ES2989121T3

ES2989121T3 - Procedimientos para preparación de compuestos de aminopirimidina

Info

Publication number: ES2989121T3
Application number: ES20819053T
Authority: ES
Inventors: Manmohan Reddy Leleti; Dillon Harding Miles; Brandon Reid Rosen; Ehesan Ul Sharif; Jay Patrick Powers
Original assignee: Arcus Biosciences Inc
Current assignee: Arcus Biosciences Inc
Priority date: 2019-06-06
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2024-11-25
Anticipated expiration: 2040-06-05
Also published as: PT3980013T; SI3980013T1; TWI855088B; BR112021022538A2; SG11202112684SA; PL3980013T3; EP3980013A4; CN114206334B; US20220235031A1; WO2020247789A1; EP3980013A1; MY209362A; IL288593A; TW202112765A; JP2024175145A; EP3980013B1; CA3140030A1; MX2021014130A; JP7581244B2; AU2020289465A1

Abstract

En el presente documento se proporcionan procesos mejorados para preparar compuestos de aminopirimidina de Fórmula (I). Los procesos divulgados proceden ventajosamente a través de un intermedio de β-dicetoéster de Fórmula (A) y evitan la unión directa de una pirimidina y fracciones de fenilo. Los métodos divulgados aumentan significativamente el rendimiento de los compuestos deseados y simplifican la ruta sintética. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos para preparación de compuestos de aminopirimidina

REFERENCIAS CRUZADAS A APLICACIONES RELACIONADAS

[0001]La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad en virtud del 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/858,050, depositada el 6 de junio de 2019.

FONDO DE LA INVENCIÓN

[0002]La adenosina es un compuesto nucleósido de purina que comprende un complejo de adenina y una molécula de azúcar ribosa (ribofuranosa). La adenosina se encuentra de forma natural en los mamíferos y desempeña un papel importante en varios procesos bioquímicos, como la transferencia de energía (como trifosfato de adenosina y monofosfato de adenosina) y la transducción de señales (como monofosfato de adenosina cíclico). La adenosina también interviene en procesos asociados a la vasodilatación, incluida la vasodilatación cardiaca, y actúa como neuromodulador (p. ej., se cree que participa en la promoción del sueño). Además de su participación en estos procesos bioquímicos, la adenosina se utiliza como agente terapéutico antiarrítmico para tratar, por ejemplo, la taquicardia supraventricular. Como se explica más adelante, los tumores evaden las respuestas del huésped inhibiendo la función inmunitaria y promoviendo la tolerancia, y se ha demostrado que la adenosina desempeña un papel importante en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. Se ha establecido que la señalización de la adenosina a través de los A2<a>R y A2<b>R, expresados en diversos subconjuntos de células inmunitarias y endoteliales, desempeña un papel importante en la protección de los tejidos durante las respuestas inflamatorias. Así, en determinadas condiciones, la adenosina protege a los tumores de la destrucción inmunitaria (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441).

[0003]Los receptores de adenosina son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteínas G cuyo ligando endógeno es la adenosina. Los cuatro tipos de receptores de adenosina en humanos se denominan A1, A2A, A2B y A3. Se ha propuesto la modulación de A1 para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, trastornos neurológicos, asma e insuficiencia cardíaca y renal; se han propuesto antagonistas de A2A para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson; se ha propuesto la modulación de A2B para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades pulmonares crónicas, incluido el asma; y se ha propuesto la modulación de A3 para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, glaucoma, cáncer y ictus.

[0004]Históricamente, los moduladores de los receptores de adenosina no han sido selectivos. Sin embargo, trabajos más recientes han identificado moduladores de adenosina útiles que pueden dirigirse específicamente al receptor de adenosina A2A (A2aR) o al receptor de adenosina A2B (A2bR). Dichos trabajos incluyen los compuestos descritos en el documento WO2018/136700, que incluyen moléculas de amino pirimidina.

[0005]A pesar de estos avances, los procesos sintéticos descritos para preparar los compuestos del documento WO2018/136700 incluyen conversiones químicas con rendimientos más bajos que dificultan la producción a gran escala y obstaculizan la disponibilidad comercial de los compuestos. Wang et al. (Org. Lett. 19 (2017), 2358-2361) describe la síntesis de pirimidinas perfluoroalquiladas. B-Rao et al. (Bioorg. Med. Chem. 20 (2012), 2930-2939) identifica nuevos derivados de la isocitosina como inhibidores de la xantina oxidasa a partir de un conjunto de resultados de cribado virtual.

[0006]Como tal, hay una necesidad en la técnica para proporcionar procesos mejorados para preparar compuestos de aminopirimidina. La presente divulgación aborda esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0007]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento procesos para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (I):

en el que R1a, R1b, R2a, R2b, R3 y X son como se describe en el presente documento, dicho proceso comprende:

a) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (A)

con un reactivo de guanidina y un sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado para obtener un compuesto de Fórmula (B)

en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y Cl; y

b) sustituir el grupo hidroxi de Fórmula (B) para formar un compuesto de Fórmula (I).

