ES2995189T3 - Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma - Google Patents

Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para utilizar 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo para tratar, prevenir o gestionar el mieloma múltiple. El segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PIM, un inhibidor de IGF-1R, un inhibidor de MEK, un inhibidor de XPO1, un inhibidor de DOT1L, un inhibidor de EZH2, un inhibidor de JAK2, un inhibidor de BRD4, un inhibidor de PLK1, un inhibidor de NEK2, un inhibidor de AURKB, un inhibidor de BIRC5, un inhibidor de BET o un inhibidor de la ADN metiltransferasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antiproliferativos y segundos agentes activos para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple
1. CAMPO
En el presente documento se proporciona el uso de 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1 -il)-3-fluorobenzonitrilo, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple. También se proporciona el uso de (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencilpiperazin1-il)-3-fluorobenzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple recidivante o refractario en combinación con dos segundos agentes activos.
2. ANTECEDENTES
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de células plasmáticas en la médula ósea. Normalmente, las células plasmáticas producen anticuerpos y desempeñan una función clave en la función inmunitaria. Sin embargo, el crecimiento descontrolado de estas células ocasiona dolor y fracturas óseas, anemia, infecciones y otras complicaciones. El mieloma múltiple es el segundo tumor maligno hematológico más común, aunque las causas exactas del mieloma múltiple siguen siendo desconocidas. El mieloma múltiple ocasiona altos niveles de proteínas en la sangre, la orina y los órganos, que incluyen, pero sin limitación, proteína M y otras inmunoglobulinas (anticuerpos), albúmina y beta-2-microglobulina, excepto en algunos pacientes (que se estiman del 1% al 5%) cuyas células de mieloma no secretan estas proteínas (denominado mieloma no secretor). La proteína M, abreviatura de proteína monoclonal, también conocida como paraproteína, es una proteína particularmente anormal producida por las células plasmáticas del mieloma y se puede encontrar en la sangre o la orina de casi todos los pacientes con mieloma múltiple, excepto de los pacientes que tienen mieloma no secretor o cuyas células de mieloma producen cadenas ligeras de inmunoglobulina con cadena pesada.
Los síntomas esqueléticos, que incluyen dolor óseo, se encuentran entre los síntomas clínicamente más significativos del mieloma múltiple. Las células plasmáticas malignas liberan factores estimulantes de osteoclastos (que incluyen IL-1, IL-6 y TNF) que causan la lixiviación del calcio de los huesos, provocando lesiones líticas; otro síntoma es la hipercalcemia. Los factores estimulantes de osteoclastos, también denominados citocinas, pueden prevenir la apoptosis, o la muerte de las células del mieloma. El cincuenta por ciento de los pacientes presentan lesiones esqueléticas relacionadas con el mieloma detectables radiológicamente en el momento del diagnóstico. Otros síntomas clínicos comunes del mieloma múltiple incluyen polineuropatía, anemia, hiperviscosidad, infecciones e insuficiencia renal.
La terapia actual para el mieloma múltiple puede implicar uno o más de cirugía, trasplante de células madre, quimioterapia, inmunoterapia y/o radioterapia para erradicar las células de mieloma múltiple en un paciente. Todos los enfoques terapéuticos actuales presentan inconvenientes significativos para el paciente.
En la última década, novedosos agentes terapéuticos, en particular fármacos inmunomoduladores, tales como lenalidomida y pomalidomida, aumentaron significativamente las tasas de respuesta y prolongaron la supervivencia sin progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, muchos pacientes con mieloma múltiple presentan niveles persistentes de enfermedad residual que se encuentran por debajo de la sensibilidad de la morfología de la médula ósea (MO), electroforesis de proteína con inmunofijación y cuantificación de cadenas ligeras, incluso después de que estos pacientes hayan logrado una respuesta completa (CR), y a la larga, provocarán una recaída de la enfermedad. La enfermedad mínima residual (MRD) en el mieloma es un factor pronóstico independiente de la supervivencia sin progresión (PFS) y se considera un criterio de valoración de ensayo sustitutivo para mejorar la identificación de tratamientos eficaces, en particular para ensayos de primera línea, que actualmente requieren de 5 a 10 años de seguimiento para identificar diferencias en la supervivencia. La monitorización de la enfermedad mínima residual (MRD) en pacientes con mieloma múltiple proporciona así un valor pronóstico en la predicción de PFS y OS y la toma de decisiones del tratamiento. La detección de la enfermedad mínima residual (MRD) en el mieloma puede usar un umbral del 0,01% (10-4) después del tratamiento, es decir, tener 10-4 células o menos células de mieloma múltiple como una proporción de células mononucleares de médula total se considera MRD-negativa, y tener 10-4 células o más MRD-positiva. El umbral de MRD de 10-4 se basó originariamente en la capacidad técnica, pero la detección cuantitativa de la MRD es actualmente posible a 10-5 por citometría de flujo y 10-6 por secuenciación de alto rendimiento (Rawstron et al., Blood 2015; 125(12): 1932-1935^. Los procedimientos de medición de la MRD incluyen secuenciación de ADN de VDJ, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (incluida la PCR específica de alelos, PCR ASO) y citometría de flujo multiparamétrica (MPF). Los ensayos de MRD, por ejemplo, basados en la medición del perfil de clonotipos, también se describen en la patente de Estados Unidos N° 8.628.927, de Faham et al. Las diapositivas anónimas "Welcome to the R&D Deep Dive Series Multiple Myeloma: Changing the Course of Human Health through bold pursuits in Science" (24 de marzo de 2018, páginas 1-108) se refiere al desarrollo de agentes inmunomoduladores (IMiD) para el tratamiento de, entre otras enfermedades, el mieloma múltiple. Nooka et al. "Mechanism of Action and Novel IMiD-based Compounds and Combinations in Múltiple Myeloma" (Vol. 25, páginas 19 a 31,29 de enero de 2019) resume los mecanismos de acción de los agentes inmunomoduladores (IMiD) actuales, su desarrollo clínico y su mecanismo potencial de resistencia. Además, esta revisión describe combinaciones basadas en IMiD y moduladores de cereblon.
El artículo 'History of changes for study NCT03374085: A Safety, PK and Efficacy Study of CC-92480 in Combination With Dexamethasone in Subjects With Relapsed and Refractory Multiple Myeloma" (ClinicalTrials.gov, 23 de agosto de 2018) se refiere al estudio abierto de fase 1, multicéntrico de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil-2,2-difluoroacetamida para evaluar la seguridad, PD/PD y la eficacia preliminar de dicho compuesto en combinación con dexametasona en sujetos con mieloma múltiple recidivante y refractario.
El documento WO 2019/006299 A1 se refiere a formulaciones y formas de dosificación que comprenden 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil-2,2-difluoroacetamida, entre otras. También se describen procedimientos de uso de estas formulaciones y formas de dosificación para tratar, controlar y/o prevenir el cáncer.
Existe una necesidad significativa de compuestos y procedimientos seguros y eficaces para tratar, prevenir y gestionar el mieloma múltiple, incluso para pacientes cuyo mieloma múltiple está recién diagnosticado o es resistente a tratamientos estándar, que simultáneamente reduzcan o eviten toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia pertenece a la técnica anterior a la presente solicitud.
3. SUMARIO
Las referencias a procedimientos de tratamiento en la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) en el que se forma un mieloma múltiple. En el presente documento se proporciona un compuesto de 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1 -il)-3-fluorobenzonitrilo, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero o una sal farmacéuticamente del mismo para su uso en un procedimiento, en combinación con un segundo agente activo para su uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
También se describen para su uso en los procedimientos proporcionados en el presente documento composiciones farmacéuticas formuladas para su administración por una vía apropiada y medios que contienen concentraciones eficaces de los compuestos proporcionados en el presente documento, por ejemplo, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y que comprenden opcionalmente al menos un vehículo farmacéutico. Se describen además para su uso en los procedimientos proporcionados en el presente documento composiciones farmacéuticas formuladas para su administración por una vía apropiada y medios que contienen concentraciones eficaces de los segundos agentes activos proporcionados en el presente documento, por ejemplo, ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, selinexor, SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999, CPI-1205, fedratinib, JQ1, BI2536, JH295, barasertib, AZD1152-HQPA, YM155, compuesto C o azacitidina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden suministrar cantidades eficaces para el tratamiento del mieloma múltiple. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas suministran cantidades eficaces para la prevención del mieloma múltiple. En otro ejemplo, las composiciones farmacéuticas suministran cantidades eficaces para la mejora del mieloma múltiple.
También se proporcionan en el presente documento terapias de combinación que utilizan los compuestos proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento (por ejemplo, ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, selinexor o SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999 o fedratinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), en combinación adicional (por ejemplo, una terapia triple) con una terapia, por ejemplo otro agente farmacéutico con actividad contra el mieloma múltiple o sus síntomas. Los ejemplos de terapias dentro del alcance de los procedimientos incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, trasplante de células madre, terapia celular y combinaciones de las mismas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse simultáneamente con, antes de o después de la administración del otro compuesto y una o más de las terapias anteriores. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento y una o más de las terapias anteriores.
En una forma de realización de la puesta en práctica de los procedimientos proporcionados en el presente documento, se administran cantidades eficaces de los compuestos a un individuo que presenta los síntomas de mieloma múltiple que van a tratarse. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de mieloma múltiple.
Además, se describe un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes rellenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. Opcionalmente, asociado a dicho o dichos recipientes puede encontrarse un aviso en la forma prescrita por parte de una agencia gubernamental que regula la elaboración, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, que refleje la autorización por parte de la agencia de la elaboración, el uso o la venta para la administración en seres humanos. El envase o kit puede presentar una etiqueta con información referente al modo de administración, la secuencia de administración del fármaco (por ejemplo, por separado, de forma secuencial o concurrente), o similares.
Estos y otros aspectos del objeto descrito en el presente documento resultarán evidentes mediante referencia a la descripción detallada siguiente. La invención es tal como se define en las reivindicaciones. Otros compuestos se mencionan solo como referencia.
4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A. Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecen las que se encuentran en la presente sección, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se utilizan en el presente documento, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se pueden usar indistintamente. Las expresiones "que comprende" y "que incluye" deben interpretarse como que especifican la presencia de las características o los componentes mencionados, pero no excluyen la presencia o la adición de una o más características o componentes, o grupos de los mismos. Además, se pretende que las expresiones "que comprende" y "que incluye" incluyan ejemplos abarcados por la expresión "que consiste en". En consecuencia, la expresión "que consiste en" se puede utilizar en lugar de las expresiones "que comprende" y "que incluye" para proporcionar formas de realización más específicas de la invención.
La expresión "que consiste en" significa que un objeto tiene al menos el 90%, 95%, 97%, 98% o 99% de las características o componentes establecidos que lo componen. En otra forma de realización, la expresión "que consiste en" excluye del alcance de cualquier mención posterior de cualquier otra característica o componente, exceptuando los que no son esenciales para el efecto técnico que se desea lograr.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "o" debe interpretarse como un "o" inclusivo que significa uno cualquiera o cualquier combinación. Por lo tanto, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C". Una excepción a esta definición se producirá únicamente cuando una combinación de elementos, funciones, etapas o actos sean de alguna manera mutuamente excluyentes de forma inherente.
"CI<50>" se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de ensayo particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la unión a receptor, la actividad del receptor, el crecimiento o la proliferación celular, medida por cualquiera de los ensayosin vitroo basados en células descritos en el presente documento.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de amina, tales como, pero sin limitación, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitación, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin limitación, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitación, cinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin limitación, hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; incluyendo también, pero sin limitación, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitación, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitación, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y sulfonatos orgánicos.
A menos que se indique específicamente lo contrario, cuando un compuesto puede adoptar formas tautómeras, regioisómeras y/o estereoisómeras alternativas, se pretende que todos estos isómeros alternativos estén abarcados dentro del alcance del objeto reivindicado. Por ejemplo, aunque un compuesto pueda tener una de dos formas tautómeras, se pretende que ambos tautómeros estén incluidos en el presente documento.
Por lo tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas estereoisoméricas o diaestereoméricas. Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente desprovista de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente desprovista del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente desprovista de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoisoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, de forma más preferida más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, de forma incluso más preferida más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de la forma más preferida más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Un compuesto estereoisoméricamente puro, tal como se utiliza en el presente documento, comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto, de forma más preferida más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto, de forma incluso más preferida más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y de la forma más preferida más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto. Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, la expresión "estereoisoméricamente enriquecida" significa una composición que comprende más de aproximadamente el 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente más de aproximadamente el 70% en peso, de forma más preferida más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, la expresión "estereoisoméricamente enriquecida" significa una composición estereoisoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral. Tal como se utiliza en el presente documento, mezclas estereoisoméricas o diaestereoméricas significa una composición que comprende más de un estereoisómero de un compuesto. Una mezcla estereoisomérica típica de un compuesto comprende aproximadamente el 50% en peso de un estereoisómero del compuesto y aproximadamente el 50% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o comprende más de aproximadamente el 50% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 50% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o comprende más de aproximadamente el 45% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 55% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o comprende más de aproximadamente el 40% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 60% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o comprende más de aproximadamente el 35% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 65% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Se debe entender que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales pueden ser o de la configuración (R) o (S), o pueden ser una mezcla de los mismos. Se debe entender que los centros quirales de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden experimentar epimerizaciónin vivo.Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que sufren epimerizaciónin vivo,a la administración del compuesto en su forma (S).
Pueden prepararse isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L), usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tales como cromatografía en una fase estacionaria quiral.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos para el mieloma múltiple, reactivos de investigación, por ejemplo reactivos de ensayo de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo agentes de formación de imágenesin vivo.Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos tal como se describen en el presente documento, ya sean radiactivas o no, estén incluidas dentro del alcance de las formas de realización proporcionadas en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan isotopólogos de los compuestos, por ejemplo, los isotopólogos del Compuesto 1, o el Compuesto 2 son compuestos enriquecidos con deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15. En algunas formas de realización, los isotopólogos proporcionados en el presente documento son compuestos enriquecidos con deuterio. En algunas formas de realización, los isotopólogos proporcionados en el presente documento son compuestos enriquecidos con deuterio, en los que la deuteración se produce en el centro quiral.
En la descripción, en el presente documento, si tiene lugar cualquier discrepancia entre un nombre químico y la estructura química, rige la estructura.
Tal como se utiliza en el presente documento "mieloma múltiple" se refiere a afecciones hematológicas caracterizadas por células plasmáticas malignas e incluye los siguientes trastornos: gammapatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS); mieloma múltiple de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo; mieloma múltiple recién diagnosticado (incluidos mieloma múltiple recién diagnosticado de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo); mieloma múltiple apto para trasplante y no apto para trasplante; mieloma múltiple latente (inactivo) (incluidos mieloma múltiple latente de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo); mieloma múltiple activo; plasmocitoma solitario; plasmacitoma extramedular; leucemia de células plasmáticas; mieloma múltiple del sistema nervioso central; mieloma de cadena ligera; mieloma no secretor; mieloma de inmunoglobulina D; y mieloma de inmunoglobulina E; y mieloma múltiple caracterizado por anomalías genéticas, tales como translocaciones de ciclina D (por ejemplo, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21; 32); t(12;14)(p13;q32); o t(6;20); translocaciones de MMSET (por ejemplo, t(4;14)(p16;q32)); translocaciones de MAP (por ejemplo, t(14;16)(q32;q32); t(20; 22); t(16; 22)(q11;q13); o t(14;20)(q32;q11)); u otros factores cromosómicos (por ejemplo, deleción de 17p13, o cromosoma 13; del(17/17p), no hiperdi ploidía y ganancia(1q)). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza según el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) de mieloma múltiple. En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio I caracterizado por ISS (por ejemplo, p2 microglobulina sérica < 3,5 mg/l y albúmina sérica > 3,5 g/dl). En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio III caracterizado por ISS (por ejemplo, p2 microglobulina sérica > 5,4 mg/l). En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio II caracterizado por ISS (por ejemplo, no en estadio I o III).
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratan", "tratar" y "tratamiento" se refieren a aliviar o reducir la intensidad de un síntoma asociado a la enfermedad o afección que se está tratando, por ejemplo, un mieloma múltiple.
El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma de la enfermedad o trastorno particular, por ejemplo, mieloma múltiple. En algunas formas de realización, los pacientes con antecedentes familiares de mieloma múltiple son candidatos a regímenes preventivos. En general, el término "prevenir" se refiere a la administración del fármaco antes de la aparición de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de mieloma múltiple.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "gestionar" abarca prevenir la reaparición de la enfermedad o trastorno particular, tal como el mieloma múltiple, en un paciente que lo ha padecido, prolongar el tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o el trastorno continúa en remisión, reducir las tasas de mortalidad de los pacientes y/o mantener una reducción en la intensidad o evitar un síntoma asociado a la enfermedad o afección que se está gestionando.
Tal como se utiliza en el presente documento, "sujeto" o "paciente" es un animal, normalmente un mamífero, que incluye un ser humano, tal como un paciente humano.
El término "recidivante" se refiere a una situación en la que pacientes que han tenido una remisión del mieloma múltiple después de la terapia sufren un regreso de células de mieloma y/o una reducción de células normales en la médula.
El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia en la que pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, presentan células de mieloma residuales y/o una reducción de células normales en la médula.
Tal como se utiliza en el presente documento, "terapia de inducción" se refiere al primer tratamiento administrado para una enfermedad, o el primer tratamiento administrado con la intención de inducir la remisión completa en una enfermedad, tal como el cáncer. Cuando se usa sola, la terapia de inducción es la que se acepta como el mejor tratamiento disponible. Si se detecta cáncer residual, los pacientes se tratan con otra terapia, denominada reinducción. Si el paciente se encuentra en remisión completa después de la terapia de inducción, entonces se administra terapia adicional de consolidación y/o mantenimiento para prolongar la remisión o para, potencialmente, curar al paciente.
