ES2995198T3

ES2995198T3 - Pyridine compounds as pi3k-gamma inhibitors

Info

Publication number: ES2995198T3
Application number: ES20187907T
Authority: ES
Inventors: Richard B Sparks; Stacey Shepard; Andrew P Combs; Andrew W Buesking; Lixin Shao; Haisheng Wang; Nikoo Falahatpisheh
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-01-05
Filing date: 2017-01-04
Publication date: 2025-02-07
Anticipated expiration: 2037-01-04
Also published as: US11352340B2; EP3792256A1; AR107293A1; EP3400221A1; US20190359592A1; EP3400221B1; EP3792256B1; MA54567A; TW201734003A; US11952367B2; ES2833955T3; US20170190689A1; WO2017120194A1; US20220227736A1

Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que modulan la actividad de las fosfoinosítido 3-quinasas-gamma (PI3Kγ) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3Kγ, incluyendo, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de piridina como inhibidores de PI3K-Gamma

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación proporciona compuestos de piridina y pirmidina que modulan la actividad de fosfoinositido 3-quinasas-gamma (PI3Ky) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3K<y>que incluyen, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

ANTECEDENTES

Las fosfoinosítidos 3-quinasas (PI3K) pertenecen a una gran familia de quinasas de señalización lipídica que fosforilan fosfoinosítidos en la posición D3 del anillo de inositol (Cantley, Science, 2002, 296(5573): 1655-7). Las PI3K se dividen en tres clases (clase I, II y III) según su estructura, regulación y especificidad de sustrato. Las PI3K de clase I, que incluyen PI3Ka, Pl3Kp, PI3Ky y PI3K8 son una familia de lípidos y proteína quinasas de especificidad dual que catalizan la fosforilación de fosfatidilinosito-4,5-bisfosfato (PIP2) dando lugar a fosfatidilinosito-3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP3 funciona como un segundo mensajero que controla una serie de procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la supervivencia, la adhesión y la migración. Las cuatro isoformas de PI3K de clase I existen como heterodímeros compuestos por una subunidad catalítica (p110) y una subunidad reguladora estrechamente asociada que controla su expresión, activación y localización subcelular. PI3Ka, Pl3Kp y PI3K5 se asocian con una subunidad reguladora conocida como p85 y son activadas por factores de crecimiento y citoquinas a través de un mecanismo dependiente de tirosina quinasa (Jiménez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) mientras que PI3Ky se asocia con dos subunidades reguladoras (p101 y p84) y su activación es impulsada por la activación de receptores acoplados a proteína G (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Ka y PI3Kp se expresan de manera ubicua. Por el contrario, PI3Ky y PI3K5 se expresan predominantemente en leucocitos (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204).

La expresión de PI3Ky se restringe principalmente al sistema hematopoyético, aunque también puede detectarse a niveles más bajos en endotelio, corazón y cerebro. La desactivación de PI3K<y>o la desactivación de quinasa en ratones son normales y fértiles y no presentan ningún fenotipo adverso evidente. El análisis a nivel celular indica que se requiere PI3Ky para la producción de PtdIN (3,4,5)P3 inducida por ligando de GPCR, quimiotaxis y estallido respiratorio en neutrófilos. Los macrófagos y las células dendríticas sin PI3K<y>muestran una migración reducida hacia varios quimioatrayentes. Las células T deficientes en PI3Ky muestran una producción alterada de citoquinas en respuesta a la estimulación anti-CD3 o Con A. El trabajo de PI3Ky en sentido descendente del receptor de adenosina A3A es crítico para la desgranulación sostenida de los mastocitos inducida por la reticulación de FCeRI con IgE. PI3Ky también es esencial para la supervivencia de los eosinófilos (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)

Dado su patrón de expresión y funciones celulares únicos, se ha investigado el papel potencial de PI3Ky en varios modelos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias con herramientas genéticas y farmacológicas. En modelos de asma y alergia, los ratones PI3K<y>-/" o los ratones tratados con inhibidor de PI3K<y>mostraron una capacidad defectuosa para montar reacciones de hipersensibilidad por contacto y de hipersensibilidad de tipo retardado. En estos modelos, se demostró que PI3K<y>es importante para el reclutamiento de neutrófilos y eosinopohilos en las vías respiratorias y la desgranulación de mastocitos (ver, por ejemplo, Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The e Mb O Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

En dos modelos diferentes de pancreatitis aguda, la ablación genética de PI3K<y>redujo significativamente la extensión de la lesión/necrosis de las células acinares y la infiltración de neutrófilos sin ningún impacto sobre la función secretora de los acinos pancreáticos aislados (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Los ratones PI3Ky-/' estaban protegidos en gran medida en cuatro modelos diferentes de artritis reumatoide (CIA, a-CII-IA, transferencia de suero K/BxN y TNF transgénico) y la inhibición de PI3Ky suprimió la progresión de la inflamación y el daño articular en Modelos de ClA y a-CII-IA (ver, por ejemplo, Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). En el modelo de ratón MRL-/pr de lupus eritematoso sistémico humano, la inhibición de PI3Ky redujo la glomerulonefritis y prolongó la vida útil (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).

Hay evidencias que sugieren que la inflamación crónica debida a la infiltración por células derivadas de mieloides es un componente clave en la progresión de enfermedades de neurodegeneración, como la enfermedad de Alzheimer (EA) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). En línea con esta sugerencia, se demostró que la inhibición de PI3K<y>atenúa la acumulación de astrocitos y microglia activados inducida por Ap(1-40) en el hipocampo y previene los déficits cognitivos y la disfunción sináptica inducidos por péptidos en un modelo de ratón de<e>A (Passos et al.., Brain Behav. lmmun.2010, 24, 493-501). También se demostró que la deficiencia o inhibición de PI3Ky retrasa la aparición y alivia los síntomas en la encefalomielitis autoinmune experimental en ratones, un modelo de ratón de esclerosis múltiple humana, que es otra forma de enfermedad de neurodegeneración (ver, por ejemplo, Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010), 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833- 844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).

La inflamación crónica ha sido reconocida formalmente como uno de los sellos distintivos de muchos tipos diferentes de cánceres. Por consiguiente, los fármacos antiinflamatorios selectivos representan una nueva clase de terapias contra el cáncer (Hanahan y Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Como se ha informado que PI3Ky media en varios procesos inflamatorios, también se ha investigado su papel como objetivo de oncología inmunitaria. Un estudio reciente informó que la deficiencia de PI3Ky suprimió el crecimiento tumoral en los modelos singénicos de cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y melanoma (LLC, PAN02 y B16). La deficiencia o inhibición de PI3Ky también inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de cáncer de mama espontáneo (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715- 727). Un estudio adicional informó que la deficiencia de PI3Ky podría mejorar la inflamación y el crecimiento tumoral en ratones que tienen cáncer de colon asociado a colitis (González-García et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373- 1384). El análisis mecanicista detallado indica que la infiltración tumoral por células mieloides C D 11b+ puede provocar inflamación protumorigénica en los sitios del tumor y PI3Ky en las células mieloides es crítico para mediar la señalización de varios quimioatrayentes para llevar las células al tumor (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715 727). Otros estudios sugieren que también se requiere PI3Ky para la diferenciación de células mieloides no tratadas en macrófagos M2 en sitios tumorales. Los macrófagos m2 promueven el crecimiento y la progresión tumoral al secretar factores inmunosupresores como la arginasa 1, que agota el microambiente tumoral de la arginina, promoviendo de este modo la muerte de las células T y la inhibición de las células NK (Schmidt et al., Cancer Res.

2012, 72 (Supl. 1: Resumen)., 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Supl. 19: Resumen 3650)).

Además de su papel potencial en la promoción del microambiente protumorigénico, PI3Ky puede desempeñar un papel directo en las células cancerosas. Se informa que PI3Ky es necesaria para la señalización del oncogén vG p C R codificado por herpevirus asociado al sarcoma de Kaposi y el crecimiento tumoral en un modelo de sarcoma de ratón (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805- 813). También se sugirió que PI3Ky se requiere para el crecimiento de T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), células PDAC y H CC (Falasca y Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1- 10). Además, en un estudio de mutaciones impulsoras en el cáncer de páncreas, se descubrió que el gen PI3Ky contenía la segunda mutación impulsada predicha con la puntuación más alta (R839C) entre el conjunto de genes no identificados previamente como impulsores en el cáncer de páncreas (Carter et al., Cancer Biol. Ther.2010, 10, 582- 587).

Finalmente, también se ha informado que la deficiencia de PI3Ky ofrece protección a animales experimentales en diferentes modelos de enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la falta de PI3Ky reduciría la contracción del músculo liso provocada por angiotensión y, por lo tanto, protegería a los ratones de la hipertensión inducida por angiotensión (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217- 1228). En modelos de infarto de miocardio en animales rigurosos, la inhibición de PI3Ky proporcionó una potente cardioprotección, reduciendo el desarrollo del infarto y conservando la función del miocardio (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866- 19871).

Por estas razones, hay una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de PI3Ky que puedan usarse para el tratamiento de enfermedades como cáncer, trastornos autoinmunes y enfermedades inflamatorias y cardíacas. Esta solicitud está dirigida a esta y otras necesidades.

Los inhibidores de PI3K gamma se divulgan en el documento WO2010/061903.

SUMARIO

La presente divulgación se refiere, entre otras cosas, a compuestos de Fórmula III:

en donde X, Y, Z y R 1 se describen en la presente.

La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

La presente divulgación proporciona además métodos para inhibir una actividad de quinasa PI3Kyex vivoque comprenden poner en contacto la quinasa con un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente divulgación proporciona además un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión o actividad anormal de quinasa PI3Ky en un paciente administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente divulgación proporciona además un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable en donde:

X es CH, Y es N, y Z es N o C R 4 ; o

X es N, Y es N o C R 3, y Z es N o CR ;4

siempre que no más de dos de X, Y y Z sean N;

R1 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1, -alquileno C1-4-Cy1, ORa1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2r b1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamina C1.4, di(alquil C1-4)amino, cianoalquilo C1.4, HO-alquilo C1-4, y alcoxi C1-3-alquilo C1.4;

cada R11 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C ^ -C y 2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2,Rd2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy3, -alquileno C ^ -C y 3, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NCc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

C y1a se selecciona de cicloalquilo de 3-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada Cy se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; haloalquilo

Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C1-4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc y Rd unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y1, y -alquileno C ^ -C y 1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Ra2, Rc2, y Rd2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o

alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y3, y -alquileno C1-4-Cy3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y3, y -alquileno C1-4-Cy3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados; y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, C1.6 alquilcarbamilo, di (alquil C1-6) carbamilo, carboxi, C1.6 alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1.6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones de los compuestos proporcionados en la presente (por ejemplo, compuestos de Fórmula III), R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, y S(O)2Rb; en donde dichos alquilo C1.6, y haloalquilo C1.4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1.6, y haloalquilo C1.4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, o S(O)2Rb.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, C y 1a, OCH3, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NHRd, NHC(O)Rb, o S(O)2Rb.

En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, OCH3, morfolinilo, S(O)2Rb, C(O)Rb o C(O)NRcRd. En algunas realizaciones, R1 es OCH3. En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo. En algunas realizaciones, R1 es SO2CH3. En algunas realizaciones, R1 es C(O)Rb, donde Rb es alquilo C1-6 o Cy. En algunas realizaciones, R1 es C(O)NRcRd, donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, y Cy, o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R1 es S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados; Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en done dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de azabioclo[2.2.1]heptano, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolino, un anillo de azepano, un anillo de decahidroisoquinolina, un anillo de 2 ,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, un anillo de 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecano, un anillo de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano, o un anillo de heptano 5-azaespiro[2.4]heptano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,

tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o

2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es heterocicloalquilo de 4-6 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es fenilo, que está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy es independientemente heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, Cy es morfolinilo.

En algunas realizaciones, C y1a es heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, C y1a es heterocicloalquilo de 5-6 miembros, que está opcionalmente sustituido por

1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, C y1a es un anillo de pirrolidina, un anillo de dihidropirrol, un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de tetrahidrofurano o un anillo de tetrahidropirano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C ^ -C y 2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo

C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C ^ -C y 2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C ^ -C y 2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y S(O)2Rb2; en donde dicho alquilo C 1 6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R11 es independientemente Cy2.

En algunas realizaciones, cada Cy2 es independientemente arilo de 6-10 miembros.

En algunas realizaciones, cada Cy2 es independientemente heterocicloalquilo de 4-10 miembros.

En algunas realizaciones, cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy2 es independientemente fenilo, ciclopentilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o pirazinilo.

En algunas realizaciones de los compuestos proporcionados en la presente (por ejemplo compuestos de la Fórmula III), R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1, -alquileno C ^ -C y 1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O) 2NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados, siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1-4, di(alquil C1-4)amino, ciano-alquilo C1.4, HO-alquilo C1.4, y alcoxi C1-3-alquilo C1-4.

En algunas realizaciones R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, C y1, -alquileno C ^ -C y 1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados, siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, alquilo C1-4y haloalquilo C1.4.

En algunas realizaciones R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1, -alquileno C ^ -C y 1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1 y NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados, siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4.

En algunas realizaciones R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1, -alquileno C ^ -C y 1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1 y NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados, siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C 1-4.

En algunas realizaciones de los compuestos proporcionados en la presente (por ejemplo compuestos de la Fórmula III), R3 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1, C(O)NRc1Rd1 y C(O)ORa1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de los compuestos proporcionados en la presente (por ejemplo compuestos de la Fórmula III), R3 se selecciona de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, C(O)NRc1Rd1 y C(O)ORa1, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones de los compuestos proporcionados en la presente (por ejemplo compuestos de la Fórmula III), R4 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C-m , C y1, -alquileno C-M-Cy 1, NRc1Rd1 y NRc1C(O)Rb1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R3 es H o alquilo C1-4 y R4 es alquilo C1-6 o C y1.

En algunas realizaciones, R3 es H o metilo y R4 es metilo o fenilo.

En algunas realizaciones, R3 es H y R4 es fenilo.

En algunas realizaciones, R3 es metilo y R4 es metilo.

En algunas realizaciones, R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo.

En algunas realizaciones, R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopentilo.

En algunas realizaciones, R3 es H, alquilo C1-6 o C(O)NRc1Rd1.

En algunas realizaciones, R3 es H o metilo.

En algunas realizaciones, R3 es C(O)NRc1Rd1.

En algunas realizaciones, R3 es C(O)NRc1Rd1, donde Rc1 y Rd1 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y C y1, o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N para que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros.

En algunas realizaciones, R3 es H, alquilo C1-6, C(O)ORb1, o C(O)NRc1Rd1.

En algunas realizaciones, R3 es H o metilo.

En algunas realizaciones, R3 es C(O)ORb1.

En algunas realizaciones, R3 es CN.

En algunas realizaciones, Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, C y1, y -alquileno Ci-4-Cy en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, C y1, y -alquileno Ci-4-Cy1; en donde dicho alquilo C i-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy1 es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, admantilo, indenilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada C y1 es independientemente heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada C y1 es independientemente heterocicloalquilo de 4-6 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy1 es independientemente azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.

En algunas realizaciones, cada Cy1 es independientemente cicloalquilo de 3-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada C y1 es independientemente arilo de 6-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy1 es independientemente fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

En algunas realizaciones, R4 es metilo, etilo, CF3, fenilo o NHRd1.

En algunas realizaciones, R4 es metilo.

En algunas realizaciones, R4 es CF3.

En algunas realizaciones, R4 es fenilo.

En algunas realizaciones, R4 es NHRd1, en donde Rd1 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy 1, y -alquileno C1-4-Cy 1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R4 es NHRd1, en donde Rd1 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1 y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, C y1, o NRc1Rd1.

En algunas realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy3, -alquileno C ^ -C y 3, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-4, Cy 3, -alquileno C 1-4-C y 3, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, y NRc3C(O)NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H y C1-6 alquilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, que opcionalmente está sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de morfolina.

En algunas realizaciones, cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, cada Cy3 es independientemente ciclopentilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo o fenilo.

En algunas realizaciones, cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6 y di(alquilo C16)amino.

En algunas realizaciones, cada Rg se selecciona independientemente de OH, metoxi y metilo.

En algunas realizaciones,

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y 1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y1, -alquileno C1-4-Cy1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamina C1-4, di(alquilo C1-4)amino, cianoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo C1-4.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y1a, -alquileno C-M-Cy, Ra, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4,

C y1, -alquileno C1-4-Cy1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo y C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 estén presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, halo, OH,

CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1.4, di(alquilo C1-4)amino, cianoalquilo C1.4, HO-alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo C1.4; y

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1a, -alquileno C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4,

C y1, -alquileno C ^ -C y 1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 R grupos13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, halo, OH,

CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1.4, di(alquilo C1-4)amino, cianoalquilo C1-4, HO-alquilo C1.4 y alcoxi C1-3-alquilo C1.4;

cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.

4, Cy2, -alquileno C ^ -C y 2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y

S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy3, -alquileno C1-4-Cy3, Ra3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo

C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -alquileno C1-4 -C y3, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

Ra, Rcy Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4- 10, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, y -alquileno

C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy 1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionado;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4; en donde dicho alquilo

C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

C y1a es cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos

R13 independientemente seleccionados;

cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de -7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino

C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1a, - alquileno C-M-Cy, Ra, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R2 es halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamina C1-4, di(alquilo C1-4)amino, o alcoxi C1 -3-alquilo C1-4;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, C y1, -alquileno C ^ -C y 1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 y R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1.4, di(alquilo C1-4)amino, ciano- alquilo C1-4, HO-alquilo C1.4 y alcoxi C1-3-alquilo C1.4;

cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy2, alquileno C1-4 -C y 2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C1.6 y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy3, alquileno C1.4 -C y3, Ra3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, y NRc3C(O)NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4- 10, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy 1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1.4; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, OH, CN, halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<4>, alcoxi C<1>-<6>,haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C i-6y di(alquilo C i-6)amino.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6 y haloalquilo C1.4 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, C y1, -alquileno C1-4-Cy 1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1 en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 y R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C1-4-Cy2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y S(O)2Rb2; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, NRc3C(O)ORa3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc y R d unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, C y1, y-alquileno C ^ -C y 1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

Rb1 se seleccionan cada uno son independientemente de alquilo C1-6, C y1, y -alquileno C ^ -C y 1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, y fenilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y fenilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

C y1a es heterocicloalquilo de 5-6 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, alcoxi C<1>-<3>, y alquilo C<1>-<3>.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C-m , C y1a, -alquileno Ci-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C i-6y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, -alquileno C1-4-C y1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, and NRc1C(O)Rb1, en donde dicho alquilo C i-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4;

cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno Ci-4-Cy2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y S(O)2Rb2; en donde dicho alquilo C i-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -alquileno Ci-4-Cy3, ORa3, NRc3Rd3, C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y -alquileno Ci-4-Cy; en donde dicho alquilo C i-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy, y -alquileno Ci-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo azabiciclo[2.2.1]heptano, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina, un anillo de azepano, un anillo de decahidroisoquinolina, un anillo de 2 ,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, un anillo de 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecano, un anillo de 2-oxa -7-azaespiro[3.5]nonano, o un anillo de 5-azaespiro [2 ,4]heptano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, C y1, y-alquileno C i-4 -C y1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, C y1, y -alquileno C i-4 -C y1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, y fenilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de morfolina;

cada Cy es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

C y1a es un anillo de pirrolidina, un anillo de dihidropirrolo, un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de tetrahidrofurano, o un anillo de tetrahidropirano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada Cy1 es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, admantilo, indenilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Cy3 es independientemente ciclopentilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo o fenilo;

y

cada Rg se selecciona independientemente entre OH, metoxi y metilo.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, y S(O)2Rb; en donde dicho alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1, -alquileno C1-4-Cy1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1 en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 están presentes, entonces uno de R3 y R4 se selecciona de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4 -Cy; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, C y1, y -alquileno C ^ -C y 1; en donde dicho alquilo

C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; en donde dicho al opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-3, y alquilo C1-3.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, y S(O)2Rb; en donde dicho alquilo C1.6 y haloalquilo C1.4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1, -alquileno C1-4-Cy1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1 en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

siempre que cuando tanto R3 como R4 estén presentes, entonces uno de R3 y R4 se seleccione de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4;

cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquileno -C1-4-Cy3, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de azabiciclo[2.2.1]heptano, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina, un anillo de azepano, un anillo de decahidroisoquinolina, un anillo de 2 ,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, un anillo de 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecano, un anillo de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano, o un anillo de 5-azaespiro[2 ,4]heptano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

Raí, r c i, y Rdi se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, C y1, y-alquileno C ^ C y 1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, C y1, y -alquileno C ^ C y 1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados R;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de morfolina;

cada Cy es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,

tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranMo, morfolinilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados;

y

cada Rg se selecciona independientemente entre OH, metoxi y metilo.

En algunas realizaciones:

es

R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, y S(O)2Rb; en donde dichos alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; uno de R3 y R4 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y1, -alquileno C1-4-Cy1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos R13 independientemente seleccionado;

y el otro de R3 y R4 se selecciona de H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1.4, di(alquilo C1-4)amino, ciano-alquilo C1.4, HO-alquilo C1-4 o alcoxi C1-3-alquilo C1.4; cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, Cy2, -alquileno C1-4-Cy 2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y S(O)2Rb2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy3, alquileno C1.4 -C y3, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1.6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados grupos;

C y1a se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

cada Cy se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada C y1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Ra, Rc y R d se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R11 independientemente seleccionados;

alternativamente, cualquier RC y Rd unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, C y1, y-alquileno C ^ -C y 1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se selecciona independientemente de C y1, y -alquileno C1-4 -C y 1; o

alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados;

cada Ra2, Rc2, y Rd2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, Cy2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R® independientemente seleccionados; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, C y2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o

alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, C y3, y -alquileno C1-4 -C y3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy3, y -alquileno C1-4-Cy3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados; y

cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de Fórmula III:

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de Fórmula IIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de Fórmula IIa1, Fórmula IIa2 o Fórmula IIa3 :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

El término "de n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente la cantidad de átomos que forman el anillo en una fracción donde la cantidad de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

Como se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.

