RS66209B1

RS66209B1 - Inhibitori transglutaminaza

Info

Publication number: RS66209B1
Application number: RS20241297A
Authority: RS
Inventors: Ralf Pasternack; Christian Büchold; Martin Hils; Martin Stieler; Uwe Gerlach
Original assignee: Zedira Gmbh
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2022-06-30
Publication date: 2024-12-31
Also published as: LT4192812T; AU2022301517A1; JP2024528557A; IL309077A; PL4192812T3; MX2023015096A; HUE069300T2; ES2994247T3; EP4192812B1; ECSP24007534A; CN117561240A; PE20240892A1; SI4192812T1; KR20240035404A; DK4192812T3; CO2024000832A2; CL2023003951A1; WO2023275333A1; EP4192812A1; US20240317708A1

Description

Inhibitori transglutaminaza

Opis

Pronalazak se odnosi na nove inhibitore transglutaminaza, naročito transglutaminaze 2, postupke za njihovu sintezu i na njihovu upotrebu za profilaksu i lečenje bolesti povezanih sa transglutaminazama, naročito transglutaminazom 2. Bilo koje pozivanje u opisu na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za upotrebu upostupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

Osnova pronalaska

Transglutaminaze su deo klase transferaza i prema EC nomenklaturi one su ispravno označene kao “protein-glutamin: amin γ-glutamil transferaze” (EC 2.3.2.13). One vezuju εamino grupu aminokiseline lizina i γ-glutamil grupu aminokiseline glutamina formirajući izopeptidnu vezu dok se oslobađa amonijak. U odsustvu pogodnih amina i/ili pod određenim uslovima, deamidacija glutamina može da se javi rezultujući u odgovarajućoj glutaminskoj kiselini.

Dodatno, transglutaminaze imaju važnu ulogu u mnogim terapeutskim oblastima kao što su kardiovaskularne bolesti (tromboza i ateroskleroza), autoimune bolesti (celijačna bolest, Duhring-Brocq-bolest, glutenska ataksija), neurodegenerativne bolesti (Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest), dermatološke bolesti (ihtioza, psorijaza, akne) kao i u zarastanju rana i inflamatornim bolestima (npr. tkivna fibroza) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279 - 292).

Celijačna bolest, glutenska intolerancija, međutim, je jedna od najvažnijih indikacija. Celijačna bolest je okarakterisana hroničnom inflamacijom mukoze tankog creva. Kod podložnih pacijenata, crevni epitel je uzastopno uništavan posle ingestije hrane koja sadrži gluten rezultujući u smanjenoj apsorpciji hranljivih sastojaka što ponovo ima veliki uticaj na pacijente pogođene i na primer je povezano sa simptomima kao što su gubitak telesne težine, anemija, dijareja, mučnina, povraćanje, gubitak appetita i umor. Zbog ovih nalaza, postoji velika potreba za razvojem leka za lečenje celijačne bolesti kao i drugih bolesti povezanih sa tkivnom transglutaminazom (transglutaminazom 2, TG2, tTG). Tkivna transglutaminaza je centralni element u toku patogeneze. Endogeni enzim katalizuje deamidaciju glutena/gliadina u mukozi tankog creva i na taj način pokreće inflamatorni odgovor. Prema tome inhibitori tkivne transglutaminaze su pogodni da se koriste kao aktivna sredstva za lečenje.

Sledeća veoma važna grupa indikacija za inhibitore tkivne transglutaminaze su fibrotični poremećaji. Fibrotični poremećaji su okarakterisani akumulacijom unakrsno-vezanih proteina ekstracelularnog matriksa. Dijabetička nefropatija, cistična fibroza, idiopatska plućna fibroza, fibroza bubrega kao i fibroza jetre pripadaju najvažnijim fibrotičnim poremećajima za koja će se koristiti otkrivena jedinjenja.

US 9,434,763 B2 opisuje derivate piridinona koji imaju bojevu glavu koja sadrži najmanje jednu svostruku vezu sa supstituisanim akceptorom, kao što je Michael System, ireverzibilni inhibitori transglutaminaze. Alkilacetamido i arilacetamido piridinoni su pokazali inhibitornu aktivnost u vezi tkivne transglutaminaze TG2 u nanomolarnom opsegu (IC50).

Tse et al. (J. Med. Chem.2020, 63, 11585−11601) opisuju zamenu fenil ostataka neklasičnim bioizosterima, kao što su kuban i biciklo[1.1.1]pentan (BCP), u anti-malarijskim triazolopirazin jedinjenjima da bi se promenila rastvorljivost jedinjenja i metabolička stabilnost jedinjenja. Autori dalje procenjuju in vitro antiplazmodijalnu aktivnost bioizosterno modifikovanih triazolopirazina protiv 3D7 soja P. falciparum. Zamena fenila bioizosterno zasićenim heterocikličnim ostacima je rezultovala u potpunom gubitku aktivnosti. Adamantil ostaci kao i drugi derivati u kavezu ugljovodonika dovode do potencije do 2−9 puta niže od odgovarajućih fenil triazolopirazin jedinjenja. Nasuprot tome, više potencije su postignute zamenom fenila sa klozo-1,2- i 1,7-karboran izomerima. Autori su zaključili da efekat neklasične zamene bioizostere na biološke osobine ne može biti predviđen tačno i da značajan opseg mogućih bioizostera mora biti testiran prvo u cilju identifikacije pogodne zamene dovodeći do željenih osobina datog molekula.

Subbaiah et al. (J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046–14128) opisuju bioizostere fenil prstena u vodećoj optimizaciji i dizajnu leka. Navedeno je da bioizosterna zamena fenil prstena sa heterocikličnim i karbocikličnim grupama može da dovede do pojačane potencije, rastvorljivosti i metaboličke stabilnosti uz istovremenu redukciju lipofilnosti, vezivanja plazma proteina, potencijala fosfolipidoze i inhibicije enzima citohroma P450 i hERG kanala. Međutim, ovaj efekat snažno zavisi od osobina samog jedinjenja i adresiranog ciljnog mesta.

US 11,072,634 B2 otkriva reverzibilne inhibitore transglutaminaze koji sadrže aldehid, keton, α-ketoaldehid, α-ketoketon, α-ketokiselinu, α-ketoestar, α-ketoamid ili halogen metilketon kao bojevu glavu. Inhibitori su pokazali inhibitornu aktivnost u vezi tkivne transglutaminaze TG2 u nanomolarnom i mikromolarnom opsegu (IC50).

Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nove, najverovatnije ireverzibilne inhibitore transglutaminaza, naročito transglutaminaze 2 i postupke za sintezu navedenih inhibitora kao i nekoliko upotreba ovih inhibitora.

Navedeni cilj je rešen tehničkim učenjima nezavisnih patentnih zahteva. Dodatni povoljni primeri izvođenja, aspekti i detalji pronalaska su očigledni iz zavisnih patentnih zahteva, opisa i primera.

Iznenađujuće, nađeno je da reverzibilni inhibitori koji imaju hemijsku bojevu glavu kao što je ovde otkriveno inhibiraju efikasno transglutaminaze uključujući tkivnu transglutaminazu označenu kao transglutaminase 2 ili TG2. Ovde se ovi termini koriste kao sinonimi.

Poželjno, takva hemijska grupa bojeve glave je naročito izabrana od ireverzibilnih bojevih glava kao što su α,β-nezasićeni-ketoestar, α,β-nezasićeni ketoamid i α,β-nezasićeni-sulfon. Jedinjenja predmetnog pronalaska deluju kao selektivni inhibitori transglutaminaze 2.

Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I):

u kojoj

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>-L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

L<1>predstavlja –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, ili –CH2CH2CO–;

L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, –NR<N1>CH2CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–,

R<1>predstavlja ili

R<2>predstavlja

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>i R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenta R<11>– R<13>;

R<3>predstavlja biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.2]decil, biciklo[3.3.3]undecil, 4-homoizotvistil, adamantil, diamantil, ili heksametilentetraminil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su izborno supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>i R<e>;

R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, – CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, ili –NHSO2CH2CF3;

R<4>predstavlja –R<5>, –OR<5>ili –NR<6>R<7>;

R<5>predstavlja –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2–ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, ili –CH2CH2OCH2CH3;

R<6>i R<7>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2– ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, –CH2CH2N(CH3)2,

R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –NO2, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2OH, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciklo-C3H5, –OCH2-ciklo-C3H5, –O–C2H4-ciklo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH –ciklo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH –ciklo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, –CH=CH2, –CH2–CH=CH2, –C(CH3)=CH2, –CH=CH –CH3, –C≡CH, –C≡C –CH3, –CH2-C≡CH, –Ph, –O –Ph, –O –CH2-Ph,

ili R<8>i R<9>ili R<9>i R<10>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šesto-članih prstenova:

ili R<12>i R<13>ili R<13>i R<14>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šestočlanih prstenova:

R<N>predstavlja –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –CH2–CH=CH2, –CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –CO –ciklo –C3H5, –CO –ciklo-C4H7, –CO –ciklo-C5H9, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2–ciklo –C3H5, ili –SO2C(CH3)3;

R<N1>predstavlja –H, –CH3, ili –CH2CH3;

ili njihov diastereomer, enantiomer, smešu diastereomera, smešu enantiomera, racemat, solvat, hidrat, ili farmaceutski prihvatljivu so.

Pronalazači su našli da reverzibilni inhibitori formule (I) otkriveni ovde koji imaju premošćeni biciklični ostatak R<3>ispoljavaju povećanu potenciju u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike. Naročito, ovde je pokazano, da inventivna jedinjenja imaju poboljšanu inhibitornu aktivnost u poređenju sa poznatim jedinjenjima koja nose aromatične grupe R<3>umesto premošćenih bicikličnih ostataka. U cilju da se dokaže inventivnost jedinjenja predmetne prijave, poznata jedinjenja iz US 9,434,763 B2 (Referenca 2 (ZED1227), Referenca 3 (A8 iz US 9,434,763 B2) i Referenca 5) su sintetisana i testirana kao referentna jedinjenja u poređenju sa najsličnijim jedinjenjima predmetne prijave. U ovoj meri, podaci o inhibiciji su određeni upotrebom klasičnog testa fluorescentne transamidacije (ugradnja dansilkadaverina u metilovani kazein, DCC-test) kao što je opisano u Büchold et al. [Büchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. Features of ZED1227: The First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undergoing Clinical Evaluation for the Treatment of Celiac Disease. Cells 2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]. Kazein je jedan od najbolje poznatih proteinskih supstrata za transglutaminaze visoke molekulske težine (24 kDa). Podaci o inhibiciji inventivnih jedinjenja su upoređivani sa inhibicijom jedinjenja otkrivenih u US 9,434,763 B2, naročito, jedinjenje A8, koje je označeno ovde kao Referenca 3. Potrebno je navesti da se IC50vrednosti jedinjenja A8 objavljene u US 9,434,763 B2 ne mogu upoređivati sa predstavljenim podacima, oslanjajući se na fluorogeni test izopeptidaze. Mereno u DCC-testu, Ref. 2 (IC50=53 nM) je 80-struko potentniji u poređenju sa Ref. 3 (IC50=4.268 nM)

Prema tome, inventivna jedinjenja formule (I) ocenjena kao “A” pokazala su od oko 250-struko više u poređenju sa Ref. 3 (A8). Ista argumentacija se odnosi na Ref. 6 koja je osim feniletil grupe identična jedinjenju III-83. Ref. 5 je više od 25-puta manje potentna u poređenju sa jedinjenjem III-83 kao što je očigledno iz Tabele 1.

Ovaj nalaz je naročito iznenađujući jer stručnjak iz date oblasti tehnike ne bi očekivao poboljšanu inhibitornu aktivnost inventivnih jedinjenja koja nose biciklični ostatak u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike koja nose aromatične ostatke s obzirom da je opšte poznato da premoštene biciklične grupe ili premošćene cikloalkil grupe su ne-klasični bioizosteri fenil grupe, tako da stručnjak iz date oblasti tehnike bi samo očekivao da dobije jedinjenje koje ima slična fiziko-hemijska i biološka svojstva, uključujući inhibitornu aktivnost, kada se fenil grupa menja sa premoštenom bicikličnom grupom. Kako aromatične grupe pokazuju nižu potenciju, premoštene cikloalkil grupe se ne bi smatrale takvim da poboljšavaju fizičkohemijske i biološke osobine jedinjenja.

Ostaci biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.2]decil, biciklo[3.3.3]undecil, 4-homoizotvistil, 1-adamantil, 2-adamantil, diamantil i heksametilentetraminil korišćeni ovde, imaju sledeće matične strukture:

i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza kao što je biciklo[2.2.1]hept-5-enil (videti III-66) i/ili su izborno supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>.

Naročito, termini “1-adamantil”, "2-adamantil" i “2-biciklo[3.1.1]heptil” imaju sledeće strukture:

1-adamantil 2-adamantil

pri čemu R<a>, R, R<c>, R<d>i R<e>imaju ista značenja kao što su ovde definisana.

Poželjno, 2-biciklo[3.1.1]heptil ima sledeću strukturu:

,

pri čemu R<a>i R, imaju ista značenja kao što su ovde definisana.

Poželjna su jedinjenja formule (Ic):

i L, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>imaju ista značenja kao što su ovde definisana za formulu (I).

U jednom aspektu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) ima ireverzibilnu bojevu glavu, kao što je α,β-nezasićeni-ketoestar, α,β-nezasićeni ketoamid i α,β-nezasićeni-sulfon. Jedinjenja predmetnog pronalaska deluju kao selektivni inhibitori transglutaminaze 2.

Na taj način, u nekim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)

u kojoj

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>– ; poželjno –L<1>-L<2>–;

L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, –NR<N1>CH2CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–;

R<1>predstavlja

R<2>predstavlja

,

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, i R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenata R<11>– R<13>;

R<3>predstavlja biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.2]decil, biciklo[3.3.3]undecil, 4-homoizotvistil, adamantil, diamantil, ili heksametilentetraminil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>;

R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, ili –NHSO2CH2CF3;

R<4>predstavlja –R<5>, –OR<5>ili –NR<6>R<7>;

R<5>predstavlja –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2–ciklo-C6H11, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, ili –CH2CH2OCH2CH3;

R<6>i R<7>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2– ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, ili –CH2CH2N(CH3)2,

R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –NO2, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciklo-C3H5, –OCH2-ciklo-C3H5, –O–C2H4-ciklo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH –ciklo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH –ciklo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, – NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, –CH=CH2, –CH2–CH=CH2, –C(CH3)=CH2, –CH=CH –CH3, –C≡CH, –C≡C –CH3, –CH2-C≡CH, –Ph, –O –Ph, –O –CH2-Ph,

R<N>predstavlja –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –CH2–CH=CH2, –CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, ili –SO2C(CH3)3; R<N1>predstavlja –H, –CH3, ili –CH2CH3;

ili njihov diastereomer, enantiomer, smeša diastereomera, smeša enantiomera, racemat, solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so.

U svim opštim formulama otkrivenim ovde R<2>predstavlja poželjno

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, i R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenta R<11>– R<13>i supstituenti R<9>– R<14>, i R<N>imaju značenja kao što su ovde definisana ili kao u patentnom zahtevu 1.

Nesupstituisani biciklični ostaci koji se mogu supstituisati sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>i R<N>; imaju sledeću strukturu i supstituenti R<9>–R<14>i R<N>imaju značenja kao što su ovde definisana:

U jednom primeru izvođenja ovde otkrivenih inventivnih jedinjenja, L predstavlja –CH2CO– NH–, –CH2CO–NCH3–, –CH2CO–NH–CH2–, ili –CH2CO–NH–CH(CH3)–.

Poželjna su jedinjenja formule (I),

u kojoj

L predstavlja –L<1>–L<2>–;

, ili

i R<2>, R<3>, R<5>– R<7>, i R<N1>imaju značenja kao što su definisana gore.

Poželjna su jedinjenja formule (I),

u kojoj

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

ili

, ,

i R<2>, R<3>, R<5>– R<7>, i R<N1>imaju značenja kao što su definisana gore.

Još poželjnija, su jedinjenja bilo koje od formula (Ic), (Id), i (Ie):

u kojoj

L, R<2>, R<3>, i R<5>– R<7>imaju značenja kao što su definisana gore.

Takođe su poželjna jedinjenja formule (I)

u kojoj

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

, ili

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, i R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenta R<11>– R<13>,

i R<5>– R<14>, R<N>i R<N1>imaju značenja kao što su ovde definisana.

Takođe su poželjna jedinjenja bilo koje od formula (Ic) – (Ie)

u kojoj

L predstavlja –L<1>– or –L<1>-L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

R<2>predstavlja

i R<5>– R<14>, R<N>i R<N1>imaju značenja kao što su definisana ovde.

