ES3006036T3 - Novel substituted sulfonylurea derivatives - Google Patents

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ES3006036T3 ES20741015T ES20741015T ES3006036T3 ES 3006036 T3 ES3006036 T3 ES 3006036T3 ES 20741015 T ES20741015 T ES 20741015T ES 20741015 T ES20741015 T ES 20741015T ES 3006036 T3 ES3006036 T3 ES 3006036T3
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos de fórmula general (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros y polimorfos. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso, ya que pertenecen a la familia de moduladores de la proteína NLRP3 de la familia de receptores tipo NOD (NLR). Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos moduladores de NLRP3, así como al uso de los nuevos compuestos inhibidores en el tratamiento de enfermedades o afecciones implicadas en la actividad de la interleucina 1β. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de sulfonilureas sustituidas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros y polimorfos. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Los compuestos de la invención pertenecen a la familia de los moduladores de la proteína NLRP3 de la familia de receptores tipo NOD (NLR). Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
La proteína NLRP3 de la familia de receptores tipo NOD (NLR) es una molécula de señalización intracelular que detecta muchos factores patógenos, ambientales y derivados del hospedador. (Wen., et al.,Immunity.2013; 39:432-441). La activación de NLRP3 conduce a la unión con la proteína tipo mancha ("speck-like") asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC). A su vez, la ASC interactúa con la cisteína proteasa caspasa-1, formando un complejo denominado inflamasoma. El resultado es la activación de la caspasa-1, que escinde las citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18 a sus formas activas y media en un tipo de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis. Otros receptores intracelulares de reconocimiento de patrones (PRR) también son capaces de formar inflamasomas. Estos incluyen otros miembros de la familia NLR, tales como NLRP1 y NLRC4, y PRR no NLR, tales como los sensores de ADN bicatenarios (ADNbc) ausentes en el melanoma 2 (AIM2) y el interferón, proteína gamma inducible 16 (IFI16) (Latz, et al.,Nat Rev Immunol.2013; 13:397-411). El procesamiento de IL-1p dependiente de NLRP3 también puede activarse de forma indirecta, vía no canónica corriente abajo de la caspasa-1 (Lamkanfi, et al.Cell.2014; 157:1013-1022).
Componentes del inflamasoma tales como NLRP3, ASC y caspasa-1 se expresan en las células inmunitarias del hígado, incluidas las células de Kupffer, los macrófagos infiltrados, los hepatocitos y las células estrelladas hepáticas. La activación del inflamasoma es dependiente de dos señales sucesivas. La señal 1 está impulsada por la señalización TLR e IL-1R, incluye la expresión de proteínas componentes, incluidas NLRP3, ASC, pro-caspasa-1, pro-IL-1p, y pro-IL-18. La señal 2 es proporcionada por las señales de peligro (DAMPS) que durante el desarrollo de la<n>A<s>H son liberadas principalmente por hepatocitos estresados o moribundos o a través de un intestino "permeable" (PAMP). Este proceso conduce a la oligomerización de los componentes del inflamasoma y a la escisión de la pro-caspasa-1, provocando la liberación de citoquinas proinflamatorias activas.
El inflamasoma NLRP3 actúa como un mediador clave de las respuestas inflamatorias a través de la activación de la caspasa-1 que conduce al procesamiento y liberación de las citocinas proinflamatorias interleucina-1p (IL-1p) e interleucina-18 (IL-18). El inflamasoma NLRp3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios tales como el raro síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) y enfermedades complejas tales como la esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria (IBD), diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, asma, artritis gotosa y enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central (SNC), incluido el Parkinson, Alzheimer y otras enfermedades cerebrales. (Masters, et al.,Annu Rev Immunol.2009; 27:621-668; Strowig, et al.,Nature2012, 481, 278-286; Guo, et al.,Nat. Med.2015, 21, 677; Ising, et al.,Nature2019, 575, 669 673.)
La inflamación es una respuesta esencial del hospedador a las infecciones y lesiones. La regulación de la citocina proinflamatoria interleucina-1p (IL-1p), que es fundamental en las respuestas del hospedador a la infección, también causa lesiones tisulares cuando se activa de forma inadecuada. (Dinarello, et al.,Nat. Rev. Drug Discovery2012, 11, 633-652.) La activación del inflamasoma NLRP3 desempeña un papel clave en cada uno de los componentes, incluida la inducción de la señalización proinflamatoria, lesión hepatocelular y muerte celular, y activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) responsables de la deposición de colágeno y la fibrosis hepática. En particular, la transición de NAFLD a NASH se asocia a la activación del inflamasoma NLRP3 y a un aumento de la expresión de componentes relacionados con el inflamasoma, incluida la proteína tipo mancha asociada a la apoptosis que contiene un CARD en el extremo carboxilo (ASC), caspasa-1 (CASP-1) y pannexina. (Mridha, et al.,Journal of Hepatology,2017, 66 (5), 1037-1046)
Los tratamientos actuales de las enfermedades relacionadas con NLRP3 incluyen agentes biológicos dirigidos contra la IL-1. Estos son el antagonista recombinante del receptor de IL-1 Anakinra, el anticuerpo neutralizante de la IL-1 p Canakinumab y el receptor señuelo soluble de la IL-1 Rilonacept.
Las solicitudes de patente de la OMPI WO98/32733, WO2001/019390, WO2014/190015, WO2016/123229, WO2016/131098 divulgó derivados de sulfonilureas y compuestos relacionados como inhibidores del inflamasoma NLRP3. El documento WO2017/017469 divulgó determinados derivados de diarilboro cíclicos como inhibidores del inflamasoma NLRP3 para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad de la interleucina 1p. Algunas de las solicitudes de patente recientes, tales como WO2017/o3l161, WO2017/079352, WO2017/129897, WO2017/184623, WO2018/225018, WO2019/043610, WO2019/023147, WO2019/008029, WO2019/068772 también divulgaron determinada clase de compuestos como inhibidores de NLRP3. El documento WO2019/008025 describe nuevos compuestos sulfonamida-carboxamida. El documento WO2018/136890 describe compuestos químicos como inhibidores de la actividad de la interleucina-1.
En el presente documento divulgamos nuevos compuestos heterocíclicos de fórmula general (I) que son moduladores de NLRP3 para la prevención y el tratamiento de cuadros clínicos mediados por NLRP3 o afecciones en las que está implicada la actividad de interleucina 1p, incluyendo inflamación, síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS), artritis gotosa, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria (IBD), diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, fibrosis hepática, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central (SNC) tales como el Parkinson, Alzheimer y otras enfermedades cerebrales, mediadas a través de la ruta de NLRP3. De manera más particular, las realizaciones de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una diversidad de afecciones patológicas incluyendo (aunque no de forma limitativa) el linfoma, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedades o afecciones neurodegenerativas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula general (I):
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen en donde,
R1 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo y alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido;
X es N-R5; O, S, SO<2>;
R5 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-C<6>), ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquil C<1>-C<6>SO<2>-alquilo (C<1>-C<6>), alquil (C<1>-C<6>)Nalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C1-C6)Ncicicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclilo, bencilo, ferc-butiloxicarbonilo, tiol, mercaptoalquilo, SO<2>alquilo (C<1>-C<6>), SO<2>cicloalquilo (C<3>-C<7>), SO<2>-arilo, SO<2>-heterociclilo, tioalquilo (C<1>-C<6>), tioalcoxi (C<1>-<6>), alquilo (C<1>-C<6>)SO<2>NH<2>, -CONH<2>, -CO-alquilo (C<1>-C<6>), -CO-haloalquilo (C<1>-C<6>), -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-heterociclilo, anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 14 miembros, sistema de anillo en puente o espiro que tiene opcionalmente uno o más de un heteroátomo; m y n se seleccionan independientemente entre los números enteros 0-3;
q y r se seleccionan independientemente entre los números enteros 1-4;
R2 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido;
cada uno de R3 y R4 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido;
"B" se selecciona del siguiente sistema de anillos
en donde X, Y, Z en cada aparición se selecciona independientemente entre C, N, S, SO<2>y O; que puede estar, cuando sea posible, opcionalmente sustituido;
cada uno de R6, R7, R8, R9, R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), bencilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; alternativamente cada uno de R7 y R8, R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 cuando sea posible, juntos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)p; p = 1-2,
en donde cuando cualquiera de los grupos anteriores está sustituido, las sustituciones se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalquiloxi (C<1>-C<6>), alquiltio (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alcoxi C<1>-C<6>, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR<12>, -CSR<12>, C(O)OR<12>,<c>(<o>)-R<12>, -C(O)-NR12R13, -<c>(<s>)-NR12R13, -SO<2>R<12>, en donde cada R<12>y R<13>se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo, heteroarilo, heterociclilo y
en donde cada arilo es independientemente un arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, cada heteroarilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre O, S y N, y cada heterociclilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) y opcionalmente uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Los compuestos de esta invención son, por lo tanto, adecuados para la prevención y el tratamiento de cuadros clínicos.
La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de inflamación, síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS), artritis gotosa, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria (IBD), diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, fibrosis hepática, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central (SNC), incluidas el Parkinson y el Alzheimer, linfoma, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula (I) o su composición junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados entre inhibidores de la interleucina-1p; inmunosupresores; medicamentos para trastornos metabólicos, glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores específicos de la COX-2, fármacos antiinflamatorios, proteínas de unión al TNF-a, interferón-13, interferón, interleucina-2, antihistaminas, beta-agonista, inhibidores de BTK, anticolinérgicos, agentes anticancerígenos o sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fármacos para la fibrosis, fármacos contra el cáncer, antibióticos, hormonas, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos, inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR y antagonistas de BCR/ABL.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas:
(i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5) con DMSO, donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (6)
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula(7),donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I)
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas:
(a)
(i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (12) con el compuesto de fórmula (3), donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (13)
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (13) con DMSO, donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (14)
(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (14) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula (7), en el que todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I)
(b)
(i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula (7), donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (16)
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (16) con el compuesto de fórmula (4), donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I)
La presente invención también proporciona un producto intermedio de Fórmula (5):
La presente invención también proporciona un producto intermedio de Fórmula (15) o (16),
O ^ n
P h - p 0 * O * °
<Ph^>Y<' n h 2>
R4
Fórmula (15);
Fórmula (16).
donde todos los símbolos son los definidos para el compuesto de fórmula (I).
Realización(es) de la invención
Una realización de la presente invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos representados por la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen, o mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas junto con vehículos, disolventes, diluyentes y otros medios adecuados normalmente empleados en la preparación de dichas composiciones.
En una realización adicional se proporcionan compuestos heterocíclicos de la presente invención para su uso en terapia, administrando a los mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de compuestos de fórmula general (I) o de sus composiciones farmacéuticamente aceptables.
En otra realización adicional, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede ser utilizado junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos adecuados.
En otra realización más se proporciona un proceso para preparar los nuevos compuestos de la presente invención. Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos productos intermedios que intervienen en el proceso. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de los productos intermedios que intervienen en el proceso.
Descripción de la invención
En consecuencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen en donde,
R1 en cada aparición representa independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo y alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido;
m y n se seleccionan independientemente entre los números enteros 0-3;
q y r se seleccionan independientemente entre los números enteros 1-4;
X es N-R5; O, S, SO<2>;
R5 en cada aparición representa independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-Ca), ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C<1>-Ca), haloalquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), alcoxi (C<1>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquil C<1>-CaSO<2>-alquilo (C<1>-Ca), alquil (C<1>-Ca)Nalquilo (C<1>-Ca), alquil (C<1>-Ca)Ncicicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclilo, bencilo, ferc-butiloxicarbonilo, tiol, mercaptoalquilo, SO<2>alquilo (C<1>-Ca), SO<2>cicloalquilo (C<3>-C<7>), SO<2>-arilo, SO<2>-heterociclilo, tioalquilo (C<1>-Ca), tioalcoxi (C<1>-a), alquilo (C<1>-Ca)sO<2>NH<2>, -CONH<2>, -CO-alquilo (C<1>-Ca), -CO-haloalquilo (C<1>-Ca), -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-heterociclilo, anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 14 miembros, sistema de anillo en puente o espiro que tiene opcionalmente uno o más de un heteroátomo;
R2 en cada aparición representa independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo (C<1>-Ca) opcionalmente sustituido;
cada uno de R3 y R4 en cada aparición representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-Ca), alquilo (C<1>-Ca) opcionalmente sustituido;
"B" se selecciona del siguiente sistema de anillos
opcionalmente sustituido;
cada uno de Ra, R7, R8, R9, R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), bencilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; alternativamente cada uno de R7 y R8, R8 y R9, R9 y R10 y R10 y R11 cuando sea posible, juntos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)p; p = 1-2,
en donde cualquiera de los grupos definidos anteriormente está sustituido, las sustituciones se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalquiloxi (C<1>-C<6>), alquiltio (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alcoxi C<1>-C<6>, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR<12>, -CSR<12>, C(O)OR<12>,<c>(<o>)-R<12>, -C(O)-NR12R13, -<c>(<s>)-NR12R13, -SO<2>R<12>, en donde cada R<12>y R<13>se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupos alquilo (C<1>-C6), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo, heteroarilo, heterociclilo; y
en donde cada arilo es independientemente un arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, cada heteroarilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre O, S y N, y cada heterociclilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N.
En una realización preferida cada uno de R6, R7, R8, R9, R10 y R11 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>C<6>).
