ES2994247T3

ES2994247T3 - Inhibitors of transglutaminases

Info

Publication number: ES2994247T3
Application number: ES22741485T
Authority: ES
Inventors: Ralf Pasternack; Christian Büchold; Martin Hils; Martin Stieler; Uwe Gerlach
Original assignee: Zedira GmbH
Current assignee: Zedira GmbH
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2022-06-30
Publication date: 2025-01-21
Anticipated expiration: 2042-06-30
Also published as: LT4192812T; AU2022301517A1; JP2024528557A; IL309077A; PL4192812T3; MX2023015096A; HUE069300T2; EP4192812B1; ECSP24007534A; CN117561240A; PE20240892A1; SI4192812T1; KR20240035404A; DK4192812T3; CO2024000832A2; CL2023003951A1; WO2023275333A1; EP4192812A1; US20240317708A1; RS66209B1

Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) como nuevos inhibidores de las transglutaminasas, a métodos para producir los compuestos inventivos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos inventivos y a su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con las transglutaminasas, en particular la transglutaminasa 2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de transglutaminasas

La invención se refiere a nuevos inhibidores de transglutaminasas, en particular transglutaminasa 2, métodos para su síntesis y a su uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con transglutaminasas, en particular transglutaminasa 2. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

Antecedentes de la invención

Las transglutaminasas forman parte de la clase de las transferasHas y de acuerdo con la nomenclatura de la CE se designan correctamente como “proteína-glutamina: amina γ-glutamil transferasas” (CE 2.3.2.13). Unen el grupo ε-amino del aminoácido lisina y el grupo γ-glutamil del aminoácido glutamina formando un enlace isopéptido mientras se libera amoníaco. En ausencia de aminas adecuadas y/o en determinadas condiciones, puede producirse una desamidación de la glutamina, dando como resultado el ácido glutámico correspondiente.

Además, las transglutaminasas desempeñan un papel importante en muchas áreas terapéuticas como las enfermedades cardiovasculares (trombosis y aterosclerosis), enfermedades autoinmunes (enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq-, ataxia del gluten), enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), enfermedades dermatológicas (ictiosis, psoriasis, acné), así como en la cicatrización de heridas y enfermedades inflamatorias (por ejemplo, fibrosis tisular) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279 - 292).

Sin embargo, la enfermedad celíaca, una intolerancia al gluten, es una de las indicaciones más importantes. La enfermedad celíaca se caracteriza por una inflamación crónica de la mucosa del intestino delgado. En pacientes susceptibles, el epitelio intestinal se destruye sucesivamente tras la ingesta de alimentos que contienen gluten, lo que da como resultado una absorción reducida de nutrientes, lo que a su vez tiene un gran impacto en los pacientes afectados y se asocia, por ejemplo, con síntomas como pérdida de peso, anemia, diarrea, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y fatiga. Debido a estos hallazgos, existe una gran demanda para el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad celíaca así como de otras enfermedades asociadas con la transglutaminasa tisular (transglutaminasa 2, TG2, tTG). La transglutaminasa tisular es un elemento central durante la patogénesis. La enzima endógena cataliza la desamidación del gluten/gliadina en la mucosa del intestino delgado y desencadena así la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, los inhibidores de la transglutaminasa tisular son adecuados para usarse como agentes activos para medicación.

Otro grupo muy importante de indicaciones de los inhibidores de la transglutaminasa tisular son los trastornos fibróticos. Los trastornos fibróticos se caracterizan por la acumulación de proteínas de la matriz extracelular entrecruzadas. La nefropatía diabética, la fibrosis quística, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal así como la fibrosis hepática pertenecen a los trastornos fibróticos más importantes que se tratan con los compuestos divulgados.

El documento US 9,434,763 B2 divulga derivados de piridinona que tienen una ojiva que comprende al menos un doble enlace sustituido con aceptor, tal como un sistema de Michael, como inhibidores irreversibles de la transglutaminasa. Las alquilacetamido y arilacetamido piridinonas mostraron actividad inhibidora de la transglutaminasa tisular TG2 en el rango nanomolar (IC50).

Tse et al. (J. Med. Chem. 2020, 63, 11585−11601) informan sobre la sustitución de residuos de fenilo por bioisósteros no clásicos, como el cubano y el biciclo[1.1.1]pentano (BCP), en compuestos de triazolopirazina contra la malaria para alterar la solubilidad del compuesto y la estabilidad metabólica. Los autores evaluaron además la actividad antiplasmodialin vitrode triazolopirazinas modificadas bioisostéricas contra la cepa 3D7 deP. falciparum. La sustitución del fenilo por residuos heterocíclicos saturados bioisostéricos dio como resultado una pérdida completa de actividad. Los residuos de adamantilo, así como otros derivados enjaulados de hidrocarburos, condujeron a una potencia hasta 2 a 9 veces menor que la de los correspondientes compuestos de fenil triazolopirazina. Por el contrario, se lograron potencias más altas reemplazando el fenilo con isómeros closo-1,2- y 1,7-carborano. Los autores concluyeron que el efecto de la sustitución de bioisósteros no clásicos sobre las propiedades biológicas no se puede predecir con precisión y que primero se debe probar una gama considerable de posibles bioisósteros para identificar un reemplazo adecuado que conduzca a las propiedades deseadas de una molécula determinada.

Subbaiah et al. (J. Med. Chem.2021, 64, 19, 14046–14128) informan sobre los bioisósteros del anillo de fenilo en la optimización de plomo y el diseño de fármacos. Se observa que el reemplazo del anillo de fenilo bioisostérico con restos heterocíclicos y carbocíclicos puede conducir a una mayor potencia, solubilidad y estabilidad metabólica al tiempo que reduce la lipofilicidad, la unión a proteínas plasmáticas, el potencial de fosfolipidosis y la inhibición de las enzimas del citocromo P450 y el canal hERG. Sin embargo, este efecto depende en gran medida de las propiedades del propio compuesto y del objetivo al que se dirige.

El documento US 11,072,634 B2 divulga inhibidores de transglutaminasas reversibles que comprenden un aldehído, una cetona, un α-cetoaldehído, una α-cetocetona, un α-cetoácido, un α-cetoéster, una α-cetoamida o una halógenometilcetona como ojiva. Los inhibidores mostraron actividad inhibidora respecto de la transglutaminasa tisular TG2 en intervalo nanomolar y micromolar (IC50).

El objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos, muy probablemente irreversibles, de transglutaminasas, en particular transglutaminasa 2, y métodos para la síntesis de dichos inhibidores, así como varios usos de estos inhibidores.

Dicho objetivo se resuelve mediante las enseñanzas técnicas de las reivindicaciones independientes. Otras modalidades, aspectos y detalles ventajosos de la invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes, de la descripción y de los ejemplos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los inhibidores irreversibles que tienen una ojiva química como se divulga en el presente documento inhiben eficazmente las transglutaminasas, incluida la transglutaminasa tisular denominada transglutaminasa 2 o TG2. En la presente, estos términos se utilizan como sinónimos.

Preferiblemente, dicho resto de ojiva química se selecciona particularmente de ojivas irreversibles tales como cetoéster a,ß-insaturado, cetoamida a,ß-insaturada y sulfona a,ß-insaturada. Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores selectivos de la transglutaminasa 2.

Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):

donde

Lrepresenta –L1– o –L1-L2–; preferiblemente –L1-L2–;

L1representa –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, o –CH2CH2CO–;

L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, –NRN1CH2CH2–, o –NRN1CH(CH3)–,

R1representa

R2representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9-R14yRN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13;

R3representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo, diamantilo o hexametilentetraminilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos por uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe;

Ra,Rb,Rc,Rd, yRerepresentan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, – CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, – CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, – CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, – NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, o –NHSO2CH2CF3;

R4representa –R5, –OR5o –NR6R7;

R5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, – ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, – Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, o –CH2CH2OCH2CH3;

R6yR7representan independientemente entre sí –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, – CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, – CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, – CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, –CH2CH2N(CH3)2, o –NR6R7representa

R8,R9,R10,R11,R12,R13, yR14representan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, -CN, –NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, –CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, – OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, –CHO, –COCH3, – COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, – COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC– C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, – N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, – NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH -ciclo-C3H5, – CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH -ciclo-C3H5, – SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH -CH3, -C≡CH, -C≡C -CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O -Ph, -O -CH2-Ph,

oR8yR9oR9yR10pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros:

oR12yR13oR13yR14pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros;

RNrepresenta –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, -CO -ciclo -C3H5, -CO -ciclo-C4H7, -CO -ciclo-C5H9, – COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, – SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2-ciclo -C3H5, o –SO2C(CH3)3;

RN1representa –H, –CH3, o –CH2CH3;

o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Los inventores han descubierto que los inhibidores reversibles de fórmula (I) divulgados en el presente documento que tienen un residuo bicíclico puenteadoR3exhiben una mayor potencia que los compuestos de la técnica anterior. En particular, se demuestra en el presente documento que los compuestos inventivos tienen una actividad inhibidora mejorada en comparación con los compuestos conocidos que llevan restos aromáticosR3en lugar de residuos bicíclicos puenteados. Para demostrar la inventiva de los compuestos de la presente solicitud, se sintetizaron y probaron compuestos conocidos del documento US 9,434,763 B2 (Referencia 2 (ZED1227), Referencia 3 (A8 del documento US 9,434,763 B2), y Referencia 5) como compuestos de referencia en comparación con los compuestos más similares de la presente solicitud. Hasta este punto, los datos de inhibición se determinaron utilizando el ensayo de transamidación fluorescente clásico (incorporación de dansilcadaverina en caseína metilada, ensayo DCC) como se describe en Büchold et al. [Büchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. Features of ZED1227: The First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undergoing Clinical Evaluation for the Treatment of Celiac Disease.Cells2022,11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667] la caseína es uno de los sustratos proteicos de alto peso molecular (24 kDa) más conocidos para las transglutaminasas. Los datos de inhibición de los compuestos inventivos se compararon con la inhibición de los compuestos divulgados en el documento US 9,434,763 B2, particularmente, el compuesto A8, que se indica en el presente documento como Referencia 3. Es digno de mención que los valores de IC50de los compuestos A8 publicados en el documento US 9,434,763 B2 no se pueden comparar a los datos actuales, basándose en un ensayo de isopeptidasa fluorogénica. Medido en el ensayo DCC, Ref.2 (IC50= 53 nM) es 80 veces más potente en comparación con la Ref.3 (IC50= 4,268 nM).

Por lo tanto, los compuestos inventivos de fórmula (I) clasificados como "A" mostraron eficacias de aproximadamente 250 veces mayores en comparación con la Ref. 3 (A8). El mismo argumento se aplica a la Ref. 5 que, excepto en el grupo feniletilo, es idéntico al compuestoIII-83. Ref. 5 es más de 25 veces menos potente en comparación con el compuestoIII-83como se desprende de la Tabla 1.

Este hallazgo fue particularmente sorprendente ya que un experto no habría esperado una actividad inhibidora mejorada de los compuestos de la invención que llevan un residuo bicíclico puenteado sobre los compuestos de la técnica anterior que llevan residuos aromáticos, ya que es de conocimiento común que los grupos bicíclicos puenteados o los grupos cicloalquilo puenteados son bioisósteros no clásicos del grupo fenilo, de modo que un experto sólo esperaría obtener un compuesto que tuviera propiedades fisicoquímicas y biológicas similares, incluida actividad inhibidora, al reemplazar un grupo fenilo con un grupo bicíclico puenteado. Como los restos aromáticos mostraron una menor potencia, no se consideraría que los grupos cicloalquilo puenteados mejoraran las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los compuestos.

Los residuos biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4-homoisotwistilo, 1 adamantilo, 2-adamantilo, diamantilo y hexametilentetraminilo utilizados en el presente documento, tienen las siguientes estructuras parentales:

y los residuos mencionados anteriormente contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C tales como biciclo[2.2.1]hept-5-enilo (verIII-66) y/o están opcionalmente sustituidos con uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe.

