ES2989353T3 - Derivados de N-(piridinil)acetamida como inhibidores de HAT P300/CBP y métodos para su uso - Google Patents

Derivados de N-(piridinil)acetamida como inhibidores de HAT P300/CBP y métodos para su uso Download PDF

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Abstract

Se proporcionan compuestos de Fórmula (I): y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para tratar una variedad de afecciones asociadas con la histona acetiltransferasa (HAT). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-(piridinil)acetamida como inhibidores de HAT P300/CBP y métodos para su uso
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica prioridad de una solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/879.852, presentada el 19 de julio de 2019, y de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/811.143, presentada el 27 de febrero de 2019.
ANTECEDENTES
La cromatina es una compleja combinación de ADN y proteína que forma los cromosomas. Se encuentra en el interior de los núcleos de las células eucariotas y se divide entre formas de heterocromatina (condensada) y eucromatina (extendida). Los principales componentes de la cromatina son ADN y proteínas. Las histonas son los principales componentes proteínicos de la cromatina que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Las funciones de la cromatina son encapsidar el ADN en un volumen más pequeño para ajustarlo en la célula, reforzar el ADN para permitir la mitosis y la meiosis, y servir de mecanismo para controlar la expresión y replicación de ADN. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales a las proteínas histona, en particular las histonas H3 y H4, y lo más comúnmente dentro de las "colas de histona" que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Las colas de histona tienden a estar libres para la interacción proteína-proteína y también son la porción de la histona más propensa a la modificación postraduccional (Goll y Bestor, 2002, Genes Dev. 16:1739-1742; Grant, 2001, Genome Biol. 2:). Estas modificaciones incluyen acetilación, mutilación, fosforilación, ubiquitinilación, SUMOilación. Estas marcas epigenéticas son escritas y borradas por enzimas específicas que ponen las marcas sobre los residuos específicos dentro de la cola de histona, formando así un código epigenético, que luego es interpretado por la célula para permitir la regulación específica de genes de la estructura de cromatina y así la transcripción.
La modificación covalente de histonas es un mecanismo de control fundamental de la expresión génica, y uno de los principales mecanismos epigenéticos en juego en las células eucariotas (Kouzarides, Cell, 128, 693-705 (2007)). Debido a que distintos estados transcripcionales definen procesos celulares fundamentales, tales como la especificación del tipo de célula, el compromiso del linaje, la activación celular y la muerte celular, su regulación aberrante está en el centro de una variedad de enfermedades (Medzhitov et al., Nat. Rev. Immunol., 9, 692-703 (2009); Portela et al., Nat. Biotech., 28, 1057-1068 (2010)). Distintas clases de enzimas, concretamente las histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC), acetilan o desacetilan restos de lisina de histona específica (Struhl K., Genes Dev., 1998, 12, 5, 599-606).
Las histona acetiltransferasas (HAT) catalizan la acetilación (transferencia de un grupo acetilo) en un grupo £-amino de una cadena lateral de lisina diana dentro de una histona de sustrato, y las histona desacetilasas (HDAC) catalizan la retirada de grupos acetilo de restos de lisina. Posteriormente, se mostró que las histonas centrales acetiladas se asociaban preferentemente con cromatina transcripcionalmente activa. Véanse Nucleic Acids Res. 5:1863-1876 (1978); Proc. Natl. Acad. Sci. 75:2239-2243 (1978); y EMBO J. 7:1395-1402 (1988). Las HAT se clasifican en cuatro familias principales basándose en la homología primaria de secuencias, características estructurales compartidas y funciones funcionales: Gcn5/PCAF (proteína 5 no reprimida de control general y factor asociado a p300 y CBP); MYST (llamada así por los miembros fundadores MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2 y Tip60); p300/CBP (proteína de 300 kDa y la proteína de unión a CREB); y Rtt109 (regulador de la producción de genes de transposición 109 Ty1).
Los parálogos p300 y CBP (proteína de unión a CREB) fueron identificados originalmente como componentes de unión de la proteína de la región temprana de adenovirus 1A (E1A) (Yee y Branton, 1985, Virology 147:142-153; Harlow et al., 1986, Mol. Cell Biol. 6:1579-1589), y las proteínas de unión al potenciador regulado por cAMP (CRE) (Chrivia et al., 1993, Nature 365:855-859), respectivamente. Los dominios de HAT p300 y CBP tienen >90 % de identidad de secuencia y están conservados en metazoarios con muchas funciones que se solapan. Además del dominio de HAT, p300/CBP contiene otros dominios de interacción de proteína que incluyen tres dominios ricos en cisteína-histidina (CH1, CH2 y CH3), un dominio KIX, un bromodominio y un dominio de la interacción de coactivadores de receptores esteroideos (SID, también el dominio de interacción SRC-1) (Arany et al., Cell. 1994 Jun 17;77(6):799-800) Se descubrió que p300/CBP tenía actividad intrínseca de HAT (Ogryzko et al., 1996, Cell 87:953-959; Bannister y Kouzarides, 1996, Nature 384:641-643). Además de acetilar múltiples lisinas en las cuatro histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4), se ha mostrado que p300/CBP tiene actividad de acetiltransferasa hacia > 70 sustratos (Wang et al., 2008, Curr. Opin. Struct. Biol. 18:741-747), que incluye, por ejemplo, p53 (Gu et al., 1997, Cell 90:595-606), MyoD (Polesskaya et al., 2002, J. Biol. Chem. 275:34359-64), STAT3 (Yuan et al., 2005, Science 307:269-73) y NF<k>P (Chen et al., 2002, EMBO J. 21:6539-48). Estas dos acetiltransferasas son responsables de la mayor parte de la acetilación de la lisina 18 de la histona H3 (H3K18ac) y H3K27ac, modificaciones asociadas a promotores y potenciadores activos (Horwitz et al. 2008; Jin et al. 2011).
Además de actuar como una acetiltransferasa, p300 también actúa como un armazón para factores de transcripción o un puente para conectar los factores de transcripción y la maquinaria transcripcional basal para activar la transcripción (Chan y Thangue, 2001, J. Cell Sci. 114:2363-2373; Chen y Li, 2011, Epigenetics 6:957-961). Las proteínas p300/CBP participan en muchos procesos celulares, que incluyen el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular (revisado en Chan y Thangue, 2001, J. Cell Sci. 114:2363-2373). Se han observado mutaciones en p300/CBP en varias enfermedades humanas, particularmente el cáncer, con frecuencias de hasta el 30 %. Una mayor frecuencia de estas mutaciones ocurre dentro del dominio HAT, lo que indica una presión selectiva para alterar esta actividad en cánceres. Estas mutaciones son principalmente mono-alélicas, con pérdida de heterocigosidad del segundo alelo, de acuerdo con la hipótesis de Knudson de un gen supresor de tumores clásico. Véanse Nature 376, 348-351, 1995; Oncogene 12, 1565-1569, 1996; y Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 8732-8737, 1997. Las mutaciones heterocigóticas enCBPfueron descritas por primera vez en RTS, una enfermedad autosómica-dominante, caracterizada por retraso mental, anomalías esqueléticas y una elevada incidencia de neoplasia (Nature 376, 348 351, 1995). Esto indica que se requiere un complemento completo de dosis de gen CBP para el desarrollo normal. Los genes p300/CBP también participan en diversas translocaciones cromosómicas, particularmente en tumores malignos hematológicos y posiblemente contribuyen a un crecimiento aberrante mediante el aumento de función (Kitabayashi et al. 2001; Panagopoulos et al. 2001)
Se ha observado una alta expresión de p300, que se correlaciona con escasa supervivencia y fenotipos agresivos, en cáncer de próstata (Debes et al 2003; Cancer Res. 63: 7638-7640; Heemers et al., 2008, Adv. Exp. Med. Biol. 617:535-40; Isharwal et al., 2008, Prostate 68:1097-104), cáncer de hígado (Yokomizo et al., 2011, Cancer Lett. 310:1407; Li et al., 2011, J. Transl. Med. 9:5), cáncer de mama (Fermento et al., 2010, Exp. Mol. Pathol. 88:256-64), carcinoma de esófago (Li et al., 2011, Ann Thorac Surg. 91: 1531-1538) y carcinoma de células escamosas cutáneas (Chen et al., 2014, Br J Dermatol. 172: 111-119). La inhibición de p300/CBP tiene potencial terapéutico en el cáncer (Iyer et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:7386-7391; Stimson et al., 2005, Mol. Cancer Ther. 4:1521-1532; Zheng et al., 2004, Methods Enzymol. 376:188-199), enfermedad cardíaca (Davidson et al., 2005, Chembiochem. 6:162-170); diabetes mellitus (Zhou et al., 2004, Nat. Med. 10:633-637) y VIH (Varier y Kundu, 2006, Curr. Pharm. Des. 12:1975-1993). p300/CBP también participa en la regulación de mediadores inflamatorios (Deng et al., 2004, Blood, documentos de patente WO 2016/044770 PCT/US2015/051028103:2135-42; Tumer-Brannen et al., 2011, J. Immunol.