En todas las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C-m , C1-6 y similares.

Como se usa en la presente, el término "alquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, nhexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, y similares. En algunas realizaciones, la freacción alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquileno Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, propan-1,1,-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2 -diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquileno contiene 2 a 6, de 2 a 4, de 2 a 3, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alcoxi Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxi y ferc-butoxi) y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (por ejemplo, N-(n-propil)amino y N-isopropilamino), N-butilamino (por ejemplo, N-(nbutil)amino y N-(ferc butil)amino) y similares.

Como se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo (por ejemplo, n-propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo), butoxicarbonilo (por ejemplo, n-butoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo) y similares.

Como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilo C n-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)- alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo (por ejemplo, n-propilcarbonilo e isopropilcarbonilo), butilcarbonilo (por ejemplo, n-butilcarbonilo y ferc-butilcarbonilo) y similares.

Como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH2.

Como se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH2. Como se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "aminocarbonilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH2.

Como se usa en la presente, el término "alquilaminocarbonilamino Cn-m " se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "di(alquilo Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquilcarbamilo C{n-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.

Como se usa en la presente, el término "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 0 de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.

Como se usa en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 , 3 o 4 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo o naftilo.

Como se usa en la presente, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.

Como se usa en la presente, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

Como se usa en la presente, el término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OH.

Como se usa en la presente, el término "ciano- alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-a)-CN.

Como se usa en la presente, el término "HO- alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-3) -OH.

Como se usa en la presente, el término "di(alquilo Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "di(alquilo Cn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl o Br.

Como se usa en la presente, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término " haloalquilo Cn-m ", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s 1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido (por ejemplo, C(O) o C(S)). También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4 , 5, 6 , 7, 8, 9 o 10 carbonos que forman el anillo (C3-10). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un ciclocalquilo C3-7 monocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo y similares. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2 , 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2 , 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico 5-6 que tiene 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos del anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2 ,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2 ,3-tiadiazolilo, 1,2 ,3-oxadiazolilo, 1,2 ,4-triazolilo, 1,2 ,4-tiadiazolilo, 1,2 ,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

Como se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos no aromáticos que tienen uno o más heteroátomos que forman el anillo seleccionados de O, N o S. Incluidos en heterocicloalquilo están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4 , 5, 6 , 7, 8, 9 o 10 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranilo, tetrahidropurano, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, benzazapeno y similares. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, etc.). El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo oxidados.

Como se usa en la presente, el anillo azaheterocicloalquilo de 4-6 miembros es un anillo heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente tiene 1-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, siempre que se cumplan las reglas de valencia.

Como se usa en la presente, el anillo azaheterocicloarilo de 5-6 miembros es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente tiene 1-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, siempre que se cumplan las reglas de valencia y el anillo permanezca aromático.

Como se usa en la presente, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (por ejemplo, C=O), o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona.

En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo piridin-3-ilo se une en la posición 3.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente divulgación. Los isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente divulgación se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(R).En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(S).

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna cargada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de solvente de elución adecuada.

Los compuestos proporcionados en la presente también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H- imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.

Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.

En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para afectar, por ejemplo, a la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal como sales de adición de ácido.

Los ácidos de ejemplo pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido nítrico. Algunos ácidos débiles incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.

Las bases de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a, hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas y arilaminas metálicas, en donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de amidas sustituidas de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, tere-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en la presente. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97% o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos proporcionados en la presente, o una sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.

El término "compuesto", como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en la presente por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se pretende que incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad.

Síntesis

Como se apreciará, los compuestos proporcionados en la presente, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.

Los compuestos descritos en la presente, en los que W e Y son N, CH o CR4, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. Los materiales de partida que contienen halo (1-1) pueden hacerse reaccionar con M-Cy, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal apropiadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) y un base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)), para dar el derivado 1-2. El nitrilo del producto intermedio 1-2 puede convertirse en un imidazol sustituido como se muestra en 1-3 a través de varias rutas, algunas de las cuales se describen en el Esquema 2. El orden de los pasos se puede invertir, de tal manera que la formación de imidazol para proporcionar 1-4 (por métodos como los que se muestran en el Esquema 2) pueden preceder al acoplamiento a R1. En este caso, el NH del heterociclo (1-4) puede protegerse opcionalmente (por ejemplo, SEM-Cl y base) para dar un derivado W-protegido (1-5) que puede acoplarse con M-Cy como se describe para la transformación de 1-1 a 1-2 anterior, para proporcionar 1-6, que tras la W-desprotección (por ejemplo, reacción con un ácido fuerte, como TFA) proporcionará compuestos 1-3. Puede contemplarse que esta y todas las preparaciones posteriores en los Esquemas procedan potencialmente por cualquier ruta, cuya elección puede estar dictada por la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los productos intermedios. Alternativamente, la conversión de productos intermedios que contienen haluros como 1-1 o 1-5 en un metal M (por ejemplo, M es B(OR)2, SnR3, Zn) en condiciones estándar pueden dar productos intermedios que pueden experimentar acoplamientos de Suzuki, Stille o Negishi con derivados de halo apropiados Cy-X como maneras alternativas de acceder a los compuestos mostrados en 1-2 o 1-6. Cuando el nitrilo no está presente en el material de partida 1-1, puede instalarse a partir de un sustituyente halo (como Cl) en la misma posición en el producto intermedio 1-2 a través del acoplamiento de Negishi con Zn(CN)2 (por ejemplo, en presencia de un catalizador de Pd(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)).

Esquema 1

Los métodos útiles para la formación del imidazol se describen en el Esquema 2, en el que tanto los nitrilos como los ácidos carboxílicos sirven como materiales de partida útiles. El nitrilo 2-1 puede convertirse en un imidato (por ejemplo, haciendo reaccionar con metóxido de sodio catalítico en un alcohol o haciendo reaccionar con HCl en un alcohol) y el imidato intermedio puede hacerse reaccionar con un amino cetal o amino acetal (2-2) en presencia de ácido (por ejemplo, AcOH o HCl) y calentar para formar imidazol 2-3. Alternativamente, el imidato intermedio puede hacerse reaccionar con NH4Cl para producir una amidina, que puede alquilarse con a-halo cetonas (2-4) en presencia de una base (por ejemplo, KHCO3, o K2CO3) en un solvente como un alcohol, o preferiblemente, DMF, para proporcionar imidazol 2-3. El producto intermedio imidato formado haciendo reaccionar nitrilo 2-1 con metóxido de sodio catalítico puede tratarse con una diamina (2-5) (por ejemplo, un derivado de fenilendiamina) y ciclarse en condiciones ácidas y calentar para producir imidazol 2-3. Alternativamente, el ácido carboxílico 2-6 puede acoplarse a una diamina (2-5) en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, HATU y similares) y una base (por ejemplo, Base de Hunig o trietilamina). La amida intermedia puede ciclarse a imidazol 2-3 calentando en ácido (por ejemplo, AcOH). El ácido carboxílico 2-6 también puede hacerse reaccionar con a-halo cetonas (2-4) en presencia de una base (por ejemplo, K2CO3) para producir un éster intermedio que puede calentarse en presencia de NH4 OAc para producir imidazol 2-3. Las formaciones de imidazol pueden realizarse con R=Cy o alternativamente, con R=X (halo).

Esquema 2

Cuando Cy contiene un grupo funcional nucleofílico (por ejemplo, Ilustrado usando pirazol), pueden llevarse a cabo transformaciones adicionales como se muestra en el Esquema 3. Por ejemplo, la alquilación del producto intermedio 3-1 adecuadamente protegido con R5-LG, donde LG es un grupo saliente adecuado, puede llevarse a cabo en presencia de una base (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaH, KO(Bu, etc.) para proporcionar, después de la W-desprotección, el producto alquilado 3-2. De manera similar, la reacción con cloruros de sulfonilo en presencia de una base, seguida de W-desprotección, forma el producto 3-3. La reacción de un grupo funcional nucleófilo ácido (por ejemplo, pirazol 3-1) con un alcohol R5-OH en condiciones estándar de Mitsunobu (por ejemplo, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina), seguido de W-desprotección, proporciona una ruta alternativa para los productos 3-2. Los compuestos como 3-5 pueden formarse haciendo reaccionar 3-1 con un aceptor de Michael (3-4) (por ejemplo, un éster de acrilato o acrilonitrilo) en presencia de una base (por ejemplo, base de carbonato o DBU) para formar, después de laW-desprotección, 3-5. Cuando se desee, si R5 del producto alquilado contiene un grupo funcional manipulable, son posibles transformaciones adicionales (por ejemplo, hidrólisis, formación de amida, reducción, alquilación, acilación, sulfonilación). Pueden llevarse a cabo transformaciones similares en grupos aceptores de electrones adecuados (EWG, por ejemplo, CO2R, CN) de los aductos de Michael 3-5.

Pueden instalarse heterociclos alternativos en los compuestos proporcionados en la presente como se muestra en los Esquemas 4 a 7. En el Esquema 4, puede lograrse un acoplamiento cruzado regioselectivo con M-Cy en la posición 4 de piridina 4-1. Esto puede lograrse haciendo reaccionar M-Cy, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un metal apropiadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)), para dar el derivado 4-2. El heterociclo deseado (por ejemplo, isómero de imidazol 4-3) puede acoplarse en condiciones de Suzuki, Stille o Negishi como se ha descrito anteriormente para producir (en la posterior N-desprotección) los compuestos 4-4.

Esquema 3

Alquilacion

1) R -LG

Base

2} N-desprotección

Adición de Aza-Michael

Puede accederse sintéticamente a compuestos que contienen un amino-imidazol como 5-5 haciendo reaccionar una a-halocetona (5-1) con 2-aminopirimidina para formar el producto intermedio 5-2. Después de acoplar con M-Cy en condiciones estándar de Suzuki, Stille o Negishi para producir 5-3, la fracción aminoimidazol puede liberarse por reacción con hidrato de hidrazina a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100° C) para proporcionar 5-4. La amina de 5-4 puede alquilarse mediante reacción de la amina con un aldehido (por ejemplo, R9CHO) en presencia de un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) para dar 5-5.

Los compuestos proporcionados en la presente que contienen un aminotriazol pueden prepararaw haciendo reaccionar un éster (6-2, preparado por acoplamiento de Suzuki, Stille o Negishi de 6-1 con M-Cy) con hidrato de hidrazina a temperatura elevada para formar una acilhidrazida 6-3. El producto intermedio 6-3 puede hacerse reaccionar con una tiourea alquilada (6-5) en presencia de calor y una base (por ejemplo, 2,6-lutidina) para producir el producto de aminotriazol 6-6. Cuando no esté disponible comercialmente, el reactivo 6-5 requerido puede prepararse alquilando la tiourea 6-4 disponible con yoduro de metilo.

Como se muestra en el Esquema 7, los triazoles pueden formarse a partir de 7-2 haciendo reaccionar el producto intermedio imidato derivado del mismo (mediante el tratamiento del nitrilo con metóxido de sodio catalítico) con una acil hidrazida (7-3) a temperatura elevada para producir triazoles 7-4.

Esquema 7

7-1 7-2 7-4

Los compuestos que contienen imidazoles proporcionados en la presente pueden funcionalizarse adicionalmente como se muestra, por ejemplo, en los Esquemas 8 y 9. Por ejemplo, un imidazol como el 8-1, que contiene un carbono no funcionalizado, puede nitrarse (por ejemplo, usando HNO3 en H2SO4) para proporcionar el derivado nitro 8-2, que puede reducirse (por ejemplo, usando hierro en AcOH o en HCl acuoso y solvente alcohólico) al derivado amino 8-3. Si no se prevé que R = Cy sea robusto a las condiciones, la síntesis puede llevarse a cabo con R = X (halo), y el grupo cíclico deseado (Cy) introducido por las condiciones de Suzuki, Stille o Negishi en el producto intermedio 8-2.

Los compuestos proporcionados en la presente, 9-3, en donde R2 contiene un grupo carbonilo (por ejemplo, éster o aldehído) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. El imidazol 9-1, que contiene un carbono no funcionalizado, puede tratarse con un reactivo de halogenización (por ejemplo, N-yodosuccinimida oN-bromosuccinimida) para formar el producto intermedio 9-2. El sometimiento de un producto intermedio opcionalmente protegido 9-2 a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd (por ejemplo, inserción de CO) puede proporcionar productos intermedios 9-3, que contienen un éster o un aldehído que puede manipularse adicionalmente, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 10. Son posibles transformaciones alternativas del yodo-producto intermedio 9-2, como acoplamientos de Suzuki, Stille y Negishi.

Esquema 9

Después de la conversión del derivado que contiene halo 10-1 (por ejemplo, X = I o Br) en el éster intermedio 10-2, usando monóxido de carbono en presencia de metanol y un catalizador de Pd (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1)), puede llevarse a cabo la hidrólisis básica (por ejemplo, NaOH acuoso en THF y un alcohol). El ácido carboxílico resultante puede acoplarse con las aminas R11R12NH para formar amidas 10-3 en condiciones de acoplamiento estándar (por ejemplo, HATU en presencia de base de Hunig o trietilamina). Si la inserción de CO en 10-1 se lleva a cabo en ausencia de alcohol y en presencia de trietilsilano, pueden prepararse los aldehídos 10-4. El aldehído puede convertirse en aminas (10-5) mediante aminación reductora con R11R12NH en presencia de un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio). Pueden llevarse a cabo otras numerosas transformaciones de grupos funcionales en productos intermedios como 10-4, como adición de Grignard, reducción y fluoración (por ejemplo, con Deoxo-Fluor®).

También pueden llevarse a cabo transformaciones adicionales en productos intermedios en los que Cy contiene funcionalidad nucleofílica, por ejemplo, una amina como en 11-1. Como se muestra en el Esquema 11, el producto intermedio 11-1 puede tratarse con los reactivos R13-L -X (donde L es un conector y X es un grupo saliente adecuado; por ejemplo, cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) para proporcionar amidas, sulfonamidas y carbamatos de 11-2, respectivamente. La reacción de 11-1 con R13NCO (un isocianato) proporciona ureas y aminación reductora con R13CHO en presencia de un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio) proporciona aminas alquiladas.

Esquema 11

En el Esquema 12 se ilustra una ruta sintética alternativa para funcionalizar Cy. Un producto intermedio 12 1 que contiene halo adecuadamente protegido (por ejemplo, X 1 = Br) puede acoplarse con un éster o ácido borónico que contiene cloro en condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar 12-2. El producto intermedio que contiene cloro 12-2 puede acoplarse con una amina R11R12NH calentando en condiciones de Buchwald/Hartwig (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como (BuBrettPhos Pd G 3, y una base (por ejemplo, una base de alcóxido o base de carbonato)) para dar el derivado 12-3.

Esquema 12

Productos intermedios similares que contienen cloro (13-2), que llevan nitrilo como precursor de la posterior formación de imidazol, encuentran utilidad en los acoplamientos de Suzuki, Stille o Negishi para producir grupos R14 (por ejemplo, heterociclilo) que están C-enlazados en 13-3. En el caso de que MR14 sea un heterociclo (donde M es H y está unido al nitrógeno amínico del heterociclo que contiene amina R14), el acoplamiento al haluro de 13-2 puede realizarse calentando en condiciones de Buchwald/Hartwig (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como (BuBrettPhos Pd G3, y una base (por ejemplo, una base de alcóxido o una base de carbonato)) para dar un derivado 13-4, en el que R14 está N-enlazado a la piridina. Cuando R14 contiene una funcionalidad adecuada, pueden llevarse a cabo manipulaciones adicionales de grupos funcionales como se desee y como se describe en los ejemplos expuestos en los otros Esquemas.

También pueden llevarse a cabo transformaciones adicionales en productos intermedios que contienen funcionalidad carboxilato en Cy, como 14-1. El éster puede hidrolizarse (por ejemplo, con NaOH acuoso) y acoplarse con aminas R11R12NH en condiciones estándar (por ejemplo, HATU y base de Hunig) para proporcionar amidas (14 2). La reducción al alcohol puede llevarse a cabo (por ejemplo, usando DIBAL), que puede ir seguida de numerosas transformaciones posteriores. Por ejemplo, la reoxidación al aldehído (por ejemplo, usando peryodinano de Dess-Martin) puede proporcionar el producto intermedio 14-3. Entre otras posibles transformaciones, el aldehído (14-3) puede experimentar aminación reductora para producir aminas (14-4) por reacción con R11R12NH y un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio).

Cuando M-Cy del Esquema 1 es un heterociclo parcialmente saturado, pueden llevarse a cabo transformaciones sintéticas adicionales en el producto acoplado como se muestra en el Esquema 15. Después de la W-desprotección de 15-1, la amina 15-2 puede convertirse en productos funcionalizados 15-3. Por ejemplo, 15-2 puede acilarse o sulfonilarse al reaccionar con R13-LX (donde L es un conector y X es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos) en presencia de una base adecuada, para proporcionar productos de amida, sulfonamida o carbamato. Alternativamente, pueden formarse productos como ureas haciendo reaccionar con isocianatos R13NCO, y pueden formarse productos alquilados mediante aminación reductora con aldehídos R13CHO en presencia de agentes reductores. El enlace doble del anillo heterocíclico puede ser hidrogenado para proporcionar el compuesto completamente saturado 15-4 por reacción con H2 sobre un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono). Pueden aplicarse transformaciones similares a anillos heterocíclicos instalados mediante acoplamiento de Suzuki en otro lugar de los compuestos proporcionados en la presente.

Esquema 14

) hidrólisis

activo de acoplamie

Base

° ^ C y agente reductor

14-3

Esquema la

Las reacciones para preparar los compuestos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones (por ejemplo, temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente). Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.

Las expresiones, "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente" o "rt" como se usan en la presente, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.

La preparación de los compuestos descritos en la presente puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).

Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica.

Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas, o mediante métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LCMS) o cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cromatografía de sílice en fase normal.

Métodos de uso

Los compuestos o sales descritos en la presente inhiben la actividad de la quinasa PI3K<y>. Por consiguiente, los compuestos o sales descritos en la presente pueden usarse en métodos para inhibir la quinasa PI3Ky poniendo en contacto la quinasa con uno cualquiera o más de los compuestos, sales o composiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos o sales pueden usarse en métodos para inhibir la actividad de PI3Ky en un individuo con necesidad de dicha inhibición administrando una cantidad inhibidora de un compuesto o sal del mismo descrito en la presente. En algunas realizaciones, el contacto esin vivo.En algunas realizaciones, el contacto esex vivo.

En algunas realizaciones, PI3Ky incluye una mutación. Una mutación puede ser el reemplazo de un aminoácido por otro, o la deleción de uno o más aminoácidos. En tales realizaciones, la mutación puede estar presente en el dominio quinasa de PI3Ky.

En algunas realizaciones, el compuesto o la sal inhibe además PI3K8.

Los compuestos o sales descritos en la presente pueden ser selectivos. Por "selectivo" se entiende que el compuesto se une a o inhibe PI3K<y>con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con por lo menos otra quinasa. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son inhibidores selectivos de PI3Ky sobre PI3K5, PI3Ka y PI3Kp. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son inhibidores selectivos de PI3Ky sobre PI3Ka y PI3Kp. En algunas realizaciones, la selectividad puede ser por lo menos aproximadamente 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces o 100 veces con respecto a PI3K5 como se mide mediante los ensayos descritos en la presente. En algunas realizaciones, la selectividad puede probarse a la concentración de KmATP de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos proporcionados en la presente puede determinarse mediante ensayos celulares asociados con la actividad quinasa de PI3K particular.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la quinasa PI3Ky en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos. Una enfermedad o trastorno asociado a PI3K<y>puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de PI3Ky, incluyendo la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune, cáncer, enfermedad cardiovascular o enfermedad neurodegenerativa.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de color, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer gástrico o sarcoma. En algunas realizaciones, el sarcoma es tumor de Askin, sarcoma botrioide, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma alveolar de la parte blanda, angiosarcoma, filodes de cistosarcoma, dermatofibrosarcoma protuberante, tumor desmoide, tumor de células pequeñas redondas desmoplástico, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfosarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, o sarcoma pleomórfico indiferenciado.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es leucemia mieloide aguda (por ejemplo, leucemia monocítica aguda), linfoma linfocítico pequeño, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), mieloma múltiple, leucemia linfoblástica activa de células T (T-ALL), linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica granular grande, neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) o linfoma linfoblástico. En algunas realizaciones, la neoplasia de células T madura (periférica) (PTCL) es leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T, leucemia agresiva de células NK, micosis fungoide/síndrome de Sezary, linfoma naplásico de células grandes (células T tipo), linfoma de células T de tipo enteropatía, leucemia/linfoma de células T adultas, o linfoma de células T angioinmunoblástico En algunas realizaciones, el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es ALCL sistémico o ALCL cutáneo primario.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es linterna de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, linterna no de Hodgkin, linterna de Hodgkin, leucemia de células pilosas, linterna de células del manto, linterna linfocítico pequeño, linterna folicular, linterna linfoplasmocítico, linterna de la zona marginal extranodal, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia prolinfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linterna de tejido linfático asociado a mucosas (MALT), linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, granulomatosis linfomatoide, linfoma de la zona margina esplénica, linfoma de efusión primario, linfoma intravascular de células B grandes, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma extramedular, mieloma latente (también conocido como mieloma asintomático), gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) o linfoma difuso de células B grandes.