[0008]En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia)

[0009]En algunos aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula (II)

donde R1a, R1b, R2a, R2b, R3 son como se describen en el presente documento,

dicho proceso comprende:

a1) preparar un compuesto de Fórmula (I) según los procedimientos aquí descritos;

b1) convertir dicho compuesto de Fórmula (I) en un compuesto de Fórmula (C), tal como se describe en el presente documento;

y

c') combinar dicho compuesto de Fórmula (C) con un compuesto de azida de Fórmula (D),

para producir dicho compuesto de Fórmula (II).

[0010]En algunas realizaciones, los procesos aquí descritos son útiles para hacer un compuesto de Fórmula (IIa)

I. General

[0011]La presente divulgación proporciona procesos mejorados para la preparación de compuestos de aminopirimidina de Fórmula (I). En particular, los métodos descritos en el presente documento utilizan guanidina y un compuesto de Fórmula (A) que tiene un p-dicetoéster para proporcionar un compuesto de Fórmula (B). Esta conversión mejora ventajosamente el rendimiento para preparar un compuesto de Fórmula (B). La conversión posterior del alcohol de Fórmula (B) puede utilizarse para preparar compuestos de Fórmula (I).

[0012]Los métodos aquí descritos son particularmente útiles en la preparación de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-2-ilo]metilo}-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)pirimidina-4-ilo]-2-metilbenzonitrilo, pero se entiende que los métodos sintéticos aquí divulgados pueden utilizarse para mejorar la eficacia y los rendimientos sintéticos de una serie de compuestos.

II. Definiciones

[0013]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "puesta en contacto" se refiere al proceso de poner en contacto al menos dos especies distintas de forma que puedan reaccionar. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un producto intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que puede producirse en la mezcla de reacción.

[0014]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada. Los sustituyentes alquilo, así como otros sustituyentes hidrocarburo, pueden contener designadores numéricos que indican el número de átomos de carbono en el sustituyente (es decir, Ci-Cs significa de uno a ocho carbonos), aunque dichos designadores pueden omitirse. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo de la presente invención contienen de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo puede contener 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 o 5-6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares.

[0015]"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno que conecta el grupo alquilo al punto de unión: alquilo-O-. En cuanto al grupo alquilo, los grupos alcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, como C1-6. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Los grupos alcoxi pueden sustituirse además con una variedad de sustituyentes descritos en el presente documento. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o sin sustituir.

[0016] "Halógeno" o "halo" se refiere al flúor, cloro, bromo y yodo.

[0017] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "grupo protector" se refiere a una fracción que se forma para hacer que una fracción funcional no sea reactiva. El grupo protector puede eliminarse para devolver la fracción funcional a su estado original. Diversos grupos protectores y reactivos protectores, incluyendo grupos protectores de nitrógeno, son bien conocidos para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica y incluyen compuestos que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

[0018] Como se usa aquí, el término "básico" es un adjetivo que se refiere a una sustancia química que es una base. Un aditivo básico es un aditivo que es una base. Una condición de reacción básica se refiere a una condición de reacción que incluye un valor de pH superior a 7.

III. Realizaciones de la Divulgación

A.Preparación de Compuestos de Fórmula (i)

[0019] Los inventores de la divulgación han descubierto que la combinación de un Compuesto de Fórmula (A) con un reactivo de guanidina en un sistema disolvente que comprende un alcohol halogenado proporciona ventajosa y eficientemente el compuesto de Fórmula (B) con altos rendimientos. Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que la naturaleza de los grupos halo en un sistema de disolvente de alcohol halogenado favorece la reacción de condensación sobre productos de reacción alternativos, dando lugar al compuesto de Fórmula (B).

[0020] Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (I).

Donde

R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo;

R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno;

X es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por un halógeno y un éster O-sulfonato,

dicho proceso comprende:

a) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (A)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y Cl;

con un reactivo de guanidina y un sistema de disolventes que comprenda al menos un alcohol halogenado para obtener un compuesto de Fórmula (B)

y

[0021]En algunas realizaciones del proceso descrito anteriormente, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia)

[0022]En realizaciones en las que se prepara el compuesto de Fórmula (Ia), la etapa a) incluye poner en contacto un compuesto de Fórmula (Aa)

con un reactivo de guanidina y un sistema de disolventes que comprenda al menos un alcohol halogenado para obtener un compuesto de Fórmula (Ba)

donde R4 es como se define en el presente documento para la Fórmula B.

[0023]El anillo de fenilo que tiene los sustituyentes R1a, R1b, R2a, R2b, y R3 de las fórmulas aquí divulgadas puede ser cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente. En algunas realizaciones, el anillo de fenilo que tiene los sustituyentes R1a, R1b, R2a, R2b, y R3 no incluye más de tres elementos no hidrogénicos. En algunas realizaciones R1a es metilo. En algunas realizaciones R2a es CN. En algunas realizaciones, R1b y R2b son ambos H. En algunas realizaciones, R1a es metilo, R2a es CN, y R1b, R2b, y R3 son cada uno H.

[0024]En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, y 2,2,2-trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R4 es etilo.

