ES2999407T3 - Polymyxin derivatives as antimicrobial compounds - Google Patents

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ES2999407T3 ES15772554T ES15772554T ES2999407T3 ES 2999407 T3 ES2999407 T3 ES 2999407T3 ES 15772554 T ES15772554 T ES 15772554T ES 15772554 T ES15772554 T ES 15772554T ES 2999407 T3 ES2999407 T3 ES 2999407T3
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Jian Li
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Tony Velkov
Philip Thompson
Kade D Roberts
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos y sus usos, y en particular a antibióticos peptídicos que pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas tales como infecciones bacterianas Gram-negativas, particularmente aquellas causadas por patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Derivados de polimixina como compuestos antimicrobianos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos y sus usos, y en particular a antibióticos peptídicos que pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas, tales como infecciones bacterianas Gram-negativas, particularmente aquellas causadas por patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR, Multidrug-resistant).
Antecedentes de la invención
El mundo se enfrenta a una amenaza enorme y creciente debido a la aparición de bacterias resistentes a casi todos los antibióticos disponibles. Si bien en las últimas dos décadas se ha aprobado una pequeña cantidad de nuevos antibióticos dirigidos a las bacterias Gram-positivas resistentes a múltiples fármacos (MDR), ha habido un marcado descenso en el descubrimiento de nuevos antibióticos para el tratamiento de las bacterias Gram-negativas.
Los géneros representativos de bacterias Gram-negativas son:Acinetobacter; Actinobacillus; Bartonella; Bordetella;Brucella;Burkholderia; Campylobacter; Cyanobacteria; Enterobacter; Erwinia; Escherichia; Francisella; Helicobacter; Hemophilus; Klebsiella; Legionella; Moraxella; Morganella; Neisseria; Pasteurella; Proteus; Providencia; Pseudomonas; Salmonella; Serratia; Shigella; Stenotrophomonas; Treponema; Vibrio;yYersinia.
La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA, por sus siglas en inglés) ha colocadoa P. aeruginosa, A. baumanniiyK. pneumoniaeen una "lista negra" de los seis microorganismos MDR peligrosos de máxima prioridad, las llamados "superbacterias", en su reciente campaña"Bad bugs need drugs".Si bien la tigeciclina recientemente aprobada es activa contra una variedad de patógenos gramnegativos clínicamente importantes, incluidoAcinetobacter baumannii,se informa que no es eficaz contraPseudomonas aeruginosa.Numerosos hospitales en todo el mundo han experimentado brotes de infecciones causadas porP. aeruginosa, A. baumanniioK. pneumoniaeque son resistentes a todos los antibióticos disponibles comercialmente, excepto a las polimixinas, la terapia de última línea.
Las polimixinas pertenecen a una clase de péptidos que se descubrió hace más de 60 años. Son producidas por enzimas biosintéticas no ribosómicas de las vías metabólicas secundarias enPaenibacillus polymyxa.Hay dos polimixinas disponibles clínicamente, la colistina (polimixina E) y la polimixina B. Las preparaciones comerciales de polimixina B y colistina son mezclas de péptidos estrechamente relacionados obtenidos a partir de la fermentación (Orwa, JA, et al. (2001) J. Chromatography A. 912, 369-373; Govaerts, J., et al. (2002) J. Chromatography A. 976, 65 78). Los dos componentes principales que se encuentran en las preparaciones de polimixina B son, a saber, polimixina B1 y B2, mientras que las preparaciones comerciales de colistina contienen dos componentes principales marcados con colistina A y B. Las estructuras de estos componentes de polimixina B y colistina se muestran a continuación.
S L-Dab
9L-Dab
Las polimixinas se están utilizando actualmente como una clase de antibióticos de última línea en pacientes en los que todos los demás antibióticos disponibles son inactivos. A pesar de la eficacia de las polimixinas en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas gran-negativas, se ha demostrado que la administración parenteral de colistina (como su profármaco inactivo metanosulfonato de colistina) y polimixina B puede ser potencialmente nefrotóxica en hasta el 60% de los pacientes, lo que limita su uso más rutinario para tratar infecciones gran-negativas resistentes a múltiples fármacos. Además, dado que la nefrotoxicidad es el principal factor limitante de la dosis para las polimixinas actualmente disponibles, la dosificación subóptima de polimixinas puede promover la aparición de resistencia a la polimixina.
El documento WO 2013/072695 intenta abordar el problema de toxicidad de los compuestos de tipo polimixina sintetizando compuestos con cuatro o más cargas. Kadar, et al, "The Renaisance of Polymyxins", Current Medicinal Chemistry, 2013, vol. 20, n.° 30 describe las polimixinas clásicas naturales, a saber, la polimixina B y E, y las polimixinas no clásicas M, S, T y los derivados de la estructura química de las polimixinas. Velkov, T. et al, "Teaching “Old” Polymyxins New Tricks. New-Generation Lipopeptides Targeting Gram-Negative “Superbug””, ACS Chemical Biology, 2014, 9, 1172-1177 describe modelos mecanicistas basados en la relación estructura-actividad para diseñar lipopéptidos similares a la polimixina que se dirigen a la resistencia a la polimixina en bacterias Gram-negativas.
En consecuencia, existe una necesidad de desarrollar nuevos compuestos de polimixina que proporcionen una eficacia similar o mejor que las polimixinas disponibles clínicamente, pero sin los efectos secundarios nefrotóxicos.
Descripción resumida de la invención
Ahora se ha descubierto que ciertos análogos de polimixina tienen efectos secundarios nefrotóxicos reducidos en relación con la polimixina B o la colistina, a la vez que conservan o mejoran su eficacia contra bacterias Gramnegativas, en particular, bacterias Gram-negativas MDR.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En consecuencia, la presente solicitud describe un procedimiento para prevenir o tratar una infección bacteriana Gramnegativa resistente a múltiples fármacos (MDR) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) a un sujeto que lo necesita:
en donde
R<1>se selecciona entre -C(O)alquilo C1-22, -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(O)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1-22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(S)alquilo C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1.22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1-22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril C5-10 alquilo C1.
22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1-22y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2;
R<2>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina;
R<3>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina;
R<4>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico;
X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina; y
k, m, n y p se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3; o
Fórmula (II):
donde R1, R3, R4, X, k, m, n y p son como se definieron anteriormente para la fórmula (I); y
q es 1, 2 o 3; o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente solicitud describe el uso de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o fórmula (II) como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa resistente a múltiples fármacos (MDR). En otro aspecto, la presente solicitud describe uno o más compuestos de fórmula (I) y/o fórmula (II) como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa resistente a múltiples fármacos (MDR).
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ia):
en donde
R<1>se selecciona entre -C(O)alquilo C1-22, -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1.22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(S)alquilo C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1.22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1.22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1.22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril C5-10 alquilo C1.
