TW202304865A - Nlrp3發炎體之抑制劑 - Google Patents

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TW202304865A
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喬治 哈特曼
何旭
杜稼
後補後
保羅 亨弗瑞斯
威廉森 凱文 艾德華 立夫
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美商百愛及生物醫藥公司
成都先導藥物開發股份有限公司
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Abstract

本發明係關於作為NLRP3發炎體之抑制劑的化合物；包含該等化合物之醫藥組合物；以及治療與發炎及老化發炎(inflammaging)相關之病症(包括聽力喪失及其他與衰老相關之疾病)的方法。

Description

NLRP3發炎體之抑制劑
衰老衰弱症(aging frailty)對於個體之整體健康及幸福造成令人擔憂的問題且特徵為多系統生理失調症候群。衰老衰弱症為老年病症候群(geriatric syndrome)，其特徵在於虛弱、身體活動低、運動效能減慢、力竭及無意的體重減輕(Yao, X.等人, Clinics in Geriatric Medicine 27(1): 79-87 (2011))。此外，存在許多展示衰老衰弱症與發炎之間的直接相關性的研究(Hubbard, R. E.,等人, Biogerontology 11(5):635-641 (2010))。免疫衰老之特徵在於低級的慢性全身性發炎狀態，稱為老化發炎(inflammaging) (Franceshi, C.等人, Annals of the New York Academy of Sciences 908:244-254 (2000))。在衰老及衰老衰弱症中發現的此加強的發炎性狀態或慢性發炎引起免疫失調以及先天性及後天性免疫兩者之複雜重塑。
抑制NLRP3發炎體(包括ASC及半胱天冬酶-1 (caspase-1)之寡聚蛋白質複合物)介導廣泛數目之臨床前模型之發炎(Schwaid, A. G., J. Med. Chem. 2021, 64(1), 101-122)。同時，NLRP3發炎體為較大促發炎路徑之部分，亦對其調節進行研究。NLRP3為已在多種疾病背景下充分研究之發炎體感測器蛋白質。許多不同適應症與NLRP3發炎體相關，包括與以下相關之疾病：衰老、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、痛風、冠狀動脈疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、骨關節炎、類風濕性關節炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腸病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癌症及皮膚病。
亦展示導致聽力喪失之發炎以及NLRP3發炎體之活化(Nakanishi, H.等人, Frontiers in Neurology, 2020, 11, 1-7；Nakanishi, H.等人, PNAS, 2017, E7766-E7775)。發炎相關之聽力喪失可為年齡依賴性的(Fischer, N.等人, Gerontology, 2019, 1-7)、噪聲誘導性的(Le Prell, C. G.,等人, Current Opinion in Physiology, 2020, 18, 32-36)及病毒感染的結果，諸如茲卡病毒(Zika virus)及冠狀病毒(Yee, K. T.等人, Hearing Research, 2020, 395, 1-15)。
因此，NLRP3發炎體為有前景的藥物目標。其所涉及的適應症之廣度表明對靶向NLRP3發炎體之治療劑的需求。
本文提供抑制NLRP3發炎體之化合物。因而，此等化合物適用於治療多種適應症，包括老化發炎及發炎。
在一態樣中，本文提供一種式I化合物：
Figure 02_image004
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式I化合物為式II化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式III化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本文提供一種式IV化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一態樣中，本文提供一種式V化合物：
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供一種式VI化合物：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供一種式VI化合物：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式X化合物：
Figure 02_image018
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
在又一態樣中，本文提供一種抑制有需要之受試者中之NLRP3發炎體的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本文中所描述之化合物。
相關申請案本申請案主張2021年3月23日申請之美國臨時申請案第63/164,780號及2021年7月8日申請之美國臨時申請案第63/219,538號之優先權，其全部內容特此以全文併入本文中。
本文提供抑制NLRP3發炎體之化合物。因此，此等化合物以及包含此等化合物之醫藥組合物適用於治療多種適應症，包括老化發炎、發炎及其他年齡相關之疾病。
定義 下文列出用於描述本文中所揭示之化合物及組合物的各種術語之定義。除非在特定情況下另外限制，否則此等定義適用於在整個本說明書及申請專利範圍中單獨使用或作為較大群組之部分使用的術語。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。一般而言，本文中所使用之命名法及細胞培養、分子遺傳學、有機化學及肽化學中之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用之命名法及實驗步驟。
如本文中所使用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或超過一個(亦即，至少一個)語法對象。藉助於實例，「一要素」意謂一個元件或超過一個要素。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include/includes/included)」)之使用不具限制性。
如本文中所使用，術語「約」將為一般熟習此項技術者理解且將在一定程度上取決於使用其之上下文而變化。如本文中所使用，當提及可量測值，諸如量、暫態持續時間及類似者時，術語「約」意謂涵蓋自指定值之±20%或±10% (包括±5%、±1%及±0.1%)之變化，因此變化適於執行所揭示之方法。
如本文中所使用之術語「投與」或其類似物係指向受試者提供治療劑。此項技術中存在多種投與治療劑技術，包括但不限於靜脈內、經口、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
術語「治療(treat/treated/treating/treatment)」包括減輕或緩解與經治療之病況、病症或疾病相關或由其引起之至少一種症狀。在某些實施例中，治療包含緩解或預防老化發炎及年齡相關之病症之症狀。
如本文中所使用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使細胞與化合物「接觸」包括向諸如人類之個體、受試者或患者投與本發明之化合物，以及例如將化合物引入含有含細胞之純化製劑的樣本中。
如本文中所使用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切除的組織樣本之部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之生物體中之細胞。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/prevention)」意謂在無病症或疾病出現之情況下無病症或疾病發展，或在已存在病症或疾病發展之情況下無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關之一些或所有症狀的能力。
如本文中所使用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜及寵物，諸如綿羊類動物、牛類動物、豬類動物、犬類動物、貓類動物及海洋哺乳動物。較佳地，患者、受試者或個體為人類。
如本文中所使用，術語「有效量」、「醫藥學上有效量」及「治療有效量」係指提供所需生物學結果的無毒性但足夠之藥劑量。該結果可為減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。在任何個別情況下之適當治療量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗來測定。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」係指一種材料，諸如載劑或稀釋劑，其並不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒，亦即該材料可投與至個體而不引起非所需生物效應或不以有毒方式與含有其的組合物之組分中之任一者相互作用。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經改性。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)為較佳的。片語「醫藥學上可接受之鹽」不限於單鹽或1:1鹽。舉例來說，「醫藥學上可接受之鹽」亦包括雙鹽，諸如雙氫氯酸鹽。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指在本發明內有用之至少一種化合物與醫藥學上可接受之載劑之混合物。醫藥組合物有助於向患者或受試者投與化合物。此項技術中存在多種化合物投與技術，包括但不限於靜脈內、經口、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及在患者體內攜載或轉運在本發明內有用之化合物或將該化合物攜載或轉運至患者以使得該化合物可執行其預期功能的醫藥學上可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。通常，此類構築體係自身體之一個器官或部分攜載或轉運至身體之另一器官或部分。各載劑必須在與調配物之其他成分(包括在本發明內有用之化合物)相容且對患者無害之意義上「可接受」。可作為醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」亦包括任何及所有包衣、抗細菌劑及抗真菌劑，以及吸收延緩劑及其類似物，其與在本發明內有用之化合物之活性相容，且對於患者為生理學上可接受的。亦可將補充活性化合物併入組合物中。「醫藥學上可接受之載劑」可進一步包括本文中所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽。可包括於醫藥組合物中之其他額外成分係此項技術中已知的且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro,編, Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中，其以引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，將「老化發炎」定義為與許多年齡相關之疾病相關的慢性無菌發炎。
如本文中所使用，「年齡相關之病症」係指與衰老過程相關之病症。換言之，年齡相關之病症為與老年人相關之疾病。年齡相關之疾病之非限制性實例包括動脈粥樣硬化及心血管疾病、癌症、關節炎、白內障、骨質疏鬆、2型糖尿病、高血壓及阿茲海默氏病。所有此等疾病之發病率隨著年齡增長而以指數方式增加。
如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之部分意謂具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴(亦即，C 1-C 6烷基意謂具有一至六個碳原子之烷基)，且包括直鏈及分支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基及己基。C 1-C 6烷基之其他實例包括乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基及正己基。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」係指如上文所定義經一或多個鹵基取代基取代之烷基，其中烷基及鹵基如本文中所定義。鹵烷基包括例如氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯氟以及其類似基團。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴，更佳為氟或氯。
如本文中所使用，術語「環烷基」意謂完全飽和的具有1、2或3個環之非芳族碳環系統，其中此類環可稠合。術語「稠合」意謂藉由與第一環具有共同(亦即，共用)的兩個相鄰原子而存在(亦即，連接或形成)第二環。環烷基亦包括本質上可為橋接環或螺環之雙環結構，其中雙環內之各個別環具有3至8個原子。術語「環烷基」包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基及雙環[1.1.1]戊基。在一實施例中，環烷基係指C 3-10環烷基。在另一實施例中，環烷基係指C 3-6環烷基。
如本文中所使用，術語「雜環基」或「雜環烷基」意謂含有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有1、2或3個環的非芳族碳環系統，其中此類環可稠合，其中稠合如上文所定義。雜環基亦包括本質上可為橋接環或螺環之雙環結構，其中雙環內之各個別環具有3至8個原子且含有0、1或2個N、O或S原子。術語「雜環基」包括環酯(亦即，內酯)及環狀醯胺(亦即，內醯胺)且亦尤其包括但不限於環氧二基、氧呾基、四氫-呋喃基、四氫哌喃基(亦即，㗁烷基)、哌喃基、二㗁烷基、氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、硫代𠰌啉基、1,3-㗁𠯤烷基、1,3-噻𠯤烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]-己烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]已烷基、2-氮雜雙環[3.1.0]已烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.5]壬烷基、3-氧雜螺[5.3]壬烷基及8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一實施例中，雜環烷基係指3-10員雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基係指4-10員雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基係指3-6員雜環烷基。
如本文中所使用，術語「芳族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳族特徵，亦即具有(4n+2)個非定域π (pi)電子(其中n為整數)的碳環或雜環。
如本文中所使用，術語「芳基」意謂含有1、2或3個環(其中此類環可稠合)之芳族碳環系統，其中稠合如上文所定義。若該等環稠合，則環中之一者必須為完全不飽和的且稠環可為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的。術語「芳基」包括但不限於苯基、萘基、二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有六至十個碳原子。在一些實施例中，芳香基具有六至十六個碳原子。在一實施例中，芳基具有六至十個碳原子。
如本文中所使用，術語「雜芳基」意謂含有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有1、2或3個環(其中此類環可稠合)的芳族碳環系統，其中稠合如上文所定義。術語「雜芳基」包括但不限於呋喃基、噻吩基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。在實施例中，雜芳基為5-10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5-6員雜芳基。
應理解，若芳基、雜芳基、環烷基或雜環基部分可經由不同環原子鍵結或以其他方式連接至指定部分(亦即，在無特定連接點之標誌的情況下展示或描述)，則無論是否經由碳原子或例如三價氮原子，所有可能的點為所需的。舉例而言，術語「吡啶基」意謂2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術語「噻吩基」意謂2-噻吩基或3-噻吩基等。
化合物 本文提供化合物，其為NLRP3發炎體之抑制劑且因此適用於治療發炎性病症，包括癌症及其他增殖疾病。
在一態樣中，本文提供一種式I化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； X為CH或N； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 4-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式I之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。
在一實施例中，式I化合物為式Ia化合物：
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 X為CH或N； Y為NH、O或S； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； R 1為H或C 1-6烷基； R 2及R 3各自獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為1、2或3；及 n為0、1、2或3。
在另一實施例中，環A選自由以下組成之群：苯基、吡啶、嘧啶及吡𠯤。在又一實施例中，環A選自由以下組成之群：苯基、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、咪唑、吡唑及C 3-6環烷基。
在一實施例中，兩個R 4與其所連接之原子以及環A一起形成選自由以下組成之群的環：二氫苯并呋喃、苯并呋喃、二氫苯并㗁𠯤、二氫苯并二氧雜環己烯、吲唑及吲哚，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代。
在再一實施例中，R 1為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其視情況經C 1-6烷基取代。
在一實施例中，Y為NH，X為N且Z為CH。在另一實施例中，Y為NH，X為CH且Z為CH。在又一實施例中，Y為CH，X為N且Z為NH。在再一實施例中，Y為CH，X為CH且Z為N。
在一實施例中，式I化合物為式Ib化合物：
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式Ic化合物：
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式I化合物為式Id化合物：
Figure 02_image030
或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一實施例中，R 4為OC 1-6烷基。
在一實施例中，R 5選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、NH 2、CN、CONH 2、CONH(C 1-6烷基)及SO 2NH 2。
在另一實施例中，環B不存在。
在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在另一實施例中，式I化合物選自由以下組成之群：來自表1的化合物。 表 1.
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物選自由以下組成之群：表2中之化合物。 表 2.
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一實施例中，式I化合物為式II化合物：
Figure 02_image062
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式II化合物為式IIa化合物：
Figure 02_image064
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式II化合物為式IIb化合物：
Figure 02_image066
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中兩個R 4與環A一起形成選自由以下組成之群的環：二氫苯并㗁𠯤、二氫苯并二氧雜環己烯、吲唑及吲哚，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代。
在另一實施例中，式II化合物選自由以下組成之群：表3中之化合物。 表 3.
Figure 02_image068
Figure 02_image070
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式II化合物選自由以下組成之群：來自表4的化合物。 表 4.
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式III化合物：
Figure 02_image078
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式III之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在一實施例中，式III化合物為式IIIa化合物：
Figure 02_image081
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式III化合物為式IIIb化合物：
Figure 02_image083
其中p為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式III化合物為式IIIc化合物：
Figure 02_image085
其中p為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一實施例中，式III化合物選自由以下組成之群：表5之化合物。 表 5.
Figure 02_image087
Figure 02_image089
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本文提供一種式IV化合物：
Figure 02_image091
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式IV之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在一實施例中，式IV化合物為式IVa化合物：
Figure 02_image094
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式IV化合物為
Figure 02_image096
或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一態樣中，本文提供一種式V化合物：
Figure 02_image098
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image100
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式V之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在一實施例中，式V化合物為式Va化合物：
Figure 02_image102
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式V化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image104
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式VI化合物：
Figure 02_image106
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； 環C為吡啶； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式VI之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在另一態樣中，本文提供一種式VII化合物：
Figure 02_image109
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 02_image111
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； 環D為苯基或吡啶； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O(C 0-6烷基-C 6-10芳基)、C 0-6烷基-C 6-10芳基及OH，其中烷基、芳基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基-NHCOR 6、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基-OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、O(C 3-6環烷基)、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式VII之一實施例中， 將X、Y及Z定義為具有以下核心結構中之一者：
Figure 02_image113
環A為苯基或5-6員雜芳基； 環B為苯基或5-6員雜芳基； 環D為苯基或吡啶； R 1為H或C 1-3烷基； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-3烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-NHCOR 6、NHCOR 6、CN、C 1-3鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-6員雜芳基、OC 1-3烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-OH、OC 1-3烷基、鹵基及CN； m為0、1或2； n為0、1或2；及 p為0或1。
在式VII之另一實施例中： X為N； Y為NH； Z為CH； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 環B為苯基或5-6員雜芳基； 環D為苯基或吡啶； R 1為H或C 1-3烷基； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-3烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-NHCOR 6、NHCOR 6、CN、C 1-3鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-6員雜芳基、OC 1-3烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-OH、OC 1-3烷基、鹵基及CN； m為0、1或2； n為0、1或2；及 p為0或1。在另一實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基-OH、C 1-3鹵烷基及CN。
在另一實施例中，各R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、CN、C 1-3鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6；且 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基。
在一實施例中，各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2。
在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在一實施例中，式VI化合物為式VIa化合物：
Figure 02_image115
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VI化合物為式VIb化合物：
Figure 02_image117
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式VI化合物為式VIc化合物：
Figure 02_image119
或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一實施例中，式VI化合物選自由以下組成之群：表6中之化合物。 表 6.
Figure 02_image121
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供一種式X化合物：
Figure 02_image123
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-10員雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基各自視情況經R 6取代； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6，其中烷基、環烷基及雜環烷基各自視情況經R 6取代； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C(O)NHR 8、C(O)N(R 8) 2及NHC(O)R 8； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
在式X之一實施例中，環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基及C 4-10環烷基。在一實施例中，m為1且n為1。在另一實施例中，m為0且n為0。在另一實施例中，m為1且n為0。在另一實施例中，m為0且n為1。
在一實施例中，式X化合物選自由以下組成之群：表7中之化合物。 表 7.
Figure 02_image126
Figure 02_image128
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本文提供之式之化合物選自由以下組成之群：表8中之化合物。 表 8.
