ES2992024T3 - Nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables para la administración de fármacos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una poli(éster amida) (PEA) que tiene una fórmula química descrita por la fórmula estructural (IV), en donde: - m+p varía de 0,9 a 0,1 y q varía de 0,1 a 0,9 - m+p+q=1 donde m o p pueden ser 0 - n es de aproximadamente 5 a aproximadamente 300; (pref. 50-200) - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C2-C20), alquenileno (C2-C20), -(R9-CO-OR10-O-CO-R9)-, -CHR11-O-CO-R12-COOCR11-y combinaciones de los mismos; - R 3 y R 4 en una sola unidad de cadena principal m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C 1 - C 6), alquenilo (C 2 - C 6), alquinilo (C 2 - C 6), arilo (C 6 - C 10), alquilo (C 1 - C 6), -(CH 2)SH, -(CH 2) 2 S(CH 3), -CH 2 OH, -CH(OH)CH 3 , -(CH 2) 4 NH 3 +, --(CH 2) 3 NHC(=NH 2 +)NH 2 , -CH 2 COOH, -(CH 2)COOH, -CH 2 -CO-NH 2 , -CH 2 CH 2 -CO-NH 2 , -- -CH 2 CH 2 COOH, CH 3 -CH 2 -CH(CH 3)-, (CH 3) 2 -CH-CH 2 -, H 2 N-(CH 2) 4 -, Ph-CH 2 -, CH=C-CH 2 -, HO-p-Ph-CH 2 -, (CH 3) 2 -CH-, Ph-NH-, NH-(CH 2) 3 -C-, NH-CH=N-CH=C-CH 2 -. - R 5 se selecciona del grupo que consiste en (C 2 - C 20)alquileno, (C 2 - C 20)alquenileno, alquiloxi u oligoetilenglicol. - R 6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III); - R 7 se selecciona del grupo que consiste en (C 6 - C 10)aril(C 1 - C 6)alquilo. - R 8 es -(CH2)4-; - R 9 o R 10 se seleccionan independientemente entre alquileno C 2 - C 12 o alquenileno C 2 - C 12. - R 11 o R 12 se seleccionan independientemente entre H, metilo, alquileno C 2 - C 12 o alquenileno C 2 - C 12, donde a es al menos 0,05 y b es al menos 0,05 y a+b=1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables para la administración de fármacos
La presente invención se refiere a nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables. La presente invención también se refiere a los copolímeros de poliesteramida para su uso en aplicaciones médicas, especialmente para su uso en la administración de fármacos.
Se conocen en la técnica poliesteramidas biodegradables, en particular se conocen poliesteramidas (PEA) basadas en a-aminoácido-diol-diésteres de G. Tsitlanadze, et al. J. Biomater. Sci. Polym. Edn. (2004) 15:1-24. Estas poliesteramidas proporcionan una variedad de propiedades físicas y mecánicas, así como perfiles biodegradables que se pueden ajustar variando tres componentes en los elementos estructurales durante su síntesis: los aminoácidos que existen de forma natural y, por lo tanto, los alfa-aminoácidos hidrófobos, los dioles grasos no tóxicos y los ácidos dicarboxílicos alifáticos.
El documento de patente WO2002/18477 se refiere específicamente a copolímeros de poliesteramida (PEA) basados en alfa-aminoácido-diol-diéster de la fórmula I, denominados en lo sucesivo PEA-I,
- m varía desde 0,1 hasta 0,9; p varía desde 0,9 hasta 0,1; n varía desde 50 hasta 150;
- cada R<1>es independientemente alquileno (C<1>-C<20>);
- cada R<2>es independientemente hidrógeno o aril (C<6>-C<10>)alquilo (C<1>-C<6>);
- cada R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo (C<1>-Cs), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>) o aril (C6-C<10>)alquilo (C<1>-C<6>); y
- cada R<4>es independientemente alquileno (C<2>-C<20>).
PEA-I es un copolímero al azar que comprende m unidades construidas a partir de alfa-aminoácidos, dioles y ácidos dicarboxílicos alifáticos, que se copolimerizan con p unidades construidas a partir de un ácido dicarboxílico alifático y L-lisina. R<2>en el aminoácido L-lisina es o H (denominado en lo sucesivo PEA-I-H) o un aril (C<6>-C<10>)alquilo (C<1>-C<6>) de los que el bencilo es el más preferido. En caso de que R<2>en la L-lisina de PEA-I comprenda bencilo, se denomina en lo sucesivo (PEA-I-Bz).
Se ha reconocido que PEA-I-H muestra elevados perfiles de hinchamiento que da como resultado una rápida degradación y una rápida liberación en ráfagas de agentes bioactivos en aproximadamente 24-48 horas. Estas propiedades han reducido la atención de polímeros de PEA-I-H como materiales con potencial en la administración de fármacos. También se ha reconocido que PEA-I-H se degrada enzimáticamente muy rápido, por ejemploin vitrose degrada completamente en 1 semana. Por otra parte, se ha reconocido que PEA-I-Bz proporciona una liberación más sostenida de agentes bioactivos durante un periodo de tiempo prolongado. Además, muestra propiedades de hinchamiento menores, si las tiene. PEA-I-Bz se degrada enzimáticamente lentamente y la degradaciónin vivodel polímero depende fuertemente del sitio de administración, la respuesta del tejido y el estado de salud del modelo estudiado. Sin embargo, PEA-I-Bz carece de la capacidad de degradarse hidrolíticamente en ausencia de enzimas que pudieran dar como resultado la degradación demasiado lenta o incluso incompleta del polímero.
Las mismas desventajas parecen ser ciertas para otro tipo de copolímeros al azar de PEA del estado de la técnica según la fórmula II que comprenden al menos dos residuos de diol alifáticos lineales saturados o insaturados en dos dioldiésteres basados en bis-(a-aminoácido). Estos copolímeros se desvelan, por ejemplo, en el documento de patente US2008/0299174.
En una realización preferida del copolímero de poliesteramida anterior, m varía desde 0,01 hasta 0,99; p varía desde 0,2 hasta 3 y q varía desde 0,10 hasta 1,00, por lo que n es 5 a 100; R<1>es -(CH2)8; R<3>y R<4>en las unidades de esqueleto m y p es leucina, -R<5>es hexano y R6 es un fragmento bicíclico de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III);
R<7>se puede elegir de H o un grupo bencilo y R8 es -(CH2)4-.
Si R<7>es H, el polímero se indica en lo sucesivo como PEA-III-H, si R<7>es bencilo, el polímero se indica en lo sucesivo como PEA-III-Bz.
El documento de patente WO 2011/045443 A1 se refiere a un recubrimiento que comprende un copolímero de poliesteramida biodegradable y un agente bioactivo.
Debido a las desventajas descritas anteriormente de PEA-I-H, PEA-I-Bz PEA-III-H y PEA-III-Bz, parece que estas poliesteramidas del estado de la técnica no proporcionan completamente las propiedades de desmoldeantes bioactivos en un modo coherente y fiable. Además, no proporcionan un perfil de degradación satisfactorio. Se degrada o demasiado rápido o demasiado lento o solo se degrada enzimáticamente y no hidrolíticamente.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables que eliminen las desventajas anteriores.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables que muestren una liberación sostenida de una forma controlable.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos copolímeros de poliesteramida biodegradables que además de la degradación por erosión superficial que es causada enzimáticamente, también muestran degradación mediante un mecanismo de erosión en masa hidrolítico.
El objeto de la presente invención se logra proporcionando un copolímero de poli(esteramida) (PEA) biodegradable según la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IV)
- m+p varía desde 0,9-0,1 y q varía desde 0,1 hasta 0,9;
- m+p+q=1 por lo que m o p podrían ser 0;
- n es desde 5 hasta 300;
R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C<2>-C<20>) o alquenileno (C<2>-C<20>); R<3>y R<4>en una unidad de esqueleto individual m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), -(CH<2>)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)4NH3+, -(CH2)3NHC(=NH2+)NH2, -CH2COOH, -CH2-CO-NH2, -
CH2CH2-CO-NH2, -CH2CH2COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, (CH3)2-CH-;
R<5>es alquileno (C<2>-C<20>) o alquenileno (C<2>-C<20>);
R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III);
R<7>se selecciona del grupo que consiste en aril (C<6>-C<10>)alquilo(C<1>-C<6>);
R8 es -(CH2)4-;
en donde a es al menos 0,05, b es al menos 0,05 y a+b=1; y
en donde el copolímero de poliesteramida se ha sintetizado mediante policondensación en disolución de sales de di aminas de para-toluenosulfonato con di-ácidos activados.