[0025]Con referencia al etapa a), un reactivo de guanidina es fundamental para preparar el producto deseado. Existen varias fuentes comerciales de reactivos de guanidina útiles para la presente divulgación. En algunas realizaciones, el reactivo de guanidina se selecciona del grupo que consiste en guanidina, HCl de guanidina, carbonato de guanidina, HBr de guanidina, nitrato de guanidina, HI de guanidina, acetato de guanidina, sulfato de guanidina, bisulfato de guanidina, tiocianato de guanidina, sulfamato de guanidina, fosfato de guanidina, y 4-bencenosulfonato de guanidina. En algunas realizaciones, la guanidina es carbonato de guanidina. En algunas realizaciones, el reactivo de guanidina es HCl de guanidina.

[0026]Como se ha mencionado anteriormente, el sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado en la etapa a) dirige el producto de reacción favorecido hacia el producto de condensación de Fórmula (B). En algunas realizaciones, el sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado se selecciona entre 2,2,2-trifluoroetanol, 2-fluoroetanol, y 2-cloroetanol. En algunas realizaciones, el sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado es únicamente 2,2,2-trifluoroetanol. En algunas realizaciones, el sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado es una combinación de 2,2,2-trifluoroetanol y un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, 2-fluoroetanol, 2-cloroetanol, 2-metoxietanol, y 2-(metanosulfonilo)etan-1 -ol.

[0027]En algunas realizaciones, la conversión de la etapa a) incluye además una base. Las bases adecuadas incluyen NaH, NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaO-alquilo C-,.8, y KO-alquilo C-,.8.

[0028]La conversión de la etapa a) puede completarse a diferentes temperaturas. Típicamente, la etapa a) se calienta para proporcionar altos niveles de la conversión deseada. En algunas realizaciones, la etapa a) se lleva a cabo a reflujo. En algunas realizaciones, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura superior a 70° C. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75-105° C. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100° C.

[0029]El período de tiempo para la reacción de la etapa a) dependerá de varios factores, incluidos los reactivos específicos utilizados, así como la temperatura. En algunas realizaciones, la reacción de la etapa a) se incuba durante aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, o 18 horas o más. En algunas realizaciones, la reacción de la etapa a) se incuba durante unas 6 horas. En algunas realizaciones, la reacción de la etapa a) se incuba durante unas 14 horas.

[0030]El rendimiento del producto deseado para la conversión de la etapa a) variará dependiendo de las condiciones precisas de reacción utilizadas. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula (B) en la conversión de la etapa a) supera el 60%. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula (B) en la conversión de la etapa a) es de al menos el 65%. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula (B) en la conversión de la etapa a) es de al menos el 70%. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula (B) en la conversión de la etapa a) es de al menos el 75%. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula (B) en la conversión de la etapa a) es de al menos el 80%.

[0031]La conversión descrita en la etapa a) a menudo incluye la formación de una pequeña cantidad de subproducto. La pequeña cantidad de subproducto formado es la conversión de los compuestos de Fórmula (A) a un compuesto de Fórmula (i)

En algunas realizaciones, la forma de subproducto es un compuesto de Fórmula (ia)

[0032]En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen además la trituración del subproducto de Fórmula (i) o (ia) utilizando un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos útiles para la trituración del subproducto indeseado incluyen, entre otros, etanol, metanol, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo, y éter metil terbutílico (MTBE). En algunas realizaciones, el disolvente orgánico utilizado es MTBE o diclorometano.

[0033]Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad de subproducto formado dependerá de las condiciones de reacción utilizadas. Típicamente, la cantidad de subproducto formado no suele superar el 20% de la cantidad total de Fórmula (A) convertida a partir del material de partida. En algunas realizaciones, el subproducto formado no supera el 15% de la cantidad total de Fórmula (A) convertida a partir del material de partida. En algunas realizaciones, el subproducto formado no supera el 10% de la cantidad total de Fórmula (A) convertida a partir del material de partida. En algunas realizaciones, el subproducto formado no supera el 5% de la cantidad total de Fórmula (A) convertida a partir del material de partida.

[0034] La modificación o sustitución del grupo hidroxilo de la Fórmula (B) en la etapa b) puede lograrse con una serie de reactivos diferentes. En algunas realizaciones, el hidroxilo se modifica mediante un proceso de sulfonación que proporciona un compuesto de Fórmula (I) en el que X es un éster sulfonado del grupo hidroxilo. En algunas realizaciones, la etapa b) incluye un proceso de halogenación en el que el hidroxilo de Fórmula (B) se sustituye por un halógeno.

[0035] La sulfonación puede lograrse utilizando los agentes sulfonantes conocidos en la técnica. Esto incluye, entre otros, el cloruro de metanosulfonilo, el anhídrido tríflico y el cloruro de 4-toluenosulfonilo.

[0036] La halogenación puede lograrse utilizando los agentes de halogenación conocidos en la técnica. Esto incluye, entre otros, POCls, PSCls, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-clorosuccinimida (NCS) y N-bromosuccinimida (NBS). En algunas realizaciones, el agente de halogenación es POCl3.