22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1-22y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2;
R<2>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina;
R<3>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina;
R<4>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico;
X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina; y
k, m, n y p se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3;
con la condición de que cuando R<3>es el residuo de cadena lateral de leucina o fenilalanina, R<4>es el residuo de cadena lateral de treonina y k, m, n y p son 2, R<1>no es S-6-metiloctanoílo o 6-metilheptanoílo; o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IIa):
en donde
R<1>se selecciona entre -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1.22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(S)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1.22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1.22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1.22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril C5-10 alquilo C1-22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1.22 y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2;
R<3>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina;
R<4>representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico;
X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina; y
k, m, n y p se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3;
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos como se definió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una infección bacteriana Gramnegativa que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (la) y/o (IIa) como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de uno o más compuestos de la fórmula (la) y/o (IIa) como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa.
En otro aspecto, la invención proporciona uno o más compuestos de la fórmula (la) y/o (IIa) como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa.
Estos y otros aspectos de la presente invención resultarán más evidentes para el destinatario experto al leer la siguiente descripción detallada en conexión con los ejemplos y reivindicaciones adjuntos.
Descripción detallada de la invención
La diana celular inicial de las polimixinas en las bacterias Gram-negativas es el componente lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa (ME). Se cree que la diana de LPS se conserva generalmente en la mayoría de las bacterias Gram-negativas, si no en todas.
En general, el LPS se compone de tres dominios, un núcleo interno conservado de ácido 2-ceto-3-desoxioctanoico unido al lípido A y un O-antígeno variable compuesto de unidades repetidas de varios polisacáridos. La estructura de consenso del lípido A consiste en un disacárido de D-glucosamina unido en p-1'-6 que está fosforilado en las posiciones 1 y 4'. A continuación, se muestra un ejemplo de la estructura del lípido A deP. aeruginosa:
El lípido A contiene habitualmente seis cadenas de acilo. Cuatro cadenas de p-hidroxi acilo (normalmente de C10 a C14 de longitud) están unidas directamente a los azúcares de glucosamina, mientras que una cadena de acilo secundaria a menudo está unida al grupo p-hidroxi en cada una de dos de las cadenas. El lípido A actúa como un ancla hidrófoba, y el apretado empaquetamiento de las cadenas de acilo graso ayuda a estabilizar la estructura general de la membrana externa.
Se cree que existe una interacción polar inicial entre el péptido de polimixina catiónica (particularmente los residuos cargados de ácido aj-diaminobutírico (Dab)) y el componente de lípido A de LPS en la membrana externa, desplazando así los cationes divalentes (Ca2+ y Mg2+) de los grupos de fosfato cargados negativamente del lípido A. Esta interacción inicial es seguida por la captación a través de la membrana externa y la interacción con la membrana citoplasmática.
La polimixina B y la colistina (polimixina E) estuvieron disponibles por primera vez para uso clínico como antibióticos en la década de 1950. Poco después, su uso cayó en desuso debido a las preocupaciones sobre los efectos secundarios nefrotóxicos. Estos efectos secundarios nefrotóxicos observados para la colistina dieron como resultado que el péptido rara vez se usara como antibiótico durante el período de 1980 a 2000. Más recientemente, se ha encontrado uso nuevamente como antibiótico de última línea, predominantemente debido a la necesidad, en pacientes en los que se ha descubierto que todos los demás antibióticos son ineficaces. Además, dado que la nefrotoxicidad es el principal factor limitante de la dosis para las polimixinas actuales, los compuestos que tienen un perfil de nefrotoxicidad mejorado permitirían administrar dosis más altas para tratar infecciones de manera más efectiva y suprimir la aparición de resistencia a la polimixina.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son eficaces contra las bacterias gran-negativas y, al mismo tiempo, presentan un perfil de nefrotoxicidad mejorado en relación con la polimixina B o la colistina. Los presentes inventores han descubierto que ciertos residuos de aminoácidos en tres lugares clave dentro de la estructura de la polimixina, en combinación con grupos acilo graso W-terminal específicos, pueden reducir significativamente el nivel de nefrotoxicidad del compuesto, al mismo tiempo que mantienen o mejoran la eficacia antibacteriana del compuesto.
En esta memoria descriptiva se utilizan varios términos que son bien conocidos por un destinatario experto. No obstante, para mayor claridad se definirán varios términos.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo", utilizado solo o en palabras compuestas, indica alquilo de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal. Se utilizan prefijos como "C1-22" para indicar el número de átomos de carbono dentro del grupo alquilo (de 1 a 22 en este caso). Los ejemplos de alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo , sec-butilo, tbutilo, n-pentilo, hexilo, heptilo, 5-metilheptilo, 5-metilhexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y docosilo (C22).
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo", utilizado solo o en palabras compuestas, indica residuos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluidos grupos alquilo etilénicamente mono-, di- o poliinsaturados, como se definió anteriormente. Preferiblemente, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo de cadena lineal. Se utilizan prefijos como "C2-22" para indicar el número de átomos de carbono dentro del grupo alquenilo (de 2 a 22 en este caso). Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo y 5-docosenilo (C22).
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo", utilizado solo o en palabras compuestas, indica un grupo alquilo cíclico. Se utilizan prefijos como "C3-12" para indicar el número de átomos de carbono dentro de la porción cíclica del grupo alquilo (de 3 a 12 en este caso). Los ejemplos de alquilo cíclico incluyen grupos alquilo mono- o policíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y ciclododecilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" indica cualquier residuo mononuclear o polinuclear, conjugado o fusionado de sistemas de anillos de hidrocarburos aromáticos. Se utilizan prefijos, tales como "Ca.1a", para indicar el número de átomos de carbono dentro de la porción cíclica del grupo arilo (de 6 a 16 en este caso). Los ejemplos de arilo incluyen fenilo (mononuclear), naftilo (polinuclear fusionado), bifenilo (polinuclear conjugado) y tetrahidronaftilo (polinuclear fusionado).
El término "halo" utilizado en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la referencia a una "cadena lateral" de aminoácidos tiene su significado
Tal como se utiliza en el presente documento, los aminoácidos que no se producen de forma natural incluyen cualquier compuesto con funcionalidad tanto de amino como de carboxilo, derivados de los mismos o derivados de un aminoácido que se produce de forma natural. Estos aminoácidos forman parte de la cadena peptídica mediante la unión a través de sus grupos amino y carboxilo. Alternativamente, estos derivados pueden unirse con otros aminoácidos naturales o que no se producen de forma natural para formar un enlace no peptidilo.
Además de las cadenas laterales con carga negativa mostradas anteriormente, se entenderá que varias de las cadenas laterales también pueden estar protonadas y, por lo tanto, cargarse positivamente, tales como la cadena lateral de lisina. La presente invención también contempla dentro de su alcance estas cadenas laterales protonadas.
Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden existir en una o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, diastereómeros). La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas estereoisoméricas ya sea aisladas (en, por ejemplo, aislamiento enantiomérico), o en combinación (incluyendo mezclas racémicas y mezclas diastereómicas). La presente invención contempla el uso de aminoácidos tanto en forma L como D, incluyendo el uso de aminoácidos seleccionados independientemente de las formas L y D, por ejemplo, cuando el péptido comprende dos residuos Dab, cada residuo Dab puede tener la misma, u opuesta, estereoquímica absoluta. A menos que se indique lo contrario, se considera que el aminoácido está en la configuración L.
La invención se refiere de este modo también a compuestos en forma estereoisómera sustancialmente pura con respecto a los centros asimétricos de los residuos de aminoácidos, por ejemplo, más de aproximadamente el 90% de, tal como aproximadamente del 95% al 97% de, o más de aproximadamente el 99% de, así como a mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los mismos. Dichos diastereoisómeros pueden prepararse mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, utilizando intermedios quirales, o las mezclas pueden resolverse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía, o utilizando un agente de resolución.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, y con referencia a las fórmulas generales (Ia) y (IIa), se aplican una o más de las siguientes realizaciones preferidas:
a) R<1>se selecciona entre -C(O)alquilo C1-22, -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1-22 arilo C5-12 -C(O)alquil C1 -22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1-22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(S)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1-22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril C5-10 alquilo C1-22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1-22 y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2;
b) R<1>se selecciona entre hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, S,R-6-metiloctanoílo (mezcla racémica), R-6-metiloctanoílo, 7-metiloctanoílo, S-5-metilheptanoílo, R-5-metilheptanoílo, S,R-5-metilheptanoílo (mezcla racémica), 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2,3-diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetilo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, benzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4-cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-cloro-bifenil-4-carboxilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-cloro-4-trifluorometilbenzoílo.
c) R<1>se selecciona entre hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, S,R-6-metiloctanoílo (mezcla racémica), R-6-metiloctanoílo, 7-metiloctanoílo, S-5-metilheptanoílo, R-5-metilheptanoílo, S,R-5-metilheptanoílo (mezcla racémica), 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2,3-diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetMo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4-cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-clorobifenil-4-carboxilo, 3 -fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-cloro-4-trifluorometilbenzoílo.
d) R1 se selecciona entre hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, S,R-6-metiloctanoílo (mezcla racémica), R-6-metiloctanoílo, 7-metiloctanoílo, S-5-metilheptanoílo, R-5-metilheptanoílo, S,R-5-metilheptanoílo (mezcla racémica), 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo y 3-clorofenilacetilo.
e) R2 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina.
f) R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o t-butilglicina.
g) R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, tbutilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico.
h) R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico.
i) X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina.
j) X es un residuo de la cadena lateral del ácido diaminobutírico.
k) m, n y p son cada uno 2
En una realización preferida, X es el residuo de cadena lateral del ácido diaminobutírico y m, n y p son 2.
Por consiguiente, en una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) representada por la fórmula (Ib):
R1 se selecciona entre hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, S,R-6-metiloctanoílo (mezcla racémica), R-6-metiloctanoílo, 7-metiloctanoílo, S-5-metilheptanoílo, R-5-metilheptanoílo, S,R-5-metilheptanoílo (mezcla racémica), 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2,3diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetilo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4-cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-clorobifenil-4-carboxilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-cloro-4-trifluorometilbenzoílo;
R2 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina;
R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina;
R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; y
k es 1,2 o 3; o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IIa) representada por la fórmula (
en donde
R1 se selecciona entre 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3- clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2,3-diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetilo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4- cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-clorobifenil-4-carboxilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-cloro-4-trifluorometilbenzoílo;
R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina;
R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; y
k y q se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3; o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (Ia) se seleccionan de aquellos compuestos enumerados en la Tabla 1.
��
�� En otra realización, los compuestos de la fórmula (IIa) se seleccionan de aquellos compuestos enumerados en la Tabla 2.
��
��
��
��
��
��
��
�� En otra realización preferida, se proporcionan procedimientos para prevenir o tratar una infección bacteriana Gramnegativa MDR que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula (I) y/o fórmula (II) como se define en este documento.
Por consiguiente, en una realización preferida adicional se proporciona uno o más compuestos de fórmula (I) y/o fórmula (II), como se define en este documento, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa MDR.
Se entenderá que para que las bacterias Gram-negativas sean resistentes a múltiples fármacos, las bacterias no serán susceptibles a al menos un agente en tres o más categorías antibacterianas. Las bacterias Gram-negativas que no son susceptibles a al menos un agente en todas las categorías antibacterianas, excepto dos o menos, se clasifican como ampliamente, o extremadamente, resistentes a fármacos (XDR). Las bacterias Gram-negativas que no son susceptibles a todos los agentes en todas las categorías antibacterianas se clasifican como "panresistentes a fármacos" (PDR) (Magiorakos, A.P. et al. (2011) European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Clin Microbiol Infect, 18, 268-281). En la Tabla 3 se proporciona una lista de agentes antibacterianos que caen dentro de cada una de las categorías antibacterianas.
Tabla 3. Categorías y agentes antibacterianos
Se entenderá que para tratar una infección bacteriana Gram-negativa en un sujeto que lo necesite, puede ser beneficioso administrar al sujeto uno o más compuestos de la fórmula (I), como se describe en este documento, o uno o más compuestos de la fórmula (II), como se describe en este documento. Se prevé que, en una realización, el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I). También se prevé que el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá la administración de un compuesto de la fórmula (II) a un sujeto que lo necesite.
Se entenderá que para minimizar los efectos secundarios nefrotóxicos asociados con los análogos de polimixina en el uso clínico actual y para mantener o mejorar la eficacia de los compuestos contra un amplio espectro de bacterias Gram-negativas, puede ser beneficioso administrar al sujeto que lo necesite una combinación de dos o más compuestos de la presente invención. Se prevé que, en una realización, el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá la administración de dos o más compuestos de la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. También se prevé que el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá la administración de dos o más compuestos de la fórmula (II) a un sujeto que lo necesite. En otras realizaciones, se prevé que el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá la administración de uno o más compuestos de la fórmula (I) junto con uno o más compuestos de la fórmula (II) a un sujeto que lo necesite. En otras realizaciones, se prevé que el tratamiento de una infección bacteriana gramnegativa comprenderá la administración de uno o ambos análogos de polimixina de origen natural polimixina D1/D2 a un sujeto que lo necesite (compuestos150y151,respectivamente).
En otra realización, se prevé que el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa comprenderá la administración de uno o ambos análogos de polimixina de origen natural polimixina M1/M2 a un sujeto que lo necesite (compuestos152y153,respectivamente).
En una realización preferida se proporciona el uso de uno o más compuestos de la fórmula (Ia) y/o (IIa), tal como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una infección bacteriana Gramnegativa.
En una realización preferida adicional, se proporciona uno o más compuestos de la fórmula (Ia) y/o (IIa), tal como se definió anteriormente, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa.