En una realización preferida, los grupos, radicales descritos anteriormente pueden seleccionarse entre:
"Alquilo", así como otros grupos que tengan el prefijo "alqu", significa una cadena de carbono que además puede ser lineal o ramificada, y combinaciones de los mismos, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Ejemplos de grupo alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, etc. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se desea C<1>-<6>. El alquilo sustituido incluye el alquilo sustituido con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en halo {por ejemplo, CI, F, Br e I); alquilo halogenado {por ejemplo, CF<3>, 2-Br-etilo, CH<2>F, CH<2>CI, CH<2>CF<3>o CF<2>CF<3>); hidroxilo; alcoxi; y ciano, así como los descritos en la definición de "opcionalmente sustituido".
"Alquenilo" significa cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, vinilo, alilo, isopropenilo, hexenilo, pentenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, etc. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se desea (C<2>-<6>).
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentilo, etc. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se desea.
el grupo "tioalquilo" utilizado solo o junto con otros radicales, indica un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo de fórmula -SR', (azufre) donde R' representa alquilo, por ejemplo, tiometilo, y similares, que puede estar opcionalmente sustituida.
Como se utiliza en el presente documento, por "carbociclo" o "residuo carbocíclico" se entiende cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo (tetralina). En una perspectiva más amplia, el término carbociclo está previsto que incluya, cuando sea aplicable, los grupos que representan a los restos cicloalquilos, fenilo y otros saturados, parcialmente saturados o aromáticos; Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados e insaturados. Cuando sea apropiado, el grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede tener un número determinado de átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo incluye dentro de su ámbito un grupo carbocíclico que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares. El cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido incluye sustituciones con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en halo (por ejemplo, CI, F, Br e I); alquilo halogenado (por ejemplo, CF<3>, 2-Bretilo, CH<2>F, CH<2>CI, CH<2>CF<3>o CF<2>CF<3>); hidroxilo; alcoxi; y ciano, así como los descritos en la definición de "opcionalmente sustituido".
Los "alcoxi" se refieren a los alcóxidos de cadena recta o ramificada del número de átomos de carbono especificado.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos que contiene átomos de carbono en anillo. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-10 miembros. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo.
"Heterocidilo" significa radicales mono, bi o tricíclicos mono aromáticos o no aromáticos saturados, parcialmente saturados o insaturados, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, incluyendo además opcionalmente las formas oxidadas del azufre, en concreto SO y SO<2>. Los sistemas heterociclilo pueden unirse a otra fracción a través de cualquier número de átomos de carbono o heteroátomos del radical y pueden ser tanto saturados como insaturados. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolina, imidazolidina, pirrolidina, pirrolina, tetrahidropirano, tetrahidro-2H-tiopirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocíclico como se ha definido anteriormente conectado a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente;
"Heteroarilo" significa un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N. Por tanto, los heteroarilos incluyen heteroarilos condensados a otras clases de anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, etc. Para grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen anillos y sistemas de anillo que contienen de 3-15 átomos de carbono, formando 1-3 anillos.
El término "haloalquilo "significa una estructura de alquilo en la que al menos un hidrógeno se reemplaza por un átomo de halógeno. En determinadas realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre sí.
el grupo "haloalcoxi" se selecciona entre haloalquilos adecuados, como se ha definido anteriormente, directamente unidos a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre fluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y similares;
En determinadas otras realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos iguales entre sí.
"Ariloxialquilo" significa un radical alquilo sustituido con un grupo ariloxi como se define en el presente documento.
"Ariloxiarilo" significa un radical arilo sustituido con un grupo ariloxi como se define en el presente documento.
"Ariloxiheteroarilo" significa un radical heteroarilo sustituido con un grupo ariloxi como se define en el presente documento.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo. Generalmente, se prefieren cloro y flúor.
Los grupos y sustituyentes adecuados de los grupos pueden seleccionarse entre los descritos en cualquier parte de la memoria descriptiva.
El término "sustituido", como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más de los átomos de hidrógeno del átomo designado están reemplazado por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. El término "sustituido", como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más de los átomos de hidrógeno del átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales minerales o de ácidos orgánicos de los restos básicos. Dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, aunque no de forma limitativa, las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados entre sodio, potasio, 1,2-etanodisulfónico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, hidrobromuro, clorhídrico, yodhidrato, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia que se describe a continuación puede o no ocurrir u que la descripción incluye casos en los que dicho hecho o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido" significa "alquilo" o "alquilo sustituido". Además, un grupo opcionalmente sustituido incluye un grupo no sustituido.
A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos.
Los compuestos particularmente útiles pueden seleccionarse entre los siguientes, aunque no de forma limitativa: (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida;
(S,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-eteno-1-sulfonamida;
(E)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida;
(R,E)-2-(2-(N-((1,2,3, 5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(isopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-2-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(pirazina-2-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidina-1-carboxamida;
(R,E)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-(metiltio)etil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(etilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(3-(metilsulfonil)propil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(R,E)-2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(R,E)-N-((2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)benzamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiofeno-3-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida metanosulfonato; Maleato de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-3-(pirrolidin-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(cidohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(cidohexilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-cidohexilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-4-il)etenosulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)etenosulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etenosulfonamida;
(E)-2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(E)-4-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (E)-2-(1-etilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-etilpirrolidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida;
Bromuro de (R,E)-1,1-dietil-3-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-io; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-3-il)eteno-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(2-(N-((1,2,3, 5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo;
(R,E)-2-(1-acetil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; Bromuro de (R,E)-1,1-dietil-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)-2-metilpirrolidin-1-io;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;:
(R,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(cidopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
2- (2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidina-1-carboxilato de (S,E)-fercbutilo;
(S,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(piridin-3-ilsulfonil)-pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)etenosulfonamida;
(S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-nicotinoilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo;
(S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutil-2-metil-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-3-il)etenosulfonamida;
(E)-2-(1-etilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-sulfonamida;
3- (2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-piperidina-1-carboxilato de (E)-ferc-butilo; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etenosulfonamida;
(E)-2-(1-acetilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(E)-2-(2-(N-((1,2,3, 5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilazetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-2-(azetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1-((5-dorotiofen-2-il)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(S,E)-2-(1-(bencilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-metoxifenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida;
(S,E)-2-(1-((2-danofeml)sulfoml)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida;
(S,E)-2-(1-(ciclohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-((4-cianofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1-(4-cianobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpiperidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; ((E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-3-(piperidin-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(indolin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)indolina-1-carboxilato de ferc-butilo; ((S,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo;
(R,E)-2-(2-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo;
2,2,2-Trifluoroacetato de (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida bisódica; (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-2-(2-(N-((2,6-dNsopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo;
2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfeml)carba<iT i>oil)-2-(2-<iT i>etilpin'olidm-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(E)-2-(1-acetilazetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,EH2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carba<ir i>oil)sulfa<iT i>oil)vmil)pin'olidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo;
(S,E)-2-(1-alilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-carboml)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfona<iT i>ida;
(S,E)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; 5-((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carba<i r i>oil)sulfa<iT i>oil)viml)pirrolidin-1-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo;
2.2.2- Trifluoroacetato de (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbairioil)-2-((2R)-1-(octahidrocidopenta[c]pirrol-5-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo;
(R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de potasio; (E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)azetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo;
(S,E)-2-(1-(ciclohexilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio;
(R,E)-((2-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio;
(R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio; (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de potasio; (S,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-((2-(1-etilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo;
(E)-2-(1,2-dimetilazetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-etil-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo;
(S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo;
2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-2-(2-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbairioil)eteno-1-sulfonamida;
2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carba<ir i>oil)-2-(2-<iT i>etilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo;
2.2.2- Trifluoroacetato de (R,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carba<ir i>oil)-2-(2-<iT i>etilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(3-(N-((1,2,3, 5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo;
(R,E)-(2-(2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo;
(R,E)-3-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)prop-1-eno-1-sulfonamida; (S,E)-(3-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-il)propil)(metil)carbamato de terc-butilo;
(E)-(3-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)propil)(metil)carbamato de terc-butilo;
(E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(2-(metiltio)etil)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(oxetan-3-il)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;
(S)-2-(((S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-sulfamoiletil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-etil-1-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida;
(R,E)-2-(1-(but-2-in-1-il)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriores.
Lo siguiente es una lista de las abreviaturas utilizadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención:
|jg: microgramo
RMN 1H: Resonancia magnética nuclear de protón
s a: singlete ancho
CDCI<3>: Cloroformo deuterado
CHCI<3>: Cloroformo
d: doblete
DAMP: patrón molecular asociado a daños;
DCM: Diclorometano
dd: doblete de dobletes
DMAC: N,N-(Dimetilacetamida)
DMAP: 4-(Dimetilamino)piridina
DMF: N,N-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
dt: doblete de tripletes
EDTA: Ácido etilendiaminotertraacético
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
HCl(g): Cloruro de hidrógeno (gas)
IL1p: Interleucina 1 beta
K2CO3: Carbonato de potasio
LPS: Lipopolisacárido
m: multiplete
MeOH: Metanol
mmol: milimoles
MS: Espectro de masas
N<2>: Nitrógeno
Na2CO3: Carbonato de sodio
ng: nanogramo
NIS: N-yodosuccinimida
NLRP3: Familia de receptores de tipo NOD, proteína 3 que contiene el dominio de pirina
PAMP: patrón molecular asociado a patógenos;
PMA: Forbol 12-miristato 13-acetato
POCI<3>: Cloruro de fosforilo
MR: mezcla de reacción
T.A.; t.a.: temperatura ambiente
s: singlete
t: Triplete
td: triplete de dobletes
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en capa fina
TLR: Receptor de tipo toll.
TNF-a: Factor de necrosis tumoral alfa
Proceso general de preparación
Los compuestos novedosos de la presente invención pueden prepararse utilizando las reacciones y técnicas descritas a continuación, junto con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica, o variaciones de las mismas apreciadas por los expertos en la materia.
Las reacciones se pueden realizar en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Los métodos preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, aquellos descritos a continuación, donde todos los símbolos son los definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario a continuación.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas junto con modificaciones/variaciones adecuadas que están bien dentro del alcance de un experto en la materia.
Esquema 1
En donde cada uno de A, B, R1, R2, R3 y R4, son como se han definido anteriormente. El compuesto(2)puede prepararse por diversos métodos familiares para los expertos en la materia utilizando un reactivo como anhídrido de Boc a partir de sulfonamida de metano(1)disponible en el mercado. El compuesto(2)en el tratamiento con cloruro difenilfosfínico en condiciones adecuadas y disolventes apropiados proporcionó el compuesto3(ref.Synthesis2003, 15, 2321-24). El compuesto3en el tratamiento con el derivado de aldehído o cetona(4)en condiciones adecuadas en presencia de base como hidruro sódico y disolvente apropiado proporcionó el compuesto(5),que puede desprotegerse en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto(6).El compuesto(3)en el tratamiento con el derivado de isocianato(7)en condiciones adecuadas en presencia de base como hidruro sódico y disolvente apropiado para proporcionar el compuesto de fórmula(I)(Esquema 1). Como alternativa, el compuesto de fórmula(I)también puede prepararse como se representa en los Esquemas 2 y 3.
Las condiciones de reacción, disolventes y otros parámetros específicos necesarios para llevar a cabo las etapas del proceso como se ha descrito anteriormente están dentro de las capacidades de un experto en la materia.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitativos que describen el modo preferido de llevar a cabo la presente invención. Estos se proporcionan sin limitar en modo alguno el alcance de la presente invención.
Los datos espectrales de la 1H RMN que figuran en los ejemplos (véase más adelante) se registran utilizando un espectrómetro de 400 MHz (Bruker AVANCE-400) y se presentan en escala 8. Hasta que se mencione lo contrario, el disolvente utilizado para la RMN es CDCb utilizando TMS como patrón interno.
De acuerdo con una característica de la presente invención, se proporciona la estructura general de un producto intermedio de fórmula (5),
Fórmula (5)
donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente.
En otra realización, se proporciona la estructura general de un producto intermedio de fórmula (6)
fórmula (6)
donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente.
En otra realización, se proporciona la estructura general de un producto intermediario de fórmula (15)
Fórmula (15)
Donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente.
En otra realización, se proporciona la estructura general de un producto intermediario de fórmula (16)
Fórmula (16)
Donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente.
En otra realización más, se proporciona un proceso para la preparación de producto intermedio de fórmula (5), (6), (15) y (16) según los Esquemas 1 y 3 divulgados en la memoria descriptiva.
Producto intermedio-1a: Preparación de (R,E)-2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonil)-sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo y tres cuellos, de 500 ml, se equipó con un agitador magnético, globo de N<2>, bolsa térmica, baño de nieve carbónica. Se disolvió ((difenilfosforil)metil)sulfonilcarbamato de ferc-butilo(3)(10 g, 25,3 mmol) en DMF (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió hasta -20 °C y se añadió NaH (2,023 g, 50,6 mmol). Se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante 30 min. Se enfrió de nuevo hasta -20 °C y se añadió una solución de 2-formilpirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo(Org. Lett.2008, 10, 4, 3045-3048) (6,05 g, 30,3 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota durante 1 h a - 20 °C de temperatura. T ras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta t.a y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con solución saturada de ácido cítrico (30 ml) y agua (200 ml), se precipitó el sólido, el cual se filtró, lavó y secó para obtener 2-(2-(N-(tercbutoxicarbonil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-carboxilato de (R,E)-ferc-butilo (4,6 g, 12,22 mmol, 48 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 11,33 (s, 1H), 6,78 - 6,67 (m, 1H), 6,52 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 2H), 2,1 (s a, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 18H); MS (ESI):m/z(%) = 375,30 (100 %) (M-H)-.
