ES2989706T3 - Composiciones de rifamicina SV oral - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas orales que contienen rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizadas porque están formuladas en una concentración más alta (aproximadamente 600 mg/comprimido) y de tal manera que se obtiene un perfil modificado de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la porción proximal del intestino, es decir, en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon). En una realización, las composiciones farmacéuticas orales descritas se utilizan en la prevención y/o el tratamiento en un sujeto de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) y/o síndrome del intestino irritable (SII) y/o en el tratamiento del cólera. En una realización, las composiciones farmacéuticas orales descritas se utilizan en la prevención y/o el tratamiento en un sujeto de encefalopatía hepática, cirrosis hepática, reservoritis y/o perotinitis bacteriana espontánea. En una realización, las composiciones farmacéuticas orales descritas se utilizan en la prevención y/o el tratamiento en un sujeto de enfermedad de hígado graso no alcohólico, hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de rifamicina SV oral

Antecedentes

Las infecciones intestinales son enfermedades comunes causadas por la colonización del intestino por agentes patógenos extraños de diversos orígenes, o causadas por microorganismos intestinales que normalmente están presentes y se vuelven virulentos.

Se sabe que el intestino humano se divide en dos partes distintas:

- la parte proximal, llamada "intestino delgado" o "intestino delgado", que está formada por tres distritos conocidos bajo el nombre, en sentido cráneocaudal, de duodeno, yeyuno e íleon, e incluidos entre dos válvulas biológicas, denominadas, el píloro y la válvula ileocecal;

- la parte distal, llamada "intestino grueso" o "colon", que está formada por el colon y el recto-ano (Faller A, Scevola G. Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano (Anatomy and Physiology of the Human Body). Vol I. Edizioni Minerva Medica, Turín, 1973, págs. 235-254). Esta parte del intestino, a su vez, incluye varios distritos conocidos como colon ascendente, colon transverso, colon descendente, colon sigmoide y recto.

Las dos partes, el intestino delgado y el intestino grueso, están funcionalmente separadas anatómicamente por la válvula ileocecal, que permite el paso del contenido intestinal del intestino delgado al intestino grueso pero, en condiciones normales, no viceversa. Además, desde el punto de vista anatómico-estructural, el intestino delgado es bastante diferente del intestino grueso también, y sobre todo, desde el punto de vista funcional (Braga P C. Enteric microflora and its regulation. In Drugs in Gastroenterology. Raven Press, Nueva York, 1991, págs. 501-508), con la presencia de una gran superficie de absorción y una fuerte peristalsis apoyada por anillos musculares específicos en el intestino delgado y presencia de epitelio fenestrado y criptas evidentes y regulares en el intestino grueso.

Los factores ambientales locales, tales como las condiciones de pH, los nutrientes y la presencia de enzimas y el tiempo de tránsito diferenciado para cada región anatómica determinan qué especies microbianas predominan, así como determinan la concentración bacteriana en una región en particular. La concentración de bacterias en el intestino delgado es generalmente muchas magnitudes más baja que en el intestino grueso, debido al microambiente y las diferencias anatómicas entre las regiones.

Estas numerosas diferencias entre las características fisioanatómicas del intestino delgado y del intestino grueso explican el carácter distintivo de algunas patologías que se producen a expensas del intestino delgado. Cabe señalar que las enfermedades del aparato digestivo presentan diferentes etiopatologías y presentan diversos síntomas que permiten su diagnóstico. La expresión "enfermedad inflamatoria intestinal" o IBD indica una serie de patologías inflamatorias intestinales crónicas, incluyendo principalmente la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que no deben confundirse con el "síndrome del intestino irritable" o IBS. El IBS puede clasificarse en IBS-C (estreñimiento predominante) o IBS-D (diarrea predominante), aunque los síntomas mixtos o los períodos alternos con ambos síntomas pueden estar presentes en el mismo individuo en la presentación del IBS-M (tipo mixto), y también se ha propuesto una cuarta categoría IBS-U (sin categorizar), sin embargo, la subcategoría puede variar para un individuo con el tiempo.

A diferencia de la IBD, el IBS no presenta un deterioro anatómico obvio de la mucosa, por lo que se considera una enfermedad predominantemente funcional. Desde un punto de vista puramente clínico, el IBS se caracteriza por un deterioro de la función intestinal con dolor abdominal, hinchazón y alteración de la función intestinal (diarrea, estreñimiento o ambos). Se desconoce la etiología y la patogenia del IBS, pero varios factores pueden contribuir a causar su aparición. Esos factores a menudo incluyen anomalías en la regulación del tono y la actividad de la musculatura lisa de la pared intestinal, los efectos de sustancias irritantes de naturaleza bacteriana e influencias psicológicas y emocionales. Debido a que la fisiopatología y las causas del IBS son poco conocidas, los enfoques de tratamiento hasta la fecha se han centrado principalmente en el control de los síntomas para mantener el funcionamiento diario y mejorar la calidad de vida del paciente. El pilar de la intervención hasta la fecha ha sido el tratamiento farmacológico con antiespasmódicos y antidiarreicos para la diarrea, procinéticas y dietas ricas en fibra para el estreñimiento, y la terapia de apoyo con antidepresivos a dosis bajas para normalizar la motilidad gastrointestinal, tratamientos destinados a aliviar los síntomas funcionales de la enfermedad. También se utilizan otras intervenciones, que incluyen el asesoramiento sobre cambios en el estilo de vida y la dieta, y el asesoramiento psicológico. Sin embargo, el IBS con frecuencia no responde a las opciones de tratamiento actuales, que incluyen consejos dietéticos y de estilo de vida, asesoramiento, suplementos de fibra, terapia psicológica y/o farmacoterapia.

Recientemente, se ha informado que el receptor pregnane X (PXR), un receptor nuclear activado por ligando que detecta y responde a una variedad de estímulos químicos, incluyendo los metabolitos microbianos intestinales, desempeña un papel clave en el epitelio intestinal, regulando las respuestas inflamatorias, mejorando la cicatrización de heridas y manteniendo la función de barrera en condiciones inflamatorias (Garg A et al en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 359:91-101, octubre de 2016). En los humanos, la PXR se expresa más abundantemente en el intestino delgado, el colon, el hígado y la vesícula biliar y, en menor medida, en el estómago. La activación de PXR induce enzimas metabólicas (por ejemplo, CYP3A4), que pueden afectar la farmacocinética de xenobióticos y endobióticos. Además, se ha demostrado que la activación de PXR atenúa la señalización del factor nuclear-kB (NF-kB), un factor de transcripción clave que regula la expresión génica de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. La distribución y las funciones de la PXR en el tracto gastrointestinal sugieren que la función de la PXR puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa. Por lo tanto, la activación de la PXR puede contribuir potencialmente a los efectos terapéuticos en pacientes con IBS.

La inflamación y la desregulación inmunitaria contribuyen a la fisiopatología de varias enfermedades gastrointestinales (GI), como las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD), el síndrome del intestino irritable (IBS) y la enfermedad diverticular. Las alteraciones en la diafonía recíproca entre dos de los principales reguladores de la inflamación, PXR y NP<k>B, pueden desempeñar un papel en la desregulación de los mecanismos inflamatorios en la IBD y el IBS.

La exposición constante a xenobióticos no sólo es capaz de producir inflamación y lesiones intestinales, sino que también puede afectar la función inmunológica. Además de su papel en los mecanismos de desintoxicación, se ha demostrado que PXR inhibe indirectamente la inflamación a través de la represión de la actividad de NPkB. NPkB es el principal factor de transcripción que regula la expresión génica de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Los pacientes con IBD tienen una expresión significativamente mayor de NFkB en comparación con los pacientes sin IBD. La activación anormal de NFkB conduce a una producción excesiva de citocinas proinflamatorias que causan inflamación crónica en el intestino, un mecanismo principal del IBS.

El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) es una alteración de la flora gastrointestinal normal. En SIBO, la concentración de organismos bacterianos en el yeyuno terminal y el íleon aumenta y se altera la distribución normal de las bacterias. En el SIBO hay un aumento en el número y/o tipo de bacterias en el intestino delgado. Un hallazgo de >10<5>UFC de bacterias por ml de aspirado de yeyuno proximal es típico donde, bajo condiciones normales, la concentración bacteriana en el intestino delgado no es superior a 10<2>UFC.

Según la opinión actual de una persona experta en la materia, el SIBO puede surgir como resultado de una condición subyacente como insuficiencia pancreática, síndromes de inmunodeficiencia, divertículos, cirugía previa, esclerodermia, neuropatía autonómica en la diabetes, enteropatía post-radiación, o una combinación de estos factores. El pronóstico de los pacientes con SIBO suele ser grave y estar relacionado con la afección subyacente. La mala absorción de nutrientes resultante puede dar lugar a una variedad de síntomas. Por ejemplo, este cambio en la distribución y concentración de la flora IG normal en SIBO cambia el metabolismo de las moléculas de azúcar que, como parte de una reacción de fermentación, se descomponen inicialmente en ácidos grasos de cadena corta (AGCC), dióxido de carbono (CO<2>) e hidrógeno (H<2>). Una gran parte del CO<2>permanece en los intestinos y provoca el síntoma de hinchazón. Los SCFA generan un gradiente osmótico y, al hacerlo, absorben agua en la luz intestinal, lo que conduce al síntoma de diarrea en el IBS.

Como resultado, existe una importante necesidad médica insatisfecha de tratamientos más efectivos para el IBS. La medición directa del aspirado yeyunal y el diagnóstico de SIBO pueden conducir a resultados falsos negativos, ya que no incluyen la evaluación del sobrecrecimiento bacteriano en otras partes menos accesibles del intestino delgado distal. La prueba de hidrógeno en el aliento, menos invasiva, puede proporcionar información adicional sobre el alcance del SIBO. A pesar de que las terapias prebióticas y probióticas destinadas a restaurar la flora gastrointestinal natural se han utilizado empíricamente durante muchos años por pacientes con IBS, se ha demostrado que la erradicación del crecimiento excesivo de bacterias con antibióticos reduce los síntomas del IBS. Se ha utilizado una variedad de antibióticos de amplio espectro, como tetraciclina, amoxicilina/clavulanato, metronidazol y varias fluoroquinolonas para reducir el crecimiento excesivo de bacterias y tratar el IBS. Sin embargo, estos compuestos suelen tener efectos secundarios sistémicos. Además, particularmente si se utilizan con frecuencia, también podrían contribuir a la resistencia general a los antibióticos de las especies/cepas bacterianas.

En consecuencia, existe una importante necesidad médica insatisfecha de tratamientos más eficaces y localmente limitados para el SIBO y/o el IBS.

El cólera es una infección diarreica aguda causada por la ingestión de alimentos o agua contaminados con la bacteriaVibrio cholerae.El cólera sigue siendo una amenaza mundial para la salud pública, especialmente en los países del Tercer Mundo o en los países en desarrollo: los investigadores han estimado que cada año se producen aproximadamente entre 1,3 y 4,0 millones de casos y entre 21 000 y 143 000 muertes en todo el mundo (M. Ali et al. Updated Burden of Cholera in Endemic Countries. Negl. Trop. Dis 2015, 9(6)). El cólera puede ser endémico o epidémico.

El cólera se transmite por vía fecal-oral. Los microorganismos patógenos son sensibles al ácido y la mayoría mueren en el estómago; los que sobreviven pueden adherirse y colonizar el intestino delgado, donde secretan la potente enterotoxina del cólera (CT, también llamada "colerageno"). El cólera es una enfermedad extremadamente virulenta que puede causar diarrea acuosa aguda grave que afecta tanto a niños como a adultos y puede matar en cuestión de horas si no se trata.

Aunque existen vacunas contra el cólera, su protección contra V. cholerae se limita a unos pocos meses: (Cholera vaccines: WHO position paper-August 2017. Weekly epidemiological record. 92: 477-500. 25 August 2017). Por lo tanto, la vacuna no puede proteger completamente contra los brotes de cólera en áreas endémicas. El tratamiento actual del cólera incluye una rehidratación rápida (ya sea por vía oral o intravenosa) para reemplazar los líquidos y electrolitos perdidos debido a la diarrea acuosa. Además, se recomienda el tratamiento con antibióticos, en particular para los pacientes que están severa o moderadamente deshidratados y continúan expulsando un gran volumen de heces durante el tratamiento de rehidratación. La elección de antibióticos debe basarse en los patrones locales de susceptibilidad a los antibióticos. En la mayoría de los países, la doxiciclina se recomienda como tratamiento de primera línea para adultos, mientras que la azitromicina se recomienda como tratamiento de primera línea para niños y mujeres embarazadas. También se ha informado que la ampicilina, la eritromicina y las fluoroquinolonas son antibióticos eficaces para el tratamiento del cólera. En los últimos años, sin embargo, se han publicado varios informes sobre cepas de V. cholerae multirresistentes en la literatura científica especializada (T Shrestha et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:104; J Health Popul. Nutr. (2007), 25(2):241-243; M. Kitaoka et al. Journal of Medical Microbiology (2011), 60, 397-407).

Por lo tanto, existe la necesidad de una nueva terapia antibiótica para el cólera, posiblemente dirigida al tracto GI donde elVibrio Choleraecoloniza al huésped: esto permitiría una concentración máxima local del antibiótico donde tiene que actuar, con una consiguiente erradicación más rápida de las bacterias patógenas y una resolución más rápida de los síntomas.

