grupo "opcionalmente sustituido" es aquel que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con los grupos indicados o definidos. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" engloba tanto "alquilo" como "alquilo sustituido", tal como se definen a continuación. Se entenderá por los expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente impracticables, sintéticamente inviables y/o inherentemente inestables.
[0017] "Alquilo" abarca una cadena recta y una cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, el alquilo C1-C6 abarca tanto el alquilo de cadena recta como el de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3- hexilo, 3-metilpentilo y similares. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende abarcar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye npropilo e isopropilo.
[0018] El alquileno es otro subconjunto del alquilo, que se refiere a los mismos residuos que el alquilo, pero que tienen dos puntos de unión. Los grupos alquileno suelen tener de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 8 átomos de carbono, como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, el alquileno Ci es un grupo metileno. El término "alquileno" abarca los di-radicales de cadena recta y de cadena ramificada que tienen el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, como de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de alquileno C1-C4 son metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1 -butileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4-butileno, 2-metil-1,2-propileno y 2-metil-1,3-propileno.
[0019] Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2- hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Los grupos alcoxi suelen tener de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno.
[0020] "Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Así, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-5-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. Del mismo modo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no engloba ni se solapa con "heteroarilo", tal como se define en el presente documento, independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto el quinolin-5-ilo como el quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, el arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, el arilo es fenilo.
[0021] Los radicales bivalentes formados a partir de derivados bencénicos sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenilénicos sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-il" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se denominan añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno.
[0022] "Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, así como grupos de anillos puente, espirocíclicos y enjaulados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura madre a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-5-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo, es decir, se considera un grupo arilo. Un cicloalquilo puede ser un "cicloalquenilo", que es un cicloalquilo que incluye al menos una unidad de insaturación.
[0023] El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
[0024] El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo C1-6 en el que el alquilo está sustituido con un halógeno hasta totalmente sustituido y un haloalquilo C1-6 totalmente sustituido puede estar representado por la fórmula CnL2n+1 en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 o 4; cuando hay más de un halógeno presente, pueden ser iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I, como F. Los ejemplos de grupos haloalquilo C1-4 incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
[0025] El término "hidroxialquilo" denota un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que el alquilo está sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxi, con un grupo hidroxi en cada átomo de carbono. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-sec-butilo, 3,4-dihidroxibutilo y similares.
[0026] El término "haloalcoxi" denota un haloalquilo que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
[0027] "Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, de 5 a 12, o heteroarilo de 5 a 10 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y siendo los restantes átomos del anillo carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 1. A menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura madre por un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Además, cuando el azufre está presente en un anillo heteroarilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O- o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0028] En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Algunos ejemplos son pirrol, pirazol, imidazol, triazol (p. ej., 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (p. ej., 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (p. ej, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
[0029] En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Ejemplos: indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-bjpiridina, 1H-pirazolo[3,4-bjpiridina, 3H-imidazo[4,5- bjpiridina, 3H-[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3- b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H-[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3- c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-cjpiridina, 3H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-bjpiridina, isoxazolo[5,4- bjpiridina, [1,2,3joxadiazolo[5,4-bjpiridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-cjpiridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-cjpiridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-bjpiridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-bjpiridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3jtiadiazolo[4,5- bjpiridina, tieno[2,3-cjpiridina, tiazolo[5,4-cjpiridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3jtiadiazolo[5,4-cjpiridina, tieno[3,2-cjpiridina, tiazolo[4,5-cjpiridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3jtiadiazolo[4,5-cjpiridina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (p. ej., 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6- naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-ajpiridina, 1H-pirazolo[3,4-djtiazol, 1H-pirazolo[4,3-djtiazol y imidazo[2,1-bjtiazol.
[0030] En otros casos, los grupos heteroarilo policíclico pueden incluir un anillo no aromático (p. ej., cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-ietrahidrobenzo/djtiazol-2-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo/d]tiazol-5-ilo (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo.
[0031] "Heterocicloalquilo" indica un anillo no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene el número de átomos indicado (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 7, heterocicloalquilo de miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y siendo los restantes átomos del anillo carbono. El término "heterocicloalquilo" incluye los grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterocicloalquilo que tiene al menos un doble enlace) y puede comprender una o más fracciones oxo (=O) o N-óxido (-O'). Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos (es decir, heteromonocíclicos) o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos (es decir, heterobicíclicos), incluidos los sistemas de anillos espirocíclicos y con puente). Es decir, la definición de heterobicíclico abarca un anillo heteromonocíclico 1,1 -disustituido con un grupo cicloalquilo o heteromonocíclico, así como un sistema de anillos en el que un anillo heteromonocíclico está 1,2- o 1,3-fusionado a otro anillo cicloalquilo o heteromonocíclico (donde un átomo de carbono o nitrógeno puede formar la unión del anillo (cuando la estructura es químicamente factible)), así como un sistema de anillos en el que un anillo heteromonocíclico tiene un puente alquilo C1-C2, así como un sistema de anillos en el que un anillo heteromonocíclico está fusionado en 1,2 con un anillo aromático o heteroaromático, siempre que la fracción esté unida a la estructura original a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático.
[0032] Ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclicos (es decir, heteromonocíclicos) incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
[0033] Ejemplos de un grupo heterobiciclo C6 incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il.
[0034] Ejemplos de un grupo heterobiciclo Cs-C-ioque tiene un anillo aromático incluyen indolin-1-il, isoindolin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il, 3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il, y 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il.
[0035] Ejemplos de sistemas de anillos heterobiciclo que incluyen un espirociclo incluyen: 1-oxa-5-azaspiro[3.3jheptan-5-il, 1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 1,5-diazaspiro[3.3]heptan-1-il, 1,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il, 1,6-diazaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, 1oxa-5-azaspiro[3.4]octan-5-il, 1-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il, 2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-5-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il, 1,5-diazaspiro[3.4]octan-5-il, 1,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-5-il, 2,6-diazaspiro[3.4"]octan-6-il, 1-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-il, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 2-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-il, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,5-diazaspiro[3.5]nonan-5-il, 1.6- diazaspiro[3.5]nonan-6-il, 1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 2,5-diazaspiro[3.5]nonan-5-il, 2,6- diazaspiro[3.5]nonan-6-il, 2.7- diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 1-oxa-5-azaspiro[3.6]decan-5-il, 1-oxa-6-azaspiro[3.6]decan-6-il, 1-oxa-7-azaspiro[3.6]decan-7-il, 2-oxa-5-azaspiro[3.6]decan-5-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.6]decan-6-il, 2-oxa-7-azaspiro[3.6]decan-7-il, 1.5- diazaspiro[3.6]decan- 5-il, 1,6-diazaspiro[3.6]decan-6-il, 1,7-diazaspiro[3.6]decan-7-il 2,5-diazaspiro[3.6]decan-5-il, 2.6- diazaspiro[3.6]decan-6-il, 2,7-diazaspiro[3.6]decan-7-il.
[0036] Ejemplos de sistemas de anillos heterobicicloides que incluyen un alquileno puente C1-C4 incluyen 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octano-2-ilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-ilo y 6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-ilo.
[0037] Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Algunos ejemplos son el N-óxido de piperidinilo y el N-óxido de morfolinilo. Además, cuando el azufre está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O' o -SO2-). Algunos ejemplos son el óxido S de tiomorfolina y el dióxido S,S de tiomorfolina.
[0038] Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto descrito en el presente documento. Ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
[0039] Por "profármaco" se entiende cualquier compuesto que liberain vivoun fárma
estructura descrita en el presente documento cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto descrito en el presente documento se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto descrito en el presente documento de tal manera que las modificaciones puedan escindirsein vivopara liberar el compuesto original. Los profármacos pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en la manipulación rutinaria oin vivo,a los compuestos parentales. Los profármacos incluyen compuestos descritos en el presente documento en los que un grupo hidroxi, amino, carboxilo o sulfhidrilo de un compuesto descrito en el presente documento está unido a cualquier grupo que pueda escindirsein vivopara regenerar el grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, entre otros, ésteres (p. ej., derivados de acetato, formiato y benzoato en un grupo hidroxi), amidas (p. ej., en un grupo amino), guanidinas (p. ej., en un grupo amino), carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo en un grupo hidroxi) derivados de grupos funcionales en compuestos descritos en el presente documento, y similares. La preparación, selección y uso de profármacos se analiza en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
[0040] El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos del átomo o grupo designado se sustituyen por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), se sustituyen 2 hidrógenos del átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo están permitidas si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Por compuesto estable o estructura estable se entiende un compuesto lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y a su posterior formulación como agente que tenga al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando (cicloalquilo)alquilo se enumera como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura central se encuentra en la porción alquílica.
[0041] Los términos alquilo (incluyendo sin limitación alquilo C1-C4), cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo "sustituidos", a menos que se defina expresamente de otro modo, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más (tales como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente elegido independientemente entre -Ra, -ORb, -O(alquilo C1-C2P - (por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guanidina están sustituidos por un grupo alquilo C1-C4, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicloalquilo), nitro, 'CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se elige entre alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
Rb se elige entre H, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o
Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo; y donde cada alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más, tales como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroarilo-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, alquilo -OC1-C4, alquilfenilo -OC1-C4, alquilo -C1-C4-OH, -C1-C4 alquilo-O-C1-C4 alquilo,-OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquilo-NH2, -N(C1-C4 alquilo)(C1-C4 alquilo), -NH(C1-C4 alquilo), -N(C1-C4 alquilo)(C1-C4 alquilofenilo), -NH(C1-C4 alquilofenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquilo,
-CON(Ci-C4 alquilo)(Ci-C4 alquilo), -CONH(Ci-C4 alquilo), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N(Ci-C4 alquilo)C(O)(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)C(O)(fenilo), -C(o)Ci-C4 alquilo, -C(O)Ci-C4 fenilo, -c (o )Ci -C4 haloalquilo, -oC(O)Ci-C4 alquilo, -SO2(Ci-C4 alquilo), -So2(fenilo), -SO2(Ci-C4 haloalquilo), -SO2NH2, -SO2NH(Ci-C4 alquilo), -SO2NH(fenilo), -Nh So 2(Ci -C4 alquilo), -NHSO2(fenilo), y -NHSO2(Ci-C4 haloalquilo).
[0042] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Se pretende que un compuesto dibujado como un único estereoisómero englobe una mezcla de estereoisómeros. En particular, un centro de carbono asimétrico ("quiral"), con respecto a cada uno de dichos centros en un compuesto, puede ser una mezcla enriquecida o puede ser una mezcla racémica.
[0043] Los compuestos aquí descritos incluyen, entre otros, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros únicos, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante métodos convencionales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o la cromatografía, utilizando, por ejemplo, una cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral o una columna de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Además, dichos compuestos incluyen formas Z- y E- (o formascis-ytrans-) de compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos aquí descritos existen en varias formas tautoméricas, el término "compuesto" pretende incluir todas las formas tautoméricas del compuesto. Estos compuestos también incluyen formas cristalinas como polimorfos y clatratos. Del mismo modo, el término "sal" pretende incluir todas las formas tautoméricas y formas cristalinas del compuesto.
[0044] Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, hidrobromuro, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, 2- hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato como acetato, HOOC- (CH2)q-COOH donde q es 0-4, y sales similares. Del mismo modo, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
[0045] Además, si los compuestos aquí descritos se obtienen como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos de base. Los expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
[0046] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "grupo", "fracción", "radical" o "fragmento" son sinónimos y pretenden indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas acoplables a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
[0047] El término "agente activo" se utiliza para indicar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "agente activo" es un compuesto o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un profármaco, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, con utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un terapéutico antineurodegenerativo.
[0048] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas, la ralentización de la progresión de la enfermedad o la prevención de la enfermedad, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de ROCK.
[0049] Los términos "inhibidor ROCK" e "inhibidor de ROCK" se refieren a un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un profármaco, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, capaz de interactuar con ROCK e inhibir su actividad enzimática.
[0050] El término "una afección o trastorno mediado por ROCK", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una afección o trastorno en el que ROCK y/o la acción de ROCK es importante o necesaria, por ejemplo, para la aparición, el progreso, la expresión, etc. de dicha afección, o una afección que se sabe que puede tratarse con inhibidores de ROCK.
[0051] El término "efecto" describe un cambio o la ausencia de un cambio en el fenotipo celular o la proliferación celular. "Efecto" también puede describir un cambio o una ausencia de cambio en la actividad catalítica de ROCK. "Efecto" también puede describir un cambio o una ausencia de cambio en una interacción entre ROCK y un socio de unión natural.
[0052] El término "inhibir la actividad de ROCK" significa reducir la actividad enzimática de ROCK. La concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima ROCK al 50% de la de la enzima no inhibida se determina como el valor ic50. En algunas realizaciones, dicha reducción de una actividad enzimática ROCK es de al menos el 50%, tal como al menos aproximadamente el 75%, por ejemplo, al menos aproximadamente el 90%. En algunas realizaciones, una actividad enzimática ROCK se reduce al menos en un 95%, tal como al menos en un 99%. En algunas realizaciones, los compuestos y sales farmacéuticas aceptables de los mismos descritos en el presente documento tienen un valor IC50 inferior a 100 nanomolar. En algunas realizaciones, los compuestos y sales farmacéuticas aceptables de los mismos descritos en el presente documento tienen un valor IC50 de 100 nanomolar a 1 micromolar. En algunas realizaciones, los compuestos y sales farmacéuticas aceptables de los mismos descritos en el presente documento tienen un valor IC50 de 1 a 25 micromolar.
[0053] "Tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de un estado de enfermedad en un paciente, incluyendo a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la enfermedad;
c) ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
[0054] “Sujeto” o “paciente” se refiere a un animal, como un mamífero, que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero; y en algunas realizaciones el sujeto es humano.
[0055] Se aprecia que ciertas características descritas en el presente documento, que son, para mayor claridad, se describe en el contexto de realizaciones separadas, también se puede proporcionar en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características descritas en el presente documento, que son, por brevedad, se describe en el contexto de una sola realización, también puede ser proporcionada por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones relativas a los grupos químicos representados por las variables contenidas en la Fórmula I, se incluyen específicamente en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se recitaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones incluyan compuestos que den lugar a compuestos estables (es decir, compuestos que puedan aislarse, caracterizarse y someterse a pruebas de actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en el presente documento, tales como aquellas afecciones o trastornos mediados por ROCK, también se incluyen específicamente en el presente documento como si todas y cada una de las subcombinaciones de grupos químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se recitaran individual y explícitamente en el presente documento. Además, algunas realizaciones incluyen todas las combinaciones de uno o más agentes adicionales descritos en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se recitaran individual y explícitamente.
Lista de abreviaturas y Acrónimos
[0056]
(continuación)
Compuestos
[0057] Se proporciona aquí un compuesto de fórmula I:
o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, en el que:
el anillo B es un anillo arilo de 6-10 miembros o un anillo heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-5 R4;
X es -O- o -N(R3)-;
R1 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
R2 es oxo, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o alcoxi C1.3; o
dos R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R3 es H o alquilo C1-3; o
R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o haloalcoxi C1-3; o
dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o alquilo C1-3; y
n es 0, 1 ó 2.
[0058] También se describe en el presente documento, pero no forma parte de la invención, un compuesto de fórmula la:
o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, en el que:
el anillo B es un anillo arilo de 6-10 miembros o un anillo heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-5 R4;
X es -O- o -N(R3)-;
R1 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
R2 es oxo, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o alcoxi C1-3; o
dos R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R3 es H o alquilo C1-3; o
R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o haloalcoxi C1-3; o
dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o alquilo C1-3;
cada R5 es independientemente halo;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
[0059] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:
[0060] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula ll(a):
donde p es 0, 1 ó 2.
[0061] En algunas realizaciones, n es 0.
[0062] En algunas realizaciones, n es 1, y R2 es metilo.
[0063] En algunas realizaciones, n es 2, y cada R2 es metilo.
[0064] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III:
[0065] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III(a):
[0066] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III(b):
[0069] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IV(c)
y R1 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
[0071] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula V:
donde p es 0, 1 ó 2.
donde cada J es independientemente H, D o F, y p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de la fórmula V(c), cada J es H.
donde p es 0, 1 ó 2.
[0078] En algunas realizaciones, X es -N(R3)-.
[0079] En algunas realizaciones, R3 es H.
[0080] En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es H, metilo o CD3. En algunas realizaciones, R1 es metilo.
[0081] En algunas realizaciones, R2 es halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3 o alcoxi C1-3. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, o alcoxi C1.3. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R2 es metilo.
[0082] En algunas realizaciones, dos R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un ciclopropilo. En algunas realizaciones, dos R2 se unen para formar un metileno puente.
[0083] En algunas realizaciones, R1 es metilo y R2 es metilo.
[0084] En algunas realizaciones, X es -N(R3)- y R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo no sustituido de 5 o 6 miembros.
[0085] En algunas realizaciones, el anillo B es un arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; o dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3. En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3.