Poželjnija su jedinjenja formule (I), u kojoj

, ili

L predstavlja –L<1>–L<2>–;

L<1>predstavlja –CH2–, ili –CH2CO–;

L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–;

R<3>predstavlja biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, 4-homoizotvistil, adamantil, ili diamantil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su izborno supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>;

i R<5>, R<6>, R<7>, R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>i R<N1>imaju ista značenja kao što su definisana gore.

Poželjnija su jedinjenja formule (I), u kojoj

ili

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

L<1>predstavlja –CH2–, ili –CH2CO–;

L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–;

R<3>predstavlja biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, 4-homoizotvistil, adamantil, ili diamantil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su izborno supstituisani sa jednim ili više R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>;

Takođe su poželjna jedinjenja bilo koje od formula (Ic) – (Ie):

u kojima

L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>–; poželjno –L<1>-L<2>–;

L<1>predstavlja –CH2–, ili –CH2CO–;

L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–;

R<2>predstavlja

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenta R<11>– R<13>,

i R<5>– R<14>, R<N>i R<N1>imaju značenja kao što su ovde definisana.

Poželjno, R<2>predstavlja

i R<5>– R<14>, R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, R<N>i R<N1>imaju ista značenja kao što su definisana gore.

U svim opštim formulama otkrivenim ovde L predstavlja najpoželjnije–L<1>-L<2>–; pri čemu L<1>predstavlja poželjno –CH2CO– ili –CH2CH2CO–; i poželjnije–CH2CO–; i L<2>predstavlja – NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–; poželjnije –NH–, –N(CH3)–, –NH–CH2–, ili –NH– CH(CH3)–; još poželjnije–NH–, –NH–CH2–, ili –NH–CH(CH3)–; i najpoželjnije –NH–.

Poželjnija su jedinjenja bilo koje od formula (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), i (XI-a) – (XI-d):

(VI-i)

(VII-e) (VII-f)

(VIII -k) (VIII -l)

(X-c)(X-d)

48

(XI-c)(XI-d)

i R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<a>, R, R<c>, R<d>i L<2>imaju ista značenja kao što su definisana gore

Poželjna su jedinjenja bilo koje od formula (I), (Ic) – (Ie), (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), u kojima

R<2>predstavlja

R<5>predstavlja –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7; –CH2Ph, ili –Ph;

R<6>i R<7>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2,–CH2CH2CH2CH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2CH=CH2, –Ph, ili –CH2Ph.

Poželjna su jedinjenja bilo koje od formula (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), i (XI-a) – (XI-d), u kojima

Poželjna su jedinjenja bilo koje od formula (I), (Ic) – (Ie), (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), i (XI-a) – (XI-d), u kojima

R<3>predstavlja

U veoma poželjnom primeru izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U veoma poželjnom primeru izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od: III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, III-9, III-10, III-11, III-12, III-13, III-14, III-15, III-16, III-17, III-18, III-19, III-20, III-21, III-22, III-23, III-24, III-25, III-26, III-27, III-29, III-30, III-31, III-32, III-33, III-34, III-35, III-36, III-37, III-38, III-39, III-40, III-41, III-42, III-43, III-44, III-45, III-46, III-48, III-49, III50, III-51, III-52, III-53, III-54, III-55, III-56, III-57, III-58, III-59, III-60, III-61, III-62, III-63, III-64, III-65, III-66, III-67, III-68, III-69, III-70, III-71, III-72, III-73, III-74, III-75, III-76, III-77, III-83, III-84, III-85, III-86, III-87, III-88, III-89, III-90, III-91, III-92, III-93, III-94, III-95, III-96, III-97, III-98, III-99, III-100, III-101, III-102, III-103, III-104, III-105, III-106, III-107, III-108, III-109, III-110, III-111, III-112, III-113, III-114, III-115, III-116, III-117, III-118, III-119, III-120, III-121, III-122, III-123, III-124, III-125, III-126, III-127, III-128, III-129, III-130, III-134, III-135, III-140, III-142, III-145, III-147, III-148, III-150, III-152, III-153, III-155, III-165, III-166, III-169, III-170, III-171, III-172, i III-173;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Postupak za proizvodnju inventivnih jedinjenja

U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za sintezu jedinjenja formule (I), naročito bilo kog jedinjenja bilo koje od formula (Ia) – (Ie):

Dodatni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na proizvodnju jedinjenja formule (Ic).

Kao što je prikazano u Šemi 1, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ic): sadrži sledeće korake u sledećem redosledu:

Korak 1C: obezbeđivanje jedinjenja 4c

Korak 2C: izvođenje reakcije kuplovanja jedinjenja 4c sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6c

Korak 3C: deprotekcije amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7c

Korak 4C: izvođenje reakcije kuplovanja jedinjenja 7c sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Ic)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<5>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Ic), i PG<3>je amino zaštitna grupa.

Šema 1

Izborno, Korak 1C ́ se izvodi pre koraka 1C: (a) obezbeđujući zaštićeni aldehid 1

(b) izvođenjem kuplujuće reakcije aldehida 1 sa trifenil fosfonijum ilidom 2c da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3c;

ili alternativno

(b ́) izvođenjem kuplujuće reakcije aldehida 1 sa fosfonatom 2c ́ da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3c;

(c) deprotekcijom zaštitnih grupa PG<1>i PG<2>jedinjenja 3c i uvođenjem amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 4c.

Prema tome, sledeći postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ic) je poželjan:

Korak 1C ́:

(a) Obezbeđivanje zaštićenog aldehida 1

(b) Izvođenje kuplujuće reakcije aldehida 1 sa trifenil fosfonijum ilidom 2c da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3c;

ili alternativno

(b ́) izvođenje kuplujuće reakcije aldehida 1 sa fosfonatom 2c ́ da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3c;

(c) Deprotekcija zaštićenih grupa PG<1>i PG<2>jedinjenja 3c poželjno pod kiselim uslovima i uvođenje amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 4c

Korak 1C: obezbeđivanje jedinjenja 4c

Korak 2C: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4c sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6c

Korak 3C: deprotekcija amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7c

Korak 4C: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7c sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Ic)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<5>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Ic), i PG<1>i PG<3>su amino zaštitne grupe,

PG<2>je karboksil zaštitna grupa.

Šema 2

Dodatni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na proizvodnju jedinjenja formule (Id).

Kao što je prikazan u Šemi 2, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Id): koji sadrži:

Korak 1D: obezbeđivanje jedinjenja 4d

Korak 2D: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4d sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6d

6d;

Korak 3D: deprotekcija amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7d

7d;

Korak 4D: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7d sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Id)

u kojoj L, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Id), i PG<3>je amino zaštitna grupa.

Izborno, korak 1D ́ je izveden pre koraka 1D:

(a) obezbeđivanje zaštićenog aldehida 1

(b) izvođenje kuplujuće reakcije aldehida 1 sa fosfonatom 2d da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3d;

(c) deprotekcija zaštitnih grupa PG<1>i PG<2>jedinjenja 3d poželjno pod kiselim uslovima i uvođenje amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 4d

4d.

Prema tome, sledeći postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Id) je poželjan:

Korak 1D ́:

(a) obezbeđivanje zaštićenog aldehida 1

4d;

Korak 1D: obezbeđivanje jedinjenja 4d

4d;

Korak 2D: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4d sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6d

6d;

Korak 3D: deprotekcija amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7d

7d;

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Id), i PG<3>je amino zaštitna grupa.

Dodatni aspekt premetnog pronalaska se odnosi na proizvodnju jedinjenja formule (Ie).

Kao što je prikazano u Šemi 3, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ie): koji sadrži:

Korak 1E: obezbeđivanje jedinjenja 4e

Korak 2E: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4e sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6e

Korak 3E: deprotekcija amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7e

Korak 4E: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7e sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Ie)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<5>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Ie), i PG<3>je amino zaštitna grupa.

Šema 3

Izborno, Korak 1E ́ je izveden pre koraka 1E: (a) obezbeđivanje zaštićenog aldehida 1

(b) izvođenje kuplujuće reakcije aldehida 1 sa sulfonilmetil fosfonatom 2e da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3e;

(c) deprotekcija zaštitnih grupa PG<1>i PG<2>jedinjenja 3e poželjno pod kiselim uslovima i uvođenje amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 4e

Prema tome, sledeći postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ie) je poželjan:

Korak 1E ́:

(a) obezbeđivanje zaštićenog aldehida 1

Korak 1E: obezbeđivanje jedinjenja 4e

Korak 2E: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4e sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6e

Korak 3E: deprotekcija amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7e

U alternativnom putu prvo sve zaštitne grupe PG<1>i PG<2>su istovremeno uklonjene i zaštitna grupa PG<3>je selektivno uvedena. Poželjno, PG<1>i PG<3>su iste.

Termin “zaštitne grupe” kao što je ovde korišćen označava uobičajeno korišćene zaštitne grupe u organskoj sintezi, poželjno za amino i karboksil grupe. PG<1>, PG<3>i PG<5>poželjno su pogodne zaštitne grupe za amino grupe. PG<2>i PG<4>poželjno su pogodne zaštitne grupe za karboksil grupe. Poželjno, PG<1>, PG<3>i PG<5>mogu biti izabrane iz grupe koja se sastoji od ili koja sadrži: acetil, benzoil, benziloksikarbonil (Cbz), terc-butilkarbonil, terc-butiloksikarbonil (Boc) i fluorenilmetilenoksi grupu (Fmoc). PG<2>i PG<4>mogu biti izabrane iz grupe koja se sastoji od ili koja sadrži: metoksi, etoksi, izobutoksi, terc-butoksi, benziloksi; poželjno, tercbutoksi grupu.

U korakcima 2C, 2D, 2E, 4A, 4B, 4C, 4D i 4E, da bi se stimulisala reakcija kuplovanja sa amino grupom intermedijernog jedinjenja, aktivirajući reagensi su uobičajeno korišćeni za aktivaciju karboksilne kiseline („Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup“, Ayman El-Faham and Fernando Albericio, Chemical Reviews, 2011, 111(11), p.6557-6602). Aktivacija uvedena posebnom reakcijom ili in situ reakcijom. Poželjno, bilo koji od sledećih kuplujućih reagenasa se može koristiti za aktivaciju grupe karboksilne kiseline: BOP (Benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat), PyBOP (Benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat), AOP (7-(Azabenzotriazol-1-il)oksi tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), PyAOP ((7-Azabenzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat), TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminijum tetrafluoroborat), EEDQ (N-Etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin), polifosforna kiselina (PPA), DPPA (Difenil fosforil azid), HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat), HBTU (O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), HOBt (1-Hidroksibenzotriazol), HOAt (1-Hidroksi-7-azabenzotriazol), DCC (N,N′-Dicikloheksilkarbodiimid), EDC (ili EDAC ili EDCI, 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid), BOP-Cl (Bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinski hlorid), TFFH (Tetrametilfluoroformamidinijum heksafluorofosfat), BroP (Bromo tris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat), PyBroP (Bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat) i CIP (2-Hloro-1,3-dimetilimidazolidinijum heksafluorofosfat), ili dodatno, slično delujući reagensi, obezbeđujući aktivirani intermedijer ili njihova smeša.

Farmaceutska kompozicija & medicinska upotreba

Prema tome sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja prema opštoj formuli (I) kao lek kao i na njihovu upotrebu u medicini. Naročito je poželjna upotreba kao inhibitora transglutaminaza, naročito transglutaminaze 2 (TG2).

Na taj način jedinjenja formule (I) opisana ovde ili prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana sama ili u obliku farmakološki prihvatljive soli.

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da formiraju farmakološki prihvatljivu so sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Primeri pogodnih kiselina za formiranje takve kisele adicione soli su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, salicilna kiselina, p-aminosalicilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, sulfonska kiselina, fosfonska kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, piruvinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, benzojeva kiselina, p-aminobenzojeva kiselina, p-hidroksibenzojeva kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, azotna kiselina, hidroksietansulfonska kiselina, etilensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftilsulfonska kiselina, sulfanilna kiselina, kamforsulfonska kiselina, kineska kiselina, bademova kiselina, o-metilbademova kiselina, vodonik-benzensulfonska kiselina, pikrinska kiselina, adipinska kiselina, d-o-tolilvinska kiselina, tartronska kiselina, (o, m, p)-toluinska kiselina, naftilamin sulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina i druge mineralne ili karboksilne kiseline dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Soli su pripremljene dovođenjem u kontakt oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so na konvencionalan način. Poželjna je mezilatna so, hidrohloridna so i trifluoroacetatna so i naročito je poželjna trifluoroacetatna so i hidrohloridna so.

U slučaju da jedinjenja prema pronalasku nose kisele grupe, soli se takođe mogu formirati sa neorganskim ili organskim bazama. Primeri pogodnih neorganskih ili organskih baza su, na primer, NaOH, KOH, NH4OH, tetraalkilamonijum hidroksid, lizin ili arginin i slično. Soli se mogu pripremiti na konvencionalan način korišćenjem postupaka koji su dobro poznati u tehnici, na primer tretmanom rastvora jedinjenja opšte formule (I) sa rastvorom kiseline, izabrane iz grupe pomenute gore.

Postupci upotrebe

U daljem aspektu predmetnog pronalaska, nova jedinjenja prema opštoj formuli (I) se koriste kao farmaceutski aktivno sredstvo, tj. jedinjenje formule (I) se koristi u medicini.

Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema opštoj formuli (I), kao aktivni sastojak ili njegove farmakološki prihvatljive soli kao aktivni sastojak, zajedno sa najmanje jednim farmakološki prihvatljivim nosačem, ekscipijensom i/ili razblaživačem.

Ovde opisana jedinjenja prema opštoj formuli (I) su posebno pogodna za lečenje i profilaksu bolesti povezanih sa i/ili izazvanih transglutaminazom 2.

Celijačna bolest, netolerancija na gluten je povezana sa tkivnom transglutaminazom (TG 2). Druga veoma važna grupa indikacija za inhibitore tkivne transglutaminaze su fibrozni poremećaji. Fibrozne poremećaje karakteriše akumulacija unakrsno-vezanih proteina ekstracelularnog matriksa. Dijabetička nefropatija, cistična fibroza, idiopatska plućna fibroza, fibroza bubrega kao i fibroza jetre spadaju u najvažnije fibrozne poremećaje koje treba tretirati otkrivenim jedinjenjima.

U biološkom primeru B-1, dokazano je da inventivna jedinjenja kao reverzibilni i ireverzibilni inhibitori TG efikasno inhibiraju aktivnost TG, posebno TG2.

Kako se ovde koristi, termin "inhibiranje" ili "inhibicija" odnosi se na sposobnost jedinjenja da nishodno reguliše, smanji, redukuje, suprimira, inaktivira ili inhibira najmanje delimično aktivnost enzima, ili ekspresiju enzima ili proteina.

Prema tome, sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba inventivnih jedinjenja opšte formule (I), ili njihove farmaceutske kompozicije kako je opisano u lečenju ili profilaksi autoimunih i inflamatornih bolesti, vaskularnih bolesti, fibrotičnih bolesti, bolesti jetre, holestatske bolesti jetre, kancera, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti i poremećaja kože.

Dalji aspekti ovog pronalaska odnose se na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za pripremu farmaceutske kompozicije korisne za profilaksu i/ili lečenje autoimunih i inflamatornih bolesti, vaskularnih bolesti, fibrotičnih bolesti, bolesti jetre, holestatske jetre bolesti, kancera, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti i kožnih poremećaja.

U dodatnom aspektu ovog pronalaska, postupak za prevenciju i/ili lečenje autoimunih i inflamatornih bolesti, vaskularnih bolesti, fibrotičnih bolesti, bolesti jetre, holestatskih bolesti jetre, kancera, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti i poremećaja kože, koji postupak sadrži primenu na subjekta, posebno čoveka, farmaceutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja opšte formule (I), za prevenciju i/ili lečenje navedenih autoimunih i inflamatornih bolesti, vaskularnih bolesti, fibroznih bolesti, bolesti jetre, holestatske bolesti jetre, kancera, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti i kožnih poremećaja.

Poželjno, autoimune i inflamatorne bolesti sadrže multiplu sklerozu, celijačnu bolest, During-Brocq bolest (dermatitis herpetiformis), glutensku ataksiju, glutensku neuropatiju, dijabetes, reumatoidni artritis, Graves-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, sistemski eritematozni lupus, psorijazu i gingivitis;

vaskularne bolesti sadrže aterosklerozu, trombozu, vaskularnu ukočenost;

fibrozne bolesti koje utiču na pluća, bubrege, jetru, kožu ili creva kao što su cistična fibroza, fibroza bubrega i dijabetička nefropatija, crevna fibroza, idiopatska fibroza pluća, fibroza jetre;

bolesti jetre kao što su alkoholni hepatitis, alkoholni steatohepatitis, nealkoholni steatohepatitis, nealkoholna masna bolest jetre, ciroza jetre, autoimuni hepatitis ili upala jetre; holestatske bolesti jetre sadrže primarni bilijarni holangitis i primarni sklerozirajući holangitis;

kancer sadrži glioblastom, melanom, kancer pankreasa, karcinom bubrežnih ćelija, meningiom i kancer dojke,

neurodegenerativne bolesti sadrže Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest ili Alchajmerovu bolest,

očne bolesti sadrže glaukom, kataraktu, makularnu degeneraciju ili uveitis; poremećaji kože sadrže akne, psorijazu, ožiljke i starenje kože.