En la actualidad, la terapia oral de las infecciones intestinales utiliza sustancias que tienen actividad antibacteriana y que deben tener características específicas como: actividad de amplio espectro sobre bacterias Gram+ y Gram-, resistencia a ambientes fuertemente ácidos, como el ambiente gástrico, actividad antiinfecciosa independiente de la presencia de la biomasa intestinal, residencia dentro del intestino durante un período de tiempo adecuado, buena penetrabilidad en la célula huésped infectante y buena tolerabilidad (Braga P C. Interaction of antibiotics on enteric microflora. In: Drugs in Gastroenterology. Raven Press, New York, 1991, pp. 509-517).

La terapia con agentes antibacterianos administrados en las preparaciones orales empleadas hoy en día tiene al menos dos limitaciones. En primer lugar, los agentes antibacterianos, si no están adecuadamente protegidos, pueden perder su eficacia debido a la inactivación enzimática o degradativa que se produce durante su paso por el estómago.

Además, las formas farmacéuticas utilizadas hoy en día, aunque permiten la administración del principio activo en dosis discretas, lo liberan demasiado rápido en relación con el tiempo que tarda en pasar por el tracto digestivo, por lo que el principio activo realiza su actividad antiinfecciosa de forma indiscriminada a lo largo de todo el tracto gastrointestinal.

Además, aunque los agentes antimicrobianos utilizados para la desinfección del tracto digestivo no suelen tener una velocidad metabólica elevada, para mantener inalteradas las posibilidades terapéuticas relacionadas con la administración de una forma tradicional que contenga agentes antimicrobianos, no debe producirse ningún fenómeno de degradación metabólica, a fin de evitar cualquier debilitamiento de la eficacia terapéutica asociada a la presencia del agente antimicrobiano.

Por lo tanto, en estos casos, para garantizar la eficacia real de la terapia antiinfecciosa en el SIBO, el IBS o el cólera, es necesario una forma de administración prolongada y específica del sitio al intestino delgado con posible arrastre en el intestino grueso, en adherencia al tránsito del bolo dentro del tracto digestivo.

La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno cerebral que se desarrolla en algunos individuos con enfermedad hepática. La HE es un trastorno complejo que abarca un espectro o continuidad de la enfermedad que va desde una afección sutil sin signos o síntomas externos hasta una forma grave que puede causar complicaciones graves y potencialmente mortales. Los síntomas están relacionados con la disfunción progresiva del cerebro y pueden incluir cambios de personalidad, deterioro intelectual, deterioro de la memoria y pérdida del conocimiento (coma). La HE puede ocurrir en individuos con enfermedad hepática aguda o crónica (hepática) o en individuos cuyo hígado es desviado por una derivación portosistémica (sin enfermedad hepática presente). Una derivación portosistémica es un conducto anormal que permite que la sangre del tracto gastrointestinal pase por alto el hígado. Pueden estar presentes al nacer (congénitas) o adquiridas durante la vida. La HE se produce cuando las toxinas que normalmente son eliminadas del cuerpo por el hígado se acumulan en la sangre y, finalmente, viajan al cerebro. Muchos de los síntomas de la encefalopatía hepática son reversibles cuando se detectan y tratan a tiempo. La patogenia exacta de la HE no se comprende completamente. Se teoriza que las sustancias neurotóxicas, incluyendo el amoníaco y el manganeso, pueden entrar en el cerebro en el contexto de la insuficiencia hepática. En particular, el amoníaco se produce en el tracto gastrointestinal por degradación de aminas, aminoácidos, purinas y urea por la microflora bacteriana. Normalmente, el amoníaco producido se desintoxica en el hígado mediante la conversión en urea mediante el ciclo de Krebs-Henseleit. El amoníaco también se consume en la conversión de glutamato en glutamina, una reacción que depende de la actividad de la glutamina sintetasa. Dos factores contribuyen a la hiperamonemia que se observa en la HE en pacientes cirróticos. En primer lugar, se produce una disminución de la masa de hepatocitos funcionales, lo que da lugar a menos oportunidades de desintoxicar el amoníaco mediante los procesos mencionados anteriormente. En segundo lugar, la derivación portosistémica puede desviar la sangre que contiene amoníaco del hígado a la circulación sistémica.

Las terapias iniciales pueden estar dirigidas a identificar y eliminar un evento desencadenante como infección, sangrado gastrointestinal, ciertos fármacos o disfunción renal. Dichas terapias pueden incluir fármacos para tratar infecciones, fármacos o procedimientos para aliviar o controlar el sangrado, suspender el uso de fármacos que pueden desencadenar un episodio y cualquier terapia adecuada para los problemas renales.

La encefalopatía hepática es una complicación crónicamente debilitante de la cirrosis hepática. Otra complicación de la cirrosis hepática son las infecciones bacterianas, que son más comunes en los pacientes con cirrosis que en la población general, y aquellos con cirrosis descompensada son más susceptibles a la infección que aquellos con una lesión compensada. Los antibióticos son un tratamiento para tales infecciones. Además, la profilaxis antibiótica es necesaria en pacientes con cirrosis que presentan hemorragia gastrointestinal.

Los pacientes con IBD, especialmente colitis ulcerosa (CU), en quienes la terapia médica disponible ha fracasado o han surgido complicaciones graves que amenazan la vida, deben someterse a una cirugía para extirpar el colon y el recto (proctocolectomía) para resolver sus enfermedades. Después de que un paciente se ha sometido a una proctocolectomía total, se realiza un procedimiento llamado anastomosis anal con bolsa ileal (IPAA). En un IPAa , el íleon, o la parte más baja del intestino delgado, se conecta al ano para crear una estructura (bolsa) que puede almacenar y eliminar las heces. La IPAA crea un reservorio para las heces en el perineo donde estaba el recto, y restaura la funcionalidad del ano con las heces pasadas bajo el control voluntario del paciente. La pouchitis es una inflamación (hinchazón) de la bolsa que se produce cuando la bolsa se irrita e inflama. La inflamación puede causar aumento de la frecuencia intestinal, calambres abdominales o hinchazón, dolor en la parte inferior del abdomen o, a veces, sangre en las heces. La causa de la pouchitis no está del todo clara, pero casi siempre ocurre en pacientes con colitis ulcerosa u otra forma de colitis, y a veces en aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF), una afección genética (hereditaria) en la que se forman muchos pólipos en el colon. La pouchitis generalmente se trata con un ciclo de 14 días de antibióticos. La pouchitis aguda (un episodio aislado de pouchitis) generalmente se trata con antibióticos, tal como metronidazol, rifaximina o ciprofloxacina, a menudo asociados a fármacos antiinflamatorios.

La peritonitis bacteriana espontánea (SBP) se define como una infección del líquido ascítico sin una fuente intraabdominal evidente tratable quirúrgicamente. La presencia de SBP, que casi siempre se presenta en pacientes con cirrosis y ascitis, se sospecha debido a signos y síntomas sugestivos, como fiebre, dolor abdominal o alteración del estado mental, aunque algunos pacientes son asintomáticos y se detectan cuando se someten a paracentesis después de haber ingresado en el hospital por otro motivo. Los pacientes que padecen SBP muestran un pronóstico terrible y tienen una tasa de mortalidad a un año que oscila entre el 50% y el 90%. La SBP se trata, y puede prevenirse, con antibióticos, tales como los antibióticos betalactámicos o los chinolones.

Ahora está bien establecido que la flora intestinal y las enfermedades hepáticas crónicas están estrechamente interrelacionadas. Esta asociación es más evidente en las últimas etapas de la enfermedad: la cirrosis y el deterioro de la función hepática se asocian con un sobrecrecimiento bacteriano intestinal, dismotilidad del intestino delgado, aumento de la permeabilidad intestinal y disminución de las defensas inmunológicas, todo lo cual promueve la translocación bacteriana del intestino a la circulación sistémica, lo que conduce a infecciones que a su vez agravan la disfunción hepática en un círculo vicioso. La disbiosis intestinal (es decir, alteraciones de la microflora intestinal saprófita normal) se ha implicado en trastornos metabólicos crónicos como la obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la manifestación hepática del síndrome metabólico y, por lo tanto, evoluciona en el mismo contexto que estas enfermedades metabólicas. Por lo tanto, no es sorprendente que la literatura reciente enfatice un papel potencial de la disbiosis intestinal en la fisiopatología de la NAFLD. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una causa común de enfermedad hepática crónica que es representativa de la creciente prevalencia del síndrome metabólico. La mayoría de los pacientes con hígado graso no alcohólico presentan hígado graso simple no progresivo, es decir, hígado graso no alcohólico (NAFL).

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una forma más grave de NAFLD que se define ampliamente por la presencia de esteatosis con inflamación y fibrosis progresiva que finalmente conduce a cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). Un subgrupo de pacientes con NAFLD desarrolla NASH a través de mecanismos poco conocidos. Cada vez hay más pruebas que sugieren la presencia de correlaciones entre la microbiota intestinal, la translocación bacteriana y la incidencia de NAFLD. Las alteraciones de la microbiota intestinal derivadas de una dieta rica en grasas pueden inducir NASH y exacerbación del HCC relacionado. Debido a que las terapias actuales para la encefalopatía hepática, la cirrosis hepática, la pouchitis, la peritonitis bacteriana espontánea, la NAFLD, la NAFL y la NASH tienen varios inconvenientes (efectividad baja o limitada, aparición de complicaciones o reacciones adversas, recurrencia), es necesario desarrollar nuevos tratamientos. En particular, debido a que las infecciones bacterianas juegan un papel importante en la patogénesis de estas enfermedades, existe una necesidad significativa de nuevos tratamientos con antibióticos efectivos para erradicar las infecciones y limitar la exposición sistémica al fármaco antibiótico.

El documento US 2013/0209559 se refiere a métodos para tratar enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio, como la enfermedad inflamatoria intestinal o la enfermedad diverticular, y/o mantener la remisión de enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio, como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) o la enfermedad diverticular, utilizando composiciones de budesonida MMX.

El documento WO 2006/003043 se refiere a las composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada y/o programada que contienen al menos un principio activo con actividad antimicrobiana y/o antiinfecciosa para el tratamiento de infecciones del intestino grueso, en particular del colon.

El documento WO 2005/030173 se refiere a las composiciones farmacéuticas para la administración de fármacos en el colon utilizando una complejación interpolimérica de una glucosamina polimérica catiónica o sus derivados y un ácido poliacrílico aniónico reticulado o sus derivados.

El documento US 8,263,120B2 describe composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada y/o programada que contienen al menos una rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que tienen actividad antimicrobiana y/o antiinfecciosa como la rifamicina SV y/o el metronidazol para el tratamiento de infecciones del intestino grueso, en particular del colon, en donde se requiere su acción esterilizante específica. En particular, las composiciones farmacéuticas orales del documento US8,263,120B2 dejan inalterada la flora bacteriana presente en las partes del intestino delgado, liberando la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, únicamente en el colon, dando así una eficacia antiinfecciosa localizada y restringida.

La rifamicina SV está actualmente en desarrollo para el tratamiento de la diarrea del viajero (TD) y la colitis infecciosa: se ha formulado en un comprimido gastroprotegida para evitar la exposición de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al ambiente gástrico, donde el pH ácido podría dañar la integridad del fármaco, disminuyendo así el efecto antibiótico de la dosis administrada. Teniendo en cuenta que la TD y la colitis infecciosa se localizan principalmente en la última parte del tracto gastrointestinal, concretamente en el colon, no es deseable una liberación precoz de la rifamicina SV, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para evitar cualquier posible exposición a la acción metabólica de las enzimas presentes en el intestino delgado o en el estómago, y también debe evitarse posiblemente la dilución del fármaco en los fluidos acuosos del intestino delgado.

Compendio

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formuladas para obtener un perfil de liberación prolongada de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El perfil de liberación prolongada de las composiciones de la presente invención presenta una liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comienza en la parte proximal del intestino, es decir, en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon) y puede continuar opcionalmente a lo largo del intestino grueso.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o trastorno como el cólera o el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) y/o el síndrome del intestino irritable (IBS).

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención también son útiles en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o trastorno como la encefalopatía hepática, la cirrosis hepática, la pouchitis, la peritonitis bacteriana espontánea, la NAFLD, la NAFL y/o la NASH.

En un aspecto se proporciona la composición farmacéutica oral en forma de una forma farmacéutica sólida que comprende 600 mg ±10 % de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica oral comprende: al menos un compuesto lipofílico; al menos un compuesto hidrofílico; y al menos un compuesto anfifílico; y un recubrimiento gastrorresistente que se disuelve y/o se descompone cuando se expone a un líquido acuoso. medio con un pH comprendido entre pH 5 y 6,5; en donde la composición farmacéutica oral está formulada para una liberación modificada.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para una liberación prolongada. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación retardad.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación retardada o prolongada. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberar la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente en el intestino delgado.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea predominante (IBS-D).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea predominante alternada y estreñimiento (IBS-M).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del cólera.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de la encefalopatía hepática.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento del síndrome de la cirrosis hepática.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de la pouchitis.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de NAFLD.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de NAFL.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención y/o tratamiento de NASH.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto que lo necesita, en donde el IBS tiene diarrea predominante (IBS-D).