Tal como se utiliza en el presente documento, "terapia de consolidación" se refiere al tratamiento administrado para una enfermedad después de que se haya logrado la remisión por primera vez. Por ejemplo, la terapia de consolidación para el cáncer es el tratamiento administrado después de que el cáncer haya desaparecido tras la terapia inicial. La terapia de consolidación puede incluir radioterapia, trasplante de células madre o tratamiento con farmacoterapia para el cáncer. La terapia de consolidación también se denomina terapia de intensificación y terapia posremisión.
Tal como se utiliza en el presente documento, "terapia de mantenimiento" se refiere al tratamiento administrado para una enfermedad después de que se logre la remisión o la mejor respuesta, para prevenir o retrasar la recaída. La terapia de mantenimiento puede incluir quimioterapia, terapia hormonal o terapia dirigida.
"Remisión", tal como se utiliza en el presente documento, es una disminución o desaparición de signos y síntomas de un cáncer, por ejemplo, mieloma múltiple. En una remisión parcial, algunos, pero no todos, los signos y síntomas del cáncer han desaparecido. En una remisión completa, todos los signos y síntomas del cáncer han desaparecido, aunque el cáncer todavía puede permanecer en el cuerpo.
Tal como se utiliza en el presente documento, "trasplante" se refiere a terapia de alta dosis con rescate de células madre. Las células madre hematopoyéticas (sangre) o de médula ósea no se usan como tratamiento sino para rescatar al paciente después de la terapia de alta dosis, por ejemplo, quimioterapia y/o radiación de alta dosis. El trasplante incluye el trasplante de células madre "autólogo" (TACM), que se refiere al uso de las propias células madre del paciente que se recolectan y se utilizan como células de reemplazo. En algunas formas de realización, el trasplante también incluye trasplante en tándem o trasplantes múltiples.
Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" de un compuesto se refieren a una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento, la prevención y/o la gestión de una enfermedad, por ejemplo, mieloma múltiple, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o trastorno que se va a tratar. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Los términos "coadministración" y "en combinación con" incluyen la administración de uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento y otro agente contra el mieloma múltiple, agente contra el cáncer o agente para un tratamiento de apoyo) ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos. En una forma de realización, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una forma de realización, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otra forma de realización, los agentes terapéuticos se encuentran en composiciones o formas de dosificación unitarias separadas.
El término "agente para un tratamiento de apoyo" se refiere a cualquier sustancia que trata, previene o gestiona un efecto adverso del tratamiento con el Compuesto 1 o el Compuesto 2 o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, tautómeros, isotopólogo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "terapia biológica" se refiere a la administración de agentes terapéuticos biológicos tales como sangre del cordón umbilical, células madre, factores de crecimiento y similares.
En el contexto de un cáncer, tal como mieloma múltiple, la inhibición puede evaluarse mediante la inhibición de la progresión de la enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la reducción del tumor primario, el alivio de los síntomas relacionados con el tumor, la inhibición de factores secretados por el tumor, el retardo en la aparición de tumores primarios o secundarios, la ralentización del desarrollo de tumores primarios o secundarios, la disminución de la aparición de tumores primarios o secundarios, la ralentización o la disminución de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento tumoral y la regresión de los tumores, el aumento del tiempo hasta la progresión (TTP), el aumento de la supervivencia sin progresión (PFS), el aumento de la supervivencia general (OS), entre otros. OS, tal como se utiliza en el presente documento, significa el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta el fallecimiento debido a cualquier causa. TTP, tal como se utiliza en el presente documento, significa el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión del tumor; la TTP no incluye fallecimientos. En una forma de realización, PFS significa el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la progresión tumoral o el fallecimiento. En una forma de realización, PFS significa el tiempo desde la primera dosis del compuesto hasta la primera manifestación de la progresión de la enfermedad o el fallecimiento debido a cualquier causa. En una forma de realización, las tasas de PFS se calcularán usando las estimaciones de Kaplan-Meier. La supervivencia sin eventos (EFS) significa el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta el fracaso de cualquier tratamiento, que incluye la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento por cualquier motivo, o el fallecimiento. En una forma de realización, la tasa de respuesta general (ORR) significa el porcentaje de pacientes que logran una respuesta. En una forma de realización, ORR significa la suma del porcentaje de pacientes que logran respuestas completas y parciales. En una forma de realización, ORR significa el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta > respuesta parcial (PR), según los criterios de respuesta uniforme de IMWG. En una forma de realización, la duración de la respuesta (DoR) es el tiempo desde que se logra una respuesta hasta la recaída o progresión de la enfermedad. En una forma de realización, la DoR es el tiempo desde que se logra una respuesta > respuesta parcial (PR) hasta la recaída o progresión de la enfermedad. En una forma de realización, la DoR es el tiempo desde la primera documentación de una respuesta hasta la primera documentación de enfermedad progresiva o fallecimiento. En una forma de realización, la DoR es el tiempo desde la primera documentación de una respuesta > respuesta parcial (PR) hasta la primera documentación de enfermedad progresiva o fallecimiento. En una forma de realización, el tiempo hasta la respuesta (TTR) significa el tiempo desde la primera dosis de compuesto hasta la primera documentación de una respuesta. En una forma de realización, TTR significa el tiempo desde la primera dosis de compuesto hasta la primera documentación de una respuesta > respuesta parcial (PR). En el extremo, la inhibición completa se denomina en el presente documento prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye o bien la prevención de la aparición de cáncer clínicamente evidente en su totalidad o bien la prevención de la aparición de un estadio preclínicamente evidente de un cáncer. También se pretende que esté abarcada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o la detención o reversión de la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de los que se encuentren en riesgo de desarrollar un cáncer.
En determinadas formas de realización, el tratamiento del mieloma múltiple puede evaluarse mediante los criterios de respuesta uniforme internacionales para el mieloma múltiple (IURC) (véase Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for múltiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), usando las definiciones de respuestas y criterios de valoración que se muestran a continuación:
Tal como se utiliza en el presente documento, el estado de ECOG se refiere al estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Oken M, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), tal como se muestra a continuación:
El término "aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un valor que no es superior al 10% por encima o por debajo del valor que se modifica mediante el término. Por ejemplo, el término "aproximadamente 10 mg/m2" significa un intervalo de 9 mg/m2 a 11 mg/m2.
B. Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el efecto del tratamiento de células MM con el Compuesto 2 en combinación con 9 inhibidores de molécula pequeña. Se realizaron cálculos de sinergia para el tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con 9 inhibidores de molécula pequeña a través de un panel de líneas celulares MM. Las cuadros sombreados ilustran el porcentaje de pocillos que muestran actividad sinérgica después del tratamiento combinado con el Compuesto 2. El * representa la importancia de la diferencia de respuesta de superficie con respecto al modelo nulo.
La figura 2A muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con ibrutinib; la figura 2B muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con everolimus; la figura 2C muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con LGH-447; la figura 2D muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con linsitinib; la figura 2E muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con SGC0946; la figura 2F muestra el efecto del tratamiento de células MM RPMI con el Compuesto 2 en combinación con EPZ-6438; la figura 2G muestra el efecto del tratamiento de células H929 MM con el Compuesto 2 en combinación con trametinib; la figura 2H muestra el efecto del tratamiento de células H929 MM con el Compuesto 2 en combinación con fedratinib; y la figura 2I muestra el efecto del tratamiento de células L363 MM con el Compuesto 2 en combinación con selinexor.
La figura 3A muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares K12PE con el Compuesto 2 en combinación con JQ1; la figura 3B muestra los valores de índice de combinación correspondientes; la figura 3C muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares K12PE-PR con el Compuesto 2 en combinación con JQ1; y la figura 3D muestra los valores de índice de combinación correspondientes.
La figura 4A muestra el tratamiento de líneas celulares AMO1 con el Compuesto 2 en combinación con trametinib; la figura 4B muestra los valores de índice de combinación correspondientes; la figura 4C muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares AMO1 -PR con el Compuesto 2 en combinación con trametinib; y la figura 4D muestra los valores de índice de combinación correspondientes.
La figura 5A muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares H929 con el Compuesto 2 en combinación con UNC1999; y la figura 5B muestra los valores de índice de combinación correspondientes.
La figura 6A muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares AMO1 con el Compuesto 2 en combinación con BI2536; la figura 6B muestra los valores de índice de combinación correspondientes; la figura 6C muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares AMO1-PR con el Compuesto 2 en combinación con BI2536; y la figura 6D muestra los valores de índice de combinación correspondientes.
La figura 7A muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares AMO1 con el Compuesto 2 en combinación con JH295; y la figura 7B muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares AMO1-PR con el Compuesto 2 en combinación con JH295.
La figura 8A muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares AMO1 con el compuesto 2 en combinación con AZD1152; la figura 8B muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares K12PE con el Compuesto 2 en combinación con AZD1152; la figura 8C muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares AMO1-PR con el compuesto 2 en combinación con AZD1152; y la figura 8D muestra el índice de combinación para el tratamiento de líneas celulares K12PE-PR con el Compuesto 2 en combinación con AZD1152.
La figura 9A muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares AMO1 con el Compuesto 2 en combinación con YM155; la figura 9B muestra los valores de índice de combinación correspondientes; la figura 9C muestra el efecto del tratamiento de líneas celulares AMO1-PR con el Compuesto 2 en combinación con YM155; y la figura 9D muestra los valores de índice de combinación correspondientes.
La figura 10A y la figura 10B muestran el efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con el Compuesto C en células MM OPM.2-P10 y H929-1051, respectivamente.
La figura 11A, la figura 11B, la figura 11C y la figura 11D muestran el efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con azacitidina en células MM OPM.2-P10, H929-1051, L363 y JJN3, respectivamente.
La figura 12A, la figura 12B, la figura 12C y la figura 12D muestran el efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con tazemetostat en células MM OPM.2-P10, H929-1051, L363 y JJN3, respectivamente.
La figura 13A, la figura 13B, la figura 13C y la figura 13D muestran el efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con CPI-1205 en células MM OPM.2-P10, H929-1051, L363 y JJN3, respectivamente.
La figura 14A y la figura 14B muestran el efecto del tratamiento en células PR KMS12BM con el Compuesto 2 en combinación con tazemetostat y CPI-1205, respectivamente.
La figura 15A, la figura 15B, la figura 15C y la figura 15D muestran el efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con pinometostat en células MM OPM.2-P10, H929-1051, L363 y JJN3, respectivamente.
C. Compuestos
Para el uso en los procedimientos en el presente documento se proporciona el compuesto 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo, denominado "Compuesto 1":
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona para su uso en los procedimientos proporcionados en el presente documento el compuesto (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidi n-3-il)-1 -oxoisoi ndolin-4-il)oxi)metil)bencil)pi perazin-1 -il)-3-fluorobenzonitrMo, denominado "Compuesto 2":
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe el compuesto (R)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1 -il)-3-fluorobenzonitrilo, denominado "Compuesto 3":
o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (no forma parte de la invención reivindicada).
En una forma de realización, se usa el Compuesto 1 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa un tautómero del Compuesto 1 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa un enantiómero del Compuesto 1 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa una mezcla de enantiómeros del Compuesto 1 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en los procedimientos proporcionados en el presente documento.
En una forma de realización, se usa el Compuesto 2 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa un tautómero del Compuesto 2 en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, se usa una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 2 en los procedimientos proporcionados en el presente documento.
En una forma de realización, se usan análogos enriquecidos isotópicamente de los compuestos en los procedimientos proporcionados en el presente documento. En una forma de realización, los análogos enriquecidos isotópicamente de los compuestos usados en los procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen los descritos en la solicitud de Estados Unidos N° 16/030.695.
D. Preparación del Compuesto 1, Compuesto 2 y Compuesto 3
Los compuestos para su uso en los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica y siguiendo procedimientos similares a los descritos en la sección de Ejemplos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos. Un esquema de reacción de ejemplo para la preparación de los compuestos se ilustra a continuación en el Esquema 1 para el Compuesto 2.
La reacción del intermedio 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibenzoato de metilo con el (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato de terc-butilo quiral (también denominado H-L-Glu(OtBu)-NH<2>; la reacción con H-D-Glu(OtBu)-NH<2>proporciona el enantiómero opuesto), en presencia de una base (tal como DIEA), dio como resultado la formación de isoindolina derivatizada, que vino seguida de la desprotección de TBS usando fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción de la isoindolina derivatizada con 4-(4-(4-(clorometil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo en presencia de una base (tal como carbonato de potasio), seguida de desprotección y formación de glutarimida, proporcionó el Compuesto 2 objetivo. El Compuesto 1 y el Compuesto 3 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1, pero con el material de partida racémico o de enantiómero R correspondiente, respectivamente. La preparación del Compuesto 1, el Compuesto 2 y el Compuesto 3 (que no forma parte de la invención reivindicada) también se describen en la solicitud de Estados Unidos N° 16/030.695.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK). En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib, o acalabrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es acalabrutinib. El ibrutinib tiene un nombre químico de 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1 -piperidinil]-2-propen-1 -ona, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de diana de rapamicina de mamífero (mTOR). En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es rapamicina o un análogo de la misma (también denominado rapálogo). En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es everolimus, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es everolimus. Everolimus tiene el nombre químico de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de quinasa de sitio de integración proviral para la leucemia murina de Moloney (PIM). En una forma de realización, el inhibidor de PIM es un inhibidor de pan-PIM. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es LGH-447, AZD1208, SGI-1776 o TP-3654, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es lGh -447, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es LGH-447. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es una sal farmacéuticamente aceptable de LGH-447. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es una sal clorhidrato de LGH-447. En una forma de realización, la sal clorhidrato de LGH-447 es una sal diclorhidrato. En una forma de realización, la sal clorhidrato de LGH-447 es una sal monoclorhidrato. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es AZD1208. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es SGI-1776. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es TP-3654. LGH-447 tiene el nombre químico de N-[4-[(1 R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil]-3-piridinil]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-2-piridinacarboxamida, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R es linsitinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R es linsitinib. Linsitinib tiene un nombre químico de cis-3-[8-amino-1-(2-fenil-7-quinolinM)imidazo[1,5-a]pi razin-3-il]-1-metilciclobutanol, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de quinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno (MEK). En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, cobimetinib, binimetinib o selumetinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es dimetilsulfóxido de trametinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es cobimetinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es binimetinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es selumetinib. El dimetilsulfóxido de trametinib tiene un nombre químico de N-[3-[3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3,4,6,7-tetrahidro-6,8-dimetil-2,4,7-trioxopirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il]fenil]-acetamida, compuesto con dimetilsulfóxido (1:1). El dimetil sulfóxido de trametinib tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de la exportina 1 (XPO1). En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 es selinexor, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 es selinexor. El selinexor tiene un nombre químico de (2Z)-3-f3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 H-1,2,4-triazol-1-il}-N'-(pirazin-2-il)prop-2-enohidrazida, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor del interruptor de silenciamiento telomérico de tipo 1 (DOT1L). En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946 o pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946. SGC0946 tiene un nombre químico de 5 bromo-7-[5-desoxi-5-[[3-[[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino]carbonil]amino]propil](1-metiletil)amino]-p-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es pinometostat. El pinometostat (también conocido como EPZ-5676) tiene un nombre químico de (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(((1r,3S)-3-(2-(5-(terc-butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)ciclobutil)(isopropil)amino)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor del potenciador del homólogo de zeste 2 (EZH2). En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat, 3-deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205 o sinefungina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es 3-deazanoplanocina A. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es EPZ005687. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es EI1. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es GSK126. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es sinefungina. El tazemetostat (también conocido como EPZ-6438) tiene un nombre químico de N-[(1,2-dihidro-4,6-dimetil-2-oxo-3-piridinil)metil]-5-[etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-4-metil-4'-(4-morfolinilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es UNC1999, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es UNC1999. UNC1999 tiene un nombre químico de 1-isopropil-6-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-((6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-carboxamida, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es CPI-1205, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es CPI-1205. CPI-1205 tiene un nombre químico de (R)-N-((4-metoxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-2-metil-1 -(1-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)etil)-1 H-indol-3-carboxamida, y tiene la estructura:
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de la cinasa Janus 2 (JAK2). En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib, ruxolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib o pacritinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es ruxolitinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es baricitinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es gandotinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es lestaurtinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es momelotinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es pacritinib. El fedratinib tiene un nombre químico de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]anilino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor del bromodominio 4 (BRD4). En un ejemplo, el inhibidor de BRD4 es JQ1, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BRD4 es JQ1. JQ1 tiene un nombre químico de (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-tr¡met¡l-6H-tieno[3,2f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de quinasa de tipo polo 1 (PLK1). En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 es BI2536, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 es BI2536. BI2536 tiene un nombre químico de (R)-4-((8-ciclopentil-7-etil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de serina/treonina-proteína quinasa (NEK2). En un ejemplo, el inhibidor de NEK2 es JH295, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de NEK2 es JH295. JH295 tiene un nombre químico de (Z)-N-(3-((2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen)-2-oxoindolin-5-il)propiolamida, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de Aurora quinasa B (AURKB). En un ejemplo, el inhibidor de AURKB es barasertib (también conocido como AZD1152) o AZD1152-HQPA, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB es barasertib. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB es AZD1152-HQPA. AZD1152-HQPA tiene un nombre químico de 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)propoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida, y tiene la estructura:
El barasertib es un profármaco de dihidrógeno fosfato de AZD1 152-HQPA, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de survivina (también denominado inhibidor baculovírico de apoptosis que contiene repeticiones 5 o BIRC5). En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 es YM155, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 es YM155. YM155 tiene un nombre químico de bromuro de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de proteína de bromodominio y motivo extra terminal (BET). En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib o Compuesto C, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib. El birabresib (también conocido como OTX015 o MK-8628) tiene un nombre químico de (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el inhibidor de BET es el Compuesto C, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BET es el Compuesto C. El Compuesto C tiene un nombre químico de 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metanosulfonil)fenil]-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona, y tiene la estructura:
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de ADN metiltransferasa. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa es azacitidina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el agente hipometilante es azacitidina. La azacitidina (también conocida como 5-azacitidina) tiene un nombre químico de 4-amino-1-p-D-r¡bofuranos¡M,3,5-tr¡az¡n-2(1H)-ona, y tiene la estructura:
Las divulgaciones en las que el segundo agente activo se selecciona de un inhibidor de BRD4, un inhibidor de PLK1, un inhibidor de NEK2, un inhibidor de AURKB, un inhibidor de BIRC5, un inhibidor de BET o un inhibidor de ADN metiltransferasa no forman parte de la invención reivindicada.
