ES2999685T3 - Pharmacophore for trail induction - Google Patents
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Abstract
Un proceso para fabricar el compuesto 2: que comprende poner en contacto, en reflujo de metanol y metóxido de sodio, el compuesto 7 con el compuesto 8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Farmacóforo para inducción de TRAIL
Antecedentes
La inmunovigilancia del cáncer se basa en diversas funciones efectoras del sistema inmune que pueden modificar la carcinogénesis inducida y espontánea. TRAIL es una citoquina de inmunovigilancia que participa de manera crítica en este procedimiento debido a su capacidad de inducir selectivamente apoptosis en células cancerosas sobre células normales (S.R. Wiley, K. Schooley, P. J. Smolak, W. S. Din, C. P. Huang, J. K. Nicholl, G. R. Sutherland, T. D. Smith, C. Rauch, C. A. Smith, Immunity 1995, 3, 673-682; A. Ashkenazi, V. M. Dixit, Science 1998; H. Walczak, R. E. Miller, K. Ariail, B. Gliniak, T. S. Griffith, M. Kubin, W. Chin, J. Jones, A. Woodward, T. Le,et al.,Nat. Med. 1999, 5, 157-163; y A. Ashkenazi, R. C. Pai, S. Fong, S. Leung, D. A. Lawrence, S. A. Marsters, C. Blackie, L. Chang, A. E. McMurtrey, A. Hebert,et al.,J. Clin. Invest. 1999, 104, 155-162). El gen TRAIL se expresa en una variedad de tejidos y células (S.R. Wiley, K. Schooley, P. J. Smolak, W. S. Din, C. P. Huang, J. K. Nicholl, G. R. Sutherland, T. D. Smith, C. Rauch, C. A. Smith, Immunity 1995, 3, 673-682); incluyendo células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales (NK) y monocitos/macrófagos (M.J. Smyth, K. Takeda, Y. Hayakawa, J. J. Peschon, M. R. M. van den Brink, H. Yagita, Immunity 2003, 18, 1-6.). Su expresión génica está bajo el control de varios reguladores transcripcionales, como los factores de transcripción NF-<k>B y p53 (K. Kuribayashi, G. Krigsfeld, W. Wang, J. Xu, P. A. Mayes, D. T. Dicker, G. S. Wu, W. S. El-Deiry, Cancer Biol. Ther. 2008, 7, 2034-2038.). La reducción de la expresión de TRAIL neutralizando los anticuerpos y la neutralización de la expresión de TRAIL en ratones que carecen del gen TRAIL da como resultado el desarrollo de fibrosarcomas, sarcomas y linfomas inducidos por carcinógenos; especialmente en ratones con deficiencia de p53 (E. Cretney, K. Takeda, H. Yagita, M. Glaccum, J. J. Peschon, M. J. Smyth, J. Immunol. 2002; y K. Takeda, M. J. Smyth, E. Cretney, Y. Hayakawa, N. Kayagaki, H. Yagita, K. Okumura, J. Exp. Med. 2002, 195, 161 169). Estos datos también son consistentes con las observaciones de que el cambio en la expresión de TRAIL en células inmunes está asociado con resistencia a TRAIL en células cancerosas (N. S. M. Azahri, M. M. Kavurma, Cell. Mol. Life Sci. 2013, 70, 3617-3629). Por lo tanto, los efectores de la producción de TRAIL en las células inmunes son de relevancia clínica (M. J. Smyth, K. Takeda, Y. Hayakawa, J. J. Peschon, M. R. M. van den Brink, H. Yagita, Immunity 2003, 18, 1-6.) y también podrían usarse como medio para lograr un sistema modelo para estudiar el complejo sistema de señalización de inmunovigilancia.
Allen et al., Science Translational Medicine, 6 de febrero de 2013: vol. 5, número 171, págs. 171ra17 (DOI: 0.1126/scitranslmed.3004828) revela que la inactivación dual de Akt y ERK por TIC10 indica la translocación nuclear de Foxo3a, la inducción del gen TRAIL y potentes efectos antitumorales.
Sumario
La presente invención es como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto2:
comprendiendo el método poner en contacto el compuesto7
en metanol y metóxido de sodio a reflujo para producir el compuesto2.
En una realización, la proporción molar de compuesto7a compuesto8es 2,1:1.
En una realización, el reflujo se lleva a cabo durante 18 horas.
En una realización, la proporción molar de metóxido de sodio a compuesto8es 0,75:1.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula(2).
Breve descripción de las figuras
Figura 1 muestra a) Inducción de ARNm de TRAIL en células RAW tratadas durante 48 h con la dosis indicada de isómero lineal (1) o isómero angular2; b) Inducción de la inducción de ARNm de TRAIL a compuesto15 pM y compuesto2durante los tiempos indicados. c) Respuesta dependiente de la dosis a angular (2) y (9). Compuesto2aes una muestra obtenida del repositorio de NCI, compuesto2bes un compuesto sintetizado en este documento; ambos demostraron ser un compuesto de estructura2.
Figura 2 muestra una comparación de las estructuras de imidazolinopirimidanona del compuesto inactivo1y compuesto activo2con respecto a la expresión de TRAIL. Las estructuras de cada uno fueron confirmadas por análisis cristalográfico de rayos X.