Se ha descubierto sorprendentemente que las poliesteramidas de la fórmula IV en las que están presentes tanto L-lisina-H así como L-lisina-bencilo (denominadas en lo sucesivo PEA-H/Bz) proporcionan inesperadas propiedades en términos de propiedades de hinchamiento, liberación y degradación. Se ha descubierto que los copolímeros de PEA-H/Bz proporcionan una liberación sostenida de agentes bioactivos y proporcionan un perfil de degradación hidrolítica a diferencia de las poliesteramidas del estado de la técnica.
Es inesperado que el hinchamiento de PEA-I-H es muy alto y el hinchamiento de PEA-I-Bz es muy lento, mientras que el hinchamiento de los copolímeros de PEA-I-H/Bz según la presente invención muestra un perfil comparable al perfil de hinchamiento de PEA-I-Bz. Esto se muestra en la Figura 4.
Las propiedades de hinchamiento se relacionan directamente con la propiedades de liberación. La Figura 6 muestra la liberación de cloranfenicol (10 % de carga) de PEA-I-Bz (0 % de L-lisina-H) en comparación con copolímeros de PEA-I-H/Bz que comprenden 25 % de L-lisina-H y 50 % de L-lisina-H. La figura muestra claramente que películas de PEA-III-H/Bz 50%H liberan de hecho cloranfenicol durante el periodo de un mes, solo ligeramente más rápido que PEA-III-Bz. Esta observación enfatiza que las propiedades de elución de fármaco de PEA-III-H/Bz 50%H son comparables a las de PEA-III-Bz y muy diferentes de éstas del polímero de PEA-III-H. Un experto en la técnica esperaría que tanto el hinchamiento como las propiedades de elución de fármaco de PEA-III-H/Bz-(50%H) estuvieran en cualquier parte entre estos dos extremos PEA-III-Bz (0 % de H) y PEA-III-H (100 % de H). Incluso más sorprendente, PEA-III-H/Bz 25%H proporciona una liberación más sostenida de cloranfenicol que PEA-III-Bz.
Además, se ha descubierto de manera sorprendente que las propiedades de los copolímeros de PEA-H/Bz recién sintetizados no se pueden lograr mediante mezcla mecánica de los polímeros de PEA-H y PEA-Bz correspondientes. Esto se demuestra adicionalmente en la Fig. 7, que muestra que PEA-I-H/Bz 25%H muestra un comportamiento de hinchamiento diferente que la mezcla mecánica que contiene 25 % en peso de PEA-I-H y 75 % en peso de PEA-I-Bz. Los mismos hallazgos son válidos para PEA-I-H/Bz que comprende 35 % de H. Esto implica que las propiedades de elución de fármaco y la degradación de los polímeros de PEA-H/Bz tampoco se puede hacer corresponder por mezcla mecánica de polímeros de PEA-Bz y PEA-H.
A pesar de que los copolímeros de PEA-H/Bz recién sintetizados muestran poco hinchamiento, sus propiedades de degradación son notablemente diferentes de las de los polímeros de PEA-I-Bz y PEA-III-Bz del estado de la técnica. Se ha descubierto que los copolímeros de PEA-I-H/Bz parecen degradarse hidrolíticamente y mediante el mecanismo de erosión en masa, mientras que se conoce que los PEA estado de la técnica (PEA -I-Bz, PEA-III-Bz) solo se degradan mediante un proceso de degradación enzimática y mediante un mecanismo de erosión superficial.
En resumen, los polímeros de PEA-H/Bz proporcionan una buena disolución para la administración sostenida de fármacos y se degradan hidrolíticamente, a diferencia de los polímeros PEA-Bz del estado de la técnica. También parece que otros polímeros del estado de la técnica, tales como PLGA o PLLA, se degradan principalmente por el mecanismo de erosión en masa. Esto se confirma en la Figura 8.
Se sabe además que la degradación de PLGA y PLLA dará como resultado una disminución en el pH que no es deseada debido a que puede influir en la estabilidad del agente bioactivo para que sea liberado de los polímeros. A partir de los experimentos se ha descubierto de manera sorprendente que los polímeros de PEA H/Bz recién diseñados no muestran una disminución significativa en el pH.
Los hallazgos anteriores confirman que las poliesteramidas de la fórmula IV en las que tanto la L-lisina-H como también la L-lisina-bencilo están presentes en una cierta relación es una nueva clase de polímeros con propiedades sorprendentes que tratan las necesidades de polímeros para la administración de fármacos.
En las siguientes realizaciones de la presente invención, n varía preferentemente de 50-200 por lo que a puede ser al menos 0,15, más preferentemente al menos 0,5, lo más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,85.
En una realización, el copolímero de poliesteramida biodegradable según la fórmula (IV) comprende p=0 y m+q=1 por lo que m=0,75, a=0,5 y a+b=1, R<1>es (CH<2>)s, R<3>es -(CH3)2-CH-CH2-, R<5>es hexilo, R<7>es bencilo y Rs es -(CH2)4-Esta poliesteramida se denomina PEA-I-H/Bz 50%H.
En otra realización preferida de la presente invención, el copolímero de poliesteramida biodegradable según la fórmula (IV) comprende m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 y m=0,3 por lo que a es 0,5 y a+b=1 y por lo que R<1>es -(CH<2>)s; R<3>y R<4>son respectivamente -(CH3)2-CH-CH2-, R<5>se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<2>-C<20>), R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III), R<7>es bencilo y Rs es -(CH2)4-. Esta poliesteramida se denomina PEA-III-H/Bz 50%H.
En una realización preferida todavía adicional de la presente invención, el copolímero de poliesteramida biodegradable según la fórmula (IV) comprende m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 y m=0,3 por lo que a es 0,75 y a+b=1, R<1>es -(CH<2>)s; R<4>es (CH3)2-CH-CH2-, R<7>es bencilo, Rs es -(CH2)4- y R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III). Esta poliesteramida se denomina PEA-III-H/Bz 25%H.
En todavía una realización preferida adicional de la presente invención, el copolímero de poliesteramida biodegradable según la fórmula (IV) comprende m+p+q=1, q=0,1, p=0,30 y m=0,6 por lo que a=0,5 y a+b=1, R<1>es -(CH2)4; R3 y R4 son respectivamente (CH3)2-CH-CH2-; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<2>-C<20>), R<7>es bencilo, Rs es -(CH2)4- y R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III). Esta poliesteramida se denomina PEA-II-H/Bz 50%H.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-hexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente ramificada o sin ramificar.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene al menos un enlace insaturado en la cadena principal o en una cadena lateral.
Como se usa en el presente documento, "alquenileno" se refiere a las fórmulas estructurales en el presente documento para significar una cadena de hidrocarburo divalente ramificada o sin ramificar que contiene al menos un enlace insaturado en la cadena principal o en una cadena lateral.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo" se usa con referencia a fórmulas estructurales en el presente documento para indicar un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico condensado en orto que tiene aproximadamente nueve a diez átomos de anillo en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y nitrofenilo.
El término "biodegradable" se refiere a material que es capaz de ser degradado o erosionado completa o sustancialmente cuando se expone a un entornoin vivoo unoin vitrorepresentativo. Un polímero es capaz de ser degradado o erosionado cuando puede ser descompuesto, resorbido, absorbido o eliminado gradualmente, por ejemplo, por hidrólisis, enzimólisis, oxidación, procesos metabólicos, erosión en masa o superficial dentro de un sujeto. Los términos "bioabsorbible" y "biodegradable" se usan indistintamente en la presente solicitud.
Figuras
FIG 1: Se ilustra la pérdida de peso de PEA después de la inmersión en un tampón con 8,5 U/ml de aquimotripsina hasta 36 días. La degradación de ambos polímeros de PEA-I-H/Bz sigue estrechamente la degradación de PEA-I-Bz, a diferencia de PEA-I-100%H puro que se degradó mucho más rápidamente.