[0086] En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo y dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo.
[0087] En algunas realizaciones, el anillo B es un heteroarilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3.
[0088] En algunas realizaciones, X es -N(H)-. En algunas realizaciones, X es O.
[0089] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre F, Cl, Br, metilo, CD3, metoxi, OCD3 y OCHF2.
[0090] En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente entre Cl y F. En algunas realizaciones, cada R5 es F.
[0091] En algunas realizaciones, m es 1 y R5 es F.
[0092] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de los descritos en la sección Ejemplos del presente documento.
[0093] En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
Métodos de Tratamiento y Usos
[0094] Los compuestos revelados aquí son útiles para tratar o prevenir condiciones o desórdenes mediados, al menos en parte, por ROCK. Los tratamientos para tales afecciones pueden presentarse en forma de preparados orales, inyecciones intravenosas, agentes tópicos, supositorios, inyección directa en el tejido de interés y otros métodos de administración. Los tratamientos pueden incluir la coadministración de los compuestos aquí descritos y otros agentes terapéuticos y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
[0095] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección o trastorno mediado, al menos en parte, por ROCK en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0096] Ejemplos de condiciones o desórdenes mediados, al menos en parte, por ROCK son los siguientes.
Enfermedad de Huntington (HD)
[0097] Se ha descrito que los componentes de la señalización ROCK están elevados en los componentes celulares cerebrales y sanguíneos de los pacientes con HD. De forma correspondiente, la identificación de conjuntos primarios y secundarios de proteínas que interactúan con la huntingtina (HTT) condujo a la identificación de componentes de la señalización Rho GTPasa que actúan como modificadores de la toxicidad de la HTT mutante (mHTT). Además, el filtrado secuencial de interacciones en red aplicado sobre interaccionadores HTT conocidos y nuevos identifica a ROCK1 como interaccionador HTT, lo que sugiere que los niveles alterados de ROCK en la HD podrían desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad.
[0098] El tratamiento de cultivos celulares que expresan fragmentos de poliglutamina (como en la HTT mutada) con una expresión aumentada de la proteína profilina de la corriente descendente de ROCK o inhibidores de ROCK conduce a una disminución de la agregación de mHTT.
[0099] La administración oral del inhibidor de ROCK Y27632 al modelo de ratón R6/2 de la HD reduce los niveles de huntingtina mutante y mejora el rendimiento motor. La administración intravítrea del inhibidor de ROCK HA-1077 (Fasudil) mejora las respuestas del electrorretinograma y disminuye la neuropatología retiniana en el modelo de ratón R6/2 de la HD.
Lesiones medulares y cerebrales
[0100] La administración intratecal del inhibidor de ROCK Y27632 después de la transección de la columna dorsal a nivel cervical en ratas evocó brotes axonales más numerosos y mejoró el rendimiento motor que el vehículo.
Hipertensión pulmonar crónica
[0101] La inyección subcutánea del inhibidor de ROCK Y27632 en ratas expuestas a hipoxia atenuó la hipertrofia ventricular derecha y normalizó la función sistólica ventricular derecha.
Enfermedad de Parkinson
[0102] La administración del inhibidor de ROCK Fasudil disminuye las moléculas,
neuropatológicos (pérdida de células dopaminérgicas, acumulación de a-sinucleína), y defectos conductuales en el modelo de la enfermedad de Parkinson (EP) inducido por lipopolisacáridos (LPS).
[0103] Las neuronas cultivadas expuestas al metabolito MPTP MPP+ bajo tratamiento con Fasudil mostraron una mayor supervivencia y longitud de neurita. En consecuencia, en los animales tratados con MPTP, el tratamiento con Fasudil aumentó el número de neuronas TH, mejoró la inervación estriatal por fibras dopaminérgicas y aumentó el rendimiento motor.
Esclerosis Lateral Amiotrófica
[0104] La exposición in vitro de motoneuronas primarias cultivadas al inhibidor de ROCK Y27632 mejoró la supervivencia y aumentó la longitud de las neuritas. La administración oral in vivo de Y27632 al modelo de ratón SOD1G93A de ALS mejoró la función motora en ratones macho. La aplicación in vitro del inhibidor de ROCK Fasudil a motoneuronas cultivadas lesionadas con ácido cainico aumentó la supervivencia. El tratamiento in vivo del modelo de ratón SOD1G93A de ALS con el inhibidor de ROCK Fasudil aumentó su supervivencia y mejoró la función motora. Además, los animales tratados mostraron una mayor supervivencia de las motoneuronas y una infiltración glial medular modulada.
Malformación cavernosa cerebral
[0105] El tejido cerebral de pacientes con malformación cavernosa cerebral (MCC) mostró un aumento de la señalización de ROCK. Los modelos Ccm1+/- y Ccm2+/- de MCP presentan un aumento de la señalización de ROCK, y la interacción de las MCP con ROCK es fundamental para modular la fuga vascular. El inhibidor de ROCK Fasudil revierte la fuga vascular en estos modelos animales.
[0106] La inhibición de ROCK parece tener un efecto modificador de la enfermedad, ya que el modelo de ratón Ccm1+/-Msh2-/- de MCP tratado desde el destete hasta los 5 meses de edad con Fasudil mostró una disminución de la prevalencia de las lesiones. Esto indica que la activación de ROCK desempeña un papel en la patogénesis de la MCP.
[0107] El tratamiento con Fasudil disminuye la deposición de hierro en los estadios tardíos, y aumentó la supervivencia en el modelo de ratón Ccm+/- Msh2-/- de MCC.
Enfermedades cardiovasculares
[0108] La activación de la vía ROCK es elevada en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD), como lo demuestra el aumento de los niveles de fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC). La administración oral del inhibidor de ROCK Fasudil ejerció efectos beneficiosos al aumentar la vasodilatación mediada por flujo en pacientes con CAD, aunque no en voluntarios sanos.
[0109] En un ensayo clínico de fase 2 con un inhibidor de ROCK para la angina estable, Fasudil aumentó el umbral isquémico de la angina al aumentar la duración del ejercicio, en comparación con los que tomaron placebo.
[0110] Utilizando el modelo de rata hipertensa a la sal deacetato de desoxicorticosterona (DOCA) de presión arterial alta (HBP), se demostró que la activación de ROCK (así como la señalización de IP3) están involucradas paralelamente en el desarrollo del tono arterial en el modelo DOCA. Asimismo, se ha identificado que el polimorfismo ROCK2 influye en el aumento de la resistencia vascular sistémica y en la alteración de la capacidad de respuesta al sistema renina/angiotensina, lo que conduce a la hipertensión arterial.
[0111] Ratas con hipertrofia cardiaca inducida por constricción aórtica abdominal suprarrenal fueron sometidas a tratamiento con el inhibidor de ROCK GSK-576371, que disminuyó el grosor del ventrículo izquierdo y la deposición de colágeno.
Enfermedad de Alzheimer (AD)
[0112] La alteración de la vía de señalización ROCK ha sido reportada en diferentes modelos celulares y animales de la enfermedad, aunque varias veces exhibiendo cambios de manera bifásica, dependientes de la edad, región cerebral o compartimiento subcelular.
[0113] Los niveles de proteína ROCK y la activación de su vía de señalización están aumentados en el cerebro de pacientes con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, la disminución de la expresión de ROCK1 mediante el tratamiento con RNAi en neuronas corticales primarias redujo los niveles de amiloide b.
[0114] La inyección intracraneal de ARNsi ROCK-II en el modelo de ratón de AD acelerado por senescencia resultó en un aumento del número de neuronas colinérgicas hipocampales (ChAT+), así como en latencias de escape más cortas y una reducción de la distancia media de nado en la prueba del laberinto acuático de Morris (MWW). Todo ello sugiere que la inhibición de ROCK podría desempeñar un papel beneficioso tanto a nivel histopatológico como conductual en la recuperación de la AD.
Glaucoma
[0115] El inhibidor de ROCK Y27632 inhibe la contracción inducida por carbacol de las tiras musculares ciliares, así como el redondeo de los cuerpos celulares y la disrupción de los haces de actina y la formación de adhesión focal en células de malla trabecular humana cultivadas. La administración in vivo tópica, intracameral o intravítrea del mismo inhibidor a ojos de conejo produjo una disminución de la presión intraocular, un aumento del flujo de salida y una dilatación de la pupila.
[0116] La administración tópica del inhibidor dual de ROCK y LIMK LX7101 a ratones hipertensos oculares inducidos por dexametasona redujo la presión intraocular a niveles aún más bajos que las opciones terapéuticas actuales timolol y latanoprost.
[0117] El efecto del inhibidor de ROCK Ripasudil en el glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión ocular se probó mediante un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y cruzado. Se detectó una reducción significativa de la presión intraocular entre 1 y 7 horas después de la instilación.
Esclerosis múltiple (MS)
[0118] Se detectó un aumento de la actividad de señalización de ROCK en el suero de pacientes con MS, en comparación con controles voluntarios sanos. Del mismo modo, se detectó una mayor actividad de ROCK en el modelo de ratón de la encefalomielitis autoinmune (EAE) de la MS. El daño de la formación sináptica inducido por el suero de la MS en neuronas primarias cultivadas se rescató mediante el tratamiento con el inhibidor de ROCK Fasudil, que recuperó la viabilidad celular así como la longitud de las neuritas.
[0119] El rescate conductual de la EAE inducida en ratones se obtuvo mediante tratamiento intraperitoneal in vivo con Fasudil o con el derivado WAR-5 de Y27632. El tratamiento con WAR-5 también redujo la actividad ROCK en cerebro, médula espinal y bazo; mejoró la desmielinización de la médula espinal y redujo la respuesta inflamatoria y la infiltración.
[0120] La administración intranasal del derivado de Fasudil FSD-C10 al modelo de ratón EAE de MS disminuyó la activación de ROCK en la médula espinal y el bazo (aunque no significativamente en el cerebro). El tratamiento también redujo la respuesta inflamatoria y la infiltración de la médula espinal, así como el deterioro conductual, al tiempo que aumentó la expresión de los marcadores neurotróficos BDNF y NGF.
Lesiones corneales
[0121] La aplicación tópica seis veces al día, durante siete días, del inhibidor de ROCK Y27632 a retinas de primates heridas por congelación, demostró un efecto beneficioso consistente en la recuperación del endotelio corneal con más expresión de zonula occludens 1 y Na/K ATPasa, así como una mayor densidad de células del endotelio corneal. Se siguió un esquema de tratamiento similar en cuatro pacientes con edema corneal central y cuatro pacientes con edema corneal difuso. Se confirmó la reducción beneficiosa del grosor corneal y la remodelación en curso, aunque no se detectó un aumento significativo de la agudeza visual.
[0122] El tratamiento de córnea humana de cultivo de órgano con Y27632 demostró que la viabilidad celular no se vio comprometida y la proliferación celular no fue evocada por el tratamiento. Es importante destacar que no se detectó toxicidad alguna y que el tratamiento favoreció la adhesión y la cicatrización de las heridas.
Diabetes
[0123] La actividad de ROCK está aumentada en las cortezas renales del modelo de diabetes del ratón db/db. El efecto de la inhibición de ROCK sobre el perfil diabético y la nefropatía se evaluó mediante la administración intraperitoneal de Fasudil durante 16 días, lo que produjo una serie de cambios beneficiosos, algunos de ellos comparables al efecto de la simvastatina, como la disminución de la excreción urinaria de albúmina y colágeno IV, la reducción de la matriz mesangial y del grosor de la membrana basal glomerular.
[0124] Se utilizó el modelo de rata con diabetes inducida por estreptozotocina para evaluar la inhibición de ROCK como modulador potencial de la retinopatía microvascular diabética. Tanto el Rho-GTP activado como el MYPT1 fosforilado estaban elevados en retinas de ratas diabéticas. Las inyecciones intravítreas de Fasudil cada tres días durante dos semanas mejoraron el impacto de los neutrófilos en las células endoteliales de la retina, reduciendo el número de células muertas o lesionadas.
[0125] Un aumento significativo de ROCK-I y ROCK-II está presente en el tejido miocárdico de la rata modelo de diabetes inducida por estreptozocina. La vasculatura coronaria respondió al Fasudil (administración IV) con mayor vasodilatación que los controles, y además redujo la incidencia de constricciones segmentarias. En conjunto, estos resultados demuestran que la inhibición de ROCK mejora la perfusión en el corazón diabético precoz.
Dolor crónico y neuropático
[0126] Se probó el efecto del inhibidor de ROCK AS1892802 en los modelos de artritis inducida por monoiodoacetato y neuropatía inducida por estreptozotocina en ratas. Mientras que las dosis orales únicas sólo mostraron efectos leves y de corta duración, las dosis repetidas indujeron efectos analgésicos mejorados y duraderos en ambos modelos.
[0127] La administración intratecal del inhibidor de ROCK H-1152 tuvo un efecto beneficioso al disminuir el dolor neuropático inducido por la transección del nervio espinal L5, y al disminuir la magnitud de la segunda fase del dolor en el modelo de dolor inflamatorio inducido por formalina.
Ictus e isquemia
[0128] Se realizó isquemia hepática parcial durante 2 horas en ratas, seguida de reperfusión. El pretratamiento con el inhibidor de ROCK Y27632 por vía oral produjo un aumento de la supervivencia del 75% una semana después de la isquemia, en comparación con el 25% en los animales tratados con vehículo. En consecuencia, los animales tratados también mostraron un mayor flujo sanguíneo en el tejido hepático tras la isquemia, una reducción de la alteración sinusoidal y de la necrosis, así como una mejora de la función hepática en comparación con los controles. Así, el pretratamiento con inhibición de ROCK desempeña un papel protector en la isquemia/reperfusión hepática.
[0129] La isquemia reperfusión modelada por oclusión de la arteria cerebral media en ratas fue utilizada para probar el efecto del pretratamiento con inhibidores de ROCK 2 días antes de la isquemia inducida. El pretratamiento con Fasudil o Y27632 produjo una reducción del volumen del infarto, el restablecimiento de los niveles de eNOS y una mejora de la puntuación neurológica, lo que indica que la inhibición de ROCK podría ser beneficiosa para el tratamiento de los eventos isquémicos cerebrales.
[0130] Los modelos animales de apoplejía sugieren que la activación de ROCK constituye un factor patogénico en la apoplejía. Las muestras de sangre recogidas de pacientes que sufrieron un ictus isquémico agudo en las 24 horas siguientes al suceso mostraron que la señalización de ROCK aumenta en los leucocitos, alcanzando su máximo a las 48 horas del suceso. El tratamiento in vitro de los leucocitos con el inhibidor de ROCK Fasudil provocó una disminución de la señalización de ROCK, lo que indica que el aumento de la señalización de ROCK es común al ictus en humanos y en modelos animales.
Retinopatía
[0131] La administración intravítrea in vivo del inhibidor de ROCK AMA0428 en el modelo de ratón de degeneración macular de neovascularización coroidea (CNV) inducida por láser mostró varios efectos beneficiosos al prevenir la respuesta inflamatoria, reducir la angiogénesis, la fuga de vasos, la fibrosis y el área de neovascularización coroidea.
Atrofia muscular espinal (SMA)
[0132] Las mutaciones o deleciones del gen de la motoneurona de supervivencia 1 (SMN1) causan la SMA. La depleción de Smn en ratones evoca una mayor activación de RhoA, lo que impulsó el uso de la inhibición de ROCK como posible estrategia terapéutica. La esperanza de vida, el tamaño de la unión neuromuscular (NMJ), la NMJ con terminales maduras y la histopatología muscular se modificaron beneficiosamente en el modelo de ratón Smn2B/+ de AME en respuesta a la administración in vivo del inhibidor de ROCK Y27632.
[0133] La dosificación oral de Fasudil produjo una mejora de la supervivencia, un aumento del tamaño de las fibras musculares y del tamaño de la placa terminal postsináptica en el modelo de ratón Smn2B/+ de AME.
Disfunción eréctil
[0134] Se probó el efecto de la exposición crónica a Fasudil en un modelo de rata de disfunción eréctil vasculogénica.El tratamiento prolongado de 6 semanas con Fasudil produjo efectos beneficiosos consistentes en una disminución de la aterosclerosis pélvica, un nivel plasmático más bajo del factor von Willebrand (indicador de lesión endotelial), una activación normalizada de ROCK, una expresión rescatada de eNOS y una función eréctil.
Nefropatía (no hipertensiva)
[0135] En el modelo de ratón de nefrosis inducido por puromicina, el tratamiento con el inhibidor de ROCK Y-27632 mejoró la función renal y la histopatología, demostrando que el efecto beneficioso de la inhibición de ROCK sobre la nefropatía no está exclusivamente relacionado con su efecto sobre la presión arterial sistémica.
Nefropatía hipertensiva
[0136] En ratas espontáneamente hipertensas nefrectomizadas subtotalmente, el tratamiento con el inhibidor de ROCK Fasudil no tuvo efecto sobre la presión arterial sistólica, pero mejoró el perfil de excreción urinaria de proteínas y mejoró el perfil histológico de la nefropatía.