[0037] En algunas realizaciones, se controla la proporción molar de agente de halogenación o agente sulfonante con respecto al compuesto de Fórmula (B) o Fórmula (Ba). En algunas realizaciones, la relación molar entre el agente de halogenación o el agente sulfonante y el compuesto de Fórmula (B) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, o aproximadamente 1.2: 1 a aproximadamente 1.8:1.

[0038] Típicamente, el sistema disolvente utilizado en la etapa b) es un disolvente orgánico aprótico polar. Los disolventes orgánicos apróticos polares adecuados incluyen, entre otros, acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico aprótico polar es acetonitrilo.

[0039] En algunas realizaciones, la conversión de la etapa b) incluye además un aditivo base. Entre los aditivos de base adecuados se encuentran la trimetilamina, la diisopropiletilamina, la dimetilanilina, el cloruro de benciltrimetilamonio y el cloruro de benciltrietilamonio. En algunas realizaciones, el aditivo base es cloruro de benciltrietilamonio.

[0040] La conversión de la etapa b) puede completarse a diferentes temperaturas. La temperatura preferida dependerá de la conversión química deseada, así como de los reactivos utilizados. Un experto en la técnica podrá determinar la temperatura adecuada en función de los reactivos elegidos. En algunas realizaciones, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60 90 °C. En algunas realizaciones, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 67-83 °C. En algunas realizaciones, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C.

B. Preparación de Compuestos de Fórmula (II)

[0041] En algunos aspectos, el compuesto de Fórmula (I) puede utilizarse en la preparación de compuestos de Fórmula (II).

donde

R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-8, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo;

R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno.

[0042] En tales realizaciones, el proceso incluye:

a1) preparar un compuesto de Fórmula (I) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (A)

con un reactivo de guanidina para obtener un compuesto de Fórmula (B)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros independientemente, y sustituyendo el grupo hidroxi de Fórmula (B) para formar un compuesto de Fórmula (I), como se ha descrito anteriormente.

b') convertir dicho compuesto de Fórmula (I) en un compuesto de Fórmula (C), tal como se describe en el presente documento;

y

para producir dicho compuesto de Fórmula (II).

[0043]En algunas realizaciones en el proceso descrito anteriormente, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (IIa)

[0044]En las realizaciones en las que se prepara el compuesto de Fórmula (IIa), se prepara un compuesto de Fórmula (Ia) en la etapa a'); la etapa b') convierte el compuesto de Fórmula (Ia) en un compuesto de Fórmula (Ca)

y la etapa c) incluye combinar los compuestos de Fórmula (Ca) con un compuesto de azida de Fórmula (D) para producir el compuesto de Fórmula (IIa).

[0045]Después de preparar un compuesto de Fórmula (I) como se describe en el presente documento, el compuesto de posición X de Fórmula (I) se sustituye por un grupo acetileno, etapa b1), anterior. Esto puede hacerse utilizando cualquier método conocido en la técnica, como los descritos en el documento WO2018/136700. La etapa b1) incluye sub-etapas:

b’-1) puesta en contacto del compuesto de Fórmula (I) con un acetileno protegido con sililo, un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre para producir un intermedio de Fórmula (C1):

donde R5 es un grupo protector de sililo; y

b’-2) puesta en contacto del compuesto de Fórmula (C1) con un reactivo desililante para producir dicho compuesto de Fórmula (C).

[0046]En la conversión descrita pueden utilizarse diversos catalizadores de paladio y cobre. En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es Pd(PPh3)2Cl2. En algunas realizaciones, el cocatalizador de cobre es CuI.

[0047]La conversión en la etapa b’-1) también puede incluir la base. En algunas realizaciones, la base es una base amina. Un número de diferentes bases de amina son adecuadas para esta conversión y incluyen, pero no se limitan a, trietilamina o N,A/-diisopropiletilamina.

[0048]Para llevar a cabo la conversión de la etapa b’-1) pueden utilizarse distintos disolventes orgánicos. Entre los disolventes orgánicos adecuados se encuentran el tetrahidrofurano, el acetonitrilo, el diclorometano, el acetato de etilo, y el éter metil terbutílico (MTBE).

[0049]La conversión de la etapa b’-1) puede realizarse a una variedad de temperaturas diferentes. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa b’-1 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20-90 °C. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa b’-1 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30-75 °C. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa b’-1 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40-60 °C. En algunas realizaciones, la conversión de la etapa b’-1 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 °C.

[0050]Típicamente, la conversión de la etapa b’-1) se lleva a cabo en el transcurso de unas pocas horas, pero también se contemplan tiempos de reacción más largos. En algunas realizaciones, la reacción se incuba durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11 o 12 horas o más. En algunas realizaciones, la reacción se incuba durante unas 3 horas. En algunas realizaciones, la reacción se incuba durante unas 5 horas. En algunas realizaciones, la reacción se incuba durante unas 7 horas.