Producto intermedio-1b: Preparación de (S,E)-2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonil)-sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
ElProducto intermedio-1btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-1autilizando 2-formilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Producto intermedio-2a: Preparación de 2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidina-1-carboxilato de (R,E)-terc-butilo
El compuesto [Producto intermedio 1a] (18 g) se disolvió en DMSO (180 ml) y se calentó hasta 85 °C (se hizo un seguimiento de la desaparición del material de partida se mediante TLC). La reacción se enfrió, se vertió en agua (900 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). El disolvente se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de EtOAc:n-Hexano) para dar el producto 2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de (R,E)-ferc-butilo (14,3 g, 53,7 mmol, 67 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =6,99 (s, 2H), 6,40 - 6,38 (m, 1H), 6,34 - 6,30 (m, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 3,28 -3,25 (m, 1H), 2,21 - 1,99 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 3H), 1,38 (m, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 299,09 (50 %) (M+Na)+, 275,09 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-2b: Preparación de 2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidina-1-carboxilato de (S,E)-terc-butilo
ElProducto intermedio-2btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-2autilizando el Producto intermedio 1b.
Producto intermedio-2c: Preparación de (R,Z)-2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Boc
ElProducto intermedio-2ctambién se obtuvo según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-2a.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5= 7,06 (s, 2H), 6,22 (d,J= 12 Hz, 1H), dd,J= 12 Hz,J= 11,2 Hz, 1H), 5,24 - 4,92 (m, 1H), 3,41 - 3,23 (m, 1H), 2,31 - 2,03 (m, 2H), 1,99 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,39 (m, 9H);MS (ESI): m/z (%)= 299,09 (40 %) (M+Na)+.
Producto intermedio-2d: Preparación de (S,Z)-2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
ElProducto intermedio-2dtambién se obtuvo según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-2b.
Producto intermedio-3a (Ejemplo 10): Preparación de (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de la sulfonamida [Producto intermedio 2a] (22,0 g, 80 mmol) en DMF (220 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (3,82 g, 96 mmol). La reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 30 min. Se añadió porción a porción 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (19,03 g, 96 mmol) a 0 °C, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante toda la noche. La reacción se acidificó con ácido cítrico acuoso al 50%hasta pH=2,0, se diluyó con agua (1.500 ml), se filtró el precipitado y se secó para dar el producto (38 g, 80 mmol, 100 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 10,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,59 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,30 - 1,93 (m, 5H), 1,78 - 1,71 (m, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 498,18 (40 %) (M+Na)+, 474,18 (100 %) (M-1).
Producto intermedio 3b (Ejemplo 61): Preparación de (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
ElProducto intermedio-3btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-2b.
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5= 10,42 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,45 4,38 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,78-1,71 (m, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 498,18 (80 %) (M+Na)+.
Producto intermedio-4a: Preparación de (R)-2-formil-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 1-(ferc-butil) 2-metil (R)-2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato (Singh et al.,RSC Adv.,2013, 3, 19533 19544) (98 g, 403 mmol) en DCM seco (2.000 ml) para dar una solución. Se añadió gota a gota DIBAL-H (806 ml de 1,5 M en Tolueno, 537 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y, a continuación, se detuvo con metanol (100 ml) a -78oC de temperatura. La mezcla de reacción se acidificó con solución de ácido cítrico al 50 % hasta pH=4,0. Se añadieron agua (1.000 ml) y DCM (1.000 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x1.500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1.500 ml) y salmuera (1.000 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente para dar un producto (83 g, 389 mmol, 97 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 9,28 (m, 1H), 3,64 - 3,41 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,70 -1,50 (m, 2H), 1,38 -1,28 (m, 12H), rotámeros; MS (ESI): m/z (%) = 214,3 (100 %) (M+H)+.
Producto intermedio-4b: Preparación de (S)-2-formil-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
ElProducto intermedio-4btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-4autilizando 1-(ferc-butil) 2-metil (S)-2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato.
Producto intermedio-5a: Preparación de (R,E)-2-(2-(N-(tere-butoxicarbonil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de (((difenilfosforil)metil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (153,0 g, 387 mmol) en DMF (1.530 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (34 g, 851 mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta t.a. y se agitó durante 30 min. El aldehído ((R)-2-formil-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo) (83 g, 387 mmol) en DMF (830 ml) se añadió gota a gota a -20 °C, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó con ácido cítrico acuoso al 50 % (aproximadamente 500 ml) hasta pH=2,0, se diluyó con agua (3.000 ml) y se extrajo con EtOAc (2.000 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2.000 ml x 3), salmuera (1.000 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para dar el producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 25 % de EtOAc: n-hexano, para obtener el compuesto del título (121 g, 310 mmol, 80 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 11,35 (s, 1H), 6,78 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,88 - 1,59 (m, 3H), 1,49 - 1,36 (m, 21H); MS (ESI):m/z(%) = 413,15 (90 %) (M+Na), 389,15 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-5b: Preparación de (S,E)-2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonN)sulfamoM)vinN)-2-metNpirroNdina-1-carboxilato de ferc-butilo
ElProducto intermedio-5btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-5autilizando (S)-2-formil-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo.
Producto intermedio-6a: Preparación de (R,E)-2-metil-2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
2
El Producto intermedio5a(121 g) se disolvió en DMSO (1.200 ml) y se calentó hasta 85 °C (se hizo un seguimiento de la desaparición del material de partida mediante TLC). La reacción se enfrió, se vertió en agua (3.000 ml) y se extrajo con EtOAc (2.000 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de EtOAc:n-Hexano) para dar el producto (61,4 g, 211 mmol, 68,2 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 6,98 (s, 2H), 6,61 - 6,49 (m, 1H), 6,25 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,99 - 1,66 (m, 4H), 1,47 - 1,43 (m, 3H), 1,40 - 1,37 (m, 9H);MS (ESI): m/z (%)= 289,13 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-6b: Preparación de (S,E)-2-metil-2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
ElProducto intermedio-6btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-6autilizando elProducto intermedio-5b.
Producto intermedio-7a (Ejemplo 52): Preparación de (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución del (R,E)-2-metil-2-(2-sulfamoilvinil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio6a)(61,0 g, 210 mmol) en DMF (610 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (10,08 g, 252 mmol). La reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 30 minutos. Se añadió porción a porción 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (50,2 g, 252 mmol) a 0 °C, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó a 0 °C utilizando ácido cítrico acuoso al 50 % hasta pH=2,0 y se diluyó con agua fría (3.000 ml), el precipitado se filtró a través de un embudo Buchner y se secó para dar el producto (100 g, 204 mmol, 97 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5= 10,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 1H), 6,55 (d,J= 15,2 Hz), 3.43 - 3,37 (m, 2H), 2,81 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,00 - 1,93 (m, 5H), 1,86 - 1,65 (m, 3H), 1,41 -1.43 (m, 3H), 1,40 - 1,38 (s, 9H);MS (ESI):m/z(%)= 488,16 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-7b (Ejemplo 111): Preparación de (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
El Producto intermedio-7b (Ejemplo 111) también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-7autilizando elProducto intermedio-6b.
Producto intermedio-8: Preparación de (difenilfosforil)metanosulfonamida
Se disolvió (((difenilfosforil)metil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo(Synthesis2003, 15, 2321-24) (10,0 g, 25,3 mmol) en DCM (100 ml) en atmósfera de N<2>. Se enfrió hasta 0 °C y se añadió TFA (19,48 ml, 253 mmol) gota a gota, tras la adición se retiró el baño de hielo y la MR se agitó más durante 4 h. Se comprobó por TLC que no se observaba material de partida. La MR se concentró a presión reducida y se añadió agua (50 ml), el sólido se precipitó, se filtró, y se lavó con agua (25 mlx2) y se secó sobre P<2>O<5>para obtener (difenilfosforil)metanosulfonamida (7,3 g, 24,72 mmol, 98 % de rendimiento).RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds):5 = 7,86 - 7,81 (m, 4H), 7,61 - 7,51 (m, 6H), 6,84 (s, 2H), 4,63 (d,J= 9,2 Hz, 2H);MS (ESI):m/z(%)= 296,05 (100 %) (M+H)+.
Producto intermedio-9: Preparación de 1-(difenilfosforil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanosulfonamida
Se tomó (difenilfosforil)metanosulfonamida [Producto intermedio 8] (6,0 g, 20,32 mmol) en DMF (60 ml) en atmósfera de N<2>. Se enfrió hasta 0 °C de temperatura y se añadió NaH (1,170 g, 24.38 mmol) y la MR se agitó durante 30 min a TA. A continuación, se añadió una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (4,86 g, 24,38 mmol) en DMF (15 ml) y la MR se agitó más durante 17 h a TA. Se comprobó por TLC que no se observaba material de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (180 ml) y se acidificó con ácido cítrico sat., se agitó y se filtró para obtener el producto en bruto. Se purificó, mediante trituración en acetato de etilo, para dar 1 -(difenilfosforil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)metanosulfonamida (9,1 g, 18,40 mmol, 91 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5= 10,4 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 4H), 7,63 - 7,53 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 4,99 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 4H); MS (ESI):m/z(%) = 495,14 (100 %) (M+H)+.
Producto intermedio-7b (Ejemplo 111): Preparación de (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 1-(difenilfosforil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanosulfonamida [Producto intermedio 9] (0,5 g, 1,011 mmol) en DMF (5 ml) en atmósfera de N<2>. Se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaH (0,089 g, 2,224 mmol) en atmósfera de N<2>a 0 °C. Después se retiró el baño de hielo y la MR se agitó a TA durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (S)-2-formil-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,259 g, 1,213 mmol) en DMF (2,5 ml) a la suspensión anterior a -20 °C. A continuación, la MR se calentó hasta TA y se agitó más durante 18 h. Se comprobó por TLC que se observaba una pequeña cantidad de material de partida. La RM se diluyó con agua (15 ml), la capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico, se precipitó el sólido, se filtró, se lavó con agua (15 ml) y se secó sobre P<2>O<5>. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 40 % de EtoAc: Hexano para dar (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,125 g, 0,255 mmol, 25,3 % de rendimiento).
ElProducto intermedio-7a(Ejemplo 52) también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b (Ejemplo 111) utilizando (R)-2-formil-2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo.
ElProducto intermedio-3a(Ejemplo 10) también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b utilizando (R)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo.
ElProducto intermedio-3b(Ejemplo 61) también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b utilizando(S)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Producto intermedio-10a: Preparación de 2-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 1-(tere-butil) 2-metil azetidina-1,2-dicarboxilato(European Journal of Medieinal Chemistry,2000, 35(11), 979-988;Journal of the Ameriean Chemieal Soeiety(2010), 132(40), 14027-14029) (4,26 g, 19,79 mmol) en DCM seco (86 ml) para dar una solución. Se añadió gota a gota DIBAL-H (26,4 ml de 1,5 M en tolueno, 39,6 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y, a continuación, se detuvo con metanol (5 ml) a -78 °C de temperatura. La mezcla de reacción se acidificó con solución de ácido cítrico al 50 % hasta pH=4,0. Se añadieron agua (100 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar un producto de 2-formilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo(3,4 g, 18,36 mmol, 93 % de rendimiento).
Producto intermedio-10b: Preparación de 2-formil-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
ElProducto intermedio-10btambién se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-10autilizando 1-(terc-butil) 2-metil 2-metilazetidina-1,2-dicarboxilato.
Producto intermedio-11a: Preparación de (E)-2-(2-(N-(terc-butoxicarbonM)sulfamoM)vinN)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (((difenilfosforil)metil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (6,0 g, 15,17 mmol) en DMF (60 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,34 g, 33,4 mmol). La reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 30 min. Se añadió 2-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,37 g, 18,21 mmol) en DMF (35 ml) gota a gota a -20 °C, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó utilizando ácido cítrico acuoso al 50 % (aproximadamente 10 ml) hasta pH=2,0, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml x 3), salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para dar el producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 30 % de EtOAc: n-Hexano para obtener (E)-2-(2-(N-(tercbutoxicarbonil)sulfamoil)vinil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 4,97 mmol, 33 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 11,36 (s, 1H), 6,86 (d,J= 15,2 Hz,J= 5,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 4,88 - 4,83 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 9H); MS (TOF): m/z (%) = 385,2035 (100 %) (M+Na), 361,1853 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-11: Preparación de (E)-2-(2-sulfamoilvinil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió (E)-2-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)vinil)azetidina-1-carboxilato (Producto intermedio 11a) (1,8 g, 4,97 mmol) en DMSO (18 ml) y se calentó hasta 85 °C (se hizo un seguimiento de la desaparición del material de partida mediante TLC). La reacción se enfrió, se vertió en agua (90 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60 % de EtOAc:n-Hexano) para dar (E)-2-(2-sulfamoilvinil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2.02 g, 3.74 mmol, 83%de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5= 7,06 (s, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 6,49 (dd,J= 14,8 Hz,J= 1,2 Hz, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 2,41 - 2,37 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,38 (s, 9H);MS (TOF): m/z (%)= 285,1431 (100 %) (M+Na), 261,1290 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-12a: Preparación de (E)-2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonM)sulfamoM)vinN)-2-metNazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de (((difenilfosforil)metil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (4,5 g, 11,38 mmol) en DMF (45 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,00 g, 25,04 mmol). La reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 30 min. Se añadió 2-formil-2-metilazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo(Journal of Medicinal Chemistry,2014, 57(23), 10044-10057^ (2,72 g, 13,66 mmol) en DMF (30 ml) gota a gota a -20 °C, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó utilizando ácido cítrico acuoso al 50 % hasta pH=2,0, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 3), y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para dar el producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 30 % de EtOAc: n-Hexano a (E)-2-(2-(N-(fercbutoxicarbonil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (3,73 g, 9,91 mmol, 87 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 11,39 (s, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,63 - 6,56 (m, 1H), 3,75 - 3,71 (m, 1H), 3,66 -3,63 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 1,44 - 1,41 (m, 9H), 1,38 - 136 (m, 9H);MS (ESI): m/z (%) =399,20 (100 %) (M+Na), 375,20 (100 %) (M-1).