Hipertensión (tensión arterial alta)
[0137] La administración del inhibidor de ROCK Y-27632 a tres modelos diferentes de hipertensión en ratas (hipertensión espontánea, hipertensión renal, y DOCA-sal
hipertensas) redujeron la presión arterial a un ritmo mayor que en las ratas de control.
Lesión del nervio óptico
[0138] El inhibidor de ROCK Y-27632 aumentó la regeneración de las células ganglionares de la retina de forma dependiente de la dosis en el modelo de aplastamiento del nervio óptico de rata. Otro inhibidor de RICK, el dimetilfasudil, mostró una tendencia hacia un efecto similar en una concentración intermedia. Se registraron resultados positivos similares tras aplicar el inhibidor de ROCK Y-39983 en el vítreo y en el nervio óptico de gato aplastado.
Fibrosis hepática
[0139] Utilizando el modelo de rata de fibrosis hepática inducida por dimetilnitrosamina, se demostró que la administración oral del inhibidor de ROCK Y-27632 redujo no sólo los niveles de marcadores moleculares de daño hepático, sino también la aparición de fibrosis hepática.
Lupus
[0140] Células mononucleares de sangre periférica de lupus eritematoso sistémico exhibieron niveles más altos de actividad ROCK, que también se correlacionaron con indicadores de severidad de la enfermedad. El tratamiento con el inhibidor de ROCK Fasudil mejoró la supervivencia, la función renal y el perfil inmunitario en el modelo de ratón hembra NZB/W F1 de lupus, de forma similar a lo que se había notificado en el modelo de lupus de ratón MRL/lpr.
Insuficiencia hepática tras el trasplante
[0141] El tratamiento de ratas donantes y receptoras con el inhibidor de ROCK Y-27632 evocó una mejora de la supervivencia de los receptores, así como niveles más bajos de AST y ALT
aminotransferasas y reducción de la necrosis.
Encefalomielitis
[0142] El inhibidor de ROCK y el derivado de Fasudil FaD-1 mejoraron el deterioro neurológico, redujeron la desmielinización y la neuroinflamación en el modelo de ratón de encefalomielitis inducida por inmunización con glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG 35-55).
Epilepsia
[0143] Los inhibidores de ROCK Y-27632 y Fasudil disminuyeron el mioclono y las convulsiones clónicas y tónicas en modelos kindling de epilepsia.
Glioblastoma
[0144] Fasudil intravenoso restringió la dispersión de células de glioblastoma eGFP-T98G inoculadas en el cuerpo estriado de ratones, y aumentó la supervivencia de los animales.
[0145] En algunas realizaciones, la afección o trastorno se selecciona entre enfermedad de Huntington (HD), lesión medular y/o cerebral, hipertensión pulmonar crónica, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, malformación cavernosa cerebral, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer (AD), glaucoma, esclerosis múltiple (MS), lesiones corneales, diabetes, dolor crónico y/o neuropático, accidente cerebrovascular, isquemia, retinopatía, atrofia muscular espinal (SMA), disfunción eréctil, nefropatía (no hipertensiva), nefropatía hipertensiva, hipertensión (tensión arterial alta), lesión del nervio óptico, fibrosis hepática, lupus, insuficiencia hepática tras trasplante, encefalomielitis, epilepsia y glioblastoma.
[0146] En algunas realizaciones, la afección o trastorno es la enfermedad de Huntington.
Composiciones Farmacéuticas y Modos de Adm inistración
[0147] En algunas realizaciones, un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento se administra como una composición farmacéutica. En consecuencia, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre portadores, adyuvantes y excipientes. Un compuesto de la presente divulgación puede formularse en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
[0148] Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para su administración al animal tratado. El vehículo puede ser inerte o poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0149] Ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; soluciones tampón de fosfato; emulgentes, como los TWEEN®; agentes humectantes, como el lauril sulfato sódico; colorantes; aromatizantes; agentes de tableteado; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
[0150] Pueden incluirse agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descritos.
[0151] Concentraciones eficaces de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. En los casos en que el compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, presente una solubilidad insuficiente, pueden utilizarse métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, entre otros, el uso de cosolventes, como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de tensioactivos, como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
[0152] Tras la mezcla o adición de un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, entre ellos el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto, o de un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, en el vehículo elegido. La concentración eficaz suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada puede determinarse empíricamente.
[0153] Un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, intravenosa, por inyección intramuscular, por inhalación o pulverización, sublingual, transdérmica, por vía bucal, rectal, como solución oftálmica, intravítrea o por otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación.
[0154] Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para uso oral, como por ejemplo, comprimidos, troqueles, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen del 0,1 al 99% de al menos un compuesto, un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen al menos un 5% (% en peso) de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento. Algunas realizaciones contienen del 25% al 50% o del 5% al 75% de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento.
[0155] Las composiciones farmacéuticas de administración oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas orales pueden contener conservantes, aromatizantes, edulcorantes, como sacarosa o sacarina, enmascarantes del sabor y colorantes.
[0156] Los componentes típicos de los soportes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas composiciones farmacéuticas también pueden contener un demulcente.
[0157] El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento pueden incorporarse a preparaciones orales líquidas como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descritos pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia), vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres silílicos, propilenglicol y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico).
[0158] Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico.
[0159] Las suspensiones acuosas contienen el (los) material(es) activo(s) en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes; puede ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo el sustituto polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo el sustituto polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo.
[0160] Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y aromatizantes para obtener preparados orales apetitosos. Estas composiciones farmacéuticas pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
[0161] Las composiciones farmacéuticas también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado.
[0162] Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente.
[0163] Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvos, pueden utilizarse glidificantes como el dióxido de silicio. Pueden añadirse colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y agentes aromatizantes, como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta y los aromas frutales, pueden ser coadyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas (incluidas las formulaciones de liberación prolongada y sostenida) suelen contener uno o varios de los diluyentes sólidos mencionados anteriormente. La selección de los componentes del soporte depende a menudo de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad de conservación.
[0164] Dichas composiciones farmacéuticas también pueden recubrirse por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que el compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, se libere en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit®, ceras y goma laca.
[0165] Las composiciones farmacéuticas para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0166] Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un vehículo no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden ser útiles en la preparación de inyectables.
[0167] El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descritos, pueden administrarse por vía parenteral en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intratecal o técnicas de infusión. El compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, en el vehículo pueden disolverse adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponadores. En muchas composiciones farmacéuticas para administración parenteral, el portador comprende al menos el 90% en peso de la composición total. En algunas realizaciones, el portador para administración parenteral se elige entre propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
[0168] El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y que, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Entre estos materiales se encuentran la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
[0169] El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descritos pueden formularse para aplicación local o tópica, como para aplicación tópica en la piel y las membranas mucosas, como en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para aplicación en el ojo. Las composiciones farmacéuticas tópicas pueden presentarse en cualquier forma, incluyendo, por ejemplo, soluciones, cremas, pomadas, geles, lociones, leches, limpiadores, hidratantes, aerosoles, parches cutáneos y similares.
[0170] Tales soluciones pueden formularse como soluciones isotónicas al 0,01% -10%, pH 5-7, con sales apropiadas. El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descrito también puede formularse para administración transdérmica como parche transdérmico.
[0171] Las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descritos, pueden mezclarse con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2 y similares.
[0172] Otros materiales adecuados para su uso en soportes tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que pueden utilizarse individualmente o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes.
[0173] Los emolientes representativos incluyen alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isacetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, miristato de iso-propilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de arachis, aceite de ricino, alcoholes acetilados de lanolina, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propulsores, como propano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido de carbono y óxido nitroso; disolventes, como alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetilado de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetilado de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y tetrahidrofurano; humectantes, como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato sódico, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos, como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica y monoestearato de etilenglicol.
[0174] El compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento también pueden administrarse en un sistema de administración liposomal. Los liposomas pueden clasificarse en vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversas moléculas anfifáticas, en particular fosfolípidos. Los componentes de los liposomas pueden incluir colesterol, estearilamina y/o fosfatidilcolinas. Los liposomas son adecuados para diversas vías de administración, incluidas la tópica y la inyección en diversos tejidos. Así, se contempla la administración intravítrea (por ejemplo, en el tratamiento del glaucoma), intraperitoneal, intravenosa, intravascular, intraarticular e intramuscular de liposomas.
[0175] Otras composiciones farmacéuticas útiles para lograr la administración sistémica del compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones farmacéuticas comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse glidificantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes.
[0176] Las composiciones farmacéuticas para inhalación pueden suministrarse típicamente en forma de solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como polvo seco o en forma de aerosol utilizando un propulsor convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano).
[0177] Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente un potenciador de la actividad. El potenciador de la actividad puede elegirse entre una amplia variedad de moléculas que funcionan de diferentes maneras para potenciar o ser independientes de los efectos terapéuticos del compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento. Entre las clases particulares de potenciadores de la actividad se incluyen los potenciadores de la penetración cutánea y los potenciadores de la absorción.
[0178] Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes activos adicionales que pueden elegirse entre una amplia variedad de moléculas, que pueden funcionar de diferentes maneras para potenciar los efectos terapéuticos de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, se emplean típicamente en las composiciones farmacéuticas a un nivel que oscila entre el 0,01% y el 15%. Algunas realizaciones contienen del 0,1% al 10% en peso de la composición. Otras realizaciones contienen del 0,5% al 5% en peso de la composición.
Envases
[0179] También se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas. Dichas composiciones envasadas incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento, e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un sujeto (normalmente un paciente humano). En algunas realizaciones, las instrucciones son para usar la composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre una afección o trastorno mediado por ROCK. La composición farmacéutica envasada puede incluir el suministro de información de prescripción; por ejemplo, a un paciente o proveedor de atención sanitaria, o como etiqueta en una composición farmacéutica envasada. La información de prescripción puede incluir, por ejemplo, información sobre la eficacia, la dosis y la administración, las contraindicaciones y las reacciones adversas de la composición farmacéutica.
[0180] En todo lo anterior, el compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, puede administrarse solo, como mezclas o en combinación con otros agentes activos.
Terapia Combinada
[0181] El compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar o prevenir la enfermedad de Huntington, incluyendo el tratamiento de la pérdida de control motor, síntomas psiquiátricos, memoria y/o deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Huntington.de Huntington, que comprenden la administración a un sujeto, simultánea o secuencialmente, de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento y uno o más agentes adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, tales como, pero no limitados a, un compuesto, una sal, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo.como, por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, diazepam, fluoxetina, escitalopram, valproato, lamotrigina, amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, tetrabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulpirida, quetiapina, clozapina y risperidona. En los métodos de administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o administrarse por separado. En consecuencia, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, como carbamazepina, clonazepam, diazepam, fluoxetina, escitalopram, valproato, lamotrigina, amitriptilina y otros.como, por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, diazepam, fluoxetina, escitalopram, valproato, lamotrigina, amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, tetrabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulpirida, quetiapina, clozapina y risperidona. Del mismo modo, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, como carbamazepina, clonazepam, diazepam, fluoxetina, escitalopram, valproato, lamotrigina y amitriptilina.como, por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, diazepam, fluoxetina, escitalopram, valproato, lamotrigina, amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, tetrabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulpirida, quetiapina, clozapina y risperidona.
[0182] También se proporcionan compuestos, o análogos deuterados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, o mezclas de estereoisómeros de los mismos, como se describe en el presente documento para su uso en métodos para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el tratamiento de la memoria y/o el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer.enfermedad de Alzheimer, que comprenden administrar a un sujeto, simultánea o secuencialmente, al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento y uno o más agentes adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales como, pero no limitados a, Reminyl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepryl®, Estrógeno y Clioquinol. En los métodos de administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o un análogo deuterado, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales como, entre otros, Reminyl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepryl®, Estrogen y Clioquinol. Del mismo modo, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales como, pero no limitados a Reminyl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepryl®, Estrogen y Clioquinol.
[0183] En los métodos que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, y uno o más agentes antitumorales como se describe en el presente documento. Del mismo modo, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, descrito en el presente documento, y otra composición que comprende uno o más uno o más agente antitumoral como se describe en el presente documento. Cuando se utilizan en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, los compuestos aquí descritos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración del agente o agentes farmacéuticos adicionales.
Adm inistración
[0184] Las dosis de los compuestos descritos aquí dependen de una variedad de factores incluyendo el síndrome particular a tratar, la severidad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosis, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico, el perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto secundario deletéreo, entre otras consideraciones.
[0185] El compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros del mismo, aquí descrito se administra típicamente a niveles de dosificación y de una manera habitual para los inhibidores de ROCK. Por ejemplo, el compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, puede administrarse, en dosis única o múltiple, por vía oral a un nivel de dosificación de generalmente 0,001-100 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-100 mg/kg/día, tal como 0,1-70 mg/kg/día, por ejemplo, 0,5-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitarias pueden contener generalmente 0,01-1000 mg de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento, por ejemplo, 0,1-50 mg de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento. Para la administración intravenosa, los compuestos pueden administrarse, en dosis únicas o múltiples, a un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0,001-50 mg/kg/día, como 0,001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-1 mg/kg/día. Las formas farmacéuticas unitarias pueden contener, por ejemplo, 0,1-10 mg de al menos un compuesto, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, descritos en el presente documento.
Síntesis de los Compuestos
[0186] Los compuestos se pueden preparar usando los métodos divulgados adjunto y las modificaciones rutinarias de eso, que serán evidentes dado la divulgación adjunto y los métodos bien conocidos en el arte. Además de los métodos aquí descritos, pueden utilizarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos. La síntesis de los compuestos típicos aquí descritos puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden comprarse comercialmente, por ejemplo, a Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
[0187] Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. [0264] Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.
[0188] Además, como será evidente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger determinados grupos funcionales, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Grupos protectores de Greene en síntesis orgánica. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience, y referencias allí citadas.
[0189] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen en el ámbito de la presente divulgación, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de dichos compuestos pueden separarse utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, cromatografía en fluido supercrítico, agentes de resolución quiral y similares.
[0190] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, e E.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0191] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferentemente nitrógeno.
[0192] El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0193] También se apreciará que en cada uno de los esquemas anteriores, la adición de cualquier sustituyente puede dar lugar a la producción de un número de productos isoméricos (incluyendo, pero no limitado a, enantiómeros o uno o más diastereómeros) cualquiera o todos los cuales pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas convencionales. Cuando se desean compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, se puede emplear cromatografía quiral y/o materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos como se usa convencionalmente en la técnica o como se describe en los Ejemplos.
EJEMPLOS
[0194] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica apreciarán que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por lo tanto, puede considerarse que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deben, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las realizaciones específicas que se divulgan y aún así obtener un resultado igual o similar sin apartarse del alcance de la divulgación.
[0195] Los compuestos se nombraron con ayuda del software Cambridgesoft Chemistry Cartridge (v.16.0.0.82).
Métodos Analíticos
[0196] Método Analítico 1:
[0197] Método Analítico 2:
[0198] Método Analítico 3:
[0199] Método Analítico 4:
[0200] Método SFC:
Método analítico SFC1:
[0201] Método analítico SFC4 :
Métodos Sintéticos Generales
[0202]
donde R1, R2, R5, m, n, X y el anillo B son como se definen en el presente documento.
Método A- Formación de urea (generación de carbamato in situ)
[0203] A una solución agitada de cloroformato de 4-nitrofenilo (0,5 mmol, 1 eq.) en DCM (2 mL) a r.t. se añadió una solución de amina (0,5 mmol, 1 eq.) en DCM (1 mL) gota a gota y TEA (1-3 eq.). La mezcla se agitó a r.t. durante 30 min y después se añadió una solución de piperazina (0,5 mmol, 1 eq.) en DCM (1 mL) (se añadió TEA adicional si se utilizaba sal). La mezcla de reacción se concentró.
Método B - Formación de urea
[0204] A una solución agitada de carbamato activado (1 eq) en DCM (0,1 M) a r.t. se añadió piperazina (1,1 eq) y TEA (1 3 eq.). La mezcla se agitó a t.r. durante 2-17 h. La mezcla de reacción se lavó con H2O y la mezcla bifásica se pasó por un separador de fases. Los orgánicos se concentraron hasta sequedad.
Método C- Desprotección Boc
[0205] Se combinaron Boc-Piperazina (1 eq) y HCl 4N en dioxano (10 eq.) y se agitó durante 35 min - 24 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Método D- Acoplamiento SNAr
[0206] Una solución de piperazina (1 eq.), heterociclo fluorado (1 eq.) y Cs2CO3 (1 eq.) en DMF anhidro (0,1 M) se agitó a 80 °C durante 2-17 h. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x), se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad.