186:7127-7135). p300/CBP también se ha asociado a otras enfermedades, tales como fibrosis (Ghosh y Varga, 2007, J. Cell. Physiol. 213:663-671), síndrome metabólico (Bricambert et al., 2010, J. Clin. Invest. 120:4316-4331) y enfermedades neurodegenerativas progresivas, tales como enfermedad de Huntington (Cong et al., 2005, Mol. Cell. Neurosci. 30:12-23), enfermedad de Kennedy (Lieberman et al., 2002, Hum. Mol. Genet. 11:1967-76) y enfermedad de Alzheimer (Francis et al., 2007, Neurosci. Lett. 413:137-140).
La asociación de la actividad de p300/CBP en la patogénesis de la enfermedad indica una posible utilidad de p300/CBP como diana terapéutica. Sin embargo, la identificación de potentes inhibidores de histona acetiltransferasa específica ha sido un reto (Cole, 2008, Nat. Chem. Biol. 4:590-97). Los inhibidores de HAT p300 derivados de compuestos naturales tienen una potencia moderada, pero carecen de especificidad (Dekker y Haisma, 2009, Dmg Disc. Today 14:942-8). Lys-CoA, convertido en una forma permeable a las células con una unión de péptido Tat, es más selectivo, pero tiene uso limitado en estudios farmacológicos debido a su complejidad. Recientemente, se identificó un inhibidor C646 selectivo de p300 usando la estructura Lys-CoA/p300 HAT en un enfoque de cribado de ligandos virtual (Bowers et al., 2010, Chemistry & Biology 17:471-482). Aunque se ha progresado en este campo, sigue existiendo una necesidad en la técnica de inhibidores de HAT mejorados.
El documento de patente WO 2016/196117 desvela derivados de N-piridinil-acetamida útiles para el tratamiento de cáncer.
SUMARIO
En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmulaI:
y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, q y p son como se describen en el presente documento. Los compuestos y composiciones desvelados modulan las histona acetiltranferasas (véase, por ejemplo, laTabla 2), y son útiles en una variedad de aplicaciones terapéuticas tales como, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
1. Descripción general de compuestos
También se proporciona un compuesto de la fórmulaI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R<1>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
R<2>es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Rc;
R<5>es un alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; o R<5>es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 4 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd;
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente halógeno, CN, oxo, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, halo(alcoxilo C1-6), halo(alquilo C1-6), -alquil C1-6-ORe, -C(O)Rf, -C(O)OR, -alquil C1-6-C(O)ORe, -C(O)N(Re)2, -C(O)NRe-alquil C1-6-ORe, -O-alquil C1-6-N(Re)2, -alquil C1-6-C(O)N(Re)2, -alquil C1-6-N(Re)2, -N(Re)2, -C(O)NRe-alquil C1-6-N(Re)2, -NRe-alquil C1-6-N(Re)2. -NRe-alquil C1-6-ORe, -SORe, -S(O)2Re, -SON(Re)2, -SO2N(Re)2, SF5, -O(cicloalquilo C3-C6), -O-alquil C<1-4>-arilo, -alquil C1-6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -alquil C1-6-heterociclilo, (cicloalquilo C3-C6), heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde cada uno de dicho cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, arilo y heteroarilo solos y a propósito de -O(cicloalquilo C3-C6), -alquil C1-6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo y -alquil C1-6-heterociclilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(Re)2, -C(O)Rf y -alquil C1-6-ORe;
cada Re es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4) o alquilo C1-4;
cada Rf es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4), alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-C4;
q es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1,2 o 3.
Según la invención,
R<1>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
R<2>es fenilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con halógeno o alquilo C1-4; R<5>es un alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; o R<5>es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd;
Ra, si está presente, es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo(alquilo C1-3), haloalcoxi C1-3 o halógeno;
Rb es halógeno, ciano o -SO2NH2;
cada Rd es independientemente halógeno, CN, oxo, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, halo(alcoxi C1-6), halo(alquilo C1-6), -alquil C1-6-ORe, -C(O)Rf, -C(O)OR, -alquil C1-6-C(O)ORe, -C(O)N(Re)2, -C(O)NRealquil C1-6-ORe, -O-alquil C1-6-N(Re)2, -alquil C1-6-C(O)N(Re)2, -alquil C1-6-N(Re)2, -N(Re)2, -C(O)NRe-alquil C1-6-N(Re)2, -NRe-alquil C1-6-N(Re)2, -NRe-alquil C1-6-ORe, -SORe, -S(O)2Re, -SON(Re)2, -SO2N(Re)2, -O-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil C<1-4>-arilo, -alquil C1-6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -alquil C1-6-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde cada uno de dicho cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, arilo y heteroarilo solos y a propósito de -O-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo y -alquil C1-6-heterociclilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(Re)2, -C(O)Rf y -alquil C1-6-ORe;
cada Re es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4) o alquilo C1-4;
cada Rf es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4), alquilo C1-4 o cicloalquilo (C3-C4);
q es 0 o 1;
y p es 1.
2. Definiciones
Cuando se utiliza en conexión para describir un grupo químico que puede tener múltiples puntos de fijación, un guion (-) designa el punto de fijación de ese grupo a la variable a la que está definido. Por ejemplo, -N(Rd)2 y -NRd-alquil C1-<6>-ORd significan que el punto de unión para este grupo ocurre en el átomo de nitrógeno.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a un átomo seleccionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I).
El término "alquilo", cuando se usa solo o como parte de un resto más grande, tal como "haloalquilo", significa un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal saturada saturado o ramificado. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo normalmente tiene 1 -6 átomos de carbono, es decir, alquilo (C1-C6).
"Alcoxi" significa un radical alquilo unido a través de un átomo de enlace de oxígeno, representado por -O-alquilo. Por ejemplo, "alcoxi (C1-C4)" incluye metoxi, etoxi, proproxi y butoxi.
El término "haloalquilo" incluye grupos monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo en los que los halógenos se seleccionan independientemente de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalcoxi" es un grupo haloalquilo que está fijado a otro resto mediante un átomo de oxígeno tal como, p. ej., pero no limitado a -OCHCF2 o -OCF3.
El término "oxo" se refiere a =O.
El término "arilo" se refiere a un sistema carbocíclico aromático de un solo anillo o de dos anillos condensados que contiene 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen fenilo, indanilo, tetrahidronaftaleno y naftilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos de 4 a 12 miembros monocíclico, bicíclico (por ejemplo, un anillo bicíclico puenteado o espiro), policíclico (por ejemplo, tricíclico) o condensado que está completamente saturado. Grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Grupos cicloalquilo bicíclicos puenteados incluyen, sin limitación, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[1.1.1]pentano y similares. Grupos cicloalquilo espirobicíclicos incluyen, p. ej., espiro[3,6]decano, espiro[4,5]decano y similares. Anillos de cicloalquilo condensados incluyen, p. ej., decahidronaftaleno, octahidropentaleno y similares. Se entenderá que cuando se especifica, sustituyentes opcionales en un cicloalquilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible e, incluyen, por ejemplo, la posición en la que el grupo cicloalquilo está unido. En un aspecto, un cicloalquilo es un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande, se refiere a un radical aromático de 5 a 12 miembros (por ejemplo, de 5 a 7 miembros o de 5 a 6 miembros) que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. Heteroarilo monocíclico incluye, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, etc. Los heteroarilos bi-cíclicos incluyen grupos en los que un anillo de heteroarilo monocíclico está condensado con uno o más anillos de arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, imidazopiridinilo, benzooxazolilo, benzooxodiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Se entenderá que cuando se especifica, sustituyentes opcionales en un grupo heteroarilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible e, incluyen, por ejemplo, la posición en la que el heteroarilo está unido.
El término "heterociclilo" significa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 12 miembros (por ejemplo, de 4 a 7 miembros o de 4 a 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Puede ser monocíclico, bicíclico (por ejemplo, un anillo con puentes, condensado o espiro bicíclico), o tricíclico. Un anillo heterociclilo puede estar fijado a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados de este tipo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, terahidropiranilo, pirrolidinilo, piridinonilo, pirrolidonilo, piperidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, oxetanilo, azetidinilo y tetrahidropirimidinilo. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heterocidilo" también incluye, p. ej., radicales heterocíclicos insaturados condensados a otro radical heterocíclico insaturado o anillo arilo o heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidronaftiridina, indolinona, dihidropirrolotriazol, imidazopirimidina, quinolinona, dioxaespirodecano. Se entenderá que cuando se especifique, sustituyentes opcionales en un grupo heterociclilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible e, incluyen, por ejemplo, la posición en la que está unido el heterociclilo (por ejemplo, en el caso de un heterociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido que se sustituye opcionalmente).
El término "espiro" se refiere a dos anillos que comparten un átomo del anillo (p. ej., carbono).
El término "condensado" se refiere a dos anillos que comparten dos átomos del anillo adyacentes entre sí.
El término "con puentes" se refiere a dos anillos que comparten tres átomos de anillo entre sí.
Los compuestos divulgados existen en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se diferencian solo en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no son superponibles, más comúnmente debido a que contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido que actúa de centro quiral. "Enantiómero" significa uno de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. Diaestereómeros son estereoisómeros que contienen dos o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales.
Un enlace con guiones como en "
\ / V W
" representa el punto en el que el grupo representado se une a la variable definida. Por ejemplo, si R5 se define como
en un compuesto que tiene la fórmula I, eso significa que el compuesto resultante es de la siguiente fórmula:
"Racemato" o "mezcla racémica" significa un compuesto de cantidades equimolares de dos enantiómeros, en donde dichas mezclas no presentan actividad óptica, es decir, no giran el plano de luz polarizada.
