RS65492B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp

Info

Publication number
RS65492B1
RS65492B1 RS20240513A RSP20240513A RS65492B1 RS 65492 B1 RS65492 B1 RS 65492B1 RS 20240513 A RS20240513 A RS 20240513A RS P20240513 A RSP20240513 A RS P20240513A RS 65492 B1 RS65492 B1 RS 65492B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c6alkyl
hydroxy
optionally substituted
group
c10aryl
Prior art date
Application number
RS20240513A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Glick
William R Roush
Shankar Venkatraman
Dong-Ming Shen
Shomir Ghosh
Jason Katz
Hans Martin Seidel
Luigi Franchi
David Guenther Winkler
Jr Anthony William Opipari
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65492B1 publication Critical patent/RS65492B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Ovo obelodanjivanje sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljivu so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili kombinaciju lekova jedinjenja) koji su korisni, npr. za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih smanjenje ili povećanje aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa signalizacijom NLRP3) doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji stanja, bolesti ili poremećaja kod subjekta (npr. čoveka). Ovo obelodanjivanje takođe sadrži kompozicije, kao i druge postupke korišćenja i pravljenja istih.
[0002] Upućivanja na postupke lečenja u rezimeu i detaljnom opisu predmetnog pronalaska u ovom opisu treba tumačiti kao upućivanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
POZADINA
[0003] NLRP3 inflamasom je komponenta inflamatornog procesa i njegova aberantna aktivacija je patogena kod nasleđenih poremećaja kao što su periodični sindromi povezani sa kriopirinom (CAPS). Nasleđeni CAPS Muckle-Wells sindrom (MWS), familijarni hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS) i multisistemska inflamatorna bolest sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID) su primeri indikacija za koje je prijavljeno da su povezane sa dobijanjem funkcijskih mutacija u NLRP3.
[0004] NLRP3 može da formira kompleks i uključen je u patogenezu niza složenih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na metaboličke poremećaje kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i HOBP i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična povreda bubrega, bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićnokoštane bolesti kao što su skleroderma, poremećaje krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaje kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i osteopetroza, bolesti oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i AIDS, autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimuni tiroiditis, Adisonova bolest, perniciozna anemija, karcinom i starenje.
[0005] WO2016/131098 opisuje jedinjenja sulfonilureje kao NLRP3 inhibitore. EP 2927 214 A1 opisuje heterociklična jedinjenja koja sadrže azot korisna za lečenje kožnih bolesti. J. Med. Chem., Toth J.E. et al., vol.40, no.6, 14 March 1997, pages 1018-1025, opisuje sulfonimidamidne analoge onkolitičkih sulfonilurea. J. Org. Chem., 1993, 58, 3469-3472, opisuje sintezu i rezoluciju sulfonimidamidnih analoga sulfonilureja. EP0552553A1 opisuje sulfonimidamide kao antineoplastične agense. Bioorg. & Med. Chem. Letters 10 (2000), pages 1887-1891, opisuje arilsulfonil-N,N-dietil-ditiokarbamate kao antitumorske agense. Eur. J. of Med. Chem., vol.35, issue 9, September 2000, pages 867-874, opisuje inhibitore karbonske anhidraze - derivate 1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida kao anitumorske agense.
Oxidation Communications, vol.26, no. 1, 2003, pages 9-13, govori o antitumorskoj aktivnosti sulfonamidnih analoga onkolitičkih sulfonilureja. EP 2314 593 A1 opisuje inhibitore ADP receptora trombocita. EP 0173 498 A1 opisuje herbicidna jedinjenja sulfonimidamida. WO2017/184604 A1, WO2017/184623 A1 i WO 2017/184624 A1 opisuju jedinjenja kao NLRP3 inhibitore. WO2018/225018 A1 opisuje supstituisana suloksiminska jedinjenja. WO2019/068772 A1 opisuje sulfonimidamidna jedinjenja za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću NLRP.
[0006] U svetlu gorenavedenog, bilo bi poželjno obezbediti jedinjenja koja modulišu (npr. antagoniziraju) NLRP3.
