ES2988672T3 - Formas sólidas de ursodesoxicolato de berberina y composiciones y métodos de las mismas - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere en general a formas sólidas de ursodesoxicolato de berberina y a composiciones farmacéuticas, y a métodos de preparación y uso terapéutico de las mismas. En particular, la invención se refiere a formas sólidas de ursodesoxicolato de berberina y a composiciones farmacéuticas de las mismas útiles para tratar y/o prevenir diversas enfermedades o trastornos, incluidos trastornos metabólicos, enfermedades cardíacas, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades hepáticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de ursodesoxicolato de berberina y composiciones y métodos de las mismas
Reivindicaciones de prioridad y solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud china n.º 201710335467.5, presentada el 12 de mayo de 2017.
Campo técnico de la invención
La invención se refiere, en general, a formas sólidas de ursodesoxicolato de berberina, y a composiciones farmacéuticas y métodos de preparación y usos terapéuticos de las mismas. En particular, la invención se refiere a formas sólidas (por ejemplo, formas cristalinas o amorfas) de ursodesoxicolato de berberina y composiciones farmacéuticas de las mismas útiles para tratar y/o prevenir diversas enfermedades o trastornos, incluidos trastornos metabólicos, cardiopatías, enfermedades neurodegenerativas y hepatopatías.
Antecedentes de la invención
El compuesto ursodesoxicolato de berberina "BBR-UDCA", representado por
fue divulgado en el documento WO 2016/015634A1 (PCT/CN2015/085350, presentado el 28 de julio de 2015, fecha de prioridad 29 de julio de 2014).
En él se describió la preparación del compuesto, así como determinadas actividades biológicas beneficiosas del mismo.
Las formas sólidas son de particular interés en el desarrollo de formas farmacéuticas adecuadas de productos farmacéuticos. Es deseable tener procesos para producir un compuesto con la forma sólida seleccionada en alta pureza cuando el compuesto se utiliza en estudios clínicos o productos comerciales ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Si una forma sólida no se mantiene constante durante los estudios clínicos o de estabilidad, la forma farmacéutica exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro.
Ciertas formas sólidas también pueden presentar una estabilidad termodinámica mejorada o pueden fabricarse más fácilmente en alta pureza en grandes cantidades y, por tanto, son más adecuadas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas. Diferentes formas sólidas de un ingrediente farmacéutico activo pueden provocar cambios en la solubilidad del fármaco, la velocidad de disolución, la farmacocinética y, en última instancia, su biodisponibilidad y eficacia en los pacientes. Ciertas formas sólidas pueden mostrar otras propiedades físicas ventajosas, tales como falta de tendencias higroscópicas, filtrabilidad, solubilidad mejorada y velocidades de disolución mejoradas debido a diferentes energías reticulares.
Por tanto, encontrar qué forma sólida es la más estable bajo cada condición de interés y los procesos que conducen a cambios en una forma sólida es crucial para el diseño del proceso de fabricación de fármacos con el fin de garantizar que el producto final esté en su forma sólida preferida. Sigue existiendo una necesidad constante de identificar formas sólidas novedosas que tengan propiedades fisicoquímicas deseables adecuadas para su preparación y uso terapéutico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una novedosa forma sólida A de BBR-UDCA como se define en las reivindicaciones 1-10, que tiene una o más propiedades deseables, tales como alta estabilidad, alta cristalinidad, alta pureza, baja higroscopicidad, disolución favorable y/o propiedades mecánicas favorables. En particular, las formas sólidas de BBR-UDCA divulgadas en el presente documento proporcionan una estabilidad física mejorada y/o propiedades fisicoquímicas adecuadas para estudios clínicos, fabricación de productos y uso terapéutico.
Las formas sólidas divulgadas en el presente documento se pueden utilizar para tratar diversas enfermedades o trastornos, tales como diabetes, complicaciones diabéticas, dislipidemia, dislipidemia en pacientes con intolerancia a las estatinas, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia diabética, obesidad, síndromes metabólicos, prediabetes, cardiopatías, enfermedades neurodegenerativas, sarcopenia, atrofia muscular, inflamación y cánceres, así como diversas enfermedades o trastornos hepáticos, tales como esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hepatopatías colestásicas o enfermedad de injerto contra huésped del hígado. Los compuestos de esta invención también son útiles para mejorar las funciones hepáticas en hepatopatías crónicas asociadas a virus y hepatopatías relacionadas con el alcohol.
La invención se refiere a una forma sólida, que es la forma A de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) como se define en las reivindicaciones 1-10.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma B de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 7,39, 9,31, 12,41, 13,14, 14,37, 14,76, 15,53, 18,65, 21,79, 22,87, 25,27, 25,53 y 28,12° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma C de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 7,23, 10,42, 12,10, 13,37, 14,24, 14,48, 15,28, 15,95, 17,00, 18,17, 20,12, 21,77 y 25,47° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma D de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,24, 6,79, 8,50, 10,25, 11,50, 13,62, 14,74, 15,20, 17,92, 18,39, 22,91 y 25,73° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma E de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 8,59, 10,55, 11,36, 11,86, 12,46, 13,08, 13,38, 14,34, 15,57, 17,24, 17,72, 18,43, 19,66, 19,84, 20,35, 20,91, 21,36, 21,95, 23,21, 24,67, 25,04, 25,82, 26,12, 27,01, 27,84, 28,97, 30,35, 33,33, 34,54 y 36,06° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma H de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 13,05, 14,63 y 25,46° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma I de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,19, 7,64, 10,03, 13,32, 13,84, 14,83, 16,73, 22,73, 25,61 y 28,57° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma J de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,61, 6,32, 7,38, 8,22, 9,21, 10,57, 11,73, 12,13, 12,62, 12,96, 13,87, 14,55, 14,78, 15,81, 16,48, 17,69, 18,39, 19,01, 20,06, 21,25, 22,13, 23,20, 24,47, 24,89, 26,31, 27,98, 30,25 y 33,35° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma P de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 3,11, 5,01, 5,78, 7,26, 9,20, 10,10, 10,79, 11,65, 13,70, 14,59, 15,22, 16,19, 16,54, 17,05, 18,06, 18,68, 20,52, 21,09, 21,73, 22,49, 24,73, 25,42, 25,94 y 30,11° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma W de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 6,49, 7,16, 8,51, 10,21, 12,01, 13,13, 13,90, 14,42, 15,18, 15,57, 16,03, 16,45, 16,74, 17,08, 17,85, 18,39, 19,61, 20,43, 21,39, 21,70, 23,51 y 25,21° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K α ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma X de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 3,63, 6,61, 7,24, 10,49, 11,95, 13,51, 14,26, 14,54, 15,14, 16,01, 16,82, 18,28, 20,26, 21,08, 21,49, 21,90, 25,60, 26,40, 27,31, 29,34, 30,59, 31,01, 34,04, 34,68 y 36,91° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
La forma A de la invención se refiere a una forma sólida de heminonahidrato de BBR-UDCA.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una composición que comprende la forma sólida A de la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere en general a una composición que comprende dos o más formas sólidas divulgadas en el presente documento (es decir, forma A y una o más de las formas B, C, D, E, H, I, J, P, W y X). En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una composición farmacéutica que comprende la forma A de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma B de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma C de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma D de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma E de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma H de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma I de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma J de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma P de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma W de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma X de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una forma farmacéutica unitaria que comprende una composición farmacéutica de la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a la forma A para su uso en un método para tratar, reducir o prevenir un trastorno metabólico, una cardiopatía, una enfermedad neurodegenerativa o una hepatopatía, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a la forma A para su uso en un método para tratar, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención o una forma farmacéutica unitaria de la invención, eficaz para tratar, prevenir o reducir una o más enfermedades o trastornos seleccionados entre esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatopatías colestásicas, enfermedad de injerto contra huésped del hígado, colangitis esclerosante primaria, hepatopatías crónicas asociadas a virus, hepatopatías relacionadas con el alcohol, enfermedades o trastornos metabólicos tales como prediabetes, diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia diabética, dislipidemia en pacientes intolerantes a las estatinas, obesidad o una enfermedad o trastorno relacionado con las mismas en un mamífero, incluido un ser humano.