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
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Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image220
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文中之式之化合物具有以下核心結構中之一者：
Figure 02_image222
。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
本文中所揭示之化合物可以互變異構物及光學異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物及其類似物)之形式存在。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。其絕對組態已知的對掌性中心由字首 R及 S標記，由標準序列規則程序分配且在需要時在適當基因組之前( Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30)。某些實例含有描繪或標記為( R*)或( S*)之化學結構。當( R*)或( S*)用於化合物之名稱或化合物之化學表示中時，意欲表示該化合物在該立體中心處為純單一異構物；然而，尚未確定該立體中心之絕對組態。因此，命名為( R*)之化合物係指在該立構中心處具有( R)或( S)之絕對組態之純單一異構物的化合物，而命名為( S*)之化合物係指在該立構中心處具有( R)或( S)之絕對組態之純單一異構物的化合物。
此項技術中一般熟知，任何將在活體內轉化以提供本文中所揭示之化合物的化合物為在本發明之範疇內的前驅藥。
本文中所提供之化合物亦可包括存在於中間物或最終化合物中的原子之所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子數但質量數不同之原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使有機化合物中包括同位素之合成方法為此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry, New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗、及/或分析。
在本文中所提供之化合物中，任何未明確指定特定同位素之原子意謂代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。此外，除非另外陳述，否則當將位置特定指定為「D」或「氘」時，應瞭解該位置具有之氘豐度大於氘之天然豐度0.015%至少3000倍(亦即，併入至少45%之氘)。
在實施例中，本文中所提供之化合物對於各指定氘原子之同位素增濃因數為至少3500 (在各指定氘原子處併入52.5%之氘)、至少4000 (併入60%之氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (75%之氘)、至少5500 (併入82.5%之氘)、至少6000 (併入90%之氘)、至少6333.3 (併入95%之氘)、至少6466.7 (併入97%之氘)、至少6600 (併入99%之氘)或至少6633.3 (併入99.5 %之氘)。
治療方法 在一態樣中，本文提供一種抑制有需要之受試者中之NLRP3發炎體的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之發炎的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之老化發炎的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，CAPS選自由以下組成之群：家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)及新發作多系統發炎疾病。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之皮膚病學疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，皮膚病學疾病選自由以下組成之群：牛皮癬、風疹、皮膚光老化及濕疹。
本文亦提供一種使用本文中所提供之化合物治療或減輕不利地影響壽命或生活品質的衰老或衰老相關之病況的方法，其中不利地影響壽命或生活品質的衰老相關之病況選自由以下組成之群：發炎、貧血症、高血糖症、血脂異常、高胰島素血症、胰島素抗性、免疫抑制、肝病、鐵過載(iron overload)、高三酸甘油酯血症、皮膚完整性受損、傷口癒合、結疤、疼痛、過敏、睡眠障礙及問題、腸胃病症及問題、Th1型發炎、Th2型發炎、涉及T細胞依賴性B細胞增殖之發炎性疾病、T細胞依賴性B細胞增殖、過敏、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫、高膽固醇血症、慢性發炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、對組織損傷之皮膚反應、纖維化、血液腫瘤學、代謝疾病、心血管疾病、器官移植、牛皮癬、肝纖維化、皮炎、肺纖維化、對呼吸道感染之肺反應、再狹窄、類風濕性關節炎、類肉瘤病、腫瘤之基質生物學、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、潰瘍性結腸炎、血管發炎，及由一或多種選自由以下組成之群之因素驅動或加重的疾病：α平滑肌肌蛋白(αSMA)、CD40、CD69、膠原蛋白I、膠原蛋白III、核心蛋白聚糖(decorin)、e-選滯蛋白、伊紅趨素3 (CCL26)、纖維母細胞增殖、人類白血球抗原-DR同型(HLA-DR)、免疫球蛋白G、干擾素γ誘導之蛋白質10 (IP-10/CXCL10)、干擾素誘導性T細胞α趨化因子(I-TAC/CXCL11)、介白素(IL)-1、IL-1.α.、IL-2、IL-6、IL-8 (CXCL8)、IL-10、IL-17A、IL-17F、角蛋白8/81、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-9、單核球趨化因子蛋白質1 (MCP-1)、由γ干擾素誘導之單核因子(MIG/CXCL9)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1 (PAI-1)、前列腺素E2 (PGE2)、血清澱粉狀蛋白A、T或B細胞增殖、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA)、腫瘤壞死因子α (TNF.α.)、血管細胞黏附分子(VCAM-1)及血管內皮生長因子2 (VEGFR2)，該方法包含：向有需要之受試者投與本文中所提供之化合物。
在一態樣中，本文提供一種逆轉受試者之正常衰老過程的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種逆轉受試者之正常衰老過程的方法，其包含向受試者投與包含治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在又一態樣中，本文提供一種延長受試者之壽命的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一態樣中，本文提供一種延長受試者之壽命的方法，其包含向受試者投與包含治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種減緩及緩解受試者之衰老過程的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種抑制或調節細胞中之促炎性路徑的方法，其包含使細胞與本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在又一態樣中，本文提供一種抑制或調節細胞中之NLRP3的方法，其包含使細胞與本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
用本文中所提供之化合物治療表現NLRP3發炎體之細胞(活體外或活體內)可使得抑制促發炎路徑且抑制與傳訊路徑相關的下游事件，諸如發炎或老化發炎。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之感覺神經疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，感覺神經疾病選自由以下組成之群：聽力喪失、聽力損傷及眼部疾病。在一實施例中，眼部疾病為視網膜及視神經損傷。
在又一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之發炎性病症的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，發炎性病症選自由以下組成之群：過敏、哮喘、異位性皮炎、動脈粥樣硬化、自體免疫性疾病、腹腔病、慢性發炎、腎小球腎炎、肝炎、發炎性腸病、灌注前損傷、SARS-CoV2感染、移植排斥、心臟病、糖尿病、關節炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、痛風、冠狀動脈疾病、類風濕性關節炎、腸病症及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
在另一實施例中，發炎性病症為神經發炎性疾病。在又一實施例中，發炎性病症為內耳發炎。
在一實施例中，慢性發炎包含組織發炎。組織發炎為受限於特定組織或器官之慢性發炎。在一實施例中，組織發炎包含例如皮膚發炎、眼部發炎、肌肉發炎、肌腱發炎、韌帶發炎、骨骼發炎、軟骨發炎、肺發炎、心臟發炎、肝臟發炎、胰臟發炎、腎臟發炎、膀胱發炎、胃發炎、腸道發炎、神經元發炎及大腦發炎。
在另一實施例中，慢性發炎包含全身性發炎。儘管所涉及過程與組織發炎相同，但全身性發炎不受限於特定組織，而是實際上遍及身體，涉及內皮及其他器官系統。當發炎係由感染引起時，應用術語敗血症，其中術語菌血症特定應用於細菌性敗血症且病毒血症特定應用於病毒敗血症。血管擴張及器官功能障礙為與可導致敗血性休克及死亡之廣泛感染相關的嚴重問題。
在又一實施例中，慢性發炎包含關節炎。關節炎包括涉及由於滑膜發炎而損害身體關節之一組病況，包括(但不限於)骨關節炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、脊椎關節病(如僵直性脊椎炎)、反應性關節炎(萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome))、牛皮癬性關節炎、與發炎性腸病相關之腸病性關節炎、惠普爾病(Whipple disease)及貝切特氏病(Behcet disease)、敗血性關節炎、痛風(亦稱為痛風性關節炎、晶體關節膜炎、代謝性關節炎)、假性痛風(焦磷酸鈣沈積病)及斯蒂爾氏病(Still's disease)。關節炎可影響單關節(單關節炎)、兩個至四個關節(少關節炎)或五個或更多個關節(多發性關節炎)且可為自體免疫疾病或非自體免疫疾病。
在再一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之年齡相關病症的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，年齡相關之病症選自由以下組成之群：神經退化、心血管疾病、胰島素抗性、糖尿病、骨質疏鬆、骨關節炎、認知減退、癡呆、虛弱、白內障、關節炎、肥胖、高血壓、絞痛、充血性心臟衰竭、血脂異常、心肌梗塞、血管疾病、呼吸道疾病、腎病、腦血管疾病、周邊血管疾病、阿茲海默氏病、心臟舒張功能障礙、良性前列腺肥大、主動脈瘤及肺氣腫。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之代謝病況的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，代謝病況選自由以下組成之群：糖尿病、肥胖、囊腫性纖維化及甲狀腺高能症。
在又一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之神經退化性疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，神經退化性疾病選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症(MS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)及巴氏病(Batten disease)。
在一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之內耳之疾病或病症的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物。
在一實施例中，內耳之疾病或病症選自由以下組成之群：聽力喪失、聽力損傷、頭暈、梅尼爾氏病(Meniere's disease)及耳鳴。在另一實施例中，內耳之疾病為聽力喪失。在又一實施例中，內耳之疾病為聽力損傷。
在另一實施例中，聽力喪失為年齡相關的、噪聲誘導的或病毒感染之結果。在又一實施例中，病毒感染為茲卡病毒或冠狀病毒。
亦可藉由IC 50值來測定抑制劑之效能。如在大體上類似的條件下測定，與具有較高IC 50值之化合物相比，具有較低IC 50值之化合物為更強效的抑制劑。
在方法之一實施例中，受試者為人類。
在另一態樣中，本發明提供一種本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療或預防其中NLRP3發炎體起作用之疾病的藥物。
在一態樣中，本文提供一種治療病況的方法，該病況選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎性疾病、增殖性疾病及過度增殖性疾病、免疫學上介導之疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經疾病及神經退化性疾病、心血管疾病、激素相關之疾病、過敏、哮喘及阿茲海默氏病。在其他實施例中，該病況選自增殖性病症及神經退化性病症。
本發明之一個態樣提供適用於治療疾病、病症及病況之化合物，該等疾病、病症及病況之特徵在於過量或異常細胞增殖。此類疾病包括但不限於增殖性疾病或過度增殖性疾病以及神經退化性疾病。增殖性疾病及過度增殖性疾病之實例包括但不限於癌症。
因此，在一態樣中，本文提供一種治療有需要之受試者之癌症的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質細胞瘤、肺癌、表皮樣癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、肺腺癌、骨癌、結腸癌、結腸直腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌瘤、未分化性癌瘤、乳頭狀癌瘤、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌瘤及膽道癌、腎臟癌瘤、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病、毛細胞癌、頰腔及咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經系統癌、慢性骨髓性白血病(CML)及白血病。
在另一實施例中，癌症選自由以下組成之群：骨髓瘤、淋巴瘤，或選自以下之癌症：胃癌、腎癌、頭頸癌、口咽癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮內膜癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)及肺癌。
在一實施例中，癌症選自由以下組成之群：前列腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、肝細胞癌、黑色素瘤、肉瘤、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、乳癌。
在一實施例中，癌症選自由以下組成之群：腫瘤、贅瘤、癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤及類似者。舉例而言，癌症包括但不限於間皮瘤、白血病及淋巴瘤，諸如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚性周邊T細胞淋巴瘤、與人類T細胞淋巴病毒(HTLV)相關之淋巴瘤(諸如成年人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成年人T細胞白血病淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或肝細胞癌。其他實例包括骨髓發育不良症候群、兒童實體腫瘤(諸如腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、骨骼腫瘤及軟組織肉瘤)、成年人之常見實體腫瘤(諸如頭頸癌(例如口部、喉部、鼻咽部及食道))、泌尿生殖癌症(例如，前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睪丸)、肺癌(例如，小細胞及非小細胞)、乳癌、胰臟癌、黑色素瘤及其他皮膚癌、胃癌、腦瘤、與戈林氏症候群(Gorlin syndrome)相關之腫瘤(例如，神經管胚細胞瘤、腦膜瘤等)及肝癌。可藉由主題化合物治療之癌症之額外例示性形式包括但不限於骨骼或平滑肌之癌症、胃癌、小腸癌、直腸癌、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌、副甲狀腺癌及垂體癌。
本文中所描述之化合物可適用於治療之其他癌症為例如結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌瘤及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限於唇癌、喉癌、喉咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(髓質及乳頭狀甲狀腺癌瘤)、腎癌、腎臟實質性癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睪丸癌、泌尿系統癌瘤、黑色素瘤、腦瘤(諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤及周邊神經外胚層腫瘤)、膽囊癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、腦咽瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
在另一態樣中，本文中提供一種本發明之一或多種化合物在製造用於治療癌症之藥物中的用途，該癌症包括但不限於本文中所揭示之各種類型之癌症。
在一些實施例中，本發明之化合物適用於治療癌症，諸如結腸直腸癌、甲狀腺癌、乳癌及肺癌；及骨髓增殖性病症，諸如真性紅細胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纖維化之骨髓化生、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核球性白血病、嗜伊紅白血球增多症候群、幼年型骨髓單核球性白血病及全身性肥大細胞疾病。在一些實施例中，本發明之化合物適用於治療造血功能障礙，特定言之急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴球性白血病(ALL)。
投與 / 劑量 / 調配物 用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如(例如)水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮液)。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之媒劑及溶劑中為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
為延長藥物作用，常常需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
類似類型之固體組合物亦可用作諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之此類賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如通常實踐，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。
用於局部或經皮投與本發明之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、散劑及溶液亦被視為在本發明之範疇內。
除本發明之活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
除本發明之化合物以外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴。
經皮貼片具有使化合物控制性遞送至身體之額外優勢。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
本發明之化合物可經耳內投與，其中長而窄的鑽孔針穿過耳道且穿過鼓膜以將藥品投與至中耳空間，在中耳空間處，該等藥品由內耳吸收。
根據本發明之治療方法，藉由以達成所需結果所需之量及時間向受試者投與治療有效量的本發明之化合物來治療或預防受試者(諸如人類或其他動物)之病症。如本文中所使用，術語「治療有效量」的本發明之化合物意謂足夠量之化合物，以便減少受試者之病症之症狀。如醫學技術中所充分理解，本發明之化合物之治療有效量將處於適用於任何醫學治療之合理益處/風險比下。
一般而言，本發明之化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知的任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病之嚴重程度、受試者年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而定廣泛變化。一般而言，指示以每公斤體重約0.03毫克至2.5毫克之日劑量全身性地獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如，人類)中所指示之日劑量範圍介於約0.5 mg至約100 mg，宜例如以一日至多四次之分次劑量或以延緩形式投與。用於經口投與之適合單位劑型包含約1至約50 mg活性成分。
在某些實施例中，本發明之化合物之治療量或劑量可範圍介於約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg，或者，約1至約50 mg/Kg。一般而言，根據本發明之治療方案包含每天以單次或多次劑量向需要此類治療之患者投與約10 mg至約1000 mg的本發明之化合物。治療量或劑量亦將視而投與途徑以及與其他藥劑共使用之可能性而變化。
在受試者之病況改善時，視需要，可投與維持劑量的本發明之化合物、組合物或組合。隨後，可依據症狀將投與之劑量或頻率或兩者降低至保持改善病況的水準；在症狀已減輕至所需水準時，應停止治療。然而，一旦疾病症狀復發，受試者可能需要長期的間歇性治療。
然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理的醫學判斷之範疇內決定。針對任何特定患者之特定抑制性劑量將視多種因素而定，包括：所治療之病症及該病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用之特定化合物之分泌速率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如套組，其包含a)第一藥劑，其為呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的如本文中所揭示之本發明之化合物；及b)至少一種助劑。該套組可包含其投與說明書。
可作為醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液。其他無毒性相容潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑)亦可根據調配者之判斷而存在於組合物中。可將蛋白激酶抑制劑或其醫藥鹽調配為醫藥組合物以便投與至動物或人類。包含可有效治療或預防蛋白激酶介導之病況之量的蛋白質抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的此等醫藥組合物為本發明之其他實施例。
套組 在一態樣中，本文中提供一種套組，其包含能夠抑制NLRP3發炎體活性之化合物，該化合物選自本文中所揭示之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及用於治療與NLRP3發炎體相關之病症的使用說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含能夠抑制NLRP3發炎體活性之化合物，該化合物選自本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本文中提供一種套組，其包含用於治療本文中所揭示之適應症中之任一者的本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
使用不超過常規實驗，熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文中所描述之特定程序、實施例、技術方案及實例之許多等效物。此類等效物被視為在本發明之範疇內，且由隨附申請專利範圍涵蓋。舉例而言，應理解，藉由此項技術中公認的替代例且僅使用常規實驗，包括但不限於反應時間、反應尺寸/體積及實驗試劑(諸如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如，氮氣氛圍)及還原劑/氧化劑的反應條件之修改在本申請案之範疇內。
應理解，每當在本文中提供值及範圍時，由此等值及範圍涵蓋之所有值及範圍皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。此外，本申請案亦考慮屬於此等範圍內之所有值以及值範圍之上限或下限。
以下實例進一步說明本發明之態樣。然而，其不應限制如所闡述之本發明之教示內容。
實例藉由以下實例進一步說明本文中所揭示之化合物及方法，該等實例不應理解為進一步限制性的。除非另外指示，否則本發明之實踐將採用此項技術中熟知有機合成、細胞生物學、細胞培養及分子生物學之習知技術。
縮寫ACN           乙腈 AcOH         乙酸 DCM           二氯甲烷 DMAP        4-二甲基胺基吡啶 DMF           二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 dppf            1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 EDCI          1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 EtOAc         乙酸乙酯 EtOH          乙醇 HPLC         高效液相層析 LCMS         液相層析質譜 MeOH         甲醇 NMR           核磁共掁 PE              石油醚 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析
實例 1 ： 合成程序
流程 1.
Figure 02_image224
向化合物 1(4 g，27.37 mmol，1 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加含AcOH (164.36 mg，2.74 mmol，156.54 μL，0.1 eq)及MeNH 2之MeOH (2 M，41.05 mL，3 eq)，將混合物在15℃下攪拌2 h，接著在0℃下逐份添加NaBH 4(1.14 g，30.11 mmol，1.1 eq)，接著將反應物在30℃下攪拌16 h。LCMS展示反應完成。反應完成後，將混合物傾入NH 4Cl (200 mL)中且用EtOAc (200 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一反應。獲得呈黃色油狀之化合物 2(5 g，粗物質)。 LCMS: m/z = 162.2 (M+H +)。
向化合物 3(1 g，4.08 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加EDCI (1.02 g，5.30 mmol，1.3 eq)、DMAP (49.85 mg，408.05 μmol，0.1 eq)及化合物 2(1.97 g，12.24 mmol，3 eq)，將混合物在30℃下攪拌12 h。LCMS展示反應完成。將混合物傾入水(50 mL)中且用DCM (50 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1，所需產物Rf=0.6)純化粗產物。藉由LCMS及H-NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 4(1.2 g，3.09 mmol，75.74%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 387.9 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.21 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.03 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
Figure 02_image226
在N 2氛圍下向化合物 4(80 mg，206.05 μmol，1 eq)、化合物 A(46.34 mg，247.26 μmol，1.2 eq，HCl)，K 2CO 3(85.43 mg，618.15 μmol，3 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(33.65 mg，41.21 μmol，0.2 eq)，接著在將反應混合物100℃下攪拌12 h。LCMS: m/z = 415.0(M+H +)展示 4完全耗盡且偵測到所需質量。向反應混合物中添加硫脲樹脂，接著將混合物攪拌4 h。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液，以得到黑棕色固體。獲得呈黑棕色固體狀之化合物 001(21.2 mg，50.64 μmol，24.58%產率，99.02%純度)。LCMS及 1H NMR進行確認。 LCMS: m/z = 415.5 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.78 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 (br d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 6H), 4.97 (br s, 2H), 4.04 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H)。
Figure 02_image228
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 B作為起始材料來製備化合物 002。獲得呈黃色固體狀之化合物 002(15.4 mg，33.66 μmol，16.34%產率，99.126%純度)。 LCMS: m/z = 454.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.51 - 8.02 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.02 (m, 3H), 4.98 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (br s, 3H), 1.36 (br s, 3H)。
Figure 02_image230
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 D作為起始材料來製備化合物 003。獲得呈黃色固體狀之化合物 003(54.3 mg，114.51 μmol，55.57%產率，97.112%純度)。 LCMS: m/z = 461.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.33 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.68 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.06 (br d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.02 (br s, 3H), 1.37 (br s, 3H)。
Figure 02_image232
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 F作為起始材料來製備化合物 004。獲得呈黃色固體狀之化合物 004(14.8 mg，36.51 μmol，17.72%產率，99.518%純度)。 LCMS: m/z = 404.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.35 - 7.99 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.31 (br d, J= 6.6 Hz, 5H), 7.22 - 6.98 (m, 4H), 4.98 (br s, 2H), 4.07 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.02 (br s, 3H), 1.37 (br s, 3H)。
亦藉由以下方案來製備化合物 004。
Figure 02_image234
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 2及化合物 5作為起始材料且步驟1在30℃下進行4 h來製備化合物 004。獲得呈白色固體狀之化合物 004(130.32 mg，552.74 μmol，59.40%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 404.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (br dd, J= 2.7, 3.9 Hz, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
Figure 02_image236
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 E作為起始材料來製備化合物 005，然而，步驟1在100℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈灰色固體狀之化合物 005(10.0 mg，24.36 μmol，11.82%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 411.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.37 - 8.01 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.28 - 7.00 (m, 3H), 4.99 (br s, 2H), 4.10 (br d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.04 (br s, 3H), 1.38 (br s, 3H)。
Figure 02_image238
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 G作為起始材料來製備化合物 006，然而，步驟1在100℃下進行16 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈白色固體狀之化合物 006(34.2 mg，72.66 μmol，35.27%產率，98.7%純度)。 LCMS: m/z = 465.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.34 - 8.10 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 5.00 (br s, 4H), 4.26 - 3.90 (m, 2H), 3.03 (br s, 3H), 1.38 (br s, 3H)。
Figure 02_image240
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 C作為起始材料來製備化合物 007。此外，步驟1在100℃下進行16 h且步驟2在100℃下進行16 h。獲得呈灰色固體狀之化合物 007(13.8 mg，30.25 μmol，14.68%產率，97.0%純度)。 LCMS: m/z = 443.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.20 - 8.08 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 3H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.07 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.24 - 2.89 (m, 6H), 1.36 (br t, J= 6.2 Hz, 3H)
流程 2.
Figure 02_image242
向化合物 6(5 g，21.64 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加化合物 7(5.52 g，32.46 mmol，3.17 mL，1.5 eq)及Cs 2CO 3(7.05 g，21.64 mmol，1 eq)，將混合物在50℃下攪拌1 h。TLC (PE : EtOAc=10 : 1，Rf=0.5)展示起始材料完全耗盡且偵測到新的點。過濾混合物，且收集濾液。將濾液傾入水(50 mL)中。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈黑棕色固體狀之化合物 8(5.14 g，18.39 mmol，84.96%產率，97.7%純度)。 LCMS: m/z = 273.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (sxt, J = 7.0 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
向甲基化合物 8(5.14 g，18.39 mmol，97.7%純度，1 eq)於MeOH (60 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加含NaOH之水(2 M, 60 mL, 6.53 eq)，將混合物在50℃下攪拌1 h。用HCl (1 mol /L)將混合物調節至pH=2。接著分離出大量固體，過濾混合物且收集白色固體並在真空中乾燥。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 9(4.37 g，16.83 mmol，91.55%產率，99.8%純度)。 LCMS: m/z = 256.9 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.77 (sxt, J = 6.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 9及化合物 2作為起始材料來製備化合物 10。獲得呈白色固體狀之化合物 10(1 g，2.49 mmol，80.51%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 401.9 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image244
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 A作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 008。獲得呈紅色固體狀之化合物 008(19.8 mg，44.91 μmol，25.81%產率，97.2%純度)。 LCMS: m/z = 429.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.95 - 12.64 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.4, 15.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.83 - 4.36 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 02_image246
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 B作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 009。獲得呈白色固體狀之化合物 009(10.2 mg，21.69 μmol，12.46%產率，99.4%純度)。 LCMS: m/z = 468.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.31 - 8.11 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 3H), 5.01 (br s, 2H), 4.15 - 3.83 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 0.99 (br s, 3H)。
Figure 02_image248
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 C作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 010。獲得呈白色固體狀之化合物 010(20.3 mg，44.33 μmol，25.48%產率，99.7%純度)。 LCMS: m/z = 457.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 11.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 3.1 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image250
如針對合成化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 D作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 011。獲得呈白色固體狀之化合物 011(18.1 mg，37.00 μmol，21.26%產率，97%純度)。 LCMS: m/z = 475.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.26 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.22 - 8.11 (m, 1 H) 7.80 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.19 - 7.04 (m, 4 H) 6.78-6.75 (m, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 4.04 - 3.88 (m, 2 H) 3.08- 3.01(m, 6 H) 1.75 (s, 2 H) 0.97 (s, 3 H)。
Figure 02_image252
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 E作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 012。獲得呈白色固體狀之化合物 012(12.5 mg，28.86 μmol，16.58%產率，98%純度)。 LCMS: m/z = 425.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.27 - 8.05 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.23 - 6.97 (m, 3H), 5.07 - 4.90 (m, 2H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 0.97 (s, 3H)。
Figure 02_image254
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 F作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 013。獲得呈白色固體狀之化合物 013(39.8 mg，94.38 μmol，54.24%產率，99%純度)。 LCMS: m/z = 418.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.23 (s, 1 H) 7.80 (d, J=6.50 Hz, 1 H) 7.65 7.44m, 1 H) 7.33 (s, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 7.09 (s, 3 H) 4.99 (s, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 1.78 (d, J=5.63 Hz, 2 H) 1.00 (s, 3 H)。
Figure 02_image256
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 G作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 014。獲得呈白色固體狀之化合物 014(21.2 mg，44.21 μmol，25.41%產率，99.8%純度)。 LCMS: m/z = 479.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.27 - 8.17 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.90 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 7.44 - 7.30 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.13- 7.06 (m, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.39 - 4.75 (m, 2 H) 4.12 - 3.82 (m, 2 H) 3.12 - 2.93 (m, 3 H) 1.83 - 1.64 (m, 2 H) 0.97 (s, 3 H)。
Figure 02_image258
在N 2氛圍下向化合物 10(50 mg，124.29 μmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，18.80 μmol，10%純度，1.51e-1 eq)，將混合物在H 2(250.55 μg，124.29 μmol，1 eq)氛圍下在30℃下攪拌12 h。LCMS展示起始材料完全耗盡且存在70%所需質量。在N 2氛圍下過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：46%-76%，10 min)純化粗產物。凍乾經純化溶液。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈無色油狀之化合物 015(21.5 mg，66.48 μmol，53.49%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 324.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image260
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 H作為起始材料且步驟2在20℃下進行3 h來製備化合物 016。獲得呈黑棕色油狀之化合物 016(24.7 mg，72.40 μmol，41.61%產率，98.9%純度)。 LCMS: m/z = 338.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
Figure 02_image262
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 I作為起始材料且步驟2在20℃下進行3 h來製備化合物 017。獲得呈黃色固體狀之化合物 017(15.9 mg，38.81 μmol，22.30%產率，97.5%純度)。 LCMS: m/z = 400.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.37 - 8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 6.99 (m, 3H), 5.17 - 4.89 (m, 2H), 3.99 (td, J= 1.3, 2.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.77 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 3H)。
Figure 02_image264
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 10及化合物 J作為起始材料且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 018。獲得呈白色固體狀之化合物 018(17.5 mg，39.55 μmol，22.73%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 443.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.18 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.84 - 7.76 (m, 2 H) 7.73 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.40 - 7.30 (m, 2 H) 7.17 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 6.33 - 6.02 (m, 1 H) 6.01 - 5.72 (m, 1 H) 5.06 - 4.92 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 1.74 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 0.96 (t, J=6.91 Hz, 3 H)。
流程 3.