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto que lo necesita, en donde el IBS tiene diarrea predominante o estreñimiento alternado (IBS-M).

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el cólera en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la encefalopatía hepática en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la cirrosis hepática en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la pouchitis en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la peritonitis bacteriana espontánea en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NAFLD en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NAFL en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NASH en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

Las referencias a los métodos de tratamiento en esta solicitud deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y fármacos de la presente invención para su uso en dichos métodos. A menos que se defina lo contrario, todos los términos de la técnica, notaciones y otra terminología científica utilizada en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por los expertos en la materia a la que se refiere esta descripción. En algunos casos, los términos con los significados entendidos comúnmente se definen en el presente documento a fin de clarificar y/o facilitar las referencias; por tanto, la inclusión de tales definiciones en esta invención no se debe interpretar que representa una diferencia sustancial con respecto a lo que se entiende generalmente en la técnica.

El término "anfifílico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una afinidad por los lípidos y una afinidad por el agua.

Los términos "aproximadamente" y "acerca de", tal como se utilizan aquí, se refieren al intervalo del error experimental, que puede ocurrir en una medición, tal como por ejemplo, 10 %, 5 %, 2,5 %, 2 % o 1 % de error. El término "bioequivalente" tiene el significado definido en la Sección 314.3 del Título 21 del C.F.R. y se refiere a la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado en que la rifamicina se vuelve disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar y en condiciones similares. Dos productos pueden considerarse bioequivalentes si el intervalo de confianza del 90% de los valores farmacocinéticos pertinentes de rifamicina observado en un sujeto cuando se administra una composición dada a un sujeto está comprendido entre el 80 % y el 125 % de los valores observados para el producto de referencia. El término "cólera" utilizado en el presente documento se refiere a una condición patológica conocida por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica como causada por la infección por el microorganismo Vibrio cholerae.

Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" como se usa en el presente documento pueden utilizarse indistintamente y deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluyen, pero no se limitan a") y debe considerarse que también proporcionan soporte para términos como "consisten esencialmente en", "que consisten esencialmente en", "consisten en" o "que consisten en".

Los términos "consisten esencialmente en", "que consisten esencialmente en" como se usan en el presente documento, pueden utilizarse indistintamente y deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros principios que afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención (por lo tanto, pueden incluirse excipientes opcionales).

Los términos "consiste en", "que consiste en" como se usa en el presente documento pueden utilizarse indistintamente y deben interpretarse como un término cerrado.

El término "núcleo" se refiere a una matriz, mezcla, mezcla comprimida o dispersión de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al menos un compuesto lipofílico, al menos un compuesto hidrofílico y, opcionalmente, al menos un compuesto anfifílico y, opcionalmente, al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.

El término "liberación retardada", tal como se utiliza en el presente documento en relación con una forma farmacéutica, describe una forma farmacéutica que libera un fármaco (o fármacos) en un momento distinto al inmediatamente posterior a la administración oral de la forma farmacéutica a un sujeto.

El término "liberación prolongada", tal como se utiliza en el presente documento en relación con una forma de dosificación, describe una forma farmacéutica formulada para hacer que un fármaco esté disponible durante un período prolongado de tiempo después de la administración oral de la forma farmacéutica a un sujeto. El término "recubrimiento gastrorresistente ", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un recubrimiento que permite que una composición, tal como una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido, pase a través del tracto gástrico, como el estómago, sin dañarse ni erosionarse y que, a continuación, comienza a disolverse o erosionarse, o se disuelve o erosiona sustancial o completamente, con la consiguiente liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la forma de dosificación, como cuando cambian las condiciones ambientales como, por ejemplo, cuando cambia el pH del tracto gastrointestinal. El recubrimiento se puede aplicar directamente al núcleo. El término "hidrófilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una afinidad por el agua.

Los términos "IBS" y "síndrome del intestino irritable", tal como se utilizan a continuación, se refieren a condiciones conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica como trastornos funcionales del intestino que pueden resultar en dolor abdominal, hinchazón y alteración de la función intestinal (diarrea, estreñimiento o ambos). El término "IBS" utilizado en el presente documento incluye IBS-C (estreñimiento predominante), IBS-D (diarrea predominante), IBS-M (tipo mixto) e IBS-U (sin categorizar).

Los términos "intestino grueso", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a la última parte del tracto gastrointestinal o del sistema digestivo. El intestino grueso incluye el ciego, el colon, el recto y el canal anal.

El término "lipofílico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una afinidad por los lípidos y una baja afinidad por los fluidos acuosos.

El término "matriz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una estructura macroscópicamente homogénea cuando se corta idealmente en todos sus ejes o en todo su volumen. El término "homogéneo" no requiere que los excipientes en el núcleo estén homogéneamente dispersos o mezclados homogéneamente, sino que describe la ausencia de capas discretas en la estructura del núcleo. El término "mezcla", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición formada o producida por la mezcla de dos o más sustancias, en donde las sustancias se mezclan pero no se unen químicamente en una nueva sustancia.

El término "liberación modificada", tal como se utiliza en el presente documento en relación con una dosis, describe una forma de dosificación cuyas características de liberación del fármaco de tiempo, curso y/o ubicación se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia que no ofrecen las formas farmacéuticas convencionales, tal como una solución o una forma de dosificación de liberación inmediata. Las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada incluyen productos farmacéuticos de liberación retardada y prolongada.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en el presente documento se refiere a aquellas sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto salificado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales inorgánicas u orgánicas; los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: sodio, potasio, magnesio, carbonato, cloruro de carbonato de hidrógeno, bromuro, sulfato, sulfato de hidrógeno, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y paratoluensulfonato. En una realización particular, la sal farmacéuticamente aceptable es sodio. Se puede encontrar más información sobre las sales farmacéuticamente aceptables en Handbook of pharmaceutical sales, P Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008.

El término "excipiente fisiológicamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia desprovista de efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición 2009.

El término "rifamicina B", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al compuesto químico que tiene los Chemical Abstracts No. 13929-35-6 y el nombre químico 4-O-(carboximetil)rifamicina; 21-acetato de ácido [(1,2-dihidro-5,6,17,19,21-pentahidroxi-23-metoxi-2,4,12,16,18,20,22-heptametil-1,11-dioxo-2,7-(epoxipentadeca[1,11,13]trienimino)nafto[2,1-b]furano-9-il)oxi]acético.

El término "rifamicina S", tal como se usa en el presente documento, se refiere al compuesto químico que tiene el Chemical Abstracts No. 13553-79-2 y el nombre químico 5,17,19,21-tetrahidroxi-23-metoxi-2.4.12.16.18.20.22- heptametil-2,7-(epoxipentadeca[1,11,13]trienimino)nafto[2,1-b]furano-1,6,9,11(2H)-tetrona 21-acetato.

Los términos "rifamicina SV" y "rifamicina" tal como se utilizan en el presente documento son intercambiables y se refieren al compuesto químico que tiene los Chemical Abstracts No. 6998-60-3 y el nombre químico (2S, 12Z, 14E, 16S, 17S, 18R, 19R, 20R, 21S, 22R, 23S, 24E)-21-(acetiloxi)-6,9,17,19-tetrahidroxi-23-metoxi-2.4.12.16.18.20.22- heptametil-1,11-dioxo-1,2-dihidro-2,7-(epoxipentadeca[1,11,13]trienimino)naftto[2,1-b]furano-5-ol, y (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S, 22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-pentahidroxi-23-metoxi-2.4.12.16.18.20.22- heptametil-1,11-dioxo-1,2-dihidro-2,7-(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)naftato[2,1-b]acetato de furano-21-ilo.

Los términos "rifamicina sódica", "sal sódica de rifamicina", "rifamicina sódica", "rifamicina SV sódica", "sal sódica de rifamicina SV" y "rifamicina SV sódica", tal como se utilizan en el presente documento, son intercambiables y se refieren a la sal sódica de rifamicina SV, que tiene lo Chemical Abstracts No. 14897-39-3. La expresión "600 mg de rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma" en el presente documento se refiere a una cantidad de 600 mg de rifamicina SV como sustancia seca (anhidra) o a 600 mg de una sal farmacéutica de rifamicina SV como sustancia seca, que incluye, pero no se limita a, una cantidad de 600 mg de la sal sódica de rifamicina SV, o a una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable de rifamicina SV que sea equivalente a 600 mg de rifamicina SV como sustancia seca (anhidra). En un aspecto, 600 mg de sal sódica de rifamicina SV como sustancia seca equivalen a 582 mg de rifamicina SV como sustancia seca. En un aspecto, 600 mg de sal sódica de rifamicina SV equivalen a 582 mg de rifamicina SV y 18 mg de iones sódicos.

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "prevenir", "prevención" y "que previene" se refieren a la reducción o inhibición del riesgo de adquirir o desarrollar una condición determinada, o la reducción o inhibición de la recurrencia o dicha condición en un sujeto que no está enfermo, pero que ha estado o puede estar cerca de una persona con una enfermedad o trastorno.

Los términos "SIBO" y "sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado", como se utilizan en el presente documento, después de referirse a las condiciones conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte como sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, es una alteración de la flora GI normal. En SIBO, la concentración de organismos bacterianos en el yeyuno terminal y el íleon aumenta y se altera la distribución normal de las bacterias. En el SIBO hay un aumento en el número y/o tipo de bacterias en el intestino delgado. Un hallazgo de > 105 UFC de bacterias por ml de aspirado yeyunal proximal es típico, en donde bajo condiciones normales, la concentración bacteriana en el intestino delgado no es superior a 102.

El término "intestino delgado", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la parte proximal del intestino que es el área del tracto gastrointestinal entre el estómago y el intestino grueso, y es donde tiene lugar la mayor parte de la absorción final de los alimentos. El intestino delgado tiene tres regiones distintas: el duodeno, el yeyuno y el íleon.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a tratamientos terapéuticos. Por ejemplo, los tratamientos terapéuticos incluyen la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad o trastorno mediado por condiciones, o la mejora de uno o más síntomas (específicamente, uno o más síntomas discernibles) de una enfermedad o trastorno mediado por condiciones, como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tales como una composición de la invención). En realizaciones específicas, el tratamiento terapéutico incluye la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una enfermedad o condición mediada por un trastorno. En otras realizaciones, el tratamiento terapéutico incluye la inhibición de la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma perceptible, fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras realizaciones, el tratamiento terapéutico incluye la reducción o estabilización de una enfermedad o trastorno mediada por síntomas.

"C<máx,0-6>": Concentración plasmática máxima alcanzada en el intervalo seleccionado (0-6 horas).

"C<máx,0-24>": Concentración plasmática máxima alcanzada en el intervalo seleccionado (0-24 horas). t<máx,0-6>': Tiempo para alcanzar C<máx,0-6>.

"t<máx,0-24>": Tiempo para alcanzar C<máx,0-24>.

"Az": Velocidad de eliminación terminal constante, calculada después de la primera dosis, si es posible, por regresión logarítmica lineal utilizando al menos tres puntos.

"t<i / 2>": Vida media, calculada después de la primera dosis, si es posible, como ln2/A<z>.

"AUC<0-6>": Área bajo la curva de concentración/tiempo durante el intervalo seleccionado (0-6 horas) calculada con método trapezoidal.

"AUC<0-24>": Área bajo la curva concentración/tiempo durante el intervalo seleccionado (0-24 horas) calculada con el método trapezoidal.

"AUC<0-~>": Área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada al infinito, calculada después de la primera dosis, si es posible, como AUC<0-6>+ C<t>/A<z>, donde Ct es la última concentración medible del fármaco.

"Clt/F": Aclaramiento corporal total, calculado después de la primera dosis, si es posible, como dosis/AUC<0 -~>. "Cl<r>": Depuración renal, calculado después de la primera dosis como Ae0-6/AUC0-6.

"V<z>/F": Volumen terminal aparente de distribución, calculado después de la primera dosis, si es posible, como Dosis/A<z>x AUC<0 -~>.

"C<m áx,ss,i2 -i8>": Concentración plasmática máxima en el intervalo seleccionado (12-18 horas) alcanzada en estado estacionario.

"C<m in ,ss,i2 -i8>": Concentración plasmática mínima en el intervalo seleccionado (12-18 horas) alcanzada en estado estacionario.

"AUC<s s , i2 - i8>": Área bajo la curva de concentración/tiempo durante el intervalo seleccionado (12-18 horas) en estado estacionario calculado con el método trapezoidal.

"AUC<ss,0-24>": Área bajo la curva concentración/tiempo durante el intervalo seleccionado (0-24 horas) calculada con el método trapezoidal.

"t<m áx,ss,i2 -i8>": Tiempo para alcanzar C<m áx,ss ,i2 -i8>.

"C<a ve ,i2 -i8>": Concentración plasmática media en el intervalo seleccionado (12-18 horas), calculada como AUC<s s , i2 - i8>/t, donde t es el intervalo de dosificación (6 horas).