REZIME
[0007] Ovo obelodanjivanje sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljivu so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili kombinaciju lekova jedinjenja) koji su korisni, npr. za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih dolazi do smanjenja ili povećanja aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa signalizacijom NLRP3).
[0008] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu varijable u formuli AA mogu biti definisane kao bilo gde u ovom dokumentu.
[0009] Ovo obelodanjivanje takođe sadrži kompozicije, kao i druge postupke korišćenja i pravljenja istih.
[0010] „Antagonist“ NLRP3 uključuje jedinjenja koja inhibiraju sposobnost NLRP3 da indukuje proizvodnju IL-1β i/ili IL-18 direktnim vezivanjem za NLRP3, ili inaktivacijom, destabilizacijom, promenom distribucije NLRP3 ili na drugi način.
[0011] U jednom otelotvorenju, predstavljene su farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisani hemijski entitet (npr. jedinjenje opisano generički ili specifično ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicije koje sadrže iste) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0012] Otelotvorenja mogu uključivati jednu ili više sledećih karakteristika.
[0013] Hemijski entitet se može primeniti u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija sa jednim ili više agenasa pogodnih za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja.
[0014] Primeri indikacija koje se mogu lečiti ovde navedenim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na metaboličke poremećaje kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i HOBP i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična povreda bubrega, bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićno-koštane bolesti kao što su skleroderma, poremećaje krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaje kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i osteopetroza, bolesti oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i AIDS, autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimuni tiroiditis, Adisonova bolest, perniciozna anemija, karcinom i starenje.
[0015] Druga otelotvorenja uključuju ona opisana u Detaljnom opisu i/ili u patentnim zahtevima.
Dodatne definicije
[0016] Da bi se olakšalo razumevanje otkrića navedenog u ovom dokumentu, u nastavku je definisan niz dodatnih termina. U načelu, ovde korišćena nomenklatura i laboratorijske procedure iz oblasti organske hemije, medicinske hemije i farmakologije opisane u ovom dokumentu su dobro poznate i uobičajeno se primenjuju u struci. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i stručni termini koji se koriste u ovom dokumentu u načelu imaju značenja koja su dobro poznata stručnjacima u oblasti kojoj ovaj predmetni pronalazak pripada.
[0017] Kao što se ovde koristi, termin „NLRP3“ treba da obuhvati, bez ograničenja, nukleinske kiseline, polinukleotide, oligonukleotide, sense i antisense polinukleotidne lance, komplementarne sekvence, peptide, polipeptide, proteine, homologne i/ili ortologne NLRP3 molekule, izoforme, prekursore, mutante, varijante, derivate, varijante spajanja, alelele, različite vrste i njihove aktivne fragmente.
[0018] Termin „prihvatljiv“ u pogledu formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0019] „API“ se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak.
[0020] Termini „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta (npr. jedinjenje koje pokazuje aktivnost kao modulator NLRP3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal;) koji se primenjuje i koji će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje druge željene promene biološkog sistema. Na primer, „delotvorna količina“ za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno neophodna za pružanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „delotvorna“ količina u svakom pojedinačnom slučaju određuje se korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija povećanja doze.
[0021] Termin „ekscipijens“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, nosač, rastvarač ili materijal za inkapsuliranje. U jednom otelotvorenju, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva“ u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna je za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik. Videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins:
Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0022] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ može se odnositi na farmaceutski prihvatljive adicione soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se takođe može odnositi na farmaceutski prihvatljive adicione soli pripremljene reakcijom jedinjenja koje ima kiselu grupu sa bazom da bi se formirala so kao što je amonijumska so, so alkalnog metala, kao što je natrijumska ili kalijumska so, so zemnoalkalijskog metala, kao što je kalcijumska ili magnezijumska so, so organskih baza kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično, ili drugim prethodno utvrđenim postupcima. Farmakološki prihvatljiva so nije posebno ograničena u meri u kojoj se može koristiti u lekovima. Primeri soli koje ovde opisana jedinjenja formiraju sa bazom uključuju sledeće: njihove soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i aluminijum; njihove soli sa organskim bazama kao što su metilamin, etilamin i etanolamin; njihove soli sa baznim aminokiselinama kao što su lizin i ornitin; i amonijumova so. Soli mogu biti kiselinske adicione soli, koje su posebno ilustrovane kiselim adicionim solima sa sledećim: mineralne kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, hidrojodna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina:organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina i etansulfonska kiselina; kisele aminokiseline kao što su asparaginska kiselina i glutaminska kiselina.