Figure 02_image266
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 6及化合物 11作為起始材料來製備化合物 12。獲得呈黃色固體狀之化合物 12(950 mg，3.47 mmol，80.14%產率，94.6%純度)。 LCMS: m/z = 260.9 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 1.9, 8.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 12及化合物 D作為起始材料且步驟1在90℃下進行12 h來製備化合物 13。將混合物傾入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用PE:EtOAc=8:1至4:1溶離。獲得呈黃色固體狀之化合物 13(480 mg，1.43 mmol，78.24%產率，98.6%純度)。 LCMS: m/z = 332.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.3, 6.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J= 2.4, 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.7, 10.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.84 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 13作為起始材料且步驟1在30℃下進行1 h來製備化合物 14。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色固體狀之化合物 14(315 mg，962.94 μmol，66.47%產率，97.0%純度)。 LCMS: m/z = 318.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 14及化合物 2a作為起始材料來製備化合物 019。濃縮混合物，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：49%-79%，10 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 019(21.7 mg，47.04 μmol，21.32%產率，99.6%純度)。 LCMS: m/z = 460.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.44 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 2.3, 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 6H), 1.37 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
流程 4
Figure 02_image268
向化合物 2及化合物 3(456.13 mg，2.32 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(315.19 mg，385.96 μmol，0.2 eq)，將混合物在90℃下攪拌12 h。LCMS展示剩餘的大部分起始材料，接著添加K 2CO 3(533.42 mg，3.86 mmol，2 eq)，將混合物在90℃下攪拌4 h。LCMS展示起始材料完全耗盡。反應完成後，將混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1，所需產物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈黃色油狀之化合物 4(630 mg，粗物質)。 LCMS: m/z = 331.9 (M+H +)
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 I作為起始材料來製備化合物 036。此外，步驟1在90℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈白色固體狀之化合物 036(16.71 mg，43.35 μmol，42.08%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 386.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 3H)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 K作為起始材料來製備化合物 035。此外，步驟1在90℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈白色固體狀之化合物 035(5.48 mg，13.58 μmol，13.18%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 404.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 6.92 (m, 5H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 3H)
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 4及化合物 L作為起始材料來製備化合物 034。此外，步驟1在90℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈白色固體狀之化合物 034(8.62 mg，21.00 μmol，20.38%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =411.1(M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.28 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 5.13 - 4.90 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 3H)。
流程 5.
Figure 02_image270
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 M及化合物 15作為起始材料來製備化合物 037。此外，步驟1在90℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h。獲得呈紅色固體狀之化合物 037(6.46 mg，16.67 μmol，18.15%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =388.1 (M+H +)， 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.11 - 9.02 (m, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 3H)。
流程 6.
Figure 02_image272
向化合物 16(5 g，22.62 mmol，1 eq)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (4.53 g，90.50 mmol，4.40 mL，4 eq)，將混合物在130℃下攪拌12 h。LCMS展示存在所需質量。將混合物冷卻至室溫且傾入水(200 mL)中。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(200 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=6:1至4:1溶離。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 17(1.05 g，4.51 mmol，19.94%產率，92.4%純度)。 LCMS: m/z = 215.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 9.6 Hz, 1H)
在0℃下向化合物 17(1.05 g，4.88 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (1.22 g，7.32 mmol，1.30 mL，1.5 eq)及NaH (390.62 mg，9.77 mmol，60%純度，2 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 hr。LCMS展示存在所需質量。將混合物在0℃下用飽和NH 4Cl溶液(50 mL)處理且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=6:1至5:1溶離。藉由LCMS確認，獲得呈無色油狀之化合物 18(1.5 g，粗物質)。 LCMS: m/z = 347.0 (M+2+H +)
如針對化合物 19之合成所描述，使用化合物 18及化合物 N作為起始材料且用Cs 2CO 3作為鹼來製備化合物 19。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=15:1至14:1溶離。獲得呈無色油狀之化合物 19。 LCMS: m/z = 293.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 9.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.81 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 1.3, 17.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 1.1, 10.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.7, 8.8 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 9H)
向化合物 19(220 mg，752.33 μmol，1 eq)於丙酮(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加OsO 4(19.13 mg，75.23 μmol，3.90 μL，0.1 eq)及NaIO 4(804.58 mg，3.76 mmol，208.44 μL, 5 eq)，將混合物在20℃下攪拌3 h。TLC (PE : EtOAc=5:1，R f=0.6)展示起始材料完全耗盡且存在新的點。將反應混合物傾入飽和Na 2SO 3水溶液(40 mL)中，將合併之混合物攪拌2 h，藉由二氯甲烷(2×20 mL)萃取所得溶液，將有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE : EtOAc=5 : 1)純化粗產物。藉由 1H NMR確認，獲得呈黃色油狀之化合物 20(80 mg，244.57 μmol，32.51%產率，90%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)
向化合物 20(70 mg，237.77 μmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加含化合物 21之MeOH (2 M，356.66 μL，3 eq)及AcOH (1.43 mg，23.78 μmol，1.36 μL，0.1 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h，接著向混合物中添加NaBH 4(13.49 mg，356.66 μmol，1.5 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h。LCMS展示存在所需質量。將反應混合物傾入NH 4Cl (5 mL)中，接著向混合物中添加Na 2CO 3(0.05 g)，過濾溶液，在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。接著在DCM及MeOH中濕磨溶液且藉由過濾收集，在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl，管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：26%-46%，9 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。藉由LCMS確認，獲得呈白色油狀之化合物 22(50 mg，161.58 μmol，67.95%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 310.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 22及化合物 23作為起始材料且步驟1在20℃下進行12 h來製備化合物 24。濃縮混合物，以得到粗產物。藉由製備型TLC (PE : EtOAc=2 : 1)純化粗產物。獲得呈白色油狀之化合物 24。 LCMS: m/z = 574.3 (M+Na)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.02 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 6.81 (m, 5H), 5.88 - 5.51 (m, 2H), 5.27 - 5.00 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.90 (m, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.85 - 0.56 (m, 3H), -0.17 (s, 9H)
向化合物 24(15 mg，26.56 μmol，97.7%純度，1 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (40.35 mg，265.63 μmol，9.79 μL，10 eq)，將混合物在80℃下攪拌48 h。LCMS展示存在所需質量。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 038(5.2 mg，12.34 μmol，46.45%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 422.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.36 - 11.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 7.8, 9.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 147係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(9.3 mg，20.39 μmol，24.72%產率，99%純度)。 LCMS: m/z = 452.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.24 - 11.86 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 148係以與 038類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(11.3 mg，25.48 μmol，36.55%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 444.3 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.60 - 11.41 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (br t, J = 7.9 Hz, 4H), 7.17 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.71 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.29 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 (br t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.93 (br d, J = 3.4 Hz, 2H)。
化合物 149係以與 038類似的方式製備且以棕色固體形式獲得(3.4 mg，7.46 μmol，21.55%產率，98.2%純度)。 LCMS: m/z = 448.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 1.37 (br t, J=6.88 Hz, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 4.06 (br d, J=7.00 Hz, 2 H) 4.82 (s, 2 H) 4.96 (s, 2 H) 7.01 - 7.11 (m, 4 H) 7.25 (br d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 4 H) 8.23 (s, 1 H) 11.87 - 12.21 (m, 1 H)。
流程 7.
Figure 02_image274
在N 2下在20℃下向化合物 25(200 mg，2.32 mmol，1 eq)於CH 3CN (5 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加NaBr (239.10 mg，2.32 mmol，74.72 μL，1 eq)及PhI(OAc) 2(748.47 mg，2.32 mmol，1 eq)。將反應物傾入水(20 mL)中，且藉由EA (20 mL×3)萃取。將有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由LCMS確認，藉由二氧化矽管柱(PE:EA=10:1，5:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之化合物 26(350 mg，2.04 mmol，87.65%產率，96%純度)。 LCMS: m/z = 166.9 (M+H +)
如針對 001之合成所描述，使用化合物 26及化合物 O作為起始材料，用[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);雙(1-金剛烷基)-丁基-膦;甲磺酸酯作為催化劑以及用K 3PO 4作為鹼來製備化合物 27。此外，步驟1在100℃下進行4小時。在真空下濃縮反應混合物。藉由二氧化矽管柱(PE/EA=10:1，3:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之化合物 27(32.76%產率，91.6%純度)。 LCMS: m/z = 265.0 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 27作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在50℃下進行2 h來製備化合物 28。此外，將所得溶液之pH調節至7。獲得呈白色固體狀之化合物 28(88.54%產率，96%純度)。 LCMS: m/z = 250.9 (M+H +)
向化合物 28(60 mg，230.53 μmol，96.14%純度，1 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加化合物 2(74.32 mg，461.06 μmol，粗物質純度，2 eq)及HATU (113.95 mg，299.69 μmol，1.3 eq)；DIEA (59.59 mg，461.06 μmol，80.31 μL，2 eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應物傾入水(20 mL)中，且藉由EA (20 mL×3)萃取，將有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由LCMS及1HNMR確認，藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之 045(25.28 mg，64.26 μmol，27.87%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 250.9 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.00 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) 7.75-7.85 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H) 1.54 - 1.57 (m, 3 H)。
流程 8.
Figure 02_image276
向化合物 29(5 g，22.62 mmol，1 eq)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (4.53 g，90.50 mmol，4.40 mL，4 eq)，將混合物在130℃下攪拌12 h。LCMS展示存在所需質量。將混合物冷卻至室溫且傾入水(200 mL)中。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(200 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=6:1至4:1溶離。藉由LCMS及 1H NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 30(1.05 g，4.51 mmol，19.94%產率，92.4%純度)。 LCMS: m/z = 215.0 (M+H +)， 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 9.6 Hz, 1H)
在0℃下向化合物 30(1.05 g，4.88 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (1.22 g，7.32 mmol，1.30 mL，1.5 eq)及NaH (390.62 mg，9.77 mmol，60%純度，2 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS展示存在所需質量。將混合物在0℃下用飽和NH 4Cl溶液(50 mL)處理且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=6:1至5:1溶離。藉由LCMS確認，獲得呈無色油狀之化合物 31(1.5 g，粗物質)。 LCMS: m/z = 347.0 (M+2+H +)
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 31及化合物 N作為起始材料且用Cs 2CO 3作為鹼來製備化合物 32。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=15:1至14:1溶離。獲得呈無色油狀之化合物 32。 LCMS: m/z = 293.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 9.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.81 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 1.3, 17.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 1.1, 10.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.7, 8.8 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 9H)。
如針對化合物 20之合成所描述，使用化合物 32作為起始材料來製備化合物 33。獲得呈黃色油狀之化合物 33(32.51%產率，90%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)
向化合物 33(70 mg，237.77 μmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加含化合物 21之MeOH (2 M，356.66 μL，3 eq)及AcOH (1.43 mg，23.78 μmol，1.36 μL，0.1 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h，接著向混合物中添加NaBH 4(13.49 mg，356.66 μmol，1.5 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h。LCMS展示存在所需質量。將反應混合物傾入NH 4Cl (5 mL)中，接著向混合物中添加Na 2CO 3(0.05 g)，過濾溶液，在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。接著在DCM及MeOH中濕磨溶液且藉由過濾收集，在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl，管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：26%-46%，9 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。藉由LCMS確認，獲得呈白色油狀之化合物 34(50 mg，161.58 μmol，67.95%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 310.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 34及化合物 23作為起始材料且步驟1在20℃下進行12 h來製備化合物 35。藉由製備型TLC (PE : EtOAc=2 : 1)純化粗產物。獲得呈白色油狀之化合物 35。 LCMS: m/z = 574.3 (M+Na)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.02 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 6.81 (m, 5H), 5.88 - 5.51 (m, 2H), 5.27 - 5.00 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.90 (m, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.85 - 0.56 (m, 3H), -0.17 (s, 9H)
如針對化合物 038之合成所描述，使用化合物 35作為起始材料來製備化合物 046。獲得呈白色固體狀之化合物 046(5.2 mg，12.34 μmol，46.45%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 422.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.36 - 11.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 7.8, 9.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
流程 9.
Figure 02_image278
在N 2下向化合物 12(200 mg，764.20 μmol，99%純度，1 eq)及化合物 36(197.32 mg，2.29 mmol，3 eq)於DMF (6 mL)中之溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(21.74 mg，152.84 μmol，0.2 eq)及CuI (14.55 mg，76.42 μmol，0.1 eq)及K 2CO 3(211.24 mg，1.53 mmol，2 eq)，將混合物在110℃下攪拌12小時。將反應溶液傾入水(20 mL)中，且接著藉由EA (10 mL×3)萃取。將有機層合併且用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由LCMS及HNMR以及2D-NMR-LCMS (HMBC-NOE)確認，藉由二氧化矽管柱(PE:EA=20:1，10:1 UV 254 nm) (TLC，PE:EA=10:1，UV 254 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物 35(50 mg，189.21 μmol，24.76%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 265.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20-8.19 (m, 1 H), 7.87(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H) 6.02-6.00 (m, 1 H), 4.23 (q, J= 6.8 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 1.50 (t, J= 6.8 Hz, 3 H)。
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 35作為起始材料且步驟1在20℃下進行1 h來製備化合物 36a。此外，將所得溶液之pH調節至5。獲得呈白色固體狀之化合物 36a(98.57%產率)。 LCMS: m/z = 251.1 (M+H +)。
在20℃下向化合物 36(30 mg，119.89 μmol，1 eq)及化合物 2(38.65 mg，239.78 μmol，2eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (46.49 mg，359.68 μmol，62.65 μL，N/A純度，3 eq)及HATU (68.38 mg，179.84 μmol，N/A純度，1.5 eq)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應溶液傾入水(20 mL)中，接著藉由EA (20 mL×2)萃取。將有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由LCMS (220 nm)及HNMR確認，藉由製備型HPLC (鹼)：管柱：Waters Xbridge 150*25mm*  5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：34%-64%，9min純化殘餘物且凍乾，以得到呈白色固體狀之 047(40.03 mg，101.75 μmol，84.87%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 394.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1 H) 8.10-8.09 (m, 1H) 7.79(d, J= 8.4 Hz, 2 H) 7.27(d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.12-7.17 (m, 3 H) 5.98 - 6.00 (m, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 4.14 - 4.19 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
流程 10.
Figure 02_image280
如針對化合物 35之合成所描述，使用化合物 12及化合物 37作為起始材料來製備化合物 38。獲得呈白色固體狀之化合物 38(44.57%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 265.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.23 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 4.20 - 4.25 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 38作為起始材料且步驟1在20℃下進行1 h來製備化合物 39。此外，將所得溶液之pH調節至5。獲得呈白色固體狀之化合物 39(79.20%產率)。
在20℃下向化合物 39(50.00 mg，199.82 μmol，1eq)及化合物 2(64.42 mg，399.64 μmol，2eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DI ETOAC (77.47 mg，599.46 μmol，104.41 μL，3 eq)及HATU (113.97 mg，299.73 μmol，1.5eq)，在20℃下攪拌混合物。將反應溶液傾入水(20 mL)中，接著藉由EtOAc (20 mL×2)萃取，將有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由LCMS及HNMR確認，藉由製備型HPLC (鹼)：管柱：Waters Xbridge 150*25mm*  5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：30%-60%，9min純化殘餘物且凍乾，以得到呈白色固體狀之 048(53.67 mg，136.42 μmol，68.27%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 394.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3- d 6 ) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 7.85-7.78 (m, 2 H), 7.57 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 7.18-7.14 (m, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
流程 11.
Figure 02_image282
在N 2氛圍下，向化合物 4(50 mg，128.78 μmol，1 eq)、化合物 40(56.89 mg，154.54 μmol，1.2 eq)、LiCl (54.60 mg，1.29 mmol，26.37 μL，10 eq)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(14.88 mg，12.88 μmol，0.1 eq)，接著將反應混合物在110℃下攪拌12 h。LCMS: m/z = 387.1 (M+H +)展示化合物 4完全耗盡且偵測到所需質量。濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%-63%，2min)純化溶液，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 052(15.8 mg，39.80 μmol，30.90產率，97.342純度%)。LCMS及 1H NMR進行確認。 LCMS: m/z = 387.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.29 - 11.70 (m, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
流程 12.
Figure 02_image284
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 41及EtI作為起始材料，用Ag 2CO 2作為鹼且步驟1在60℃下進行12 h來製備化合物 42。在矽膠管柱層析(PE:EA=9:1至5:1)上純化殘餘物，以得到產物。獲得呈黃色固體狀之產物化合物 42(35.69%產率)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 42及化合物 I作為起始材料來製備化合物 43。LCMS: m/z = 258.2 (M+H +)展示化合物 42完全耗盡且偵測到具有所需質量之主峰。過濾混合物，且將濾液傾入水(10 mL)中。用EtOAc (10 mL×3)萃取懸浮液。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE:EA=5:1)純化殘餘物，以得到產物(R f=0.7)。獲得呈黃色固體狀之產物化合物 43(80.49%產率，98%純度)。 LCMS: m/z = 258.2 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 43作為起始材料，用LiOH•H 2O作為鹼且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 44。此外，將所得溶液之pH調節至4-5。獲得呈白色固體狀之粗產物化合物 44。 LCMS: m/z = 244.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 44及化合物 2作為起始材料來製備化合物 053。藉由製備型HPLC (FA：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：51%-81%，10 min)純化殘餘物，且凍乾溶離劑，以得到產物。獲得呈白色固體狀之產物 053(20 mg，49.84 μmol，30.31%產率，96.3%純度)。 LCMS: m/z = 387.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.40 - 1.13 (m, 3H)。
流程 13.
Figure 02_image286
在N 2下向化合物 1(100 mg，684.25 μmol，1 eq)於MeOH (3 mL)及NH 3 .H 2O (3 mL)中之溶液中添加鎳(10 mg，170.38 μmol，2.49e-1 eq)，將混合物在H 2(50 Psi)下在40℃下攪拌12 h。LCMS展示不存在所需質量。反應完成後，在N 2氛圍下過濾混合物，濃縮濾過物，以得到粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色固體狀之化合物 45(100 mg，粗物質)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 3及化合物 45作為起始材料來製備化合物 46。藉由製備型TLC (PE : EtOAc=1:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體狀之化合物 46(28.76%產率，97.5%純度)。 LCMS: m/z = 374.0 (M+H +)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 46及化合物 F作為起始材料且步驟在20℃下進行12 h來製備化合物 058。藉由製備型HPLC (鹼，管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，8min)純化粗產物。凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 058(6.2 mg，15.92 μmol，19.86%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 390.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.97 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
流程 14.