"PTF%<i 2-18>": Fluctuación pico-valle, calculada en el intervalo seleccionado (12-18 horas) como

C tii;i ': .s -12-1 íi — C m iiissl2 -iy

-----------------------------x 100

C y,v: " 2-1 K

"Ae<0-24>": Cantidad total de analito excretado en orina durante el intervalo seleccionado (24 h).

"%Ae<0-24>": Cantidad porcentual de analito excretado en la orina, calculada como (Ae<0-24>/ dosis * 3) * 100.

EC<50>: Concentración efectiva máxima media: se refiere a la concentración del compuesto ensayado, que induce una respuesta a medio camino entre la línea de base y la respuesta máxima.

IC<50>: Concentración inhibitoria semimáxima: se refiere a la concentración del compuesto ensayado que inhibe una respuesta a medio camino entre la respuesta basal y la máxima.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1: Muestra la media (± la desviación estándar (DE)) de la concentración de rifamicina SV (ng/mL) frente a los perfiles de tiempo en el día 1 y el día 7 durante un estudio de tratamiento de voluntarios sanos con la prueba rifamicina SV de 600 mg comprimido recubierto según la invención reportada en la sección experimental. 1: concentraciones de rifamicina SV frente al tiempo en el día 1 (•); 7: concentraciones de rifamicina SV vs. tiempo en el día 7 (□).

Fig. 2: Muestra la estimulación de la actividad transcripcional de PXR con rifamicina SV. La actividad de la rifamicina SV (■) se compara con la rifaximina (▼) y la rifampicina (•) (utilizado como control) en esta prueba. Los datos se calcularon a partir de 3 experimentos independientes.

Fig. 3: Muestra la actividad NFkB de inhibición de la rifamicina SV (inducida por TNFa). En la prueba, se compara la actividad de la rifamicina SV (■) con la rifaximina (▼), un fármaco que obtuvo la aprobación de la FDA para el IBS-D. Los datos se calcularon a partir de 2 experimentos independientes.

Figs. 4A-4C: Muestra rifamicina SV (■), rifaximina (▼) o rifampicina (•) inhibición de la actividad transcripcional de NFkB inducida por PMA (4A), TNFa (4B) o LPS (4C) en una línea celular reportera de NFkB.

Descripción detallada

En un aspecto se proporciona una composición farmacéutica oral en forma de una forma de dosificación sólida que comprende 600 mg ±10% de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica oral comprende: al menos un compuesto lipofílico; al menos un compuesto hidrofílico; y al menos un compuesto anfifílico; y un recubrimiento gastrorresistente que se disuelve y/o se rompe cuando se expone a un medio acuoso que tiene un pH en el intervalo de pH 5 a pH 6,5; en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación modificada. En un aspecto, 600 mg de la sal sódica de rifamicina SV como sustancia seca equivalen a 582 mg de rifamicina SV como sustancia seca.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación prolongada.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación retardada.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberación retardada o prolongada. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberar la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente en el intestino delgado.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberar la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente después del paso de la forma farmacéutica sólida al paso del píloro en la parte proximal del intestino.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la forma farmacéutica sólida cuando la forma farmacéutica sólida se coloca en un medio acuoso que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 6,5.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida comprende un núcleo y un recubrimiento gastrorresistente que cubre el núcleo. En un aspecto, el núcleo es una matriz, mezcla, mezcla comprimida o una dispersión de los principios que se encuentran en el núcleo. En un aspecto, el recubrimiento se aplica directamente sobre el núcleo. En una realización, el núcleo también puede comprender una o más celulosa microcristalina, lactosa (tal como lactosa monohidrato), dióxido de silicio coloidal, povidona y/o co-povidona y celulosa microcristalina.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de una o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta en un t<máx,0-24>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto durante aproximadamente 9,50 horas.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una C<máx,0-6>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 2,19 ± 1,94 ng/mL. En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una C<máx,0-6>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto mayor que aproximadamente 2,19 ng/mL.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una C<máx,0-24>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 5,79 ± 4,24 ng/mL. En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una C<máx,0-24>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto mayor que aproximadamente 5,79 ng/mL.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una AUC<0-6>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 3,26 ± 2,85 (ng)(h)/mL. En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una AUC<0-6>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto mayor que aproximadamente 3,26 (ng)(h)/mL.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una AUC<0-24>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 43,67 ± 20,15 (ng)(h)/mL. En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas a un sujeto presenta una AUC<0-24>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto mayor que aproximadamente 43,67 (ng)(h)/mL.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la administración de la composición farmacéutica oral a un sujeto presenta un AUC y/o C<máx>de la rifamicina SV en el plasma del sujeto que se encuentra dentro de aproximadamente el 80% al 125% de los valores descritos en el presente documento.

En un aspecto se proporciona una composición farmacéutica oral que es bioequivalente a cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde se proporciona una velocidad de eliminación de orina de la rifamicina SV en un sujeto al que se administra la composición farmacéutica oral de no más del 1% de la cantidad total de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada al sujeto.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde dicha composición farmacéutica no libera más de aproximadamente el 10 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 2 horas, en donde el aparato de disolución comprende 1000 mL de una solución acuosa compuesta por 0,1 M de ácido clorhídrico y 0,4 % de éter cetoesterearílico macrogol a pH 1 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 50 rpm. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 2,5 %, no más de aproximadamente 2 %, o no más de aproximadamente 1 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en el aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 2 horas, en donde el aparato de disolución comprende 1000 mL de una solución acuosa que comprende ácido clorhídrico 0,1 M de ácido clorhídrico y 0,4 % de éter cetoestearílico macrogol a pH 1 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 50 rpm.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera no más de aproximadamente el 20 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 1 hora, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm. En uno de los aspectos se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera no más de aproximadamente 15 %, no más de aproximadamente 10 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 2,5 %, no más de aproximadamente 2 %, o no más de aproximadamente 1 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 1 hora, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 60 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 3 horas, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera no menos de aproximadamente el 50 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 6 horas, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica libera no menos de aproximadamente 60 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 75 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 85 %, no menos de aproximadamente 90 %, o no menos de aproximadamente 95 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en el aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 6 horas, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica no contiene más de aproximadamente el 2 % en peso de rifamicina S. En otros aspectos, se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición no contiene más de aproximadamente 1,5 % en peso, no más de aproximadamente 1,25 % en peso, no más de aproximadamente 1 % en peso, no más de aproximadamente 0,75 % en peso, no más de aproximadamente 0,5 % en peso, no más de aproximadamente 0,25 % en peso, no más de aproximadamente 0,2 % en peso. no más del 0,1% en peso ni más del 0,05% en peso de rifamicina S.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica no contiene más de aproximadamente 1 % en peso de rifamicina B. En otros aspectos, se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica no contiene más de aproximadamente 0,75 % en peso, no más de aproximadamente 0,5 % en peso, no más de aproximadamente 0,25 % en peso, no más de aproximadamente 0,2 % en peso, no más de aproximadamente 0,15 % en peso o no más de aproximadamente 0,1 % en peso de rifamicina B.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica no contiene más de 10.000 partes por millón de etanol. En otros aspectos se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica no contiene más de 7.500 partes por millón, no más de 7.000 partes por millón, no más de 6.000 partes por millón, no más de 5.500 partes por millón, no más de 5.000 partes por millón, o no más de 4.500 partes por millón de etanol.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos de aproximadamente el 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses. En otros aspectos, se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde e la forma farmacéutica sólida contiene menos de aproximadamente el 1 % en peso, menos del 0,75 % en peso, menos del 0,5 % en peso, menos del 0,25 % en peso o menos del 0,1 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 25 °C y 60%de humedad relativa durante 3 meses.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos de aproximadamente 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde las formas farmacéuticas sólidas contienen menos de aproximadamente 1,75 % en peso, menos de aproximadamente 1,5 % en peso, menos de aproximadamente 1,25 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso, menos de aproximadamente 0,75 % en peso, menos de aproximadamente 0,5 % en peso, menos de aproximadamente 0,25 % en peso o menos de aproximadamente 0,1 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos de 1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde las formas farmacéuticas sólidas contienen menos de aproximadamente 0,75 % en peso, menos de aproximadamente 0,5 % en peso, menos de aproximadamente 0,25 % en peso o menos de aproximadamente 0,1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos del 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde las formas farmacéuticas sólidas contienen menos de aproximadamente 1,75 % en peso, menos de aproximadamente 1,5 % en peso, menos de aproximadamente 1,25 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso, menos de aproximadamente 0,75 % en peso, menos de aproximadamente 0,5 % en peso, menos de aproximadamente 0,25 % en peso o menos de aproximadamente 0,1 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes. Todos los % en peso anteriores de rifamicina S se miden con respecto a la cantidad de rifamicina SV ( tal como se reivindica en la etiqueta) presente en la composición.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos de 1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes. En otros aspectos se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde las formas farmacéuticas sólidas contienen menos de aproximadamente 0,75 % en peso, menos de aproximadamente 0,5 % en peso, menos de aproximadamente 0,25 % en peso o menos de aproximadamente 0,1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes.

En las realizaciones descritas anteriormente, el % en peso de rifamicina S y rifamicina B se expresa como la cantidad de rifamicina S y rifamicina B, respectivamente, dividida por la cantidad reivindicada en la etiqueta de rifamicina SV en la composición. Por ejemplo, una composición destinada a comprender 600 mg de rifamicina SV sódica tendría una cantidad reivindicada en la etiqueta de rifamicina SV sódica de 600 mg. Dicha cantidad de rifamicina SV sódica reivindicada en la etiqueta de 600 mg también puede corresponder, o alternativamente, a una cantidad declarada en la etiqueta de 582 mg de rifamicina SV.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida está contenida en un envase, en donde el envase comprende materiales para proteger la forma farmacéutica sólida del calor y la luz. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde el envase comprende aluminio. En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritos en el presente documento, en donde que el envase comprende envases blíster de aluminio.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la forma farmacéutica sólida es en forma de comprimido. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde el comprimido comprende un núcleo de comprimido y un recubrimiento gastrorresistente que cubre dicho núcleo de comprimido. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde el recubrimiento gastrorresistente comprende uno o más de un polímero de ácido acrílico, un copolímero de ácido acrílico, un polímero de ácido metacrílico y un copolímero de ácido metacrílico. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde el recubrimiento gastrorresistente se aplica al núcleo del comprimido utilizando una composición de recubrimiento. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición del recubrimiento comprende uno o más de un disolvente orgánico y agua. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde el disolvente orgánico comprende uno o más de uno o más alcoholes orgánicos. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde se selecciona uno o más alcoholes orgánicos de uno o más de etanol y polietilenglicol. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición del recubrimiento excluye sustancialmente el agua. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde que la composición de recubrimiento excluye sustancialmente el etanol.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o el tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea predominante (IBS-D).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o el tratamiento del síndrome del intestino grueso con diarrea y estreñimiento predominantes alternados (IBS-M).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento del cólera.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de la encefalopatía hepática. En un aspecto, se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la reducción del riesgo de recurrencia de la encefalopatía hepática manifiesta (HE) y/o la reducción del riesgo de recurrencia de la HE abierta irruptiva.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de la cirrosis hepática. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de la pouchitis.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de la peritonitis bacteriana. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de NAFLD.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de NAFL.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento para su uso en la prevención de la aparición/reaparición y/o tratamiento de NASH.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra a un sujeto a una dosis diaria de aproximadamente 600 mg, aproximadamente 1200 mg o aproximadamente 1800 mg de una sal farmacéuticamente aceptable de rifamicina SV. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral comprende la sal sódica de rifamicina SV y se administra a un sujeto a una dosis diaria equivalente a aproximadamente 582 mg, aproximadamente 1164 mg o aproximadamente 1746 mg de rifamicina SV.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición se administra a un sujeto una, dos o tres veces al día.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir el síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento. En un aspecto se proporciona un método de tratamiento, en donde el IBS tiene diarrea predominante (IBS-D). En un aspecto se proporciona un método de tratamiento, en donde el IBS tiene diarrea o estreñimiento alternativamente (IBS-M).

En un aspecto se proporciona un método para tratar el cólera en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la encefalopatía hepática en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento. En un aspecto, se proporciona un método para reducir el riesgo de recurrencia de la encefalopatía hepática manifiesta (HE) en un sujeto que la necesite, y/o reducir el riesgo de recurrencia de la HE abierta irruptiva en un sujeto que la necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la cirrosis hepática en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la pouchitis en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir la peritonitis bacteriana espontánea en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NAFLD en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NAFL en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir NASH en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento.

En un aspecto se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto a una dosis diaria de 600 mg, 1200 mg o 1800 mg de una sal farmacéuticamente aceptable de rifamicina SV. En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral comprende la sal sódica de rifamicina SV y se administra a un sujeto a una dosis diaria equivalente a aproximadamente 582 mg, aproximadamente 1164 mg o aproximadamente 1746 mg de rifamicina SV.

En un aspecto se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto una, dos, tres veces o varias veces al día. En un aspecto se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, que comprende la administración al sujeto de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto tres veces al día durante 1 o más días. En otros aspectos se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, que comprenden la administración al sujeto de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto tres veces al día durante 1 o más, o 2 o más, o 3 o más, o 4 o más, o 5 o más, o 6 o más, o 7 o más, o 8 o más, o 9 o más, de 10 o más, o 11, o más, o 12 o más, o 13 o más, de 14 o más, o 15 o más, o 16, o más, o 17 o más, o 18 más, o 19 o más, o 20 o más, o 21 o más, o 22 o más, o 23 o más, o 24 o más, o 25 o más, o 26 o más, o 27 o más, o 28 o más, o 29 o más, o 30 o más días.