Los compuestos del presente documento se pueden preparar como enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o resolverse a partir de una mezcla enantioméricamente enriquecida. Técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la sal de una base libre de cada isómero de un par enantiomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), la formación de la sal de la forma de ácido de cada enantiómero de un par enantiomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), la formación de un éster o amida de cada uno de los enantiómeros de un par enantiomérico usando un ácido ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral), o la resolución de una mezcla enantiomérica de un material de partida o un producto final usando diversos métodos cromatográficos bien conocidos. Además, los compuestos se pueden preparar como enantiómeros individuales separando una mezcla racémica usando técnicas de cromatografía quiral convencional.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura, el estereoisómero nombrado o representado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros. El porcentaje en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros es la relación del peso de un estereoisómero con respecto al peso de los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por su estructura, el enantiómero representado o nombrado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la relación entre el peso del enantiómero sobre el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura, y la estructura nombrada o representada engloba más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), se debe entender que está incluido uno de los estereoisómeros englobados o cualquier mezcla de los estereoisómeros englobados. Se debe entender además que la pureza estereoisomérica del estereoisómero nombrado o representado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros englobada por el nombre o estructura por el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros. A menos que se especifique lo contrario, si solo algunos de los centros estereoquímicos en un compuesto divulgado se representan o nombran por estructura, la configuración nombrada o representada se enriquece con respecto a las configuraciones restantes, por ejemplo, por un exceso molar de al menos 60 %, 70 % , 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 %. Por ejemplo, la estructura:
significa que la configuración alrededor del carbono quiral donde la estereoquímica se representa está enriquecido estereoquímicamente como S (por ejemplo, por un exceso molar de al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 %) y que la estereoquímica en el otro centro quiral, para el que se no identifica la estereoquímica, puede ser R o S, o una mezcla de los mismos.
Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene un centro quiral, se debe entender que el nombre o estructura engloba un enantiómero del compuesto libre del isómero óptico correspondiente, una mezcla racémica del compuesto, o mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su isómero óptico correspondiente.
Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica y, por ejemplo, el compuesto tiene más de un centro quiral (por ejemplo, al menos dos centros quirales), se debe entender que el nombre o estructura engloba un estereoisómero libre de otros estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, o mezclas de estereoisómeros en las que uno o más estereoisómeros están enriquecidos con respecto al (a los) otro(s) estereoisómero(s). Por ejemplo, el nombre o estructura puede englobar un estereoisómero libre de otros diastereómeros, mezclas de estereoisómeros, o mezclas de estereoisómeros en las que uno o más diastereómeros están enriquecidos con respecto al (a los) otro(s) diastereómero(s).
Los términos "sujeto" y "paciente" se pueden usar indistintamente, y significan un mamífero en necesidad de tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.
El término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" incluye una disminución en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a invertir, aliviar, retrasar la aparición de, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas, es decir, tratamiento terapéutico. En otros aspectos, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, en vista de un historial de síntomas y/o en vista de exposición a un organismo particular, u otros factores de susceptibilidad), es decir, tratamiento profiláctico. El tratamiento también puede continuar después de que se hayan resuelto los síntomas, por ejemplo, para retardar su reaparición.
La expresión "soporte farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato de disodio, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que provocará una respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día.
3. Compuestos
En una primera realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se describieron anteriormente o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una segunda realización, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una tercera realización, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una cuarta realización, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una quinta realización, que es según la invención, q en el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es 0 o 1.
En una sexta realización, que es según la invención, Ra, si está presente, en el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo(alquilo C1-3), haloalcoxi C1-3 o halógeno.
En una séptima realización, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula V:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una octava realización, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula VI o VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una novena realización, el compuesto de la fórmulaIes de la fórmulaVIII,IX,XoXI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una décima realización, el compuesto de la fórmulaIes de la fórmulaXII,XIII,XIVoXV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una decimoprimera realización, el compuesto de la fórmulaIes de la fórmulaXVIoXVII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las restantes variables son como se describieron para la fórmula I anterior en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una decimosegunda realización, R2 en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes fenilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rc, en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención.
En una decimotercera realización, Rc en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes halógeno, alquilo C1-6, halo(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 o halo(alcoxi C1-6), en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda realización.
En una decimocuarta realización, que es según la invención, R<2>en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVII es fenilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con halógeno o alquilo C1-4. Alternativamente, R en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,oXVIIes fenilo.
En una decimoquinta realización, que es según la invención, p en los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes 1.
En una decimosexta realización, que es según la invención, Rb en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes halógeno, ciano o -SO2NH2. Alternativamente, Rb en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,oXVIIes ciano.
En una decimoséptima realización, que es según la invención, R5 en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes un alquilo C1-4 sustituido con pirazolilo u oxazolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; o R5 es piperidinilo, azetidinilo, hexahidropirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, pirazolilo, pirrolidinilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd, en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, 0 la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta o decimosexta realización.
En una decimoctava realización, que es según la invención, Rd en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, x V ioXVIIse selecciona de halógeno, oxo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo(alquilo C1-4), -alquil C1-4-OR® -C(O)Rf, -C(O)N(Re)2, -alquil C1-6-C(O)N(Re)2 y -S(O)2Re, en donde las restantes variables are como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta o decimoséptima realización. Alternativamente, Rd en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIse selecciona de alquilo C1-6, -C(O)Rf y oxo, en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula 1 anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta o decimoséptima realización.
En una decimonovena realización, que es según la invención, Re en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes hidrógeno o alquilo C1-3, en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta, decimoséptima o decimoctava realización.
En una vigésima realización, que es según la invención, Rf en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes ciclopropilo o alquilo C1-4, en donde las restantes variables are como se describen para la fórmula I anteriormente, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta, decimoséptima, decimoctava o decimonovena realización.
En una vigesimoprimera realización, que es según la invención, R5 en los compuestos de la fórmulaI, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVIoXVIIes
en donde las restantes variables son como se describen para la fórmula I anterior, o en las reivindicaciones adjuntas para los compuestos de la invención, o la decimosegunda, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena o vigésima realización.
En una vigesimoprimera realización, y según la invención, el compuesto de la fórmulaIse selecciona de la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de los anteriores.
Ejemplos específicos de compuestos se proporcionan en la sección de EJEMPLIFICACIÓN y están incluidas como parte de una vigesimotercera realización en el presente documento. También se incluyen sales farmacéuticamente aceptables así como las formas neutras de estos compuestos.
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Usos, formulación y administración
Las referencias a los métodos de tratamiento en los siguientes párrafos se deben interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia o para diagnóstico.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son, en general, útiles para modular la actividad de HAT p300 y/o CBP En algunos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento inhiben la actividad de HAT p300 y/o CBP
En algunos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de un trastorno asociado a la función de HAT p300 y/o CBP Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno asociado a la función de HAT p300 y/o CBP, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la función de HAT p300 y/o CBP. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a HAT de p300 y/o CBP.
En algunos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de un trastorno asociado a la acetilación de cromatina en H3K27, H3K18, y otros sitios de acetilación en los residuos básicos de la cromatina sobre los que actúa la enzima p300 y/o CBP. Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno asociado a la acetilación de cromatina en H3K27, H3K18, y otros sitios de acetilación en los residuos básicos de la cromatina sobre los que actúa la enzima p300 y/o CBP, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la acetilación de cromatina en H3K27, H3K18, y otros sitios de acetilación en los residuos básicos de la cromatina sobre los que actúa la enzima p300 y/o CBP. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la acetilación de cromatina en H3K27, H3K18, y otros sitios de acetilación en los residuos básicos de la cromatina sobre los que actúa la enzima p300 y/o CBP.
En algunos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de un trastorno asociado a la hiperacetilación de cromatina y/o hiperacetilación de proteínas que son conocidas por ser acetiladas por p300 y/o CBP. Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno asociado a la hiperacetilación de cromatina y/o hiperacetilación de proteínas que son conocidas por ser acetiladas por p300 y/o CBP, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la hiperacetilación de cromatina y/o hiperacetilación de proteínas que son conocidas por ser acetiladas por p300 y/o CBP. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto desvelado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la hiperacetilación de cromatina y/o hiperacetilación de proteínas que son conocidas por ser acetiladas por p300 y/o CBP.
En algunos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer, enfermedad cardíaca, enfermedad metabólica, enfermedad fibrótica, enfermedad inflamatoria o infecciones víricas.