Figure 02_image288
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 47及EtI作為起始材料，用K 2CO 2作為鹼且步驟1在50℃下進行12 h來製備化合物 48。獲得呈白色固體狀之化合物 48(86.70%產率，95%純度)且用於下一步驟中。 LCMS: m/z = 321.8 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 48及化合物 I作為起始材料來製備化合物 49。LCMS: m/z = 272.0 (M+H +)展示 48完全耗盡且偵測到所需質量。用乙酸乙酯萃取反應混合物，且濃縮有機相，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EA=5:1，Rf=0.5)純化溶液且濃縮經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 49(58.24%產率，98.418%純度)且用於下一步驟中。 LCMS: m/z = 272.0 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 49作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在20℃下進行2 h來製備化合物 50。獲得呈白色固體狀之化合物 50且用於下一步驟。 LCMS: m/z = 244.2 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 50及化合物 2作為起始材料且步驟1在30℃下進行2 h來製備化合物 059。濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：39%-69%，8min)純化溶液，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 059(21.8 mg，56.41 μmol，27.45%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 387.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.21 - 11.57 (m, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
流程 15.
Figure 02_image290
將化合物 51(230 mg，1.18 mmol，1 eq)及NBS (377.46 mg，2.12 mmol，1.8 eq)於H 2SO 4(8 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，UV=254 nm)展示形成斑點。在0℃下，將反應混合物逐滴添加至飽和NaHCO 3溶液(200 mL)中。用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=10/1至3/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物 52(270 mg，935.75 μmol，79.42%產率，95%純度)。 LCMS: m/z = 274.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 4H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 52及化合物 I作為起始材料且步驟1在100℃下進行4 h來製備化合物 53。在真空下濃縮混合物，以得到殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中且過濾。藉由逆相(管柱：spherical C18 20-35 mm 100A 80g；移動相：[水(0.5% FA)-ACN]；B%：45%-53%，20 min)純化濾液且在真空下濃縮，以得到呈白色固體狀之化合物 53(23.25%產率，89%純度)。 LCMS: m/z = 244.1 (M+H+)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 53及化合物 2作為起始材料，且步驟1在25℃下進行12 h，來製備化合物 066。在真空下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：42%-72%，7min)純化殘餘物且凍乾，以得到呈白色固體狀之化合物 066(25.3 mg，65.34 μmol，35.32%產率，99.8%純度)。 LCMS: m/z = 387.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.44 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 3.20 - 2.87 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 3H)。
流程 16.
Figure 02_image292
如針對化合物 35之合成所描述，使用化合物 12及化合物 25作為起始材料來製備化合物 54。藉由二氧化矽管柱(PE:EA=20:1，51 UV254nm) (TLC，PE:EA=5:1，UV254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物 54(12.38%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 265.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71-7.73 (m, 2 H) 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.27 -7.34 (m, 1 H) 6.82 - 6.85 (m, 1 H) 4.16 -4.21 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 54作為起始材料且步驟1在20℃下進行1 h來製備化合物 55。此外，將所得溶液之pH調節至5。獲得呈白色固體狀之化合物 55(99.80%產率)。 LCMS: m/z = 251.1 (M+H +)。
向化合物 55(20 mg，79.93 μmol，1 eq)及化合物 2(25.77 mg，159.86 μmol，N/A純度，2 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (51.65 mg，399.64 μmol，69.61 μL，5 eq)及HATU (45.59 mg，119.89 μmol，1.5 eq)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應溶液傾入水(20 mL)中，接著藉由EA (20 mL×2)萃取，將有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼)：管柱：Waters Xbridge 150*25mm*  5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：32%-62%，9min純化殘餘物且凍乾，以得到呈白色固體狀之 067(13.17 mg，33.48 μmol，41.88%產率，100%純度)，藉由LCMS及HNMR確認。 LCMS: m/z = 394.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H), 7.34 -7.29 (m, 2 H), 7.20- 7.17 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H) 1.42(t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
流程 17.
Figure 02_image294
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 58及化合物 P作為起始材料，用Cs 2CO 3作為鹼且步驟2在15℃下進行12 h來製備化合物 068。獲得呈黃色固體狀之化合物 068(10.34 mg，27.54 μmol，21.39%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 376.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.53 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 1.60 (s, 3H)。
流程 18.
Figure 02_image296
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 58及化合物 I作為起始材料，用K 2CO 3作為鹼，步驟1在90℃下進行12 h且步驟2在15℃下進行12 h來製備化合物 069。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，9min)純化粗產物，且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 069(11.07 mg，28.72 μmol，33.45%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 386.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
流程 19.
Figure 02_image298
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 59及1-碘丙烷作為起始材料，用Ag 2CO 2作為鹼，用CHCl 3及DMF作為溶劑混合物，且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 60。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化殘餘物，以得到呈無色液體狀之化合物 60(90 mg，461.03 μmol，35.30%產率)。 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.24 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 4.26 (t, J=6.54 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 1.80 (m, J=7.07 Hz, 2 H) 1.03 (t, J=7.46 Hz, 3 H)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 60作為起始材料且用LiOH•H 2O作為鹼來製備化合物 61。此外，在20℃下合併試劑且步驟1在30℃下進行2 h。此外，將所得溶液之pH調節至3。獲得呈白色固體狀之化合物 61(70 mg，386.34 μmol，83.80%產率)且直接用於下一步驟。 LCMS: m/z = 180.0 (M+H +)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 61及化合物 2作為起始材料來製備化合物 092。在真空下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化殘餘物，以得到溶液。凍乾溶液，以得到呈白色固體狀之 092(29 mg，89.40 μmol，23.14%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 325.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.73 ( s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (m, J = 4.6 Hz, 1H), 6.74 ( s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.29 - 4.07 (m, 2H), 3.22 - 2.89 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 3H)。
流程 20.
Figure 02_image300
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 62及EtI作為起始材料來製備化合物 63。獲得呈黃色固體狀之粗產物化合物 63。 LCMS: m/z = 235.2 (M+H +)。
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 63作為起始材料且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 64。此外，將所得溶液之pH調節至4-5。獲得呈淡黃色固體狀之粗產物化合物 64。 LCMS: m/z = 207.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 64及化合物 2作為起始材料來製備化合物 65。獲得呈淡黃色固體狀之粗產物化合物 65。 LCMS: m/z = 434.2 (M+H +)
將化合物 65(150 mg，346.02 μmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。LCMS: Rt=0.827 min, m/z=350.1 (M+H +)展示化合物 65完全耗盡且偵測到具有所需質量之主峰。在真空中濃縮混合物且藉由TEA鹼化殘餘物，直至pH=8-9。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：22%-52%，9min)純化混合物，凍乾溶離劑，以得到產物。獲得呈白色固體狀之產物 093(20.63 mg，58.15 μmol，16.81%產率，98.49%純度)。LCMS及 1H NMR進行確認。 LCMS: m/z = 434.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
流程 21.
Figure 02_image302
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 66及1-碘丙烷作為起始材料，用Ag 2CO 2作為鹼，用CHCl 3作為溶劑，且步驟1在60℃下進行24 h來製備化合物 67。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(1/0至6/1)溶離且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀之化合物 67(93.46%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 224.1 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 67作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在50℃下進行1 h來製備化合物 68。此外，將所得溶液之pH調節至6。獲得呈白色固體狀之化合物 68且不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS:m/z = 179.8 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 68及化合物 2作為起始材料來製備化合物 094。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：41%-71%，9min)純化殘餘物且凍乾，以得到呈無色油狀之化合物 094(45.6 mg，137.63 μmol，49.87%產率，97.9%純度)。 LCMS:m/z = 179.8 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.11 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.64 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.96 - 0.73 (m, 3H)。
化合物 172係以與 094類似的方式製備且以白色固體形式分離(8.1 mg，18.39 μmol，13.67%產率，100%純度)。 LCMS:m/z =441.0 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 11.62 - 12.36 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.78 (br d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.29 (br d, J=6.88 Hz, 1 H) 7.14 (br t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 6.86 (br s, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 2 H) 4.07 (q, J=6.88 Hz, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 3 H) 1.35 (t, J=6.94 Hz, 3 H)。
化合物 173係以與 094類似的方式製備且以黃色固體形式分離(2 mg，4.14 μmol，2.86%產率，94%純度)。 LCMS:m/z = 455.2 (M+H)+。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ =8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 174係以與 094類似的方式製備且以白色固體形式分離(21.26 mg，50.88 μmol，17.22%產率，98%純度)。 LCMS:m/z =410.1 (M+H)+。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ =8.14 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 4 H) 7.31 (br dd, J=13.07, 7.44 Hz, 2 H) 7.14 (br t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 2 H) 4.98 (s, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 3.12 (s, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 1.35 (br t, J=6.88 Hz, 3 H)。
化合物 203係以與 094類似的方式製備且以白色固體形式分離(4.04 mg，9.44 μmol，5.88%產率，99%純度)。 LCMS:m/z = 424.1 (M+H)+。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ =8.14 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.35 (br t, J = 6.9 Hz, 3H)。
流程 22
Figure 02_image304
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 69及化合物 2作為起始材料來製備化合物 095。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：33%-63%，10 min)純化粗產物。凍乾經純化溶液。獲得呈白色油狀之化合物 095(62.8 mg，203.00 μmol，67.47%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 310.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
流程 23.
Figure 02_image306
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 70及EtI作為起始材料且步驟1在50℃下進行12 h來製備化合物 71。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色油狀之化合物 71。 LCMS: m/z = 212.9(M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 71作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 72。此外，將所得溶液之pH調節至3。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。得到呈白色固體狀之化合物 72。 LCMS: m/z = 183.05(M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 72及化合物 2作為起始材料來製備化合物 096。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：34%-64%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈無色固體狀之 096(39.2 mg，119.75 μmol，44.11%產率，100%純度)。藉由LCMS及 1H NMR確認。 LCMS: m/z = 328.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.10 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 5H), 4.93 (br s, 2H), 4.30 - 3.97 (m, 2H), 3.13 - 2.93 (m, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 3H)。
流程 24.
Figure 02_image308
向化合物 74(900 mg，4.11 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EtI (1.28 g，8.22 mmol，657.36 μL，2 eq)及K 2CO 3(1.42 g，10.27 mmol，2.5 eq)，將混合物在60℃下攪拌16 h。LCMS展示反應完成。將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至50/1，所需產物Rf=0.7)純化粗產物。藉由H-NMR確認，獲得呈白色固體狀之化合物 75(770 mg，3.12 mmol，75.84%產率，100%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.51 - 10.21 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 1.51 (s, 3H)。
如針對化合物 17之合成所描述，使用化合物 75作為起始材料來製備化合物 76。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色固體狀之化合物 76(99.06%產率)。 LCMS: m/z =241.0 (M+H+)
向化合物 76(290 mg，1.20 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(27.01 mg，120.29 μmol，0.1 eq)、DPPF (133.37 mg，240.58 μmol，0.2 eq)及TEA (1.22 g，12.03 mmol，1.67 mL，10 eq)，將混合物在CO (50 Psi)下在80℃下攪拌12 h。LCMS展示反應完成。反應完成後，過濾混合物且濃縮濾過物，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1，所需產物Rf=0.4)純化粗產物。獲得呈白色固體狀之化合物 77(220 mg，998.98 μmol，83.05%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =220.9 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.36 - 8.18 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.29 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.55 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 77作為起始材料且用LiOH作為鹼來製備化合物 78。此外，步驟1在15℃下進行1 h且接著在30℃下進行12 h並將所得溶液之pH調節至5。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之4-乙氧基-1H-吲唑-6-甲酸( 78)。 LCMS: m/z =206.9 (M+H+)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 78及化合物 2作為起始材料來製備化合物 097。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：29%-59%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 097(15.0 mg，42.93 μmol，17.71%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =350.0 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.26 - 8.05 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.65 - 6.41 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。
化合物 134係以與 097類似的方式製備且以白色固體形式獲得(5.3 mg，12.55 μmol，16.31%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 423.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.04 (s, br., 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 5H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物 135係以與 097類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(7.8 mg，17.81 μmol，33.73%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =438.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.04 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 136係以與 097類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(2.8 mg，6.19 μmol，27.09%產率，97%純度)。 LCMS: m/z =439.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.08 - 11.89 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物 137係以與 097類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(18.4 mg，42.77 μmol，61.28%產率，99.6%純度)。 LCMS: m/z =429.3 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.53 - 12.19 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.31 (br t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 167係以與 097類似的方式製備且以白色固體形式獲得(44.9 mg，101.71 μmol，38.77%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 441.9 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.2-8.2 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=4.5, 7.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J=7.8, 9.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.86 (td, 1H, J=3.0, 5.8 Hz), 3.08 (s, 3H), 0.8-1.0 (m, 4H)。
化合物 194係以與 097類似的方式製備且以白色固體形式獲得(1.6 mg，3.60 μmol，4.96%產率，96.7%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 5H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.28 (m, 1H)。
化合物 204係以與 097類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(10.97 mg，21.20 μmol，10.68%產率，100%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.04 (br s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.00 - 2.97 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 0.86 - 0.81 (m, 4H)。
化合物 214係以與 097類似的方式製備且以白色固體形式獲得(16.95 mg，38.19 μmol，54.69%產率，99.7%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.26 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (br d, 1H, J=9.4 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.88 (br d, 1H, J=2.8 Hz), 3.14 (s, 3H), 0.8-1.0 (m, 4H)。
化合物 216係以與 097類似的方式製備且以白色固體形式獲得(16.34 mg，41.88 μmol，15.22%產率，97%純度)。LCMS: m/z=378.9 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.12 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (td, J = 3.7, 7.7 Hz, 2H), 0.94 (qd, J = 3.6, 7.5 Hz, 2H)。
流程 25.
Figure 02_image310
在N 2氛圍下在0℃下向化合物 101(20 mg，49.57 μmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之混合物中添加NaH (3.97 mg，99.15 μmol，60%純度，2 eq)，接著將混合物在0℃下攪拌0.5 h，添加CH 3I (10.55 mg，74.36 μmol，4.63 μL，1.5 eq)，接著將混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS: Rt= 0.945, 0.977 min，m/z = 418.1 (M+H +)展示 101完全耗盡且偵測到所需質量。將反應混合物藉由飽和碳酸鈉溶液(5 mL)淬滅且藉由乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，在減壓下濃縮有機相，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：46%-76%，10 min)純化溶液，凍乾溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 099(2.2 mg，5.27 μmol，10.63%產率，100%純度)。獲得呈白色固體狀之化合物 100(1.2 mg，2.75 μmol，5.54%產率，95.593%純度)。 LCMS: m/z = 418.3 (M+H +)。 LCMS: m/z = 418.3 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.24 (br s, 5H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 4.91 - 4.53 (m, 2H), 4.16 - 3.88 (m, 5H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 1.34 - 1.13 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.39 - 8.22 (m, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.21 (m, 5H), 7.15 (br s, 3H), 4.80 - 4.52 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 3H)。
流程 26.
Figure 02_image312
如針對化合物 2之合成所描述，使用化合物 79作為起始材料且步驟1在20℃下進行2 h且步驟2在20℃下進行12 h來製備化合物 2b。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：0%-17%，min)純化粗物質，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 2b且用於下一步驟中。 LCMS: m/z = 160.2 (M-H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 80及化合物 2b作為起始材料來製備化合物 102。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：29%-59%，10 min)純化溶液且凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 102(24.83 mg，75.85 μmol，46.56%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 327.9 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.17 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 4H)。
流程 27.
Figure 02_image314
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 80及化合物 2c作為起始材料來製備化合物 103。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：28%-58%，10 min)純化溶液且凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 103(30.06%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 382.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 6.98 (m, 4H), 4.85 - 4.59 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 3H), 1.47 - 1.21 (m, 3H)。
流程 28.
Figure 02_image316
如針對化合物 35之合成所描述，使用化合物 12及化合物 81作為起始材料，用N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺作為配位體且步驟1在110℃下進行16 h來製備化合物 82。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物且濃縮溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 82。 LCMS: m/z = 247.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ =8.58 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 3H), 6.63 - 6.35 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 82作為起始材料，用LiOH•H 2O作為鹼且步驟1在30℃下進行2 h來製備化合物 83。此外，將所得溶液之pH調節至6-7。獲得呈白色固體狀之化合物 83。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 83及化合物 2b作為起始材料來製備化合物 104。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%, 10 min)純化殘餘物且凍乾溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 104(45.48%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 376.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.31 - 8.13 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 6.93 (m, 3H), 6.52 - 6.35 (m, 1H), 5.02 - 4.59 (m, 2H), 4.30 - 3.77 (m, 2H), 3.28 - 2.87 (m, 3H), 1.62 - 1.15 (m, 3H)。
流程 29.
Figure 02_image318
如針對化合物 8之合成所描述，使用化合物 84及EtI作為起始材料且步驟1在50℃下進行12 h來製備化合物 85。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 85。 LCMS: m/z = 262.8 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 85作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 86。此外，將所得溶液之pH調節至3。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色固體狀之化合物 86。 LCMS: m/z = 233.05 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 86及化合物 2b作為起始材料來製備化合物 105。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 105(18.7 mg，49.55 μmol，29.01%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 377.9 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.30 - 7.98 (m, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (br s, 3H), 4.95 - 4.62 (m, 2H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.15 - 2.91 (m, 3H), 1.54 - 1.30 (m, 3H)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 86及化合物 2c作為起始材料來製備化合物 106。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：36%-66%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 106(14.7 mg，38.95 μmol，22.81%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 377.9(M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.28 - 8.00 (m, 1H), 7.60 (br s, 3H), 7.29 (s, 3H), 5.00 - 4.52 (m, 2H), 4.28 - 3.91 (m, 2H), 2.90 (br s, 3H), 1.63 - 1.16 (m, 3H)。
流程 30.
Figure 02_image320
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 83及化合物 2c作為起始材料來製備化合物 107。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化殘餘物且凍乾溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之 107(32 mg，85.24 μmol，39.59%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 376.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.27 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.98 - 4.58 (m, 2H), 4.25 - 3.90 (m, 2H), 3.16 - 2.88 (m, 3H), 1.49 - 1.23 (m, 3H)。
流程 31.
Figure 02_image322
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 84作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 85。此外，將所得溶液之pH調節至3。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 85。 LCMS: m/z = 205.1 (M+H +)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 85及化合物 2b作為起始材料來製備化合物 108。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：38%-68%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 108(12.57 mg，35.97 μmol，12.37%產率，100%純度)。 LCMSm/z = 350.0(M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (br s, 3H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 4.98 - 4.59 (m, 2H), 4.22 - 3.77 (m, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.54 - 1.24 (m, 3H), 1.07 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.57 (m, 2H)。
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 85及化合物 2c作為起始材料來製備化合物 109。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 109(43.01 mg，123.09 μmol，42.31%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 350.0(M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.77 - 6.61 (m, 1H), 4.85 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.75 (m, 2H), 3.12 - 2.73 (m, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.48 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (br d, J= 7.4 Hz, 2H), 0.59 (br s, 2H)。
流程 32.
Figure 02_image324
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 12及化合物 P作為起始材料來製備化合物 86。過濾混合物且濃縮濾液，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1，所需產物Rf=0.3)純化粗產物。獲得呈黃色油狀之化合物 86(84.17%產率)。 LCMS: m/z = 246.9 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 86作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在30℃下進行12 h來製備化合物 87。此外，將所得溶液之pH調節至3。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 87(30.73%產率，61%純度)。 LCMS: m/z = 231.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 87及化合物 2b作為起始材料來製備化合物 110。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：24%-54%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 110(13.94 mg，36.39 μmol，16.90%產量，98%純度)。 LCMS: m/z = 376.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (br d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.72 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 3H), 1.58 - 1.22 (m, 3H)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 87及化合物 2c作為起始材料來製備化合物 111。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：22%-52%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 111(23.70%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 376.0(M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.77 - 7.33 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 6.74 - 6.51 (m, 1H), 4.91 - 4.51 (m, 2H), 4.30 - 3.89 (m, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 3H), 1.64 - 1.22 (m, 3H)。
化合物 150係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4.83 mg，9.74 μmol，12.37%產率，96.7%純度)。 LCMS: m/z=480.0 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.31 - 12.04 (m, 1H), 8.50 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.66 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.50 - 4.28 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (dd, J= 0.9, 4.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
化合物 151係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(5.96 mg，12.28 μmol，15.43%產率，100%純度)。 LCMS: m/z=486.41 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.59 - 12.20 (m, 1H), 8.40 - 8.19 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 6H), 1.36 (td, J = 3.6, 6.9 Hz, 3H)。
化合物152係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4.5 mg，8.70 μmol，28.23%產率，94%純度)。 LCMS: m/z =487.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.65 - 12.04 (m, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 2H), 7.90 - 7.68 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.88 - 6.58 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.52 - 4.16 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 3H)。
化合物 153係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(23.50 mg，47.47 μmol，41.82%產率，98.27%純度)。 LCMS: m/z=487.4 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.52 - 12.19 (m, 1H), 8.86 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 11.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H),  3.16 - 3.02 (m, 6H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 170係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4.37 mg，10.42 μmol，7.38%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 420.0 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ =8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.11 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 199係以與 111類似的方式製備且以白色固體形式獲得(6.82 mg，13.40 μmol，15.03%產率，95%純度)。 LCMS: m/z = 487.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.50 - 8.40 (m, 2H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 6H), 1.39 - 1.34 (m, 3H)。
流程 33.