En particular, los términos “1-adamantilo”, “2-adamantilo” y “2-biciclo[3.1.1]heptilo” tienen las siguientes estructuras:

dondeRa,Rb,Rc,RdyRetienen el mismo significado como se define en el presente.

Preferiblemente, el 2-biciclo[3.1.1]heptilo tiene la siguiente estructura:

dondeRa, yRb, tienen el mismo significado como se define en el presente.

Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic):

yL,R2,R3,R5,R6,R7tienen el mismo significado que se define en la presente para la fórmula (I).

En un aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) tiene una ojiva irreversible, tal como cetoéster α,ßinsaturado, cetoamida α,ß-insaturada y sulfona α,ß-insaturada. Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores selectivos de la transglutaminasa 2.

Por tanto, en algunas modalidades la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)

Donde

Lrepresenta –L1– o –L1-L2–; preferiblemente –L1-L2–;

L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, –NRN1CH2CH2–, o –NRN1CH(CH3)–;

R1representa

R2representa

R3representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4homoisotwistilo, adamantilo, diamantilo o hexametilentetraminilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están sustituidos por uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe;

Ra,Rb,Rc,Rd, yRerepresentan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, – CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, – NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, o –NHSO2CH2CF3;

R4representa –R5, –OR5o –NR6R7;

R5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – CH2CH2CH2CH2CH3,–CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, – ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, – CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, o –CH2CH2OCH2CH3;

R6yR7representan independientemente entre sí –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, – CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, – CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, – CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, o –CH2CH2N(CH3)2,

o –NR6R7representa

R8,R9,R10,R11,R12,R13, yR14representan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, -CN, –NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, – OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, – CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, – NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, – NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH -ciclo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, – CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, – SO2NH -ciclo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, – SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH -CH3, -C≡CH, -C≡C -CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O -Ph, -O -CH2-Ph,

RNrepresenta –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, o –SO2C(CH3)3;

RN1representa –H, –CH3, o –CH2CH3;

En todas las fórmulas generales divulgadas en el presente documento,R2representa preferiblemente

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9-R14yRN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13y los sustituyentesR9–R14, yRNtienen los significados como se define en la reivindicación 1.

Los residuos bicíclicos no sustituidos que pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9–R14yRN; tienen la siguiente estructura y los sustituyentesR9–R14yRNtienen los significados definidos en el presente documento:

En una modalidad de los compuestos inventivos divulgados en el presente documento,Lrepresenta –CH2CO–NH–, –CH2CO–NCH3–, –CH2CO–NH–CH2–, o –CH2CO–NH–CH(CH3)–.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I),

donde

Lrepresenta –L1–L2–;

R1representa

yR2,R3,R5–R7, yRN1tienen los significados como se define anteriormente.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I),

donde

Lrepresenta –L1– o –L1–L2–; preferiblemente –L1-L2–;

R1representa

yR2,R3,R5–R7, yRN1tienen los significados como se define anteriormente.

Aún más preferidos son los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ic), (Id) y (Ie):

donde

L,R2,R3, yR5–R7tienen los significados como se define anteriormente.

También se prefieren los compuestos de fórmula (I)

donde

Lrepresenta –L1– o –L1–L2–; preferiblemente –L1-L2–;

R2representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9-R14, y RN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13;yR5–R14,RNyRN1tienen los significados como se define anteriormente.

También se prefieren los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ic)-(Ie)

Donde

Lrepresenta –L1– o –L1-L2–; preferiblemente –L1-L2–;

R2representa

Más preferidos son los compuestos de fórmula (I), donde

R1representa

Lrepresenta –L1–L2–;

L1representa –CH2-, o –CH2CO–;

L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, o –NRN1CH(CH3)–;

R3representa biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo o diamantilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más enlaces dobles C=C y/o están opcionalmente sustituidos con uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe;

yR5,R6,R7,Ra,Rb,Rc,Rd,ReyRN1tienen los mismos significados como se definen anteriormente.

Más preferidos son los compuestos de fórmula (I), donde

R1representa

Lrepresenta –L1– o –L1–L2–; preferiblemente –L1-L2–;

L1representa –CH2-, o –CH2CO–;

L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, o –NRN1CH(CH3)–;

También se prefieren los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ic)-(Ie):

Donde

Lrepresenta –L1– o –L1–L2–; preferiblemente –L1-L2–;

L1representa –CH2-, o –CH2CO–;

L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, o –NRN1CH(CH3)–;

R2representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9-R14, RN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13;

yR5–R14,RNyRN1tienen los significados como se define anteriormente.

Preferiblemente,R2representa

yR5–R14,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,RNyRN1tienen los mismos significados como se definen anteriormente.

En todas las fórmulas generales divulgadas en el presente documento,Lrepresenta lo más preferiblemente –L1-L2–; dondeL1representa preferentemente –CH2CO– o –CH2CH2CO–; y más preferentemente –CH2CO–; yL2representa – NRN1–, –NRN1CH2–, o –NRN1CH(CH3)–; más preferiblemente –NH–, –N(CH3)–, –NH–CH2–, o –NH–CH(CH3)–; incluso más preferentemente –NH–, –NH–CH2–, o –NH–CH(CH3)–; y con máxima preferencia –NH–.

Son más preferidos los compuestos de cualquiera de las fórmulas (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), y (XI-a) – (XI-d):

yR2,R3,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,Ra,Rb,Rc,RdyL2tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

Se prefieren los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (Ic) – (Ie), (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), donde

R2representa

R5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7; –CH2Ph, o –Ph;

R6yR7representan independientemente entre sí –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2CH=CH2, –Ph, o –CH2Ph.

Se prefieren los compuestos de cualquiera de las fórmulas (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), y (XI-a) – (XI-d), dondeR5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7; –CH2Ph, o –Ph;

Se prefieren los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (Ic) – (Ie), (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), y (XI-a) – (XI-d), donde

R3representa

En una modalidad muy preferida, la presente invención se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En una modalidad muy preferida, la presente invención se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, III-9, III-10, III-11, III-12, III-13, III-14, III-15, III-16, III-17, III-18, III-19, III-20, III-21, III-22, III-23, III-24, III-25, III-26, III-27, III-29, III-30, III-31, III-32, III-33, III-34, III-35, III-36, III-37, III-38, III-39, III-40, III-41, III-42, III-43, III-44, III-45, III-46, III-48, III-49, III-50, III-51, III-52, III-53, III-54, III-55, III-56, III-57, III-58, III-59, III-60, III-61, III-62, III-63, III-64, III-65, III-66, III-67, III-68, III-69, III-70, III-71, III-72, III-73, III-74, III-75, III-76, III-77, III-83, III-84, III-85, III-86, III-87, III-88, III-89, III-90, III-91, III-92, III-93, III-94, III-95, III-96, III-97, III-98, III-99, III-100, III-101, III-102, III-103, III-104, III-105, III-106, III-107, III-108, III-109, III-110, III-111, III-112, III-113, III-114, III-115, III-116, III-117, III-118, III-119, III-120, III-121, III-122, III-123, III-124, III-125, III-126, III-127, III-128, III-129, III-130, III-134, III-135, III-140, III-142, III-145, III-147, III-148, III-150, III-152, III-153, III-155, III-165, III-166, III-169, III-170, III-171, III-172, y III-173; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Método para la producción de compuestos inventivos

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), especialmente cualquier compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) – (Ie):

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la producción de compuestos de fórmula (Ic).

Como se muestra en elEsquema 1, el método para producir el compuesto de fórmula (Ic):

comprende las siguientes etapas en el siguiente orden:

Etapa 1C: proporcionar un compuesto4c

Etapa 2C: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4ccon un compuesto5

para obtener un compuesto6c

Etapa 3C: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7c

Etapa 4C: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7ccon un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Ic)

dondeL,R2,R3,R5tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Ic), y PG<3>es un grupo protector amino.

Esquema 1.

Opcionalmente, la Etapa1C ́se realiza antes de la etapa1C:

(a) proporcionar un aldehído

(b) realizar una reacción de acoplamiento del aldehído1con un iluro de trifenilfosfonio2cpara obtener un compuesto intermedio3c;

o alternativamente

(b ́) realizar una reacción de acoplamiento del aldehído1con un fosfonato2c ́para obtener un compuesto intermedio3c;

(c) desproteger los grupos protectores PG<1>y PG<2>del compuesto3ce introducir un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto4c.

Por lo tanto, se prefiere el siguiente método para la producción de compuestos de fórmula (Ic):

Etapa 1C ́:

(a) proporcionar un aldehído1protegido

o alternativamente

(c) desproteger los grupos protectores PG<1>y PG<2>del compuesto3cpreferentemente en condiciones ácidas e introducir un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto4c

Etapa 1C: proporcionar un compuesto4c

para obtener un compuesto6c

Etapa 3C: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7c

dondeL,R2,R3,R5tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Ic), y PG<1>y PG<3>son grupos protectores amino,

PG<2>es un grupo protector carboxilo.

Esquema 2

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la producción de compuestos de fórmula (Id). Como se muestra en elEsquema 2, un método para producir el compuesto de fórmula (Id):

que comprende:

Etapa 1D: proporcionar un compuesto4d

Etapa 2D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4dcon un compuesto5

para obtener un compuesto6d

Etapa 3D: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7d

Etapa 4D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7dcon un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Id)

dondeL,R2,R3,R6,R7tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Id), y PG<3>es un grupo protector amino.

Opcionalmente, la Etapa1D ́se realiza antes de la etapa1D:

(a) proporcionar un aldehído1protegido

(b) realizar una reacción de acoplamiento del aldehído1con un fosfonato2dpara obtener un compuesto intermedio3d;

(c) desproteger los grupos protectores PG<1>y PG<2>del compuesto3dpreferentemente en condiciones ácidas e introducir un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto4d

Por lo tanto, se prefiere el siguiente método para la producción de compuestos de fórmula (Id):

Etapa 1D ́:

(a) proporcionar un aldehído

D(c) desproteger los grupos protectores PG<1>y PG<2>del compuesto3dpreferentemente en condiciones ácidas e introducir un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto4d

Etapa 1D: proporcionar un compuesto

para obtener un compuesto6d

Etapa 3D: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7d

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la producción de compuestos de fórmula (Ie).

Como se muestra en elEsquema 3, un método para producir el compuesto de fórmula (Ie):

que comprende:

Etapa 1E: proporcionar un compuesto4e

Etapa 2E: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4econ un compuesto5

para obtener un compuesto6e

Etapa 3E: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7e

Etapa 4E: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7econ un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Ie)

dondeL,R2,R3,R5tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Ie), y PG<3>es un grupo protector amino.

Esquema 3

Opcionalmente, la Etapa1E ́se realiza antes de la etapa1E:

(a) proporcionar un aldehído1protegido

(b) realizar una reacción de acoplamiento del aldehído1con un fosfonato de sulfonilmetilo2epara obtener un compuesto intermedio3e;

(c) desproteger los grupos protectores PG<1>y PG<2>del compuesto3epreferentemente en condiciones ácidas e introducir un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto4e

Por lo tanto, se prefiere el siguiente método para la producción de compuestos de fórmula (Ie):

Etapa 1E ́:

(a) proporcionar un aldehído1protegido

Etapa 1E: proporcionar un compuesto4e

para obtener un compuesto6e

Etapa 3E: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7e

En una vía alternativa, primero se eliminan simultáneamente todos los grupos protectores PG<1>y PG<2>y se introduce selectivamente el grupo protector PG<3>. Preferiblemente, PG<1>y PG<3>son iguales.

El término "grupos protectores" como se usa en el presente documento se refiere a grupos protectores comúnmente usados en síntesis orgánica, preferiblemente para grupos amino y carboxilo. PG<1>, PG<3>y PG<5>son preferiblemente grupos protectores adecuados para grupos amino. PG<2>y PG<4>son preferiblemente grupos protectores adecuados para grupos carboxilo. Preferiblemente, PG<1>, PG<3>y PG<5>se pueden seleccionar del grupo que consiste en o comprende: acetilo, benzoílo, benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butilcarbonilo, terc-butiloxicarbonilo (Boc) y grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc). PG<2>y PG<4>se pueden seleccionar del grupo que consiste en o que comprende: metoxi, etoxi, isobutoxi, terc-butoxi, benciloxi; preferiblemente, grupo terc-butoxi.

