JP7728295B2 - ベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態ならびにその組成物および方法 - Google Patents

ベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態ならびにその組成物および方法

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Description

＜優先権主張および関連出願＞
本出願は、２０１７年５月１２日に出願された中国出願番号２０１７１０３３５４６７．５に対する優先権の利益を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、固体形態のベルベリンウルソデオキシコール酸、ならびにその医薬組成物、およびその調製方法、およびその治療的使用に関する。特に、本発明は、代謝障害、心臓病、神経変性疾患および肝疾患を含む様々な疾患または障害を治療および／または予防する際に有用であるベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態（例えば、結晶形態または非晶質形態）およびその医薬組成物に関する。
によって表される化合物ベルベリンウルソデオキシコール酸（ＢＢＲ－ＵＤＣＡ）は、国際公開第２０１６／０１５６３４Ａ１号（ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８５３５０、２０１５年７月２８日出願、優先日２０１４年７月２９日）に開示されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。この化合物の調製は、この化合物の特定の有益な生物学的活性と同様にそこに開示された。
固体形態は、医薬品の適切な剤形の開発において特に興味深い。存在する不純物は望ましくない毒性効果を生じる可能性があるため、化合物が臨床研究または市販製品において使用される場合、選択された固体形態を有する化合物を高純度で製造するプロセスがあることが望ましい。臨床試験または安定性試験中に固体形態が一定に保持されない場合、使用または試験される正確な剤形はロットごとに比較できない可能性がある。
特定の固体形態はまた、熱力学的安定性の向上を示す可能性があるか、または大量に高純度でより容易に製造される可能性があり、したがって、医薬製剤に含めることにより適している。さまざまな固体形態の活性医薬成分は、薬物の溶解度、溶解速度、薬物動態、そして最終的には患者におけるその生物学的利用能および有効性の変化をもたらすことができる。特定の固体形態は、吸湿性傾向の欠如、ろ過性、溶解性の改善、およびさまざまな格子エネルギーに起因する溶解速度の向上など、他の有利な物理的特性を示す可能性がある。
したがって、どの固体形態が関心のある各条件および固体形態の変化をもたらすプロセスの下で最も安定であるかを見い出すことは、最終製品がその好ましい固体形態にあることを確実にするために、薬物製造プロセスの設計にとって決定的に重要である。調製および治療用途に適した望ましい物理化学的特性を有する新規固体形態を同定するための継続的な必要性が残っている。
本発明は、高安定性、高結晶性、高純度、低吸湿性、好ましい溶解特性および／または好ましい機械的特性などの１つ以上の望ましい特性を有するＢＢＲ－ＵＤＣＡの新規固体形態（例えば結晶形態）を提供する。特に、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態は、臨床研究、製品製造および治療用途に適した、物理的安定性および／または物理化学的特性の改善を提供する。
本明細書に開示される固体形態は、糖尿病、糖尿病合併症、異脂肪血症、スタチン不耐性患者における異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病性異脂肪血症、肥満、代謝症候群、前糖尿病、心臓病、神経変性疾患、サルコペニア、筋萎縮、炎症、および癌などのさまざまな疾患または障害、ならびに脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患または肝臓の移植片対宿主病などのさまざまな肝臓の疾患または障害を治療するために利用できる。本発明の化合物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患における肝機能の改善にもまた有用である。
一態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０、および３０．４９°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、７．３９、９．３１、１２．４１、１３．１４、１４．３７、１４．７６、１５．５３、１８．６５、２１．７９、２２．８７、２５．２７、２５．５３および２８．１２°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、７．２３、１０．４２、１２．１０、１３．３７、１４．２４、１４．４８、１５．２８、１５．９５、１７．００、１８．１７、２０．１２、２１．７７および２５．４７°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．２４、６．７９、８．５０、１０．２５、１１．５０、１３．６２、１４．７４、１５．２０、１７．９２、１８．３９、２２．９１および２５．７３°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、８．５９、１０．５５、１１．３６、１１．８６、１２．４６、１３．０８、１３．３８、１４．３４、１５．５７、１７．２４、１７．７２、１８．４３、１９．６６、１９．８４、２０．３５、２０．９１、２１．３６、２１．９５、２３．２１、２４．６７、２５．０４、２５．８２、２６．１２、２７．０１、２７．８４、２８．９７、３０．３５、３３．３３、３４．５４、および３６．０６°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、１３．０５、１４．６３、および２５．４６°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．１９、７．６４、１０．０３、１３．３２、１３．８４、１４．８３、１６．７３、２２．７３、２５．６１および２８．５７°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．６１、６．３２、７．３８、８．２２、９．２１、１０．５７、１１．７３、１２．１３、１２．６２、１２．９６、１３．８７、１４．５５、１４．７８、１５．８１、１６．４８、１７．６９、１８．３９、１９．０１、２０．０６、２１．２５、２２．１３、２３．２０、２４．４７、２４．８９、２６．３１、２７．９８、３０．２５および３３．３５°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．１１、５．０１、５．７８、７．２６、９．２０、１０．１０、１０．７９、１１．６５、１３．７０、１４．５９、１５．２２、１６．１９、１６．５４、１７．０５、１８．０６、１８．６８、２０．５２、２１．０９、２１．７３、２２．４９、２４．７３、２５．４２、２５．９４および３０．１１°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、６．４９、７．１６、８．５１、１０．２１、１２．０１、１３．１３、１３．９０、１４．４２、１５．１８、１５．５７、１６．０３、１６．４５、１６．７４、１７．０８、１７．８５、１８．３９、１９．６１、２０．４３、２１．３９、２１．７０、２３．５１および２５．２１°（±０．２°）からなる群から選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．６３、６．６１、７．２４、１０．４９、１１．９５、１３．５１、１４．２６、１４．５４、１５．１４、１６．０１、１６．８２、１８．２８、２０．２６、２１．０８、２１．４９、２１．９０、２５．６０、２６．４０、２７．３１、２９．３４、３０．５９、３１．０１、３４．０４、３４．６８、３６．９１°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの半－九水和物の固体形態に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、本明細書に開示される１つ以上の固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、本明細書に開示される２つ以上の固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの２つ以上を含む組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、代謝障害、心臓疾患、神経変性疾患、または肝疾患を治療、軽減、または予防する方法に関し、この方法は、本明細書に開示される医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、疾患または障害を治療、軽減、または予防する方法に関し、この方法は、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、前糖尿病、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病性異脂肪血症、スタチン不耐性患者の異脂肪血症などの代謝性疾患または障害、肥満、またはヒトを含む哺乳動物におけるその関連疾患または障害から選択される１つ以上の疾患または障害を治療、予防、または軽減するために有効である、本明細書に開示される医薬組成物、または本明細書に開示される単位剤型の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態と、有機溶媒およびＨ２Ｏの共溶媒との混合物を形成する工程であって、水分活性は約０．４より大きい、工程；前記混合物を室温で攪拌する工程；フィルターケーキを得るために前記混合物をろ過する工程；前記フィルターケーキを蒸留水で洗浄する工程、およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを得るために水を除去する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｂを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態と、アセトニトリル／Ｈ２Ｏの混合物を形成する工程であって、ここで、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｂを得るために、ゆっくりと蒸発させてアセトニトリル／Ｈ２Ｏを除去する工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｃを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態とイソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルの混合物を形成する工程であって、ここで、イソプロピルアルコール：酢酸イソプロピル（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程、およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｃを得るために、ゆっくりと蒸発させてイソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルを除去する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｄを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶および／または非晶質形態と、約０．