La polimixina D y la polimixina M, al igual que la polimixina B y la colistina, son mezclas de péptidos estrechamente relacionados obtenidos a partir de la fermentación (Tabla 4). Sin embargo, a diferencia de la polimixina B y la colistina, los componentes de las mezclas de polimixina D y M obtenidas a partir de la fermentación no han sido bien caracterizados. Hasta la fecha, los componentes que se han identificado en las preparaciones de polimixina D son la polimixina D1 y D2, mientras que para la polimixina M los componentes son la polimixina M1 y M2 (Kimura, Y., et al. (1981), J. Chromatography, 206, 563-572; Orwa, J.A., et al. (2001) J. Cromatography A. 912, 369-373; Govaerts, J., et al. (2002) J. Cromatography A. 976, 65-78). Debido a sus efectos secundarios nefrotóxicos percibidos, las mezclas de polimixina D y M, o sus componentes individuales, no han encontrado uso en el tratamiento clínico de infecciones bacterianas gran-negativas, en particular, infecciones bacterianas gran-negativas multirresistentes (Bryer, M.S. et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 935-943; Brownlee, G., et. Al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 952-957; Filippos'yan, S.T. Antibiotiki, (1969) 14, 5, 459-463).
Tabla 4. Las estructuras químicas de la polimixima B, E (Colistina), lipopéptidos D y M.
Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que la nefrotoxicidad percibida asociada con los componentes individuales polimixina D1/D2 y polimixina M1/M2 no está justificada. Sin querer limitarnos a la teoría, se cree que esto puede atribuirse al hecho de que las pruebas de toxicidad anteriores se llevaron a cabo en muestras de mezclas de polimixina D y mezclas de polimixina M que no estaban bien caracterizadas en términos de composición química y pureza, y no en muestras puras de los componentes individuales obtenidos por síntesis orgánica total o muestras puras obtenidas purificando ampliamente los productos de fermentación (Bell, P.H. y Bone, J.F. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 897-908; Bryer, M.S. et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 935-943; Brownlee, G., et. Al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 952-957). Los presentes inventores han descubierto que los aislados puros de los componentes individuales polimixina D2 y polimixina M2 no exhiben nefrotoxicidad significativa en el modelo de nefrotoxicidadin vivoprobado. Los aislados puros de los componentes individuales polimixina D1 y polimixina M1 exhiben cierta nefrotoxicidad, pero tienen perfiles de nefrotoxicidad mejorados en comparación con la polimixina B y la colistina disponibles clínicamente.
Ahora se ha descubierto que ciertas combinaciones de residuos de aminoácidos en las posiciones 3a, 6a y 7a del núcleo de polimixina, junto con grupos acilo graso N-terminales seleccionados, pueden reducir la nefrotoxicidad de los compuestos resultantes en relación con la polimixina B o la colistina, a la vez que se mantiene o mejora la eficacia antibacteriana del compuesto. Sin querer limitarnos a la teoría, se cree que la sustitución de uno o ambos residuos 6° y 7° en el compuesto de polimixina con residuos menos hidrófobos puede reducir el nivel de nefrotoxicidad. También se cree que la selección de ciertos residuos de aminoácidos en la posición 3a y cierto grupo acilo graso N-terminal reduce la nefrotoxicidad del compuesto resultante debido al efecto que estos grupos tienen sobre la conformación general del compuesto. Se cree que el cambio en la conformación interfiere con la capacidad de los compuestos para formar interacciones clave con dianas moleculares que desencadenan eventos fisiológicos que conducen a la nefrotoxicidad.
En general, las técnicas para preparar los compuestos de la invención son bien conocidas en la técnica, véase, por ejemplo:
a) Alewood, P.; Alewood, D.; Miranda, L.; Love, S.; Meutermans, W.; Wilson, D. (1997) Meth. Enzymol., 289, 14-28; b) Merrifield, RB (1964) J. Am. Chem. Soc., 85, 2149;
c) Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 2.a edición, Springer-Verlag (1993)); y
d) Houghten, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 5131.
De particular relevancia para la síntesis de compuestos de tipo polimixina son: Sharma, S.K., et al. (1999) J. Pept. Res. 53, 501-506; Kline, T., Holub, D., Therrien, J. et al. (2001) J. Pept. Res. 57, 175-187; de Visser, P.C., et al. (1999) J. Pept. Res. 61, 298-306; Sukura, N., et al. (2004) Bull. Chem. Soc. Jpn. 77, 1915-1924; y Vaara, M., Fox, J., Loidl, G., Sikanen, O. et al. (2008) Antimicrob. Agents Chemother. 52(9), 3229-3236.
Se pueden utilizar técnicas conocidas en fase sólida o en solución en la síntesis de los compuestos de la presente invención, tales como el acoplamiento del extremoNoCa un soporte sólido (normalmente una resina), seguido de la síntesis por etapas del péptido lineal. Se puede utilizar una estrategia de grupo protector ortogonal para facilitar la desprotección y ciclización selectivas para formar el núcleo heptapéptido cíclico del compuesto. Las químicas de grupo protector para la protección de residuos de aminoácidos, incluidas las cadenas laterales, son bien conocidas en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en: Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis (tercera edición, John Wiley & Sons, Inc, 1999)).
Como estrategia general, la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede realizar en cuatro etapas. En la primera etapa, los aminoácidos se pueden proteger para su incorporación al compuesto, tal como la protección de la isoleucina como Fmoc-isoleucina. En segundo lugar, se puede sintetizar un péptido lineal parcialmente protegido que expone selectivamente solo los grupos funcionales necesarios para la ciclización utilizando técnicas en fase sólida. En tercer lugar, la reacción de ciclización se puede realizar en solución para producir el lipopéptido cíclico protegido. En cuarto lugar, los grupos protectores de la cadena lateral restantes se pueden desproteger para proporcionar el compuesto.
Cuando los compuestos de la presente invención requieren purificación, se pueden utilizar técnicas cromatográficas, tales como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLc ) y HPLC de fase inversa. Los péptidos se pueden caracterizar mediante espectrometría de masas y/u otros procedimientos apropiados.
Cuando el compuesto comprende uno o más grupos funcionales que pueden estar protonados o desprotonados (por ejemplo, a pH fisiológico), el compuesto puede prepararse y/o aislarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Se entenderá que el compuesto puede ser zwitteriónico a un pH determinado. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a la sal de un compuesto determinado, en donde la sal es adecuada para la administración como un producto farmacéutico. Dichas sales pueden formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido o una base con una amina o un grupo de ácido carboxílico respectivamente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Los contraiones correspondientes derivados de bases inorgánicas incluyen las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales y aminas cíclicas, que incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina y N-etilpiperidina.