[0023] Termin „farmaceutska kompozicija“ se odnosi na smešu jedinjenja opisanog ovde sa drugim hemijskim komponentama (koje se ovde zajedno nazivaju „ekscipijensi“), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, agensi za dispergovanje, agensi za suspenziju i/ili agensi za zgušnjavanje. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja u organizmu. U strucipostoji više tehnika primene jedinjenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na: rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmološku, plućnu i topikalnu primenu.
[0024] Termin „subjekt“ se odnosi na životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primata (npr. čoveka), majmuna, kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Termini „subjekt“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično u vezi sa, na primer, subjektom sisara, kao što je čovek.
[0025] Termini „leči“, „lečiti“ i „lečenje“, u kontekstu lečenja bolesti ili poremećaja, imaju za cilj da uključe ublažavanje ili ukidanje poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili da uspore progresiju, širenje ili pogoršanje bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više njihovih simptoma.
[0026] Termini „vodonik“ i „H“ se ovde koriste naizmenično.
[0027] Termin „halo“ se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) ili jodo (I).
[0028] Termin „alkil“ se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti ravni lanac ili razgranati lanac koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-10ukazuje da grupa može imati od 1 do 10 (inkluzivnih) atoma ugljenika u sebi. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, izo-propil, terc-butil, n-heksil.
[0029] Termin „haloalkil“ se odnosi na alkil, u kojem se jedan ili više atoma vodonika zamenjuju nezavisno izabranim haloom.
[0030] Termin „alkoksi“ se odnosi na -O-alkilni radikal (npr. -OCH3).
[0031] Termin „karbociklični prsten“ koji se ovde koristi uključuje aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 10 ugljenika, kao što je 3 do 8 ugljenika, kao što je 3 do 7 ugljenika, koji se mogu opciono supstituisati. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane karbociklične prstenove.
[0032] Termin „heterociklični prsten“ se odnosi na aromatični ili nearomatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma ako su monociklični, 1-6 heteroatoma ako su biciklični ili 1-9 heteroatoma ako su triciklični, navedeni heteroatomi izabrani između O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma N, O ili S ako su monociklični, biciklični ili triciklični, respektivno), pri čemu 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane heterociklične prstenove.
[0033] Termin „cikloalkil“ koji se ovde koristi uključuje nearomatični ciklični, biciklistički, fuzionisani ili spiro ugljovodonični radikal koji ima 3 do 10 ugljenika, kao i 3 do 8 ugljenika, kao i 3 do 7 ugljenika. Primeri cikloalkila uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane prstenove. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil.
[0034] Termin „heterocikloalkil“ se odnosi na nearomatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični prsten, fuzionisani ili spiro sistemski radikal koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan, navedeni heteroatomi izabrani između O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma N, O ili S ako je monocikličan, bicikličan ili tricikličan, respektivno). Primeri heterocikloalkila uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane heterociklične prstenove. Primeri uključuju piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0035] Termin „aril“ treba da označava radikal aromatičnog prstena koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri uključuju fenil i naftil.
[0036] Termin „heteroaril“ označava sistem aromatičnog prstena koji sadrži 5 do 14 atoma aromatičnog prstena koji mogu biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena pri čemu je najmanje jedan aromatični prstenski atom heteroatom izabran iz, ali ne ograničavajući se na, grupe koja se sastoji od O, S i N. Primeri uključuju furanil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično. Primeri takođe uključuju karbazolil, kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, triazinil, indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil. fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, benzoksazolil, benzotiazolil, 1H-benzimidazolil, imidazopiridinil, benzotienil, benzofuranil, izobenzofuran i slično.
[0037] Termin „hidroksi“ se odnosi na OH grupu.
[0038] Termin „amino“ se odnosi na NH2grupu.