[0051]El acetileno protegido con sililo utilizado en la etapa b’-1) puede incluir varios grupos protectores de sililo conocidos en la técnica. Los grupos adecuados incluyen, entre otros, triisopropilsililo, trimetilsililo, texildimetilsililo, bencildimetilsililo, bifenildiisopropilsililo, y tris(bifenilo-4-ilo)sililo. En algunas realizaciones, el grupo protector de sililo es triisopropilsililo.

[0052]La conversión de la etapa b’-2) incluye la eliminación del grupo protector de sililo utilizando un reactivo desililante. Muchos procesos y condiciones diferentes para eliminar grupos protectores de sililo son conocidos en la técnica y pueden utilizarse en el proceso aquí descrito. En algunas realizaciones, el reactivo desililante utilizado se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetra-N-butilamonio (TBAF), hidróxido de tetrabutilamonio, tetracloroaurato(NI) de sodio, y cloruro de acetilo. En una realización, la etapa b’-2 incluye hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH) (20 mol%) y un tampón K2HPO4. En una realización, la etapa b’-2 incluye hidróxido de tetrabutilamonio (20 mol%) y un tampón de ácido acético.

[0053]Volviendo al etapa c1) en el proceso para hacer un compuesto de Fórmula II, esta etapa emplea química de clic para enlazar la azida de Fórmula (D) y el grupo alquinilo de Fórmula (C) para formar una molécula de tetrazol. La química del clic es un proceso bien descrito y comprendido, y una persona experta en la técnica puede identificar fácilmente las condiciones adecuadas para llevar a cabo esta reacción. En algunas realizaciones, la reacción de la etapa c1) incluye un catalizador de cobre. En esta conversión pueden utilizarse diversos catalizadores de cobre, como CuSO4, CuI, CuBr, triflato de cobre (II) y acetato de cobre (II). En algunas realizaciones, el catalizador de cobre es CuSO4.

[0054]El compuesto de azida de Fórmula (D) puede prepararse, por ejemplo, como se describe en WO2018/136700.

C.Preparación de Compuestos de Fórmula (A)

[0055]También se divulgan en el presente documento procesos para la preparación de compuestos que tienen Fórmula (A)

Donde

Ría y Rib se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-8, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y

R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno.

[0056]La fórmula (A) puede prepararse a partir de materiales de partida conocidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) se prepara mediante

i) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (a)

con un agente de halogenación para preparar un compuesto de Fórmula (b)

donde

Y es un halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-8, alcoxi Ci-s, y halógeno;

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno;

ii) combinando el compuesto de Fórmula (b) con un compuesto de Fórmula (c)

O o

R40 XAO - ( C )

en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (A)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y Cl.

[0057]La halogenación puede lograrse utilizando los agentes de halogenación conocidos en la técnica. Esto incluye, entre otros, POCl3, PSCl3, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-clorosuccinimida (NCS) y N-bromosuccinimida (NBS). En algunas realizaciones, el agente de halogenación es (COCl)2.

[0058]Con referencia al etapa ii), el compuesto de Fórmula (c) también puede proporcionarse en forma de sal en la que también se incluye un catión. Los cationes adecuados incluyen, entre otros, K+, Na+, y Li+.

[0059]En la etapa ii) pueden utilizarse varias bases. Normalmente, se utiliza una base amínica. Un número de diferentes bases aminas son adecuadas para esta conversión y incluyen, pero no se limitan a, piridina, trietilamina, o N,N-diisopropiletilamina.

[0060]En algunas realizaciones, la conversión en la etapa ii) incluye un catalizador metálico. En algunas realizaciones, el catalizador metálico es MgCl2.

[0061]En algunas realizaciones, la conversión de la etapa ii) incluye el enfriamiento de la reacción a menos de 20 ° C antes de combinar la Fórmula (b) y la Fórmula (c). En algunas realizaciones, la conversión de la etapa ii) incluye el enfriamiento de la reacción a menos de 15 ° C antes de combinar la Fórmula (b) y la Fórmula (c). En algunas realizaciones, la conversión de la etapa ii) incluye el enfriamiento de la reacción a menos de 10 ° C antes de combinar la Fórmula (b) y la Fórmula (c).

D. Preparación de Compuestos de Fórmula (a1)

[0062]También se divulgan en el presente documento procesos para la preparación de compuestos que tienen Fórmula (a‘)

donde

R1b se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, y halógeno;

R2b se selecciona independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y

R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno.

[0063]Los compuestos de Fórmula pueden prepararse, por ejemplo, en algunas realizaciones mediante:

i) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (a‘y)

con un reactivo de cianación para preparar un compuesto de Fórmula (a‘x)

donde

R1b se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y

R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno; y

ii) puesta en contacto del compuesto de Fórmula (a’y) con un reactivo de Grignard y CO2 para dar el compuesto de Fórmula (a’x).

[0064]La cianación puede lograrse utilizando agentes de cianación conocidos en la técnica. Esto incluye, entre otros, los reactivos de cianación mediados por cobre, como CuCN o K3Fe(CN)e. En una realización, la cianación se lleva a cabo con CuCN en presencia de NaNO2 y HCl.