Producto intermedio-12: Preparación de (E)-2-metil-2-(2-sulfamoilvinil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió (E)-2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Producto intermedio-12a) (3,73 g, 9,91 mmol) en DMSO (20 ml) y se calentó hasta 85 °C (se hizo un seguimiento de la desaparición del material de partida mediante TLC). La reacción se enfrió, se vertió en agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60 % de EtOAc:n-Hexano) para dar (E)-2-metil-2-(2-sulfamoilvinil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2.52 g, 9.12 mmol, 92 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5= 7,06 (s, 2H), 6,68 - 6,61 (m, 1H), 6,46 - 6,40 (m, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 2,19 -1,99 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,39 - 1,37 (m, 9H);MS (ESI): m/z (%)= 299,10 (100 %) (M+Na), 275,05 (100 %) (M-1).
Ejemplo-1 (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida
A la solución del Producto intermedio 3a (1 eq.) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (1 eq.) a 0 °C. La reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto. A una solución de este producto (1 eq.) en MeOH (7,0 ml) se añadió NaHCO3 (1,2 eq.) a t.a. y se agitó durante 5 min. Se añadió acetaldehído (5 eq.) a t.a. y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se trató con NaBH4 (1,5 eq.) porción a porción a 0 °C y, a continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el producto puro (Ejemplo 1).
Como alternativa: A una solución del producto intermedio3(1 eq.) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (1 eq.) a 0 °C. La reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto. A una solución de este producto (1 eq.) en THF seco (5,0 ml) se añadió NaH (1,2 eq.) a 0 °C y se agitó durante 5 min. Se añadió bromuro de etilo (1,6 eq.) y se agitó durante 14 h a t.a. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el producto puro (Ejemplo 1).
Como alternativa: A una solución de 2-(2-(N-(ferc-butoxicarbonil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de (R,E)-fercbutilo (3,4 g, 9,04 mmol) en DCM se añadió ácido trifluoroacético (15,3 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se destiló DCM y se añadió un exceso de trimetilamina (5,23 g, 7,2 ml, 53,1 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, seguido de la adición de bromuro de etilo (1,35 g, 0,926 ml, 12,74 mmol). La mezcla en bruto proporcionó (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida. A una solución de (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida (2,11 g, 10,33 mmol) en DMF (50 ml) en condiciones de atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro sódico (60 % en aceite mineral) (0,5 g, 12,39 mmol) en una porción. La suspensión resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió además 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (2 g, 10,05 mmol) y la mezcla de reacción (MR) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se acidificó con ácido cítrico. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto puro (Ejemplo 1).
RMN 1H (400 MHz,DMSO-de):5= 8,03 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J=14,8 Hz, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 6H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,20 (100 %) (M+H)+.
Utilizando materiales de partida apropiados y modificaciones adecuadas del proceso descrito en el ejemplo 1, incluyendo la adición y/o deleción adecuadas de las etapas que sean necesarias y que estén dentro del alcance de un experto en la materia, los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga.
Ejemplo-2(S,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,03 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J=14,8 Hz, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 6H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,20 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-3 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz,DMSO-de):5= 9,71 (s a, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,95 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,36 (dd,J= 7,2 Hz,J= 15,2 Hz, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,18 - 3,03 (m, 2H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,14 - 2,07 (m, 4H), 2,03 - 1,80 (m, 6H), 1,70 - 1,60 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 376,10 (100 %) (M+H)+, 374,05 (100 %) (M-1).
Ejemplo-4 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400MHz, DMSO-de):5 =8,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d,J = 14,8 Hz,1H), 6,58 (dd,J =7,6 Hz,J =15,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 6H), 1,78 -1,73 (m, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 0,82 (t,J= 7,2 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 418,22 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-5 (R,E)-2-(1-(cidopropilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,42 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,62 (dd,J= 7,2 Hz,J= 15,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,22 (m, 3H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 - 2,57 (m, 1H), 2,30 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 5H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 1H), 0,91 - 0,67 (m, 1H), 0,53 - 0,35 (m, 2H), 0,18 - 0,09 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 430,20 (100 %) (M+H)+, 428,11 (100 %) (M-1).
Ejemplo-6 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)-2-(1-metNpirroMdm-2-N)eteno-1-sulfonamida
A la solución del Producto intermedio 3a (1 eq.) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (1 eq.) a 0 °C. La reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto. A una solución de este producto (1 eq.) en MeOH (7,0 ml) a t.a. se añadió NaHCO3 sólido (1,2 eq.) y se agitó durante 5 min. Se añadió formaldehído (solución al 37 %) (5 eq.) a t.a. y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se trató con NaBH4 (1,5 eq.) porción a porción a 0 °C y, a continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el producto puro.
Alternativamente, el Ejemplo 6 también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b (Ejemplo 111) utilizando el Producto intermedio 9 y (R)-1-metilpirrolidina-2-carbaldehído, junto con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,53 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,53 (dd,J= 7,6 Hz,J= 15,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,05 - 1,91 (m, 5H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,59 - 1,54 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 390,17 (100 %) (M+H)+, 388,07 (30 %) (M-1).
Ejemplo-7 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=10,55 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 - 6,69 (m, 2H), 4,50 - 4,47 (m, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,11 - 2,07 (m, 2H), 1,95 (quin,J= 7,6 Hz, 4H), 1,88 - 1,85 (m, 1H), 1,80 - 1,79 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 454,17 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-8 (R,E)-2-(1-acetNpirroNdm-2-M)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)-eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,25 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 6,63 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 4,69 - 4,62 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 2,83 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (c,J= 7,2 Hz, 4H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 418,20 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-9 (E)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,23 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35-7,25 (s, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,76 - 6,63 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,89 - 2,69 (m, 6H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,30 - 2,27 (m, 1H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 4H), 1,71 - 1,69 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%) =480,23 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-10 (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 10,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,59 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,30 - 1,93 (m, 5H), 1,78 - 1,71 (m, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 498,18 (40 %) (M+Na)+, 474,18 (100 %) (M-1).
Ejemplo-11 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,38 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,04 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 15,2 Hz, 1H), 3,37 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,13 - 3,10 (m, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 6H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,22 -2,13 (m, 2H), 1,95 - 1,93 (m, 5H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 434,19 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-12
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)-2-(1-(isopropilsulfoml)pirroNdm-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,20 - 6,19 (m, 1H), 4,39 (s a, 1H), 3,46 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,93 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,87 (t,J= 8,4 Hz, 4H), 1,73 - 1,69 (m, 1H), 1,19 (d,J= 6,4 Hz, 6H); MS (ESI):m/z(%) = 482,13 (65 %) (M+H)+, 504,10 (100 %) (M+Na)+;
Ejemplo-13 (R,E)-2-(1-((3-fluorofeml)sulfoml)pirrolidm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,71 - 7,70 (m, 3H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,74 (dd,Ji= 5,6 Hz,J2= 15,2 Hz, 1H), 4,49 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,18 -3,14 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,96 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,76 - 1,60 (m, 3H), 1,55 -1,52 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 534,18 (100 %) (M+H)+,
Ejemplo-14 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoM)-2-(1-(pirazma-2-carboml)pirrolidm-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =10,46 (s, 1H), 8,95 - 8,88 (m, 1H), 8,78 - 8,65 (m, 1H), 8,70 - 8,57 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,76 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 4,93 - 4,90 (m, 1H), 3,84 - 3,81 (m, 1H), 3,66 -3,59 (m, 1H), 2,82 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 7H); MS (ESI):m/z(%) = 482,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-15 (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)viml)pirrolidma-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,95 (s, 1H), 6,91 (s, 1H, 6,58 - 6,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 6H), 1,81 - 1,69 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 419,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-16 (R,E)-2-(1-(ciclopropanocarboml)pirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,45 (s, 1H), 8,11 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 - 6,52 (m, 2H), 4,97 -4,65 (m, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (c,J= 6,0 Hz, 4H), 2,17 - 2,16 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 5H), 1,88 - 1,74 (m, 3H), 1,76 - 0,69 (m, 2H), 0,66 - 0,59 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 444,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-17 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 4,80 (s a, 1H), 3,75 (s a, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 2,15 - 2,5 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 6H), 1,81 - 1,76 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 472,14 (100 %) (M-H)+.
Ejemplo-18 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-(metiltio)etil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =10,38 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d,J = 14,8 Hz,1H), 6,68 (d,J =15,2 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 9H), 1,74 - 1,70 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 450,14 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-19 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidm-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5= 7,91 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,41 (dd,Ji= 7,2 Hz, J<2>, 14,8, 1H), 3,34 - 3,21 (m, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,78 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 6H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 458,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-20 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutilpirrolidm-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,4 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,56 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,8 Hz, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 3H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 0,85 (t,J= 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d,J= 6,4 Hz, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 432,21 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-21 (R,E)-2-(1-(etilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 10,39 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,77 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,68 (dd,J= 15,2 Hz,J= 5,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 4H), 1,88 - 1,77 (m, 3H), 1,19 (t,J= 7,2 Hz, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 468,12 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-22 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5=10,23 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,61 (d,J =15,2 Hz,J= 7,2 Hz, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,51 - 2,50 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 6H), 1,75 - 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,04 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,99 (d,J= 6,4 Hz, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 418,21 (100 %) (M+H)+, 416,18 (100 %) (M-1).
Ejemplo-23 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(3-(metilsulfonil)propil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,37 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 14,8 Hz,J= 7,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 3H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 6H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,57 - 1,50 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 496,16(100 %) (M+H)+, 494,15 (100 %) (M-1).
Ejemplo-24 (R,E)-2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,41 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,80 - 6,50 (m, 2H), 4,85 - 4,49 (m, 1H), 3,62 - 3,36 (m, 2H), 2,78 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,94 -1,90 (m, 4H), 1,82 - 1,76 (m, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 480,17 (100 %) (M+H)+, 478,15 (100 %) (M-1).
Ejemplo-25 (R,E)-N-((2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)benzamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 7,61-7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 8H), 7,22-7,09 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,56 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 6,31 (d,J = 14,4 Hz,1H), 4,76 - 4,37 (m, 1H), 3,78 - 3,42 (m, 1H), 2,84 - 2,67 (m, 8H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,91 (m, 4H), 1,84 - 1,76 (m, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 1H);MS (ESI): m/z(%) = 584,19 (100 %) (M+H)+, 606,17(50 %) (M+Na), 582,17 (10 %) (M-1).
Ejemplo-26 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 7,54 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 3H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,03 - 1,81 (m, 7H), 1,62 - 1,43 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 390,16 (100 %) (M+H)+, 388,14(100 %) (M-1).
Ejemplo-27 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-2-(1-(tiofeno-3-carboml)pirrolidm-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,36 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,81 - 6,56 (m, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,15 - 1,76 (m, 8H);MS (ESI): m/z (%)= 486,13 (100 %) (M+H)+, 484,11 (100 %) (M-1).
Ejemplo-28 Metanosulfonato de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidm-2-il)eteno-1-sulfonamida
Procedimiento:A la solución de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida (0,105 g, 0,28 mmol) en EtOH (2,0 ml) se añadió ácido metanosulfónico (27 mg, 0,280 mmol) a t.a. La reacción se sometió a reflujo durante 1 h y, a continuación, se enfrió hasta t.a, se formó un precipitado, a continuación, se filtró a través de un embudo Buchner y se secó al vacío para obtener el producto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 10,59 (s a, 1H), 9,05 (s a, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,13 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 4,32 - 4,30 (m, 1H), 3,32 - 3,12 (m, 2H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,75 - 3,66 (m, 4H), 2,37 (s, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,88 (m, 6H), 1,27 - 1,22 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 376,10 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-29 Maleato de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
Procedimiento:- A la solución de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida (0,2 g, 0,533 mmol) en EtOH (4,0 ml) se añadió ácido maleico (0,124 g, 1,07 mmol) a t.a. La reacción se sometió a reflujo durante 30 min, a continuación, se enfrió hasta t.a, se formó un precipitado, a continuación, se filtró a través de un embudo Buchner y se secó al vacío para obtener el producto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 9,06 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,12 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,29 - 4,03 (m, 4H), 3,57 - 3,23 (m, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 4H), 2,85 - 2,69 (m, 4H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 2,09 - 1,83 (m, 6H), 1,82 - 1,63 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 376,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-30 (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 9,70 (s a, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,36 (dd,J= 11,6 Hz,J= 1,6 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 11,2 Hz,J= 6,0 Hz, 1H), 4,95 - 4,94 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,79 - 2,63 (m, 9H), 2,03 - 1,76 (m, 8H);MS (ESI): m/z (%)= 376,16 (60 %) (M+H)+.
Ejemplo-31 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)-3-(pirroMdm-2-M)prop-1-eno-1-sulfonamida
Procedimiento:- A la solución de los derivados de N-Boc correspondientes (0,20 g, 0,408 mmol) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (0,315 ml, 4,08 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 7,54 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,29 - 6,25 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,01 - 1,76 (m, 8H), 1,53 - 1,50 (m, 1H);
MS (ESI): m/z (%) =390,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-32 (R,E)-2-(1-(ciclohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=10,4 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,69 (dd,J =15.2 Hz,J =6,0 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 5H), 1,88 - 1,60 (m, 5H), 1,55 - 1,52 (m, 1H), 1,40-1,00 (m, 6H);MS (ESI): m/z (%)= 522,20 (100 %) (M+H)+, 544,25 (100 %) (M+Na), 520,15 (100 %) (M-1).