FIG 2: Se ilustra el peso molecular relativo de muestras sumergidas en una disolución que contenía 8,5 U/ml de a-quimotripsina hasta 36 días. El peso molecular relativo de PEA-I-Bz mostró un cambio marginal, mientras que los polímeros con un % de H creciente mostraron una clara disminución del peso molecular. También ilustra que la escisión de cadenas al azar (degradación hidrolítica) ocurre para polímeros que contienen un % de H creciente.
FIG 3: Se ilustra la evaluación del peso molecular relativo de muestras que se sumergieron en un tampón a pH 7,4 hasta 22 días. El peso molecular relativo de PEA-I-Bz cambió marginalmente, mientras que los pesos moleculares de polímeros con un % de H creciente mostraron una clara disminución. Que ilustran que la escisión de cadenas al azar (degradación hidrolítica) ocurre para polímeros que contienen un % de H creciente.
FIG 4: Aumento de masa promedio en % con el tiempo de polímeros de PEA-I-H/Bz que comprenden (5, 25, 50, 100 % (H)).
FIG 5: Comportamiento de hinchamiento de PEA diferentes en tampón PBS
FIG 6: Liberaciónin vitrode cloranfenicol (10 % de carga) de polímeros de PEA I-H/Bz que comprenden (0 % de H, 25 % de H y 50 % de H).
FIG 7: Propiedades de hinchamiento de PEA-I-H/Bz (25 % de H y 35 % de H) en comparación con mezclas de PEA-H y PEA-Bz. La mezcla 1 que comprende 25 % en peso de PEA-I-H y 75 % en peso de PEA-I-Bz; la mezcla 2 que comprende 35 % en peso de PEA-I-H y 65 % en peso de PEA-I-Bz; la mezcla 3 que comprende 50 % en<peso de p>E<a>-I-H<y 50 % en peso de PEA-I-Bz>
FIG 8: Degradación hidrolítica de PEA-I-Bz en comparación con PEA-I-H/Bz (que comprende 15 % de H, 35 % de H y 5 % de H)
FIG 9: Liberación de fluoresceína en PBS de PEA-I-H, PEA-I-Bz y PEA-III-H/ PEA-III-Bz
Al menos uno de los alfa-aminoácidos usados en los copolímeros de poliesteramida es un alfa-aminoácido natural. Por ejemplo, cuando R<3>o R<4>son CH<2>Ph, el alfa-aminoácido natural usado en la síntesis es L-fenilalanina. En alternativas en donde R<3>o R<4>son -CH2-CH(CH3)2, el copolímero contiene el aminoácido natural, leucina. Al variar independientemente los R<3>y R<4>dentro de variaciones de los dos comonómeros como se describe en el presente documento, también se pueden usar otros alfa-aminoácidos naturales, por ejemplo, glicina (cuando R<3>o R<4>son H), alanina (cuando R3 o R4 son CH3), valina (cuando R3 o R4 son CH(CH3)2), isoleucina (cuando R3 o R4 son CH(CH3)CH<2>--CH<3>), fenilalanina (cuando R<3>o R<4>son CH<2>--C<6>H<5>), lisina (cuando R<3>o R<4>son (CH2)4--NH2); o metionina (cuando R<3>o R<4>son --(CH2)2S(CH3)) y mezclas de los mismos.
Los copolímeros de poliesteramida tienen preferentemente un peso molecular promedio en número (Mn) que varía desde 15.000 hasta 200.000 dáltones. Los copolímeros de poliesteramida descritos en el presente documento pueden fabricarse en una variedad de pesos moleculares y una variedad de proporciones relativas de las m, p y q unidades en el esqueleto. El peso molecular apropiado para un uso particular se determina fácilmente por un experto en la técnica. Un Mn adecuado será del orden de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 100.000 dáltones, por ejemplo desde aproximadamente 30.000 hasta aproximadamente 80.000 o desde aproximadamente 35.000 hasta aproximadamente 75.000. Mn se mide mediante GPC en THF con poliestireno como patrón.
El proceso de polimerización básico de poliesteramidas se basa en el proceso descrito por G. Tsitlanadze, et al. J. Biomater. Sci. Polym. Edn. (2004) 15:1-24; sin embargo, se usaron diferentes elementos estructurales y grupos de activación.
Se ha sintetizado el copolímero de poliesteramida mediante policondensación en disolución de sales de di-aminas de para-toluenosulfonato con di-ácidos activados, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1 mediante policondensación en disolución de sales de di-aminas de para-toluenosulfonato (X1, X2, X3) con di-ácidos activados (Y1). Normalmente, se usan sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida como disolvente. Normalmente se añade una base de trietilamida, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte a 60 °C durante 24-72 horas con agitación constante. Posteriormente, la mezcla de reacción obtenida se purifica mediante una precipitación en agua seguida por una precipitación orgánica y filtración. El secado a presión reducida da la poliesteramida.
Los copolímeros de poliesteramida de la presente invención pueden comprender además al menos un agente bioactivo. El agente bioactivo puede ser cualquier agente que sea un agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico. Dicho agente bioactivo puede incluir sin limitación fármacos de molécula pequeña, péptidos, proteínas, ADN, ADNc, ARN, azúcares, lípidos y células completas. Los agentes bioactivos pueden tener propiedades antiproliferativas o antiinflamatorias o pueden tener otras propiedades, tales como propiedades antineoplásicas, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrina, antitrombóticas, antimitóticas, antibióticas, antialérgicas o antioxidantes. Los ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen rapamicina y sus derivados funcionales o estructurales, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus) y sus derivados funcionales o estructurales, paclitaxel y sus derivados funcionales o estructurales. Los ejemplos de derivados de rapamicina incluyen ABT-578, 40-O-(3-hidroxi)propilrapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina. Los ejemplos de derivados de paclitaxel incluyen docetaxel. Los ejemplos de antineoplásicos o antimitóticos incluyen metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina (por ejemplo, Adriamycin(R) de Pharmacia AND Upjohn, Peapack NJ.) y mitomicina (por ejemplo, Mutamycin(R) de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Los ejemplos de dichos antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrina y antitrombinas incluyen heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatrobán, forskolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista de receptores de la membrana plaquetaria de la glucoproteína Hb/nia, hirudina recombinante, inhibidores de trombina, tales como Angiomax (Biogen, Inc., Cambridge, Masa.), bloqueantes de los canales de calcio (tales como nifedipino), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado (ácido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, un fármaco hipocolesterolemiante, nombre de marca Mevacor(R) de Merck AND Co., Inc., Whitehouse Stación, NJ), anticuerpos monoclonales (tales como los específico para los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)), nitroprusiato sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueantes de serotonina, esteroides, inhibidores de la tioproteasa, triazolopirimidina (un antagonista de PDGF), super óxido dismutasas, mimético de super óxido dismutasa, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO), estradiol, agentes antineoplásicos, suplementos dietéticos tales como diversas vitaminas, y una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios que incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos incluyen biolimus, tacrolimus, dexametasona, clobetasol, corticosteroides o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de dichas sustancias citostáticas incluyen angiopeptina, enzima convertidora de los inhibidores de la angiotensina, tales como captopril (por ejemplo, Capoten(R) y Capozide(R) de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil(R) y Prinzide(R) de Merck AND Co., Inc., Whitehouse Station, NJ). Un ejemplo de un agente antialérgico es permirolast potasio. Otras sustancias o agentes terapéuticos que pueden ser apropiados incluyen alfa-interferón, pimecrolimus, imatinib mesilato, midostaurina y células epiteliales genéticamente manipuladas. Las sustancias anteriores también se pueden usar en forma de profármacos o cofármacos de los mismos. Las sustancias anteriores también incluyen metabolitos de los mismos o profármacos de los metabolitos. Las sustancias anteriores se enumeran a modo de ejemplo y no pretenden ser limitantes.
La presente invención se refiere además a composiciones que comprenden las poliesteramidas según la presente invención. Las poliesteramidas se pueden mezclar, por ejemplo, con otro polímero, por ejemplo, con un polímero biocompatible. El polímero biocompatible puede ser biodegradable o no degradable. Los ejemplos de polímeros biocompatibles son copolímero de etileno-alcohol vinílico, poli(hidroxivalerato), policaprolactona, poli(lactida-coglicolida), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como poli(cloruro de vinilo), polivinil éteres, tales como polivinil metil éter, poli(haluros de vinilideno), poli(cloruro de vinilideno), poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, aromáticos de polivinilo tales como poliestireno, polivinilésteres tales como poli(acetato de vinilo), copolímeros de monómeros vinílicos entre sí y olefinas, tales como copolímeros de etilenometacrilato de metilo y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas, tales como Nylon 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli(sebacato de glicerilo), poli(fumarato de propileno)), resinas epoxi, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa y carboximetilcelulosa, copolímeros de estos polímeros con poli(etilenglicol) (PEG), o combinaciones de los mismos.