[0065]Con referencia al etapa ii), los reactivos de Grignard son típicamente de la fórmula general R-Mg-X, donde X es un halógeno, y R es un grupo orgánico de carbono. Algunos ejemplos de reactivos de Grignard son, entre otros, el cloruro de metilmagnesio, el bromuro de fenilmagnesio, y el cloruro de isopropilmagnesio. En una realización, la etapa ii) se lleva a cabo con iPrMgCl, en presencia de LiCl, THF y CO2.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Condensación Asistida por Trifluoroetanol de B-Cetoésteres para Proporcionar una Hidroxipirimidina (y Cloropirimidina).

[0066]

[0067] Etapa1: A una mezcla de HCl(aq) 12 M (26 mL) y agua (26 mL) a temperatura ambiente se añadió 3-bromo-2-metilanilina (18,6 g, 100 mmol) gota a gota de forma que se formara una fina suspensión blanca. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (7,31 g, 106 mmol) en agua (15,1 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la mezcla homogénea resultante a 0 °C se añadió bicarbonato sódico (17,8 g, 212 mmol) a una velocidad tal que evitara una excesiva evolución de gas. Se comprobó que la fase acuosa de la suspensión marrón resultante tenía un pH ~7. Esta suspensión se mantuvo a 0 °C.

[0068]En un matraz separado, cianuro de cobre (9,85 g, 110 mmol), cianuro de potasio (13,0 g, 200 mmol), y agua (31 mL) se calentaron a 60 °C para formar una solución homogénea. A esta solución a 60 °C con agitación se añadió la suspensión anterior gota a gota para evitar una excesiva evolución de gas. Tras la adición, la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, se añadió MTBE (200 mL), se agitó la mezcla, y se filtró para eliminar los sólidos, lavando con MTBE. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto resultante se purificó por destilación al vacío para obtener el producto deseado como sólido naranja claro (13,6 g, 69%).

[0069] Etapa 2:En un matraz de dos litros y dos cuellos, se disolvió bromuro de arilo (101,9 g, 520 mmol, 1,0 equiv.) en THF (520 mL) bajo una atmósfera de N2, y se enfrió la mezcla en un baño de agua helada. Se añadió /PrMgClLiCl (400 mL, 1,3 M en THF, 520 mmol, 1,0 equiv.) por cánula. Una vez finalizada la adición, se retiró el baño de hielo. Transcurridas cuatro horas, el matraz se enfrió en un baño de agua helada y se añadió hielo seco (~ 230 g, 5,2 mol, 10 equiv.) por partes para evitar el sobrecalentamiento o la formación de burbujas (nota: puede burbujearse gas CO2 a través de la solución en lugar de hielo seco sólido). Cuando el burbujeo de la adición fue completo, la mezcla se diluyó con MTBE (500 mL) y HCl 2M (250 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con MTBE adicional (500 mL). La capa orgánica se extrajo con NaOH al 10% (190 mL x 2), y las capas acuosas combinadas se enfriaron en un baño de agua helada y se acidificaron con HCl concentrado hasta que se formó un precipitado blanco. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua antes de secarse durante la noche en estufa de vacío a 80 °C para obtener el ácido benzoico como sólido blanco (64,1 g, 76% de rendimiento).

[0070] Etapa 3:El ácido benzoico (50 g, 311 mmol, 1,0 equiv.) se suspendió en CH2Ch, y se añadió cloruro de oxalilo (40 mL, 466 mmol, 1,5 equiv.), seguido de DMF (~ 30 gotas). Inmediatamente se observaron desprendimientos de gases, y el matraz de reacción se abrió a la atmósfera bajo presión positiva de N2. Tras el consumo completo del ácido de partida, determinado por LCMS y inspección visual (disolución completa del material de partida), se concentró la mezcla de reacción. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno para obtener el cloruro de ácido correspondiente como un sólido marrón-tanino.

[0071]En un matraz separado de dos cuellos equipado con un agitador superior, se enfriaron en un baño de sal/salmuera hielo el etilmalonato potásico (66,1 g, 388 mmol, 1,25 equiv.), la trietilamina (108 mL, 777 mmol, 2,5 equiv.) y el MeCN (777 mL). Se añadió MgCh sólido (74 g, 777 mmol, 2,5 equiv.), y la suspensión resultante se agitó enérgicamente a ~ -10° C. Al cabo de una hora, se añadió el cloruro ácido sólido a una velocidad que garantizara la disolución en la suspensión espesa. La suspensión se homogeneizó rápidamente y se redujo la velocidad de agitación para evitar salpicaduras. Se retiró el baño de hielo. Una vez consumido completamente el material de partida, según se determinó por TLC, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de agua helada, se añadió HCl 2M (971 mL, 1,9 mol, 6,25 equiv.), y se retiró el baño de hielo. Después de 30 minutos, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron para obtener el cetoéster como un sólido marrón-tanino (67 g, 93% de rendimiento).

[0072] Etapa 4:Se cargó un matraz de fondo redondo con 42,0 g (181,8 mmol) del p-cetoéster, 32,7 g (181,8 mmol) de carbonato de guanidinio y 227 mL de trifluoroetanol. A continuación, la suspensión se calentó a reflujo bajo N2 durante 16 h.