Ejemplo-33 (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)-2-(1-metNpirroMdm-2-N)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 7,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,52 (dd,J= 11,2 Hz,J= 1,2 Hz, 1H), 5,84 (dd,J= 11,2 Hz,J= 8,0 Hz, 1H), 4,54 - 4,53 (m, 1H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,33 - 2,18 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 8H), 1,85 - 1,70 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 390,20 (100 %) (M+H)+, 388 (100 %) (M-1).
Ejemplo-34 (R,E)-2-(1-(ddohexNmetN)pirroNdm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,38 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,62 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,8 Hz, 1H), 3,00 - 3,17 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,90 (m, 6H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 5H), 1,45 - 1,30 (m, 1H), 1,28 - 0,92 (m, 3H), 0,78 - 0,69 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%) =472,29 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-35 (R,E)-2-(1-ddohexNpirroNdm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=10,38 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,65 (dd,J =14,4 Hz,J= 6,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,62 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 - 2,67 (m, 5H), 1,99 -1,91 (m, 6H), 1,83 - 1,63 (m, 7H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,27-1,02 (m, 5H);MS (ESI): m/z (%)= 458,29 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-36 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 7,46 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,11 (dd,J= 15,2 Hz,J= 8,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,72 - 2,68 (m, 5H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,95 - 1,88 (m, 4H), 1,85 - 1,77 (m, 4H), 1,76 - 1,60 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 473,32 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-37 (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,14 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,59 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 6,04 - 5,99 (m, 1H), 4,91 - 4,89 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,78 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,22 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,17 (t,J= 6,4 Hz, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 418,23 (100 %) (M+H)+, 416,21 (100 %) (M-1).
Ejemplo-38 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,30 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,70 (dd,J= 14,8 Hz,J= 6,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 5H), 1,71 - 1,62 (m, 3H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 460,30 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-39 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5=10,41 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d,J =14,8 Hz, 1H), 6,61 (dd,J =15,2 Hz,J= 8,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 2H), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 5H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,62 - 1,55 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 432,22 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-40 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,32 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,64 (dd,J= 14,8 Hz,J= 6,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,58 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 2,54 - 2,51 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 6H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 476,24 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-41 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,33 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,41 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,70 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,8 Hz, 1H), 4,04 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,78 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,77 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,61 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 4H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,63 - 1,57 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 473,19 (100 %) (M+H)+
Ejemplo-42 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-4-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,55 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 3,29 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 2,80 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 1,95 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 1,90 (d,J= 13,2 Hz, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 390,20 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-43 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,80 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 6,48 (dd,Ji= 6,0 Hz,J2= 15,2 Hz, 1H), 3,03 - 2,99 (m, 3H), 2,78 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,94 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,77 - 1,74 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 404,20 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-44 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-2-(1-(metMsulfoml)piperidm-4-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 10,37 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,78 - 6,7 (m, 2H), 3,57 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,75 - 2,67 (m, 6H), 1,97 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,82 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 468,12 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-45 (E)-2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,38 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (dd,Ji= 5,6 Hz,J2= 15,6 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,06 (t,J= 12,0 Hz, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 7H), 1,72 (t,J= 15,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 1H), 1,21 - 1,11 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 432,17 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-46 (E)-4-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoM)sulfamoil)viml)-piperidma-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,37 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,8 (dd,Ji= 6,0 Hz,J2= 15,2 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,93 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 6H), 2,66 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 1,97 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,71 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,23 - 1,17 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 488,18 (100 %) (M-H)+.
Ejemplo-47 (E)-2-(1-etilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =7,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,65 (d,J =15,6 Hz, 1H), 6,52 (dd,Ji =6,0 Hz,J2 =15,2 Hz, 1H), 3,16 (d,J= 11,6 Hz, 3H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,73 - 2,67 (m, 6H), 1,98 - 1,91 (m, 5H), 1,82 - 1,75 (m, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,10 (t,J= 7,2 Hz, 3H), MS (ESI):m/z(%) = 418,18 (100 %) (M+H)+, 416,17 (100 %) (M-1)-.
Ejemplo-48 (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,60 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 6,55 - 6,45 (m, 1H), 3,18 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,73 - 2,67 (m, 5H), 1,95 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,55 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t,J= 7,2 Hz, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 404,18 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-49 Bromuro de (R,E)-1,1-dietN-3-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)sulfamoN)-vinil)pirrolidin-1-io
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,27 (dd,Ji= 6,8 Hz,J2= 15,6 Hz, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,54 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 8H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 1,93 - 2,90 (m, 4H), 1,20 (t,J= 6,8 Hz, 6H); MS (ESI):m/z(%) = 432,20 (100 %) (M)+.
Ejemplo-50 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-3-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 7,41 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,23 (dd,Ji= 7,6 Hz,J2= 15,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,14 (m, 1H), 2,99 - 2,95 (m, 1H), 2,76 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,95 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 1,90 - 1,88 (m, 2H), 1,76 - 1,54 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 376,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-51 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =7,56 (s, 1H), 6,91 (d,J =15,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d,J =15,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,19 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 2,77 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,96 - 1,87 (m, 8H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 390,14 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-52 (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,41 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,82 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,75 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,95 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 1,86 - 1,69 (m, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 488,16 (100 %) (M-H)+.
Ejemplo-53 (R,E)-2-(1-acetil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,40 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,01 - 1,88 (m, 8H), 1,82 - 1,74 (m, 3H), 1,52 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 432,09 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-54 Bromuro de (R,E)-1,1-dietN-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)sulfamoN)-vinil)-2-metilpirrolidin-1-io;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 6,88 (s, 1H), 6,65 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 6H), 2,68 - 2,58 (m, 3H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 1,96 - 1,91 (m, 7H), 1,76 - 1,59 (m, 4H), 0,97 (t,J= 7,2 Hz, 6H), 0,88 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 446,19 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-55 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =10,43 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,72 (d,J =15,2 Hz, 1H), 3,44 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,07 - 1,83 (m, 7H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), MS (ESI):m/z(%) = 468,11 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-56 (R,E)-2-(1,2-dimetNpirroNdm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)eteno-1-sulfonamida;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,99 - 1,91 (m, 5H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), MS (ESI):m/z(%) = 404,16 (100 %) (M+H)+.
Como alternativa, El Ejemplo 56 también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b (Ejemplo 111) utilizando el Producto intermedio 9 y (R)-1,2-dimetilpirrolidina-2-carbaldehído, junto con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica.
Ejemplo-57 (R,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,82 (s a, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,73 (m, 5H), 2,61 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,97 - 1,93 (m, 6H), 1,84 - 1,80 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,90 (t,J= 6,4 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 418,18 (100 %) (M+H)+;
Ejemplo-58 (R,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,39 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,75 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,11 (m, 2H), 1,94 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,80 - 1,71 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 0,86 - 0,79 (m, 1H), 0,42 (quin,J= 8,8 Hz, 2H), 0,05 - 0,04 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 444,17 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-59 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5 =8,75 (s a, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,39-6,33 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,16-4,11 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 6H), 1,68 - 1,62 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 376,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-60 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5= 8,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 5H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 390,17 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-61 2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-carboxilato de (S,E)-íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5= 10,42 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,45 4,38 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,78-1,71 (m, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 498,18 (80 %) (M+Na)+.
Ejemplo-62 (S,E)-2-(1-(ciclopropNmetN)pirrolidm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,32 (s a, 1H), 8,02 (s a, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J=14,8 Hz, 1H), 6,64 - 6,50 (m, 1H), 3,50 - 3,20 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,15 - 1,91 (m, 6H), 1,85 - 1,78 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 0,86 - 0,80 (m, 1H), 0,50 - 0,30 (m, 2H), 0,15 - 0,14 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 430,19 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-63 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(piridin-3-ilsulfonil)-pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 = 10,40(s a, 1H), 9,02 (d,J=2,0 Hz,1H), 8,90 - 8,88 (m, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 2H), 6,72 - 6,67 (m, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 1H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J=7,2 Hz, 4H), 1,99 - 1,91 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 4H); MS (ESI):m/z(%) = 517,11 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-64 (S,E)-N-((2,6-dMsopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5= 9,50 (s a, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 3H), 6,99 - 6,88 (m, 1H), 6,43 (s a, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 1H), 3,20 - 3,00 (m, 4H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 3H), 1,79 - 1,60 (m, 1H), 1,20 - 1,00 (m, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 380,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-65 (S,E)-N-((2,6-dMsopropilfenil)carbamoil)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,60 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,84 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 3,32 - 3,02 (m, 4H), 2,75 - 2,60 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 1H), 1,12 - 1,11 (m, 12H), 1,01 (t,J= 7,2 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 408,19 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-66 (S,E)-N-((2,6-dMsopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 7,81 (s, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 6,75 - 6,64 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 3H), 1,12 - 1,11 (m, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 458,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-67 (S,E)-N-((2,6-dMsopropMfeml)carbamoM)-2-(1-metMpirroMdm-2-M)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =7,69 (s, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 2H), 6,75 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,55 - 6,30 (m, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 3H), 2,79 - 2,76 (m, 1H), 2,23 - 2,18 (m, 4H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,11 - 1,09 (m, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 394,19 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-68 (S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,55 (s a, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 6,63 - 6,53 (m, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,93 -1,70 (m, 5H), 1,13 - 1,11 (m, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 422,18 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-69 (S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,30 (s a, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 - 6,56 (m, 2H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 3,57 - 3,35 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (c,J= 7,2 Hz, 4H), 1,99 - 1,95 (m, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,84 -1,71 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 418,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-70 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,40 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 6,74 - 6,49 (m, 2H), 6,64 - 6,50 (m, 1H), 4,84 - 4,65 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,25 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,73 - 2,67 (m, 5H), 2,01 - 1,89 (m, 5H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,61 - 1,49 (m, 4H); MS (ESI):m/z(%) = 488,21 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-71 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =10,33 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 - 6,74 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3,37 - 3,34 (m, 3H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,08 -1,94 (m, 4H), 1,65 - 1,62 (m, 2H), 1,55 - 1,30 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 391,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-72 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(1-mcotmoilpirrolidm-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,35 (s a, 1H), 8,76 - 8,59 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 6,72 (d,J=8Hz, 0,72H), 7,77 (d,J=8Hz, 0,23H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 - 6,55 (m, 1H), 4,86 - 4,50 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 2,78 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,65 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 7H); MS (ESI):m/z(%) = 481,18 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-73 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,40 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,81 (dd,J= 4,0 Hz,J= 14,8 Hz, 1H), 6,74 (dd,J= 1,2 Hz,J= 15,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 4H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 377,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-74 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,40 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,01 - 6,86 (m, 4H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 3,93 (d, J=14 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14 Hz, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,77 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,63 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 5H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,54 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 472,12 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-75 (S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5 =10,06 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 2H), 6,72 - 6,55 (m, 2H), 4,46 - 4,02 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,22 - 1,99 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,11 (d,J= 6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 398,29 (100 %) (M-100)+; 520,36 (15 %) (M+Na)+; 496,32 (100 %) (M-H)+.
Ejemplo-76 (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO):5= 9,40 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,02 - 6,76 (m, 3H), 6,39 - 6,22 (m, 1H), 4,05 - 4,04 (m, 1H), 3,17 - 3,13 (m, 4H), 2,06 - 1,56 (m, 5H), 1,10 - 1,09 (m, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 398,26 (100 %) (M-H)+.
Ejemplo-77 (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,90 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 6,94 (d, J=9,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,53 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 4H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,78 - 1,73 (m, 2H), 1,59 -1,50 (m, 1H), 6,75 (d,J= 6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 412,26 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-78 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutil-2-metil-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 8,03 (s a, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,88 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,81 - 2,77 (m, 6H), 2,70 - 2,57 (m, 5H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 4H), 1,75 - 1,53 (m, 5H), 106 (s, 3H), 0,90 -0,79 (m, 6H); MS (ESI):m/z(%) = 446,26 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-79 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =7,99 (s a, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,67 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 2,79 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,70 - 2,66 (m, 5H), 2,33 - 2,29 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 4H), 1,85 - 1,66 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,80 (t,J= 7,6 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 432,25 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-80 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,4 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,14 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 4,59 - 4,58 (m, 1H), 3,58 - 3,53 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,04 - 1,87 (m, 7H); MS (ESI):m/z(%) = 459,17 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-81 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-3-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,04 (s a, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,24 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,0 Hz, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 2H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,51 - 2,49 (m, 2H), 1,97 1,89 (m, 5H), 1,79 - 1,76 (m, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,37 - 1,29 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 390,15 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-82 (E)-2-(1-etilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 7,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,70 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,53 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,0 Hz, 1H), 2,98 - 2,89 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,57 - 2,54 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 4H), 1,72 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,24 - 1,32 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,2 Hz, 3H);MS (ESI): m/z (%)= 418,18 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-833-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-piperidina-1-carboxilato de(E)-íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,4(s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,61 (dd,J =15,2 Hz,J= 6,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 4H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,59 - 1,55 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36 - 1,34 (m, 1H), 0,91 -0,81 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 390,16 (100 %) [(M-100)+H]+, 488,17 (100 %) (M-1).
Ejemplo-84 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-2-(1-(metMsulfoml)piperidm-3-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,4 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,79 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,66 (dd,J= 15,2 Hz,J= 6,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,60 - 2,46 (m, 3H), 2,00 - 1,91 (m, 4H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 468,14 (100 %) (M+H)+, 490,40 (50 %) (M+Na), 466,11 (100 %) (M-1).
Ejemplo-85 (E)-2-(1-acetilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 8,00 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,75 - 2,64 (m, 5H), 2,39 - 2,26 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 7H), 1,90 -1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,28 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 468,14 (100 %) (M+H)+, 490,40 (50 %) (M+Na), 466,11 (100 %) (M-1).