En una realización preferida, el polímero biocompatible puede ser poli(orto-ésteres), poli(anhídridos), poli(ácido D,L-láctico), poli(ácido L-láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de ácido poli(láctico) y glicólico, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(fosfoésteres), poli(carbonato de trimetileno), poli(oxa-ésteres), poli(oxa-amidas), poli(carbonato de etileno), poli(carbonato de propileno)), poli(fosfoésteres), poli(fosfacenos), poli(carbonatos derivados de tirosina), poli(arilatos derivados de tirosina), poli(iminocarbonatos derivados de tirosina), copolímeros de estos polímeros con poli(etilenglicol) (PEG), o combinaciones de los mismos. Por supuesto, también es posible que más de una poliesteramida de la fórmula (IV) se mezcle junto o que las poliesteramidas de la presente invención se mezclen con otras poliesteramidas, tales como, por ejemplo, las poliesteramidas de fórmula I o fórmula II desveladas del estado de la técnica.
Las poliesteramidas también pueden comprender excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, cargas, antioxidantes, estabilizadores, agentes antiapelmazantes, emulsionantes, agentes espumantes, secuestrantes o colorantes.
Los copolímeros de poliesteramida de la presente invención se pueden usar en el campo médico, especialmente en la administración de fármacos en el campo del abordaje del dolor, aplicaciones musculoesqueléticas (ME), oftalmología, oncología, composiciones de administración de vacunas, dermatología, campo cardiovascular, ortopedia, espinal, intestinal, pulmonar, nasal o auricular.
La presente invención se refiere además a artículos que comprenden los copolímeros de poliesteramida de la presente invención. En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo que comprende los copolímeros de poliesteramida de la presente invención. En el contexto de la presente invención, un artículo es un objeto o producto o elemento individual de una clase diseñada para servir a un fin o realizar una función especial y puede permanecer solo. Los ejemplos de artículos incluyen, pero no se limitan a, micro- y nanopartículas, recubrimientos, películas o micelas.
En otra realización más preferida, la invención proporciona un dispositivo que comprende el artículo de la presente invención. Un dispositivo es un trozo de equipo o un mecanismo diseñado para servir a un fin especial o realizar una función especial y puede consistir en más de un artículo (ensamblaje multi-artículo).
Ejemplos de dispositivos incluyen, pero no se limitan a, catéteres, prótesis endovasculares, varillas, implantes.
En otra realización preferida, la invención proporciona un copolímero de poliesteramida de la presente invención para su uso como un medicamento.
La presente invención se describirá ahora con detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes que son a modo de ilustración solo.
Ejemplo 1: (fig. 1) (degradación)
Se recubrieron PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 25%H, PEA-I-H/Bz 50%H y PEA-I-100%H sobre películas de acero inoxidable y se sumergieron en un tampón que contenía 8,5 U/ml de a-quimotripsina (bovina) y 0,05 % de NaN3, los tampones se renovaron dos veces por semana. Se determinó la pérdida de peso con el tiempo en muestras secadas usando una microbalanza. Los resultados se dan en la Fig. 1.
Se observó que PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H se degradaron con una tasa de degradación comparable y perdieron 40-60 % de la masa inicial con respecto al periodo de prueba de 35 días. A diferencia de esto, PEA-I-100%H se degradó mucho más rápido y se degradó completamente en 10 días.
Ejemplo 2: (fig. 2) (aumento de masa)
Se recubrieron PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H sobre películas de acero inoxidable y se sumergieron en un tampón que contenía 8,5 U/ml de a-quimotripsina (bovina) y 0,05 % de NaN3, los tampones se renovaron dos veces por semana. Se evaluaron los pesos moleculares relativos con un sistema de GPC usando THF como fase móvil sobre muestras secadas. Los pesos moleculares son con respecto a patrones de poliestireno. Los resultados se dan en la Fig. 2.
Se observó que PEA-I-Bz mantuvo un peso molecular constante. A diferencia de esto, PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H mostraron una disminución significativa en el peso molecular que indica degradación hidrolítica de los polímeros en masa.
Puesto que los polímeros también perdieron masa como se ilustra en el Ejemplo 1, se llegó a la conclusión de que PEA-I-Bz se degradó mediante erosión superficial mediada por a-quimotripsina. Sin embargo, puesto que el peso molecular de PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H también disminuyó significativamente, se llegó a la conclusión de que estos materiales se degradan mediante un mecanismo de degradación combinado, tanto degradación en masa hidrolítica como erosión superficial enzimática.
Ejemplo 3 (fig. 3) (aumento de masa)
Se recubrieron PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H sobre películas de acero inoxidable y se sumergieron en un tampón PBS que contenía 0,05 % de NaN3; los tampones se renovaron dos veces a la semana. Se evaluaron los pesos moleculares relativos con un sistema de GPC usando THF como disolvente sobre muestras secadas. Los pesos moleculares son con respecto a patrones de poliestireno. Los resultados se dan en la Fig. 3. El gráfico ilustra que el peso molecular de PEA-I-Bz siguió constante durante el periodo de prueba de 35 días que indica buena estabilidad hidrolítica del material. A diferencia, el peso molecular de las películas de PEA-I-H/Bz 25%H y PEA-I-H/Bz 50%H disminuyó significativamente durante el mismo periodo de tiempo, que indica degradación hidrolítica de los materiales. Este ejemplo confirma que los polímeros de PEA-I-H/Bz son, de hecho, hidrolíticamente inestables y muestran degradación hidrolítica en masa.
Ejemplo 4 (fig. 4 y 5) Hinchamiento/aumento de masa
A partir de cada copolímero de PEA-I-H/Bz (5, 25, 50, 100 % de H), se perforaron cinco discos con un diámetro de 10 mm de la película, se pesaron y se dispusieron en 5,0 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a 37 °C. En diversos intervalos de tiempo, los discos se pesaron para determinar el aumento de masa por absorción de agua. Después de 2 días, se renovó la disolución de PBS. Los resultados se dan en la Fig. 4 y 5.
En la Figura 4, se descubrió sorprendentemente que PEA-I-H/Bz 5%H, PEA-I-H/Bz 25%H, PEA-I-H/Bz 35%H y PEA-I-H/Bz 50%H se comportan muy similarmente a PEA-I-Bz como se muestra en la Figura 4.
En la Figura 5 se observó que PEA-III-H presentó un hinchamiento / absorción de agua muy rápido, el material se duplicó en masa en las primera horas después de la inmersión en tampón PBS.
Este no fue el caso para los polímeros de PEA-I-Bz y PEA-III-Bz restantes.
Ejemplo 5 (fig. 6) Liberación de cloranfenicol
Se prepararon discos cargados de fármaco de PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 25%H, PEA-I-H/Bz 50%H con un porcentaje de carga de 10 % de cloranfenicol. Se dispusieron tres discos individuales con un diámetro de 7 mm en 5,0 ml de disolución de tampón PBS a 37 °C. En momentos de tiempo variables, la disolución de PBS completa se renovó para asegurar condiciones de sumidero y posteriormente se midió la concentración de fármaco. Normalmente, las muestras se midieron cada día en la primera semana y semanalmente en momentos de tiempo posteriores. Los resultados se dan en la Fig. 6. La liberación de cloranfenicol se midió por RP-HPLC en una columna C18 con detección a 278 nm. La liberación de cloranfenicol del 10 % de discos cargados de PEA-I-H/Bz 25%H fue más rápida en comparación con PEA-I-Bz.
La Figura 6 muestra claramente que los discos de PEA-I-H/Bz 50%H liberan cloranfenicol durante un periodo de 30 días, solo ligeramente más rápido que PEA-I-Bz. Incluso más sorprendente, los discos de PEA-I-H/Bz 25%H proporcionan incluso más liberación sostenida de cloranfenicol que PEA-I-Bz.