Las sales de adición de ácido /base tienden a ser más solubles en disolventes acuosos que las formas de ácido/base libres correspondientes.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o como solvatos (por ejemplo , hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un péptido de la invención) y un disolvente. Dichos disolventes no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Los procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de un profármaco. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se conviertenin vivoen los péptidos de la invención. Dichos derivados se les ocurrirían fácilmente a los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, compuestos en los que un grupo hidroxi libre se convierte en un derivado de éster o un átomo de nitrógeno del anillo se convierte en un N-óxido. Los ejemplos de derivados de éster incluyen ésteres de alquilo (por ejemplo acetatos, lactatos y glutaminas), ésteres de fosfato y aquellos formados a partir de aminoácidos (por ejemplo valina). Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de la invención está dentro del alcance y el espíritu de la invención. Los procedimientos convencionales para la preparación de profármacos adecuados según la invención se describen en libros de texto, tales como "Designo of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "composición" pretende incluir la formulación de un principio activo con material encapsulante como portador, para dar una cápsula en la que el principio activo (con o sin otro portador) está rodeado por portadores.
Aunque los compuestos como se describieron anteriormente en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser el único principio activo administrado al sujeto, la administración de otro u otros principios activos con el compuesto está dentro del alcance de la invención. En una o más realizaciones, se prevé que se administrará al sujeto una combinación de dos o más de los compuestos de la invención. Se prevé que el compuesto o compuestos también se puedan administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en combinación. La combinación puede permitir la administración separada, secuencial o simultánea del compuesto o compuestos como se describieron anteriormente en este documento con el otro u otros principios activos. La combinación se puede proporcionar en forma de una composición farmacéutica.
El término "combinación", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición o kit de partes en el que los componentes de la combinación, como se definieron anteriormente, se pueden dosificar de forma dependiente o independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los componentes de la combinación, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo. Los componentes de la combinación se pueden administrar entonces, por ejemplo, simultáneamente o de forma escalonada cronológicamente, es decir, en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La relación de las cantidades totales de los componentes de la combinación que se van a administrar en la combinación se puede variar, por ejemplo, para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que se va a tratar o a las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes.
Como podrán entender fácilmente los expertos en la materia, la vía de administración y la naturaleza del portador farmacéuticamente aceptable dependerán de la naturaleza de la afección y del mamífero que se va a tratar. Se cree que la elección de un portador o sistema de administración particular y la vía de administración podrían ser fácilmente determinadas por un experto en la materia. En la preparación de cualquier formulación que contenga el compuesto activo se debe tener cuidado de asegurar que la actividad del compuesto no se destruya en el proceso y que el compuesto sea capaz de alcanzar su sitio de acción sin ser destruido. En algunas circunstancias puede ser necesario proteger el compuesto por medios conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, microencapsulación. De manera similar, la vía de administración elegida debe ser tal que el compuesto alcance su sitio de acción.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las formulaciones apropiadas para los compuestos de la presente invención utilizando enfoques convencionales. La identificación de los rangos de pH preferidos y los excipientes adecuados, por ejemplo, antioxidantes, es una práctica habitual en la técnica. Los sistemas tampón se utilizan de forma rutinaria para proporcionar valores de pH de un rango deseado e incluyen tampones de ácido carboxílico, por ejemplo, acetato, citrato, lactato y succinato. Hay una variedad de antioxidantes disponibles para dichas formulaciones, incluidos compuestos fenólicos, tales como BHT o vitamina E, agentes reductores, tales como metionina o sulfito y quelantes de metales, tales como EDTA.
Los compuestos tal como se describió anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse en formas de dosificación parenterales, incluidas las adecuadas para administración intravenosa, intratecal, intracerebral o epidural. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones inyectables estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles. Deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y pueden conservarse frente a la reducción u oxidación y la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias u hongos.
El disolvente o medio de dispersión para la solución o dispersión inyectable puede contener cualquiera de los sistemas de disolventes o portadores convencionales para el compuesto activo, y puede contener, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr cuando sea necesario mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes para ajustar la osmolaridad, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Preferiblemente, la formulación para inyección será isotónica con la sangre. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable se pueden administrar por cualquier vía apropiada, incluidas la inyección o infusión intravenosa, intramuscular, intracerebral, intratecal o epidural.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos de la invención en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes, tales como los enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de una esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son el secado al vacío o la liofilización de una solución previamente esterilizada por filtración del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado.
Otras formas farmacéuticas incluyen formulaciones orales y enterales de la presente invención, en las que el compuesto activo puede formularse con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o puede estar encerrado en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales o sublinguales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los componentes que se enumeran a continuación: un aglutinante tal como goma, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como edulcorante, metilparabenos y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante, tal como el de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, los compuestos de la invención pueden incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida, incluidas aquellas que permiten la administración específica del péptido activo a regiones específicas del intestino.
Las formulaciones líquidas también pueden administrarse por vía enteral a través de un tubo gástrico o esofágico. Las formulaciones enterales pueden prepararse en forma de supositorios mezclándolas con bases apropiadas, tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. También es posible, pero no necesario, que los compuestos de la presente invención se administren por vía tópica, intranasal, intravaginal, intraocular y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación en forma de un aerosol desde un dispensador o recipiente presurizado, que contiene un propulsor, tal como gas de dióxido de carbono, diclorodifluorometano, nitrógeno, propano u otro gas o combinación de gases adecuados. Los compuestos también pueden administrarse utilizando un nebulizador.
Se entenderá que los compuestos de la presente invención, que tienen perfiles de nefrotoxicidad mejorados, son particularmente útiles cuando los compuestos se administran por vía enteral o parenteral, por ejemplo, por vía oral, intravenosa o intramuscular.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar principios activos complementarios a las composiciones.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación tal como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéuticamente aceptable requerido. La especificación para las nuevas formas de unidad de dosificación de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de combinación de materiales activos para el tratamiento de enfermedades en sujetos vivos que tienen una condición patológica en la que la salud corporal está deteriorada como se describe en el presente documento en detalle.
Como se mencionó anteriormente, el principio activo principal puede combinarse para una administración conveniente y eficaz en cantidades terapéuticamente eficaces con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado en forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria puede, por ejemplo, contener el compuesto activo principal en cantidades que varían de 0,25 |jg a aproximadamente 2000 mg. Expresado en proporciones, el compuesto activo puede estar presente en cantidades de aproximadamente 0,25 jg a aproximadamente 2000 mg/ml de vehículo. En el caso de composiciones que contienen principios activos complementarios, las dosificaciones se determinan por referencia a la dosis y la forma de administración habituales de dichos ingredientes.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto que, cuando se administra según un régimen de dosificación deseado, proporciona la actividad terapéutica deseada. La dosificación puede producirse una vez, o en intervalos de minutos u horas, o de forma continua durante cualquiera de estos períodos. Las dosificaciones adecuadas pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 ng por kg de peso corporal a 1 g por kg de peso corporal por dosificación. Una dosificación típica está en el intervalo de 1 jg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación, tal como está en el intervalo de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación. En una realización, la dosificación puede estar en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosificación. En otra realización, la dosificación puede estar en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosificación. En aún otra realización, la dosificación puede estar en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dosificación, tal como hasta 50 mg por peso corporal por dosificación.