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a un método para preparar la forma A del ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con codisolventes de un disolvente orgánico y H2O, en donde la actividad de agua es mayor que aproximadamente 0,4; agitar la mezcla a temperatura ambiente; filtrar la mezcla para obtener una torta de filtración; lavar la torta de filtración con agua destilada; y eliminar el agua para obtener la forma A de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma B de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con acetonitrilo/H2O, donde la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; y evaporar lentamente para eliminar acetonitrilo/H2O para obtener la forma B de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma C de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con alcohol isopropílico/acetato de isopropilo, en donde la proporción alcohol isopropílico:acetato de isopropilo (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; y evaporar lentamente para eliminar el alcohol isopropílico/acetato de isopropilo para obtener la forma C de ursodesoxicolato de berberina. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma D de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con un disolvente orgánico o un co-disolvente de disolvente orgánico/agua que tenga una actividad de agua menor a aproximadamente 0,2; agitar la mezcla a temperatura ambiente; y filtrar la mezcla para obtener la forma D de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma E de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; y realizar una difusión de vapor en sólidos en una atmósfera de diclorometano para obtener la forma E de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma H de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: disolver una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina en acetonitrilo/H2O, donde la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; evaporar lentamente acetonitrilo/H2O; recoger el precipitado por filtración; calentar el precipitado obtenido a aproximadamente 100 °C; y enfriar el precipitado calentado a temperatura ambiente para obtener la forma H de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma I de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: disolver una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina en tetrahidrofurano/H2O, en donde la proporción tetrahidrofurano:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; evaporar lentamente tetrahidrofurano/H2O; y recoger el precipitado por filtración para obtener la forma I de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma J de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; calentar la forma A de ursodesoxicolato de berberina a aproximadamente 100 °C en N2; y enfriar el ursodesoxicolato de berberina calentado bajo N2a temperatura ambiente para obtener la forma J de ursodesoxicolato de berberina. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma P de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; suspender la forma A de ursodesoxicolato de berberina en MeOH/metil etil cetona o MeOH/metil terc-butil éter, en donde la proporción MeOH:metil etil cetona (v/v) es de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:10 o la proporción MeOH:metil terc-butil éter (v/v) es de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:10 a aproximadamente 50 °C; y recoger el sólido para obtener la forma P de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma W de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; suspender la forma A de ursodesoxicolato de berberina en ciclohexanona/n-butilacetato, en donde la proporción ciclohexanona:n-butilacetato (v/v) es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5 a temperatura ambiente; y recoger el sólido para obtener la forma W de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma X de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; disolver la forma A de ursodesoxicolato de berberina en n-butanol; evaporar lentamente el n-butanol a temperatura ambiente; y recoger el precipitado por filtración para obtener la forma X de ursodesoxicolato de berberina.
Breve descripción de los dibujos
LaFigura 1muestra una realización del patrón de XRPD de la forma A de BBR-UDCA.
LaFigura 2muestra una realización del patrón de XRPD de la forma B de BBR-UDCA.
LaFigura 3muestra una realización del patrón de XRPD de la forma C de BBR-UDCA.
LaFigura 4muestra una realización del patrón de XRPD de la forma D de BBR-UDCA.
LaFigura 5muestra una realización del patrón de XRPD de la forma E de BBR-UDCA.
LaFigura 6muestra una realización del patrón de XRPD de la forma H de BBR-UDCA.
LaFigura 7muestra una realización del patrón de XRPD de la forma I de BBR-UDCA.
LaFigura 8muestra una realización del patrón de XRPD de la forma J de BBR-UDCA.
LaFigura 9muestra una realización del patrón de XRPD de la forma P de BBR-UDCA.
LaFigura 10muestra una realización del patrón de XRPD de la forma W de BBR-UDCA.
LaFigura 11muestra una realización del patrón de XRPD de la forma X de BBR-UDCA.
LaFigura 12muestra una superposición de patrones de XRPD de la forma A de BBR-UDCA y un monocristal heminonahidrato de BBR-UDCA.
LaFigura 13muestra una superposición de patrones de XRPD de la forma A de BBR-UDCA después de la evaluación de estabilidad.
LaFigura 14muestra una superposición de patrones de XRPD de la forma D de BBR-UDCA después de la evaluación de estabilidad.
LaFigura 15muestra una realización de un gráfico de DVS de la forma A de BBR-UDCA.
LaFigura 16muestra una realización de una superposición de patrones de XRPD de la forma A de BBR-UDCA antes y después de la prueba de DVS.
LaFigura 17muestra una realización de un gráfico de DVS de la forma D de BBR-UDCA.
LaFigura 18muestra una superposición de patrones de XRPD de sólido residual después de las pruebas de solubilidad.
LaFigura 19representa una celda unitaria de la forma A monocristalina de BBR-UDCA.
LaFigura 20muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma B de BBR-UDCA.
LaFigura 21muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma C de BBR-UDCA.
LaFigura 22muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma D de BBR-UDCA.
LaFigura 23muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma H de BBR-UDCA.
LaFigura 24muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma I de BBR-UDCA.
LaFigura 25muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma P de BBR-UDCA.
LaFigura 26muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma W de BBR-UDCA.
LaFigura 27muestra una realización de un gráfico de TGA/DSC de la forma X de BBR-UDCA.
LaFigura 28muestra una realización de un gráfico de TGA de la forma A de BBR-UDCA.
LaFigura 29muestra una realización de una fotografía microscópica de la forma A monocristalina de BBR-UDCA. LaFigura 30muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma A de BBR-UDCA (abajo) y la forma B de BBR-UDCA (arriba).
LaFigura 31muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma A de BBR-UDCA (abajo) y la forma C de BBR-UDCA (arriba).
LaFigura 32muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma A de BBR-UDCA (abajo) y la forma H de BBR-UDCA (arriba).
LaFigura 33muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma A de BBR-UDCA (abajo) y la forma I de BBR-UDCA (arriba).
LaFigura 34muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma W de BBR-UDCA.
LaFigura 35muestra una realización de espectros de RMN de<1>H de la forma X de BBR-UDCA.
Definiciones
Los términos usados en el presente documento tienen su significado ordinario y el significado de dichos términos es independiente en cada aparición de los mismos. No obstante lo anterior y salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones.
Como se usa en el presente documento, el término "esencialmente iguales" con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tienen en cuenta la posición de pico típica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, un experto en la materia apreciará que las posiciones de los picos (2θ) mostrarán cierta variabilidad, normalmente de hasta 0,1 a 0,2 grados, así como también dependiendo del aparato que se use para medir la difracción. Además, un experto en la materia apreciará que las intensidades de pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos, así como variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y deben tomarse únicamente como medidas cualitativas. De manera similar, como se usa en el presente documento, "esencialmente iguales" con referencia a la calorimetría diferencial de barrido (DSC) pretende abarcar también la variabilidad asociada con estas técnicas analíticas, que son conocidas por los expertos en la materia.
Como se usa en el presente documento, el término "estable" se refiere a un compuesto que no se altera sustancialmente cuando se somete a condiciones que permiten su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, preferentemente durante al menos un mes, más preferentemente durante al menos seis meses, incluso más preferentemente durante al menos un año.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente incorporado dentro de la estructura cristalina. Cuando el disolvente está fuertemente unido al fármaco, el complejo resultante tendrá una estequiometría bien definida que es independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente está débilmente unido, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En dichos casos, el complejo a menudo no será estequiométrico. Si el disolvente incorporado es agua, dicho aducto se denomina "hidrato". Por tanto, el término "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia farmacéutica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.
Un compuesto de la presente invención, posteriormente a su preparación, se aísla y purifica preferentemente para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 95 %, que a continuación se usa o formula como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención tiene una pureza superior al 99 %. Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente pura" con referencia a una forma cristalina o amorfa particular significa que la forma cristalina o amorfa incluye menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, más preferentemente menos del 3 %, incluso más preferentemente menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto.