Ejemplo 6 (fig. 7 mezclas en comparación con PEA-I H/Bz)
Se comparó el comportamiento de hinchamiento de los polímeros de PEA-I-H/Bz 25%H, PEA-I-H 35%H y las mezclas mecánicas de PEA-I-H y PEA-I-Bz; la mezcla 1 comprende 25 % en peso de PEA-I-H y 75 % en peso de PEA-I-Bz, la mezcla 2 comprende 35 % en peso de PEA-I-H y 65 % en peso de PEA-I-Bz y la mezcla 3 comprende 50 % en peso de PEA-I-H y 50 % en peso de PEA-I-Bz. Los polímeros se disolvieron en etanol absoluto para tener aproximadamente 20 g de disolución al 10 % (p/p) de polímero. La disolución duró algunas horas. Después de eso, la disolución se vertió en un disco de teflón (disco de 8 cm de diámetro). Estos discos se cubrieron por un vaso de precipitados de vidrio o se dispusieron en un desecador bajo flujo de nitrógeno. Cuando la superficie ya no estuvo pegajosa, los discos se secaron aún más bajo un vacío completo a 65 °C. El vacío máximo se alcanzó lentamente para prevenir la formación de burbujas de aire. La temperatura empezó a aumentar una vez se alcanzó el vacío máximo.
Se perforaron cinco discos de 5 mm de diámetro de los discos de 8 mm. Se pesaron y se dispusieron en un vial de vidrio de 10 ml. Cada disco se sumergió en 5,0 ml de tampón PBS que se renovó cada 2 días. Todas las muestras se mantuvieron a 37 °C. Para cada punto de datos, los discos se secaron con un tejido y se pesaron. Se tomó un punto de datos dos veces al día durante las tres primeras semanas, a continuación una vez al día, luego dos veces a la semana. El aumento de masa en el tiempo t se calculó con la siguiente fórmula V;
Fórmula V
Los resultados se dan en la Figura 7.
Ejemplo 8 (fig. 8. degradación hidrolítica)
Se prepararon disoluciones al 10 % en peso de PEA-I-Bz, PEA-I-H/Bz 5%H, PEA-I-H/Bz 15%H y PEA-I-35%H en etanol. Las disoluciones de polímero se colaron en disolvente sobre lámina de acero inoxidable con un espesor de 75 gm y se secaron a presión reducida a 65 °C. Las películas metálicas recubiertas obtenidas se cortaron en trozos con un área superficial de aproximadamente 1 cm2. Los trozos metálicos recubiertos de polímero se usaron para evaluar la degradación de polímero con el tiempo. Los trozos de acero inoxidable recubiertos de polímero se sumergieron individualmente en 5 ml de tampón PBS que contenían 0,05 % de NaN3. Se tomaron muestras por triplicado y se secaron a presión reducida a 65 °C. Los recubrimientos secados se evaluaron mediante pérdida de masa y análisis de peso molecular usando un sistema de GPC con THF como eluyente. PEA-I- Bz ilustró una buena estabilidad hidrolítica basada en el peso molecular estable, la introducción de número muy limitados de grupos carboxilo (como en PEA-I-H/Bz 5%H) ya da como resultado una menor disminución del peso molecular con el tiempo, pero aparentemente demasiado lenta para dar como resultado la degradación factible de polímero. Sorprendentemente, PEA-I-H/Bz 15%H y PEA-I-H/Bz 35%H mostraron una disminución pronunciada en el peso molecular asociado a la degradación hidrolítica de los polímeros. Los resultados se dan en la Figura 8.
Ejemplo 9 (Fig. 9 liberación de fluoresceína)
a. Preparación de la disolución de polímeros y fármacos y preparación de película
Se preparó una formulación de polímero de fármaco de 5 % en peso de fármaco en polímero como sigue. Se disolvieron aproximadamente 100 mg de fluoresceína en 10 ml de THF. Después de la disolución completa, la disolución se usó para disolver ~ 2,0 g de polímero. Una vez se obtuvo una disolución transparente, desgasificó por medio de ultrasonidos las muestras al menos durante 90 min. Después, la disolución se coló en un molde de teflón (diámetro =,40 mm, profundidad = 4 mm) hasta nivel lleno. El disolvente se dejó evaporar a temperatura ambiente en aire durante la noche. Entonces, todo el molde de teflón se transfirió en una estufa de vacío para la evaporación continua a temperatura ambiente bajo presión gradualmente reducida hasta que se retiró todo el disolvente.
b. Preparación de discos
Después de la evaporación de disolvente, se perforaron películas recubiertas para obtener discos circulares (0 7 mm). Se determinó el peso y espesor de cada disco perforado. El peso de un disco usado fue aproximadamente 15 a 30 mg.
c. Experimento de liberación
Se prepararon discos perforados de los recubrimientos de colorante-polímero por duplicado para el experimento de liberación. Los discos se sumergieron en 9 ml de PBS en un vial de vidrio, siendo agitados suavemente a 37 °C constantes durante el periodo de liberación. Se renovó la disolución de PBS dos veces cada día al principio del experimento. A continuación, se redujo el tiempo hasta una vez por día y después a una vez cada dos días en la etapa posterior. El contenido de fluoresceína liberada en la disolución de tampón se determinó por HPLC o espectroscopía UV.
Los resultados se muestran en la Figura 9.
La Figura 9 muestra que a diferencia de PEA-I-Bz y PEA-III-Bz que proporcionan la liberación sostenida en fluoresceína, los polímeros de PEA-I-H y PEA-III-H liberan toda la carga de fármaco en 24-48 horas. Esto es una consecuencia del rápido y significativo hinchamiento de los polímeros.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un copolímero de poliesteramida (PEA) biodegradable según la fórmula estructural (IV)
    en donde - m+p varía desde 0,9-0,1 y q varía desde 0,1 hasta 0,9; - m+p+q=1 por lo que m o p podría ser 0; - n es desde 5 hasta 300; - R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C<2>-C<20>) o alquenileno (C<2>-C<20>); - R<3>y R<4>en una única unidad de esqueleto m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), -(CH<2>)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)4NH3+, -(CH2)3NHC(=NH2+)NH2, -CH<2>COOH, -CH<2>-CO-NH<2>, -CH<2>CH<2>-CO-NH<2>, -CH<2>CH<2>COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, (CH3)2-CH-; - R<5>es alquileno (C<2>-C<20>) o alquenileno (C<2>-C<20>); - R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (III);
    - R<7>se selecciona del grupo que consiste en aril (C<6>-C<1>ü)alquilo (C1-C6); - R8 es -(CH2)4-; en donde a es al menos 0,05, b es al menos 0,05 y a+b=1; y en donde el copolímero de poliesteramida se ha sintetizado mediante policondensación en disolución de sales de di-aminas de para-toluenosulfonato con di-ácidos activados.
  2. 2. El copolímero de poliesteramida biodegradable según la reivindicación 1, en donde a es al menos 0,15.
  3. 3. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde a es al menos 0,5.
  4. 4. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde a es al menos 0,8.
  5. 5. El copolímero de poliesteramida biodegradable según la reivindicación 1, en donde - p=0 y m+q=1, m= 0,75; - a es 0,5 y a+b=1; - R<1>es -(CH<2>)<8>-, R<3>es (CH3)2-CH-CH2-, R<5>es hexilo y R<7>es bencilo.
  6. 6. El copolímero de poliesteramida biodegradable según la reivindicación 1, en donde - m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 y m=0,3; - a es 0,5 y a+b=1; - R<1>es -(CH<2>)<8>-, R<3>y R<4>son (CH<3>)<2>-CH-CH<2>-, R<5>es alquileno (C<2>-C<20>) y R<7>es bencilo.
  7. 7. El copolímero de poliesteramida biodegradable según la reivindicación 1, en donde - m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 y m=0,3; - a= 0,75 y a+b=1; - R<1>es -(CH<2>)<8>-, R<4>es (CH3)2-CH-CH2- y R<7>es bencilo.
  8. 8. El copolímero de poliesteramida biodegradable según la reivindicación 1, en donde - m+p+q=1, q=0,1, p=0,30 y m=0,6; - a es 0,5 y a+b=1; - R<1>es -(CH2)4-; R<3>y R<4>son, respectivamente, (CH3)2-CH-CH2-; R<7>es bencilo; y R<5>es alquileno (C<2>-C<20>).
  9. 9. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R<1>es alquileno (C<2>-C<20>).