Método E- Acoplamiento de Buchwald
[0207] Una mezcla de piridina bromada (1 eq.), piperazina protegida con Boc (1,1 eq.), RuPhos Pd G1 (0,05 eq.), RuPhos (0,05 eq.), terc-butóxido sódico (1,1 eq.) en dioxano seco (~0,1 M) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min antes de calentarla a 100 °C en un tubo sellado bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. Los orgánicos se separaron, se lavaron con agua y salmuera, se pasaron por un separador de fases y se concentraron hasta sequedad.
Método F- Formación de carbamato activado
[0208] Se combinaron cloroformato de 4-nitrofenilo (1,2 eq.) y diclorometano (0,25 M) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió la amina (1 eq.) seguida de piridina (2,4 eq.). Tras 2 h -18 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad sobre sílice y se purificó mediante cromatografía flash para obtener el carbamato activado.
[0209] Cuando la amina no estaba disponible comercialmente, se preparó a partir del aldehído o ácido carboxílico correspondiente según la ruta siguiente:
Método j Método 0
donde R1 y el anillo B son como se definen en el presente documento.
Método G- Formación de la amida de Weinreb
[0210] Una solución de ácido 2-metilbenzofurano-4-carboxílico (1 eq.) en DCM (0,25 M) se trató con DIPEA (3,0 mL, 17,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1 eq.) 5,68 mmol) y, a continuación, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 eq.). La reacción se agitó durante 10 min, se trató con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,5 eq.) y se agitó durante 18 h. La mezcla se lavó con agua, NaHCO3 sat. y salmuera antes de pasarla por una frita hidrófoba y concentrarla hasta casi sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna.
Método H- Reducción a aldehído
[0211] Una solución de amida de Weinreb (1,18 g, 5,38 mmol) en THF anhidro (0,1 M) se enfrió a -78 °C, bajo N2, y se trató gota a gota con hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 1,25 eq.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se apagó añadiendo EtOAc y se vertió en una mezcla de solución de ácido cítrico al 10% y EtOAc rápidamente agitada. Los orgánicos se separaron, se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera antes de pasarlos por una frita hidrófoba y concentrarlos hasta sequedad, obteniéndose el aldehído, que se utilizó sin más purificación.
Método I- formación de sulfinamida
[0212] El aldehído (1 eq.) y el THF (0,5 M) se combinaron bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió Ti(OiPr)4 (2 eq.) seguido de (S)-(-)-2-metil-propanosulfinamida (1 eq.). la reacción se agitó durante 18 h y luego se apagó con agua. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta filtrante se enjuagó con DCM. El filtrado se extrajo con DCM (4x), se combinaron los orgánicos y se pasaron por una frita hidrófoba. Los orgánicos se evaporaron hasta casi sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna.
Método J-Ad ic ión de Grignard
[0213] Una solución de sulfinamida (1 eq., 366 mg, 1,39 mmol) en DCM (0,1 M) se enfrió a -78 °C, bajo N2, y se trató gota a gota con bromuro de metil magnesio (3 M en éter dietílico, 2 a 4 eq.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y tras 18 h se apagó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con
diclorometano (2x), los orgánicos se pasaron por una frita hidrófoba, se evaporaron hasta casi sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna.
(R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1)
[0214] Una solución agitada de p-nitrofenilcloroformato (3,27 g, 16,3 mmol) en DCM (40 mL), a 0 °C, bajo nitrógeno, se trató gota a gota con una solución de
(R)-1-(3-metoxifenil)etilamina (2,00 mL, 13,5 mmol) y piridina (1,3 mL, 16,3 mmol) en DCM (20 mL). La reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 17 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3, solución de ácido cítrico al 10% (p/v) y salmuera antes de secarse (separador de fases) y concentrarse hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente 0-25% EtOAc en i-hexano para dar el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.33 - 7.28 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.91 -6.89 (1H, m), 6.87 -6.83 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.93 -4.85 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.58 (3H, d, J=6.3 Hz).
[0215] Los siguientes intermedios se prepararon a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles que se indican a continuación, utilizando los métodos indicados descritos anteriormente:
(continuación)
(continuación)
(R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 29)
Etapa 1: 3-(Metoxi-d3)benzaldehído
[0216] Se combinaron 3-hidroxibenzaldehído (2 g, 16,3 mmol), carbonato potásico (2,3 g, 16,6 mmol), DMF (20 mL) y CD3-I (1 mL, 16,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x), salmuera (1x), se secó (MgSO4) y los orgánicos se evaporaron hasta sequedad dando 3-(metoxid3)benzaldehído.
Etapa 2: Siguiendo el Método I
[0217] 3-(metoxi-d3)benzaldehído (2,27 g, 16,3 mmol) dio (S,E)-N-(3-(metoxi-d3)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Etapa 3: Siguiendo el método J
[0218] 3-(metoxi-d3)benzaldehído (2,27 g, 16,3 mmol) dio (S,E)-N-(3-(metoxi-d3)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Etapa 4: Siguiendo el método C
[0219] (S)-N-((R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2- sulfinamida (2,18 g, 8,38 mmol) dio clorhidrato de (R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etano-2,2,2-d3-1-amina.
Etapa 5: Siguiendo el método F
[0220] Clorhidrato de (R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etano-2,2,2-d3-1-amina (598 mg, 3,09 mmol) dio (R)-(1-(3-(metoxid3)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamato de 4-nitrofenilo.
(R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 30)
Etapa 1: (R)-3-(1-Aminoetil)fenol
[0221] Se combinaron (R)-1-(3-Metoxifenil)etan-1-amina (1 g, 6,62 mmol) y diclorometano (50 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió BBr3 (1,3 mL, 13,25 mmol). Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 2 días. La reacción se enfrió con baño de hielo, se apagó con MeOH y se evaporó hasta sequedad para dar (R)-3-(1-aminoetil)fenol, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2: (R)-(1-(3-hidroxifenil)etil)carbamato de terc-butilo
[0222] Se combinaron (R)-3-(1-aminoetil)fenol (crudo de la etapa anterior), trietilamina (4 mL), diclorometano (5 mL) y dit-butil dicarbonato (1,6 g, 7,33 mol) y se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad sobre sílice y se purificó mediante cromatografía flash para obtener (R)-(1-(3-hidroxifenil)etil)carbamato de terc-butilo. Etapa 3: (R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato
[0223] Se combinaron (R)-(1-(3-hidroxifenil)etil)carbamato de terc-butilo (1,69 g), carbonato potásico (967 mg, 7 mmol), DMF (10 mL) y D3-iodometano (0,41 mL, 6,62 mmol) y se agitó durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera (1x). Evaporado a sequedad sobre sílice y purificado por cromatografía flash dio (R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato de terc-butilo.
Etapa 4: Clorhidrato de (R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etan-1-amina
[0224] Se combinaron (R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato de terc-butilo (1,19 g, 4,68 mmol) y HCl 4 N en dioxano (10 mL) y se agitó durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se obtuvo clorhidrato de (R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etan-1-amina.
Etapa 5: (R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato
[0225] Se combinaron clorofórmate de 4-nitrofenilo (1,09 g, 5,4 mmol) y diclorometano (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió clorhidrato de (R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etan-1-amina (857 mg, 4,5 mmol) seguido de piridina (0,87 mL, 10,8 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad sobre sílice y se purificó mediante flash cromatografía dio (R)-(1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo.
(Benzofurano-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenil (Intermedio 31)
[0226] El intermedio se sintetizó a partir de benzofurano-4-carbonitrilo según el procedimiento bibliográfico recogido en el Journal of Medicinal Chemistry, 59(7), 3215-3230; 2016.
[0227] Los siguientes productos intermedios se adquirieron comercialmente o se fabricaron mediante los métodos descritos a continuación.
(continuación)
D ihidrocloruro de (R)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 33)
Etapa 1: (R)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0228] Siguiendo el Método E a partir de (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 7,49 mmol) y 4-bromo-2-fluoropiridina (1,20 g, 6,81 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice (elución gradiente i-hex/EtOAc) dio el compuesto base.
D ihidrocloruro de (R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34)
[0229] Siguiendo el Método D a partir de (R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,99 mmol) y 3,4difluoropiridina (0,57 g, 4,99 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice (elución gradiente de i-hex a 50% EtOAc en i-hex) dio el compuesto base.
Etapa 2: Dihidrocloruro de (R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina
[0230] Siguiendo el Método C a partir de (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (527 mg, 1,78 mmol) se obtuvo el compuesto base (1,78 mmol).
D ihidrocloruro de (S)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 36)
Etapa 1: (S)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0231] Siguiendo el Método D a partir de (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,99 mmol) y 3,4-d ifluoropirid ina (0,57 g, 4,99 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice dio el compuesto base. Etapa 2: Dihidrocloruro de (S)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina
[0232] Siguiendo el Método C a partir de (S)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (239 mg, 0,81 mmol) se obtuvo el compuesto base.
D ihidrocloruro de (R)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37)
Etapa 1: Seguiendo el método E
[0233] (R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 7,49 mmol) y 3-fluoro-4-bromopiridina (1,2 g, 6,81 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice (elución gradiente de i-hex a 50% EtOAc en i-hex) dio el compuesto base.
Etapa 2: (R)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina.HCl
[0234] Siguiendo el Método C a partir de (R)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,47 g, 4,98 mmol) se obtuvo el compuesto base.
D ihidrocloruro de (R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 38)
[0235] Siguiendo el Método E a partir de 4-bromo-3-fluoropiridina (250 mg, 1,42 mmol) y (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (313 mg, 1,56 mmol). Purificación mediante cromatografía flash de sílice (5-100% EtOAc en ihex) para dar el compuesto base, que se utilizó en la etapa siguiente.
Etapa 2: (R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina
[0236] Se combinaron (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (166 mg, 0,56 mmol), acetonitrilo (10 mL) y HCl 4 N en dioxano (1mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se azeotrópica con tolueno para dar sal de 2 HCl cruda del compuesto base, que se utilizó cruda en la etapa siguiente.
D ihidrocloruro de (S)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 39)
Etapa 1: (S)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0237] Siguiendo el Método E a partir de 4-bromo-3-fluoropiridina (250 mg, 1,42 mmol) y (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (313 mg, 1,56 mmol). El material crudo se purificó mediante columna C18 de fase inversa Interchim en acetonitrilo y agua con 1% de ácido fórmico para dar el compuesto base.
Etapa 2: (S)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina
[0238] Siguiendo el Método C a partir de (S)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (172 mg, 0,56 mmol) se obtuvo el compuesto base que se utilizó crudo en la etapa siguiente.
D ihidrocloruro de (3R,5R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40)
Etapa 1: (2R,6R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0239] Una suspensión de 3,4-difluoropiridina (268 mg, 2,33 mmol), (2R,6R)- 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 2,33 mmol) y TEA (1,0 mL, 7,0 mmol) en 1,4- dioxano se calentó a 100 °C durante 5 días. La reacción se filtró, se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. Los orgánicos se separaron y lavaron con agua y salmuera antes de pasarlos por un separador de fases y concentrarlos hasta sequedad. El material bruto se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna de gradiente 0-60% EtOAc en i-hex para dar el compuesto base. Se utiliza crudo en la etapa siguiente.
Etapa 2: Dihidrodoruro de(3R,5R)-1-(3-Fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina
[0240] Siguiendo el Método C a partir de (2R,6R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2,6- dimetilpiperacina-1-carboxilato de terc-butilo (191 mg, 0,61 mmol) se obtuvo el compuesto base. Se utiliza crudo en la etapa siguiente.
D ihidrocloruro de (3R,5R)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 41)
[0241] Siguiendo el Método E a partir de 4-bromo-2-fluoropiridina (373 mg, 2,12 mmol) y (2R,6R)-2,6-dimetilpiperacina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,33 mmol). Purificación por cromatografía en columna de gradiente 0-100% EtOAc en iso-hexanos para dar el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.39 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.03 (1H, s), 4.25 -4.24 (2H, m), 3.71 (2H, dd, J=3.8, 12.1 Hz), 3.36 (2H, d, J=11.9 Hz), 1.50 (9H, s), 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz).
Etapa 2: Dihidrocloruro de (3R,5R)-1-(2-Fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina
[0242] Siguiendo el Método C a partir de (2R,6R)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,56 g, 1,81 mmol) se obtuvo el compuesto base. Se utiliza crudo en la etapa siguiente.
D ihidrocloruro de (R)-3-Etil-1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 42)
[0243] Siguiendo el método E a partir de (R)-2-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 2,33 mmol) y 3,4-difluoropiridina (0,27 g, 2,33 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice (elución gradiente de i-hex a 100% EtOAc en i-hex) dio el compuesto base.
Etapa 2: Dihidrocloruro de (R)-3-etil-1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina
[0244] Siguiendo el método C a partir de (R)-2-etil-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (493 mg, 1,59 mmol) se obtuvo el compuesto base. Se utiliza crudo en la etapa siguiente.
[0245] Los compuestos finales se sintetizaron a partir de los intermedios descritos anteriormente mediante las síntesis descritas a continuación.
Ejemplo 1
(R)-4-(2-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-2-metilpiperazin-1- carboxamida
[0246] Siguiendo el Método B a partir del Intermedio 37 (250 mg, 1,08 mmol) y (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4- nitrofenilo (Intermedio 1, 341 mg, 1,08 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.06 min (Método Analítico 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.80 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.91 -6.89 (2H, m), 6.82 -6.76 (3H, m), 6.50 -6.48 (1H, m), 4.89 -4.80 (1H, m), 4.33 -4.29 (1H, m), 3.86 - 3.77 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.20 -3.09 (2H, m), 2.99 -2.90 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.5 Hz), 6.83 -6.75 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.89 - 4.81 (1H, m), 4.36 - 4.32 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (2H, dd, J=12.5, 19.8 Hz), 3.19 -3.09 (2H, m), 2.98 -2.90 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 2
(R)-1-(3- metoxifenil)etil (R)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1- carboxilato
[0247] Siguiendo el Método A a partir de cloroformato de 4-nitrofenilo (100 mg, 0,497 mmol) en DCM (2 mL), (R)-1-(3-metoxifenil)etan-1-ol (75 mg, 0.493 mmol) en DCM (2 mL) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 134 mg, 0,493 mmol) y TEA (0,21 mL, 1,48 mmol) en DCM (5 mL). Transcurridos 3 d, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se pasa por una frita hidrófoba y se concentra hasta sequedad. La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 374 (M+H)+, RT 3.37 min (Método Analítico 2) iH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.30 - 7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 6.49 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.14 (1H, s), 5.83 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.46 -4.39 (1H, m), 4.05 -3.98 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.70 - 3.64 (1H, m), 3.54 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.42 - 3.25 (2H, m), 3.12 - 3.04 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 3
(R)-N-((R)-1-(2-cloro-5-metoxifenil)etil)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperacin-1-carboxamida
[0248] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-cloro-5-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio4, 0,222 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 0,222 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (48 mg). LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 3.24 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.83 - 6.76 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 5.29 -5.23 (1H, m), 4.42 -4.36 (1H, m), 3.96 -3.79 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.42 -3.34 (2H, m, obsc), 3.19 -3.10 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 4
(R)-4-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(2-metilbenzofuran-4-il)etil)piperazina- 1-carboxamida
[0249] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-metilbenzofurano-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio5, 0,138 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 0,138 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.26 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.80 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.1,6.0 Hz), 7.18 - 7.15 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 5.31 - 5.23 (1H, m), 4.39 - 4.34 (1H, m), 3.95 - 3.77 (3H, m), 3.39 - 3.29 (2H, m, obsc), 3.34 (2H, s), 3.17 - 3.08 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 5
(R)-N-((2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0250] Siguiendo el Método B a partir de ((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 6, 0,213 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 0,213 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LC<m>S (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.19 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.14 - 7.10 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.0, 4.3 Hz), 6.43 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 4.49 (2H, dd, J=15.5, 18.6 Hz), 4.33 (1H, ddd, J=3.3, 6.6, 13.3 Hz), 3.94 - 3.78 (3H, m), 3.44 - 3.36 (2H, m), 3.20 -3.12 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 6
(R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1- carboxamida
[0251] Siguiendo el Método B a partir de (benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 7, 0,237 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina(Intermedio 37, 0,237 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.95 min (Método Analítico 1) , iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.9 Hz), 6.78 -6.73 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.1,2.1 Hz), 5.96 (2H, s), 4.41 - 4.30 (3H, m), 3.93 - 3.77 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 7
(R)-N-((2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-M)metM)-4-(2-fluoropiridin-4-M)-2-metMpiperazin-1-carboxamida
[0252] Siguiendo el Método B a partir de ((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 8, 0,227 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1 -(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 0,227 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCm S (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.98 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.80 - 6.74 (4H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 4.40 - 4.25 (7H, m), 3.93 - 3.77 (3H, m), 3.43 - 3.35 (2H, m), 3.21 - 3.13 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 8
(R)-N-(Benzofurano-4-ilmetil)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0253] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 145 mg, 0,63 mmol) y (benzofurano-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 9, 200 mg, 0,63 mmol). La purificación por SCX dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.82 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.82 -7.76 (2H, m), 7.43 -7.40 (1H, m), 7.29 -7.17 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=1.0, 2.3 Hz), 6.78 -6.75 (1H, m), 6.42 (1H, t, J=2.2 Hz), 4.67 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.39 - 4.32 (1H, m), 3.95 - 3.78 (3H, m), 3.39 (2H, d, J=19.5 Hz), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplos 9 y 10 (R)-4-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(3-metilimidazo[1,2- a]piridin-5-il)etil)piperazin-1 -carboxamida y
(R)-4-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((S)-1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)piperazina-1-carboxamida
[0254] Siguiendo el Método B a partir de (1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio10, 0,70 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 0,56 mmol).