Još poželjnije, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija je korisna u lečenju ili profilaksi celijačne bolesti.

Dalje, jedinjenja opšte formule (I) se mogu primenjivati u obliku njihovih farmaceutski aktivnih soli, izborno upotrebom esencijalno netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača, ađuvanasa ili ekstendera. Lekovi se pripremaju na poznati način u konvencionalnom čvrstom ili tečnom nosaču ili u ekstenderima i konvencionalnom farmaceutski prihvatljivom ađuvansu/ekstenderu u odgovarajućoj dozi. Poželjni preparati su obezbeđeni u obliku koji je pogodan za oralnu primenu, kao što su pilule, tablete, film tablete, obložene tablete, kapsule i praškovi.

Tablete, film tablete, obložene tablete, želatinske kapsule i neprozirne kapsule su poželjne farmaceutske formulacije. Bilo koja farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I), i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini od 5 mg do 500 mg, poželjno 10 mg do 250 mg i najpoželjnije u količini od 10 do 100 mg po formulaciji.

Osim toga, predmet ovog pronalaska takođe uključuje farmaceutske preparate za oralnu, parenteralnu, dermalnu, intradermalnu, intragastričnu, intrakutanu, intravaskularnu, intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, intranazalnu, intravaginalnu, intrabukalnu, perkutanu, supkutanu, subrektalnu, rektalnu ili inhalacionu primenu, koja sadrži, pored tipičnih nosača i ekstendera, jedinjenje opšte formule (I), i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu.

Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sadrže jedno od jedinjenja formule (I) koje je ovde otkriveno kao aktivna komponenta, obično pomešano sa odgovarajućim nosećim materijalima, izabranim u odnosu na predviđeni oblik primene, tj. tablete koje se primenjuju oralno, kapsule (punjene bilo čvrstom, polučvrstom ili tečnom materijom), praškovi, gelovi za oralnu primenu, eliksiri, disperzibilni granulati, sirupi, suspenzije i slično u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. Na primer, jedinjenje formule (I) može kao komponenta aktivnog sredstva da se kombinuje sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem, kao što je laktoza, skrob, saharoza, celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, talk, manitol, etil alkohol (tečni oblici) i slično za oralnu primenu u obliku tableta ili kapsula. Pored toga, u smešu se po potrebi mogu dodati odgovarajuća vezujuća sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje i boje. Praškovi i tablete mogu se sastojati od navedenih inertnih nosača u meri od oko 5% po težini do oko 95% po težini inventivne kompozicije.

Pogodna vezujuća sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, zaslađivače napravljene od kukuruza, prirodne i sintetičke gume, kao što su bagremova guma, natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol i voskovi. Mogući lubrikanti za upotrebu u navedenim doznim oblicima uključuju bornu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za raspadanje uključuju skrob, metilcelulozu, ciklodekstrine, guar gumu i slično. Ako je potrebno, mogu se uključiti i zaslađivači i aditivi za ukus i konzervansi. Neki od gore korišćenih termina, naime sredstva za raspadanje, ekstenderi, lubrikanti, vezujuća sredstva i slično, detaljnije su razmotreni u nastavku.

Dodatno, kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti formulisane u obliku sa produženim oslobađanjem da bi se obezbedila kontrolisana brzina oslobađanja bilo koje ili više komponenti ili aktivnih komponenti, u cilju optimizacije terapeutskog efekta, tj. inhibitorne aktivnosti i slično. Pogodni oblici doze za produženo oslobađanje uključuju slojevite tablete koje sadrže slojeve sa različitim brzinama razgradnje ili polimerne matrice sa kontrolisanim oslobađanjem impregnirane aktivnim komponentama i u obliku tablete ili kapsule koje sadrže takve impregnirane ili inkapsulirane porozne polimerne matrice.

Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primeri su pomenuti voda ili vodeni rastvori propilen glikola za parenteralne injekcije ili dodavanje zaslađivača i sredstava za zamućenje za oralne rastvore, suspenzije i emulzije.

Aerosolni preparati pogodni za inhalaciju mogu uključivati rastvore i čvrste materije u obliku praha koji se mogu kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je komprimovani inertni gas, npr. azot.

Za pripremu supozitorija vosak niske tačke topljenja, kao što je smeša glicerida masnih kiselina, npr. kakao puter, prvo se topi i aktivna komponenta se homogeno disperguje u njemu mešanjem ili sličnim operacijama mešanja. Rastopljena homogena smeša se zatim sipa u odgovarajuće forme, ohladi i tako očvrsne.

Uključeni su dodatni preparati u čvrstom obliku koji treba da se pretvore u preparate u tečnom obliku za oralnu ili parenteralnu primenu neposredno pre upotrebe. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije.

Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu primenjivati transdermalnom primenom. Transdermalne kompozicije mogu imati oblik krema, losiona, aerosolova i/ili emulzija.

Termin kapsula se odnosi na poseban kontejner ili omotač koji je sastavljen od metilceluloze, polivinil alkohola ili denaturisanih želatina ili skrobova, u koje se mogu staviti aktivni sastojci. Obično se kapsule sa tvrdom ljuskom pripremaju od mešavine kostiju i želatina od svinjske kože koji imaju relativno visoku čvrstoću gela. Sama kapsula može da sadrži male količine boja, sredstava za zamućenje, omekšivača i konzervanasa.

Tableta označava presovani ili liveni čvrsti dozni oblik koji sadrži aktivne komponente sa pogodnim ekstenderima. Tableta se može proizvesti presovanjem smeša ili granulata dobijenih vlažnom granulacijom, suvom granulacijom ili sabijanjem, što je poznato stručnjaku iz date oblasti tehnike.

Oralni gelovi se odnose na aktivne komponente dispergovane ili solubilizovane u hidrofilnom polučvrstom matriksu.

Praškovi za kompozicije se odnose na mešavine praha koje sadrže aktivne komponente i pogodne ekstendere koji se mogu suspendovati u vodi ili sokovima.

Pogodni ekstenderi su supstance koje obično formiraju najveći deo kompozicije ili doznog oblika. Pogodni ekstenderi uključuju šećere kao što su laktoza, saharoza, manitol i sorbitol; skrobove dobijene od pšenice, kukuruza, pirinča i krompira; i celuloze kao što je mikrokristalna celuloza. Količina ekstendera u kompoziciji može biti u opsegu od oko 5 do oko 95% po težini ukupne kompozicije, poželjno formira oko 25 do oko 75% po težini i dalje poželjno od oko 30 do oko 60% po težini.

Termin sredstva za raspadanje se odnosi na materijale koji se dodaju kompoziciji da bi se podržalo raspadanje i oslobađanje lekovite supstance. Pogodna sredstva za raspadanje uključuju skrobove, modifikovane skrobove koji su rastvorljivi u hladnoj vodi, kao što je natrijum karboksimetil skrob; prirodne i sintetičke gume kao guma od rogača, karaja, guar guma, tragakant i agar; derivate celuloze kao što su metilceluloza i natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalne celuloze i unakrsno-vezane mikrokristalne celuloze kao što je natrijum kroskarmeloza; alginate kao što su alginska kiselina i natrijum alginat; gline kao što su bentoniti i penušave smeše. Količina sredstava za raspadanje korišćenih u kompoziciji može biti u opsegu od oko 2 do 20% po težini kompozicije i dalje poželjno od oko 5 do oko 10% po težini.

Vezujuća sredstva karakterišu supstance koje vezuju ili "lepe" prah jedni za druge i stoga služe kao "lepak" u formulaciji. Vezujuća sredstva dodaju kohezioni skrob koji je već dostupan u ekstenderima ili sredstvu za raspadanje. Pogodna vezujuća sredstva uključuju šećer, kao što je saharoza; skrob poreklom od pšenice, kukuruza, pirinča i krompira; prirodne gume kao što su bagremova guma, želatin i tragakant; derivate morske trave kao što su alginska kiselina, natrijum alginat i amonijum kalcijum alginat, celulozne materijale kao što su metil celuloza i natrijum karboksimetilceluloza i hidroksipropil metilceluloza, polivinilpirolidon i neorganska jedinjenja, kao što je magnezijum aluminijum silikat. Količina vezujućeg sredstva u kompoziciji može biti u opsegu od oko 2 do oko 20% po težini ukupne kompozicije, poželjno je da bude oko 3 do oko 10% po težini i dalje poželjno od oko 3 do oko 6% po težini.

Termin lubrikant se odnosi na supstancu koja se dodaje u dozni oblik kako bi se omogućilo da se tableta, granulat, itd. oslobodi iz kalupa za livenje ili kalupa za presovanje, nakon presovanja, smanjenjem trenja. Pogodni lubrikanti uključuju metalne stearate kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat ili kalijum stearat; stearinsku kiselinu; voskove sa visokim tačkama topljenja i lubrikante rastvorljive u vodi kao što su natrijum hlorid, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum oleat, polietilen glikoli i D,L-leucin. Zbog činjenice da lubrikanti moraju biti prisutni na površini granulata, kao i između granulata i delova prese za tablete, oni se obično dodaju u poslednjem koraku pre presovanja. Količina lubrikanta u kompoziciji može biti u opsegu od oko 0.2 do oko 5% po težini ukupne kompozicije, poželjno od oko 0.5 do oko 2% po težini i dalje poželjno od oko 0.3 do oko 1.5% po težini.

Lubrikanti su materijali koji sprečavaju zgrušavanje i poboljšavaju karakteristike protoka granulata tako da je protok gladak i ujednačen. Pogodni lubrikanti uključuju silicijum dioksid i talk. Količina lubrikanata u kompoziciji može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 5% po težini ukupne kompozicije, poželjno od oko 0.5 do oko 2% po težini.

Boje su ađuvansi koji boje kompoziciju ili oblik doze. Takvi ađuvansi mogu uključivati boje sa kvalitetom hrane koje se adsorbuju na pogodnom adsorpcionom sredstvu, kao što je glina ili aluminijum oksid. Količina korišćene boje može da varira od oko 0.1 do oko 5% po težini kompozicije i poželjno od oko 0.1 do oko 1% po težini.

Kako se ovde koristi, "farmaceutski efikasna količina" inhibitora transglutaminaze je količina ili aktivnost efikasna za postizanje željenog fiziološkog rezultata, bilo u ćelijama koje su tretirane in vitro ili u lečenom pacijentu in vivo. Konkretno, farmaceutski efikasna količina je takva količina koja je dovoljna za inhibiciju, u određenom vremenskom periodu, jednog ili više klinički definisanih patoloških procesa povezanih sa transglutaminazom 2. Efikasna količina može da varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja formule (I) i dodatno zavisi od mnoštva faktora i uslova u vezi sa subjektom koji se leči i težinom bolesti. Ako se, na primer, treba primeniti inhibitor in vivo, faktori kao što su starost, težina i zdravlje pacijenata, kao i krive reakcije na dozu i podaci o toksičnosti dobijeni iz pretkliničkih studija na životinjama su među podacima koje treba uzeti u obzir. Ako se inhibitor u obliku jedinjenja formule (I) koji je ovde opisan treba dovesti u kontakt sa ćelijama in vivo, mnoštvo pretkliničkih in vitro studija bi bilo osmišljeno da bi se odredili parametri kao što su apsorpcija, poluvreme, doza, toksičnost, itd. Određivanje farmaceutski efikasne količine za dati farmaceutski aktivni sastojak deo je uobičajenih veština stručnjaka iz ove oblasti.

Primeri

Sledeće skraćenice korišćene u primerima imaju sledeće značenje. Boc (terc-butoksikarbonil), BocOSu (N-terc-butoksikarboniloksi-sukcinimid), DCM (dihlorometan), DMAP (4-(Dimetilamino)-piridin), TEA (trietilamin), DMF (dimetilformamid), DMP (Dess-Martin perjodian), DIPEA (N-Etildiizopropilamin), Glu (glutaminska kiselina), EDC (1-etil-3-(3ʹ-dimetilaminopropil)karbodiimid), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), EtOAc (etil acetat), HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat), HOBt (hidroksibenzotriazol), MTBE (metil terc-butil etar), tBu (terc-butil),

Hemijski primeri

Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak sa izabranim jedinjenjima bez ograničenja obima zaštite predmetnog prava intelektualne svojine na ove konkretne primere. Stručnjaku iz date oblasti tehnike je jasno da analogna jedinjenja i jedinjenja proizvedena prema analognim sintetičkim putevima su unutar obima zaštite predmetnog prava intelektualne svojine.

Primer III. Sintetički postupak III

Šema III-1

2-(3-nitro-2-oksopiridin-1(2H)-il)sirćetna kiselina

Hemijska formula: C7H6N2O5

Tačna masa: 198.03

Molekulska težina: 198.13

30.0 g (214 mmol) 2-hidroksi-3-nitropiridina i 40.5 g (2 ekv.) hlorosirćetne kiseline suspendovano je u 600 mL vode. Na 40°C, dodato je 245 g (3 ekv.) trinatrijum fosfat dodekahidrata, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je 250 mL HCl (32%) i suspenzija je mešana još jednu noć na 4°C. Talog je filtriran i sušen. Prinos: 41.2 g, 97% ESI-MS: 199.3 [M+H]<+>

2 Priprema jedinjenja ZED3905

N-(2-adamantil)-2-(3-nitro-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetamid

Hemijska formula: C17H21N3O4

Tačna masa: 331.15

Molekulska težina: 331.37

17.0 g (85.8 mmol) ZED1657, 16.1 g (1 ekv.) 2-adamantanamin hidrohlorida i 11.6 g (1 ekv.) HOBt su rastvoreni u 200 mL DMF i 17.9 mL (1.2 ekv.) DIPEA. Dodato je 18.1 g (1.1 ekv.) 1-etil-3-(3ʹ-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u 500 mL DCM. Rastvor je ispran sa po 200 mL rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan.

Prinos: 24.1 g, 85% ESI-MS: 332.4 [M+H]<+>

3 Priprema jedinjenja ZED3906

2-(3-amino-2-oksopiridin-1(2H)-il)-N-(2-adamantil)acetamid

Hemijska formula: C17H23N3O2

Tačna masa: 301.18

Molekulska težina: 301.38

24.2 g (73.0 mmol) ZED3905 je suspendovano u 600 mL MeOH pre dodavanja 2.42 g paladijuma (10%) na aktivnom ugljeniku (neredukovani). Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizator je filtriran, i rastvarač je isparavan. Prinos: 15.7 g, 71% ESI-MS: 302.4 [M+H]<+>

Šema III-2

Šema III-3

(S)-1-terc-butil 5-metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)pentandioat Hemijska formula: C15H27NO6

Tačna masa: 317.18

Molekulska težina: 317.38

12.0 g Boc-L-Glu-OtBu (39.6 mmol) i 7.09 g cezijum karbonata (21.8 mmol, 0.55 ekv.) su suspendovani u 100 ml DMF i mešani 1 h na sobnoj temperaturi. Dodato je 2.47 ml jodometana (39.6 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta sa svakim od rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 13.4 g, >100%

ESI-MS: 318.3 [M+H]<+>

Priprema jedinjenja ZED720

(S)-1-terc-butil 5-metil 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pentandioat

Hemijska formula: C20H35NO8

Tačna masa: 417.24

Molekulska težina: 417.49

13.4 g ZED788 ( ~39,6 mmol) i 986 mg N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP) su rastvoreni u 30 ml acetonitrila. Dodato je 17.6 g di-terc-butil bikarbonata (77.1 mmol) u 100 ml acetonitrila i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta sa svakim od rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 13.7 g, 83%

ESI-MS: 418.3 [M+H]<+>

Priprema jedinjenja ZED721

(S)-terc-butil 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-5-oksopentanoat Hemijska formula: C19H33NO7

Tačna masa: 387.23

Molekulska težina: 387.47

13.7 g ZED720 (32.8 mmol) je rastvoreno u 200 ml suvog dietil etra i hlađeno do -78°C pod atmosferom argona. 36.1 ml diizobutilaluminijum hidrida (1M u heksanu) je dodato ukapavanjem i rastvor je mešan 30 min na -78°C pre gašenja sa rastvorom kalijum natrijum tartrata (Rochelle so). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do sušenja. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 13.3 g, >100%

ESI-MS: 388.3 [M+H]<+>

Priprema jedinjenja ZED755

(S,E)-7-terc-butil 1-metil 6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)hept-2-endioat Hemijska formula: C22H37NO8

Tačna masa: 443,25

Molekulska težina: 443,53

13.3 g ZED721 ( ~32.8 mmol) rastvoreno je u 60 ml benzena i u porcijama je dodato 11.2 g (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (1 ekv.). Posle mešanja preko noći, rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije.