En algunos aspectos, el cáncer tratado por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se selecciona de adenocarcinoma de mama, próstata y colon; carcinoma broncogénico de pulmón; mieloide; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; coristoma; branquioma; síndrome carcinoide maligno; enfermedad cardíaca carcinoide; carcinoma (por ejemplo, de Walker, de células basales, basoescamoso, de Brown-Pearce, ductal, tumor de Ehrlich, Krebs 2, células de Merkel, mucinoso, de pulmón no microcítico, de células pequeñas, papilar, escirroso, bronquiolar, broncogénico, de células escamosos y células de transición); trastornos histiocíticos; leucemia; histiocitosis maligna; enfermedad de Hodgkin; inmunoproliferativa pequeña; linfoma no hodgkiniano; plasmacitoma; reticuloendoteliosis; melanoma; condroblastoma; condroma; condrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; liposarcoma; mesotelioma; mixoma; mixosarcoma; osteoma; osteosarcoma; cordoma; craneofaringioma; disgerminoma; hamartoma; mesenquimoma; mesonefroma; miosarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofoblástico; adenoma; colangioma; colesteatoma; ciclindroma; cistadenocarcinoma; cistadenoma; tumor de células granulosas; ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumor de células de los islotes; tumor de células de Leydig; papiloma; tumor de células de Sertoli; tumor de células de teca; leimioma; leiomiosarcoma; mioblastoma; mioma; miosarcoma; rabdomioma; rabdomiosarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; quimiodectoma; angioqueratoma; hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia; angioma esclerosante; angiomatosis; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiosarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangiosarcoma; pinealoma; carcinosarcoma; condrosarcoma; cistosarcoma filoides; fibrosarcoma; hemangiosarcoma; leiomiosarcoma; leucosarcoma; liposarcoma; linfangiosarcoma; miosarcoma; mixosarcoma; carcinoma de ovario; rabdomiosarcoma; sarcoma; neoplasias; neurofibromatosis; y displasia cervical.
En otros aspectos, el cáncer tratado por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se selecciona de neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia aguda de linfocitos T, carcinoma de células basales, carcinoma de los conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer de cuello uterino, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de linfocitos B grandes, cambios disproliferativos, carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinativas, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de las cadenas pesadas, cáncer de cabeza y cuello, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a las hormonas, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma, tumores malignos linfoides de origen de linfocitos T o linfocitos B, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de la línea media NUT (NMC), cáncer de pulmón de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer de boca, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de las glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
En algunos aspectos, el cáncer tratado por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se selecciona de cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, leucemia, cáncer pancreático, melanoma, melanoma múltiple, cáncer cerebral, cáncer del SNC, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, leucemia y cáncer de mama.
En algunos aspectos, el cáncer tratado por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorrectal y melanoma.
En algunos aspectos, el cáncer tratado por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se selecciona de cáncer de próstata, cáncer impulsado por potenciadores, mieloma múltiple y linfoma (por ejemplo, linfoma de células del manto). Véanse, por ejemplo, Santer et al., 2011, Mol Cancer Ther. 10: 1644-1655; Lasko et al., 2017, Nature. Oct 5;550(7674):128-132; He F, et al. 2009 Development 136:3131-3141; Bergsagel PL, Kuehl WM 2001, Oncogene, 20(40):5611-22; Chesi y Bergsagel 2013, Int J Hematol. 97(3): 313-323; y Jares P et al 2007, Nat Rev Cancer. 7(10):750-762.
En un aspecto, la enfermedad cardíaca tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.
En un aspecto, la enfermedad metabólica tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de obesidad, esteatosis hepática, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, inflamación hepática y diabetes mellitus tipo 2.
En un aspecto, la enfermedad fibrótica tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de neumonitis inducida por radiación, fibrosis por radiación, síndrome disneico agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad renal isquémica, rechazo de trasplante, leishmaniasis, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, hepatitis crónica, cirrosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerodermia, queloide, fibrosis posoperatoria, fibrosis inducida por quimioterapia (por ejemplo, fibrosis pulmonar inducida por quimioterapia o fibrosis cortical del ovario), fibrosis sistémica nefrogénica, fibrosis retroperitoneal, mielofibrosis, fibrosis mediastínica, fibrosis quística, asbestosis, asma e hipertensión pulmonar.
En un aspecto, la enfermedad inflamatoria tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de asma, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide y psoriasis. En otro aspecto, la enfermedad inflamatoria tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades ampollosas de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatitis, eccema, arteritis de células gigantes, fibrosis, glomerulonefritis, oclusión vascular hepática, hepatitis, hipofisitis, síndrome de inmunodeficiencia, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki, nefritis lúpica, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órgano, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, septicemia, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes de tipo I, colitis ulcerosa, uveítis, vitíligo, vasculitis y granulomatosis de Wegener.
En un aspecto, la infección vírica tratada por el compuesto y composiciones descritas en el presente documento se selecciona de virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis C y virus del papiloma humano.
En un aspecto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos.
Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen: (i) enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como degeneración lobular frontotemporal (demencia frontotemporal, FTD), FTD-GRN, esclerosis lateral amiotrófica familiar y esporádica (ELAF y ELA, respectivamente), enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer familiar y esporádica, esclerosis múltiple, distrofia muscular, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia multisistémica, enfermedad de Wilson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, degeneración corticodentatonígrica, epilepsia mioclónica familiar progresiva, degeneración estriatonígrica, distonía de torsión, temblor familiar, síndrome de Down, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad de Hallervorden-Spatz, neuropatía periférica, neuropatía periférica diabética, demencia pugilística, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro de la memoria relacionado con la edad y enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la amiloidosis, tales como las causadas por la proteína priónica (PrP) que está asociada con la encefalopatía espongiforme transmisible (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, encefalopatía espongiforme ovina y kuru), y las causadas por un exceso de acumulación de cistatina C (angiopatía hereditaria por cistatina C); y (ii) trastornos neurodegenerativos agudos, tales como lesión cerebral traumática (por ejemplo, lesión cerebral relacionada con la cirugía), edema cerebral, daño nervioso periférico, lesión de la médula espinal, enfermedad de Leigh, síndrome de Guillain-Barré, trastornos de almacenamiento lisosómico, tales como lipofuscinosis, enfermedad de Alper; patologías que surgen con el alcoholismo crónico o la drogadicción, que incluyen, por ejemplo, la degeneración de neuronas en el locus cerúleo y el cerebelo, trastornos del movimiento inducidos por fármacos; patologías que surgen con el envejecimiento, que incluyen la degeneración de neuronas cerebelosas y neuronas corticales que conducen a alteraciones cognitivas y motoras; y patologías que surgen con el abuso crónico de anfetaminas, que incluyen la degeneración de neuronas de los ganglios basales que conducen a alteraciones motoras; cambios patológicos resultantes de traumatismo focal, tales como accidente cerebrovascular, isquemia focal, insuficiencia vascular, encefalopatía hipóxica-isquémica, hiperglucemia, hipoglucemia o traumatismo directo; patologías que surgen como un efecto secundario negativo de fármacos y tratamientos terapéuticos (por ejemplo, degeneración de las neuronas de la corteza cingulada y entorrinal en respuesta a dosis anticonvulsivas de antagonistas de la clase de NMDA del receptor de glutamato) y demencia relacionada con Wernicke-Korsakoff.
Otros trastornos neurológicos incluyen lesión a los nervios o traumatismo asociado a lesión de la médula espinal. Los trastornos neurológicos de sistemas límbicos y corticales incluyen, por ejemplo, amiloidosis cerebral, atrofia de Pick y síndrome de Rett. En otro aspecto, los trastornos neurológicos incluyen trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos afectivos y ansiedad; trastornos de comportamiento social, tales como defectos del carácter y trastornos de la personalidad; trastornos del aprendizaje, memoria e inteligencia, tales como retraso mental y demencia. Por lo tanto, en un aspecto, los compuestos y composiciones desvelados puede ser útiles en el tratamiento de esquizofrenia, delirio, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, síndrome de Rubinstein-Taybi, depresión, síndrome maníaco, trastornos por déficit de atención, toxicomanía, demencia y demencia que incluye manifestaciones de BPSD.
Afecciones neurológicas adicionales incluyen, por ejemplo, tauopatías, atrofia muscular espinal y bulbar, ataxia espinocerebelosa de tipo 3, dolor (incluyendo, por ejemplo, dolor agudo y crónico, dolor somático, dolor visceral, dolor neuropático, neuropatía periférica, dolor nociceptivo, síndrome de dolor central, dolor muscular o articular) y neuroinflamación.
En un aspecto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer, tauopatías, demencia vascular, enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy.
En determinados aspectos, una composición descrita en el presente documento se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. Las composiciones descritas en esta memoria se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante espray para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones descritas en esta memoria pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
En algunos aspectos, las composiciones se administran por vía oral.
Una dosificación específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción y la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de un compuesto descrito en esta memoria en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicamentos, las sales de los compuestos descritos en esta memoria se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos descritos en esta memoria incluyen, p. ej., sales de ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico) y de ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, metanosulfónico y p-toluenosulfónico). Los compuestos de las presentes enseñanzas con grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con base(s) farmacéuticamente aceptable(s). Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio). Los compuestos con un grupo amonio cuaternario también contienen un contraanión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Otros ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Terapias de combinación que usan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmulaI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales también están incluidas en el presente documento. Agentes activos adicionales que se pueden combinar con un compuesto de la fórmulaI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, por ejemplo, los que se dirigen al receptor de estrógenos (ER). Estos incluyen, pero no se limitan a, degradadores selectivos de los receptores de estrógeno (SERD), antagonistas de ER, moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) e inhibidores de la aromatasa (AI). Los ejemplos de SERD y antagonistas de ER incluyen, pero no se limitan a, fulvestrant, RAD-1901 (elacestrant), GDC-0927 ((2S)-2-(4-{2-[3-(fluorometil)-1-azetidinil]etoxi}fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol), GDC-0810 (brilanestrant), AZD-9496 (ácido (2E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-2,3,4,9-tetrahidro-3-metil-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il]fenil]-2-propenoico), OP-1250 (un profármaco de (S)-3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol encontrado en el documento de patente US 9.018.244, cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia), (S)-3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol, también encontrado en el documento de patente US 9.018.244, cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia), LSZ102 (ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenil)acrílico) y H3B-6545 ((E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida). Los ejemplos de SERM incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, ospemifeno y nafoxidona. Los ejemplos de AI incluyen, pero no se limitan a, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol. En un aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmulaI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional seleccionado de fulvestrant, RAD-1901, GDC-0927, GDC-0810, AZD-9496, OP-1250, LSZ102, H3B-6545, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, ospemifeno, nafoxidona, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol. En un aspecto, el agente terapéutico adicional es fulvestrant. El uso de una o más de las terapias de combinación tratadas anteriormente para tratar una afección citada en el presente documento también se incluye dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, en un aspecto, los tratamientos de combinación mencionados anteriormente son útiles en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, cáncer de mama.