[0073] Elaboración:La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite rojo viscoso. El aceite se volvió a disolver en 250 mL de H2O y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL). A continuación, se acidifica la fase acuosa hasta un pH ~2-3 utilizando HCl(aq.) 1,0 M. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó a fondo con H2O y se secó en estufa de vacío a 70 °C. Rendimiento 30,81 g (75%), Pureza >99%.

[0074] Etapa 5:Se cargó un matraz de fondo redondo con 50,0 g (221,2 mmol) de pirimidina de la etapa 4 y 100,8 g (442,2 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio. La mezcla se suspendió en 442,2 mL de acetonitrilo seco y se añadieron 31,0 mL (331,8 mmol) de POCh. La suspensión así obtenida se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 h.

[0075] Elaboración:La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron ~200 g de hielo picado. A continuación, se agitó la mezcla durante 30 min y se añadió gota a gota NH4OH acuoso al 15% hasta ~ pH 10 -11.(Nota: Se recom/enda añad/r lentamente NH4OH frío para ev/tar una exoterm/a repent/na deb/da al enfriamiento del exceso de POCI3).A continuación, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h más. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó a fondo con H2O y se secó en estufa de vacío a 70 °C. Rendimiento 48,2 g (89%), Pureza >99%.

Condiciones HPLC

[0076]

HPLC: Agilent 1100

Columna: Columna YMC-HPLC; 250 x 4,6; S-5 pm, 20 nm; AQ20S05-2546WT; No.0425058945

Disolvente: H2O / MeCN con 0,1% HCO2H

Caudal: 0,8 mL/min

Temperatura de la columna: 30 °C

Método:

[0077]

Ejemplo 2: Acoplamiento Comparativo de Pirimidinas

[0078]La ruta sintética para preparar 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropano-2-ilo)pindina-2-ilo]metilo}-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)pirimidina-4-ilo]-2-metilbenzonitrilo utilizando éster borónico benzonitrilo para enlazar los anillos de fenilo y pirimidina se muestra a continuación y también se proporciona en WO2018/136700.

[0079]El esquema siguiente muestra la ruta sintética utilizada para preparar el éster borónico benzonitrilo utilizado en el proceso anterior y la posterior reacción con pirimidina para formar un compuesto de Fórmula (I). En particular, el enlace deseado entre la pirimidina y el fenilo proporciona un rendimiento inferior al 50%.

[0080]El siguiente esquema muestra la ruta sintética utilizada para preparar un compuesto de Fórmula (I) que utilizó una conversión de un p-dicetoéster a una pirimidina utilizando guanidina. La ruta proporciona un rendimiento del 75%.

[0081]En el presente documento se describen realizaciones particulares de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Tras la lectura de lo anterior, la descripción, las variaciones de las realizaciones divulgadas pueden llegar a ser evidentes para las personas que trabajan en la técnica, y se espera que los artesanos expertos pueden emplear tales variaciones según corresponda. Por consiguiente, se pretende que la invención se practique de forma distinta a la descrita específicamente en el presente documento. Además, la invención abarca cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas sus posibles variaciones, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la Fórmula (I):

donde R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno; X es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por un halógeno y un éster O-sulfonato, dicho proceso comprende: a) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (A)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y Cl; con un reactivo de guanidina y un sistema de disolventes que comprenda al menos un alcohol halogenado para obtener un compuesto de Fórmula (B)

y b) sustituir el grupo hidroxi de Fórmula (B) para formar un compuesto de Fórmula (I).
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa b) es: (i) un proceso de sulfonación que proporciona un compuesto de Fórmula (I), en el que X es un éster sulfonado del grupo hidroxilo, en el que opcionalmente dicho proceso de sulfonación utiliza un agente de sulfonación seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 4-toluenosulfonilo, y anhídrido tríflico; o (ii) un proceso de halogenación que proporciona un compuesto de Fórmula (I), en el que X es un halógeno, en el que opcionalmente dicho proceso de halogenación utiliza un agente de halogenación seleccionado del grupo que consiste en POCl3, PSCl3, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-clorosuccinimida (NCS), y N-bromosuccinimida (NBS).
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho reactivo de guanidina se selecciona del grupo que consiste en guanidina, HCl de guanidina, carbonato de guanidina, HBr de guanidina, nitrato de guanidina, HI de guanidina, acetato de guanidina, sulfato de guanidina, bisulfato de guanidina, tiocianato de guanidina, sulfamato de guanidina, fosfato de guanidina, y 4-bencenosulfonato de guanidina, en el que opcionalmente dicho reactivo de guanidina se selecciona del grupo formado por HCl de guanidina y carbonato de guanidina.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde: (1) R4 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, y 2,2,2-trifluoroetilo; o (2) dicho sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado es una combinación de 2,2,2-trifluoroetanol y un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, 2-fluoroetanol, 2-cloroetanol, 2-metoxietanol, y 2-(metanosulfonil)etan-1-ol, o dicho sistema disolvente que comprende al menos un alcohol halogenado es únicamente 2,2,2-trifluoroetanol; o (3) la etapa b) se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico polar, en el que opcionalmente (A) dicho disolvente orgánico aprótico polar se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP, y combinaciones de los mismos; o (B) la etapa b) es un proceso de halogenación utilizando POCl3 para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) en el que X es Cl; dicho reactivo de guanidina es carbonato de guanidina; y dicho disolvente orgánico aprótico polar es acetonitrilo.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de 67-83 °C.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde: (i) dicho sistema de disolvente comprende 2,2,2-trifluoroetanol y dicho compuesto de Fórmula (A), dicho reactivo de guanidina, y dicho sistema de disolvente se calientan a temperatura de reflujo; o (ii) antes de la etapa b), dichos compuestos de fórmula (B) se trituran con un disolvente orgánico para eliminar un subproducto de Fórmula (i)