En algunas realizaciones, el linfoma no de Hodgkin (NHL) es NHL en recaída, NHL refractario, NHL folicular recurrente, NHL indolente (iNHL) o NHL agresivo (aNHL).

En algunas realizaciones, el linfoma difuso de células B grandes es un linfoma difuso de células B grandes de tipo B activado (ABC), o un linfoma de células B grandes difuso de células B de centro germinal (GCB).

En algunas realizaciones, el linfoma de Burkitt es un linfoma de Burkitt endémico, un linfoma de Burkitt esporádico o un linfoma similar a Burkitt.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, alergia, pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trombosis, meningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia prostática benigna, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, osteoartritis, reestenosis o aterosclerosis.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es hipertropía cardíaca, disfunción de miocitos cardíacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), presión sanguínea elevada, isquemia, isquemiareperfusión, vasoconstricción, anemia (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica o anemia de glóbulos rojos pura), infección bacteriana, infección viral, rechazo de injerto, enfermedad renal, fibrosis de choque anafiláctico, atrofia del músculo esquelético, hipertrofia del músculo esquelético, angiogénesis, sepsis, rechazo dl injerto, glomeruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica autoinmune, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía membranosa.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de Alzheimer, traumatismo del sistema nervioso central o ataque cerebral.

En algunas realizaciones, la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) es ITP en recaída o ITP refractaria.

En algunas realizaciones, la vasculitis es enfermedad de Behget, síndrome de Cogan, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), arteritis de Takayasu, enfermedad de Buerger (tromboangitis obliterante), vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis por crioglobulinemia mixta (esencial o inducida por el virus de la hepatitis C (VHC)), púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), vasculitis por hipersensibilidad, poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener, o vasculitis sistémica asociada (AASV) a anticuerpos del citoplasma anti-neutrófilos (ANCA).

La presente divulgación proporciona además un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.

La presente divulgación proporciona además el uso de un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.

Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a reunir las fracciones indicadas en un sistemain vitroo en un sistemain vivo.Por ejemplo, "poner en contacto" una PI3K con un compuesto de la divulgación incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación a un individuo o paciente, como un humano, que tiene una PI3K, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la divulgación en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la PI3K.

Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" puede referirse a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2 ) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.

Terapias de combinación

Uno o más agentes farmacéuticos adicionales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, agentes inmunoncológicos, inhibidores de enzimas metabólicas, inhibidores de receptores de quimiocinas e inhibidores de fosfatasa, así como inhibidores de las quinasas Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, ABL, ALK, B-Raf, Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF y FAK como, por ejemplo, los descritos en la WO 2006/056399. Pueden usarse otros agentes como anticuerpos terapéuticos en combinación con los compuestos proporcionados en la presente para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas a PI3K. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente de forma simultánea o secuencial.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento del cáncer y/o enfermedades o indicaciones como se describe en la presente. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y/o enfermedades o indicaciones como se describe en la presente incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y n Lg 919), un inhibidor de Ls D1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de Pl3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e |Nc B50465), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSF1R, un receptor TAM de tirosina quinasas (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, inhibidores de los miembros de la familia terminal de bromo y extra (por ejemplo, inhibidores del bromo dominio o inhibidores de BET como INCB54329 y INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el compuesto o la sal descritos en la presente se administran con un inhibidor de PI3K8. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal descritos en la presente se administran con un inhibidor de JAK. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal descritos en la presente se administran con un inhibidor de JAK1 o JAK2 (por ejemplo, baricitinib o ruxolitinib). En algunas realizaciones, el compuesto o la sal descritos en la presente se administran con un inhibidor de JAK1. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal descritos en la presente se administran con un inhibidor de JAK1, que es selectivo sobre JAK2.

Los ejemplos de anticuerpos para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, Trastuzumab (por ejemplo, anti-HER2), Ranibizumab (por ejemplo, anti-VEGF-A), Bevacizumab (nombre comercial Avastin, por ejemplo, anti-VEGF, Panitumumab (por ejemplo, anti-EGFR), Cetuximab (por ejemplo anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) y anticuerpos dirigidos a c-MET.

Pueden usarse uno o más de los siguientes agentes en combinación con los compuestos proporcionados en la presente y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, Sc H 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec™, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gamcitabina, mostaza uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN™, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, Teniposide 17.alpha-Etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestorena, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronaacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastina, herceptina, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfimer, erbitux, liposomal, thiotepa, altretamina, melfalano, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, ifosfomida, rituximab, C225, campath, clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, y MDL-101,731.

Ejemplos adicionales de quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteosomas (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.

Los esteroides de ejemplo incluyen corticosteroides como dexametasona o prednisona.

Los inhibidores de Bcr-Abl de ejemplo incluyen los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los géneros y especies divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 5.521.184, WO 04/005281 y N° de Serie de Estados Unidos 60/578.491.

Ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se divulga en la WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.

Ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se divulga en la WO 00/09495 y WO 05/028444.

Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se divulga en la WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de quinasas incluyendo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de quinasas.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con un agente quimioterapéutico proporcionado en la presente. Por ejemplo, los agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple incluyen inhibidores de quinasa Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de PI3K de la presente divulgación con un agente adicional.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con un agente dirigido proporcionado en la presente.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes inmuno-oncológicos. En algunas realizaciones, el agente inmunoncológico se selecciona del grupo que consiste de productos biológicos CTLA4, PD1 y PDL.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzima metabólica es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunológicos. Los inhibidores de puntos de control inmunológicos ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunológicos como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocida como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunológico es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunológico es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4, e inhibidores de TGFR beta.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es<m>E<d i>0562. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

Los agentes pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.

En algunas realizaciones, se administra un corticosteroide como dexametasona a un paciente en combinación con los compuestos proporcionados en la presente donde la dexametasona se administra intermitentemente en lugar de continuamente.

En algunas realizaciones adicionales, pueden administrarse combinaciones de los compuestos proporcionados en la presente con otros agentes terapéuticos a un paciente antes, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o de células madre.

Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral.. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una única dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares farmacéuticos convencionales.

Esta divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la divulgación, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se incluye dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.

Los compuestos proporcionados en la presente pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la divulgación pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, ver la Solicitud internacional N°WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones proporcionadas en la presente pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 , de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, o de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200, de aproximadamente 200 a aproximadamente 250, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300, de aproximadamente 350 a aproximadamente 400, o de aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 550, de aproximadamente 550 a aproximadamente 600, de aproximadamente 600 a aproximadamente 650, de aproximadamente 650 a aproximadamente 700, de aproximadamente 700 a aproximadamente 750, de aproximadamente 750 a aproximadamente 800, de aproximadamente 800 a aproximadamente 850, de aproximadamente 850 a aproximadamente 900, de aproximadamente 900 a aproximadamente 950, o de aproximadamente 950 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo.

Pueden usarse dosificaciones similares de los compuestos descritos en la presente en los métodos y usos de la invención.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente la determinará habitualmente un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente divulgación.

Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, este último estando en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente divulgación para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito más arriba. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla, tienda o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.

Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, de manera adecuada en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2, o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico prescribiente. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos van de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas dein vitroo sistemas de prueba de modelos animales.

Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un compuesto quimioterapéutico, esteroide, antiinflamatorio o inmunosupresor, cuyos ejemplos se enumeran en la presente.

Compuestos marcados y métodos de ensayo

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos marcados de la presente divulgación (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para localizar y cuantificar PI3K en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de PI3K por inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente divulgación incluye ensayos de PI3K que contienen tales compuestos marcados.

La presente divulgación incluye además compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, 2H (también escrito como D por deuterio), 3H (también escrito como T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcaje de PI3K in vitro, generalmente serán más útiles compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o. Para aplicaciones de imagenología de radio serán generalmente más útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br.

Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125 I, 35S y 82Br.

La presente divulgación puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos proporcionados en la presente. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la invención.

Puede usarse un compuesto marcado de la invención en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para su capacidad para unirse a una PI3K controlando su variación de concentración cuando entra en contacto con la PI3K, haciendo un seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una PI3K (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la PI3K se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

Kits

La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a PI3K, como el cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de PI3Ky de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.

EJEMPLOS

Las purificaciones por CL-EM preparativas de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento de masa dirigida de Waters. La configuración del equipo básico, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía (ver, por ejemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6 , 874-883 (2004)). Los compuestos separados se sometieron típicamente a espectrometría de masas de cromatografía líquida analítica (LCMS) para análisis de pureza bajo las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100 , LC/Ms D, columna: Waters Sunfire™ C185 pm, 2 ,1 x 50 mm, tampones: fase móvil A: TFA al 0,025% en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente del 2% al 80% de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 ml/minuto.

Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector de MS o cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de la columna de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (RP-HPLC) son las siguientes:

Purificaciones de pH 2: columna Waters Sunfire™ C18 de 5 pm, 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización del método específico de compuestos como se describe en la bibliografía (ver, por ejemplo, "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)). Típicamente, el caudal usado con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.

Purificaciones de pH 10: columna Waters XBridge C18 de 5 pm, 19 x 100 mm, eluyendo con una fase móvil A: NH4OH al 0,15% en agua y eluyente B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización del método específico del compuesto como se describe en la bibliografía (ver, por ejemplo, "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)). Típicamente, el caudal usado con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.

La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.

Los ejemplos que están fuera del alcance de las reivindicaciones (9, 11, 14, 17-19, 37-41,61-299, 307, 308) se incluyen con propósitos de referencia.

Ejemplo 1 de referencia . sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-clorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-femMH-imidazol-2-il)piridina

Paso 1. 4-Bromo-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)pirídina

Se disolvieron ácido 4-bromopiridin-2-carboxílico (7,11 g, 35,2 mmol, Combi-Blocks) y 2-bromoacetofenona (7,0 g, 35 mmol, Aldrich) en DMF (100 ml) y se añadióN,N-diisopropiletilamina (12 ml, 70 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo (EtOAc). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto intermedio 2-oxo-2-feniletil 4-bromopicolinato. LCMS (M+H)+:320.0, 322.0. Este producto intermedio se disolvió en AcOH (150 ml) y se trató con NH4OAc (41 g, 530 mmol) a 130° C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del AcOH se eliminó al vacío. Después, el residuo se diluyó con una solución enfriada con hielo de NaHCO3 y la mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se trituró con DCM y se aisló por filtración. Rendimiento: 2,9 g, 27%. LCMS(M+H)+: 300.1, 302.1.

Paso 2. 4-Bromo-2-(4-fenil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-1H-imidazol-2-il)piridina

Se trató una solución de 4-bromo-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)piridina (1,4 g, 4,7 mmol, del Paso 1) en THF (60 ml) a 0° C se trató con 1,0 M KOtBu en THF (6,5 ml, 6,5 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se trató con cloruro de [p- (trimetilsilil)etoxi]metilo (1,2 ml, 6,5 mmol, Aldrich) y se agitó a 0° C durante 30 minutos. Se vertió solución de NH4Cl acuoso en la mezcla de la reacción fría y, después de agitar durante 30 minutos, se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc. El extracto se lavó con agua, seguido de salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-10% en hexanos. Se recogió el isómero principal, el primero en eluir. Rendimiento: 1,23 g, 61%. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 8.68 (br, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 430.1/432.1.

Paso 3. 2-(4-Fenil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromo-2-(4-fen¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-il)piridina (0,30 g, 0,70 mmol, del Paso 2), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (190 mg, 0,98 mmol, Aldrích), Na2CO3 (220 mg, 2,1 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (80 mg, 0,070 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 ml) y agua (3,0 ml) a 140°C en el m¡croondas durante 20 m¡n. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de la reacc¡ón se d¡luyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 0-50% en hexanos. Rend¡m¡ento: 0,175 g, 60%. LCMS (M+H)+: 418.3.

Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)piridina

Se trató una mezcla de 2-(4-fen¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na (13 mg, 0,031 mmol, del Paso 3) en d Mf (0,45 ml) con K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol) y 1-(bromomet¡l)-4-clorobenceno (7,7 mg, 0,037 mmol, Aldrích). Después de 1 hora, la mezcla de la reacc¡ón se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (TFA, 0,45 ml, 5,9 mmol) y se ag¡tó a 40°C durante 20 m¡nutos. El TFA se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (MeOH) y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%). Rend¡m¡ento: 8,9 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.66 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (br, 1H), 7.98 -7.90 (m, 2H), 7.74 (d,J= 4.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 5.45 (s, 2H); LCMS (M+H)+: 412.1

Los Ejemplos 5-14, 16-21,25-26, 30-35, 37, 40-41 y 43 a 60 se s¡ntet¡zaron de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1 y los datos se enumeran en la Tabla 1. Los Ejemplos 5-7, 10, 12, 20-21,26, 30-35, 43 y 56 se prepararon med¡ante alqu¡lac¡ones como se descr¡be en el Ejemplo 1 y el Esquema 3. Los ejemplos 48-51 se prepararon med¡ante alqu¡lac¡ón y poster¡or h¡dról¡s¡s y formac¡ón de am¡da. Los Ejemplos 44-46 y 54 se prepararon med¡ante sulfon¡lac¡ón como se descr¡be en el Esquema 3. Los ejemplos 25, 47 y 60 se prepararon med¡ante alqu¡lac¡ón de M¡tsunobu como se muestra en el Esquema 3. Se usó la ad¡c¡ón de Aza-M¡chael para preparar los Ejemplos 52 y 55, como se muestra en el Esquema 3. Se usó la ad¡c¡ón de Aza-M¡chael segu¡da de h¡dról¡s¡s (hasta el Ejemplo 57) y formac¡ón de am¡da para preparar los Ejemplos 53 y 58-59.

Tabla 1

(continuación)

continuación

(continuación)

continuación

(continuación)

* Ejemplos de referencia

Ejemplo 61. 5-(5-metoxi-3,4'-bipmdm-2'-M)-1H-imidazol-2-amma

Paso 1. 2-(4-Cloropirídin-2-il)imidazo[1,2-a]pirímidina

Se combinaron 2-bromo-1-(4-cloropiridin-2-il)etanona (0,050 g, 0,21 mmol, J&W Pharmlab), 2-aminopirimidina (0,020 g, 0,21 mmol, Aldrich) y 4-dimetilaminopiridina (0,001 g, 0,01 mmol) en CH3 CN (1 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 100° C durante 30 minutos. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con CH3CN y agua y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 0,032 g, 65%.

LCMS (M+H)+: 231.1.

Paso 2. sal de trifluoroacetato de 2'-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-5-metoxi-3,4'-bipiridina

Se desgasificó una mezcla de 2-(4-doropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,032 g, 0,14 mmol, del Paso 1), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,033 g, 0,14 mmol, Aldrich) y CsF (0,063 g, 0,42 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml mediante una corriente de nitrógeno burbujeada a través de la subsuperficie de la solución durante 10 minutos). Se añadió 4-(di-terc-butilfosfino)-W,A/-dimetilanilina - dicloropaladio (2 1) (0,015 g, 0,021 mmol, Aldrich) y la mezcla se selló y se calentó a 90° C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua, CH3CN y MeOH para purificación mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 43 mg. LCMS (M+H)+: 304.1.

Paso 3. 5-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina

Se calentó sal de trifluoroacetato de 2'-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-5-metoxi-3,4'-bipiridina (0,043 g, 0,067 mmol, del Paso 2) e hidrato de hidrazina (0,023 g, 0,47 mmol) en CH3CN (0,5 ml) a 100° C en el microondas durante 10 minutos. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 5 mg, 30%.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.64 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.80 (dd,J= 2.6, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); LCMS(M+H)+: 268.1.

Ejemplo 62. W-etil-5-(5-metox¡-3,4'-b¡pmdm-2'-M)-1Hsaltr¡fluoroacetato-¡m¡dazol-2-amma

Se agitó 5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina (0,030 g, 0,11 mmol, del Ejemplo 61) con acetaldehído (8 pl, 0,1 mmol) en MeOH (0,20 ml) y se añadieron NaCNBH3 (0,014 g, 0,22 mmol) y tamices moleculares de 3Á. La reacción se agitó durante 72 h. Se añadió NaCNBH3 adicional (0,014 g, 0,22 mmol) y la reacción se continuó durante 8 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 10 mg. 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 12.57 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89_7.86 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (dq, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H)+: 296.2.

Los Ejemplos 63 a 65 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 62 y los datos se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2

Ejemplo 66. sal de trifluoroacetato de W-But¡l-5-(5-metox¡-3,4'-b¡pmdm-2'-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-amma

Paso 1. 5-metoxi-3,4 -bipiridina-2-carboxilato de metilo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 9,2 mmol, Combi-Blocks), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,2 g, 9,2 mmol, Aldrich), CsF (4 g, 30 mmol) y 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina-dicloropaladio (2:1) (0,65 g, 0,92 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (7 ml) a 120°C durante 3,5 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se diluyó con EtOAc y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 1,64 g, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.83 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.54 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.41 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd,J= 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LCMS(M+H)+: 245.1.

Paso 2. 5-Metoxi-3,4'-bipirídina-2'-carbohidrazida

Se calentó una mezcla de 5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxilato de metilo (0,250 g, 1,02 mmol, del Paso 1) e hidrato de hidrazina (0,299 ml, 6,14 mmol) en MeOH (2,5 ml) en un baño de aceite a 70° C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se aisló por filtración, se enjuagó con una pequeña cantidad de MeOH y se secó al aire. Rendimiento: 0,19 g, 76%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 9.96 (t,J= 4.2 Hz, 1H), 8.71 (dd,J= 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.63 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (dd,J= 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd,J= 2.7, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d,J= 4.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H); LCMS(M+H)+: 245.0.

Paso 3. Sal detrifluoroacetato deN-butil-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina

A N-butiltiourea (0,019 g, 0,15 mmol) en DCM (0,3 ml) se le añadió Mel (23 pl, 0,37 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 40° C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió acetonitrilo (0,6 ml), seguido de 5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carbohidrazida (0,030 g, 0,12 mmol, del Paso 2) y 2,6-lutidina (0,057 ml, 0,49 mmol). La mezcla de la reacción se calentó en un vial sellado a 90° C durante 14 horas, luego a 120° C durante 1 hora. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 9 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.82 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.68 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.00 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.55 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 1.57 (p,J= 7.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.19 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 3H); LCMS (M+H)+: 325.2.

Los Ejemplos 67, 68 y 70 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 y los datos se enumeran en la Tabla 3.

Tabla 3.

Ejemplo 71. 5-Metoxi-2'-(5-feml-4H-1,2,4-tnazol-3-M)-3,4'-bipmdma

Paso 1. 5-Metoxi-3,4'-bipirídina-2'-carbonitrílo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol, Synthonix), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,3 g, 5,4 mmol, Aldrich), CsF (2 g, 20 mmol) y 4-(di-tercbutilfosfino)-N,N-dimetilanilina-didoropaladio (2:1) (0,38 g, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) a 120° C durante 2 horas. Después de enfriarse, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de la reacción y el producto sólido se aisló por filtración y se secó al vacío a 40° C para proporcionar 0,84 g de producto. El filtrado, que contenía producto, se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante trituración con DCM durante la noche y se filtró para proporcionar 0,12 g adicionales de producto. Rendimiento combinado: 0,96 g, 84%. LCMS (M+H)+: 212.1.

Paso 2. 5-Metoxi-2'-(5-fenil-4H-1,2,4-tríazol-3-il)-3,4’-bipirídina

Se agitó una suspensión de 5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (30,0 mg, 0,142 mmol, del Paso 1) y metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 30,0 pl, 0,13 mmol) en MeOH (1 ml) durante 2 horas. A aproximadamente 1/3 de la mezcla de la reacción se le añadió benzhidrazida (13 mg, 0,095 mmol, Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El producto se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 9,5 mg, 60%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.83 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.52 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 330.1.

Los Ejemplos 72 a 73 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 71 y los datos se enumeran en la Tabla 4.

Tabla 4.

Ejemplo 74. 5-metoxi-2'-(2-femMH-imidazol-5-M)-3,4'-bipindma

Paso 1. 2'-Cloro-5-metoxi-3,4'-bipirídina

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromo-2-cloropiridina (0,74 g, 3,8 mmol, Aldrich), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,90 g, 3,8 mmol, Aldrich), CsF (2 g, 10 mmol) y 4-(di-tercbutilfosfino)-N,N-dimetilanilina-didoropaladio (2:1) (0,27 g, 0,38 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (3 ml) a 90° C durante 2 horas. Tras enfriarse, se añadieron acetato de etilo y agua y se formó un precipitado. Esta mezcla se agitó durante la noche y el producto sólido se aisló por filtración y se secó al vacío a 40° C durante la noche para proporcionar 0,35 g de producto. Las capas del filtrado se separaron y la solución orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El sólido en bruto se trituró con DCM y se aisló por filtración para proporcionar 0,17 g más de producto. Rendimiento: 0,52 g, 62%. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.66 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 -8.00 (m, 1H), 7.88 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 -7.82 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 221.1.

Paso 2. 5-Metoxi-2 '-(2-fenil- 1H-imidazol-5-il)-3,4 ’-bipiridina

A una suspensión de 4-bromo-2-fenil-1H-imidazol (0,49 g, 2,2 mmol, Matriz) en DCM (6 ml) se le añadió diterc-butildicarbonato (0,53 g, 2,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,026 g, 0,21 mmol). Después de 20 minutos, se eliminó el solvente al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó dos veces con NH4Cl saturado y una vez con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-20% en hexanos. Rendimiento: 0,52 g, 73%.