Como se usa en el presente documento, el término "cristalina" se refiere a cualquier sustancia sólida que presenta un orden tridimensional que, en contraste con una sustancia sólida amorfa, produce un patrón distintivo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos claramente definidos.
Como se usa en el presente documento, el término "amorfa" se refiere a cualquier sustancia sólida que carece de orden en tres dimensiones. En algunos casos, los sólidos amorfos pueden caracterizarse mediante técnicas conocidas, incluida la cristalografía de difracción de rayos X en polvo (XRPD), la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (RMNes), la calorimetría diferencial de barrido (DSC) o alguna combinación de estas técnicas. Los sólidos amorfos dan patrones difusos de XRPD, normalmente compuestos por uno o dos picos anchos (es decir, picos que tienen anchuras de base de aproximadamente 5° 2 θ o más).
Como se usa en el presente documento, el término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto e incluye, pero no se limita a, otras formas moleculares de estado sólido que incluyen hidratos (por ejemplo, agua unida presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes unidos distintos del agua) del mismo compuesto.
Como se usa en el presente documento, el término "patrón de difracción de rayos X en polvo" o "patrón de XRPD" se refiere al difractograma observado experimentalmente o los parámetros derivados del mismo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se caracterizan por la posición del pico (abscisas) y las intensidades del pico (ordenadas).
Como se usa en el presente documento, el término "valor 2 theta" o "2θ" se refiere a la posición del pico en grados basándose en la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisas común en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si se difracta una reflexión cuando el haz entrante forma un ángulo theta (θ) con un determinado plano reticular, el haz reflejado se registre en un ángulo 2 theta (2θ). Debe entenderse que la referencia en el presente documento a valores de 2θ específicos para una forma sólida específica pretende significar los valores de 2θ (en grados) medidos usando las condiciones experimentales de difracción de rayos X como se describe en el presente documento. Por ejemplo, como se describe en el presente documento, se usó CuK� (longitud de onda:�1= 1,540598 Å,�2= 1,544426 Å, proporción de intensidad�2/�1= 0,50) como fuente de radiación.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" de un agente activo se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como lo apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad a tratar, el modo de administración y el paciente. Como se usa en el presente documento, la expresión "tratar, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno" se refiere a mejorar dicha afección antes o después de que se haya producido. En comparación con un control equivalente no tratado, dicha reducción o grado de prevención es al menos del 5 %, 10 %, 20 %, 40 %, 50 %, 60 %, 80 %, 90 %, 95 % o 100 %, medido mediante cualquier técnica estándar.
Como se usa en el presente documento, el término "excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido, involucrado en llevar o transportar el agente farmacéutico en cuestión desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio y copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Como se usa en el presente documento, "una cantidad suficiente" se refiere a la cantidad de un compuesto, solo o en combinación con otro régimen terapéutico, necesaria para tratar, prevenir o reducir un trastorno metabólico tal como la diabetes de una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para poner en práctica la presente invención para el tratamiento terapéutico de afecciones varía dependiendo de la forma de administración, la edad, el peso corporal y la salud general del mamífero o paciente. En última instancia, los prescriptores decidirán la cantidad y la dosis adecuadas. Adicionalmente, una cantidad eficaz puede ser una cantidad de compuesto que sea segura y eficaz en el tratamiento de un paciente de acuerdo con lo determinado y aprobado por una autoridad reguladora (tal como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.).
Como se usa en el presente documento, la "dosis baja" se refiere a al menos el 5 % menos (por ejemplo, al menos el 10 %, 20 %, 50 %, 80 %, 90 % o incluso el 95 %) que la dosis estándar más baja recomendada de un compuesto particular formulado para una vía de administración dada para el tratamiento de cualquier enfermedad o afección humana. Por ejemplo, una dosis baja de un agente que reduce los niveles de glucosa y que está formulado para administración por inhalación será diferente de una dosis baja del mismo agente formulado para administración oral. Como se usa en el presente documento, la "dosis alta" se refiere a al menos el 5 % (por ejemplo, al menos el 10 %, 20 %, 50 %, 100 %, 200 % o incluso el 300 %) más que la dosis estándar más alta recomendada de un compuesto particular para el tratamiento de cualquier enfermedad o afección humana.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), incluidos, pero sin limitarse a, seres humanos, primates no humanos, roedores y similares, que será el receptor de un tratamiento particular. Normalmente, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia a un sujeto humano.
Cuando se usa el término "forma sólida" con referencia a la forma A, esto es sinónimo de "forma cristalina".
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento inesperado de una novedosa forma sólida A de ursodesoxicolato de berberina (BBR-UDCA) que tiene una o más propiedades deseables, tales como alta estabilidad, alta cristalinidad, alta pureza, baja higroscopicidad, disolución favorable y/o propiedades mecánicas favorables. En particular, las formas sólidas de BBR-UDCA divulgadas en el presente documento proporcionan estabilidad física mejorada y/o propiedades fisicoquímicas adecuadas para estudios clínicos, fabricación de productos y uso terapéutico.
Si bien se han identificado múltiples formas sólidas de BBR-UDCA, cada forma sólida se puede identificar de forma única mediante diferentes parámetros analíticos, solos o en combinación, tales como, pero sin limitarse a: picos de patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) o combinaciones de dos o más picos; análisis termogravimétrico (TGA); calorimetría diferencial de barrido (DSC); sorción dinámica de vapor (DVS); microscopio de luz polarizada (PLM); cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC); y resonancia magnética nuclear (RMN).
Las enfermedades y trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos divulgados en el presente documento incluyen, por ejemplo, diabetes, complicaciones diabéticas, dislipidemia, dislipidemia en pacientes con intolerancia a las estatinas, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia diabética, obesidad, síndromes metabólicos, prediabetes, aterosclerosis, cardiopatías, enfermedades neurodegenerativas, sarcopenia, atrofia muscular, inflamación, cáncer y hepatopatías y afecciones hepáticas tales como esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hepatopatías colestásicas o enfermedad de injerto contra huésped del hígado. Los compuestos de esta invención también son útiles para mejorar las funciones hepáticas en hepatopatías crónicas asociadas a virus y hepatopatías relacionadas con el alcohol.
La invención se refiere, en general, a una forma sólida, que es la forma A de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) como se define en las reivindicaciones 1-10.
La forma sólida (Forma A de BBR-UDCA) es un heminonahidrato de BBR-UDCA.
La forma sólida (forma A de BBR-UDCA) es cristalina. En ciertas realizaciones, la forma cristalina se caracteriza en un sistema cristalino monoclínico y un grupo espacial P21. En ciertas realizaciones de la forma cristalina, cada celda unitaria contiene dos unidades asimétricas y hay dos cationes BBR, dos aniones UDCA y nueve moléculas H2O por unidad asimétrica, y cuatro cationes BBR, cuatro aniones UDCA y dieciocho moléculas H2O por celda unitaria.
(Figura 19.)