  10. 10. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 7, en donde R5 es alquileno (C<2>-C<20>).
  11. 11. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el copolímero de poliesteramida biodegradable tiene un Mn de 15.000 a 100.000 dáltones, como se mide por GPC en THF con poliestireno como patrón.
  12. 12. El copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el copolímero de poliesteramida biodegradable tiene un Mn de 30.000 a 80.000 dáltones, como se mide por GPC en THF con poliestireno como patrón.
  13. 13. Una composición que comprende un agente bioactivo y el copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  14. 14. La composición según la reivindicación 13, en donde el agente bioactivo es un fármaco de molécula pequeña.
  15. 15. Un artículo o dispositivo que comprende el copolímero de poliesteramida biodegradable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  16. 16. El artículo o dispositivo según la reivindicación 15, que comprende además un agente bioactivo.
  17. 17. El artículo o dispositivo según la reivindicación 16, en donde el agente bioactivo es un fármaco de molécula pequeña.
  18. 18. El artículo o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde el artículo es una película, un recubrimiento o una micela y el dispositivo es un catéter, una prótesis endovascular, una varilla o un implante.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US9963549B2 (en) 2011-06-23 2018-05-08 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CA2881729C (en) * 2012-10-02 2021-05-04 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery composition comprising proteins and biodegradable polyesteramides
US10538864B2 (en) * 2012-10-24 2020-01-21 Dsm Ip Assets, B.V. Fibers comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
EP3702394B1 (en) * 2012-10-24 2023-11-22 DSM IP Assets B.V. Fibers comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
US20150328374A1 (en) * 2012-12-20 2015-11-19 Dsm Ip Assets B.V. Coating comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
JP6460540B2 (ja) * 2014-04-08 2019-01-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． 関節障害の処置のために使用される生分解性ポリエステルアミド
JO3394B1 (ar) 2014-07-04 2019-10-20 Osteo Pharma B V تركيبات ومنتجات للاستعمال في علاج كسور وعيوب العظام
EP3233067B1 (en) * 2014-12-18 2019-11-06 DSM IP Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
US10874622B2 (en) * 2015-06-24 2020-12-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Dual assembly nanoparticles
CN108743972A (zh) * 2018-06-21 2018-11-06 东华大学 一种氨基酸基聚酯胺胶束、制备方法及其应用
US12577398B2 (en) 2019-11-12 2026-03-17 Dsm Ip Assets B.V. Polyesteramide copolymers possessing high glass transition temperatures
WO2022235906A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical preparation
CN114306618B (zh) * 2022-01-14 2024-03-29 中山大学 一种聚酯酰胺类化合物在制备预防和/或治疗血液系统疾病药物中的应用
CN114456373B (zh) * 2022-01-26 2023-05-26 中山大学 一种基于亮氨酸的聚酯酰胺的纳米递药体系及其制备方法和应用
EP4472686A1 (en) * 2022-02-01 2024-12-11 DSM IP Assets B.V. Degradable particles comprising high levels of rapamycin
WO2025163204A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Temple Therapeutics BV Glutamine source for use in methods and compositions for reducing or preventing synovial joint adhesions or fibrosis

Family Cites Families (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE505703C2 (sv) 1995-12-15 1997-09-29 Polyrand Ab Linjär blockpolymer innefattande urea- och uretangrupper, förfarande för framställning av linjära blockpolymerer samt användning av blockpolymererna som implantat
US4129594A (en) 1977-10-27 1978-12-12 Allied Chemical Corporation Process for the manufacture of aromatic dicarboxylic acid chlorides
US4221787A (en) 1978-03-28 1980-09-09 Interx Research Corporation Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids
US4550730A (en) 1981-12-07 1985-11-05 Ethicon, Inc. Flexible monofilament surgical sutures comprising poly(polymethylene terephthalate, isophthalate or cyclohexane-1,4-dicarboxylate-co-dimerate)
US4443563A (en) 1983-06-08 1984-04-17 The Dow Chemical Company Polyurethanes based on 1;4-3:6 dianhydrohexitols
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US5721131A (en) 1987-03-06 1998-02-24 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Surface modification of polymers with self-assembled monolayers that promote adhesion, outgrowth and differentiation of biological cells
US5482700A (en) 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US4994551A (en) 1987-12-23 1991-02-19 Pfizer Inc. Bioabsorbable co-polydepsipeptide
US5091560A (en) 1988-03-14 1992-02-25 The Clorox Company Method for synthesizing acyloxycarboxylic acids
IL90193A (en) 1989-05-04 1993-02-21 Biomedical Polymers Int Polurethane-based polymeric materials and biomedical articles and pharmaceutical compositions utilizing the same
EP0447719B1 (en) 1990-03-05 1993-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for extended delivery of pharmacologically active agents to the ear
CA2038605C (en) 1990-06-15 2000-06-27 Leonard Pinchuk Crack-resistant polycarbonate urethane polymer prostheses and the like
US5736371A (en) 1991-06-04 1998-04-07 A Et S Biovecteurs Biodegradable particulate vector for transporting molecules having biological activity
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US5206341A (en) 1991-11-21 1993-04-27 Southern Research Institute Polymers from hydroxy acids and polycarboxylic acids
US5286837A (en) 1992-01-15 1994-02-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for increasing stability of poly(esteramides)
US5599352A (en) 1992-03-19 1997-02-04 Medtronic, Inc. Method of making a drug eluting stent
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
DE4224401A1 (de) 1992-07-21 1994-01-27 Pharmatech Gmbh Neue biologisch abbaubare Polymere für die Arzneistoffgalenik
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
EP0658185A1 (en) 1992-08-21 1995-06-21 Colgate-Palmolive Company Fabric conditioning composition
DE69312951T2 (de) 1992-10-14 1997-12-11 Nycomed Imaging As Chelatpolymere
ES2070076B1 (es) 1993-04-20 1996-04-16 Cusi Lab Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento.
ES2370937T3 (es) 1993-09-13 2011-12-23 Protein Sciences Corporation Un método para producir vacunas antigripales polivalentes a base de hemaglutinina.