La purificación mediante HPLC prep. y SFC para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0255] Ejemplo 9: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.34 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=7.1, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.8, 4.1 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 5.87 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.44 -4.38 (1H, m), 3.95 -3.80 (3H, m), 3.45 - 3.36 (2H, m), 3.19 -3.11 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.3 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 55% IPA).
[0256] Ejemplo 10: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.78 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.44 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=7.0, 8.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.9, 4.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.1,2.1 Hz), 5.88 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.41 -4.36 (1H, m), 3.98 -3.89 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=1.2, 13.2 Hz), 3.44 - 3.38 (2H, m), 3.44 - 3.37 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.13 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 55% IPA).
Ejemplo 11
(R)-4-(2-Fluoropiridm-4-M)-2-metN-N-((2-metN-2H-mdazol-4-N)metN)piperazma-1-carboxamida
[0257] Siguiendo el Método A a partir de dihidrocloruro de 4-aminometil-2-metil-indazol (65 mg, 0,331 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 90 mg, 0,331 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.79 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.29 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=6.8, 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.42 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 4.67 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.39 - 4.34 (1H, m), 4.23 (3H, s), 3.96 - 3.77 (3H, m), 3.44 - 3.37 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo
[0258] Siguiendo el Método A a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina (45 mg, 0,224 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 37, 60 mg, 0,224 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.09 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J=4.5, 4.5 Hz), 5.97 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.13 - 5.05 (1H, m), 4.39 - 4.36 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.77 - 3.69 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 3.05 -2.97 (1H, m), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 13
(R)-N-((R)-1-(2-clorofenil)etil)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazin-1- carboxamida
[0259] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metMpiperazina (Intermedio 33, 54 mg, 0,23 mmol) e Intermedio 3 (75 mg, 0,23 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.27min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.82 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.5, 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.1, 7.1 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.46 (1H, s), 5.22 -5.17 (1H, m), 4.19 -4.17 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.94 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.69 - 3.64 (1H, m), 3.17 -2.94 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 14
(R)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenN)etM)-4-(2-fluoropiridm-4-M)-3-metNpiperazma- 1-carboxamida
[0260] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio33, 63 mg, 0,19 mmol) y (1-(2-cloro-4- fluorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 11, 43 mg, 0,19 mmol). La purificación por HpLC preparativa y SFC quiral dio el compuesto base. Porcentaje ee : 100%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.24 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 7.82 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.53 -7.48 (1H, m), 7.38 -7.35 (1H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.45 (1H, s), 5.20 - 5.12 (1H, m), 4.20 - 4.16 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=1.1, 12.4 Hz), 3.92 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.69 - 3.64 (1H, m), 3.16 - 2.94 (3H, m), 1.36 - 1.33 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 3.36 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1%
DEAISO 20% IPA).
Ejemplo 15
(2R,6R)-4-(2-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxamida
(Intermedio 41, 85 mg, 0,316 mmol) y (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 100 mg, 0,316 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 4.08 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, MeOD) 7.82 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.82 -6.79 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 5.05 - 4.96 (1H, m), 4.36 (2H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 3.83 -3.77 (5H, m), 3.57 (2H, d, J=11.6 Hz), 1.52 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.28 (6H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 16
(R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)piperazina-1-carboxamida
Etapa 1: (R)-4-((1-(3-Metoxifenil)etil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato
[0262] Siguiendo el Método B a partir de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (162 mg, 087 mmol) y (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 250 mg, 079 mmol). se obtuvo el compuesto base.
Etapa 2: Cloruro de hidrógeno de (R)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)piperazina-1-carboxamida
[0263] Siguiendo el Método C a partir de (R)-4-((1-(3- metoxifenil)etil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,248 mmol) se obtuvo el compuesto base. Se utiliza crudo en la etapa siguiente.
Etapa 3: (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)piperazina-1-carboxamida
[0264] Cloruro de hidrógeno de (R)-N-(1-(3-Metoxifenil)etil)piperazina-1-carboxamida (65 mg, 0,247 mmol), 3-Fluoro-4-yodopiridina (110 mg, 0,494 mmol), terc-butóxido sódico (95 mg, 0.988 mol), [1,1'-Bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (16 mg, 0,025 mmol) en tolueno (1 mL) se mezclaron y desgasificaron con N2 durante 10 min antes de calentar en un microondas CEM durante 1h a 115 °C. A la reacción se añadió EtOAc, se lavó con salmuera, se secó pasando por un cartucho SPE y se evaporó para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base. LCMS (<e>S+) 359 (M+H)+, RT 2.93 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 4.87 - 4.79 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz).
Ejemplo 17
(R)-1-(3-metoxifeml)4-(3-fluoropiridm-4-il)piperazma-1-carboxMato de etilo
[0265] A una solución agitada de cloroformato de 4-nitrofenilo (132 mg, 0,657 mmol) en DCM (5 mL) a r.t. se añadió una solución de (R)-1-(3-metoxifenil)etan-1-ol (100 mg, 0,657 mmol) y TEA (0,27 mL, 1,97 mmol) en Dc M (5 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a t.r. durante 30 min y después se trató con dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 167 mg, 0,657 mmol). Transcurridos 2 d, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se pasa por una frita hidrófoba y se concentra hasta sequedad.
La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 360 (M+H)+, RT 2.30 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.30 - 7.25 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.89 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 5.81 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.72 -3.64 (4H, m), 3.26 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 1.56 (3H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 18
(R)-N-(1-(2-Fluoro-3-metoxifenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1- carboxamida
[0266] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)etan-1-amina (0,414 mmol) y dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 0,414 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 2.96 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.03 -6.94 (4H, m), 5.13 -5.08 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.36 (3H, d, J=7.1 Hz).
Ejemplo 19
(R)-N-(1-(2-Bromofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
[0267] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2-bromofenil)etan-1-amina (0,414 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 0,414 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 3.11 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.18 - 7.13 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 5.14 - 5.09 (1H, m), 3.51 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.24 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz).
Ejemplo 2
[0268] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-cloro-3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio23, 0,60 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 0,60 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar la traza del isómero (S) dio el compuesto base. LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 3.05 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.09 - 6.98 (4H, m), 5.24 - 5.15 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.51 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 4.28 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 25% IPA).
Ejemplo 21
(R)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
[0269] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio32, 40 mg, 0,19 mmol) y (1-(2-cloro-4- fluorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 11, 63 mg, 0,19 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. Porcentaje ee: 84,1%. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2.62 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J=6.3, 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 7.26 -7.21 (1H, m), 7.09 -6.99 (2H, m), 5.18 -5.09 (1H, m), 3.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.24 (4H, t, J=5.0 Hz), 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 1.7 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 25% EtOH).
Ejemplos 22 y 23 N-(1-(2-doro-3-fluorofenN)etM)-4-(3-fluoropiridin-4-N)piperazm-1-carboxamida (enantiómero 1) y N-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1- carboxamida (enantiómero 2)
[0270] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (intermedio 32, 74 mg, 0,34 mmol) y (1-(2-cloro-3- fluorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 12, 115 mg, 0,34 mmol). La purificación por HPLC preparativa y SFC quiral dio los compuestos base.
[0271] Ejemplo 22: Porcentaje ee: 98,2%. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.13 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.08 -7.99 (2H, m), 7.22 -7.13 (2H, m), 7.03 -6.97 (1H, m), 6.91 -6.86 (1H, m), 5.23 -5.16 (1H, m), 3.52 -3.48 (4H, m), 3.28 -3.24 (4H, m), 1.36 - 1.33 (3H, m); SFC RT 1.76 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% EtOH).
[0272] Ejemplo 23: Porcentaje ee: 100%. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.13 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.17 (2H, dd, J=5.8, 26.2 Hz), 7.36 - 7.26 (2H, m), 7.16 - 7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 5.32 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.65 - 3.62 (4H, m), 3.42 - 3.36 (4H, m), 1.48 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 2.73 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% EtOH).
Ejemplo 24
(R)-N-(1-(2-doro-5-metoxifenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1- carboxamida
[0273] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-cloro-5-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio4, 0,222 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 0,222 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 3.15 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.04 -6.99 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=3.1, 8.8 Hz), 5.27 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.66 - 3.62 (4H, m), 3.42 - 3.37 (4H, m), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 2.59 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo 25
4-(3-Fluoropiridm-4-N)-N-(3-metoxibencN)piperazma-1-carboxamida
[0274] Siguiendo el Método A a partir de (3-metoxifenil)metanamina (0,31 mmol) y dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,31 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (Es ) 354 (M+H)+, RT 2.97 min (Método Analítico 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26 - 7.16 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.86 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.8, 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.51 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.24 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz).
Ejemplo
[0275] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (intermedio 32, 40 mg, 0,19 mmol) y (1-(2-cloro-6-fluorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 13, 170 mg, 0,50 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. ee: 49.1%. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2.74 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.30 - 7.15 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.36 - 5.28 (1H, m), 3.50 - 3.44 (4H, m), 3.23 - 3.18 (4H, m), 1.48 - 1.45 (3H, m); SFC RT 4.06 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 30% MeOH).
Ejemplo
[0276] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina (45 mg, 0,224 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 57 mg, 0,224 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base tras liofilización. Lc MS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.00 min (Método Analítico 2), iH Nm R (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 6.83 - 6.81 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J=3.2, 5.7 Hz), 5.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.07 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.63 (4H, dd, J=3.9, 6.3 Hz), 3.42 - 3.38 (4H, m), 1.49 (3H, d, J=7.1 Hz).
Ejemplo 28
(R)-N-(1-(2,3-Dihidrobenzofurano-4-N)etM)-4-(3-fluoropiridm-4-N)piperazma-1- carboxamida
[0277] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)etan-1-amina (0,56 mmol) y dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,56 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.13 min (Método Analítico 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.3, 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.84 -4.75 (1H, m), 4.53 -4.47 (2H, m), 3.47 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 -3.15 (6H, m), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
Ejemplo 29
(R)-N-(1-(benzofurano-4-N)etM)-4-(3-fluoropiridm-4-N)piperazma-1-carboxamida
[0278] Siguiendo el Método A a partir de (R)-1-(benzofurano-4-il)etano-1-amina (0,5 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,5 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.39 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 -6.98 (2H, m), 5.25 -5.16 (1H, m), 3.53 -3.48 (4H, m), 3.22 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz).
Ejemplo 30
(R)-N-(1-(2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
[0279] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)etan-1-amina (0,430 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,430 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 399 (M+H)+, RT 2.62 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.11 - 7.00 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.92 -4.86 (1H, m), 3.62 (4H, dd, J=3.7, 6.4 Hz), 3.40 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.17 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.02 (1H, d, J=15.4 Hz), 1.48 -1.44 (9H, m); SFC RT 1.4 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 25% MeOH).
Ejemplo 31
(R)-4-(3-Ffluoropiridin-4-il)-N-(1-(2-metilbenzofurano-4-il)etil)piperazina-1- carboxamida
[0280] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-metilbenzofuran-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 5, 0,138 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,138 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.65 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.30 - 7.26 (1H, m), 7.19 - 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.63 (1H, s), 5.26 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.65 - 3.59 (4H, m), 3.40 - 3.36 (4H, m), 2.47 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 1.95 min (SFC1, LUX CELLULOSE-3 0.1% DEAISO 15% MeOH).
Ejemplos 32 y 33 (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(1-(1-metil-1H-indol-7-il)etil)piperazin-1-carboxamida
y (S)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(1-(1-metil-1H-indol-7-il)etil)piperazin-1-carboxamida
32 33
[0281] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(1-metil-1H-indol-7-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 14, 0,91 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 32, 0,65 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0282] Ejemplo 32: LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.15 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 -7.22 (2H, m), 7.01 -6.94 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.84 - 5.75 (1H, m), 4.40 - 4.35 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.08 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.88 -2.79 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.3 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 40% MeOH).
[0283] Ejemplo 33: LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.15 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.1, 7.8 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.02 - 6.97 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.81 - 5.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.52 - 3.48 (4H, m), 3.24 - 3.19 (4H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz); SFC RT 2.46 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplos 34 y 35 (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)piperazin-1-carboxamida y (S)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)piperazin-1-carboxamida
[0284] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 5-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermediólo, 1,31 mmol) y dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio 32, 0,65 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0285] Ejemplo 34: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.72 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.02 - 6.97 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.81 - 5.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.22 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz); SFC RT 4.33 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 25% MeOH).
[0286] Ejemplo 35: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.71 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.1, 9.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=7.2, 8.9 Hz), 7.05 -6.98 (2H, m), 5.87 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.68 - 3.64 (4H, m), 3.42 - 3.38 (4H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz) SFC RT 5.37 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 25% MeOH).
Ejemplo 36
(R)-N-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-N)etM)-4-(3-fluoropiridm-4-N)piperazm-1- carboxamida
[0287] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio32, 137 mg, 0,633 mmol) y (R)-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 15, 232 mg, 0,633 mmol). La purificación mediante SFC quiral dio el compuesto base (97,2% de pureza, 100% ee). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.13 min (Método Analítico 3), iH NMR (400 MHz, CDCh) 8.26 - 8.18 (2H, m), 7.05 - 6.95 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 5.16 - 5.08 (1H, m), 4.96 -4.92 (1H, m), 3.62 - 3.50 (4H, m), 3.32 - 3.28 (4H, m), 1.55 (3H, d, J=49.3 Hz); SFC RT 1.96 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 20% MeOH).
Ejemplo 3
[0288] Siguiendo el Método B a partir de (benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio7, 0,237 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,237 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 2.91 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.83 -6.80 (2H, m), 6.76 -6.73 (1H, m), 5.97 (2H, s), 4.39 (2H, s), 3.64 - 3.60 (4H, m), 3.41 - 3.37 (4H, m).
Ejemplo 38
N-(benzofurano-4-ilmetil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
[0289] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il) piperazina (Intermedio32, 137 mg, 0,63 mmol) y (benzofurano-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 9, 200 mg, 0,63 mmol). La purificación por SCX dio el compuesto base. LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.02 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 -8.12 (2H, m), 7.78 - 7.77 (1H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.30 - 7.19 (2H, m), 7.03 -6.99 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.65 - 3.61 (4H, m), 3.42 -3.33 (4H, M).
Ejemplo 39
N-(Benzo[d]oxazol-7-ilmetil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
[0290] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de benzo[d]oxazol-7-ilmetanamina (0,542 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 0,542 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 2.38 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.77 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.40 - 7.30 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.52 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz).
Ejemplo 40
N-((2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1- carboxamida
[0291] Siguiendo el Método B a partir de ((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (intermedio 8, 0,227 mmol) y dihidrocloruro de 1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (intermedio 32, 0,227 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.89 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 6.82 - 6.73 (3H, m), 4.38 (2H, s), 4.33 - 4.24 (4H, m), 3.65 - 3.61 (4H, m), 3.43 - 3.38 (4H, m).
Ejemplo 41
N-((2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-carboxamida
[0292] Siguiendo el Método B a partir de ((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 6, 75 mg, 0,213 mmol) y dihidrocloruro de 1 -(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 32, 54 mg, 0,213 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 4.00 min (Método Analítico 4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.35 -7.30 (1H, m), 7.16 -7.09 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.94 - 3.90 (4H, m), 3.74 - 3.70 (4H, m).