Ejemplo-86 (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
El Ejemplo 86 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-3a utilizando el Producto intermedio-11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,57 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,66 (dd,J= 15,2 Hz,J= 4,4 Hz, 1H), 4,73 - 4,84 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 5H), 1,35 (s, 9H);MS (ESI): m/z (%)= 484,84 (90 %) (M+H)+, 460,23 (100 %) (M-1).
Ejemplo-87 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilazetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,45 (s a,1H), 7,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,72 (dd,J= 15,2 Hz,J= 5,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 4H);MS (ESI): m/z (%)= 376,19 (100 %) (M+H)+, 374,16 (100 %) (M-1).
Ejemplo-88 (E)-2-(azetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 7,51 (s, 1H), 6,94 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,55 (dd,J= 15,2 Hz,J= 7,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,50 - 2,33 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 5H);MS (ESI): m/z (%)= 362,24 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-89 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,36 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,77 (dd,J= 14,8 Hz,J= 5,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,13 - 2,96 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,51 - 2,33 (m, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 5H), 0,82 - 0,61 (m, 1H), 0,50 - 0,30 (m, 2H), 0,22 - 0,08 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%)= 416,29 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-90 (S,E)-2-(1-((5-clorotiofen-2-M)sulfoml)pirrolidm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5=8,01 (s, 1H), 7,68 (t,J =1,2 Hz, 1H), 7,36 (d,J = 4,0 Hz,1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,40 (d,J =5,2 Hz, 1H), 3,43 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,20 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 8,8 Hz, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 1,64 (s, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 556 (100 %) (M+1).
Ejemplo-91 (S,E)-2-(1-(bencNsulfonM)pirroNdin-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5=7,86 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (t,J= 4,0 Hz, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,22 (s, 1H), 2,78 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,74 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 530 (100 %) (M+1).
Ejemplo-92 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-metoxifenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5=7,93 (s, 1H), 7,79 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 7,12 (d,J= 2,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,78 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,68 (m, 3H), 1,60 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 546 (100 %) (M+1).
Ejemplo-93 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,02 (s, 1H), 7,94 (d,J = 2,0 Hz, 2H), 7,47(d,J =3,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,78 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,68 (m, 3H), 1,60 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 534 (100 %) (M+1).
Ejemplo-94 (S,E)-2-(1-((2-cianofeml)sulfoml)pirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,11 (d,J =1,2 Hz, 2H), 7,90 (d,J= 1,2 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,77 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,74 (m, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 541,14 (100 %) (M+1).
Ejemplo-95 (S,E)-2-(1-(ciclohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,78 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,09 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 1,94 (m, 7H), 1,83 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,32 (m, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 522,19 (100 %) (M+1).
Ejemplo-96 (S,E)-2-(1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,03 (s, 1H), 7,28 (t,J =6,0 Hz, 2H), 7,06 (t,J =8,8 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,81 (d,J= 13,2 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,68 (t,J= 5,6 Hz, 4H), 2,62 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 484,19 (100 %) (M+1).
Ejemplo-97 (S,E)-2-(1-((4-cianofeml)sulfoml)pirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,06 (d,J =8,4 Hz, 2H), 8,01 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,42 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,78 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,67 (m, 3H), 1,56 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 541,15 (100 %) (M+1).
Ejemplo-98 (S,E)-2-(1-(4-cianobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,01 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,86 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,79 (m, 5H), 2,61 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,76 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 491,15 (100 %) (M+1).
Ejemplo-99 (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (d,J1 =0,8 Hz, 1H), 6,98 (t,J2 =1,2 Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,70 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 1,98 (m, 6H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 372,87 (100 %) (M-1).
Ejemplo-100 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,41 (s, 1H), 6,86 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,28 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,14 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,98 (m, 5H), 1,81 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,48 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 390,13 (100 %) (M+1).
Ejemplo-101 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoM)-2-(1-metMpiperidm-2-N)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,42 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 2,92 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 2,82 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,27 (m, 4H), 1,92 (m, 5H), 1,62 (m, 3H), 1,44 (s, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 404,15 (100 %) (M+1).
Ejemplo-102 (E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-mdacen-4-N)carbamoM)-2-(1-metMpirroMdm-2-M)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,83 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,88 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,82 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,39 (s, 2H), 2,33 (d,J= 2,0 Hz, 3H), 2,11 (m, 5H), 1,81 (m, 2H), 1,78 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 390,14 (100 %) (M+1).
Ejemplo-103 (E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,87 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,77 (d,J =14,8 Hz, 1H), 6,68 (d,J =4,8 Hz, 1H), 4,48 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,82 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,11 (m, 5H), 1,81 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 454,09 (100 %) (M+1).
Ejemplo-104 ((E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoM)-3-(piperidm-2-N)prop-1-ene-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,44 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,47 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 2,85 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 (t,J= 1,6 Hz, 2H), 1,98 (m, 6H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (s, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (s, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 404,20 (100 %) (M+1).
Ejemplo-105 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,52 (s, 1H), 6,88 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,46 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,75 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,98 (m, 7H), 1,78 (s, 2H), 1,38 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 390,24 (100 %) (M+1).
Ejemplo-106 (S,E)-2-(1,2-dimetMpirroNdm-2-M)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,73 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,13 (s, 3H); MS (ESI): m/z (%) = 404,25 (100 %) (M+1).
Alternativamente, El Ejemplo 106 también se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del Producto intermedio-7b (Ejemplo 111) utilizando el Producto intermedio 9 y (S)-1,2-dimetilpirrolidina-2-carbaldehído, junto con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica.
Ejemplo-107 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(indolin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,89 (s, 1H), 7,04 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,4 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 4H), 1,95 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 424,20 (100 %) (M+1).
Ejemplo-108 (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)indolina-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d,J1= 0,8 Hz, 1H), 6,97 (d,J2= 0,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,62 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,96 (m, 5H), 1,45 (s, 10H); MS (ESI):m/z(%) = 522,20 (100 %) (M-1).
Ejemplo-109 ((S,E)-2-(1-(cidopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,42 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,57 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,21 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,93 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 (t,J= 1,62 Hz, 1H), 2,27 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (d,J= 5,62 Hz, 1H), 1,68 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 1,60 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 1,0 (s, 2H), 0,38 (t,J= 7,6 Hz, 2H); MS (ESI): m/z (%) = 444,26 (100 %) (M+1).
Ejemplo-110 (S,E)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 8,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (d,J =0,8 Hz, 1H), 6,77 (d,J =1,2 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,99 (m, 5H), 1,81 (m, 2H), 0,95 (d,J= 6,4 Hz, 4H); MS (ESI): m/z (%) = 480,20 (100 %) (M+1).
Ejemplo-111 (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5=7,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,72 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 7,68 Hz, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 1,97 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 2H), 1,44 (s, 2H), 1,38 (s, 10H); MS (ESI):m/z(%) = 488,24 (100 %) (M-1).
Ejemplo-112 (R,E)-2-(2-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5= 10,55 (s, 1H), 7,89 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,56 - 6,49 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,05 - 3,00 (m, 2H), 1,93 - 1,90 (m, 1H), 1,83 -1,77 (m, 2H), 1,69 - 1,64 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,13 (d,J= 6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 492,24 (100 %) (M-1)'.
Ejemplo-113 2,2,2-Trifluoroacetato de (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):5= 11,10 (s a, 1H), 9,08 (s a, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,27 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 2H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,13 - 1,83 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,12 (d,J = 6,8 Hz,12H); MS (ESI):m/z(%) = 392,22 (100 %) (M-TFA)+;
Ejemplo-114 (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,45 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,73 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,33 - 3,22 (m, 2H), 2,83 - 2,80 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,18 - 1,10 (m, 15H); MS (ESI):m/z(%) = 408,23 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-115 (S,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 10,45 (s a, 1H), 8,05 (s a, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,6 Hz, 6H), 1,96 (quin.,J= 7,2 Hz, 4H), 1,79 -1,72 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,02 (t,J= 6,4 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 418,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-116 (R,EH(2-(1,2-dimetilpirrolidm-2-il)viml)sulfoml)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)amida bisódica
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 6,76 (s, 1H), 6,56 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,20 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 2,75 (t,J= 7,6 Hz, 5H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 3H), 1,62 - 1,61 (m, 1H), 1,01 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,17 (100 %) (M-2Na)+.
Ejemplo-117 (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,36 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,19 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,91 (quin,J= 7,6 Hz, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 3H), 1,62 - 1,60 (m, 1H), 1,01 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,17 (100 %) (M-Na)+.
Ejemplo-118 (S,E)-2-(2-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,27 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J =7,6 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,56 (d,J =15,6 Hz, 1H), 3,37 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,91 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,69 - 1,64 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,13 (d,J =6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 494,31 (10 %) (M+1)+.
Ejemplo-119 2,2,2-Trifluoroacetato de (S,E)-N-((2,6-diisopropNfeml)carbamoM)-2-(2-metNpirroMdm-2-N)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 11,10 (s a, 1H), 9,10 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,27 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J =7,6 Hz, 2H), 7,12 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J =15,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,12 (d,J= 6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 394,27 (100 %) (M-TFA)+.
Ejemplo-120 (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,10 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,25 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d,J =7,6 Hz, 2H), 6,68 (d,J =14,8 Hz, 1H), 6,61 (d,J =15,6 Hz, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,85 - 2,83 (m, 1H), 2,69 - 2,67 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,12 - 1,07 (m, 15H); MS (ESI):m/z(%) = 408,23 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-121 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =10,39 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 4,65 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,13 - 3,07 (m, 1H), 3,02 - 2,99 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,01 - 1,63 (m, 8H), 1,03 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 446,24 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-122 (S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropMfenM)carbamoN)sulfamoM)vmM)-2-metMpirroNdm-1-carboxilato de ferc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 10,61 (s a, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 6,97 (d, J=10 Hz, 2H), 6,90 - 6,79 (m, 1H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 3,03 - 3,01 (m, 2H), 1,92 - 1,64 (m, 3H), 1,47 - 1,43 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,11 (d,J= 7,2 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 512,30 (8 %) (M+H)+, 534,29 (8 %) (M+Na)+.
Ejemplo-123 2,2,2-Trifluoroacetato de (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 11,11 (s a, 1H), 9,08 (s a, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,09 (d,J= 15,6 Hz, 1H); 7,00 - 6,95 (m, 3H), 3,42 - 3,40 (m, 1H), 3,21 - 3,17 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,10 - 1,83 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,11 (d,J= 5,6 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 412,23 (100 %) (M+H)+;
Ejemplo-124 (S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 7,87 (s, 1H), 6,93 (d,J= 10 Hz, 2H); 6,66 - 6,92 (m, 2H), 3,10 - 3,04 (m, 2H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,76 - 1,69 (m, 4H), 1,11 - 1,09 (m, 15H); MS (ESI):m/z(%) = 426,29 (100 %) (M+H)+;Ejemplo-125 (E)-2-(1-acetilazetidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 10,40 (s a, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 6,96 - 6,71 (m, 3H), 5,14 - 4,87 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,77 - 2,64 (m, 4H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 5H), 1,78 (s, 2H), 1,66 (s, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 404,11 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-126 (R,E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)viml)pirrolidm-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 10,38 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 14,8 Hz y 6,8 Hz, 1H), 3,23 - 3,07 (m, 4H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72 - 2,58 (m, 8H), 2,33 - 2,18 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 5H), 1,83 - 1,62 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 533,21 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-127 (S,E)-2-(1-alilpirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 8,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 15,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 5,85 - 5,80 (m, 1H), 5,19 - 5,14 (m, 1H), 5,09 - 5,07 (m, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 1H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 3,05 -3,01 (m, 1H), 2,86 - 2,78 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 4H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 5H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 416,14 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-128 (S,E)-2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-carboml)pirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=12,65 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 - 6,53 (m, 2H), 4,98 - 4,68 (m, 1H), 3,72 - 3,53 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 2,86 - 2,72 (m, 4H), 2,66 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 1,98 - 1,77 (m, 7H);MS (ESI): m/z (%)= 520,24 (90 %) (M+H)+.
Ejemplo-129 (S,E)-2-(1-(ciclopropilsulfoml)-2-metMpirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 8,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,71 (dd,J =14,8 Hz,J =6,4 Hz, 1H), 3,46 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,07 - 1,91 (m, 6H), 1,90 - 1,74 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 4H);MS (ESI): m/z (%)= 494,22 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-130 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)pirrolidm-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=8,01 (s, 1H), 7,20 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,16 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,97 (d,J =6,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,86 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,76 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 496,33 (100 %) (M+1).
Ejemplo-131 5-((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoM)sulfamoil)viml)pirrolidm-1-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=10,34 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (d,J =14,8 Hz, 1H), 6,66 (dd,J =14,8 Hz,J =7,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 3,99 - 2,88 (m, 2H), 2,81 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,69 -2,66 (m, 5H), 2,47 - 2,39 (m, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 7H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,31 - 1,08 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 585,29 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-132 2,2,2-Trifluoroacetato de (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-2-((2R)-1-(octahidrociclo-penta[c]pirrol-5-M)pirrolidm-2-M)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,54 (s a, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 -6,81 (m, 1H), 4,50 - 4,28 (m, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 2H), 3,39 - 3,16 (m, 2H), 3,17 - 2,93 (m, 2H), 2,82 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,77 - 2,64 (m, 5H), 2,38 - 2,09 (m, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 6H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,62 - 1,39 (m, 2H), 1,05 - 1,03 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%)= 485,25 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-133 (E)-2-(1-(ciclopropilsulfoml)azetidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,54 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,86 (dd,J= 15,2 Hz,J= 4,8 Hz, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,46 - 2,43 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 4H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,94 - 0,90 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%)= 466,08 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-134 (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):5 =10,59 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 3H), 6,85 - 6,76 (m, 2H), 6,66 (d, J=15,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,55 (m, 1H), 3,51 - 3,50 (m, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,23 - 2,19 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 3H), 1,11 (d,J= 6,8 Hz, 12H); MS (ESI):m/z(%) = 463,16 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-135 (S,E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,37 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,72 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J =15,6 Hz, 1H), 3,2 - 3,17 (m, 1H), 2,81 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,68 - 2,65 (m, 8H), 2,43 - 2,42 (m, 1H), 1,96 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,75 - 1,65 (m, 4H), 1,41 - 1,37 (m, 12H), 1,1 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 547,32 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-136 (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de potasio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,33 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,58 (d,J =15,6 Hz, 1H), 6,18 (d,J =15,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,72 (m, 5H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (quin,J= 7,6 Hz, 4H), 1,75 - 1,70 (m, 3H), 1,62 - 1,60 (m, 1H), 1,01 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,21 (100 %) (M-K)+.