２未満の水分活性を有する有機溶媒または有機溶媒／水共溶媒との混合物を形成する工程；前記混合物を室温で攪拌する工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｄを得るために、前記混合物をろ過する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｅを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｅを得るために、ジクロロメタン雰囲気中で固体蒸気拡散を行う工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｈを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態をアセトニトリル／Ｈ２Ｏに溶解する工程であって、ここで、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程；アセトニトリル／Ｈ２Ｏをゆっくりと蒸発させる工程；ろ過により沈殿物を収集する工程；得られた沈殿物を約１００℃まで加熱する工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｈを得るために、加熱された沈殿物を室温まで冷却する工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｉを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態をテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏに溶解する工程であって、ここで、テトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程；テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏをゆっくりと蒸発させる工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｉを得るために、ろ過により沈殿物を収集する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｊを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態ＡをＮ２中で約１００℃に加熱に工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｊを得るために、加熱したベルベリンウルソデオキシコール酸をＮ２下で室温まで冷却する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｐを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ＭｅＯＨ／メチルエチルケトンまたはＭｅＯＨ／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをスラリー化する工程であって、ここで、約５０℃で、ＭｅＯＨ：メチルエチルケトン（ｖ／ｖ）は約１：８から約１：１０であり、またはＭｅＯＨ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｖ／ｖ）は、約１：８から約１：１０である、工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｐを得るために固形物を収集する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｗを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；シクロヘキサノン／酢酸ｎ－ブチル中でベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをスラリー化する工程であって、ここで、シクロヘキサノン：酢酸ｎ－ブチル（ｖ／ｖ）が室温で約１：３から約１：５である、工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｗを得るために、固形物を収集する工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｘを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをｎ－ブタノールに溶解する工程；室温でゆっくりとｎ－ブタノールを蒸発させる工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｘを得るために、ろ過により沈殿物を収集する工程を含む。
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＢのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＣのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＥのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＨのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＩのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＪのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＰのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＷのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＸのＸＲＰＤパターンの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡおよびＢＢＲ－ＵＤＣＡの半－九水和物単結晶のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。 安定性評価後のＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。 安定性評価後のＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡのＤＶＳグラフの実施形態を示す。 ＤＶＳ試験の前後のＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡのＸＲＰＤパターンのオーバーレイの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤのＤＶＳグラフの実施形態を示す。 溶解度試験後の残留固形物のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの単結晶形態Ａの単位格子を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＣのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＨのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＩのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＰのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＷのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＸのＴＧＡ／ＤＳＣグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡのＴＧＡグラフの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの単結晶形態Ａの顕微鏡写真の実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ（下）およびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ（上）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ（下）およびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ（上）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ（下）およびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ（上）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ（下）およびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ（上）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。 ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの実施形態を示す。
＜定義＞
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その出現ごとに独立している。それにもかかわらず、特に断りのない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。
本明細書で使用される場合、Ｘ線回折ピーク位置に関して「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置および強度の変動性が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．１から０．２°程度のある程度の変動性を示すこと、ならびに回折を測定するために使用されている装置上であることを理解する。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間の変動性ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、および当業者に知られている他の要因による変動性を示すこと、そして定性的手段としてのみ使用されることを理解する。同様に、本明細書で使用される場合、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に関して「本質的に同じ」は、当業者に知られているこれらの分析技術に関連する変動性も包含することもまた意図する。
本明細書で使用する場合、「安定」という用語は、本明細書に開示する目的の１つ以上のためのその製造、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件にさらされても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも１年間、水分または他の化学的反応条件の非存在下で、４０℃以下の温度に保たれても実質的に変化しないものである。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む結晶性固体付加物を指す。溶媒が薬物にしっかりと結合している場合、得られる複合体は、湿度に依存しない明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒の結合が弱い場合、溶媒の含有量は湿度と乾燥条件に依存する。そのような場合、複合体はしばしば非化学量論的である。組み込まれた溶媒が水である場合、そのような付加物は「水和物」と呼ばれる。したがって、「水和物」という用語は、薬物物質と化学量論的または非化学量論的量の水を含む溶媒和物を表す。
本発明の化合物は、その調製に続いて、重量％が９５％以上の組成物を得るために好ましくは単離および精製されて、次いでこれは本明細書に記載のように使用または処方される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、９９％を超える純度である。本明細書で使用される場合、特定の結晶または非晶質形態に関して「実質的に純粋」という用語は、結晶形態または非晶質形態が、化合物の任意の他の物理形態を、重量％で、１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満、さらにより好ましくは１％未満含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、三次元秩序を示す任意の固体物質を指し、非晶質固体物質とは対照的に、明確に定義されたピークを有する特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。
本明細書で使用される場合、「非晶質（アモルファス）」という用語は、三次元秩序を欠く任意の固体物質を指す。場合によっては、非晶質固体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはこれらの手法の組み合わせを含む既知の手法によって特徴付けられる。非晶質固体は、通常１つまたは２つのブロードピーク（つまり、約５°２θ以上のベース幅を有するピーク）で構成される拡散ＸＲＰＤパターンを与える。
本明細書で使用する「多形」という用語は、同じ化合物の異なる結晶形態を指し、同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）を含む他の固体状態の分子形態を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Ｘ線粉末回折パターン」または「ＸＲＰＤパターン」という用語は、実験的に観察された回折図またはそれから導き出されるパラメータを指す。Ｘ線粉末回折パターンは、ピーク位置（横座標）とピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。