US5762939A (en) 1993-09-13 1998-06-09 Mg-Pmc, Llc Method for producing influenza hemagglutinin multivalent vaccines using baculovirus
WO1995008289A2 (en) 1993-09-16 1995-03-30 Scimed Life Systems, Inc. Percutaneous repair of cardiovascular anomalies and repair compositions
US5554692A (en) 1994-01-06 1996-09-10 Ferro Corporation Blocked isocyanate crosslinkers based on pentaerythritol for use in thermosetting coatings
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US5658592A (en) 1994-05-13 1997-08-19 Kuraray Co., Ltd. Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane
US5516881A (en) 1994-08-10 1996-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Aminoxyl-containing radical spin labeling in polymers and copolymers
DE4432378A1 (de) 1994-09-12 1996-03-14 Bayer Ag Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen
US5485496A (en) 1994-09-22 1996-01-16 Cornell Research Foundation, Inc. Gamma irradiation sterilizing of biomaterial medical devices or products, with improved degradation and mechanical properties
DE19500756A1 (de) 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Biologisch abbaubare Polymere, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung bioabbaubarer Formkörper
JP3785599B2 (ja) 1995-02-03 2006-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エステル又はアミド基を含む架橋ポリマー
US5852155A (en) 1995-03-01 1998-12-22 General Electric Company Compositions of polyesteramides
US5906934A (en) 1995-03-14 1999-05-25 Morphogen Pharmaceuticals, Inc. Mesenchymal stem cells for cartilage repair
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
FR2732218B1 (fr) 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
JP3599749B2 (ja) 1996-02-20 2004-12-08 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 整形外科および歯科用途での使用のための生分解性ポリマーネットワーク
DE69735057T2 (de) 1996-03-12 2006-08-31 PG-TXL Co., L.P., Houston Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen
WO1997041166A1 (en) 1996-04-30 1997-11-06 Toray Industries, Inc. Polyester amide copolymer and process for the production thereof, polyester amide monomer and process for the production thereof, and polyester amide resin composition
JP3919227B2 (ja) 1996-05-02 2007-05-23 テルモ株式会社 アミジン誘導体及びそれを構成成分とする薬物担体
US5610241A (en) 1996-05-07 1997-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Reactive graft polymer with biodegradable polymer backbone and method for preparing reactive biodegradable polymers
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5916585A (en) 1996-06-03 1999-06-29 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers
US7041785B1 (en) 1996-08-19 2006-05-09 UNIVERSITé DE SHERBROOKE B1-bradykinin receptor antagonists and use thereof
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
EP0932390A1 (en) 1996-10-11 1999-08-04 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method
ATE203157T1 (de) 1996-12-20 2001-08-15 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
DE69828387T2 (de) 1997-01-28 2005-12-08 United States Surgical Corp., Norwalk Polyesteramid, seine darstellung und daraus fabrizierte chirurgische artikel
US7062219B2 (en) 1997-01-31 2006-06-13 Odyssey Thera Inc. Protein fragment complementation assays for high-throughput and high-content screening
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
AUPO517897A0 (en) 1997-02-19 1997-04-11 Csl Limited Chelating immunostimulating complexes
US6982249B1 (en) 1997-04-23 2006-01-03 The Regents Of The University Of Michigan Bradykinin analogs as selective inhibitors of cell activation
US6221997B1 (en) 1997-04-28 2001-04-24 Kimberly Ann Woodhouse Biodegradable polyurethanes
US5972027A (en) 1997-09-30 1999-10-26 Scimed Life Systems, Inc Porous stent drug delivery system
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US20020164374A1 (en) 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
SE513149C2 (sv) 1997-12-05 2000-07-17 Katarina Edwards Läkemedelsdistributionssystem med tvåstegsmålsökning, till specifika celler eller vävnad och till dess cellkärna
US6210717B1 (en) 1997-12-12 2001-04-03 Samyang Corporation Biodegradable mixed polymeric micelles for gene delivery
JPH11240948A (ja) * 1997-12-25 1999-09-07 Mitsui Chem Inc ポリアミノ酸誘導体の製造方法
EP0926184A1 (en) 1997-12-25 1999-06-30 Mitsui Chemicals, Inc. Process for production of polyamino acid derivative
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
US6841617B2 (en) 2000-09-28 2005-01-11 Battelle Memorial Institute Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution
US7658727B1 (en) 1998-04-20 2010-02-09 Medtronic, Inc Implantable medical device with enhanced biocompatibility and biostability
US6171610B1 (en) 1998-04-24 2001-01-09 University Of Massachusetts Guided development and support of hydrogel-cell compositions
EP0963758A3 (en) 1998-05-07 2000-03-22 Universiteit Gent Synthetic polyaminoacid complexes for delivery of nucleic acids to target cells
AU4224499A (en) 1998-05-29 1999-12-13 Epimmune, Inc. Identification of broadly reactive dr restricted epitopes
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
AU752225B2 (en) 1998-07-17 2002-09-12 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances
ATE297440T1 (de) 1998-08-31 2005-06-15 Cornell Res Foundation Inc Dextran-maleinsäuremonoester und hydrogele daraus
US6103526A (en) 1998-10-08 2000-08-15 Protein Sciences Corporation Spodoptera frugiperda single cell suspension cell line in serum-free media, methods of producing and using
US7026156B1 (en) 1999-02-04 2006-04-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diagnostic and protective antigen gene sequences of ichthyophthirius
CN1339964A (zh) 1999-02-19 2002-03-13 生化研究股份公司 用以生产微胶囊的生物可降解复合材料
US6342300B1 (en) 1999-02-20 2002-01-29 Celanese Ventures Gmbh Biodegradable polymers based on natural and renewable raw materials especially isosorbite
GB9904627D0 (en) 1999-03-02 1999-04-21 Danbiosyst Uk Polymer compositions for polynucleotide delivery
US6716445B2 (en) 1999-04-12 2004-04-06 Cornell Research Foundation, Inc. Hydrogel entrapping therapeutic agent and stent with coating comprising this
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US6521431B1 (en) 1999-06-22 2003-02-18 Access Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments
US6352667B1 (en) 1999-08-24 2002-03-05 Absorbable Polymer Technologies, Inc. Method of making biodegradable polymeric implants
US9289487B2 (en) 1999-09-14 2016-03-22 Antigen Express, Inc. II-key/antigenic epitope hybrid peptide vaccines
US20030130185A1 (en) 2000-09-29 2003-07-10 David Bar-Or Metal-binding compounds and uses therefor
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US6902935B2 (en) 1999-12-15 2005-06-07 Medispectra, Inc. Methods of monitoring effects of chemical agents on a sample
CA2430501A1 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Intralytix, Inc. Method for produce sanitation using bacteriophages
US6703040B2 (en) 2000-01-11 2004-03-09 Intralytix, Inc. Polymer blends as biodegradable matrices for preparing biocomposites
ATE362382T1 (de) 2000-03-15 2007-06-15 Orbusneich Medical Inc Beschichtung welche ein anhaften von endothelzellen stimuliert
US20030229393A1 (en) 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US20070055367A1 (en) 2000-03-15 2007-03-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation
US20070191932A1 (en) 2000-03-15 2007-08-16 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070141107A1 (en) 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20050271701A1 (en) 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
WO2001070266A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting stenosis and restenosis with a mixture of antibodies anti cd18 and anti ccr2
ATE361738T1 (de) 2000-05-26 2007-06-15 Color Access Inc Mehrphasen emulsionen mit niedrigen emulgiermittel
ES2230318T3 (es) 2000-05-31 2005-05-01 Mnemoscience Gmbh Materias termoplasticas con memoria de forma yredes polimeras para ingenieria de tejidos.
US20040258702A1 (en) 2000-06-22 2004-12-23 Blonder Joan P. Vaccine delivery
AU2001273194A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Amgen Inc. B7-Like Molecules and Uses Thereof
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
AU2006204654B2 (en) 2000-08-30 2008-06-05 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US6503538B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US20060286064A1 (en) 2000-08-30 2006-12-21 Medivas, Llc Therapeutic polymers and methods
US7304122B2 (en) 2001-08-30 2007-12-04 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
CN1119172C (zh) 2000-12-12 2003-08-27 天津大学 脂肪族聚酯表面的壳聚糖／明胶网络修饰方法
FR2820145B1 (fr) 2001-01-31 2004-01-23 Aventis Pharma Sa Souche de levure produisant des steroides de facon autonome
CA2747159A1 (en) 2001-05-07 2002-11-07 Queen's University At Kingston Biodegradable elastomer and method of preparing same
CA2440394C (en) 2001-05-07 2011-10-04 Cornell Research Foundation, Inc. Biodegradable copolymers linked to segment with a plurality of functional groups
US20030064053A1 (en) 2001-08-31 2003-04-03 Shengjiang Liu Multivalent protein conjugate with multiple ligand-binding domains of receptors
US7030082B2 (en) 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2831165B1 (fr) 2001-10-23 2005-06-17 Mane Fils V Nouveaux derives du norbornane et du norbornene, leur utilisation et produits parfumes les contenant
GB0126157D0 (en) 2001-10-31 2002-01-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
WO2003062298A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Polyrava Llc Co-poly(ester amide) and co-poly(ester urethane) compositions which exhibit biodegradability, methods for making same and uses for same
WO2003070823A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 The General Hospital Corporation Conjugates comprising a biodegradable polymer and uses therefor
WO2003073993A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Colb Mark A Binding of red blood cell to exposed subendothelial surfaces to impede platelet deposition thereon and/or for use in targeted drug delivery thereto