Figure 02_image326
如針對化合物 18之合成所描述，使用化合物 88作為起始材料來製備化合物 89。藉由製備型TLC (PE : EtOAc=2 : 1)純化粗產物。獲得呈黃色油狀之化合物 89。 LCMS: m/z = 284.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。
如針對化合物 001之合成所描述，使用化合物 89及化合物 N作為起始材料且用Cs 2CO 3作為鹼來製備化合物 90。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=14:1至12:1溶離。獲得呈黃色油狀之化合物 90。 LCMS: m/z = 276.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.75 (dd, J = 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.02 - -0.06 (m, 9H)。
如針對化合物 20之合成所描述，使用化合物 90作為起始材料來製備化合物 91。獲得呈無色油狀之化合物 91。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.29 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H), -0.09 (s, 9H)
如針對化合物 2之合成所描述，使用化合物 91作為起始材料且步驟1在20℃下進行2 h且步驟2在20℃下進行2 h來製備化合物 92。藉由製備型HPLC (HCl，管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：23%-43%，9 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之化合物 92(33.73%產率，100%純度，HCl)。 LCMS: m/z = 293.1 (M+H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 92及化合物 23作為起始材料且步驟1在20℃下進行12 h來製備化合物 93。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：63%-93%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈黑色油狀之化合物 93(15 mg，24.80 μmol，40.78%產率，88.4%純度)。 LCMS: m/z = 535.3 (M+H +)
如針對化合物 038之合成所描述，使用化合物 93作為起始材料且步驟1在80℃下進行12 h來製備化合物 118。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：32%-62%，10 min)純化粗產物且凍乾經純化溶液。獲得呈黃色固體狀之化合物 118(2.4 mg，5.93 μmol，23.93%率，100%純度)。 LCMS: m/z = 405.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 158係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(5.27 mg，10.97 μmol，31.68%產率，93.12%純度)。 LCMS: m/z =448.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.50 - 8.24 (m, 1H), 7.36 (br dd, J = 8.9, 16.7 Hz, 6H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 3H)。
化合物 159係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(7.71 mg，17.15 μmol，24.78%產率，99.56%純度)。 LCMS: m/z =448.1 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 191係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(9.7 mg，22.19 μmol，62.66%產率，99.4%純度)。 LCMS: m/z = 435.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.27 - 11.78 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 4.02 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 192係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(21.8 mg，49.37 μmol，58.82%產率，98.4%純度)。 LCMS: m/z =435.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.18 - 11.95 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 193係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(20 mg，45.17 μmol，51.65%產率，99.7%純度)。 LCMS: m/z = 442.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.08 - 11.98 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (td, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 208係以與 038類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.4 mg，4.83 μmol，21.29%產率，97.94%純度)。 LCMS: m/z = 487.3 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ =13.14 - 12.94 (m, 1H), 9.47 - 8.45 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 11.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。
流程 34.
Figure 02_image328
如針對化合物 77之合成所描述，使用化合物 96作為起始材料來製備化合物 97。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯=2:1，Rf=0.6)純化粗產物且在減壓下濃縮，以得到黃色固體。獲得呈黃色固體狀之化合物 97(34.83%產率，90%純度)且用於下一步驟。LCMS: m/z = 277.0 (M-H +)
在0℃下向化合物 97(180 mg，646.96 μmol，1 eq)、Py (5.12 mg，64.70 μmol，5.22 μL，0.1 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加SOCl 2(153.94 mg，1.29 mmol，93.86 μL，2 eq)，接著將混合物在70℃下攪拌12 h。TLC (PE:EA=5:1，Rf=0.6)展示化合物 97完全耗盡且觀測到新的斑點。藉由乙酸乙酯(3×10 mL)萃取溶液，濃縮有機相，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯=5:1，Rf=0.6)純化溶液且在減壓下濃縮，以得到黃色油。獲得呈黃色油狀之化合物 98(130 mg，394.38 μmol，60.96%產率，90%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.70 (s, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 6.06 - 5.74 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
如針對化合物 10之合成所描述，使用化合物 98作為起始材料，用MeOH作為溶劑且步驟1在45℃下進行12 h來製備化合物 99。藉由製備型TLC (PE:EA=5:1，Rf=0.6)純化反應混合物，濃縮經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 99(77.54%產率，99%純度)。 LCMS: m/z = 262.8 (M+H +)
如針對化合物 9之合成所描述，使用化合物 99作為起始材料，用LiOH作為鹼且步驟1在30℃下進行1 h來製備化合物 1a。此外，將所得溶液之pH調節至1。獲得呈白色固體狀之化合物 1a(64.56%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 247.1 (M-H +)
如針對化合物 4之合成所描述，使用化合物 1a及化合物 2作為起始材料來製備化合物 121。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：44%-74%，9min)純化溶液且凍乾經純化溶液，以得到棕色固體。獲得呈棕色固體狀之化合物 121(46.89 mg，116.26 μmol，64.12%產率，97.04純度)。 LCMS: m/z = 392.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.49 - 8.33 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。
化合物 178係以與 121類似的方式製備且以白色固體形式獲得(8 mg，17.40 μmol，6.23%產率，93.4%純度)。 LCMS:m/z = 430.1 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 0.88 - 0.62 (m, 4H)。
化合物 179係以與 121類似的方式製備且以白色固體形式獲得(35 mg，84.03 μmol，57.42%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 443.2 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
化合物 180係以與 121類似的方式製備且以白色固體形式獲得(12 mg，28.30 μmol，12.94%產率，98.451%純度)。 LCMS:m/z = 418.1 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物 181係以與 121類似的方式製備且以白色固體形式獲得(13.11 mg，33.40 μmol，16.01%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 393.1 (M+H +)。
化合物 182係以與 121類似的方式製備且以白色固體形式獲得(14.8 mg，37.33 μmol，17.23%產率及99%純度)。 LCMS:m/z = 418.1 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.97 - 8.95 (m, 1H), 8.92 - 8.89 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 3H)
流程 35.
Figure 02_image330
向化合物 1於DCM (35 mL)中之溶液中添加Et 3N (1.40 g，13.85 mmol，1.93 mL，1.2 eq)及乙醯氯(1.09 g，13.85 mmol，988.40 μL，1.2 eq)，將反應混合物在N 2下在0℃下攪拌12小時。TLC (PE:EtOAc=10:1，產物Rf=0.8)展示起始材料完全耗盡。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=100:1至20/1溶離(所需產物Rf=0.8)。獲得呈白色固體狀之化合物 2。 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 3H)。
向化合物 2(2.5 g，7.33 mmol，1 eq)於108-67-8 (30 mL)中之溶液中添加勞森氏試劑(Lawesson's reagent) (8.90 g，22.00 mmol，3 eq)，將混合物在180℃下攪拌4 h。TLC (PE:EtOAc=10:1)展示保留大部分起始材料且偵測到新的點。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，接著將混合物傾入水(80 mL)中且用EtOAc (80 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至80/1，所需產物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈黃色固體狀之化合物 3。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 2.71 (s, 3H)
在0℃下向化合物 3(600 mg，1.68 mmol，1 eq)於CHCl 3(10 mL)中之溶液中添加SbCl 3(1.15 g，5.04 mmol，3 eq)及BAST (1.12 g，5.04 mmol，1.10 mL，3 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。TLC (PE，起始材料Rf=0.6，所需產物Rf=0.9)展示反應完成。反應完成後，將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 4(170 mg，468.40 μmol，27.87%產率，N/A純度)。 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 13.4 Hz, 3H)。
向化合物 4(110 mg，303.08 μmol，1 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(6.80 mg，30.31 μmol，0.1 eq)及DPPF (33.60 mg，60.62 μmol，0.2 eq)以及TEA (153.34 mg，1.52 mmol，210.93 μL，5 eq)，將混合物在CO (50 Psi)下在40℃下攪拌12 h。反應完成後，在N 2下過濾混合物且濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=10:1，所需產物Rf=0.7)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 5(70 mg，237.23 μmol，78.27%產率，N/A純度)。
向化合物 5(30 mg，101.67 μmol，1 eq)及化合物 6(21.34 mg，152.50 μmol，1.5 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(28.10 mg，203.34 μmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(4.15 mg，5.08 μmol，0.05 eq)，將混合物在N 2下在100℃下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=10: 1，所需產物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 7(26 mg，83.00 μmol，81.63%產率，99.043%純度)。 LCMS:m/z=311.1 (M+H +)。
向化合物 7(26 mg，83.80 μmol，1 eq)於H 2O (2 mL)、THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (17.58 mg，418.99 μmol，5 eq)，將混合物在25℃下攪拌12 h。用HCl (1 M)將反應混合物調節至pH=5，接著用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取且將合併之有機相用飽和鹽(10 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相以得到粗產物。該粗產物未經純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 8酸(20 mg，67.51 μmol，80.57%產率)。 LCMS:m/z=295.1 (M-H +)。
向化合物 8(20 mg，67.51 μmol，1 eq)及化合物 9(29.62 mg，101.27 μmol，1.5 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加EDCI (19.41 mg，101.27 μmol，1.5 eq)及DMAP (824.79 μg，6.75 μmol，0.1 eq)，將混合物在20℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1，所需產物Rf=0.7)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 10(45 mg，粗物質)。 LCMS:m/z=571.2 (M+H +)。
將化合物 10(45 mg，78.85 μmol，1 eq)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在20℃下攪拌1 h。濃縮混合物以得到粗產物，將粗產物溶解於MeOH (10 mL)中，且向混合物中添加Na 2CO 3(500 mg)，過濾混合物且濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，9 min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。獲得呈白色固體狀之 化合物 187(5.32 mg，11.92 μmol，15.11%產率，98.643%純度)。 LCMS:m/z = 441.1(M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.29 - 9.17 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)。
化合物 126係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(3 mg，6.84 μmol，12.87%產率，99%純度)。 LCMS:m/z = 435.3 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.0-12.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 0.5-0.8 (m, 4H)。
化合物 133係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(17 mg，40.34 μmol，89.02%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 422.2 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.01 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 7.8, 9.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 160係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得。 LCMS:m/z=461.2 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.36 - 11.98 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 - 8.39 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (br d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 3H), 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.07 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.37 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
化合物 161係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得。 LCMS:m/z=475.2 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.32 - 11.98 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.34 (br s, 3H), 3.11 (s, 6H), 1.47 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
化合物 165係以與 187類似的方式製備且以無色油形式獲得(5.16 mg，11.65 μmol，16.66%產率，99.7%純度)。 LCMS:m/z = 442.2 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.65 - 8.21 (m, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 4H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.76 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.74 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.28 - 2.88 (m, 3H), 1.00 - 0.82 (m, 4H)
化合物 171係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(13.42 mg，31.38 μmol，12.48%產率，99.7%純度)。 LCMS:m/z = 427.2 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.57 - 11.40 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 0.9 4 - 0.85 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)。
化合物 188係以與 187類似的方式製備且以無色油形式獲得(5.76 mg，12.82 μmol，13.63%產率，94.046%純度)。 LCMS:m/z = 423.1 (M+H +)。 1 H NMR: (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 5H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.77 (br s, 3H)。
化合物 189係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.8 mg，6.38 μmol，8.45%產率，91%純度)。 LCMS:m/z = 400.0 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 9.1-9.2 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 3H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 0.7-0.8 (m, 4H)。
化合物 201係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得。 LCMS:m/z = 456.1 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 9.2-9.3 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J=6.9 Hz)。
化合物 202係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(8.34 mg，19.15 μmol，33.73%產率，99.50%純度)。 LCMS:m/z=434.2 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.07 (br dd, J = 6.6, 9.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 6.1, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H)。
化合物 203係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(20 mg，44.30 μmol，25.77%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 451.1 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 13.08 - 11.63 (m, 1H), 9.33 - 9.19 (m, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 3H)。
化合物 204係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(6.9 mg，14.60 μmol，25.28%產率，97%純度)。 LCMS:m/z = 459.1 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 11.9-12.0 (m, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.34 (quin, 1H, J=5.4 Hz), 5.05 (t, 2H, J=6.9 Hz), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 2H), 3.1-3.1 (m, 3H)。
化合物 205係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(64 mg，156.92 μmol，93.22%產率及99.16%純度)。 LCMS:m/z = 405.0 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 13.01 - 11.99 (m, 1H), 9.41 - 9.03 (m, 1H), 8.52 - 8.30 (m, 2H), 7.29 (td, J= 2.9, 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.00 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.31 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
化合物 215係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.87 mg，6.85 μmol，24.91%產率，99.1%純度)。 LCMS:m/z = 416.1 (M+H) +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 13.16 - 11.40 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 217係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(5.8 mg，13.46 μmol，15.01%產率，99.2%純度)。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 13.04 - 11.82 (m, 1H), 8.40 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.00 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.85 (tt, J= 3.0, 5.9 Hz, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 2H)。
化合物 218係以與 187類似的方式製備且以白色固體形式獲得(9.8 mg，21.56 μmol，22.93%產率，100%純度)。LCMS: m/z = 455.2 (M+H+)。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 12.33 - 11.77 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 2H), 4.30 - 3.99 (m, 4H), 3.22 - 2.78 (m, 3H), 0.88 - 0.50 (m, 4H)。
流程 36.
Figure 02_image332
在0℃下向化合物 1(2 g，10.53 mmol，1 eq)及化合物 2(916.97 mg，15.79 mmol，1.5 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加tBuOK (2.36 g，21.05 mmol，2 eq)，且接著在50℃下攪拌2 h。將反應物在50℃下攪拌另外10 h。冷卻至室溫，傾入100 mL水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用PE溶離，以得到產物。獲得呈無色油狀之化合物 3(2.17 g，9.51 mmol，90.39%產率)。 LCMS:m/z = 226.9 (M+H +)。 1 HNMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.62-7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.80 - 0.78 (m, 4H)
向化合物 3(2.17 g，9.51 mmol，1 eq)及化合物 4(1.60 g，11.42 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(25 mL)/H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.63 g，19.03 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(388.47 mg，475.70 μmol，0.05 eq)，且接著將反應物在N 2下在100℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫之後，添加50 mL且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EtOAc=1:0至20:1溶離，以得到產物。獲得呈無色油狀之化合物 5(1.56 g，6.41 mmol，67.40%產率)。 LCMS:m/z = 244.0 (M+H +)。 1 HNMR： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.34(m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 4H)
在0℃下向化合物 5(800 mg，3.29 mmol，1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加m-CPBA (2.00 g，9.87 mmol，85%純度，3 eq)，將反應混合物在N 2下在25℃下攪拌12小時。反應完成後，將混合物傾入Na 2SO 3溶液(100 mL)中且用EtOAc (50 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/5，所需產物Rf=0.3)純化粗產物。獲得呈黃色油狀之化合物 6(350 mg，1.35 mmol，41.05%產率，N/A純度)。 LCMS:m/z = 260.1 (M+H +)
將化合物 6(338.68 mg，1.31 mmol，1 eq)於Ac 2O (5.45 g，53.38 mmol，5.00 mL，40.87 eq)中之溶液在N 2下在120℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於EtOAc (150 ml)與水(150 ml)之間。將分離之有機層經(Na 2SO 4)乾燥且蒸發至乾燥，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=100/0至100/10溶離(所需產物Rf=0.4)。獲得呈黃色液體狀之化合物 7(1.2 g，粗物質)。 LCMS:m/z=302.0 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 2.13 - 2.11 (m, 3H), 0.72 - 0.62 (m, 4H)。
向化合物7 (1.2 g，3.98 mmol，1 eq)於THF (12 mL)、MeOH (12 mL)及H 2O (12 mL)中之溶液中添加NaOH (1.59 g，39.83 mmol，10 eq)，將反應混合物在N 2下在25℃下攪拌12小時。使反應混合物分配於EtOAc (250 ml)與水(250 ml)之間，將合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚:乙酸乙酯=100/0至100/20溶離(所需產物Rf=0.2)。獲得呈黃色油狀之化合物 8(169 mg，644.00 μmol，16.17%產率，98.8%純度)。 LCMS:m/z=260.1 (M+H +)
向化合物 8(140 mg，539.97 μmol，1 eq)於ACN (5 mL)中之溶液中添加NaH 2PO4 (2 M，404.98 μL，1.5 eq)及TEMPO (169.82 mg，1.08 mmol，2 eq)，將混合物在20℃下攪拌1 h，接著添加鈉;亞氯酸鹽(146.51 mg，1.62 mmol，3 eq)及NaClO (1.21 g，1.62 mmol，996.60 μL，10%純度，3 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。反應完成後，將混合物傾入Na 2SO 3溶液(100 mL)中且用EtOAc (50 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。 LCMS:m/z=274.0 (M+H +)
向化合物 1(40 mg，146.38 μmol，1 eq)及化合物 2(42.81 mg，146.38 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加EDCI (42.09 mg，219.57 μmol，1.5 eq)及DMAP (1.79 μg，14.64 μmol，0.1 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。使用旋轉式汽化器在減壓下在水浴上蒸發溶液。藉由製備型TLC (乙酸乙酯，所需產物Rf=0.8)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 3(10 mg，17.36 μmol，11.86%產率，95.1%純度)。 LCMS:m/z=548.2 (M+H +)
向化合物 3(10 mg，18.26 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，739.72 eq)，將混合物在20℃下攪拌1 h。濃縮混合物，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (FA，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-44%,9min)純化粗產物，凍乾經純化溶液。獲得呈黃色固體狀之化合物 285(2.2 mg，4.83 μmol，26.44%產率，91.6%純度)。 LCMS:m/z=418.2 (M+H +)。 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.47 - 11.95 (m, 1H), 9.40 - 8.87 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 5.16 - 4.77 (m, 2H), 4.43 - 3.95 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 0.81 - 0.59 (m, 4H)。
化合物 127係以與 285類似的方式製備且以淡黃色固體形式獲得(10.08 mg，21.44 μmol，29.19%產率，93.90%純度)。 LCMS: m/z =440.6 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.30 - 11.88 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 0.87 - 0.64 (m, 4H)。
化合物 128係以與 285類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(3.5 mg，8.02 μmol，11.32%產率，99.5%純度)。 LCMS: m/z = 435.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.47 - 11.38 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H)。
化合物 129係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4 mg，8.52 μmol，19.33%產率，97.9%純度)。 LCMS: m/z = 460.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.12 - 11.94 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)。
化合物 130係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(3.4 mg，7.21 μmol，16.81%產率，96%純度)。 LCMS:m/z = 453.3 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.12 - 12.03 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (tt, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 9.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (tt, J = 3.0, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 2H), 0.87 - 0.83 (m, 2H)。
化合物 131係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(13.1 mg，29.68 μmol，24.20%產率，99.8%純度)。 LCMS:m/z = 441.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 8H), 7.10 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.13 (s, 3H), 0.88 - 0.69 (m, 4H)。
化合物 143係以與 285類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(2.9 mg，6.69 μmol，11.34%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 434.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.11 - 11.61 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (br d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 5.11 (br s, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 3H)。
化合物 144係以與 285類似的方式製備且以灰白色固體形式獲得(10 mg，23.93 μmol，32.77%產率，99.9%純度)。 LCMS: m/z =418.3 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 11.62 - 11.54 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.15 - 7.01 (m, 5H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 145係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(7.6 mg，17.48 μmol，16.42%產率，99.7%純度)。 LCMS: m/z = 434.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.15 - 11.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.99 - 2.97 (m, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 146係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(11.4 mg，26.24 μmol，37.04%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 435.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 1.38 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.39 - 4.45 (m, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 6.42 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.35 (br d, J=7.38 Hz, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 11.76 - 12.08 (m, 1 H)。
化合物 156係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4.79 mg，10.30 μmol，24.35%產率，99.048%純度)。 LCMS: m/z=613.3 (M+Na +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.23 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 6H), 7.18 - 6.83 (m, 3H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.23 - 3.49 (m, 2H), 3.27 - 2.90 (m, 6H), 1.46 - 1.22 (m, 3H), 1.09 (br s, 1H)。
化合物 157係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(15.6 mg，32.87 μmol，50.98%產率，100%純度)。 LCMS: m/z=475.2 (M+H +)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.25 - 12.07 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.77 (m, 3H), 5.05 - 4.75 (m, 2H), 4.13 - 3.73 (m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
化合物 164係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(7.67 mg，18.10 μmol，19.90%產率，99%純度)。 LCMS: m/z = 420.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.98 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 168係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(44.42 mg，96.68 μmol，50.21%化合物產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 460.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.28 - 11.94 (m, 1H), 8.29 - 8.06 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8, 9.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.44 - 4.05 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 0.92 - 0.45 (m, 4H)。
化合物 169係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.54 mg，4.59 μmol，32.63%產率，90%純度)。 LCMS: m/z =453.0 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.31 - 11.74 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.95 - 4.68 (m, 1H), 4.29 - 4.07 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 0.68 (br d, J = 12.4 Hz, 4H)。
化合物 190係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(5.16 mg，11.63 μmol，10.74%產率，99.7%純度)。 LCMS: m/z =443.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 4H)。
化合物 195係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(12 mg，27.26 μmol，43.13%產率，96.2%純度)。 LCMS: m/z = 424.3 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.62 - 12.52 (m, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 0.79 (br t, J= 5.3 Hz, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.75 (dd, J= 3.5, 4.3 Hz, 1H)。
化合物 200係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(12.9 mg，26.25 μmol，36.26%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 492.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 1.36 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.06 (d, J=4.25 Hz, 3 H) 4.07 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 6.77 (dt, J=7.63, 4.57 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=11.76, 8.63 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.27 (dd, J=7.69, 2.44 Hz, 1 H) 11.91 - 12.31 (m, 1 H)。
化合物 213係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.34 mg，5.24 μmol，5.70%產率，95%純度)。 LCMS: m/z =425.0  (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.31 - 11.74 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.95 - 4.68 (m, 1H), 4.29 - 4.07 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 0.68 (br d, J = 12.4 Hz, 4H)。
化合物 232係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(6 mg，14.37 μmol，19.68%化合物產率，100%純度)。 LCMS: m/z =418.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.54 - 12.40 (m, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
化合物 233係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(7 mg，17.70 μmol，15.42%產率，99%純度)。 LCMS: m/z =393.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.26 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.46 - 8.17 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 1.3, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
化合物 234係以與 285類似的方式製備且以黃色固體形式獲得(34 mg，86.41 μmol，43.10%化合物產率，100%純度)。 LCMS: m/z =394.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 13.40 - 12.56 (m, 1H), 9.66 - 9.07 (m, 1H), 8.61 - 8.39 (m, 2H), 8.06 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 3.1, 5.1 Hz, 1H), 5.23 - 4.85 (m, 2H), 4.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.18 (m, 3H), 1.67 - 1.36 (m, 3H)
化合物 235係以與 285類似的方式製備且以白色固體形式獲得(8 mg，19.12 μmol，29.97%化合物產率，100%純度)。 LCMS: m/z =419.0 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.63 - 12.25 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
流程 37.
Figure 02_image334
在0℃下向化合物 1(800 mg，4.02 mmol，1 eq)及化合物 2(579.35 mg，8.03 mmol，2 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (482.04 mg，12.05 mmol，60%純度，3 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物傾入飽和NH 4Cl (50 mL)溶液中且用EtOAc (50 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈紅色油狀之化合物 3A(2 g，粗物質)。 LCMS: m/z =236.1 (M+H+)
向化合物 3A(2 g，8.43 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(5.49 g，16.86 mmol，2 eq)及CH 3I (3.59 g，25.29 mmol，1.57 mL，3 eq)，將反應混合物在N 2下在70℃下攪拌2小時。TLC (石油:乙酸乙酯=10:1，所需產物Rf=0.4)展示起始材料完全耗盡。將反應混合物分配於EtOAc (150 ml)與水(150 ml)之間。將分離之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，藉由石油:乙酸乙酯=100:0至100/10溶離(所需產物Rf=0.4)。獲得呈黃色固體狀之化合物 3(362 mg，粗物質)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 1.58 - 1.54 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 2H)。
向化合物 3(420 mg，1.67 mmol，1 eq)於H 2O (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Fe (933.58 mg，16.72 mmol，10 eq)及NH 4Cl (894.24 mg，16.72 mmol，10 eq)，將反應混合物在N 2下在70℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化產物，用石油醚/乙酸乙酯=100/0至100/10溶離(所需產物Rf=0.4)。獲得呈白色固體狀之化合物 4(256 mg，1.12 mmol，66.84%產率，96.57%純度)。 LCMS: m/z =222.0 (M+H+)
在N 2下向化合物 4(120 mg，542.37 μmol，1 eq)於MeCN (5 mL)及CuBr (155.61 mg，1.08 mmol，33.04 μL，2 eq)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(127.07 mg，1.08 mmol，146.06 μL，2 eq)，將反應混合物在70℃下在N 2下攪拌12小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，所需質量Rf=0.8)純化粗產物。獲得呈白色固體狀之化合物 5(85 mg，288.39 μmol，53.17%產率，96.74%純度)。 LCMS: m/z =284.9 (M+H+)
向化合物 5(85 mg，298.11 μmol，1 eq)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加化合物 6(50.05 mg，357.73 μmol，1.2 eq)、K 2CO 3(82.40 mg，596.21 μmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl 2. CH 2Cl 2(24.34 mg，29.81 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，所需質量Rf=0.7)純化粗產物。獲得呈無色油狀之化合物 7(85 mg，279.07 μmol，93.61%產率，98.60%純度)。 LCMS: m/z =301.1 (M+H+)
向化合物 7(85 mg，283.03 μmol，1 eq)於H 2O (1 mL)、THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (59.38 mg，1.42 mmol，5 eq)，將反應混合物在N 2下在30℃下攪拌2小時。藉由添加1 mol/L HCl將反應混合物酸化至pH=5，收集沈澱之棕色固體且乾燥。粗產物無需純化即直接用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 8(54 mg，185.26 μmol，65.46%產率，98.22%純度)。 LCMS: m/z =287.0 (M+H+)
向化合物 8(20 mg，69.86 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加化合物 9(13.51 mg，83.83 μmol，1.2 eq)、EDCI (20.09 mg，104.79 μmol，1.5 eq)及DMAP (853.44 μg，6.99 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在N 2下在25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：51%-81%，9 min)純化粗產物。在製備型HPLC純化之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之 125(22.58 mg，52.57 μmol，75.26%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =430.1(M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.07 - 11.90 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.06 - 3.04 (m, 3H), 1.59 - 1.58 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.78 - 0.72 (m, 2H)。
化合物 138係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(6.51 mg，14.58 μmol，15.57%產率，100%純度)。 LCMS: m/z=447.3 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.36 (m, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 3H), 1.28 (s, 1H)。
化合物 139係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(4.7 mg，10.50 μmol，18.39%化合物產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 448.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.55 (br s, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物 140係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(12.21 mg，30.11 μmol，26.22%化合物產率，99%純度)。 LCMS: 0.552 min, m/z = 405.1 (M-H+).
化合物 141係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(13 mg，30.77 μmol，41.28%產率，97.4%純度)。 LCMS: m/z = 412.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 11.92 (br s, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 142係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(9 mg，20.62 μmol，22.47%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =437.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.25 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.89 - 8.88 (m, 1H), 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 2.6, 7.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 4H)。
化合物 154係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.7 mg，5.17 μmol，4.34%產率，96.5%純度)。
化合物 183係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(12.9 mg，32.41 μmol，19.70%產率，98.6%純度)。 LCMS: m/z = 393.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 184係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(23.9 mg，60.46 μmol，50.24%產率，99.28%純度)。 LCMS: m/z =393.0 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.76 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 5.16 - 4.80 (m, 2H), 4.37 - 4.01 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 1.69 - 1.39 (m, 3H)
化合物 185係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(35 mg，104.98 μmol，28.52%產率，100%純度)。 LCMS: m/z =344.1 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.14 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 196係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.6 mg，5.77 μmol，33.00%產率，98%純度)。 LCMS: m/z = 442.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.66 -12.50 (m, 1 H) 8.53 -8.40 (m, 2 H) 7.48 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 7.43-7.35 (m, 2 H) 7.28-7.20 (m, 1 H) 7.28-7.19 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=7.75, 1.50 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=8.47, 1.81 Hz, 1 H) 5.10 - 5.00 (m, 2 H) 3.83 -3.74 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 0.87-0.78 (m, 4 H)。
化合物 197係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(2.4 mg，4.93 μmol，19.01%產率，92%純度)。 LCMS: m/z =448.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.44 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.1-7.1 (m, 4H), 6.80 (tt, 1H, J=2.3, 8.9 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.07 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=6.9 Hz)。
化合物 198係以與 125類似的方式製備且以白色固體形式獲得(15.3 mg，36.84 μmol，66.64%產率，99.30%純度)。 LCMS: m/z =413.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.10 (br s, 1H), 9.21 - 9.14 (m, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 - 8.84 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 4H)。
化合物 163 及 259係以與 125類似的方式製備且使用SFC管柱分離。兩種化合物均以白色固體形式(9 mg，20.62 μmol，22.47%產率，100%純度)獲得。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 13.19 - 11.87 (m, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.59 - 5.53 (m, 1H), 4.69 - 4.22 (m, 2H), 3.00 - 2.57 (m, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 3H)。
流程 38.
Figure 02_image336
將化合物 10(160.04 mg，367.28 μmol，2 eq)及化合物 11(50 mg，183.64 μmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液添加至EDCI (52.81 mg，275.46 μmol，1.5 eq)及DMAP (2.24 mg，18.36 μmol，0.1 eq)中。接著在20℃下攪拌2 h。使用旋轉式汽化器在減壓下在水浴上蒸發溶液。藉由製備型TLC (SiO 2，PE:EtOAc=10:1，Rf=0.1)純化殘餘物，過濾且在真空中濃縮濾液，以得到無色油。獲得呈黃色油狀之化合物 12(53 mg，76.81 μmol，41.83%產率)。 LCMS:m/z = 572.2 (M+H) +
將化合物 12(53 mg，76.81 μmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液添加至NH 4F (28.45 mg，768.11 μmol，10 eq)中。接著將混合物在60℃下攪拌2.5 h。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=2:1，所需產物Rf=0.3)純化粗產物，濃縮經純化溶液。獲得呈白色固體狀之3-(環丙氧基)-4-(3-氟苯基)-N-[[4-(羥甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲唑-7-基]甲基]-N-甲基-苯甲醯胺(30 mg，52.11 μmol，67.84%產率)。 LCMS:m/z = 458.1 (M+H) +
將化合物 13(30 mg，52.11 μmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之混合物添加至DAST (12.60 mg，78.16 μmol，10.33 μL，1.5 eq)中。將混合物在N 2下在0℃下攪拌0.5 h。在冰水浴中冷卻反應混合物，且藉由添加飽和NaHCO 3淬滅。分離有機層，且用二氯甲烷(20 mL×2)萃取水相。將合併之有機溶液經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2，石油醚: EtOAc=1:1)純化粗產物。獲得呈無色固體狀之化合物 14(20 mg，34.62 μmol，66.44%產率，N/A純度)。 LCMS:m/z = 460.1 (M+H)+。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.62 - 9.56 (m, 1H), 8.75 - 8.51 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.62 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 3H), 4.56 - 4.42 (m, 4H), 4.30 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 2.87 (qd, J = 8.1, 11.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)
將化合物 14(20 mg，34.62 μmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之混合物添加至TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，195.07 eq)中。將混合物在20℃下攪拌2 h。使用旋轉式汽化器在減壓下在水浴上蒸發溶液。藉由製備型HPLC純化殘餘產物。管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：55%-85%，8 min。凍乾。獲得呈白色固體狀之化合物 132(4.29 mg，9.59 μmol，27.69%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 448.3 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.83 - 5.66 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 0.75 (br s, 4H)。
化合物 155係以與 132類似的方式製備。 LCMS: m/z = 493.4 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 4H)。
化合物 162係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離。 LCMS: m/z = 436.2 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.26 - 11.95 (m, 1H), 8.17 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 5.94 - 5.70 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 - 3.95 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 3H)。
化合物 166係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(4.82 mg，10.75 μmol，44.27%產率，97.160%純度)。 LCMS: m/z = 436.4 (M-H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.17 - 6.97 (m, 3H), 5.63 - 5.36 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 - 2.92 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 3H)。
化合物 175係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(4.8 mg，9.73 μmol，12.75%產率，96%純度)。LCMS: m/z = 474.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.5, 7.0 Hz, 1H), 5.91 - 5.58 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 3.37 - 3.16 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 4H)。
化合物 176係以與 132類似的方式製備且以灰色固體形式分離(4.8 mg，10.14 μmol，23.90%產率，100%純度)。LCMS: m/z = 474.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.67 (m, 2H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 4H)。
化合物 177係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(10 mg，22.39 μmol，41.77%產率，96.144%純度)。LCMS: m/z = 430.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.51 - 12.20 (m, 1H), 9.25 - 9.17 (m, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 4H)。
化合物 206係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(4.14 mg，9.21 μmol，3.56%產率，100%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.38 - 12.09 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H), 7.75 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 0.82 - 0.69 (m, 4H)。
化合物 211係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(7.2 mg，15.35 μmol，45.64%產率，99%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.43 - 12.00 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 2H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 4H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 3.04 (s, 3H)。
化合物 212係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(24 mg，52.58 μmol，49.76%產率，100%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 6.26 - 6.09 (m, 2H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 4H)。
化合物 219係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(4 mg，8.76 μmol，10.26%產率，99.71%純度)。 LCMS:m/z = 456.2 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.79 (qd, J = 3.0, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H)。
化合物 220係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(9.1 mg，20.23 μmol，23.42%產率，99.7%純度)。 LCMS:m/z = 449.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 4H)
化合物 221係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(20.81 mg，47.79 μmol，31.07%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 436.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.20 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.17 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.08 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物 222係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(37.10 mg，82.67 μmol，39.46%產率，98.6%純度)。 LCMS:m/z = 443.0 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 11.95 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H)。
化合物 223係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(11.7 mg，25.49 μmol，18.63%產率，99%純度)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 11.94 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.37 (tt, J = 3.1, 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 4H)。
化合物 224係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(3.2 mg，6.74 μmol，20.39%產率，100%純度)。LCMS: m/z = 475.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.26 - 12.09 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.75 (m, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 2H), 0.76 - 0.70 (m, 2H)。
化合物 225係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(3.1 mg，6.55 μmol，39.53%產率，100%純度)。LCMS: m/z = 474.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.31 - 12.09 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 5.92 - 5.76 (m, 2H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H)。
化合物 226係以與 132類似的方式製備且以黃色固體形式分離(4.9 mg，9.81 μmol，19.78%產率，95%純度)。LCMS: m/z = 475.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.49 - 8.41 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 5.95 - 5.75 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.89 (dt, J = 3.0, 5.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H)。
化合物 227係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(39.8 mg，99.18 μmol，86.41%產率，97.8%純度)。LCMS: m/z = 393.3 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.91 - 11.51 (m, 1H), 9.20 - 9.12 (m, 1H), 8.39 - 8.25 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.55 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 228係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(14.3 mg，34.25 μmol，46.90%產率，100%純度)。LCMS: m/z =418.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.23 - 12.43 (m, 1 H) 9.14 - 9.21 (m, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 4.93 - 5.00 (m, 2 H) 4.19 - 4.26 (m, 2 H) 3.02 - 3.07 (m, 3 H) 1.56 (t, J=6.94 Hz, 3 H)。
化合物 229係以與 132類似的方式製備且以淡黃色固體形式分離(7.8 mg，18.93 μmol，20.25%%產率，98.167%純度)。LCMS: m/z =405.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.82 - 12.21 (m, 1H), 9.35 - 8.96 (m, 1H), 8.52 - 8.27 (m, 2H), 7.76 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 5.06 - 4.85 (m, 2H), 3.90 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 4H)。
化合物 230係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(6.4 mg，15.78 μmol，60.40%產率，100%純度)。LCMS: m/z =406.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.45 - 12.32 (m, 1H), 9.22 - 9.11 (m, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 0.9, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.9, 5.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H)。
化合物 231係以與 132類似的方式製備且以白色固體形式分離(35 mg，77.13 μmol，43.25%產率，94.866%純度)。LCMS: m/z =443.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.20 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 4H)。
流程 39.
Figure 02_image338
在0℃下向化合物 1(29.2 g,156.12 mmol, 1 eq)於CHCl 3(300 mL)中之溶液中逐滴添加Ac 2O (79.69 g，780.59 mmol，73.11 mL，5 eq)，將反應混合物在N 2下在0℃下攪拌2 h。接著在N 2下在0℃下逐滴添加AcOK (4.60 g，46.84 mmol，0.3 eq)及亞硝酸異戊酯(45.72 g，390.30 mmol，52.55 mL，2.5 eq)，將反應混合物在60℃下攪拌12 h。濃縮混合物，以得到粗產物。形成大量固體且過濾混合物並收集濾餅，將濾餅用MTBE (500 mL)洗滌且乾燥，以得到粗產物，粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈棕色固體狀之化合物 2(25 g，粗物質)。
在0℃下向化合物 2(15 g，75.75 mmol，1 eq)於2-MeTHF (150 mL)中之溶液中添加NaH (4.54 g，113.62 mmol，60%純度，1.5 eq)，將混合物在0℃下攪拌0.5 h，接著在0℃下逐滴添加SEM-Cl (18.94 g，113.62 mmol，20.11 mL，1.5 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物傾入飽和NH 4Cl (500 mL)溶液中且用EtOAc (500 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1，所需產物Rf=0.7)純化粗產物。獲得呈棕色油狀之化合物 3(3.5 g，10.66 mmol，14.07%產率)。
向化合物 3(3.4 g，10.36 mmol，1 eq)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加化合物 4(4.49 g，12.43 mmol，4.19 mL，1.2 eq)、K 2CO 3(4.29 g，31.07 mmol，3 eq)及Pd (PPh 3) 2Cl 2(1.09 g，1.55 mmol，0.15 eq)，將混合物在N 2下在100℃下攪拌12 h。將混合物用飽和氟化鉀溶液(100 mL)稀釋且在20℃下攪拌2 h，接著用EtOAc (100 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1，所需產物Rf=0.4)純化粗產物。獲得呈黃色油狀之化合物 5(2.6 g，8.14 mmol，78.58%產率)。
向化合物 5(2.6 g，8.14 mmol，1 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加HCl (1 M，30 mL，3.69 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物傾入水(500 mL)中且用EtOAc (500 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(500 mL ×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。無純化。獲得呈黃色油狀之化合物 6(2.12 g，7.27 mmol，89.39%產率)，其直接用於下一步驟中。
向化合物 6(700 mg，2.40 mmol，1 eq)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (10.78 g，94.54 mmol，7 mL，39.36 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用二氯甲烷:甲醇=1:0至10:1溶離(所需化合物Rf=0.5)。獲得呈黃色固體狀之化合物 7(370 mg，粗物質)。
向化合物 7(274 mg，1.70 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加含MeNH 2之THF (2 M，2.55 mL，3 eq)及AcOH (10.21 mg，170.02 μmol，9.72 μL，0.1 eq)，將反應混合物在50℃下攪拌2 h。接著在0℃下將NaBH 4(192.96 mg，5.10 mmol，3 eq)添加至反應混合物，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。藉由飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，在真空下濃縮所得混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；行動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：1%-25%，8 min)來純化殘餘物。在製備型HPLC純化之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 8(128 mg，646.47 μmol，38.02%產率，89%純度)。
向化合物 8(126.39 mg，645.51 μmol，90%純度，1.2 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加化合物 9(140 mg，537.92 μmol，1 eq)、EDCI (154.68 mg，806.89 μmol，1.5 eq)及DMAP (6.57 mg，53.79 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，9 min)純化粗產物。在製備型HPLC純化之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 10(150 mg，354.87 μmol，65.97%產率，99%純度)。
藉由SFC純化化合物10 (80 mg，191.18 μmol，1 eq)，以得到 209(21.0 mg，50.18 μmol，26.25%產率，100%純度)及 210(23.8 mg，54.60 μmol，28.56%產率，96%純度)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MEOH]；B%：15%-15%，7.7；162 min)純化產物。在SFC之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之 209(21.0 mg，50.18 μmol，26.25%產率及100%純度)。獲得呈白色固體狀之 210(23.8 mg，54.60 μmol，28.56%產率及96%純度)。 209 之 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.11 (br s, 1H), 9.26 - 8.88 (m, 1H), 8.53 - 8.26 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.00 (br dd, J= 7.0, 16.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.82 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 210 之 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.20 (br d, J= 1.4 Hz, 1H), 9.42 - 8.89 (m, 1H), 8.67 - 8.35 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.51 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.91 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
化合物 186係以與 209及 210類似的方式製備且以白色固體形式分離(19.2 mg，55.27 μmol，37.62%產率，100%純度)。LCMS: m/z =348.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 389係以與 209及 210類似的方式製備且以白色固體形式分離(4.04 mg，9.44 μmol，5.88%產率，99%純度)。LCMS: m/z =424.1 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.14 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.35 (br t, J = 6.9 Hz, 3H)
化合物 258及 390係以與 209及 210類似的方式製備。獲得呈白色固體狀之 258(18.5 mg，45.74 μmol，46.25%產率及100%純度)。獲得呈白色固體狀之 390(17.6 mg，43.52 μmol，44.00%產率及100%純度)。 258 之 1 H NMR ：(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.88 - 12.58 (m, 1H), 9.00 - 8.88 (m, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.22 (br d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 3H)。 390 之 1 H NMR ：(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.85 - 12.42 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 4.09 (br dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 2H), 1.95 (br d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
流程 40
Figure 02_image340
在0℃下，向化合物 1(950 mg，6.50 mmol，1 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (389.98 mg，9.75 mmol，60%純度，1.5 eq)，將混合物在0℃下攪拌0.5 h，接著逐滴添加SEM-Cl (1.30 g，7.80 mmol，1.38 mL，1.2 eq)，將混合物在0℃下攪拌3 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1)展示反應完成。將混合物傾入飽和NH 4Cl (100 mL)溶液中且用EtOAc (80 mL ×2)萃取，將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀之化合物 2(1.37 g，4.96 mmol，76.25%產率，N/A純度)。
將HCOOH (157.10 mg，3.27 mmol，3 eq)及Et 3N (132.36 mg，1.31 mmol，182.06 μL，1.2 eq)合併於燒瓶中且在20℃下攪拌15分鐘。接著添加DMF (1 mL)。向此混合物中添加化合物 2(300 mg，1.09 mmol，1 eq)及化合物 3(157.10 mg，1.09 mmol，1 eq)。將反應物在100℃下攪拌16 h。將混合物傾入H 2O (100 mL)中。用EtOAc (60 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物，以得到以無色油狀形式獲得之(177 mg，552.33 μmol，50.67%產率，N/A純度)。 LCMS:m/z = 321.2 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 6.7, 8.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 7.7, 8.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。
在20℃下向化合物 4(157 mg，489.92 μmol，1 eq)、N-甲氧基甲基胺;鹽酸鹽(57.35 mg，587.91 μmol，1.2 eq)及Et 3N (74.36 mg，734.89 μmol，102.29 μL，1.5 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加EDCI (140.88 mg，734.89 μmol，1.5 eq)、DMAP (5.99 mg，48.99 μmol，0.1 eq)。使所得混合物在20℃下攪拌12 h。在真空下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，以得到無色油狀之化合物 5(150 mg，412.63 μmol，84.22%產率)。 LCMS:m/z = 364.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)
在N 2氛圍下在65℃下向化合物 6(253.31 mg，858.26 μmol，2 eq)於2-MeTHF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，514.96 μL，3 eq)，將混合物在-65℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加含化合物 5(156 mg，429.13 μmol，1 eq)之2-MeTHF (0.5 mL)，將混合物在N 2氛圍下在-65℃下攪拌另外3 h。將混合物傾入冰NH 4Cl (飽和50 mL)中且攪拌1 min。用乙酸乙酯(40 mL ×2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：70%-100%，8 min)純化殘餘物，凍乾，以得到白色固體之化合物 7(20 mg，38.29 μmol，8.92%產率，99.3%純度)。 LCMS:m/z = 519.2 (M+H)+
在20℃下向化合物 7(20. mg，38.29 μmol，99.3%純度，1 eq)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，176.37 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 h。在真空下濃縮混合物。將殘餘物用MeCN (1 mL)溶解且用Et 3N鹼化至pH為約8。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：50%-80%，11 min)純化殘餘物，凍乾，以得到呈灰白色固體狀之 286(12.2 mg，30.47 μmol，79.57%產率，97%純度)。 LCMS:m/z = 389.1 (M+H)+。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
流程 41
Figure 02_image342
在0℃下向化合物 1(5 g，44.60 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NIS (10.03 g，44.60 mmol，1 eq)，將反應混合物在70℃下攪拌12 h。用EtOAc (150 mL×3)萃取反應混合物，將合併之有機相用鹽水(150 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1溶離(所需化合物Rf=0.9)。獲得呈棕色固體狀之化合物 2(9 g，36.64 mmol，82.16%產率，96.9%純度)。 LCMS:Rt = 0.328 min, m/z = 238.9 (M+H +)
向化合物 2(9 g，37.81 mmol，1 eq)於AcOH (90 mL)中之溶液中添加NBS (6.73 g，37.81 mmol，1 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。用EtOAc (100 mL×3)萃取反應混合物，將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1溶離(所需化合物Rf=0.7)。獲得呈白色固體狀之化合物 3(7.8 g，23.14 mmol，61.18%產率，94%純度)。 LCMS:Rt = 0.443 min, m/z = 318.7 (M+H +)
在0℃下向化合物 4(3.13 g，53.96 mmol，1.5 eq)於2-MeTHF (120 mL)中之溶液中添加NaH (4.32 g，107.92 mmol，60%純度，3 eq)，將混合物在0℃下攪拌0.5 h。接著在℃下添加化合物 3(11.4 g，35.97 mmol，1 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物傾入飽和NH 4Cl (500 mL)溶液中且用EtOAc (200 mL ×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=1:0至1:1溶離(所需化合物Rf=0.9)。獲得呈棕色油狀之化合物 4(1.3 g，2.31 mmol，6.41%產率，63%純度)。 LCMS:Rt = 0.520 min, m/z = 354.8 (M+H +)
向化合物 5(2 g，2.82 mmol，50%純度，1 eq)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.84 g，5.63 mmol，2 eq)、化合物 6(848.76 mg，3.38 mmol，945.16 μL，50%純度，1.2 eq)及Pd(dppf) Cl 2 .CH 2Cl 2(230.06 mg，281.71 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在N 2下在80℃下攪拌12 h。過濾反應混合物，濃縮濾液，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=1:0至5:1溶離(所需化合物Rf=0.6)。獲得呈棕色油狀之化合物 7(522 mg，1.95 mmol，69.22%產率，91%純度)。 LCMS:Rt = 0.298 min, m/z = 244.9 (M+H +)
向化合物 7(500 mg，1.85 mmol，90%純度，1 eq)於AcOH (10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NaNO 2(255.43 mg，3.70 mmol，2 eq)，將反應混合物在80℃下攪拌12 h。用EtOAc (100 mL×3)萃取反應混合物，將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯=1:0至5:1溶離(所需化合物Rf=0.3)。獲得呈黃色固體狀之化合物 8(158 mg，572.10 μmol，30.91%產率，92%純度)。 LCMS:Rt = 0.410 min, m/z = 253.9 (M+H +)
向化合物 8(150 mg，590.36 μmol，1 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加DPPF (65.46 mg，118.07 μmol，0.2 eq)、Pd(OAc) 2(26.51 mg，118.07 μmol，0.2 eq)及TEA (298.69 mg，2.95 mmol，410.85 μL，5 eq)，將反應混合物在CO (590.36 μmol，1 eq) (50 Psi)下在80℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)展示反應完成。反應完成後，在N 2下過濾混合物且濃縮濾液，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1，所需化合物Rf=0.5)純化粗產物。獲得呈白色固體狀之化合物 9(113 mg，477.68 μmol，80.91%產率，98.59%純度)。 LCMS:Rt = 0.403 min, m/z = 234.0 (M+H +)
在0℃下向化合物 9(110 mg，471.65 μmol，1 eq)於2-MeTHF (5 mL)中之溶液中添加LAH (26.85 mg，707.48 μmol，1.5 eq)，將反應混合物在0℃下攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)展示起始材料完全耗盡。藉由Na 2SO 4•10H 2O (1 g)淬滅反應混合物，接著過濾混合物，在真空下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物無需純化即用於下一步驟。獲得呈黃色固體狀之化合物 10(110 mg，粗物質)。
向化合物 10(90 mg，438.57 μmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MnO 2(762.56 mg，8.77 mmol，20 eq)，將反應混合物在30℃下攪拌12 h。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1，所需化合物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈白色固體狀之化合物 11(54 mg，粗物質)。 LCMS:m/z = 204.0 (M+H +)
向化合物 11(54 mg，265.75 μmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加含MeNH 2之THF (2 M，797.26 μL，6 eq)及AcOH (1.60 mg，26.58 μmol，1.52 μL，0.1 eq)，將反應混合物在50℃下攪拌3 h。接著在0℃下緩慢添加NaBH 4(30.16 mg，797.26 μmol，3 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌2 h。藉由飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，在真空下濃縮所得混合物，以得到殘餘物。粗產物無需純化即用於下一步驟。獲得呈白色固體狀之化合物 12(65 mg，粗物質)。 LCMS:Rt = 0.532 min, m/z = 219.2 (M+H +)
向化合物 12(65.00 mg，297.82 μmol，1.5 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加化合物 13(63 mg，198.54 μmol，1 eq)、EDCI (38.06 mg，198.54 μmol，1 eq)及DMAP (2.43 μg，19.85 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS (EC2950-181-P1A)展示反應完成且偵測到所需質量。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：34%至64%，9 min)純化粗產物。在製備型HPLC純化之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之 207(10.97 mg，21.20 μmol，10.68%產率及100%純度)。 LCMS:Rt = 0.492 min, m/z = 518.2 (M+H +)。 1 H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.04 (br s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.00 - 2.97 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 0.86 - 0.81 (m, 4H)。
化合物 171係以與 207類似的方式製備且以白色固體形式獲得(13.42 mg，31.38 μmol，12.48%產率，99.7%純度)。LCMS: m/z =427.2 (M+H+)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.57 - 11.40 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)
流程 42
Figure 02_image344
向 化合物 1(100 mg，285.32 μmol，1 eq)及 化合物 2(90.53 mg，285.32 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加EDCI (82.04 mg，427.98 μmol，1.5 eq)及DMAP (3.49 mg，28.53 μmol，0.1 eq)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾入水(10 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:2，RF=0.2)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈無色油狀之 化合物 3(100 mg，153.90 μmol，53.94%產率)。 LCMS:m/z =650.5 (M+H) +
在0℃下向 化合物 3(100 mg，153.90 μmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2 M，115.42 μL，1.5 eq)。將混合物在0~20℃下攪拌12 h。藉由飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，在真空下濃縮所得混合物，以得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之 化合物 4(70 mg，112.58 μmol，73.15%產率)。 LCMS:m/z =622.2 (M+H) +
向 化合物 6(70 mg，112.58 μmol，1 eq)於TFA (1 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾入水(10 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%-43%，15 min)純化殘餘物，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之 化合物 270(6.5 mg，12.70 μmol，11.28%產率，96%純度)。 LCMS:m/z =492.3 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 12.56 - 12.97 (m, 1 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 8.33 - 8.41 (m, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=11.51, 8.63 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 5.23 - 5.35 (m, 2 H) 4.94 - 5.06 (m, 2 H) 4.07 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 3.05 - 3.10 (m, 6 H) 1.37 (br t, J=6.88 Hz, 3 H)。
流程 43
Figure 02_image346
向 化合物 1(100 mg，177.08 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中緩慢添加DAST (57.09 mg，354.16 μmol，46.79 μL，2 eq)，接著將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物傾入飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=0:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之 化合物 2(30 mg，52.94 μmol，29.89%產率)。 LCMS:m/z = 567.2 (M+H) +
將 化合物 2(30 mg，52.94 μmol，1 eq)於DCM (0.5 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，8 min)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈白色固體狀之化合物 279(5.1 mg，11.64 μmol，21.99%產率，99.6%純度)。 LCMS:m/z = 437.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.40 - 12.17 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 5.94 - 5.75 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 248係以與化合物 279相同的方式製備且以紅色固體形式獲得(35.2 mg，80.47 μmol，53.74%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 438.3 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.90 - 11.57 (m, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 1H), 7.75 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.09 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 - 5.76 (m, 2H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 3H), 1.39 (br t, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物 257係以與化合物 279相同的方式製備且以紅色固體形式獲得(16.6 mg，37.35 μmol，53.66%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 445.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.60 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 6.27 - 6.00 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
流程 44
Figure 02_image348
化合物 1(1.1 g，4.18 mmol，1 eq)、 化合物 2(990.47 mg，6.27 mmol，1.5 eq)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(341.48 mg，418.16 μmol，0.1 eq)、K 2CO 3(1.16 g，8.36 mmol，2 eq)於二㗁烷(12 mL)中之40 mL燒瓶中的混合物，且接著將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12 h。反應完成且冷卻之後，在100 mL直立燒瓶中藉由乙酸乙酯(50 mL)過濾反應混合物，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由RP-HPLC (管柱：150 mm*H400 mm Welch Ultimate XB_C18 20-40 μm, 120 A；移動相：[水(H 2O)-ACN]；B%：40%，10 min)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈黃色固體狀之 化合物 3(1 g，3.38 mmol，80.73%產率)。 LCMS:m/z =295.0 (M-H) +
向 化合物 4(200 mg，570.63 μmol，1 eq)、 化合物 3(169.05 mg，570.63 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之40 mL燒瓶溶液中添加EDCI (164.09 mg，855.95 μmol，1.5 eq)及DMAP (6.97 mg，57.06 μmol，0.1 eq)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾入水(15 mL)中且藉由乙酸乙酯(15 mL ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/3)純化殘餘物。在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈綠色油狀之 化合物 5(230 mg，365.83 μmol，64.11%產率)。 LCMS:m/z =629.3 (M+H) +
向 化合物 5(225 mg，357.87 μmol，1 eq)於THF (5 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中添加含LiBH 4之THF (2 M，536.81 μL，3 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物。在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈綠色油狀之 化合物 6(65 mg，108.21 μmol，30.24%產率)。 LCMS:m/z =601.3 (M+H) +
向 化合物 6(65 mg，108.21 μmol，1 eq)於TFA (1 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中添加DCM (0.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10 min)純化殘餘物，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 236(17.1 mg，36.35 μmol，33.59%產率，100%純度)。 LCMS:m/z =471.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 11.88 - 12.18 (m, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.09 (dd, J=8.25, 2.25 Hz, 2 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 4.96 - 5.00 (m, 2 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。
化合物 240係以與化合物 236相同的方式在第一步驟中使用(3-氰基苯基)
Figure 111110905-A0304-1
酸((3-cyanophenyl)boronic acid)來製備。獲得呈白色固體狀之 化合物 240(10.1 mg，21.08 μmol，63.42%產率，98.4%純度)。 LCMS: m/z = 472.2 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.49 - 12.07 (m, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.76 (td, J = 2.9, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 0.85 - 0.78 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)。
化合物 241係以與化合物 236相同的方式製備且以黃色固體形式獲得(26.3 mg，59.57 μmol，37.84%產率，100%純度)。 LCMS: m/z = 442.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.32 - 8.35 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.84 - 7.87 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.63 (dt, J=7.72, 1.33 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.33 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.75, 1.50 Hz, 1 H) 7.07 - 7.08 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 4.96 (s, 2 H) 4.08 (q, J=6.92 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.34 - 1.39 (m, 3 H)。
流程 45
Figure 02_image350
在20℃下 化合物 1(500 mg，1.72 mmol，1 eq)、 化合物 2(504.75 mg，3.44 mmol，2 eq)、K 2CO 3(474.75 mg，3.44 mmol，2 eq)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(140.26 mg，171.75 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)中之40 mL燒瓶中的混合物，且接著將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12 h。反應完成且冷卻之後，在100 mL直立燒瓶中藉由乙酸乙酯(50 mL)過濾反應混合物，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物。在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈白色固體狀之 化合物 3(425 mg，1.36 mmol，78.97%產率)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 2 H) 1.40 - 1.46 (m, 3 H) 1.35 - 1.40 (m, 3 H)
向 化合物 3(420 mg，1.34 mmol，1 eq)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中添加LiOH•H 2O (168.75 mg，4.02 mmol，3 eq)。將混合物在20℃下攪拌3 h。藉由在減壓下蒸發來移除溶劑，接著藉由1 N HCl將混合物酸化至pH 4，過濾混合物且用10 mL MeOH洗滌濾餅，乾燥且在真空中，以得到殘餘物。獲得呈白色固體狀之 化合物 4(290 mg，1.02 mmol，75.84%產率)，其用於下一步驟中。 LCMS:m/z =284.0 (M-H) +
向 化合物 4(290 mg，1.02 mmol，1 eq)、 化合物 5(356.30 mg，1.02 mmol，1 eq)於DCM (8 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中添加EDCI (292.32 mg，1.52 mmol，1.5 eq)及DMAP (12.42 mg，101.66 μmol，0.1 eq)。將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物傾入水(15 mL)中且藉由乙酸乙酯(15 mL ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物。在真空下濃縮經純化溶液，以得到殘餘物。獲得呈綠色油狀之 化合物 6(440 mg，712.27 μmol，70.07%產率)。 LCMS:m/z =618.3 (M+H) +
在0℃下，向 化合物 6(440 mg，712.27 μmol，1 eq)於MeOH (6 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中添加含LiBH 4之THF (2 M，1.07 mL，3 eq)。將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。獲得呈綠色油狀之 化合物 7(390 mg，661.32μmol，92.85%產率)，其用於下一步驟中。 LCMS:m/z =590.3 (M+H) +
向 化合物 7(90 mg，152.61 μmol，1 eq)於TFA (1 mL)及DCM (0.5 mL)中之100 mL圓底燒瓶溶液中。將混合物在20℃下攪拌2 h。LCMS (5-95 AB/0.8 min)展示偵測到所需質量。在真空下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，10 min)純化殘餘物，凍乾經純化溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 237(32.1 mg，69.86 μmol，45.78%產率，100%純度)。 LCMS:m/z =460.2 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 12.10 - 12.29 (m, 1 H) 8.32 (br d, J=9.38 Hz, 2 H) 7.84 - 7.86 (m, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 5.16 - 5.21 (m, 2 H) 4.98 (br s, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 3.00 - 3.04 (m, 3 H) 1.33 - 1.37 (m, 3 H)。
化合物 239係以與化合物 237相同的方式在第一步驟中使用(3,5-二氟苯基)
Figure 111110905-A0304-1
酸來製備。獲得呈灰白色固體狀之 化合物 239(24.5 mg，54.15 μmol，52.59%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 453.1 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.69 - 8.29 (m, 2H), 7.35 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08 (br d, J = 7.1 Hz, 4H), 6.89 - 6.73 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 4.08 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (br s, 3H), 1.39 (br t, J = 5.9 Hz, 3H)。
化合物 243係以與化合物 237相同的方式製備且以白色固體形式獲得(15.7 mg，33.30 μmol，66.79%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 472.2 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.58 - 12.07 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 3.91 (qt, J = 2.9, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 0.52 - 0.43 (m, 4H)。
化合物 244係以與化合物 237相同的方式製備且以淡紅色固體形式獲得(10.5 mg，23.01 μmol，14.93%產率，99.4%純度)。 LCMS:m/z = 454.2 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.42 - 12.09 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.99 - 4.95 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H)。
化合物 245係以與化合物 237相同的方式製備且以白色固體形式獲得(40.7 mg，91.16 μmol，65.72%產率，100%純度)。 LCMS:m/z = 447.3 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.79 - 0.73 (m, 2H).