En las Etapas 2C, 2D, 2E, 4A, 4B, 4C, 4D y 4E, para promover la reacción de acoplamiento con el grupo amino del compuesto intermedio, se usan comúnmente reactivos activadores para activar el ácido carboxílico («Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup», Ayman El-Faham y Fernando Albericio, Chemical Reviews, 2011, 111(11), p.6557-6602). La activación puede introducirse en una reacción separada o en una reacción in situ. Preferiblemente, se puede utilizar cualquiera de los siguientes reactivos de acoplamiento para activar el grupo ácido carboxílico: BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio), AOP (hexafluorofosfato de 7-(azabenzotriazol-1-il)oxi tris(dimetilamino)fosfonio), PyAOP (hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio), TBTU (2-(1H -benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrafluoroborato de tetrametilamonio), EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina), ácido polifosfórico (PPA), DPPA (difenilfosforilazida), HATU (hexafluorofosfato de 3 óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N ',N'-tetrametiluronio), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), DCC (N,N′-diciclohexilcarbodiimida), EDC (o EDAC o EDCI, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), BOP-Cl (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico), TFFH (hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio), BroP (hexafluorofosfato de bromo tris(dimetilamino)fosfonio), PyBroP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) y CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio), u otros reactivos de acción similar, que proporcionan un intermedio activado, o una mezcla de estos.

Composición farmacéutica y uso médico

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) como medicamento, así como a su uso en medicina. Se prefiere especialmente el uso como inhibidores de transglutaminasas, en particular de transglutaminasa 2 (TG2).

Así, los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento o de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por sí mismos o en forma de una sal farmacológicamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención pueden formar una sal farmacológicamente aceptable con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para dicha formación de sales de adición de ácido son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido sulfónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido sulfanílico, ácido alcanforsulfónico, ácido chino, ácido mandélico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrógeno-bencenosulfónico, ácido pícrico, ácido adípico, ácido d-otoliltartárico, ácido tartrónico, ácido (o, m, p)-toluico, ácido naftilaminasulfónico, ácido trifluoroacético y otros ácidos minerales o carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Se prefieren la sal de mesilato, la sal de clorhidrato y la sal de trifluoroacetato y se prefieren especialmente la sal de trifluoroacetato y la sal de clorhidrato.

En el caso de que los compuestos de acuerdo con la invención porten grupos ácidos, también se podrían formar sales con bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas u orgánicas adecuadas son, por ejemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de tetraalquilamonio, lisina o arginina y similares. Las sales se pueden preparar de manera convencional usando métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento de una solución del compuesto de fórmula general (I) con una solución de un ácido, seleccionado del grupo mencionado anteriormente.Métodos de uso

En un aspecto adicional de la presente invención, los nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se usan como agente farmacéuticamente activo, es decir, el compuesto de fórmula (I) se usa en medicina.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), como ingrediente activo o una sal farmacológicamente aceptable de estos como ingrediente activo, junto con al menos un portador, excipiente y /o diluyente farmacológicamente aceptable.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) descritos en el presente documento son especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de enfermedades asociadas y/o causadas por la transglutaminasa 2.

La enfermedad celíaca, una intolerancia al gluten, se asocia con la transglutaminasa tisular (TG 2). Otro grupo muy importante de indicaciones de los inhibidores de la transglutaminasa tisular son los trastornos fibróticos. Los trastornos fibróticos se caracterizan por la acumulación de proteínas de la matriz extracelular entrecruzadas. La nefropatía diabética, la fibrosis quística, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal así como la fibrosis hepática pertenecen a los trastornos fibróticos más importantes que se tratan con los compuestos divulgados.

En el ejemplo biológico B-1 se demuestra que los compuestos de acuerdo con la invención, como inhibidores de TG reversibles e irreversibles, inhiben eficazmente la actividad de los TG, especialmente de TG2.

Como se usa en el presente documento, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la capacidad de un compuesto para regular negativamente, disminuir, reducir, suprimir, inactivar o inhibir al menos parcialmente la actividad de una enzima, o la expresión de una enzima o proteína.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos inventivos de fórmula general (I), o la composición farmacéutica de estos como se describe en el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, enfermedades vasculares, enfermedades fibróticas, enfermedades hepáticas, enfermedades colestásicas del hígado, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos de la piel.

Aspectos adicionales de la presente invención se refieren al uso de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación de una composición farmacéutica útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, enfermedades vasculares, enfermedades fibróticas, enfermedades hepáticas, enfermedades del hígado colestásico, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos de la piel.

En un aspecto adicional de la presente invención, un método para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, enfermedades vasculares, enfermedades fibróticas, enfermedades hepáticas, enfermedades hepáticas colestásicas, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos de la piel, método que comprende administrar a un sujeto, en particular un ser humano, una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), para prevenir y/o tratar dichas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, enfermedades vasculares, enfermedades fibróticas, enfermedades hepáticas, enfermedades del hígado colestásico, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos de la piel.

Preferiblemente, las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias comprenden esclerosis múltiple, enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq (dermatitis herpetiforme), ataxia por gluten, neuropatía por gluten, diabetes, artritis reumatoide, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y gingivitis;

las enfermedades vasculares comprenden aterosclerosis, trombosis, rigidez vascular;

las enfermedades fibróticas que afectan al pulmón, al riñón, al hígado, a la piel o al intestino como la fibrosis quística, fibrosis renal y nefropatía diabética, fibrosis intestinal, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática; las enfermedades del hígado como hepatitis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cirrosis hepática, hepatitis autoinmune o inflamación del hígado;

las enfermedades hepáticas colestásicas comprenden la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria;

el cáncer comprende glioblastoma, melanoma, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, meningioma y cáncer de mama,

las enfermedades neurodegenerativas comprenden la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer,

las enfermedades oculares comprenden glaucoma, cataratas, degeneración macular o uveítis;

los trastornos de la piel comprenden acné, psoriasis, cicatrices y envejecimiento de la piel.

Más preferentemente, el compuesto de fórmula (I), o la composición farmacéutica de este, es útil en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad celíaca.

Además, los compuestos de fórmula general (I) se pueden administrar en forma de sus sales farmacéuticamente activas, usando opcionalmente portadores, adyuvantes o extensores farmacéuticamente aceptables esencialmente no tóxicos. Los medicamentos se preparan de manera conocida en un vehículo sólido o fluido convencional o en extensores y un adyuvante/remedio farmacéuticamente aceptable convencional en una dosis adecuada. Las preparaciones preferidas se proporcionan en una forma administrable adecuada para aplicación oral, tal como píldoras, comprimidos, comprimidos con película, comprimidos recubiertos, cápsulas y polvos.

Las formulaciones farmacéuticas preferidas son comprimidos, comprimidos con película, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina y cápsulas opacas. Cualquier composición farmacéutica contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de este en una cantidad de 5 mg a 500 mg, preferiblemente de 10 mg a 250 mg y lo más preferido en una cantidad de 10 a 100 mg por formulación.

Además, el objeto de la presente invención también incluye preparaciones farmacéuticas para aplicación oral, parenteral, dérmica, intradérmica, intragástrica, intracutánea, intravascular, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabucal, percutánea, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, transdérmica o por inhalación, que contiene, además de vehículos y extensores típicos, un compuesto de fórmula general (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este como componente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen uno de los compuestos de fórmula (I) divulgados en el presente documento como componente activo, normalmente mezclado con materiales portadores adecuados, seleccionados con respecto a la forma de administración prevista, es decir, comprimidos para administrarse por vía oral, cápsulas (rellenos con un sólido, un semisólido o un líquido), polvos, geles administrables por vía oral, elixires, granulados dispersables, jarabes, suspensiones y similares de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) puede combinarse como componente de agente activo con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas. Además, si es necesario, se pueden añadir a la mezcla aglutinantes, lubricantes, desintegrantes y colorantes adecuados. Los polvos y comprimidos pueden consistir en dichos portadores inertes en una proporción de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 95 % en peso de la composición inventiva.

Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma de acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Los lubricantes posibles para usar en dichas formas de dosificación incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, ciclodextrinas, goma guar y similares. Si es necesario, también se pueden incluir edulcorantes, aditivos aromatizantes y conservantes. Algunos de los términos utilizados anteriormente, concretamente desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se analizan con mayor detalle a continuación.

Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma con liberación sostenida para proporcionar una tasa de liberación controlada de uno o más componentes o componentes activos, con el fin de optimizar el efecto terapéutico, es decir, la actividad inhibidora y similares. Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas con velocidades de degradación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y en forma de comprimido o cápsula que contiene dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.

Las preparaciones en forma fluida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A modo de ejemplo se mencionan soluciones de agua o agua de propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos que pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.

Para la preparación de supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma mediante agitación u operaciones de mezcla similares. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes adecuados, se enfría y así se endurece.

Se incluyen otras preparaciones en forma sólida que deben convertirse en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral poco antes de su uso. Dichas formas fluidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante aplicación transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden presentarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones.

El término cápsula se refiere a un recipiente o envoltura especial compuesto de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas o almidones desnaturalizados, en el que se pueden encerrar los agentes activos. Normalmente, las cápsulas de cubierta dura se preparan a partir de mezclas de huesos y gelatinas de piel porcina que tienen una resistencia de gel comparativamente alta. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, opacificantes, agentes suavizantes y conservantes.

Comprimido significa una forma farmacéutica sólida comprimida o fundida que contiene los componentes activos con extensores adecuados. El comprimido se puede producir al comprimir mezclas o granulados obtenidos mediante granulación húmeda, granulación seca o compactación, que son conocidos por el experto en la técnica.

Los geles orales se refieren a los componentes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila. Los polvos para composiciones se refieren a mezclas de polvos que contienen los componentes activos y extensores adecuados que pueden suspenderse en agua o jugos.

Los extensores adecuados son sustancias que normalmente forman la mayor parte de la composición o forma de dosificación. Los extensores adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados del trigo, maíz, arroz y patatas; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de extensores en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 95 % en peso de la composición total, preferiblemente entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 75 % en peso y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 60 % en peso.

El término desintegrantes se refiere a materiales añadidos a la composición para favorecer la desintegración y liberación de la sustancia medicinal. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones, almidones modificados que son solubles en agua fría, tales como carboximetilalmidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como goma garrofín, caraya, goma guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas como bentonitas y mezclas espumosas. La cantidad de desintegrantes utilizados en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 2 y el 20 % en peso de la composición y, más preferentemente, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 10 % en peso.

Los aglutinantes caracterizan a las sustancias que unen o "pegan" los polvos entre sí y, en consecuencia, sirven como "pegamento" en la formulación. Los aglutinantes añaden un almidón de cohesión que ya está disponible en los diluyentes o en el desintegrante. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcar, tal como sacarosa; almidones derivados del trigo, maíz, arroz y patatas; gomas naturales tales como goma de acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y compuestos inorgánicos, tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinantes en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 20 % en peso de la composición total, preferiblemente entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 10 % en peso y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 6 % en peso.

El término lubricante se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, granulado, etc. se libere del molde de fundición o del molde de presión, después de la compresión, al reducir la fricción. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras con altos puntos de fusión y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y D,L-leucina. Debido al hecho de que los lubricantes deben estar presentes en la superficie de los granulados, así como entre los granulados y las partes de la prensa de comprimidos, normalmente se añaden durante la última etapa antes de la compresión. La cantidad de lubricantes en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 0,2 y aproximadamente el 5 % en peso de la composición total, preferiblemente entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 2 % en peso y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 0,3 y aproximadamente el 1,5 % en peso.

Los lubricantes son materiales que evitan el apelmazamiento y mejoran las características de flujo de los granulados para que el flujo sea suave y uniforme. Los lubricantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de lubricantes en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5 % en peso de la composición total, preferiblemente entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 2 % en peso.

Los colorantes son adyuvantes que colorean la composición o forma de dosificación. Dichos adyuvantes pueden incluir colorantes que tienen calidad alimentaria y que se adsorben en un medio de adsorción adecuado, tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de colorante utilizada puede variar desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 5 % en peso de la composición y preferiblemente desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 1 % en peso.