Prinos: 12.0 g, 83%

ESI-MS: 444.3 [M+H]<+>

Priprema jedinjenja Ib

(S,E)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-7-metoksi-7-oksohept-5-enoična kiselina Hemijska formula: C13H21NO6

Tačna masa: 287.14

Molekulska težina: 287.31

12.0 g ZED755 (27.1 mmol) rastvoreno je u 100 ml DCM/TFA (1:1) i mešano na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u 100 ml DMF i 9.23 ml DIPEA (2 ekv.). Dodato je 7.15 g N-(terc-butoksikarboniloksi)sukcinimida i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran po dva puta rastvorom limunske kiseline (10%) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije.

Prinos: 5.89 g, 76%

ESI-MS: 288.3 [M+H]<+>

4 Priprema jedinjenja ZED4198

(S)-metil 6-(terc-butoksikarbonilamino)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksoheptanoat

Hemijska formula: C30H42N4O7

Tačna masa: 570.31

Molekulska težina: 570.68

1.67 g (5.80 mmol) (S,E)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-7-metoksi-7-oksohept-5-enoične kiseline (Ib), 2.21 g (1 ekv.) HATU i 1.75 g (1 ekv.) ZED3906 rastvoreno je u 25 mL DMF i 1.97 mL DIPEA (2 ekv.) i mešano na 45°C preko noći. Rastvarač je isparavan; ostatak je rastvoren u 100 mL EtOAc i ispran dva puta sa po 30 mL rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan.

Prinos: 1.65 g, 50%

ESI-MS: 571.4 [M+H]<+>

5 Priprema jedinjenja III-1

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H38N6O6

Tačna masa: 578.29

Molekulska težina: 578.66

200 mg (0.35 mmol) ZED4198 rastvoreno je u 6 ml DCM/TFA (1:1) i mešano na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u 9 ml DMF. Dodato je 44.2 mg (1 ekv.) 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline, 133 mg (1 ekv.) HATU i 119 µl (2 ekv.) DIPEA, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 165 mg, 81%

ESI-MS: 579.4 [M+H]<+>

<1>H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 1.50 // 2.00 (d // d, 2H // 2H, adamantil-C4-H2), 1.70 // 1.80 (m, 4H, adamantil-C4-H2), 1.78 (m, 2H, adamantil-C1-H), 1.78 (m, 2H, adamantil-C6-H2), 1.80 (m, 2H, adamantil-C5-H), 1.90 // 2.03 (m // m, 1H // 1H, β-CH2), 2.32 (m, 2H, γ-CH2), 3.62 (s, 3H, O-CH3), 3.79 (s, 3H, imidazol-N-CH3), 3.83 (m, 1H, adamantil-C2-H), 4.58 (ddd, 1H, α-CH2), 4.66 (s, 2H, N-CH2), 5.85 (m, 1H, =CH-), 6.25 (t, 1H, piridinon-C5-H), 6.92 (m, 1H, =CH-), 7.33 (d, 1H, piridinon-C6-H), 7.72 (s, 1H, imidazol-CH), 7.77 (s, 1H, imidazol-CH), 8.09 (d, 1H, adamantil-NH), 8.21 (d, 1H, piridinon-C4-H), 8.61 (d, 1H,α-NH), 9.25 (s, 1H, piridinon-NH).

<13>C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 26.70 // 26.64 (adamantil-C5-H), 28.44 (γ -CH2), 29.10 (β-CH2), 30.92 (adamantil-C4-H2), 31.44 (adamantil-C1-H), 33.46 (imidazol-N-CH3), 36.74 (adamantil-C4’-H2), 37.09 (adamantil-C6-H2), 51.14 (O-CH3), 51.62 (N-CH2), 53.07 (α-CH2), 53.32 (adamantil-C2-H), 104.59 (piridinon-C5-H), 121.04 (=CH-), 122.30 (piridinon-C4-H), 125.06 (imidazol-Cq), 127.90 (piridinon-N-Cq), 132.78 (imidazol-CH), 133.26 (piridinon-C6-H), 142.18 (imidazol-CH), 148.54 (=CH-), 156.60 (piridinon-C=O), 160.24 (imidazol-C=O), 165.71 (C=O-adamantilamid), 165.98 (Cq metil estar), 170.69 (C=O-NH-piridinon).

6 Priprema jedinjenja III-2

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C35H40N4O7

Tačna masa: 628.29

Molekulska težina: 628.71

Sinteza jedinjenja III-2 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 101 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 629.4 [M+H]<+>

7 Priprema jedinjenja III-3

(S,E)-metil 6-(3-hlorobenzofuran-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H37ClN4O7

Tačna masa: 648.24

Molekulska težina: 649.13

Sinteza jedinjenja III-3 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3-hlorobenzofuran-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 214 mg, 82% (poslednji korak)

ESI-MS: 649.3 / 651.3 [M+H]<+>

8 Priprema jedinjenja III-4

(S,E)-metil 6-(4-bromobenzofuran-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H37BrN4O7

Tačna masa: 692.18

Molekulska težina: 693.58

Sinteza jedinjenja III-4 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4-bromo-1-benzofuran-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 104 mg, 76% (poslednji korak)

ESI-MS: 693.3 / 695.3 [M+H]<+>

9 Priprema jedinjenja III-5

(S,E)-metil 6-(benzo[b]tiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H38N4O6S

Tačna masa: 630.25

Molekulska težina: 630.75

Sinteza jedinjenja III-5 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 356 mg, 85% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.3 [M+H]<+>

10 Priprema jedinjenja III-6

(S,E)-metil 6-(5-bromobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C34H37BrN4O6S

Tačna masa: 708.16

Molekulska težina: 709.65

Sinteza jedinjenja III-6 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 5-bromobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 102 mg, 70% (poslednji korak)

ESI-MS: 709.2 / 711.2 [M+H]<+>

11 Priprema jedinjenja III-7

(S,E)-metil 6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C34H37FN4O6S

Tačna masa: 648.24

Molekulska težina: 648.74

Sinteza jedinjenja III-7 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 56 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 649.3 [M+H]<+>

12 Priprema jedinjenja III-8

(S,E)-metil 6-(1H-indol-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H39N5O6

Tačna masa: 613.29

Molekulska težina: 613.70

Sinteza jedinjenja III-8 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1H-indol-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 79 mg, 76% (poslednji korak)

ESI-MS: 614.4 [M+H]<+>

13 Priprema jedinjenja III-9

(S,E)-metil 6-(4,5-difluoro-1H-indol-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C34H37F2N5O6

Tačna masa: 649.27

Molekulska težina: 649.68

Sinteza jedinjenja III-9 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4,5-difluoro-1H-indol-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 43 mg, 76% (poslednji korak)

ESI-MS: 650.3 [M+H]<+>

14 Priprema jedinjenja III-10

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metil-1H-indol-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C35H41N5O6

Tačna masa: 627.31

Molekulska težina: 627.73

Sinteza jedinjenja III-10 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 73 mg, 82% (poslednji korak)

ESI-MS: 628.4 [M+H]<+>

15 Priprema jedinjenja III-11

(S,E)-metil 6-(1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C33H38N6O6

Tačna masa: 614.29

Molekulska težina: 614.69

Sinteza jedinjenja III-11 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1H-benzo[d]imidazol-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 22 mg, 41% (poslednji korak)

ESI-MS: 615.4 [M+H]<+>

16 Priprema jedinjenja III-12

(S,E)-metil 6-(2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H42N4O6

Tačna masa: 614.31

Molekulska težina: 614.73

Sinteza jedinjenja III-12 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 51 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 615.4 [M+H]<+>

17 Priprema jedinjenja III-13

(S,E)-metil 6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H34Cl2N4O6S

(S,E)-metil 6-(3,5-dibromotiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H34Br2N4O6S

Tačna masa: 736.06

Molekulska težina: 738.49

Sinteza jedinjenja III-15 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3,5-dibromotiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 143 mg, 86% (poslednji korak)

ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]<+>

20 Priprema jedinjenja III-16

(S,E)-metil 6-(2,5-dibromotiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H34Br2N4O6S

Tačna masa: 736.06

Molekulska težina: 738.49

Sinteza jedinjenja III-16 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 2,5-dibromotiofen-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 107 mg, 65% (poslednji korak)

ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]<+>

21 Priprema jedinjenja III-17

(S,E)-metil 6-(5-bromotiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H35BrN4O6S

Tačna masa: 658.15

Molekulska težina: 659.59

Sinteza jedinjenja III-17 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 5-bromotiofen-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 89 mg, 80% (poslednji korak)

ESI-MS: 659.2 / 661.2 [M+H]<+>

22 Priprema jedinjenja III-18

(S,E)-metil 6-(4-bromotiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H35BrN4O6S

Tačna masa: 658.15

Molekulska težina: 659.59

Sinteza jedinjenja III-18 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4-bromotiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 143 mg, 76% (poslednji korak)

ESI-MS: 659.2 / 661.2 [M+H]<+>

23 Priprema jedinjenja III-19

(S,E)-metil 6-(4,5-dibromotiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H34Br2N4O6S

Tačna masa: 736.06

Molekulska težina: 738.49

Sinteza jedinjenja III-19 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4,5-dibromotiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 57 mg, 64% (poslednji korak)

ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]<+>

24 Priprema jedinjenja III-20

(S,E)-metil 6-(4,5-dihlorotiofen-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H34Cl2N4O6S

Tačna masa: 648.16

Molekulska težina: 649.59

Sinteza jedinjenja III-20 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4,5-dihlorotiofen-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 78 mg, 73% (poslednji korak)

ESI-MS: 649.3 / 651.3 [M+H]<+>

25 Priprema jedinjenja III-21

(S,E)-metil 6-((S)-1-acetilpirolidin-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H43N5O7

Tačna masa: 609.32

Molekulska težina: 609.71

Sinteza jedinjenja III-21 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (S)-1-acetilpirolidin-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 114 mg, 86% (poslednji korak)

ESI-MS: 610.4 [M+H]<+>

26 Priprema jedinjenja III-22

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C29H37N7O6

Tačna masa: 579.28

Molekulska težina: 579.65

Sinteza jedinjenja III-22 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 45 mg, 59% (poslednji korak)

ESI-MS: 580.4 [M+H]<+>

27 Priprema jedinjenja III-23

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(2H-tetrazol-5-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C27H34N8O6

Tačna masa: 566.26

Molekulska težina: 566.61

Sinteza jedinjenja III-23 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 2H-tetrazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 42 mg, 57% (poslednji korak)

ESI-MS: 567.4 [M+H]<+>

28 Priprema jedinjenja III-24

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(pirazin-2-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H36N6O6

Tačna masa: 576.27

Molekulska težina: 576.64

Sinteza jedinjenja III-24 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom pirazin-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 54 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 577.3 [M+H]<+>

29 Priprema jedinjenja III-25

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-((S)-1-metilpirolidin-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H43N5O6

Tačna masa: 581.32

Molekulska težina: 581.70

Sinteza jedinjenja III-25 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (S)-1-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 85 mg, 79% (poslednji korak)

ESI-MS: 582.4 [M+H]<+>

30 Priprema jedinjenja III-26

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-((S)-pirolidin-3-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H41N5O6

Tačna masa: 567.31

Molekulska težina: 567.68

Sinteza jedinjenja III-26 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (S)-1-Boc-pirolidin-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC. Prinos: 78 mg, 93% (poslednji korak)

ESI-MS: 568.4 [M+H]<+>

31 Priprema jedinjenja III-27

(S,E)-metil 6-((2S,4S)-4-bromopirolidin-2-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C30H40BrN5O6

Tačna masa: 645.22

Molekulska težina: 646.57

Sinteza jedinjenja III-27 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (2S,4S)-1-Boc-4-bromopirolidin-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 56 mg, 89% (poslednji korak)

ESI-MS: 646.3 / 648.3 [M+H]<+>

32 Priprema jedinjenja III-28

(S,E)-metil 6-(1H-imidazol-4-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C29H36N6O6

Tačna masa: 564.27

Molekulska težina: 564.63

Sinteza jedinjenja III-28 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-Boc-imidazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 45 mg, 86% (poslednji korak)

ESI-MS: 565.3 [M+H]<+>

33 Priprema jedinjenja III-29

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-((S)-piperidin-2-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C31H43N5O6

Tačna masa: 581.32

Molekulska težina: 581.70

Sinteza jedinjenja III-29 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (S)-1-Boc-piperidin-2-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 108 mg, 94% (poslednji korak)

ESI-MS: 582.4 [M+H]<+>

34 Priprema jedinjenja III-30

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-((R)-piperidin-3-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C31H43N5O6

Tačna masa: 581.32

Molekulska težina: 581.70

Sinteza jedinjenja III-30 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (R)-1-Boc-piperidin-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC. Prinos: 68 mg, 87% (poslednji korak)

ESI-MS: 582.4 [M+H]<+>

35 Priprema jedinjenja III-31

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-((R)-morfolin-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H41N5O7

Tačna masa: 583.30

Molekulska težina: 583.68

Sinteza jedinjenja III-31 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (R)-4-Boc-morfolin-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC. Prinos: 73 mg, 90% (poslednji korak)

ESI-MS: 584.4 [M+H]<+>

36 Priprema jedinjenja III-32

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(hinuklidin-3-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C33H45N5O6

Tačna masa: 607.34

Molekulska težina: 607.74

Sinteza jedinjenja III-32 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom hinuklidin-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 23 mg, 71% (poslednji korak)

ESI-MS: 608.4 [M+H]<+>

37 Priprema jedinjenja III-33

(S,E)-metil 3-(1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-metoksi-1,7-dioksohept-5-en-2-ilkarbamoil)-5-nitrobenzoat

Hemijska formula: C34H39N5O10

Tačna masa: 677.27

Molekulska težina: 677.70

Sinteza jedinjenja III-33 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom mono-metil 5-nitroizoftalata umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 68 mg, 86% (poslednji korak)

ESI-MS: 678.3 [M+H]<+>

38 Priprema jedinjenja III-34

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-nitronikotinamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H36N6O8

Tačna masa: 620.26

Molekulska težina: 620.65

Sinteza jedinjenja III-34 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 5-nitronikotinska kiselina umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 54 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 621.3 [M+H]<+>

39 Priprema jedinjenja III-35

(S,E)-5-(1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-metoksi-1,7-dioksohept-5-en-2-ilkarbamoil)nikotinska kiselina Hemijska formula: C32H37N5O8

Tačna masa: 619.26

Molekulska težina: 619.66

Sinteza jedinjenja III-35 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3,5-piridindikarboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 28 mg, 63% (poslednji korak)

ESI-MS: 620.3 [M+H]<+>

40 Priprema jedinjenja III-36

(S,E)-metil 5-(1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-metoksi-1,7-dioksohept-5-en-2-ilkarbamoil)nikotinat

Hemijska formula: C33H39N5O8

Tačna masa: 633.28

Molekulska težina: 633.69

Sinteza jedinjenja III-36 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 5-(metoksikarbonil)nikotinska kiselina umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 48 mg, 77% (poslednji korak)

ESI-MS: 634.3 [M+H]<+>

41 Priprema jedinjenja III-37

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantil(metil)amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-37 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom N-metil-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 42 mg, 47% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.4 [M+H]<+>

42 Priprema jedinjenja III-38

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-hidroksiadamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H40N4O8

Tačna masa: 644.28

Molekulska težina: 644.71

Sinteza jedinjenja III-38 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 5-hidroksi-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 35 mg, 24% (poslednji korak)

ESI-MS: 645.4 [M+H]<+>

43 Priprema jedinjenja III-39

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-fluoroadamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39FN4O7

Tačna masa: 646.28

Molekulska težina: 646.71

Sinteza jedinjenja IIII-39 je izvedena prema jedinjenju IIII-2, upotrebom 5-fluoro-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 64 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 647.4 [M+H]<+>

44 Priprema jedinjenja III-40

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-hloroadamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39ClN4O7

Tačna masa: 662.25

Molekulska težina: 663.16

Sinteza jedinjenja III-40 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 5-hloro-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 32 mg, 27% (poslednji korak)

ESI-MS: 663.3 / 665.3 [M+H]<+>

45 Priprema jedinjenja III-41

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-bromoadamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39BrN4O7

Tačna masa: 706.20

Molekulska težina: 707.61

Sinteza jedinjenja III-41 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 5-bromo-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 41 mg, 57% (poslednji korak)

ESI-MS: 707.3 / 709.3 [M+H]<+>

46 Priprema jedinjenja III-42

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-metiladamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-42 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 5-metil-2-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 51 mg, 47% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.4 [M+H]<+>

47 Priprema jedinjenja III-43

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-karbonitrileadamantan-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H39N5O7

Tačna masa: 653.28

Molekulska težina: 653.72

Sinteza jedinjenja III-43 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 2-aminoadamantan-2-karbonitrila umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 36 mg, 52% (poslednji korak)