donde opcionalmente dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo, y éter metil terbutílico.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación1,en el que la etapa b) se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico polar y se realiza con un aditivo base, en el que opcionalmente dicho aditivo base se selecciona del grupo que consiste en trimetilamina, diisopropiletilamina, dimetilanilina, cloruro de benciltrimetilamonio, y cloruro de benciltrietilamonio.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (A) se prepara mediante i) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (a)

con un agente de halogenación para preparar un compuesto de Fórmula (b)

donde Y es un halógeno; Ría y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Ci-s alquilo, Ci-s alcoxi, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo Cí-8, y halógeno; y ii) combinando el compuesto de Fórmula (b) con un compuesto de Fórmula (c)

en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (A)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cs y cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y Cl, en el que opcionalmente el compuesto de Fórmula (a) es el compuesto de Fórmula (a'):

donde R1b se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, y halógeno; R2b se selecciona independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno, donde opcionalmente el compuesto de Fórmula (a') se prepara mediante: i) poniendo en contacto un compuesto de Fórmula (a'y)

con un reactivo de cianación para preparar un compuesto de Fórmula (a'x)

donde R1b se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, y halógeno; R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; y R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, y halógeno; y ii) puesta en contacto del compuesto de Fórmula (a'x) con un reactivo de Grignard y CO2 para dar el compuesto de Fórmula (a').
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (II):

donde R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, y halógeno; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, CN, y halo; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo Ci-s, y halógeno; dicho proceso comprende: a') preparar un compuesto de Fórmula (I) según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones1a8;b'-1) puesta en contacto del compuesto de Fórmula (I) con un acetileno protegido con sililo, un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre para producir un intermedio de Fórmula (C'):

donde R5 es un grupo protector de sililo; b'-2) poner en contacto el compuesto de Fórmula (C') con un reactivo de desililación para producir un compuesto de Fórmula (C):

y c') combinar dicho compuesto de fórmula (C) con un compuesto de azida de Fórmula (D)

para producir dicho compuesto
10. El proceso según la reivindicación 9, donde: (i) dicho grupo protector de sililo se selecciona del grupo que consiste en triisopropilsililo, trimetilsililo, texildimetilsililo, bencilldimetilsililo, bifenildiisopropilsililo, y tris(bifenilo-4-ilo)sililo; o (ii) dicho catalizador de paladio es Pd(PPh3)2Ch y dicho cocatalizador de cobre es CuI; y/o (iii) la etapa b'-1) utiliza condiciones de acoplamiento de Sonogashira con una base amina, donde opcionalmente la base amina es trietilamina o N,N-diisopropiletilamina; y/o (iv) dicho reactivo de desililación se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), hidróxido de tetrabutilamonio, tetracloroaurato(III) de sodio, y cloruro de acetilo.
11. El procedimiento según la reivindicación 9, para preparar un compuesto de Fórmula (IIa):

dicho proceso comprende: a') preparar un compuesto de Fórmula (Ia)

según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones1a7; b'-1) poner en contacto el compuesto de Fórmula (Ia) con triisopropilsilacetileno en condiciones de acoplamiento Sonogashira para producir un intermedio de Fórmula (Ca'):

y b'-2) poner en contacto el compuesto de fórmula (Ca') con un reactivo de desililación para producir un compuesto de Fórmula (Ca):

y c') combinar dicho compuesto de Fórmula (Ca) con un compuesto de azida de Fórmula (D)

para producir dicho compuesto de Fórmula (IIa).
12. El proceso según la reivindicación11,donde: (i) dichas condiciones de acoplamiento de Sonogashira comprenden un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre, donde opcionalmente dicho catalizador de paladio es Pd(PPh3)2Ch o Pd(OAc)2 y dicho cocatalizador de cobre es CuI; y/o (ii) dichas condiciones de acoplamiento de Sonogashira comprenden además una base amina, donde opcionalmente la base amina es trietilamina o N,N-diisopropiletilamina; y/o (iii) dicho reactivo de desililación se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), tetracloroaurato(III) de sodio, y cloruro de acetilo.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones9a12,donde la etapa c') comprende además un catalizador de cobre, donde opcionalmente dicho catalizador de cobre se selecciona del grupo que consiste en CuSO4, CuI, CuBr, triflato de cobre (II), y acetato de cobre (II).