本明細書で使用される「２シータ値」または「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験の実験設定に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンの一般的な横座標単位である。実験設定は、入射ビームが特定の格子面と角度シータ（θ）を形成するときに反射が回折される場合、反射ビームは角度２シータ（２θ）で記録される必要がある。本明細書における特定の固体形態の特定の２θ値への言及は、本明細書に記載のＸ線回折実験条件を使用して測定される２θ値（度）を意味することを意図していることが理解されるべきである。例えば、本明細書で説明するように、ＣｕＫα（波長：λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を放射線源として使用した。
本明細書で使用する場合、活性剤の「有効量」という用語は、所望の生物学的応答を誘発するために十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、および患者などの要因に応じて変動し得る。
本明細書で使用される場合、「疾患または障害を治療、軽減、または予防する」という用語は、そのような状態が起こる前または後にそれを改善することを指す。同等の未処理対照と比較した場合に、そのような減少または予防の程度は、標準的な技術によって測定されるように、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」という用語は、対象の医薬品をある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運搬または輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、以下が挙げられる：ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；コーンスターチやポテトスターチなどのデンプン；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターや座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシド共重合体などの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、ならびに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料および芳香料、保存料、および酸化防止剤もまた、組成物中に存在し得る。
本明細書で使用する「十分な量」とは、臨床的に関連性のある様式で糖尿病などの代謝障害を治療、予防、または軽減するために必要とされる、単独または別の治療レジメンと組み合わせた化合物の量を指す。状態の治療的処置のために本発明を実施するために使用される活性化合物の十分な量は、哺乳動物または患者の投与方法、年齢、体重、および一般的な健康状態に応じて変動する。最終的に、処方者が適切な量と投与計画を決定する。 加えて、有効量は、規制当局（米国食品医薬品局など）によって決定および承認された患者の治療において安全かつ有効な化合物の量であり得る。
本明細書で使用する「低用量」とは、任意のヒトの疾患または状態の治療のための所定の投与経路用に処方された特定の化合物の最低標準推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％さえ）少ないことを指す。例えば、グルコースレベルを低下させ、吸入による投与用に製剤化された薬剤の低用量は、経口投与用に製剤化された同じ薬剤の低用量とは異なる。
本明細書で使用される「高用量」とは、任意のヒトの疾患または状態の治療のための特定の化合物の最高の標準推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％、２００％、または３００％さえ）多いことを意味する。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指し、これは、特定の治療のレシピエントである。典型的には、用語「被験者」および「患者」は、本明細書では、ヒト被験者に関して交換可能に使用される。
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、高安定性、高結晶性、高純度、低吸湿性、好ましい溶解、および／または好ましい機械的特性などの１つ以上の望ましい特性を有するベルベリンウルソデオキシコール酸（ＢＢＲ－ＵＤＣＡ）の新規固体形態（例えば、結晶形態）の予期せぬ発見に一部基づいている。特に、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態は、臨床研究、製品製造および治療用途のために適している物理的安定性および／または物理化学的特性の改善を提供する。
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの複数の固体形態が特定されているが、各固体形態は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）ピークまたは２つ以上のピークの組み合わせ；熱重量分析（ＴＧＡ）；示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；動的蒸気収着（ＤＶＳ）；偏光顕微鏡（ＰＬＭ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；および核磁気共鳴（ＮＭＲ）などであるがこれらに限定されない、単独または組み合わせの異なる分析パラメータによって独自に特定できる。
本明細書に開示される化合物、医薬組成物および方法によって治療および／または予防され得る疾患および障害には、糖尿病、糖尿病合併症、異脂肪血症、スタチン不耐性患者の異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病性異脂肪血症、肥満、代謝症候群、前糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心臓病、神経変性疾患、サルコペニア、筋萎縮、炎症、癌ならびに肝臓の疾患および状態、例えば、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患または肝臓の移植片対宿主病などが含まれる。本発明の化合物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患における肝機能の改善にも有用である。
一態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０、および３０．４９°（±０．２°）からなる群から選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、３．９８、７．０６、７．３４、８．７９および１６．５４°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、３．９８、７．０６、７．３４、８．７９、９．４７、１１．９４、１３．９０、１４．１７、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８および１７．６７°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０および３０．４９°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）はＢＢＲ－ＵＤＣＡの水和物である。特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの半－九水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は結晶性である。特定の実施形態では、結晶形態は、単斜晶系およびＰ２１空間群を特徴とする。結晶形態の特定の実施形態では、各単位格子は２個の非対称単位を含み、非対称単位ごとに２個のＢＢＲカチオン、２個のＵＤＣＡアニオンおよび９個のＨ２Ｏ分子、および単位格子ごとに４個のＢＢＲカチオン、４個のＵＤＣＡアニオンおよび１８個のＨ２Ｏ分子が存在する（図１９）。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、図１に提示されたものと本質的に同じ回折角２θでピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、７．３９、９．３１、１２．４１、１３．１４、１４．３７、１４．７６、１５．５３、１８．６５、２１．７９、２２．８７、２５．２７、２５．５３および２８．１２°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、９．３１、１２．４１、１５．５３、１８．６５、２１．７９、２２．８７、および２５．５３°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、７．３９、９．３１、１２．４１、１３．１４、１４．３７、１４．７６、１５．５３、１８．６５、２１．７９、２２．８７、２５．２７、２５．５３および２８．１２°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、図２に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、約７８．１℃（開始温度）の吸熱および約９１．２℃（開始温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、図２０に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、７．２３、１０．４２、１２．１０、１３．３７、１４．２４、１４．４８、１５．２８、１５．９５、１７．００、１８．１７、２０．１２、２１．７７、および２５．４７°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、７．２３、１２．１０、１３．３７、１５．２８、１８．１７および２１．７７°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、７．２３、１０．４２、１２．１０、１３．３７、１４．２４、１４．４８、１５．２８、１５．９５、１７．００、１８．１７、２０．１２、２１．７７および２５．４７°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、図３に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、約６８．４℃（開始温度）の吸熱および約１８３．３℃（開始温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、図２１に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．２４、６．７９、８．５０、１０．２５、１１．５０、１３．６２、１４．７４、１５．２０、１７．９２、１８．３９、２２．９１、および２５．７３°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、４．２４、６．７９、８．５０、１３．６２および１５．２０°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、４．２４、６．７９、８．５０、１０．２５、１１．５０、１３．６２、１４．７４、１５．２０、１７．９２および２５．７３°±（０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、４．２４、６．７９、８．５０、１０．２５、１１．５０、１３．６２、１４．７４、１５．２０、１７．９２、１８．３９、２２．９１および２５．７３°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は無水ベルベリンウルソデオキシコール酸である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は結晶性である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、図４に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、約１８５．２℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、図２２に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、８．