En un aspecto se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, que comprende la administración al sujeto cualquiera de la composición farmacéutica oral descrita en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto tres veces al día durante 1 día. En otros aspectos se proporciona cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, que comprenden la administración al sujeto de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritos en el presente documento, en donde la composición farmacéutica oral se administra al sujeto tres veces al día durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 días.

En un aspecto se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene IBS-D, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde después de la administración de la composición farmacéutica oral al sujeto, el sujeto experimenta una mejora en la escala de forma de heces de Bristol. En otros aspectos, después de la administración de una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, el sujeto experimenta un 20% o más, un 25% o más, un 30% o más, un 40% o más, un 45% o más, o un 50% o más, un 55% o más, un 60% o más, un 65% o más, una reducción del 70% o más, del 75% o más, del 80% o más, del 85% o más, del 90% o más, o de un 95% o más en el número de días a la semana durante los cuales el sujeto tiene heces con una puntuación de 6 o 7 en la escala de forma de heces de Bristol.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es rifamicina sódica.

En un aspecto se proporciona cualquiera de los usos o métodos descritos en el presente documento, en donde la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es rifamicina sódica.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéutica de la misma, preferiblemente la sal sódica, que están formuladas para obtener un perfil de liberación prolongada de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente la sal sódica, que libera la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon).

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéutica de la misma, preferiblemente la sal sódica, que inician la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon) y pueden continuar en el intestino grueso.

En una realización, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención a partir de la disolución y/o rotura del recubrimiento gastrorresistente al inicio de la parte proximal del intestino, denominado, el intestino delgado. En una realización de la presente invención, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención únicamente después el paso del píloro en la parte proximal del intestino, concretamente el intestino delgado, a partir de la disolución y/o rotura del recubrimiento gastrorresistente . En una realización de la presente invención, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 6,5. En una realización preferida, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 6,4. En una realización de la presente invención, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención en una cantidad superior al 80 % durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas, preferiblemente durante un período de tiempo de 4 a 11 horas, más preferiblemente durante un período de tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas, mucho más preferiblemente de unas 5 horas a unas 9 horas. En una realización preferida, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención en una cantidad superior al 80 % durante un período de aproximadamente 6 horas. En una realización de la presente invención, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención en una cantidad superior al 80%durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas cuando se expone a un medio de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 6,5.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la composición de la presente invención comenzando en el intestino delgado y opcionalmente continuando en el intestino grueso.

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéutica de la misma, preferiblemente la sal sódica, que inicia la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, únicamente después del paso del píloro, en la parte proximal del intestino, después de la disolución y/o rotura del recubrimiento gastrorresistente .

En un aspecto se proporcionan cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéutica de la misma, preferiblemente la sal sódica, en donde se libera la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 6,5.

En un aspecto se proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales descritas en el presente documento, en donde la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la composición comienza cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 5,5. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la cual la liberación de la rifamicina S<v>, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se produce cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 6,0. En otra realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento inician la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando la composición se expone a un medio de aproximadamente pH 6,4.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden rifamicina SV o una sal farmacéutica de la misma, preferiblemente la sal sódica, que inician la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, después de aproximadamente 3 horas desde la administración de la composición y pueden continuar hasta 12 horas. Preferiblemente, la liberación comienza después de aproximadamente 3 horas y continúa hasta 9 horas.

Las sales adecuadas de la rifamicina SV según la invención pueden seleccionarse entre sodio o potasio, preferiblemente la sal sódica.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención son útiles para la prevención y/o tratamiento del cólera y/o SIBO y/o IBS. En particular, las composiciones farmacéuticas orales de la invención son útiles para la prevención y/o tratamiento del IBS-C,<i>BS-D, IBS-M y/o IBS-U; preferiblemente, las composiciones de la invención son útiles para la prevención y/o tratamiento del IBS-D.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención también son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos tales como encefalopatía hepática, cirrosis hepática, pouchitis, peritonitis bacteriana espontánea, NAFLD, NAFL y/o NASH.

La dosis de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es decir, rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las composiciones farmacéuticas orales de la invención puede estar entre aproximadamente 400 mg/unidad de dosis y aproximadamente 2400 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 400 mg/unidad de dosis y aproximadamente 2000 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 400 mg/unidad de dosisyaproximadamente 1500 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 400 mg/unidad de dosisyaproximadamente 1000 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 400 mg/unidad de dosisyaproximadamente 800 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 500 mg/unidad de dosisyaproximadamente 700 rmg/unidad de dosis o entre aproximadamente 550 mg/unidad de dosis y aproximadamente 650 mg/unidad de dosis, preferiblemente aproximadamente 600 mg de rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma anhidra (seca). Más preferiblemente, la dosificación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la composición farmacéutica oral de la invención es de aproximadamente 600 mg/unidad de dosis de la sal sódica de rifamicina SV en forma anhidra (seca). Todas las dosificaciones anteriores deben entenderse en forma anhidra (base seca).

En un aspecto, cuando la composición farmacéutica oral comprende la sal sódica de rifamicina SV (como sustancia seca), la cantidad equivalente de rifamicina SV (como sustancia seca) en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 388 mg/unidad de dosis y aproximadamente 2328 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 388 mg/unidad de dosis y aproximadamente 1940 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 388 mg/unidad de dosis y aproximadamente 1455 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 388 mg/unidad de dosis y aproximadamente 960 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 388 mg/unidad de dosis y aproximadamente 776 mg/unidad de dosis, entre aproximadamente 485 mg/unidad de dosis y aproximadamente 679 mg/unidad de dosis o entre aproximadamente 533,5 mg/unidad de dosis y aproximadamente 630,5 mg/unidad de dosis, preferiblemente unos 582 mg de rifamicina SV en forma anhidra (seca). Más preferiblemente, la dosificación de la rifamicina SV, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la composición farmacéutica oral de la invención es de unos 600 mg/unidad de dosis de la sal sódica de rifamicina SV en forma anhidra (seca) que equivale a 582 mg/unidad de dosis de rifamicina SV en forma anhidra (seca). Todas las dosificaciones anteriores deben entenderse en forma anhidra (base seca).

En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran en una dosis diaria que oscila entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1800 mg en forma anhidra (seca). En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 600 mg o aproximadamente 1200 mg o aproximadamente 1800 mg en forma anhidra (seca).

En una realización, cuando la composición farmacéutica oral comprende la sal sódica de rifamicina SV, la cantidad equivalente de rifamicina SV como sustancia seca en la composición farmacéutica se administra en una dosis diaria que oscila entre aproximadamente 582 mg y aproximadamente 2328 mg, aproximadamente 582 mg a aproximadamente 1746 mg, aproximadamente 582 mg a aproximadamente 1146 mg, alrededor de 776 mg a aproximadamente 2328 mg, alrededor de 1164 mg a aproximadamente 2328 mg, o aproximadamente 1164 mg a aproximadamente 1746 mg en forma anhidra (seca). En una realización, la cantidad equivalente de rifamicina SV como sustancia seca en las composiciones farmacéuticas de la invención, dichas composiciones farmacéuticas se administran en una dosis diaria de aproximadamente 582 mg o aproximadamente 1164 mg o aproximadamente 1746 mg en forma anhidra (seca).

La dosis preferida de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es decir, rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las composiciones farmacéuticas orales de la invención es de aproximadamente 600 mg/unidad de dosis en forma anhidra (seca) o un equivalente de 582 mg/unidad de dosis de rifamicina SV en forma anhidra (seca) cuando la dosis comprende 600 mg/unidad de dosis de la sal sódica de rifamicina SV en forma anhidra (seca). Se sabe que el contenido de agua es generalmente de alrededor del 12-17 % para la rifamicina SV o sus sales. Según la presente invención, por lo tanto, nos referimos a la rifamicina SV o sus sales farmacéuticamente aceptables en forma anhidra (seca). Para obtener una de las dosis de rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en forma anhidra antes mencionada, la sustancia a ponderar debe corregirse en función del contenido de agua.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre dicho al menos un compuesto lipofílico y dicho al menos un compuesto hidrofílico está entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:90, preferiblemente de aproximadamente 1:66 o de aproximadamente 1:67.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre dicho al menos un compuesto lipofílico y dicho al menos un compuesto anfifílico opcional está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 6:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre dicho al menos un compuesto anfifílico opcional y dicho al menos un compuesto hidrofílico y está comprendida entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:30, preferiblemente de aproximadamente 1:20.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente la sal sódica, y dicho al menos un compuesto lipofílico está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 30:1, preferiblemente de aproximadamente 20:1.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente la sal sódica, y dicho al menos un compuesto hidrofílico está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 6:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1.

Según una realización de la invención, la relación en peso entre la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente la sal sódica, y dicho al menos un compuesto anfifílico está entre aproximadamente 30:1 y aproximadamente 90:1, preferiblemente de aproximadamente 60:1.

Según una realización de la invención, al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse de alcoholes insaturados o hidrogenados (tal como el alcohol cetílico, el alcohol esteárico, el alcohol miristilo, el alcohol laurílico o el alcohol oleílico) o ácidos grasos, sales, ésteres de los mismos (tal como el ácido palmítico, esteárico, mirístico, láurico, láurico, láurico u oleico); ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos o derivados polietoxilados de los mismos, como la estearina; ceras, como la cera de abeja o la cera de carnauba; ceramidas; derivados del colesterol o mezclas de los mismos. El ácido esteárico, o una de sus sales (tal como, por ejemplo, el estearato de magnesio), es el compuesto lipofílico preferido al menos. En otra realización, el compuesto lipofílico es un éster de un alcohol graso hidrogenado. En una realización, el compuesto lipofílico es estearil fumarato sódico. Opcionalmente, el al menos un compuesto lipofílico tiene un punto de fusión inferior a unos 250 °C, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 °C.

Según otra realización, el al menos un compuesto hidrofílico está representado por sustancias poliméricas o copoliméricas generalmente reticuladas o lineales, que se conocen como hidrogeles, es decir, sustancias que al pasar del estado seco al hidratado, experimentan la llamada "relajación molecular", es decir, un aumento notable de masa y peso siguiendo la coordinación de un gran número de moléculas de agua por los grupos polares presentes en sus cadenas poliméricas. En particular, se podrá seleccionar al menos un hidrófilo de los derivados de la celulosa y sus ésteres y/o sales, tales como las hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa sódica), alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas (como la carboximetilcelulosa sódica); alcoholes polivinílicos; derivados del carboxivinilo; polisacáridos, tales como dextrinas, pectinas, almidones y sus derivados; gomas naturales o sintéticas; ácido algínico; polialcoholes como el xilitol, el maltitol o el manitol. El manitol o la carboximetilcelulosa sódica son los compuestos hidrófilos preferidos; más preferiblemente, ambos están contenidos en la composición farmacéutica oral de la presente invención. Por ejemplo, al menos un compuesto hidrofílico puede ser almidón o glicolato de almidón sódico. En una realización, el al menos un compuesto hidrofílico comprende almidón. En una realización, al menos un compuesto hidrofílico comprende glicolato de almidón sódico.

Según una realización, las composiciones de la invención contienen además al menos una sustancia higroscópica. La presencia de al menos una sustancia higroscópica permite controlar y/o corregir el nivel de humedad en la propia composición con el fin de garantizar que la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no se dañe después del almacenamiento y/o la exposición a la humedad. El al menos una sustancia higroscópica puede seleccionarse es manitol, sorbitol, lactosa, maltodextrinas o una mezcla de las mismas. Preferiblemente, al menos una sustancia higroscópica es manitol.

Como se mencionó anteriormente, la rifamicina SV o sus sales tienen un contenido de agua de aproximadamente 12-17 % y, por lo tanto, existe la necesidad adicional de mantener o mejorar la estabilidad de esta rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la propia composición a través del contacto con otras sustancias auxiliares con un menor contenido de agua coordinada.

El control del contenido de agua de la composición, además de contribuir al mantenimiento o mejora del perfil de estabilidad de la rifamicina SV o sus sales en la composición, también garantiza las características de compresión más adecuadas en el caso de un comprimido, creando un perfil de resistencia aceptable a la tensión mecánica de un procedimiento de compresión industrial.

El al menos un compuesto anfifílico, que puede utilizarse opcionalmente según la invención, comprende lípidos polares de tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, éteres de alquilo glicol como el éter monometílico de dietilenglicol (Transcutol®), gomas naturales o sintéticas. La lecitina es el compuesto anfifílico preferido en la composición.

La composición farmacéutica oral según la presente invención también puede contener al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, por ejemplo, excipientes bioadhesivos como quitosanos, poliacrilamidas, gomas naturales o sintéticas, polímeros de ácido acrílico y copolímeros.

En cualquier caso, debe tenerse en cuenta que, en diferentes ambientes, los compuestos y/o excipientes anteriores pueden tener un comportamiento diferente.