Ejemplo 42
(R)-N-((R)-1-(2-dorofenN)etM)-4-(3-fluoropiridm-4-M)-2-metNpiperazm-1- carboxamida
[0293] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 50 mg, 0,21 mmol) y (R)-(1-(2- clorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 3, 69 mg). LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.34 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.55 - 7.50 (1H, m), 7.45 - 7.34 (2H, m), 7.31 - 7.24 (1H, m), 7.07 - 6.99 (2H, m), 5.26 - 5.20 (1H, m), 4.43 - 4.39 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.63 (2H, dd, J=12.4, 21.7 Hz), 3.25 - 3.15 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=3.2, 12.3 Hz), 2.95 -2.85 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 4
[0294] Siguiendo el Método B a partir de (R)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina.HCl (Intermedio34, 1,08 mmol) y (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 1,08 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.14 min (Método Analítico 1) iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.91 - 6.89 (2H, m), 6.82 -6.76 (2H, m), 4.90 -4.81 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J=3.0, 6.3 Hz), 3.89 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.19 -3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.90 -2.81 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.22 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo 4
[0295] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)etan-1-amina (0,384 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,384mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.53 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 -8.14 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.03 -6.93 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.16 -5.09 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.57 (2H, dd, J=12.5, 22.4 Hz), 3.19 - 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.4, 12.3 Hz), 2.90 -2.81 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 4
[0296] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2-bromofenil)etan-1-amina (0,384 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,384 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 421 (M+H)+, RT 3.21 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.17 -7.12 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 5.28 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.43 -4.36 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.5, 12.5 Hz), 3.41 -3.32 (1H, m, obsc), 3.18 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 3.05 -2.96 (1H, m), 1.47 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 46
(R)-1-(3-metoxifeml)etM (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato
[0297] A una solución agitada de cloroformato de 4-nitrofenilo (100 mg, 0,497 mmol) en DCM (2 mL) a r.t. se añadió una solución de (R)-1-(3-metoxifenil)etan-1-ol (75 mg, 0,493 mmol) en DCM (2 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a t.r. durante 15 min y después se trató con dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 134 mg, 0,493 mmol) y TEA (0,21 mL, 1,48 mmol) en DCM (5 mL). Transcurridos 3 d, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se pasa por una frita hidrófoba y se concentra hasta sequedad. La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 374 (M+H)+, RT 3.39 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.89 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J=5.6, 7.9 Hz), 5.83 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.45 (1H, dd, J=2.9, 6.1 Hz), 4.06 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.59 -3.51 (2H, m), 3.39 -3.30 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.95 -2.86 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplos 47 y 48 (R)-N-((R)-1-(2-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida y (R)-N-((S)-1-(2-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0298] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio34, 79 mg, 0,29 mmol) y (1-(2-cloro-3- fluorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 12, 100 mg, 0,29 mmol). La purificación por HpLC preparativa y SFC quiral dio los compuestos base:
[0299] Ejemplo 47: Porcentaje ee: 100%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.21 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.03 (2H, dd, J=5.8, 27.5 Hz), 7.22 - 7.12 (2H, m), 7.02 - 6.97 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 5.20 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.30 - 4.24 (1H, m), 3.83 - 3.78 (1H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 3.28-3.22 (1H, obscured by MeOH) 3.08 - 3.02 (1H, m), 2.91 -2.83 (1H, m), 1.35 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8 Hz); SFC RT 1.5 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% EtOH).
[0300] Ejemplo 48: Porcentaje ee: 95.7%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.21 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.15 (2H, dd, J=5.8, 27.0 Hz), 7.36 - 7.26 (2H, m), 7.16 - 7.10 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 5.35 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.35 (1H, s), 3.98 - 3.92 (1H, m), 3.80 - 3.68 (2H, m), 3.41-3.34 (1H, obscured by MeOH), 3.16 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.49 - 1.47 (3H, m), 1.35 - 1.32 (3H, m); SFC RT 2.15 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% EtOH).
[0303] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 179 mg, 0,67 mmol) y (1-(3-fluoro-5- metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 16, 223 mg, 0,67 mmol). La purificación por HPLC preparativa y SFC quiral dio el compuesto base. Porcentaje ee: 100%. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.61 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=23.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=26.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J=42.7 Hz), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=19.0 Hz), 6.56-6.55 (1H, m), 4.91 (1H, q, J=37.9 Hz), 4.40 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=52.2 Hz), 3.78 - 3.68 (3H, m), 3.17 (1H, dd, J=42.7 Hz), 3.01- 2.96 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=45.1 Hz), 1.31 (3H, d, J=45.1 Hz); SFC RT 2.82 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 30% IPA).
Ejemplo
fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,331 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 344 (M+H)+, RT 2.72 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.55 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 7.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.8, 8.1 Hz), 5.01 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.73 (2H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 3.43 -3.28 (1H, m, obsc), 3.17 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 3.04 - 2.94 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 53
(R)-N-((R)-1-(4-Fluoro-3-metoxifenN)etM)-4-(3-fluoropmdm-4-M)-2-metNpiperazma-1-carboxamida
[0305] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 189 mg, 0,70 mmol) y (R)-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 17, 235 mg, 0,70 mmol). La purificación por HPLC preparativa y SFC quiral dio el compuesto base. Porcentaje ee: 100%. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.10 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 -8.16 (2H, m), 7.06 -6.93 (2H, m), 6.87 -6.83 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=5.5, 8.0 Hz), 5.03 - 4.98 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.18 - 4.14 (1H, m), 3.89 - 3.89 (3H, m), 3.63 -3.54 (2H, m), 3.36 - 3.27 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J=3.6, 12.2 Hz), 2.98 -2.90 (1H, m), 1.50 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.35 - 1.32 (3H, m).
Ejemplo 54
(R)-N-(2-clorobencil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0306] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio34, 90 mg, 0,39 mmol) y (2- clorobencil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 2, 119 mg, 0,39 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 363 (M+H)+, RT 2.57 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.32 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.40 - 7.31 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=5.6, 5.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 4.42 - 4.33 (3H, m), 3.94 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.65 (2H, dd, J=12.5, 27.4 Hz), 3.30 -3.19 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 2.99 -2.90 (1H, m), 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo
[0307] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 258 mg, 0,80 mmol) y (2-fluoro-5- metoxibencil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 18, 216 mg, 0,80 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.03 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 -8.26 (1H, m), 8.18 -8.14 (1H, m), 7.14 -6.98 (3H, m), 6.86 -6.79 (2H, m), 4.35 -4.21 (3H, m), 3.91 - 3.85 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.22- 3.13 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.92 - 2.83 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 56
(R)-4-(3-Fluoropiridm-4-M)-N-((2-metoxipiridm-3-N)metM)-2-metNpiperazm-1- carboxamida
mmol) y clorhidrato de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,430 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.66 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.95 - 4.89 (1H, m), 4.42 - 4.35 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.72 (2H, dd, J=12.9, 12.9 Hz), 3.38 -3.30 (1H, m, obsc), 3.19 -3.14 (2H, m), 3.04 -2.98 (2H, m), 1.48 - 1.44 (9H, m), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplos 58 y 59 (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)-2-metilpiperazin-1-carboxamida y (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-N-((S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0310] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 19, 0,50 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,50 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0311] Ejemplo 58: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.70 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.97 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.0, 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.31 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 4.34 - 4.32 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.90 - 2.83 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.83 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% MeOH).
[0312] Ejemplo 59: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.69 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.0, 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.32 - 5.27 (1H, m), 4.32 - 4.29 (1H, m), 3.93 - 3.87 (1H, m), 3.63 - 3.51 (2H, m), 3.21 - 3.12 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.6 min (SFC4, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 20% MeOH).
Ejemplo 60
(R)-4-(3-Fluoropiridm-4-M)-2-metN-N-((R)-1-(2-metNbenzofuran-4-N)etN)piperazma- 1-carboxamida
[0313] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-metilbenzofuran-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 5, 0,138 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,138 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.25 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.9, 6.0 Hz), 7.18 - 7.16 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.63 (1H, s), 5.28 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.9, 14.7 Hz), 3.38 -3.29 (1H, m, obsc), 3.18 (1H, dd, J=3.7, 12.5 Hz), 3.06 -2.97 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 3.56 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 30% MeOH).
Ejemplos 61 y 62 (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)etil)piperazina-1-carboxamida
y (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((S)-1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)etil)piperazina-1-carboxamida
[0314] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)etil)carbamato (Intermedio 20, 0,59 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,59 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0315] Ejemplo 61: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.81 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.56 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.02 -6.95 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.19 - 5.14 (1H, m), 4.35 - 4.33 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.57 (2H, dd, J=12.0, 22.4 Hz), 3.19 - 3.09 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 1.5 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% IPA).
[0316] Ejemplo 62: LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.80 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.56 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.02 -6.96 (2H, m), 6.90 -6.85 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=0.9, 2.3 Hz), 5.19 - 5.11 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.94 - 3.87 (1H, m), 3.63 -3.51 (2H, m), 3.19 - 3.09 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.90 - 2.80 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.06 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% IPA).
Ejemplos 63 y 64 (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(1-metil-1H-indol-7-il)etil)piperazina-1-carboxamida
[0317] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(1-metil-1H-indol-7-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 14, 0,91 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,65 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0318] Ejemplo 63: LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.66 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 -7.22 (2H, m), 7.01 -6.94 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.84 - 5.75 (1H, m), 4.40 - 4.35 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.08 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.88 -2.79 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.7 Hz).
[0319] Ejemplo 64: LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.68 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.0, 7.8 Hz), 7.26 -7.22 (2H, m), 7.02 -6.97 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.83 -5.78 (1H, m), 4.35 -4.32 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.93 -3.88 (1H, m), 3.56 (2H, dd, J=12.9, 31.7 Hz), 3.15 -3.07 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=3.6, 12.4 Hz), 2.88 - 2.80 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.46 min (SFC1, YMC AMYLOSE-C 0.1% DEAISO 30% MeOH).
Ejemplos 65 y 66 (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(3-metilimidazo[1,2- a]piridin-5-il)etil)piperazin-1 -carboxamida y (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil- N-((S)-1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)etil)piperazina-1-carboxamida
[0320] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 5-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 10, 0,67 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,56 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0321] Ejemplo 65: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.75 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.44 -7.41 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=7.1, 9.0 Hz), 7.04 -6.96 (2H, m), 5.87 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.44 - 4.39 (1H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.78 - 3.71 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 - 3.16 (1H, m), 3.06 - 2.98 (1H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.02 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 55% IPA).
[0322] Ejemplo 66: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.74 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.44 -7.41 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=7.0, 8.9 Hz), 7.04 -6.97 (2H, m), 5.89 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.44 - 4.37 (1H, m), 4.00 - 3.94 (1H, m), 3.79 - 3.69 (2H, m), 3.43 - 3.37 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.07 - 2.99 (1H, m), 2.87 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.68 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 55% IPA).
Ejemplo 6
[0323] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 147 mg, 0,633 mmol) y (R)-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 15, 147 mg, 0,633 mmol). La purificación mediante SFC quiral dio el compuesto base (99,6% de pureza, 99,7% ee). LCMS (ES+) 423 (M+H)+, RT 3.21 min (Método Analítico 3), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.04 - 7.00 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 7.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 5.16 - 5.08 (1H, m), 4.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.18 -4.14 (1H, m), 3.91 -3.86 (1H, m), 3.62 -3.55 (2H, m), 3.36 -3.28 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J=3.6, 12.4 Hz), 2.98 -2.90 (1H, m), 1.55 (3H, d, J=7.7 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.93 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 20% MeOH).
Ejemplo 68
(R)-N-((R)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-N)etM)-4-(3-fluoropiridm-4-M)-2-metNpiperazma- 1-carboxamida
[0324] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina (45 mg, 0,224 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 60 mg, 0,224 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (22 mg). LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.07 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.79 - 6.71 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 5.96 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.08 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.43 - 4.35 (1H, m), 3.94 - 3.77 (3H, m), 3.42 - 3.36 (2H, m), 3.19-3.10 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplos 69 y 70 (R)-4-(3-Fluoropiridm-4-M)-2-metN-N-((R)-1-(2-metNbenzo[d]oxazol-4-N)etN)piperazma-1-carboxamida
[0325] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 21, 0,67 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,56 mmol). La purificación por HPLC prep. y HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
[0326] Ejemplo 69: LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.89 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.46 -7.43 (1H, m), 7.34 -7.26 (2H, m), 7.07 -6.99 (2H, m), 5.44 -5.38 (1H, m), 4.43 -4.35 (1H, m), 3.99 - 3.94 (1H, m), 3.79 - 3.70 (2H, m), 3.41 - 3.37 (1H, m), 3.22 - 3.16 (1H, m), 3.06 - 2.98 (1H, m), 2.68 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz). SFC RT 2.34 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 35% MeOH).
[0327] Ejemplo 70: LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.89 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.06 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.88 (2H, dd, J=5.8, 8.3 Hz), 5.28 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.28 - 4.25 (1H, m), 3.87 - 3.82 (1H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 3.29 - 3.24 (1H, m), 3.10 - 3.03 (1H, m), 2.94 -2.85 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, dd, J=7.1, 7.1 Hz). SFC RT 1,93 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0,1% DEAISO 35% MeOH).
Ejemplos 71 y 72 (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((R)-1-(2-metil-2H-indazol-4-il)etil)piperazina-1-carboxamida
[0328] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de 1-(2-metil-2H-indazol-4-il)etan-1-amina (100 mg, 0,472 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 127 mg, 0,472 mmol). La purificación mediante HPLC prep. y SFC quiral de parte del material dio los compuestos base:
[0329] Ejemplo 71: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.32 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, CD3CN) 8.18 (2H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.21 - 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J=5.5, 8.2 Hz), 5.64 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.29 - 5.20 (1H, m), 4.24 - 4.22 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.85 - 3.79 (1H, m), 3.61 -3.52 (2H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.7, 12.3 Hz), 2.91 -2.83 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.25 - 1.22 (3H, m); 98 % e.e. SFC RT 1,37 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0,1% DEAISO 40% MeOH).
[0330] Ejemplo 72: LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.30 min (Método Analítico 4), 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 8.22 (2H, dd, J=2.8, 2.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J=5.5, 8.2 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.30 - 5.24 (1H, m), 4.29 - 4.26 (1H, m), 4.19 (3H, s), 3.85 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.60 (2H, dd, J=12.2, 20.5 Hz), 3.31 - 3.23 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.95 - 2.87 (1H, m), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz); 91% e.e. SFC RT 1,95 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0,1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo 73
Im idazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil (R)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato
[0331] Se trató una solución de 4-nitrofenilcloroformato (68 mg, 0,337 mmol) en DCM (3 mL) con una suspensión de imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetanol (50 mg, 0,337 mmol) y TEA (0,14 mL, 1,01 mmol) en DCM (3 mL). La suspensión se agitó durante 20 min, se trató con dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 92 mg, 0,337 mmol) y se agitó durante 18 h más. La reacción se lavó con solución saturada de NaHCO3 (x3), se pasó por una frita hidrófoba y se concentró hasta sequedad. La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (22 mg). LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.85 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J=6.8, 9.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 5.42 (2H, d, J=2.3 Hz), 4.43 - 4.38 (1H, m), 4.00 - 4.00 (1H, m), 3.58 - 3.48 (2H, m), 3.41 - 3.32 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=2.9, 12.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J=11.2, 11.2 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 74
Hemiformato de (R)-N-((2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0332] Siguiendo el Método B a partir de ((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 6, 0,213 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,213 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (89 mg). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.17 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.22 - 8.19 (1.5H, m), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.15 - 7.10 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J=5.9, 8.3 Hz), 4.49 (2H, dd, J=15.5, 19.4 Hz), 4.38 -4.32 (1H, m), 3.96 -3.91 (1H, m), 3.81 -3.72 (2H, m), 3.42 -3.36 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.6, 12.7 Hz), 3.10 - 3.01 (1H, m), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 75
(R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1- carboxamida
[0333] Siguiendo el Método B a partir de (benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 7, 0,237 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,237 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (63 mg). LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.45 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.9 Hz), 6.77 6.72 (1H, m), 5.97 (2H, s), 4.45 -4.31 (3H, m), 3.95 -3.90 (1H, m), 3.78 -3.69 (2H, m), 3.40 -3.36 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.7, 12.5 Hz), 3.06 -2.98 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 76
(R)-N-(Benzofurano-4-MmetM)-4-(3-fluoropiridm-4-M)-2-metMpiperazma-1-carboxamida
[0334] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34,145 mg, 0,63 mmol) y (benzofurano-4-ilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 9, 200 mg, 0,63 mmol). La purificación por SCX dio el compuesto base (75 mg). LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.06 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 -8.10 (2H, m), 7.78 - 7.76 (1H, m), 7.44 -7.40 (1H, m), 7.30 -7.19 (2H, m), 7.02 -6.98 (2H, m), 4.68 (2H, d, J=16.5 Hz), 4.39 -4.33 (1H, m), 3.98 -3.91 (1H, m), 3.79 -3.68 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=26.9 Hz), 3.22 -3.16 (1H, m), 3.06 -2.98 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.84 min (SFC1, LUX CELLULOSE-3 0.1% DEA5_55% MeOH).