５９、１０．５５、１１．３６、１１．８６、１２．４６、１３．０８、１３．３８、１４．３４、１５．５７、１７．２４、１７．７２、１８．４３、１９．６６、１９．８４、２０．３５、２０．９１、２１．３６、２１．９５、２３．２１、２４．６７、２５．０４、２５．８２、２６．１２、２７．０１、２７．８４、２８．９７、３０．３５、３３．３３、３４．５４および３６．０６°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、１１．３６、１７．２４、１７．７２および２０．９１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、１０．５５、１１．３６、１２．４６、１３．０８、１３．３８、１４．３４、１７．２４、１７．７２、１９．６６、１９．８４、２０．３５、２０．９１、２１．３６および２１．９５°（±０．２°）の２θ値においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、８．５９、１０．５５、１１．３６、１１．８６、１２．４６、１３．０８、１３．３８、１４．３４、１５．５７、１７．２４、１７．７２、１８．４３、１９．６６、１９．８４、２０．３５、２０．９１、２１．３６、２１．９５、２３．２１、２４．６７、２５．０４、２５．８２、２６．１２、２７．０１、２７．８４、２８．９７、３０．３５、３３．３３、３４．５４および３６．０６°（±０．２°）の２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は結晶性である。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、図５に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、１３．０５、１４．６３および２５．４６°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、１３．０５、１４．６３および２５．４６°（±０．２°）の２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、図６に提示されるものと本質的に同じ回折角２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、約９７．１℃（ピーク温度）の吸熱および約１３８．３℃（開始温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、図２３に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．１９、７．６４、１０．０３、１３．３２、１３．８４、１４．８３、１６．７３、２２．７３、２５．６１および２８．５７°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、７．６４、１０．０３、１３．３２、１６．７３および２２．７３°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、４．１９、７．６４、１０．０３、１３．３２、１３．８４、１４．８３、１６．７３、２２．７３、２５．６１および２８．５７°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、図７に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、約５６．２℃（開始温度）の吸熱および約７９．６℃（開始温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、図２４に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、４．６１、６．３２、７．３８、８．２２、９．２１、１０．５７、１１．７３、１２．１３、１２．６２、１２．９６、１３．８７、１４．５５、１４．７８、１５．８１、１６．４８、１７．６９、１８．３９、１９．０１、２０．０６、２１．２５、２２．１３、２３．２０、２４．４７、２４．８９、２６．３１、２７．９８、３０．２５および３３．３５°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、４．６１、１０．５７、１４．７８、１９．０１および２６．３１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、４．６１、７．３８、８．２２、９．２１、１０．５７、１４．５５、１４．７８、１６．４８、１７．６９、１９．０１、２０．０６、２４．４７、および２６．３１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、４．６１、６．３２、７．３８、８．２２、９．２１、１０．５７、１１．７３、１２．１３、１２．６２、１２．９６、１３．８７、１４．５５、１４．７８、１５．８１、１６．４８、１７．６９、１８．３９、１９．０１、２０．０６、２１．２５、２２．１３、２３．２０、２４．４７、２４．８９、２６．３１、２７．９８、３０．２５および３３．３５°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は無水ベルベリンウルソデオキシコール酸である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、図８に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．１１、５．０１、５．７８、７．２６、９．２０、１０．１０、１０．７９、１１．６５、１３．７０、１４．５９、１５．２２、１６．１９、１６．５４、１７．０５、１８．０６、１８．６８、２０．５２、２１．０９、２１．７３、２２．４９、２４．７３、２５．４２、２５．９４および３０．１１°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、５．０１、５．７８、１１．６５、１７．０５、１８．６８および２０．５２°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、５．０１、５．７８、７．２６、９．２０、１０．１０、１０．７９、１１．６５、１３．７０、１４．５９、１５．２２、１６．１９、１６．５４、１７．０５、１８．６８、２０．５２および２５．９４°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、３．１１、５．０１、５．７８、７．２６、９．２０、１０．１０、１０．７９、１１．６５、１３．７０、１４．５９、１５．２２、１６．１９、１６．５４、１７．０５、１８．０６、１８．６８、２０．５２、２１．０９、２１．７３、２２．４９、２４．７３、２５．４２、２５．９４、および３０．１１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、図９に提示されるものと本質的に同じ回折角２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は約１００．３℃（ピーク温度）の吸熱、約１２２．５℃（ピーク温度）の吸熱、および約１６８．７℃（ピーク温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、図２５に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、６．４９、７．１６、８．５１、１０．２１、１２．０１、１３．１３、１３．９０、１４．４２、１５．１８、１５．５７、１６．０３、１６．４５、１６．７４、１７．０８、１７．８５、１８．３９、１９．６１、２０．４３、２１．３９、２１．７０、２３．５１および２５．２１°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、６．４９、７．１６、１２．０１、１３．１３、１５．１８、１６．４５、１７．８５、２１．３９および２５．２１°（±０．２°）の２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、６．４９、７．１６、８．５１、１０．２１、１２．０１、１３．１３、１３．９０、１４．４２、１５．１８、１５．５７、１６．０３、１６．４５、１６．７４、１７．０８、１７．８５、１８．３９、１９．６１、２０．４３、２１．３９、２１．７０、２３．５１、および２５．２１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の態様において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、図１０に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、約８２．１℃（ピーク温度）の吸熱および約１０６．４℃（ピーク温度）の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、図２６に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘである固体形態に関し、これは、Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた、３．６３、６．６１、７．２４、１０．４９、１１．９５、１３．５１、１４．２６、１４．５４、１５．１４、１６．０１、１６．８２、１８．２８、２０．２６、２１．０８、２１．４９、２１．９０、２５．６０、２６．４０、２７．３１、２９．３４、３０．５９、３１．０１、３４．０４、３４．６８および３６．９１°（±０．２°）からなる群より選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、３．６３、７．２４、１１．９５、１３．５１、１４．５４、１５．１４、１８．２８、２１．９０、および２５．６０°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、３．６３、６．６１、７．２４、１０．４９、１１．９５、１３．５１、１４．２６、１４．５４、１５．１４、１６．０１、１６．８２、１８．２８、２０．２６、２１．０８、２１．４９、２１．９０、２５．６０、２６．４０、２７．３１、２９．３４、３０．５９、３１．０１、３４．０４、３４．６８および３６．９１°（±０．２°）の２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、図１１に提示されたものと本質的に同じ回折角２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、約８６．７℃（ピーク温度）での吸熱および約１８９．１℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、図２７に提示されたものと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。
特定の実施形態では、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、７０％以上の純度を特徴とする。
特定の実施形態において、固体形態（ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ）は、９５％以上の純度を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の半－九水和物の固体形態に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、本明細書に開示される１つ以上の固体形態（例えば、１つ以上の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸ）を含む組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、本明細書に開示される２つ以上の固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの２つ以上）を含む組成物に関する。
本明細書に開示される１つ以上（または２つ以上）の固体形態を含む組成物は、必要に応じてさらなる薬剤を含み得る。
特定の実施形態において、組成物は、ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、１つ以上の他の治療的に有効な薬剤をさらに含む。
特定の実施形態において、組成物は、ビタミンＤ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む。