La composición farmacéutica oral según la presente invención puede fabricarse según el proceso de fabricación de comprimidos más general o los métodos descritos en el documento WO0076478.

Según una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la invención pueden estar cubiertas con un recubrimiento gastrorresistente (película), que puede contener polimetacrilatos, polímeros o copolímeros de ácidos acrílicos y/o metacrílicos o derivados de celulosa, tales como acetoftalato de celulosa. Según una realización preferida, el recubrimiento gastroprotector contiene polimetacrilatos que incluyen, entre otros, compuestos conocidos comercialmente como Eudragit S100 (copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) 1:2, Eudragit L100 (copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo 1:1) y/o Eudragit L30 D55 (copolímero de ácido meticrílico-etilacrilato 1:1). Según una realización preferida, el recubrimiento gastroprotector contiene copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo 1:1 (Eudragit L100). Según una realización preferida, el recubrimiento gastroprotector contiene copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo 1:1 (Eudragit L30 D55). En una realización, el recubrimiento gastrorresistente (película) puede comprender además uno o más de talco, trietilictrato, dióxido de titanio y uno o más compuestos que imparten un color a la composición farmacéutica oral.

Según una realización, el disolvente utilizado para la solubilización del recubrimiento gastrorresistente puede ser orgánico, acuoso y/o una mezcla de los mismos. Los disolventes orgánicos pueden seleccionarse entre etanol, isopropanol, acetona o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico es etanol. Se descubrió sorprendentemente que un disolvente acuoso utilizado para obtener el recubrimiento gastrorresistente de la invención puede garantizar una estabilidad mejorada de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las composiciones farmacéuticas, reduciendo la formación de impurezas de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esto fue descubierto de manera muy sorprendente considerando la sensibilidad conocida de la rifamicina SV o su sal a la presencia de agua, y fue inesperado que se obtuviera una estabilización de dicha rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la composición de la presente invención. En una realización, el recubrimiento acuoso gastrorresistente asegura tener menos de aproximadamente 2,0 % en peso de impurezas totales después de 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En otra realización, el recubrimiento acuoso gastrorresistente asegura tener menos de aproximadamente el 1,5 % en peso de las impurezas totales después de 24 meses a 25 °C/60 % HR.

En una realización, el recubrimiento acuoso gastrorresistente asegura tener menos de aproximadamente el 3,0 % en peso de las impurezas totales después de 36 meses a 25 °C/60 % HR. En otra realización, el recubrimiento acuoso gastrorresistente asegura tener menos de aproximadamente el 2,5 % en peso de las impurezas totales después de 36 meses a 25 °C/60 % HR. En otra realización, el recubrimiento acuoso gastrorresistente asegura tener menos de aproximadamente el 2,0 % en peso de las impurezas totales después de 36 meses a 25 °C/60 % HR. El % en peso anterior de las impurezas totales se cuenta con respecto a la cantidad de rifamicina SV (tal como se reivindica en la etiqueta).

El recubrimiento gastrorresistente de las composiciones farmacéuticas de la invención puede modular el inicio de la liberación de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a partir de las composiciones farmacéuticas de la invención como se ha descrito anteriormente.

Según una realización adicional, el recubrimiento gastrorresistente también puede comprender opcionalmente al menos un plastificante, al menos un colorante o una mezcla de los mismos

La composición farmacéutica oral de la invención puede seleccionarse a partir de comprimidos, cápsulas, gránulos y/o microgránulos, preferiblemente comprimidos.

Según una realización de la invención, la composición farmacéutica oral es un comprimido, que comprende un núcleo y un recubrimiento gastrorresistente . En otra realización, la composición farmacéutica oral es un comprimido que consiste esencialmente en un núcleo y un recubrimiento gastrorresistente . En otra realización, la composición farmacéutica oral es una tabla que consiste en un núcleo y un recubrimiento gastrorresistente . En una realización, el recubrimiento cubre el núcleo. En otra realización, el recubrimiento se aplica directamente sobre o sobre el núcleo.

En una realización, el núcleo es una matriz que comprende los principios que se encuentran en el núcleo como se describe en el presente documento. En otra realización, el núcleo es una mezcla que comprende los principios que se encuentran en el núcleo como se describe en el presente documento. En una realización, el núcleo es una mezcla comprimida que comprende los principios que se encuentran en el núcleo tal como se describe en el presente documento. En otra realización, el núcleo es una mezcla que comprende los principios que se encuentran en el núcleo como se describe en el presente documento.

En una realización, el núcleo es una matriz que consiste en principios en la que los principios comprenden los principios descritos en el presente documento. En otra realización, el núcleo es una mezcla de principios en la que los principios consisten en los principios descritos en el presente documento. En una realización, el núcleo es una mezcla comprimida que consiste en principios en la que los principios comprenden los principios descritos en el presente documento. En una realización, el núcleo es una dispersión que consiste en principios en la que los principios comprenden los principios descritos en el presente documento.

Según una realización, el núcleo puede contener rifamicina SV sódica, ácido ascórbico, lecitina, ácido esteárico, carboximetilcelulosa sódica, manitol, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio; el recubrimiento gastrorresistente puede contener poli(ácido metacrílico-etilacrilato 1:1 - Eudragit L30 D55) o poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo 1:1 - Eudragit L100), uno o más colorantes (tales como dióxido de titanio y óxido férrico), talco, trietilictrato y opcionalmente PEG6000. El recubrimiento gastrorresistente puede prepararse en soluciones acuosas o alcohólicas (orgánicas).

Una de las ventajas de la composición farmacéutica oral de la invención está, por lo tanto, representada por su particular especificidad de sitio con respecto al intestino delgado. Gracias a la composición particular de la presente invención, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de hecho de la composición a partir de la disolución y/o rotura del recubrimiento gastrorresistente al inicio de la parte proximal del intestino, maximizando el efecto terapéutico de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la parte afectada por SIBo y/o IBS y/o cólera.

Otra ventaja de la composición farmacéutica oral de la invención está representada por la posibilidad de obtener una estabilización mejorada de la rifamicina SV, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención tienen una velocidad de disolución inferior a aproximadamente el 10 % durante aproximadamente 2 horas cuando se miden a pH 1. En una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención tienen una velocidad de disolución inferior a aproximadamente el 20 % en aproximadamente 1 hora, cuando se mide a aproximadamente pH 6,4.

En una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención tienen una velocidad de disolución de entre el 20 % y el 60 % en aproximadamente 3 horas, cuando se mide a aproximadamente pH 6,4.

En una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención tienen una velocidad de disolución mayor o igual a aproximadamente 80 % de rifamicina SV en aproximadamente 6 horas, cuando se mide a aproximadamente pH 6,4.

Según la invención, las disoluciones se miden con el aparato de disolución USP tipo II equipado con una paleta a 100 rpm a 37°±2°C.

En una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención tienen una velocidad de disolución inferior a aproximadamente el 20 % durante aproximadamente 1 hora, entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 60 % durante aproximadamente 3 horas e igual o mayor que aproximadamente el 80 % durante aproximadamente 6 horas, cuando se mide a aproximadamente pH 6,4 con el aparato de disolución USP tipo II equipado con una paleta a 100 rpm a 37 °± 2 °C.

En algunas realizaciones, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera únicamente en el intestino delgado, asegurando así la liberación completa de la rifamicina SV o de la sal de la misma, preferiblemente sal sódica, donde es necesaria para maximizar el tratamiento y la eficacia.

En algunas otras realizaciones, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera comenzando en el intestino delgado y continuando dentro del intestino grueso.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención son particularmente útiles para la prevención y/o tratamiento del SIBO y/o el IBS, ya que regulan a la baja el sobrecrecimiento bacteriano a un nivel de crecimiento normal.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención son particularmente útiles para la prevención y/o tratamiento del cólera.

En una realización, la presente invención es, por lo tanto, un método para prevenir y/o tratar el SIBO, el IBS y/o el cólera que comprende la administración de una composición farmacéutica oral de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, a un sujeto que la necesite, preferiblemente un sujeto humano.

En una realización, la presente invención es un método para prevenir y/o tratar el IBS-C, el IBS-D, el IBS-M y/o el IBS-U; preferiblemente el tratamiento del IBS-D que comprende la administración de una composición farmacéutica oral de la presente invención a un sujeto que la necesita, preferiblemente un sujeto humano. En otra realización, la presente invención es un método de tratamiento del cólera que comprende la administración de una composición farmacéutica oral de la presente invención a un sujeto que la necesita, preferiblemente un sujeto humano.

En otra realización, la presente invención es un método para tratar y/o prevenir la encefalopatía hepática, la cirrosis hepática, la pouchitis y/o la peritonitis bacteriana espontánea que comprende la administración de una composición farmacéutica oral de la presente invención a un sujeto que la necesita, preferiblemente un sujeto humano.

En otra realización, la presente invención es un método de tratamiento y/o prevención de NAFLD, NAFL y/o NASH que comprende la administración de una composición farmacéutica oral de la presente invención a un sujeto que la necesite, preferiblemente un sujeto humano.

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención contienen preferiblemente alrededor de 600 mg/unidad de dosis de la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma anhidra (es decir, rifamicina SV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente sal sódica de rifamicina SV). Cuando las composiciones farmacéuticas orales de la invención contienen 600 mg/unidad de dosis de la sal sódica de rifamicina SV en forma anhidra, la cantidad equivalente de rifamicina SV en forma anhidra es de 582 mg/unidad de dosis.

En una realización, las composiciones se administran preferiblemente según un régimen de dosis de tres comprimidos al día (es decir, t.i.d.,ter in die o todos juntos una vez al día),con el fin de alcanzar la dosis diaria óptima de aproximadamente 1800 mg/día. Dicho régimen de dosis diaria t.i.d. dura preferiblemente 14 días, pero puede prolongarse durante varios meses.

En otra realización, la composición farmacéutica oral de las invenciones se administra preferiblemente según un régimen de dosis de dos comprimidos al día (es decir, b.i.d.,bis in die o todos juntos una vez al día),con el fin de alcanzar la dosis diaria óptima de aproximadamente 1200 mg/día. Dichos regímenes de dosis diaria b.i.d. duran preferiblemente un período de 1 a 4 semanas, preferiblemente de 14 días, pero pueden prolongarse durante varios meses.

La siguiente sección experimental describe la invención en detalle sin limitar el contenido de la misma de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1: Se fabricaron comprimidos recubiertos de liberación prolongada con 600 mg de rifamicina sódica con la composición cualitativa descrita en la Tabla 1.

Recubrimiento de película orgánica (recubrimiento gastrorresistente )

Tabla 1

Rifamicina SV (sal sódica), ácido ascórbico, lecitina, ácido esteárico y una parte de estearato de magnesio se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo homogeneidad de dispersión. Después se añadió manitol, carboximetilcelulosa sódica y sílice y se volvió a mezclar la mezcla; Se completó la adición de estearato de magnesio y el polvo se comprimió en una máquina rotativa de comprimidos para obtener los núcleos de comprimidos. Estos últimos se recubrieron en una unidad de capa plana con Eudragit L100, trietilictrato, talco, dióxido de titanio y dióxido férrico rojo utilizando etanol como disolvente para aplicar la capa de recubrimiento gastrorresistente . A continuación, los comprimidos se pulieron añadiendo un poco de polietilenglicol 6000 en una solución acuosa.

Los comprimidos preparados se evaluaron en una prueba de disolución a pH 1 bajo las condiciones de la Tabla 2:

Tabla 2

La prueba de disolución se llevó a cabo transfiriendo 1000 mL de medio de disolución de pH 1 al recipiente de prueba y calentando la solución a 37 °C ± 0,5 °C. Se añadió un comprimido de la composición al recipiente de prueba. Después de 2 horas, se muestreó, filtró y analizó el medio de disolución de cada recipiente en comparación con un blanco que contenía el medio de disolución utilizando un espectrofotómetro UV-visible. Al final del período de disolución (2 horas), se tomará una muestra, se filtrará y se analizará el medio de disolución de cada recipiente en comparación con el blanco utilizando el espectrofotómetro UV-Visible. La cantidad de rifamicina SV sódica liberada por el comprimido en el recipiente de ensayo se calculó utilizando la fórmula:

Ac x Rf x 1000

(%) Cantidad disuelta de Rifamicina SV sódica x 100

600

donde:

Ac = Absorbancia de la solución de muestra;

Rf = Factor de respuesta de la curva de calibración (concentración mg/mL frente a la absorbancia de las soluciones estándar);

900 = Volumen de disolución (mL);

600 = Cantidad teórica de rifamicina SV sódica (mg/comprimido).

La cantidad de rifamicina SV liberada de los comprimidos fabricados según el Ejemplo 1 en la prueba de disolución a pH 1 se indica en la Tabla 3:

Tabla 3

Los comprimidos preparados también se evaluaron en una prueba de disolución a pH 6,4 en las condiciones de la Tabla 4.

Tabla 4

La solución de prueba se preparó disolviendo 6,8 g de fosfato de potasio monobásico (KH<2>PO<4>) y 0,5 g de NaOH en aproximadamente 400 mL de agua purificada y diluyendo hasta un volumen total de 1000 mL con agua purificada. La solución estándar para su uso en el procedimiento analítico se preparó como una solución de 0,67 mg/mL de rifamicina SV W. S. en el medio de disolución.