Se trató una solución de bromo-2-fenilimidazol protegido con Boc (0,20 g, 0,62 mmol) en THF (4 ml) a 0° C con el complejo PrMgCl-LiCl en THF (1,3 M, 0,71 ml, 0,93 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas adicionales. Se añadió complejo PrMgCl-LiCl en THF (1,3 M, 0,50 ml, 0,65 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadió borato de trimetilo (190 pl, 1,7 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche calentando a temperatura ambiente. Después, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se purificó usando HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0 ,1 %) y se usó en la reacción de acoplamiento siguiente.

Se calentó una mezcla desgasificada de 2'-cloro-5-metoxi-3,4'-bipiridina, acetato de potasio (13,0 mg, 0,132 mmol, del Paso 1), trifluoroacetato de ácido (2-fenil-1H-imidazol-4-il)borónico (7,8 mg, 0,026 mmol, preparado anteriormente) y 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) (2,3 mg, 0,0032 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (0,3 ml) y H2O (0,1 ml) a 120°C durante 2 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 4,4 mg, 52%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 12.91 (br s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.43 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 -8.23 (m, 1H), 8.10 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.67 -7.58 (m, 1H), 7.49 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 3.97 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 329.1.

Ejemplo 75. W-[2-(5-metoxi-3,4'-bipmdm-2'-M)-4-metiMH-imidazol-5-il]acetamida

Paso 1. 4-Bromo-2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)pirídina

A 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (0,500 g, 2,73 mmol, Synthonix) en MeOH (3 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,050 ml, 0,24 mmol, Aldrich) y la mezcla de la reacción se calentó a 40° C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron 1,1-dietoxipropan-2-amina (0,40 g, 2,7 mmol, AstaTech) y AcOH (0,3 ml). La mezcla de la reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 100° C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se retiró del baño, se añadieron MeOH (1,5 ml) y HCl 6 N (1,25 ml, 7,50 mmol) y se reanudó el calentamiento a 70° C durante 5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se eliminó el solvente mediante evaporación rotatoria. Se añadió carbonato de potasio en agua para ajustar el pH a 10 y el producto precipitado se agitó durante 1 hora y se aisló por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 0,57 g, 88%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12.65 (br s, 1H), 8.45 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 5.3, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.21 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 238.0/240.0.

Paso 2. 4-Brom o-2- (4-metil-5-nitro-1H-imidazol-2-il) piridina

Se agitó una solución de 4-bromo-2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)piridina (0,300 g, 1,26 mmol, del Paso 1) en HNO3 (1 ml) y H2SO4 (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se añadió a una solución de NaHCO3 saturada. El sólido amarillo formado se aisló por filtración y se secó al aire y se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,14 g, rendimiento del 39%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 88.54 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d,J= 3.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 283.0/285.0.

Paso 3. N-[2-(5-Metoxi-3,4 '-bipiridin-2-il)-4-metil- 1H-imidazol-5-il]acetamida

Se trató una mezcla de 4-bromo-2-(4-metil-5-nitro-1H-imidazol-2-il)piridina (0,14 g, 0,49 mmol, del Paso 2) en AcOH (6 ml) se trató con polvo de hierro (0,2 g, 4 mmol) y la mezcla se calentó a 60° C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró y el ácido acético se eliminó del filtrado mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: metanol tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0 ,1 %). El producto como la sal de trifluoroacetato (0 ,120 g) y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,19 g, 0,81 mmol, Aldrich) se combinaron con CsF (0,18 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se desgasificó. Se añadió dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (0,058 g, 0,081 mmol, Aldrich) y la mezcla de la reacción se selló y se calentó a 90° C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con MeCN, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%), seguido de purificación adicional mediante preparativa HPLC (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%).

1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.66 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (br m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LCMS(M+H)+: 324.2.

Ejemplo 76. 2'-(4,5-DimetiMH-imidazol-2-M)-5-metoxi-3,4'-bipindma

Paso 1. 5-Metoxi-3,4'-bipirídina-2'-carboximidamida

A una suspensión de 5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (0,50 g, 2,4 mmol, preparada como en el Ejemplo 71, Paso 1) en MeOH (4,5 ml) se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,50 ml, 2,2 mmol) y la reacción se agitó durante 4,5 horas. Se añadió cloruro de amonio (0,15 g, 2,8 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 4 horas. Se añadió más NH4Cl (35 mg, 0,65 mmol) y se continuó calentando a 60° C durante la noche. A continuación, se eliminó el metanol mediante evaporación rotatoria. El sólido bruto se agitó con EtOAc:H2O (1:1, 20 ml) durante 5 horas. El producto sólido se aisló por filtración y se secó al vacío a 40° C para proporcionar 0,24 g de producto. El filtrado se concentró hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y el sólido se agitó con EtOAc:H2O (2 :1 , 6 ml) durante la noche. El producto sólido adicional formado se aisló de nuevo mediante filtración y se secó al vacío a 40° C para proporcionar 0,27 g de producto. Rendimiento combinado: 0,51 g, 93%. LCMS (M+H)+: 229.1.

Paso 2. 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina

A una suspensión de 5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboximidamida (10,0 mg, 0,044 mmol, del Paso 1) en THF (0,3 ml) se le añadió KHCO3 (0,021 g, 0,21 mmol), seguido de 3-bromo-2-butanona (5,0 pl, 0,066 mmol) y H2O (75 l). La mezcla de la reacción se calentó en un vial sellado a 100° C durante 2 horas, luego a 90° C durante la noche. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 3,6 mg, 24%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12.40 (s, 1H), 8.64 (d,J=5.1 Hz, 1H), 8.60 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 8.22 -8.17 (m, 1H), 7.80 -7.75 (m, 1H), 7.68 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 281.1.

Los Ejemplos 77 a 88 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y los datos se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5.

(continuación)

Ejemplo de referencia 94. sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5-metox¡p¡r¡dm-3-il)pmm¡dm-2-M]-1H-benc¡m¡dazol

Paso 1. 2-doro-4-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidina

Se desgasificó una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (0,30 g, 2,0 mmol, Aldrich), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,47 g, 2,0 mmol, Aldrich) y CsF (0,95 g, 6,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) mediante una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. Se añadió 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) (0,23 g, 0,32 mmol, Aldrich) y la reacción se calentó a 90° C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y la solución orgánica se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con dos porciones más de EtOAc, que se combinaron con la capa orgánica original y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-80% en hexanos. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.82 (s, 1H), 8.70 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 222.0/224.0.

Paso 2. 4-(5-metoxipirídin-3-il)pirimidina-2-carbonitrílo

A una mezcla desgasificada de 2-cloro-4-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidina (0,21 g, 0,95 mmol, del Paso 1) y cianuro de zinc (1,11 g, 9,47 mmol) en DMF (10 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,27 g, 0,24 mmol, Strem) y la mezcla de la reacción se calentó a 165° C en un reactor de microondas durante 10 minutos. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-80% en hexanos. Para eliminar el DMF residual, el producto purificado se diluyó con EtOAc y se lavó con tres porciones de agua, luego con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Rendimiento: 80 mg, 40%. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 68.91 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS (M+H)+: 213.1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5-aletoxipiridin-3-il)pirimidin-2-il]-1H-bencimidazol

A 4-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidin-2-carbonitrilo (0,080 g, 0,38 mmol, del Paso 2) en MeOH (2,5 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,010 ml, 0,045 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 40° C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron 1,2-bencenodiamina (0,041 g, 0,38 mmol, Aldrich) y AcOH (0,041 ml). La reacción se calentó en un vial sellado en un baño de aceite a 100° C durante 30 minutos. El vial de reacción se retiró del baño de calentamiento y después de unos minutos, se añadieron MeOH (1 ml) y HCl 6,0 N (0,17 ml, 1,0 mmol). La reacción no se calentó más, ya que se había formado el producto. La mezcla se diluyó con agua y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 89 mg.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.48 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 9.11 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.93 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8.25 (dd,J= 2.6, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd,J= 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.35 (dd,J= 6.1, 3.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 304.0.

El Ejemplo 95 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 y los datos se enumeran en la Tabla 7.

Tabla 7

Ejemplo 97. 2'-(5-metiMH-imidazol-2-N)-5-morfolm-4-M-3,4'-bipmdma

Paso 1. 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina-2'-carbonitrílo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (0,51 g, 2,8 mmol, Synthonix), 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]morfolina (0,80 g, 2,8 mmol, Aldrich), CsF (1 g, 8 mmol) y 4-(diterc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) (0,20 g, 0,28 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (7 ml) y H2O (2 ml) a 120° C durante 3 horas. Tras enfriarse, se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 0,40 g, 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.91 (d,J=4.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 4.01 - 3.76 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 4H); LCMS (M+H)+: 267.1.

Paso 2. 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina-2'-carboximidamida

A una suspensión de 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (0,40 g, 1,5 mmol, del Paso 1) en MeOH (6,0 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,36 ml, 1,3 mmol, Aldrich). Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió cloruro de amonio (160 mg, 3,0 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el producto se trituró en agua, se aisló por filtración y se secó mediante eliminación azeotrópica con acetonitrilo. Rendimiento: 0,39 g, 92%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.69 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 8.89 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 4.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.97 -3.60 (m, 4H), 3.44 - 3.09 (m, 4H); LCMS (M+H)+: 284.2.

Paso 3. 2 '-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina

A una mezcla de 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-carboximidamida (15 mg, 0.053 mmol, del Paso 2) y cloroacetona (5,0 pl, 0,064 mmol, Aldrich) en EtOH (0.3 ml) se le añadió K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol). El vial de reacción sellado se calentó a 100° C durante 1,5 horas. Se añadió cloroacetona adicional (5,0 pl, 0,064 mmol) y se continuó calentando a 100° C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con MeOH y CH3CN y el producto se purificó por HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%), seguido de más purificación mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%).

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, tautómeros) 612.63 (s, 0.5H), 12.51 (s, 0.5H), 8.64 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.25 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H); LCMS(M+H)+: 322.1.

Los Ejemplos 98 a 105 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 97 y los datos se enumeran en la Tabla 8.

Tabla 8.

(continuación)

Ejemplo 106. sal de trifluoroacetato de 2'-(5-c¡clohex¡l-1H-¡m¡dazol-2-M)-5-(metMsulfoml) -3,4'-bipiridina

Paso 1. 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipirídina-2'-carbonitrílo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol, Synthonix), 3-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,5 g, 5,4 mmol, PepTech Corp.), CsF (2 g, 20 mmol) y4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina- dicloropaladio (2:1) (0,38 g, 0,54 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (3 ml) a 120°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Ch y H2O. Las capas se agitaron y separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una mezcla de sólidos y aceite. Se añadió CH2Ch a esta mezcla y el producto sólido se aisló por filtración. A continuación, el sólido se trituró con Et2O. Rendimiento: 0,71 g, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.29 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 9.16 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.90 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.46 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 -7.89 (m, 1H), 7.78 (dd,J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 260.1.

Paso 2. 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carboximidamida

A una suspensión de 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (0,70 g, 2,7 mmol, del Paso 1) en MeOH (11 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,68 ml, 2,4 mmol, Aldrich). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió cloruro de amonio (290 mg, 5,4 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 40° C durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se trituró con agua, luego se aisló por filtración y se secó mediante eliminación azeotrópica repetida de agua con acetonitrilo. Rendimiento: 0,71 g, 86%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.57 (br s, 3H), 9.50 (s, 1H), 9.24 - 9.20 (m, 1H), 8.98 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.36 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H);

LCMS(M+H)+: 277.1.

Pao 3. Sal de trifluoroacetato de 2'-(5-ddohexil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina

A una mezcla de 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carboximidamida (16 mg, 0,053 mmol, del Paso 2) y 2-bromo-1-ciclohexiletanona (16 mg, 0,079 mmol, Enamine Ltd.) en EtOH (0,3 ml) se le añadió K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 100° C en un vial sellado durante 1,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y CH3CN, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento de 4,0 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.45 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.97 (d,J=5.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (d,J=4.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (t,J=10.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.57 -1.14 (m, 5H); LCMS (M+H)+: 383.2.

Los Ejemplos 107 a 119 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 y los datos se enumeran en la Tabla 9.

Tabla 9.

(continuación)

Ejemplo 120. sal de trifluoroacetato de 4-c¡clohexil-2-[5-(metMsulfoml)-3,4'-b¡pmdm-2'-M]-1H-¡m¡dazol-5-amma

Paso 1. 2 '-(4-ddohexil-5-nitro-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipirídina

Se agitó una solución de sal de trifluoroacetato de 2'-(5-ciclohexil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina (0,040 g, 0,10 mmol, del Ejemplo 106) en HNO3 (0,09 ml) y H2SO4 (0,2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se añadió en NaHCO3 saturado y se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se utilizó sin purificación adicional en el Paso 2. LCMS (M+H)+: 428.1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 4-ddohexil-2-[5-(metilsufonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-5-amina

Se trató 2'-(4-ciclohexil-5-nitro-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina (0,014 g, 0,033 mmol, del Paso 1) en EtOH (6 ml) y H2O (2 ml) con hierro (0,013 g, 0,23 mmol) y HCl concentrado (0,019 ml, 0,23 mmol) y se calentó a 70° C durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y DMF y se filtró y purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 2 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.31 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 9.24 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.76 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 -8.39 (m, 1H), 7.92 (dd,J= 5.1, 1.7 Hz, 1H), 2.91 -2.78 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.74- 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.24 (m, 3H); LCMS (M+H)+: 398.1.

Ejemplo 121. Sal de trifluoroacetato de 2'-[4-(difluorometM)-5-met¡MH-¡m¡dazol-2-M]-5-(metMsulfoml)-3,4'-bipiridina

Se introdujo monóxido de carbono en una mezcla desgasificada de 2'-(4-yodo-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina (0,22 g, 0,38 mmol, Pico 1 del Ejemplo 243, Paso 3), Na2CO3(82 mg, 0,77 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (31 mg, 0,038 mmol, Aldrich) y trietilsilano (180 pl, 1,2 mmol, Aldrich) en DMF (5,5 ml) burbujeando a través de la subsuperficie de la mezcla de la reacción durante 3 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 65° C durante 2,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto de aldehido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 0,14 g, 77%. LCMS (M+H)+: 473.1.

A una solución del aldehido (10 mg, 0,021 mmol) en DCM (0,50 ml) se le añadió gota a gota Deoxofluor® (7,8 pl, 0,042 mmol), seguido de etanol (0,25 pl, 0,0042 mmol, como una solución de 0,25 pl de EtOH en 0,10 ml de DCM). La mezcla se agitó durante la noche y luego se calentó a 35° C durante 30 minutos. Se añadió más Deoxofluor® (3,9 pl, 0,021 mmol) y la reacción se calentó a 40° C durante 30 minutos. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se añadió TFA (0,50 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1,5 horas. El TFA se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 8,6-26,6% en agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1% durante 12 minutos). Rendimiento: 2,1 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 365.1.

Ejemplo 122. [5-metN-2-(5-morfolm-4-N-3,4'-bipmdm-2'-M)-1H-imidazol-4-N]metanol

Paso 1. 2'-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipirídina

A 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (0,75 g, 2,8 mmol, preparado como en el Ejemplo 97, Paso 1) en MeOH (11 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,05 ml, 0,24 mmol) y la solución se agitó durante la noche. Se añadieron gota a gota 1,1-dietoxipropan-2-amina (0,41 g, 2,8 mmol, AstaTech) y ácido acético (0,32 ml). La reacción se calentó en un vial sellado sumergido en un baño de aceite a 100° C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl concentrado (0,60 ml, 7,2 mmol). Luego, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 85° C durante 5,5 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. Se añadió una solución de K2CO3 en agua para ajustar a pH 10. El producto precipitado se aisló por filtración. Rendimiento: 0,70 g, 70%. LCMS (M+H)+: 322.2.

Paso 2. 2'-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina

Se añadió W-yodosuccinimida (0,463 g, 2,06 mmol, Aldrich) a una solución de 2'-(5-metil-1H -imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (0,70 g, 2,0 mmol, del Paso 1) en DMF (6,2 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadieron agua (50 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (20 ml). El producto precipitado se aisló por filtración y se secó mediante eliminación azeotrópica repetida de agua por evaporación con acetonitrilo. Rendimiento: 0,86 g, 98%. LCMS (M+H)+: 448,0.

Paso 3. 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carbaldehído

Se introdujo monóxido de carbono a una mezcla desgasificada de 2'-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (0,50 g, 1,1 mmol, del Paso 2), Na2CO3 (0,24 g, 2,2 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (91 mg, 0,11 mmol, Aldrich) y trietilsilano (0,54 ml, 3,4 mmol, Aldrich) en DMF (12 ml) burbujeando el CO a través de la subsuperficie de la mezcla de la reacción durante 5 minutos. Luego, se selló el recipiente de reacción y se calentó a 65° C durante 2,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió agua (60 ml) y la mezcla acuosa se saturó con NaCl para proporcionar un precipitado que se aisló por filtración. Luego se extrajo la mezcla acuosa con tres porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Este material se combinó con el sólido aislado mediante la filtración inicial. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-5% en DCM. Rendimiento: 0,14 g, 36%. LCMS (M+H)+: 350.2.

Paso 4. [5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metanol

Se trató 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carbaldehído (10 mg, 0,029 mmol, del Paso 3) en EtOH (0,50 ml) se trató con NaBH4 (2,2 mg, 0,057 mmol). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 adicional (1,1 mg, 0,029 mmol). La reacción se inactivó mediante la adición de agua. El producto se purificó inicialmente mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con MeCN del 7,3% al 27,3% en agua que contenía TFA al 0,1% durante 5 minutos) y se recogió el segundo pico con masa M+H=352 (tiempo de retención: 6,6 min). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 2,1 mg, 21%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.85 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd,J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.44 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 352.2.

Ejemplo 123. 2-[5-metN-2-(5-morfolm-4-M-3,4'-bipmdm-2'-M)-1H-imidazol-4-N]etanol

Paso 1. 2 '-{4-[(E)-2-metoxivinil]-5-metil- 1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4 '-bipiridina y 2 '-{4-[(Z)-2-metoxivinil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (mezcla de isómeros)

A cloruro de (metoximetil)(trifenil)fosfonio (0,22 g, 0,64 mmol, Aldrich) en THF (6,8 ml) a 0° C se le añadió K O B 1,0 M en THF (0,64 ml, 0,64 mmol, Aldrich). Después de agitar durante 30 minutos a 0° C, se añadió una lechada de 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carbaldehído (50 mg, 0,14 mmol, del Ejemplo 122, Paso 3) en THF (3,4 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 1,5 horas, luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se eliminó al vacío la mayor parte del THF y la mezcla se diluyó con MeCN y MeOH y se filtró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 33 mg, 61%. LCMS (M+H)+: 378.2.

Paso 2. [5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]acetaldehído

Se trató una mezcla de 2'-{4-[(£)-2-metoxivinil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina y 2'-{4-[(Z)-2-metoxivinil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4'bipiridina (33 mg, 0,087 mmol, del Paso 1 ) en MeCN (1,9 ml) con Nal (26 mg, 0,17 mmol) y TMSCl (22 pl, 0,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que se añadieron Nal adicional (13 mg, 0,087 mmol) y TMSCl (11 pl, 0,087 mmol). Después de agitarse durante 1,5 horas más, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (0,20 ml). La mezcla se diluyó con MeCN/MeOH (1:1, 20 ml). La mezcla se filtró y el solvente se eliminó del filtrado al vacío. El producto se utilizó sin purificación adicional en el Paso 3.

Paso 3. 2 - [5-Metil-2- (5-morfolin-4-il-3,4'-bipirídin-2'-il) -1H-imidazol-4-il] etanol

Se trató [5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]acetaldehído (9,0 mg, 0,025 mmol) en EtOH (0,50 ml)con NaBH4 (2,2 mg, 0,057 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido amónico al 0,15%). Rendimiento: 2,7 mg, 30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.62 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.34 -8.31 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.78 (t,J= 6.9 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 2.82 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 366.2.

Ejemplo 124. 1-[5-metN-2-(5-morfolm-4-M-3,4'-bipmdm-2'-M)-1H-imidazol-4-N]etanol (mezcla racémica)

Se trató 5-met¡l-2-(5-morfol¡n-4-¡l-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbaldehído (10 mg, 0,029 mmol) en THF (0,50 ml) a 0° C con bromuro de metil magnesio 1,0 M en THF (57 pl, 0,057 mmol, Aldr¡ch). Después de ag¡tar durante 20 m¡nutos a 0° C, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con 0,10 ml de HCl 1,0 N. La mezcla se d¡luyó con MeOH/MeCN, se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua:aceton¡tr¡lo tamponado a pH 10 con h¡dróx¡do de amon¡o al 0,15%). Rend¡m¡ento: 7,2 mg, 69%. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO, tautómeros) 6 12.44 (s, 0.7H), 12.22 (s, 0.3H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 2H), 8.20 (s, 0.3H), 8.16 (s, 0.7H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 4.96 (br m, 0.3H), 4.86 (br m, 0.3H), 4.75 (br m, 0.7H), 4.69 (br m, 0.7H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 3H); LCMS (M+H)+: 366.2.