[0039] Termin „okso“ se odnosi na O. Na primer, supstitucija CH2grupe sa okso daje C=O grupu.
[0040] Kao što se ovde koristi, termini „prsten A“ ili „A“ se koriste naizmenično za označavanje
u formuli AA, pri čemu veza za koju je prikazano da je prekinuta talasastom linijom
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0041] Kao što se ovde koristi, termini „prsten B“ ili „B“ se koriste naizmenično za označavanje
u formuli AA, pri čemu veza za koju je prikazano da je prekinuta talasastom linijom
povezuje B sa NH(CO) grupom formule AA.
1
[0042] Kao što se ovde koristi, termin „opciono supstituisani prsten A“ se koristi za označavanje
u formuli AA, pri čemu veza za koju je prikazano da je prekinuta talasastom linijom
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0043] Kao što se ovde koristi, termin „supstituisani prsten B“ se koristi za označavanje
u formuli AA, pri čemu veza za koju je prikazano da je prekinuta talasastom linijom
povezuje B sa NH(CO) grupom formule AA.
[0044] Kao što se ovde koristi, formula „S(O2)“, sama ili kao deo veće formule, odnosi se na grupu.
[0045] Pored toga, atomi koji čine jedinjenja ovih otelotvorenja imaju za cilj da uključe sve izotopske oblike takvih atoma. Izotopi, kao što se ovde koristi, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.
[0046] Obim jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuje tautomerni oblik jedinjenja. Tako, na primer, jedinjenje koje je predstavljeno kao jedinjenje koje sadrži deo,
takođe treba da obuhvati tautomerni oblik koji sadrži deo.
Pored toga, kao primer, jedinjenje koje je predstavljeno kao jedinjenje koje sadrži deo,
takođe treba da obuhvati tautomerni oblik koji sadrži deo.
[0047] Neograničavajuća primerna jedinjenja ovde opisanih formula uključuju stereogeni atom sumpora i opciono jedan ili više stereogenih atoma ugljenika. Ovo obelodanjivanje pruža primere stereoizomernih smeša (npr. racemična smeša enantiomera; smeša dijastereomera). Ovo obelodanjivanje takođe opisuje i predstavlja primere postupaka za odvajanje pojedinačnih komponenti navedenih stereoizomernih smeša (npr. razdvajanje enantiomera racemične smeše). U slučajevima jedinjenja koja sadrže samo stereogeni atom sumpora, razdvojeni enantiomeri su grafički prikazani pomoću jednog od dva sledeća formata: formule A/B (trodimenzionalni prikaz heširanog i čvrstog klina); i formule C („ravne strukture sa *-označenim stereogenim sumporom).
[0048] U reakcionim šemama koje pokazuju rezoluciju racemične smeše, formule A/B i C su namenjene samo da prenesu da su konstituentni enantiomeri razdvojeni u čistom enantiopurnom obliku (oko 98% ee ili više). Šeme koje prikazuju proizvode rezolucije koristeći formulu A/B formata nemaju za cilj da otkriju ili impliciraju bilo kakvu korelaciju između apsolutne konfiguracije i redosleda eluiranja. Neka od jedinjenja prikazana u tabelama ispod su grafički predstavljena pomoću formule A/B formata. Međutim, sa izuzetkom jedinjenja 181a i 181b, prikazana stereohemija prikazana za svako od tabelarno prikazanih jedinjenja izvedenih u formatu formule A/B je okvirni zadatak i zasnovana je, po analogiji, na apsolutnoj stereohemiji dodeljenoj jedinjenjima 181b (videti npr. sl.1 i 2).
[0049] Detalji jednog ili više otelotvorenja predmetnog pronalaska navedeni su u pratećim crtežima i opisu u nastavku. Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne iz opisa i crteža, kao i iz patentnih zahteva.
1
OPIS CRTEŽA
[0050]
Sl. 1 opisuje prikaze lopte i štapa dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 181a u asimetričnoj jedinici.
Sl. 2 opisuje prikaze lopte i štapa dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 181b u asimetričnoj jedinici.
Slika 3 prikazuje raspored mikroploče koja se koristi u testu hTHP-1.