Los términos "tratamiento" y "tratar", como se utilizan en el presente documento, cubren cualquier tratamiento de una afección o enfermedad en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, e incluye: (i) inhibir la infección bacteriana, por ejemplo, detener su proliferación; (ii) aliviar la infección, por ejemplo, causar una reducción en la gravedad de la infección; o (iii) aliviar las afecciones causadas por la infección, por ejemplo, los síntomas de la infección. Los términos "prevención" y "prevenir", como se utilizan en el presente documento, cubren la prevención o profilaxis de una afección o enfermedad en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, e incluye prevenir que se produzca la infección bacteriana en un sujeto que puede estar predispuesto a la infección pero que aún no ha sido diagnosticado como infectado.
En algunas realizaciones, la infección bacteriana Gram-negativa puede ser causada por una o más especies seleccionadas de uno o más de los géneros:Acinetobacter; Actinobacillus; Bartonella; Bordetella; Brucella; Burkholderia; Campylobacter; Cyanobacteria; Enterobacter; Erwinia; Escherichia; Francisella; Helicobacter; Hemophilus; Klebsiella; Legionella; Moraxella; Morganella; Neisseria; Pasteurella; Proteus; Providencia; Pseudomonas; Salmonella; Serratia; Shigella; Stenotrophomonas; Treponema; Vibrio;yYersinia.Ejemplos específicos de especies sonPseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Enterobacter cloacae, Escherichia coliySalmonella enterica.
A continuación, se describirá la invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos:
Ejemplo 1: Procedimientos para preparar compuestos de las fórmulas generales(I)y(II). El siguiente ejemplo es representativo de la presente invención y proporciona procedimientos detallados para preparar compuestos de ejemplo de la presente invención.
Síntesis del compuesto 1:
La síntesis del péptido lineal protegido (residuos 1-10 y laterminaciónN-terminal) se llevó a cabo en un sintetizador de péptidos automatizado Protein Technologies Prelude utilizando química de péptidos en fase sólida Fmoc estándar.
Específicamente, la síntesis se llevó a cabo utilizando TCP-Resin, precargada con Fmoc-Thr(tBu)-OH, escala de 0,1 mmol. El acoplamiento de los aminoácidos con Fmoc se realizó utilizando el protocolo del instrumento predeterminado: 3 equivalentes molares (en relación con la carga de resina) de aminoácido con Fmoc y HCTU en DMF con activaciónin situ,utilizando 6 equivalentes molares de DIPEA. Esto se llevó a cabo durante 50 min a temperatura ambiente. La desprotección de Fmoc se realizó utilizando el protocolo del instrumento predeterminado: 20% de piperidina en dimetilformamida (1 * 5 min, 1 * 10 min) a temperatura ambiente. La resina se lavó con DMF y a continuación se trató con 3% de hidrazina en DMF (4 * 15 min) para eliminar el grupo ivDde.
El péptido lineal protegido se escindió de la resina tratando la resina con 10-20% de hexafluoroisopropanol (HFIP) en DCM (1 * 30 min, 1 * 5 min). La solución resultante se concentróal vacíoy el residuo resultante (péptido lineal protegido crudo) se disolvió en DMF (10 mL) al que se añadieron DPPA (0,3 mmol, 0,65<j>L, 3 equivalentes molares en relación con la carga de la resina) y DIPEA (0,6 mmol, 104<j>L, 6 equivalentes molares en relación con la carga de la resina). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la solución de reacción se concentró al vacío durante la noche. El residuo resultante se recogió en una solución de 2,5% de EDT, 5% de TIPS en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A esta solución se añadieron 40 mL de éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por centrifugación y se lavó dos veces más con éter dietílico (40 ml) y a continuación se secó al aire en un horno de vapor para obtener el péptido cíclico crudo como un sólido blanco. El sólido resultante se recogió en agua Milli-Q (5 ml) y se desalinizó utilizando una columna Vari-Pure IPE SAX.
El péptido cíclico en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (RP-HPLC) en un sistema de bomba cuaternaria Agilent 1200 con un detector de matriz de fotodiodos (214 nm) utilizando una columna Phenomenex Axia (Luna Cs(2), 50 * 21,3 mm de diámetro interior). Se empleó un gradiente de acetonitrilo al 60 % en TFA acuoso al 0,1 % durante 60 min a un caudal de 5 ml/min. Las fracciones recogidas se analizaron utilizando un sistema LCMS Shimadzu 2020, que incorpora un detector de matriz de fotodiodos (214 nm) acoplado directamente a una fuente de ionización por electropulverización y un analizador de masas de cuadrupolo único. La RP-HPLC se llevó a cabo empleando una columna Phenomenex (Luna C8(2), 100 * 2,0 mm ID) eluyendo con un gradiente de 80% de acetonitrilo en 0,05% de TFA acuoso, durante 10 min a un caudal de 0,2 mL/min. Los espectros de masas se adquirieron en el modo de ion positivo con un rango de barrido de 200 - 2000m/z.Las fracciones combinadas se liofilizaron durante dos días para dar el compuesto 1 como una sal de TFA blanca con un rendimiento de 42,9 mg. La pureza fue del 99,7% según lo estimado por RP-HPLC a 214 nm. Se confirmó que el compuesto tenía el peso molecular correcto (1130,2) mediante análisis ESI-MS: m/z (monoisotópico): [M+2H]2+ 566,15.
Se entenderá que esta síntesis representativa puede aplicarse a la síntesis de una gama de compuestos descritos en este documento. Por ejemplo, la síntesis representativa puede aplicarse a la síntesis de los compuestos2a153como se describe en este documento y se enumera en las Tablas 5 y 6 a continuación.
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Ejemplo 2. Mediciones de concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)
Las CMI de los lipopéptidos (sal de ácido trifluoroacético, TFA) se determinaron por microdilución en caldo Mueller-Hinton ajustado a cationes (CAMHB) (Oxoid Australia, Thebarton, SA, Australia) de acuerdo con los estándares del Clinical and Laboratory Standards Institute (Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; decimoctavo suplemento informativo M100-518.Wayne, PA, 2008). Se empleó polimixina B (sulfato) como control. Se examinaron bacterias gramnegativas para los compuestos1-153así como para una combinación 1:1 de los compuestos1y20:para (1)Pseudomonas aeruginosa,3 aislados susceptibles a la polimixina;(2) Acinetobacter baumannii,3 aislados susceptibles a la polimixina; (3)Klebsiella pneumoniae,2 aislados susceptibles a la polimixina; (4)Enterobacter cloacae,3 aislamientos sensibles a la polimixina. Los resultados se ilustran en la Tabla 7.
Tabla 7: Concentraciones minimas inhibitorias (mg/L) para los compuestos 1-153
P a = P se u d o m o n a s ae rug inosa , A b = A c in e to b a c te r baum ann ii, K p = K le bs ie lla pneum onía , E c = E n te ro b a c te r c loacae, #1:1 relación de compuestos1y20.