Ejemplo 125. 5-metN-2-(5-morfolm-4-M-3,4'-b¡pmdm-2'-M)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo

Se desgas¡f¡có 2'-(4-yodo-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-morfol¡n-4-¡l-3,4'b¡p¡r¡d¡na (0,98 g, 2,2 mmol, del Ejemplo 122, Paso 2) en MeOH (24 ml) que contenía tr¡et¡lam¡na (0,76 ml, 5,5 mmol) burbujeando n¡trógeno a través de la soluc¡ón, y se añad¡ó [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) (0,16 g, 0,22 mmol, Aldr¡ch). Luego, la lechada se saturó con monóx¡do de carbono burbujeando el gas de CO a través de la subsuperf¡c¡e de la mezcla de la reacc¡ón durante 3 m¡nutos. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y se calentó a 60° C durante la noche. Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,49 ml, 3,5 mmol) y [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) ad¡c¡onales, complejo con d¡clorometano (1:1) (0,14 g, 0,18 mmol) y la lechada se saturó de nuevo con CO. El rec¡p¡ente de reacc¡ón sellado se calentó a aprox¡madamente 60-65°C durante 24 horas ad¡c¡onales. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (50 ml) a la mezcla de la reacc¡ón. La suspens¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos y el producto sól¡do se a¡sló por f¡ltrac¡ón. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con un grad¡ente de MeOH al 0-10% en DCM. Rend¡m¡ento teór¡co obten¡do. Poster¡ormente, se pur¡f¡có una porc¡ón med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con TFA al 0,1%). 1H n Mr (400 MHz, d6-DMSO) 68.77 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.61 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83 -3.74 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.47 -3.33 (m, 4H), 2.54 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 380.1.

Ejemplo 126. [2'-(5-femMH-¡midazol-2-M)-3,4'-b¡pmdm-5-¡l]carbamato de tere-butilo

Paso 1. (2'-dano-3,4'-bipirídin-5-il)carbamato de terc-butilo

Una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol, Synthonix), [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]carbamato de terc-butilo (1,7 g, 5,4 mmol, Small Molecules, Inc.), CsF (2 g, 20 mmol, Aldrich) y 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) (0,38 g, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) se calentó a 120° C durante 70 minutos. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc y agua. Las capas se agitaron y se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-80% en hexanos. Rendimiento: 1,1 g, 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.81 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.63 -8.59 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (dd,J= 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 297.2.

Paso 2. {2'-[amino(imino)metil]-3,4'-bipiridin-5-il}carbamato de terc-butilo

A una suspensión de (2'-ciano-3,4'-bipiridin-5-il)carbamato de terc-butilo (1,1 g, 3,7 mmol, del Paso 1) en MeOH (15 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso) en MeOH, 0,93 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego, se añadió cloruro de amonio (0,40 g, 7,4 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el sólido se trituró con una mezcla de agua y éter y se aisló por filtración. Luego, la fase acuosa del filtrado se extrajo con CHCh (3 veces) para lavar una pequeña impureza. El volumen de la mezcla acuosa se redujo mediante evaporación rotatoria y se añadió NaCl sólido para precipitar un producto sólido adicional, que se aisló por filtración. Rendimiento combinado: 1,0 g, rendimiento 86%. 1H<n>M<r>(400 MHz, d6-DMSO) 69.85 (s, 1H), 9.69 (br s, 2H), 9.48 (br s, 2H), 8.91 (d,J=5.1 Hz, 1H), 8.78 -8.72 (m, 1H), 8.72 -8.62 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 1.51 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 314.2.

Paso 3. [2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbamato de terc-butilo

A una mezcla de {2 '-[amino(imino)metil]-3,4'-bipiridin-5-il}carbamato de ferc-butilo (0,30 g, 0,96 mmol, del Paso 2) y 2-bromoacetofenona (0,28 g, 1,4 mmol, Aldrich) en EtOH (5,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,53 g, 3,8 mmol). La mezcla se selló y se calentó en un recipiente sellado a 80° C durante 1 hora. Se añadió 2-bromoacetofenona adicional (95 mg, 0,48 mmol) y se continuó calentando durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Ch, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-5% en CH2Ch. El producto así obtenido se purificó adicionalmente mediante trituración con Et 2 O. Rendimiento: 0,12 g, 29%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 l3.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.68 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.92 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 1.52 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 414.2.

Ejemplo 127. 2'-(5-femMH-imidazol-2-M)-3,4'-bipmdm-5-amma sal de trifluoroacetato

Se trató una solución de [2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,19 mmol, del Ejemplo 126) en CH2Ch (5 ml) con HCl 4,0 M en dioxano (0,97 ml, 3,9 mmol) durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla se neutralizó mediante la adición de NH4OH acuoso. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 56 mg. 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.84 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.14 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.88 (br m, 1H), 7.83 (dd,J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t,J= 7.4 Hz, 1H); LCMS(M+H)+: 314.1.

Los Ejemplos 128 a 129 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 126 y 127, y los datos se enumeran en la Tabla 10.

Tabla 10.

Ejemplo 130. Sal de trifluoroacetato de W-[2'-(5-feml-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡dm-5-¡l]etanosulfonam¡da

Se trató sal de trifluoroacetato de 2'-(5-fenil-1 W-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina (10 mg, 0,015 mmol, del Ejemplo 127) en CH2Ch (1,0 ml) conN ,N -diisopropiletilamina (16 pl, 0,092 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (2,9 pl, 0,030 mmol, Aldrich). Después de 70 minutos, se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo se trató con NH4OH acuoso (0,2 ml) en MeOH (1 ml) durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 610.34 (s, 1H), 8.87 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (br m, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 3.29 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t,J= 7.2 Hz, 3H); LCMS (M+H)+: 406.1.

Ejemplo 131. Sal de tr¡fluoroacetato de 2-metox¡-N-[2'-(1-5-feml-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡dm-5-¡l]acetam¡da

Se trató sal de trifluoroacetato de 2'-(5-fenil-1 W-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina (13 mg, 0,020 mmol, del Ejemplo 127) en CH2Ch (1,3 ml, 20. mmol) con W,A/-dMsoprop¡let¡lamina (34,5 pl, 0,198 mmol) y cloruro de metoxiacetilo (7,2 pl, 0,079 mmol, Aldrich) durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se reconstituyó en MeOH y se trató con NH4OH (0,10 ml) durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 6,3 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 10.29 (s, 1H), 9.01 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.85 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.67 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 7.93 (dd,J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 386.2.

Los Ejemplos 132 a 138 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 131 y los datos se enumeran en la Tabla 11.

Tabla 11.

(continuación)

Ejemplo 139. Sal de trifluoroacetato de W-etilW-[2'-(5-femMH-imidazol-2-M)-3,4'-bipmdm-5-N]urea

Se trató sal de trifluoroacetato de 2'-(5-fen¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-am¡na (15 mg, 0,023 mmol, del Ejemplo 127) en CH2Ch (1,0 ml) con tr¡et¡lam¡na (16 pl, 0,11 mmol) e ¡soc¡anato de et¡lo (3 pl, 0,04 mmol) durante la noche. Se añad¡ó ¡soc¡anato de et¡lo ad¡c¡onal (8 pl, 0,1 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 72 horas. El producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%). Rend¡m¡ento: 10 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.10 (s, 1H), 8.88 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (dd,J= 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6.59 (t,J= 5.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.10 (t,J= 7.2 Hz, 3H); LCMS (M+H)+: 385.1.

Ejemplo 140. Sal de trifluoroacetato de 2'-(5-feniMH- im idazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-ilcarbamato de etilo

Se trató sal de tr¡fluoroacetato de 2'-(5-fen¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-am¡na (10,6 mg, 0,016 mmol, del Ejemplo 127) en CH2Ch (1,0 ml) con p¡r¡d¡na (13 pl, 0,16 mmol) y cloroform¡ato de et¡lo (3 pl, 0,03 mmol). Después de 10 m¡nutos, los volát¡les se el¡m¡naron al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1,0 ml) y se trató con NH4OH (0,10 ml) durante 15 m¡nutos. Los volát¡les se el¡m¡naron de nuevo al vacío y el res¡duo se reconstruyó y el producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%). Rend¡m¡ento: 7,0 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 610.14 (s, 1H), 8.86 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.78 -8.72 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.45 -8.40 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 -7.92 (m, 2H), 7.92 -7.85 (m, 1H), 7.50 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 4.20 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t,J= 7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H)+: 386.1.

Ejemplo 141. Sal de trifluoroacetato de 2'-(5-femMH-imidazol-2-M)-W-(tetrahidro-2-H-piran-4-ilmetM)-3,4'-bipiridin-5-amina

Se combinaron sal de trifluoroacetato de 2'-(5-fenil-1 W-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina (15 mg, 0,023 mmol, del Ejemplo 127) y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (13 mg, 0,11 mmol, PharmaCore) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml) y se añadióN ,N -diisopropiletilamina (20 pl, 0,11 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadieron AcOH (0,50 ml) y Na(OAc)3BH (39 mg, 0,18 mmol). Después de 1 hora, el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 7,2 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 88.87 (d,J=5.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.48 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 3.97 -3.77 (m, 2H), 3.33 (t,J= 11.3 Hz, 2H), 3.21 -3.03 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (d,J= 12.9 Hz, 2H), 1.31 (ddt,J= 16.0, 12.5, 5.0 Hz, 2H); LCMS (M+H)+: 412.3.

Los Ejemplos 142 a 144 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 141 y los datos se enumeran en la Tabla 12.

Tabla 12.

(continuación)

Los Ejemplos 145-145C se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 141 y los datos se enumeran en la Tabla 13. El Ejemplo 145C se preparó con la modificación de que la imina se formó primero con calentamiento a 190-200° C antes de la reducción con cianoborohidruro de sodio.

Tabla 13.

continuación

Ejemplo 146. (S)-(2'-(4,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-M)-3,4'-b¡p¡r¡dm-5-M)(3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l)metanona

Paso 1. 2'-dano-3,4'-bipirídina-5-carboxilato de etilo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol, Synthonix), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (1,5 g, 5,4 mmol, Frontier Scientific), CsF (2 g, 20 mmol) y 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina-dicloropaladio (2:1) (0,38 g, 0,54 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) a 120°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc y H2O. Se filtró la mezcla bifásica. La capa orgánica se lavó con H2O, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100%/hexanos. Se evaporó el eluyente y se secó el sólido a 40°C durante la noche. Rendimiento: 0,9 g, 66%. LCMS (M+H)+: 254.1.

Paso 2. 2'-[amino(imino)metil]-3,4'-bipiridina-5-carboxilato de metilo

Se trató una solución de 2'-ciano-3,4'-bipiridin-5-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,6 mmol, del Paso 1) en THF (4 ml) y metanol (4 ml) con NaOMe en metanol (25 % en peso en MeOH, 0,030 ml, 0,13 mmol). Después de calentar a reflujo durante 2,5 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NH4Cl (0,125 g, 2,34 mmol). Después de agitar durante 4 días, el producto sólido se aisló por filtración. El producto se trituró con EtOAc y se aisló por filtración. El sólido se lavó con EtOAc y se secó al vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento: 0,18 g, 44%. LCMS (M+H)+: 257,0.

Paso 3. 2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-carboxilato de metilo

A una suspensión de 2'-[amino(imino)metil]-3,4'-bipiridin-5-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,78 mmol, del Paso 2) en DMF (3 ml) se le añadió K2CO3(0,16 g, 1,2 mmol), seguido de 3-bromo-2-butanona (0,088 ml, 1,2 mmol, Alfa Aesar). La mezcla de la reacción se agitó durante 4 días. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se aisló por filtración y se lavó tanto con agua como con EtOAc. El sólido se secó al vacío a 40° C durante 1,5 horas. El filtrado contenía algo de producto y la mezcla se lavó con agua, seguido de NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DCM (2 ml) y el producto sólido adicional se aisló por filtración. Rendimiento: 0,18 g, 75%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 12.44 (br s, 1H), 9.30 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 9.19 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.67 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.62 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 8.29 - 8.15 (m, 1H), 7.76 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 309.0.

Paso 4. Sal H C l del ácido 2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-carboxílico

A una suspensión de 2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxilato de metilo (0,18 g, 0,58 mmol, del Paso 3) en THF (6 ml) y MeOH (6 ml) se añadió NaOH 1,0 N (1,2 ml, 1,2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 horas. Luego se añadió HCl 1,0 N (1,0 ml, 1,0 mmol). Después de agitar durante 3 horas, el volumen de la solución se redujo a aproximadamente 3 ml mediante evaporación rotatoria. Se añadieron THF (1 ml) y MeOH (1 ml). El producto sólido se aisló por filtración y se secó al vacío a 40° C durante la noche. Rendimiento: 142 mg, 83%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 613.75 (br s, 1H), 9.30 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 9.18 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.75 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.65 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (dd,J= 5.0, 1.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H); LCMS (M+H)+: 295.1.

Paso 5. Sal de trifluoroacetato de (3S)-1-{[2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil)pirrolidin-3-ol

A una suspensión de ácido 2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxílico (7,0 mg, 0,024 mmol, del Paso 4) y HATU (0,014 g, 0,036 mmol) en DMF (1 ml, 10 mmol) se le añadióN ,N -diisopropiletilamina (0,015 ml, 0,086 mmol). Después de 1 hora, se añadió (3S)-pirrolidin-3-ol (13,0 mg, 0,149 mmol). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 5,6 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 69.11 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.91 - 8.85 (m, 2H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.95 (dd,J = 5.1,1.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 0.5H, rotámeros), 4.48 -4.43 (m, 0.5H, rotámeros), 3.95 - 3.34 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.24 - 1.89 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 364.2.

Los Ejemplos 147 a 212B se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 146 y los datos se enumeran en la Tabla 14.

Tabla 14.

continuación

0 (br

continuación

(continuación)

continuación

(continuación)

Ejemplo de referencia 214. Sal de trifluoroacetato de 2'-(4,5-d¡met¡MH-¡m¡dazol-2-¡l)-1-(fen¡lsulfon¡l)-1,2,5,6-tetrahidro-3,4'-bipiridina

A 2'-(4,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1,2,5,6-tetrah¡dro-3,4'-b¡p¡r¡d¡na (0,015 g, 0,059 mmol, del Paso 3) en DCM (0,3 ml) se le añad¡ó Et3N (0,025 ml, 0,18 mmol), segu¡do de cloruro de bencenosulfon¡lo (0,007 ml, 0,05 mmol). Después de ag¡tar durante la noche, la mezcla de la reacc¡ón se diluyó con MeOH y agua. El producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%). Rend¡m¡ento: 8 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.69 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.18 -3.92 (m, 2H), 3.34 -3.31 (m, 2H), 2.51 -2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 6H); LCMS (M+H)+: 395.1.

Ejemplo de referenc¡a 215. Sal de tr¡fluoroacetato de 2-(4,5-d¡met¡l-fH-¡m¡dazol-2-¡l)-4-[1-(fen¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡na, mezcla racém¡ca preparada

Se desgas¡f¡có una mezcla de sal de tnfluoroacetato de 2'-(4,5-d¡met¡l-7H-¡m¡dazol-2-¡l)-1-(fen¡lsulfon¡l)-1,2,5,6-tetrah¡dro-3,4'-b¡p¡r¡d¡na (0,049 g, 0,079 mmol, del Paso 4), Na2CO3 (0,025 g, 0,24 mmol), y palad¡o (10% sobre carbono, 0,025 g, 0,024 mmol) en MeOH (10 ml) y se ag¡tó bajo 40 ps¡ H2 durante 2 horas. La mezcla de la reacc¡ón se f¡ltró y el MeOH se el¡m¡nó al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 2 con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%). Rend¡m¡ento: 4 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.67 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48 (dd,J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (qd,J= 12.0, 3.6 Hz, 1H); LCMS (M+H)+: 397.2.

Los Ejemplos 217 y 219 a 230 se sintetizaron mediante los métodos de los Ejemplos 213-215 y los datos se enumeran en la Tabla 15. Los Ejemplos 217, 219, 222 y 226 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 214, usando cloruros de acilo en lugar de cloruros de sulfonilo, como se describe en el Esquema 15. Los Ejemplos 223-225 y 228-230 se prepararon mediante aminaciones reductoras como se describe en el Esquema 15.

Tabla 15.

continuación

(continuación)

*Ejemplos de referencia

Ejemplo 231. (3R)-1-[2'-(4,5-DimetiMH-imidazol-2-M)-3,4'-bipindm-5-N]pirroNdm-3-ol

Paso 1. 4-Brom o-2-(4,5-dim etil-1H-im idazol-2-il)pirídina

Se trató 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol, Synthonix) en MeOH (10 ml) con metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,095 ml, 0,47 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de amonio (0,37 g, 6,9 mmol) y la reacción se agitó durante 4 días. Luego, se eliminó el solvente al vacío. Se añadieron agua (4 ml) y EtOAc (6 ml), la mezcla se saturó con NaCl sólido y la mezcla se agitó durante la noche. El producto sólido se aisló por filtración y se secó a 40°C al vacío durante la noche. El producto se utilizó a continuación sin purificación adicional.

A 4-bromopiridin-2-carboximidamida (0,50 g, 2,5 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,52 g, 3,7 mmol) y 3-bromo-2-butanona (0,24 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó durante 4 días. La mezcla de la reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y una solución saturada de NaCl. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (MTBE, 2 ml) y el producto sólido se aisló por filtración y se secó al vacío a 40° C durante 3 horas. Rendimiento: 372 mg, 59%. LCMS (M+H)+: 252.0/254.0.

Paso 2. 4-brom o-2-(4,5-dim etil-1-{[2-(trim etilsilil)etoxi]m etil}-1H-im idazol-2-il)piridina

A una solución de 4-bromo-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridina (0,31 g, 1,2 mmol, del Paso 1) en DMF (3 ml) se añadió Cs2CO3 (0,60 g, 1,8 mmol) y cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (0,33 ml, 1,8 mmol, Aldrich). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche. Luego se añadió agua. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 0,35 g, 76%.LCMS (M+H)+:382.1/384.1.

Paso 3. 5-Clom -2'-(4,5-dim etil-1-{[2-(tnm etilsilil)etoxi]m etil}-1H-im idazol-2-il)-3,4'-bipirídina

Se calentó una mezcla desgasificada de ácido (5-cloropiridin-3-il)borónico (0,15 g, 0,96 mmol, Aldrich), CsF (0,42 g, 2,7 mmol), 4-bromo-2-(4,5-dimetil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 W-imidazol-2-ii)piridina (0,35 g, 0,92 mmol, del Paso 2) y 4-(di-terc-butilfosfino)-W,A/-dimetilanilina-dicloropaladio (2:1) (65 mg, 0,092 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (4 ml) y H2O (1 ml) a 90° C durante 2,5 horas. Tras enfriarse, se filtró la mezcla de la reacción. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicionales en reacciones de acoplamiento como en el Paso 4. LCMS (M+H)+: 415.1.

Paso 4. (3R)-1-[2'-(4,5-dim etil-1H -im idazol-2-il)-3,4'-bipirídin-5-il]pirm lidin-3-ol

Se calentó una mezcla desgasificada de 5-cloro-2'-(4,5-dimetil-1-{[2-(tnmetilsil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina (0,020 g, 0,048 mmol, del Paso 3), (3R)-pirrolidin-3-ol (12,0 pl, 0,144 mmol, Aldrich), Cs2CO3 (47 mg, 0,14 mmol) y tBuBrettPhos Pd G3 (4,1 mg, 0,0048 mmol, Aldrich) en tolueno (0,3 ml) y 1,4-dioxano (30 pl) a 100°C durante la noche. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y EtOAc y se filtró. La capa orgánica del filtrado se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%) Se agitó (3R)-1-[2'-(4,5-dimetil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]pirrolidin-3-ol (3,2 mg, 0,0069 mmol) en TFA (2,0 ml) durante 5 horas. El TFA se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se reconstituyó en DCM y MeOH y se eliminó de nuevo mediante evaporación rotatoria. El residuo se reconstituyó en una mezcla de THF, MeOH y DMF para purificación por HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 1,2 mg, 52%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.61 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (td,J= 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.35 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (M+H)+: 336.1.

Los Ejemplos 232 a 234 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 231 y los datos se enumeran en la Tabla 16.

Tabla 16.

continuación

Ejemplo 235. 3-[2'-(4,5-dimetiMH-imidazol-2-M)-3,4'-bipindm-5-M]-2,5-dihidro-1H-pirroM-carboxNato deterc-butilo

Paso 1. 5-doro-3,4'-bipirídina-2'-carbonitrílo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (0,99 g, 5,4 mmol, Synthonix), ácido (5-cloropiridin-3-il)borónico (0,847 g, 5,38 mmol, Aldrich), CsF (2,4 g, 16 mmol) y 4-(di-terc-butilfosfino)-A/,W-dimetilanilinadicloropaladio (2:1) (0,38 g, 0,54 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) a 90-105° C durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción se filtró y el volumen se redujo mediante evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con MTBE (5 ml). El producto sólido se aisló por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 0,95 g, 82%. LCMS (M+H)+: 216.0/218.0.

Paso 2. 3-(2'-ciano-3,4'-bipirídin-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

Se calentó a reflujo una mezcla desgasificada de 5-cloro-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-carbon¡tr¡lo (0,65 g, 3,0 mmol, del Paso 1), 3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,83 g, 3,1 mmol, Synthon¡x), K3PO4 (1,9 g, 9,2 mmol) y cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (0,21 g, 0,31 mmol, Aldr¡ch) en 1,4-d¡oxano (7 ml) y agua (2 ml) a 120°C durante 2 horas. Tras enfr¡arse, la mezcla de la reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se repart¡ó entre agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rend¡m¡ento: 0,39 g, 45%. LCMS (M+H)+: 349.1.

Paso 3. 3-{2'-[am ino(im ino)m etil)-3,4'-bipirídin-5-il}-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

Se trató una mezcla de 3-(2'-c¡ano-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l)-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,45 g, 1,3 mmol, del Paso 2) en MeOH (6 ml) y THF (3 ml) con metóx¡do de sod¡o (25% en peso, 24 pl, 0,11 mmol, Aldr¡ch). Después de 24 horas, se añad¡ó NH4Cl (95,0 mg, 1,78 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y el prec¡p¡tado formado se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se lavó con THF y MeOH. El producto se secó al vacío a 50° C durante 2 horas. Rend¡m¡ento: 0,33 g, 70%. LCMS (M+H)+: 366.1.