EJEMPLIFICACIÓN
Ejemplos representativos de los compuestos desvelados se ilustran en los siguientes métodos, esquemas y ejemplos no limitativos.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Ac = acetilo; ACN = acetonitrilo; AcO acetato; BOC = tbutiloxicarbonilo; CBZ = carbobenzoxi; CDI = carbonildiimidazol; DBU = 1,8-diazabicicloundec-7-eno; DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DCE = 1,2-dicloroetano; DI = desionizada; DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio; DIPA = diisopropilamina; DIPEA o DIEA = N,N-diisoproiletilamina, también conocida como base de Hunig; DMA = dimetilacetamida; DMAP = 4-(dimetilamino)piridina; DMF = dimetilformamida; DMP = peryodinano de Dess-Martin; DPPA = difenilfosforilazida; DPPP = 1,3-bis(difenilfosfino)propano; Dtbbpy = 4,4'-di-tercbutil-2,2'-dipiridilo; EDC o EDCI = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; EDTA = ácido etilendiaminatetraacético, sal de tetrasodio; EtOAc = acetato de etilo; FAB = bombardeo con átomos rápidos; FMOC = 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HFIP = hexametilfosforamida; HMPA = hexametilfosforamida; HATU = hexafluorofosfato de (9-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio; HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; HRMS = espectrometría de masas de alta resolución; KHMDS = hexametildisilazano de potasio; CL-EM = cromatografía de líquidos-espectrometría de masas; LDA = diisopropilamida de litio; LiHMDS = hexametildisilazano de litio; MCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico; MMPP = monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado; Ms = metanosulfonilo = mesilo; MsO = metanosulfonato = mesilato; MTBE = metil t-butil éter; NBS = N-bromosuccinimida; NMM = 4-metilmorfolina; NMP = N-metilpirrolidinona; RMN = resonancia magnética nuclear; PCC = clorocromato de piridinio; PDC = dicromato de piridinio; Ph = fenilo; PPTS = p-tolueno sulfonato de piridinio; pTSA = ácido p-toluenosulfónico; t.a./TA = temperatura ambiente; rac. = racémico; T3P = 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TfO = trifluorometanosulfonato = triflato; THF = tetrahidrofurano; CCF = cromatografía en capa fina; TMSCl = cloruro de trimetilsililo.
El progreso de las reacciones se monitorizó frecuentemente por CCF o CL-EM. La CL-EM se registró usando uno de los siguientes métodos.
MÉTODO-C3:
Método-J de PDS
Método-H:
Método-F:
Método-G:
Se registró RMN a temperatura ambiente, a menos que se indicara de otro modo en espectrómetros Varian Inova de 400 o 500 MHz usándose el pico de disolvente como referencia o en espectrómetros Bruker de 300 o 400 MHz usándose el pico de TMS como referencia interna.
A menos que se establezca lo contrario, no se identificó la configuración absoluta de cada estereoisómero eluyente en los siguientes ejemplos.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar usando los siguientes métodos y esquemas. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida usados están disponibles comercialmente.
Método 1
El método 1 es un protocolo de cuatro etapas para la síntesis de 5-hidroxi-1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona a partir de 1,3-diaminopropan-2-ol que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 2
El método 2 es el protocolo para la preparación de alcoxi-nitropiridinas, a partir de la reacción de halonitropiridinas con alcoholes, que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 3
El método 3 es un protocolo de dos etapas para la preparación de derivados de 1-(3-((6-nitropiridin-3-il)oxi)heterocicl-1-il)etan-1-ona que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 4
El método 4 es el protocolo para la preparación de 2-aminopiridinas sustituidas a partir de 2-nitro piridinas mediante una reacción de hidrogenación catalizada por paladio que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 5
El método 5 es un protocolo de tres etapas para la preparación de pirimidiniloxipiridin-2-aminas a partir de cloropirimidinas que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 6
El método 6 es un protocolo de cinco etapas para la preparación de 2-ariletilaminas y 2-heteroariletilaminas sustituidas empleando benzaldehídos o cetonas sustituidos que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Método 7
El método 7 es un protocolo de dos etapas, usado para la preparación de 2-(ariletilamino)-2-(1-sustituido-1H-pirazol-4-il)acetatos de etilo sustituidos a partir de ariletilaminas y boronato sustituido o pirazoles (de ácido borónico) que es útil para la síntesis de productos intermedios en vía a los compuestos descritos en el presente documento.
Esquema 1
El Esquema 1 ilustra una secuencia sintética de dos etapas para la conversión de un a-bromoéster en W-aril-2-(alquilamino)acetamida. El método es útil para la síntesis de un subconjunto de los compuestos de la fórmulaIdonde R1 es un fenilo sustituido y B, Ra, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en el presente documento.
Método 1
5-Hidroxi-1.3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1 H)-ona
Método 1, etapa 1.2-((Triisopropilsilil)oxi)propano-1.3-diamina:
A una disolución con agitación de 1,3-diaminopropan-2-ol (2,0 g, 22,19 mmoles) en DCM seco (26 ml) se añadió trietilamina (6,74 g, 66,57 mmoles) seguido de la adición de cloruro de TIPS (4,71 g, 24,41 mmoles) gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con DCM (2 * 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (5,0 g), que se usó como tal en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS:m/z= 247,46 [M+1].
Método 1, etapa 2. 5-((Tr¡¡soprop¡ls¡l¡hox¡Hetrah¡drop¡rim¡d¡n-2(1H)-ona:
A una disolución con agitación de 2-((triisopropilsilil)oxi)propano-1,3-diamina (5,0 g, 20,28 mmoles) en metanol (81 ml) se añadió S,S'-dimetilditiocarbonato (3,72 g, 30,43 mmoles). A continuación, la reacción se calentó hasta 60 °C durante 20 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (1,25 g, 21 %; 2 etapas). LCMS:m/z= 273,48 [M+1].
Método 1, etapa 3. 1.3-D¡met¡l-5-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡hoxhtetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona:
A una disolución con agitación de 5-((triisopropilsilil)oxi)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,25 g, 4,59 mmoles) en DMF (25 ml) se añadió NaH (0,551 g, 60 % en aceite; 13,77 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación se añadió yoduro de metilo (1,96 g, 13,77 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 * 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (1,0 g, 73 %). LCMS:m/z= 301,23 [M+1].
Método 1, etapa 4. 5-H¡drox¡-1.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona:
A una disolución con agitación de 1,3-dimetil-5-((triisopropilsilil)oxi)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,0 g, 3,33 mmoles) en etanol absoluto (10 ml) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (8,32 ml, 33,28 mmoles) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido se diluyó con agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,5 g, usado como tal en la siguiente etapa sin más purificación). LCMS:m/z= 145,17 [M+1].
Método 2
5-((1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-n¡trop¡r¡d¡na
Método 2. 5-((1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-¡hox¡)-2-n¡trop¡r¡d¡na:
A una disolución con agitación de 1 -metilpiperidin-4-ol (1,44 g, 12,49 mmoles) y 5-fluoro-2-nitropiridina (0,7 g, 6,25 mmoles) en DMF seca (7 ml) se añadió NaH (0,3 g, 95 %, 12,49 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,54 g, 66 %). LCMS:m/z= 238,3 [M+1].
3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo:
Método 2. 3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo:
A una disolución con agitación de 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (3,00 g, 17,32 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió NaH (1,38 g, 60 % en aceite, 34,64 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió 5-fluoro-2-nitropiridina (2,04 g, 14,35 mmoles) a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en helado agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (2,00 g, 47,1 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.40 (s, 9H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 2H).
Método 3
1 -(3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1 -il)etan-1 -ona
Método 3, etapa 1. HCl de 5-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)-2-n¡trop¡r¡d¡na:
A una disolución con agitación de 3-((6-nitropiridin-3-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,50 g, 11,85 mmoles) en DCM (35 ml), se añadió gota a gota HCl 4 M en 1,4-dioxano (3,5 ml, 14,0 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano (15 ml) y se filtró proporcionando el compuesto del título (2,50 g, 91,0 %) como un sólido. LCMS: m/z = 196,04 [M+1].
Método 3, etapa 2. 1-(3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona:
A una disolución con agitación de clorhidrato de 5-(azetidin-3-iloxi)-2-nitropiridina (2,5 g, 10,79 mmoles) en DCM (25 ml) se añadió TEA (4,3 g, 43,17 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. A continuación se añadió cloruro de acetilo (1,2 g, 15,19 mmoles) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otra hora. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (2,0 g, 78,1 %). LCMS:m/z= 238,51 [M+1].