Como se usa en el presente documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" de un inhibidor de la transglutaminasa es la cantidad o actividad eficaz para lograr el resultado fisiológico deseado, ya sea en células tratadasin vitroo en un paciente tratadoin vivo. Específicamente, una cantidad farmacéutica eficaz es una cantidad que es suficiente para inhibir, durante un cierto periodo de tiempo, uno o más de los procesos patológicos clínicamente definidos asociados con la transglutaminasa 2. La cantidad eficaz puede variar de acuerdo con el compuesto específico de la fórmula (I) y adicionalmente depende de una pluralidad de factores y condiciones relacionadas con el sujeto que se va a tratar y la gravedad de la enfermedad. Si, por ejemplo, se va a administrar un inhibidorin vivo, entre los datos que se deben considerar se encuentran factores como la edad, el peso y la salud de los pacientes, así como las curvas de dosis-reacción y los datos sobre la toxicidad obtenidos de estudios preclínicos en animales. Si el inhibidor en forma del compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento se va a poner en contacto con las célulasin vivo, se diseñarían una pluralidad de estudios preclínicosin vitropara determinar parámetros tales como absorción, vida media, dosis, toxicidad, etc. Determinar una cantidad farmacéuticamente eficaz para un ingrediente farmacéuticamente activo dado es parte de las habilidades habituales del experto en la técnica.

Ejemplos

Las siguientes abreviaturas utilizadas en los ejemplos tienen el siguiente significado.

Boc (terc-butoxicarbonilo), BocOSu (N-terc-butoxicarboniloxi-succinimida) DCM (diclorometano), DMAP (4-(dimetilamino)-piridina), TEA (trietilamina), DMF (dimetilformamida), DMP (periodiane de Dess-Martin) , DIPEA (N-etildiisopropilamina), Glu (ácido glutámico), EDC (1-etil-3-(3ʹ-dimetilaminopropil)carbodiimida), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), EtOAc (acetato de etilo), HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), HOBt (hidroxibenzotriazol), MTBE (éter metil terc-butílico), tBu (terc-butilo).

Ejemplos químicos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención con compuestos seleccionados sin limitar el alcance protector del presente derecho de propiedad intelectual sobre estos ejemplos concretos. Para un experto en la técnica está claro que los compuestos análogos y los compuestos producidos de acuerdo con los métodos sintéticos análogos caen dentro del ámbito de protección del presente derecho de propiedad intelectual.

Ejemplo III. Método sintético III

Esquema III-1

1 Preparación del compuesto ZED1657

Se suspendieron 30,0 g (214 mmol) de 2-hidroxi-3-nitropiridina y 40,5 g (2 eq) de ácido cloroacético en 600 ml de agua. A 40ºC, se añadieron 245 g (3 eq.) de fosfato trisódico dodecahidrato y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 250 ml de HCl (32 %) y la suspensión se agitó durante otra noche a 4ºC. El precipitado se filtró y se secó.

Rendimiento: 41,2 g, 97 %

ESI-MS: 199,3 [M+H]<+>

2 Preparación del compuesto ZED3905

Se disolvieron 17,0 g (85,8 mmol) de ZED1657, 16,1 g (1 eq) de clorhidrato de 2-adamantanamina y 11,6 g (1 eq) de HOBt en 200 ml de DMF y 17,9 ml (1,2 eq) de DIPEA. Se añadieron 18,1 g (1,1 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 500 ml de DCM. La solución se lavó con cada 200 ml de solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó.

Rendimiento: 24,1 g, 85 %

ESI-MS: 332,4 [M+H]<+>

3 Preparación del co

Se suspendieron 24,2 g (73,0 mmol) de ZED3905 en 600 ml de MeOH antes de añadir 2,42 g de paladio (10 %) sobre carbón activado (no reducido). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente.

Rendimiento: 15,7 g, 71 %

ESI-MS: 302,4 [M+H]<+>

Esquema III-2

Esquema III-3

Preparación del compuesto ZED788

Se suspendieron 12,0 g de Boc-L-Glu-OtBu (39,6 mmol) y 7,09 g de carbonato de cesio (21,8 mmol, 0,55 eq) en 100 ml de DMF y se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron 2,47 ml de yodometano (39,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con cada solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto se usó sin purificación adicional.

Rendimiento: 13,4 g, >100 %

ESI-MS: 318,3 [M+H]<+>

Preparación del compuesto ZED720

Se disolvieron 13,4 g de ZED788 (�39,6 mmol) y 986 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP) en 30 ml de acetonitrilo. Se añadieron 17,6 g de bicarbonato de di-terc-butilo (77,1 mmol) en 100 ml de acetonitrilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con cada solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto se usó sin purificación adicional.

Rendimiento: 13,7 g, 83 %

ESI-MS: 418,3 [M+H]<+>

Preparación del compuesto ZED721

Se disolvieron 13,7 g de ZED720 (32,8 mmol) en 200 ml de éter dietílico seco y se enfriaron a -78ºC en una atmósfera de argón. Se añadieron gota a gota 36,1 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano) y la solución se agitó durante 30 minutos a -78ºC antes de apagarse con una solución de tartrato sódico y potásico (sal de Rochelle). La capa orgánica separó, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se usó sin purificación adicional.

Rendimiento: 13,3 g, >100 %

ESI-MS: 388,3 [M+H]<+>

Preparación del compuesto ZED755

Se disolvieron 13,3 g de ZED721 (�32,8 mmol) en 60 ml de benceno y se añadieron en porciones 11,2 g de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (1 eq). Después de agitar durante la noche, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Rendimiento: 12,0 g, 83 %

ESI-MS: 444,3 [M+H]<+>

Preparación del compuesto Ib

Se disuelven 12,0 g de ZED755 (27,1 mmol) en 100 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitan a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 100 ml de DMF y 9,23 ml de DIPEA (2 eq.). Se añadieron 7,15 g de N-(terc-butoxicarboniloxi)succinimida y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con cada solución de ácido cítrico (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Rendimiento: 5,89 g, 76 %

ESI-MS: 288,3 [M+H]<+>

4 Preparación del compuesto ZED4198

Se disolvieron 1,67 g (5,80 mmol) de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metoxi-7-oxohept-5-enoico (Ib), 2,21 g (1 eq) de HATU y 1,75 g (1 eq ) de ZED3906 en 25 ml de DMF y 1,97 ml de DIPEA (2 eq) y se agitaron a 45ºC durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc y se lavó dos veces con cada 30 mL de solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó.

Rendimiento: 1,65 g, 50 %

ESI-MS: 571,4 [M+H]<+>

5 Preparación del compuesto III-1

Se disolvieron 200 mg (0,35 mmol) de ZED4198 en 6 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 9 ml de DMF. Se añadieron 44,2 mg (1 eq) de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico, 133 mg (1 eq) de HATU y 119 µl (2 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC.

Rendimiento: 165 mg, 81 %

ESI-MS: 579,4 [M+H]<+>

<1>H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 1,50 // 2,00 (d // d, 2H // 2H, adamantil-C4-H2), 1,70 // 1,80 (m, 4H, adamantil-C4-H2), 1,78 (m, 2H, adamantil-C1-H), 1,78 (m, 2H, adamantil-C6-H2), 1,80 (m, 2H, adamantil-C5-H), 1,90 // 2,03 (m // m, 1H // 1H, γ-CH2), 2,32 (m, 2H, γ-CH2), 3,62 (s, 3H, O-CH3), 3,79 (s, 3H, imidazol-N-CH3), 3,83 (m, 1H, adamantil-C2-H), 4,58 (ddd, 1H, γ-CH2), 4,66 (s, 2H, N-CH2), 5,85 (m, 1H, =CH-), 6,25 (t, 1H, piridinona-C5-H), 6,92 (m, 1H, =CH-), 7,33 (d, 1H, piridinona-C6-H), 7,72 (s, 1H, imidazol-CH), 7,77 (s, 1H, imidazol-CH), 8,09 (d, 1H, adamantil-NH), 8,21 (d, 1H, piridinona-C4-H), 8,61 (d, 1H, α-NH), 9,25 (s, 1H, piridinona-NH).

<13>C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 26,70 // 26,64 (adamantil-C5-H), 28,44 (γ-CH2), 29,10 (γ-CH2), 30,92 (adamantil-C4-H2), 31,44 (adamantil-C1-H), 33,46 (imidazol-N-CH3), 36,74 (adamantil-C4’-H2), 37,09 (adamantil-C6-H2), 51,14 (O-CH3), 51,62 (N-CH2), 53,07 (γ-CH2), 53,32 (adamantil-C2-H), 104,59 (piridinona-C5-H), 121,04 (=CH-), 122,30 (piridinona-C4-H), 125,06 (imidazol-Cq), 127,90 (piridinona-N-Cq), 132,78 (imidazol-CH), 133,26 (piridinona-C6-H), 142,18 (imidazol-CH), 148,54 (=CH-), 156,60 (piridinona-C=O), 160,24 (imidazol-C=O), 165,71 (C=O-adamantilamida), 165,98 (Cq éster metílico), 170,69 (C=O-NH-piridinona).

6 Preparación del compuesto III-2

La síntesis del compuestoIII-2se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 101 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 629,4 [M+H]<+>

7 Preparación del compuesto III-3

La síntesis del compuestoIII-3se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 3-clorobenzofuran-2--carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 214 mg, 82 % (última etapa)

ESI-MS: 649,3 / 651,3 [M+H]<+>

8 Preparación del compuesto III-4

La síntesis del compuestoIII-4se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4-bromo-1-benzofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 104 mg, 76 % (última etapa)

ESI-MS: 693,3 / 695,3 [M+H]<+>

9 Preparación del compuesto III-5

La síntesis del compuestoIII-5se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 356 mg, 85 % (última etapa)

ESI-MS: 631,3 [M+H]<+>

10 Preparación del compuesto III-6

La síntesis del compuestoIII-6se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 5-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 102 mg, 70 % (última etapa)

ESI-MS: 709,2 / 711,2 [M+H]<+>

11 Preparación del compuesto III-7

La síntesis del compuestoIII-7se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 56 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 649,3 [M+H]<+>

12 Preparación del compuesto III-8

La síntesis del compuestoIII-8se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 79 mg, 76 % (última etapa)

ESI-MS: 614,4 [M+H]<+>

13 Preparación del compuesto III-9

La síntesis del compuestoIII-9se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4,5-difluoro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 43 mg, 76 % (última etapa)

ESI-MS: 650,3 [M+H]<+>

14 Preparación del compuesto III-10

La síntesis del compuestoIII-10se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 3-metil-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 73 mg, 82 % (última etapa)

ESI-MS: 628,4 [M+H]<+>

15 Preparación del compuesto III-11

La síntesis del compuestoIII-11se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 22 mg, 41 % (última etapa)

ESI-MS: 615,4 [M+H]<+>

16 Preparación del compuesto III-12

La síntesis del compuestoIII-12se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 51 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 615,4 [M+H]<+>

17 Preparación del compuesto III-13

La síntesis del compuestoIII-13se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 78 mg, 71 % (última etapa)

ESI-MS: 649,3 / 651,3 [M+H]<+>

18 Preparación del compuesto III-14

La síntesis del compuestoIII-14se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 52 mg, 67 % (última etapa)

ESI-MS: 664,4 [M+H]<+>

19 Preparación del compuesto III-15

La síntesis del compuestoIII-15se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 3,5-dibromotiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 143 mg, 86 % (última etapa)

ESI-MS: 737,2 / 739,2 / 741,2 [M+H]<+>

20 Preparación del compuesto III-16

La síntesis del compuestoIII-16se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 2,5-dibromotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 107 mg, 65 % (última etapa)

ESI-MS: 737,2 / 739,2 / 741,2 [M+H]<+>

21 Preparación del compuesto III-17

La síntesis del compuestoIII-17se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 5-bromotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 89 mg, 80 % (última etapa)