Paso 4. 3-[2'-(4,5-dim etil-1H-im idazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]-2,5-dihidro-1H -pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

Se trató una suspens¡ón de 3-{2'-[am¡no(¡m¡no)met¡l]-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l}-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,33 g, 0,90 mmol, del Paso 3) en DMF (4 ml) con 3-bromo-2-butanona (0,10 ml, 1,4 mmol) y K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante tres noches. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (13 ml) y agua (13 ml) y se formó un prec¡p¡tado, que se a¡sló por f¡ltrac¡ón y luego se secó al vacío a 40° C durante la noche. Rend¡m¡ento: 0,26 g, 69%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, rotamers) 612.39 (s, 1H), 8.95 - 8.89 (m, 1H), 8.84 -8.78 (m, 1H), 8.64 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.30 -8.26 (m, 1H), 8.24 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 -7.67 (m, 1H), 6.78 -6.68 (m, 1H), 4.64 -4.45 (m, 2H), 4.35 -4.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (s, 4H), 1.46 (s, 5H); LCMS (M+H)+: 418.2.

Ejemplo 236. 5-(2,5-dihidro-íH-pirrol-3-M)-2'-(4,5-dimetN-íH-imidazol-2-M)-3,4'-bipindma

Se agitó 3-[2'-(4,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l]-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,10 g, 0,24 mmol, del Ejemplo 235) en TFA (2,0 ml) durante 1 hora y 45 m¡nutos. El TFA se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se volv¡ó a d¡solver en MeOH y se evaporó en un rotavapor para el¡m¡nar el TFA. Se añad¡eron aceton¡tr¡lo (1 ml) y NaOH 1,0 N (1,5 ml, 1,5 mmol). Después de ag¡tar la mezcla durante 2 horas, el polvo f¡no que se formó se a¡sló por f¡ltrac¡ón, se lavó con MeCN y agua. El sól¡do se secó a 50° C al vacío durante 1 hora. Rend¡m¡ento: 59 mg, 77%.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 812.41 (br s, 1H), 8.90 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.24 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.70 (dd,J= 5.2, 1.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.42 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 2.14 (br, 9H); LCMS (M+H)+: 318.1.

Ejemplo 237. 2'-(4,5-dimetiMH-imidazol-2-M)-5-[1-(metMsulfoml)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-M]-3,4'-bipmdma

A una suspens¡ón de 5- (2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-3-¡l) -2'-(4,5-d¡met¡l-1H -¡m¡dazol-2-¡l) -3,4'-b¡p¡r¡d¡na (Se añad¡óN, N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (15 pL, 0,088 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (MsCl, 2,6 pL, 0,033 mmol) a 7,0 mg, 0,022 mmol, del Ejemplo 235) en DMF (1 ml). Después de ag¡tar durante la noche, se añad¡ó MsCl ad¡c¡onal en cant¡dad suf¡c¡ente para que la reacc¡ón se completara según lo determ¡nado por LCMS. El producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 10 con h¡dróx¡do de amon¡o al 0,15%). Rend¡m¡ento: 3,8 mg, 43%. 1 H RMN (400 MHz, d 6 -DMSO) 812,41 (s, 1H), 8,95 (d,J =1,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (d,J= 5,0 Hz, 1 H), 8,31-8,28 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,79-7,61 (m, 1 H), 6,79-6,67 (m, 1H), 4,80-4,56 (m, 2H), 4,49-4,20 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS (M H) : 396,1.

Los Ejemplos 238 a 239 se s¡ntet¡zaron de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 237, usando cloruro de acet¡lo y cloroform¡ato de met¡lo, respect¡vamente, en lugar de cloruro de metanosulfon¡lo. Los datos se enumeran en la Tabla 17.

Tabla 17.

Ejemplo 240. mezcla racémica preparada de 2'-(4,5-d¡met¡MH-¡m¡dazol-2-M)-5-[1-(metMsulfoml)pirrol¡dm-3-M]-3,4'-bipiridina

A una solución de 2'-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-5-[1-(metilsulfonil)-2,5-dihidro-1 W-pirrol-3-il]-3,4'-bipiridina (5,5 mg, 0,014 mmol, preparada como en el Ejemplo 237) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se añadió paladio (10% sobre carbono, 4,1 mg, 0,0038 mmol). La mezcla se desgasificó y se agitó bajo 1 atm de H2 durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con acetonitrilo al 14,6-32,6% en agua que contenía hidróxido de amonio al 0,15% durante 12 minutos). Rendimiento: 2,9 mg, 53%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 612.40 (s, 1H), 8.91 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 -8.16 (m, 2H), 7.69 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 3.82 (dd,J= 9.4, 7.7 Hz, 1H), 3.63 -3.49 (m, 2H), 3.40 (td,J= 9.9, 6.9 Hz, 1H), 3.36 -3.29 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.44 -2.30 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 398.1.

Ejemplo 241. 5-met¡l-2-[5-(metMsulfoml)-3,4'-b¡pmdm-2'-M]-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de et¡lo

Paso 1. 5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxilato de metilo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol, Combi-Blocks), 3-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,2 g, 7,6 mmol, Aldrich), CsF (3 g, 20 mmol) y4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dim etilanilina-dicloropaladio(2:1) (0,49 g, 0,69 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (20 ml) y H2O (5 ml) a 105° C durante 1,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de agua se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 1,84 g, 77%.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.41 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 9.18 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.78 -8.75 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 293.0.

Paso 2. 5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxilato de litio

Se trató una solución de 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxilato de etilo (1,84 g, 6,3 mmol, del Paso 1) en THF (50 ml) y H2O (12 ml) con LiOH-H2O (1,1 g, 26 mmol) durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró para producir un sólido blanco, 1,7 g (95%). m1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.34 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 9.14 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.71 -8.65 (m, 1H), 8.61 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 -7.85 (m, 1H), 3.44 (s, 3H); LCMS calculado para C12H11N2O4S (M+H)+: m/z = 279.0; encontrado 279.1.

Paso 3. 5-m etil-2-[5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-im idazol-4-carboxilato de etilo

Se trató 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxilato de litio (0,22 g, 0,76 mmol, del Paso 2) en DMF (5,4 ml) con HATU (0,32 g, 0,84 mmol) durante 35 minutos, en cuyo momento se añadió una solución de clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo (0,14 g, 0,80 mmol, AstaTech) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) en DMF (1,1 ml, 14 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadió HATU adicional (0,29 g, 0,76 mmol). Quince minutos después, se añadieron clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo (0,16 g, 0,91 mmol) yN ,N -diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,91 mmol) adicionales en DMF (2,0 ml). Después de un tiempo de reacción de 5 minutos, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución de NaHCO3 saturado, agua y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-90% en hexanos para proporcionar 89 mg de producto. LCMS (M+H)+: 406,1.

Luego, el producto se disolvió en ácido acético (1,0 ml). Se añadió acetato de amonio (85 mg, 1,1 mmol) y la reacción se calentó a aproximadamente 120-130°C en un vial sellado durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se eliminó el AcOH al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 19 mg, 6,5%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 613.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 4.27 (q,J= 7.7, 6.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t,J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (M+H)+: 387.1.

Ejemplo 242. Sal de trifluoroacetato de ácido 5-metil-2-[5-(metilsulfoml)-3,4'-bipmdm-2'-M]-1H-imidazol-4-carboxílico

Se trató 5-metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (16 mg, 0,041 mmol, del Ejemplo 241) con LOH-H2O (7,0 mg, 0,16 mmol) en t Hf (2 ml) y H2O (0,2 ml) durante 35 minutos. Se añadió NaOH 1,0 M ac. (0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. Se añadió KOH 1,0 M ac. (0,20 ml, 0,20 mmol) y la mezcla se calentó a 60° C durante 24 horas y luego a 70° C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió TFA y el solvente se eliminó al vacío. El producto se disolvió en CH3CN y MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 13 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 9.43 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.77 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 359.1.

Ejemplo 243. W-ciclopentil-5-metil-2-[5-(metMsulfoml)-3,4'-bipindm-2'-M]-1H-imidazol-4-carboxamida

Paso 1. 2'-(5-m etil-1H-im idazol-2-il)-5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipirídina

A 5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2'-carbonitrilo (1,15 g, 4,44 mmol, del Ejemplo 106, Paso 1) en MeOH (17 ml) se le añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,08 ml, 0,35 mmol, Aldrich) y la mezcla de la reacción se calentó a 45° C durante 3 horas. Se añadió más metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,48 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se calentó durante 30 minutos. Se añadieron gota a gota 1,1-dietoxipropan-2-amina (0,65 g, 4,4 mmol, AstaTech) y AcOH (0,76 ml). La reacción se calentó en un vial sellado sumergido en un baño de aceite a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 6,0 N (3,6 ml, 21 mmol) y luego el vial de reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 75° C durante una hora y 85° C durante tres horas. Luego, se eliminó el solvente mediante evaporación rotatoria. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 para ajustar a pH 10. El sólido aislado se trituró con agua, se filtró y se secó al aire para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 1,12 g, 80%. LCMS (M+H)+: 315.1.

Paso 2. 2 '-(4-yodo-5-m etil-1H-im idazol-2-il)-5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipirídina

Se añadió W-yodosuccinimida (0,800 g, 3,55 mmol) a una solución de 2'-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina (1,12 g, 3,38 mmol, del Paso 1) en DMF (11 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua (60 ml), seguida de una solución de NaHCO3 saturado (30 ml). El producto sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Rendimiento: 1,27 g 85%. LCMS (M+H)+: 441,0.

P aso 3. 2'-(4-yodo-5-m etil-1-{[2-(trim etilsilil)etoxi]m etil}-1H-im idazol-2-il)-5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipiridina (P ico l) y 2 '-(5-Yodo-4-m etil-1-{[2-(trim etilsilil)etoxi]m etil}-1H-im idazol-2-il)-5-(m etilsul¡onil)-3,4’-bipiridina (pico 2) (isómeros separados)

Se combinaron 2'-(4-yodo-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡na (1,27 g, 2,88 mmol, del Paso 2) y NaH (60% en aceite mineral, 0,23 g, 5,8 mmol, Aldrich) bajo nitrógeno y el matraz se sumergió en un baño de acetona con hielo seco. Se introdujo DMF (28 ml) y se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadió cloruro de [p-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡lo (0,76 ml, 4,3 mmol, Aldrich). Se dejó que la reacción continuase a 0° C durante 20 minutos. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, seguido de NaHCO3 saturado, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-80% en hexanos y el primer isómero en eluir (pico 1) fue el producto principal y el segundo isómero en eluir (pico 2) fue el producto secundario. El producto principal (pico 1), 2'-(4-yodo-5-metil-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)3,4'-b¡p¡r¡d¡na) se usó en el Paso 4. Rendimiento (pico 1): 0,70 g, 43%. Rendimiento (pico 2): 0,47 g, 29%. Pico 1 LCMS (M+H)+: 571.1. Pico 2 LCMS (M+H)+: 571.1.

Paso 4. N-ddopentil-5-m etil-2-[5-(m etilsulfonil)-3,4'-bipirídin-2'-il]-1H-im idazol-4-carboxam ida

A una mezcla desgasificada de 2'-(4-yodo-5-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-(metilsulfon¡l)-3,4'-b¡pir¡d¡na (0,36 g, 0,63 mmol, pico 1 del paso 3) en MeOH (5 ml) y trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) se le añadió [1,1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N), complejo con diclorometano (1:1)] (52 mg, 0,063 mmol, Aldrich) y la solución se saturó con CO burbujeando el gas a través de la subsuperficie de reacción durante 3 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 60° C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y el producto precipitado se aisló por filtración y se secó al aire. El producto intermedio de éster metílico se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos. Rendimiento: 0,30 g, 94%. LCMS (M+H)+: 503.1.

El éster se hidrolizó al producto intermedio de ácido tratando una solución del éster en THF (10 ml) y MeOH (1 ml) con NaOH 2N (2,8 ml, 5,7 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche con calentamiento suave (33° C). Después de enfriarse, el pH de la mezcla de la reacción se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCl 1,0 N. La mezcla acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el ácido carboxílico bruto. Rendimiento: 0,26 g, 89%. LCMS (M+H)+: 489.1.

A una porción del ácido carboxílico (15 mg, 0.031 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadióN ,N -diisopropiletilamina (16 pl, 0,092 mmol), HATU (15 mg, 0.040 mmol) y ciclopentilamina (6,0 ul, 0,061 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió ácido trifluoroacético (0,50 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 35° C durante 1 hora. Luego, se eliminaron el solvente y el TFA al vacío y el residuo se reconstituyó en MeCN y MeOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 14 mg, 71%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 69.41 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 9.20 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.81 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.76 (t,J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (dd,J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 4.21 (h,J= 6.8, 6.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.97 -1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.37 (m, 4H). LCMS(M+H)+: 426.1.

Los Ejemplos 244 a 256 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 243 y los datos se enumeran en la Tabla 18.

Tabla 18.

(continuación)

continuación

Ejemplo 257. Sal de trifluoroacetato del ácido 5-metil-2-(5-morfolm-4-M-3,4'-bipmdm-2'il-)-1H-imidazol-4-carboxílico

Paso 1. 2'-(5-m etil-1H-im idazol-2-il)-5-m orfolin-4-il-3,4'-bipirídina

Se trató 5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-carbonitrilo (0,75 g, 2,8 mmol, del Ejemplo 97, Paso 1) en MeOH (11 ml) con metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, cálculo de comprobación, 0,05 ml, 0,3 mmol) durante la noche. Se añadieron 1,1-dietoxipropan-2-amina (0,41 g, 2,8 mmol) y AcOH (0,32 ml) y la mezcla de la reacción se calentó en un vial sellado en un baño de aceite mantenido a 100° C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió y se añadió HCl concentrado (0,60 ml, 7,2 mmol) y la mezcla se calentó en el vial sellado en un baño de aceite mantenido a 85°C durante 5,5 horas. Luego, se eliminó el solvente mediante evaporación rotatoria. Se añadió una solución de K2CO3 para ajustar a pH 10 y se aisló el producto sólido por filtración. Rendimiento: 0,70 g, 70%. LCMS (M+H)+: 322.2.

Paso 2. 2'-(4-yodo-5-m etil-1H-im idazol-2-il)-5-m orfolin-4-il-3,4'-bipirídina

Seañadió W-yodosuccinimida (0,463 g, 2,06 mmol, Aldrich) a una solución de 2'-(5-metil-1H -imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (0,70 g, 2,0 mmol, del Paso 1) en DMF (6,2 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadieron agua (50 ml) y solución de NaHCO3 saturada (20 ml). El producto sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó mediante eliminación azeotrópica de agua con acetonitrilo al vacío. Rendimiento: 0,86 g, 98%. LCMS (M+H)+: 448.0.

Paso 3. 5-m etil-2-(5-m orfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-im idazol-4-carboxilato de metilo

Se desgasificó una mezcla de 2'-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (1,0 g, 2,2 mmol, preparada como en el Paso 2), MeOH (25 ml) y trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol) con una corriente de nitrógeno y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (180 mg, 0,22 mmol). La lechada se saturó con CO burbujeando el gas a través de la subsuperficie de reacción durante 3 minutos. El recipiente se selló y se calentó a 60° C durante la noche. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se agitó durante 15 minutos. El producto sólido se aisló por filtración. Rendimiento: 0,85 g, 99%. LCMS (M+H)+: 380.2.

Paso 4. S al de trifluoroacetato del ácido 5-m etil-2- (5-m orfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il) -1H-im idazol-4-carboxílico

Se trató 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,85 g, 2,2 mmol, del Paso 3) en THF (17 ml) y agua (4,2 ml) con hidróxido de litio hidratado (0,38 g, 9,0 mmol). Posteriormente se añadieron NaOH 2,0 N (11 ml, 22 mmol) y MeOH (2,0 ml) y la mezcla se calentó en un vial sellado a 60°C durante la noche. Luego, se evaporaron los solventes orgánicos. La mezcla acuosa básica se lavó una vez con DCM y se filtró. El filtrado acuoso se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl concentrado y luego la solución se saturó con NaCl. El producto sólido resultante se aisló por filtración y luego se mezcló con una mezcla de CH3CN (20 ml) y CHCh que contenía 20 % de 'PrOH (300 ml) y se filtró para eliminar las sales. El filtrado se concentró para dar el ácido deseado, que se usó sin purificación adicional en el Ejemplo 258. Se purificó una pequeña porción mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 8.80 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.60 (d,J=1.4 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.84 -3.73 (m, 4H), 3.46 -3.36 (m, 4H), 2.54 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 366.1.

Ejemplo 258. W-dclopentN-5-metN-2-(5-morfolm-4-N-3,4'-bipmdm-2'-M)-1H-imidazol-4-carboxamida

A ácido 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'il-)-1H-imidazol-4-carboxílico (15 mg, 0,033 mmol, del Ejemplo 257) en DMF (0,50 ml) se le añadióN ,N -diisopropiletilamina (17 pl, 0,098 mmol) y HATU (16 mg, 0,043 mmol), seguido de ciclopentanamina (6,5 pl, 0,066 mmol, Aldrich). Después de agitar durante 30 minutos, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%).1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.72 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 -8.30 (m, 2H), 7.78 -7.72 (m, 1H), 7.70 (dd,J= 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (p,J= 6.5 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 4H), 3.38 -3.35 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 4H); LCMS (M+H)+: 433.2.

Los Ejemplos 259 a 282 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 258 y los datos se enumeran en la Tabla 19.

Tabla 19.

(continuación)

continuación

(continuación)

Ejemplo 283. W-{[5-MetN-2-(5-morfolm-4-N-3,4'-bipmdm-2'-M)-íH-imidazol-4-N]metM}tetrahidro-2H-piran-4-amma

Paso 1. 5-m etil-2-(5-m orfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-im idazol-4-carbaldehído

Se disolvió 2'-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina (0,70 g, 1,6 mmol, preparada como en el Ejemplo 257, Paso 2) en DMF (17 ml) y Na2CO3 (0,33 g, 3,1 mmol), se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (110 mg, 0,16 mmol, Aldrich) y trietilsilano (0,75 ml, 4,7 mmol, Aldrich). La mezcla se desgasificó primero con una corriente de nitrógeno, y luego la solución se saturó con monóxido de carbono burbujeando CO gas a través de la subsuperficie de reacción durante 5 minutos. Luego, se selló el recipiente de reacción y se calentó a 60° C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM que contenía hidróxido de amonio al 1%. Rendimiento: 0,22 g, 40%.

LCMS (M+H)+: 350.2.

Paso 2. N-{[5-m etil-2-(5-m orfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-im idazol-4-il]m etil}tetrahidro-2H-pirano-4-am ina

A una mezcla de 5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carbaldehído (10 mg, 0,029 mmol, del Paso 1) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (4,4 pl, 0,043 mmol, Combi-Blocks) en 1,2-dicloroetano (0,20 ml) se añadió una gota de ácido acético y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (12 mg, 0,057 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de agua y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con acetonitrilo al 21,6-39,6% en agua que contenía hidróxido amónico al 0,15% durante 12 minutos). Rendimiento: 3,6 mg, 29%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, tautómeros) 68.63 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 3.88 -3.75 (m, 6H), 3.70 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 3H), 2.23 (br s, 1.5H), 2.17 (br s, 1.5H), 1.86 -1.67 (m, 2H), 1.35 -1.18 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 435.3.

Los Ejemplos 284 a 292 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 283 y los datos se enumeran en la Tabla 20.

Tabla 20.

(continuación)

Ejemplo 293. 2'-(4,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-M)-3,4'-b¡pmdm-5-¡l]metanol

Paso 1. 4-brom o-2-(4,5-dim etil-1H-im idazol-2-il)pirídina

Se trató 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (1,37 g, 7,51 mmol) (Synthonix) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75, Paso 1, usando 3,3-dimetoxibutan-2-amina (preparada como en J. Med. Chem. 2005, 48 (14), 4618-4627). Cuando se completó, la reacción se evaporó hasta la sequedad. Se añadió NaOH 1,0 N y el producto sólido se aisló por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó mediante eliminación azeotrópica de agua mediante evaporación repetida en tolueno mediante evaporación rotatoria. Rendimiento: 1,32 g, 70%. lCm S (M+H)+: 251.9, 254.0.

A 4-bromo-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridina (1,32 g, 5,24 mmol, del Paso 1) en DMF (30 ml) a 0° C se le añadió NaH (60 % en aceite mineral, 0,42 g, 10 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (1,1 ml, 6,3 mmol, Aldrich). La reacción continuó durante 45 minutos. Luego se añadió agua y la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50% en hexanos. Rendimiento: 1,46 g, 76%. LCMS (M+H)+: 382.0

Paso 3. 2'-(4,5-dim etil-1-{[2-(trím etilsilil)etoxi]m etil}-1H-im idazol-2-il)-3,4'-bipirídin-5-carboxilato de etilo

A una mezcla desgasificada de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (0,72 g, 2,6 mmol) (Fronteir Scientific), 4-bromo-2-(4,5-dimetil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina (1,00 g, 2,62 mmol, del Paso 2), y CsF (1 g, 8 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (1 ml) se le añadió 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina-dicloropaladio (2:1) (0,18 g, 0,26 mmol, Aldrich), y la mezcla se calentó a 60° C durante 2 horas. Se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo adicional (0,35 g, 1,3 mmol) y se reanudó el calentamiento durante 4 horas a 60° C. Luego se añadió agua a la mezcla de la reacción y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50% en hexanos. Rendimiento: 0,92 g, 78%. LCMS (M+H)+: 453,2.