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma A de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 1.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma A de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma A de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma B de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 7,39, 9,31, 12,41, 13,14, 14,37, 14,76, 15,53, 18,65, 21,79, 22,87, 25,27, 25,53 y 28,12° (±0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å,�2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 9,31, 12,41, 15,53, 18,65, 21,79, 22,87 y 25,53° (±0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 7,39, 9,31, 12,41, 13,14, 14,37, 14,76, 15,53, 18,65, 21,79, 22,87, 25,27, 25,53 y 28,12° (±0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 2.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 78,1 °C (temperatura de inicio) y una endoterma a aproximadamente 91,2 °C (temperatura de inicio).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en la Figura 20.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma B de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma C de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 7,23, 10,42, 12,10, 13,37, 14,24, 14,48, 15,28, 15,95, 17,00, 18,17, 20,12, 21,77 y 25,47° (±0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å,�2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 7,23, 12,10, 13,37, 15,28, 18,17 y 21,77° (±0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 7,23, 10,42, 12,10, 13,37, 14,24, 14,48, 15,28, 15,95, 17,00, 18,17, 20,12, 21,77 y 25,47° (±0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 3.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 68,4 °C (temperatura de inicio) y una endoterma a aproximadamente 183,3 °C (temperatura de inicio).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 21.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma C de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma D de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,24, 6,79, 8,50, 10,25, 11,50, 13,62, 14,74, 15,20, 17,92, 18,39, 22,91 y 25,73° (±0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,24, 6,79, 8,50, 13,62 y 15,20° (±0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,24, 6,79, 8,50, 10,25, 11,50, 13,62, 14,74, 15,20, 17,92 y 25,73° ± (0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,24, 6,79, 8,50, 10,25, 11,50, 13,62, 14,74, 15,20, 17,92, 18,39, 22,91 y 25,73° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) es un ursodesoxicolato de berberina anhidro.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) es cristalina.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 4.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 185,2 °C (temperatura de inicio). En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 22.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma D de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma E de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 8,59, 10,55, 11,36, 11,86, 12,46, 13,08, 13,38, 14,34, 15,57, 17,24, 17,72, 18,43, 19,66, 19,84, 20,35, 20,91, 21,36, 21,95, 23,21, 24,67, 25,04, 25,82, 26,12, 27,01, 27,84, 28,97, 30,35, 33,33, 34,54 y 36,06° (±0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 11,36, 17,24, 17,72 y 20,91° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 10,55, 11,36, 12,46, 13,08, 13,38, 14,34, 17,24, 17,72, 19,66, 19,84, 20,35, 20,91, 21,36 y 21,95° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de: 8,59, 10,55, 11,36, 11,86, 12,46, 13,08, 13,38, 14,34, 15,57, 17,24, 17,72, 18,43, 19,66, 19,84, 20,35, 20,91, 21,36, 21,95, 23,21, 24,67, 25,04, 25,82, 26,12, 27,01, 27,84, 28,97, 30,35, 33,33, 34,54 y 36,06° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) es cristalina.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 5.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma E de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma H de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 13,05, 14,63 y 25,46° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 13,05, 14,63 y 25,46° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 6.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 97,1 °C (temperatura de pico) y una endoterma a aproximadamente 138,3 °C (temperatura de inicio).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 23.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma H de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma I de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,19, 7,64, 10,03, 13,32, 13,84, 14,83, 16,73, 22,73, 25,61 y 28,57° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1 = 1,540598 Å, λ2 = 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1 = 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 7,64, 10,03, 13,32, 16,73 y 22,73° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,19, 7,64, 10,03, 13,32, 13,84, 14,83, 16,73, 22,73, 25,61 y 28,57° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 7.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 56,2 °C (temperatura de inicio) y una endoterma a aproximadamente 79,6 °C (temperatura de inicio).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 24.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma I de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma J de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,61, 6,32, 7,38, 8,22, 9,21, 10,57, 11,73, 12,13, 12,62, 12,96, 13,87, 14,55, 14,78, 15,81, 16,48, 17,69, 18,39, 19,01, 20,06, 21,25, 22,13, 23,20, 24,47, 24,89, 26,31, 27,98, 30,25 y 33,35° (± 0,2°) obtenidos utilizando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,61, 10,57, 14,78, 19,01 y 26,31° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,61, 7,38, 8,22, 9,21, 10,57, 14,55, 14,78, 16,48, 17,69, 19,01, 20,06, 24,47 y 26,31° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 4,61, 6,32, 7,38, 8,22, 9,21, 10,57, 11,73, 12,13, 12,62, 12,96, 13,87, 14,55, 14,78, 15,81, 16,48, 17,69, 18,39, 19,01, 20,06, 21,25, 22,13, 23,20, 24,47, 24,89, 26,31, 27,98, 30,25 y 33,35° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) es un ursodesoxicolato de berberina anhidro.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 8.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma J de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, la forma P de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 3,11, 5,01, 5,78, 7,26, 9,20, 10,10, 10,79, 11,65, 13,70, 14,59, 15,22, 16,19, 16,54, 17,05, 18,06, 18,68, 20,52, 21,09, 21,73, 22,49, 24,73, 25,42, 25,94 y 30,11° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu K� (�1= 1,540598 Å,�2= 1,544426 Å, proporción de intensidad�2/�1= 0,50)
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 5,01, 5,78, 11,65, 17,05, 18,68 y 20,52° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 5,01, 5,78, 7,26, 9,20, 10,10, 10,79, 11,65, 13,70, 14,59, 15,22, 16,19, 16,54, 17,05, 18,68, 20,52 y 25,94° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 3,11, 5,01, 5,78, 7,26, 9,20, 10,10, 10,79, 11,65, 13,70, 14,59, 15,22, 16,19, 16,54, 17,05, 18,06, 18,68, 20,52, 21,09, 21,73, 22,49, 24,73, 25,42, 25,94 y 30,11° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 9.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 100,3 °C (temperatura de pico), una endoterma a aproximadamente 122,5 °C (temperatura de pico) y una endoterma a aproximadamente 168,7 °C (temperatura de pico).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 25.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma P de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma W de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 6,49, 7,16, 8,51, 10,21, 12,01, 13,13, 13,90, 14,42, 15,18, 15,57, 16,03, 16,45, 16,74, 17,08, 17,85, 18,39, 19,61, 20,43, 21,39, 21,70, 23,51 y 25,21° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 6,49, 7,16, 12,01, 13,13, 15,18, 16,45, 17,85, 21,39 y 25,21° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 6,49, 7,16, 8,51, 10,21, 12,01, 13,13, 13,90, 14,42, 15,18, 15,57, 16,03, 16,45, 16,74, 17,08, 17,85, 18,39, 19,61, 20,43, 21,39, 21,70, 23,51 y 25,21° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en lafigura10.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 82,1 °C (temperatura de pico) y una endoterma a aproximadamente 106,4 °C (temperatura de pico).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 26.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma W de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una forma sólida, que es la forma X de BBR-UDCA, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos a valores de 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 3,63, 6,61, 7,24, 10,49, 11,95, 13,51, 14,26, 14,54, 15,14, 16,01, 16,82, 18,28, 20,26, 21,08, 21,49, 21,90, 25,60, 26,40, 27,31, 29,34, 30,59, 31,01, 34,04, 34,68 y 36,91° (± 0,2°) obtenidos usando radiación Cu Kα de ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/λ1= 0,50). En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 3,63, 7,24, 11,95, 13,51, 14,54, 15,14, 18,28, 21,90 y 25,60° (± 0,2°).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 3,63, 6,61, 7,24, 10,49, 11,95, 13,51, 14,26, 14,54, 15,14, 16,01, 16,82, 18,28, 20,26, 21,08, 21,49, 21,90, 25,60, 26,40, 27,31, 29,34, 30,59, 31,01, 34,04, 34,68 y 36,91° (± 0,2°). En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) es un hidrato de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a ángulos de difracción 2θ esencialmente iguales al presentado en laFigura 11.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 86,7 °C (temperatura de pico) y una endoterma a aproximadamente 189,1 °C (temperatura de pico).
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente igual a la presentada en laFigura 27.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 70 % o superior.
En ciertas realizaciones, la forma sólida (forma X de BBR-UDCA) se caracteriza por una pureza del 95 % o superior. En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una composición que comprende la forma sólida de la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una composición que comprende dos o más formas sólidas divulgadas en el presente documento (es decir, forma A y una o más de las formas B, C, D, E, H, I, J, P, W y X). La composición que comprende una o más (o dos o más) formas sólidas divulgadas en el presente documento puede incluir agentes adicionales según sea necesario.
En ciertas realizaciones, la composición incluye además de ursodesoxicolato de berberina, uno o más agentes terapéuticamente eficaces.
En ciertas realizaciones, la composición incluye además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en vitamina D, vitamina C, vitamina E, vitamina B12, vitamina A, benfotiamina, picolinato de cromo y vanadio.