La prueba de disolución se llevó a cabo transfiriendo 900 mL de tampón de pH 6,4 al recipiente de prueba y calentando la solución a 37 °C ± 0,5 °C. Se añadió un comprimido de la composición al recipiente de prueba. A las horas de muestreo predeterminadas, se tomaron muestras del medio de disolución de cada recipiente, se filtraron y se analizaron frente a un blanco que contenía el medio de disolución utilizando un espectrofotómetro UV-visible. La cantidad de rifamicina SV sódica liberada del comprimido en el recipiente de ensayo se calculó mediante la fórmula:

Ac x Rf x 900

(%) Cantidad disuelta de Rifamicina SV sódica x 100

600

donde:

Ac = Absorbancia de la solución de muestra;

Rf = Factor de respuesta de la curva de calibración (concentración mg/mL frente a la absorbancia de las soluciones estándar);

900 = Volumen de disolución (mL);

600 = Cantidad teórica de rifamicina SV sódica (mg/comprimido).

La cantidad de rifamicina SV liberada de los comprimidos fabricados según el Ejemplo 1 en la prueba de disolución a pH 6,4 se indica en la Tabla 5.

Tabla 5

Estabilidad: se llevó a cabo un estudio de estabilidad en un lote de los comprimidos fabricados según el Ejemplo 1 según la Guía de la ICH sobre estudios de estabilidad de nuevos fármacos. Los comprimidos se colocaron a 25 °C/60 % HR. Los resultados se presentan en la tabla 5a.

Tabla 5a

Ejemplo 2: Se fabricaron comprimidos recubiertos de liberación prolongada con 600 mg de rifamicina sódica con la composición cualicuantitativa descrita en la Tabla 6.

Recubrimiento acuoso con película (recubrimiento gastrorresistente ):

Tabla 6

Principios Unidad<Cantidad por>

comprimido

Estabilidad: se realizó un estudio de estabilidad en un lote de los comprimidos fabricados según el Ejemplo 2, según la Directriz ICH sobre estudios de estabilidad de nuevos fármacos. Los comprimidos se colocaron a 25°C/60% HR. Los resultados se presentan en la Tabla 6a a continuación.

Tabla 6a

Ejemplo 3: Caracterización in vitro de las propiedades antiinflamatorias de la rifamicina SV

La inflamación juega un papel importante en la patogénesis del IBS, por esta razón se caracterizó la capacidad de la rifamicina SV para inhibir la inflamación. La caracterización mediante estimulación de PXR e inhibición de NFkB se realizó in vitro en sistemas celulares que imitan el entorno intestinal en el contexto del IBS. Ensayo para analizar y cuantificar la actividad de PXR:

Se utilizó un sistema de ensayo de receptores nucleares que utiliza células humanas patentadas diseñadas para proporcionar una expresión constitutiva de alto nivel del PXR humano, para determinar la actividad agonista de la CE50 de la rifamicina SV en el PXR.

Este producto de ensayo de Indigo Biosciences (Pensilvania, EE. UU.) utiliza células que expresan una forma híbrida de PXR humano. La secuencia N-terminal que codifica el dominio de unión al ADN PXR (DBD) fue sustituida por la de la levadura GAL4-DBD. El dominio de unión al ligando PXR nativo (LBD) y otros dominios C-terminal permanecen intactos y funcionales. La interacción del ligando activa el receptor, haciendo que se una a la secuencia de unión al ADN GAL4, que está funcionalmente unida a un gen reportero de luciferasa residente. Por lo tanto, la cuantificación de los cambios en la actividad de la luciferasa en las células reporteras tratadas proporciona una medida sustitutiva sensible de los cambios en la actividad de PXR. La principal aplicación de este sistema de ensayo reportero es el cribado de muestras de prueba para cuantificar cualquier actividad funcional, ya sea agonista o antagonista, que puedan ejercer contra el PXR humano. Se probaron concentraciones crecientes de rifamicina SV en comparación con rifaximina, se utilizó Rifampicina como control positivo para el ensayo. Los experimentos se repitieron 3 veces y se calculó la desviación estándar. La EC50 y el CI 95% se determinaron utilizando el software de análisis estadístico Prism, ajustando una curva no lineal a través de los puntos de datos expresados como log(agonist) frenge a la respuesta - pendiente variable (4 parámetros). El valor de p se calculó mediante el análisis de la prueba t pareada paramétrica de Prism.

Ensayo para medir la actividad de NFkB:

El ensayo para determinar el IC50 del antagonismo de rifamicina SV del factor de transcripción NFkB utilizó un sistema reportero similar al ensayo PXR. El sistema de ensayo de receptores nucleares NFkB de Indigo Biosciences utiliza células epiteliales de riñón humano transfectadas transitoriamente con un reportero de NF kB. La actividad biológica de NFkB, medida como actividad transcripcional de estas células reporteras, exige la misma orquestación de todas las interacciones y eventos moleculares intracelulares que se puede esperar que ocurran in vivo.

Las células se trataron bajo modo antagonista en presencia de 30 ng/mL de TNFa para estimular la cascada inflamatoria de NFkB. Se evaluó el aumento de la concentración de rifamicina SV en comparación con la rifaximina. Después de 24 horas adicionales, se cuantificó la luminiscencia que es proporcional a la actividad transcripcional agonista de NFkB. Los experimentos se repitieron 2 veces y se calculó la desviación estándar. El IC50 y el IC del 95% se determinaron utilizando el software de análisis estadístico Prism, ajustando una curva no lineal a través de los puntos de datos expresados como log(inhibidor) frente a respuesta (3 parámetros). El valor de p se calculó mediante el análisis de la prueba t pareada paramétrica de Prism.

Los resultados experimentales mostraron que la rifamicina SV es de 200 a 440 veces más potente que la rifaximina para estimular la actividad transcripcional de PXR. Además, la rifamicina SV también es 4000 veces más potente que la rifaximina para inhibir la actividad transcripcional de NFkB.

Todos los datos presentados muestran que la rifamicina SV está dotada de una potente actividad antiinflamatoria muy superior a la rifaximina. Estas características hacen de la rifamicina SV un muy buen candidato para el tratamiento del IBS y un sustrato ideal para una formulación destinada a ser indicada para el alivio de los síntomas del IBS, en particular el IBS-D. Por supuesto, para que sea una herramienta eficaz para la curación del paciente, la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, debe administrarse a la dosis correcta y con la velocidad de administración y la extensión ideales, como lo garantizan los ejemplos anteriores que se dedican a garantizar que la cantidad correcta de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se administre a los pacientes y se administre en los órganos donde pueda mostrar la actividad farmacodinámica adecuada.

Ejemplo 4: Farmacocinética y evaluación de la seguridad: Los comprimidos del Ejemplo 1 (Rifamicina SV sódica 600 mg comprimidos) se probaron en voluntarios sanos de ambos sexos para evaluar la seguridad de la administración y el perfil PK obtenido después la administración de dosis única (en el día 1) y dosis múltiple (después de 7 días) de Rifamicina Sv de los comprimidos de la invención TID para una ingesta diaria acumulada de 1800 mg/día.

El objetivo principal del estudio fue la evaluación de la farmacocinética de la rifamicina SV en plasma y orina después de dosis únicas (Día 1) y múltiples (Día 7) de los comprimidos del Ejemplo 1 administrados a sujetos sanos según un régimen de dosis de 600 mg t.i.d. (ter in die).

El criterio de valoración secundario del estudio fue la evaluación de la seguridad y tolerabilidad de los comprimidos del Ejemplo 1 administrados según un régimen de dosis t.i.d. durante 14 días consecutivos. Todos los sujetos del estudio recibieron los comprimidos del Ejemplo 1 según un régimen de dosis múltiples desde el día 1 hasta el día 14 de la siguiente manera:

- 1800 mg de rifamicina SV sódica en un comprimido de 600 mg de Ejemplo 13 veces al día (t.i.d.) durante 7 días consecutivos, a las 08:00±1 h (antes del desayuno), a las 14:00±1 h (antes del almuerzo) y a las 20:00±1 h (antes de la cena). Entre la 1a y la 2a y entre la 2a y la 3a dosis<t>=6 h en cada día de tratamiento. Entre la 3a dosis de un día y la 1a dosis del día siguiente<t>=12 h.

- después del alta en el día 8, los sujetos continuaron el tratamiento según el mismo régimen de dosis en casa hasta el día 14 durante un total de 42 administraciones.

Los criterios farmacocinéticos para la evaluación fueron los siguientes:

— C<máx,0-6>, t<máx,0-6>, AUC<0-6>, AUC<0 -~>, t<1/2>, A<z>, Cl<t>/F, Cl<r>y V<z>/F de rifamicina SV plasmática después de la primera dosis de comprimidos del Ejemplo 4;

— C<máx,0-24>, t<máx,0-24>y AUC<0-24>de rifamicina SV plasmática después de las primeras 3 dosis de comprimidos de Rifamicina SV de 600 mg ;

- Cmáx,ss,i2-i8, tmáx,ss,i2-i8, Cmin,ss,i2-18, Cave,i2-18, PTF%12-18 y AUCss,i2-i8 de rifamicina SV plasmática después de la última dosis múltiple de comprimidos de Rifamicina SV de 600 mg ;

- AUCss,0-24 de rifamicina SV plasmática después de las últimas 3 dosis de comprimidos de Rifamicina SV de 600 mg; y

- Ae0-24 y %Ae0-24 de rifamicina SV urinaria después de las 3 primeras y las 3 últimas dosis múltiples de comprimidos de Rifamicina SV de 600 mg .

Parámetros farmacocinéticos y resultados:

En la Fig. 1 se muestra la concentración media (+DE) de rifamicina SV (ng/mL) frente a los perfiles de tiempo en el día 1 y el día 7 durante el tratamiento del estudio con la formulación de ensayo.

A continuación se muestran los parámetros farmacocinéticos de la rifamicina SV plasmática medidos y calculados en los días 1 y 7 del tratamiento; se reporta la media ± DE (N=18), excepto para tmáx , para la cual se muestra la mediana (intervalo) en la Tabla 7.

Tabla 7

Cmáx,0-6 corresponde a la "concentración máxima", es decir, la concentración plasmática máxima de un fármaco en un período de 0-6 h después de la administración oral y tmáx,0-6 corresponde al "tiempo hasta la concentración máxima", es decir, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima en un período de 0-6 h después de la administración oral de un fármaco después de la administración oral.

Cmáx,0-24 corresponde a la "concentración máxima", es decir, la concentración plasmática máxima de un fármaco en un periodo de 0-24 h después la administración oral y tmáx,0-24 corresponde al "tiempo hasta la concentración máxima", es decir, el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima en un periodo de 0-24 h después la administración oral de un fármaco después la administración oral.

AUC, que corresponde al "área bajo la curva", es decir, la integral de la curva concentración-tiempo (después de una dosis única o en estado estacionario). En particular, AUC0-6 es el área bajo la curva hasta 6 h, AUC0-24 es el área bajo la curva hasta 24 h y AUC0-~ es el área bajo la curva hasta el infinito.

La cantidad total de rifamicina SV excretada en la orina calculada en los días 1 y 7 del tratamiento se indica en la tabla 8 (se indica la media ± DE)

Tabla 8

Resultados de seguridad:

No se reportaron AEs graves, y ningún sujeto interrumpió el estudio debido a AEs. No se observaron cambios significativos en los signos vitales, el peso corporal, los electrocardiogramas o los parámetros de laboratorio después del tratamiento con rifamicina SV. No se observaron cambios significativos en las funciones hepáticas o renales durante el tratamiento con dosis múltiples.

Conclusiones:

Se investigó el perfil PK y la seguridad de la rifamicina SV disponible sistémicamente después de dosis únicas y múltiples de dosis t.i.d. de rifamicina SV en comprimidos de 600 mg en 18 sujetos sanos, hombres y mujeres. Los sujetos fueron expuestos a una dosis diaria de 1800 mg de rifamicina SV durante 14 días consecutivos por primera vez. La PK de rifamicina SV se investigó en plasma y orina en los días 1 y 7. El día 1, la rifamicina SV fue cuantificable en los niveles plasmáticos de todos los sujetos a partir de las 9 h después de la1' dosis. En promedio, la rifamicina SV alcanzó un pico en una mediana de tiempo de 9,5 h (Cmáx,o-24: 6,23±4,52 ng/mL). En el día 7, todos los sujetos tenían niveles cuantificables de rifamicina SV en plasma en cada momento de la muestra. La rifamicina SV alcanzó un pico 2 h después de la1' dosis del día 7 y posteriormente disminuyó a niveles medianamente similares a los del día 1. Después de 7 días de tratamiento con t.i.d., la absorción de rifamicina SV aumentó ligeramente en velocidad y extensión y no mostró ningún signo notable de acumulación. La cantidad total de rifamicina SV excretada en la orina fue del 0,0033% en el día 7.

Los comprimidos de rifamicina SV de 600 mg mostraron un excelente perfil de seguridad.