ESI-MS: 659,2 / 661,2 [M+H]<+>

22 Preparación del compuesto III-18

La síntesis del compuestoIII-18se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4-bromotiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 143 mg, 76 % (última etapa)

ESI-MS: 659,2 / 661,2 [M+H]<+>

23 Preparación del compuesto III-19

La síntesis del compuestoIII-19se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 57 mg, 64 % (última etapa)

ESI-MS: 737,2 / 739,2 / 741,2 [M+H]<+>

24 Preparación del compuesto III-20

La síntesis del compuestoIII-20se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4,5-diclorotiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 78 mg, 73 % (última etapa)

ESI-MS: 649,3 / 651,3 [M+H]<+>

25 Preparación del compuesto III-21

La síntesis del compuestoIII-21se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 114 mg, 86 % (última etapa)

ESI-MS: 610,4 [M+H]<+>

26 Preparación del compuesto III-22

La síntesis del compuestoIII-22se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 45 mg, 59 % (última etapa)

ESI-MS: 580,4 [M+H]<+>

27 Preparación del compuesto III-23

La síntesis del compuestoIII-23se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 2H-tetrazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 42 mg, 57 % (última etapa)

ESI-MS: 567,4 [M+H]<+>

28 Preparación del compuesto III-24

La síntesis del compuestoIII-24se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido pirazina-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 54 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 577,3 [M+H]<+>

29 Preparación del compuesto III-25

La síntesis del compuestoIII-25se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 85 mg, 79 % (última etapa)

ESI-MS: 582,4 [M+H]<+>

30 Preparación del compuesto III-26

La síntesis del compuestoIII-26se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (S)-1-boc-pirrolidina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 78 mg, 93 % (última etapa)

ESI-MS: 568,4 [M+H]<+>

31 Preparación del compuesto III-27

La síntesis del compuestoIII-27se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (2S,4S)-1-boc-4-bromopirrolidina-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 56 mg, 89 % (última etapa)

ESI-MS: 646,3 / 648,3 [M+H]<+>

32 Preparación del compuesto III-28

La síntesis del compuestoIII-28se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-boc-imidazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 45 mg, 86 % (última etapa)

ESI-MS: 565,3 [M+H]<+>

33 Preparación del compuesto III-29

La síntesis del compuestoIII-29se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (S)-1-boc-piperidina-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 108 mg, 94 % (última etapa)

ESI-MS: 582,4 [M+H]<+>

34 Preparación del compuesto III-30

La síntesis del compuestoIII-30se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (R)-1-boc-piperidina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 68 mg, 87 % (última etapa)

ESI-MS: 582,4 [M+H]<+>

35 Preparación del compuesto III-31

La síntesis del compuestoIII-31se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido (R)-4-boc-morfolina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 73 mg, 90 % (última etapa)

ESI-MS: 584,4 [M+H]<+>

36 Preparación del compuesto III-32

La síntesis del compuestoIII-32se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido quinuclidina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 23 mg, 71 % (última etapa)

ESI-MS: 608,4 [M+H]<+>

37 Preparación del compuesto III-33

La síntesis del compuestoIII-33se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando 5-nitroisoftalato de mono-metilo en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 68 mg, 86 % (última etapa)

ESI-MS: 678,3 [M+H]<+>

38 Preparación del compuesto III-34

La síntesis del compuestoIII-34se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 5-nitronicotínico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 54 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 621,3 [M+H]<+>

39 Preparación del compuesto III-35

La síntesis del compuestoIII-35se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 3,5-piridinadicarboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 28 mg, 63 % (última etapa)

ESI-MS: 620,3 [M+H]<+>

40 Preparación del compuesto III-36

La síntesis del compuestoIII-36se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 5-(metoxicarbonil)nicotínico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 48 mg, 77 % (última etapa)

ESI-MS: 634,3 [M+H]<+>

41 Preparación del compuesto III-37

La síntesis del compuestoIII-37se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando N-metil-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 42 mg, 47 % (última etapa)

ESI-MS: 643,4 [M+H]<+>

42 Preparación del compuesto III-38

La síntesis del compuestoIII-38se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 5-hidroxi-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 35 mg, 24 % (última etapa)

ESI-MS: 645,4 [M+H]<+>

43 Preparación del compuesto III-39

La síntesis del compuestoIIII-39se realizó de acuerdo con el compuestoIIII-2, usando 5-fluoro-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 64 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 647,4 [M+H]<+>

44 Preparación del compuesto III-40

La síntesis del compuestoIII-40se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 5-cloro-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 32 mg, 27 % (última etapa)

ESI-MS: 663,3 / 665,3 [M+H]<+>

45 Preparación del compuesto III-41

La síntesis del compuestoIII-41se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 5-bromo-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 41 mg, 57 % (última etapa)

ESI-MS: 707,3 / 709,3 [M+H]<+>

46 Preparación del compuesto III-42

La síntesis del compuestoIII-42se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 5-metil-2-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 51 mg, 47 % (última etapa)

ESI-MS: 643,4 [M+H]<+>

47 Preparación del compuesto III-43

La síntesis del compuestoIII-43se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 2-aminoadamantano-2-carbonitrilo en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 36 mg, 52 % (última etapa)

ESI-MS: 654,4 [M+H]<+>

48 Preparación del compuesto III-44

La síntesis del compuestoIII-44se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 2-metil-2-aminoadamantano-2-carboxilato en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 49 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 687,4 [M+H]<+>

49 Preparación del compuesto III-45

La síntesis del compuestoIII-45se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905). Rendimiento: 214 mg, 77 % (última etapa)

ESI-MS: 629,4 [M+H]<+>

50 Preparación del compuesto III-46

La síntesis del compuestoIII-46se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3,5-dimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 67 mg, 77 % (última etapa)

ESI-MS: 657,4 [M+H]<+>

51 Prepar

La síntesis del compuestoIII-47se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando N-metil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905). Rendimiento: 36 mg, 41 % (última etapa)

ESI-MS: 643,4 [M+H]<+>

52 Preparación del compuesto III-48

La síntesis del compuestoIII-48se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-etil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 78 mg, 54 % (última etapa)

ESI-MS: 657,4 [M+H]<+>

53 Preparación del compuesto III-49

La síntesis del compuestoIII-49se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-trifluorometil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 29 mg, 45 % (última etapa)

ESI-MS: 697,4 [M+H]<+>

54 Preparación del compuesto III-50

La síntesis del compuestoIII-50se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-hidroxi-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 23 mg, 37 % (última etapa)

ESI-MS: 645,4 [M+H]<+>

55 Preparación del compuesto III-51

La síntesis del compuestoIII-51se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-fluoro-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 56 mg, 62 % (última etapa)

ESI-MS: 647,4 [M+H]<+>

56 Preparación del compuesto III-52

La síntesis del compuestoIII-52se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-cloro-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 24 mg, 32 % (última etapa)

ESI-MS: 663,3 / 665,3 [M+H]<+>

57 Preparación del compuesto III-53

La síntesis del compuestoIII-53se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-bromo-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 25 mg, 42 % (última etapa)

ESI-MS: 707,3 / 709,3 [M+H]<+>

58 Preparación del compuesto III-54

La síntesis del compuestoIII-54se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-aminoadamantano-1-carboxilato de metilo en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 38 mg, 52 % (última etapa)

ESI-MS: 687,4 [M+H]<+>

59 Preparación del compuesto III-55

La síntesis del compuestoIII-55se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 4,4-difluoro-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 11 mg, 36 % (última etapa)

ESI-MS: 665,4 [M+H]<+>

60 Preparación del compuesto III-56

La síntesis del compuestoIII-56se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 47 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 643,4 [M+H]<+>

61 Preparación del compuesto III-57

La síntesis del compuestoIII-57se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 1-rimantadina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905). Rendimiento: 23 mg, 35 % (última etapa)

ESI-MS: 657,5 [M+H]<+>

62 Preparación del compuesto III-58

La síntesis del compuestoIII-58se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando (±)-endo-2-norbornilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 36 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 539,4 [M+H]<+>

63 Preparación del compuesto III-59

La síntesis del compuestoIII-59se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (±)-endo-2-norbornilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 56 mg, 69 % (última etapa)

ESI-MS: 589,4 [M+H]<+>

64 Preparación del compuesto III-60

La síntesis del compuestoIII-60se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando (R)-(+)-bornilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 25 mg, 49 % (última etapa)

ESI-MS: 581,5 [M+H]<+>

65 Preparación del compuesto III-61

La síntesis del compuestoIII-61se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (R)-(+)-bornilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 42 mg, 63 % (última etapa)

ESI-MS: 631,5 [M+H]<+>

66 Preparación del compuesto III-62

La síntesis del compuestoIII-62se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando exo-2.aminonorbornano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 56 mg, 64 % (última etapa)

ESI-MS: 539,4 [M+H]<+>

67 Preparación del compuesto III-63

La síntesis del compuestoIII-63se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando exo-2.aminonorbornano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 78 mg, 71 % (última etapa)

ESI-MS: 589,4 [M+H]<+>

68 Preparación del compuesto III-64

La síntesis del compuestoIII-64se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[2.2.1]heptan-1-ilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 27 mg, 52 % (última etapa)

ESI-MS: 589,4 [M+H]<+>

69 Preparación del compuesto III-65

La síntesis del compuestoIII-65se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[2.2.1]heptan-7-ilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 52 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 589,4 [M+H]<+>

70 Preparación del compuesto III-66

La síntesis del compuestoIII-66se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-amina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 36 mg, 54 % (última etapa)

ESI-MS: 587,4 [M+H]<+>

71 Preparación del compuesto III-67

La síntesis del compuestoIII-67se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[2.2.2]oct-2-ilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 42 mg, 51 % (última etapa)

ESI-MS: 603,4 [M+H]<+>

72 Preparación del compuesto III-68

La síntesis del compuestoIII-68se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (R)-(-)-isobornilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 26 mg, 56 % (última etapa)

ESI-MS: 631,5 [M+H]<+>

73 Preparación del compuesto III-69

La síntesis del compuestoIII-69se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (1R,2R,3R,5S)-(−)-isopinocanfeilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 15 mg, 48 % (última etapa)

ESI-MS: 631,5 [M+H]<+>

74 Preparación del compuesto III-70

La síntesis del compuestoIII-70se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (1S,2S,3S,5R)-(+)-isopinocanfeilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 21 mg, 58 % (última etapa)

ESI-MS: 631,5 [M+H]<+>

75 Preparación del compuesto III-71

La síntesis del compuestoIII-71se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (−)-cis-mirtanilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 12 mg, 45 % (última etapa)

ESI-MS: 631,5 [M+H]<+>

76 Preparación del compuesto III-72

La síntesis del compuestoIII-72se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3-amino-4-homoisotwistano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 23 mg, 59 % (última etapa)

ESI-MS: 643,5 [M+H]<+>

77 Preparación del compuesto III-73

La síntesis del compuestoIII-73se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 1-aminodiamantano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 26 mg, 62 % (última etapa)

ESI-MS: 681,5 [M+H]<+>

78 Preparación del compuesto III-74

La síntesis del compuestoIII-74se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 4-aminodiamantano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 17 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 681,5 [M+H]<+>

Esquema III-4

79 Preparación de ZED4684

Se agitaron 2,5 ml (24,3 mmol) de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida y 4,2 ml (1 eq) de fosfito de trietilo a 160 °C durante 8 h. La mezcla se purificó por HPLC.

Rendimiento: 2,50 g, 46 %

ESI-MS: 224,4 [M+H]<+>

80 Preparación de ZED4688

Se disolvieron 500 mg (2,24 mmol) deZED4684en 16 ml de THF. A 0ºC, se añadieron 251 mg (2,24 mmol) de tercbutóxido de potasio. Después de 30 minutos, se añadieron 723 mg (1,87 mmol) del aldehído 2-(bis(tercbutoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato de (S)-terc-butilo (ZED721) en 16 ml de THF y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h antes de apagarse con agua (16 ml, 0 °C). Después de la extracción con EtOAc (2 x 32 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC.