Paso 4. (2 '- (4,5-D im etil-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -im id azo l-2-il) -3,4'-bipiridin-5-il) metanol

A una solución a -75° C de 2'-(4,5-d¡met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-carboxilato de et¡lo (0,40 g, 0,88 mmol, del Paso 3) en tolueno (4 ml) se le añad¡ó h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o 1,0 M en tolueno (1,1 ml, 1,1 mmol). La reacc¡ón se calentó lentamente a 0° C durante 2 horas. La mezcla se volv¡ó a enfr¡ar a -75°C y se añad¡ó h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o 1,0 M ad¡c¡onal en tolueno (0,77 ml, 0,77 mmol). Después de calentar gradualmente a -55° C durante 30 m¡nutos, la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón sal¡na de Rochelle. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla de la reacc¡ón se dejó ag¡tar durante la noche y luego la mezcla se f¡ltró. La capa orgán¡ca del f¡ltrado se lavó con NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 50-100% que contenía 10% de 'PrOH en hexanos, segu¡do por un grad¡ente de 5-10% de MeOH en DCM que contenía 0,5-1% de NH4OH. Rend¡m¡ento: 0,083 g, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.74 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 -8.26 (m, 1H), 8.05 (t,J= 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd,J= 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.60 - 3.24 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.90 - 0.64 (m, 2H), -0.13 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 411.1.

Paso 5. 2-(4,5-D im etil-1H-im idazol-2-il) -3,4'-bipirídin-5-il] metanol

Se ag¡tó (2'-(4,5-d¡met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l)metanol del Paso 4 en una soluc¡ón de TFA durante 1 hora. Luego, se el¡m¡nó el solvente al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna C-18 eluyendo con un grad¡ente de agua: aceton¡tr¡lo tamponado a pH 10 con h¡dróx¡do amón¡co al 0,15%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 812.42 (br s, 1H), 8.92 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.68 (dd,J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.46 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 4.67 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 281.1.

Ejemplo de referencia 294. sal de trifluoroacetato de 4-(1-(4-dorobencN)-1H-pirazol-4-M)-2-(-14,5-dimetiMH-imidazol-2-il)piridina

Se trató 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (0,60 g, 3,1 mmol, Aldr¡ch) en DMF (16 ml) con 1-(bromometil)-4-clorobenceno (0,70 g, 3,4 mmol, Aldrich) y K 2 CO 3 (1,3 g, 9,3 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4, se filtró y se concentró. El producto bruto (0,90 g, 2,8 mmol) se combinó con 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (0,45 g, 2,4 mmol, Synthonix), CsF (1 g, 6 mmol) y 4-(di-terc-butilfosfino)-A/,W-dimetilanilina-dicloropaladio (2:1) (0,15 g, 0,22 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (6 ml, 70 mmol) y agua (1 ml, 70 mmol). La mezcla se desgasificó y se calentó a 100° C durante 10 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-70% en hexanos. Rendimiento: 0,38 g, 44%.

LCMS (M+H)+: 295.0.

Paso 2. 4-[1-(4-dorobencil)-1H-pirazol-4-il]pirídin-2-carboximidamida

Se trató una suspensión de 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carbonitrilo (0,38 g, 1,1 mmol, del Paso 1) en MeOH (12 ml) con metóxido de sodio (25% en peso en MeOH en MeOH, 0,089 ml, 0,39 mmol) y se calentó a 40° C durante 35 minutos. Se añadió cloruro de amonio (0,32 g, 6,0 mmol) y la temperatura se elevó a 65° C durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el producto se trituró con agua para dar un sólido blanquecino, que se aisló por filtración. El producto se purificó adicionalmente triturando con DCM/CH3CN. Rendimiento: 0,34 g, 90%. LCMS (M+H)+: 312.1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-dorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridina

Se trató 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboximidamida (100 mg, 0,289 mmol) en DMF (2,0 ml) con 3-bromo-2-butanona (24 pl, 0,32 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) a 80° C durante 1,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH3CN/MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 100 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 88.71 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (dd,J= 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 -7.42 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.31 (s, 6 H); LCMS(M+H)+: 364.1.

Ejemplo de referencia 295. (2-{4-[1-(4-clorobencN)-1H-pirazol-4-N]pindm-2-M}-5-metN-W-[(3S)tetrahidrofuran-3-il]-1 H-imidazol-4-carboxamida

Paso 1. 4-(1H-pirazol-4-il)piridina-2-carbonitnlo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (3,3 g, 18 mmol, Synthonix), ácido1H -pirazol-4-ilborónico (2,00 g, 17,9 mmol, Aldrich), CsF (8 g, 50 mmol) y 4-(di-terc-butilfosfino)-A/,W-dimetilanilina -dicloropaladio (2:1) (1,3 g, 1,8 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml) hasta 120° C durante 2 h 40 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de 0-10% de MeOH/DCM. Rendimiento: 1,16 g, 38%. LCMS (M+H)+: 171,0.

Paso 2. 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)pirídina-2-carbonitrílo

Se trató 4-(1H-Pirazol-4-il)piridin-2-carbonitrilo (0,635 g, 3,73 mmol, del Paso 1) en DMF (10 ml, 200 mmol) con bromuro de bencilo (BnBr, 0,38 ml, 3,2 mmol) y K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla de la reacción se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua dos veces, luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-40% en hexanos. Rendimiento: 496 mg, 51%. LCMS (M+H)+: 261.0.

Paso 3. 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)piridina

Se trató 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carbonitrilo (0,495 g, 1,90 mmol, del Paso 2) en MeOH (10 ml) con metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0,03 ml, 0,16 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 45° C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron 1,1-dietoxipropan-2-amina (0,31 g, 2,1 mmol, AstaTech) y ácido acético (0,21 ml) y la reacción se calentó en un vial sellado a 100° C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 6,0 N (0,870 ml, 5,22 mmol) y luego el recipiente de reacción sellado se calentó en un baño de aceite mantenido a 70° C durante la noche y luego a 90° C durante 2 horas. Luego, el solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se trató con NaOH 1,0 N. El producto sólido se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua, se transfirió a un matraz de fondo redondo y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se combinaron con el sólido aislado original. Rendimiento: 0,46 g, 77%.

LCMS (M+H)+: 316.1.

Paso 4. 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina y 4-(1-b encil-1H -pirazol-4-il)-2-(4-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina (una mezcla de isómeros preparados)

Se trató 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)piridina (0,50 g, 1,6 mmol, del Paso 3) en DMF (9 ml) a 0° C con NaH (al 60% en aceite mineral, 0,13 g, 3,2 mmol) durante 20 minutos. Se añadió cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (0,34 ml, 1,9 mmol, Aldrich) y la reacción continuó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-25%/hexanos. Rendimiento: 0,50 g, 70%. LCMS (M+H)+: 446.3.

Paso 5. 2-(5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-1H-imidazol-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina y 2-(4-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina (una mezcla de isómeros como las sales de trifluoroacetato preparadas)

A una solución de 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina y 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina (0,400 g, 0,898 mmol, del Paso 3) en DMSO (0,955 ml) se le añadió gota a gota KOtBu 1,0 M en THF (9,42 ml, 9,42 mmol). El gas de oxígeno se introdujo burbujeando el O2 a través de la solución durante 10 minutos. Luego, se selló el matraz de reacción y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de la reacción. El pH se ajustó a neutro mediante la adición de HCl 1,0 N. Las capas se agitaron, se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 106 mg, 33%. LCMS (M+H)+: 356.2.

Paso 6. 4-[1-(4-dorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)piridina

Una mezcla de 2-(5-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na y 2-4-(met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na (0,132 g, 0,371 mmol, del Paso 5) en DMF (2 ml) se trató con K2CO3 (0,154 g, 1,11 mmol) y 1-(bromomet¡l)-4-clorobenceno (0,0763 g, 0,371 mmol, Aldrich) durante la noche. Se añad¡ó agua y la mezcla de la reacc¡ón se extrajo con tres porc¡ones de EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua dos veces, luego se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (M+H)+: 480.3.

La mezcla alqu¡lada de productos generada anter¡ormente (0,178 g, 0,371 mmol) se ag¡tó en TFA: DCM 1:1 (4 ml) durante 3 horas. El solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre NaHCO3 saturado y EtOAc. La fase acuosa se extrajo un total de tres veces con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (M+H)+: 350.2/352.1.

Paso 7. 4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)pirídina

Se trató 4-[1-(4-clorobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(5-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡d¡na (0,130 g, 0,372 mmol, del Paso 6 ) en DMF (3 ml) con A/-yodosucc¡n¡m¡da (0,0836 g, 0,372 mmol) durante 1 hora. Se añad¡ó agua y la mezcla acuosa se extrajo con tres porc¡ones de EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 0-40% en hexanos. Rend¡m¡ento: 50 mg, 28%. LCMS (M+H)+: 475.9/477.9.

Paso 8. Sal de trifluoroacetato del ácido 2-{4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico

Se desgasificó 4-[1-(4-clorobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-(4-yodo-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)p¡rid¡na (0,050 g, 0,10 mmol, del Paso 7) en DMF (0,8 ml) y agua (0,09 ml) que contenía trietilamina (0,029 ml, 0,21 mmol) con una corriente de nitrógeno y se añadió [1 ,1 '-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]dicloropalad¡o(N), complejo con diclorometano (1 :1 ) (0,0086 g, 0,010 mmol, Aldrich). La solución se saturó con monóxido de carbono burbujeando el gas CO a través del subsuelo de reacción durante 3 minutos. El recipiente se selló y se calentó a 60° C durante 5 horas. Se introdujo más CO y agua (0,3 ml, 20 mmol) y Na2CO3 (0,033 g, 0,32 mmol) y se continuó calentando durante 8 horas. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El producto se purificó parcialmente mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1%). Luego, se usó el producto impuro en el Paso 9. LCMS (M+H)+: 394.1/396.1.

Paso 9. 2-{4-[1-(4-dombendl)-1H-pimzol-4-il]piridin-2-il}-5-metil-N-[(3S)-tetrahidmfumn-3-il]-1H-imidazol-4-carboxamida

Se trató una mezcla que contenía sal de trifluoroacetato de ácido 2-{4-[1-(4-clorobencil)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-¡lpir¡d¡n}-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co (12 mg) en DMF (0,5 ml) se trató con N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (0,010 ml, 0,058 mmol), (3S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,003 g, 0,03 mmol, Advanced Chem Blocks) y HATU (0,009 g 0,02 mmol). Después de 2,5 horas, se añadieron N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (0,010 ml, 0,057 mmol), HATU (0,009 g, 0,02 mmol) y (3S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,003 g, 0,03 mmol) adicionales y la reacción se agitó durante la noche. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua: acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0,15%). Rendimiento: 4 mg, 40% en 2 etapas. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.52 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd,J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.33 -7.17 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.61 -4.50 (m, 1H), 4.02 (q,J= 7.7 Hz, 1H), 3.96 (dd,J= 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (td,J= 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.75 (dd,J= 9.2, 3.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 -2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 463.1.

El Ejemplo 296 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 295 y los datos se enumeran en la Tabla 21.

Tabla 21.

Ejemplo de referencia 297. Sal de trifluoroacetato de 2-{4-[1-(4-clorobencM)-1H-p¡razol-4-¡l]pmdm-2-M}-5-metM-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo

Paso 1. 4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-yodo-5-metil-1-{[2-(trímetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)pirídina y 4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-yodo-4-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina

A 4-[1-(4-dorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il)piridina (50,0 mg, 0,10 mmol, del Ejemplo 295, Paso 7) en DMF (1 ml) a 0° C se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 8,4 mg, 0,21 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi] metilo (28 pl, 0,16 mmol) y la reacción continuó durante 30 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-30% en hexanos. Se aislaron dos isómeros: pico 1 (primero en eluir, 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-yodo-5-metil-1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina): 0,030 g, 47 %. LCMS(M+H)+: 606.1; Pico 2 (segundo en eluir, 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-yodo-4-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina): 0,019 g, 30%. LCMS (M+H)+: 606.1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-{4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-5-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo

Se calentó una mezcla desgasificada de 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-yodo-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina (0,015 g, 0,025 mmol, pico 1 del Paso 1), cianuro de zinc (29 mg, 0,25 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (2,7 mg, 0,0037 mmol) en DMF (0,5 ml) a 150° C durante 35 minutos en un reactor de microondas. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. Se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Luego, se eliminaron los volátiles al vacío y el producto se purificó mediante h PLc /MS preparativa (pH 2 ). Rendimiento: 11 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 68.72 (s, 1H), 8.57 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+H)+: 375.1.

Ejemplo 298. Sal de trifluoroacetato de W-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metN-cidohexN)-2'-(4-metiMH-imidazol-2-M)-[3,4'bipiridina]-5-sulfonamida

Paso 1. 5-bromo-N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)piridin-3-sulfonamida

A una mezcla de (1r, 4r)-4-amino-1-metilciclohexan-1-ol (0,081 g, 0,62 mmol, PharmaBlock) y trietilamina (0,087 ml, 0,62 mmol) en DCM (3 ml) se añadió cloruro de 5-bromopiridina-3-sulfonilo (0,08 g, 0,3 mmol, Enamine Ltd) como suspensión en DCM (1 ml). La reacción se agitó durante 16 horas y se inactivó mediante la adición de solución (ac.) de NaHCO3 saturada. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,08 g, 70%. LCMS (M+H)+: 349.1.

Paso 2. N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilddohexil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirídin-3-sulfonamida

Se calentó una mezcla desgasificada de 5-bromo-N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)piridin-3-sulfonamida (0,050 g, 0,14 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,036 g, 0,14 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (4,0 mg, 5,7 |jmol) y acetato de potasio (0,046 g, 0,47 mol) en THF (1,2 ml) a 140°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron agua y EtOAc y después de la filtración a través de Celite®, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar N-((1R,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida, que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 57 mg. LCMS (M+H)+: 397.1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de N-((1r,4r)-4-hidmxi-4-metilddohexil)-2'-(4-metíl-1H-imidazol-2-il)-[3,4'-bipiridina]-5-sulfonamida

Se desgasificó una mezcla de N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida (0,022 g, 0,071 mmol) y 4-bromo-2-(4-metil-1((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)piridina (0,020 g, 0,054 mmol, preparada tratando el producto del Ejemplo 75, Paso 1 de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Paso 2) en THF (1,0 ml) y K2CO31,0 M (0,136 ml, 0,136 mmol) y se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N)-diclorometano (6,6 mg, 8,1 pmol). La mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 80° C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH 2). Rendimiento: 4,0 mg, 14%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 89.34 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 9.14 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.92 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 8.64 (dd,J= 1.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (d,J= 4.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.37 -1.17 (m, 4H), 1.07 (s, 3H). LCMS (M+H)+: 428.1.

El Ejemplo 299 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 298 usando (1r,4r)-4-aminociclohexan-1-ol (Combi-Blocks) y los datos se enumeran en la Tabla 22.

Tabla 22.

Ejemplo de referencia 300. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-clorobenc¡l)-1H-p¡razol-4-M]-2-{4-[1-(metMsulfoml)p¡rrol¡dm-3-M]-1H-¡m¡dazol-2-¡l}p¡r¡dma (preparada en un enantiómero individual)

Paso 1. 3-[2-(4-bromopiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla racémica preparada)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 231, Paso 1, usando 3(bromoacetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 3,66 mmol, preparado como se describe en la WO2010/051245). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100%/hexanos. Rendimiento: 0,169 g, 12%. LCMS (M+H)+: 393.0.

Paso 2. 1-(4-dorobendlo)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

Se trató 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,300 g, 1,55 mmol, Aldrich) en DMF (8 ml) con K2CO3(0,64 g, 4,6 mmol) y 1-(bromometil)-4-clorobenceno (0,35 g, 1,7 mmol, Aldrich). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional en el Paso 3. LCMS (M+H)+: 319.1.

Paso 3. 3-(2-{4-[1-(4-dombendl)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metilo}-1H-imidazol-4-il)pirmlidina-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómeros individuales aislados)

Usando 3-[2-(4-bromopiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,149 g, 0,379 mmol, mezcla racémica del Paso 1) y 1-(4-clorobencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,14 g, 0,45 mmol, del Paso 2), se siguieron los métodos del Ejemplo 231, Pasos 2 y 3 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 0,100 g, 42%. LCMS (M+H)+: 635,3. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL AD-H, 5 |jm, 20 x 250 mm, EtOH al 20% en hexano a 18 ml/min, cargando 18 mg en 900 jl). Pico 1 (primero en eluir): 7,1 min; Pico 2 (segundo en eluir): 9,5 min.

Paso 4. 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-pirrolidin-3-il-1H-imidazol-2-il)piridina (enantiómero individual preparado)

Se agitó 3-(2-{4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (pico 2 del Paso 3, 0,040 g, 0,063 mmol) con TFA (1 ml) en DCM (1 ml) durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se usó sin purificación adicional en el Paso 5. LCMS (M+H)+: 405.1.

Paso 5. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-dorobendl)-1H-pirazol-4-il]-2-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1H-imidazol-2-il}piridina (enantiómero individual preparado)

A sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4-pirrolidin-3-il-1H-imidazol-2-il)piridina (del Paso 4, 0,01 g, 0,02 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadióN ,N -diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,099 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,002 ml, 0,02 mmol, como una alícuota de una solución madre). Se añadió una pequeña cantidad de agua y luego se evaporó DCM bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y el producto se purificó mediante HPlC/MS preparativa (pH 2). Rendimiento: 7 mg, 50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.71 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd,J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.86 (dd,J= 9.7, 7.3 Hz, 1H), 3.73 (p,J= 7.0 Hz, 1H), 3.67 -3.57 (m, 1H), 3.57 -3.44 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.60 -2.45 (m, 1H), 2.34 -2.22 (m, 1H). LCMS(M+H)+: 483.0.

Los Ejemplos 301-302 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 300 usando el Pico 2 del Paso 3 y cloruros de acilo o cloruros de sulfonilo alternativos en el Paso 5, y los datos se enumeran en la Tabla 23.

Tabla 23.

* Ejemplos de referencia

Los Ejemplos 303-305 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 300 usando el Pico 1 del Paso 3 y cloruros de acilo o cloruros de sulfonilo alternativos en el Paso 5, y los datos se enumeran en la Tabla 24.

Tabla 24.

*Ejemplos de referencia

Ejemplo de referencia 306. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(4-clorobencM)-1H-M-pirazol-4]-2-(4-pirroNdm-3-iMH-imidazol-2 -il)piridina (mezcla racémica preparada)

El producto racémico preparado en el Ejemplo 300, Paso 3 (antes de la separación quiral), se desprotegió como se describe en el Ejemplo 300, Paso 4, y el producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH 2).. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.67 (d,J =5.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd,J =5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.67 -2.51 (m, 1H), 2.40 -2.18 (m, 1H). LCMS(M+H)+: 405.1.

Ejemplo 307. Sal de trifluoroacetato de W-(2-metoxifeml)-5-metN-2-(5-morfolm-4-N-3,4'-bipmdm-2'N-)-1H-imidazol-4-amina

A una mezcla desgasificada de 2'-(4-yodo-5-metil-1H-imidazol-2-il) -5-morfolin-4-il-3,4' bipiridina (30 mg, 0,067 mmol, del Ejemplo 257, Paso 2), di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (2,0 mg, 0,0040 mmol), feuBrettPhos Pd G3 (3,4 mg, 0,0040 mmol) y 2-metoxianilina (9,7 j l, 0,080 mmol) en<t>H<f>(0,25 ml) se le añadió LHm Ds 1,0 M (bis(trimetilsilil)amida de litio) en THF (150 jl, 0,15 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 70°C durante 2 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (1 ml). La mezcla se diluyó con ACN/MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH 2). Rendimiento: 8,5 mg. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 8.88 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.50 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.05 -6.95 (m, 1H), 6.86 -6.73 (m, 2H), 6.64 -6.53 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.43 - 3.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). LCMS(M+H)+: 443.1.

El Ejemplo 308 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 307 usando anilinas alternativas, y los datos se enumeran en la Tabla 25.

Tabla 25.

Ejemplo A. Ensayo ELISA THP-1 RPS6

Para medir la proteína ribosómica fosforilada S6 (RPS6 ) en lisados celulares, se adquieren células THP-1 (leucemia monocítica aguda humana) de ATCC (Manassas, VA) y se mantienen en RPMI con FBS al 10% (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para el ensayo, las células THP-1 se privan de suero durante la noche en RPMI, luego se colocaron en placas en RPMI (2x105 células/pocillo en 90 j l ) en placas de 96 pocillos tratadas de cultivo de tejidos de fondo plano (Corning, Corning, NY), en el presencia o ausencia de un intervalo de concentración de compuestos de prueba. Las placas cubiertas se incuban durante 2 horas a 37° C, 5% de CO2 y luego se tratan con o sin MCP-1 10 nM (MYBioSource, San Diego, CA) durante 15 minutos a 37° C, 5% de CO2. Las placas se centrifugan a 1600 RPM y se eliminan los sobrenadantes. Las células se lisan en tampón de lisis (Cell Signalling, Danvers, MA) con inhibidor de proteasa (Calbiochem/EMD, Alemania), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) durante 30 min en hielo húmedo. Los lisados celulares se congelan a -80° C antes de la prueba. Los lisados se prueban en el ELISA de fosfo-RPS6 de humano/ratón/rata (R&D Systems, Inc. Minn, MN). La placa se midió usando un lector de microplacas (SpectraMax M5-Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) ajustado a 450 nm con una corrección de longitud de onda de 540. La determinación de IC50 se realiza mediante el ajuste de la curva de porcentaje de inhibición inhibidor frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.