ESI-MS: 654.4 [M+H]<+>

48 Priprema jedinjenja III-44

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-metil adamantan-2-karboksilat-2-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C37H42N4O9

Tačna masa: 686.30

Molekulska težina: 686.75

Sinteza jedinjenja III-44 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 2-metil 2-aminoadamantan-2-karboksilata umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905). Prinos: 49 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 687.4 [M+H]<+>

49 Priprema jedinjenja III-45

(S,E)-metil 7-(1-(2-(1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C35H40N4O7

Tačna masa: 628.29

Molekulska težina: 628.71

Sinteza jedinjenja III-45 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 214 mg, 77% (poslednji korak)

ESI-MS: 629.4 [M+H]<+>

50 Priprema jedinjenja III-46

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C37H44N4O7

Tačna masa: 656.32

Molekulska težina: 656.77

Sinteza jedinjenja III-46 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3,5-dimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 67 mg, 77% (poslednji korak)

ESI-MS: 657.4 [M+H]<+>

51 Priprema jedinjenja III-47

(S,E)-metil 7-(1-(2-(1-adamantil(metil)amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-47 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom N-metil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 36 mg, 41% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.4 [M+H]<+>

52 Priprema jedinjenja III-48

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-etiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C37H44N4O7

Tačna masa: 656.32

Molekulska težina: 656.77

Sinteza jedinjenja III-48 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-etil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 78 mg, 54% (poslednji korak)

ESI-MS: 657.4 [M+H]<+>

53 Priprema jedinjenja III-49

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-trifluorometiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H39F3N4O7

Tačna masa: 696.28

Molekulska težina: 696.71

Sinteza jedinjenja III-49 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-trifluorometil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 29 mg, 45% (poslednji korak)

ESI-MS: 697.4 [M+H]<+>

54 Priprema jedinjenja III-50

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-hidroksiadamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H40N4O8

Tačna masa: 644.28

Molekulska težina: 644.71

Sinteza jedinjenja III-50 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-hidroksi-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 23 mg, 37% (poslednji korak)

ESI-MS: 645.4 [M+H]<+>

55 Priprema jedinjenja III-51

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-fluoroadamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39FN4O7

Tačna masa: 646.28

Molekulska težina: 646.71

Sinteza jedinjenja III-51 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-fluoro-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 56 mg, 62% (poslednji korak)

ESI-MS: 647.4 [M+H]<+>

56 Priprema jedinjenja III-52

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-hloroadamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39ClN4O7

Tačna masa: 662.25

Molekulska težina: 663.16

Sinteza jedinjenja III-52 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-hloro-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 24 mg, 32% (poslednji korak)

ESI-MS: 663.3 / 665.3 [M+H]<+>

57 Priprema jedinjenja III-53

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-bromoadamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39BrN4O7

Tačna masa: 706.20

Molekulska težina: 707.61

Sinteza jedinjenja III-53 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-bromo-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 25 mg, 42% (poslednji korak)

ESI-MS: 707.3 / 709.3 [M+H]<+>

58 Priprema jedinjenja III-54

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3-metil adamantan-3-karboksilat-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C37H42N4O9

Tačna masa: 686.30

Molekulska težina: 686.75

Sinteza jedinjenja III-54 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom metil 3-aminoadamantan-1-karboksilata umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905). Prinos: 38 mg, 52% (poslednji korak)

ESI-MS: 687.4 [M+H]<+>

59 Priprema jedinjenja III-55

(S,E)-metil 7-(1-(2-(4,4-difluoroadamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H38F2N4O7

Tačna masa: 664.27

Molekulska težina: 664.70

Sinteza jedinjenja III-55 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4,4-difluoro-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 11 mg, 36% (poslednji korak)

ESI-MS: 665.4 [M+H]<+>

60 Priprema jedinjenja III-56

(S,E)-metil 7-(1-(2-(1-adamantilmetilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-56 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-adamantanmetilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 47 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.4 [M+H]<+>

61 Priprema jedinjenja III-57

Sinteza jedinjenja III-57 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-rimantadina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 23 mg, 35% (poslednji korak)

ESI-MS: 657.5 [M+H]<+>

62 Priprema jedinjenja III-58

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2S,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H34N6O6

Tačna masa: 538.25

Molekulska težina: 538.60

Sinteza jedinjenja III-58 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (±)-endo-2-norbornilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 36 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 539.4 [M+H]<+>

63 Priprema jedinjenja III-59

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2S,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C32H36N4O7

Tačna masa: 588.26

Molekulska težina: 588.65

Sinteza jedinjenja III-59 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (±)-endo-2-norbornilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 56 mg, 69% (poslednji korak)

ESI-MS: 589.4 [M+H]<+>

64 Priprema jedinjenja III-60

(S,E)-metil 6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1S,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H40N6O6

Tačna masa: 580.30

Molekulska težina: 580.68

Sinteza jedinjenja III-60 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom (R)-(+)-bornilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 25 mg, 49% (poslednji korak)

ESI-MS: 581.5 [M+H]<+>

65 Priprema jedinjenja III-61

(S,E)-metil 6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1S,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-61 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (R)-(+)-bornilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 42 mg, 63% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.5 [M+H]<+>

66 Priprema jedinjenja III-62

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H34N6O6

Tačna masa: 538.25

Molekulska težina: 538.60

Sinteza jedinjenja III-62 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom egzo-2-aminonorbornana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 56 mg, 64% (poslednji korak)

ESI-MS: 539.4 [M+H]<+>

67 Priprema jedinjenja III-63

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H34N6O6

Tačna masa: 538.25

Molekulska težina: 538.60

Sinteza jedinjenja III-63 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom egzo-2-aminonorbornana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 78 mg, 71% (poslednji korak)

ESI-MS: 589.4 [M+H]<+>

68 Priprema jedinjenja III-64

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[2.2.1]heptan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C32H36N4O7

Tačna masa: 588.26

Molekulska težina: 588.65

Sinteza jedinjenja III-64 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[2.2.1]heptan-1-ilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 27 mg, 52% (poslednji korak)

ESI-MS: 589.4 [M+H]<+>

69 Priprema jedinjenja III-65

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[2.2.1]heptan-7-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H36N4O7

Tačna masa: 588.26

Molekulska težina: 588.65

Sinteza jedinjenja III-65 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[2.2.1]heptan-7-ilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 52 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 589.4 [M+H]<+>

70 Priprema jedinjenja III-66

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H34N4O7

Tačna masa: 586.24

Molekulska težina: 586.63

Sinteza jedinjenja III-66 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-amina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 36 mg, 54% (poslednji korak)

ESI-MS: 587.4 [M+H]<+>

71 Priprema jedinjenja III-67

(6S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[2.2.2]oktan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C33H38N4O7

Tačna masa: 602.27

Molekulska težina: 602.68

Sinteza jedinjenja III-67 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[2.2.2]okt-2-ilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 42 mg, 51% (poslednji korak)

ESI-MS: 603.4 [M+H]<+>

72 Priprema jedinjenja III-68

(S,E)-metil 6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-68 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (R)-(−)-izobornilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 26 mg, 56% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.5 [M+H]<+>

73 Priprema jedinjenja III-69

(S,E)-metil 6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-69 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (1R,2R,3R,5S)-(−)-izopinokamfeilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 15 mg, 48% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.5 [M+H]<+>

74 Priprema jedinjenja III-70

(S,E)-metil 6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-70 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (1S,2S,3S,5R)-(+)-izopinokamfeilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 21 mg, 58% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.5 [M+H]<+>

75 Priprema jedinjenja III-71

(S,E)-metil 7-(1-(2-(((1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-il)metilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-71 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (−)-cis-mirtanilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 12 mg, 45% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.5 [M+H]<+>

76 Priprema jedinjenja III-72

(S,E)-metil 7-(1-(2-(4-homoizotvistan-3-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-72 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-amino-4-homoizotvistana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 23 mg, 59% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.5 [M+H]<+>

77 Priprema jedinjenja III-73

(S,E)-metil 7-(1-(2-(diamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C39H44N4O7

Tačna masa: 680.32

Molekulska težina: 680.79

Sinteza jedinjenja III-73 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-aminodiamantana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 26 mg, 62% (poslednji korak)

ESI-MS: 681.5 [M+H]<+>

78 Priprema jedinjenja III-74

(S,E)-metil 7-(1-(2-(diamantan-4-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C39H44N4O7

Tačna masa: 680.32

Molekulska težina: 680.79

Sinteza jedinjenja III-74 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4-aminodiamantana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 17 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 681.5 [M+H]<+>

Šema III-4

dietil 2-(dimetilamino)-2-oksoetilfosfonat

Hemijska formula: C8H18NO4P

Tačna masa: 223.10

Molekulska težina: 223.21

2.5 mL (24.3 mmol) 2-hloro-N,N-dimetilacetamida i 4.2 mL (1 ekv.) trietil fosfita je mešano na 160°C u trajanju od 8 h. Smeša je prečišćena pomoću HPLC.

Prinos: 2.50 g, 46%

ESI-MS: 224.4 [M+H]<+>

80 Priprema ZED4688

(S,E)-terc-butil 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-7-(dimetilamino)-7-oksohept-5-enoat Hemijska formula: C23H40N2O7

Tačna masa: 456.28

Molekulska težina: 456.57

500 mg (2.24 mmol) ZED4684 rastvoreno je u 16 mL THF. Na 0°C, dodato je 251 mg (2.24 mmol) kalijum terc-butoksida. Posle 30 min, dodato je 723 mg (1.87 mmol) aldehid (S)-tercbutil 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-5-oksopentanoata (ZED721) u 16 mL THF i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1.5 h pre gašenja sa vodom (16 mL, 0°C). Posle ekstrakcije sa EtOAc (2 x 32 mL), kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (15 mL), sušene preko Na2SO4, filtrirane i irastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC. Prinos: 659 mg, 77% ESI-MS: 457.5 [M+H]<+>

81 Priprema ZED4690

(S,E)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-7-(dimetilamino)-7-oksohept-5-enoinska kiselina Hemijska formula: C14H24N2O5

Tačna masa: 300.17

Molekulska težina: 300.35

659 mg ZED4688 (1.44 mmol) rastvoreno je u 20 ml DCM/TFA (1:1) i mešano na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u 10 ml DMF i 245 µl DIPEA (2 ekv.). Dodato je 310 mg (1 ekv.) N-(terc-butoksikarboniloksi)sukcinimida i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta rastvorom limunske kiseline (10%) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 242 mg, 56%

ESI-MS: 301.5 [M+H]<+>

82 Priprema ZED4692

(S,E)-terc-butil 7-(dimetilamino)-1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioksohept-5-en-2-ilkarbamat

Hemijska formula: C31H45N5O6

Tačna masa: 583.34

Molekulska težina: 583.72

242 mg (0.81 mmol) ZED4688, 308 mg (1 ekv.) HATU i 244 mg (1 ekv.) ZED3906 su rastvoreni u 10 mL DMF i 276 µL DIPEA (2 ekv.) i mešani na 45°C preko noći. Rastvarač je isparavan; ostatak je rastvoren u 50 mL EtOAc i ispran dva puta sa po 15 mL rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC. Prinos: 288 mg, 61% ESI-MS: 584.4 [M+H]<+>

83 Priprema jedinjenja III-75

(S,E)-N<7>-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N<1>,N<1>-dimetil-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)hept-2-endiamid

Hemijska formula: C36H43N5O6

Tačna masa: 641.32

Molekulska težina: 641.76

100 mg (0.17 mmol) ZED4692 rastvoreno je u 6 ml DCM/TFA (1:1) i mešano na sobnoj temperaturi u trajnju od 1 h. Rastvarač je isparavan, i ostatak je rastvoren u 15 ml DMF i 58 µl DIPEA (2 ekv.). Dodato je 30 mg (1 ekv.) 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline i 65 mg (1 ekv.) HATU i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan; ostatak je prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 78 mg, 71% ESI-MS: 642.5 [M+H]<+>

84 Priprema jedinjenja III-76

(S,E)-N<7>-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N<1>,N<1>-dimetil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)hept-2-endiamid

Hemijska formula: C31H41N7O5

Tačna masa: 591.32

Molekulska težina: 591.70

Sinteza jedinjenja III-76 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 70 mg, 69% (poslednji korak)

ESI-MS: 592.5 [M+H]<+>

85 Priprema jedinjenja III-77

(S,E)-N<7>-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N<1>,N<1>-dimetil-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C38H47N5O6

Tačna masa: 669.35

Molekulska težina: 669.81

Sinteza jedinjenja III-77 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 3,5-dimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 45 mg, 57% (poslednji korak) ESI-MS: 670.5 [M+H]<+>

Šema III-5 Novi gradivni blok

1-(1-adamantilmetil)-3-nitropiridin-2(1H)-on

Hemijska formula: C16H20N2O3

Tačna masa: 288.15

Molekulska težina: 288.34

500 mg (3.57 mmol) 2-hidroksi-3-nitropiridina i 818 mg (1 ekv.) 1-(bromometil)adamantana rastvoreno je u 10 mL DMF i 1.24 mL DIPEA (2 ekv.) i mešano na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan; ostatak je rastvoren u 30 mL EtOAc i ispran dva puta sa po 10 mL rastvora limunske kiseline (10%), rastvora NaHCO3(10%) i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 484 mg, 47% ESI-MS: 289.3 [M+H]<+>

87 Priprema jedinjenja ZED4894

3-amino-1-(1-adamantilmetil)piridin-2(1H)-on

Hemijska formula: C16H22N2O

Tačna masa: 258.17

Molekulska težina: 258.36

484 mg (1.68 mmol) ZED4893 suspendovano je u 30 mL MeOH pre dodavanja 50 mg paladijuma (10%) na aktivnom uglju (neredukovanog). Suspenzija je mešana 3 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizator je filtriran i rastvarač je isparavan.

Prinos: 339 mg, 78% ESI-MS: 259.4 [M+H]<+>

88 Priprema jedinjenja III-78

(S,E)-metil 7-(1-(1-adamantilmetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C29H37N5O5

Tačna masa: 535.28

Molekulska težina: 535.63

Sinteza jedinjenja III-78 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom ZED4894 umesto ZED3906 u koraku 5 (prema ZED3907).

Prinos: 43 mg, 59% (poslednji korak)

ESI-MS: 536.4 [M+H]<+>

89 Priprema jedinjenja III-79

(S,E)-metil 7-(1-(1-adamantilmetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H39N3O6

Tačna masa: 585.28

Molekulska težina: 585.69

Sinteza jedinjenja III-79 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom ZED4894 umesto ZED3906 u koraku 5 (prema ZED3907).

Prinos: 56 mg, 69% (poslednji korak)

ESI-MS: 586.4 [M+H]<+>

90 Priprema jedinjenja III-80

(6S,E)-metil 7-(1-((3-hidroksi-1-adamantil)metil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H39N3O7

Tačna masa: 601.28

Molekulska težina: 601.69

Sinteza jedinjenja III-80 je izvedena prema jedinjenju III-79, upotrebom 3-(bromometil)-1-adamantanola umesto 1-(bromometil)adamantana (prema ZED4893).

Prinos: 29 mg, 51% (poslednji korak)

ESI-MS: 602.4 [M+H]<+>

91 Priprema jedinjenja III-81

(6S,E)-metil 7-(1-((3-bromo-1-adamantil)metil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H38BrN3O6

Tačna masa: 663.19

Molekulska težina: 664.59

Sinteza jedinjenja III-81 je izvedena prema jedinjenju III-79, upotrebom 1-bromo-3-(bromometil)adamantana umesto 1-(bromometil)adamantana (prema ZED4893).

Prinos: 37 mg, 61% (poslednji korak)

ESI-MS: 664.3 / 666.3 [M+H]<+>

92 Priprema jedinjenja III-82

(S,E)-metil 7-(1-(2-adamantilmetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H39N3O6

Tačna masa: 585.28

Molekulska težina: 585.69

Sinteza jedinjenja III-82 je izvedena prema jedinjenju III-79, upotrebom 2-(bromometil)adamantana umesto 1-(bromometil)adamantana (prema ZED4893).