Ejemplo 5: Actividad de la rifamicina SV frente a cepas bacterianas

La eficacia de la rifamicina SV y su sal en el tratamiento del SIBO y/o el IBS se ha verificado mediante la evaluación de la CMI (Concentración Mínima Inhibidora) en una cepa bacteriana patógena específica, es decir,Methanobrevibacter smithii,que suele estar presente en pacientes con IBS, especialmente en pacientes con IBS-D, en comparación con otros agentes antibacterianos, como se muestra en la Tabla 9.

Tabla 9

Como se apreciará, la rifamicina SV es más eficaz que los otros agentes activos que ya se han descrito como adecuados para el tratamiento del SIBO y/o el IBS.

En la Tabla 10 se presenta la actividad de la rifamicina SV en un ensayo de agonismo de la actividad transcripcional de<p>X<r>, en comparación con la actividad de la rifaximina y la rifampicina.

Tabla 10

Sobre la base de los valores de actividad agonista de EC50 en la potencia transcripcional de PXR, la rifamicina SV es 200-440 veces más potente que la rifaximina y la rifampicina. Se determinó que la diferencia de potencia entre rifaximina y rifamicina SV en este ensayo fue estadísticamente significativa, con un valor de p de 0,018. La rifaximina a 30 pM es 2,5 veces menos potente que la rifamicina SV a 0,3 pM. Esto se traduce en que la rifamicina SV es 250 veces más potente que la rifaximina en la estimulación de la actividad transcripcional de PXR. Por lo tanto, se confirma que la rifamicina SV es eficaz en las enfermedades inflamatorias intestinales y más potente para estimular la actividad de PXR: de hecho, utilizando una dosis esperada 100 veces menor. También se ha demostrado que la rifamicina SV es 180 veces más potente que la rifampicina, utilizada en el ensayo experimental como control positivo.

Ejemplo 6A: Actividad de la rifamicina y la rifaximina en un ensayo de agonismo de NFkB.

El agonismo de NFkB, el agonismo de la rifamicina SV y la rifaximina se evaluaron en un ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11

Ejemplo 6B: Inhibición de la actividad transcripcional de NFkB en una línea celular reportera.

Para establecer que la inhibición de NP<k>B ocurre después la activación de PXR inducida por rifamicina, una línea celular reportera que expresa NP<k>B de longitud completa y alberga un gen reportero de luciferasa funcionalmente vinculado a elementos de respuesta genética de NP<k>B aguas arriba, se estimuló con PMA, TNFa o LPS para inducir NPkB. La rifamicina o la rifaximina se ajustaron a la dosis en estas células estimuladas. Después de 24 horas de incubación, se cuantificó la luminiscencia correlacionada con la actividad transcripcional de NP<k>B. La rifamicina fue más potente que la rifaximina en el antagonizante de la actividad NP<k>B inducida por PMA con valores de IC<50>de 1,56 x 10<-8>M frente a 9,39 10<-8>M, respectivamente, lo que representa una potencia 6 veces mayor que la rifaximina (Fig.4A). La rifamicina también antagonizó la actividad de NPkB inducida por TNFa con un valor de IC<50>de 1,48 x 10<-5>M (Fig. 4B) y la actividad de NPkB inducida por LPS con un valor de IC<50>de 3,49 x 10<-6>M (Fig. 4C). Por el contrario, la rifaximina no inhibió la actividad de NP<k>B inducida por TNFa ni LPS hasta la concentración más alta probada. Estos resultados establecen una correlación convincente entre la activación de PXR y la inhibición de NP<k>B por rifamicina, independientemente del estímulo inflamatorio.

Dado que PXR puede regular indirectamente la inflamación a través de la inhibición de NFxB, los datos muestran que la rifamicina induce una vía alternativa o paralela para normalizar la función inmune intestinal a través del antagonismo de la actividad de NFkB. La rifamicina presentó un fuerte antagonismo de la actividad de PMA, TNFa y NP<k>B inducida por LPS. PMA evita la inducción de NP<k>B que está mediada a través de los receptores de la superficie celular mediante la activación directa de la proteína quinasa C. Por lo tanto, el antagonismo de NP<k>B inducido por PMA es un indicador de inhibición potencial de la señalización de múltiples receptores de superficie celular. La rifamicina fue más potente que la rifaximina en el antagonizante de NP<k>B inducido por PMA. Cuando el receptor de TNFa se activó específicamente para estimular NPkB, la rifamicina antagonizó potentemente al TNFa inducido por señal mientras que la rifaximina fue ineficaz. Más importante aún, hubo una inhibición robusta por rifamicina de NPkB inducida por LPS, mientras que la rifaximina fue ineficaz.

Curiosamente, estos datos muestran que la inhibición de NF<k>B por rifamicina no depende del estímulo, ya que la rifamicina inhibió potentemente PMA, TNFa y NP<k>B inducida por LPS, en contraste con la rifaximina, que solo inhibió NP<k>B inducida por PMA. La PMA o PKC activada por diacilglicerol es importante para el receptor de células T o NPkB inducido por IgE que se produce en las células inmunitarias, como las células T y los mastocitos, respectivamente. Por otro lado, la NP<k>B inducida por TNF o LPS que se produce en las células epiteliales del colon requiere otros factores de señalización (TRAFs, factores asociados a TNFR). Lo más importante es que, por su relevancia en el IBS o la IBD, se confirmó la función biológica de NP<k>B en las células epiteliales del colon. La rifamicina inhibió significativamente la síntesis inducida por IL1p de una quimiocina regulada por NF<k>B, IL-8. Estos requisitos dependientes de las células para inducir la inflamación implican que, al actuar sobre varias células diana, el potencial antiinflamatorio de la rifamicina es amplio porque las interacciones desreguladas de las células inmunitarias y epiteliales contribuyen a la patogénesis de varios trastornos GI.

Ejemplo 7: Un estudio de Fase II, multicentro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, prueba de concepto de la eficacia y seguridad de los comprimidos de 600 mg del Ejemplo 1 en sujetos con síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (IBS-D).

Los sujetos que padezcan IBS-D serán asignados aleatoriamente (1:1:1) a uno de los tres grupos de tratamiento y recibirán uno de los siguientes tratamientos durante 14 días consecutivos:

□ Grupo de tratamiento 1:

Los comprimidos del Ejemplo 1 se administrarán tres veces al día (t.i.d.) al sujeto según el siguiente horario: (a) un comprimido de 600 mg por la mañana; b) un comprimido de 600 mg por la tarde; y (c) un comprimido de 600 mg por la noche.

□ Grupo de tratamiento 2:

Los comprimidos del Ejemplo 1 se administrarán dos veces al día (b.i.d.), más un placebo equivalente diariamente (q.d.) al sujeto según el siguiente horario: (a) un comprimido de 600 mg por la mañana; b) un comprimido de placebo por la tarde; y (c) un comprimido de 600 mg por la noche.

□ Grupo de tratamiento 3:

Se administrarán comprimidos de placebo tres veces al día (t.i.d.) al sujeto según el siguiente horario: (a) un comprimido de placebo por la mañana; b) un comprimido de placebo por la tarde; y (c) un comprimido de placebo por la noche.

Todos los sujetos tomarán los comprimidos asignados t.i.d., idealmente en los siguientes horarios: 07:30 ± 2 h, 15:30 ± 2 h y 23:30 ± 2 h, durante 14 días. Las semanas de tratamiento serán seguidas por diez (10) semanas de seguimiento.

El punto final principal del estudio será la proporción de respondedores semanales, definidos como sujetos que semanalmente tienen alivio del compuesto de dolor abdominal y consistencia de las heces, sobre la base de sus evaluaciones diarias. El alivio del dolor abdominal se define como una disminución en el promedio semanal de la puntuación de dolor abdominal de al menos el 30 % en comparación con el valor basal y el alivio de la consistencia de las heces se define como una reducción del 50 % o más en el número de días por semana con al menos una heces que tiene una consistencia de tipo 6 o 7 en comparación con la línea de base 7 según la escala de forma de heces de Bristol de 7 puntos.

La escala de heces de Bristol es una escala visual graduada de la densidad de las heces. La Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Disease) valida como indicador de los tiempos de tránsito gastrointestinal y se utiliza para definir la "diarrea" para la infección por Clostridium difficile (CDI). Los parámetros de la escala se describen en la Tabla 12. Los sujetos a los que se les administraron los comprimidos de 600 mg del Ejemplo 1 dos o tres veces al día, según el programa anterior, observarán un alivio del dolor abdominal medido como una disminución en el promedio semanal de la puntuación de dolor abdominal de al menos un 30 % en comparación con el valor basal, y un alivio de la consistencia de las heces medido como una reducción del 50 % o más en el número de días a la semana con al menos una hez que tenga una consistencia de tipo 6 o 7 en comparación con 7 basal según la escala de formación de heces de Bristol de 7 puntos.

Tabla 12

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica oral en forma de forma de dosificación sólida que comprenda 600 mg ±10% de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica oral comprende: al menos un compuesto lipofílico; al menos un compuesto hidrofílico; y al menos un compuesto anfifílico; y un recubrimiento gastrorresistente que se disuelve y/o se descompone cuando se expone a un medio acuoso con un pH comprendido entre 5 y 6,5; tal que la composición farmacéutica oral está formulada para una liberación modificada, retardada y/o prolongada.
2. 2. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberar la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente en el intestino delgado.
3. 3. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica oral está formulada para liberar la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente después el paso de la forma farmacéutica sólida al paso del píloro en la parte proximal del intestino.
4. 4. La composición farmacéutica oral según las reivindicaciones 1 a 3, en donde la rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se libera de la forma farmacéutica sólida cuando la forma farmacéutica sólida se coloca en un medio acuoso que tiene un pH en el intervalo de pH 5 a pH 6,5
5. 5. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica sólida comprende un núcleo y un recubrimiento gastrorresistente que cubre el núcleo.
6. 6. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la administración de una o más de las formas farmacéuticas sólidas que comprenden 600 mg ± 10% de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto presenta un tmáx,0-24 de rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 9,50 horas.
7. 7. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la administración de tres o más de las formas farmacéuticas sólidas que comprenden 600 mg ± 10% de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto presenta un Cmáx,0-6 de rifamicina SV del plasma del sujeto de aproximadamente 2,30 ± 2,14 ng/mL, presenta una Cmáx,0-24 de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 6,23 ± 4,52 ng/mL, presenta un AUC0-6 de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 3,34 ± 2,96 (ng)(h)/mL, y/o presenta un AUC0-24 de la rifamicina SV en el plasma del sujeto de aproximadamente 947,92 ± 20,24 (ng) (h)/mL seguido de la administración de tres composiciones farmacéuticas orales a un ser humano.
8. 8. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde proporciona una velocidad de eliminación urinaria de la rifamicina SV en un sujeto al que se administra la composición farmacéutica oral de no más del 1 % de la cantidad total de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada al sujeto.
9. 9. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición farmacéutica libera no más del 10% de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 2 horas, en donde el aparato de disolución comprende 1000 mL de una solución acuosa que comprende ácido clorhídrico 0,1 M y 0,4 % de éter macrogolcetoestearílico a pH 1 y a una temperatura de 37 ± 0,5°C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 50 rpm.
10. 10. La composición farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica libera no más de aproximadamente el 20 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 1 hora, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5°C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm.
11. 11. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica libera no menos de aproximadamente el 50 % de la cantidad de rifamicina SV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la composición farmacéutica cuando la composición farmacéutica se coloca en un aparato de disolución USP II que cumple con USP <711> durante 6 horas, en donde el aparato de disolución comprende 900 mL de un tampón acuoso a pH 6,4 y a una temperatura de 37 ± 0,5°C, y en donde la solución acuosa se agita a una velocidad de 100 rpm.
12. 12. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica no contiene más de aproximadamente el 2 % en peso de rifamicina S o no más del 1 % en peso de rifamicina B.
13. 13. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica no contiene más de 10.000 partes por millón de etanol.
14. 14. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica sólida contiene menos del 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, contiene menos del 1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, contiene menos de 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes, contiene menos de 1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes, contiene menos de 2 % en peso de rifamicina S después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes, contiene menos de 1 % en peso de rifamicina B después del almacenamiento de la forma farmacéutica sólida a 30 °C y 65 % de humedad relativa durante 1 mes,
15. 15. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica sólida está contenida en un envase, en donde el envase comprende materiales para proteger la forma farmacéutica sólida del calor y la luz.
16. 16. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica sólida es en forma de comprimido.
17. 17. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 16, en donde el comprimido comprende un núcleo de comprimido y un recubrimiento gastrorresistente que cubre dicho núcleo de comprimido.
18. 18. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), síndrome del intestino irritable (IBS), síndrome del intestino irritable con diarrea predominante (IBS-D), síndrome del intestino irritable con diarrea y estreñimiento predominantes alternados (IBS-M), cólera, encefalopatía hepática, cirrosis hepática, pouchitis, perotinitis bacteriana espontánea, enfermedad del hígado graso no alcohólico, hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.
19. 19. La composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso según la reivindicación 20, en donde la composición farmacéutica oral se administra a una dosis diaria de 600 mg ± 10 %, 1200 mg ±10 % o 1800 mg ±10 %.
20. 20. La composición farmacéutica oral para su uso según la reivindicación 18, en donde la composición se administra una, dos o tres veces al día. F ig .l

    Tiempo (h) Fig. 2

    Fig.3

    Fig. 4B

    Fig. 4C