化合物 247係以與化合物 237相同的方式製備且以白色固體形式獲得(8 mg，17.50 μmol，34%產率，99%純度)。 LCMS:m/z = 453.1 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
流程 46
Figure 02_image352
向化合物 1(202.00 mg，576.35 μmol，1.5 eq)及化合物 2(100 mg，384.23 μmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加EDCI (110.49 mg，576.35 μmol，1.5 eq)及DMAP (4.69 mg，38.42 μmol，0.1 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1，所需化合物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈黃色固體狀之化合物 3(200 mg，337.42 μmol，87.82%產率)。 LCMS:m/z = 593.2 (M+H +)
向化合物 3(200 mg，337.42 μmol，1 eq)於H 2O (2 mL)、MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (70.80 mg，1.69 μmol，5 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。反應完成後，用EtOAc (25 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。粗產物無需純化即用於下一步驟。獲得呈棕色固體狀之化合物 4(160 mg，276.48 μmol，81.94%產率)。 LCMS:m/z = 579.2 (M+H +)
向化合物 4(160 mg，276.48 μmol，1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加化合物 5(40.45 mg，414.72 μmol，1.5 eq)、DIPEA (71.47 mg，552.96 μmol，96.32 μL，2 eq)及HATU (157.69 mg，414.72 μmol，1.5 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。反應完成後，用EtOAc (25 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1，所需化合物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈棕色油狀之化合物 6(200 mg，粗物質)。 LCMS:m/z = 622.2 (M+H +)
在N 2下在0℃下向化合物 6(200 mg，321.66 μmol，1 eq)於2-MeTHF (4 mL)中之溶液中緩慢地添加含MeMgBr之THF (3 M，214.44 μL，2 eq)，將反應混合物在N 2下在20℃下攪拌12 h。將混合物傾入飽和NH 4Cl (25 mL)溶液中且用EtOAc (25 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1，所需化合物Rf=0.8)純化粗產物。獲得呈棕色油狀之化合物 7(146 mg，253.15 μmol，78.70%產率)。 LCMS:m/z = 577.2 (M+H +)
在0℃下向化合物 7(140 mg，242.75 μmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中緩慢添加含LiBH 4之THF (2 M，364.12 μL，3 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾入飽和NH 4Cl (10 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到粗產物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1，所需化合物Rf=0.6)純化粗產物。獲得呈灰白色油狀之化合物 8(110 mg，190.07 μmol，78.30%產率)。 LCMS:m/z = 579.2 (M+H +)
向化合物 8(110 mg，190.07 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，71.06 eq)，將反應混合物在20℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物，以得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，9 min)純化粗產物。在製備型HPLC純化之後，濃縮溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，以得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物 246(51.2 mg，114.16 μmol，60.06%產率及100%純度)。 LCMS:m/z = 449.1 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, 氯仿-d) δ = 13.01 - 12.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
流程 47
Figure 02_image354
向 化合物 2(371.28 mg，1.43 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 化合物 1(500 mg，1.43 mmol，1 eq)、EDCI (410.22 mg，2.14 mmol，1.5 eq)、DMAP (17.43 mg，142.66 μmol，0.1 eq)，接著將混合物在20℃下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈黃色油狀之 化合物 3(600 mg，1.01 mmol，70.96%產率)。 LCMS:m/z = 593.9 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.78 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 7.37 (br s, 4H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 6.09 - 5.74 (m, 2H), 5.57 - 5.29 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 5H), 3.74 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 3H), 1.08 - 0.78 (m, 2H), 0.10 - -0.09 (m, 9H)
向 化合物 3(400 mg，674.84 μmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加含LiBH 4之THF (2 M，674.84 μL，2 eq)，接著將反應物在20℃下攪拌1 h。向混合物添加含LiBH 4之THF (2 M，674.84 μL，2 eq)，接著將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾入飽和NH 4Cl (50 mL)中且藉由乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈黃色油狀之 化合物 4(250 mg，442.70 μmol，65.60%產率)。 LCMS:m/z = 565.5 (M+H) +
向 化合物 4(230 mg，407.28 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加BAST (180.21 mg，814.56 μmol，178.43 μL，2 eq)，將混合物在0~20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾入飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)中且藉由乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈黃色油狀之 化合物 5(70 mg，123.52 μmol，30.33%產率)。 LCMS:m/z = 567.2 (M+H) +
將 化合物 5(70 mg，123.52 μmol，1 eq)於TFA (1 mL)中之溶液在20℃下攪拌1 h。藉由飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)鹼化反應混合物，接著將反應混合物用H 2O (10mL)稀釋且用EA (10 mL ×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：38%-68%，9 min)純化殘餘物，凍乾經純化溶液，以得到呈橙色固體狀之 化合物 279(17 mg，37.63 μmol，30.46%產率，96.6%純度)。 LCMS:m/z = 437.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.47 - 12.07 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.95 - 5.73 (m, 2H), 5.01 - 4.89 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
流程 48
Figure 02_image356
向化合物 1(500 mg，3.42 mmol，1 eq)及 2(505.60 mg，4.11 mmol，1.2 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加AcOH (20.55 mg，342.12 μmol，19.57 μL，0.1 eq)中。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物在0℃下添加於硼烷;2-甲基吡啶(1.10 g，10.26 mmol，3 eq)中且攪拌5 min。將混合物在0℃下添加於HCl (3 M，11.40 mL，10 eq)中。將混合物在20℃下攪拌12 h。冷卻至0℃後，向混合物中添加Na 2CO 3(1 g)，過濾溶液，藉由乙酸乙酯(500 mL×3)萃取混合物，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物 3(200 mg，789.58 μmol，23.08%產率)。 LCMS:m/z = 254.1 (M+H +)
在20℃下在直立燒瓶中向 3(180 mg，710.62 μmol，1 eq)及 4(221.94 mg，852.75 μmol，1.2 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加EDCI (204.34 mg，1.07 mmol，1.5 eq)及DMAP (8.68 mg，71.06 mol，0.1 eq)。將混合物在20℃下攪拌12 h。使用旋轉式汽化器在減壓下在水浴上蒸發溶液。接著藉由製備型HPLC純化粗產物。管柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：55%-85%，8 min。 LCMS:m/z = 496.3 (M+H +)
在20℃下向 5(130 mg，262.34 μmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之35 mL氫化瓶之溶液中添加Pd/C (130 mg，262.34 μmol，10%純度，1 eq)。將混合物在H 2(528.82 μg，262.34 μmol，1 eq) (15 PSI)下在30℃下攪拌1 h。反應完成後，在N 2氛圍下過濾混合物，濃縮濾過物。藉由製備型HPLC純化粗產物。管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：35%-65%，8 min。凍乾。獲得呈白色固體狀之化合物 388(9.71 mg，23.70 μmol，9.03%產率，98.945%純度)。 LCMS:m/z = 406.3 (M+H +)。 1 H NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.95 (br s, 1H), 10.96 - 9.47 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 7H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.05 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (br t, J = 6.8 Hz, 3H)。
流程 49
Figure 02_image358
在-70℃下向 化合物 1(25 g，154.31 mmol，1 eq)於2-MeTHF (200 mL)中之溶液中添加LDA (2 M，115.73 mL，1.5 eq)，接著將混合物在-70℃下攪拌1 h。將DMF (22.56 g，308.61 mmol，23.74 mL，2 eq)添加至反應混合物中，將所得混合物在N 2氛圍下在-70℃下攪拌2 h。反應混合物藉由NH 4Cl (500 mL)淬滅且藉由乙酸乙酯(500 mL ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到呈棕色油狀之 化合物 2(58 g，305.22 mmol，98.90%產率)，其直接用於下一步驟中。
向 化合物 2(58 g，305.22 mmol，1 eq)於DME (600 mL)中之溶液中添加N 2H 4•H 2O (61.12 g，1.22 mol，59.34 mL，100%純度，4 eq)，接著將混合物在80℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入水(1 L)中且藉由乙酸乙酯(1 L ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用PE:EtOAc=5:1至1:1溶離，以得到呈黃色固體狀之 化合物 3(40 g，238.67 mmol，78.20%產率)。 LCMS:m/z = 168.0 (M+H) +
在0℃下向 化合物 3(40 g，238.67 mmol，1 eq)於2-MeTHF (400 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (14.32 g，358.01 mmol，60%純度，1.5 eq)，接著將混合物在0℃下攪拌1 h，將SEM-Cl (59.69 g，358.01 mmol，63.36 mL，1.5 eq)緩慢添加至反應混合物中，將所得混合物在20℃下攪拌2 h。LCMS (5-95AB/0.8 min)展示偵測到所需質量。將反應混合物傾入飽和水溶液NH 4Cl (1 L)中且藉由乙酸乙酯(1 L×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯=5:1溶離，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈黃色油狀之 化合物 4(10 g，33.57 mmol，14.07%產率)。 LCMS:m/z = 298.1 (M+H) +
將 化合物 4(5 g，16.79 mmol，1 eq)、TEA (3.40 g，33.57 mmol，4.67 mL，2 eq)及Pd(dppf)Cl2•CH 2Cl 2(685.43 mg，839.33 μmol，0.05 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液在CO (50 psi)氛圍下在80℃下攪拌12 h。反應物經過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯=5:1溶離，以得到綠色固體。獲得呈綠色固體狀之 化合物 5(4.4 g，13.69 mmol，81.54%產率)。 LCMS:m/z = 322.2 (M+H) +
將 化合物 5(4.2 g，13.07 mmol，1 eq)、NBS (3.49 g，19.60 mmol，1.5 eq)及BPO (316.49 mg，1.31 mmol，0.1 eq)於三氟甲基苯(50 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將反應混合物傾入水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯=5:1溶離，濃縮經純化溶液，以得到呈棕色油狀之 化合物 6(1 g，2.50 mmol，19.13%產率)。 LCMS:m/z = 401.9 (M+H) +
向甲胺(2 M，3.75 mL，3 eq)於2-MeTHF (10 mL)中之溶液中緩慢添加 化合物 6(1 g，2.50 mmol，1 eq)，接著將混合物在20℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，以得到呈棕色油狀之 化合物 7(1 g，粗物質)。 LCMS:m/z = 351.1 (M+H) +
向 化合物 7(300 mg，855.95 μmol，1 eq)及 化合物 8(222.77 mg，855.95 μmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加EDCI (246.13 mg，1.28 μmol，1.5 eq)及DMAP (10.46 mg，85.60 μmol，0.1 eq)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾入水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL ×3)萃取，將合併之有機相乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物。在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈黃色油狀之 化合物 9(308 mg，519.63 μmol，60.71%產率)。 LCMS:m/z = 593.5 (M+H) +
在0℃下，向 化合物 9(250 mg，421.78 μmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2 M，316.33 μL，1.5 eq)，將所得混合物在20℃下攪拌1 h。藉由飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，在真空下濃縮所得混合物，以得到呈黃色油狀之 化合物 10(130 mg，230.20 μmol，54.58%產率)，其直接用於下一步驟中。 LCMS:m/z = 593.4 (M+H) +
將 化合物 10(30 mg，53.12 μmol，1 eq)於TFA (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，9 min)純化殘餘物，在真空下濃縮經純化溶液，以得到呈白色固體狀之化合物 280(6.9 mg，15.41 μmol，29.00%產率，97%純度)。 LCMS:m/z = 435.1 (M+H) +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.77 - 12.17 (m, 1H), 8.44 - 8.19 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
實例 2 ： 基於 THP-1 細胞之 NLRP3 活化分析在完整培養基(CM)中培養THP-1細胞直至其達至對數生長且實現存活率＞90%。CM由RPMI-1640(+Glutamax)/10%胎牛血清/55 µM β-巰基乙醇/青黴素/鏈黴素構成。將細胞在含有20 nM或500 nM PMA之CM中離心且再懸浮至1,000,000個細胞/毫升。接著將150,000個細胞(150 µL)添加至96孔TC盤之各孔中且在標準細胞培養培育箱(37℃；5% CO 2)中分別培育24 h或3 h。在此培育之後，傾斜盤且小心地移除培養基。接著將含有100 ng/mL LPS之200 µL CM添加至孔中且將細胞培育額外3 h。再次移除培養基且用在重複孔中用含有測試化合物之預定稀釋液的Opti-Mem培養基置換。在與測試化合物一起預培育30 min之後，將具有對應濃度之化合物的Opti-Mem培養基中之10 µM尼日利亞菌素(nigericin) (最終濃度)添加至孔中持續額外1小時。陽性對照孔含有在不存在測試化合物的情況下含有含10 µM尼日利亞菌素之Opti-Mem，而陰性對照孔僅含有Opti-Mem。接著將上清液轉移至新鮮96孔盤中用於儲存且使用CytoTox 96套組(在測試之前不冷凍；Promega)分析IL-1β (人類；DuoSet；R&D)及TNFα (人類；DuoSet；R&D)含量及相對細胞焦亡。一旦移除上清液，則使用CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析(Promega)測定96孔TC盤中黏附細胞之相對存活率。
下表1中提供本文中所揭示之化合物之IC 50資料，其中「+」指示IC 50值＜50 μM，「++」指示IC 50值＜10 μM，且「+++」指示IC 50值＜1 μM。
化合物編號 IC 50 化合物編號 IC 50
001 + 200 +
002 ++ 201 +
003 ++ 202 ++
004 ++ 203 +
005 ++ 204 +
006 + 205 ++
007 ++ 206 ++
008 + 207 +
009 ++ 208 +
010 ++ 209 +++
011 ++ 210 +++
012 ++ 211 +++
013 ++ 212 ++
014 ++ 213 +
015 + 214 +
016 + 215 ++
017 + 216 +
018 + 217 ++
019 + 218 +
020 ++ 219 ++
021 ++ 220 +
022 ++ 221 ++
028 + 222 +
029 +++ 223 +
030 ++ 224 ++
031 ++ 225 +++
032 + 226 +++
033 +++ 227 +++
034 ++ 228 ++
035 ++ 229 ++
036 +++ 230 +
037 + 231 ++
038 +++ 232 ++
039 + 233 +++
040 + 234 +++
041 + 235 ++
042 + 236 ++
043 +++ 237 ++
044 +++ 238 ++
045 + 239 +++
046 +++ 240 +++
047 +++ 241 +++
048 ++ 242 +++
049 +++ 243 +++
050 ++ 244 +++
051 + 245 +++
052 ++ 246 +++
053 ++ 247 +++
054 + 248 +++
055 + 249 +++
056 + 250 ++
057 + 251 ++
058 ++ 252 +++
059 ++ 253 ++
060 + 254 ++
061 ++ 255 ++
062 ++ 256 +++
063 +++ 257 +++
064 +++ 258 ++
065 + 259 +
066 + 260 ++
067 + 261 +
068 + 262 ++
069 + 263 +
070 + 264 +++
071 ++ 265 +++
072 +++ 266 +++
073 + 267 +++
074 + 268 +++
075 +++ 269 +++
076 +++ 270 +
077 + 271 +
078 + 272 ++
079 + 273 +++
080 +++ 274 +
081 + 275 ++
082 +++ 276 +++
083 ++ 277 +++
084 + 278 +++
085 +++ 279 +++
086 + 280 +++
087 + 281 +++
088 + 282 +++
089 + 283 +++
090 + 284 +++
091 + 285 +++
092 + 286 +
093 + 287 +++
094 + 288 +
095 + 289 +++
096 + 290 +
097 + 291 +++
099 + 292 +
100 + 293 ++
101 ++ 294 +++
102 + 295 ++
103 + 296 +
104 + 297 +++
105 + 298 +++
106 + 299 +++
107 + 300 +
108 + 301 +++
109 + 302 +++
110 + 303 +
111 + 304 +
112 + 305 +++
113 + 306 +++
114 ++ 307 +
115 + 308 +++
116 ++ 309 ++
117 +++ 310 +
118 ++ 311 +
119 ++ 312 +++
120 ++ 313 +++
121 + 314 +++
122 + 315 +
123 + 316 +
124 ++ 317 +++
125 + 318 ++
126 ++ 319 ++
127 ++ 320 +++
128 +++ 321 +++
129 + 322 +++
130 ++ 323 +
131 ++ 324 ++
132 +++ 325 ++
133 +++ 326 +++
134 +++ 327 +++
135 + 328 +++
136 ++ 329 +++
137 ++ 330 +++
138 +++ 331 +++
139 + 332 +
140 + 333 +++
141 + 334 +++
142 + 335 +
143 + 336 +
144 +++ 337 +
145 ++ 338 ++
146 + 339 +++
147 +++ 340 +++
148 + 341 +
149 + 342 ++
150 + 343 +
151 +++ 344 +
152 + 345 +
153 + 346 +
154 +++ 347 +
155 +++ 348 +
156 + 349 +
157 + 350 +
158 + 351 +++
151 +++ 352 +++
152 + 353 +
153 + 354 +++
154 +++ 355 +++
155 +++ 356 +++
156 + 357 +++
157 + 358 +
158 + 359 +
159 + 360 +++
160 + 361 +++
161 + 362 +++
162 + 363 ++
163 + 364 +
164 +++ 365 +
165 + 366 ++
166 +++ 367 +
167 ++ 368 +
168 + 369 +
169 ++ 370 +
170 + 371 +
171 ++ 372 +
172 + 373 +
173 + 374 +
174 + 375 +
175 + 376 +
176 ++ 377 +
177 ++ 378 +++
178 ++ 379 +++
179 ++ 380 +
180 ++ 381 +
181 + 382 +
182 + 383 +
183 + 384 +
184 + 385 +++
185 + 386 +++
186 + 387 +++
187 ++ 388 +++
188 ++ 389 +
189 ++      
190 ++      
191 ++      
192 +      
193 +      
194 ++      
195 ++      
196 ++      
197 ++      
198 +      
199 +      
所揭示之主題不受本文中所描述之特定實施例及實例限制。實際上，根據前述描述及附圖，除所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將會變得顯而易見。此類修改意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。
本文中所引用之所有參考文獻(例如，公開案或專利或專利申請案)均以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中，其併入程度如同各個別參考文獻(例如，公開案或專利或專利申請案)具體且個別地指示為出於所有目的以全文引用之方式併入一般。其他實施例屬於以下申請專利範圍內。
Figure 111110905-A0101-11-0002-1

Claims (44)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image002
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH或N； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 4-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式Ia化合物：
    Figure 03_image362
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 X為CH或N； Y為NH、O或S； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； R 1為H或C 1-6烷基； R 2及R 3各自獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6鹵烷基及COR 6； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 6及SO 2R 6； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為1、2或3；及 n為0、1、2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中環A選自由以下組成之群：苯基、吡啶、嘧啶及吡𠯤。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環A選自由以下組成之群：苯基、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、咪唑、吡唑及C 3-6環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其視情況經C 1-6烷基取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y為NH，X為N且Z為CH。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該式I化合物為式Ib化合物：
    Figure 03_image364
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該式I化合物為式Ic化合物：
    Figure 03_image366
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式Id化合物：
    Figure 03_image368
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 4為OC 1-6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 5選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、NH 2、CN、CONH 2、CONH(C 1-6烷基)及SO 2NH 2。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中該式I化合物選自由來自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中該式I化合物選自由來自表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  14. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式II化合物：
    Figure 03_image370
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其中該式II化合物為式IIa化合物：
    Figure 03_image372
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項14之化合物，其中該式II化合物為式IIb化合物：
    Figure 03_image374
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中兩個R 4與環A一起形成選自由以下組成之群的環：二氫苯并㗁𠯤、二氫苯并二氧雜環己烯、吲唑及吲哚，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物，其中該式II化合物選自由來自表3及表4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  18. 一種式III化合物：
    Figure 03_image376
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  19. 如請求項18之化合物，其中該式III化合物為式IIIa化合物：
    Figure 03_image379
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項18之化合物，其中該式III化合物為式IIIb化合物：
    Figure 03_image381
    其中p為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項18之化合物，其中該式III化合物為式IIIc化合物：
    Figure 03_image383
    其中p為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項18至21中任一項之化合物，其中該式III化合物選自由來自表5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  23. 一種式IV化合物：
    Figure 03_image385
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  24. 如請求項23之化合物，其中該式IV化合物為式IVa化合物：
    Figure 03_image388
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中該式IV化合物為
    Figure 03_image390
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種式V化合物：
    Figure 03_image392
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  27. 如請求項26之化合物，其中該式V化合物為式Va化合物：
    Figure 03_image394
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中該式V化合物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image396
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種式VI化合物：
    Figure 03_image398
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； 環C為吡啶； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  30. 如請求項29之化合物，其中該式VI化合物為式VIa化合物：
    Figure 03_image400
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項29之化合物，其中該式VI化合物為式VIb化合物：
    Figure 03_image402
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項29之化合物，其中該式VI化合物為式VIc化合物：
    Figure 03_image404
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種式VII化合物：
    Figure 03_image406
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image022
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； 環D為苯基或吡啶； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O(C 0-6烷基-C 6-10芳基)、C 0-6烷基-C 6-10芳基及OH，其中烷基、芳基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基-NHCOR 6、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基-OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、O(C 3-6環烷基)、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  34. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中該式VI化合物選自由來自表6或表8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  35. 一種式X化合物：
    Figure 03_image408
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
    Figure 03_image410
    為視情況存在之雙鍵； X為CH、N、NH或N(C 1-6烷基)； Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：NH、NR 9、O、S、N、CH及CR 9； 環A選自由以下組成之群：C 6-10芳基、5-6員雜芳基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 環B選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基及3-6員雜環烷基； 或者，環B不存在且m為0； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中烷基及環烷基各自視情況經R 6取代； R 2及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-10員雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基各自視情況經R 6取代； 或者，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：C 3-7環烷基及3-7員雜環烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基及COR 6，其中烷基、環烷基及雜環烷基各自視情況經R 6取代； 或者，兩個R 4與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OR 6、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NHCOR 6、CN、C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基、COR 6及SO 2R 6； 或者，兩個R 5與其所連接之原子一起形成選自由以下組成之群的環：苯基、5-6員雜芳基、C 4-6環烷基及4-6員雜環烷基，其均視情況經一個、兩個或三個R 7取代； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 0-6烷基-C 6-10芳基、C 0-6烷基-5-10員雜芳基、OC 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OH、OC 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、COR 8及SO 2R 8； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、NH 2、NH(C 1-6烷基)及N(C 1-6烷基) 2； 各R 9獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基、鹵基、CN、OH、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C(O)NHR 8、C(O)N(R 8) 2及NHC(O)R 8； m為0、1、2或3； n為1、2或3；及 p為0、1、2或3。
  36. 如請求項35之化合物，其中該式X化合物選自由來自表7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群中。
  37. 如請求項1、14、23、26、33及35中任一項之化合物，其中該式I、II、IV、VII及X化合物具有以下核心結構中之一者：
    Figure 03_image412
    。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  39. 一種抑制有需要之個體中之NLRP3發炎體的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或如請求項38之醫藥組合物。
  40. 一種治療有需要之個體之發炎的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或如請求項38之醫藥組合物。
  41. 一種治療有需要之個體之老化發炎(inflammaging)的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或如請求項38之醫藥組合物。
  42. 一種治療有需要之個體之隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或如請求項38之醫藥組合物。
  43. 一種治療有需要之個體之內耳之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或如請求項38之醫藥組合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該內耳之該疾病或病症選自由以下組成之群：聽力喪失、聽力損傷、頭暈、梅尼爾氏病(Meniere's disease)及耳鳴。
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