Prinos: 58 mg, 77% (poslednji korak)

ESI-MS: 586.4 [M+H]<+>

93 Priprema jedinjenja III-83

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nikotinamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H37N5O6

Tačna masa: 575.27

Molekulska težina: 575.66

Sinteza jedinjenja III-83 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom nikotinske kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 59 mg, 79% (poslednji korak)

ESI-MS: 576.4 [M+H]<+>

94 Priprema jedinjenja III-84

(S,E)-metil 6-(izonikotinamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H37N5O6

Tačna masa: 575.27

Molekulska težina: 575.66

Sinteza jedinjenja III-84 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom izonikotinske kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 73 mg, 85% (poslednji korak)

ESI-MS: 576.4 [M+H]<+>

95 Priprema jedinjenja III-85

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(piridazin-4-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H36N6O6

Tačna masa: 576.27

Molekulska težina: 576.64

Sinteza jedinjenja III-85 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom piridazin-4-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 54 mg, 78% (poslednji korak)

ESI-MS: 577.4 [M+H]<+>

96 Priprema jedinjenja III-86

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(piridazin-3-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H36N6O6

Tačna masa: 576.27

Molekulska težina: 576.64

Sinteza jedinjenja III-86 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom piridazin-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 47 mg, 82% (poslednji korak)

ESI-MS: 577.4 [M+H]<+>

97 Priprema jedinjenja III-87

(S,E)-metil 7-(1-(2-(1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H38N6O6

Tačna masa: 578.29

Molekulska težina: 578.66

Sinteza jedinjenja III-87 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 117 mg, 78% (poslednji korak)

ESI-MS: 579.5 [M+H]<+>

98 Priprema jedinjenja III-88

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H42N6O6

Tačna masa: 606.32

Molekulska težina: 606.71

Sinteza jedinjenja III-88 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3,5-dimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 132 mg, 83% (poslednji korak)

ESI-MS: 607.5 [M+H]<+>

99 Priprema jedinjenja III-89

(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C36H42N4O7

Tačna masa: 642.31

Molekulska težina: 642.74

Sinteza jedinjenja III-89 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (karbetoksietiliden)trifenilfosforana umesto (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (prema ZED755).

Prinos: 57 mg, 85% (poslednji korak)

ESI-MS: 643.5 [M+H]<+>

100 Priprema jedinjenja III-90

(S,E)-N-(1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilsulfonil)-1-oksoheks-5-en-2-il)-3-metilbenzofuran-2-karboksamid Hemijska formula: C34H40N4O7S

Tačna masa: 648.26

Molekulska težina: 648.77

Sinteza jedinjenja III-90 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom dietil (metansulfonilmetil)fosfonata umesto (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (prema ZED755).

Prinos: 79 mg, 72% (poslednji korak)

ESI-MS: 649.4 [M+H]<+>

101 Priprema jedinjenja III-91

Hemijska formula: C33H44N6O6

Tačna masa: 620.33

Molekulska težina: 620.74

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-91 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 41 mg, 69% (poslednji korak)

ESI-MS: 621.5 [M+H]<+>

102 Priprema jedinjenja III-92

Hemijska formula: C38H46N4O7

Tačna masa: 670.34

Molekulska težina: 670.79

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-metilbenzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-92 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 67 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 671.5 [M+H]<+>

103 Priprema jedinjenja III-93

Hemijska formula: C32H43N7O6

Tačna masa: 621.33

Molekulska težina: 621.73

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Sinteza jedinjenja III-93 je izvedena prema jedinjenju III-22, upotrebom 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 34 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 622.5 [M+H]<+>

104 Priprema jedinjenja III-94

Hemijska formula: C33H40Cl2N4O6S

Tačna masa: 690.20

Molekulska težina: 691.66

(S,E)-metil 6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-94 je izvedena prema jedinjenju III-13, upotrebom 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 69 mg, 88% (poslednji korak)

ESI-MS: 691.3 / 693.3 [M+H]<+>

105 Priprema jedinjenja III-95

Hemijska formula: C34H42F3N5O6S

Tačna masa: 705.28

Molekulska težina: 705.79

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-95 je izvedena prema jedinjenju III-14, upotrebom 3,5,7-trimetil-1-adamantanamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 35 mg, 64% (poslednji korak)

ESI-MS: 706.4 [M+H]<+>

106 Priprema jedinjenja III-96

Hemijska formula: C26H33N7O6

Tačna masa: 539.25

Molekulska težina: 539.58

(6S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-96 je izvedena prema jedinjenju III-22, upotrebom egzo-2-aminonorbornana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 24 mg, 64% (poslednji korak)

ESI-MS: 540.4 [M+H]<+>

107 Priprema jedinjenja III-97

Hemijska formula: C27H30Cl2N4O6S

Tačna masa: 608.13

Molekulska težina: 609.52

(6S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-97 je izvedena prema jedinjenju III-13, upotrebom egzo-2-aminonorbornana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 78 mg, 84% (poslednji korak)

ESI-MS: 609.3 / 611.3 [M+H]<+>

108 Priprema jedinjenja III-98

Hemijska formula: C28H32F3N5O6S

Tačna masa: 623.20

Molekulska težina: 623.64

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-98 je izvedena prema jedinjenju III-14, upotrebom egzo-2-aminonorbornana umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905).

Prinos: 48 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 624.3 [M+H]<+>

109 Priprema jedinjenja III-99

Hemijska formula: C31H40N6O6

Tačna masa: 592.30

Molekulska težina: 592.69

(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-99 je izvedena prema jedinjenju III-89, upotrebom 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 68 mg, 79% (poslednji korak)

ESI-MS: 593.5 [M+H]<+>

110 Priprema jedinjenja III-100

Hemijska formula: C29H38N6O6S

Tačna masa: 598.26

Molekulska težina: 598.71

(S,E)-N-(1-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilsulfonil)-1-oksoheks-5-en-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-karboksamid

Sinteza jedinjenja III-100 je izvedena prema jedinjenju III-90, upotrebom 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 46 mg, 73% (poslednji korak)

ESI-MS: 599.4 [M+H]<+>

111 Priprema jedinjenja III-101

Hemijska formula: C28H35N7O6

Tačna masa: 565.26

Molekulska težina: 565.62

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(2H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)hept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-101 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 28 mg, 63% (poslednji korak)

ESI-MS: 566.4 [M+H]<+>

112 Priprema jedinjenja III-102

Hemijska formula: C28H35N7O6

Tačna masa: 565.26

Molekulska težina: 565.62

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)hept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-102 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 37 mg, 70% (poslednji korak)

ESI-MS: 566.4 [M+H]<+>

113 Priprema jedinjenja III-103

Hemijska formula: C29H37N7O6

Tačna masa: 579.28

Molekulska težina: 579.65

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-103 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 52 mg, 76% (poslednji korak)

ESI-MS: 580.4 [M+H]<+>

114 Priprema jedinjenja III-104

Hemijska formula: C28H35N7O6

Tačna masa: 565.26

Molekulska težina: 565.62

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1H-1,2,4-triazol-3-karboksamido)hept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-104 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 31 mg, 59% (poslednji korak)

ESI-MS: 566.4 [M+H]<+>

115 Priprema jedinjenja III-105

Hemijska formula: C29H37N7O6

Tačna masa: 579.28

Molekulska težina: 579.65

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-105 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 42 mg, 72% (poslednji korak)

ESI-MS: 580.4 [M+H]<+>

116 Priprema jedinjenja III-106

Hemijska formula: C34H38N4O7

Tačna masa: 614.27

Molekulska težina: 614.69

(S,E)-metil 6-(benzofuran-3-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-106 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom benzofuran-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 56 mg, 77% (poslednji korak)

ESI-MS: 615.4 [M+H]<+>

117 Priprema jedinjenja III-107

Hemijska formula: C34H38N4O6S

Tačna masa: 630.25

Molekulska težina: 630.75

(S,E)-metil 6-(benzo[b]tiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Sinteza jedinjenja III-107 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom benzo[b]tiofen-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 61 mg, 82% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.4 [M+H]<+>

118 Priprema jedinjenja III-108

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H42N6O6S

Tačna masa: 638.29

Molekulska težina: 638.78

Sinteza jedinjenja III-108 je izvedena prema jedinjenju III-91, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 25 mg, 43% (poslednji korak)

ESI-MS: 639.4 [M+H]<+>

119 Priprema jedinjenja III-109

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5,7-trimetil-1-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C33H44N6O6

Tačna masa: 620.33

Molekulska težina: 620.74

Sinteza jedinjenja III-109 je izvedena prema jedinjenju III-91, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 39 mg, 62% (poslednji korak)

ESI-MS: 621.5 [M+H]<+>

120 Priprema jedinjenja III-110

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C26H32N6O6S

Tačna masa: 556.21

Molekulska težina: 556.63

Sinteza jedinjenja III-110 je izvedena prema jedinjenju III-62, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 19 mg, 36% (poslednji korak)

ESI-MS: 557.4 [M+H]<+>

121 Priprema jedinjenja III-111

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H34N6O6

Tačna masa: 538.25

Molekulska težina: 538.60

Sinteza jedinjenja III-111 je izvedena prema jedinjenju III-62, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 32 mg, 69% (poslednji korak)

ESI-MS: 539.4 [M+H]<+>

122 Priprema jedinjenja III-112

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H40N6O6S

Tačna masa: 624.27

Molekulska težina: 624.75

Sinteza jedinjenja III-112 je izvedena prema jedinjenju III-46, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 24 mg, 43% (poslednji korak)

ESI-MS: 625.4 [M+H]<+>

123 Priprema jedinjenja III-113

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H42N6O6

Tačna masa: 606.32

Molekulska težina: 606.71

Sinteza jedinjenja III-113 je izvedena prema jedinjenju III-46, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 31 mg, 56% (poslednji korak)

ESI-MS: 607.5 [M+H]<+>

124 Priprema jedinjenja III-114

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H41N7O6

Tačna masa: 607.31

Molekulska težina: 607.70

Sinteza jedinjenja III-114 je izvedena prema jedinjenju III-46, upotrebom 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 14 mg, 42% (poslednji korak)

ESI-MS: 608.5 [M+H]<+>

125 Priprema jedinjenja III-115

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C26H32N6O6S

Tačna masa: 556.21

Molekulska težina: 556.63

Sinteza jedinjenja III-115 je izvedena prema jedinjenju III-58, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 26 mg, 48% (poslednji korak)

ESI-MS: 557.4 [M+H]<+>

126 Priprema jedinjenja III-116

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C26H33N7O6

Tačna masa: 539.25

Molekulska težina: 539.58

Sinteza jedinjenja III-116 je izvedena prema jedinjenju III-58, upotrebom 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 20 mg, 39% (poslednji korak)

ESI-MS: 540.4 [M+H]<+>

127 Priprema jedinjenja III-117

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H34N6O6

Tačna masa: 538.25

Molekulska težina: 538.60

Sinteza jedinjenja III-117 je izvedena prema jedinjenju III-58, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 23 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 539.4 [M+H]<+>

128 Priprema jedinjenja III-118

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C29H36N6O6S

Tačna masa: 596.24

Molekulska težina: 596.70

Sinteza jedinjenja III-118 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 31 mg, 49% (poslednji korak)

ESI-MS: 597.4 [M+H]<+>

129 Priprema jedinjenja III-119

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H38N6O6

Tačna masa: 578.29

Molekulska težina: 578.66

Sinteza jedinjenja III-119 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 39 mg, 62% (poslednji korak)

ESI-MS: 579.4 [M+H]<+>

130 Priprema jedinjenja III-120

(S,E)-metil 6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H42N4O7

Tačna masa: 630.31

Molekulska težina: 630.73

Sinteza jedinjenja III-120 je izvedena prema jedinjenju III-60, upotrebom 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 12 mg, 33% (poslednji korak)

ESI-MS: 631.4 [M+H]<+>

131 Priprema jedinjenja III-121

(S,E)-metil 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C29H39N7O6

Tačna masa: 581.30

Molekulska težina: 581.66

Sinteza jedinjenja III-121 je izvedena prema jedinjenju III-60, upotrebom 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 15 mg, 29% (poslednji korak)

ESI-MS: 582.5 [M+H]<+>

132 Priprema jedinjenja III-122

(S,E)-metil 6-(1-metil-1H-pirazol-5-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C30H40N6O6

Tačna masa: 580.30

Molekulska težina: 580.68

Sinteza jedinjenja III-122 je izvedena prema jedinjenju III-60, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 23 mg, 46% (poslednji korak)

ESI-MS: 581.5 [M+H]<+>

133 Priprema jedinjenja III-123

(S,E)-metil 7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C33H40F3N5O6S

Tačna masa: 691.27

Molekulska težina: 691.76

Sinteza jedinjenja III-123 je izvedena prema jedinjenju III-46, upotrebom 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 35 mg, 71% (poslednji korak)

ESI-MS: 692.4 [M+H]<+>

134 Priprema jedinjenja III-124

(S,E)-metil 6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-(1-(2-(3,5-dimetiladamantan-1-amino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C32H38Cl2N4O6S

Tačna masa: 676.19

Molekulska težina: 677.64

Sinteza jedinjenja III-124 je izvedena prema jedinjenju III-46, upotrebom 2,5-dihlorotiofen-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 52 mg, 78% (poslednji korak)

ESI-MS: 677.4 / 679.4 [M+H]<+>

135 Priprema jedinjenja III-125

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C28H32F3N5O6S

Tačna masa: 623.20

Molekulska težina: 623.64

Sinteza jedinjenja III-125 je izvedena prema jedinjenju III-58, upotrebom 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 34 mg, 67% (poslednji korak)

ESI-MS: 624.4 [M+H]<+>

136 Priprema jedinjenja III-126

(S,E)-metil 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C27H30Cl2N4O6S

Tačna masa: 608.13

Molekulska težina: 609.52

Sinteza jedinjenja III-126 je izvedena prema jedinjenju III-58, upotrebom 2,5-dihlorotiofen-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 56 mg, 74% (poslednji korak)

ESI-MS: 609.3 / 611.3 [M+H]<+>

137 Priprema jedinjenja III-127

(S,E)-metil 6-(4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat

Hemijska formula: C31H38F3N5O6S

Tačna masa: 665.25

Molekulska težina: 665.72

Sinteza jedinjenja III-127 je izvedena prema jedinjenju III-60, upotrebom 4-metil-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 27 mg, 46% (poslednji korak)

ESI-MS: 666.4 [M+H]<+>

138 Priprema jedinjenja III-128

(S,E)-metil 6-(2,5-dihlorotiofen-3-karboksamido)-7-okso-7-(2-okso-1-(2-okso-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoat Hemijska formula: C30H36Cl2N4O6S

Tačna masa: 650.17

Molekulska težina: 651.60

Sinteza jedinjenja III-128 je izvedena prema jedinjenju III-60, upotrebom 2,5-dihlorotiofen-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 76 mg, 70% (poslednji korak)

ESI-MS: 651.3 / 653.3 [M+H]<+>

139 Priprema jedinjenja III-129

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H38N6O6

Tačna masa: 578.29

Molekulska težina: 578.66

Sinteza jedinjenja III-129 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 56 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 579.4 [M+H]<+>

140 Priprema jedinjenja III-130

(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C30H38N6O6

Tačna masa: 578.29

Molekulska težina: 578.66

Sinteza jedinjenja III-130 je izvedena prema jedinjenju III-1, upotrebom 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 73 mg, 78% (poslednji korak)

ESI-MS: 579.4 [M+H]<+>

141 Priprema jedinjenja III-131

(S,E)-metil 6-(4-terc-butil-1H-pirol-3-karboksamido)-7-(1-(2-(1-adamantilamino)etil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C34H46N4O5

Tačna masa: 590.35

Molekulska težina: 590.75

Sinteza jedinjenja III-131 je izvedena prema jedinjenju III-79, upotrebom 1-(2-bromoetil)adamantana umesto 1-(bromometil)adamantana (prema ZED4893) i 5-terc-butil-1H-pirol-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 18 mg, 42% (poslednji korak)

ESI-MS: 591.5 [M+H]<+>

142 Priprema jedinjenja III-132

(S,E)-metil 6-(4-cijano-1-metil-1H-pirol-2-karboksamido)-7-(1-(3-(1-adamantilamino)propil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C33H41N5O5

Tačna masa: 587.31

Molekulska težina: 587.71

Sinteza jedinjenja III-132 je izvedena prema jedinjenju III-79, upotrebom 1-(3-bromopropil)adamantana umesto 1-(bromometil)adamantana (prema ZED4893) i 4-cijano-1-metil-1H-pirol-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 13 mg, 36% (poslednji korak)

ESI-MS: 588.5 [M+H]<+>

143 Priprema jedinjenja III-133

(S,E)-metil 7-(1-(3-(2-adamantilamino)-3-oksopropil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-metoksioksazol-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H39N5O8

Tačna masa: 609.28

Molekulska težina: 609.67

Sinteza jedinjenja III-133 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 3-hloropropionske kiseline umesto hlorsirćetne kiseline (prema ZED1657) i 5-metoksioksazol-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 46 mg, 72% (poslednji korak)

ESI-MS: 610.4 [M+H]<+>

144 Priprema jedinjenja III-134

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[2.1.1]heksan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(2-izopropiloksazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C28H35N5O7

Tačna masa: 553.25

Molekulska težina: 553.61

Sinteza jedinjenja III-134 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[2.1.1]heksan-1-amina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 2-izopropiloksazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 52 mg, 70% (poslednji korak)

ESI-MS: 554.4 [M+H]<+>

145 Priprema jedinjenja III-135

(6S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[3.2.1]oktan-8-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3,5-dimetilisoksazol-4-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C29H37N5O7