Como es evidente a partir de los datos anteriores, los compuestos ejemplificados tienen una eficacia antibacteriana comparable o mejorada contra uno o más de los aislamientos bacterianos Gram-negativos anteriores.
Ejemplo 3. Eficacia in vivo en un modelo de infección de sangre de ratón.
P. a e ru g in o saATCC 27853,A.baumannii ATCC 19606 yK. p n e u m o n ia e F A D D I-K P 032se subcultivaron en placas de agar con nutriente. Una colonia de cada cepa bacteriana se dispersó en 10 ml de CAMHB y se incubó durante la noche. El día 2, una alícuota (0,2 ml) de cada suspensión de cultivo durante la noche se dispersó en 20 ml de CAMHB y se incubó durante 1,5-2,5 h para la producción de un cultivo bacteriano de crecimiento en fase logarítmica temprana. Las bacterias en la suspensión de crecimiento en fase logarítmica temprana se concentraron por centrifugación (3220 g durante 10 min) y se resuspendieron en solución salina estéril al 0,9 % para inocularlas en ratones. La concentración de células bacterianas (unidades formadoras de colonias [UFC]/mL) en solución salina se estimó determinando la densidad óptica (DO) de la suspensión a 600 nm, y se confirmó colocando la suspensión en placas de agar con nutriente. Se provocó neutropenia en ratones suizos (de 22 a 28 g) al inyectar dos dosis de ciclofosfamida por vía intraperitoneal, -4 días (150 mg/kg) y -1 día (100 mg/kg) antes de la inoculación. La infección del torrente sanguíneo se estableció al inyectar por vía intravenosa 50 pL de suspensión bacteriana en fase logarítmica temprana (108 -109 UFC/mL). El volumen de inyección exacto para cada suspensión bacteriana se calculó en función del valor de DO de la suspensión bacteriana y el inóculo deseado para cada aislado.
Se prepararon soluciones para la administración de colistina, polimixina B o los compuestos a una concentración de 1 mg (base libre) por ml en solución salina estéril al 0,9%. A las 2 h después de la inoculación, se inyectó por vía intravenosa a un ratón de los grupos de tratamiento una de las soluciones anteriores a 4 pL/g de peso corporal (BW,b o d y w e ig h t)(es decir, base libre 4 mg/kg de PC), mientras que se inyectó el mismo volumen de solución salina en los ratones de control. A las 0 horas o a las 4 horas después de la administración del fármaco antibacteriano o solución salina (control), los animales fueron sacrificados por inhalación de una sobredosis de isoflurano. La piel del torso y las patas delanteras de cada animal se limpió a fondo con etanol al 70% y Betadine®. La sangre se recolectó mediante punción cardíaca utilizando una jeringa de 1 ml enjuagada con heparina (5000 Ul/ml), se diluyó en serie en solución salina estéril al 0,9 % y se sembró en placas de agar con nutriente utilizando un sembrador en espiral.
Las placas de agar se incubaron a 37 °C durante la noche. Se contaron las colonias bacterianas en la placa y se calculó la cantidad de UFC/mL de sangre. Se calculó el log 10 UFC/mL de sangre en cada ratón. La actividadin v ivode los compuestos contra las bacterias se calculó como la diferencia de los valores de log 10 UFC/mL entre los ratones tratados y los ratones de control a las 4 horas (Alog = log 10 UFC/mL (tratados) - log 10 UFC/mL (control)). Los resultados obtenidos se documentan en la Tabla 8.
Cualquier compuesto que muestre una disminución en la carga bacteriana (Alog) de > 2 a las 4 horas se considera que tiene una buena eficaciain v ivoen este modelo de cribado inicial. Como es evidente a partir de la Tabla a continuación, los compuestos de la invención tienen una eficacia antibacterianain vivocomparable o mejorada en comparación con la polimixina B disponible clínicamente (la reducción de la carga bacteriana para el control de polimixina B utilizado en el experimento correspondiente se muestra entre paréntesis junto a la reducción de la carga bacteriana para el compuesto).
Tabla 8. Eficaciain v iv oen modelos de ratón con infección en san re
Ejemplo 4. Nefrotoxicidad en un modelo de ratón.
Betapharma (Shanghai Co., Ltd, China) suministró sulfato de PMB (Lote 20120204) y sulfato de colistina (Lote 20120719). Las soluciones madre de los compuestos en solución salina (5 mg de base/ml) se almacenaron a 4 °C antes de su uso. Se administró a los ratones por vía subcutánea el fármaco/compuesto a 12 mg de base/kg, 6 dosis en un día cada 2 horas. A las ~20 h después de la última dosis, los ratones fueron sacrificados por inhalación de una sobredosis de isoflurano. Inmediatamente después de la toma de muestras de sangre, se recogió el riñón derecho de cada ratón y se colocó en formalina al 10 % en tubos de plástico de 5 ml por separado, y el riñón izquierdo se colocó en tubos de plástico de 14 ml previamente pesados, se pesó nuevamente y se almacenó a -20 °C en espera de la homogeneización y el análisis de polimixina y colistina. Las muestras de riñón congeladas se descongelaron, se homogeneizaron en 2 ml de agua Milli-Q y se almacenaron en un congelador a -20 °C. A continuación, los riñones fijados con formalina se enviaron a la Australian Phenomics Network-Histopathology and Organ Pathology (Universidad de Melbourne, Parkville, VIC, Australia) para su examen histológico. Las muestras fueron examinadas por un patólogo que desconocía los grupos de tratamiento.
Las lesiones se clasificaron de la siguiente manera: daño tubular agudo leve con dilatación tubular, núcleos prominentes y algunos cilindros tubulares pálidos (Grado 1); daño tubular agudo grave con necrosis de células epiteliales tubulares y numerosos cilindros tubulares (Grado 2); necrosis/infarto cortical agudo de túbulos y glomérulos con o sin necrosis papilar (Grado 3).
Las calificaciones recibieron las siguientes puntuaciones: calificación 1 = 1, calificación 2 = 4 y calificación 3 = 10. Los porcentajes de los cortes de riñón afectados se puntuaron de la siguiente manera: <1 % = 0, 1 a < 5 % = 1, 5 a <10 % = 2, 10 a <20 % = 3, 20 a <30 % = 4, 30 a < 40 % = 5 y >40 % = 6. La puntuación histológica renal general se calculó como el producto de la puntuación porcentual y la puntuación de la calificación. Estas puntuaciones se expresaron a continuación como una puntuación semicuantitativa en una escala de 0 a 5 para los cambios histológicos renales. Estas puntuaciones se asignaron de la siguiente manera: SQS 0 = sin cambio significativo (puntuación general, < 1); SQS 1 = daño leve (puntuación general, 1 a < 15); SQS 2 = daño leve a moderado (puntuación general, 15 a < 30); SQS 3 = daño moderado (puntuación general, 30 a < 45); SQS 4 = daño moderado a severo (puntuación general, 45 a < 60); y SQS 5 = daño severo (puntuación general, > 60) (Yousef, J., Chen, G., Hill, P., Nation, R., Li, J., 2011, Antimicrobial Agents And Chemotherapy [P], vol 55, número 9, American Society for Microbiology, USA, págs. 4044-4049).