(S)-1 -(3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1 -¡l)etan-1 -ona
Método 3, etapa 1. (S)-2-N¡tro-5-(p¡per¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na:
A una disolución con agitación de (S)-3-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 1,54 mmoles) en DCM (10 ml), se añadió TFA (2,5 ml, 5 V) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano (15 ml) y se filtró proporcionando el compuesto del título (0,4 g, 70 %) como un sólido.v1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 58.31-8.33(m, 2H), 7.75-7.78 (m,1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.57 2.62 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 1H); LCMS:m/z= 224.3 [M+1].
Método 3, etapa 2. (S)-1-(3-((6-N¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona:
A una disolución con agitación de (S)-2-nitro-5-(piperidin-3-iloxi)piridina (0,40 g, 1,79 mmoles) en DCM (8 ml, 20 volúmenes) se añadió trietilamina (0,38 ml, 2,69 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y se añadió cloruro de acetilo (0,168 ml, 2,15 mmoles) en DCM (1 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (0,3 g, 47 %). LCMS:m/z= 266,4 [M+1].
Método 4
5-((1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)oxi)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Método 4. 5-((1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-il)ox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na:
A una disolución con agitación de 5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (0,54 g, 2,29 mmoles) en una mezcla de 1:1 de metanol:acetato de etilo (12 ml) se añadió 10 % de Pd/C (0,054 g, 50 % de humedad). A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas H2 durante 3 horas. Después de finalizar reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El eluyente se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,22 g, 44 %) como un sólido<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.50-1.70 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 5H), 2.40-2.68 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 5.51 (s, 2H,-NH<2>), 6.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd,J =8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J= 2.8 Hz, 1H).
Método 4. 1-(3-((6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona:
A una disolución con agitación de 1-(3-((6-nitropiridin-3-il)oxi)azetidin-1-il)etan-1-ona (2,0 g, 8,43 mmoles) en una mezcla de 1: 1 de etanol:acetato de etilo (60 ml) se añadió Pt2O (0,2 g, 10 % p/p). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 15 kg de presión de gas H2 durante 16 horas. Después de finalizar reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml) y el filtrado combinado se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,40 g, 80,1 %) como un sólido. LCMS: m/z = 208,05 [M+1 ].
Método 5
5-((5-Met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Método 5, etapa 1.2-((6-Cloropiridin-3-il)oxi)-5-metilpirimidina: A una disolución con agitación de 6-cloropiridin-3-ol (1 g, 7,77 mmoles) en NMP (5 ml), se añadió terc-butóxido de potasio (1,3 g, 11,62 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-cloro-5-metilpirimidina (0,99 g, 7,77 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (1 g, 58 %). LCMS:m/z= 222,35 [M+1].
Método 5, etapa 2. M-(4-Metox¡benc¡l)-5-((5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na:
A una disolución con agitación de 2-((6-cloropiridin-3-il)oxi)-5-metilpirimidina (0,5 g, 2,26 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (0,37 g, 2,71 mmoles), BINAP (0,07 g, 0,11 mmoles), Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,05 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0,65 g, 6,78 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con gas argón durante 15 minutos y se calentó a 100 °C durante 4 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 21 %). LCMS:m/z= 323,43 [M+1].
Método 5, etapa 3. 5-((5-Met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na:
A N-(4-metoxibencil)-5-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)piridin-2-amina (0,13 g, 0,40 mmoles), se añadió TFA (1,3 ml, 10 V) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con pentano (5 volúmenes) proporcionando el compuesto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin más purificación (0,2 g, sal de TFA). LCMS:m/z= 203,51 [M+1].
Método 6
Clorhidrato de (SM-(1-am¡nopropan-2-¡l)benzon¡tr¡lo
Método 6, etapa 1. (E.Z)-3-(4-cianofen¡nbut-2-enoato de etilo:
A una disolución con agitación de tere-butóxido de potasio (10,09 g, 89,7 mmoles) en THF seco (90 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (20,08 g, 89,7 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. La reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación se añadió 4-acetilbenzonitrilo (10,0 g, 69,0 mmoles) como una disolución en THF (50 ml) y la reacción se calentó hasta 70 °C durante 3 horas. Después de finalizar la reacción (monitorizada por<c>C<f>), el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3-4 con HCl 1 N. El THF se retiró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (8,5 g, 58 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.15 (t,J= 6.8 Hz, 1.5 H), 1.36 (t,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.21 (s, 1.5 H), 2.60 (s, 3H), 4.05 (q,J= 7.1 Hz, 1H), 4.27 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 6.01 (S, 0.5 H), 6.19 (S, 1 H), 7.30-7.71 (m, 6 H).
Método 6, etapa 2. 3-(4-C¡anofenil)butanoato de et¡lo:
A una disolución con agitación de(E,Z)3-(4-cianofenil)but-2-enoato de etilo (8,0 g, 37,2 mmoles) en metanol: acetato de etilo (1:4, 140 ml) se añadió Pd/C (0,8 g, 10 % p/p, 50%de humedad). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (4,5 g, 56%).1H NMR (400 MHz, CDCta): 1.23 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 2.62 (dd,J= 7.6 Hz,1.2 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.07-4.15 (m, 2 H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d,J= 8.4 Hz, 2H).
Método 6, etapa 3. Ácido 3-(4-c¡anofen¡nbutano¡co:
A una disolución con agitación de 3-(4-cianofenil)butanoato de etilo (4,5 g, 20,71 mmoles) en una mezcla de MeÜH : THF : H2O (4:2:1, 100 ml) se añadió LiÜH (3,48 g, 82,95 mmoles) a 5 °C a 10 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de finalizar la reacción (monitorizada por CCF), el disolvente de reacción se evaporó. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 3-4 con HCl concentrado. El precipitado que se formó se separó por filtración proporcionando compuesto del título (3,8 g, 97 %) como un sólido blanco.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (d,J= 6.8, 3H), 2.58 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 3.24 (q,J=7.2, 1H), 7.49 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 12.15 (s, 1H).
Método 6, etapa 4. (2-(4-C¡anofen¡Qprop¡0carbamato de tere-butilo:
A una disolución con agitación de ácido 3-(4-cianofenil)butanoico (5,0 g, 26,45 mmoles) en tere-butanol (65 ml) se añadió trietilamina (11,0 ml, 79,36 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta 5-10 °C y se añadió DPPA (12,30 g, 44,97 mmoles) gota a gota. Después de la formación de acilazida, la reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na<2>SÜ<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando los compuestos del título (4,5 g, 66 %) como una<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 1.17 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 6.91 (t,J= 5.2 Hz,1 H, -NH), 7.42 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J= 7.2 Hz, 2H).mezcla.
Método 6, etapa 5. Clorhidrato de 4-(1-am¡nopropan-2-¡nbenzonitr¡lo
A una disolución con agitación de (2-(4-cianofenil)propil)carbamato de tere-butilo (4,5 g, 17,29 mmoles) en metanol (9 ml) se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (10,8 ml, 2,4 vol.) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,81 g, 83 %) como un sólido.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 1.28 (d,J= 6.8 Hz,<2 h>), 3.03 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 7.55 (d,J= 8.0 Hz, 2 H), 7.83 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 3H). LCMS:m/z= 161.6 [M+1].
Método 6, etapa 6. 4-(1-Am¡nopropan-2-¡0benzon¡tr¡lo:
Se trató clorhidrato de 4-(1-aminopropan-2-il)benzonitrilo con una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) para obtener el compuesto en bruto como un líquido que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 90:10) proporcionando el compuesto racémico del título como un aceite denso (2,29 g, 83%).1H NMR (400 MHz, CDCla): 1.28 (d,J =6.8 Hz, 3H), 2.85 (d,J =5.6 Hz, 3H), 7.34 (d,J= 7.2 Hz, 2 H), 7.63 (d,J= 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z =161.5 [M+1]. La amina racémica se puede resolver en el compuesto enantiopuro del título por SFC quiral preparativa usando una columna CHIRALPAK AD-H (250 mm, 50 mm, 5 micrómetros; fase móvil 25 % de acetonitrilo:metanol:dimetilamina (80:20:0,1) en 75 % de CO2). El isómero de elución temprana se ha asignado inequívocamente como (S)-4-(1-aminopropan-2-il)benzonitrilo mediante la obtención de estructuras de co-cristal de rayos X de inhibidores relacionados estructuralmente con una forma truncada de p300.
Método 7
2-((2-(4-Cianofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo
Método 7, etapa 1. Ácido 2-((2-(4-cianofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ácido acético:
A una disolución con agitación de clorhidrato de 4-(1-aminopropan-2-il)benzonitrilo (5 g, 30,86 mmoles) en DCM (75 ml) se añadieron TEA (3,12 g, 30,86 mmoles), ácido 2-oxoacético (2,28 g, 30,86 mmoles) y ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico (3,80 g, 30,86 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de eso, se añadió HFIP (13,48 g, 80,24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se agitó con DCM:pentano (3:7; 150 ml) durante 30 minutos. Un precipitado sólido que se filtró en un embudo Büchner y se lavó con n-pentano proporcionó el compuesto del título (5,5 g, 59 %). LCMS:m/z= 299 [M+1].