Ejemplo 77
Formiato de (R)-N-((2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida
[0335] Siguiendo el Método B a partir de ((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 8, 0,227 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,227 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (75 mg). L<c>M<s>(ES+) 387 (M+H)+, RT 3.00 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.21 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.79 - 6.74 (3H, m), 4.39 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.37 - 4.25 (5H, m), 3.96 - 3.91 (1H, m), 3.83 - 3.72 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J=3.4, 11.9 Hz), 3.24 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.11 -3.02 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 78
(R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((2-metil-2H-indazol-4-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[0336] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de 4-aminometil-2-metil-indazol (0,331 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 0,331 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (45 mg). LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.28 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.30 (1H, s), 8.22 - 8.19 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=6.8, 8.7 Hz), 7.05 - 7.00 (2H, m), 4.68 (2H, dd, J=16.2, 19.8 Hz), 4.42 - 4.36 (1H, m), 4.24 (3H, s), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.81 - 3.71 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.10 - 3.01 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 79
(R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-N-((1-metil-1H-indazol-4-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[0337] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (1-metil-1H-indazol-4-il)metaneamina (100 mg, 0,506 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 136 mg, 0,506 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (15 mg). LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.45 min (Método Analítico 3), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 4.94 -4.89 (2H, m), 4.43 -4.37 (1H, m), 4.32 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.78 - 3.69 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=3.6, 12.5 Hz), 3.08 - 2.99 (1H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo
[0338] Siguiendo el Método A a partir de quinolin-5-ilmetanamina (44 mg, 0,280 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 75 mg, 0,280 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (12 mg). LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 2.81 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.89 - 8.88 (1H, m), 8.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.79 -7.74 (1H, m), 7.65 - 7.59 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 4.92 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.38 - 4.37 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.77 -3.68 (2H, m), 3.42 -3.30 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.06 -2.98 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz).
Ejemplo 81
(R)-4-(3-Fluoropiridm-4-M)-N-((R)-1-(3-(metoxi-d3)fenN)etN-2,2,2-d3)-2-metNpiperazma-1-carboxamida
[0339] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperazina (Intermedio 34, 50 mg, 0,21 mmol) y (R)-(1-(3-(metoxi- d3)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 29, 68 mg, 0,21 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base (49 mg). LCMS (ES+) 379 (M+H)+, RT 2.55 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 - 7.23 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.6, 8.1 Hz), 6.94 (2H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 6.86 - 6.78 (2H, m), 4.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.62 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.23 - 3.13 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 2.94 -2.85 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 82
(R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-(metoxi-d3)fenil)etil)-2-metilpiperazin-1- carboxamida
[0340] Siguiendo el Método B a partir de dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metMpiperazina (Intermedio 34, 90 mg, 0,39 mmol) y (R)-(1-(3-(metoxi- d3)fenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 30, 124 mg, 0,39 mmol). La purificación por HpLC preparativa dio el compuesto base (80 mg). LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 3.15 min (Método Analítico 2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 -7.23 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 6.96 -6.92 (2H, m), 6.86 - 6.80 (2H, m), 4.94 -4.84 (1H, m), 4.42 -4.34 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.62 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.23 - 3.13 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.2, 12.3 Hz), 2.94 - 2.85 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 83
(R)-2-etN-4-(3-fluoropiridm-4-M)-N-((R)-1-(3-metoxifenN)etN)piperazma-1- carboxamida
[0341] Siguiendo el Método B a partir (R)-(1-(3- metoxifenil)etil)carbamato de de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 0,190 mmol) y dihidrocloruro de (R)-3-etil-1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazina (Intermedio 42, 0,190 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (54 mg). LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.62 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J=7.1 Hz), 6.81 -6.77 (1H, m), 4.94 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.19 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 3.99 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.85 -3.81 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=1.4, 11.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J=3.2, 13.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 12.6 Hz), 3.01 -2.92 (1H, m), 1.88 -1.73 (2H, m), 1.48 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz).
Ejemplos 84 y 85 (S)-2-(3-Fluoro-5-metoxibencil)-7-(3-fluoropiridin-4-il)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona y (R)-2-(3-Fluoro-5-metoxibencil)-7-(3-fluoropiridin-4-il)hexahidroimidazo[1,5- a]pirazin-3(2H)-ona
Etapa 1: 2-(3-fluoro-5-metoxibencil)-3-oxohexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(1H)-carboxilato de terc-butilo
[0342] Una solución agitada r.t. de 3-oxohexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(1H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,829 mmol) en DMF (2,0 mL) se trató con NaH (60%, 50 mg, 1,24 mmol). Tras 10 min, se añadió 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxibenceno (182 mg, 0,829 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. La reacción se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL x 1), agua (10 mL x 1) y salmuera (10 mL x 1), los orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto base. El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: 2-(3-Fluoro-5-metoxibencil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona
[0343] Se añadió HCl 4M en dioxano (2,1 mL, 8.30 mmol) a una solución de 2-(3-fluoro-5-metoxibencil)-3-oxohexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(1H)-carboxilato de terc-butilo (315 mg, 0,830mmol) en MeOH (3,0 mL). La reacción se irradió en el microondas a 100 oCdurante 10 minutos. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se aplicó a una columna SCX-2. La elución con metanol seguido de 3M NH3 en MeOH dio el compuesto base.
Etapa 3: (S)-2-(3-Fluoro-5-metoxibencil)-7-(3-fluoropiridin-4-il)hexahidroimidazo[1,5- a]pirazin-3(2H)-ona y (R)-2-(3-Fluoro-5-metoxibencil)-7-(3-fluoropiridin-4-il)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona
[0344] A 2-(3-fluoro-5-metoxibencil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona (244 mg, 0,874 mmol) en DMF (1,0 mL) se añadió 3,4-difluoropiridina (101 mg, 0,874 mmol) y Cs2CO3 (285 mg, 0,874 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 24 horas. La reacción se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL x 1), agua (10 mL x 1) y salmuera (10 mL x 1), los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna SCX-2 y se eluyó con metanol seguido de 3M NH3 en MeOH, el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, 0- 100% acetato de etilo / ciclohexano). Los dos enantiómeros se separaron mediante SFC quiral para obtener los compuestos base.
Ejemplos 84 y 85: 99.5% e.e, LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 2.79 min (Método Analítico 3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, dd, J=5.3, 24.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 6.60 - 6.51 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.04 - 3.98 (1H, m), 3.79 -3.79 (4H, m), 3.64 - 3.53 (2H, m), 3.39 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.19 (1H, ddd, J=2.4, 10.9, 14.5 Hz), 2.96 - 2.87 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=11.4 Hz), SFC RT 3.66 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 35% IPA); 97.2% e.e., LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 2.78 min (Método Analítico 3), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, dd, J=5.3, 23.9 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 6.60 - 6.51 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.03 - 3.99 (1H, m), 3.79 - 3.79 (4H, m), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.39 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.23 -3.15 (1H, m), 2.96 -2.87 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=11.4 Hz). SFC RT 4.5 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0,1% DEAISO 35% IPA).
Ejemplos 86 y 87 (S)-7-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(3-metoxibencil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona y (R)-7-(3-Fluoropiridm-4-M)-2-(3-metoxibencN)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazm- 3(2H)-ona
[0345] Los Ejemplos 86 y 87 se sintetizaron según el método de los Ejemplos 84 y 85 a partir de bromuro de 3-metoxibencilo y 3-oxohexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(1H)-carboxilato de terc-butilo. En la etapa 3 se utilizaron 2-(3-metoxibencil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona (45 mg, 0,172 mmol) y 3,4-difluoropiridina (20 mg, 0,172 mmol). La purificación mediante SFC quiral dio los compuestos base.
Ejemplos 86 y 87: 100% e.e., LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.64 min (Método Analítico 3), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.28 -7.24 (1H, m), 6.86 -6.80 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J=2.1, 13.4 Hz), 3.86 -3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 -3.52 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 3.22 - 3.14 (1H, m), 2.95 - 2.85 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=11.4, 11.4 Hz); SFC RT 4.21 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 15% IPA); 97.7% e.e., LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.63 min (Método Analítico 3), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.25 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 - 7.23 (1H, m), 6.87 -6.79 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J=2.2, 13.4 Hz), 3.86 - 3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 3.22 -3.14 (1H, m), 2.95 -2.85 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=11.4, 11.4 Hz); SFC RT 5.11 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 15% IPA).
Ejemplos 88 y 89 (S)-2-(3-Fluoropiridin-4-il)-7-(3-metoxibencil)octahidro-6H- pirazino[1,2-c]pirim idin-6-ona y (R)-2-(3-Fluoropiridin-4-il)-7-(3-metoxibencil)octahidro-6H-pirazino[1,2- c]pirim idin-6-ona
Etapa 1: 7-(3-metoxibencil)-6-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de terc-butilo
[0346] Una solución agitada de 6-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,59 mmol) en DMF (5 mL), bajo nitrógeno, se trató por porciones con NaH (60%, 35mg, 0,88 mmol). Tras 15 min, se añadió gota a gota bromuro de 3-metoxibencilo (0,09 mL, 0,646 mmol) y la reacción se agitó durante 18h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se separaron los orgánicos, se lavó con salmuera y se pasó por una frita hidrófoba. Los orgánicos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente 0-80% EtOAc en en iso-hexanos para dar el compuesto base.
Etapa 2: Clorhidrato de 7-(3-metoxibencil)octahidro-6H-pirazino[1,2-c]pirimidin-6-ona
[0347] Una solución agitada de 7-(3-metoxibencil)-6-oxooctahidro-2H- pirazino[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de terc-butilo (146 mg, 0,389 mmol) en metanol (5 mL) se trató con HCl 4M en dioxano (0,97 mL, 3,89 mmol) durante 18h. La reacción se coevaporó con tolueno (2x) para dar el compuesto base. Se utiliza directamente en la etapa siguiente.
Etapa 3: (S)-2-(3-Fluoropiridin-4-il)-7-(3-metoxibencil)octahidro-6H-pirazino[1,2-c]pirimidin-6-ona y (R)-2-(3-Fluoropiridin-4-il)-7-(3-metoxibencil)octahidro-6H-pirazino[1,2-c]pirimidin-6-ona
[0348] Una solución agitada de clorhidrato de 7-(3-metoxibencil)octahidro-6H-pirazino[1,2- c]pirimidin-6-ona (110 mg, 0,35 mmol) en DMF (10 mL) se trató con carbonato de cesio (115 mg, 0,35 mmol) y 3,4 difluoropiridina (41 mg, 0,35 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90°C, bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado durante 18h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna gradiente 20-80% (10% MeOH en EtOAc) en iso-hexanos para dar una goma incolora. La purificación mediante HPLC prep. quiral para separar los isómeros dio los compuestos base.
Ejemplos 88 y 89: LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.84 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 -7.24 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.89 -6.84 (3H, m), 4.63 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.50 - 4.40 (2H, m), 3.81 (5H, s), 3.69 - 3.61 (1H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.28 - 3.22 (1H, m), 3.12 - 2.97 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J=10.8, 12.3 Hz), 2.15 -2.07 (1H, m), 1.88 - 1.77 (1H, m); SFC RT 1.96 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 50% IPA); LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.84 min (Método Analítico 4), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 -7.24 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.90 -6.84 (3H, m), 4.65 -4.60 (1H, m), 4.50 -4.40 (2H, m), 3.87 -3.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.69 -3.60 (1H, m), 3.40 -3.35 (1H, m), 3.29 -3.23 (1H, m), 3.12 - 2.97 (2H, m), 2.82 - 2.75 (1H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.89 - 1.77 (1H, m); SFC RT 2.69 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 50% IPA).
Ejemplo 90
(S)-4-(3-Fluoropiridm-4-M)-N-((R)-1-(3-metoxifenN)etM)-3-metNpiperazm-1- carboxamida
[0349] Usando el Método B a partir de (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato (Intermedio 1, 183 mg, 0,580 mmol) y dihidrocloruro de (S)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 39, 156 mg, 0,58 mmol 1,0 eq). Purificación por HPLC preparativa para dar el compuesto base. L<c>M<s>(ES+) 373 (M+H)+, RT 2.54 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 6.92 -6.89 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 7.9 Hz), 4.89 -4.80 (1H, m), 4.05 -3.99 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.33 - 3.29 (1H, m), 3.25 - 3.18 (2H, m), 3.09 - 3.00 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 91
(R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-3-metilpiperazin-1- carboxamida
[0350] Usando el Método B a partir de (R)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 173 mg, 0,548 mmol) y dihidrocloruro de (R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiperazina (Intermedio 38, 147 mg, 0,548 mmol, 1,0 eq). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.54 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=5.6, 8.4 Hz), 6.91 -6.88 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.78 -6.75 (1H, m), 4.89 -4.80 (1H, m), 4.06 -3.98 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.31 -3.16 (3H, m), 3.01 (1H, ddd, J=3.6, 11.0, 12.9 Hz), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 92
(2R,6R)-N-(2-clorobencil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2,6-dimetilpiperazin-1- carboxamida
[0351] Siguiendo el Método A a partir de 2-clorobencilamina (0,266 mmol) y dihidrocloruro de (3R,5R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,266 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 2.58 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.41 - 7.37 (2H, m), 7.33 - 7.24 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.7, 8.4 Hz), 4.53 (2H, dd, J=14.5, 43.6 Hz), 4.32 - 4.26 (2H, m), 4.06 (2H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.57 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 93
(2R,6R)-N-((S)-1-(2-clorofenil)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2,6-dimetilpiperazina- 1-carboxamida
[0352] Siguiendo el Método B a partir de (1-(2-clorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 22, 0,298 mmol) y dihidrocloruro de (3R,5R)-1-(3-fluoropiridin-4-M)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,298 mmol). La purificación mediante HPLC prep. y SFC quiral dio el compuesto base tras liofilización. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.67 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.12 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.26 - 7.22 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=5.9, 8.3 Hz), 5.44 - 5.39 (1H, m), 4.31 -4.26 (2H, m), 4.02 (2H, dd, J=3.2, 12.5 Hz), 3.54 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 3.13 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo
[0353] Siguiendo el Método B a partir de (1-(2-clorofenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 22, 0,298 mmol) y dihidrocloruro de (3R,5R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,298). La purificación por HPLC prep. y SFC quiral dio el compuesto base (31 mg). LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.24 min (Método Analítico 2 ), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.8, 8.4 Hz), 5.39 - 5.31 (1H, m), 4.36 - 4.28 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J=3.4, 12.6 Hz), 3.56 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 1.68 min (SFC4, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 35% MeOH).
Ejemplo 95
(2R,6R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(3-metoxibencil)-2,6-dimetilpiperazin-1- carboxamida
[0354] Siguiendo el Método A a partir de 3-metoxibencilamina (0,266 mmol) y dihidrocloruro (3R,5R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,266 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (40 mg). LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.01 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.14 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.93 -6.89 (2H, m), 6.88 -6.79 (2H, m), 4.50 -4.25 (4H, m), 4.06 (2H, dd, J=3.4, 12.7 Hz), 3.81 (3H, s), 3.57 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 2.94 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo 96
(2R,6R)-N-((R)-1-(2,3-Dihidrobenzofuran-4-il)etil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxamida
[0355] Siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de (R)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)etan-1-amina (0,27 mmol) y clorhidrato de (3R,5R)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-3,5-dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,266 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base (7 mg). LCMS (ES+) 399 (M+H)+, R<t>2.59 min (Método Analítico 1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.20 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J=5.6, 8.4 Hz), 6.60 (2H, dd, J=7.8, 10.8 Hz), 4.90 - 4.82 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 4.23 - 4.18 (2H, m), 3.84 (2H, dd, J=3.3, 12.5 Hz), 3.43 -3.11 (4H, m, obsc), 1.37 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5 Hz).
Ejemplo 97
Formiato de (2R,6R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-carboxamida
[0356] Siguiendo el Método A a partir de dihidrocloruro de (3R,5R)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-3,5- dimetilpiperazina (Intermedio 40, 0,617 mmol) y (R)-1-(3- metoxifenil)etilamina. La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.60 min (Método Analítico 1), iH NMR (400 MHz, MeOD) 8.26 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J=5.9, 8.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 4.99 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J=6.6 Hz).
Ejemplo 98
(2R,5R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-carboxamida
[0357] Siguiendo el Método B a partir de (R)-(1-(3- metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 0,119 mmol) y dihidrocloruro de (2R,5R)-1 -(3-fluoropiridin- 4-il)-2,5-dimetilpiperazina (Intermedio 43, 0,119 mmol). La purificación por HPLC prep. dio el compuesto base. LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.07 min (Método Analítico 2), iH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.83 - 6.79 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 5.02 - 4.93 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.20 (1H, dd, J=6.1, 14.1 Hz), 4.02 - 3.82 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=5.7, 14.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J=8.7, 14.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J=10.4, 14.1 Hz), 2.62 (1H, s), 1.47 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.1 Hz); SFC RT 1.6 min (SFC1, LUX CELLULOSE-4 0.1% DEAISO 40% MeOH).
Ejemplo 99
(1S,4S)-5-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(3-metoxibencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida
Etapa 1: (1S,4S)-5-(((R)-1-(3-metoxifenil)etil)carbamoil)-2,5- diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo [0358] Siguiendo el Método A a partir de (1S,4S)-2,5-diazabicido[2 .2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 5,2 mmol) y (R)-1-(3-metoxifenil)etano-1-amina (0,76 g, 5,02 mmol). La purificación mediante cromatografía flash de sílice (elución gradiente de i-hex a EtOAc) dio el compuesto base.