US8122881B2 (en) 2002-05-09 2012-02-28 Kurve Technology, Inc. Particle dispersion device for nasal delivery
ATE332928T1 (de) 2002-05-15 2006-08-15 Univ Rutgers Triblockpolymere für arzneistoff- oder genzufuhr auf nanokugelbasis
US20040057958A1 (en) 2002-05-17 2004-03-25 Waggoner David W. Immunogenicity-enhancing carriers and compositions thereof and methods of using the same
US6994867B1 (en) 2002-06-21 2006-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing L-arginine
JP2006503004A (ja) 2002-07-31 2006-01-26 アルザ・コーポレーション 射出可能なデポ組成物及びその使用
US20050019404A1 (en) 2003-06-30 2005-01-27 Hsing-Wen Sung Drug-eluting biodegradable stent
EP1550477B1 (en) 2002-08-23 2015-11-04 National Cerebral and Cardiovascular Center Stent and process for producing the same
US7794494B2 (en) 2002-10-11 2010-09-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable medical devices
AU2003264791A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of manufacturing of a cholesteric layer
WO2004049907A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 University Of Louisville Research Foundation Compositions and methods for treating transplants
US20050019366A1 (en) 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
NZ554885A (en) 2002-12-31 2009-07-31 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of hgh crystals and protamine polymers
EP1603485A4 (en) 2003-02-26 2011-03-30 Medivas Llc BIOACTIVE STENTS AND METHOD OF USE THEREOF
US20040253293A1 (en) 2003-06-16 2004-12-16 Afshin Shafiee Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
CA2531032A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Vaxdesign Corporation Programmed immune responses using a vaccination node
US20050013812A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Dow Steven W. Vaccines using pattern recognition receptor-ligand:lipid complexes
ES2629696T3 (es) 2003-09-17 2017-08-14 Nektar Therapeutics Profármacos poliméricos multibrazo
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US20060188486A1 (en) 2003-10-14 2006-08-24 Medivas, Llc Wound care polymer compositions and methods for use thereof
US20060188469A1 (en) 2003-10-14 2006-08-24 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
WO2006088647A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US20080160089A1 (en) 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US7794706B2 (en) 2003-10-14 2010-09-14 Medivas, Llc Bioactive wound dressings and implantable devices and methods of use
JP2005139139A (ja) 2003-11-07 2005-06-02 Idemitsu Technofine Co Ltd 化粧料組成物
EP1689322A1 (en) 2003-11-07 2006-08-16 GP Medical, Inc. Drug-eluting biodegradable stent
AU2004311630A1 (en) 2003-12-02 2005-07-21 Cytimmune Sciences, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies
US7220816B2 (en) 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8163269B2 (en) 2004-04-05 2012-04-24 Carpenter Kenneth W Bioactive stents for type II diabetics and methods for use thereof
JP2007532185A (ja) 2004-04-05 2007-11-15 メディバス エルエルシー Ｉｉ型糖尿病のための生理活性ステントおよびその使用方法
US20080288057A1 (en) 2004-04-05 2008-11-20 Carpenter Kenneth W Bioactive Stents For Type II Diabetics and Methods for Use Thereof
US20060013855A1 (en) 2004-04-05 2006-01-19 Medivas, Llc Bioactive stents for type II diabetics and methods for use thereof
WO2005112977A2 (en) 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
WO2006078282A2 (en) 2004-04-28 2006-07-27 Angiotech Biomaterials Corporation Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050288481A1 (en) 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
EP2946666B1 (en) 2004-04-30 2017-11-15 OrbusNeich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US20050265960A1 (en) 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
EP1765426A4 (en) 2004-05-12 2011-07-27 Medivas Llc WOUND HEALING POLYMER COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2005121250A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Cornell Research Foundation, Inc. Unsaturated poly(ester-amide) biomaterials
US20050271700A1 (en) 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
CA2573668A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
US8980300B2 (en) 2004-08-05 2015-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasticizers for coating compositions
US7166680B2 (en) 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
WO2006047394A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Benitec, Inc. Therapeutic rnai agents for treating psoriasis
EP1809310A4 (en) 2004-10-28 2011-10-26 Medivas Llc BIOACTIVE WOUND ASSOCIATIONS AND IMPLANTABLE DEVICES AND METHOD OF USE
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US20060159918A1 (en) 2004-12-22 2006-07-20 Fiber Innovation Technology, Inc. Biodegradable fibers exhibiting storage-stable tenacity
JP2008532929A (ja) 2005-02-01 2008-08-21 メディバス エルエルシー ワクチン送達組成物および使用法
CN100551950C (zh) 2005-03-21 2009-10-21 中国科学院成都有机化学有限公司 一种可降解聚酯酰胺共聚物的制备方法
KR100696125B1 (ko) 2005-03-30 2007-03-22 엘지전자 주식회사 스크롤 압축기의 고정스크롤
JP2008542393A (ja) 2005-06-03 2008-11-27 メディバス エルエルシー 治療用ポリマーおよび使用方法
EP1924292A2 (en) 2005-09-16 2008-05-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
CA2623239C (en) 2005-09-22 2016-07-12 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
WO2007038625A2 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Northwestern University Biodegradable nanocomposites with enhanced mechanical properties for soft tissue engineering.
US8765164B2 (en) 2005-10-21 2014-07-01 Kenneth W. Carpenter Poly(ester urea) polymers and methods of use
US20070106035A1 (en) 2005-10-26 2007-05-10 Medivas, Llc Aromatic di-acid-containing poly (ester amide) polymers and methods of use
WO2008048298A2 (en) 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
JP2009524584A (ja) 2005-12-07 2009-07-02 メディバス エルエルシー ポリマー−生物製剤送達組成物を構築するための方法
US8974815B2 (en) 2005-12-16 2015-03-10 Cornell University Fibrous membrane for biomedical application based on poly(ester-amide)s
JP2009525341A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 メディバス エルエルシー ワクチン送達組成物および使用法
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
WO2007112046A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Medivas, Llc Alkylene-dicarboxylate-containing biodegradable poly(ester amides) and methods of use
CA2649672C (en) 2006-05-02 2015-07-07 Medivas, Llc Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye
US20070282011A1 (en) 2006-05-09 2007-12-06 Medivas, Llc Biodegradable water soluble polymers
WO2007146119A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Medivas, Llc Biodegradable polymer adhesion barriers
JP2008027269A (ja) 2006-07-24 2008-02-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd 通信機器およびプログラム更新方法
AU2007284353A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Medivas, Llc Epoxy-containing poly(ester amides) and methods of use
US8936780B2 (en) * 2006-08-30 2015-01-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stimuli responsive polyester amide particles
JP2010502822A (ja) 2006-09-05 2010-01-28 メディバス エルエルシー ポリマー安定化リポソーム組成物および使用方法
TWI481968B (zh) 2006-09-08 2015-04-21 尼康股份有限公司 A mask, an exposure device, and an element manufacturing method
CN101168595A (zh) * 2006-10-27 2008-04-30 湖南大学 可降解的不饱和聚酯酰胺树脂及其合成方法
US7649022B2 (en) 2007-03-30 2010-01-19 Medivas, Llc Bioabsorbable elastomeric polymer networks, cross-linkers and methods of use
US9737638B2 (en) 2007-06-20 2017-08-22 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Polyester amide copolymers having free carboxylic acid pendant groups
JP2010533548A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 メディバス エルエルシー 生体吸収性エラストマー動脈支持装置および使用方法
EP2170419A1 (en) 2007-07-18 2010-04-07 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Temporal release of growth factors from 3d micro rod scaffolds for tissue regeneration
US20090029937A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Cornell University Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use
WO2009026543A2 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Medivas, Llc Cationic alpha-amino acid-containing biodegradable polymer gene transfer compositions
US20110027379A1 (en) 2007-12-06 2011-02-03 Cornell University Oligo-Ethylene Glycol-Based Polymer Compositions and Methods of Use
CA2723721A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Medivas, Llc Biodegradable metal-chelating polymers and vaccines
CA2733686A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Medivas, Llc Aabb-poly(depsipeptide) biodegradable polymers and methods of use
WO2010045241A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Medivas, Llc Biodegradable proline-based polymers
CA2774036C (en) 2009-10-16 2018-04-03 Dsm Ip Assets B.V. Coatings comprising bis-(alpha-amino-diol-diester) containing polyesteramide
CA2798084A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery devices for delivery of ocular therapeutic agents
JP6135870B2 (ja) 2011-05-02 2017-05-31 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 生分解性ポリマーを含む繊維
WO2012150255A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Dsm Ip Assets B.V. Bis-(alpha-amino-diol-diester) containing polyesteramide for ophtamology
US9963549B2 (en) 2011-06-23 2018-05-08 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US20150038415A1 (en) 2011-12-16 2015-02-05 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacturing of a drug delivery system based on a polymer comprising a dispersed bioactive agent
CA2881729C (en) 2012-10-02 2021-05-04 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery composition comprising proteins and biodegradable polyesteramides
CA2888840C (en) 2012-10-23 2021-06-22 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacturing of a multilayer drug delivery construct
US10538864B2 (en) 2012-10-24 2020-01-21 Dsm Ip Assets, B.V. Fibers comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
US20150328374A1 (en) 2012-12-20 2015-11-19 Dsm Ip Assets B.V. Coating comprising polyesteramide copolymers for drug delivery

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