Rendimiento: 659 mg, 77 % ESI-MS: 457,5 [M+H]<+>

81 Preparación de ZED4690

Se disolvieron 659 mg deZED4688(1,44 mmol) en 20 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 10 ml de DMF y 245 µl de DIPEA (2 eq.). Se añadieron 310 mg (1 eq) de N-(terc-butoxicarboniloxi)succinimida y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con cada solución de ácido cítrico (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC.

Rendimiento: 242 mg, 56 %

ESI-MS: 301,5 [M+H]<+>

82 Preparación de ZED4692

Se disolvieron 242 mg (0,81 mmol) deZED4688, 308 mg (1 eq) de HATU y 244 mg (1 eq) de ZED3906 en 10 ml de DMF y 276 µl de DIPEA (2 eq) y se agitaron a 45 °C durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en 50 ml de EtOAc y se lavó dos veces con cada 15 mL de solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC. Rendimiento: 288 mg, 61 % ESI-MS: 584,4 [M+H]<+>

83 Preparación del compuesto III-75

Se disolvieron 1 eratura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 15 ml de DMF y 58 µl de DIPEA (2 eq). Se añadieron 30 mg (1 eq) de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico y 65 mg (1 eq) de HATU y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se purificó por HPLC.

Rendimiento: 78 mg, 71 % ESI-MS: 642,5 [M+H]<+>

84 Preparació

La síntesis del compuestoIII-76se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 70 mg, 69 % (última etapa)

ESI-MS: 592,5 [M+H]<+>

85 Preparación del compuesto III-77

La síntesis del compuestoIII-77se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 3,5-dimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 45 mg, 57 % (última etapa)

ESI-MS: 670,5 [M+H]<+>

Esquema III-5 Nuevo bloque de construcción

86 Preparación del compuest

Se disolvieron 500 mg (3,57 mmol) de 2-hidroxi-3-nitropiridina y 818 mg (1 eq) de 1-(bromometil)adamantano en 10 ml de DMF y 1,24 ml de DIPEA (2 eq) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en 30 ml de EtOAc y se lavó dos veces con cada 10 mL de solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3(10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC.

Rendimiento: 484 mg, 47 % ESI-MS: 289,3 [M+H]<+>

87 Preparación del compues

Se suspendieron 484 mg (1,68 mmol) de ZED4893 en 30 ml de MeOH antes de agregar 50 mg de paladio (10 %) sobre carbón activado (no reducido). La suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente.

Rendimiento: 339 mg, 78 % ESI-MS: 259,4 [M+H]<+>

88 Preparación del compuesto III-78

La síntesis del compuestoIII-78se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usandoZED4894en lugar deZED3906en la etapa 5 (de acuerdo con ZED3907).

Rendimiento: 43 mg, 59 % (última etapa)

ESI-MS: 536,4 [M+H]<+>

89 Preparación del compuesto III-79

La síntesis del compuestoIII-79se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usandoZED4894en lugar deZED3906en la etapa 5 (de acuerdo con ZED3907).

Rendimiento: 56 mg, 69 % (última etapa)

ESI-MS: 586,4 [M+H]<+>

90 Preparación del compuesto III-80

La síntesis del compuestoIII-80se realizó de acuerdo con el compuestoIII-79, usando 3-(bromometil)-1-adamantano en lugar de 1-(bromometil)adamantano (de acuerdo con ZED4893).

Rendimiento: 29 mg, 51 % (última etapa)

ESI-MS: 602,4 [M+H]<+>

91 Preparación del compuesto III-81

La síntesis del compuestoIII-81se realizó de acuerdo con el compuestoIII-79, usando 1-bromo-3-(bromometil)adamantano en lugar de 1-(bromometil)adamantano (de acuerdo con ZED4893).

Rendimiento: 37 mg, 61 % (última etapa)

ESI-MS: 664,3 / 666,3 [M+H]<+>

92 Preparación del compuesto III-82

La síntesis del compuestoIII-82se realizó de acuerdo con el compuestoIII-79, usando 2-(bromometil)adamantano en lugar de 1-(bromometil)adamantano (de acuerdo con ZED4893).

Rendimiento: 58 mg, 77 % (última etapa)

ESI-MS: 586,4 [M+H]<+>

93 Preparación del compuesto III-83

La síntesis del compuestoIII-83se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido nicotínico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 59 mg, 79 % (última etapa)

ESI-MS: 576,4 [M+H]<+>

94 Preparación del compuesto III-84

La síntesis del compuestoIII-84se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido isonicotínico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 73 mg, 85 % (última etapa)

ESI-MS: 576,4 [M+H]<+>

95 Preparación del compuesto III-85

La síntesis del compuestoIII-85se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido piridazina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 54 mg, 78 % (última etapa)

ESI-MS: 577,4 [M+H]<+>

96 Preparación del compuesto III-86

La síntesis del compuestoIII-86se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido piridazina-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 47 mg, 82 % (última etapa)

ESI-MS: 577,4 [M+H]<+>

97 Preparación del compuesto III-87

La síntesis del compuestoIII-87se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando 1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 117 mg, 78 % (última etapa)

ESI-MS: 579,5 [M+H]<+>

98 Preparación del compuesto III-88

La síntesis del compuestoIII-88se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando 3,5-dimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 132 mg, 83 % (última etapa)

ESI-MS: 607,5 [M+H]<+>

99 Preparación del compuesto III-89

La síntesis del compuestoIII-89se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (carbetoxietiliden)trifenilfosforano en lugar de (carbometoximetilen)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755).

Rendimiento: 57 mg, 85 % (última etapa)

ESI-MS: 643,5 [M+H]<+>

100 Preparación del compuesto III-90

La síntesis del compuestoIII-90se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (metanosulfonilmetil)fosfonato de dietilo en lugar de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755).

Rendimiento: 79 mg, 72 % (última etapa)

ESI-MS: 649,4 [M+H]<+>

101 Preparación del compuesto III-91

La síntesis del compuestoIII-91se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 41 mg, 69 % (última etapa)

ESI-MS: 621,5 [M+H]<+>

102 Preparación del compuesto III-92

La síntesis del compuestoIII-92se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 67 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 671,5 [M+H]<+>

103 Preparación del compuesto III-93

La síntesis del compuestoIII-93se realizó de acuerdo con el compuestoIII-22, usando 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 34 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 622,5 [M+H]<+>

104 Preparación del compuesto III-94

La síntesis del compuestoIII-94se realizó de acuerdo con el compuestoIII-13, usando 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 69 mg, 88 % (última etapa)

ESI-MS: 691,3 / 693,3 [M+H]<+>

105 Preparación del compuesto III-95

La síntesis del compuestoIII-95se realizó de acuerdo con el compuestoIII-14, usando 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 35 mg, 64 % (última etapa)

ESI-MS: 706,4 [M+H]<+>

106 Preparación del compuesto III-96

La síntesis del compuestoIII-96se realizó de acuerdo con el compuestoIII-22, usando exo-2.aminonorbornano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 24 mg, 64 % (última etapa)

ESI-MS: 540,4 [M+H]<+>

107 Preparación del compuesto III-97

La síntesis del compuestoIII-97se realizó de acuerdo con el compuestoIII-13, usando exo-2.aminonorbornano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 78 mg, 84 % (última etapa)

ESI-MS: 609,3 / 611,3 [M+H]<+>

108 Preparación de

La síntesis del compuestoIII-98se realizó de acuerdo con el compuestoIII-14, usando exo-2.aminonorbornano en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905).

Rendimiento: 48 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 624,3 [M+H]<+>

109 Preparació

La síntesis del compuestoIII-99se realizó de acuerdo con el compuestoIII-89, usando ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 68 mg, 79 % (última etapa)

ESI-MS: 593,5 [M+H]<+>

110 Preparación del compuesto III-100

La síntesis del compuestoIII-100se realizó de acuerdo con el compuestoIII-90, usando ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 46 mg, 73 % (última etapa)

ESI-MS: 599,4 [M+H]<+>

111 Preparación del compuesto III-101

La síntesis del compuestoIII-101se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 28 mg, 63 % (última etapa)

ESI-MS: 566,4 [M+H]<+>

112 Preparación del compuesto III-102

La síntesis del compuestoIII-102se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 37 mg, 70 % (última etapa)

ESI-MS: 566,4 [M+H]<+>

113 Preparación del compuesto III-103

La síntesis del compuestoIII-103se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 52 mg, 76 % (última etapa)

ESI-MS: 580,4 [M+H]<+>

114 Preparación del compuesto III-104

La síntesis del compuestoIII-104se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 31 mg, 59 % (última etapa)

ESI-MS: 566,4 [M+H]<+>

115 Preparación del compuesto III-105

La síntesis del compuestoIII-105se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 42 mg, 72 % (última etapa)

ESI-MS: 580,4 [M+H]<+>

116 Preparación del compuesto III-106

La síntesis del compuestoIII-106se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido benzofuran-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 56 mg, 77 % (última etapa)

ESI-MS: 615,4 [M+H]<+>

117 Preparación del compuesto III-107

La síntesis del compuestoIII-107se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 61 mg, 82 % (última etapa)

ESI-MS: 631,4 [M+H]<+>

118 Preparación del compuesto III-108

La síntesis del compuestoIII-108se realizó de acuerdo con el compuestoIII-91, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 25 mg, 43 % (última etapa)

ESI-MS: 639,4 [M+H]<+>

119 Preparación del compuesto III-109

La síntesis del compuestoIII-109se realizó de acuerdo con el compuestoIII-91, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 39 mg, 62 % (última etapa)

ESI-MS: 621,5 [M+H]<+>

120 Preparación del compuesto III-110

La síntesis del compuestoIII-110se realizó de acuerdo con el compuestoIII-62, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 19 mg, 36 % (última etapa)

ESI-MS: 557,4 [M+H]<+>

121 Preparación del compuesto III-111

La síntesis del compuestoIII-111se realizó de acuerdo con el compuestoIII-62, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 32 mg, 69 % (última etapa)

ESI-MS: 539,4 [M+H]<+>

122 Preparación del compuesto III-112

La síntesis del compuestoIII-112se realizó de acuerdo con el compuestoIII-46, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 24 mg, 43 % (última etapa)

ESI-MS: 625,4 [M+H]<+>

123 Preparación del compuesto III-113

La síntesis del compuestoIII-113se realizó de acuerdo con el compuestoIII-46, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 31 mg, 56 % (última etapa)

ESI-MS: 607,5 [M+H]<+>

124 Preparación del compuesto III-114

La síntesis del compuestoIII-114se realizó de acuerdo con el compuestoIII-46, usando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 14 mg, 42 % (última etapa)

ESI-MS: 608,5 [M+H]<+>

125 Preparación del compuesto III-115

La síntesis del compuestoIII-115se realizó de acuerdo con el compuestoIII-58, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 26 mg, 48 % (última etapa)

ESI-MS: 557,4 [M+H]<+>

126 Preparación del compuesto III-116

La síntesis del compuestoIII-116se realizó de acuerdo con el compuestoIII-58, usando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 20 mg, 39 % (última etapa)

ESI-MS: 540,4 [M+H]<+>

127 Preparación del compuesto III-117

La síntesis del compuestoIII-117se realizó de acuerdo con el compuestoIII-58, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 23 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 539,4 [M+H]<+>

128 Preparación del compuesto III-118

La síntesis del compuestoIII-118se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 31 mg, 49 % (última etapa)

ESI-MS: 597,4 [M+H]<+>

129 Preparación del compuesto III-119

La síntesis del compuestoIII-119se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 39 mg, 62 % (última etapa)

ESI-MS: 579,4 [M+H]<+>

130 Preparación del compuesto III-120

La síntesis del compuestoIII-120se realizó de acuerdo con el compuestoIII-60, usando ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 12 mg, 33 % (última etapa)

ESI-MS: 631,4 [M+H]<+>

131 Preparación del compuesto III-121

La síntesis del compuestoIII-121se realizó de acuerdo con el compuestoIII-60, usando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 15 mg, 29 % (última etapa)

ESI-MS: 582,5 [M+H]<+>

132 Preparación del compuesto III-122

La síntesis del compuestoIII-122se realizó de acuerdo con el compuestoIII-60, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 23 mg, 46 % (última etapa)