特定の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸、Ｓ－アデノシルメチオニン、Ｎ－アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、およびレスベラトロールからなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｂおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｃおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｅおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｈおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される１つ以上の固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される２つ以上の固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの２つ以上）を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、１つ以上の他の治療的に有効な薬剤をさらに含む。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ビタミンＤ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、オメガ－３脂肪酸、Ｓ－アデノシルメチオニン、Ｎ－アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、およびレスベラトロールからなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
特定の実施形態では、単位剤形は経口剤形である。
任意の適切な剤形を利用することができる。特定の実施形態では、単位剤形は錠剤である。特定の実施形態では、単位剤形はカプセルである。特定の実施形態では、単位剤形は特定の量の懸濁液である。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態または医薬組成物のいずれかを含む錠剤を提供する。例えば、一実施形態では、錠剤は、約１から約１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。さらに、例えば、錠剤は、約５０から約５００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、ＷおよびＸの１つ以上）。なおさらに、例えば、錠剤は、約５００から１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、１つ以上の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸ）を含む。なおさらに、例えば、錠剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態または本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むソフトゼラチンカプセルを提供する。例えば、一実施形態では、ソフトゼラチンカプセルは、約１から約１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。さらに、例えば、ソフトゼラチンカプセルは、約５０から約５００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。さらに、例えば、ソフトゼラチンカプセルは、約５００から１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。なおさらに、例えば、ソフトゼラチンカプセルは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、およびＸの１つ以上）を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、代謝障害、心臓疾患、神経変性疾患、または肝疾患を治療、軽減、または予防する方法に関し、この方法は、それを必要とする被験体に本明細書に開示される医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、本明細書に開示される医薬組成物または単位剤形の治療有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳動物における脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、前糖尿病、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病性異脂肪血症、スタチン不耐性患者の異脂肪血症などの代謝性疾患または障害、肥満、またはその関連疾患もしくは障害から選択される１つ以上の疾患または障害の治療、予防、または軽減に有効である、疾患または障害を治療、軽減、または予防する方法に関する。
特定の実施形態では、疾患または障害は、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患もしくはアルコール関連肝疾患、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、脂肪肝、ＮＡＦＬＤもしくはＮＡＳＨ、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、ＮＡＦＬＤ、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＳＨ、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、原発性硬化性胆管炎、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、高コレステロール血症、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態において、疾患または障害は、スタチン不耐性患者における、前糖尿病、糖尿病もしくは高脂血症、糖尿病性脂質異常症、または脂質異常症、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、肥満、または関連する疾患もしくは障害である。
特定の実施形態において、被験体は、ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、１つ以上の他の治療的に有効な薬剤を投与される。
特定の実施形態では、本発明は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態に関し、ここで、固体形態は非吸湿性である。
特定の実施形態において、本発明は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態に関し、ここで、固体形態は無水である。
特定の実施形態において、本発明は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態に関し、ここで、固体形態は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの複数の小さな結晶子を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態と、有機溶媒およびＨ２Ｏの共溶媒との混合物を形成する工程であって、水分活性は約０．４より大きい、工程；混合物を室温で攪拌する工程；フィルターケーキを得るために混合物をろ過する工程；フィルターケーキを蒸留水で洗浄する工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを得るために水を除去する工程を含む。
特定の実施形態において、有機溶媒はＥｔＯＨである。
特定の実施形態では、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は、約１：５～約１：３０である。特定の実施形態では、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：１０～約１：２０である。特定の実施形態では、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：１０である。
特定の実施形態において、混合物は室温で約１～約２４時間撹拌される。特定の実施形態では、混合物は室温で約２～約７時間撹拌される。特定の実施形態では、混合物は室温で約３～約５時間撹拌される。
特定の実施形態では、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを得るために、水分含有量が約１０％以下になるまで水が除去される。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｂを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態とアセトニトリル／Ｈ２Ｏの混合物を形成する工程であって、ここで、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程、および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｂを得るために、ゆっくりと蒸発させてアセトニトリル／Ｈ２Ｏを除去する工程を含む。
特定の実施形態では、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：１である。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｃを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態とイソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルの混合物を形成工程であって、ここで、イソプロピルアルコール：酢酸イソプロピル（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程、および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｃを得るために、ゆっくりと蒸発させてイソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルを除去する工程を含む。
特定の実施形態では、イソプロピルアルコール：酢酸イソプロピル（ｖ／ｖ）は約１：１である。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｄを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態と、約０．２未満の水分活性を有する有機溶媒または有機溶媒／水共溶媒との混合物を形成する工程；混合物を室温で攪拌する工程；および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｄを得るために、混合物をろ過する工程を含む。
特定の実施形態では、結晶形態および／または非晶質形態のベルベリンウルソデオキシコール酸と酢酸エチルとの混合物が形成される。
特定の実施形態において、混合物は室温で約１～約２４時間撹拌される。特定の実施形態では、混合物は室温で約２～約７時間撹拌される。特定の実施形態では、混合物は室温で約３～約５時間撹拌される。
さらに別の態様において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｅを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程、およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｅを得るために、ジクロロメタン雰囲気中で固体蒸気拡散を行う工程を含む。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｈを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および／または非晶質形態をアセトニトリル／Ｈ２Ｏに溶解する工程であって、ここで、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程；アセトニトリル／Ｈ２Ｏをゆっくりと蒸発させる工程；得られた沈殿物を約１００℃に加熱する工程、および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｈを得るために、加熱された沈殿物を室温まで冷却する工程を含む。
特定の実施形態において、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：１である。