Ejemplo-137 (E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)azetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=8,03 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,85 - 6,64 (m, 2H), 3,88 - 3,72 (m, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,75 - 2,71 (m, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 2H), 1,41 - 1,38 (m, 12H);MS (ESI): m/z (%)= 519,26 (90 %) (M+H)+, 517,20 (90 %) (M-1).
Ejemplo-138 (S,E)-2-(1-(ciclohexilmetil)-2-metilpirrolidm-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,36 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,78 - 6,62 (m, 2H), 2,81 (t,J=7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J =7,2 Hz, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,26 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 5H), 1,86 - 1,71 (m, 4H), 1,70 -1,50 (m, 5H), 1,43 - 1,24 (m, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 2H), 1,12 - 1,00 (m, 4H), 0,86 - 0,67 (m, 2H);MS (TOF): m/z (%)= 486,2891 (100 %) (M+H)+, 484,2571 (100 %) (M-1).
Ejemplo-139 (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 7,31 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,06 (dd,J= 15,2 Hz,J= 7,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 2,87 - 2,64 (m, 10H), 2,65 - 2,42 (m, 5H), 2,03 - 1,84 (m, 7H), 1,68 - 1,43 (m, 5H);MS (ESI): m/z (%)= 476,25 (100 %) (M+H)+, 474,20 (100 %) (M-1).
Ejemplo-140 (R,E)-((2-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=7,33 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,09 (dd,J =15,2 Hz,J =7,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 5H), 1,75 - 1,61 (m, 7H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,24 - 1,07 (m, 5H);MS (TOF): m/z (%)= 458,2811 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-141 (S,E)-((2,6-diisopropMfeml)carbamoM)((2-(1,2-dimetMpirroMdm-2-M)vmM)sulfoml)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,24 (s, 1H), 7,11 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,54 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,21 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,75 - 1,71 (m, 3H), 1,61 - 1,59 (m, 1H), 1,1 (d,J= 6,4 Hz, 12H), 1,0 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 408,25 (100 %) (M-Na)+.Ejemplo-142 (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 7,37 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,07 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,0 -2,95 (m, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,91 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,73 - 1,60 (m, 3H), 1,54 - 1,49 (m, 1H); MS (ESI):m/z(%) = 390,20 (100 %) (M-Na)+.Ejemplo-143 (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de potasio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,31 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,03 - 6,01 (m, 1H), 2,97 (s a, 1H), 2,76 (s a, 4H), 2,69 (s a, 4H), 2,14 - 2,08 (m, 4H), 1,91 (s a, 5H), 1,68 (s a, 3H), 1,49 (s a, 1H); MS (ESI):m / z(%) = 390,20 (100%)(M-K)+.
Ejemplo-144 (S,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidm-2-il)viml)sulfoml)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,33 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,16 (d,J =16 Hz, 1H), 2,76 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,01 (s, 3H); MS (ESI): m/z (%) = 404,20 (100 %) (M+1).
Ejemplo-145 (S,E)-((2-(1-etilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):5= 7,36 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,61 (d,J= 15,2 Hz, 1H); 6,05 (dd,J= 8,0 Hz,J= 15,2 Hz, 1H); 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 10H), 2,12 - 1,85 (m, 7H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,49 - 1,44 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 426,20 (50 %) (M+H)+.
Ejemplo-146 (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,90 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,57 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 2,72 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,33 (d,J= 1,6 Hz, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 420,23 (100 %) (M+1).
Ejemplo-147 (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidina-1-carboxilato de tere-butilo
El ejemplo 147 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis delProducto intermedio-3autilizando elProducto intermedio-12,junto con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 10,47 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 15,2Hz,1H), 3,82 - 3,61 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,38 - 1,33 (m, 9H);MS (TOF): m/z (%)= 498,2359 (90 %) (M+Na)+, 474,2308 (100 %) (M-1).
Ejemplo-148 (E)-2-(1,2-dimetNazetidm-2-M)-N-((1,2,3,50,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 7,91 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 15,2Hz,1H), 3,33 - 3,16 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 5H), 1,34 (s, 3H);MS (TOF): m/z (%)= 390,2279 (70 %) (M+H)+, 388,2130 (100 %) (M-1).
Ejemplo-149 (S,E)-2-etil-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-carboxilato detere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=10,38 (s, 1H), 8,0 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,50 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,36 (d, J=10 Hz, 9H), 0,81 (m, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 502,23 (100 %) (M-1).
Ejemplo-150 (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato detere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,95 (s, 1H), 7,42 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 7,68 Hz, 1H), 6,55 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,01 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,46 (d,J= 10 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 7H); MS (ESI):m/z(%) = 488,24 (100 %) (M-1).
Ejemplo-151 2,2,2-Trifluoroacetato de (S,E)-2-(2-etNpirroNdm-2-N)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=9,19 (s, 1H), 90,6 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,81 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,24 (m, 1H), 1,96 (m, 6H), 1,83 (m, 4H), 0,85 (c,J =6,8 Hz, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,3 (100 %) (M+1).
Ejemplo-152 2,2,2-T rifluoroacetato de (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-mdacen-4-N)carbamoM)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5=7,39 (s, 1H), 7,11 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 2,79 (c,J= 7,6 Hz, 5H), 2,71 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,01 (m, 9H), 1,47 (c,J= 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d,J= 6,0 Hz, 2H); MS (ESI):m/z(%) = 390,24 (100 %) (M+1).
Ejemplo-153 (S,E)-2-(1,2-dimetNpirroMdm-2-M)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-mdacen-4-N)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,72 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,09 (c,J =7,2 Hz, 4H), 2,75 (m, 4H), 2,60 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (t,J= 10 Hz, 4H), 1,17 (m, 8H); MS (ESI): m/z (%) = 404,30 (100 %) (M+1).
Ejemplo-154 (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,89 (c,J= 15,6 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 4H), 2,70 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,21 - 1,94 (m, 5H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,48 (d,J= 9,6 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 512,21 (40 %) (M+Na)+; 502,28 (100 %) (M-H)-.
Ejemplo-155 2,2,2-Trifluoroacetato de (R,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-mdacen-4-il)carbamoM)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =9,09 (s a, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,13 (d,J =15,6 Hz, 1H), 7,03 (d,J = 15,2 Hz,1H), 2,81 - 2,64 (m, 10H), 2,10 - 1,89 (m, 9H), 1,48 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 390,18 (100 %) (M-TFA)+.Ejemplo-156 (R,E)-2-(1,2-dimetNpirroMdm-2-M)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-mdacen-4-N)carbamoN)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 7,86 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,75 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,90 - 2,88 (m, 4H), 2,80 (c,J= 7,2 Hz, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,13 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 404,30 (100 %) (M+H)+; 402,50 (100 %) (M-1)-.
Ejemplo-157 (R,E)-2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 10,38 (s, 1H), 8,07 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (c,J=15,2 Hz, 1H), 6,64 (dd,Ji= 8,0 Hz,J2= 15,2 Hz, 1H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 5H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 1,97 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,88 - 1,83 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 3H), 1,41 (d,J= 6,8 Hz, 9H), 1,30 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 526,28 (50 %) (M+Na)+; 502,28 (100 %) (M-H)-.
Ejemplo-158 (R,E)-(2-(2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5 =10,37 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,74 (d,J =8,0 Hz, 2H), 3,12 (c,J =7,2 Hz, 2H), 2,90 (s a, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 6H), 2,67 (t,J= 6,8 Hz, 5H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 1,96 (quin,J= 7,2 Hz, 4H), 1,68 - 1,67 (m, 4H), 1,38 (s, 12H), 1,28 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 560,31 (100 %) (M+H)+; 559,29 (100 %) (M-1)-.
Ejemplo-159 (R,E)-3-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)prop-1-eno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):5= 8,04 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 - 6,72 (m, 1H), 6,62 - 6,54 (m, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 1H), 2,79 (t,J= 6,8 Hz, 5H), 2,69 (s a, 4H), 2,36 (s, 5H), 1,95 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 1,81 - 1,74 (m, 3H), 1,58 (s a, 1H), 1,04 (s, 3H); MS (ESI):m/z(%) = 418,21 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-160 (S,E)-(3-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)viml)pirrolidm-1-il)propil)(metil)carbamato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 8,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 3,30 - 2,94 (m, 1H), 2,82 - 2,65 (m, 13H), 2,20 - 2,18 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 5H), 1,77 - 1,71 (m, 3H), 1,59 -1,48 (m, 3H), 1,40 - 1,37 (m, 9H); MS (ESI):m/z(%) = 547,5 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-161 (E)-(3-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)propil)(metil)carbamato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5= 8,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (d,J= 15,2Hz,1H), 6,77 (d,J= 15,2Hz,1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,75 - 2,72 (m, 1H), 2,68 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 2,08 - 2,06 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,39 - 1,37 (m, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 1H);MS (ESI): m/z (%)= 547,5 (100 %) (M+H)+, 545,7 (100 %) (M-1).
Ejemplo-162 (E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 = 8,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,75 - 2,71 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,05 - 1,89 (m, 6H), 1,39 - 1,38 (m, 9H), 1,32 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 533,3222 (40 %) (M+H)+, 531,3039 (100 %) (M-1).
Ejemplo-163 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(2-(metiltio)etil)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 = 10,36 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,22 (m, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,41 - 2,38 (m, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 8H), 1,32 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 450,1660 (100 %) (M+H)+.
Ejemplo-164 (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(oxetan-3-il)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 = 10,4 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 3H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,97 (m, 5H), 1,24 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 432,1744 (80 %) (M+H)+.
Ejemplo-165 (S)-2-(((S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5=10,4 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,74 (dd,J =15,6 Hz,J =5,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 2,04 - 1,91 (m, 7H), 1,75 - 1,46 (m, 3H), 1,39 - 1,37 (m, 9H), 1,27 (s, 3H), 1,17 (s, 3H);MS (TOF): m/z (%)= 573,2813 (100 %) (M+H)+;
Ejemplo-166 (S)-2-(((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoN)sulfamoN)vmM)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,41 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 3H), 2,81 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,57 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,16 - 1,89 (m, 7H), 1,79 - 1,47 (m, 3H), 1,40 -1,37 (m, 9H), 1,30 - 1,28 (m, 3H), 1,21 - 1,20 (m, 3H);MS (TOF): m/z (%)= 573,2814 (80 %) (M+H)+;
Ejemplo-167 (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-sulfamoiletil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 10,42 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,66 (dd,J =14,8 Hz,J =7,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,07 (m, 4H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 5H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,55 - 1,50 (m, 1H);MS (TOF): m/z (%)= 483,1490 (80 %) (M+H)+.
Ejemplo-168 (S,E)-2-(2-etil-1-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 =8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,71 (d,J =15,2 Hz, 1H), 6,58 (d,J =15,6 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 0,8 (t,J= 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z (%) = 418,19 (100 %) (M+1);
Ejemplo - 169 (R,E)-2-(1-(but-2-in-1-il)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5= 8,84 (s, 1H), 7,03 (d,J= 15,6Hz,1H), 6,91 (s, 1H), 6,35 - 6,23 (m, 1H), 4,31 - 4,03 (m, 3H), 3,26 - 3,07 (m, 2H), 2,82 - 2,67 (m, 8H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 6H), 1,74 - 1,61 (m, 4H);MS (TOF): m/z (%)= 428,1884 (100 %) (M+H)+.
Actividad biológica:
Ensayo in vitro:
Los monocitos THP1 se diferenciaron con PMA (100 ng/ml) y se incubaron a 37 °C durante 20 horas en presencia de CO<2>al 5%. Se sembraron en placa 2*105 células diferenciadas por pocilio de placa de cultivo tisular de 96 pocilios. Las células se cebaron utilizando 500 ng/ml de Lipopolisacárido y se incubaron durante 4 h en las mismas condiciones. A continuación, las células se trataron con distintas concentraciones de los compuestos durante 30 minutos, seguidos de un tratamiento con ATP 5 mM durante 1 hora. Se recogieron los sobrenadantes y se analizaron por kit de detección de IL-1b (Mabtech N.° de Cat 3415-1H-20) o TNF-a (Mabtech; N.° de Cat 3510-1H-20). Los datos se analizaron con GraphPad Prism V7.0. Se construyó la curva dosis-respuesta (CDR) para determinar el valor CI<50>ajustando los datos de supervivencia celular porcentual al GraphPad Prism mediante un análisis de regresión no lineal. La actividad inhibidorain vitrode la IL-1p (CI<50>) de los compuestos representativos se enumera en la Tabla 1.
Tabla 1
continuación
Estudios de eficacia in vivo:
Demostración de la eficaciain vivode los compuestos de ensayo en ratas y ratones, vías de administración oral. Animales
Todos los experimentos con animales se realizaron en ratas y ratones hembra, criados en laboratorio. Los animales se alojaron en grupos de 6 animales por jaula, durante una semana, para habituarlas a las condiciones del vivario (25 ± 4 °C, 60-65 % de humedad relativa, ciclo 12: 12 h de luz: oscuridad, con las luces encendidas a las 7:30 horas). Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices internacionalmente válidas, previa aprobación del "Zydus Research Center animal ethical committee".