En ciertas realizaciones, la composición incluye además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos omega-3, S-adenosilmetionina, N-acetilcisteína, silimarina, polienilfosfatidilcolina y resveratrol.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una composición farmacéutica que comprende la forma A de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma B de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma C de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma D de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma E de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma H de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma I de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma J de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma P de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma W de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende la forma X de BBR-UDCA y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica incluye además de ursodesoxicolato de berberina, uno o más agentes terapéuticamente eficaces.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención incluye además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en vitamina D, vitamina C, vitamina E, vitamina B12, vitamina A, benfotiamina, picolinato de cromo y vanadio.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención incluye además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos omega-3, S-adenosilmetionina, N-acetilcisteína, silimarina, polienilfosfatidilcolina y resveratrol.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a una forma farmacéutica unitaria que comprende una composición farmacéutica divulgada en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es una forma farmacéutica oral.
Se puede utilizar cualquier forma farmacéutica adecuada. En ciertas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es un comprimido. En ciertas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es una cápsula. En ciertas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es un cierto volumen de suspensión.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un comprimido que comprende la forma sólida A de BBR-UDCA o composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Además, por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Incluso además, por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 500 a 1.000 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Incluso además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1.000 mg de forma sólida A de BBR-UDCA. En ciertas realizaciones, la invención proporciona una cápsula de gelatina blanda que comprende la forma sólida A de BBR-UDCA o composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, la cápsula de gelatina blanda comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Incluso además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende de aproximadamente 500 a 1.000 mg de la forma sólida A de BBR-UDCA. Incluso además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1.000 mg de forma sólida A de BBR-UDCA.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a la forma sólida A reivindicada para su uso en un método para tratar, reducir o prevenir un trastorno metabólico, una cardiopatía, una enfermedad neurodegenerativa o una hepatopatía, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a la forma sólida A reivindicada para su uso en un método para tratar, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica divulgada en el presente documento o una forma farmacéutica unitaria divulgada en el presente documento, eficaz para tratar, prevenir o reducir una o más enfermedades o trastornos seleccionados entre esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatopatías colestásicas, enfermedad de injerto contra huésped del hígado, colangitis esclerosante primaria, hepatopatías crónicas asociadas a virus, hepatopatías relacionadas con el alcohol, enfermedades o trastornos metabólicos tales como prediabetes, diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia diabética, dislipidemia en pacientes intolerantes a las estatinas, obesidad o una enfermedad o trastorno relacionado con las mismas en un mamífero, incluido un ser humano.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es hepatopatías colestásicas, enfermedad de injerto contra huésped del hígado, hepatopatías crónicas asociadas a virus o hepatopatías relacionadas con el alcohol, o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es esteatosis hepática, NAFLD o NASH, o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es NAFLD o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es NASH, o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es colangitis esclerosante primaria o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es hipercolesterolemia o una enfermedad o trastorno relacionado. En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es prediabetes, diabetes o hiperlipidemia, dislipidemia diabética o dislipidemia, o una enfermedad o trastorno relacionado, en pacientes intolerantes a las estatinas.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es obesidad, o una enfermedad o trastorno relacionado.
En ciertas realizaciones, además de ursodesoxicolato de berberina, se administra al sujeto uno o más agentes terapéuticamente eficaces.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una forma sólida de BBR-UDCA, en donde la forma sólida no es higroscópica.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una forma sólida de BBR-UDCA, en donde la forma sólida comprende una pluralidad de pequeños cristalitos de BBR-UDCA.
En otro aspecto más, la invención se refiere, en general, a un método para preparar la forma A de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con codisolventes de un disolvente orgánico y H2O, en donde la actividad de agua es mayor que aproximadamente 0,4; agitar la mezcla a temperatura ambiente, filtrar la mezcla para obtener una torta de filtración; lavar la torta de filtración con agua destilada; y eliminar el agua para obtener la forma A de ursodesoxicolato de berberina.
El disolvente orgánico es EtOH.
La proporción EtOH:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:30. En ciertas realizaciones, la proporción EtOH:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:20. En ciertas realizaciones, la proporción EtOH:H2O (v/v) es aproximadamente 1:10.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 horas.
La eliminación de agua se realiza hasta que el contenido de agua sea de aproximadamente el 10 % o menos para obtener la forma A del ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma B de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con acetonitrilo/H2O, en donde la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; y evaporar lentamente para eliminar el acetonitrilo/H2O para obtener la forma B de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es aproximadamente 1:1.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma C de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con alcohol isopropílico/acetato de isopropilo, en donde la proporción alcohol isopropílico:acetato de isopropilo (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; y evaporar lentamente para eliminar el alcohol isopropílico/acetato de isopropilo para obtener la forma C de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la proporción alcohol isopropílico:acetato de isopropilo (v/v) es de aproximadamente 1:1. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma D de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: formar una mezcla de forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con un disolvente orgánico o un co-disolvente de disolvente orgánico/agua que tenga una actividad de agua menor a aproximadamente 0,2; agitar la mezcla a temperatura ambiente; y filtrar la mezcla para obtener la forma D de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, se forma una mezcla de forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con acetato de etilo.
En ciertas realizaciones, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. En ciertas realizaciones, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas. En ciertas realizaciones, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 horas.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma E de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; y realizar una difusión de vapor en sólidos en una atmósfera de diclorometano para obtener la forma E de ursodesoxicolato de berberina.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma H de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: disolver una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina en acetonitrilo/H2O, en donde la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; evaporar lentamente el acetonitrilo/H2O; recoger el precipitado por filtración; calentar el precipitado obtenido a aproximadamente 100 °C; y enfriar el precipitado calentado a temperatura ambiente para obtener la forma H de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la proporción acetonitrilo:H2O (v/v) es aproximadamente 1:1.
En ciertas realizaciones, el precipitado obtenido se calienta durante de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 horas.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma I de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: disolver una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina en tetrahidrofurano/H2O, en donde la proporción tetrahidrofurano:H2O (v/v) es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1; evaporar lentamente el tetrahidrofurano/H2O; y recoger el precipitado por filtración para obtener la forma I de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la proporción de tetrahidrofurano:H2O (v/v) es aproximadamente 1:1.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma J de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; calentar la forma A de ursodesoxicolato de berberina a aproximadamente 100 °C en N2; y enfriar el ursodesoxicolato de berberina calentado bajo N2a temperatura ambiente para obtener la forma J de ursodesoxicolato de berberina. En ciertas realizaciones, la forma A de ursodesoxicolato de berberina se calienta en N2durante de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 horas.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma P de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; suspender la forma A de ursodesoxicolato de berberina en MeOH/metil etil cetona o MeOH/metil terc-butil éter, en donde la proporción MeOH:metil etil cetona (v/v) es de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:10 o MeOH:metil terc-butil éter (v/v) es de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:10 a aproximadamente 50 °C; y recoger el sólido para obtener la forma P de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la suspensión se realiza durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas. En ciertas realizaciones, la proporción MeOH: metil terc-butil éter (v/v) es 1:9.
En ciertas realizaciones, la proporción MeOH: metiletilcetona (v/v) es 1:9.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma W de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; suspender la forma A de ursodesoxicolato de berberina en ciclohexanona/n-butilacetato, en donde la proporción ciclohexanona:n-butilacetato (v/v) es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5 a temperatura ambiente; y recoger el sólido para obtener la forma W de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la proporción ciclohexanona:acetato de n-butilo (v/v) es aproximadamente 1:4.
En ciertas realizaciones, la suspensión se realiza durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas. Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, un método para preparar la forma X de ursodesoxicolato de berberina. El método incluye: proporcionar la forma A de ursodesoxicolato de berberina; disolver la forma A de ursodesoxicolato de berberina en n-butanol; evaporar lentamente el n-butanol a temperatura ambiente; y recoger el precipitado por filtración para obtener la forma X de ursodesoxicolato de berberina.
En ciertas realizaciones, la evaporación de n-butanol a temperatura ambiente se realiza durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas.
Se contempla que una cualquiera de las formas sólidas de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento puede existir en presencia de cualquier otra de las formas físicas o mezclas de las mismas. Por consiguiente, se proporciona la forma cristalina o la forma amorfa de BBR-UDCA o una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina o la forma amorfa de BBR-UDCA como se describe en el presente documento, en donde la forma cristalina o amorfa está presente en una forma sólida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física de BBR-UDCA. Por ejemplo, se divulga una forma sólida de BBR-UDCA que comprende una forma cristalina de BBR-UDCA que tiene uno cualquiera de los patrones de difracción de rayos X en polvo divulgados en el presente documento, en donde la forma sólida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física de BBR-UDCA.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la forma A de BBR-UDCA, en donde la forma es sustancialmente pura.