ESI-MS: 581,5 [M+H]<+>

133 Preparación del compuesto III-123

La síntesis del compuestoIII-123se realizó de acuerdo con el compuestoIII-46, usando ácido 4-metil-2-(trfluorometil)tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 35 mg, 71 % (última etapa)

ESI-MS: 692,4 [M+H]<+>

134 Preparación del compuesto III-124

La síntesis del compuestoIII-124se realizó de acuerdo con el compuestoIII-46, usando ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 52 mg, 78 % (última etapa)

ESI-MS: 677,4 / 679,4 [M+H]<+>

135 Preparación del compuesto III-125

La síntesis del compuestoIII-125se realizó de acuerdo con el compuestoIII-58, usando ácido 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 34 mg, 67 % (última etapa)

ESI-MS: 624,4 [M+H]<+>

136 Preparación del compuesto III-126

La síntesis del compuestoIII-126se realizó de acuerdo con el compuestoIII-58, usando ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 56 mg, 74 % (última etapa)

ESI-MS: 609,3 / 611,3 [M+H]<+>

137 Preparación del compuesto III-127

La síntesis del compuestoIII-127se realizó de acuerdo con el compuestoIII-60, usando ácido 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 27 mg, 46 % (última etapa)

ESI-MS: 666,4 [M+H]<+>

138 Preparación del compuesto III-128

La síntesis del compuestoIII-128se realizó de acuerdo con el compuestoIII-60, usando ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 76 mg, 70 % (última etapa)

ESI-MS: 651,3 / 653,3 [M+H]<+>

139 Preparación del compuesto III-129

La síntesis del compuestoIII-129se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 56 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 579,4 [M+H]<+>

140 Preparación del compuesto III-130

La síntesis del compuestoIII-130se realizó de acuerdo con el compuestoIII-1, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 73 mg, 78 % (última etapa)

ESI-MS: 579,4 [M+H]<+>

141 Preparación del compuesto III-131

La síntesis del compuestoIII-131se realizó de acuerdo con el compuestoIII-79, usando 1-(2-bromoetil)adamantano en lugar de 1-(bromometil)adamantano (de acuerdo con ZED4893) y ácido 5-terc-butil-1H-pirrol-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 18 mg, 42 % (última etapa)

ESI-MS: 591,5 [M+H]<+>

142 Preparación del compuesto III-132

La síntesis del compuestoIII-132se realizó de acuerdo con el compuestoIII-79, usando 1-(3-bromopropil)adamantano en lugar de 1-(bromometil)adamantano (de acuerdo con ZED4893) y ácido 4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 13 mg, 36 % (última etapa)

ESI-MS: 588,5 [M+H]<+>

143 Preparación del compuesto III-133

La síntesis del compuestoIII-133se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, utilizando ácido 3-cloropropiónico en lugar de ácido cloroacético (de acuerdo con ZED1657) y ácido 5-metoxioxazol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 46 mg, 72 % (última etapa)

ESI-MS: 610,4 [M+H]<+>

144 Preparación del compuesto III-134

La síntesis del compuestoIII-134se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[2.1.1]hexan-1-amina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 2-isopropiloxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 52 mg, 70 % (última etapa)

ESI-MS: 554,4 [M+H]<+>

145 Preparación del compuesto III-135

La síntesis del compuestoIII-135se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando biciclo[3.2.1]octan-8-amina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 41 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 568,4 [M+H]<+>

146 Preparación del compuesto III-136

La síntesis del compuestoIII-136se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando ácido 4-aminoadamantano-1-carboxílico en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 4-metilpirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 16 mg, 34 % (última etapa)

ESI-MS: 635,4 [M+H]<+>

147 Preparación del compuesto III-137

La síntesis del compuestoIII-137se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 4-aminoadamantano-N,N-dimetil-1-carboxamida en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 38 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 646,5 [M+H]<+>

148 Preparación del compuesto III-138

La síntesis del compuestoIII-138se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando N,N-dietilcloroacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 2-acetiloxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 25 mg, 63 % (última etapa)

ESI-MS: 581,4 [M+H]<+>

149 Preparación del compuesto III-139

La síntesis del compuestoIII-139se realizó de acuerdo con el compuestoIII-138, usando ácido 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico en lugar de ácido 2-acetiloxazol-4-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 16 mg, 54 % (última etapa)

ESI-MS: 582,5 [M+H]<+>

150 Preparación del compuesto III-140

La síntesis del compuestoIII-140se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-isopropilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1H-indol-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 36 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 573,4 [M+H]<+>

151 Preparación del compuesto III-141

La síntesis del compuestoIII-141se realizó de acuerdo con el compuestoIII-140, usando ácido 6-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1H-indol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 29 mg, 54 % (última etapa)

ESI-MS: 594,4 [M+H]<+>

152 Preparación del compuesto III-142

La síntesis del compuestoIII-142se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-pentilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1,3-benzotiazol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 42 mg, 65 % (última etapa)

ESI-MS: 619,4 [M+H]<+>

153 Pre aración del com uesto III-143

La síntesis del compuestoIII-143se realizó de acuerdo con el compuestoIII-142, usando ácido imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-carboxílico en lugar de ácido 1,3-benzotiazol-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 23 mg, 59 % (última etapa)

ESI-MS: 608,4 [M+H]<+>

154 Preparación del compuesto III-144

La síntesis del compuestoIII-144se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-isopropilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 4-hidroxi-6-(trifluorometoxi)quinolina-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 12 mg, 36 % (última etapa)

ESI-MS: 683,4 [M+H]<+>

155 Preparación del compuesto III-145

La síntesis del compuestoIII-145se realizó de acuerdo con el compuestoIII-144, usando ácido 3-cinolincarboxílico en lugar de ácido 4-hidroxi-6-(trifluorometoxi)quinolin-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 32 mg, 66 % (última etapa)

ESI-MS: 584,4 [M+H]<+>

156 Preparación del compuesto III-146

La síntesis del compuestoIII-146se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-ciclopentilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 2-metil-1,8-naftiridina-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 28 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 626,5 [M+H]<+>

157 Preparación del compuesto III-147

La síntesis del compuestoIII-147se realizó de acuerdo con el compuestoIII-146, usando ácido 3-etil-1-benzofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 2-metil-1,8-naftiridin-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 54 mg, 72 % (última etapa)

ESI-MS: 628,5 [M+H]<+>

158 Preparación del compuesto III-148

La síntesis del compuestoIII-148se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-ciclohexilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1-etil-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 62 mg, 67 % (última etapa)

ESI-MS: 641,5 [M+H]<+>

159 Preparación del compuesto III-149

La síntesis del compuestoIII-149se realizó de acuerdo con el compuestoIII-148, usando ácido N-Boc-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-carboxílico en lugar de ácido 1-etil-1H-indol-2-carboxílico en la última etapa. El producto final se obtuvo mediante desprotección (DCM/TFA) como se describe anteriormente y se purificó mediante HPLC.

Rendimiento: 24 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 629,5 [M+H]<+>

160 Preparación del compuesto III-150

La síntesis del compuestoIII-150se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando N-alil-2-cloroacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1,6-naftiridina-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 26 mg, 52 % (última etapa)

ESI-MS: 584,4 [M+H]<+>

161 Preparación del compuesto III-151

La síntesis del compuestoIII-151se realizó de acuerdo con el compuestoIII-150, usando ácido 2,6-naftiridina-1-carboxílico en lugar de ácido 1,6-naftiridina-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 29 mg, 55 % (última etapa)

ESI-MS: 584,4 [M+H]<+>

162 Preparación del compuesto III-152

La síntesis del compuestoIII-152se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando 2-cloro-N-pentilacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 5-bromo-2-metilfuran-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 43 mg, 75 % (última etapa)

ESI-MS: 650,3 / 652,3 [M+H]<+>

163 Preparación del compuesto III-153

La síntesis del compuestoIII-153se realizó de acuerdo con el compuestoIII-152, usando ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico en lugar de ácido 5-bromo-2-metilfuran-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 57 mg, 82 % (última etapa)

ESI-MS: 586,4 [M+H]<+>

164 Preparación del compuesto III-154

La síntesis del compuestoIII-154se realizó de acuerdo con el compuestoIII-75, usando N-bencil-2-cloroacetamida en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (de acuerdo con ZED4684) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 2,5-diclorotiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 22 mg, 46 % (última etapa)

ESI-MS: 657,2 / 659,2 [M+H]<+>

165 Preparación del compuesto III-155

La síntesis del compuestoIII-155se realizó de acuerdo con el compuestoIII-154, usando ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorotiazol-4-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 42 mg, 73 % (última etapa)

ESI-MS: 667,2 / 669,2 [M+H]<+>

166 Preparación del compuesto III-156

La síntesis del compuestoIII-156se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (benciloxicarbonilmetileno)trifenilfosforano en lugar de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2. (de acuerdo con ZED3905) y ácido 4-metil-2-feniltiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 26 mg, 72 % (última etapa)

ESI-MS: 680,4 [M+H]<+>

167 Preparación del compuesto III-157

La síntesis del compuestoIII-157se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (benzoilmetieno)trifenilfosforano en lugar de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755) y 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2. (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 39 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 557,4 [M+H]<+>

168 Preparación del compuesto III-158

La síntesis del compuestoIII-158se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (isopropiloxicarbonilmetileno)trifenilfosforano en lugar de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755) y biciclo[2.1.1]hexan -1-amina en lugar de 2-adamantanamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 11 mg, 44 % (última etapa)

ESI-MS: 540,4 [M+H]<+>

169 Preparación del compuesto III-159

La síntesis del compuestoIII-159se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando (acetilmetileno)trifenilfosforano en lugar de (carbometoximetileno)trifenilfosforano (de acuerdo con ZED755) y biciclo[3.2.1]octan-8-amina en la etapa 2. (de acuerdo con ZED3905) y ácido 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 26 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 538,4 [M+H]<+>

170 Preparación del compuesto III-160

La síntesis del compuestoIII-160se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando 1-biciclo[1.1.1]pentilamina en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 4-Boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa antes de ser desprotegido por TFA.

Rendimiento: 42 mg, 61 % (última etapa)

ESI-MS: 514,4 [M+H]<+>

171 Preparación del compuesto III-161

La síntesis del compuestoIII-161se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 6-(dimetilamino)benzofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 4-Boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa. Rendimiento: 24 mg, 58 % (última etapa)

ESI-MS: 590,4 [M+H]<+>

172 Preparación del compuesto III-162

La síntesis del compuestoIII-162se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 2-acetilamino-5-tiazolocarboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 33 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 571,3 [M+H]<+>

173 Preparación del compuesto III-163

La síntesis del compuestoIII-163se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 5-carbamoil-1H-pirrol-3-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 41 mg, 62 % (última etapa)

ESI-MS: 539,4 [M+H]<+>

174 Preparación del compuesto III-164

La síntesis del compuestoIII-164se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, utilizando 1-acetilamino-4-aminoadamantano en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 5-sulfamoilfuran-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 35 mg, 58 % (última etapa)

ESI-MS: 701,4 [M+H]<+>

175 Preparación del compuesto III-165

La síntesis del compuestoIII-165se realizó de acuerdo con el compuestoIII-164, usando ácido benzofuran-5-carboxílico en lugar de ácido 5-sulfamoilfuran-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 53 mg, 61 % (última etapa)

ESI-MS: 672,5 [M+H]<+>

176 Preparación del compuesto III-166

La síntesis del compuestoIII-166se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, utilizando 4-aminoadamantano-1-carboxamida en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido benzofuran-6-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 43 mg, 66 % (última etapa)

ESI-MS: 658,4 [M+H]<+>

177 Preparación del compuesto III-167

La síntesis del compuestoIII-167se realizó de acuerdo con el compuestoIII-166, usando ácido 3-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido benzofuran-6-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 28 mg, 49 % (última etapa)

ESI-MS: 664,5 [M+H]<+>

178 Preparación del compuesto III-168

La síntesis del compuestoIII-168se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 55 mg, 68 % (última etapa)

ESI-MS: 513,4 [M+H]<+>

179 Preparación del compuesto III-169

La síntesis del compuestoIII-169se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 38 mg, 53 % (última etapa)

ESI-MS: 515,3 [M+H]<+>

180 Preparación del compuesto III-170

La síntesis del compuestoIII-170se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 1,2,4-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 25 mg, 46 % (última etapa)

ESI-MS: 515,3 [M+H]<+>

181 Preparación del compuesto III-171

La síntesis del compuestoIII-171se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 36 mg, 57 % (última etapa)

ESI-MS: 515,3 [M+H]<+>

182 Preparación del compuesto III-172

La síntesis del compuestoIII-172se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 4-ciclopropil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 57 mg, 71 % (última etapa)

ESI-MS: 555,3 [M+H]<+>

183 Preparación del compuesto III-173

La síntesis del compuestoIII-173se realizó de acuerdo con el compuestoIII-160, usando ácido 1,2,5-tiadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 4-boc-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 23 mg, 42 % (última etapa)

ESI-MS: 515,3 [M+H]<+>

184 Preparación del compuesto III-174

La síntesis del compuestoIII-174se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, utilizando 1-acetilamino-4-aminoadamantano en la etapa 2 (de acuerdo con ZED3905) y ácido 4-(hidroximetil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-metilbenzo[b]furan-2-carboxílico en la última etapa.