特定の実施形態では、得られた沈殿物は約０．５～約２時間加熱される。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｉを調製する方法に関する。この方法は、結晶形態および／または非晶質形態のベルベリンウルソデオキシコール酸をテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏに溶解する工程であって、テトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：２から約２：１である、工程；テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏをゆっくりと蒸発させる工程；ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｉを得るために、ろ過により沈殿物を収集する工程を含む。
特定の実施形態において、テトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）は約１：１である。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｊを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態ＡをＮ２中で約１００℃に加熱する工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｊを得るために、加熱したベルベリンウルソデオキシコール酸をＮ２下で室温まで冷却する工程を含む。
特定の実施形態において、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａは、Ｎ２中で約０．５から約２時間加熱される。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｐを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ＭｅＯＨ／メチルエチルケトンまたはＭｅＯＨ／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中でベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをスラリー化する工程であって、ここで、約５０℃で、ＭｅＯＨ：メチルエチルケトン（ｖ／ｖ）は約１：８から約１：１０であるか、またはＭｅＯＨ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｖ／ｖ）は、約１：８から約１：１０である、工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｐを得るために、固形物を収集する工程を含む。
特定の実施形態において、スラリー化は約６～約３６時間行われる。
特定の実施形態において、ＭｅＯＨ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｖ／ｖ）は１：９である。
特定の実施形態において、ＭｅＯＨ：メチルエチルケトン（ｖ／ｖ）は１：９である。
さらに別の態様では、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｗを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；シクロヘキサノン／酢酸ｎ－ブチル中でベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをスラリー化する工程であって、シクロヘキサノン：酢酸ｎ－ブチル（ｖ／ｖ）が室温で約１：３から約１：５である、工程；およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｗを得るために固形物を収集する工程を含む。
特定の態様において、シクロヘキサノン：酢酸ｎ－ブチル（ｖ／ｖ）は約１：４である。
特定の実施形態において、スラリー化は約６～約３６時間行われる。
さらに別の実施形態において、本発明は、一般に、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｘを調製する方法に関する。この方法は、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを供給する工程；ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａをｎ－ブタノールに溶解する工程；室温でゆっくりとｎ－ブタノールを蒸発させる工程、およびベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｘを得るために、ろ過によって沈殿物を収集する工程を含む。
特定の実施形態では、室温でのｎ－ブタノールの蒸発は、約６～約３６時間実施される。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの固体形態のいずれか１つが、任意の他の物理形態またはそれらの混合物の存在下で存在できることを企図する。したがって、一実施形態では、本発明は、本明細書に記載のＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態、またはＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を提供し、この結晶形態または非晶質形態は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの任意の他の他の物理形態の重量の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満を含む固体形態で存在する。例えば、一実施形態は、本明細書に開示される粉末Ｘ線回折パターンのいずれか１つを有するＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態を含む固体形態のＢＢＲ－ＵＤＣＡであり、この固体形態は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの任意の他の物理形態の重量の９５％未満、９０未満％、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、３未満または１％未満を含む。
特定の実施形態において、本発明は、上記で言及したＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態のいずれかに関し、形態は実質的に純粋である（すなわち、実質的に純粋な結晶形態または実質的に純粋な非晶質形態）。
本発明のさらなる態様は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を提供し、結晶形態または非晶質形態は実質的に純粋である。さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態と薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを組み合わせることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を組み合わせることを含む医薬組成物を調製する方法を提供し、結晶形態または非晶質形態は実質的に純粋である。さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態と薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを組み合わせることにより調製される医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示されるＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを組み合わせることにより調製される医薬組成物を提供し、ここで、結晶形態または非晶質形態は実質的に純粋である。さらなる態様において、本発明は、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの結晶形態または非晶質形態または本明細書に開示される医薬組成物を含む経口剤形を提供する。例えば、一実施形態では、経口剤形は錠剤またはカプセル剤である。
同位体標識化合物もまた本開示の範囲内である。本明細書で使用される場合、「同位体標識化合物」とは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数原子数を有する原子によって置換された、それぞれ本明細書に記載されるようなその医薬塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物を指す。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
本明細書に開示されている化合物を同位体標識することにより、化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）化合物および炭素－１４（１４Ｃ）標識された化合物は、調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体を用いる置換は、代謝の安定性の向上から得られる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の減少などを与えることができ、従って、状況によっては好ましい場合がある。薬学的塩、エステル、およびプロドラッグを含む、本発明で開示されている同位体標識化合物は、当該技術分野において知られている任意の手段によって調製することができる。
さらに、通常豊富な水素（１Ｈ）を重水素などのより重い同位体で置換すると、例えば、吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性の改善から生じる特定の治療上の利点を得ることができ、効力、安全性、および／または忍容性が改善された薬物が作成される可能性がある。また、通常豊富な１２Ｃを１３Ｃに置き換えることで利点が得られる場合もまたある。国際公開第２００７／００５６４３号、同第ＷＯ２００７／００５６４４号、同第２００７／０１６３６１号、および同第２００７／０１６４３１号を参照。
本発明で開示されている化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ体、ジアステレオマーおよび他の混合物は、本開示の範囲内である。
本発明の化合物の溶媒和物および多形も本明細書において企図される。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
可能な製剤には、経口、舌下、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、または静脈内）、直腸、経皮、鼻腔内、および吸入投与を含む局所投与に適したものが含まれる。特定の患者に対する最も適切な投与手段は、治療されている疾患または状態の性質および重症度、または使用されている治療の性質、および活性化合物の性質に依存する。
本発明に従って、様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を利用することができる。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含む混合物が本発明によって企図される。当業者は、より複雑な異性体混合物に対して類似の比率が企図されることを容易に理解する。
以下の実施例は、本発明の実施の例証であることを意味し、いかなる場合においても限定するものではない。
調製および分析を含む以下の実施例は、本発明の特定の態様および実施形態をさらに例証および例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことが理解されるべきである。
＜一般的方法１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）＞
ＸＲＰＤデータは、以下の一般的なプロトコルに従って収集した。
機器の方法
自動サンプルチェンジャー、シータ－シータ ゴニオメーター、自動ビーム発散スリットおよびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ－１検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計でＸＲＰＤパターンを収集した。Ｘ線管の電圧および電流は、それぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。回折計を調整し、データ収集の日にコランダム標準物質を使用して較正チェックを実行した。使用したＸＲＰＤパラメータを表１に列挙する。データは、ソフトウェアデータビューアによって収集および分析した。

