Un aspecto adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A de BBR-UDCA como se describe en el presente documento, en donde la forma cristalina es sustancialmente pura. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar la forma cristalina A de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar la forma cristalina A de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la forma cristalina es sustancialmente pura. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica preparada combinando la forma cristalina A de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica preparada combinando la forma cristalina A de BBR-UDCA como se divulga en el presente documento y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en donde la forma cristalina es sustancialmente pura. En un aspecto adicional, la invención proporciona una forma farmacéutica oral que comprende la forma cristalina A de BBR-UDCA o composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, la forma farmacéutica oral es un comprimido o cápsula.
Los compuestos marcados isotópicamente también están dentro del alcance de la presente divulgación. Como se usa en el presente documento, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto divulgado en el presente documento en el que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F y<36>Cl, respectivamente.
Al etiquetar isotópicamente los compuestos divulgados en el presente documento, estos pueden ser útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los compuestos marcados con tritio (<3>H) y carbono-14 (<14>C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio (<2>H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida mediain vivoo requisitos de dosis reducidos y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente divulgados en el presente documento, incluidas sus sales farmacéuticas, ésteres y profármacos, se pueden preparar mediante cualquier medio conocido en la técnica.
Además, la sustitución del hidrógeno normalmente abundante (<1>H) por isótopos más pesados tales como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, por ejemplo, como resultado de mejores propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME), creando fármacos con eficacia, seguridad y/o tolerabilidad mejoradas. También se pueden obtener beneficios a partir del reemplazo de<12>C, normalmente abundante, por<13>C. Véase los documentos WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 y WO 2007/016431.
Las formulaciones posibles incluyen aquellas adecuadas para administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica (incluida la administración transdérmica, intranasal y por inhalación). Los medios de administración más adecuados para un paciente en particular dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección que se esté tratando o de la naturaleza de la terapia que se esté usando y de la naturaleza del compuesto activo.
Los siguientes ejemplos tienen como objetivo ilustrar la puesta en práctica de la invención y no limitarla de ningún modo.
Ejemplos
Los ejemplos a continuación, incluida la preparación y el análisis, ilustran y ejemplifican aún más aspectos y realizaciones particulares de la invención. Los siguientes ejemplos son sólo ejemplos de la presente invención en la medida en que se relacionan con la forma cristalina A como se define en las reivindicaciones 1-10.
Método general 1. Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Los datos de XRPD se recopilaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.
Método de instrumento
Los patrones de XRPD se recopilaron en un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, una rendija de divergencia de haz automática y un detector PSD Vantec-1. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se establecieron a 45 kV y 40 mA respectivamente. El difractómetro se alineó y se realizó una verificación de calibración utilizando un material de referencia de corindón el día de la recopilación de datos. Los parámetros de XRPD usados se enumeran en latabla 1. Los datos fueron recopilados y analizados mediante el software Data Viewer.
Tabla 1. Parámetros para las pruebas de XRPD
Método general 2. Difracción de rayos X de monocristal (SCXRD)
Los datos de SCXRD se recopilaron a 153 K usando el difractómetro BRUKER D8 VENTURE (radiación Mo/K�,� = 0,710Å). La imagen microscópica de luz polarizada se capturó usando el estereomicroscopio Shanghai Cewei PXS9-T.
Método general 3. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
La DSC se realizó usando un TA Q200/Q2000 de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en latabla 2.
Tabla 2. Parámetros para las pruebas de DSC
Método general 4. Análisis termogravimétrico (TGA)
Los datos de TGA se recopilaron usando un TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en latabla 3.
Tabla 3. Parámetros para las pruebas de TGA
Método general 5. Sorción dinámica de vapor (DVS)
La DVS se midió a través de un DVS Intrinsic de SMS (Surface Measurement Systems). Los parámetros para la prueba de DVS se enumeran en latabla 4.
Tabla 4. Parámetros para las pruebas de DVS
(continuación)
P á t V l
Método general 6. Resonancia magnética nuclear (RMN) en solución
La RMN en solución se recopiló en un espectrómetro de RMN Bruker 400M usando DMSO-d6.
Método general 7. Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)
Se utilizó HPLC Agilent 1260/1100 y las condiciones cromatográficas detalladas para la medición de pureza y solubilidad se enumeran en latabla 5.
Tabla 5. Métodos HPLC-DAD para pruebas de pureza y solubilidad
y ( )
Tabla 6. Métodos HPLC-ELSD para pruebas de solubilidad
Parámetros Detector ELSD Agilent 1100
Forma A de ursodesoxicolato de berberina
Preparación y caracterización de la forma A
Se añadieron 5 g de BBR-UDCA (forma cristalina mixta o amorfa) a 20 ml de EtOH/H2O (1:10, v/v). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a continuación la mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con agua destilada. Se obtuvo la forma A (4,3 g).
Análisis por XRPD y TGA de la forma A
El patrón de XRPD(Figura 1)comprendía picos a valores de 2θ de 3,98, 7,06, 7,34, 7,93, 8,79, 9,47, 11,70, 11,94, 12,34, 12,55, 13,90, 14,17, 15,14, 15,50, 16,16, 16,54, 16,78, 17,53, 17,67, 18,23, 19,03, 19,98, 20,87, 21,13, 21,96, 23,49, 24,24, 24,97, 25,50, 26,63, 27,60, 28,06, 28,63, 29,40 y 30,49°. La superposición de XRPD(Figura 12)mostró que el patrón de XRPD experimental de esta muestra coincidía bien con el patrón calculado derivado de la estructura monocristalina, lo que indica que la muestra era un heminonahidrato. Los datos de TGA se muestran en laFigura 28. Se observó una pérdida de peso del 9,4 % (la pérdida de peso teórica del heminonahidrato fue del 10,0 %) hasta 100 °C.
Forma B de ursodesoxicolato de berberina
Preparación y caracterización de la forma B
Se disolvieron 5 g de BBR-UDCA en solución en ACN/H2O (1:1, v/v). El tipo B (1,6 g) se obtuvo mediante evaporación lenta de la solución en ACN/H2O (1:1, v/v).
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma B
El patrón de XRPD(Figura 2)comprendía picos a valores de 2θ de 7,39, 9,31, 12,41, 13,14, 14,37, 14,76, 15,53, 18,65, 21,79, 22,87, 25,27, 25,53 y 28,12°. Los datos de TGA/DSC se muestran en la de XRPD(Figura 1).
Se observó una pérdida de peso del 12,2 % al calentar hasta 150 °C. Se observaron dos endotermas a 78,1 °C y 91,2 °C (temperaturas de inicio).
Forma C de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma C
El tipo C de BBR-UDCA (1,8 g) se obtuvo mediante evaporación lenta de una solución en alcohol isopropílico/acetato de isopropilo (IPA/IPAc) (1:1, v/v) de 5 g de BBR-UDCA.
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma C
El patrón de XRPD(Figura 3)comprendía picos a valores de 2θ de 7,23, 10,42, 12,10, 13,37, 14,24, 14,48, 15,28, 15,95, 17,00, 18,17, 20,12, 21,77 y 25,47°. Los datos de TGA/DSC(Figura 21)mostraron una pérdida de peso del 11,6 % al calentarse hasta 150 °C con dos endotermas a 68,4 °C y 183,3 °C (temperaturas de inicio).
Forma D de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma D
Se añadieron 5 g de la forma A de BBR-UDCA a acetato de etilo (aw ≦ 0,2). La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a continuación se filtró la mezcla. Se obtuvo la forma D de BBR-UDCA (4,3 g).
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma D
El patrón de XRPD(Figura 4)comprendía picos a valores de 2θ de 4,24, 6,79, 8,50, 10,25, 11,50, 13,62, 14,74, 15,20, 17,92, 18,39, 22,91 y 25,73°. Los datos de TGA/DSC(Figura 22)mostraron una pérdida de peso del 2,2 % después del calentamiento a 150 °C y una endoterma a 185,2 °C (temperatura de inicio).