Rendimiento: 15 mg, 34 % (última etapa)

ESI-MS: 723,4 [M+H]<+>

185 Preparación del compuesto III-175

La síntesis del compuestoIII-175se realizó de acuerdo con el compuestoIII-2, usando ácido 4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en la última etapa antes de que TFA escindiera el grupo protector tetrahidropiranilo (Thp).

Rendimiento: 23 mg, 42 % (última etapa)

ESI-MS: 613,4 [M+H]<+>

Ejemplos biológicos

Ejemplo B-1. Efecto inhibidor de los compuestos de acuerdo con la invención

Ensayo de transglutaminasa

Para la determinación de la potencia de los inhibidores contra la transglutaminasa tisular, se midió la incorporación de dansilcadaverina en dimetilcaseína (producto Zedira T036, Lorandet al., Anal Biochem, 1971, 44:221-31) usando transglutaminasa 2 humana recombinante (producto Zedira T022).

La transglutaminasa tisular se diluye en tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4). La concentración final de TG2 en el ensayo es 10 nM.

Se prepara una solución madre de inhibidor 10 mM en DMSO, y a partir de ésta se prepara una serie de diluciones en serie de 1:2 también en DMSO. Cada una de las diluciones iniciales se diluye posteriormente 1:50 veces con tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para producir las diluciones de trabajo finales que contienen DMSO al 2 % (v/v). Se añaden 15 µl de dilución de trabajo del inhibidor por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Como control, se añaden por pocillo 15 µl de una solución de DMSO al 2 % (v/v) preparada utilizando el tampón mencionado anteriormente.

Inmediatamente antes de comenzar el ensayo, se añaden 600 µl de solución de trabajo de transglutaminasa a 11,4 ml de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl210 mM, glutatión 10 mM, glicerol al 2,5 %, dansilcadaverina 16,7 µM, N,N-dimetilcaseína 4 µM, NaCl 200 mM, pH = 8,0). Se añaden 285 µl de esta mezcla de reacción por pocillo que contiene el inhibidor.

El aumento de la fluorescencia se mide usando λex= 330 nm y λem= 500 nm a 37 °C durante 30 min. Se calcula una pendiente del aumento de la fluorescencia entre 20 y 30 min para la determinación del valor IC50(concentración de inhibidor a la que se bloquea el 50 % de la actividad inicial).

El análisis de la actividad enzimática se realiza al calcular la pendiente del aumento de la intensidad de la fluorescencia. Los valores de IC50se calculan al representar gráficamente la actividad enzimática (como porcentaje del control que contiene DMSO al 2 % en lugar de inhibidor) frente a la concentración de inhibidor. La IC50se define como la concentración del inhibidor que bloquea el 50 % de la actividad enzimática inicial.

La actividad inhibidora de los compuestos inventivos con respecto a la transglutaminasa tisular (TG2) se muestra en la siguiente tabla 1 usando valores de IC50.

Tabla 1. eficacia de los inhibidores irreversibles de TG2

Ref.2 (ZED1227)

Ref.3 (A8, ZED1047) Ref.5

Ejemplo B-2. Valores logD de los compuestos inventivos

Para clasificar los compuestos inventivos de acuerdo con su lipofilicidad, se determinaron los valores LogD (coeficiente de distribución) mediante el método conocido del matraz agitado, al medir la proporción de un compuesto entre un octanol y una solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4) mediante HPLC.

El LogD depende del pH y es un "predictor" de las propiedades in vivo. LogD combina lipofilicidad (propiedad estructural intrínseca de la molécula, logP) e ionizabilidad (pKa).

Los compuestos con una lipofilicidad moderada (valores LogD de 0 a 3) suelen tener ventaja para la absorción oral, al encontrarse en equilibrio entre solubilidad y permeabilidad. Sin embargo, una formulación sofisticada de un compuesto podría mejorar la biodisponibilidad oral de compuestos altamente lipófilos.

Tabla 2. valores logD de inhibidores irreversibles de TG2

Ejemplo B-3. Ensayo de permeabilidad Caco-2 de los compuestos inventivos

Los coeficientes de permeabilidad (valores de Papp) se obtuvieron de estudios de barrera Caco-2 que predicen la biodisponibilidad oral/intestinal de los compuestos probados. Los ensayos se realizaron utilizando kits listos para usar CacoReady<TM>de ReadyCell de acuerdo con el protocolo del fabricante.

Se considera que los compuestos con valores de Pappsuperiores a 1x10<-6>cm/s se clasifican como permeables mientras que los compuestos con valores de Pappinferiores a 1x10<-6>cm/s se clasifican como no permeables.

Tabla 3. Ensayo de permeabilidad de Caco2 de inhibidores irreversibles de TG2

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):

donde Lrepresenta –L1– o –L1-L2–; y preferentemente –L1-L2–; L1representa –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, o –CH2CH2CO–; L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, –NRN1CH2CH2–, o –NRN1CH(CH3)–; R1representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9–R14,RN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13; R3representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo, diamantilo hexametilentetraminilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están sustituidos por uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe; Ra,Rb,Rc,Rd, yRerepresentan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, – CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, – CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, – NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, o –NHSO2CH2CF3; R4representa –R5, –OR5o –NR6R7; R5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, o –CH2CH2OCH2CH3; R6yR7representan independientemente entre sí –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, – CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2– ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, – CH2CH2NHCH3, o –CH2CH2N(CH3)2,

R8,R9,R10,R11,R12,R13, yR14representan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, -CN, –NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, – COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC– CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, – CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH -ciclo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, – CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, – SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH -ciclo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, – NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH -CH3, -C≡CH, -C≡C -CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O -Ph, -O -CH2-Ph,

oR8yR9oR9yR10pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros:

oR12yR13oR13yR14pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros;

RNrepresenta –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, - -CH(CH3) C2H5,- C(CH3)3, -ciclo-C3H5, - ciclo-C4H7, - ciclo-C5H9, - -CH2-ciclo C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, - CH2Br, - CH2I, - -CH2CH2F, - -CH2CHF2, - -CH2CF3, - -CH2CH2Cl, - - CH2-CH2Br, - CH2-CH2I, - CH2CH=CH2, -CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, - -CO -ciclo C3H5, - -CO ciclo-C4H7, - -CO ciclo-C5H9, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, – SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2-ciclo -C3H5, o –SO2C(CH3)3; RN1representa –H, –CH3, o –CH2CH3; o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (I):

donde Lrepresenta –L1– o –L1-L2–; y preferentemente –L1-L2–; L1representa –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, o –CH2CH2CO–; L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, –NRN1CH2CH2–, o –NRN1CH(CH3)–; R1representa

R2representa

R3representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo, diamantilo o hexametilentetraminilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos por uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe; Ra,Rb,Rc,Rd, yRerepresentan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, – CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, – NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, o –NHSO2CH2CF3; R4representa –R5, –OR5o –NR6R7; R5representa –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, – CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, – ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, – CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, o –CH2CH2OCH2CH3; R6yR7representan independientemente entre sí –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, – CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, – CH2–ciclo-C3H5, –CH2–ciclo-C4H7, –CH2–ciclo-C5H9, –CH2–ciclo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, – CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –NR6R7representa R8,R9,R10,R11,R12,R13, yR14representan independientemente entre sí –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, -CN, –NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5,-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, –CHO, –COCH3, – COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, – COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, – N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, – NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH -ciclo-C3H5, – CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2,

oR8yR9oR9yR10pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros:

o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde: R1representa

R2representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9–R14, yRN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13 ,yR5–R14yRNtienen los significados como se define en la reivindicación 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dondeR2representa

donde los residuos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentesR9-R14,RN; y preferiblemente con 1 a 3 de los sustituyentesR11–R13y los sustituyentesR9–R14, yRNtienen los significados como se define en la reivindicación 1.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, donde R1representa

L1representa –CH2-, o –CH2CO–; L2representa un enlace, –NRN1–, –NRN1CH2–, o –NRN1CH(CH3)–; R3representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo, o diamantilo y los residuos antes mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están sustituidos por uno o más deRa,Rb,Rc,Rd, yRe; yR5,R6,R7,Ra,Rb,Rc,Rd,ReyRN1tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 – 5, donde el compuesto tiene una cualquiera de las fórmulas (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), y (XI-a) – (XI-d):

yR2,R3,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,Ra,Rb,Rc,RdyL2tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 – 6, dondeR2representa
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 – 7, dondeR3representa
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 como ingrediente activo, junto con al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 para uso en medicina.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, enfermedades vasculares, enfermedades fibróticas, enfermedades hepáticas, enfermedades hepáticas colestásicas, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos de la piel.
13. Compuesto para uso, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias comprenden esclerosis múltiple, enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq (dermatitis herpetiforme), ataxia por gluten, neuropatía por gluten, diabetes, artritis reumatoide, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y gingivitis; donde las enfermedades vasculares comprenden aterosclerosis, trombosis, rigidez vascular; donde las enfermedades fibróticas afectan el pulmón, el riñón, el hígado, la piel o el intestino como fibrosis quística, fibrosis renal y nefropatía diabética, fibrosis intestinal, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática; donde las enfermedades hepáticas comprenden hepatitis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cirrosis hepática, hepatitis autoinmune o inflamación del hígado; donde las enfermedades hepáticas colestásicas comprenden colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria; donde el cáncer comprende glioblastoma, melanoma, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, meningioma y cáncer de mama, donde las enfermedades neurodegenerativas comprenden enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer, donde las enfermedades oculares comprenden glaucoma, cataratas, degeneración macular o uveítis; y donde los trastornos de la piel comprenden acné, psoriasis, cicatrices y envejecimiento de la piel.
14. Compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13 en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad celíaca.
15. Un método para producir el compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: Etapa 1C: proporcionar un compuesto

Etapa 2C: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4ccon un compuesto5

para obtener un compuesto6c

Etapa 3C: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7c

Etapa 4C: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7ccon un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Ic)

dondeL, R2, R3, R5tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1, y PG<3>es un grupo protector amino; o un método para producir el compuesto de fórmula (Id) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: Etapa 1D: proporcionar un compuesto

Etapa 2D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4dcon un compuesto5

para obtener un compuesto6d

Etapa 3D: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7d

Etapa 4D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7dcon un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Id)

dondeL,R2,R3,R6,R7tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Id), y PG<3>es un grupo protector amino; o un método para producir el compuesto de fórmula (Ie) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: Etapa 1E: proporcionar un compuesto4e

Etapa 2E: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto4econ un compuesto5

para obtener un compuesto6e

Etapa 3E: desproteger un grupo protector amino PG<3>para obtener un compuesto7e

Etapa 4E: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto7econ un ácido carboxílico (R2-CO2H8) para producir el compuesto de fórmula (Ie)

dondeL,R2,R3,R5tienen los mismos significados como se definen anteriormente en la fórmula (Ie), y PG<3>es un grupo protector amino.