Tačna masa: 567.27

Molekulska težina: 567.63

Sinteza jedinjenja III-135 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom biciklo[3.2.1]oktan-8-amina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 41 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 568.4 [M+H]<+>

146 Priprema jedinjenja III-136

(S,E)-metil 7-(1-(2-(5-karboksi-2-aminoadamantan)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metilpirimidin-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C32H38N6O8

Tačna masa: 634.28

Molekulska težina: 634.68

Sinteza jedinjenja III-136 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4-aminoadamantan-1-karboksilne kiseline umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 4-metilpirimidin-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 16 mg, 34% (poslednji korak)

ESI-MS: 635.4 [M+H]<+>

147 Priprema jedinjenja III-137

(6S,E)-metil 7-(1-(2-(4-aminoadamantan-N,N-dimetil-1-karboksamid)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C35H43N5O7

Tačna masa: 645.32

Molekulska težina: 645.75

Sinteza jedinjenja III-137 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4-aminoadamantan-N,N-dimetil-1-karboksamida umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 38 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 646.5 [M+H]<+>

148 Priprema jedinjenja III-138

(S,E)-6-(2-acetiloksazol-4-karboksamido)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1,N1-dietilhept-2-endiamid Hemijska formula: C29H36N6O7

Tačna masa: 580.26

Molekulska težina: 580.63

Sinteza jedinjenja III-138 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom N,N-dietilhloroacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 2-acetiloksazol-4-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 25 mg, 63% (poslednji korak)

ESI-MS: 581.4 [M+H]<+>

149 Priprema jedinjenja III-139

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-((S)-1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksamido)-N1,N1-dietilhept-2-endiamid Hemijska formula: C30H43N7O5

Tačna masa: 581.33

Molekulska težina: 581.71

Sinteza jedinjenja III-139 je izvedena prema jedinjenju III-138, upotrebom 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilne kiseline umesto 2-acetiloksazol-4-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 16 mg, 54% (poslednji korak)

ESI-MS: 582.5 [M+H]<+>

150 Priprema jedinjenja III-140

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(1H-indol-3-karboksamido)-N1-izopropilhept-2-endiamid

Hemijska formula: C31H36N6O5

Tačna masa: 572.27

Molekulska težina: 572.65

Sinteza jedinjenja III-140 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-izopropilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1H-indol-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 36 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 573.4 [M+H]<+>

151 Priprema jedinjenja III-141

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-izopropil-6-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-3-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C29H35N7O5S

Tačna masa: 593.24

Molekulska težina: 593.70

Sinteza jedinjenja III-141 je izvedena prema jedinjenju III-140, upotrebom 6-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-karboksilne kiseline umesto 1H-Indol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 29 mg, 54% (poslednji korak)

ESI-MS: 594.4 [M+H]<+>

152 Priprema jedinjenja III-142

(S,E)-6-(benzo[d]tiazol-2-karboksamido)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-pentilhept-2-endiamid Hemijska formula: C32H38N6O5S

Tačna masa: 618.26

Molekulska težina: 618.75

Sinteza jedinjenja III-142 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-pentilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1,3-benzotiazol-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 42 mg, 65% (poslednji korak)

ESI-MS: 619.4 [M+H]<+>

153 Priprema jedinjenja III-143

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksamido)-N1-pentilhept-2-endiamid Hemijska formula: C30H37N7O5S

Tačna masa: 607.26

Molekulska težina: 607.72

Sinteza jedinjenja III-143 je izvedena prema jedinjenju III-142, upotrebom imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-karboksilne kiseline umesto 1,3-benzotiazol-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 23 mg, 59% (poslednji korak)

ESI-MS: 608.4 [M+H]<+>

154 Priprema jedinjenja III-144

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-ciklopropil-6-(4-hidroksi-6-(trifluorometoksi)hinolin-3-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C33H33F3N6O7

Tačna masa: 682.24

Molekulska težina: 682.65

Sinteza jedinjenja III-144 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-ciklopropilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 4-hidroksi-6-(trifluorometoksi)hinolin-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 12 mg, 36% (poslednji korak)

ESI-MS: 683.4 [M+H]<+>

155 Priprema jedinjenja III-145

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(cinolin-3-karboksamido)-N1-ciklopropilhept-2-endiamid

Hemijska formula: C31H33N7O5

Tačna masa: 583.25

Molekulska težina: 583.64

Sinteza jedinjenja III-145 je izvedena prema jedinjenju III-144, upotrebom 3-cinolinkarboksilne kiseline umesto 4-hidroksi-6-(trifluorometoksi)hinolin-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 32 mg, 66% (poslednji korak)

ESI-MS: 584.4 [M+H]<+>

156 Priprema jedinjenja III-146

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-ciklopentil-6-(2-metil-1,8-naftiridin-3-karboksamido)hept-2-endiamid

Hemijska formula: C34H39N7O5

Tačna masa: 625.30

Molekulska težina: 625.72

Sinteza jedinjenja III-146 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-ciklopentilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 2-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 28 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 626.5 [M+H]<+>

157 Priprema jedinjenja III-147

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-ciklopentil-6-(3-etilbenzofuran-2-karboksamido)hept-2-endiamid

Hemijska formula: C35H41N5O6

Tačna masa: 627.31

Molekulska težina: 627.73

Sinteza jedinjenja III-147 je izvedena prema jedinjenju III-146, upotrebom 3-etil-1-benzofuran-2-karboksilne kiseline umesto 2-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 54 mg, 72% (poslednji korak)

ESI-MS: 628.5 [M+H]<+>

158 Priprema jedinjenja III-148

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-cikloheksil-6-(1-etil-1H-indol-2-karboksamido)hept-2-endiamid

Hemijska formula: C36H44N6O5

Tačna masa: 640.34

Molekulska težina: 640.77

Sinteza jedinjenja III-148 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-cikloheksilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1-etil-1H-indol-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 62 mg, 67% (poslednji korak)

ESI-MS: 641.5 [M+H]<+>

159 Priprema jedinjenja III-149

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-N1-cikloheksil-6-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C35H44N6O5

Tačna masa: 628.34

Molekulska težina: 628.76

Sinteza jedinjenja III-149 je izvedena prema jedinjenju III-148, upotrebom N-Boc-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilne kiseline umesto 1-etil-1H-indol-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Finalni proizvod je dobijen deprotekcijom (DCM/TFA) kao što je opisano gore i prečišćen pomoću HPLC.

Prinos: 24 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 629.5 [M+H]<+>

160 Priprema jedinjenja III-150

(S,E)-N1-alil-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(1,6-naftiridin-2-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C31H33N7O5

Tačna masa: 583.25

Molekulska težina: 583.64

Sinteza jedinjenja III-150 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom N-alil-2-hloroacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1,6-naftiridin-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 26 mg, 52% (poslednji korak)

ESI-MS: 584.4 [M+H]<+>

161 Priprema jedinjenja III-151

(S,E)-N1-alil-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(2,6-naftiridin-1-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C31H33N7O5

Tačna masa: 583.25

Molekulska težina: 583.64

Sinteza jedinjenja III-151 je izvedena prema jedinjenju III-150, upotrebom 2,6-naftiridin-1-karboksilne kiseline umesto 1,6-naftiridin-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 29 mg, 55% (poslednji korak)

ESI-MS: 584.4 [M+H]<+>

162 Priprema jedinjenja III-152

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(5-bromo-2-metilfuran-3-karboksamido)-N1-fenilhept-2-endiamid

Hemijska formula: C31H32BrN5O6

Tačna masa: 649.15

Molekulska težina: 650.52

Sinteza jedinjenja III-152 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom 2-hloro-N-fenilacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 5-Bromo-2-metilfuran-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 43 mg, 75% (poslednji korak)

ESI-MS: 650.3 / 652.3 [M+H]<+>

163 Priprema jedinjenja III-153

(S,E)-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(2,5-dimetilfuran-3-karboksamido)-N1-fenilhept-2-endiamid

Hemijska formula: C32H35N5O6

Tačna masa: 585.26

Molekulska težina: 585.65

Sinteza jedinjenja III-153 je izvedena prema jedinjenju III-152, upotrebom 2,5-dimetilfuran-3-karboksilne kiseline umesto 5-Bromo-2-metilfuran-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 57 mg, 82% (poslednji korak)

ESI-MS: 586.4 [M+H]<+>

164 Priprema jedinjenja III-154

(S,E)-N1-benzil-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(2,5-dihlorotiazol-4-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C30H30Cl2N6O5S

Tačna masa: 656.14

Molekulska težina: 657.57

Sinteza jedinjenja III-154 je izvedena prema jedinjenju III-75, upotrebom N-benzil-2-hloroacetamida umesto 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (prema ZED4684) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 2,5-dihlorotiazol-4-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 22 mg, 46% (poslednji korak)

ESI-MS: 657.2 / 659.2 [M+H]<+>

165 Priprema jedinjenja III-155

(S,E)-N1-benzil-N7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-bromotiazol-2-karboksamido)hept-2-endiamid Hemijska formula: C30H31BrN6O5S

Tačna masa: 666.13

Molekulska težina: 667.57

Sinteza jedinjenja III-155 je izvedena prema jedinjenju III-154, upotrebom 4-bromotiazol-2-karboksilne kiseline umesto 2,5-dihlorotiazol-4-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 42 mg, 73% (poslednji korak)

ESI-MS: 667.2 / 669.2 [M+H]<+>

166 Priprema jedinjenja III-156

(S,E)-benzil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-2-feniltiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C37H37N5O6S

Tačna masa: 679.25

Molekulska težina: 679.78

Sinteza jedinjenja III-156 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (benziloksikarbonilmetilen)trifenilfosforana umesto (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (prema ZED755) i 1-biciklo[1.1.1] pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 4-metil-2-feniltiazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 26 mg, 72% (poslednji korak)

ESI-MS: 680.4 [M+H]<+>

167 Priprema jedinjenja III-157

(S,E)-N-(1-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-diokso-7-fenilhept-5-en-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-karboksamid Hemijska formula: C30H32N6O5

Tačna masa: 556.24

Molekulska težina: 556.61

Sinteza jedinjenja III-157 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (benzoilmetilene)trifenilfosforana umesto (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (prema ZED755) i 1-biciklo[1.1.1]pentilamina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 39 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 557.4 [M+H]<+>

168 Priprema jedinjenja III-158

(S,E)-izopropil 7-(1-(2-(biciklo[2.1.1]heksan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(2H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)hept-2-enoat Hemijska formula: C26H33N7O6

Tačna masa: 539.25

Molekulska težina: 539.58

Sinteza jedinjenja III-158 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (izopropiloksikarbonilmetilen)trifenilfosforana umesto (karbometoksimetilen)fosforana (prema ZED755) i biciklo[2.1.1]heksan-1-amina umesto 2-adamantanamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 11 mg, 44% (poslednji korak)

ESI-MS: 540.4 [M+H]<+>

169 Priprema jedinjenja III-159

N-((2S,E)-1-(1-(2-(biciklo[3.2.1]oktan-8-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioksookt-5-en-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid Hemijska formula: C27H35N7O5

Tačna masa: 537.27

Molekulska težina: 537.61

Sinteza jedinjenja III-159 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom (acetilmetilen)trifenilfosforana umesto (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (prema ZED755) i biciklo[3.2.1]oktan-8-amina u koraku 2 (prema ZED3905) i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 26 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 538.4 [M+H]<+>

170 Priprema jedinjenja III-160

(S,E)-metil 6-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C23H27N7O7

Tačna masa: 513.20

Molekulska težina: 513.50

Sinteza jedinjenja III-160 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-biciklo[1.1.1]pentilamina u koraku 2 (prema ZED3905) i 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku pre deprotekcije pomoću TFA.

Prinos: 42 mg, 61% (poslednji korak)

ESI-MS: 514.4 [M+H]<+>

171 Priprema jedinjenja III-161

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(6-(dimetilamino)benzofuran-2-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C31H35N5O7

Tačna masa: 589.25

Molekulska težina: 589.64

Sinteza jedinjenja III-161 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 6-(dimetilamino)benzofuran-2-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 24 mg, 58% (poslednji korak)

ESI-MS: 590.4 [M+H]<+>

172 Priprema jedinjenja III-162

(S,E)-metil 6-(2-acetamidotiazol-5-karboksamido)-7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C26H30N6O7S

Tačna masa: 570.19

Molekulska težina: 570.62

Sinteza jedinjenja III-162 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 2-acetilamino-5-tiazolkarboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 33 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 571.3 [M+H]<+>

173 Priprema jedinjenja III-163

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-karbamoil-1H-pirol-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C26H30N6O7

Tačna masa: 538.22

Molekulska težina: 538.55

Sinteza jedinjenja III-163 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 5-karbamoil-1H-pirol-3-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 41 mg, 62% (poslednji korak)

ESI-MS: 539.4 [M+H]<+>

174 Priprema jedinjenja III-164

(S,E)-metil 7-(1-(2-(1-acetilamino-4-aminoadamantan)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(5-sulfamoilfuran-3-karboksamido)hept-2-enoat Hemijska formula: C32H40N6O10S

Tačna masa: 700.25

Molekulska težina: 700.76

Sinteza jedinjenja III-164 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-acetilamino-4-aminoadamantana u koraku 2 (prema ZED3905) i 5-sulfamoilfuran-3-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 35 mg, 58% (poslednji korak)

ESI-MS: 701.4 [M+H]<+>

175 Priprema jedinjenja III-165

(S,E)-metil 6-(benzofuran-5-karboksamido)-7-(1-(2-(1-acetilamino-4-aminoadamantan)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C36H41N5O8

Tačna masa: 671.30

Molekulska težina: 671.74

Sinteza jedinjenja III-165 je izvedena prema jedinjenju III-164, upotrebom benzofuran-5-karboksilne kiseline umesto 5-sulfamoilfuran-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 53 mg, 61% (poslednji korak)

ESI-MS: 672.5 [M+H]<+>

176 Priprema jedinjenja III-166

(S,E)-metil 6-(benzofuran-6-karboksamido)-7-(1-(2-(4-aminoadamantan-1-karboksamid)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C35H39N5O8

Tačna masa: 657.28

Molekulska težina: 657.71

Sinteza jedinjenja III-166 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4-aminoadamantan-1-karboksamida u koraku 2 (prema ZED3905) i benzofuran-6-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 43 mg, 66% (poslednji korak)

ESI-MS: 658.4 [M+H]<+>

177 Priprema jedinjenja III-167

(S,E)-metil 7-(1-(2-(4-aminoadamantan-1-karboksamid)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(3-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C33H41N7O8

Tačna masa: 663.30

Molekulska težina: 663.72

Sinteza jedinjenja III-167 je izvedena prema jedinjenju III-166, upotrebom 3-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilne kiseline umesto benzofuran-6-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 28 mg, 49% (poslednji korak)

ESI-MS: 664.5 [M+H]<+>

178 Priprema jedinjenja III-168

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C24H28N6O7

Tačna masa: 512.20

Molekulska težina: 512.52

Sinteza jedinjenja III-168 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 55 mg, 68% (poslednji korak)

ESI-MS: 513.4 [M+H]<+>

179 Priprema jedinjenja III-169

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1,2,3-tiadiazol-4-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C23H26N6O6S

Tačna masa: 514.16

Molekulska težina: 514.55

Sinteza jedinjenja III-169 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 1,2,3-tiadiazol-4-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 38 mg, 53% (poslednji korak)

ESI-MS: 515.3 [M+H]<+>

180 Priprema jedinjenja III-170

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1,2,4-tiadiazol-5-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C23H26N6O6S

Tačna masa: 514.16

Molekulska težina: 514.55

Sinteza jedinjenja III-170 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 1,2,4-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 25 mg, 46% (poslednji korak)

ESI-MS: 515.3 [M+H]<+>

181 Priprema jedinjenja III-171

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1,3,4-tiadiazol-2-karboksamido)hept-2-enoat

Hemijska formula: C23H26N6O6S

Tačna masa: 514.16

Molekulska težina: 514.55

Sinteza jedinjenja III-171 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 1,3,4-tiadiazol-2-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 36 mg, 57% (poslednji korak)

ESI-MS: 515.3 [M+H]<+>

182 Priprema jedinjenja III-172

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-ciklopropil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C26H30N6O6S

Tačna masa: 554.19

Molekulska težina: 554.62

Sinteza jedinjenja III-172 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 4-ciklopropil-[1,2,3]tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 57 mg, 71% (poslednji korak)

ESI-MS: 555.3 [M+H]<+>

183 Priprema jedinjenja III-173

(S,E)-metil 7-(1-(2-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-okso-6-(1,2,5-tiadiazol-3-karboksamido)hept-2-enoat Hemijska formula: C23H26N6O6S

Tačna masa: 514.16

Molekulska težina: 514.55

Sinteza jedinjenja III-173 je izvedena prema jedinjenju III-160, upotrebom 1,2,5-tiadiazol-3-karboksilne kiseline umesto 4-Boc-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline u finalnom koraku.