＜一般的方法２．単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）＞
ＳＣＸＲＤデータは、ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα放射、λ＝０．７１０Å）を使用して１５３Ｋで収集した。偏光顕微鏡写真は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｗｅｉ ＰＸＳ９－Ｔ実体顕微鏡を使用して撮影した。
＜一般的方法３．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
ＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００を使用して実施した。使用される詳細なパラメータを表２に列挙する。





＜一般的方法４．熱重量分析（ＴＧＡ）＞
ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して収集した。使用される詳細なパラメータを表３に列挙する。

























＜一般的方法５．動的蒸気収着（ＤＶＳ）＞
ＤＶＳは、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ組み込み型を介して測定した。ＤＶＳテストのパラメータを表４に列挙する。
























＜一般的方法６．溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）＞
溶液ＮＭＲは、ＤＭＳＯ－ｄ６を使用してＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
＜一般的な方法７．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０／１１００ ＨＰＬＣが利用され、純度および溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件が表５に列挙されている。
















＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａ＞
形態Ａの調製および特性評価
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡ（混合結晶形態または非晶質形態）を２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０、ｖ／ｖ）に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した後、この混合物をろ過した。フィルターケーキを蒸留水で洗浄した。形態Ａ（４．３ｇ）を得た。
形態ＡのＸＲＰＤおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図１）パターンは、３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０および３０．４９°の２θ値においてピークを含んだ。ＸＲＰＤオーバーレイ（図１２）は、このサンプルの実験的ＸＲＰＤパターンが単結晶構造に由来する計算パターンとよく一致することを示し、サンプルが半－九水和物であることを示した。ＴＧＡデータは図２８に示した。１００℃までで、９．４％の重量損失を観察した（半－九水和物の理論上の重量損失は１０．０％であった）。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｂ＞
形態Ｂの調製および特性評価
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡをＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）溶液に溶解した。タイプＢ（１．６ｇ）は、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）溶液からゆっくりと蒸発させて得た。
形態ＢのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図２）パターンは、７．３９、９．３１、１２．４１、１３．１４、１４．３７、１４．７６、１５．５３、１８．６５、２１．７９、２２．８７、２５．２７、２５．５３および２８．１２°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータは図２０に示した。１５０℃まで加熱すると、１２．２％の重量損失が見られた。７８．１℃および９１．２℃（開始温度）において２個の吸熱を観察した。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｃ＞
形態Ｃの調製
ＢＢＲ－ＵＤＣＡのタイプＣ（１．８ｇ）は、５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡのイソプロピルアルコール／酢酸イソプロピル（ＩＰＡ／ＩＰＡｃ）（１：１、ｖ／ｖ）溶液からゆっくりと蒸発させることにより得た。
形態ＣのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図３）パターンは、７．２３、１０．４２、１２．１０、１３．３７、１４．２４、１４．４８、１５．２８、１５．９５、１７．００、１８．１７、２０．１２、２１．７７および２５．４７°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２１）は、１５０℃まで加熱すると１１．６％の重量損失を示し、６８．４℃および１８３．３℃（開始温度）において２回の吸熱を伴った。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｄ＞
形態Ｄの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａを酢酸エチルに加えた（ａｗ≦０．２）。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した後、混合物をろ過した。ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ（４．３ｇ）を得た。
形態ＤのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図４）パターンは、４．２４、６．７９、８．５０、１０．２５、１１．５０、１３．６２、１４．７４、１５．２０、１７．９２、１８．３９、２２．９１および２５．７３°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２２）は、１５０℃に加熱した後、２．２％の重量損失および１８５．２℃（開始温度）での吸熱を示した。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｅ＞
形態Ｅの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａをジクロロメタン（ＤＣＭ）雰囲気に加えた。タイプＥ（４．５ｇ）は、ＤＣＭでの２４時間後の固体蒸気拡散により得た。
形態ＥのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図５）パターンは、８．５９、１０．５５、１１．３６、１１．８６、１２．４６、１３．０８、１３．３８、１４．３４、１５．５７、１７．２４、１７．７２、１８．４３、１９．６６、１９．８４、２０．３５、２０．９１、２１．３６、２１．９５、２３．２１、２４．６７、２５．０４、２５．８２、２６．１２、２７．０１、２７．８４、２８．９７、３０．３５、３３．３３、３４．５４および３６．０６°の２θ値においてピークを含んだ。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｈ＞
形態Ｈの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡをアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。得られた固形物を０．５－２時間１００℃に加熱した後、室温まで冷却した。形態ＨのＢＢＲ－ＵＤＣＡ（０．８ｇ）を得た。
形態ＨのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図６）パターンは、１３．０５、１４．６３および２５．４６°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２３）は、１５０℃に加熱した後に７．９％の重量損失を示し、９７．１℃の吸熱（ピーク温度）および１３８．３℃の吸熱（開始温度）を示した。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｉ＞
形態Ｉの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡをテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。溶媒を２４時間ゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｉ（０．９ｇ）を得た。
形態ＩのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図７）パターンは、４．１９、７．６４、１０．０３、１３．３２、１３．８４、１４．８３、１６．７３、２２．７３、２５．６１および２８．５７°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２４）は、１５０℃に加熱した後、１０．７％の重量損失を示し、５６．２℃（開始温度）での吸熱および７９．６℃（開始温度）での吸熱を示した。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｊ＞
形態Ｊの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａを、０．５－２時間、Ｎ２中で１００℃に加熱し、次いで、Ｎ２保護を伴って室温まで冷却した。ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｊ（４．４ｇ）を得た。
形態ＪのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図８）パターンは、４．６１、６．３２、７．３８、８．２２、９．２１、１０．５７、１１．７３、１２．１３、１２．６２、１２．９６、１３．８７、１４．５５、１４．７８、１５．８１、１６．４８、１７．６９、１８．３９、１９．０１、２０．０６、２１．２５、２２．１３、２３．２０、２４．４７、２４．８９、２６．３１、２７．９８、３０．２５および３３．３５°の２θ値においてピークを含んだ。形態Ｊは、空気に触れると形態Ａに変換する。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｐ＞
形態Ｐの調製
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｐ（３．８ｇ）は、ＭｅＯＨ／メチルエチルケトン（１：９、ｖ／ｖ）中のＢＢＲ－ＵＤＣＡの５ｇの形態Ａを５０℃で１日間スラリー化することにより得られた。
形態ＰのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図９）パターンは、３．１１、５．０１、５．７８、７．２６、９．２０、１０．１０、１０．７９、１１．６５、１３．７０、１４．５９、１５．２２、１６．１９、１６．５４、１７．０５、１８．０６、１８．６８、２０．５２、２１．０９、２１．７３、２２．４９、２４．７３、２５．４２、２５．９４および３０．１１°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２５）は、１５０℃に加熱した後に８．８％の重量損失を示し、１００．３℃（ピーク温度）の吸熱、１２２．５℃（ピーク温度）の吸熱、および１６８．７℃（ピーク温度）の吸熱を示した。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｗ＞
形態Ｗの調製
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｗ（４．０ｇ）は、シクロヘキサノン／酢酸ｎ－ブチル（１：４、ｖ／ｖ）中の５．０ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａを室温で１日間スラリー化することにより得た。