Método 18, etapa 2. 2-((2-(4-Cianofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo:
Una mezcla de ácido 2-((2-(4-cianofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acético (5 g, 16,77 mmoles) en DMF (100 ml) se calentó a 80 °C hasta que la mezcla de reacción se volvió una disolución transparente. Se añadieron K2CO3 (5,79 g, 41,94 mmoles) y yoduro de etilo (2,61 g, 16,77 mmoles) a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (2,5 g, 45 %) como un líquido denso. LCMS:m/z= 327,7 [M+1].
Esquema 1
Los materiales de partida requeridos para la síntesis de los ejemplos preparados usando el Esquema 1 estuvieron disponibles comercialmente o se prepararon usando los métodos 1 a 7.
Ejemplo 1
(R)- y (S)-2-((4-cianofenetil)amino)-N-(5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-fenilacetamida
Esquema 1, etapa 1. 2-((4-C¡anofenetil)am¡no)-2-fen¡lacetato de etilo: Una mezcla de 2-bromo-2-fenilacetato de etilo (2,0 g, 8,22 mmoles), clorhidrato de 4-(2-aminoetil)benzonitrilo (2,25 g, 12,33 mmoles) y TEA (2,50 g, 24,66 mmoles) en DMF (20 ml) se calentó durante 3 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (2,2 g, 86 %) como un líquido denso.1H N<m>R (400 MHz, DMSO-d6): 51.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62-2.82 (m, 4H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS:m/z= 309.28 [M+1].
Esquema 1, etapa 2, procedimiento 2.(R)-y (S)-2-((4-cianofenet¡l)amino)-N-(5-((1 -metilpiper¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-il)-2-fenilacetamida: A una disolución con agitación de 5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,10 g, 0,48 mmoles), 2-((4-cianofenetil)amino)-2-fenilacetato de etilo (0,14 g, 0,48 mmoles) en tolueno seco (2 ml) se añadió trimetilaluminio (0,5 ml, 2 M en tolueno, 0,96 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (0,10 g, 45 %) como una mezcla racémica.
El compuesto racémico del título se resolvió por HPLC quiral (CHIRALCEL OJ-H; 25% MeOH en CO2 líquido 0,1 % de DEA) proporcionando los compuestos enantiopuros. El enantiómero que eluye más rápido del compuesto del título se obtuvo como un sólido (Isómero 1):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.60-1.65 (m, 2H), 1.89 (bs, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 2.51 (bs, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.85-2.86 (m, 2H), 4.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H). LCMS: m/z = 470.51 [M+1].
El enantiómero que eluye más rápido del compuesto del título se obtuvo como un sólido (Isómero 2):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 51.58-1.66 (m, 2H), 1.89 (bs, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 2.51 (bs, 2H), 2.75 (bs, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H). LCMS:m/z= 470.51 [M+1].
Ejemplo 2
Esquema 1, etapa 1. 2-((2-(4-Cianofenil)propil)amino)-2-fenilacetato de ÍR.S)- y (S.S)-etilo:
Una mezcla de 2-bromo-2-fenilacetato de etilo (9,11 g, 37,5 mmoles), (S)-4-(1-aminopropan-2-il)benzonitrilo (5,0 g, 31,2 mmoles) y TEA (13,1 ml, 93,7 mmoles) en DMF (50 ml) se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando una mezcla de los compuestos del título (7,0 g, 70 %) como un líquido denso.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 1.08 (t,J= 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 2.35 2.44 (m, 1H), 2.49-2.66 (m, 1H), 2.96 (q,J= 6.8 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 7H), 7.74 (t,J= 7.6 Hz, 2H). LCMS:m/z= 323.6 [M+1].
Esquema 1, etapa 2, procedimiento 1. (R)- y (S)-N-(5-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-2-(((S)-2-(4-cianofenil)propil)amino)-2-fenilacetamida:
A una disolución con agitación de 1-(3-((6-aminopiridin-3-il)oxi)azetidin-1-il)etan-1-ona (2,0 g, 9,65 mmoles), 2-((2-(4-cianofenil)propil)amino)-2-fenilacetato de etilo (3,7 g, 11,58 mmoles) en<d>M<f>(20 ml) se añadió LiHMDS 1 M en<t>H<f>(24,2 ml, 24,12 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de finalizar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se vertió en agua helada (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando los compuestos del título (3,0 g, 61 %) como una mezcla.
Los compuestos del título se resolvieron por HPLC quiral (CHIRALCEL OJ-H; 15 % de MeOH en CO2 líquido 0,1 % de DEA) proporcionando los compuestos enantiopuros. El enantiómero que eluye más rápido del compuesto del título se obtuvo como un sólido (Isómero 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.24-7.45 (m, 8H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96-8.00 (m, 2H), 10.41 (s, 1H). LCMS:m/z= 484.5 [M+1]. El enantiómero que eluye más rápido del compuesto del título se obtuvo como un sólido (Isómero 2):):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 1.23 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.75-3.77 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.24-7.46 (m, 8H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 10.22 (s, 1H). LCMS:mlz= 484.47 [M+1].
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 1 y 2 usando los materiales de partida apropiados.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1 y 2 usando los materiales de partida apropiados. Los isómeros separados para cada compuesto se enumeran en el orden en el que eluyen. Por ejemplo, en casos donde existen dos isómeros, el isómero 1 es el isómero que eluye más rápido y el isómero 2 es el isómero que eluye más lento. En casos donde existen cuatro isómeros, el isómero 1 es el isómero que eluye más rápido, seguido del isómero 2, luego el isómero 3, y luego el isómero 4. Además, cuando se enumera más de una columna quiral, las columnas se usan en orden secuencial como se enumera. Por ejemplo, si dos columnas se enumeran para la purificación de un compuesto con 2 estereocentros, la primera columna se usó para resolver la mezcla en el estereoisómero puro 1, el estereoisómero puro 2, y una mezcla de estereoisómeros 3 y 4 y la segunda columna se usó para resolver la mezcla de estereoisómeros 3 y 4. En algunos casos, una única columna quiral puede resolver los cuatro estereoisómeros.
La representación estereoquímica (es decir, R o S) de cada isómero de un compuesto no se dibuja en la tabla, sino que se nombra para dejar claro que se pretende admitir ambos. El (Los) átomo(s) de carbono quiral(es) se designan por el asterisco (*).
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Ejemplo 26
HR.S)- y (S.S)-N-(5-(azetidin-3-iloxi)piridin-2-il)-2-(((S)-2-(4-cianofenil)propil)amino)-2-fenilacetamida
Etapa 1.(R,S)-y (S.S)-N-(5-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(((S)-2-(4-c¡anofen¡l)prop¡l)am¡no)-2-fen¡lacetam¡da: A una disolución con ag¡tac¡ón de 3-((6-(2-((2-(4-c¡anofen¡l)prop¡l)am¡no)-2-fen¡lacetam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,50 g, 0,92 mmoles) en DCM (15 ml), se añad¡ó TFA (2,5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Después de f¡nal¡zar la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en d¡soluc¡ón ac. saturada de b¡carbonato sód¡co (15 ml) y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se tr¡turó con pentano (50 ml) y el sól¡do obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa proporc¡onando el compuesto racém¡co del título (0,275 g, 68 %).
El compuesto racém¡co del título se resolv¡ó por HPLC qu¡ral (CHIRALCEL AD-H; 30 % de (50:50 de MeOH:ACN) en CO2 líqu¡do 0,1 % de DEA) proporc¡onando los compuestos enant¡opuros. El enant¡ómero que eluye más ráp¡do del compuesto del título se obtuvo como un sól¡do (Isómero 1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 51.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.79 (bs, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.88-7.93 (m, 2H), 10.15 (s, 1H). LCMS: m/z = 442.46 [M+1]. El enant¡ómero que eluye más ráp¡do del compuesto del título se obtuvo como un sól¡do (Isómero 2):): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00-3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (bs, 2H), 4.42 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.24-7.44 (m, 8H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-7.96 (m, 2H), 10.37 (s, 1H). LCMS: m/z = 442.35 [M+1].
Ejemplo 27
(R.S)- y (S.S)-2-(((S)-2-(4-cianofenil)propil)amino)-N-(5-((1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-2-fenilacetamida
Etapa 1. (R.S)- y (S.S)-2-(((S)-2-(4-cianofenil)propil)amino)-N-(5-((1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-2-fenilacetamida:
A una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de ác¡do gl¡cól¡co (0,058 g, 0,76 mmoles) en DMF seca (1,5 ml) se añad¡ó HATU (0,35 g, 0,92 mmoles) a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón anter¡or se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después de 1 hora, a la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó sal de TFA de N-(5-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((2-(4-c¡anofen¡l)prop¡l)am¡no)-2-fen¡lacetam¡da (0,3 g, 0,54 mmoles) en DMF (1,5 ml), segu¡do por DIPEA (0,21 g, 1,62 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de f¡nal¡zar la reacc¡ón (mon¡tor¡zada por CCF), la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía Comb¡-flash en DCM:MeOH segu¡do por HPLC de fase ¡nversa proporc¡onando el compuesto racém¡co del título (0,105 g, 39 %).