Forma E de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma E
Se añadieron 5g de la forma A de BBR-UDCA a una atmósfera de diclorometano (DCM). El tipo E (4,5 g) se obtuvo mediante difusión de vapor en sólidos en DCM después de 24 horas.
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma E
El patrón de XRPD(Figura 5)comprendía picos a valores de 2θ de 8,59, 10,55, 11,36, 11,86, 12,46, 13,08, 13,38, 14,34, 15,57, 17,24, 17,72, 18,43, 19,66, 19,84, 20,35, 20,91, 21,36, 21,95, 23,21, 24,67, 25,04, 25,82, 26,12, 27,01, 27,84, 28,97, 30,35, 33,33, 34,54 y 36,06°.
Forma H de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma H
Se disolvieron 5 g de BBR-UDCA en acetonitrilo/H2O (1:1, v/v). Después de la evaporación lenta de los disolventes, el precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se calentó a 100 °C durante 0,5-2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se obtuvo la forma H de BBR-UDCA (0,8 g).
Análisis de XRPD, DSC y TGA de la forma H
El patrón de XRPD(Figura 6)comprendía picos a valores de 2θ de 13,05, 14,63 y 25,46°. Los datos de TGA/DSC(Figura 23)mostraron una pérdida de peso del 7,9 % después del calentamiento a 150 °C, con una endoterma a 97,1 °C (temperatura de pico) y una endoterma a 138,3 °C (temperatura de inicio).
Forma I de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma I
Se disolvieron 5 g de BBR-UDCA en tetrahidrofurano/H2O (1:1, v/v). Después de la evaporación lenta de los disolventes durante 24 horas, el precipitado se recogió por filtración. Se obtuvo la forma I de BBR-UDCA (0,9 g).Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma I
El patrón de XRPD(Figura 7)comprendía picos a valores de 2θ de 4,19, 7,64, 10,03, 13,32, 13,84, 14,83, 16,73, 22,73, 25,61 y 28,57°. Los datos de TGA/DSC(Figura 24)mostraron una pérdida de peso del 10,7 % después del calentamiento a 150 °C, con una endoterma a 56,2 °C (temperatura de inicio) y una endoterma a 79,6 °C (temperatura de inicio).
Forma J de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma J
5 g de la forma A de BBR-UDCA se calentaron a 100 °C en N2durante 0,5-2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente con protección N2. Se obtuvo la forma J de BBR-UDCA (4,4 g).
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma J
El patrón de XRPD(Figura 8)comprendía picos a valores de 2θ de 4,61, 6,32, 7,38, 8,22, 9,21, 10,57, 11,73, 12,13, 12,62, 12,96, 13,87, 14,55, 14,78, 15,81, 16,48, 17,69, 18,39, 19,01, 20,06, 21,25, 22,13, 23,20, 24,47, 24,89, 26,31, 27,98, 30,25 y 33,35°.
La forma J se convierte en forma A con la exposición al aire.
Forma P de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma P
La forma P de BBR-UDCA (3,8 g) se obtuvo suspendiendo 5 g de la forma A de BBR-UDCA en MeOH/metil etil cetona (1:9, v/v) a 50 °C durante un día.
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma P
El patrón de XRPD(Figura 9)comprendía picos a valores de 2θ de 3,11, 5,01, 5,78, 7,26, 9,20, 10,10, 10,79, 11,65, 13,70, 14,59, 15,22, 16,19, 16,54, 17,05, 18,06, 18,68, 20,52, 21,09, 21,73, 22,49, 24,73, 25,42, 25,94 y 30,11°. Los datos de TGA/DSC(Figura 25)mostraron una pérdida de peso del 8,8 % después de calentar a 150 °C, con una endoterma a 100,3 °C (temperatura de pico), una endoterma a 122,5 °C (temperatura de pico) y 168,7 °C (temperatura de pico).
Forma W de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma W
La forma W de BBR-UDCA (4,0 g) se obtuvo suspendiendo 5,0 g de la forma A de BBR-UDCA en ciclohexanona/acetato de n-butilo (1:4, v/v) a temperatura ambiente durante un día.
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma W
El patrón de XRPD(Figura 10)comprendía picos a valores de 2θ de 6,49, 7,16, 8,51, 10,21, 12,01, 13,13, 13,90, 14,42, 15,18, 15,57, 16,03, 16,45, 16,74, 17,08, 17,85, 18,39, 19,61, 20,43, 21,39, 21,70, 23,51 y 25,21°. Los datos de TGA/DSC(Figura 26)mostraron una pérdida de peso del 7,2 % después de calentar a 110 °C, con una endoterma a 82,1 °C (temperatura de pico) y una endoterma a 106,4 °C (temperatura de pico).
Forma X de ursodesoxicolato de berberina
Preparación de la forma X
Se disolvieron 5 g de la forma A de BBR-UDCA en n-butanol. Después de la evaporación lenta del disolvente a temperatura ambiente durante 24 horas, el precipitado se recogió por filtración. Se obtuvo la forma X de BBR-UDCA (0,8 g).
Análisis por XRPD, DSC y TGA de la forma X
El patrón de XRPD(Figura 11)comprendía picos a valores de 2θ de 3,63, 6,61, 7,24, 10,49, 11,95, 13,51, 14,26, 14,54, 15,14, 16,01, 16,82, 18,28, 20,26, 21,08, 21,49, 21,90, 25,60, 26,40, 27,31, 29,34, 30,59, 31,01, 34,04, 34,68 y 36,91°. Los datos de TGA/DSC(Figura 27)mostraron una pérdida de peso del 17,0 % después de calentar a 140 °C, y se observó una endoterma a 86,7 °C (temperatura de pico) y una endoterma a 189,1 °C (temperatura de pico).Evaluación de estabilidad
Para evaluar la estabilidad física y química de la forma A de BBR-UDCA y la forma D de BBR-UDCA, las muestras se almacenaron a 80 °C (sellada) durante 24 horas, 25 °C/60 % de HR (abierta) y 40 °C/75 % de HR (abierta) durante una semana. Ambas muestras se caracterizaron mediante XRPD y HPLC, y los resultados se resumen en la siguiente tabla. Los resultados de XRPD en la Figura 13 y la Figura 14 no mostraron ningún cambio en la forma cristalina ni para la forma A ni para la forma D en las tres condiciones. La estabilidad física de la forma A fue mejor que la de la forma D basándose en los resultados de estabilidad de 1 semana a 25 °C/60 % de HR (abierta) y 40 °C/75 % de HR (abierta).
Con el resultado de HPLC-DAD, no se observó disminución de la pureza de HPLC para la forma A y se observó una disminución de la pureza (0,5-1,7 % de área) para la forma D en las tres condiciones, lo que indicó una ligera degradación de la forma D.
Tabla 7 Resumen de la evaluación de estabilidad acelerada de las formas A y D
Las muestras de la forma A de BBR-UDCA, la forma D de BBR-UDCA y BBR-UDCA (cristales mixtos sin control de calidad en las formas cristalinas) se almacenaron a 25 °C/60 % de HR (sellada) y a 40 °C/75 % de HR (sellada) durante un mes. Todas las muestras se caracterizaron mediante XRPD y HPLC, y los resultados se resumen en la siguiente tabla. No hay cambios en la forma cristalina ni para la forma A ni para la forma D en las tres condiciones. Tanto la forma A como la forma D mostraron una mejor estabilidad química en comparación con los cristales mixtos de BBR-UDCA.
Tabla 8. Resumen de la evaluación de estabilidad de 1 mes
(continuación)
Evaluación de higroscopicidad
El gráfico de isoterma de sorción dinámica de vapor (DVS) de la forma A de BBR-UDCA se recopiló a 25 °C con diversas humedades, 60 % de HR - 95 % de HR - 0 % de HR - 95 % de HR (60 % de HR era la humedad ambiente). El resultado se muestra en laFigura 15. Como se muestra en el gráfico de DVS, se observó una pérdida de peso escalonada entre el 10 % de HR y el 20 % de HR. Se observó una absorción de agua del 9,9 % a 25 °C/80 % de HR, que coincidió con la pérdida de peso del TGA. La superposición de XRPD que se muestra en laFigura 16indicó que no hubo ningún cambio en la forma del cristal después de la DVS, lo que indicó la buena estabilidad física de la forma A.