Ensayo in vivo de IL-1B inducida por LPS y ATP:
Ratones C57 hembra (6-8 semanas) recibieron una inyección intraperitoneal de 50 pg/ratón de lipopolisacárido (LPS) en PBS. Los animales fueron tratados inmediatamente con los compuestos de ensayo o con el vehículo. Después de 2 h de inyección de LPS, a los animales se les administró ATP a 12,5 mg/ratón disuelto en PBS por vía intraperitoneal. Después de 30 minutos de inyección de ATP, se recogió suero para la estimación de IL-1p mediante ELISA.
Los compuestos novedosos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas combinándolos con excipientes adecuados mediante técnicas y procesos y concentraciones bien conocidos.
Los datos representativos de algunos de los compuestos de prueba se enumeran en la Tabla-2:
Tabla 2
continuación
Los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles como medicamento para la inhibición de la actividad de NLRP3 y adecuados para seres humanos y otros animales de sangre caliente, y pueden administrarse por administración oral, tópica o parenteral.
Por tanto, una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención puede comprender un aglutinante adecuado, agente de carga y/o diluyente adecuados y cualquier otro agente adecuado que pueda ser necesario. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede recubrirse adecuadamente con un agente de recubrimiento.
Las composiciones de la presente invención (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades.
La cantidad de componente activo, es decir, los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica unitaria de la misma pueden variar o ajustarse ampliamente en función del método de aplicación particular, la potencia del compuesto en particular y la concentración deseada. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre el 0,5 % y el 90 % en peso de la composición.
Los compuestos de la presente invención, fórmula (I), pueden utilizarse solos o juntos con uno o más agentes terapéuticos que un médico experto pueda identificar fácilmente. Ese otro agente terapéutico puede seleccionarse de acuerdo con el tipo de enfermedad que se esté tratando, la gravedad, otros medicamentos que tomen los pacientes, etc. Por tanto, por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, uno o más DMARD pueden utilizarse junto con los compuestos de la presente invención.
En una de las realizaciones el compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede utilizarse junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos adecuados seleccionados de entre los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combinación. Inhibidores de la interleucina-1p (por ejemplo, rilonacept, canakinumab y anakinra); inmunosupresores (por ejemplo, Metotrexato, mercaptopurina, ciclofosfamida), medicamentos para trastornos metabólicos, glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores específicos de la Cox-2, proteínas de unión al TNF-a (por ejemplo, infliximab, etanercept), interferón-13, interferón, interleucina-2, antihistaminas, beta-agonista, inhibidores de BTK, anticolinérgicos, agentes anticancerígenos o sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas. Otros ejemplos para utilizar junto con medicamentos contra la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la fibrosis, antibióticos antineoplásicos, hormonas, inhibidores de la aromatasa, anticuerpos, citocinas, vacunas, conjugados de fármacos, inhibidores de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (ex: BAY 43-9006), inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR, anticuerpos (Rituxan) y antagonista BCR/ABL.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que tiene la estructura de fórmula general (I)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen en donde, R1 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo y alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido; X es N-R5; O, S, SO<2>; R5 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-Ca), ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C<1>-Ca), haloalquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), alcoxi (C<1>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquil C<1>-CaSO<2>-alquilo (C<1>-Ca), alquil (C<1>-Ca)Nalquilo (C<1>-Ca), alquil (C1-Ca)Ncicicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclilo, bencilo, ferc-butiloxicarbonilo, tiol, mercaptoalquilo, SO<2>alquilo (C<1>-Ca), SO<2>cicloalquilo (C<3>-C<7>), SO<2>-arilo, SO<2>-heterociclilo, tioalquilo (C<1>-Ca), tioalcoxi (C<1>-a), alquilo (C<1>-Ca)SO<2>NH<2>, -CONH<2>, -CO-alquilo (C<1>-Ca), -CO-haloalquilo (C<1>-Ca), -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-heterociclilo, anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 14 miembros, sistema de anillo en puente o espiro que tiene opcionalmente uno o más de un heteroátomo; m y n se seleccionan independientemente entre los números enteros 0-3; q y r se seleccionan independientemente entre los números enteros 1-4; R2 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo (C<1>-Ca) opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C<1>-Ca), alquilo (C<1>-Ca) opcionalmente sustituido; "B" se selecciona del siguiente sistema de anillos
    en donde X, Y, Z en cada aparición se selecciona independientemente entre C, N, S, SO<2>y O; que puede estar, cuando sea posible, opcionalmente sustituido; cada uno de Ra, R7, R8, R9, R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo (C<1>-Ca), haloalquilo (C<1>-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), alcoxi (C<1>-Ca), bencilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; alternativamente cada uno de R7 y R8, R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 cuando sea posible, juntos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)p; p = 1-2, en donde cuando cualquiera de los grupos anteriores está sustituido, las sustituciones se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, haloalquilo (C<1>-Ca), haloalquiloxi (C<1>-Ca), alquiltio (C<1>-Ca), alquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alcoxi C<1>-Ca, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR<12>, -CSR<12>, C(O)OR<12>,<c>(<o>)-R<12>, -C(O)-NR12R13, -<c>(<s>)-NR12R13, -SO<2>R<12>, en donde cada R<12>y R<13>se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo, heteroarilo, heterociclilo y en donde cada arilo es independientemente un arilo monocíclico o bicíclico de a-10 miembros, cada heteroarilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre O, S y N, y cada heterociclilo contiene independientemente de 3 a 15 átomos de carbono y al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de R6, R7, R8, R9, R10 y R11 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>C<6>).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende: (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida; (S,E)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etanosulfonamida; (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(isopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-2-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(pirazina-2-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidina-1-carboxamida; (R,E)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-(metiltio)etil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-(etilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(3-(metilsulfonil)propil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (R,E)-N-((2-(1-benzoilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)benzamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiofeno-3-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida metanosulfonato; Maleato de (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-3-(pirrolidin-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-(ciclohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-(ciclohexilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,Z)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-4-il)etenosulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)etenosulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etenosulfonamida; (E)-2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (E)-4-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)vinil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; (E)-2-(1-etilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-etilpirrolidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida; Bromuro de (R,E)-1,1-dietil-3-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)pirrolidin-1-io; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-3-il)eteno-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (R,E)-2-(1-acetil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; Bromuro de (R,E)-1,1-dietil-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-vinil)-2-metilpirrolidin-1-io; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida;: (R,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(l-(ciclopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida; 2- (2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil) vinil)pirrolidina-1-carboxilato de (S,E)-fercbutilo; (S,E)-2-(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(piridin-3-ilsulfonil)-pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-etilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((2,6-diisopropilfenil) carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-etenosulfonamida; (s,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-nicotinoilpirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil) vinil)-pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il) eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((l,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-isobutil-2-metil-pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-propilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-3-il)etenosulfonamida; (E)-2-(1-etilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-sulfonamida; 3- (2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)vinil)-piperidina-1-carboxilato de (E)-ferc-butilo; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil) piperidin-3-il)etenosulfonamida; (E)-2-(1-acetilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilazetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(azetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1-((5-dorotiofen-2-il)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-(bencilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (s,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-metoxifenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) pirrolidin-2-il)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-((2-cianofeml)sulfoml)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-(ciclohexilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (S,E)-2-(1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etenosulfonamida; (s,E)-2-(l-((4-cianofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1-(4-cianobencil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(piperidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(l-metilpiperidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; ((E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-3-(piperidin-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(indolin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil) vinil)indolina-1-carboxilato de ferc-butilo; ((S,E)-2-(l-(cidopropilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1-(cidopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (R,E)-2-(2-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil) vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida bisódica; (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-2-(2-(N-((2,6-diisopropilfeml)carbamoil)sulfaiTioil) vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfeml)carbamoil)-2-(2-iTietilpirrolidm-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(1-acetilazetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,EH2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (S,E)-2-(1-alilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-carbonil)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-suifonamida; (S,E)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; 5-((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-((2R)-1-(octahidroddopenta[c]pirrol-5-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(1-(cidopropilsulfonil)azetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (s,E)-N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-2-(1-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (s,E)-(2-(2-(2-(N-((l,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (R,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de potasio; (E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)azetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (S,E)-2-(1-(cidohexilmetil)-2-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio; (R,E)-((2-(1-cidohexilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio; (R,E)-((l,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de sodio; (R,E)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((2-(1-metilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)amida de potasio; (S,E)-((2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (s,E)-((2-(1-etilpirrolidin-2-il)vinil)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida de sodio; (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidina-1-carboxilato de fercbutilo; (E)-2-(1,2-dimetilazetidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-etil-2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidina-1-carboxilato de fercbutilo; (S,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-2-(2-etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; 2.2.2- Trifluoroacetato de (S,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno1-sulfonamida; (S,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(2-(N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 2,2,2-Trifluoroacetato de (R,E)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo; (R,E)-(2-(2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)alil)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (R,E)-3-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)prop-1-eno-1-sulfonamida; (s,E)-(3-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)pirrolidin-1-il)propil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (E)-(3 -(2-(2-(N-((1,2,3, 5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)propil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (E)-(2-(2-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo; (E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metil-1-(2-(metiltio)etil)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (E)-N-((1,2,3, 5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-metiM-(oxetan-3-il)azetidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S)-2-(((S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo; (S)-2-(((R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)vinil)-2-metilazetidin-1-il)metil)-2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(1-(2-sulfamoiletil)pirrolidin-2-il)eteno-1-sulfonamida; (S,E)-2-(2-etil-1-metilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida; (R,E)-2-(1-(but-2-in-1-il)pirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)eteno-1-sulfonamida.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y opcionalmente uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de inflamación, síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS), artritis gotosa, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria (IBD), diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, fibrosis hepática, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central (SNC), incluidas el Parkinson y el Alzheimer, linfoma, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición como se reivindica en la reivindicación 4 junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados de inhibidores de la interleucina-1p; inmunosupresores; medicamentos para trastornos metabólicos, glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores específicos de la COX-2, fármacos antiinflamatorios, proteínas de unión al TNF-a, interferón-13, interferón, interleucina-2, antihistaminas, beta-agonista, inhibidores de BTK, anticolinérgicos, agentes anticancerígenos o sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fármacos para la fibrosis, fármacos contra el cáncer, antibióticos, hormonas, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos, inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR y antagonistas de BCR/ABL.
  7. 7. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5) con DMSO, donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (6)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula(7),donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (I)
  8. 8. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: (a) (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (12) con el compuesto de fórmula (3), donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (13)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (13) con DMSO, donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (14)
    (iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (14) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula (7), donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (I)
    (b) (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15) con un derivado de isocianato del compuesto de fórmula (7), donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (16)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (16) con el compuesto de fórmula (4), donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (I)
  9. 9. Un producto intermedio de Fórmula (5),
    donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1.
  10. 10. Un producto intermedio de Fórmula (15) o (16), O ^ n Ph-p ° *o *° Ph"K>sp ' N H 2 R4 Fórmula (15);
    Fórmula (16) donde todos los símbolos son como se definen en la reivindicación 1.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120208846A (zh) 2019-01-14 2025-06-27 载度思生命科学有限公司 经取代的磺酰脲类衍生物
WO2021048809A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine derivatives
JP7825294B2 (ja) * 2021-02-10 2026-03-06 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
CA3226058A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Zydus Lifesciences Limited Treatment for cryopyrin associated periodic syndromes (caps)
CN117858871A (zh) * 2021-08-25 2024-04-09 兹杜斯生命科学有限公司 用于神经炎性病症的治疗
WO2024057249A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Zydus Lifesciences Limited Improved process for the preparation of sulfonylurea based compounds
WO2024180521A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Zydus Lifesciences Limited Treatment for inflammatory bowel disease
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979437A (en) 1958-09-02 1961-04-11 Pfizer & Co C Substituted styryl, and thienylethenyl, pyridylethenyl sulfonylureas and method of treating diabetes
AR208187A1 (es) * 1973-12-05 1976-12-09 Pfizer Metodo para la preparacion derivados de n-carbamoil-2-feniletensulfonamida
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU723895B2 (en) 1997-01-29 2000-09-07 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
WO2001019390A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds
CN101134757A (zh) 2002-11-06 2008-03-05 安姆根有限公司 稠合杂环化合物
EP2999691A4 (en) 2013-05-21 2017-02-08 Virginia Commonwealth University Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation
WO2016123229A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Yale University Compositions and methods for treating nlrp3 inflammasome-related diseases and disorders
KR102727059B1 (ko) * 2015-02-16 2024-11-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도
GB201513481D0 (en) 2015-07-30 2015-09-16 Univ Manchester Inhibitor compounds
US10195170B2 (en) 2015-08-17 2019-02-05 Twi Biotechnology, Inc. Methods for inhibiting expression of ASC, expression of NLRP3, and/or formation of NLRP3 inflammasome complex using diacerein or its analogs
US20170145412A1 (en) 2015-11-04 2017-05-25 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting nlrp3 gene expression and uses thereof
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CN109071454B (zh) 2016-02-16 2023-02-17 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
US11597706B2 (en) 2016-04-18 2023-03-07 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
CA3047336A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
US11465992B2 (en) 2017-07-07 2022-10-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US11370776B2 (en) * 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
RS65492B1 (sr) 2017-07-24 2024-05-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
CN120208846A (zh) 2019-01-14 2025-06-27 载度思生命科学有限公司 经取代的磺酰脲类衍生物

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