Figura 3 muestra la estructura del isómero constitucional, compuesto9.
Figura 4 muestra las estructuras comparativas del compuesto1y compuesto2.
Figura 5 muestra la estructura cristalina de rayos X obtenida para el compuesto2.
Figura 6 muestra la estructura cristalina de rayos X obtenida para el compuesto9.
Figura 7 muestra un ensayo de viabilidad celular que compara la actividad de una concentración 20 mM de diversos compuestos que incluyen el Compuesto 2 (HIPPO) y los compuestos A a R en este documento.
Descripción detallada
La presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto2:
comprendiendo el método poner en contacto el compuesto7
con el compuesto8, en forma d
en metanol y metóxido de sodio a reflujo para producir el compuesto2.
La presente solicitud divulga que el compuesto2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar para tratar diversos cánceres.
Se divulga que el compuesto2puede usarse para tratar un amplio espectro de cánceres de mamíferos, en donde el amplio espectro de cánceres de mamífero a tratar se selecciona de cánceres de ovario, colon, mama, hígado, páncreas, gastrointestinal, cabeza y cuello, cuello del útero, la próstata, pulmón, melanomas, glioblastomas, mielomas, tumores del SNC derivados de neuroblastos, leucemias monocíticas, leucemias derivadas de linfocitos B, leucemias derivadas de linfocitos T, linfomas derivados de linfocitos B, linfomas derivados de linfocitos T y tumores derivados de mastocitos, y combinaciones de los mismos.
Otra imidazolinopirimidinona, (llamada compuesto1en este documento) se desvela en la solicitud de patente de Estados Unidos 20120276088 publicada el 1 de noviembre de 2012. Esta solicitud de patente desvela un compuesto lineal1que se utiliza para fines de comparación en este documento. El compuesto1se sintetizó en cuatro etapas del ácido 4-cloronicotínico (Esquema 1).
Esquema 1
Síntesis del compuesto 1: (a) SOCl2, 90 °C, 1 h, luego yodhidrato de 2-metiltioimidazolina, Et3N, CH2Cl2, 0 °C a ta, 19 h, 96%; (b) 2-metilbencilamina, K3PO4, N,N-dimetilacetamida, reflujo, 1 h, 79%; (c)45 psi H2(g), PtO2, MeOH/TFA, ta, 5 h, 80 %; d) benzaldehído, Na(OAc)3BH, AcOH, CH2Cl2, ta, 4 h, 87 %.
En resumen, la acilación de un ácido carboxílico activado, seguido de una reacción de doble desplazamiento, y posterior hidrogenación y aminación reductora proporcionó el compuesto1con 52 % de rendimiento total. Esta estructura de compuesto1se confirmó por espectrometría de masas, análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) espectroscópica, y análisis cristalográficos de rayos X (véase la sección de Ejemplos).
La actividad biológica del compuesto1se midió por análisis RT-PCR de expresión de ARNm de TRAIL en la línea celular de macrófagos murinos RAW 264.7. No se observó ningún cambio en la expresión de ARNm de TRAIL sobre los controles, incluso a dosis tan altas como 10 pM (Figura 1a) o con exposición prolongada (Figura 1b). Como se muestra en la Figura 1, compuesto2a, (obtenido del NCI), exhibe la bioactividad TRAIL deseada, como lo hizo el compuesto sintetizado2b, pero compuesto sintetizado1no. Por tanto, en la técnica existe la necesidad de crear una imidazolinopirimidinona biológicamente activa, que es el compuesto más angular de fórmula (I), y en particular el compuesto2.
Compuesto2se preparó en tres etapas con un rendimiento del 82 % (Esquema 2). Un producto sintético, denominado en este documento compuesto2b, se obtuvo y su estructura se confirmó como2.
Esquema 2
Síntesis del compuesto 2: a) cloroformiato de metilo, Et3N, CH2CI2, 0 °C a ta, 44 h, 97 %; (b) 2-metilbencilamina, MeOH, AcOH, reflujo, 45 h, 87 %; (c) NaOMe, MeOH, reflujo, 18 h, 97 %.
Una mezcla de guanidina7y clorhidrato de 1-bencil-4-oxopiperidina-3-carboxilato (8) en metanol a reflujo y metóxido sódico proporcionó2bcasi exclusivamente; una pequeña cantidad de1se detectó por RMN 1H después del tratamiento de esta reacción, pero se eliminó por purificación posterior. Este resultado se justifica al considerar que los nitrógenos de imidazolinilo de7poseen ventajas tanto estadísticas como estéricas respecto al nitrógeno bencílico de7. El ataque inicial con nitrógeno en la cetona carbonilo de8proporciona un intermedio de aminocarbinol, que sufre ciclocondensación intramolecular para proporcionar una muestra sintética2b. Su estructura2se confirmó por espectrometría de masas y espectroscopía de RMN.
Compuesto2, obtenido como muestra sintética2bpudo inducir la expresión de ARNm de TRAIL, como lo hizo el compuesto del repositorio2a(Figura 1c).
Por tanto, el compuesto angular2(que los inventores muestran en este documento que es el factor de inducción de TRAIL activo) tiene la estructura
Compuesto1(no parece estar activo) tiene la estructura
y el compuesto lineal isomérico para tener la estructura 9
De estos tres compuestos, solo el compuesto2exhibe la bioactividad de TRAIL deseada.
En las figuras se proporcionan estructuras cristalinas de rayos X, tomadas como se describe en la sección Ejemplos.
Estos hallazgos proporcionan una relación estructura-actividad en donde la fusión angular del núcleo tricíclico es una necesidad del farmacóforo para inducción de TRAIL en macrófagos.
Nuestra síntesis del compuesto2en tres etapas comenzó con la preparación de carbamato6(T. Smejkal, D. Gribkov, J. Geier, M. Keller, B. Breit, Chemistry 2010, 16, 2470-2478) y su conversión en guanidina7(W. K. Fang, P. X. Nguyen, K. Chow, T. M. Heidelbaugh, D. G. Gomez, M. E. Garst, S. C. Sinha, Allergan Inc., EE.UU.,2011). Si la 1,1-diamina es asimétrica, es posible una mezcla isomérica de productos (véase: J. V. Greenhill, M. J. Ismail, P. N. Edwards, P. J. Taylor, J Chem Soc PerkT2 1985, 1255-1264; C. Romano, E. Delacuesta, C. Avendano, F. Florencio, J. Sainzaparicio, Tetrahedron 1988, 44, 7185-7192; F. Esser, K. H. Pook, A. Carpy, Synthesis-Stuttgart 1990, 72-78). Una mezcla de guanidina7y clorhidrato de 1-bencil-4-oxopiperidina-3-carboxilato en metanol a reflujo (con la ayuda de NaOMe) proporcionó el compuesto2casi exclusivamente; una pequeña cantidad de compuesto1fue detectada por RMN 1H después del tratamiento de esta reacción. Este resultado se justifica al considerar que los nitrógenos de imidazolinilo de 7 poseen ventajas tanto estadísticas como estéricas respecto al nitrógeno bencílico de7. El ataque inicial por nitrógeno al carbonilo de la cetona proporciona un intermedio de aminocarbinol, que sufre ciclocondensación intramolecular para proporcionar2.
La reacción mediada por K2CO3 de un p-cetoéster con una 2-amino-2-oxazolina (un tipo de 1,1-diamina asimétrica) proporciona una mezcla de productos lineales y angulares (I. Forfar, C. Jarry, M. Laguerre, J. M. Leger, I. Pianet, Tetrahedron 1999, 55, 12819-12828). Los autores acumularon evidencia empírica y teórica para respaldar la noción de que "el átomo de nitrógeno endocíclico es el más nucleófilo y ataca el carbono más electrófilo del biselectrófilo. Un cierre de anillo entre el átomo de nitrógeno exocíclico y el segundo centro electrófilo concluye la síntesis del heterociclo bicíclico". Esto es consistente con nuestras propias observaciones en la síntesis de7mediante una estrategia similar.
Para reiterar la característica más destacada de la presente síntesis, utilizando metóxido sódico en metanol a reflujo (M. F. Koehler, P. Bergeron, E. Blackwood, K. K. Bowman, Y. H. Chen, G. Deshmukh, X. Ding, J. Epler, K. Lau, L. Lee, L. Liu, C. Ly, S. Malek, J. Nonomiya, J. Oeh, D. F. Ortwine, D. Sampath, S. Sideris, L. Trinh, T. Truong, J. Wu, Z. Pei, J. P. Lyssikatos, J. Med.Chem.2012, 55, 10958-10971), compuesto2se produce casi exclusivamente. Si la condensación se realiza en presencia de una base y/o a una temperatura más alta, entonces se dispone de medios suficientes para que el intermedio de aminocarbinol estadísticamente y estéricamente más probable sufra una ciclocondensación intramolecular rápida que conduzca al compuesto2.
Además, se sintetizaron los compuestos indicados A a R. Las características de los compuestos A a R se proporcionan en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
(continuación)
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "aproximadamente" como se usa en este documento, cuando se refiere a un valor o intervalo numérico, permite un grado de variabilidad en el valor o intervalo, por ejemplo, dentro del 10 %, o dentro del 5 % de un valor establecido o de un límite establecido de un intervalo.
Todas las composiciones porcentuales se dan como porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario.
El término "enfermedad" o "trastorno" o "mal estado" se usan indistintamente, y se usan para referirse a enfermedades o afecciones en donde TRAIL, como inducir la expresión del gen TRAIL en una célula, desempeña un papel en los mecanismos bioquímicos implicados en la enfermedad o mal estado o síntoma(s) de los mismos, de modo que se puede lograr un efecto terapéuticamente beneficioso con una cantidad o concentración eficaz de un ligando sintético de la invención adecuado para inducir la expresión de TRAIL e inducir apoptosis, por ejemplo, selectivamente en células cancerosas. Por ejemplo, los cánceres que se pueden tratar con el compuesto 2 de la presente divulgación incluyen un amplio espectro de cánceres de mamífero, en donde el amplio espectro de cánceres de mamífero a tratar se selecciona del grupo que consiste en cánceres de ovario, colon, mama, pulmón, mielomas, tumores del SNC derivados de neuroblastos, leucemias monocíticas, leucemias derivadas de linfocitos B, leucemias derivadas de linfocitos T, linfomas derivados de linfocitos B, linfomas derivados de linfocitos T y tumores derivados de mastocitos, y combinaciones de los mismos.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir la terapia a un individuo que padece un trastorno, se refiere a la cantidad o concentración de un compuesto de la invención que es eficaz para inducir la expresión de TRAIL en los tejidos del individuo.
Una "sal", como se sabe bien en la técnica, incluye un compuesto orgánico como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio y similares; con sales de amonio como NH4+ o los cationes de varias aminas, incluyendo sales de tetraalquilamonio como tetrametilamonio u otros cationes como trimetilsulfonio y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ion que ha sido aprobada para consumo humano y generalmente no es tóxica, como una sal de cloruro o una sal sódica. Un "zwitterión" es una sal interna que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno formando un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, aminoácidos como glicina pueden existir en forma de ion zwitteriónico. En este documento el significado de un "zwitterión" es una sal. Los compuestos de la presente invención pueden presentar la forma de sales. El término "sales" incluye sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Sin embargo, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, como por ejemplo utilidad en el procedimiento de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención. "Farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no
producen un efecto adverso, reacción alérgica u otra reacción adversa cuando se administra a un animal o humano, según sea adecuado. Para administración humana, las preparaciones deben satisfacer esterilidad, pirogenicidad y estándares generales de seguridad y pureza según lo exigen los estándares de la Office of Biologics de la FDA.
Ejemplos
Procedimientos generales
Todas las reacciones se realizaron en atmósfera de argón con disolventes secos usando condiciones anhidras a menos que se indique lo contrario. Los productos químicos se compraron en Acros Organics, Oakwood Products, y Sigma-Aldrich. Se usaron como se recibieron a menos que se indique lo contrario. El diclorometano seco (CH2Cl2) se obtuvo por destilación sobre hidruro de calcio (CaH2). El metanol seco (MeOH) se obtuvo por destilación sobre virutas de magnesio. Los reactivos se compraron con la calidad comercial más altay se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los rendimientos se refieren a materiales cromatográficamente y espectroscópicamente (RMN 1H) homogéneos, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones se monitorizaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) realizada en placas de gel de sílice E. Merck de 0,25 mm (60F-254) usando luz UV como agente de visualización, o permanganato potásico acuoso básico (KMnO4) y calor como agente de desarrollo. Para cromatografía de columna instantánea se usó gel de sílice E. Merck (60, tamaño de partícula 0,040 0,063 mm). Las separaciones de cromatografía preparativa en capa fina (PTLC) se realizaron en placas de gel de sílice E. Merck de 0,50 mm (60F-254). La concentración de disolventes orgánicos se realizó en un rotavapor a presión reducida seguido de una evacuación adicional usando una bomba mecánica de doble etapa. Los espectros de RMN se registraron en instrumentos DRX-600, DRX-500 y AMX-400 de Bruker y calibrados utilizando disolvente residual sin deuterar como patrón interno (CHCl3 @ 87,26 ppm RMN 1H, 877,16 ppm RMN C13; CD3OD @ 84,87 ppm RMN 1H, 849,00 ppm RMN 13C). Las siguientes abreviaturas (o combinaciones de las mismas) se utilizaron para explicar multiplicidades de RMN 1H: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = amplio. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se registraron en el espectrómetro de masas Agilent LC/MSD TOF mediante experimentos de reflectrón de tiempo de vuelo de ionización por electropulverización. Los espectros IR se registraron en un espectrómetro Spectrum 100 FTIR de PerkinElmer con accesorio ATR o en un espectrómetro Jasco 480 Plus FTIR. Los puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión Fisher-Johns 12-144 y no se corrigieron.
Procedimientos sintéticos
(4-cloropiridin-3-M)(2-(metiltio)-4,5-dihidro-1H-imidazoM-il)metanona (3)
Una mezcla de ácido 4-cloronicotínico (1,00 g, 6,35 mmol) y SOCl2 (15 ml) se agitó a 90 °C durante 1 h. La eliminación de SOCl2 en rotavapor dio clorhidrato de cloruro de ácido 4-cloronicotínico como un sólido amarillo pálido, que se colocó bajo el globo de argón, se enfrió a 0 °C, y se disolvió en CH2Cl2 (45 ml). Una solución de hidruro de 2-metiltio-2-imidazolina (1,32 g, 5,40 mmol) y Et3N (2,92 ml, 20,95 mmol) en Ch 2c I2 (75 ml) se añadió mediante una cánula. La solución ámbar pálida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 19 h, se añadió CH2CI2 (150 ml) y la solución resultante se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (19:1 CH2Cl2/MeOH) proporcionó 3 (1,32 g, 96 %) como un jarabe amarillo pálido.
RF = 0,19 (gel de sílice, 19:1 CH2Cl2/MeOH)
IR (puro) vmáx 1661, 1574, 1377, 1200, 903, 724 cm'1
RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 88,56 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,37 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 4,15 - 3,65 (m, 2 H), 3,93 (t, J= 8,3 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H)
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) 8162,1, 151,9, 148,6, 131,9, 124,7, 54,1,48,5, 15,6 HRMS (ESI-TOF) calculado para C10H10CIN3OSH+ [M H+] 256,0306, encontrado 256,0309
10-(2-metilbencil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(10H)-ona (4)
Una mezcla de3(1,30 g, 5,08 mmol), 2-metilbencilamina (1,89 ml, 15,25 mmol), K3PO4 (1,08 g, 5,08 mmol), y W,W-dimetilacetamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió y se repartió entre CH2Cl2 (30 ml) y H2O (30 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (19:1 CH2Cl2/MeOH) y la trituración con hexanos fríos proporcionó4(1,17 g, 79 %) como sólido blanco.
p.f. 182-188 °C (hexanos)
RF = 0,32 (gel de sílice, 19:1 CH2Cl2/MeOH)
IR (puro) vmáx 1674, 1634, 1591, 1455, 1400, 1284, 747 cm-1
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 89,15 (s, 1 H), 8,45 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,19 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,11 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 6,55 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,20 (t, J= 8,9 Hz, 2 H), 3,96 (t, J= 8,9 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H)
RMN 13C (150 MHz, CDCl3) 8158,0, 154,6, 151,0, 150,2, 147,7, 135,0, 131,6, 131,0, 127,8, 126,7, 124,2, 111,9, 107,9, 50,2, 46,7, 45,3, 19,2
HRMS (ESI-TOF) calculado para C17H16N4OH+ [M H+] 293,1397, encontrado 293,1397
10-(2-metilbencM)-2,3,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidm-5(10H)-ona (5)
Una mezcla de4(300 mg, 1,03 mmol), PtO2 (60 mg), MeOH (3 ml) y TFA (3 ml) se hidrogenó (45 psi) en un agitador Parr durante 5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® para eliminar el catalizador, luego se concentró en vacío. El jarabe incoloro se disolvió en EtOAc/H2O 1:1 (40 ml), se basificó mediante la adición de NaOH 2 M (10 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Las Fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (19:1:0,1 CH2cl2/Me-OH/NH4OH) proporcionó5(244 mg, 80 %) como un sólido blanco.
p.f. 170-174 °C (MeOH)
RF = 0,12 (gel de sílice, 19:1:0,1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)
IR (puro) vmáx 3287, 1660, 1627, 1605, 1472, 1293, 919 cm-1
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 87,20 - 7,14 (m, 3 H), 6,92 - 6,90 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,05 (t, J= 9,4 Hz, 2 H), 3,82 (t,J= 9,4 Hz, 2 H), 3,68 (t, J= 1,9 Hz, 2 H), 2,95 (t, J= 5,8 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28 - 2,25 (m, 2 H), 1,66 (s a, 1 H) RMN 13C (150 MHz, CDCl3) 8160,0, 152,8, 147,2, 134,6, 133,8, 130,7, 127,4, 126,8, 123,7, 106,6, 49,9, 46,0, 45,2, 42,7, 42,2, 25,5, 19,1
HRMS (ESI-TOF) calculado para C17H20N4OH+ [M H+] 297,1710, encontrado 297,1709
7-bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a] pirido[4,3-d]pirimidm-5(3H)-ona (1)
Una solución de5(230 mg, 0,78 mmol) y benzaldehído (103 jl, 1,02 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml) se trató con AcOH (76 |jl, 1,35 mmol) y Na(OAc)3BH (267 mg, 1,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 h, luego se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (19:1 CH2Cl2/MeOH) proporcionó1(261 mg, 87 %) como un sólido blanco.
p.f. 166-168 °C (MeOH)
RF = 0,25 (gel de sílice, 19:1 CH2Cl2/MeOH)
IR (puro) vmáx 2866, 2358, 2339, 1616, 1456, 983 cm'1
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 87,37 - 7,28 (m, 4 H), 7,26 - 7,14 (m, 4 H), 6,93 - 6,91 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,06 (t, J= 9,4 Hz, 2 H), 3,84 (t, J= 9,4 Hz, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 2,54 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 2,37 (t, J= 5,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H) RMN 13C(150MHz, CDCl3) 8159,8, 152,9, 147,1, 137,6, 134,6, 133,7, 130,7, 129,2, 128,5, 127,5, 127,4, 126,8, 123,7, 105,7, 62,1,49,9, 49,6, 48,6, 46,4, 45,3, 26,1, 19,1 HRMS (ESI-TOF ) calculado para C24H26N4OH [M H ] 387,2179, encontrado 387,2189
-„V~J
2-(metilt¡o)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-1-carboxMato de metilo (6)
Una solución de hidruro de 2-metiltio-2-imidazolina (12,21 g, 50 mmol) y Et3N (16 ml, 115 mmol) en CH2CI2 (50 ml) a 0 °C se trató con cloroformiato de metilo (5,0 ml, 65 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 44 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se agitó, luego se filtro para eliminar las sales insolubles. Las sales se enjuagaron con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró en vacío, proporcionando6(8,47 g, 97 %) como un sólido blanco.
RF = 0,33 (gel de sílice, 19:1 CH2Cl2/MeOH)
IR (puro) vmáx 1717, 1576, 1429, 1378, 1218, 1023, 758 cm-1
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 83,92 - 3,85 (m, 4 H), 3,78 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H)
RMN 13C (150 MHz, CDCl3) 8159,7, 152,5, 53,9, 53,2, 47,5, 15,2
HRMS (ESI-TOF) calculado para C6H10N2O2SH+ [M H+] 175,0536, encontrado 175,0539
N-(2-met¡lbenc¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-2-amma (7)
Una solución de6(1,5 g, 8,61 mmol) y 2-metilbencilamina (1,08 ml, 8,74 mmol) en MeOH (48 ml) se trató con AcOH (4,8 ml). La solución se agitó a reflujo suave. Después de 45 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml), se lavó con NaOH 1 M (55 ml), salmuera (55 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtro y se concentró en vacío. La trituración con CH3CN frío proporcionó 7 (1,42 g, 87 %) como sólido blanco.
RF = 0,14 (gel de sílice, 9:1:0,1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)
IR (puro) vmáx 2862, 2358, 1684, 1635, 1521, 1349, 1238 cm-1
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 87,25 - 7,15 (m, 4 H), 4,34 (s, 2 H), 3,61 (s, 4 H), 2,32 (s, 3 H)
RMN 13C (150 MHz, CD3OD) 8 163,0, 161,5, 137,4, 136,7, 131,4, 128,8, 128,5, 127,2, 46,2, 45,8, 18,9 HRMS (ESI- TOF) calculado para C11H15N3H+ [M H+] 190,1339, observado 190,1344.
7-benc¡l-4- (2-met¡lbenc¡l)-1,2,6,7,8,9-hexah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[3,4-e]p¡r¡m¡dm-5(4H)-ona (2)
Una mezcla de clorhidrato de 1-bencil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo,8, (568 mg, 2,0 mmol) y 7 (795 mg, 4,2 mmol) se trataron con una solución de metóxido de sodio en MeOH (0,5 M, 3,0 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a reflujo suave durante la noche. Después de 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (50 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se cite y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (19:1 CH2Cl2/ MeOH) proporcionó2(753 mg, 97 %) como sólido amarillo pálido p.f.
132-135 °C (MeOH)
RF = 0,25 (gel de sílice, 19:1 CH2Cl2/MeOH)
IR (puro) vmáx 2750, 2358, 1646, 1616, 1487, 1296, 738 cm'1
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87,33 (m, 5 H), 7,11 (m, 4 H), 5,05 (s, 2 H), 3,89 (m, 4 H), 3,67 (s, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H) RMN 13C (150 MHz, CDCl3) 8161,6, 153,4, 145,8, 137,7, 135,7, 134,4, 130,4, 129,3, 128,6, 127,5, 127,0, 126,0, 125,4, 102,1, 62,5, 50,7, 49,7, 48,3, 47,1, 43,3, 27,0, 19,4 HRMS (ESI-TOF ) calculado para C24H26N4OH+ [M H+] 387,2179, encontrado 387,2166
Tabla 1. Comparación de desplazamientos químicos por RMN 13C para compuestos1,2,y9
JWL JWL NCI MK
(1) (2) (2) (9)
159,8 161,6 161,5 160,7
152,9 153,4 153,4 160,4
147,1 145,8 145,8 154,5
137,6 137,7 137,6 138,4
134,6 135,7 135,7 137,0
133,7 134,4 134,3 133,6
130,7 130,4 130,3 130,9
129,2 129,3 129,3 129,3
128,5 128,6 128,6 129,0
127,5 127,5 127,5 128,5
127,4 127,0 126,9 128,2
126,8 126,0 126,0 127,3
123,7 125,4 125,3 126,3
105,7 102,1 102,2 109,2
62,1 62,5 62,4 62,7
49,9 50,7 50,5 50,1
49,6 49,7 49,6 49,6
48,6 48,3 48,3 46,9
46,4 47,1 47,1 44,5
45,3 43,3 43,3 40,6
26,1 27,0 26,9 32,4
19,1 19,4 19,4 19,3
Los espectros se registraron a 150 MHz en CDCh.
Estructuras cristalinas por rayos X
Se obtuvieron las estructuras cristalinas por rayos X de los compuestos2(como muestra sintética2b)y9.Los parámetros se dan a continuación, y las estructuras obtenidas se proporcionan en las Figuras 5 y 6, respectivamente.
Compuesto2 (también denominado HIPPO)
Los estudios de difracción de rayos X de cristal único se realizaron en un difractómetro Ultra CCD Bruker X8 APEX II equipado con radiación Mo Ka (X = 0,71073). Una placa transparente incolora de 0,18 x 0,16 x 0,08 mm de2fue montado en un Cryoloop con aceite Paratone. Los datos se recogieron en una corriente de gas nitrógeno a 100 K usando exploraciones ¿¡J. La distancia del cristal al detector fue de 50 mm utilizando un tiempo de exposición de 5 s con un ancho de exploración de 1,0°. La recogida de datos se completó al 99,9 % a 25,00° en 0. Se recogieron un total de 14019 reflexiones cubriendo los índices, -11<=h<=10, -11<=k<=11, -19<=l<=18. Se encontró que 4833 reflexiones eran independientes de la simetría, con un Rint de 0,0391. La indexación y el refinamiento de la unidad celular indicaron una celosía primitiva, triclínica. Se descubrió que el grupo espacial era P-1. Los datos se integraron usando el programa de software Bruker SAINT y se escalaron usando el programa de software SADABS. La solución por procedimientos directos (SHELXT) produjo un modelo de fases completo coherente con la estructura propuesta.
Todos los átomos que no son hidrógeno se refinaron anisotrópicamente por mínimos cuadrados de matriz completa (SHELXL). Todos los átomos de hidrógeno se colocaron utilizando un modelo de conducción. Sus posiciones estaban restringidas en relación con su átomo precursor utilizando el comando HFIX apropiado en SHELXL.
Los datos cristalográficos se resumen a continuación. Los parámetros métricos completos están disponibles en el CCDC con el número 981022. Véase Figura 5.
Datos de cristal y refinamiento de estructura para compuesto 2
Código de identificación JandaOI (2)
Fórmula empírica C24H26N4O
Fórmula molecularC24H26N4O
Peso Fórmula386,49
Temperatura100 K
Longitud de onda0,71073/4
Sistema cristalino Triclínico
Grupo espacialP- 1
Dimensiones de la celda unitaria a = 8,1173(11) A a = 85,638(3)°
b = 8,4320(11) A p= 85,045(3)°
c = 14,6360(19) A y= 83,059(3)°
Volumen 988,5(2) Aa
Z 2
Densidad (calculada) 1,298 Mg/ma
Coeficiente de absorción 0,082 mm"11
F(000) 412
Tamaño del cristal 0,18 x 0,16 x 0,08 mm3
Color del cristal, hábito placa incolora
Intervalo Theta para recogida de datos 2,439 a 29,252°
Intervalos de índice -11 <=h<=10, -11 <=k<=11, -19<=l<=18
Reflexiones recogidas 14019
Reflexiones independientes 4833 [R(int) = 0,0391]
Integridad para theta = 25,000° 99,9 %
Corrección de absorción Semi-empírico de equivalentes
Transmisión máx. y mín. 0,0976 y 0,0673
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa enF2
Datos / restricciones / parámetros 4833 / 0 / 263
Bondad de ajuste enF21,027
índices R finales [l>2sigma(l)j R1 = 0,0433, wR2 = 0,1082
índices R (todos los datos) R1 = 0,0697, wR2 = 0,1181
Coeficiente de extinciónnía
Dif. Más grande de pico y orificio 0,320 y -0,204 e.A a
Un cristal incoloro de compuesto9se montó en un Cryoloop con aceite Paratone y se recopilaron datos a 100 K en un CCD Bruker APEX II con radiación Ka de Mo (generada a partir de un ánodo giratorio de Mo). Los datos se corrigieron para absorción con SADABS y la estructura se resolvió mediante procedimientos directos.
Todos los átomos que no son hidrógeno se refinaron anisotrópicamente por mínimos cuadrados de matriz completa en F2 y todos los átomos de hidrógeno se colocaron en posiciones calculadas con parámetros de conducción apropiados.
Pico más alto 0,20 a 0,42240,69620,1821 [0,63 A de C9]
Orificio más profundo -0,23 a 0,09120,46600,3644 [0,93 A de C17]
Los parámetros cristalográficos se resumen a continuación. Los parámetros métricos completos están disponibles en el CCDC con el número 981024. Véase Figura 6.
Datos de cristal y refinamiento de estructura para compuesto 9
Código de identificación Janda03(9)
Fórmula empírica C24H26N4O
Fórmula molecular C24H26N4O
Peso Fórmula 386,49
Temperatura 100 K
Longitud de onda 0,71073 A
Sistema cristalino Triclínico
Grupo espacialP-1
Dimensiones de la celda unitaria a = 5,6439(18) A a = 93,194(9)°
b = 10,537(4) A P= 91,021(6)°
c = 16,502(5) A y = 96,745(5)°
(continuación)
Z 2
Densidad (calculada) 1,319 Mg/ma
Coeficiente de absorción 0,083 mm"1
F(000) 412
Tamaño del cristal 0,22 x 0,02 x 0,02 mm3
Color del cristal, hábito varilla incolora
Intervalo Theta para recogida de datos 1,95 a 26,34°
Intervalos de índice -6<=h<=6, -13<=k<=12, -20<=l<=18
Reflexiones recogidas 10564
Reflexiones independientes 3904 [R(int) = 0,0507]
Integridad para theta = 25,00° 99,9 %
Corrección de absorción Exploración múltiple / SADABS
Transmisión máx. y mín. 0,9983 y 0,9820
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa enF2
Datos / restricciones / parámetros 3904 / 0 / 263
Bondad de ajuste enF21,003
índices R finales [l>2sigma(l)] R1 = 0,0430, wR2 = 0,0942
índices R (todos los datos) R1 = 0,0719, wR2 = 0,1068
Dif. Más grande de pico y orificio 0,201 y -0,229 e .Aa
Procedimientos biológicos
Procedimientos de cultivo celular:
Las células RAW 264.7 (ATCC TIB-71) se mantuvieron en medio de crecimiento de Medio de Eagle modificado Por Dulbecco (DMEM con 4,5 g/l de glucosa y piruvato, Gibco BRL, Invitrogen Corp., EE. UU.) suplementado con L-glutamina, penicilina/estreptomicina, aminoácidos no esenciales (100x reservas, Invitrogen Corp.), HEPES 10 mM, pH 7,4 (reserva 1 M, Invitrogen) y suero bovino fetal al 10 % (FBS, Hyclone); (V. V. Kravchenko, R. J. Ulevitch, G. F. Kaufmann, Methods Mol.Biol.2011, 692, 133-145).