Los resultados obtenidos se documentan en la Tabla 9. Cualquier compuesto con una puntuación de histología renal de < 1,0 se considera que tiene una nefrotoxicidad baja en este modelo.
Tabla 9. Nefrotoxicidadin v iv oen un modelo de ratón
Tal como se puede observar a partir de los datos anteriores, la colistina y la polimixina B muestran una nefrotoxicidad grave en este modelo. Por otra parte, los compuestos de la presente invención no mostraron una nefrotoxicidad significativa.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán como que implican la inclusión de un número entero o grupo de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.
La referencia en esta memoria descriptiva a cualquier publicación previa (o información derivada de ella), o a cualquier materia que se conozca, no es, y no debe tomarse como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que esa publicación previa (o información derivada de ella) o materia conocida forma parte del conocimiento general común en el campo de esfuerzo al que se refiere esta memoria descriptiva.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula la :
    en donde R1 se selecciona entre -C(O)alquilo C1-22, -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1.22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(S)alquilo C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1.22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1.22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril 22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1-22y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2; R2 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina; R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina; R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina; y k, m, n y p se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3; con la condición de que cuando R3 es el residuo de cadena lateral de leucina o fenilalanina, R4 es el residuo de cadena lateral de treonina y k, m, n y p son 2, R1 no es S-6-metiloctanoílo o 6-metilheptanoílo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (la) está representado por la fórmula (Ib):
    R1 se selecciona entre hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, S,R-6-metiloctanoílo (mezcla racémica), R-6-metiloctanoílo, 7-metiloctanoílo, S-5-metilheptanoílo, R-5-metilheptanoílo, S,R-5-metilheptanoílo (mezcla racémica), 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2,3-diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetilo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4-cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-cloro-bifenil-4-carboxilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-cloro-4-trifluorometilbenzoílo; R2 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre serina o treonina; R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina; R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; y k es 1, 2 o 3; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. Compuesto, según la reivindicación 1 o 2, en el que R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico.
  4. 4. m n l r ivin i i n 1 l i n l r n i n:
  5. 5. Compuesto de fórmula (IIa):
    en donde R1 se selecciona entre -C(O)alquenilo C2-22, -C(O)arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(O)alquil C1.22 cicloalquilo C3-12, -C(O) aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(O)cicloalquilo C4-12, -C(O)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(O)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(S)alquilo C1.22, -C(S) alquenilo C2-22, -C(S)arilo C5-10, -C(S)alquil C1.22 arilo C5-12, -C(S)alquil C1. 22 cicloalquilo C3-12, -C(S)cicloalquilo C4-12, -C(S)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(S)aril C5-10 alquenilo C2-22, - C(S)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(S)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -C(NH)alquilo C1.22, -C(NH)alquenilo C2-22, -C(NH)arilo C5-10, -C(NH)alquil C1-22 arilo C5-12, -C(NH)alquil C1-22 cicloalquilo C3-12, -C(NH)cicloalquilo C4-12, -C(NH)aril C5-10 alquilo C1-22, -C(NH)aril C5-10 alquenilo C2-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquilo C1-22, -C(NH)cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, -S(O)2 alquilo C1-22, -S(O)2 alquenilo C2-22, -S(O)2 arilo C5-10, -S(O)2 cicloalquilo C4-12, -S(O)2 aril C5-10 alquilo C1.22, -S(O)2 aril C5-10 alquenilo C2-22, -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquilo C1.22 y -S(O)2 cicloalquil C3-12 alquenilo C2-22, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-2, halo o trihaloalquilo C1-2; R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina; R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; X es un residuo de la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, lisina u ornitina; y k, m, n y p se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    R1 se selecciona entre 4-bifenilcarboxilo, 4-trifluorometilbenzoílo, 4-etilbenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3- clorobenzoílo, pentafluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-etilfenilacetilo, fenilacetilo, 4-metilfenilacetilo, 4-trifluorometilfenilacetilo, pentafluorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-clorofenilacetilo, 2-clorobenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 2-metilbenzoílo, 2-clorofenilacetilo, 2-fluorofenilacetilo, 2-metilfenilacetilo, 2,3-diclorobenzoílo, 2,3-dimetilbenzoílo, 2,4-diclorofenilacetilo, 2,4-diclorobenzoílo, 2,4-dimetilbenzoílo, 2-cloro-4-metilbenzoílo, 2-cloro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 3-metilbenzoílo, 3-trifluorometilbenzoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 3-fluoro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-metilbenzoílo, 3,4-dimetilfenilacetilo, 3-cloro-4-metilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-metil-3-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-4-trifluorometilbenzoílo, 3-metil-5-trifluorometilbenzoílo, 3,5-dimetilbenzoílo, 3,5-diclorobenzoílo, 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo, 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo, 3-cloro-5-metilbenzoílo, 3-cloro-5-fluorobenzoílo, 2,4,6trimetilbenzoílo, 2,4,6-triclorobenzoílo, 2-cloro-4-fluorobenzoílo, 4-cloro-2-fluorobenzoílo, 3,4,5-trifluorometilbenzoílo, 4-cloro-2-trifluorometilbenzoílo, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoílo, 3-bifenilcarboxilo, 4-clorobifenil-4-carboxilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutanoílo, 2,4-diclorofenilsulfonilo, 4-cloro-3-trifluorometilbenzoílo, 4-isopropilbenzoílo, 4-cloro-3-fluorobenzoílo, 3-doro-4-trifluorometilbenzoílo; R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre leucina, fenilalanina, norleucina, norvalina o tbutilglicina; R4 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, valina, t-butilglicina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico; y k y q se seleccionan individualmente entre 1, 2 o 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 representa la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre alanina, treonina, serina, ácido 2-aminobutírico o ácido 2-aminoisobutírico. 8. Compuesto, según la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 2,4-DMB es 2,4-dimetilbenzoílo, D-Leu es D-leucina, Abu es ácido 2-aminobutírico y Dab es ácido diaminobutírico. . m ^ n l r ivin i i n l i n l r n i n:
    1 . m n l r ivin i i n^ l i n l r n i n:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 2,4-DCB es 2,4-diclorobenzoílo, D-Leu es D-leucina, Abu es ácido 2-aminobutírico y Dab es ácido diaminobutírico. 11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dos o más compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dos o más compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa. 15. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la combinación de la reivindicación 12, para el uso, según la reivindicación 14, en el que la infección bacteriana Gram-negativa es una infección bacteriana Gram-negativa resistente a múltiples fármacos (MDR). 16. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso, según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en donde el compuesto es para administración oral, intravenosa o intramuscular.
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