Para investigar la higroscopicidad de la forma D de BBR-UDCA, se recopiló un gráfico de isoterma DVS de la forma D a 25 °C entre el 0 y el 95 % de HR. El resultado se muestra en la Figura 17. Se observó una absorción de agua del 4,1 % a 25 °C/80 % de HR, mientras que se observó un aumento evidente con una HR superior al 90 % y una absorción de agua del 24,5 % con una HR del 95 %. El resultado de la prueba de DVS indicó que la forma D se delicuesció en alta humedad.
Microscopía de luz polarizada (PLM)
Se realizaron caracterizaciones PLM de la forma A de BBR-UDCA y la forma D de BBR-UDCA para observar la morfología de las muestras. Se observaron partículas con forma de aguja en la muestra de forma A y el tamaño de partícula fue de 20 μm a 50 μm. Para la muestra de tipo D, el tamaño de partícula fue de aproximadamente 10�m.Solubilidad acuosa en equilibrio
Se pesaron aproximadamente 5 mg de cada tipo de cristal sólido (forma A de BBR-UDCA y forma D de BBR-UDCA, respectivamente) en un frasco separado de 3 ml, se suspendieron en 1 ml de agua, se suspendieron en suspensión espesa (1000 rpm) a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se centrifugaron a 10000 rpm durante 3 minutos. Los sólidos residuales resultantes se caracterizaron mediante XRPD y el sobrenadante se midió mediante HPLC-DAD/ELSD. Debido a la escasa absorción de UV del UDCA, se usó DAD como detector solo para BBR y se usó ELSD tanto para BBR como para UDCA. Como se muestra en laFigura 18, sin importar los tipos de cristales iniciales, el tipo de cristal de ambos sólidos residuales después de la prueba de solubilidad fue la forma A, lo que indica que la forma D se convirtió en la forma A durante el experimento de solubilidad. Con la forma A como material de partida, la solubilidad de BBR fue de 0,35 mg/ml o 0,33 mg/ml usando DAD o ELSD como detectores, respectivamente. La solubilidad del UDCA fue de 0,42 mg/ml, lo que indica que la proporción molar fue de 0,94:1 (BBR:UDCA). Con la forma D como material de partida, la solubilidad de BBR fue de 0,42 mg/ml o 0,41 mg/ml utilizando DAD o ELSD como detectores, respectivamente. La solubilidad del UDCA fue de 0,52 mg/ml, lo que indica que la proporción molar fue de 0,93:1 (BBR:UDCA). La razón de la desviación desde 1:1 puede ser que después de que HTD 1801 se disolvió en agua, se produjo una pequeña cantidad de desproporción y fue difícilmente detectada por XRPD debido a su cantidad limitada.
De acuerdo con los resultados, la forma D presentó una mejor solubilidad en agua que la forma A.
Tabla 9. Resumen de la evaluación de la solubilidad
# usa do S co o detecto
Análisis de la estructura y el crecimiento de monocristales
Se obtuvieron monocristales del compuesto HTD1801 heminonahidrato mediante difusión de vapor en líquidos en un sistema de disolvente de mezcla ACN/H2O(1:5, v:v)/MTBE. La caracterización mediante SCXRD y el análisis de la estructura del monocristal confirmaron que se encuentra en el sistema cristalino monoclínico y en el grupo espacialP21. Hay dos cationes BBR, dos aniones UDCA y nueve moléculas H2O por unidad asimétrica, mientras que cada celda unitaria contiene dos unidades asimétricas, lo que significa que hay cuatro cationes BBR, cuatro aniones UDCA y dieciocho moléculas H2O por celda unitaria. Los aniones UDCA adyacentes y las moléculas H2O están conectados entre sí para formar la estructura supramolecular 3-D con canales lineales 1-D mediante enlaces de hidrógeno intermoleculares (O-H···O) mientras que los cationes BBR se apilan ordenadamente en los canales mediante interacción�-� para formar eventualmente la estructura cristalina 3-D del cristal.
Tabla 10. Información estructural arámetros de refinamiento Para el monocristal heminonahidrato HTD1801
La superposición de XRPD(Figura 12)demostró que el patrón de XRPD de la forma A coincidía bien con el patrón de XRPD del monocristal obtenido. Además, los datos de TGA de la forma A mostraron que se observó una pérdida de peso del 9,4 %, mientras que la pérdida de peso teórica del heminonahidrato fue del 10,0 %. Todos estos resultados indicaron que la forma A era un heminonahidrato de BBR-UDCA.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina, que es la forma A del ursodesoxicolato de berberina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ del grupo que consiste en: 7,06, 7,34, 8,79, 9,47, 11,94, 14,17, 15,50, 16,54 y 16,78, 17,53, 17,67, 18,23, 19,03, 19,98, 20,87, 21,13, 21,96, 23,49, 24,24, 24,97, 25,50, 26,63, 27,60, 28,06, 28,63, 29,40 y 30,49° ±0,2° obtenidos usando radiación Cu Kα ( λ1= 1,540598 Å, λ2= 1,544426 Å, proporción de intensidad λ2/ λ1= 0,50), en donde la forma A del ursodesoxicolato de berberina tiene la fórmula:
- 2. La forma cristalina de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además uno o más picos a valores de 2θ de 3,98, 7,93, 11,70, 12,34, 12,55, 13,90, 15,14 y 16,16° ± 0,2°.
- 3. La forma cristalina de la reivindicación 1 o 2, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a valores de 2θ de 3,98, 7,06, 7,34, 7,93, 8,79, 9,47, 11,70, 11,94, 12,34, 12,55, 13,90, 14,17, 15,14, 15,50, 16,16, 16,54, 16,78, 17,53, 17,67, 18,23, 19,03, 19,98, 20,87, 21,13, 21,96, 23,49, 24,24, 24,97, 25,50, 26,63, 27,60, 28,06, 28,63, 29,40 y 30,49° ± 0,2°.
- 4. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma cristalina secaracteriza porun sistema cristalino monoclínico y un grupo espacial P21.
- 5. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada celda unitaria contiene dos unidades asimétricas y hay dos cationes BBR, dos aniones UDCA y nueve moléculas H2O por unidad asimétrica, y cuatro cationes BBR, cuatro aniones UDCA y dieciocho moléculas H2O por celda unitaria.
- 6. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la forma sólida secaracteriza poruna pureza del 70 % o superior.
- 7. Una composición farmacéutica que comprende la forma A de ursodesoxicolato de berberina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 8. Una forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatopatías colestásicas, enfermedad de injerto contra huésped del hígado, colangitis esclerosante primaria, hepatopatías crónicas asociadas a virus, hepatopatías relacionadas con el alcohol, enfermedades o trastornos metabólicos tales como prediabetes, diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia diabética, dislipidemia en pacientes intolerantes a las estatinas, obesidad o una enfermedad o trastorno relacionado con la misma en un mamífero, incluido un ser humano.
- 9. Una forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad o trastorno es esteatosis hepática, NAFLD o NASH.
- 10. Una forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad o trastorno son hepatopatías colestásicas, enfermedad de injerto contra huésped del hígado, hepatopatías crónicas asociadas a virus o hepatopatías relacionadas con el alcohol.
- 11. Un método para preparar la forma A de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende: formar una mezcla de una forma cristalina y/o amorfa de ursodesoxicolato de berberina con un codisolvente de EtOH y H2O, en donde la actividad de agua es mayor que aproximadamente 0,4; agitar la mezcla a temperatura ambiente durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 horas; filtrar la mezcla para obtener una torta de filtración; lavar la torta de filtración con agua destilada; y eliminar el agua hasta que el contenido de agua sea de aproximadamente el 10 % o menos para obtener la forma A de ursodesoxicolato de berberina, en donde EtOH:H2O v/v es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:30.
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