形態ＷのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図１０）パターンは、６．４９、７．１６、８．５１、１０．２１、１２．０１、１３．１３、１３．９０、１４．４２、１５．１８、１５．５７、１６．０３、１６．４５、１６．７４、１７．０８、１７．８５、１８．３９、１９．６１、２０．４３、２１．３９、２１．７０、２３．５１および２５．２１°の２θ値においてピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２６）は、１１０℃に加熱した後７．２％の重量損失を示し、８２．１℃の吸熱（ピーク温度）および１０６．４℃の吸熱（ピーク温度）を伴った。
＜ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ｘ＞
形態Ｘの調製
５ｇのＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａをｎ－ブタノールに溶解した。室温で２４時間溶媒をゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｘ（０．８ｇ）を得た。
形態ＸのＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析
ＸＲＰＤ（図１１）パターンは、３．６３、６．６１、７．２４、１０．４９、１１．９５、１３．５１、１４．２６、１４．５４、１５．１４、１６．０１、１６．８２、１８．２８、２０．２６、２１．０８、２１．４９、２１．９０、２５．６０、２６．４０、２７．３１、２９．３４、３０．５９、３１．０１、３４．０４、３４．６８および３６．９１°の２θ値にピークを含んだ。ＴＧＡ／ＤＳＣデータ（図２７）は、１４０℃に加熱した後に１７．０％の重量損失を示し、８６．７℃（ピーク温度）での吸熱および１８９．１℃（ピーク温度）での吸熱を観察した。
＜安定性評価＞
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡおよびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄの物理的および化学的安定性を評価するために、サンプルを８０℃（シーリング付き）で２４時間、２５℃／６０％ＲＨ（オープン）および４０℃／７５％ＲＨ（オープン）で１週間保存した。両方のサンプルをＸＲＰＤおよびＨＰＬＣを使用して特性評価し、結果を次の表にまとめた。図１３および図１４にあるＸＲＰＤの結果は、３つのすべての条件下で、形態ＡとＤの両方で結晶形態の変化を示さなかった。２５℃／６０％ＲＨ（オープン）および４０℃／７５％ＲＨ（オープン）での１週間の安定性の結果に基づくと、形態Ａの物理的安定性は形態Ｄよりも優れていた。
ＨＰＬＣ－ＤＡＤの結果では、３つのすべての条件下で、形態ＡについてＨＰＬＣ純度の低下は観察されず、形態Ｄについて純度の低下（０．５－１．７面積％）が観察され、形態Ｄのわずかな分解を示した。
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａ、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤおよびＢＢＲ－ＵＤＣＡ（結晶形態の品質管理なしの混合結晶）のサンプルは、２５℃／６０％ＲＨ（シーリング付き）および４０℃／７５％ＲＨ（シーリング付き）で１か月間保存した。ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣを使用してすべてのサンプルの特徴を評価し、結果を以下の表に要約した。３つすべての条件下で、形態Ａと形態Ｄの両方で結晶形態の変化はなかった。形態Ａと形態Ｄの両方が、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの混合結晶と比較してより良好な化学的安定性を示した。
＜吸湿性評価＞
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットは、２５℃において様々な湿度、６０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨ－９５％ＲＨ（６０％周囲湿度であった）で収集した。結果を図１５に示す。ＤＶＳプロットが示すように、１０％ＲＨと２０％ＲＨの間で段階様の重量損失を観察した。２５℃／８０％ＲＨで９．９％の水分吸収が観察され、これはＴＧＡの重量減少と一致した。図１６に示されるＸＲＰＤオーバーレイは、ＤＶＳ後に結晶形態の変化がないことを示しており、これは形態Ａの良好な物理的安定性を示した。
ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄの吸湿性を調べるために、形態ＤのＤＶＳ等温線プロットを２５℃にて０－９５％ＲＨで収集した。結果を図１７に示す。２５℃／８０％ＲＨで４．１％の吸水を観察したが、９０％ＲＨを超えると明らかな増加が観察され、９５％ＲＨでは２４．５％の吸水であった。ＤＶＳテストの結果は、形態Ｄが高湿度で潮解したことを示した。
＜偏光顕微鏡（ＰＬＭ）＞
サンプルの形態の観察のために、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡおよびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＤのＰＬＭ特徴付けを行った。針状粒子が形態Ａサンプルで観察され、粒子サイズは２０μｍ－５０μｍであった。タイプＤサンプルの場合、粒子サイズは約１０μｍであった。
＜平衡水溶解度＞
約５ｍｇの各結晶形態の固体（それぞれ、ＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態ＡおよびＢＢＲ－ＵＤＣＡの形態Ｄ）を別々の３ｍＬボトルで秤量し、１ｍＬの水に懸濁し、ＲＴで２４時間スラリー化し（１０００ｒｐｍ）、その後１００００ｒｐｍで３分間遠心分離した。得られた残留固形物をＸＲＰＤにより特徴付けし、上清をＨＰＬＣ－ＤＡＤ／ＥＬＳＤにより測定した。ＵＤＣＡのＵＶ吸収が乏しいことに起因して、ＤＡＤはＢＢＲ用のみの検出器として使用され、ＥＬＳＤはＢＢＲとＵＤＣＡの両方に使用した。図１８に示すように、初期結晶型に関係なく、溶解度試験後の両方の残留固形物の結晶型は形態Ａであり、溶解度実験中に形態Ｄが形態Ａに変換したことを示した。出発物質として形態Ａを使用した場合、検出器としてＤＡＤまたはＥＬＳＤを使用すると、ＢＢＲの溶解度はそれぞれ０．３５ｍｇ／ｍＬまたは０．３３ｍｇ／ｍＬであった。ＵＤＣＡの溶解度は０．４２ｍｇ／ｍＬであり、モル比が０．９４：１（ＢＢＲ：ＵＤＣＡ）であることを示した。出発物質として形態Ｄを使用した場合、検出器としてＤＡＤまたはＥＬＳＤを使用すると、ＢＢＲの溶解度はそれぞれ０．４２ｍｇ／ｍＬまたは０．４１ｍｇ／ｍＬであった。ＵＤＣＡの溶解度は０．５２ｍｇ／ｍＬであり、モル比が０．９３：１（ＢＢＲ：ＵＤＣＡ）であることを示した。１：１からの逸脱の理由は、ＨＴＤ １８０１が水に溶けた後、少量の不均衡が発生し、その量が限られているためにＸＲＰＤで検出されることが困難であった可能性がある。
これらの結果によれば、形態Ｄは形態Ａよりも良好な水への溶解度を示した。
＜単結晶の成長および構造解析＞
化合物ＨＴＤ１８０１半－九水和物の単結晶は、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：５、ｖ：ｖ）／ＭＴＢＥ混合溶媒系における液体蒸気拡散により得た。この単結晶のＳＣＸＲＤ特性評価および構造解析により、単斜晶系およびＰ２１空間群スペースグループにあることを確認した。非対称単位ごとに２個のＢＢＲカチオン、２個のＵＤＣＡアニオン、および９個のＨ２Ｏ分子があるが、各単位格子は２つの非対称単位が含まれる。つまり、単位格子あたり４個のＢＢＲカチオン、４個のＵＤＣＡアニオン、および１８個のＨ２Ｏ分子がある。隣接するＵＤＣＡアニオンおよびＨ２Ｏ分子は互いに結合して、分子間水素結合（ＯＨ・・Ｏ）により１次元の線形チャネルを備えた３次元超分子フレームワーク構造を形成し、ＢＢＲカチオンはπ－π相互作用によってチャネル内に秩序正しく重なり合っており、最終的に結晶の３－Ｄ結晶構造を形成する。
ＸＲＰＤオーバーレイ（図１２）は、形態ＡのＸＲＰＤパターンが、得られた単結晶のＸＲＰＤパターンと良好に一致することを示した。さらに、形態ＡのＴＧＡデータは、９．４％の重量損失が観察されたことを示したが、半－九水和物の理論上の重量損失は１０．０％であった。これらの結果はすべて、形態ＡがＢＢＲ－ＵＤＣＡの半－九水和物であることを示した。
出願人の開示は、図面を参照して好ましい実施形態において本明細書に記載されており、図中では、同様の番号は同一または同様の要素を表す。本明細書を通して「一実施形態」、「実施形態」、または同様の用語への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、「一実施形態では」、「実施形態では」というフレーズ、および本明細書全体にわたる類似の文言の出現は、必ずしもそうというわけではないが、すべて同じ実施形態を指す。
出願人の開示の記載された特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。本明細書の説明においては、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が列挙されている。しかし、当業者は、出願人の組成および／または方法が、１つ以上の特定の詳細なしで、または他の方法、構成要素、材料などを用いて、実施することができることを認識する。他の例では、本開示の態様を曖昧にすることを避けるために、周知である構造、材料、または操作は詳細には図示または説明されていない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の言及を含む。
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料も本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に列挙された方法は、開示された特定の順序に加えて、論理的に可能な任意の順序で実行され得る。
＜参照による組み込み＞
本開示において、特許、特許出願、特許刊行物、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなど、他の文書への参照および引用が行われた。そのような文書はすべて、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれると言われるが、既存の定義、声明、または本明細書に明示的に記載されているその他の開示資料と矛盾するいかなる資料またはその一部も、その組み込まれた資料と本開示資料との間に矛盾が生じない程度でのみ、組み込まれる。矛盾が生じた場合には、矛盾は、好ましい開示として本開示を支持して解決されるべきである。
＜等価物＞
本明細書に開示される代表的な例は、本発明を例証することを手助けすることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施形態は、以下の実施例、ならびに本明細書に引用された科学文献および特許文献への参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになる。上記の例は、その様々な実施形態およびその等価物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示、およびガイダンスを含む。

Claims (5)

  1. Ｃｕ Ｋα放射線（λ１＝１．５４０５９８Å、λ２＝１．５４４４２６Å、強度比λ２／λ１＝０．５０）を使用して得られた７．０６、７．３４、８．７９、９．４７、１１．９４、１４．１７、１５．５０、１６．５４、および１６．７８°（±０．２°）の２θ値におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａである、結晶性の固体であって、
    前記ベルベリン（ＢＢＲ）ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）の形態Ａは、下記化学式で表され、

    前記結晶性の固体は、純度が９５％以上であることを特徴とする、結晶性の固体。
  2. ３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０および３０．４９°（±０．２°）の２θ値におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶性の固体。
  3. 前記結晶性の固体は、単斜晶系およびＰ２１空間群を特徴とする、請求項１または２に記載の結晶性の固体。
  4. 各単位格子は２個の非対称単位を含み、非対称単位ごとに２個のＢＢＲカチオン、２個のＵＤＣＡアニオンおよび９個のＨ２Ｏ分子が存在し、単位格子ごとに４個のＢＢＲカチオン、４個のＵＤＣＡアニオンおよび１８個のＨ２Ｏ分子が存在する、請求項３に記載の結晶性の固体。
  5. 請求項１～４のいずれか一つに記載の結晶性の固体を含む、組成物。
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