Etapa 2: (1S,4S)-N-((R)-1-(3-Metoxifenil)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida.HCl
[0359] Siguiendo el Método C a partir de (1S,4S)-5-(((R)-1-(3- metoxifenil)etil)carbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (1,15 g, 3,06 mmol) se obtuvo el compuesto base.
Etapa 3: (1S,4S)-5-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(3-metoxibencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxamida
[0360] Siguiendo el Método E a partir de (1S,4S)-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.HCl (200 mg, 0,64 mmol) y 4-bromo-3- fluoropiridina (103 mg, 0,58 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 2.50 min (Método Analítico 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.17 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.80 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.75 - 6.70 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.82 -4.73 (1H, m), 4.70 (1H, s), 4.62 (1H, s), 3.71-3.61 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.27 -3.20 (1H, m), 1.93 (2H, dd, J=12.2, 12.2 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
Ejemplo 100
(R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-3-oxopiperazina-1-carboxamida
Etapa 1: 4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0361] Una mezcla de 3-fluoro-4-yodopiridina (500 mg, 2,24 mmol), 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (539 mg, 2,69 mmol), yoduro de cobre(I) (21 mg, 0,11 mmol), fosfato de potasio tribásico (952 mg, 4,48 mmol), N,Ndimetiletilendiamina (20 mg, 0,22 mmol) en tolueno (5 mL) se desgasificó con N2 durante 10 min antes de calentar a 150°C durante 20 min en microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (2x) y se lavó con salmuera, se pasó por un separador de fases y se evaporó hasta sequedad. Se purificó mediante cromatografía en columna con elución gradiente 5-100% EtOAc en i-hex para dar el compuesto base.
Etapa 2: 1-(3-Fluoropiridin-4-il)piperazin-2-ona
[0362] A una solución de 4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,677 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y HCl 4N en dioxano (1 ml) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se azeotrópica con tolueno para dar sal de 2 HCl cruda del compuesto base, que se utilizó cruda en la etapa siguiente.
Etapa 3: (R)-4-(3-Fluoropiridin-4-il)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-3-oxopiperazin-1- carboxamida
[0363] Usando el Método A a partir de (S)-(1-(3-metoxifenil)etil)carbamato de 4-nitrofenilo (Intermedio 1, 212 mg, 0.67 mmol,1eq) y (1-(3-fluoropiridin-4-il)piperazin-2-ona.sal 2HCl (198 mg, 0.737 mmol,1.1 eq) . La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto base. LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.82 min (Método Analítico 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=5.3, 6.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.94 - 6.91 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.23 (2H, d, J=1.9 Hz), 3.76 (7H, d, J=1.8 Hz), 1.39 (3H, d, J=7.2 Hz).
[0364] Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando las metodologías descritas anteriormente:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
[0365] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado entre los de la Tabla 1:
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
Ensayos Biológicos
Ejemplo 1: Análisis de la inhibición de la enzima ROCKII con inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK)
[0366] La potencia de los inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) II se cuantificó midiendo la actividad enzimática del dominio quinasa ROCKII utilizando el formato de ensayo de quinasa ADP-Glo™. El péptido sustrato de la S6K fue fosforilado por la ROCKII activa transfiriendo el grupo fosfato de la molécula de ATP y generando la molécula de ADP. Se añadió el reactivo ADP-GloTM que termina la reacción ROCKII y agota el ATP restante. Se añadió reactivo de detección de quinasas para convertir<a>D<p>en ATP y permitir medir el ATP recién sintetizado mediante la reacción luciferasa/luciferina. La luz generada se correlaciona con la cantidad de ADP generado en la reacción bioquímica de ROCKII, que es indicativa de la actividad de ROCKII.
[0367] Preparación de placas de compuestos inhibidores de ROCK. Los inhibidores de ROCK liofilizados se resuspendieron hasta una concentración final de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y el compuesto de referencia de control, Fasudil HCl, hasta una concentración final de 100 mM en DMSO al 100% utilizando la estación de trabajo automatizada de manipulación de líquidos Janus (Perkin Elmer) y se almacenaron a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Los compuestos madre y los controles fueron añadidos directamente a la placa ECHO (Labcyte) por Janus. El manipulador de líquidos Echo 555 (Labcyte) dispensó curvas duplicadas de concentración-respuesta de 10 puntos para cada compuesto directamente en una placa de ensayo de 384 pocillos, negra, con fondo en U (Matrix Technologies Ltd) a una concentración final de ensayo de 100X. El volumen final de compuesto o control por pocillo es de 100 nl (0,1 jl). Los estándares de ensayo se prepararon dispensando por Eco 5 nl de HCl de Fasudil 100 mM y 95 nl de DMSO para el control de inhibición total (50 jM de concentración final del ensayo y 1% de DMSO) y 100 nl de DMSO para el control de actividad total (1% de DMSO).
[0368] Preparación de la enzima activa de dominio catalítico ROCKII (2.5 nM). La enzima de dominio catalítico ROCKII fue la proteína humana de dominio catalítico ROCK II (aminoácidos 5-554) con una etiqueta GST N-terminal (SignalChem). Se preparó una solución de trabajo 2X de la enzima a partir de una alícuota stock de 100 ng/jl del dominio catalítico de ROCKII diluido a 2.2 ng/10 |jl (2.5 nM) con tampón de ensayo (25 mM MOPS, 12.5 mM 2-glicerofosfato, 5 mM EGTA pH 8.0, 25 mM MgCl2, 2 mM Ed TA, 0.25 mM DTT (añadido el día del ensayo) y 0.01% BSA (añadido el día del ensayo)) justo antes de la adición de la enzima al ensayo.
[0369] Preparación de sustrato péptido S6K (20 jM ) y ATP (10 jM ). La secuencia del péptido S6K (secuencia de aminoácidos KRRRLASLR) se basó en la proteína ribosómica 40S S6 humana (aminoácidos 230-238) (SignalChem). Se preparó una solución de trabajo 2X de sustrato y ATP a partir de una alícuota madre de 5 mg/ml (disuelta en 20 mM Tris-Hcl, pH 7,5) de péptido S6K diluida a 0,25 jg/10 j l (20 jM ) con tampón de ensayo (25 mM MOPS, 12,5 mM 2-glicerofosfato, 5 mM EGTA pH 8,0, 25 mM MgCl2, 2 mM E<d>T<a>, 0,25 mM DTT (añadido el día del ensayo) y 0,01% BSA (añadido el día del ensayo).Se añadió una alícuota de reserva de ATP ultrapuro 10 mM (kit ADP-GloTM) al tampón de ensayo, que contenía el sustrato S6K, hasta alcanzar una concentración final de ensayo de 10 jM (ATP Km), justo antes de añadir la mezcla de sustrato peptídico/ATP al ensayo.
[0370] Procedimiento de ensayo.Se añadieron 5 jl/pocillo de mezcla de sustrato/ATP a cada pocillo de la placa de ensayo que contenía compuestos utilizando una pipeta electrónica Matrix de 125 j l y 16 canales (Matrix Technologies Ltd.). La placa se selló, se mezcló en un agitador orbital a 1000 rpm (rotaciones por minuto) durante 10 segundos y se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min. El ensayo se inició añadiendo 5 jl/pocillo de la mezcla enzimática ROCKII a cada pocillo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 125 j l y 16 canales. La placa de ensayo se selló, se mezcló en un agitador orbital a 1000 rpm durante 10 segundos y se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min. La placa de ensayo se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador orbital a 400 rpm. La reacción enzimática se detuvo añadiendo 10 jl/pocillo de solución ADP-GloTM a la placa de ensayo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 125 j l y 16 canales. La placa de ensayo se selló, se mezcló en un agitador orbital a 1.000 rpm durante 10 segundos y se centrifugó a 1.000 rpm durante 1 minuto. La placa de ensayo se colocó en una caja de poliestireno durante 40 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 20 jl/pocillo de reactivo de detección de quinasas a la placa de ensayo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 16 canales y 125 jl. La placa de ensayo se incubó además en una caja de poliestireno durante 30 minutos a temperatura ambiente sin el precinto y se midió la señal de luminiscencia utilizando EnVision (Perkin Elmer) en modo de lectura superior.
Ejemplo 2: Análisis de la inhibición de la enzima ROCK celular con inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK)
[0371] La potencia de los inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) se cuantificó midiendo los niveles de fosforilación de cofilina en Serina 3 (Ser3) como medida de la actividad celular de ROCK mediante ensayo Western In-Cell. Tras fijar y permeabilizar las células musculares lisas de rata A7r5, se midieron los niveles de fosforilación de cofilina mediante tinción inmunocitoquímica utilizando anticuerpos monoclonales específicos fosfo-cofilina (Ser3) (Cell Signaling Technology) en combinación con IRDye 800CW anti-conejo (LICOR Biosciences) y aglutinina de germen de trigo conjugada con Alexa Fluor™ 647 (WGA) como medida del número de células. Se tomaron imágenes de la placa de ensayo y se cuantificaron en el generador de imágenes Odyssey (LICOR Biosciences).
[0372] Preparación de placas de compuestos inhibidores de ROCK. Los inhibidores de ROCK liofilizados se resuspendieron hasta una concentración final de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y el compuesto de referencia de control, Fasudil HCl, hasta una concentración final de 100 mM en DMSO al 100% utilizando la estación de trabajo automatizada de manipulación de líquidos Janus (Perkin Elmer) y se almacenaron a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Los compuestos madre y el control se añaden directamente a la placa ECHO (Labcyte) por Janus. El manipulador de líquidos Echo 555 (Labcyte) dispensa curvas duplicadas de concentración-respuesta de 10 puntos para cada compuesto directamente en la placa de 384 pocillos (polipropileno de fondo en V de 384 pocillos, Greiner) a una concentración final de ensayo de 2000X. El volumen final de compuesto o control por pocillo es de 100 nl (0,1 jl). Los estándares del ensayo se prepararon dispensando por Eco 100 nl de HCl de Fasudil 100 mM para el control de inhibición total (50 jM de concentración final del ensayo y 0,5% de DMSO) y 100 nl de DMSO para el control de actividad total (0,5% de DMSO).
[0373] Cultivo de células A7r5 y chapado. Las células A7r5 se cultivaron según los protocolos estándar de cultivo celular en medios de crecimiento A7r5 (DMEM con Glutamax y 10% FBS). Se contaron las células A7r5 con un contador Coulter y se resuspendieron hasta 6,67x104 células / ml en un medio de crecimiento. Se colocaron 45 j l de células A7r5 resuspendidas a 3000 células/pocillo en una microplaca estéril, jclara, negra, con fondo F, de 384 pocillos (Greiner bioone). Se dejó que las células sembradas se asentaran en los pocillos en el banco durante 1 hora antes de incubarlas a 37 °C, 5%co2 durante toda la noche.
[0374] Preparaciones de reactivos de ensayo y anticuerpos. El tampón de lavado se preparó añadiendo Tween-20 a la solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) (1x) sin calcio ni magnesio para obtener una concentración final de Tween-20 del 1%. El tampón de bloqueo se preparó añadiendo TritonX-100 al tampón SeaBlock (ThermoFisher) para obtener una concentración final de TritonX-100 del 0,3%. La mezcla de anticuerpos primarios se preparó diluyendo el anticuerpo fosfo-cofilina (Ser3) (Cell Signaling Technology, 3313) 1:200 y Alexa® Fluor 647 WGA (Molecular Probes) 1:10000 en tampón SeaBlock. La mezcla de anticuerpos secundarios se preparó diluyendo el anticuerpo anti-conejo 800CW de burro (LICOR Biosciences) 1:1000 en tampón SeaBlock.
[0375] Procedimiento de ensayo. La placa de compuesto se diluyó mediante la adición de 19 jl/pocillo de tampón de dilución de compuesto (DMEM con Glutamax) utilizando una pipeta electrónica Matrix de 16 canales de 125 jl.Se estamparon 5 |jl de compuesto diluido de la placa de compuesto a la placa de ensayo que contenía células A7r5 utilizando el manipulador de líquidos Bravo (cabezal de 384 pocillos de Agilent) y se incubaron a 37°C, 5% deoO2 durante 1 hora. Las células se fijaron añadiendo 5 j l de formaldehído al 37% con una pipeta electrónica Matrix de 16 canales de 125 j l y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. La placa de ensayo se lavó 5 veces con tampón de lavado de 60 jl/pocillo. A continuación, se añadieron 25 jl/pocillo de tampón de bloqueo con 0,3% de TritonX-100 a cada pocillo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 16 canales de 125 jl, se selló la placa, se centrifugó durante 5 segundos a 1000 rpm y se colocó en un agitador orbital a 300 rpm durante 60 min a temperatura ambiente. La solución de la placa de ensayo se vació sacudiendo y golpeando suavemente la placa sobre el tejido y se añadieron 25 jl/pocillo de mezcla de anticuerpo primario a cada pocillo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 125 j l y 16 canales. A continuación, se selló la placa de ensayo, se centrifugó a 1000 rpm durante 5 segundos y se incubó a 4°C durante toda la noche en un agitador orbital a 300 rpm. La placa de ensayo se lavó 4 veces con tampón de lavado y se añadieron 25 jl/pocillo de mezcla de anticuerpo secundario a cada pocillo utilizando una pipeta electrónica Matrix de 16 canales de 125 jl. La placa de ensayo se centrifugó a 1000 rpm durante 5 segundos y se incubó en un agitador orbital a 300 rpm durante 60 min a temperatura ambiente. Por último, se lavó la placa de ensayo y se dejaron los pocillos vacíos antes de medir las intensidades de fluorescencia de 700 nm y 800 nm en el generador de imágenes Odyssey, ajustado a un desplazamiento de enfoque de 4,0 mm.
[0376] Los compuestos de ejemplo de la divulgación proporcionaron resultados de ensayo como se indica en la tabla siguiente:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
[0377] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0378] Las realizaciones descritas de forma ilustrativa en el presente documento pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no divulgados específicamente en el presente documento. Así, por ejemplo, los términos "que comprenda", "que incluya", "que contenga", etc. deben interpretarse de forma amplia y sin limitaciones. Además, los términos y expresiones empleados aquí se han utilizado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la materia reivindicada.
[0379] Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente materia ha sido específicamente divulgada por realizaciones preferidas y características opcionales, la modificación, mejora y variación de las realizaciones aquí divulgadas puede ser recurrida por aquellos expertos en la materia, y que tales modificaciones, mejoras y variaciones se consideran dentro del alcance de esta divulgación. Los materiales, métodos y ejemplos proporcionados aquí son representativos de las realizaciones preferidas, son ejemplares y no pretenden limitar el alcance de la materia.
[0381] Además, cuando las características o aspectos de la divulgación se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la materia también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.
[0382] Debe entenderse que, si bien la divulgación se ha descrito junto con las realizaciones anteriores, la descripción y los ejemplos anteriores pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la divulgación, que se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:
  2. o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, en el que: el anillo B es un anillo arilo de 6-10 miembros o un anillo heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-5 R4; X es -O- o -N(R3)-; R1 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; R2 es oxo, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o alcoxi C1.3; o dos R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; R3 es H o alquilo C1-3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o haloalcoxi C1-3; o dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o alquilo C1-3; y n es 0, 1 ó 2; 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II:
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que n es 0; o en el que n es 2, y cada R2 es metilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula III:
  4. (i) un compuesto de fórmula III
  5. o (ii) un compuesto de fórmula III(b):
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 parte (i), en el que el compuesto es un compuesto de fórmula IV(a):
    y R1 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; o en el que el compuesto es un compuesto de fórmula IV(b):
    y R1 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5 parte (ii), en el que el compuesto es un compuesto de fórmula IV(c):
    y R1 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; o en el que el compuesto es un compuesto de fórmula IV(d):
    y R1 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -N(R3)-, opcionalmente, en el que R3 es H.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es metilo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 9, en el que R2 es metilo.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anillo B es un arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; o dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocicloalquilo.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el anillo B es un heteroarilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3; o en el que el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3; opcionalmente, en el que el anillo B es fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-3.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
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    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un análogo deuterado, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, o mezcla de estereoisómeros de la misma, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección o trastorno mediado, al menos en parte, por la rhoquinasa en un paciente que lo necesite, en el que la afección o trastorno se selecciona entre enfermedad de Huntington (HD), lesión medular y/o cerebral, hipertensión pulmonar crónica, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, malformación cavernosa cerebral, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer (AD), glaucoma, esclerosis múltiple (MS), lesiones corneales, diabetes, dolor crónico y/o neuropático, accidente cerebrovascular, isquemia, retinopatía, atrofia muscular espinal (SMA), disfunción eréctil, nefropatía (no hipertensiva), nefropatía hipertensiva, hipertensión (tensión arterial alta), lesión del nervio óptico, fibrosis hepática, lupus, insuficiencia hepática tras trasplante, encefalomielitis, epilepsia y glioblastoma; opcionalmente, la afección o trastorno puede ser la enfermedad de Huntington.
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