F. Procedimientos de tratamiento y prevención
En el presente documento se proporciona el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
Además, en el presente documento se proporciona el Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar el mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de BRD4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina). También se describe en el presente documento el Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente dicho compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de BRD4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina).
En el presente documento se describe un procedimiento para prevenir el mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de BRD4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AUr Kb (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina). En el presente documento se describe un compuesto, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para prevenir el mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente dicho compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de BRD4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina).
En otro ejemplo, se describe en el presente documento un procedimiento de gestión de mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de BRD4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina). En un ejemplo, en el presente documento se describe un compuesto, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de gestión de mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente dicho compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib), un inhibidor de B<r>D4 (por ejemplo, JQ1), un inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536), un inhibidor de NEK2 (por ejemplo, JH295), un inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152), un inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155), un inhibidor de BET (por ejemplo, Compuesto C), o un inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina).
En una forma de realización, también se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para inducir una respuesta terapéutica evaluada con los criterios de respuesta uniforme internacionales para el mieloma múltiple (IURC) (véase Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7) de un paciente, que comprende administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos para su uso en un procedimiento para lograr una respuesta completa estricta, respuesta completa o respuesta parcial muy buena, según se determina por los criterios de respuesta uniforme internacionales para mieloma múltiple (IURC) en un paciente, que comprende administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en la supervivencia general, supervivencia sin progresión, supervivencia sin eventos, tiempo hasta la progresión o supervivencia sin enfermedad en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en la supervivencia general en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en la supervivencia sin progresión en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en la supervivencia sin eventos en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en el tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en procedimientos para lograr un aumento en la supervivencia sin enfermedad en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que tiene mieloma múltiple una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib), un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447), un inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib), un inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor), un inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946 o pinometostat), un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat, UNC1999 o CPI-1205), o un inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib).
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de BTK. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib, o acalabrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib. En una forma de realización, el inhibidor de BTK es acalabrutinib. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es ibrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es ibrutinib. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de mTOR. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es rapamicina o un análogo de la misma (también denominado rapálogo). En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es everolimus, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR es everolimus. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es everolimus, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es everolimus. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de PIM. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es un inhibidor de pan-PIM. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es LGH-447, AZD1208, SGI-1776 o TP-3654, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es LGH-447, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es LGH-447. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es una sal farmacéuticamente aceptable de LGH-447. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es una sal clorhidrato de LGH-447. En una forma de realización, la sal clorhidrato de LGH-447 es una sal diclorhidrato. En una forma de realización, la sal clorhidrato de LGH-447 es una sal monoclorhidrato. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es AZD1208. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es SGI-1776. En una forma de realización, el inhibidor de PIM es TP-3654. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es LGH-447, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es LGH-447. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de IGF-1R. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R es linsitinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R es linsitinib. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es linsitinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es linsitinib. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de MEK. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, cobimetinib, binimetinib o selumetinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es trametinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es dimetilsulfóxido de trametinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es cobimetinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es binimetinib. En una forma de realización, el inhibidor de MEK es selumetinib. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es trametinib. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es dimetilsulfóxido de trametinib. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de XPO1. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 es selinexor, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 es selinexor. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es selinexor, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es selinoxor. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de DOT1L. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946 o pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es SGC0946. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L es pinometostat. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es SGC0946, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es SGC0946. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es pinometostat. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de EZH2. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat, 3-deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205 o sinefungina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es tazemetostat. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es 3-deazanoplanocina A. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es EPZ005687. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es EI1. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es GSK126. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es UNC1999, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es UNC1999. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es CPI-1205, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es CPI-1205. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 es sinefungina. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es tazemetostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es tazemetostat. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es UNC1999, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es UNC1999. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es CPI-1205, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es CPI-1205. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de JAK2. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib, ruxolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib o pacritinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es fedratinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es ruxolitinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es baricitinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es gandotinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es lestaurtinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es momelotinib. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 es pacritinib. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es fedratinib, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es fedratinib. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de BRD4. En un ejemplo, el inhibidor de BRD4 es JQ1, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BRD4 es JQ1. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es JQ1, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es JQ1. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de PLK1. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 es BI2536, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 es BI2536. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es BI2536, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es BI2536. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de NEK2. En un ejemplo, el inhibidor de NEK2 es JH295, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de NEK2 es JH295. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es JH295, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es JH295. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de AURKB. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB es barasertib (AZD1152) o AZD1152-HQPA, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el inhibidor de AURKB es barasertib. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB es AZD1152-HQPA. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es barasertib o AZD1152-HQPA, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es barasertib. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es AZD1152-HQPA. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de BIRC5. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 es YM155, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 es YM155. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es YM155, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es YM155. En un ejemplo, forma de realización, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de BET. En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib o Compuesto C, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BET es birabresib. En un ejemplo, el inhibidor de BET es el Compuesto C, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de BET es el Compuesto C. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es birabresib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es birasertib. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es el Compuesto C, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es el Compuesto C. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de ADN metiltransferasa. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa es azacitidina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa es azacitidina. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es azacitidina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 en combinación con un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es azacitidina. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de dexametasona al paciente. En un ejemplo, el procedimiento comprende adicionalmente la administración de bortezomib al paciente. Las divulgaciones en las que el segundo agente activo se selecciona de un inhibidor de BRD4, un inhibidor de PLK1, un inhibidor de NEK2, un inhibidor de AURKB, un inhibidor de BIRC5, un inhibidor de BET o un inhibidor de ADN metiltransferasa no forman parte de la invención reivindicada.
También se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar pacientes que se han tratado previamente para el mieloma múltiple pero no responden a las terapias convencionales, así como aquellos que no se han tratado previamente. Se incluyen además procedimientos para tratar a pacientes que se han sometido a una cirugía en un intento de tratar mieloma múltiple, así como aquellos que no lo han hecho. También se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar a pacientes que se han sometido previamente a terapia de trasplante, así como aquellos que no lo han hecho.
Los procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen el tratamiento de mieloma múltiple que es recidivante, refractario o resistente. Los procedimientos descritos en el presente documento incluyen la prevención de mieloma múltiple que es recidivante, refractario o resistente. Los procedimientos descritos en el presente documento incluyen la gestión de mieloma múltiple que es recidivante, refractario o resistente. En algunas de dichas formas de realización, el mieloma es mieloma múltiple recidivante primario, secundario, terciario, cuádruple o quíntuple. En una forma de realización, los procedimientos proporcionados en el presente documento reducen, mantienen o eliminan la enfermedad residual mínima (MRD). En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para aumentar la tasa y/o durabilidad de la negatividad de MRD en pacientes con mieloma múltiple, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para aumentar la tasa y/o durabilidad de la negatividad de MRD en pacientes con mieloma múltiple, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En una forma de realización, los procedimientos proporcionados en el presente documento abarcan tratar, prevenir o gestionar diversos tipos de mieloma múltiple, tales como gammapatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS), mieloma múltiple de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo, mieloma múltiple recién diagnosticado (incluyendo mieloma múltiple recién diagnosticado de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo), mieloma múltiple apto para trasplante y no apto para trasplante, mieloma múltiple latente (inactivo) (incluyendo mieloma múltiple latente de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo), mieloma múltiple activo, plasmacitoma solitario, plasmacitoma extramedular, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple del sistema nervioso central, mieloma de cadena ligera, mieloma no secretor, mieloma de inmunoglobulina D y mieloma de inmunoglobulina E, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. En otra forma de realización, los procedimientos proporcionados en el presente documento abarcan el tratamiento del mieloma múltiple caracterizado por anomalías genéticas, tales como translocaciones de ciclina D (por ejemplo, t(11;14)(q13;q32); t(6; 14)(p21; 32); t(12; 14)(p13;q32); o t(6;20)); translocaciones de MMSET (por ejemplo, t(4;14)(p16;q32)); translocaciones de MAF (por ejemplo, t(14;16)(q32;q32); t(20; 22); t(16; 22)(q11;q13); o t( 14;20)(q32;q11)); u otros factores cromosómicos (por ejemplo, deleción de 17p13, o cromosoma 13; del(17/17p), no hiperploidía y ganancia(1q)), administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza según el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) de mieloma múltiple. En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio I caracterizado por ISS (por ejemplo, p2 microglobulina sérica < 3,5 mg/l y albúmina sérica > 3,5 g/dl). En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio III caracterizado por ISS (por ejemplo, p2 microglobulina sérica > 5,4 mg/l). En una forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple en estadio II caracterizado por ISS (por ejemplo, no estadio I o III).
En una forma de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En otra forma de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En otro ejemplo, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. El compuesto 3 no forma parte de la invención reivindicada.
En algunas formas de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de inducción. En otra forma de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de inducción. En otro ejemplo, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de inducción. En algunas formas de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de consolidación. En otra forma de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de consolidación. En otro ejemplo, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de consolidación. En algunas formas de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de mantenimiento. En otra forma de realización, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de mantenimiento. En otro ejemplo, los procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento como terapia de mantenimiento.
En una forma de realización particular de los procedimientos descritos en el presente documento, el mieloma múltiple es leucemia de células plasmáticas.
En una forma de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el mieloma múltiple es mieloma múltiple de alto riesgo. En algunas de tales formas de realización, el mieloma múltiple de alto riesgo es recidivante o refractario. En una forma de realización, el mieloma múltiple de alto riesgo es mieloma múltiple que ha recaído en un plazo 12 meses desde el primer tratamiento. En otra forma de realización más, el mieloma múltiple de alto riesgo es mieloma múltiple que se caracteriza por anomalías genéticas, por ejemplo, una o más de del(17/17p) y t(14;16)(q32;q32). En algunas de tales formas de realización, el mieloma múltiple de alto riesgo es recidivante o refractario a uno, dos o tres tratamientos previos.
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación Q331. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación R273H. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación K132. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación K132N. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación R337. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación R337L. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación W146. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación S261. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación S261T. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación E286. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación E286K. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación R175. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación R175H. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación E258. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación E258K. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación A161. En una forma de realización, la mutación p53 es una mutación A161T.
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por deleción homocigota de p53. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por deleción homocigota de p53 de tipo silvestre.
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por p53 de tipo silvestre.
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de uno o más conductores oncogénicos. En una forma de realización, los uno o más impulsores oncogénicos se seleccionan del grupo que consiste en C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, Ciclina D1 y Ciclina D. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de C-MAF. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de MAFB. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de FGFR3 y MMset. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de C-MAF, FGFR3 y MMset. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de la ciclina D1. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de MAFB y ciclina D1. En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por la activación de la ciclina D.
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una o más translocaciones cromosómicas. En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(14;16). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(14;20). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(4; 14). En una forma de realización, las translocaciones cromosómicas son t(4;14) y t(14;16). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(11 ;14). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(6;20). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(20;22). En una forma de realización, las translocaciones cromosómicas son t(6;20) y t(20;22). En una forma de realización, la translocación cromosómica es t(16;22). En una forma de realización, las translocaciones cromosómicas son t(14;16) y t(16;22). En una forma de realización, las translocaciones cromosómicas son t(14; 20) y t(11 ;14).
En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 Q331, por activación de C-MAF, y por una translocación cromosómica en t(14; 16). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por deleción homocigota de p53, por activación de C-MAF, y por una translocación cromosómica en t(14;16). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 K132N, por activación de MAFB, y por una translocación cromosómica en t(14;20). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por p53 de tipo silvestre, por activación de FGFR3 y MMset, y por una translocación cromosómica en t(4; 14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por p53 de tipo silvestre, por activación de C-MAF y por una translocación cromosómica en t(14;16). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por deleción homocigota de p53, por activación de FGFR3, MMset y C-MAF, y por translocaciones cromosómicas en t(4;14) y t(14;16). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por deleción homocigota de p53, por activación de ciclina D1 y por una translocación cromosómica en t(11;14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 R337L, por activación de ciclina D1, y por una translocación cromosómica en t(11;14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 W146, por activación de FGFR3 y MMset, y por una translocación cromosómica en t(4;14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 S261T, por activación de MAFB, y por translocaciones cromosómicas en t(6;20) y t(20;22). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 E286K, por activación de FGFR3 y MMset, y por una translocación cromosómica en t(4;14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 R175H, por activación de FGFR3 y MMset, y por una translocación cromosómica en t(4; 14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 E258K, por activación de C-MAF, y por translocaciones cromosómicas en t(14; 16) y t(16;22). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por p53 de tipo silvestre, por activación de MAFB y ciclina D1, y por translocaciones cromosómicas en t(14;20) y t(11;14). En una forma de realización, el mieloma múltiple se caracteriza por una mutación p53 A161T, por activación de ciclina D, y por una translocación cromosómica en t(11 ;14).
En algunas formas de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el mieloma múltiple es mieloma múltiple apto para trasplante recién diagnosticado. En otra forma de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado no apto para trasplante.
En otras formas de realización más, el mieloma múltiple se caracteriza por progresión temprana (por ejemplo, inferior a 12 meses) tras el tratamiento inicial. En otras formas de realización más, el mieloma múltiple se caracteriza por progresión temprana (por ejemplo, inferior a 12 meses) tras el trasplante de células madre autólogas. En otra forma de realización, el mieloma múltiple es refractario a lenalidomida. En otra forma de realización, el mieloma múltiple es refractario a pomalidomida. En algunas de dichas formas de realización, se predice que el mieloma múltiple es refractario a pomalidomida (por ejemplo, por caracterización molecular). En otra forma de realización, el mieloma múltiple es recidivante o refractario a 3 o más tratamientos y se expuso a un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, oprozomib o marizomib) y un compuesto inmunomodulador (por ejemplo talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida o avadomida), o fue doblemente refractario a un inhibidor del proteasoma y un compuesto inmunomodulador. En otras formas de realización más, el mieloma múltiple es recidivante o refractario a 3 o más terapias anteriores, que incluyen, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal CD38 (mAb CD38, por ejemplo, daratumumab o isatuximab), un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib o marizomib) y un compuesto inmunomodulador (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida o avadomida) o doblemente refractario a un inhibidor del proteasoma o compuesto inmunomodulador y un mAb CD38. En otras formas de realización más, el mieloma múltiple es triplemente refractario, por ejemplo, el mieloma múltiple es refractario a un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, oprozomib o marizomib), un compuesto inmunomodulador (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida o avadomida), y otro agente activo, tal como se describe en el presente documento.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que incluye mieloma múltiple recidivante/refractario en pacientes con función renal deteriorada o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, a un paciente que tiene mieloma múltiple recidivante/refractario con función renal deteriorada.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, incluyendo mieloma múltiple recidivante o refractario en pacientes con fragilidad o un síntoma del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, a un paciente con fragilidad que tiene mieloma múltiple. En algunas de dichas formas de realización, el paciente con fragilidad se caracteriza por no ser apto para terapia de inducción, o tiene intolerancia al tratamiento con dexametasona. En algunas de dichas formas de realización, el paciente con fragilidad es un anciano, por ejemplo, mayor de 65 años.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple de cuarta línea recidivante/refractario. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar, prevenir o gestionar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple de cuarta línea recidivante/refractario. En un determinado ejemplo, en el presente documento se describen procedimientos para tratar, prevenir o gestionar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en el que el mieloma múltiple es mieloma múltiple de cuarta línea recidivante/refractario.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de inducción, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de inducción, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante. En determinados ejemplos, en el presente documento se describen procedimientos para tratar, prevenir o gestionar un mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de inducción, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante antes de la otra terapia o trasplante. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante antes de la otra terapia o trasplante. En determinados ejemplos, en el presente documento se describen procedimientos para tratar, prevenir o gestionar un mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, apto para trasplante antes de la otra terapia o trasplante
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante. En algunas formas de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado apto para trasplante antes de la otra terapia y/o trasplante. En algunas formas de realización, la otra terapia antes del trasplante es el tratamiento con quimioterapia o el Compuesto 1, o el Compuesto 2. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante. En algunas formas de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado apto para trasplante antes de la otra terapia y/o trasplante. En algunas formas de realización, la otra terapia antes del trasplante es el tratamiento con quimioterapia o el Compuesto 1, o el Compuesto 2. En determinados ejemplos, se describen en el presente documento procedimientos para tratar, prevenir o gestionar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, como terapia de mantenimiento después de otra terapia o trasplante. En algunas formas de realización, el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado apto para trasplante antes de la otra terapia y/o trasplante. En algunas formas de realización, la otra terapia antes del trasplante es el tratamiento con quimioterapia o el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple de alto riesgo, que es recidivante o refractario a uno, dos o tres tratamientos previos. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple de alto riesgo, que es recidivante o refractario a uno, dos o tres tratamientos previos. En determinados ejemplos, se describen en el presente documento procedimientos para tratar, prevenir o gestionar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en los que el mieloma múltiple es mieloma múltiple de alto riesgo, que es recidivante o refractario a uno, dos o tres tratamientos previos.
En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, no apto para trasplante. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, no apto para trasplante. En determinados ejemplos, en el presente documento se describen procedimientos para tratar, prevenir o gestionar mieloma múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, en donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado, no apto para trasplante.
En determinadas formas de realización, el paciente que se va a tratar con uno de los procedimientos proporcionados en el presente documento no se ha tratado con terapia de mieloma múltiple antes de la administración del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En determinadas formas de realización, el paciente que se va a tratar con uno de los procedimientos proporcionados en el presente documento se ha tratado con terapia de mieloma múltiple antes de la administración del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento. En determinadas formas de realización, el paciente que se va a tratar con uno de los procedimientos proporcionados en el presente documento ha desarrollado resistencia farmacológica a la terapia contra el mieloma múltiple. En algunas de tales formas de realización, el paciente ha desarrollado resistencia a una, dos o tres terapias contra el mieloma múltiple, seleccionándose las terapias de un anticuerpo monoclonal CD38 (mAb CD38, por ejemplo, daratumumab o isatuximab), un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib o marizomib) y un compuesto inmunomodulador (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida o avadomida).
Los procedimientos proporcionados en el presente documento engloban el tratamiento a un paciente independientemente de la edad del paciente. En algunas formas de realización, el sujeto tiene 18 años o más. En otras formas de realización, el sujeto tiene más de 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 años. En otras formas de realización, el sujeto tiene menos de 65 años. En otras formas de realización, el sujeto tiene más de 65 años. En una forma de realización, el sujeto es un sujeto anciano con mieloma múltiple, tal como un sujeto mayor de 65 años. En una forma de realización, el sujeto es un sujeto anciano con mieloma múltiple, tal como un sujeto mayor de 75 años.
G. Dosificación del Compuesto 1 o Compuesto 2
En determinadas formas de realización, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz del Compuesto 1, o Compuesto 2 es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,25 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 mg por día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg por día. En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 es de aproximadamente 0,1 mg por día a aproximadamente 0,4 mg por día.
En determinadas formas de realización, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz del Compuesto 1, o Compuesto 2 es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20 o aproximadamente 25 mg por día. En algunas de dichas formas de realización, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6 o aproximadamente 0,7 mg por día.
En una forma de realización, el intervalo de dosis diaria recomendada del Compuesto 1, o el Compuesto 2 para las afecciones descritas en el presente documento se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 25 mg al día, preferentemente administrados como una única dosis una vez al día, o en dosis divididas a lo largo de un día. En otras formas de realización, la dosis está comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg por día. Dosis más específicas por día incluyen 0,1,0,2, 0,3, 0,4 o 0,5 mg por día.
En una forma de realización específica, la dosificación de partida recomendada del Compuesto 1, o Compuesto 2 puede ser de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, o 25 mg por día. En otra forma de realización, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,1,0,2, 0,3, 0,4 o 0,5 mg por día. La dosis puede aumentarse escalonadamente hasta 1,2, 3, 4 o 5 mg por día.
En determinadas formas de realización, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del Compuesto 1, o Compuesto 2 es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,05 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,04 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,03 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,02 mg/kg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,005 mg/kg/día.
La dosis administrada también se puede expresar en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Un experto en la técnica sabrá fácilmente cómo convertir dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dados la altura o el peso de un sujeto o ambos (véase www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg es aproximadamente equivalente a 38 mg/m2/día.
Dependiendo del estado de la enfermedad que se va a tratar y del estado general del sujeto, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, pueden formularse, solos o conjuntamente, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración.
En una forma de realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran por vía oral. En otra forma de realización, el compuesto del Compuesto 1 o Compuesto 2 proporcionado en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía parenteral. En otra forma de realización más, el compuesto del Compuesto 1 o Compuesto 2 proporcionado en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa.
El Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionado en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección de bolo única, o comprimidos o píldoras de uso oral; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo. Los compuestos tal como se describen en el presente documento se pueden administrar repetidamente si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La estabilidad de la enfermedad o la ausencia de la misma se determina mediante procedimientos conocidos en la técnica tales como la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor mediante imágenes utilizando rayos X, TAC, TEP o IRM y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
El Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua (es decir, diariamente durante días consecutivos o cada día), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, que incluye días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Tal como se utiliza en el presente documento, el término "diariamente" se pretende que signifique que un compuesto terapéutico, tal como el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una o más de una vez al día, por ejemplo, durante un periodo de tiempo. El término "continuo" se pretende que signifique que un compuesto terapéutico, tal como el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente durante un periodo ininterrumpido de al menos 7 días a 52 semanas. El término intermitente o intermitentemente, tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que signifique detención y comienzo a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es la administración durante uno a seis días por semana, la administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, después un periodo de descanso sin administración durante hasta una semana) o administración en días alternos. El término "en ciclos", tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que signifique que un compuesto terapéutico, tal como el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra diariamente o continuamente pero con un periodo de descanso. En algunas de tales formas de realización, la administración es una vez al día durante de dos a seis días, después un periodo de descanso sin administración durante cinco a siete días.
En algunas formas de realización, la frecuencia de administración del Compuesto 1 o Compuesto 2 se encuentra en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En determinadas formas de realización, la administración es de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una forma de realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra una vez al día. En otra forma de realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran dos veces al día. En otra forma de realización, el Compuesto 10 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran tres veces al día. En otra forma de realización más, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra cuatro veces al día.
En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 21 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 20 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 15 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 10 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 7 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 5 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 4 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 en un ciclo de tratamiento que incluye un periodo de administración de hasta 3 días seguido de un periodo de descanso.
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento con el Compuesto 1 o Compuesto 2 incluye un periodo de administración de hasta 14 días seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 7 días, seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 5 días, seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 4 días, seguido de un periodo de descanso. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 3 días, seguido de un periodo de descanso.
En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 11 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 2 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 3 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 4 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 5 días. En una forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 6 días. En otra forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 7 días. En otra forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 8 días. En otra forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 9 días. En otra forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 10 días. En otra forma de realización, el periodo de descanso es de aproximadamente 11 días.
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento con el Compuesto 1 o Compuesto 2 incluye un periodo de administración de hasta 15 días seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 7 días, seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 5 días, seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 3 días, seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 15 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 3 días, seguido de un periodo de descanso de aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 15 días.
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento con el Compuesto 1 o Compuesto 2 incluye un periodo de administración de hasta 15 días seguido de un periodo de descanso de 7 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso de 5 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso de 4 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso de 3 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 10 días, seguido de un periodo de descanso de 2 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 7 días, seguido de un periodo de descanso de 7 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 5 días, seguido de un periodo de descanso de 5 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 3 días, seguido de un periodo de descanso de 11 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 5 días, seguido de un periodo de descanso de 9 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 5 días, seguido de un periodo de descanso de 2 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye un periodo de administración de hasta 3 días, seguido de un periodo de descanso de 4 días.
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento con el Compuesto 1, Compuesto 2 incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5 de un ciclo de 28 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 10 de un ciclo de 28 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5 de un ciclo de 7 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 7 de un ciclo de 7 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 10 y los días 15 a 24 de un ciclo de 28 días (denominado en el presente documento ciclo de dosificación 20/28). En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 3 y los días 15 a 18 de un ciclo de 28 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 7 y los días 15 a 21 de un ciclo de 28 días (denominado en el presente documento ciclo de dosificación 14/28). En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5 y los días 15 a 19 de un ciclo de 28 días (denominado en el presente documento ciclo de dosificación 10/28). En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 3 y los días 15 a 17 de un ciclo de 28 días (denominado en el presente documento ciclo de dosificación 6/28).
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento con el Compuesto 1 o Compuesto 2 incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 4 y 8 a 11 de un ciclo de 21 días. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5 y 8 a 12 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5 y los días 11 a 15 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 4, 8 a 11 y 15 a 18 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 4, 8 a 10 y 15 a 17 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o Compuesto 2 los días 1 a 3 y 8 a 11 de un ciclo de 21 días. En otra forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 los días 1 a 3 y los días 11 a 13 de un ciclo de 21 días.
Cualquier ciclo de tratamiento descrito en el presente documento se puede repetir durante al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más ciclos. En determinados casos, el ciclo de tratamiento tal como se describe en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 ciclos, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 ciclos. En determinados casos, un ciclo de tratamiento tal como se describe en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 4 ciclos. En determinadas formas de realización, el ciclo 1 a 4 son todos ciclos de 28 días. En algunas formas de realización, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o Compuesto 2 durante 1 a 13 ciclos de 28 días (por ejemplo, aproximadamente 1 año). En determinados casos, la terapia cíclica no se limita al número de ciclos, y la terapia continúa hasta la progresión de la enfermedad. Los ciclos pueden en determinados casos incluir la variación de la duración de los periodos de administración y/o los periodos de descanso descritos en el presente documento.
En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o Compuesto 2 a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/día, 0,2 mg/día, 0,3 mg/día, 0,4 mg/día, 0,5 mg/día, 0,6 mg/día, 0,7 mg/día, 0,8 mg/día, 0,9 mg/día, 1,0 mg/día, 2,0 mg/día, 5,0 mg/día o 10 mg/día, administrada una vez al día. En una forma de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o Compuesto 2 a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/día, 0,2 mg/día, 0,3 mg/día, 0,4 mg/día, 0,5 mg/día, 0,6 mg/día, 0,7 mg/día, o 0,8 mg/día, administrada una vez al día. En algunas de dichas formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o el Compuesto 2 una vez al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, o 0,5 mg los días 1 a 10 de un ciclo de 28 días. En algunas de dichas formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o el Compuesto 2 una vez al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg o 0,5 mg los días 1 a 10 y 15 a 24 de un ciclo de 28 días. En algunas de dichas formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o Compuesto 2 una vez al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg los días 1 a 10 y 15 a 24 de un ciclo de 28 días. En otras formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o el Compuesto 2 dos veces al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, o 0,5 mg los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días. En otras formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o el Compuesto 2 dos veces al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, o 0,5 mg los días 1 a 3 y 15 a 19 de un ciclo de 28 días. En otras formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o el Compuesto 2 dos veces al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, o 0,5 mg los días 1 a 3 y 15 a 17 de un ciclo de 28 días. En otras formas de realización, el ciclo de tratamiento incluye administrar el Compuesto 1 o Compuesto 2 dos veces al día a una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,2 mg los días 1 a 3 y 15 a 17 de un ciclo de 28 días. En una de tales formas de realización, el compuesto se administra los días 1 a 3 (mañana y noche), el día 14 (solo por la noche), los días 15 y 16 (mañana y noche), y el día 17 (solo por la mañana) de un ciclo de 28 días, por ejemplo en el Ciclo 1.
H. Dosificación de los segundos agentes activos
En una forma de realización, la cantidad específica (dosificación) de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento tal como se usa en los procedimientos proporcionados en el presente documento se determina por factores tales como el agente específico usado, el tipo de mieloma múltiple que se trata o se gestiona, la gravedad y la etapa de la enfermedad, la cantidad del Compuesto 1 o Compuesto 2 o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cualquier agente activo adicional opcional administrado simultáneamente al paciente.
En una forma de realización, la dosificación de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento tal como se utiliza en los procedimientos proporcionados en el presente documento se determina basándose en un prospecto de un envase comercial de un medicamento (por ejemplo, una etiqueta) aprobada por la FDA o agencia reguladora similar de un país distinto de Estados Unidos para dicho agente activo. En una forma de realización, la dosificación de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento tal como se usa en los procedimientos proporcionados en el presente documento es una dosificación aprobada por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de Estados Unidos para dicho agente activo. En una forma de realización, la dosificación de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento tal como se utiliza en los procedimientos proporcionados en el presente documento es una dosificación usada en un ensayo clínico humano para dicho agente activo. En una forma de realización, la dosificación de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento tal como se usa en los procedimientos proporcionados en el presente documento es inferior a una dosificación aprobada por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de Estados Unidos para dicho agente activo o una dosificación usada en un ensayo clínico humano para dicho agente activo, dependiendo de, por ejemplo, los efectos sinérgicos entre el segundo agente activo y el Compuesto 1 o Compuesto 2.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de BTK. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 140 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 280 mg a aproximadamente 560 mg, o de aproximadamente 420 mg a aproximadamente 560 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 700 mg, no superior a aproximadamente 560 mg, no superior a aproximadamente 420 mg, no superior a aproximadamente 280 mg o no superior a aproximadamente 140 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis de aproximadamente 560 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis de aproximadamente 420 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis de aproximadamente 280 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra a una dosis de aproximadamente 140 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de mTOR. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 15 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 20 mg, no superior a aproximadamente 15 mg, no superior a aproximadamente 10 mg, no superior a aproximadamente 5 mg o no superior a aproximadamente 2,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra a una dosis de aproximadamente 2,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de PIM. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 700 mg, no superior a aproximadamente 500 mg, no superior a aproximadamente 350 mg, no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 250 mg, no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 150 mg, o no superior a aproximadamente 70 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 500 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 350 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 300 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 250 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra a una dosis de aproximadamente 150 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de PIM (por ejemplo, LGH-447) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de IGF-1R. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg diarios. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg dos veces al día (BID). En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 450 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 250 mg, no superior a aproximadamente 200 mg o no superior a aproximadamente 150 mg diarios. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 450 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 250 mg, no superior a aproximadamente 200 mg o no superior a aproximadamente 150 mg diarios. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 225 mg, no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 150 mg, no superior a aproximadamente 125 mg, no superior a aproximadamente 100 mg o no superior a aproximadamente 75 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis de aproximadamente 450 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 150 mg diarios. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1R (por ejemplo, linsitinib) se administra a una dosis de aproximadamente 225 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 75 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra los días 1 a 3 cada 7 días. En una forma de realización, el inhibidor de IGF-1 R (por ejemplo, linsitinib) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de MEK. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 2 mg, no superior a aproximadamente 1,5 mg, no superior a aproximadamente 1 mg, o no superior a aproximadamente 0,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis de aproximadamente 2 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis de aproximadamente 1,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra a una dosis de aproximadamente 0,5 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de XPO1. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg dos veces por semana, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 150 mg dos veces por semana, o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg dos veces por semana. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 100 mg, no superior a aproximadamente 80 mg, no superior a aproximadamente 60 mg o no superior a aproximadamente 40 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor) se administra a una dosis de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg dos veces por semana. En una forma de realización, la dosificación es de aproximadamente 40 mg dos veces por semana. En una forma de realización, la dosificación es de aproximadamente 60 mg dos veces por semana. En una forma de realización, la dosificación es de aproximadamente 80 mg dos veces por semana. En una forma de realización, la dosificación es de aproximadamente 100 mg dos veces por semana. En una forma de realización, el inhibidor de XPO1 (por ejemplo, selinexor) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de DOT1L. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 500 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 150 mg, no superior a aproximadamente 100 mg, no superior a aproximadamente 75 mg, no superior a aproximadamente 50 mg o no superior a aproximadamente 25 mg al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg. En una forma de realización, el inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 18 mg/m2 a aproximadamente 126 mg/m2, de aproximadamente 36 mg/m2 a aproximadamente 108 mg/m2 o de aproximadamente 54 mg/m2 a aproximadamente 90 mg/m2 por día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 126 mg/m2, no superior a aproximadamente 108 mg/m2, no superior a aproximadamente 90 mg/m2, no superior a aproximadamente 72 mg/m2, no superior a aproximadamente 54 mg/m2, no superior a aproximadamente 36 mg/m2 o no superior a aproximadamente 18 mg/m2 por día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGC0946) se administra a una dosis de aproximadamente 18 mg/m2, aproximadamente 36 mg/m2, aproximadamente 54 mg/m2, aproximadamente 72 mg/m2, aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 108 mg/m2 o aproximadamente 126 mg/m2 por día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, SGD0946) se administra por vía oral. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, SGD0946) se administra por vía intravenosa.
En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 18 mg/m2 a aproximadamente 108 mg/m2, de aproximadamente 36 mg/m2 a aproximadamente 90 mg/m2 o de aproximadamente 54 mg/m2 a aproximadamente 72 mg/m2 por día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 108 mg/m2, no superior a aproximadamente 90 mg/m2, no superior a aproximadamente 72 mg/m2, no superior a aproximadamente 54 mg/m2, no superior a aproximadamente 36 mg/m2 o no superior a aproximadamente 18 mg/m2 por día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT 1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 18 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 36 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 54 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 70 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 72 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 90 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra a una dosis de aproximadamente 108 mg/m2 una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de DOT1L (por ejemplo, pinometostat) se administra por vía intravenosa.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de EZH2. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg dos veces al día (BID). En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 800 mg, no superior a aproximadamente 600 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 200 mg o no superior a aproximadamente 100 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis de aproximadamente 800 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis de aproximadamente 600 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis de aproximadamente 400 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, tazemetostat) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1600 mg, o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 3200 mg, no superior a aproximadamente 1600 mg, no superior a aproximadamente 800 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 200 mg o no superior a aproximadamente 100 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 3200 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 1600 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 800 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 400 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra durante uno o más ciclos de 28 días. En una forma de realización, el inhibidor de EZH2 (por ejemplo, CPI-1205) se administra por vía oral.
En una forma de realización, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de JAK2. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 680 mg, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 680 mg, no superior a aproximadamente 500 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 300 mg o no superior a aproximadamente 240 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib) se administra a una dosis de aproximadamente 500 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib) se administra a una dosis de aproximadamente 400 mg una vez al día. En una forma de realización, el inhibidor de JAK2 (por ejemplo, fedratinib) se administra a una dosis de aproximadamente 300 mg una vez al día.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de PLK1. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg al día. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 100 mg, no superior a aproximadamente 60 mg, no superior a aproximadamente 50 mg, no superior a aproximadamente 40 mg o no superior a aproximadamente 20 mg al día. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 20 mg al día. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg una vez cada ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg al día los días 1 y 8 del ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis de aproximadamente 50 mg al día los días 1 a 3 del ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra a una dosis de aproximadamente 60 mg al día los días 1 a 3 del ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de PLK1 (por ejemplo, BI2536) se administra por vía intravenosa.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos descritos en el presente documento es un inhibidor de AURKB. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg al día. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 150 mg, no superior a aproximadamente 110 mg, no superior a aproximadamente 100 mg, no superior a aproximadamente 75 mg o no superior a aproximadamente 50 mg al día. En una forma de realización, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 50 mg al día. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1, 2, 15 y 16 de un ciclo de 28 días. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra por vía intravenosa. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis de aproximadamente 150 mg como una infusión continua de 48 horas cada 14 días de un ciclo de 28 días. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis de aproximadamente 220 mg como infusiones de 2 x 2 horas cada 14 días de un ciclo de 28 días (por ejemplo, 110 mg/día en los días 1, 2, 15 y 16). En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg como una infusión de 2 horas cada 7 días. En un ejemplo, el inhibidor de AURKB (por ejemplo, AZD1152) se administra a una dosis de aproximadamente 450 mg como una infusión de 2 horas cada 14 días.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de BIRC5. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 2 mg/m<2>a aproximadamente 15 mg/m<2>o de aproximadamente 4 mg/m<2>a aproximadamente 10 mg/m<2>por día. En una forma de realización, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 15 mg/m2, no superior a aproximadamente 10 mg/m2, no superior a aproximadamente 4,8 mg/m2, no superior a aproximadamente 4 mg/m<2>o no superior a aproximadamente 2 mg/m<2>por día. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 15 mg/m<2>por día. En una forma de realización, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/m<2>por día. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 4,8 mg/m<2>por día. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 4 mg/m<2>por día. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 2 mg/m<2>por día. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra por vía intravenosa. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 4,8 mg/m2/día durante aproximadamente<168>horas de infusión IV continua cada 3 semanas. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg/m2/día durante aproximadamente 168 horas de infusión IV continua cada 3 semanas. En un ejemplo, el inhibidor de BIRC5 (por ejemplo, YM155) se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/m2/día durante aproximadamente 72 horas de infusión IV continua cada 3 semanas.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de BET. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente<10>mg a aproximadamente<16 0>mg, de aproximadamente<2 0>mg a aproximadamente 120 mg, o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 160 mg, no superior a aproximadamente 120 mg, no superior a aproximadamente 80 mg, no superior a aproximadamente 40 mg, no superior a aproximadamente 20 mg o no superior a aproximadamente 10 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 160 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 120 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 80 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 40 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 20 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1 a 7 de un ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días<1>a<21>de un ciclo de<21>días. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresib) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1 a 5 de un ciclo de 7 días. En un ejemplo, el inhibidor de BET (por ejemplo, birabresoib) se administra por vía oral.
En un ejemplo, el segundo agente activo usado en los procedimientos proporcionados en el presente documento es un inhibidor de ADN metiltransferasa. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 125 mg/m2 o de aproximadamente 75 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 por día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 150 mg/m2, no superior a aproximadamente 125 mg/m2, no superior a aproximadamente 100 mg/m2, no superior a aproximadamente 75 mg/m2, no superior a aproximadamente 50 mg/m2 o no superior a aproximadamente 25 mg/m2 por día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 150 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 125 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 50 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 25 mg/m2 al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra por vía subcutánea. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra por vía intravenosa.
En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 500 mg, no superior a aproximadamente 400 mg, no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 200 mg, o no superior a aproximadamente 100 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 500 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 400 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 300 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg una vez al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosificación en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis no superior a aproximadamente 300 mg, no superior a aproximadamente 250 mg, no superior a aproximadamente 200 mg, no superior a aproximadamente 150 mg, o no superior a aproximadamente 100 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 300 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 250 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 150 mg dos veces al día. En una forma de realización, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg dos veces al día. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1 a 14 de un ciclo de 28 días. En un ejemplo, el inhibidor de ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra a una dosis descrita en el presente documento los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días. En un ejemplo, el inhibidor de D ADN metiltransferasa (por ejemplo, azacitidina) se administra por vía oral.
Las divulgaciones en las que el segundo agente activo se selecciona de un inhibidor de BRD4, un inhibidor de PLK1, un inhibidor de NEK2, un inhibidor de AURKB, un inhibidor de BIRC5, un inhibidor de BET o un inhibidor de ADN metiltransferasa no forman parte de la invención reivindicada.
I. Terapia de combinación con agente activo adicional
El uso combinado de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 1, Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento (por ejemplo, uno o más de ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, dimetil sulfóxido de trametinib, selinexor, SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999, CPI-1205, fedratinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) también se pueden combinar o usar junto con (por ejemplo, antes, durante o después) la terapia convencional que incluye, pero sin limitación, cirugía, terapia biológica (que incluye inmunoterapia, por ejemplo, con inhibidores del punto de control), radioterapia, quimioterapia, trasplante de células madre, terapia celular u otra terapia no basada en fármacos usada actualmente para tratar, prevenir o gestionar el mieloma múltiple. El uso combinado del compuesto proporcionado en el presente documento, el segundo agente activo proporcionado en el presente documento y la terapia convencional pueden proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente eficaz en determinados pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que el Compuesto 1 o el Compuesto 2 y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran simultáneamente con la terapia convencional.
En el presente documento se describe además un procedimiento para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional que incluye, pero sin limitación, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica e inmunoterapia. Un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento y un principio activo adicional se pueden administrar a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional. En uno de tales ejemplos, el agente activo adicional es dexametasona.
El uso combinado de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 1 o Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento (por ejemplo, uno o más de ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, selinexor, SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999, fedratinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) también se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento del mieloma múltiple descrito en el presente documento. En una de tales formas de realización, el agente activo adicional es dexametasona.
En una forma de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente el Compuesto 1 o el Compuesto 2 o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, adicionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales, y opcionalmente además en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre o cirugía.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un paciente con una enfermedad o trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, Compuesto 1 o Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente con, o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, por ejemplo, uno o más de ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, selinexor, SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999, fedratinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) al sujeto. La primera terapia y la segunda terapia se pueden administrar independientemente antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente con, o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una tercera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico adicional) al sujeto. También se contempla una terapia cuádruple en el presente documento, así como una terapia quíntuple. En una forma de realización, la tercera terapia es dexametasona.
La administración del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, y uno o más agentes activos adicionales a un paciente puede realizarse simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por vía oral sin descomponerse antes de entrar en el torrente sanguíneo).
La vía de administración del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, es independiente de la vía de administración de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, así como una terapia adicional. En una forma de realización, el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. En otra forma de realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 se administran por vía intravenosa. En una forma de realización, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento se administra por vía oral. En una forma de realización, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, según estas formas de realización, el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral o intravenosa, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento se administra por vía oral o intravenosa, y la terapia adicional puede administrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, mediante inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local mediante catéter o endoprótesis vascular, subcutánea, intraadiposial, intraarticular, intratecal, o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una forma de realización, el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, y una terapia adicional se administran por el mismo modo de administración, por vía oral o por IV. En otra forma de realización, el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante un modo de administración, por ejemplo, por vía IV, mientras que un segundo agente activo proporcionado en el presente documento o el agente adicional (un agente antimieloma múltiple) se administra mediante otro modo de administración, por ejemplo, por vía oral.
En una forma de realización, el agente activo adicional se administra por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del agente activo adicional dependerá del agente específico usado, el tipo de mieloma múltiple que se esté tratando o gestionando, la gravedad y el estadio de la enfermedad, la cantidad del Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cantidad de un segundo agente activo proporcionado en el presente documento, y cualquier agente activo adicional opcional administrado simultáneamente al paciente.
Se pueden usar uno o más agentes o principios activos adicionales junto con el Compuesto 1, o el Compuesto 2 y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en los procedimientos y composiciones proporcionados en el presente documento. Los agentes activos adicionales pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas), moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) o terapias celulares (por ejemplo., Células CAR).
Los ejemplos de agentes activos adicionales que pueden usarse en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento incluyen uno o más de melfalán, vincristina, ciclofosfamida, etopósido, doxorrubicina, bendamustina, obinutuzmab un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, oprozomib o marizomib), un inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo, panobinostat, ACY241), un inhibidor de BET (por ejemplo, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, pfi-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metanosulfonil)fenil]-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona, EP11313 y EP11336), un inhibidor de BCL2 (por ejemplo, venetoclax o navitoclax), un inhibidor de MCL-1 (por ejemplo, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 o S63845), un inhibidor de LSD-1 (por ejemplo, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo o una sal del mismo), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona), dexametasona; un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo CS1, tal como elotuzumab; un anticuerpo CD38, tal como daratumumab o isatuximab; o un anticuerpo BCMA o conjugado de anticuerpo, tal como GSK2857916 o BI 836909), un inhibidor del punto de control (tal como se describe en el presente documento) o células CAR (tal como se describen en el presente documento).
En una forma de realización, el agente activo adicional usado junto con el Compuesto 1, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento es dexametasona.
En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1,4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1,4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1,8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1, 10, 15 y 22 del ciclo 1. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1, 3, 15 y 17 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 4 mg los días 1,3, 14 y 17 del ciclo 1.
En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1,4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1,8 y 15 de un ciclo de 28 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1, 4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1, 10, 15 y 22 del ciclo 1. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1,3, 15 y 17 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 8 mg los días 1,3, 14 y 17 del ciclo 1.
En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1.4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1,4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1, 10, 15 y 22 del ciclo 1. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1, 3, 15 y 17 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 10 mg los días 1,3, 14 y 17 del ciclo 1.
En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1.4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1,4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1, 10, 15 y 22 del ciclo 1. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1, 3, 15 y 17 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 20 mg los días 1,3, 14 y 17 del ciclo 1.
En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1.4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. En algunas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1, 10, 15 y 22 del ciclo 1. En algunas otras formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1, 4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. En otras dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. En otras dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1,3, 15 y 17 de un ciclo de 28 días. En una de dichas formas de realización, la dexametasona se administra a una dosis de 40 mg los días 1,3, 14 y 17 del ciclo 1.
En otra forma de realización, el agente activo adicional usado junto con el Compuesto 1 o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento es bortezomib. En otra forma de realización más, el agente activo adicional usado junto con el Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento es daratumumab. En algunas de dichas formas de realización, los procedimientos comprenden además la administración de dexametasona. En algunas formas de realización, los procedimientos comprenden la administración del Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento con un inhibidor del proteasoma tal como se describe en el presente documento, un inhibidor de CD38 tal como se describe en el presente documento y un corticosteroide tal como se describe en el presente documento.
En determinadas formas de realización, el Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento se administran en combinación con inhibidores del punto de control. En una forma de realización, se usa un inhibidor del punto de control en combinación con el Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en relación con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En otra forma de realización, se usan dos inhibidores de puntos de control en combinación con el Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en relación con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En otra forma de realización más, se usan tres o más inhibidores de puntos de control en combinación con el Compuesto 1, o el Compuesto 2, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento en relación con los procedimientos proporcionados en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "inhibidor de un punto de control inmunitario'' o "inhibidor de un punto de control" se refiere a moléculas que, de manera total o parcial, reducen, inhiben, interfieren con, o modulan una o más proteínas que son puntos de control. Sin estar limitado por ninguna teoría particular, las proteínas que son puntos de control regulan la activación o función de los linfocitos T. Se conocen numerosas proteínas que son puntos de control, tales como CTLA-4 y sus ligandos CD80 y CD86; y PD-1 con sus ligandos PD-Ll y PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Al parecer estas proteínas son responsables de las interacciones coestimuladoras o inhibidoras de las respuestas de los linfocitos T. Al parecer las proteínas que son puntos de control inmunitario regulan y mantienen la autotolerancia y la duración y amplitud de las respuestas inmunitarias fisiológicas. Los inhibidores de un punto de control inmunitario incluyen anticuerpos o se derivan de anticuerpos.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de CTLA-4. En una forma de realización, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 5.811.097, 5.811.097, 5.855.887, 6.051.227, 6.207.157, 6.682.736, 6.984.720 y 7.605.238. En una forma de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab (también conocido como ticilimumab o CP-675206). En otra forma de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (también conocido como MDX-010 o MDX-101). El ipilimumab es un anticuerpo de tipo IgG monoclonal completamente humano que se une a CTLA-4. El ipilimumab se comercializa con el nombre comercial Yervoy™.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-1/PD-L1. Ejemplos de inhibidores de PD-1/PD-L1 incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 7.488.802; 7.943.743; 8.008.449; 8.168.757; 8.217.149 y las publicaciones de solicitud de patente PCT N° WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 y WO2011161699.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-1. En una forma de realización, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En una forma de realización, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, nivolumab (también conocido como ONO-4538, BMS-936558 o MDX1106) o pembrolizumab (también conocido como MK-3475, SCH 900475 o lambrolizumab). En una forma de realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 de tipo IgG4 humana, y se comercializa con el nombre comercial Opdivo™. En otra forma de realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. El pembrolizumab es un anticuerpo de tipo IgG4 monoclonal humanizado y se comercializa con el nombre comercial Keytruda™. En otra forma de realización más, el anticuerpo anti-PD-1 es CT-011, un anticuerpo humanizado. El CT-011 administrado solo no consigue mostrar respuesta en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en una recaída. En otra forma de realización más, el anticuerpo anti-PD-1 es AMP-224, una proteína de fusión. En otra forma de realización, el anticuerpo contra PD-1 es BGB-A317. BGB-A317 es un anticuerpo monoclonal en el que la capacidad de unirse al receptor I gamma de Fc se diseña específicamente por ingeniería genética, y que tiene una firma de unión única a PD-1 con alta afinidad y especificidad de diana superior.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-L1. En una forma de realización, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En una forma de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736 (durvalumab). En otra forma de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (también conocido como MDX-1105-01). En otra forma de realización más, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (también conocido como MPDL3280A y Tecentriq®).
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-L2. En una forma de realización, el inhibidor de PD-L2 es un anticuerpo anti-PD-L2. En una forma de realización, el anticuerpo anti-PD-L2 es rHIgM12B7A.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor del gen-3 de activación de linfocitos (LAG-3). En una forma de realización, el inhibidor de LAG-3 es IMP321, una proteína de fusión de tipo Ig soluble (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). En otra forma de realización, el inhibidor de LAG-3 es BMS-986016.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de B7. En una forma de realización, el inhibidor de B7 es un inhibidor de B7-H3 o un inhibidor de B7-H4. En una forma de realización, el inhibidor de B7-H3 es MGA271, un anticuerpo anti-B7-H3 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de TIM3 (dominio de inmunoglobulina de linfocitos T y dominio 3 de mucina) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de OX40 (CD134). En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-OX40. En una forma de realización, el anticuerpo anti-OX40 es anti-OX-40. En otra forma de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI6469.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de GITR. En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-GITR. En una forma de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de CD137. En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-CD137. En una forma de realización, el anticuerpo anti-CD137 es urelumab. En otra forma de realización, el anticuerpo anti-CD137 es PF-05082566.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de CD40. En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-CD40. En una forma de realización, el anticuerpo anti-CD40 es CF-870 893.
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es interleucina-15 humana recombinante (rhIL-15).
En una forma de realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de IDO. En una forma de realización, el inhibidor de IDO es INCB024360. En otra forma de realización, el inhibidor de IDO es indoximod.
En determinadas formas de realización, las terapias de combinación proporcionadas en el presente documento incluyen dos o más de los inhibidores de puntos de control descritos en el presente documento (que incluyen inhibidores de puntos de control de la misma clase o de clases diferentes). Además, las terapias de combinación descritas en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más segundos agentes activos, tal como se describe en el presente documento, cuando corresponda, para tratar enfermedades descritas en el presente documento y entendidas en la técnica.
En determinadas formas de realización, el Compuesto 1, o el Compuesto 2 y un segundo agente activo proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con una o más células inmunitarias que expresan uno o más receptores de antígeno quiméricos (CAR) en su superficie (por ejemplo, una célula inmunitaria modificada). En general, los CAR comprenden un dominio extracelular de una primera proteína (por ejemplo, una proteína de unión al antígeno), un dominio transmembranario y un dominio de señalización intracelular. En determinadas formas de realización, una vez que el dominio extracelular se une a una proteína diana, tal como un antígeno asociado a un tumor (TAA) o un antígeno específico de un tumor (TSA), se genera una señal a través del dominio de señalización intracelular que activa la célula inmunitaria, por ejemplo, para dirigirse a una célula que expresa la proteína diana y destruirla.
Dominios extracelulares: Los dominios extracelulares de los CAR se unen a un antígeno de interés. En determinadas formas de realización, el dominio extracelular del CAR comprende un receptor, o una porción de un receptor, que se une a dicho antígeno. En determinadas formas de realización, el dominio extracelular comprende, o es, un anticuerpo o una porción de unión al antígeno del mismo. En formas de realización específicas, el dominio extracelular comprende, o es, un dominio Fv monocatenario (scFv). El dominio Fv monocatenario puede comprender, por ejemplo, unVlunido aVhmediante un enlazador flexible, en el que dicho V<l>yVhson de un anticuerpo que se une a dicho antígeno.
En determinadas formas de realización, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un polipéptido descrito en el presente documento es un antígeno asociado a un tumor (TAA) o un antígeno específico de un tumor (TSA). En diversas formas de realización específicas, el antígeno asociado a tumor o antígeno específico de tumor es, sin limitación, Her2, antígeno de células madre prostáticas (PSCA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno-125 del cáncer (CA-125), CA19-9, calretinina, MUC-1, antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), proteína de la membrana epitelial (EMA), antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinasa, antígeno asociado al melanoma-24 (MAGE), CD19, CD22, Cd 27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (variante III del factor de crecimiento epidérmico), mesotelina, PAP (fosfatasa ácida prostática), prosteína, TARP (proteína del marco de lectura alterno del receptor gamma de linfocitos T), Trp-p8, STEAPI (antígeno epitelial de seis transmembranas de la próstata 1), cromogranina, citoqueratina, desmina, proteína ácida fibrilar de la glía (GFAP), proteína del líquido de la enfermedad quística macroscópica (GCDFP-15), antígeno de HMB-45, proteína melan-A (antígeno de melanoma reconocido por linfocitos T; MART-I), mio-D1, actina específica de músculo (MSA), neurofilamento, enolasa específica de neurona (NSE), fosfatasa alcalina placentaria, sinaptofisina, tiroglobulina, factor-1 de transcripción de la tiroides, la forma dimérica de la isoenzima piruvato cinasa de tipo M2 (M2-PK de tumor), una proteína ras anormal o una proteína p53 anormal. En determinadas formas de realización diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es integrina avp3 (CD61), galactina o Ral-B.
En determinadas formas de realización, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un antígeno de cáncer/testículo (CT), por ejemplo, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI o TPTE.
En determinadas formas de realización diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un carbohidrato o gangliósido, por ejemplo, fuc-GMI, GM2 (antígeno oncofetal inmunogénico-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 y similares.
En determinadas formas de realización diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es alfa-actinina-4, Bage-l, BCR-ABL, proteína de fusión Bcr-Abl, beta-catenina, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, proteína de fusión dek-can, EBNA, EF2, antígenos del virus de Epstein Barr, proteína de fusión ETV6-AML1, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 y 3, neo-PAP, miosina de clase I, OS-9, proteína de fusión pml-RARa, PTPRK, K-ras, N-ras, triosafosfato-isomerasa, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirosinasa, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos E6 y E7 del papilomavirus humano (PVH), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-Catenina, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerasa, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP o TPS.
En diversas formas de realización específicas, el antígeno asociado a un tumor o antígeno específico de un tumor es un antígeno de un tumor relacionado con LMA tal como se describe en S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
Los expertos en la técnica conocen otros antígenos asociados a un tumor y específicos de un tumor.
En la técnica se conocen receptores, anticuerpos y scFv que se unen a TSA y TAA, útiles en la construcción de receptores quiméricos para antígenos, ya que son secuencias de nucleótidos que los codifican.
En determinadas formas de realización específicas, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un receptor quimérico para el antígeno es un antígeno que no se considera, en general, que sea un TSA o un TAA, pero que se asocia, sin embargo, con las células tumorales o con el daño provocado por un tumor. En determinadas formas de realización, por ejemplo, el antígeno es, por ejemplo, un factor de crecimiento, una citocina o interleucina, por ejemplo, un factor de crecimiento, una citocina o interleucina que se asocia con la angiogénesis o vasculogénesis. Los factores de crecimiento, citocinas o interleucinas de este tipo pueden incluir, por ejemplo., el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) o interleucina-8 (IL-8). Los tumores también pueden crear un entorno local hipóxico para el tumor. Como tal, en otras formas de realización específicas, el antígeno es un factor asociado a hipoxia, por ejemplo, HIF-1a, HIF-1 p, HIF-2a, HIF-2p, HIF-3a o HIF-3p. Los tumores también pueden causar daño localizado en el tejido normal, provocando la liberación de moléculas conocidas como moléculas de patrón molecular asociadas al daño (DAMP; también conocidas como alarminas). En determinadas formas de realización específicas diferentes, por lo tanto, el antígeno es una DAMP, por ejemplo, una proteína de choque térmico, proteína asociada a la cromatina de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB 1), S100A8 (MRP8, calgranulina A), S100A9 (MRP14, calgranulina B), amiloide A del suero (SAA), o puede ser un ácido desoxirribonucleico, adenosina trifosfato, ácido úrico o sulfato de heparina.
Dominio transmembrana: En determinadas formas de realización, el dominio extracelular del CAR se une al dominio transmembrana del polipéptido mediante una secuencia de polipéptido enlazadora, espaciadora o de tipo bisagra, por ejemplo, una secuencia de CD28 o una secuencia de CTLA4. El dominio transmembrana se puede obtener o se puede derivar del dominio transmembrana de cualquier proteína transmembrana y puede incluir la totalidad o una porción de dicho dominio transmembrana. En formas de realización específicas, el dominio transmembrana se puede obtener o derivar de, por ejemplo, CD8, CD 16, un receptor de citoquinas y un receptor de interleuquinas, o un receptor de factor de crecimiento, o similar.
Dominios de señalización intracelular: En determinadas formas de realización, el dominio intracelular de un CAR es o comprende un dominio intracelular o motivo de una proteína que se expresa sobre la superficie de linfocitos T y desencadena la activación y/o proliferación de dichos linfocitos T. Un dominio o motivo de este tipo es capaz de transmitir una señal primaria de unión al antígeno que es necesaria para la activación de un linfocito T como respuesta a la unión del antígeno a la porción extracelular del CAR. Normalmente, este dominio o motivo comprende, o es, un ITAM (motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina). Algunos polipéptidos que contienen ITAM adecuados para CAR incluyen, por ejemplo, la cadena zeta de CD3 (CD3Z) o porciones que contienen ITAM de la misma. En una forma de realización específica, el dominio intracelular es un dominio de señalización intracelular de CD3Z. En otras formas de realización específicas, el dominio intracelular es de una cadena de receptores de linfocitos, una proteína del complejo TCR/CD3, una subunidad de receptor de Fe o una subunidad de receptor de IL-2. En determinadas formas de realización, el CAR comprende adicionalmente uno o más dominios o motivos coestimuladores, por ejemplo, como parte del dominio intracelular del polipéptido. Los, uno o más, dominios o motivos coestimulantes pueden ser, o pueden comprender, uno o más de una secuencia de polipéptidos de CD27 coestimulante, una secuencia de polipéptidos de CD28 coestimulante, una secuencia de polipéptidos de OX40 (CD134) coestimulante, una secuencia de polipéptidos de 4-1BB (CD137) coestimulante, o una secuencia de polipéptidos coestimulante de linfocitos T inducibles coestimulantes (ICOS), u otro dominio o motivo coestimulante, o cualquier combinación de los mismos.
El CAR también puede comprender un motivo de supervivencia de linfocitos T. El motivo de supervivencia de linfocitos T puede ser cualquier motivo o secuencia de polipéptido que facilite la supervivencia del linfocito T después de la estimulación por parte de un antígeno. En determinadas formas de realización, el motivo de supervivencia de linfocitos T es, o se deriva de, CD3, CD28, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-7 (IL-7R), un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-12, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-15, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-21 o un dominio de señalización intracelular del receptor del factor de crecimiento transformante p (TGFp).
Las células inmunitarias modificadas que expresan los CAR pueden ser, por ejemplo, linfocitos T (linfocitos T, por ejemplo, linfocitos T CD4+ o linfocitos T CD8+), linfocitos citotóxicos (CTL) o linfocitos T citolíticos (NK). Los linfocitos T utilizados en las composiciones y procedimientos proporcionados en el presente documento pueden ser linfocitos T intactos o linfocitos T restringidos a MHC. En determinadas formas de realización, los linfocitos T son linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). En determinadas formas de realización, los linfocitos T se han aislado a partir de una biopsia de un tumor, o se han expandido a partir de linfocitos T aislados de una biopsia de un tumor. En determinadas formas de realización diferentes, los linfocitos T se han aislado de, o se han expandido a partir de, linfocitos T aislados de sangre periférica, sangre del cordón umbilical o linfa. Las células inmunitarias que se van a utilizar para generar células inmunitarias modificadas que expresan un CAR se pueden aislar utilizando procedimientos rutinarios aceptados en la técnica, por ejemplo, extracción de sangre seguida de aféresis y opcionalmente aislamiento o clasificación de células mediado por anticuerpos.
Las células inmunitarias modificadas son preferentemente autólogas para un individuo al que se van a administrar las células inmunitarias modificadas. En determinadas formas de realización diferentes, las células inmunitarias modificadas son alógenas para un individuo al que se van a administrar las células inmunitarias modificadas. En los casos en los que se utilizan células NK o linfocitos T alógenos para preparar linfocitos T modificados, es preferible seleccionar linfocitos T o células NK que reduzcan la posibilidad de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el individuo. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, se seleccionan linfocitos T específicos de un virus para la preparación de linfocitos T modificados; cabrá esperar que tales linfocitos tengan una capacidad nativa enormemente reducida para unirse a, y así llegar a ser activados por, cualesquiera antígenos del receptor. En determinadas formas de realización, el rechazo mediado por el receptor de los linfocitos T alógenos se puede reducir mediante la coadministración al huésped de uno o más agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida o similares.
Los linfocitos T, por ejemplo, linfocitos T sin modificar o linfocitos T que expresan CD3 y CD28, o que comprenden un polipéptido que comprende un dominio de señalización de CD3Z y un dominio coestimulador de CD28, se pueden expandir utilizando anticuerpos contra CD3 y CD28, por ejemplo, anticuerpos unidos a microesferas; véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N° 5.948.893, 6.534.055, 6.352.694, 6.692.964, 6.887.466 y 6.905.681.
Las células inmunitarias modificadas, por ejemplo, los linfocitos T modificados, pueden comprender opcionalmente un "gen suicida" o "interruptor de seguridad" que permite la destrucción de sustancialmente todas las células inmunitarias modificadas cuando se desee. Por ejemplo, los linfocitos T modificados, en determinadas formas de realización, pueden comprender un gen de timidinacinasa del VHS (HSV-TK), que provoca la muerte de los linfocitos T modificados tras el contacto con ganciclovir. En otra forma de realización, los linfocitos T modificados comprenden una caspasa inducible, por ejemplo, una caspasa 9 inducible (caspasa9i), por ejemplo, una proteína de fusión entre la caspasa9 y la proteína de unión de FK506 humana que permite la dimerización utilizando una molécula farmacéutica específica pequeña. Véase Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005).
En determinadas formas de realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2, tal como se proporcionan en el presente documento y un segundo agente activo proporcionado en el presente documento se administran a pacientes con diversos tipos o etapas de mieloma múltiple en combinación con linfocitos T receptores de antígenos quiméricos (CAR). En determinadas formas de realización, el linfocito T CAR en la combinación se dirige al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), y en formas de realización más específicas, el linfocito T CAR es bb2121 o bb21217. En algunas formas de realización, el linfocito T CAR es JCARH125.
J. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y/o un segundo agente activo descrito en el presente documento, y opcionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos se pueden formular en preparaciones farmacéuticas adecuadas, tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para administración por vía oral o en soluciones o suspensiones estériles para administración oftálmica o parenteral, así como preparado de parche transdérmico e inhaladores de polvo seco. Normalmente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, séptima edición 1999).
En las composiciones, concentraciones eficaces de uno o más compuestos o sales farmacéuticamente aceptables se mezclan con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. En determinados ejemplos, las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para la administración de una cantidad, tras la administración, que trata, previene o mejora uno o más de los síntomas y/o progresión del mieloma múltiple.
Normalmente, las composiciones se formulan para la administración de dosis individuales. Para formular una composición, la fracción en peso del compuesto se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz de forma que la afección tratada se alivie o mejore. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen cualquiera de dichos vehículos conocidos por los expertos en la técnica por ser adecuados para el modo de administración particular.
Además, los compuestos se pueden formular como el único principio farmacéuticamente activo en la composición o se pueden combinar con otros principios activos. Las suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas dirigidos a un tejido, tales como liposomas dirigidos a un tumor, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas tal como se conoce en la técnica. En resumen, liposomas tales como vesículas multilamelares (ML V) pueden formarse secando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina cerebral (relación molar de 7 :3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto proporcionado en el presente documento en solución salina tamponada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que se disperse la película de lípido. Las vesículas resultantes se lavan para retirar el compuesto no encapsulado, se sedimentan por centrifugación y a continuación se suspenden de nuevo en PBS.
El compuesto activo se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz se puede determinar empíricamente sometiendo a ensayo los compuestos en sistemasin vitroein vivodescritos en el presente documento y después se extrapola de los mismos para las dosis para seres humanos.
La concentración de compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las tasas de absorción, distribución tisular, inactivación, metabolismo y eliminación del compuesto activo, las características fisicoquímicas del compuesto, el programa de administración y la cantidad administrada, así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, dimetilacetamida u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. Los preparados parenterales se pueden encerrar en ampollas, plumas, jeringas desechables o viales de dosis única o de múltiples dosis fabricados de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En casos en los que los compuestos presenten una solubilidad insuficiente, se pueden usar procedimientos de solubilización de compuestos. Tales procedimientos son conocidos por los expertos en esta técnica, e incluyen, pero sin limitación, el uso de codisolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
Tras la mezcla o adición del o de los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratada y se puede determinar empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para administración a seres humanos y animales en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones de uso oral, y emulsiones de aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos farmacéuticamente y terapéuticamente activos y sales de los mismos se formulan y administran en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente tal como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo, portador o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosis unitaria incluyen ampollas y jeringas y comprimidos o cápsulas individualmente envasados. Las formas farmacéuticas unitarias se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para su administración en una forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosis múltiple incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas o botellas de pintas o galones. Por lo tanto, una forma farmacéutica múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no están segregadas en el envase.
Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen principio activo en el intervalo del 0,005% al 100% estando constituido el resto por un portador no tóxico. Para su administración por vía oral, una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación mantenida, tales como, pero sin limitación, implantes y sistemas de administración microencapsulada, y polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los procedimientos de preparación de estas composiciones son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos activos o las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con vehículos que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación con el tiempo.
Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Los compuestos proporcionados en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en el presente documento, también pueden administrarse ventajosamente para fines terapéuticos o profilácticos, junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser de valor en el tratamiento de una o más de las enfermedades o afecciones médicas indicadas anteriormente en el presente documento, tales como enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Debe entenderse que dicha terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y procedimientos de tratamiento proporcionados en el presente documento.
K. Evaluación de la actividad y propiedades de la combinación
Están disponibles procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos convencionales para someter a ensayo los compuestos para identificar aquellos que poseen las propiedades deseadas, que incluyen actividad proliferativa antimieloma múltiple y perfil de seguridad adecuado. Dichos ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos, tales como ensayos de unión, ensayos de incorporación de radiactividad, así como una diversidad de ensayos basados en células.
Los derivados de isoindolinona y sus usos terapéuticos se han descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 8.518.972. Sorprendentemente, el Compuesto 1, el Compuesto 2 y el Compuesto 3 (no forma parte de la invención reivindicada) presentan propiedades inesperadas y beneficiosas, tal como se muestra en la sección de Ejemplos. Estas propiedades beneficiosas incluyen potencia antimieloma múltiple significativamente aumentada, niveles aumentados de apoptosis, y respuesta de combinación más potente y eficaz con dexametasona, y sorprendentemente un perfil de seguridad mejorado, tal como se muestra por la actividad funcional reducida en los receptores adrenérgicos a1 y de dopamina D2(in vitro,así comoin vivo),selectividad de destrucción celular mejorada (tal como se muestra por destrucción reducida de células no mieloma), e inhibición reducida de CYP3A4. Adicionalmente, el Compuesto 1, el Compuesto 2 y el Compuesto 3 presentan una sinergia inesperada cuando se usan en combinación con los segundos agentes activos, tal como se muestra en la sección de Ejemplos.
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos, y no deben tomarse como limitaciones del alcance del objeto. Diversos cambios y modificaciones a las formas de realización descritas serán evidentes para los expertos en la técnica.
La invención es tal como se define en las reivindicaciones.
5. EJEMPLOS
Determinadas formas de realización de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Abreviaturas:
AcN/ACN Acetonitrilo
AIBN Azobisisobutironitrilo
Boc terc-Butiloxicarbonilo
Boc2O Dicarbonato de di-terc-butilo
tBuOK terc-Butóxido de potasio
DIEA Diisopropiletilamina
DMF N,N'-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOAc Acetato de etilo
IPA Isopropanol o 2-propanol
MeOH Metanol
MM Mieloma múltiple
NBS N-Bromosuccinimida
RMN Resonancia magnética nuclear
PBMC Célula mononuclear de sangre periférica humana
i-PrOAc Acetato de isopropilo
TBS terc-Butil-dimetilsililo
TBSCl Dimetilsililcloruro de terc-butilo
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
TMSCl Cloruro de trimetilsililo
Ejemplo 1: Síntesis de (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo (Compuesto 2)
(4S)-5-Amino-4-(bencMoxicarbomlammo)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo.A una solución de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxo-pentanoico (150 g, 445 mmol) en 1,4-dioxano (1,50 l) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (155 g, 711 mmol), piridina (70,3 g, 889 mmol) y bicarbonato de amonio (105 g, 1,33 mol). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 16 h y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5,0 l) y agua (5,0 l), la capa orgánica se separó y se lavó con HCl (3,0 ml, 1 N), bicarbonato de sodio saturado (3,0 l), salmuera (3,0 l), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo en bruto (450 g, bruto) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN 400 MHz DMSO-cfe 5: 7,35-7,30 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 5,01 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 2,20 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,72 1,69 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
(4S)-4,5-Diamino-5-oxopentanoato de terc-butilo.A una disolución de (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (112 g, 333 mmol) en metanol (1,0 l) se añadió paladio sobre carbono al 10% (15 g) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó en gas hidrógeno (40 psi) a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato de terc-butilo bruto en forma de un aceite incoloro. 1H RMN 400 MHz DM SO C 5: 7,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
3-Hidroxi-2-metil-benzoato de metilo.Se realizaron cuatro lotes (200 g cada uno) en paralelo. A una solución de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico (200 g, 1,31 mol) en metanol (4,0 l) se añadió ácido sulfúrico concentrado (47,7 g, 486 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró hasta 800 ml. La mezcla resultante se enfrió a 20 °C y se vertió lentamente en agua (400 ml) a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se añadió agua (1200 ml) a 20 °C durante 3 h y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío (se combinaron cuatro lotes) y se lavó tres veces con agua/metanol (1000 ml, 9:1) o hasta que el filtrado tenía un pH > 3. El sólido se secó al vacío a 45 °C para dar 3-hidroxi-2-metil-benzoato de metilo (700 g, 80,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. 1H RMN: 400 MHz DMSO-cfe 5: 9,70 (s, 1H), 7,18 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 7,09 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
3-[terc-Butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-benzoato de metilo.Se realizaron dos lotes (240 g cada uno) en paralelo. A una solución de 3-hidroxi-2-metil-benzoato de metilo (240 g, 1,44 mol) en N,N-dimetilformamida (1,40 l) se añadieron imidazol (246 g, 3,61 mol) y cloruro de terc-butil dimetilsililo (238 g, 1,58 mol) a 5 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 6 h. Se añadió acetato de isopropilo (1700 ml) y después se añadió lentamente agua (2000 ml) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agitó seguido de la separación de la fase orgánica. Los extractos orgánicos combinados (dos lotes combinados) se lavaron con agua (1700 ml x 3) y se concentraron hasta -1500 ml (KF<0,05%). El producto se almacenó como una solución de acetato de isopropilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2-(Bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato de metilo.Se realizaron dos lotes (~375 g cada uno) en paralelo. A la solución en acetato de isopropilo de 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-benzoato de metilo (-375 g, 1,34 mol) se añadieron N-bromosuccinimida (274 g, 1,54 mol) y azobisisobutironitrilo (4,40 g, 26,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante al menos 1 h y se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se mantuvo a 20 °C durante al menos 1 h. Los dos lotes de sólido (succinimida) se retiraron por filtración y se lavaron con acetato de isopropilo (700 ml). El filtrado se lavó con solución de sulfito de sodio (700 g) en agua (6000 ml), seguido de agua (1500 ml). La capa orgánica se destiló al vacío a 45 °C hasta sequedad para dar 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato de metilo (920 g, 95,5% de rendimiento) como un aceite naranja oscuro. 1H RMN: 400 MHz DM SO C 5: 7,45 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,36 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,29 (s, 6H).
(4S)-5-Amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-oxo-isoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato de terc-butilo.A una solución de (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (130 g, 643 mmol) en acetonitrilo (4,0 l) se añadieron 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato de metilo (210 g, 584 mmol) y diisopropiletilamina (113 g, 877 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del acetonitrilo, el residuo se disolvió en metil terc-butil éter (2,0 l) y agua (1,5 l), la capa orgánica se lavó con fosfato monopotásico saturado (1,0 l x 2), salmuera (1,0 l), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1 -oxo-isoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato de tercbutilo en bruto (524 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(4S)-5-Am¡no-4-(4-h¡drox¡-1-oxo-¡so¡ndolin-2-¡l)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo.A una solución de (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-oxo-isoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (275 g, 613 mmol) en metanol (2,0 l) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (38,7 g, 123 mmol). La mezcla se agitó a 18 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del metanol, y el residuo se disolvió en diclorometano/agua (3 l/2 l). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (1,0 l), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por medio de una columna de gel de sílice para dar el producto (260 g). El producto se añadió a acetonitrilo (750 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h, se enfrió a 18 °C y se agitó durante otras 2 h. El sólido se filtró y la torta se secó para dar (4S)-5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (248 g, 60,5% de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. 1H RMN 400 MHz DMSO-afe 5: 10,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 2H), 2,17-1,97 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
4-(4-(4-(Clorometil)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-fluorobenzonitr¡lo.Se dispuso 1,4-bis(clorometil)benceno (51,2 g, 292 mmol) en un matraz con acetonitrilo (195 ml) y N,N-dimetilformamida (195 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los sólidos. Después se añadió diisopropilamina (51,1 ml, 292 mmol) junto con 3-fluoro-4-(piperazin-1-il)benzonitrilo (20 g, 97 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C durante 1 h. El acetonitrilo se retiró a presión reducida. La mezcla restante se repartió entre acetato de etilo (1,0 l), agua (700 ml) y salmuera (300 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Se combinaron los extractos orgánicos volátiles y se retiraron a presión reducida. El sólido se disolvió en diclorometano mínimo y se purificó sobre columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexanos en 3 l). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y los extractos orgánicos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano mínimo y se purificó una segunda vez sobre columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo isocrático en hexanos en 800 ml, seguido de 20-80% de acetato de etilo en hexanos en 4 l). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y los extractos orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar 4-(4-(4-(clorometil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo (22,7 g, 66,0 mmol, 67,7% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,33 - 7,39 (m, 5 H) 7,29 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 6,91 (t, J=8,56 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 3,19 - 3,27 (m, 4 H) 2,58 - 2,66 (m, 4 H). MS (ESI)m/z344,2 [M+1]+.
(S)-5-Am¡no-4-(4-((4-((4-(4-c¡ano-2-fluorofen¡l)p¡perazin-1-¡l)met¡l)benc¡l)ox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)-5-oxopentanoato de terc-butiloSe dispuso (S)-5-amino-4-(4-hidroxi-1 -oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de tercbutilo (22,05 g, 65,9 mmol) en un matraz con 4-(4-(4-(clorometil)bencil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilo (22,67 g, 65.9 mmol), carbonato de potasio (18,23 g, 132 mmol) y N,N-dimetilformamida (330 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 45 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró. El filtrado se repartió con acetato de etilo (900 ml) y agua (600 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se aisló y se lavó con agua (600 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y los extractos orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo al 20% en hexanos y los extractos orgánicos volátiles se retiraron a presión reducida proporcionando (S)-5-amino-4-(4-((4-((4-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de terc-butilo (44,02 g, 68,6 mmol, 104% de rendimiento) como un sólido blanquecino. El rendimiento fue ligeramente superior al cuantitativo a medida que quedaba algo de DMF. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,40 (s, 4 H) 7,36 (dd,J= 8,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=7,64, 1,16 Hz, 1 H) 6,92 (t, J=8,50 Hz, 1 H) 6,23 (s a, 1 H) 5,24 - 5,32 (m, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 4,86 - 4,94 (m, 1 H) 4,38 - 4,55 (m, 2 H) 3,61 (s, 2 H) 3,18 - 3,32 (m, 4 H) 2,58 - 2,70 (m, 4 H) 2.09 - 2,47 (m, 4 H) 1,43 (s, 8 H). MS (ESI)m/z642,4 [M+1]+.
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-D¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndolin-4-¡l)ox¡)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-fluorobenzonitrilo (Compuesto 2).Se dispuso (S)-5-amino-4-(4-((4-((4-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de terc-butilo (12,1 g, 18,86 mmol) en un vial con acetonitrilo (189 ml) y ácido bencenosulfónico (3,96 g, 24,51 mmol). La mezcla de reacción se dispuso al vacío y se purgó con nitrógeno. Esto se repitió una vez más y la mezcla se calentó después hasta 85 °C durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción caliente se vertió directamente en 2 embudos de decantación que contenían diclorometano (1000 ml) y acetato de etilo (300 ml). A esta mezcla se añadió una disolución saturada de bicarbonato sódico (900 ml), agua (100 ml) y salmuera (450 ml). La capa orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (800 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. La purificación por procedimientos estándar proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,96 (s, 1<h>) 7,68 (dd, J=13,45, 1,83 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,44, 1,83 Hz, 1 H) 7,43 - 7,52 (m, 3 H) 7,29 - 7,39 (m, 4 H) 7,11 (t, J=8,80 Hz, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 5,11 (dd, J=13,20, 5,14 Hz, 1 H) 4,22 - 4,46 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H) 3,12 - 3,22 (m, 4 H) 2,85 - 2,97 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 1,93 - 2,03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 568,2 [M+1]+.
Ejemplo 2: Efectos antiproliferativos sobre mieloma múltiple
Materiales de cultivo celular: Se adquirieron líneas celulares de mieloma múltiple humano de los proveedores y se cultivaron a 37 °C con el 5% de CO<2>en los medios indicados en la tabla 1. Las líneas celulares resistentes a lenalidomida y pomalidomida se obtuvieron mediante procedimientos tales como los descritos anteriormente de manera general (López-Girona et al Leukemia 2012; 26(11): 2335). Todas las líneas celulares se mantuvieron en fase logarítmica, y se supervisaron la densidad y la viabilidad celulares mediante exclusión con azul de tripano usando el analizador de viabilidad celular Vi-cell X<r>(Beckman Coulter, Brea, CA).
Tabla 1: Líneas celulares de mieloma múltiple sometidas a ensa o
Preparación de soluciones del artículo de ensayoLos compuestos se dispusieron en placas negras de 384 pocillos (Corning Inc.) hasta un volumen final de DMSO del 0,1% asumiendo un volumen máximo de 50 pl. Se imprimió por duplicado una respuesta a la dosis de 10 puntos partiendo de 10 pM con una dilución 1:3 mediante dispensación acústica usando la plataforma EDC ATS-100. Como alternativa, se usó la respuesta a la dosis de 10 puntos comenzando en 10 pM con una dilución 1:10, o comenzando en 100 nM con diluciones 1:3.
Ensayos de proliferación celular:El efecto de los compuestos sobre la proliferación/viabilidad de las líneas celulares hematológicas (tabla 1), se evaluó después de 120 h de incubación usando CTG (Promega), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se dispensaron líneas celulares hematológicas en placas de compuesto mediante un dispensador de reactivos Multidrop Combi (Thermo Scientific, Waltham, MA) a una concentración de 0,1 x 106 células por ml en un volumen total de 50 pl. A las 120 h, se dispensaron 25 pl por pocillo de CTG mediante un dispensador de reactivo Multidrop Combi y se midió la liberación de adenosina trifosfato (ATP) por células viables como unidades de luminiscencia relativas después de 30 minutos usando la plataforma Envision.
Resultados. El Compuesto 1 y el Compuesto 2 demuestran actividad antiproliferativa frente a líneas celulares MMLas líneas celulares MM seleccionadas para este estudio eran líneas sensibles y resistentes a lenalidomida y/o pomalidomida (tabla 1), dos agentes usados clínicamente para tratar pacientes con mieloma. La proliferación se evaluó usando el ensayo CellTiter-Glo®. Los resultados para los cultivos incubados con los compuestos se normalizaron con respecto a los resultados para los cultivos de control para cada línea celular. La CI<50>para la inhibición del crecimiento celular por los compuestos se determinó para cada línea celular usando el programa informático ActivityBase. El Compuesto 1 y el Compuesto 2 inhibieron de forma potente la proliferación celular en las cuatro líneas celulares, según se determinó mediante la evaluación cuantitativa de los niveles de ATP presentes en el medio después de 120 h. Los valores de CI<50>antiproliferativos del Compuesto 1 y del Compuesto 2 variaron entre 0,07 nM y 19 nM (tabla 2). El Compuesto 1 y el Compuesto 2 mostraron una actividad antiproliferativa de mieloma múltiple muy potente incluso en líneas celulares que eran resistentes a lenalidomida y/o pomalidomida.
Tabla 2: Inhibición del crecimiento celular por el Compuesto 1 y el Compuesto 2 en líneas celulares MM en cultivo líquido
Ejemplo 3: Efectos fuera del objetivo del Compuesto 1/Compuesto 2 e implicaciones
Receptores adrenérgicos a1 y de dopamina D2. Procedimientos:Los ensayos de unión y funcionales para los receptores adrenérgicos a1 y de dopamina D2 se realizaron por Eurofins Cerep de acuerdo con sus procedimientos.
Receptor adrenérgico a1.Unión a 10 pM. El ensayo de unión evaluó la afinidad del artículo de ensayo por el receptor adrenérgico a1 no selectivo en la corteza cerebral de rata. Se incubaron homogeneizados de membrana de la corteza cerebral por duplicado durante 60 minutos a temperatura ambiente con [3H]prazosina 0,25 nM en ausencia o presencia de artículos de ensayo a 10 pM. Después del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio, los filtros se secaron y después se contaron para determinar la radiactividad usando un contador de centelleo. Los resultados se expresan como porcentaje medio de inhibición de la unión del radioligando de control.
CI<50>de unión. Para determinar la CI<50>de unión para el receptor adrenérgico a1 no selectivo, se incubaron concentraciones variables del artículo de ensayo por duplicado con [3H]prazosina 0,25 nM. El compuesto notificado previamente 3-(4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Ejemplo 5.285 en la patente de Estados Unidos N° 8.518.972) (Compuesto A) se sometió a ensayo a 0,01 -30 pM. El Compuesto B, el enantiómero S del Compuesto A, se sometió a ensayo a 0,0003-10 pM. El Compuesto 1 y el Compuesto 2, el enantiómero S del Compuesto 1, se sometieron a ensayo a 0,03-100 pM. La radiactividad se midió tal como se ha descrito anteriormente. La CI<50>se definió como la concentración que causa una inhibición semimáxima de la unión específica de control.
Actividad antagonista. Los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo sobre los receptores adrenérgicos a<1>A y a<1>B se midieron usando células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con receptor humano. La actividad antagonista se determinó midiendo el efecto del compuesto sobre la movilización del calcio inducida por el agonista (epinefrina) en el ensayo de receptor a<1>A o niveles de AMPc en el ensayo de receptor a<1>B. En estos experimentos, las células CHO se incubaron por duplicado a temperatura ambiente con el artículo de ensayo y epinefrina a 3 nM en ensayos de receptor a<1>A o a 3000 nM en el ensayo de receptor am. El compuesto A se sometió a ensayo en el ensayo de receptor a<1>A a 0,01 -30 pM. El compuesto B se sometió a ensayo en ensayos de receptor a<1>A y a<1>B a 0,0003-30 pM. El Compuesto 1 y el Compuesto 2 se sometieron a ensayo a 0,03 a 30 pM en el ensayo de receptor a<1>A y a 0,03 a 100 pM en el ensayo de receptor am. En el ensayo de receptor a<1>A, se midieron los niveles de calcio citosólico fluorométricamente usando la sonda fluorescente, Fluo4 Direct. Los niveles intracelulares de AMPc en el ensayo de receptor adrenérgico a<1>B se midieron mediante fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF). La CI<50>de antagonismo se definió como la concentración que causa una inhibición semimáxima de la respuesta agonista de control.
Receptor D2 de dopamina.Unión a 10 pM. El ensayo de unión evaluó la afinidad de los artículos de ensayo para el receptor de dopamina D2 en células de riñón embrionario humano transfectadas (HEK)-293. Para determinar la unión en el ensayo de receptor D<2>S, el artículo de ensayo se incubó con [3H]metilespiperona 0,3 nM o [3H] 7-hidroxi-2-N,N-dipropilaminotetralina (7-OH-DPAT) 1 nM. También se usó [3H]metilespiperona a 0,3 nM como ligando de control en el ensayo de unión de D<2>L. Se incubaron homogeneizados de membrana celular por duplicado a temperatura ambiente durante 60 minutos con ligando en ausencia o presencia de artículos de ensayo a 10 pM. Después del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio, los filtros se secaron y después se contaron para determinar la radiactividad usando un contador de centelleo. Los resultados se expresan como porcentaje medio de inhibición de la unión del radioligando de control.
CI<50>de unión. Para determinar la CI<50>de unión en los ensayos del receptor D2, se sometieron a ensayo HEK-293 tal como se describió anteriormente pero con concentraciones variables del artículo de ensayo. El compuesto A se sometió a ensayo a 0,01-30 pM en el ensayo de unión de radioligando D<2>S. El compuesto B se sometió a ensayo a 0,0003-10 pM en ambos ensayos de unión D<2>S y D<2>L. El Compuesto 1 se sometió a ensayo a 0,03-100 pM en ambos ensayos D<2>S y D<2>L, mientras que el compuesto 2 se sometió a ensayo a 0,03-100 pM en el ensayo D<2>S y a 0. 01-100 pM en los ensayos D<2>L. La CI<50>se definió como la concentración que causa una inhibición semimáxima de la unión específica de control.
Actividad agonista. El agonismo de los compuestos de ensayo sobre el receptor de dopamina D2S se evaluó usando células HEK-293 transfectadas con receptor humano. La actividad agonista se determinó midiendo el efecto del compuesto sobre la modulación de impedancia. En estos experimentos, se incubaron células HEK-293 por duplicado a 28 °C con el artículo de ensayo. El compuesto A se sometió a ensayo a 0,01 -30 pM. El Compuesto B se sometió a ensayo a 0,0003-10 pM, mientras que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 se sometieron a ensayo a 0,01-10 pM. Se usó dopamina (3 pM) como control agonista. Las mediciones de impedancia se supervisaron durante 10 minutos después de la adición del ligando usando espectroscopia dieléctrica celular. La CE<50>se definió como la concentración que causa una respuesta semimáxima, en comparación con la respuesta agonista de control (dopamina).
Resultados.Se evaluó la unión a 10 pM en los receptores adrenérgicos a1 y de dopamina D2 para el Compuesto 1, el Compuesto 2, el Compuesto A, el Compuesto B y varios compuestos ejemplificados en la patente de Estados Unidos N° 8.518.972 (tal como se indica por su número de ejemplo Ej.) (Tabla 3). Si bien los compuestos previamente descritos inhibieron completamente la unión del ligando en ambos receptores, sorprendentemente, el Compuesto 1 y el Compuesto 2 presentaron una capacidad muy disminuida para inhibir la unión del ligando, mostrando solo el 67/62% (receptor adrenérgico a1) y el 55/52% (dopamina D2S) de inhibición de la unión del ligando, respectivamente.
Tabla 3. Efectos del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto 1 y Compuesto 2 y compuestos previamente descritos sobre el receptor adrenér ico a1 de dopamina D2
Ejemplo 4: Efecto del Compuesto 2 en combinación con inhibidores de moléculas pequeñas
El efecto de combinar el tratamiento con el Compuesto 2 e inhibidores de moléculas pequeñas con diversos mecanismos se evaluó en un panel de líneas celulares MM. Se seleccionaron nueve inhibidores de moléculas pequeñas para estudios de combinación con el Compuesto 2 basándose en su preclínica y/o su actividad contra MM. Las líneas celulares H929-1051, KMS11, KMS-12PE, L363, OPM-P10 y RPMI8226 se seleccionaron para este estudio para representar los diferentes grupos de agrupamiento genético a lo largo de líneas celulares MM. Las concentraciones de compuesto para los tratamientos de combinación se seleccionaron en el intervalo de 1 log por encima y 2 log por debajo de la CI<50>del agente único. Los agentes de combinación se dosificaron en una curva de dosis-respuesta (DRC) de 6 puntos a una dilución 1:3, el Compuesto 2 se dosificó en una DRC de 10 puntos, también a una dilución 1:3. Los experimentos de combinación se realizaron dos veces, cada vez con datos replicados en placas separadas. Los compuestos se dispusieron previamente en los pocillos apropiados de placas de 384 pocillos usando un dispensador acústico. Todas las líneas celulares MM se cultivaron en una incubadora a 37 °C con el 5% de CO<2>usando los medios de cultivo celular indicados que contienen 1x penicilina-estreptomicina. Las células se añadieron al compuesto que contenía placas de 384 pocillos usando un dispensador de reactivos Multidrop Combi y se dejaron incubar durante 3 días a 37 °C con el 5% de CO<2>. Después de 3 días, se evaluó el nivel de contenido de ATP en las células mediante Cell Titer-Glo medido en un detector de luminiscencia (PerkinElmer Envision).
Se usó el procedimiento del agente único más alto (HAS) para detectar sinergia en los datos de la curva de respuesta a la dosis. Las combinaciones se analizaron desde una perspectiva de la superficie de respuesta. Un marco estadístico (Van Der Borght, K., et al., BGL: Biochemically Intuitive Generalized Loewe null model for prediction of the expected combined effect compatible with partial agonism and antagonism; Scientific Reports, 7 (1), 17935-1-17935-9 (2017) se incorporó al análisis en la parte superior del modelo nulo HAS con dos ensayos estadísticos: 1) la superficie de respuesta completa difiere del modelo nulo, 2) un único pocillo difiere del modelo nulo.
Resultados:El efecto del tratamiento con el Compuesto 2 en combinación con inhibidores de moléculas pequeñas se evaluó en un panel de líneas celulares de mieloma múltiple. El compuesto 2 se seleccionó en combinación con 9 compuestos y la sinergia se calculó en todos los pocillos para 6 líneas celulares, y los resultados se resumen en la figura 1. Los ejemplos de gráficos de datos de estudios seleccionados se muestran en la figura 2A a la figura 2I, respectivamente. El inhibidor de PIM LGH-447 mostró sinergia en combinación con el Compuesto 2 en las seis líneas celulares sometidas a ensayo. El inhibidor de mTOR everolimus mostró sinergia en combinación con el Compuesto 2 en cinco de las seis líneas celulares sometidas a ensayo. El inhibidor de IGF-1R linsitinib mostró sinergia en combinación con el Compuesto 2 en cuatro de las seis líneas celulares sometidas a ensayo. La combinación del compuesto con el inhibidor de BTK ibrutinib, el inhibidor de MEK trametinib, el inhibidor de XPO1 selinexor, el inhibidor de DOT1L SGC0946, el inhibidor de EZH2 EPZ-6438 y el inhibidor de JAK2 federatinib mostraron sinergia en una, dos o tres de las seis líneas celulares sometidas a ensayo. Estos datos sugieren que el tratamiento de combinación con el Compuesto 2 con los inhibidores de molécula pequeña ensayados representa un paradigma de tratamiento potencial para MM, incluidos algunos con actividad sinérgica.
Ejemplo 5: Efecto del Compuesto 2 en combinación con el inhibidor de BRD4 (ejemplo de referencia)
Las líneas celulares K12PE (parental) y K12PE-PR (resistente a pomalidomida) se trataron con diversas dosis del Compuesto 2 en combinación con dosis crecientes de un inhibidor de BRD4 JQ1 durante 3 días. La proliferación celular se analizó usando ensayos de incorporación de timidina. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. Los resultados se muestran en la figura 3A (K12PE), la figura 3B (índice de combinación de K12PE), la figura 3C (K12PE-PR), y la figura 3D (índice de combinación de K12PE-PR), respectivamente. El inhibidor de BRD4 (JQ1) demuestra actividad sinérgica con el Compuesto 2.
Ejemplo 6: Efecto del Compuesto 2 en combinación con inhibidor de MEK
Las líneas celulares AMO1 (parental) y AMO1-PR (resistente a pomalidomida) se trataron con diversas dosis del Compuesto 2 en combinación con dosis crecientes de un inhibidor de MEK trametinib durante 3 días. La proliferación celular se analizó usando ensayos de incorporación de timidina. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. Los resultados se muestran en la figura 4<a>(AMO1), la figura 4B (índice de combinación de AMO1), la figura 4C (AMO1-PR), y la figura 4D (índice de combinación de AMO1-PR), respectivamente. El inhibidor de MEK (trametinib) demuestra actividad sinérgica con el Compuesto 2.
Ejemplo 7: Efecto del Compuesto 2 en combinación con inhibidor de EZH2
La línea celular H929 se trató con diversas dosis del Compuesto 2 en combinación con dosis crecientes de un inhibidor de EZH2 UNC1999 durante 3 días. La proliferación celular se analizó usando ensayos de incorporación de timidina. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. Los resultados se muestran en la figura 5A (H929) y la figura 5B (índice de combinación de H929). El inhibidor de EZH2 (UNC1999) demuestra actividad sinérgica con el Compuesto 2.
Ejemplo 8: Efecto del Compuesto 2 en combinación con inhibidor de PLK1
Las líneas celulares AMO1 y AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) se trataron con dosis crecientes del Compuesto 2 en combinación con un inhibidor de PLK1 (BI2536). Se estudiaron los cambios en la proliferación celular en respuesta a monoterapia y combinaciones el día 3 después del tratamiento. El índice de combinación se calculó usando el procedimiento basado en Calcusyn. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. PLK1 es uno de los genes diana clave de MDMS8 (segmento 8 de mieloma molecularmente definido), un grupo de alto riesgo identificado a partir del proyecto del genoma del mieloma. Los resultados se muestran en la figura 6A (AMO1), la figura 6B (índice de combinación de AMO1), la figura 6C (AMO1-PR) y la figura 6D (índice de combinación de AMO1-PR), respectivamente. La inhibición del gen diana PLK1 de MDMS8 con el Compuesto 2 es sinérgica en células AMO1 y AMO1 -PR.
Ejemplo 9: Efecto del Compuesto 2 en combinación con el inhibidor de NEK2 (ejemplo de referencia)
Las líneas celulares AMO1 y AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) se trataron con dosis crecientes del Compuesto 2 en combinación con un inhibidor de NEK2 (JH295). Se estudiaron los cambios en la proliferación celular en respuesta a monoterapia y combinaciones el día 3 después del tratamiento. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. NEK2 es uno de los genes diana clave de MDMS8 (segmento 8 de mieloma molecularmente definido), un grupo de alto riesgo identificado a partir del proyecto del genoma del mieloma. Los resultados se muestran en la figura 7A (índice de combinación de AMO1) y la figura 7B (índice de combinación de AMO1-PR), respectivamente. La inhibición del gen diana NEK2 de MDMS8 con el Compuesto 2 es sinérgica en células AMO1 y AMO1-PR.
Ejemplo 10: Efecto del Compuesto 2 en combinación con el inhibidor de AURKB (ejemplo de referencia)
Se trataron líneas celulares AMO1, AMO1-PR (resistente a pomalidomida), K12PE y K12PE-PR (resistente a pomalidomida) con dosis crecientes del Compuesto 2 en combinación con un inhibidor de AURKB (AZD1152). Se estudiaron los cambios en la proliferación celular en respuesta a monoterapia y combinaciones el día 3 después del tratamiento. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. AUKKB es uno de los genes diana clave de MDMS8 (segmento 8 de mieloma molecularmente definido), un grupo de alto riesgo identificado a partir del proyecto del genoma del mieloma. Los resultados se muestran en la figura 8A (índice de combinación de AMO1), la figura 8B (índice de combinación de K12PE), la figura 8C (índice de combinación de AMO1 -PR) y la figura 8D (índice de combinación de K12PE-PR), respectivamente. La inhibición del gen diana AURKB de MDMS8 con el Compuesto 2 es sinérgica en células a Mo 1 , AMO1 -PR, K12PE y K12PE-PR.
Ejemplo 11: Efecto del Compuesto 2 en combinación con el inhibidor de BIRC5 (ejemplo de referencia)
Las líneas celulares AMO1, AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) se trataron con dosis crecientes del Compuesto 2 en combinación con un inhibidor de BIRC5 (YM155). Se estudiaron los cambios en la proliferación celular en respuesta a monoterapia y combinaciones el día 3 después del tratamiento. Los valores del índice de combinación se calcularon mediante Calcusyn y los valores por debajo de 100 representaron la sinergia entre los tratamientos de combinación. BIRC5 es uno de los genes diana clave de MDMS8 (segmento 8 de mieloma molecularmente definido), un grupo de alto riesgo identificado a partir del proyecto del genoma del mieloma. Los resultados se muestran en la figura 9A (AMO1), la figura 9B (índice de combinación de AMO1), la figura 9C (AMO1 -PR), y la figura 9D (índice de combinación de AMO1-PR), respectivamente. La inhibición del gen diana BIRC5 de MDMS8 con el Compuesto 2 es sinérgica en células AMO1 y AMO1-PR.
Ejemplo 12: Estudios de combinación con segundos agentes adicionales
Se seleccionaron segundos agentes adicionales, incluidos inhibidores de ADN metiltransferasa (que no forman parte de la invención reivindicada), inhibidores de EZH2, inhibidores de DOT1L e inhibidores de BET (que no forman parte de la invención reivindicada) para estudios de combinación con el Compuesto 2 en mieloma múltiple refractario recidivante. Se incluyeron cinco líneas celulares MM con resistencia adquirida o inherente a lenalidomida o pomalidomida en los estudios (OPM.2-P10, H929-1051, KMS12BM PR, L363 y JJN3). El efecto del Compuesto 2 en combinación con estos segundos agentes sobre las células MM se evaluó en un ensayoin vitroel día 7. Las células MM se sembraron a densidades de acuerdo con la velocidad de crecimiento de cada línea celular con el objetivo de lograr 50-100 K células el día 7. El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos. Todas las líneas celulares MM se cultivaron en una incubadora a 37 °C con el 5% de CO<2>usando los medios de cultivo celular indicados que contienen 1x penicilina-estreptomicina. Las células MM se sensibilizaron durante 3 días con estos segundos agentes al valor de CI50 de agente único. Para los compuestos que no alcanzaron un valor de CI50, se usó 3 pM (la concentración más alta sometida a ensayo). El compuesto 2 se añadió a las células en un intervalo de dosis de 30 gM - 0,00018 gM, dependiendo de la línea celular, para una curva de respuesta a la dosis de 8 puntos. Las células se incubaron a 37 °C durante 4 días adicionales. Al final del tratamiento de 7 días, las células MM se tiñeron con anexina V y 7-AAD y se analizaron en un citómetro de flujo. Las células MM vivas se identificaron como células doble negativas para anexina V y 7-AAD. En estos experimentos, se realizaron cálculos de sinergia usando el procedimiento del producto fraccionario (Webb, 1963). Una combinación se consideró sinérgica si la sinergia estaba presente en una o más dosis del Compuesto 2 con estos segundos agentes.
Resultados: El efecto de combinar el Compuesto 2 con estos segundos agentes se evaluó en un panel de líneas celulares MM en un ensayo de 7 días. El Compuesto 2 se sometió a ensayo en combinación con azacitidina (inhibidor de ADN metiltransferasa), tazemetostat y CPI-1205 (inhibidores de EZH2), compuesto C (inhibidores de BET) y pinometostat (inhibidor de DOT1L). El compuesto 2 en combinación con inhibidores de BET (compuesto C) mostró sinergia significativa en células OPM-2.P10 y H929-1051 (figura 10A y figura 10B). El compuesto 2 en combinación con azacitidina mostró sinergia en 4 de las líneas celulares sometidas a ensayo (figura 11A a figura 11D). La combinación con inhibidores de EZH2 fue sinérgica en las 5 líneas celulares sometidas a ensayo (figura 12A a figura 12D, figura 13A a figura 13D, figura 14A y figura 14B) con efecto dependiente de la dosis ilustrado en la figura 14A y la figura 14B con las células KMS 12BM PR. La sinergia también fue evidente con el Compuesto 2 en combinación con pinometostat (figura 15A a figura 15D).
Conclusiones El compuesto 2 en combinación con los 6 segundos agentes ensayados mostró sinergia en al menos 2 o más de las líneas celulares sometidas a ensayo. Estos datos sugieren que la combinación del Compuesto 2 con estos agentes puede ser un paradigma de tratamiento potencial para m M refractario recidivante.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el compuesto es el Compuesto 1 de fórmula
    o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PIM, un inhibidor de IGF-1R, un inhibidor de MEK, un inhibidor de XPO1, un inhibidor de DOT1L, un inhibidor de EZH2 o un inhibidor de JAK2.
  2. 2. Un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con un segundo agente activo, en el que el compuesto es el Compuesto 2 de fórmula
    o un taurómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que el segundo agente activo es uno o más de un inhibidor de BTK, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PIM, un inhibidor de IGF-1R, un inhibidor de MEK, un inhibidor de XPO1, un inhibidor de DOT1L, un inhibidor de EZH2 o un inhibidor de JAK2.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto es el Compuesto 2.
  4. 4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el segundo agente activo es un inhibidor de MEK.
  5. 5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que el inhibidor de MEK es trametinib, dimetilsulfóxido de trametinib, cobimetinib, binimetinib o selumetinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  6. 6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el inhibidor de MEK es trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib; opcionalmente, el trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2 mg una vez al día.
  7. 7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el segundo agente activo es un inhibidor de EZH2.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el inhibidor de EZH2 es a) tazemetostat, 3-deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999 o sinefungina, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; b) tazemetostat; opcionalmente el tazemetostat se administra a una dosis de aproximadamente 800 mg dos veces al día; o c) UNC1999.
  9. 9. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el segundo agente activo es un inhibidor de BTK; en particular en el que el inhibidor de BTK es ibrutinib, o acalabrutinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que el inhibidor de BTK es ibrutinib; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de mTOR; en particular en el que el inhibidor de mTOR es rapamicina o un análogo de la misma (también denominado rapálogo); o en el que el inhibidor de mTOR es everolimus; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de PIM; en particular en el que el inhibidor de PIM es LGH-447, AZD1208, SGI-1776 o TP-3654, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que el inhibidor de PIM es lGh -447 o una sal clorhidrato de LGH-447; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de IGF-1R; en particular en el que el inhibidor de IGF-1R es linsitinib; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de XPO1; en particular en el que el inhibidor de XPO1 es selinexor; o en el que el segundo agente activo es un inhibidor de DOT1L; en particular en el que el inhibidor de DOT1L es SGC0946 o pinometostat, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que el inhibidor de DOT1L es SGC0946; o en el que el inhibidor de DOT 1L es pinometostat; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de JAK2; en particular en el que el inhibidor de JAK2 es federatinib, ruxolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib o pacritinib, o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que el inhibidor de JAK2 es fedratinib.
  10. 10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el mieloma múltiple es recidivante, refractario o resistente; en particular en el que el mieloma múltiple es refractario o resistente a lenalidomida; o en el que el mieloma múltiple es refractario o resistente a pomalidomida.
  11. 11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el mieloma múltiple es mieloma múltiple recién diagnosticado.
  12. 12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el procedimiento comprende además administrar al paciente un agente activo adicional.
  13. 13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el agente activo adicional es dexametasona; o en el que el agente activo adicional es bortezomib.
  14. 14. Un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple recidivante o refractario, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con (i) trametinib o dimetilsulfóxido de trametinib y (ii) dexametasona, en el que el compuesto es el Compuesto 2 de fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple recidivante o refractario, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con (i) tazemetostat y (ii) dexametasona, en el que el compuesto es el Compuesto 2 de fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020010556A (es) * 2018-04-13 2021-03-02 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa de insercion proviral en linfomas murinos (pim) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y fibrosis asociadas con cancer.
AU2020206692B2 (en) 2019-01-09 2025-03-27 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
DK3908281T3 (da) * 2019-01-09 2024-10-21 Celgene Corp Antiproliferative forbindelser og sekundære aktive midler til anvendelse til behandling af multipelt myelom
CN117242060B (zh) 2021-01-13 2026-07-17 蒙特罗莎治疗股份有限公司 异吲哚啉酮化合物
EP4297750A1 (en) * 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
KR20240013793A (ko) * 2021-05-27 2024-01-30 셀진 코포레이션 조합 요법을 사용하는 다발성 골수종의 치료 방법
US20230142647A1 (en) * 2021-07-12 2023-05-11 Quteba Ebrahem Method of treating cancer or a blood disorder
US20250032483A1 (en) * 2021-12-03 2025-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating pain
CN116496246A (zh) * 2022-01-18 2023-07-28 中国药科大学 异吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN117045800A (zh) * 2022-05-06 2023-11-14 上海科技大学 mTOR抑制剂增强靶向蛋白降解药物功效的应用
CN119015299B (zh) * 2024-08-21 2026-06-02 中国医学科学院肿瘤医院 西奈芬净在治疗癌症中的应用
WO2026064898A1 (en) * 2024-09-24 2026-04-02 Chun Jiang Combination therapies

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101704734B1 (ko) 2005-07-01 2017-02-09 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
SG183257A1 (en) 2010-02-11 2012-09-27 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
MX2017001656A (es) 2014-08-08 2017-07-24 Pharmacyclics Llc Combinaciones de inhibidor de tirosina cinasa de bruton y usos de estas.
US20170232030A1 (en) 2014-08-13 2017-08-17 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP4201399A3 (en) * 2017-06-30 2023-08-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
JP7258009B2 (ja) * 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
PL3796912T3 (pl) * 2018-05-23 2023-09-11 Celgene Corporation Związki przeciwproliferacyjne i przeciwciało bispecyficzne przeciwko bcma i cd3 do zastosowania kombinowanego
DK3908281T3 (da) * 2019-01-09 2024-10-21 Celgene Corp Antiproliferative forbindelser og sekundære aktive midler til anvendelse til behandling af multipelt myelom

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Publication number Publication date
EP3908281B9 (en) 2024-10-16
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