El compuesto racém¡co del título se resolv¡ó por HPLC qu¡ral (CHIRALCEL OJ-H; 20 % de (50:50 de IPA:ACN) en CO2 líqu¡do 0,1 % de DEA) proporc¡onando los compuestos enant¡opuros. El enant¡ómero que eluye más ráp¡do del compuesto del título se obtuvo como un sól¡do (Isómero 1): Isómero-1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.47 (m, 6H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 10.22 (s, 1H). LCMS: m/z = 500.5 [M+1]. Isómero-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 51.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.26 7.45 (m, 6H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 10.39 (s, 1H). LCMS: m/z = 500.8 [M+1].
Ensayos bioquímicos y celulares
La actividad de los compuestos descritos en el presente documento como inhibidores de HAT p300/CBP se puede determinar fácilmente usando una metodología de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) (Udenfriend, S.; Gerber, L.; Nelson, N. Scintillation Proximity Assay: A Sensitive and Continuous Isotopic Method for Monitoring Ligand/Receptor and Antigen/Antibody Interactions.Anal. Biochem.1987,161,494-500). En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en ensayos de referencia presentando la capacidad de inhibir la acetilación del péptido histona por una forma truncada de la enzima p300 (HAT p300). Cualquier compuesto que presentara una CI50 de aproximadamente 100 pM o inferior se consideraría un inhibidor de HAT p300/CBP como se define en el presente documento.
En un experimento típico, la actividad inhibitoria de HAT p300 de los compuestos descritos en el presente documento se determinó según el siguiente método experimental.
El dominio de HAT p300 (residuos 1287-1666) se expresó y purificó con una marca de His aminoterminal de células deEscherichia coli.La proteína expresada se purificó por afinidad por Ni2+, seguido por cromatografía de intercambio aniónico. Se reunieron fracciones apropiadas y el tampón se intercambió en Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM y TCEP 1 mM.
Los compuestos de interés solubilizados en DMSO se estamparon en una placa negra Greiner de 384 pocillos en una respuesta a dosis duplicada de 10 puntos usando un Echo 550 (Labcyte). El dominio de HAT p300 purificado internamente (aa 1287-1666) se diluyó hasta 6 nM en tampón de reacción (Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, Brij-350,069 mM, EDTA 0,1 mM, 0,1 mg/ml de BSA), se combinó con AcCoA 4,14 pM (Sigma-Aldrich) y 3H-AcCoA 0,46 pM (PerkinElmer) y se añadieron 12,5 pl a cada pocillo y se incubaron durante 30 min a TA. Las reacciones se iniciaron con 12,5 pl del péptido H3(1 -21) 2 pM biotinilado (New England Peptide) y se ejecutaron durante 1 h a TA, luego se enfriaron rápidamente con 20 pl de disolución de parada (Tris 200 mM pH 8,0, EDTA 200 mM, NaCl 2 M, ácido anacárdico 160 pM). Se transfirieron 35 pl del volumen de reacción a una FlashPlate de estreptavidina de 384 pocillos (PerkinElmer) usando un manipulador de líquidos Bravo (Velocidad 11) y se incubó durante 1,5 h a TA. Las placas se aspiraron, se lavaron con 95 pl de tampón de lavado (Tris 15 mM pH 8,5, Brij-35 0,069 pM), se aspiraron, se cerraron y los recuentos de centelleo se midieron en un Topcount (PerkinElmer). Los datos se analizaron en Genedata para determinar valores de CI50 del inhibidor.
Se realizó el ensayo de SPA p300 de longitud completa siguiendo el mismo protocolo que el ensayo de SPA de HAT p300, pero se usó p3006 nM purificado de longitud completa (comprado de Active Motif) en lugar del dominio de HAT p300 purificado.
También se evaluaron compuestos seleccionados en un ensayo celular de MSD H3K18Ac que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la acetilación de cromatina en H3K18, un proceso catalizado por p300 y CBP. En un experimento típico, la actividad inhibitoria de HAT p300 dentro de las células de los compuestos descritos en el presente documento se determinó según el siguiente método experimental. Se siembra 20k células HCT-116 en 75 pl de RPMI 10 % de medio FBS la noche antes del tratamiento. Los compuestos sembrados en DMSO a concentración final 4x se resuspenden en 30 pl de RPMI 10 % de FBS, a continuación se combinan 25 pl con pocillos correspondientes que contienen células. Las células tratadas se incuban durante 2 h a 37 °C, a continuación se lisan en 500 pl de volumen final y se congelan a -80 °C. Las placas MSD (Meso Scale Discovery) se recubren durante la noche a 4 °C con 60 pl de 1:500 de anticuerpo a-histona total (Millipore MAB3422) en PBS. A continuación, las placas se bloquean con 5 % de BSA en TBST agitando a TA durante 1 h, se lavan y se añaden 30 pl de lisado a cada pocillo durante 2 h agitando a TA. Se lavan las placas y se añaden 25 pl de 1:216 de anticuerpo a-H3K18ac (CST 9675) en PBS, a continuación se incuban durante 1 h agitando a TA. Las placas se lavan otra vez, luego se añaden 25 pl de 1:1000 de anticuerpo de cabra a-conejo Sulfo-Tag (Meso Scale Discovery R32Ab-1) en PBS durante 1 h agitando a TA. Las placas se lavan una vez más, luego se añaden 150 pl de 1x tampón de lectura (MSD n.° R92TD-3) a todos los pocillos y se leen en un MSD SECTOR Imager 2400 usando la configuración de lectura convencional.
Los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en la inhibición del dominio de HAT de la enzima p300 en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 de inferior a aproximadamente 100 pM. Muchos de los compuestos descritos en el presente documento tuvieron actividad en inhibir el dominio de HAT de la enzima p300 en los ensayos mencionados anteriormente, con una CI50 inferior a aproximadamente 10 pM, preferentemente inferior a o aproximadamente 0,1 pM. Datos adicionales se proporciona en los siguientes Ejemplos. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como inhibidores del dominio de histona acetil transferasa de la enzima p300. En general, un experto habitual en la técnica apreciaría que una sustancia se considera que inhibe eficazmente la actividad de HAT p300 si tiene una CI50 inferior a o aproximadamente de 1 pM, preferentemente inferior a o aproximadamente de 0,1 pM. La presente divulgación también incluye compuestos que poseen actividad como inhibidores de otras enzimas histona acetil transferasa, tales como CBP-HAT. La CI50 de HAT p300 es una medida de la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la acción de la enzima p300.
La actividad inhibidora de p300 de los compuestos descritos en el presente documento estimada a partir de un ensayo de SPA de HTA p300 se muestra en la Tabla 2. Todas las actividades son el promedio de al menos 2 valoraciones duplicadas.
Tabla 2
Aunque los presentes inventores han descrito varias realizaciones, es evidente que los ejemplos básicos de los presentes inventores se pueden alterar para proporcionar otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención va a ser definido por las reivindicaciones adjuntas, en vez de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento son según el significado comúnmente entendido para un experto habitual en la técnica.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es fenilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con halógeno o alquilo C1-4; R5 es un alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; o R5 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; Ra, si está presente, es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo(alquilo C1-3), haloalcoxi C1-3 o halógeno; Rb es halógeno, ciano o -SO2NH2; cada Rd es independientemente halógeno, CN, oxo, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, halo(alcoxi C1-6), halo(alquilo C1-6), -alquil C1-6-ORe, -C(O)Rf, -C(O)OR, -alquil C1-6-C(O)ORe, -C(O)N(Re)2, -C(O)NRe-alquil C1-6-ORe, -O-alquil C1-6-N(Re)2, -alquil C1-6-C(O)N(Re)2, -alquil C1-6-N(Re)2, -N(Re)2, -C(O)NRe-alquil C1-6-N(Re)2, -NRe-alquil C1-6-N(Re)2, -NRe-alquil C1-6-ORe, -SORe, -S(O)2Re, -SON(Re)2, -SO2N(Re)2, -O-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil C1-4-arilo, -alquil C1-6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -alquil C1 -6-heterocicl¡lo, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde cada uno de dicho cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, arilo y heteroarilo solos y a propósito de -O-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1 -6-cicloalquilo (C3-C6), -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo y -alquil C1-6-heterociclilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(Re)2, -C(O)Rf y -alquil C1-6-ORe; cada Re es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4) o alquilo C1-4; cada Rf es independientemente hidrógeno, halo(alquilo C1-4), alquilo C1-4 o cicloalquilo (C3-C4); q es 0 o 1; y p es 1, en donde: el término arilo se refiere a un sistema carbocíclico aromático de un solo anillo o de dos anillos condensados que contiene 6 a 10 átomos de carbono; el término heteroarilo usado solo o como parte de un resto más grande, se refiere a un radical aromático de 5 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y el término heterociclilo se refiere a un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 12 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmulaV:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es de la fórmulaVIoVII:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es de la fórmulaVIII, IX, XoXI:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es fenilo.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Rb es ciano.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 es un alquilo C1-4 sustituido con pirazolilo u oxazolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd; o R5 es piperidinilo, azetidinilo, hexahidropirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, pirazolilo, pirrolidinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Rd se selecciona de halógeno, oxo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo(alquilo C1-4), -alquil C1-4-ORe, -C(O)Rf, -C(O)N(Re)2, -alquilo C1-6-C(O)N(Re)2 y -S(O)2Re.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Rd se selecciona de alquilo C1-4, -C(O)Rf y oxo.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a n donde Re es hidrógeno o alquilo C1-3.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Rf es ciclopropilo o alquilo C1-4.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R5 es
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de
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