Los datos para los Ejemplos, obtenidos usando los métodos descritos en el Ejemplo A, se proporcionan en la Tabla A.

Tabla A.

continuación

Ejemplo B. Ensayo de proximidad de centelleo PI3K-Y

Materiales

Se adquirieron perlas de centelleo [y-33P]ATP (10 mCi/ml) y de germen de trigo de aglutinina (WGA) YSi SPA de Perkin-Elmer (Waltham, MA). Se adquirió sustrato de lípido quinasa, D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns (4,5) P2)D(+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerilo, enlazado a 3-O-fosfo (PIP2), CAS 204858-53-7, de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Se adquirió PI3Ky (proteína recombinante humana p110y de Life Technology (Grand Island, NY). Se adquirieron ATp, MgCh, TDT, E<d>T<a>, MOPS y CHAPS de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

La reacción de la quinasa se llevó a cabo en una placa blanca Greiner Bio-one de poliestireno de 384 pocillos de Thermo Fisher Scientific en un volumen final de 25 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMS<o>y se añadieron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. El ensayo de PI3K<y>se llevó a cabo a temperatura ambiente en MOPS 20 mM, pH 6,7, MgCl2 10 mM, DTT 5 mM y CHAPS al 0,03%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP, la mezcla de la reacción final consistió de PIP220 pM, ATP 2 pM, 0,5 p CÍ[y-33P]ATP, PI3Ky 13 nM. Las reacciones se incubaron durante 120 min y se terminaron mediante la adición de 40 pl de perlas de SPA suspendidas en tampón de inactivación: fosfato potásico 163 mM pH 7,8, glicerol al 20%, EDTA 25 mM. La concentración final de perlas de SPA es de 1,0 mg/ml. Después del sellado de la placa, las placas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min, se determinó la radiactividad del producto mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elmer). La determinación de IC50 se realizó mediante el ajuste de la curva de porcentaje de la actividad control de solvente frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 6.0. Los datos para los Ejemplos, obtenidos usando los métodos descritos en el Ejemplo B, se proporcionan en la Tabla B.

Ejemplo C. Ensayo de proximidad de centelleo de PI3K5

Materiales

Se adquirieron perlas de centelleo [y- 33 P]ATP (10 mCi/ml) y de germen de trigo de aglutinina (WGA) YSi SPA de Perkin-Elmer (Waltham, MA). Se adquirió sustrato de lípido quinasa, D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerilo, enlazado a 3-O-fosfo (PIP2), CAS 204858-53-7, de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). La proteína humana recombinante PI3K8 (p1108/p85a) se adquirió de Eurofins (St Charles, MO). Se adquirieron<a>T<p>, MgCh, DTT, EDTA, MOPS y CHAPS de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

La reacción de la quinasa se llevó a cabo en una placa blanca Greiner Bio-one de poliestireno de 384 pocillos de Thermo Fisher Scientific en un volumen final de 25 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMS<o>y se agregaron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. El ensayo de PI3K8 se llevó a cabo a temperatura ambiente en MOPS 20 mM, pH 6,7, MgCl210 mM, DTT 5 mM y CHAPS al 0,03%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP, la mezcla de la reacción final consistió de PIP220 pM, ATP 2 pM, 0,5 p CÍ[y-33P]ATP, PI3K83,4 nM. Las reacciones se incubaron durante 120 min y se terminaron mediante la adición de 40 pl de perlas de SPA suspendidas en tampón de inactivación: fosfato potásico 163 mM pH 7,8, glicerol al 20%, EDTA 25 mM. La concentración final de perlas de SPA es de 1,0 mg/ml. Después del sellado de la placa, las placas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min, se determinó la radiactividad del producto mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elmer). La determinación de IC50 se realizó mediante el ajuste de la curva de porcentaje de la actividad control de solvente frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 6.0.

Los datos para los Ejemplos, obtenidos usando los métodos descritos en el Ejemplo C, se proporcionan en la Tabla B.

Tabla B.

continuación

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula 111:

o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es CH, Y es N, y Z es N o CR4 ; o X es N, Y es N o CR3, y Z es N o CR ;4 siempre que no más de dos de X, Y y Z sean N; R1 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1, -alquileno C1-4-Cy1, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2R b1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados; siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1.4, di(alquil C1_4)amino, cianoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, y alcoxi C1_3-alquilo C1-4; cada R11 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C1-4-Cy2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2,Rd2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada R13 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy3, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NCc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; Cy1a se selecciona de cicloalquilo de 3-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; cada Cy se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; cada Cy1 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Cy3 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; haloalquilo Ra, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C1.4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc y Rd unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, a haloalquilo C1-4, Cy1, y -alquileno C ^-C y1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1, y -alquileno C ^-C y1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados; cada Ra1, Rc2, y Rd2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy2, y -alquileno C1-4-Cy2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Ra3, Rc3, y Rd3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy3, y -alquileno C1-4-Cy3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy3, y -alquileno C1-4-Cy3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados; y cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, C1.6 alquilcarbamilo, di(alquil C1. 6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) R1 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; o (b) R1 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; en donde dichos alquilo C1.6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; o (c) R1 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy1a, -alquileno C1-4-Cy, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORb, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, y S(O)2Rb; en donde dichos alquilo C1-6, y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R11 independientemente seleccionados.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rc, y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy, y - alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 seleccionados independientemente; Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, Cy, y -alquileno C1-4-Cy; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 seleccionados independientemente; alternativamente, cualquier Rc y Rd unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rc y Rd unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de azabiciclo[2.2.1]-heptano, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina, un anillo de azepano, un anillo de decahidroisoquinolina, un anillo de 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, un anillo de 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecano, un anillo 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano o un anillo 5-azaspiro[2.4]heptano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R11 seleccionados independientemente; o (b) cada Cy es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; o (c) cada Cy es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,

tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) Cy1a es un heterocicloalquilo de 4-10 miembros, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; o (b) Cy1a es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R11 independientemente seleccionados; o (c) Cy1a es un anillo de pirrolidina, un anillo de dihidropirrol, un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de tetrahidrofurano o un anillo de tetrahidropirano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R11 independientemente seleccionados.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy2, -alquileno C ^-C y2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o (b) cada R11 se selecciona independientemente de halo, Cn , alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy2, -alquileno C1-4-Cy2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o (c) cada R11 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy2, -alquileno C1-4-Cy2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y S(O)2Rb2; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y Cy2; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o de morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptabl o tautómero e del mismo, en donde: (a) cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o (b) cada Cy2 se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, y heterocicloalquilo de 4 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; o (c) cada Cy2 es independientemente fenilo, ciclopentilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o pirazinilo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1, -alquileno C ^-C y1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O) 2NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados; siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, halo, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamina C1-4, di(alquil C1-4)amino, cianoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, y alcoxi C1-3-alquilo C1-4; o (b) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, Cy1, -alquileno C ^-C y1, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados; siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; o (c) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, Cy1, -alquileno C1-4-Cy1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1 y NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados; siempre que cuando estén presentes tanto R3 como R4, entonces uno de R3 y R4 se seleccione entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde R3 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, C(O)NRdRd1, y C(O)ORa1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde R4 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, Cy1, -alquileno C ^-C y1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde Ra1, Rc1, y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, Cy1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; Rb1 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-6, Cy1, y -alquileno C1-4-Cy1; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc1 y Rd1 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde cualquiera de los Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos,forman un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13 independientemente seleccionados.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde: (a) cada Cy1 se selecciona independientemente entre cicloalquilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados; o (b) cada Cy1 es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, admantilo, indenilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R13 independientemente seleccionados.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde: (a) cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , haloalquilo C1.4 , Cy3, -alquileno C^-Cy3, ORa3, C(O)Rb3 ,C(O)NRc3 Rd3, C(O)ORa3, NRc3 Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3 Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2 NRc3 Ra3; en donde dichos alquilo C1.6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , y haloalquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; o (b) cada R13 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-4 , Cy3, -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Ra3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, y NRc3C(O)NRc3Ra3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; o (c) cada R13 se selecciona de halo, CN, alquilo C1-6 , haloalquilo C1.4 , -alquileno C1-4-Cy3, ORa3, NRc3 Rd3, NRc3C(O)ORa3, y S(O)2 NRc3 Rd3; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 ; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 , que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rg independientemente seleccionados; alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rg independientemente seleccionados.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un anillo de morfolina.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde: (a) cada Cy3 se selecciona independientemente entre cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg independientemente seleccionados; o (b) cada Cy3 es independientemente ciclopentilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo, o fenilo.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde: (a) cada Rg se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-6 , haloalcoxi C1-6 , ciano-alquilo C1-3 , HO-alquilo C1-3 , amino, alquilamino C1-6 , y di(alquil C1-6 )amino; o (b) cada Rg se selecciona independientemente entre OH, metoxi y metilo.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde: (a)

es

o (b)

es

o (c)

es
23. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto: (a) se selecciona de: N-(2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)acetamida; 4- (2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 5- Metoxi-2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 5-(4-Metilpiperazin-1-il)-2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 5-(MetNsulfoml)-2-(5-femMH-iiriidazol-2-N)-3,4-bipindina; 4- (2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-6-il)morfolina; 5- (5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina; N-Etil-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina;5-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-pentil-1H-imidazol-2-amina; N-Isobutil-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina; N-(Cidobutilmetil)-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-2-amina; N-Butil-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina; N-Isopropil-5-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina; 5-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina; 5-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-amina; 5-Metoxi-2'-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,4'-bipiridina; 5-Metoxi-2'-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,4'-bipiridina; 5-Metoxi-2'-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,4'-bipiridina; 5-Metoxi-2'-(2-fenil-1H-imidazol-5-il)-3,4'-bipiridina; N-[2-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il]acetamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina; 5-Metoxi-2'-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 5-Metoxi-2'-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo; Ácido 2-(5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxilic; 5-Metoxi-2-(4-metil-5-femMH-iiriidazoi-2-il)-3,4-bipiridina; 4- (2-(5-Metoxi-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetilbenzenesulfonamida; 2'-(5-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Etil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina; 5- Metoxi-2'-(5-(piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-terc-Butil-1H-imidazol-2-il)-5-metoxi-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Metil-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina; 4-(2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-(Trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-Etil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-Ciclobutil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4-(2'-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 4- (2'-(5-Etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)morfolina; 2'-(5-Ciclohexil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Metil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 5- (Metilsulfonil)-2'-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Etil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Ciclobutil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Ciclopentil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Benzil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 2'-(5-Etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; 5-(Metilsulfonil)-2'-(5-(piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 5-Metil-2-(5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxilic acid; 4- Ciclohexil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-5-amina; 2'-[4-(Difluorometil)-5-metil-1H-imidazol-2-il]-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridina; [5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metanol; 2-[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]etanol; 1- [5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]etanol; 5- metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo; [2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbamato de terc-butilo; 2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina; [2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbamato de terc-butilo; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina; N-[2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]etanesulfonamida; 2- Metoxi-N-[2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]acetamida; N-(2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida; 2- Cloro-N-(2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida; 3- Cloro-N-(2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida; 4- Cloro-N-(2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida; 3- Ciano-N-(2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida; 4- Ciano-N-(2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida;N-(2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)cidopentanecarboxamida; N-Etil-N'-[2'-(5-feml-1H-iiTiidazol-2-il)-3,4-bipindin-5-il]urea; 2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-ilcarbamato de etilo; 2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3,4'-bipiridin-5-amina; 2'-(5-Fenil-1H-imidazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4'-bipiridin-5-amina; N (1-Metilpiperidin-4-il)-2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina; N-((1-Metilpiperidin-4-il)metil)-2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-amina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3,4'-bipiridin-5-amina; (S)-(2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona; (2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(morfolino)metanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 4- (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carbonil)piperazina-1-carboxamida; (2'-(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4' -bipiridin-5-il)(pirrolidin-1-il)metanona; (2 ' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona; 1-(2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carbonil)azetidina-3-carbonitrilo; (2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona; (R)-(2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona; (2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4' -bipiridin-5-il)(3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-il)metanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-isopropil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)metanona; 1-(4-(2'-(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carbonil)piperazin-1-il)etanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H/-imidazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; (R)-(2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; (R)-(2'-(4,5-DiiTietiMH-iiT iidazol-2-il)-3,4'-bipindin-5-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)iTietanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)metanona; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 1- (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carbonil)pirrolidin-3-ona; (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il)metanona; (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona; 2- (2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carbonil)-6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-5-ona; ((3R,4R)-1-{[2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}-4-metilpirrolidin-3-il)metanol; 5- [(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3, 4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-lH-imidazol-2-il)-5-[(3-metoxipirrolidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 1-{[2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}pirrolidina-3-carboxilato de metilo; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 1-{[2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}piperidin-4-ol; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-{[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]carbonil}-3,4'-bipiridina; 5-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilcarbonil)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3, 4'-bipiridina; 1-{[2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}-3-metilpirrolidin-3-ol; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)carbonil]-3, 4'-bipiridina; 1-{[2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}pirrolidina-3-carbonitrilo; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)azetidin-1-il]carbonil}-3,4'-bipiridina; 5-[(3,3-Dimetilazetidin-1-il)carbonil]-2'-(4,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(4aR,8aS)-octahidroisoquinolin-2(lH)-ilcarbonil]-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(3-fenilpiperidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 5-[(4-Benzilpiperidin-1-il)carbonil]-2' -(4, 5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(2-metilpiperidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2'-(4, 5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; N-Benzil-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; N-Benzil-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-metil-N-fenil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-[(1S)-1-feniletil]-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 4-Benzil-1-{[2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]carbonil}piperidin-4-ol; 2'-(4,5-Dimetil-lH-imidazol-2-il)-5-[(3-pirazin-2-ilpirrolidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-etil-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]-3, 4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida;N-(Cianometil)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-DiiTietil-1H-iiT iidazol-2-il)-N-{[1-(hidroxiiTietil)ddopropil]iTietil}-N-iTietil-3,4'-bipiridina-5-carboxaiTiida; N-(Cidobutilmetil)-2'-(4,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; N-(Cidopentilmetil)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; N-(terc-Butil)-2'-(4,5-diiTietil-1H-iiT iidazol-2-il)-3,4'-bipiridina-5-carboxaiTiida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(3-hidroxipropil)-N-metil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-metil-N-propil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[(3-etilpirrolidin-1-il)carbonil]-3,4'-bipiridina; 5-(5-Azaspiro[2.4]hept-5-ilcarbonil)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; (3R)-1-[2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]pirrolidin-3-ol; (3s)-1-[2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]pirrolidin-3-ol; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-fenil-3,4'-bipiridin-5-amina; 5-Cloro-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 3-[2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]-2,5-dihidro-1H-pirrole-1-carboxilato de terc-butilo; 5-(2,5-Dihidro-1H-pirrol-3-il)-2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[1-(metilsulfonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-3,4'-bipiridina; 1-(3-(2' -(4, 5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -il)etanona; 3-(2'-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrole-1-carboxilato de metilo; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3,4'-bipiridina; 5-metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo; ácido 5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxilico; N Ciclopentil-5-metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; 2'-[5-Metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-imidazol-2-il]-5-(metilsulfonil)-3,4' -bipiridina; (3R)-1-({5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-il}carbonil)pirrolidin-3-ol; (3S)-1-({5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-il}carbonil)pirrolidin-3-ol; 1-({5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-il} carbonil)azetidin-3-ol; 1-({5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-il}carbonil)azetidina-3-carbonitrilo; 5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N,5-Dimetil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N,N,5-Trimetil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-Etil-5-metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-Isopropil-5-metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-[5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; Ácido 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxilic; N Ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-Isopropil-N,5-dimetil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-Etil-N,5-dimetil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N,5-Dimetil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 2'-(5-Metil-4-{[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]carbonil}-1H-imidazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3,4' -bipiridina; 2'- f 4-[(3-Metoxiazetidin-1-il)carbonil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4' -bipiridina; (1-{[5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]carbonil}azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo; N-Ciclohexil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(terc-Butil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 2'-{4-[(3,3-Dimetilazetidin-1-il)carbonil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-5-morfolin-4-il-3,4' -bipiridina; N-Isopropil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-Benzil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-[(1S)-1-feniletil]-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[(1R)-2-Metoxi-1-feniletil]-5-metil2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[(1S)-2-Metoxi-1-feniletil]-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[1-(3-Fluorofenil)etil]-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-2-Adamantil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[(3S)-1-Benzilpirrolidin-3-il]-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[(3R)-1-Benzilpirrolidin-3-il]-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-N (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-{[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-{[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil}ciclopentanamina; N-{[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil}propan-2-amina; (3S)-N-{[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil}tetrahidrofuran-3-amina; (3R)-N-{[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil}tetrahidrofuran-3-amina; N-Metil-1-[5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metanamina; N,N Dimetil-1-[5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4-bipiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]metanamina; 2- Metoxi-N-{[5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil} etanamina; 3- Metoxi-N-{[5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]metil }propan-1 -amina; 2'-[5-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5-il]metanol; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; o (b) se seleccionado de: 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-3,4'-bipiridin-5-amina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-(1-feniletil)-3,4'-bipiridin-5-amina; 2'-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}-3,4'-bipiridina; N-((1r,4r)-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)-2'-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[3,4'-bipiridina]-5-sulfonamida; N-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-2'-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[3,4'-bipiridina]-5-sulfonamida; N-(2-Metoxifenil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-amina; y N-[5-Metil-2-(5-morfolin-4-il-3,4'-bipiridin-2'-il)-1H-imidazol-4-il]piridazin-4-amina; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
25. Un método de inhibición de la actividad de la quinasa PI3K<y>ex vivo, que comprende poner en contacto la quinasa PI3Ky con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo; opcionalmente, en donde (a) dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, inhibe selectivamente la PI3K<y>sobre una o más de las quinasas PI3Ka, PI3Kp y PI3K5; o (b) dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, inhibe además la quinasa PI3K8.
26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-22, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un paciente, en donde dicha enfermedad o trastorno está asociado con una expresión o actividad anormal de la quinasa PI3Ky.
27. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, en donde la enfermedad o trastorno es: (a) una enfermedad o trastorno autoinmune, cáncer, enfermedad cardiovascular o enfermedad neurodegenerativa; o (b) cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer gástrico o sarcoma; o (c) leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica aguda, linfoma linfocítico pequeño, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), mieloma múltiple, leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica granular grande, neoplasia de células t maduras (periférica) (PTCL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) o linfoma linfoblástico; o (d) Linfoma de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, linfoma linfocítico pequeño, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, linfoma extranodal de zona marginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia prolinfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linfoma del tejido linfático asociado a mucosas (MALT), linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, granulomatosis linfomatoide, linfoma de la zona marginal esplénica, linfoma de efusión primaria, linfoma intravascular de células B grandes, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma extramedular, mieloma latente (también conocido como mieloma asintomático), gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS) o linfoma difuso de células B grandes; o (e) artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, alergia, pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trombosis, meningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia benigna de próstata, miastenia grave, síndrome de Sjogren, osteoartritis, reestenosis o aterosclerosis; o (f) hipertrofia cardíaca, disfunción de los miocitos cardíacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), presión arterial elevada, isquemia, isquemia-reperfusión, vasoconstricción, anemia (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica o anemia pura de células rojas), infección bacteriana, infección vírica, rechazo de injerto, enfermedad renal, shock anafiláctico, fibrosis, atrofia del músculo esquelético, hipertrofia del músculo esquelético, angiogénesis, sepsis, rechazo del injerto, glomeruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), anemia hemolítica autoinmune, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía membranosa; o (g) Enfermedad de Alzheimer, traumatismo del sistema nervioso central o ataque cerebral.
28. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es sarcoma y el sarcoma es tumor de Askin, sarcoma botrioide, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, cistosarcoma filodes, dermatofibrosarcoma protuberante, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfosarcoma, tumor maligno de vainas de nervios periféricos (MPNST), neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial o sarcoma pleomórfico indiferenciado.
29. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es neoplasia de células t maduras (periféricas) (PTCL) y la neoplasia de células t maduras (periféricas) (PTCL) es leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T leucemia agresiva de células NK, micosis fungoide/síndrome de Sezary, linfoma anaplásico de células grandes (tipo T), linfoma de células T tipo enteropatía, leucemia/linfoma de células T del adulto o linfoma angioinmunoblástico de células T.
30. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es ALCL sistémico o ALCL cutáneo primario.
31. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es linfoma no Hodgkin(N<h>L)y el linfoma no Hodgkin (NHL) es NHL recidivante, NHL refractario, NHL folicular recurrente, NHL indolente (iNHLi) o NHL agresivo (aNHL).
32. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es linfoma difuso de células B grandes y el linfoma difuso de células B grandes es linfoma difuso de células B grandes similar a células B activadas (ABC), o linfoma difuso de células B grandes del centro germinal (GCB).
33. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es linfoma de Burkitt y el linfoma de Burkitt es linfoma de Burkitt endémico, linfoma de Burkitt esporádico o linfoma similar al de Burkitt.
34. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) y la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) es ITP recidivante o ITP refractaria.
35. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad o trastorno es vasculitis y la vasculitis es enfermedad de Behcet, síndrome de Cogan, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), arteritis de Takayasu, enfermedad de Buerger (tromboangeítis obliterante), vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis por crioglobulinemia mixta (esencial o inducida por el virus de la hepatitis C [HCV]), púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), vasculitis por hipersensibilidad, poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener o vasculitis sistémica asociada a anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos (ANCA) (AASV).