Prinos: 23 mg, 42% (poslednji korak)

ESI-MS: 515.3 [M+H]<+>

184 Priprema jedinjenja III-174

(S,E)-metil 6-(4-formil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-(1-(2-(2-karboksi-2-amino-5-(trifluorometil)adamantan)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat

Hemijska formula: C31H33F3N6O9S

Tačna masa: 722.20

Molekulska težina: 722.69

Sinteza jedinjenja III-174 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 1-acetilamino-4-aminoadamantana u koraku 2 (prema ZED3905) i 4-(hidroksimetil)-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline umesto 3-metilbenzo[b]furan-2-karboksilne kiseline u finalnom koraku. Prinos: 15 mg, 34% (poslednji korak)

ESI-MS: 723.4 [M+H]<+>

185 Priprema jedinjenja III-175

(S,E)-metil 6-(4-(hidroksimetil)-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamido)-7-(1-(2-(2-adamantilamino)-2-oksoetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oksohept-2-enoat Hemijska formula: C29H36N6O7S

Tačna masa: 612.24

Molekulska težina: 612.70

Sinteza jedinjenja III-175 je izvedena prema jedinjenju III-2, upotrebom 4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline u finalnom koraku pre nego što je tetrahidropiranil (Thp) zaštitna grupa odcepljena pomoću TFA.

Prinos: 23 mg, 42% (poslednji korak)

ESI-MS: 613.4 [M+H]<+>

Biološki primeri

Primer B-1. Inhibitorni efekat jedinjenja prema pronalasku

Test transglutaminaze

Za određivanje potencije inhibitora protiv tkivne transglutaminaze, ugradnja danzilkadaverina u dimetilkazein (Zedira product T036, Lorand et al., Anal Biochem, 1971, 44:221-31) je merena upotrebom rekombinantne humane transglutaminaze 2 (Zedira Product T022).

Tkivna transglutaminaza je razblažena u puferu (50 mM Tris-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4). Krajnja koncentracija TG2 u testu je 10 nM.

10 mM osnovni rastvor inhibitora je pripremljen u DMSO, i od njega je napravljena serija serijskih razblaženja 1:2-puta takođe u DMSO. Svako od početnih razblaženja je zatim razblažen 1:50-puta sa puferom (50 mM Tris-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4) da bi se proizveli finalna radna razblaženja koja sadrže 2% (v/v) DMSO.

15 µl radnog rastvora inhibitora je dodato po bunarčiću miktotiraske ploče sa 96 bunarčića. Kao kontrola, 15 µl 2% (v/v) DMSO rastvora pripremljenog upotrebom pufera navedenog gore je dodato po bunarčiću.

Neposredno pre početka testa, 600 µl radnog rastvora transglutaminaze je dodato u 11.4 ml test pufera (50 mM Tris-HCl, 10 mM CaCl2, 10 mM glutation, 2.5% glicerol, 16.7 µM danzilkadaverina, 4 µM N,N-dimetilkazeina, 200 mM NaCl, pH = 8.0).285 µl ove reakcione smeše je dodato po bunarčiću koji sadrži inhibitor.

Povećanje u fluorescenciji je mereno upotrebom λex= 330 nm i λem= 500 nm na 37°C u trajanju od 30 min. Nagib povećanja u fluorescenciji između 20 i 30 min je izračunat za određivanje IC50vrednosti (koncentracija inhibitora na kojoj je 50% početne aktivnosti blokirano).

Analiza enzimatske aktivnosti je izvedena izračunavanjem nagiba povećanja u intenzitetu fluorescencije. Vrednosti IC50su izračunate preko grafikona enzimatske aktivnosti (kao procenat od kontrole koja sadrži 2% DMSO umesto inhibitor) protiv koncentracije inhibitora. IC50je definisana kao koncentracija inhibitora koja blokira 50 % početne enzimske aktivnosti.

Inhibitorna aktivnost inventivnih jedinjenja u vezi sa tkivnom transglutaminazom (TG2) je prikazana u sledećoj tabeli 1 upotrebom IC50-vrednosti.

Tabela 1. efikasnost reverzibilnih inhibitora TG2

Ref. 2 (ZED1227)

Primer B-2. Vrednosti logD inventivnih jedinjenja

Da bi se inventivna jedinjenja klasifikovala na osnovu njihove lipofilnosti, vrednosti LogD (koeficijent raspodele) su određene pomoću dobro ustanovljenog postupka mućkanja posude, merenjem podele jedinjenja između oktanola i fosfatno-puferisanog fiziološkog rastvora (PBS, pH 7.4) pomoću HPLC.

LogD je pH zavisan i on je “prediktor” za in-vivo osobine. LogD kombinuje lipofilnost (intrinzička strukturalna osobina molekula, logP) i jonizabilnost (pKa).

Jedinjenja sa umerenom lipofilnošću (vrednosti LogD od 0 do 3) su obično korisna za oralnu apsorpciju, jer postoji ravnoteža između rastvorljivosti i permeabilnosti. Međutim, sofisticirana formulacija jedinjenja bi mogla da poboljša oralnu biodostupnost za visoko lipofilna jedinjenja.

Tabela 2. vrednosti logD reverzibilnih inhibitora TG2

Primer B-3. Test permeabilnosti Caco-2 inventivnih jedinjenja

Koeficijenti permeabilnosti (Pappvrednosti) su dobijeni iz studija Caco-2 barijere koje predviđaju oralnu/intestinalnu biodostupnost testiranih jedinjenja. Testovi su izvedeni upotrebom CacoReady<TM>kompleta spremnih za upotrebu iz ReadyCell prema protokolu proizvođača.

Smatra se da su jedinjenja koja nose Pappvrednosti iznad 1x10<-6>cm/s klasifikovana kao permeabilna, dok su jedinjenja koja nose Pappvrednosti ispod 1x10<-6>cm/s klasifikovana kao nepermeabilna.

Tabela 3. Test permeabilnosti Caco2 ireverzibilnih inhibitora TG2

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I):

u kojoj L predstavlja –L<1>– ili –L<1>-L<2>–; i poželjno –L<1>-L<2>–; L<1>predstavlja –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, ili –CH2CH2CO–; L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, –NR<N1>CH2CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–; R<1>predstavlja

R<2>predstavlja

,

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenta R<11>– R<13>; R<3>predstavlja biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.2]decil, biciklo[3.3.3]undecil, 4-homoizotvistil, adamantil, diamantil, heksametilentetraminil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>; R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, ili –NHSO2CH2CF3; R<4>predstavlja –R<5>, –OR<5>ili –NR<6>R<7>; R<5>predstavlja –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2–ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, ili –CH2CH2OCH2CH3; R<6>i R<7>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, – CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, – ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2– ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, – CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, ili –CH2CH2N(CH3)2,

R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>predstavljaju međusobno nezavisno – – – – –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2OH, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciklo-C3H5, –OCH2-ciklo-C3H5, –O–C2H4-ciklo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH –ciklo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH –ciklo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, –CH=CH2, –CH2–CH=CH2, –C(CH3)=CH2, –CH=CH –CH3, –C≡CH, –C≡C –CH3, –CH2-C≡CH, –Ph, –O –Ph, –O –CH2-Ph,

ili R<8>i R<9>ili R<9>i R<10>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šesto-članih prstenova:

ili R<12>i R<13>ili R<13>i R<14>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šestočlanih prstenova:

R<N>predstavlja –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –CH2–CH=CH2, –CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –CO –ciklo –C3H5, –CO –ciklo-C4H7, –CO –ciklo-C5H9, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2–ciklo –C3H5, ili –SO2C(CH3)3; R<N1>predstavlja –H, –CH3, ili –CH2CH3; ili njegov diastereomer, enantiomer, smeša diastereomera, smeša enantiomera, racemat, solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu (I):

u kojoj L predstavlja –L<1>– ili –L<1>–L<2>–; i poželjno –L<1>-L<2>–; L<1>predstavlja –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CO–, ili –CH2CH2CO–; L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, –NR<N1>CH2CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–; R<1>predstavlja Ili ; R<2>predstavlja

R<3>predstavlja biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.2]decil, biciklo[3.3.3]undecil, 4-homoizotvistil, adamantil, diamantil, ili heksametilentetraminil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su izborno supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>; R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –CN, –OH, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CHF2, –CF3, –CH2CF3, –COCH3, –COCH2CH3, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CON(CH3)2, –CONHC2H5, –CH2CO2H, –CH2CO2CH3, –CH2CO2C2H5, –CH2CONH2, –CH2CONHCH3, –CH2CON(CH3)2, –CH2CONHC2H5, –NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOCF3, –NHCOCH2CF3, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2CHF2, –NHSO2CF3, ili –NHSO2CH2CF3; R<4>predstavlja –R<5>, –OR<5>ili –NR<6>R<7>; R<5>predstavlja –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2–ciklo-C6H11, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, ili –CH2CH2OCH2CH3; R<6>i R<7>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH2CH2CH3, –CH2CH2CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2, –C(CH3)3, –CH2CH=CH2, –CH2CH=CH(CH3), –CH2CH=C(CH3)2, –CH2CH=CHCH2CH3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –ciklo-C6H11, –CH2–ciklo-C3H5, –CH2–ciklo-C4H7, –CH2–ciklo-C5H9, –CH2– ciklo-C6H11, –Ph, –CH2–Ph, –CH2OCH3, –CH2OCH2CH3, –CH2CH2OCH3, –CH2CH2OCH2CH3, –CH2CH2NHCH3, ili –CH2CH2N(CH3)2, <ili –NR6R7 predstavlja>

R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>predstavljaju međusobno nezavisno –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –NO2, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCHF2, –OCF3, −OCH2CF3, –OC2F5, −OCH2OCH3, –O-ciklo-C3H5, –OCH2-ciklo-C3H5, –O–C2H4-ciklo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–CF3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC–C(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7, –NHCOCH(CH3)2, –NHCOC(CH3)3, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHC3H7, –CONHCH(CH3)2, –CONH –ciklo-C3H5, –CONHC(CH3)3, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –CON(C3H7)2, –CON[CH(CH3)2]2, –CON[C(CH3)3]2, –SO2NH2, –SO2NHCH3, –SO2NHC2H5, –SO2NHC3H7, –SO2NHCH(CH3)2, –SO2NH –ciklo-C3H5, –SO2NHC(CH3)3, –SO2N(CH3)2, –SO2N(C2H5)2, –SO2N(C3H7)2, –SO2N[CH(CH3)2]2, –SO2N[C(CH3)3]2, –NHSO2CH3, –NHSO2CF3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2C(CH3)3, –CH=CH2, –CH2–CH=CH2, –C(CH3)=CH2, –CH=CH –CH3, –C≡CH, –C≡C –CH3, –CH2-C≡CH, –Ph, –O –Ph, –O –CH2-Ph,

ili R<8>i R<9>ili R<9>i R<10>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šesto-članih prstenova:

ili R<12>i R<13>ili R<13>i R<14>mogu da formiraju zajedno jedan od sledećih peto-članih ili šestočlanih prstenova:

R<N>predstavlja –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH2–CH(CH3)2, –CH(CH3) –C2H5,–C(CH3)3, –ciklo-C3H5, –ciklo-C4H7, –ciklo-C5H9, –CH2–ciklo –C3H5, –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2Cl, –CH2Br, –CH2I, –CH2–CH2F, –CH2–CHF2, –CH2–CF3, –CH2–CH2Cl, –CH2–CH2Br, –CH2–CH2I, –CH2–CH=CH2, –CH2-C≡CH, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3, –COOCH2Ph, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, ili –SO2C(CH3)3; R<N1>predstavlja –H, –CH3, ili –CH2CH3; ili njegov diastereomer, enantiomer, smeša diastereomera, smeša enantiomera, racemat, solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što , ili

R<2>predstavlja

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, i R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenata R<11>– R<13>, i R<5>– R<14>i R<N>imaju značenja kao što su definisana u patentnom zahtevu 1.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2>predstavlja

pri čemu nesupstituisani biciklični ostaci mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata R<9>– R<14>, R<N>; i poželjno sa 1 do 3 supstituenata R<11>– R<13>i supstituenata R<9>–R<14>, i R<N>imaju značenja kao što su definisana u patentnom zahtevu 1.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3 i 4, naznačeno time što ili

L<1>predstavlja –CH2–, ili –CH2CO–; L<2>predstavlja vezu, –NR<N1>–, –NR<N1>CH2–, ili –NR<N1>CH(CH3)–; R<3>predstavlja biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, 4-homoizotvistil, adamantil, ili diamantil i gore-navedeni ostaci izborno sadrže jednu ili više C=C dvostrukih veza i/ili su supstituisani sa jednim ili više od R<a>, R, R<c>, R<d>, i R<e>; i R<5>, R<6>, R<7>, R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>i R<N1>imaju ista značenja kao što su definisana u patentnom zahtevu 1.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, i 3 – 5, naznačeno time što jedinjenje ima bilo koju od formula (VI-a) – (Vl-l), (VII-a) – (VII-l), (VIII-a) – (VIIl-l), (IX-a) – (IX-d), (X-a) – (X-d), i (XI-a) – (XI-d):

(VI-a) (VI-b)

(VI-i)

(VII-e) (VII-f)

(VIII-k) (VIII-l)

262

i R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<a>, R, R<c>, R<d>i L<2>imaju ista značenja kao što su definisana u patentnom zahtevu 1.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 – 6, naznačeno time što R<2>predstavlja
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 – 7, naznačeno time što R<3>predstavlja
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 – 9 kao aktivni sastojak, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijensom i/ili razblaživačem.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 – 9 za upotrebu u medicini.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 – 9 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 za upotrebu u lečenju ili profilaksi autoimunih i inflamatornih bolesti, vaskularnih bolesti, fibrotičnih bolesti, bolesti jetre, holestatičkih bolesti jetre, kancera, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti i poremećaja kože.
13. Jedinjenje za upotrebu, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što autoimune i inflamatorne bolesti sadrže multiplu sklerozu, celijačnu bolest, Duhring-Brocqbolest (dermatitis herpetiformis), glutensku ataksiju, glutensku neuropatiju, dijabetes, reumatoidni artritis, Graves-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, sistemski lupus eritematozis, psorijazu i gingivitis; pri čemu vaskularne bolesti sadrže aterosklerozu, trombozu, vaskularnu krutost; pri čemu fibrotične bolesti pogađaju pluća, bubreg, jetru, kožu ili creva, kao što je cistična fibroza, fibroza bubrega i dijabetična nefropatija, intersticijalna fibroza, idiopatsla plućna fibroza, fibroza jetre; pri čemu bolesti jetre sadrže alkoholni hepatitis, alkoholni steatohepatitis, nealkoholni steatohepatitis, bolest nealkoholnu masnu jetru, cirozu jetre, autoimuni hepatitis ili inflamaciju jetre; pri čemu holestatične bolesti jetre sadrže primarni bilijarni holangitis i primarni sklerozirajući holangitis; pri čemu kancer sadrži glioblastom, melanom, kancer pankreasa, karcinom bubrežnih ćelija, meningiom i kancer dojke, pri čemu neurodegenerativne bolesti sadrže Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest ili Alzheimer-ovu bolest, pri čemu očne bolesti sadrže glaukom, kataraktu, makularnu degeneraciju, ili uveitis; i pri čemu poremećaji kože sadrže akne, psorijazu, ožiljke i starenje kože.
14. Jedinjenje za upotrebu, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 i 13 u lečenju ili profilaksi celijačne bolesti.
15. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ic) prema patentnom zahtevu 1 koji sadrži: Korak 1C: obezbeđivanje jedinjenja 4c

Korak 2C: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4c sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6c

Korak 3C: deprotekciju amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7c

Korak 4C: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7c sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Ic)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<5>imaju ista značenja kao što su definisana u patentnom zahtevu 1, i PG<3>je amino zaštitna grupa; ili postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Id) prema patentnom zahtevu 1 koji sadrži: Korak 1D: obezbeđivanje jedinjenja 4d 4d; Korak 2D: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4d sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6d 6d; Korak 3D: deprotekciju amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7d

Korak 4D: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7d sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Id)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Id), i PG<3>je amino zaštitna grupa; ili postupak za proizvodnju jedinjenja formule (Ie) prema patentnom zahtevu 1 koji sadrži: Korak 1E: obezbeđivanje jedinjenja 4e

Korak 2E: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 4e sa jedinjenjem 5

da bi se dobilo jedinjenje 6e

Korak 3E: deprotekciju amino zaštitne grupe PG<3>da bi se dobilo jedinjenje 7e

Korak 4E: izvođenje kuplujuće reakcije jedinjenja 7e sa karboksilnom kiselinom (R<2>-CO2H 8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (Ie)

pri čemu L, R<2>, R<3>, R<5>imaju ista značenja kao što su definisana gore u formuli (Ie), i PG<3>je amino zaštitna grupa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd