ES3006012T3 - Heterocyclic compound and use thereof - Google Patents

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ES3006012T3
ES3006012T3 ES19721865T ES19721865T ES3006012T3 ES 3006012 T3 ES3006012 T3 ES 3006012T3 ES 19721865 T ES19721865 T ES 19721865T ES 19721865 T ES19721865 T ES 19721865T ES 3006012 T3 ES3006012 T3 ES 3006012T3
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Yuya Oguro
Shigemitsu Matsumoto
Takeshi Wakabayashi
Norihito Tokunaga
Taku Kamei
Mitsuhiro Ito
Satoshi Mikami
Masaki Seto
Shinji Morimoto
Shinji Nakamura
Sachie Takashima
Masataka Murakami
Masaki Daini
Makoto Kamata
Minoru Nakamura
Yasufumi Wada
Hiroyuki Kakei
Kazuaki Takami
Taisuke Tawaraishi
Jumpei Aida
Kouichi Iwanaga
Satoshi Yamamoto
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico con acción antagonista sobre un receptor NMDA que contiene la subunidad NR2B, y se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, el trastorno bipolar, la migraña, el dolor, los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia y similares. La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I): donde cada símbolo es como se describe en la descripción, o una sal del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene una acción antagonista sobre un receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) que contiene la subunidad NR2B y que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor, síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
Antecedentes
El principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central, tal como el cerebro y la médula espinal, es el ácido glutámico y su transducción de señales está mediada por el receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), el receptor de ácido gamma-amino-3-hidroxi-5-metiloxazol-4-propiónico (AMPA)/ácido kaínico (K<a>) y el receptor metabotrópico de glutamato. De estos, el receptor de NMDA es muy permeable a los cationes, incluyendo el ion calcio, y media en la neurotransmisión excitadora despolarizando las células nerviosas. Asimismo, el influjo de calcio en la célula a través del receptor de NMDA funciona como un mensajero secundario y provoca cambios plásticos en la función nerviosa a través de acciones tales como cambios en la señal de fosforilación intracelular y en la regulación de la transcripción y traducción de genes. Por tanto, el receptor de NMDA desempeña una función importante en la regulación funcional del sistema nervioso central.
El receptor de NMDA es un receptor compuesto por un tetrámero en el que de 2 a 3 subunidades de entre las subunidades NR1, NR2A, NR2B, Nr 2C, n R2D, n R3A, NR3B están asociadas, y, para que tengan la función de un receptor responsable de la neurotransmisión excitadora, la presencia de la subunidad NR1 es esencial. Puesto que la subunidad NR1 está contenida en todos los receptores de NMDA que tienen la función, está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central; sin embargo, la distribución y el momento de la expresión de la subunidad NR2 son diferentes para cada subunidad. Por ejemplo, las subunidades NR2A y NR2C sólo se detectan inmediatamente antes del nacimiento, mientras que las subunidades NR2B y NR2D se observan desde una fase temprana del desarrollo embrionario. Por ejemplo, mientras que la subunidad NR2A está ampliamente distribuida en el cerebro, la subunidad NR2B se expresa localmente en el cerebro anterior y la subunidad NR2C se expresa localmente en el cerebelo (documento no de patente 1).
Un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B está muy expresado en la corteza cerebral (particularmente en la capa 2 y 3), el hipocampo, la amígdala, el núcleo ventral del tálamo y el bulbo olfatorio en el cerebro de roedores adultos. En la médula espinal, el receptor de NMDA está confinado al asta dorsal de la médula espinal (particularmente la segunda capa) (documento no de patente 2). Por otra parte, en una única célula, el receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B se expresa mucho más altamente en la densidad postsináptica y la expresión también se encuentra en la región extrasináptica (documento no de patente 3). Esto sugiere que un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B actúa ampliamente en el cerebro y es eficaz para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades centrales.
El documento de patente 1 divulga el siguiente compuesto que tiene una acción inhibidora del potenciador del homólogo de zeste (EZH) y es útil para la profilaxis o el tratamiento del cáncer (cáncer que incluye el sistema nervioso central).
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
El documento de patente 2 divulga el siguiente compuesto que tiene una acción antagonista CXCR4 selectiva y es útil para la protección celular frente a la infección por VIH.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
El documento de patente 3 divulga el siguiente compuesto que tiene una acción antagonista de LFA-1 y una acción antagonista dual de LFA-1/MAC-1 y es útil para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria (asma, EPOC, etc.).
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
El documento de patente 4 divulga el siguiente compuesto que tiene una actividad de bloqueo de una molécula de adhesión intracelular (ICAM) y es útil para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.).
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
El documento de patente 5 divulga el siguiente compuesto que tiene una acción antagonista sobre un receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) que contiene la subunidad NR2B y es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor y síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
Lista de documentos
Documentos de patente
[Documento de Patente 1] WO 2014/172044
[Documento de Patente<2>] WO 2007/027999
[Documento de Patente 3] WO 2012/123471
[Documento de Patente 4] WO 00/21920
[Documento de Patente 5] WO 2016/104434
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] Neuron, vol. 12, págs. 529-540, 1994
[Documento no de patente 2] el Journal of Comparative Neurology (J. Comp. Neurol.), vol. 338, págs. 377-390, 1993
[Documento no de patente 3] Molecular Cells (Mol. Cells), págs. 64-71, 1997
Sumario de la invención
Problemas a resolver con la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto heterocíclico que tenga una acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B y que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor y síntomas conductuales y psicológicos de la demencia y un medicamento que contiene el mismo.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados y han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) tiene una acción antagonista superior sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B.
En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente.
Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (I):
o una sal del mismo;
en donde:
el grupo representado por
es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno, o
(c) un grupo alquilo C<1>-<6>, o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa3 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1>-<6>, o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa4 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1>-<6>, o
(2) un átomo de nitrógeno; y
Xa5 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C<1>-<6>,
(c) un grupo alcoxi C<1>-<6>, o
(d) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, o
(2) un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CRa, entonces al menos uno de Xa1, Xa2 y Xa3 es un átomo de nitrógeno; Xb1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xb2 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1>-<3>;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y
Xb4 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo Ci-6;
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es:
(1) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(<2>) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(<3>) un grupo cicloalquiloxi C<3-10>, o
(<4>) un átomo de halógeno;
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno;
R5 es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y
el anillo C2 es un anillo de tiofeno sustituido únicamente con R5.
En una realización: el grupo representado por:
Es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es CH;
Xa3 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa4 es CH; y
Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces al menos uno de Xa1 y Xa3 es un átomo de nitrógeno; Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<6>; y Xb4 es CH;
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
Y es un átomo de nitrógeno o CH; y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CH) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno.
En una realización: el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es CH;
Xa3 es CH;
Xa4 es CH; y
Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces Xa1 es un átomo de nitrógeno;
Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<6>; y
Xb4 es CH;
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
Y es un átomo de nitrógeno o CH; y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CH) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno.
En una realización, el compuesto o sal del primer aspecto es: 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto o sal del primer aspecto es: 3-fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto o sal del primer aspecto es: 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con el primer aspecto, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
Un tercer aspecto de la invención es un medicamento que comprende el compuesto o la sal de acuerdo con el primer aspecto.
Un cuarto aspecto de la invención es un medicamento de acuerdo con el tercer aspecto, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
En el presente documento también se describe un método para antagonizar un receptor de NMDA que contiene una subunidad NR2B en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto o sal descritos en el presente documento.
En el presente documento también se describe un método para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto o sal descritos en el presente documento. En el presente documento también se describe el uso de un compuesto o sal descritos en el presente documento para la fabricación de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
Efecto de la invención
La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico que tiene una acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B y que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor y síntomas conductuales y psicológicos de la demencia y un medicamento que contiene el mismo.
(Descripción detallada de la invención)
Las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. Salvo que se indique lo contrario, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C<1-6>" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenilo C<2-6>" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquinilo C<2-6>" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C<3-10>" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C<3-10>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C<3-10>" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilo C<6-14>" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo C<7-16>" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C W incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C<3-10>" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil C<1-6>-carbonilo" incluyen acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 3-metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo y heptanoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil C<1-6>-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil C<1-6>-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi-carbonilo C<1-6>" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aril C<6-14>-carbonilo" incluyen benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil C<7-16>-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo" incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono- o di-aralquil C<7-16>-carbamoílo" incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C W incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilsulfonilo C<6-14>" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo" (incluyendo "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluyen un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo alquinilo C<2>-6, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo cicloalquenilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7-16>.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes A.
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C<6-14>(por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C<7-16>(por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi), (11) un grupo alquil C<1>-<6>-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C<6>-<14>-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C<6>-<14>-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi),
(19) un grupo arilsulfoniloxi C<6-14>opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C<6>-<14>-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C<6>-<14>-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C<7>-<16>-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoílo,
(35) un grupo aril C<6>-<14>-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo, tienilcarbamoílo),
(37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoílo, piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C<6>-<14>,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo Ca<-14>(por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo), (44) un grupo amino,
(45) un grupo mono o di-alquilamino C-i-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono o di-arilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C<7-16>(por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C ^ ) (alquil C^-carboni^ amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C<6>-<14>-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C<7>-<16>-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C ^ (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C<6-14>opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C ^ (por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C ^ opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C<2>-<6>,
(59) un grupo alquinilo C<2>-<6>,
(60) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>,
(61) un grupo cicloalquenilo C<3>-<10>, y
(62) un grupo arilo C<6>-<14>.
El número de los sustituyentes mencionados anteriormente en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico" (incluyendo "grupo heterocíclico" de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros, conteniendo cada uno, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo un "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo; y grupos heterocíclicos aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi- o tricíclicos) de 8 a 14 miembros tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo y diazocanilo; y
grupos heterocíclicos no aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi- o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobencisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinnolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo y octahidroisoquinolilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
El número de los sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono, teniendo cada uno opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2>-6, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo cicloalquenilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoílo".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En este caso, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferibles del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo alquenil C<2-6>-carbonilo (por ejemplo, crotonoílo), un grupo cicloalquilo C<3-10>-carbonilo (por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C<3>-<10>-carbonilo (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo ariloxi C<6-14>-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C<7-16>-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C<3-10>-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C<7-16>-carbamoílo, un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo), un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C<2-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C<3-10>-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C<7-16>-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C<1-6>(por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo arilsulfonilo C<6-14>, un grupo fosfono y un grupo mono o di-alquilfosfono C<1>-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-aralquil C<7>-<16>-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>y un grupo alquilsulfonilo C<6-14>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono o di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o di-alquenilamino C<2-6>(por ejemplo, dialilamino), un grupo mono o di-cicloalquilamino C<3.10>(por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono o di-arilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilamino), un grupo mono o di-aralquilamino C<7-16>(por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo mono o di-aril C<6-14>-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono o di-aralquil C<7-16>-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo mono o di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono o di-heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo mono o di-alcoxi C<1-6>-carbonilamino (por ejemplo,terc-butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono o di-alquil C<1-6>-carbamoil)amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono o di-aralquil C<7-16>-carbamoil) amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C<1-6>(por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C<1-6>)(alquilcarbonil C<1-6>)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C<1-6>) (aril C<6-14>-carbonil )amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C<7-16>-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C<3-10>-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-<14>-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C<7-16>-carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, acetilcarbamoílo, propionilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-carbonilcarbamoílo (por ejemplo, benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C<7-16>-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C<3-10>-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C<7-16>-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-alquil C<1>-6-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, acetiltiocarbamoílo, propioniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2>-6, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C<7-16>-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-sulfamoílo (por ejemplo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil-N-metilsulfamoílo), un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-sulfamoílo (por ejemplo, dialilsulfamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C<3-10>-sulfamoílo (por ejemplo, ciclopropilsulfamoílo, ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>sulfamoílo (por ejemplo, fenilsulfamoílo), un grupo mono o di-aralquil C<7>-i<6>-sulfamoílo (por ejemplo, bencilsulfamoílo, fenetilsulfamoílo), un grupo mono o di-alquil Ci-6-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un grupo mono o di-aril C<6>-i<4>-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxi que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C<7-16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-aralquil C<7>-<16>-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>y un grupo alquilsulfonilo C<6-14>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo alqueniloxi C<2-6>(por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C<6-14>(por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C<7-16>(por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C<1-6>-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C<6-14>-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquil C<7-16>-carboniloxi (por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C<1-6>-carboniloxi (por ejemplo, terc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C<1-6>-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C<7-16>-carbamoiloxi (por ejemplo, bencilcarbamoiloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>(por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C<6-14>(por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C<1-6>, un grupo alqueniltio C<2-6>(por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C<3-10>(por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio C<6-14>(por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C<7-16>(por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C<1-6>-carboniltio (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C<6-14>-carboniltio (por ejemplo, benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente "de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7-16>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquilsililo C<1-6>(por ejemplo, trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo" incluyen un anillo de hidrocarburo aromático C<6-14>, cicloalcano C<3-10>y cicloalqueno C<3-10>.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo aromático C<6-14>" incluyen benceno y naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalcano C<3-10>" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalqueno C<3-10>" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo" incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, conteniendo cada uno, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol y triazina; y heterociclos aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi- o tricíclicos) de 8 a 14 miembros tales como benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiína, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, pcarbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina y fenoxazina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano y oxepano; y heterociclos no aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi- o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-pcarbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno y octahidroisoquinolina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo que contiene nitrógeno" incluyen un "heterociclo" que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo, de entre el "heterociclo". La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica en detalle a continuación.
El grupo representado por
es un grupo representado por
Xa2 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno.
Xa2 es preferentemente CH.
Xa3 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno.
Xa3 es preferentemente CH o un átomo de nitrógeno.
Xa3 es de manera particular preferentemente CH.
Xa4 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno.
Xa4 es preferentemente CH.
Xa5 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo), o
(2) un átomo de nitrógeno.
Xa5 es preferentemente CH o un átomo de nitrógeno.
Los ejemplos específicos del grupo representado por:
Incluyen grupos representados por:
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente descrito anteriormente en el presente documento.
El grupo representado por:
es preferentemente un grupo representado por la fórmula (a)-(g):
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (a),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), más preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (b),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo), más preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo), preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo), más preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo),
preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (c),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
En la fórmula (d),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (e),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), más preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (f),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (g),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo representado por:
es más preferentemente un grupo representado por la fórmula (a), (b), (d) o (e):
En la fórmula (a),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (b),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (d),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (e),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo representado por:
es más preferentemente además un grupo representado por la fórmula (a) o (b):
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (a),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (b),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo representado por:
es de manera particular preferentemente un grupo representado por la fórmula (a):
en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra4 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (a),
Ra1 es un átomo de hidrógeno,
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
O bien, el grupo representado por:
es de manera particular preferentemente un grupo representado por la fórmula (b):
en donde Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (b),
Ra2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra3 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Ra4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, y
Ra5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Xb1 es preferentemente CH.
Xb2 es preferentemente CH.
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
Xb4 es preferentemente CH.
Xb1 es CH o un átomo de nitrógeno.
Xb1 es preferentemente CH.
Xb2 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo).
En esta realización, Xb2 es de manera particular preferentemente CH.
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Xb3 es preferentemente un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo). Xb4 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
En esta realización, Xb4 es preferentemente CH.
Los ejemplos específicos del grupo representado por:
Incluyen grupos representados por:
en donde Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente descrito anteriormente en el presente documento.
El grupo representado por:
es más preferentemente un grupo representado por la fórmula (h) o (i):
en donde Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (h),
Rb1 es un átomo de hidrógeno,
Rb2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo),
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
Rb4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
En la fórmula (i),
Rb2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo),
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
Rb4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo representado por:
es más preferentemente un grupo representado por la fórmula (h):
en donde Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula (h),
Rb1 es un átomo de hidrógeno,
Rb2 es preferentemente un átomo de hidrógeno,
Rb3 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), y
Rb4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno.
R3 es un grupo representado por:
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 y R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno.
El anillo C2 es un anillo de tiofeno.
R3 es preferentemente un grupo representado por:
R4 es:
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclopropiloxi), o
(4) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro).
R4 es preferentemente además un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Como otra realización, R4 es preferentemente:
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
En esta realización, R4 es además más preferentemente un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
R5 es un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Y es preferentemente un átomo de nitrógeno o CH.
Y es de manera particular preferentemente un átomo de nitrógeno.
O bien, Y es de manera particular preferentemente CH.
R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
R6 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor o un átomo de cloro).
El anillo C1 es además más preferentemente un anillo de benceno (es decir, Y es CH) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
El anillo C1 es de manera particular preferentemente un anillo de piridina (es decir, Y es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
O bien, el anillo C1 es de manera particular preferentemente un anillo de benceno (es decir, Y es CH) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
El átomo de halógeno mencionado anteriormente como sustituyente del anillo C1 se une preferentemente al átomo de carbono adyacente al átomo de carbono al que está unido R4
El anillo C2 es un anillo de tiofeno sin sustituir adicionalmente, a saber, un anillo de tiofeno sustituido únicamente con R5
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto Ba-1]
Compuesto (I) en donde el grupo representado por:
Es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa3 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa4 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno; y
Xa5 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CRa, entonces al menos uno de Xa1, Xa2 y Xa3 es un átomo de nitrógeno;
[preferentemente un grupo representado por:
En donde:
Ra1 es un átomo de hidrógeno;
Ra2 es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Ra3 es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Ra4 es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
Ra5 es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo)]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es:
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclopropiloxi), o
(4) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro)
(preferentemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor));
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor)); y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor o un átomo de cloro).
[Compuesto Ca-1]
El [Compuesto Ba-1] mencionado anteriormente en donde el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es CH;
Xa3 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa4 es CH; y
Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces al menos uno de Xa1 y Xa3 es un átomo de nitrógeno;
[preferentemente un grupo representado por:
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son átomos de hidrógeno]
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor); y
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno.
[Compuesto Bb-1]
El compuesto (I), en donde:
El grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y Xb4 es CH;
[es decir, un grupo representado por
En donde:
Rb1 es un átomo de hidrógeno;
Rb2 es un átomo de hidrógeno;
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
Rb4 es un átomo de hidrógeno]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es:
(1) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclopropiloxi), o
(4) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro); y
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor)); y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
R5 es un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor); y
el anillo C2 es un anillo de tiofeno sustituido únicamente con R5
[Compuesto Cb-1]
El [Compuesto Bb-1] mencionado anteriormente en donde:
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno; y
el anillo C1 es un anillo de piridina (es decir, Y es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto B-2]
El compuesto (I), en donde:
el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa3 es:
(1) CRa en donde Ra es
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
Xa4 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo), o
(2) un átomo de nitrógeno; y
Xa5 es:
(1) CRa en donde Ra es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo), o
(2) un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CRa, entonces al menos uno de Xa1, Xa2 y Xa3 es un átomo de nitrógeno;
[preferentemente un grupo representado por:
en donde:
Ra1 es un átomo de hidrógeno;
Ra2 es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Ra3 es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Ra4 es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
Ra5 es:
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, etoxi), o
(d) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo)]
Xb1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xb2 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor); y
Xb4 es CRb en donde Rb es:
(a) un átomo de hidrógeno, o
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
[preferentemente un grupo representado por:
en donde:
Rb1 es un átomo de hidrógeno;
Rb2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor); y
Rb4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo)]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es:
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclopropiloxi), o
(4) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro);
Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor)); y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CR6) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
R5 es un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor); y
el anillo C2 es un anillo de tiofeno sustituido únicamente con R5.
[Compuesto C-2]
El compuesto (I), en donde:
el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa2 es CH;
Xa3 es CH o un átomo de nitrógeno;
Xa4 es CH; y
Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces al menos uno de Xa1 y Xa3 es un átomo de nitrógeno;
[preferentemente un grupo representado por:
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son átomos de hidrógeno]
Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y Xb4 es CH;
[es decir, un grupo representado por:
en donde:
Rb1 es un átomo de hidrógeno;
Rb2 es un átomo de hidrógeno;
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
Rb4 es un átomo de hidrógeno]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es un átomo de nitrógeno o CH; y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CH) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor o un átomo de cloro).
[Compuesto D-2]
El compuesto (I), en donde:
el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno;
con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces Xa1 es un átomo de nitrógeno; [es decir, un grupo representado por:
en donde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son átomos de hidrógeno]
Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y Xb4 es CH;
[es decir, un grupo representado por:
en donde:
Rb1 es un átomo de hidrógeno;
Rb2 es un átomo de hidrógeno;
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
Rb4 es un átomo de hidrógeno]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es un átomo de nitrógeno o CH; y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CH) o un anillo de piridina (es decir, Y es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto E-2]
El compuesto (I), en donde:
el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es un átomo de nitrógeno
Xa2 es CH;
Xa3 es CH;
Xa4 es CH; y
Xa5 es CH;
[es decir, un grupo representado por:
en donde Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 son átomos de hidrógeno]
R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es un átomo de nitrógeno; y
el anillo C1 es un anillo de piridina (es decir, Y es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto F-2]
El compuesto (I), en donde:
el grupo representado por:
es un grupo representado por:
Xa1 es CH
Xa2 es CH
Xa3 es CH
Xa4 es CH y
Xa5 es un átomo de nitrógeno;
[es decir, un grupo representado por:
en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra4 son átomos de hidrógeno] R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y R3 es un grupo representado por:
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es CH; y
el anillo C1 es un anillo de benceno (es decir, Y es CH) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto G-2]
El compuesto (I), en donde
el grupo representado por
es un grupo representado por
Xb1 es CH;
Xb2 es CH;
Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y Xb4 es CH;
[es decir, un grupo representado por
en donde
Rb1 es un átomo de hidrógeno;
Rb2 es un átomo de hidrógeno;
Rb3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y Rb4 es un átomo de hidrógeno] R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y
R3 es un grupo representado por
R4 es un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
Y es un átomo de nitrógeno; y
el anillo C1 es un anillo de piridina (es decir, Y es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto H]
6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo. 3-fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo.
Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 85 que se mencionan a continuación.
Como sal de un compuesto representado por la fórmula (I), se prefiere una sal farmacológicamente aceptable, y los ejemplos de dichas sales incluyen una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico y una sal con aminoácido básico o ácido.
Los ejemplos preferibles de sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio y sal de magnesio; sal de aluminio; y sal de amonio.
Los ejemplos preferentes de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], ferc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina y N,N-dibencilendiamina.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos preferentes de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina y ornitina.
Los ejemplos preferentes de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. También se describen en el presente documento profármacos del Compuesto (I).
Un profármaco del compuesto (I), descrito en el presente documento, se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) como resultado de una reacción con una enzima, ácido gástrico, etc. en condiciones fisiológicasin vivo,por lo tanto, un compuesto que experimenta oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc. para convertirse en el compuesto (I) y un compuesto que experimenta hidrólisis por el ácido gástrico, etc. para convertirse en el compuesto (I).
Los ejemplos del profármaco para el compuesto (I) incluyen un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino del compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino del compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o t-butilación); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi del compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi del compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletil o metilamidación). Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir del compuesto (I) de acuerdo con un método conocidoper se.
El profármaco del compuesto (I) también puede ser uno que se convierta en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, págs. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, un profármaco puede formar una sal y entre los ejemplos de tal sal se incluyen los ejemplificados como sal del compuesto representado por la fórmula (I) antes mencionada.
El compuesto (I) puede marcarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I).
Puede usarse el compuesto (I) marcado con o sustituido con un isótopo, por ejemplo, como un indicador utilizado para la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) (indicador de PET) y puede ser útil en el campo del diagnóstico médico.
De manera adicional, el compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato, o un no solvato, o un solvato.
El compuesto (I) también abarca una forma de conversión de deuterio en la que 1H se convierte en 2H(D).
De manera adicional, el compuesto (I) puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. En este caso, el cocristal o la sal de cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidos a temperatura ambiente, cada una con diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopia, solubilidad y estabilidad). El cocristal y la sal de cocristal pueden producirse mediante un método de cocristalización conocidoper se.
El compuesto (I) (en lo sucesivo en el presente documento, en ocasiones, se abreviará simplemente como el compuesto descrito en el presente documento) puede usarse tal cual o en forma de composición farmacéutica (en lo sucesivo en el presente documento, en ocasiones, se abreviará como el "medicamento descrito en el presente documento") mezclándolo con un vehículo farmacológicamente aceptable, etc. para mamíferos (por ejemplo, ser humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bóvido, caballo, pórcido, mono) como agente para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades que se mencionan a continuación.
Como vehículos farmacológicamente aceptables, pueden usarse diversas sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas utilizadas convencionalmente como materiales de preparación. Pueden incorporarse como excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante para preparaciones sólidas; o disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente tampón y lenitivo para preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, también pueden usarse aditivos de preparación, tales como un agente conservante, antioxidante, colorantes y edulcorante.
Los ejemplos preferentes del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio de síntesis y aluminometasilicato de magnesio.
Los ejemplos preferentes del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferentes del aglutinante incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferentes del disgregante incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen agua para inyectables, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón.
Los ejemplos preferentes del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferentes del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerol; polímeros hidrófilos tales como alcohol (poli)vinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Los ejemplos preferentes del agente isotonizante incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferentes del tampón incluyen tampones de fosfato, acetato, carbonato, citrato etc.
Los ejemplos preferentes del agente lenitivo incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferentes del conservante incluyen ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferentes del antioxidante incluyen sales de sulfito y sales de ascorbato.
Los ejemplos preferentes del colorante incluyen colorantes de alquitrán alimentario acuosos (por ejemplo, colorantes alimentarios tales como colorantes alimentarios rojos números 2 y 3, colorantes alimentarios amarillos números 4 y 5 y colorantes alimentarios azules números 1 y 2), colorantes de laca insolubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del colorante de alquitrán acuoso alimentario antes mencionado) y colorantes naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo).
Los ejemplos preferentes del agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato de dipotasio, aspartamo y estevia.
Los ejemplos de la forma farmacéutica del medicamento descritos en el presente documento incluyen preparaciones orales tales como comprimidos (incluyendo comprimido recubiertos con azúcar, comprimido con cubierta pelicular, comprimido sublingual, comprimido bucodispersable y bucal), pastilla, polvo, gránulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), trocisco, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, aerosol, película (por ejemplo, película bucodispersable, película adhesiva para la mucosa oral); y preparaciones parenterales tales como inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión por goteo), preparación externa (por ejemplo, preparación de tipo absorción transdérmica, ungüento, loción, preparación adhesiva), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), microgránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), colirio. El compuesto descrito en el presente documento y el medicamento descrito en el presente documento pueden administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración en las proximidades de un tumor y administración directa en la lesión).
Estas preparaciones pueden ser una preparación de control de liberación (por ejemplo, microcápsula de liberación sostenida) tal como una preparación de liberación inmediata y una preparación de liberación sostenida.
El medicamento descrito en el presente documento puede producirse de acuerdo con un método utilizado convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa.
Si bien el contenido del compuesto descrito en el presente documento en el medicamento descrito en el presente documento varía en función de la forma farmacéutica y la dosis del compuesto descrito en el presente documento, puede ser, por ejemplo, aproximadamente del 0,1 al 100 % en peso.
Cuando se produce una preparación oral, se podrá aplicar un recubrimiento cuando sea necesario con el fin de enmascarar el sabor, para la solubilidad entérica o la sostenibilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento utilizada para el recubrimiento incluyen base de recubrimiento de azúcar, base de recubrimiento de película hidrosoluble, base de recubrimiento de película entérica y base de recubrimiento de película de liberación sostenida.
Como base del recubrimiento de azúcar, se usa sacarosa y pueden usarse en combinación una o más clases seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano y la cera de carnaúba.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nombre comercial)] y polivinilpirrolidona; y polisacáridos tales como pululano.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y ftalato de acetato de celulosa; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metracrílico L [Eudragit L (nombre comercial), copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)] y copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)]; y sustancias de origen natural tales como goma laca.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; y polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de etil acrilato metil metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial)].
Pueden usarse dos o más tipos de las bases de recubrimiento mencionadas anteriormente en una mezcla en una relación adecuada. Asimismo, por ejemplo, durante el recubrimiento también pueden usarse agentes protectores de la luz, tales como óxido de titanio y óxido férrico rojo.
El compuesto descrito en el presente documento tiene una acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B. En este caso, se confirma la acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B, por ejemplo, por un efecto inhibidor sobre la activación del receptor (por ejemplo, el influjo de iones de calcio intracelular (Ca2+) inducida por glutamato).
El receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B es un receptor compuesto por un total de cuatro subunidades conteniendo una subunidad NR2B y que además conteniendo de 2 a 3 tipos de tres subunidades seleccionadas de NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A y NR3B.
El receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B es preferentemente un receptor compuesto por cuatro subunidades, consistiendo en un heterodímero de NR1 y NR2B y un heterodímero de NR1 y una subunidad seleccionada de NR2A, NR2B, NR2C y NR2D.
El receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B es más preferentemente un receptor compuesto por cuatro subunidades consistiendo en dos conjuntos de heterodímeros de NR1 y NR2B.
Dado que se espera que el compuesto descrito en el presente documento muestre una baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad pulmonar, carcinogenia) y menos efectos secundarios, puede usarse como agente profiláctico o terapéutico o como agente de diagnóstico para diversas enfermedades en mamíferos.
Se espera que el compuesto descrito en el presente documento muestre una baja mutagenicidad en el ensayo de Ames y una baja acción inhibidora del hERG (Gen Relacionado con el Éter-a-go-go humano). Por otra parte, se espera que el compuesto descrito en el presente documento muestre una baja excreción extracerebral a través del transportador BCRP (Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama) y que sea superior en estabilidad al metabolismo de conjugación.
El compuesto descrito en el presente documento puede usarse como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades centrales y periféricas. Por ejemplo, puede ser útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades tales como 1
(1) enfermedades psiquiátricas [por ejemplo, depresión, depresión mayor, trastorno depresivo menor, depresión bipolar, trastorno distímico, trastorno emocional (por ejemplo, trastorno afectivo estacional), depresión recurrente, depresión posparto, trastorno por estrés, trastorno depresivo mayor concomitante con psicosis (incluyendo trastornos delirantes y esquizofrenia), episodio maníaco o de humor mixto, episodio de humor hipomaníaco, episodio de depresión con características atípicas, episodio de depresión con características melancólicas, episodios depresivos con características tónicas, episodio de depresión después de un ictus, delirios, síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (síntoma psiquiátrico o anomalías en el comportamiento), ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, síndrome de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, trastorno ciclotímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de estrés postraumático, delirios o trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo, trastorno delirante de la personalidad, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Rett, trastorno de adaptación, trastorno bipolar (incluyendo el trastorno bipolar de tipo I y el trastorno bipolar de tipo II), neurosis, esquizofrenia (por ejemplo, síntoma positivo, síntoma negativo, trastornos de memoria, esquizofrenia delirante, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia de tipo tensional, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia de tipo remanente), trastorno esquizofreniforme, síndrome de fatiga crónica, neurosis de ansiedad, neurosis compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, epilepsia poco común (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de mutación genética de la cinasa dependiente de ciclina (CDKL5), síndrome de duplicación 15q, encefalopatía epiléptica, etc.), ansiedad, estado mental ansioso, anomalía emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, desmayos, adicción, bajo deseo sexual, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDHA), depresión mayor refractaria, depresión resistente a tratamiento, trastorno psicótico (por ejemplo, trastorno psicótico de corta duración, trastorno psicótico compartido), psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, medicamento para inhalación, opiáceos o fenciclidina, trastorno delirante, síndrome de Noonan, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Silver-Russell, esclerosis tuberosa, síndrome de Williams, síndrome de Kallmann, síndrome de Rubinstein-Taybi], trastorno del movimiento, retraso mental, tendencia paranoide,
(2) enfermedades neurodegenerativas [por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia multiinfarto, demencia frontotemporal, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con los fármacos, demencia asociada a un tumor intracraneal o a un traumatismo cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Huntington o a la enfermedad de Parkinson, neurodegeneración que acompaña a los traumatismos cerebrales, neurodegeneración que acompaña al ictus, neurodegeneración que acompaña al infarto cerebral, neurodegeneración asociada a la hipoglucemia, neurodegeneración que acompaña a los ataques epilépticos, neurodegeneración que acompaña a la neurotoxicosis, atrofia de múltiples sistemas, lesión de la médula espinal, demencia relacionada con el SIDA, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, síndrome de Down, demencia vascular, parkinsonismo postencefalítico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de neurogénesis motora (ENM), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad priónica, parálisis cerebral, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, neuromiopatía],
(3) trastorno amnésico, deterioro cognitivo leve, problemas de aprendizaje (por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno aritmético, disgrafía), trastornos de la memoria relacionados con la edad [por ejemplo, trastornos de la memoria relacionados con la edad, demencia senil],
(4) trastornos del sueño [por ejemplo, trastornos intrínsecos del sueño (por ejemplo, insomnio psicofisiológico), trastorno extrínseco del sueño, trastornos del ritmo circadiano (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (desfase horario), trastorno del sueño en el trabajo por turnos, patrón irregular de sueño-vigilia, síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome de la fase avanzada del sueño y sueño-vigilia no 24 horas), parasomnias, trastornos del sueño asociados a trastornos médicos o psiquiátricos internos (por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis de ansiedad), insomnio por estrés, insomnio, neurosis insomne, síndrome de la apnea del sueño],
(5) depresión respiratoria provocada por anestésicos, enfermedad traumática o enfermedad neurodegenerativa, (6) dolor [por ejemplo, dolor psicógeno (trastorno somatomorfo, trastorno de dolor, trastorno de somatización, hipocondriasis, trastorno de conversión, dolor crónico acompañado de depresión), dolor inflamatorio, dolor neuropático periférico, dolor neuropático central, dolor neuropático, dolor agudo, dolor intratable, dolor continuo canceroso, dolor irruptivo canceroso, dolor por cáncer, dolor continuo, dolor físico, dolor irruptivo, dolor crónico, sensibilidad, dolor generalizado, dolor sordo, dolor dermatológico, dolor por radiación, dolor, síndrome de dolor postoperatorio de la toracotomía],
(7) Pérdida de audición o sordera [por ejemplo, sordera por kanamicina, sordera por estreptomicina, sordera tóxica, sordera senil, hipoacusia neurosensorial bilateral idiopática, sordera repentina, mutismo sordo adquirido, sordera genética, sordera orgánica, pérdida auditiva neurosensorial de tonos altos, pérdida auditiva ocupacional, sordera ocupacional, hipoacusia neurosensorial de tonos bajos],
(8) traumatismo craneoencefálico, y trastorno o complicación asociados al mismo, síndrome post-conmoción cerebral, síndrome del bebé sacudido, apoplejía cerebral, degeneración macular senil, temblor oculopalatino, convulsiones, dolor del miembro fantasma, síndrome de somnolencia por radiación, anorexia neurótica, trastorno alimentario, anorexia nerviosa, hiperorexia, otro trastorno alimentario, dependencia del alcohol, alcoholismo, amnesia alcohólica, paranoia alcohólica, preferencia de alcohol, abstinencia de alcohol, locura alcohólica, envenenamiento por alcohol, celotipia alcohólica, manía alcohólica, trastorno psiquiátrico dependiente del alcohol, locura alcohólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomanía, drogadicción, drogodependencia, abstinencia por drogas, migraña, dolor de cabeza por estrés, dolor de cabeza catatónico, neuropatía diabética, obesidad, diabetes, convulsiones musculares, enfermedad de Meniere, ataxia autonómica, alopecia, glaucoma, hipertensión, cardiopatía, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, respiración, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte súbita infantil, enfermedad inflamatoria, enfermedades alérgicas, impotencia, trastorno climatérico, infertilidad, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia provocado por la infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia provocado por el estrés, meningitis cerebroespinal, acromegalia, incontinencia, síndrome metabólico, osteoporosis, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal por estrés, vómitos nerviosos, diarrea, estreñimiento, íleo postoperatorio,
y similares.
En particular, el compuesto descrito en el presente documento puede ser útil para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
Tanto la depresión mayor como el trastorno bipolar se clasifican como trastornos del estado de ánimo, y son enfermedades que presentan un estado depresivo o un estado depresivo y un estado maníaco de larga duración. En los últimos años, se ha descubierto que la administración intravenosa única de ketamina, un antagonista de los receptores de NMDA, mejora de forma rápida y sostenida la sintomatología depresiva que acompaña a la depresión mayor y al trastorno bipolar (Therapeutic Advances in Psychopharmacology, vol. 4. págs. 75-99, 2014). También se ha publicado que la administración intravenosa continua de CP-101,606, que es un antagonista del receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B mejora significativamente el síntoma de depresión resistente al tratamiento (Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 28. págs. 631-637, 2008). Por lo tanto, el compuesto descrito en el presente documento es prometedor como fármaco profiláctico o terapéutico para la enfermedad depresiva resistente al tratamiento.
La migraña es una cefalea primaria crónica y paroxística. Aunque se desconoce el mecanismo de inicio, se considera que se desarrolla junto con anomalías del proceso del sistema nervioso central o anomalías del sistema de vasos sanguíneos del nervio trigémino. En el estudio fisiopatológico de la migraña, especialmente del aura, un fenómeno de depresión de propagación cortical está atrayendo la atención. Se ha publicado que CP-101,606 y Ro25-6981, que son antagonistas del receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B, suprimen el número de apariciones y la profundidad de la depresión de propagación cortical en un ensayo experimental de depresión de propagación cortical usando roedores (el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 321, págs. 564-572, 2007). Por lo tanto, el compuesto descrito en el presente documento es prometedor como fármaco profiláctico o terapéutico para la migraña.
El dolor se clasifica en dolor agudo, cuyo dolor dura un período de tiempo comparativamente corto, y dolor crónico, que acompaña la retención o recurrencia durante 3 meses o más, la retención durante no menos de un mes después de la recuperación de una lesión tisular aguda o de una lesión no cicatrizada. Un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B se expresa altamente en el asta posterior de la médula espinal, que desempeña una función importante en la aceptación del dolor, y se sugiere que el control funcional del mismo permite controlar el dolor. De hecho, se ha publicado que una modificación genética que provoca la disminución funcional de la subunidad NR2B eleva el umbral del dolor (European Journal of Neuroscience, vol. 32. págs. 798-810, 2010). También, se ha publicado el aumento del umbral del dolor por ifenprodil, que es un antagonista de un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B (Pain, vol. 153. págs. 1022-1029, 2012). Por lo tanto, el compuesto descrito en el presente documento es prometedor como fármaco profiláctico o terapéutico para el dolor.
La demencia se refiere al deterioro crónico, general y generalmente irreversible de las capacidades cognitivas. Aunque la degradación de la calidad de vida de los pacientes debido al deterioro cognitivo es notable, también se considera que los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (síntoma psicológico o comportamiento anormal) son un factor que influye notablemente en la calidad de vida de los pacientes y de los cuidadores de los mismos. No se ha establecido un método de intervención terapéutica eficaz para los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia; sin embargo, se ha publicado que la administración de memantina, que es un antagonista de los receptores de NMDA, mejora parcialmente los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (Annals of Pharmacotherapy, vol. 42. págs. 32-38, 2007). Aunque el receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B está ampliamente distribuido en el cerebro, excepto en el cerebelo, se ha publicado que los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia están relacionados con anomalías de la sustancia blanca de la región cerebral excepto el cerebelo (Journal of the Neurological Sciences, vol. 337, págs. 162-166, 2014). Por lo tanto, el compuesto descrito en el presente documento es prometedor como fármaco profiláctico o terapéutico para los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
Si bien la dosis del compuesto descrito en el presente documento varía dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana o el síntoma, por ejemplo, cuando el compuesto descrito en el presente documento se administra por vía oral o parenteral a un paciente adulto, su dosis puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dosis, preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dosis y más preferentemente de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Esta cantidad puede administrarse deseablemente en una a 3 porciones diarias.
El compuesto descrito en el presente documento puede usarse en combinación con otros principios activos (en lo sucesivo en el presente documento se abreviará como el fármaco concomitante).
Los ejemplos del fármaco concomitante incluyen los siguientes. Inhibidor de la acetilcolina esterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, galantamina, zanapezilo), agente antidemencia (por ejemplo, memantina), inhibidor de la producción de proteína amiloide p, secreción, acumulación, agregación y/o deposición, inhibidor de la p secretasa (por ejemplo, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metilbifenil-4-il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, una forma ópticamente activa de los mismos, una sal de los mismos y un hidrato de los mismos, OM99-2 (documento WO01/00663)), inhibidor de la<y>secretasa, inhibidor de la agregación de la proteína amiloide p (por ejemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), Pp I-368 (Publicación nacional de la solicitud internacional de patente N.° 11-514333), PPI-558 (Publicación nacional de la solicitud internacional de patente N.° 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacuna de amiloide p, enzima degradadora de amiloide p, potenciador de la función cerebral (por ejemplo, aniracetam, nicergolina), otro fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson [(por ejemplo, agonista del receptor de dopamina (por ejemplo, L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina), inhibidor de la enzima monoaminooxidasa (MAO) (por ejemplo, deprenilo, selegilina, remacemida, riluzol), agente anticolinérgico (por ejemplo, trihexifenidilo, biperideno), inhibidor de la COMT (por ejemplo, entacapona)], fármaco terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzol, etc., factor neurotrófico), fármaco terapéutico para el comportamiento anormal que acompaña al progreso de la demencia, vagabundeo (por ejemplo, sedante, ansiolítico), inhibidor de la apoptosis (por ejemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotor de la diferenciación/regeneración neuronal (por ejemplo, leteprinim, xaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol y una forma ópticamente activa, sal o hidrato de los mismos), antiinflamatorios no esteroideos (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), fármaco esteroideo (dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona, etc.), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), fármaco anti-citocina (por ejemplo, inhibidor del TNF, inhibidor de la MAP cinasa), agente terapéutico para la incontinencia, micción frecuente (por ejemplo, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina), inhibidor de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo (citrato)), agonista de dopamina (por ejemplo, apomorfina), fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina), hormona sexual o un derivado de la misma (por ejemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agente terapéutico para la osteoporosis (por ejemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de alendronato de sodio, incadronato disódico), hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de los receptores de calcio, fármaco terapéutico para el insomnio (por ejemplo, medicamento benzodiacepínico, medicamento no benzodiacepínico, agonista de la melatonina, antagonistas de los receptores de orexina), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (por ejemplo, agentes antipsicóticos típicos tales como haloperidol; agentes antipsicóticos atípicos tales como la clozapina, olanzapina, risperidona y aripiprazol; medicamento que actúa sobre el receptor de glutamato metabotrópico o el receptor de glutamato de tipo conjugado con canales iónicos; inhibidor de la fosfodiesterasa), medicamento benzodiacepínico (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo L (pregabalina, etc.), antidepresivo tricíclico o tetracíclico (clorhidrato de imipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, clorhidrato de fluoxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de desvenlafaxina, etc.), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), mirtazapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT<ia>, (clorhidrato de buspirona, citrato de tandospirona, clorhidrato de osemozotán, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, antagonista de<5>-HT<3>(ciamemazina, etc.), inhibidor p no selectivo del corazón (clorhidrato de propranolol, clorhidrato de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H<1>(clorhidrato de hidroxizina, etc.), antagonista de CRF, otros ansiolíticos (meprobamato, etc.), antagonista de la taquicinina (MK-869, saredutant etc.), medicamento que actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato, antagonista de CCK, antagonista de la adrenalina p3 (clorhidrato de amibegrón, etc.), inhibidor de GAT-1 (clorhidrato de tiagabina, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista del resto de glicina de NMDA, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista del receptor periférico de benzodiacepinas, antagonista de vasopresina, antagonista de vasopresina V1b, antagonista de vasopresina V1a, inhibidor de fosfodiesterasa, antagonista de opioides, agonista de opioides, uridina, agonista del receptor del ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la<m>A<o>(sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), fármaco terapéutico para el trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista del cannabinoide CB1 (rimonabant, etc.), inhibidor de FAAH, inhibidor de los canales de sodio, fármaco contra el TDAH (clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de metanfetamina, etc.), fármaco terapéutico para el alcoholismo, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para el espasmo, fármaco terapéutico para el síndrome de fibromialgia, fármaco terapéutico para el dolor de cabeza, fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para la miastenia grave, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autonómica, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para el jugador patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, fármaco terapéutico para la adicción a sustancias, fármaco terapéutico para el síndrome relacionado con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome del intestino irritable, fármaco terapéutico para anomalías lipídicas, tales como fármacos hipocolesterolemiantes (serie de estatinas (pravastatina sódica, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inhibidor de la escualeno sintetasa, fármaco terapéutico para el comportamiento anormal o supresor de la dromomanía debida a la demencia (sedantes, ansiolíticos, etc.), fármaco antiobesidad, fármaco terapéutico para la diabetes, agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, diurético, un agente quimioterápico, agente inmunoterápico, agente antitrombótico, agente antineoplásico, medicamento de anticuerpos, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico y fármaco aptámero.
Pueden usarse dos o más tipos de los fármacos concomitantes mencionados anteriormente en combinación a una relación adecuada.
Cuando el compuesto descrito en el presente documento se aplica a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, también puede usarse en combinación con productos biológicos (por ejemplo, fármaco anticuerpo, ácido nucleico o derivados de los mismos, fármaco aptámero, preparación vacunal) o puede usarse combinado con un método de terapia génica y aplicado como terapia de combinación o también puede usarse en combinación con un tratamiento en el campo psiquiátrico sin usar fármacos.
Los ejemplos del fármaco de anticuerpos y preparación vacunal incluyen la preparación vacunal contra la angiotensina II, la preparación vacunal contra CETP, anticuerpo contra CETP, anticuerpo contra TNFa y otras citocinas, preparación vacunal de amiloide p, vacuna para la diabetes de tipo 1 (por ejemplo, DIAPEP-277 de Peptor), anticuerpo contra el VIH y preparación vacunal contra el VIH, así como anticuerpos o preparaciones vacunales contra citocinas, enzimas del tipo renina-angiotensina y productos de las mismas, anticuerpos o preparaciones vacunales contra enzimas o proteínas implicadas en el metabolismo de los lípidos sanguíneos, anticuerpos o vacunas relacionados con enzimas y proteínas implicadas en la coagulación sanguínea o el sistema de fibrinólisis y anticuerpos o preparaciones vacunales contra proteínas implicadas en el metabolismo del azúcar y la resistencia a la insulina. Asimismo, pueden usarse en combinación con productos biológicos relacionados con factores de crecimiento tales como GH e iGf .
Los ejemplos del método de terapia génica incluyen un método de tratamiento usando genes relacionados con citocinas, enzima de tipo renina-angiotensina y producto de la misma, proteína G, receptor conjugado con proteína G y enzima fosforiladora del mismo, un método de tratamiento que use un señuelo de ADN como el señuelo de NEkB, un método de tratamiento usando antisentido, un método de tratamiento usando un gen relacionado con una enzima o proteína implicada en el metabolismo de los lípidos de la sangre (por ejemplo, un gen relacionado con el metabolismo, excreción y absorción de colesterol o triglicéridos o HDL-colesterol o fosfolípidos sanguíneos), un método de tratamiento usando un gen relacionado con una enzima o proteína implicada en la terapia de angiogénesis para la obstrucción vascular periférica (por ejemplo, factores de crecimiento tales como HGF, VEGF etc.) y un método de tratamiento usando un gen relacionado con una proteína implicada en el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina, antisentido contra citocinas tales como TNF, etc.
Los ejemplos del método de tratamiento en el campo psiquiátrico sin usar fármacos incluyen terapia electroconvulsiva modificada, terapia de estimulación cerebral profunda, terapia de estimulación magnética transcraneal repetitiva y psicoterapia incluyendo terapia cognitivo-conductual.
El compuesto descrito en el presente documento también puede usarse en combinación con diversos métodos de regeneración de órganos tales como regeneración cardíaca, regeneración renal, regeneración pancreática y revascularización, terapia de trasplante celular utilizando células de médula ósea (células mononucleares derivadas de médula ósea, célula madre mielógena) u órgano artificial utilizando ingeniería tisular (por ejemplo, vaso sanguíneo artificial, lámina de cardiomiocitos).
Combinando el compuesto descrito en el presente documento y un fármaco concomitante, puede conseguirse un efecto superior tal como
(1) la dosis puede reducirse en comparación con la administración única del compuesto descrito en el presente documento o un fármaco concomitante,
(2) el fármaco a combinar con el compuesto descrito en el presente documento puede seleccionarse en función del estado de los pacientes (por ejemplo, caso leve o caso grave),
(3) el período de tratamiento puede prolongarse seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto descrito en el presente documento,
(4) puede diseñarse un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto descrito en el presente documento,
(5) puede conseguirse un efecto sinérgico mediante el uso combinado del compuesto descrito en el presente documento y un fármaco concomitante.
En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto descrito en el presente documento y un fármaco concomitante utilizado en combinación se denominarán "agente de combinación descrito en el presente documento".
Al utilizar el agente de combinación descrito en el presente documento, el tiempo de administración del compuesto descrito en el presente documento y del fármaco concomitante no está restringido, y el compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del miso y el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo pueden administrarse a un sujeto de administración simultáneamente, o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse según la dosis utilizada clínicamente y puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad y la combinación.
El modo de administración del agente de combinación descrito en el presente documento no está particularmente restringido y es suficiente que el compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante se combinen en la administración. Los ejemplos del modo de administración incluyen los siguientes métodos:
(1) administración de una única preparación obtenida mediante el procesamiento simultáneo del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos clases de preparaciones del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera escalonada, (4) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración y (5) administración de dos clases de preparaciones del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de manera escalonada (por ejemplo, administración en el orden del compuesto descrito en el presente documento y el fármaco concomitante o en el orden inverso).
La dosis del fármaco concomitante puede determinarse adecuadamente basándose en la dosis empleada en situaciones clínicas. La relación de mezcla del compuesto descrito en el presente documento y un fármaco concomitante puede determinarse adecuadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, el síntoma y la combinación.
Por ejemplo, el contenido del compuesto descrito en el presente documento en el agente de combinación descrito en el presente documento difiere dependiendo de la forma de una preparación y, por lo general, de aproximadamente el 0,01 al 100% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,1 al 50% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5 al 20 % en peso, basándose en la preparación completa.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación descrito en el presente documento difiere dependiendo de la forma de una preparación y, por lo general, de aproximadamente el 0,01 al 100% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,1 al 50 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5 al 20 % en peso, basándose en la preparación completa.
El contenido de aditivos tales como un vehículo en el agente de combinación descrito en el presente documento difiere dependiendo de la forma de una preparación y, por lo general, de aproximadamente el 1 al 99,99 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 10 al 90 % en peso, basándose en la preparación completa.
Cuando el compuesto descrito en el presente documento y un fármaco concomitante pueden formularse por separado en preparaciones, el contenido de los mismos es similar al anterior.
A continuación se explica el método de producción del compuesto descrito en el presente documento.
El compuesto de materia prima y el reactivo utilizados y el compuesto obtenido en cada etapa del siguiente método de producción pueden estar cada uno en forma de sal y ejemplos de dicha sal incluyen aquellas similares a las sales del compuesto representado por la fórmula (I).
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa está en forma libre, se puede convertir en la sal objetivo según un método conocido per se. Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, se puede convertir en la forma libre objetivo o a la otra sal según un método conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa se puede utilizar directamente como mezcla de reacción o como producto bruto para la siguiente reacción. Como alternativa, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y purificarse a partir de una mezcla de reacción según un método conocido per se, por ejemplo, un medio de separación tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con disolvente, destilación fraccionada o cromatografía en columna.
Cuando el compuesto de materia prima y el reactivo utilizado en cada etapa están disponibles comercialmente, el producto disponible comercialmente también se puede utilizar directamente.
En la reacción en cada etapa, si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es de 1 min - 48 h, preferentemente 10 min - 8 h, salvo que se indique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, si bien el temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es -78 °C - 300 °C, preferentemente -78 °C - 150 °C, salvo que se indique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, si bien la presión varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, es generalmente de 0,10 MPa - 2,02 MPa (1 atm - 20 atm), preferentemente de 0,10 MPa-0,30 MPa (1 atm-3 atm), salvo que se indique lo contrario.
Se puede usar un sintetizador de microondas tal como un iniciador fabricado por Biotage para la reacción en cada etapa. Si bien el temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es temperatura ambiente - 300 °C, preferentemente 50 °C - 250 °C, salvo que se indique lo contrario. Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es de 1 min - 48 h, preferentemente 1 min - 8 h, salvo que se indique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, el reactivo se utiliza en una cantidad de 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferentemente de 0,8 equivalentes-5 equivalentes, con respecto al sustrato, salvo que se indique lo contrario. Cuando el reactivo se usa como catalizador, el reactivo se utiliza en una cantidad de 0,001 equivalentes -1 equivalentes, preferentemente de 0,01 equivalentes - 0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactivo se utiliza como disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
Salvo que se indique lo contrario, la reacción en cada etapa se lleva a cabo sin disolvente o disolviendo o suspendiendo el compuesto materia prima en un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes disolventes. Alcoholes: metanol, etanol, alcohol ferc-butílico y 2-metoxietanol; éteres: dietil éter, difenil éter, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos saturados: ciclohexano y hexano;
amidas: N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona;
hidrocarburos halogenados: diclorometano y tetracloruro de carbono;
nitrilos: acetonitrilo;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido;
bases orgánicas aromáticas: piridina;
anhídridos: anhídrido acético;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico y ácido sulfúrico;
ésteres: acetato de etilo;
cetonas: acetona, metil etil cetona;
agua.
El disolvente mencionado anteriormente se puede utilizar en una mezcla de dos o más tipos del mismo en una proporción apropiada.
Cuando se usa una base en la reacción en cada etapa, los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en los Ejemplos y las siguientes bases. Bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio; bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol y piperidina;
alcóxidos de metal: etóxido sódico y ferc-butóxido potásico;
hidruros de metales alcalinos: hidruro sódico;
amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de litio;
litios orgánicos: n-butil-litio.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido para la reacción en cada etapa, ejemplos de los mismos incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes ácidos y catalizadores ácidos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido 10-alcanforsulfónico;
ácido de Lewis: complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro y cloruro de hierro anhidro.
Salvo que se indique lo contrario, la reacción en cada etapa se realiza de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, el método descrito en Jikken Kagaku Kouza, 5a edición, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, 2a edición revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edición revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFo Rd UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 o similares, o el método descritos en los Ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo según un método conocidoper se,por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3a Ed". Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), o similares, o el método descrito en los Ejemplos.
Ejemplos del grupo protector del grupo hidroxi de un alcohol y un grupo hidroxilo fenólico incluyen grupos protectores de éter tales como éter de metoximetilo, bencil éter, terbutildimetilsilil éter y tetrahidropiranil éter; grupos protectores de tipo éster de carboxilato, tales como éster de acetato; grupos protectores de tipo éster de sulfonato, tales como éster de metanosulfonato; grupos protectores de tipo éster de carbonato tales como ferc-butilcarbonato.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de un aldehído incluyen grupos protectores de tipo acetal tales como dimetilacetal; y grupos protectores de tipo acetal cíclico tales como 1,3-dioxano.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de una cetona incluyen grupos protectores de tipo cetal tales como dimetilcetal; grupos protectores de tipo cetal cíclico tales como 1,3-dioxano; grupos protectores de tipo oxima tales como O-metiloxima; y grupos protectores de tipo hidrazona tales como N,N-dimetilhidrazona.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo incluyen grupos protectores de tipo éster tales como éster metílico; y grupos protectores de tipo amida tales como N,N-dimetilamida.
Ejemplos del grupo protector para un tiol incluyen grupos protectores de tipo éter tales como benciltioéter; grupos protectores de tipo éster tales como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato.
Ejemplos del grupo protector de un grupo amino y un heterociclo aromático tales como imidazol, pirrol e indol incluyen grupos protectores de tipo carbamato tales como bencilcarbamato; grupos protectores de tipo amida tales como acetamida; grupos protectores de tipo alquil amina, tales como N-trifenilmetilamina; y grupos protectores de tipo sulfonamida, tales como metanosulfonamida.
Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, empleando un método que utiliza ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) o un método de reducción.
Cuando se lleva a cabo una reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos del agente reductor que ha de usarse incluyen hidruros de metal tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio; boranos tales como un complejo de borano y tetrahidrofurano; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; y trietilsilano. Cuando se reduce un doble enlace o triple enlace carbono-carbono, puede emplearse un método que use un catalizador tal como catalizador de paladio-carbono o de Lindlar.
Cuando se lleva a cabo una reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos de un agente oxidante que se va a usar incluyen peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno yterc-butilhidroperóxido; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio; cloratos tales como clorato sódico; cloritos tales como clorito de sodio; peryodatos tales como peryodato de sodio; reactivos de yodo hipervalente tales como yodosilbenceno; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso o permanganato de potasio; tales como tetraacetato de plomo; reactivos que contienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC) o reactivo de Jones; compuestos halogenados tales como N-bromosuccinimida (NBS); oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetróxido de osmio; dióxido de selenio; y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).
Cuando se lleva a cabo la reacción de ciclación radical en cada etapa, los ejemplos del iniciador de radicales a usar incluyen compuestos azo tales como azobisisobutironitrilo (AIBN); iniciadores radicalarios solubles en agua tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA); trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo. Los ejemplos del reactivo radical a utilizar incluyen tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano y yoduro de samario.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, ejemplos del reactivo de Wittig a usar incluyen alquilidenfosforanos. Los alquilidenfosforanos se pueden preparar según un método conocidoper se,por ejemplo, haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen fosfonoacetatos tales como dimetilfosfonoacetato de metilo y dietilfosfonoacetato de etilo; y bases tales como hidruros de metales alcalinos y litios orgánicos.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de alquilo, un alcohol, una olefina, etc.) se usan como reactivo. Como alternativa, también puede usarse un ácido orgánico o un ácido inorgánico en lugar de un ácido de Lewis, y también puede usarse un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético en lugar de un cloruro de ácido.
Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada etapa, un nucleófilo (por ejemplo, una imina, imidazol, etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, etc.) se usan como reactivo.
Cuando se lleva a cabo un reacción de adición nucleofílica por un anión carbo, una reacción de adición nucleofílica en 1,4 (reacción de adición de Michael) mediante un anión carbo o una reacción de sustitución nucleofílica mediante un anión carbo en cada etapa y los ejemplos de la base que se utilizará para la generación del anión carbo incluyen litios orgánicos, alcóxidos de metal, bases inorgánicas y bases orgánicas.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Grignard en cada etapa, ejemplos del reactivo de Grignard a usar incluyen haluros de arilmagnesio tales como bromuro de fenilmagnesio; y haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio. El reactivo de Grignard puede prepararse de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, haciendo reaccionar un haluro de alquilo o un haluro de arilo con magnesio metálico en éter o tetrahidrofurano como disolvente.
Cuando se lleva a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, un compuesto que tiene un grupo metileno activado con dos grupos aceptores de electrones (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo, etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, un alcóxido metálico, una base inorgánica) se utilizan como reactivo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se usan cloruro de fosforilo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.) como reactivo.
Cuando la reacción de azidación de un alcohol, un haluro de alquilo o un sulfonato se lleva a cabo en cada etapa, los ejemplos del agente de azidación que se va a usar incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida y azida sódica. Por ejemplo, para la reacción de azidación de un alcohol, se emplean un método usando difenilfosforil azida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), un método usando trimetilsililazida y un ácido de Lewis.
Cuando se lleva a cabo una reacción de aminación reductora en cada etapa, los ejemplos el agente reductor que ha de usarse incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, ejemplos del compuesto carbonílico que se va a usar incluyen paraformaldehído, aldehídos tales como acetaldehído y cetonas tales como ciclohexanona. Cuando el sustrato es un compuesto de carbonilo, ejemplos de la amina que se va a usar incluyen amoniaco, aminas primarias tales como metilamina; y aminas secundarias tales como dimetilamina.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu en cada etapa, un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), diisopropil azodicarboxilato (DIAD), etc.) y una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.) se usan como reactivo.
Cuando una reacción de esterificación, una reacción de amidación o una formación de urea se llevan a cabo en cada etapa, ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen haluros de acilo tales como cloruros de ácido y bromuros de ácido; ácidos carboxílicos activados tales como anhídridos de ácido, ésteres activados y sulfatos. Ejemplos del agente activador del ácido carboxílico incluyen agentes condensadores a base de carbodiimida tales como clorhidrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (WSC HCl); agentes condensadores a base de triazina tales como cloruron-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM); agentes condensadores a base de carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxitrisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior tales como cloroformiato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se usa un agente de condensación de carbodiimida, puede añadirse un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu) o dimetilaminopiridina (DMAP) al sistema de reacción.
Cuando se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en cada etapa, ejemplos del catalizador metálico a usar incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II); compuestos de níquel tales como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0); compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III); compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre y yoduro de cobre (I); y compuestos de platino. Asimismo, se puede añadir una base al sistema de reacción y ejemplos de la misma incluyen bases inorgánicas.
Cuando se lleva a cabo la reacción de tiocarbonilación en cada etapa, normalmente se utiliza pentasulfuro de fósforo como agente tiocarbonilante. Como alternativa, un reactivo que tenga una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (por ejemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), etc.) también puede usarse en lugar de pentasulfuro de fósforo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, los ejemplos del agente de halogenación que ha de usarse incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo y cloruro de sulfurilo. Asimismo, la reacción se puede acelerar sometiendo un iniciador de radicales tal como calor, luz, peróxido de benzoílo o azobisisobutironitrilo a la reacción del sistema de reacción.
Cuando se lleva a cabo una reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa, ejemplos del agente halogenante que se va a usar incluyen ácidos hidrohálicos y haluros ácidos de ácidos inorgánicos, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo para la cloración y ácido bromhídrico al 48 % para la bromación. Asimismo, se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo haciendo reaccionar un alcohol con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono. Como alternativa, también puede emplearse un método para producir un haluro de alquilo mediante dos etapas que comprenden la conversión de un alcohol en el sulfonato correspondiente y la posterior reacción del sulfonato con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio. Cuando se lleva a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa, los ejemplos del reactivo que ha de usarse incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo; y fosfitos tales como fosfito de trietilo, fosfito de tri(isopropilo). Cuando se lleva a cabo la reacción de esterificación de sulfonato en cada etapa, ejemplos del agente de sulfonación que se va a usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico.
Cuando se lleva a cabo la reacción de hidrólisis en cada etapa, se usa un ácido o una base como reactivo. Para la reacción de hidrólisis ácida de éster de tere-butilo, se pueden añadir ácido fórmico o trietilsilano para atrapar de forma reductora el catión tere-butilo que se produce como subproducto.
Cuando se lleva a cabo la reacción de deshidratación en cada etapa, los ejemplos del agente deshidratante que ha de usarse incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina y ácido polifosfórico.
El compuesto (I) puede producirse a partir del compuesto (1) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción A. [Etapa de producción A]
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (I) se puede producir sometiendo el compuesto (1) a una reacción de amidación con el compuesto (A). El compuesto (1) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente Etapa de producción B a H o un método análogo al mismo. El compuesto (A) puede producirse mediante un método conocido en sí.
Entre el compuesto (1), el compuesto (1-i) puede producirse a partir del compuesto (2) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción B.
[Etapa de producción B]
en donde Rc es un grupo alquilo C<1>-<6>, W es un grupo hidroxi o un grupo 2,4,6-trimetilfenilo y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (3) puede producirse sometiendo el compuesto (2) a una reacción de aminación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen O-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)hidroxilamina y ácido hidroxilamino-O-sulfónico. El compuesto (5) se puede producir sometiendo el compuesto (3) a una reacción de ciclación con el compuesto (4). Ejemplos del reactivo a usar incluyen carbonato potásico. El compuesto (6) puede producirse sometiendo el compuesto (5) a una reacción de adición nucleofílica o a una reacción de reducción (en el caso de que R1 y R2 sean ambos átomos de hidrógeno). Como alternativa, el compuesto (6) también puede producirse convirtiendo el resto de éster del compuesto (5) en el anhídrido correspondiente (que contiene un anhídrido mixto) o en un haluro de ácido y sometiendo el compuesto resultante a una reacción de adición nucleofílica o a una reacción de reducción (en el caso de que R1 y R2 sean ambos átomos de hidrógeno). El compuesto (7) puede producirse sometiendo el compuesto (6) a una reacción de azidación. El compuesto (1-i) puede producirse sometiendo el compuesto (7) a una reacción de reducción. Ejemplos del reactivo a usar incluyen trifenilfosfina. El compuesto (8) puede producirse sometiendo el compuesto (6) a una reacción de ftalimidación empleando la reacción de Mitsunobu. El compuesto (1-i) también puede producirse sometiendo el compuesto (8) a una reacción de abertura de anillo de la ftalimida. Ejemplos del reactivo a usar incluyen monohidrato de hidracina.
Entre el compuesto (1), el compuesto (1-ii) puede producirse a partir del compuesto (9) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción C.
[Etapa de producción C]
en donde Rd es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (10) se puede producir sometiendo el compuesto (9) a una reacción de acilación. Ejemplos del reactivo de acilación a usar incluyen acetato de etilo y ejemplos de la base a usar incluyen hexametildisilazida de litio. El compuesto (11) puede producirse sometiendo el compuesto (10) a una reacción de oximación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen hidrocloruro de hidroxilamina. El compuesto (12) puede producirse sometiendo el compuesto (11) a una reacción de ciclación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen una combinación de anhídrido trifluoroacético y cloruro de hierro. El compuesto (13) puede producirse sometiendo el compuesto (12) a la reacción de Vilsmeier-Haack. El compuesto (14) puede producirse sometiendo el compuesto (13) a una reacción de adición nucleofílica o a una reacción de reducción (en el caso de que R1 sea un átomo de hidrógeno). El compuesto (15) puede producirse sometiendo el compuesto (14) a una reacción de azidación. El compuesto (1-ii) puede producirse sometiendo el compuesto (15) a una reacción de reducción. El compuesto (16) puede producirse sometiendo el compuesto (14) a una reacción de ftalimidación empleando la reacción de Mitsunobu. El compuesto (1-ii) también puede producirse sometiendo el compuesto (16) a una reacción de abertura de anillo de la ftalimida.
Entre el compuesto (1), el compuesto (1-iii) puede producirse a partir del compuesto (17) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción D.
[Etapa de producción D]
en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido y PG1 y PG2 son cada uno un grupo protector amino.
El compuesto (18) puede producirse sometiendo el compuesto (17) a una reacción de aminación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen ácido hidroxilamino-O-sulfónico. El compuesto (20) se puede producir sometiendo el compuesto (18) a una reacción de ciclación con el compuesto (19). El compuesto (21) puede producirse sometiendo el compuesto (<2 0>) a la reacción de Vilsmeier-Haack. El compuesto (23) puede producirse sometiendo el compuesto (21) a una reacción de aminación reductora con el compuesto (22). El compuesto (1-iii) puede producirse sometiendo el compuesto (23) a una reacción de desprotección. El compuesto (24) puede producirse sometiendo el compuesto (21) a una reacción de aminación reductora con el compuesto (22), seguido de una reacción de introducción de un grupo protector (PG2). El compuesto (1-iii) también puede producirse sometiendo el compuesto (24) a una reacción de oxidación, seguido de una reacción de desprotección. Ejemplos del agente oxidante a usar en la reacción de oxidación incluyen dióxido de manganeso.
Entre el compuesto (1), el compuesto (1 -iv) puede producirse a partir del compuesto (25) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción E.
[Etapa de producción E]
El compuesto (26) puede producirse sometiendo el compuesto (25) a una reacción de ciclación usando un reactivo diazotizante. Ejemplos del reactivo diazotizante a usar incluyen 4-acetamidobencenosulfonil azida. El compuesto (1-iv) puede producirse sometiendo el compuesto (26) a una reacción de reducción. Ejemplos del reactivo a usar incluyen una combinación de cloruro de cobalto y borohidruro de sodio.
Como alternativa, el compuesto (1-iv) también puede producirse a partir del compuesto (27) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción F.
[Etapa de producción F]
reacción de reacción de reacción de
en donde RfSO<2>- es un grupo alquilsulfonilo Ci-6 o un grupo ariisulfonilo C<6-14>y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (28) puede producirse sometiendo el compuesto (27) a una reacción de oximación. El compuesto (29) puede producirse sometiendo el compuesto (28) a una reacción de esterificación con sulfonato. El compuesto (<3 0>) puede producirse sometiendo el compuesto (29) a la reacción de reordenamiento de Neber. Ejemplos del reactivo a usar incluyen hidruro de sodio. El compuesto (31) puede producirse sometiendo el compuesto (30) a una reacción de t-butiloxicarbonilación. El compuesto (32) puede producirse sometiendo el compuesto (31) a una reacción de sustitución con hidracina. El compuesto (33) puede producirse sometiendo el compuesto (32) a una reacción de ciclación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen diacetato de yodobenceno. El compuesto (1-iv) puede producirse sometiendo el compuesto (33) a una reacción de desprotección.
Entre el compuesto (1), el compuesto (1-iv) puede producirse a partir del compuesto (34) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción G.
[Etapa de producción G]
en donde Rg es un grupo alquilo C<1-6>y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (35) puede producirse sometiendo el compuesto (34) a una reacción de ciclación usando un reactivo diazotizante. El compuesto (36) puede producirse sometiendo el compuesto (35) a una reacción de adición nucleofílica o a una reacción de reducción (en el caso de que R1 y R2 sean ambos átomos de hidrógeno). El compuesto (37) puede producirse sometiendo el compuesto (36) a una reacción de azidación. El compuesto (1-v) puede producirse sometiendo el compuesto (37) a una reacción de reducción. El compuesto (38) puede producirse sometiendo el compuesto (36) a una reacción de ftalimidación empleando la reacción de Mitsunobu. El compuesto (1-v) también puede producirse sometiendo el compuesto (38) a una reacción de abertura de anillo de la ftalimida.
El compuesto (1-v) en donde R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno es el mismo que el compuesto (1-iv).
Entre el compuesto (1), el compuesto (1 -vi) puede producirse a partir del compuesto (39) de acuerdo con la siguiente Etapa de producción H.
[Etapa de producción H]
en donde Rh y Rj son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido y R1, Rk y R1 son cada uno un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido.
El compuesto (40) puede producirse sometiendo el compuesto (39) a una reacción de sustitución con hidracina. El compuesto (42) se puede producir sometiendo el compuesto (40) a una reacción de ciclación con el compuesto (41). El compuesto (43) puede producirse sometiendo el compuesto (42) a una reacción de ciclación. Ejemplos del reactivo a usar incluyen ácido sulfúrico. El compuesto (44) se puede producir sometiendo el compuesto (43) a una reacción de alquilación. El compuesto (1-vi) puede producirse sometiendo el compuesto (44) a una reacción de reducción. Ejemplos del reactivo a usar incluyen níquel Raney.
En el compuesto (I) obtenido de este modo, un grupo funcional intramolecular también puede convertirse en un grupo funcional objetivo mediante una combinación de reacciones químicas conocidasper se.Los ejemplos de reacciones químicas incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento de arilo y reacción de desprotección.
El compuesto (I) obtenido mediante el método de producción mencionado anteriormente se puede aislar y purificar mediante medios conocidos, tales como extracción por disolvente, conversión del pH del líquido, transferencia de fase, cristalización, recristalización y cromatografía.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, estereoisómero, regioisómero y rotámero, estos compuestos también están incluidos en el compuesto (I) y cada uno puede obtenerse como un producto único mediante un método de síntesis o un método de separación conocidoper se.Por ejemplo, cuando existe un isómero óptico en el compuesto (I), un isómero óptico resuelto del compuesto también se incluye en el compuesto (I).
En este caso, se puede producir un isómero óptico mediante un método conocidoper se.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
Un cristal del compuesto (I) (en lo sucesivo en el presente documento a veces abreviado como el cristal descrito en el presente documento) puede producirse cristalizando el compuesto (I), aplicando un método de cristalización conocidoper se.
El cristal descrito en el presente documento es superior en las propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y las propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinética (capacidad de absorción, distribución, metabolismo, excreción), expresión de eficacia) y es extremadamente útil como medicamento.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación por referencia a los Ejemplos, Ejemplos experimentales y Ejemplos de formulación.
La "temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos es generalmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. La relación de disolvente mezclado es una relación de mezcla en volumen, salvo que se indique lo contrario y%significa % en peso salvo que se indique lo contrario.
La elución por cromatografía en columna en los ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía en capa fina) salvo que se indique lo contrario. En la observación de TLC, 60 F<254>fabricada por Merck se utilizó como placa de TLC, el disolvente utilizado como disolvente de elución en la cromatografía en columna se utilizó como eluyente y se utilizó un detector de UV para la detección. En la cromatografía en columna sobre gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano. En la HPLC preparatoria (cromatografía de líquidos de alto rendimiento), la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación pera el disolvente de elución es, salvo que se indique lo contrario, una relación de mezcla en volumen.
Para el análisis de RMN de<1>H, se usó el software ACD/SpecManager (nombre comercial). Los picos de un grupo hidroxilo o un grupo amino, que tienen un pico de protones muy suave, a veces no se describen.
La EM se midió por CL/EM. Como método de ionización, se usó el método ESI o el método APCI. Los datos indican el valor medido real (encontrado). Si bien generalmente se observa el pico de iones moleculares, a veces se observa un ion fragmentado. En el caso de una sal, generalmente se observa un pico de iones moleculares o un pico de fragmentos iónicos de forma libre.
El valor del análisis elemental (Anal.) se describe como valor calculado (Calcd) y valor medido real (Encontrado).
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se generaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación cobre K-alfa.
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
pf: punto de fusión
EM: espectro de masas
M: concentración molar
CDCh: deuterocloroformo
DMSO-d<6>: sulfóxido de deuterodimetilo
RMN de<1>H: resonancia magnética nuclear de protón
CL/EM: cromatografía de líquidos-espectrómetro de masas
IEN: ionización por electronebulización
APCI: ionización química a presión atmosférica
HATU: hexafluorofosforato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DPPA: difenilfosforil azida
TFA: ácido trifluoroacético
DIPEA: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMF: N,N-dimetilformamida
HOBt: 1H-benzotriazol-1-ol
HOBt H<2>O: hidrato de 1H-benzotriazol-1-ol
THF: tetrahidrofurano
WSC HCl: Clorhidrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida
Boc<2>O: dicarbonato de di-ferc-butilo
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina
TEA: trietilamina
Ejemplo 1
N-((6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) 6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo
A una mezcla de 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetonitrilo (681 mg), 4-acetamidobencenosulfonil azida (1441 mg) y acetonitrilo (15 ml) se le añadió DBU (0,897 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (683 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da)<8>7,97 (1H, ddd, J = 9,8, 7,9, 2,1 Hz), 8,35 (1H, ddd, J = 9,7, 5,0, 0,8 Hz), 9,80 (1H, ddd, J = 3,8, 2,1, 0,8 Hz).
B) N-((6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de 6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (200 mg), cloruro de cobalto(II) (240 mg) y metanol (5 ml) se le añadió borohidruro sódico (233 mg) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M a 0 °C y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMA (5 ml) y a la solución de reacción se le añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo (0,292 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (23 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 84,85 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,41-7,48 (2H, m), 7,53 (1H, ddd, J = 9,8, 8,0, 1,9 Hz), 7,96-8,04 (2H, m), 8,08-8,16 (1H, m), 9,31 (1H, t, J = 5,7 Hz), 9,35-9,40 (1H, m).
Ejemplo 2
N-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) 4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de (3-metilpiridin-2-il)acetato de etilo (1,00 g), DBU (0,925 ml) y acetonitrilo (20 ml) se añadió 4-acetamidobencenosulfonil azida (1,341 g) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (800 mg).
EM: [M+H]+ 206,2.
B) (4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanol
A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (185 mg) y THF (10 ml) se le añadió una solución de 4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo (500 mg) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a la solución de reacción se le añadió sulfato sódico decahidratado. La sustancia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (398 mg).
EM: [M+H]+ 164,1.
C) 2-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una mezcla de (4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (390 mg), tributilfosfina (580 mg), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (387 mg) y THF (10 ml) se le añadió azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) (1120 mg) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la solución de reacción se concentró. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (406 mg).
EM: [M+H]+ 293,1.
D) 1-(4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina
A una mezcla de 2-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (400 mg) y etanol (2 ml) se le añadió hidracina monohidrato (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (270 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82,68 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,97-7,05 (1H, m), 7,05-7,11 (1H, m), 8,80 (1H, dd, J = 6,8, 0,8 Hz), 8,93 (2H, brs).
E) N-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de 1-(4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina (100 mg) y DMA (5 ml) se le añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo (0,486 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (84,3 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 4,94 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,02-7,10 (1H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 7,44 (2H, dd, J = 8,9, 0,9 Hz), 7,96-8,05 (2H, m), 8,84-8,92 (1H, m), 9,10 (1H, t, J = 4,9 Hz).
Ejemplo 6
6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)nicotinamida
(este compuesto también se denomina 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metil]piridina-3carboxamida)
A) pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de piridazina (3,0 g) y diclorometano (30 ml) se le añadió una solución de O-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)hidroxilamina (8,06 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y la solución de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en DMF (20 ml) y a la solución se le añadió propiolato de metilo (4,72 g) y carbonato potásico (15,5 g) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (3,35 g).
EM: [M+H]+ 178.
B) pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol
A una mezcla de pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (4,80 g) y diclorometano (300 ml) se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1 M, 96,6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. A la solución de reacción se le añadió metanol (50 ml) a -78 °C y la sustancia insoluble resultante se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano y metanol. El filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,75 g).
EM: [M+H]+ 150,1.
C) 3-(azidometil)pirazolo[1,5-b]piridazina
Una mezcla de pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol (5,30 g), DPPA (11,7 g), DBU (7,03 g) y tolueno (150 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2,88 g).
EM: [M+H]+ 175,1.
D) Clorhidrato de 1-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina
Una mezcla de 3-(azidometil)pirazolo[1,5-b]piridazina (4,40 g), trifenilfosfina (13,3 g), THF (40 ml) y amoniaco acuoso al 25 % (10 ml) se agitó a 70 °C durante 3 h. La solución de reacción se concentró, al residuo obtenido se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M/1,4-dioxano (80 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo. El precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (4,63 g).
EM: [M+H]+ 149,1.
E) 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)nicotinamida
A una mezcla de ácido 6-(difluorometoxi)-5-fluoronicotínico (1,346 g) y DMF (40 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (1,00 g), TEA (2,265 ml), WSC HCl (1,246 g) y HOBt H<2>O (1,244 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,22 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,65 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 9,0, 4,1 Hz), 7,52-8,03 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 10,9, 1,9 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,5, 1,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,21 (1H, t, J = 5,1 Hz).
El cristal obtenido se caracterizó por tener picos específicos en los dos theta (ángulo de difracción) de 7,8°±0,2°, 14,2°±0.2°, 14,6°±0.2°, 15,0°±0.2°, 15,6°±0.2°, 18,0°±0.2°, 19,4°±0.2°, 21,8°±0.2°, 22,4°±0.2°, 23,6°±0.2°, 26,8°±0.2°, 28,3°±0,2° y 29,3°±0,2° grados en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Ejemplo 8
5-cloro-6-(difluorometoxi)-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)nicotinamida
A una mezcla de ácido 5-cloro-6-(difluorometoxi)nicotínico (1635 mg) y DMF (30 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (900 mg), TEA (2,038 ml), WSC HCl (1121 mg) y HOBt H<2>O (896 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,21 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 84,65 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,53-8,05 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,33-8,45 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,20 (1H, t, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 13
3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
(este compuesto también se denomina 3-fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4-(trifluorometoxi)benzamida)
A) [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina de 3-(azidometil)
A una mezcla de piridin-2-ilacetato de metilo (5,43 g), 4-acetamidobencenosulfonil azida (10,36 g) y acetonitrilo (100 ml) se le añadió DBU (6,50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo y hexano para obtener un producto bruto (7,70 g). A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (0,418 g) y THF (30 ml) se le añadió una solución de una parte (1,5 g) del producto bruto en THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min, a la solución de reacción se le añadió sulfato sódico decahidratado y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo (879 mg). A una mezcla del residuo obtenido (878 mg) y THF (24 ml) se le añadió DBU (1,863 ml) y DPPA (2,66 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (865,6 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,90 (2H, s), 7,22 (1H, td, J = 6,9, 0,9 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,7, 6,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,09 (1H, d, J = 7,2 Hz).
B) 1-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina
Una mezcla de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina de 3-(azidometil) (1,41 g), THF (18 ml), agua (3,60 ml) y trifenilfosfina (2,55 g) se agitó durante una noche a temperatura ambiente y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,178 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,88 (2H, brs), 4,09 (2H, s), 7,11 (1H, td, J = 6,9, 0,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,97 (1H, d, J = 7,2 Hz).
C) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
Una mezcla de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina (1,20 g), DMA (35 ml), ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (2,178 g), WSC HCI (1,863 g), HOBt (1,313 g) y TeA (4,52 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (2,18 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,87 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,17 (1H, td, J = 6,8, 1,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz), 7,63-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 11,3, 1,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,3 Hz).
El cristal obtenido se caracterizó por tener picos específicos en los dos theta de 13,9°±0,2°, 14,8°±0.2°, 15,1°±0.2°, 15,9°±0.2°, 17,6°±0.2°, 19,1°±0,2° y 23,6°±0,2° grados en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Ejemplo 16
3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de ácido hidroxilamino-O-sulfónico (33,9 g) y agua (100 ml) se le añadió carbonato sódico (17,20 g) a 0 °C hasta que la mezcla alcanzó un pH 6. A la solución de reacción se le añadió pirazina (20,0 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 min. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a azeótropo con tolueno para obtener un residuo. Una mezcla del residuo obtenido (53,7 g), DMF (499 ml), propiolato de etilo (37,9 ml) y carbonato de potasio (69,0 g) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y el precipitado resultante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo-agua y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de gel de sílice NH. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,91 g).
EM: [M+H]+ 191,9.
B) ácido de pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico
A una mezcla de pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato de etilo (1,30 g), THF (7,56 ml) y etanol (3,78 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (8,16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (8,2 ml) a 0 °C hasta que la mezcla alcanzó un pH 6. El precipitado resultante se recogió por filtración y el sólido obtenido se lavó con agua para obtener el compuesto del título (1,06 g).
EM: [M+H]+ 164,0.
C) 3-(azidometil)pirazolo[1,5-a]pirazina
A una mezcla de ácido pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico (2,11 g) y THF (400 ml) se le añadió 4-metilmorfolina (1,706 ml) y cloroformato de isobutilo (2,013 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, la sustancia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se añadió gota a gota a una mezcla de borohidruro sódico (0,734 g) y etanol (80 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 6 M y la mezcla se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y THF (120 ml) se le añadió DPPA (5,56 ml) y DBU (5,85 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se repartió entre acetato de etilo-agua y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (954 mg).
EM: [M+H]+ 175,0.
D) Clorhidrato de 1-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metanamina
A una mezcla de 3-(azidometil)pirazolo[1,5-a]pirazina (945 mg), THF (10 ml) y agua (2,0 ml) se le añadió trifenilfosfina (1708 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La solución de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y a la solución se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (4,07 ml). El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (629 mg).
EM: [M+H]+ 149,0.
E) 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de clorhidrato de 1-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metanamina (1,00 g) y DMF (30 ml) se le añadió ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,214 g), WSC HCI (1,557 g), HOBt (0,878 g) y TEA (2,265 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (503 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,73 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,64-7,75 (1H, m), 7,79-7,86 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 11,3, 1,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,73 (1H, dd, J = 4,7, 0,9 Hz), 9,24 (1H, t, J = 5,7 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Ejemplo 18
3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de piridazin-3-ilacetato de etilo (4,38 g), 4-acetamidobencenosulfonil azida (7,60 g) y acetonitrilo (70 ml) se le añadió gota a gota DBU (4,82 g) a 0 °C usando una jeringa. La mezcla se dejó calentar a 30 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (4,53 g).
EM: [M+H]+ 193,0.
B) [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol
A una mezcla de [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (2,10 g) y THF (150 ml) se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1 M, 15,0 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -78 °C usando una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, se dejó calentar a -20 °C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla se le añadió metanol (30 ml), la sustancia insoluble se eliminó por filtración, se lavó con THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (0,82 g).
EM: [M+H]+ 151,0.
C) 3-(azidometil)[1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina
Una mezcla de [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol (1,38 g), DPPA (3,04 g), DBU (1,82 g) y THF (50 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,52 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 84,92 (2H, s), 7,41-7,47 (1H, m), 8,62-8,69 (1H, m), 8,73-8,79 (1H, m).
D) Clorhidrato de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina
Una mezcla de [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina de 3-(azidometil)( 1,52 g) y trifenilfosfina (4,55 g), THF (120 ml) y amoniaco acuoso al 25 % (30 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 70 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró y al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M/1,4-dioxano (80 ml) a 30 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 1 h y la solución de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo (150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (1,54 g).
EM: [M+Na]+ 171,9.
E) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (1304 mg) y DMA (30 ml) se le añadió clorhidrato de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (900 mg), HOBt (786 mg), WSC HCl (1115 mg) y TEA (2,70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y agua a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,318 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,86 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,64-7,75 (1H, m), 7,79 7,89 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J = 11,3, 1,9 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 9,2, 1,3 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 9,42 (1H, t, J = 5,5 Hz).
Ejemplo 23
6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)nicotinamida
A una mezcla de ácido 6-(difluorometoxi)-5-fluoronicotínico (2,455 g) y DMA (60 ml) se le añadió clorhidrato de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (2,0 g), HOBt (1,747 g), WSC HCl (2,479 g) y TEA (6,01 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se cristalizó a partir de dimetilsulfóxido/2-propanol/agua para obtener el compuesto del título (3,05 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,87 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,79 (1H, t, J = 71,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 10,9, 1,9 Hz), 8,54-8,62 (2H, m), 8,71 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 9,47 (1H, brs).
Ejemplo 40
3-cloro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de ácido 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,555 g) y DMA (35 ml) se le añadió clorhidrato de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (1,0 g), HOBt (0,874 g), WSC HCl (1,239 g) y TEA (3,00 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,76 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,86 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 9,0, 1,9 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 9,44 (1H, t, J = 5,1 Hz).
Ejemplo 42
3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) (1E)-N-(((4-metilfenil)sulfonil)oxi)-1-(pirazin-2-il)etanimina
A una mezcla de 1-(pirazin-2-il)etanona (2,90 g) y etanol (40 ml) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,475 g) y TEA (5,30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,46 g). A una mezcla del residuo obtenido (3,46 g) y piridina (40 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (5,29 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y la solución de reacción se concentró. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo y la mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (4,77 g). EM: [M+H]+ 292,1.
B) Carbonato de tere-butilo de (E)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1-(pirazin-2-il)vinilo
Al etanol (10 ml) se le añadió hidruro sódico (60%, 0,332 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió una solución de (1E)-N-(((4-metilfenil)sulfonil)oxi)-1-(pirazin-2-il)etanimina (2,20 g) en un disolvente mixto de etanol (8 ml) y THF (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la solución de reacción se le añadió éter dietílico (75 ml) y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con ácido clorhídrico 2 M y la capa acuosa se concentró a presión reducida para obtener un residuo (1,30 g). A una mezcla del residuo obtenido (1,30 g) y THF (10 ml) se le añadió TEA (3,13 ml) y Boc<2>O (2,61 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (300 mg).
EM: [M+H]+ 338,1.
C) ([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de carbonato de tere-butilo de (E)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(pirazin-2-il)vinilo (300 mg) y etanol (5 ml) se le añadió monohidrato de hidracina (223 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para obtener el producto bruto (166 mg). A una mezcla del producto bruto (164 mg) y acetonitrilo (6 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno (158 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (55,7 mg).
EM: [M+H]+ 250,0.
D) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de ([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)carbamato de tere-butilo (54,0 mg) y etanol (2 ml) se le añadió gota a gota ácido clorhídrico 6 M (0,181 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a azeótropo con tolueno para obtener un residuo (40,2 mg). A una mezcla del residuo obtenido (40,0 mg) y DMF (2 ml) se le añadió ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (58,0 mg), TEA (0,090 ml), WSC HCl (49,6 mg) y HOBt H<2>O (39,6 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (57,3 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,95 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,65-7,76 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 11,3, 1,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,12 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 9,47 (1H, t, J = 5,3 Hz), 9,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 47
3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) 1H-pirazol-1,5-diamina
En un baño de hielo que contiene cloruro sódico, a una mezcla de 1H-pirazol-5-amina (25 g) y DMF (300 ml) se le añadió hidróxido potásico (120 g) en pequeñas porciones y, a continuación, se le añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico (34,0 g) en pequeñas porciones a la misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, la solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,14 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 83,80-4,19 (2H, m), 4,83 (2H, brs), 5,38 (1H, dd, J = 2,2, 0,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,9 Hz).
B) pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazina-8-carbaldehído
A una mezcla de 1H-pirazol-1,5-diamina (2,28 g) y etanol (20 ml) se le añadió glioxal (solución acuosa al 40 %, 1,33 ml). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. A la mezcla se le añadió glioxal (solución acuosa al 40 %, 0,67 ml) y etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h adicionales. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo (2,48 g). Al cloruro de fosforilo (16,5 g) se le añadió DMF (1,52 g) a 0 °C y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C durante 30 min. A la solución de reacción se añadió una parte (500 mg) del residuo a 0 °C y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 10 °C y la solución de reacción se concentró. Al residuo se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico 1 M hasta que la mezcla alcanzó un pH 9 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (239 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,53 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,65-8,81 (2H, m), 10,33 (1H, s).
C) (2,4-dimetoxibencil)(pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (324 mg) y etanol (5 ml) se le añadió pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazina-8-carbaldehído (239 mg). La mezcla se agitó a 78 °C durante 1 h. La solución de reacción se enfrió a 25 °C y se añadió borohidruro sódico (73 mg) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h y la solución de reacción se concentró. El residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo-agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener un residuo (386 mg). A una mezcla del residuo obtenido (386 mg) y THF (5 ml) se le añadió DIPEA (329 mg) y Boc<2>O (417 mg) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min, la solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo (516 mg). A una mezcla del residuo obtenido (466 mg) y diclorometano (5 ml) se le añadió dióxido de manganeso (502 mg) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La sustancia insoluble se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (168 mg).
EM: [M+Na]+ 422,3.
D) 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b] [1,2,4]triazin-8-ilmetil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
Una mezcla de (2,4-dimetoxibencil) (pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)carbamato de tere-butilo (168 mg), TFA (3 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró y se sometió a azeótropo tres veces con diclorometano para obtener un residuo (209 mg). A una mezcla de una parte (159 mg) del residuo obtenido y DMF (5 ml) se le añadió ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (238 mg), HATU (566 mg) y DIPEA (687 mg) a 25 °C. La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene amoniaco acuoso al 0,05 %)). La fracción obtenida se concentró a presión reducida y se liofilizó para obtener el compuesto del título (32 mg).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 84,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,66-7,76 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 1,2 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 11,2 Hz, J = 2,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,57-8,68 (2H, m), 9,19 (1H, t, J = 5,2 Hz).
Ejemplo 48
3-fluoro-N-((2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A) 1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)acetona
A una mezcla de 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (11,5 g) y THF (300 ml) se le añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (solución de THF 1 M, 164 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a la solución de reacción se le añadió gota a gota acetato de etilo (14,5 g) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a 30 °C y se agitó a la misma temperatura durante 15,5 h. La solución de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (9,66 g).
EM: [M+H]+ 183,0.
B) (2E)-N-hidroxi-1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)propan-2-imina
Una mezcla de 1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)acetona (9,66 g), hidrocloruro de hidroxilamina (18,4 g), una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 M (88,3 ml) y tolueno (150 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución de reacción se concentró, al residuo obtenido se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (8,05 g).
EM: [M+H]+ 198,0.
C) 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
A una mezcla de (2E)-N-hidroxi-1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)propan-2-imina (8,05 g) y THF (100 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (8,57 g) y TEA (8,26 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h y a la solución de reacción se le añadió cloruro de hierro(II) (0,52 g) a 30 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h y la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (4,20 g).
EM: [M+H]+ 180,0.
D) 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carbaldehído
A una mezcla de 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina (4,20 g) y DMF (150 ml) se le añadió gota a gota cloruro de fosforilo (7,19 g) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener el compuesto del título (4,33 g).
EM: [M+H]+ 208,0.
E) 2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carbaldehído
A una mezcla de 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carbaldehído (4,75 g) y THF (250 ml) se añadió níquel Raney (8,60 g) bajo atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno de 344,7 kPa (50 psi), a 60 °C durante 48 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,85 g).
EM: [M+H]+ 162,1.
F) (2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanol
A una mezcla de 2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carbaldehído (1,85 g), metanol (50 ml) y THF (50 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,65 g) en pequeñas porciones bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. A la mezcla se le añadió agua y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (1,33 g). EM: [M+H]+ 164,1.
G) 3-(azidometil)-2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina
Una mezcla de (2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanol (1,33 g), DPPA (2,69 g), DBU (1,61 g) y THF (50 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,07 g).
EM: [M+H]+ 189,1.
H) Clorhidrato de 1-(2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanamina
Una mezcla de 3-(azidometil)-2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina (1,07 g), THF (20 ml), amoniaco acuoso al 25 % (5 ml) y trifenilfosfina (2,70 g) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 70 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró y al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (20 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y la solución de reacción se concentró. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,05 g).
EM: [M+H]+ 163,1. I)
I) 3-fluoro-N-((2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
A una mezcla de clorhidrato de 1-(2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanamina (85 mg) y DMF (5 ml) se le añadió ácido 3-fluoro-4-(tnfluorometoxi)benzoico (85 mg), HOBt (76,9 mg), WSC HCl (109 mg) y TEA (182 mg). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene amoniaco acuoso al 0,05 %)) para obtener el compuesto del título (51 mg).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 82,54 (3H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,26 (1H, brs), 7,32-7,40 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,62-7,69 (1H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 9,09-9,15 (1H, m).
Ejemplo 58
6- (difluorometoxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
(este compuesto también se denomina 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida)
A) 5-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
A una mezcla de monohidrato de hidracina (68,0 g) y etanol (225 ml) se le añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (59,0 ml) a 100 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y la solución de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (94,0 ml) que contenía cloruro sódico (11,25 g) a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un residuo (28,1 g). A una mezcla del residuo obtenido (28,06 g) y etanol (300 ml) se le añadió una solución de (etoximetileno)malononitrilo (23,12 g) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (22,65 g).
EM: [M-H]- 223,0.
B) 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrilo
Se añadió una solución de 5-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (22,65 g) en etanol (36,0 ml) a una solución mezclada de ácido sulfúrico conc. (36,0 ml) y agua (146 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte en hielo. La mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio sólido a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y el sólido obtenido se lavó con agua y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (5,71 g).
EM: [M+H]+ 133,1.
Entonces, la fase orgánica del filtrado se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (6,16 g).
C) 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrilo
A una mezcla de hidruro sódico (60 %, 0,541 g) y DMF (10,0 ml) se le añadió una solución de 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carbonitrilo (1,49 g) en DMF (10,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de yodometano (0,846 ml) en DMF (10,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (937 mg). EM: [M+H]+147,2.
Entonces, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (420,9 mg).
D) 1-(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metanamina
Una mezcla de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrilo (4,73 g), amoniaco 7 M/metanol (40 ml) y níquel Raney (25 % en peso, 1,25 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno de 5 MPa, a 90 °C durante 5 h. La sustancia insoluble (catalizador) se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,90 g).
EM: [M+H]+ 151,0.
E) 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
A una mezcla de ácido 6-(difluorometoxi)-5-fluoronicotínico (4,14 g), DMF (60,0 ml), 1-(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metanamina (3,00 g), WSC HCl (4,60 g) y HOBt (3,24 g) se le añadió TEA (6,96 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche (16 h) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). Los sólidos obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (3,29 g). Los sólidos obtenidos por separado por un método análogo al anterior se emplearon en los Ejemplos experimentales 1 y 2. La cristalización se realizó de la siguiente manera. En primer lugar, el sólido recogido anteriormente se disolvió en acetato de etilo (550 ml) a 70 °C, se añadió heptano (180 ml) al mismo a 70 °C y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. A continuación, a la mezcla se le añadió heptano (20 ml) a 70 °C y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min, se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente, se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después a 0 °C durante 3 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con heptano para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 83,72 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 3,2, 1,7 Hz), 7,54-8,05 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 10,7, 2,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,97 (1H, t, J = 5,1 Hz). El cristal obtenido se caracterizó por tener picos específicos en los dos theta de 7,5°±0,2°, 13,0°±0.2°, 14,9°±0.2°, 16,5°±0.2°, 17,3°±0.2°, 19,0°±0.2°, 22,4°±0.2°, 24,8°±0.2°, 25,4°±0,2° y 30,1°±0,2° grados en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
F) 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
Una mezcla de (1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metanamina (8,70 g, 57,93 mmol), ácido 6-(difluorometoxi)-5-fluoronicotínico (12,00 g, 57,93 mmol), WSC HCl (16,66 g, 86,90 mmol), HOBt (9,39 g, 69,52 mmol), TEA (24,22 ml, 173,79 mmol) y DMF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla y se recogió el sólido resultante. El sólido se disolvió en acetona (170 ml) y agua (10 ml) a reflujo. A continuación se añadió agua (160 ml) gota a gota a 60 °C durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el sólido resultante se recogió para obtener el compuesto del título (11,10 g) en forma de cristales. Este compuesto se empleó en el Ejemplo experimental 3.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 83,72 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 1,5 Hz), 7,45-7,50 (2H, m), 7,52-8,05 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 10,9, 1,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,97 (1H, t, J = 4,9 Hz).
El cristal obtenido se caracterizó por tener picos específicos en los dos theta de 7,5°±0,2°, 15,1°±0.2°, 16,8°±0.2°, 22,7°±0.2°, 25,4°±0,2° y 30,4°±0,2° grados en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Los compuestos de los Ejemplos se muestran en la siguiente Tabla 1. EM en las tablas significa valor medido real. Los compuestos de los Ejemplos 3 a 5, 7, 9 a 12, 14, 15, 17, 19 a 22, 24 a 39, 41, 43 a 46, 49 a 57 y 59 a 85 de las siguientes tablas se sinterizaron de acuerdo con los métodos mostrados en los Ejemplos mencionados anteriormente o métodos análogos a los mismos.
Tabla 1-1
continuación
Tabla 1-2
continuación
Tabla 1-3
Tabla 1-4
Tabla 1-5
Tabla 1-6
Tabla 1-7
Tabla 1-8
Tabla 1-9
Ejemplo experimental 1
Ensayo de influjo de Ca2+ de NR2B
Con el fin de confirmar una "acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B" que tiene el compuesto descrito en el presente documento, el efecto inhibidor sobre la activación del receptor de NMDA se evaluó usando células renales fetales humanas que expresan un "receptor de NMDA compuesto por cuatro subunidades consistentes en dos conjuntos de heterodímeros de NR1 y NR2B", específicamente células HEK293 que expresan un receptor ionotrópico de glutamato humano tipo NMDA subunidad 1 (GRIN1) y un receptor ionotrópico de glutamato humano tipo NMDA subunidad 2B (GRIN2B).
Como índice de la activación del receptor de NMDA, se usó el influjo intracelular de iones de calcio (Ca2+) provocado por la unión de glicina y glutamato con NR1 y NR2B, respectivamente. Las células HEK293 se adquirieron en ChanTest. Las células se cultivaron en un medio DMEM/F-12 (COSMO BIO, 10-092-CM) que contenía FBS al 10 % (suero bovino fetal, AusGene), 100 unidades/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 500 pg/ml de neomicina, 100 pg/ml de zeocina y 5 pg/ml de blasticidina a 37 °C, CO<2>al 5 %. Las células se separaron del matraz con tripsina el día anterior al ensayo, se suspendieron en un medio de siembra (DMEM (Invitrogen, 31053) que contenía FBS al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina) a 8*105 células/ml, se sembraron 25 pl por pocillo en una placa de 384 pocillos (Falcon, 356663) a 20000 células/pocillo y se cultivaron durante la noche en una incubadora. El día del ensayo, se diluyó tetraciclina (Wako Pure Chemical Industries, 209-16561) con el medio de siembra a 2 pg/ml y la dilución se añadió a 25 pl/pocillo a la placa sembrada con las células y las células se cultivaron durante 2 h en una incubadora. Posteriormente, el medio se retiró y las células se lavaron con 50 pl/pocillo de tampón de ensayo (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCh 1,8 mM, HEPES 10 mM (pH 7,2), glucosa 10 mM y BSA al 0,1 %). Entonces, se añadió al mismo un tampón de carga (tampón de ensayo que contenía Fluo-4AM 2,5 pM, amaranto 2 mM y tartrazina 1 mM) a 25 pl/pocillo y la carga se realizó en la incubadora durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 15 min. El compuesto de ensayo se diluyó con el tampón de ensayo antes mencionado para ajustar la concentración a 30<ji>M, se añadió al mismo la solución obtenida (25<ji>E) (la concentración final 10<ji>M) y se dejaron reposar las células durante 15 min a temperatura ambiente. Usando FLIPR (Molecular Devices), se añadió al mismo 25 j l de un tampón de ensayo que contenía 30 jiM de ácido glutámico y 30 jiM de glicina y se midió la señal de fluorescencia cada 3 segundos durante 5 min. El valor relativo de la actividad (tasa inhibitoria) se calculó con el valor total acumulado del valor de fluorescencia de un pocillo al que se añadió un tampón sin ácido glutámico ni glicina, con respecto al valor total acumulado del valor de fluorescencia de cada pocillo se consideran una inhibición del 100 %. El valor obtenido se evaluó como actividad inhibidora. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2. ;;Tabla 2 ;; ; continuación ;; ;;; Como se muestra en la Tabla 2 mencionada anteriormente, el compuesto descrito en el presente documento inhibió el influjo intracelular de iones calcio (Ca2+) en el receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B. Es decir, se confirmó que el compuesto descrito en el presente documento tiene una acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B. ;;Ejemplo experimental 2 ;;Ensayo de pinzamiento zonal manual a través de hERG ;;Con el fin de confirmar la "actividad inhibidora del canal de hERG" que tiene el compuesto descrito en el presente documento, la actividad inhibidora del canal de hERG se evaluó usando células 293 de riñón embrionario humano (HEK293) que expresaban el gen humano relacionado con el Éter-a-go-go (hERG). ;;Las células HEK293 con expresión estable de hERG se adquirieron en el Departamento de Medicina de la Universidad de Wisconsin-Madison. Las células se cultivaron en un medio preparado añadiendo FBS al 10 % (suero bovino fetal, Life Technologies Corporation), piruvato sódico (1 mmol/l; Life Technologies Corporation), aminoácidos no esenciales MEM (1*; Life Technologies Corporation), 100 unidades/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies Corporation) y 400 pg/ml de G 418 (geneticina, Sigma-Aldrich Co.<l>L<c>.) al medio esencial mínimo (Sigma-Aldrich Co. LLC.) a 37 °C, CO<2>al 5 %. Se desprendieron las células cultivadas, se suspendieron en un medio y se sembraron en un cubreobjetos, se cultivaron y se usaron en un ensayo de pinzamiento zonal. El fluido extracelular estaba compuesto de NaCl: 137 mmol/l, KCl: 4 mmol/l, CaCh: 1,8 mmol/l, MgCh: 1 mmol/l, D(+)-glucosa:10 mmol/l y HEPES: 10 mmol/l (pH 7,4 ajustado con 1 mol/l de NaOH) y la solución del interior del electrodo estaba compuesta de KCl: 130 mmol/l, MgCh: 1 mmol/l, EGTA: 5 mmol/l, MgATP: 5 mmol/l y HEPES: 10 mmol/l (pH 7,2 ajustado con 1 mol/l de KOH). El tubo fino de vidrio (G-1.5, NARISHIGE) se transformó en un electrodo de vidrio usando un aparato de fabricación de electrodos de vidrio (P-97, Sutter Instrument Company) y el electrodo de vidrio con un valor óhmico dentro del intervalo de 2 a 5 MQ del momento en que se llena con la solución dentro del electrodo se usó para la medición. La solución de DMSO (3,33 mmol/l) del compuesto de ejemplo se diluyó con el fluido extracelular 333 veces para preparar una solución de ensayo de 10 pmol/l.
La corriente de hERG que pasa a través de las membranas de células enteras bajo fijación de voltaje se registró mediante el método de pinzamiento zonal de células enteras. La corriente de hERG a través de las células fue inducida por el siguiente pulso despolarizante. El potencial de membrana celular se mantuvo a -80 mV y luego a un pulso despolarizante a -50 mV, 110 ms y 20 mV, 4 s, seguido de un pulso de repolarización a -50 mV, 2 s se administraron cada 15 min. Después de que la corriente generada se estabilizara, se inició la aplicación de la solución de ensayo de 10 pmol/l y se administró el pulso continuamente durante la aplicación. La frecuencia de muestreo se fijó en 5 kHz y el filtro de paso bajo en 2 kHz. Durante la medición, la temperatura del fluido extracelular en la cámara se fijó de 20 a 25 °C y la corriente de hERG se midió usando un amplificador de pinzamiento zonal (Axopatch-200B, Molecular Devices, LLC). La señal eléctrica obtenida se registró en un ordenador mediante el software de registro y análisis de pinzamiento zonal (pCLAMP 10, Molecular Devices, LLC). El valor absoluto del valor de la corriente de hERG (corriente de cola pico) se calculó basándose en el valor de la corriente cuando se administró el pulso despolarizante a -50 mV, 110 ms y se calculó el cambio (tasa inhibidora) en el valor de la corriente de hERG (corriente de cola pico) de 3 a 5 min después de la aplicación de la solución de ensayo de 10 pmol/l en relación con antes de la aplicación. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Como se muestra en la Tabla 3 mencionada anteriormente, el compuesto descrito en el presente documento no mostró una fuerte inhibición de la corriente contra el canal de hERG a 10 pmol/l. Es decir, se espera que el compuesto descrito en el presente documento presente menos riesgo de arritmia letal (Torsade de pointes) debido a la prolongación del QT.
Ejemplo experimental 3
Ensayo de unión a [3H]MK-801in vivo
Con el fin de confirmar una "acción antagonista funcional sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2Bin vivo"que tiene el compuesto descrito en el presente documento, se realizó el ensayo de unión usando la forma marcada con tritio de MK-801 ((5R, 10S)-5-metil-10,11-dihidro-5H-5,10-epiminodibenzo[a,d][7]anuleno) ([3H]MK-801), que es un compuesto capaz de unirse al sitio de abertura del receptor de NMDA.
El compuesto de ejemplo (3 mg/kg/2 ml, agua MC al 0,5 %) o vehículo (kg/2 ml, agua MC al 0,5 %) se administró por vía oral (v.o.) a ratas Sprague Dawley (peso corporal 180-260 g). Después de un tiempo determinado (aproximadamente después de la concentración máxima en sangre), [3H]MK-801 (20 pCi/kg/ml, Muromachi Kikai) se administró por vía intravenosa. Después de 10 min, las ratas fueron sacrificadas por decapitación, se sometieron a craneotomía y se recogió el hipocampo. El hipocampo recogido se homogeneizó en 30 volúmenes (30 ml por 1 g de tejido) de Hepes 20 mM enfriado con hielo (pH 7,5, Hampton Research) usando un homogeneizador (T10 básico Ultra-Turrax) durante 10 segundos. Después, se filtraron inmediatamente 600 pl del homogeneizado a través de un filtro de vidrio GF/B Whatman (GE Health Care), que se empaparon previamente en polietilenimina al 0,5 % (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) y se ajustaron en un sistema de filtración múltiple (Millipore) mediante succión. El filtro se lavó cuatro veces con solución salina enfriada con hielo (5 ml, Otsuka Pharmaceutical), se puso en un vial de centelleo y después se le añadieron 10 ml de centelleador líquido A (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) y se contó la radiactividad residual usando un contador de centelleo líquido (ALOKA LSC-6100). Por separado, se contó de la misma manera la radiactividad residual en 100 pl del homogeneizado antes de la filtración. El valor de [la radiactividad residual en el filtro/la radiactividad residual en los 100 pl del homogeneizado] se calculó como tasa de unión de [3H]MK-801 al receptor de NMDA que se expresa en cada tejido individual del hipocampo. Entonces, la tasa de unión de [3H]MK-801 en el grupo de control de vehículo se consideró el 100 % y la tasa de unión de [3H]MK-801 en el grupo que recibió por vía subcutánea una cantidad excesiva de maleato de MK-801 (2 mg/kg/2 ml, agua MC al 0,5 %) se consideró el 0 %. La diferencia entre el porcentaje de la tasa de unión de [3H]MK-801 en el grupo al que se le administró por vía oral el compuesto de ejemplo y el del grupo de control de vehículo (100 %) se analizó como la tasa de inhibición de la unión de [3H]MK-801 por el compuesto de ejemplo. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Como se muestra en la Tabla 4 mencionada anteriormente, el compuesto descrito en el presente documento inhibió la unión de [3H]MK-801 que es un compuesto capaz de unirse al sitio de abertura del receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B. Es decir, se confirmó que el compuesto descrito en el presente documento tiene una acción antagonista funcional sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2Bin vivo.
Ejemplo de formulación 1 (producción de una cápsula)
1) compuesto del Ejemplo 1 30 mg
2) celulosa en polvo fina 10 mg
3) lactosa 19 mg
4) estearato de magnesio 1 mg
total 60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se llenan en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de un comprimido)
1) compuesto del Ejemplo 1 30 g
2) lactosa 50 g
3) almidón de maíz 15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) estearato de magnesio<1>g
1000 comprimidos 140 g en total
La cantidad total de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasa con agua, se seca al vacío y se tamiza. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5), y la mezcla se perfora con una máquina para hacer comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidad industrial
El compuesto descrito en el presente documento tiene una acción antagonista sobre un receptor de NMDA que contiene la subunidad NR2B y se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor y síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    o una sal del mismo; en donde: el grupo representado por:
    es un grupo representado por:
    Xa1 es CH o un átomo de nitrógeno; Xa2 es: (1) CRa en donde Ra es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un átomo de halógeno, o (c) un grupo alquilo C<1>-<6>, o (2) un átomo de nitrógeno; Xa3 es: (1) CRa en donde Ra es: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) un grupo alquilo C<1>-<6>, o (2) un átomo de nitrógeno; Xa4 es: (1) CRa en donde Ra es: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) un grupo alquilo C<1>-<6>, o (2) un átomo de nitrógeno; y Xa5 es: (1) CRa en donde Ra es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C<1>-<6>, (c) un grupo alcoxi C<1>-<6>, o (d) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, o (2) un átomo de nitrógeno; con la condición de que cuando Xa5 es CRa, entonces al menos uno de Xa1, Xa2 y Xa3 es un átomo de nitrógeno; Xb1 es CH o un átomo de nitrógeno; Xb2 es CRb en donde Rb es: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) un grupo alquilo C<1>-<6>; Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y Xb4 es CRb en donde Rb es: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) un grupo alquilo C<1>-<6>; R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y R3 es un grupo representado por:
    R4 es: (1) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (<2>) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (<3>) un grupo cicloalquiloxi C<3>-<10>, o (4) un átomo de halógeno; Y es un átomo de nitrógeno o CR6 en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y el anillo C1 es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno; R5 es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y el anillo C2 es un anillo de tiofeno sustituido únicamente con R5.
  2. 2. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: el grupo representado por:
    es un grupo representado por:
    X<a1>es CH o un átomo de nitrógeno; X<a2>es CH; X<a3>es CH o un átomo de nitrógeno; X<a4>es CH; y X<a5>es CH o un átomo de nitrógeno; con la condición de que cuando X<a5>es CH, entonces al menos uno de X<a1>y X<a3>es un átomo de nitrógeno; X<b1>es CH; X<b2>es CH; X<b3>es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<3>; y X<b4>es CH; R<1>y R<2>son ambos átomos de hidrógeno; y R<3>es un grupo representado por:
    R4 es un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; Y es un átomo de nitrógeno o CH; y el anillo C1 es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno.
  3. 3. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: el grupo representado por:
    es un grupo representado por:
    Xa5 es CH o un átomo de nitrógeno; con la condición de que cuando Xa5 es CH, entonces Xa1 es un átomo de nitrógeno; Xb1 es CH; Xb2 es CH; Xb3 es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<6>; y Xb4 es CH; R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno; y R3 es un grupo representado por:
    R4 es un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; Y es un átomo de nitrógeno o CH; y el anillo C1 es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno.
  4. 4. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo.
  5. 5. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 3-fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
  6. 6. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida o una sal del mismo.
  7. 7. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
  8. 8. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  9. 9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la depresión mayor, trastorno bipolar, migraña, dolor o síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
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