Experimentos de RT-PCR para ARN:
Las células se sembraron en placas de 6 pocillos (Corning Costar 3506) diluidas 1:5 en 3 ml de medio de crecimiento, los medios se cambiaron después de adhesión celular. Después de 12 h de incubación, las células se trataron con la concentración de compuesto descrita en DMSO, y se incubaron en presencia de ese compuesto o vehículo durante el periodo de tiempo descrito. En este momento, los medios se eliminaron y las células se trataron con reactivo TRIzol (Life Technologies) y el ARN se extrajo mediante el protocolo incluido. La concentración de ARN se determinó usando un espectrofotómetro UV-Vis Hitachi U-2000 y muestras diluidas a 12 pg/5 pl en H2O. Esta solución se diluyó 1:5 en H2O y se mezcló 1 pl de esta solución con 50 pl de mezcla de reacción RT-PCR (kit Qiagen Onestep r T-PCR) y cebadores TRAIL
Ratón: mTRAIL-F: 5'-GACACCATTTCTACAGTTCCAG-3' (SEQ ID NO. 1), mTRAIL-R: 5'-CGGATAGCTGGTGTACTTGTAG-3' 3' (SEQ ID NO. 2). Humano: hTrail-F2: 5'-ACAGACCTGCGTGCTGATCGTG-3' 3' (SEQ ID NO. 3) (exón 1) hTrail-R2: 5'-ACGAGCTGACGGAGTTGCCAC-3' 3' (SEQ ID NO. 4) (exón 2).
RT-PCR se ejecutó en un sistema de PCR Applied Biosystems Gene Amp 9700. Los productos de RT-PCR se analizaron en gel de acrilamida al 5,5 % en tampón TAE (T. Maniatis, E. F. Fritsch, J. Sambrook, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1989).
Las células RAW 264.7 se sembraron en placas a -500 células/pocillo en placas Costar de 96 pocillos (Corning Inc, NY) en medio de Eagle modificado por Dulbecco sin fenol (DMEM con 4,5 g/l de glucosa, Gibco BRL, Invitrogen Corporation, EE. UU.) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Gibco BRL, Invitrogen Corp., EE. UU.), L-gluatamina, piruvato, penicilina/estreptomicina y aminoácidos no esenciales (reservas 100x de Invitrogen). Después de 4 horas, las células se trataron por triplicado con vehículo, tampón de lisis, 20 pM de compuesto 2 (HIPPO), o 20 pM de 18 compuestos derivados (A a R) como se enumeró en la Tabla 1, anteriormente. Después de 48 horas, la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo colorimétrico XTT formazán (Cell Signaling Tech.) según el protocolo del fabricante. La absorbancia relativa se normalizó a las células tratadas con vehículo (control negativo) y células tratadas con tampón de lisis (control positivo) usando Prism 5 para Mac (GraphPad). Figura 7 resume los resultados de este ensayo. Figura 7 muestra una comparación de los compuestos marcados A a R contra HIPPO en su capacidad para atenuar la proliferación de células cancerosas RAW 264.7. Los compuestos marcados A a F exhiben una actividad similar a HIPPO, demostrando que la modificación del sustituyente del nitrógeno de la amida fuera del núcleo tricíclico se tolera bien y representa un auxóforo.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2, 7-bencil-4-(2-metilbencil)-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer.
- 3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cánceres de ovario, colon, mama, hígado, páncreas, gastrointestinal, cabeza y cuello, cuello del útero, la próstata, pulmón, melanomas, glioblastomas, mielomas, tumores del SNC derivados de neuroblastos, leucemias monocíticas, leucemias derivadas de linfocitos B, leucemias derivadas de linfocitos T, linfomas derivados de linfocitos B, linfomas derivados de linfocitos T y tumores derivados de mastocitos, y combinaciones de los mismos.
- 4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto 2 induce la expresión del ligando que induce la apoptosis relacionado con TNF (TRAIL).
- 5. Un proceso para preparar el compuesto 2:que comprende poner en contacto el compuesto 7en metanol y metóxido de sodio a reflujo para producir el compuesto 2.
- 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la proporción molar del compuesto 7 al compuesto 8 es 2,1:1.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el reflujo se lleva a cabo durante 18 horas.
- 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la proporción molar de metóxido de sodio a compuesto 8 es 0,75:1.
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