DETALJNI OPIS
[0051] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA
pri čemu
m = 0, 1 ili 2;
n=0, 1 ili 2;
o = 2;
p = 0, 1, 2 ili 3;
pri čemu
A je 5-10-člani heteroaril ili C6-C10aril;
B je bilo šta od
pri čemu
su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOCC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
1
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>pri čemu su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisani sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri
1
čemu su R<6>ili R<7>opciono fuzionisani sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; svaki od R<4>i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C-NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili
R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani; R<13>je C1-C6alkil, C6-C10aril ili5- do 10-člani heteroaril;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil;
1
R<3>je izabran iz vodonika; i
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>, i pri čemu se termin „alkil“ odnosi na lanac ugljovodonika koji može biti ravni lanac ili razgranati lanac, zasićen ili nezasićen, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0052] U nekim otelotvorenjima varijable kao što je prikazano u formulama ovde su sledeće:
Varijable m i n
[0053] U nekim otelotvorenjima m=0, 1 ili 2.
[0054] U nekim otelotvorenjima m=0 ili 1.
[0055] U nekim otelotvorenjima m=1 ili 2.
[0056] U nekim otelotvorenjima m=0 ili 2.
[0057] U nekim otelotvorenjima m=0.
[0058] U nekim otelotvorenjima m=1.
[0059] U nekim otelotvorenjima m=2.
[0060] U nekim otelotvorenjima n=0, 1 ili 2.
[0061] U nekim otelotvorenjima n=0 ili 1.
[0062] U nekim otelotvorenjima n=1 ili 2.
1
[0063] U nekim otelotvorenjima n=0 ili 2.
[0064] U nekim otelotvorenjima n=0.
[0065] U nekim otelotvorenjima n=1.
[0066] U nekim otelotvorenjima n=2.
[0067] U nekim otelotvorenjima, m=0 i n=0.
[0068] U nekim otelotvorenjima, m=1 i n=0.
[0069] U nekim otelotvorenjima, m=1 i n=1.
Prsten A i supstitucije na prstenu A
[0070] U nekim otelotvorenjima, A je 5-člani do 6-člani monociklični heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>;
pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
furanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; tiofenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; oksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; tiazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0071] U nekim otelotvorenjima, A je 5- do 10-člani (npr.5- do 6-člani) monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10(npr. C6) monociklični ili biciklični aril, kao što je fenil.
1
[0072] U nekim otelotvorenjima, A je 5- do 10-člani (npr.5- do 6-člani) monociklični ili biciklični heteroaril.
[0073] U nekim otelotvorenjima, A je 5-člani heteroaril koji sadrži sumpor i opciono jedan ili više nitrogena.
[0074] U nekim otelotvorenjima, A je C6-C10monociklični ili biciklični aril.
[0075] U nekim otelotvorenjima, A je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0076] U nekim otelotvorenjima, A je naftil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0077] U nekim otelotvorenjima, A je furanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0078] U nekim otelotvorenjima, A je furanil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0079] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0080] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0081] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0082] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil opciono supstituisan sa 2 R<1>ili opciono supstituisan sa 2 R<2>.
2
[0083] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil opciono supstituisan sa 2 R<1>ili opciono supstituisan sa 2 R<2>.
[0084] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0085] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0086] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0087] U nekim otelotvorenjima, A je piridil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0088] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0089] U nekim otelotvorenjima, A je fenil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0090] U nekim otelotvorenjima, A je naftil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0091] U nekim otelotvorenjima, A je furanil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0092] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0093] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0094] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0095] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0096] U nekim otelotvorenjima, A je piridil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0097] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0098] U nekim otelotvorenjima, A je fenil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0099] U nekim otelotvorenjima, A je furanil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0100] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0101] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0102] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0103] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0104] U nekim otelotvorenjima, A je piridil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0105] U nekim otelotvorenjima, A je fenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2
[0106] U nekim otelotvorenjima, A je furanil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0107] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0108] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0109] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0110] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0111] U nekim otelotvorenjima, A je piridil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0112] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0113] U nekim otelotvorenjima, A je fenil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0114] U nekim otelotvorenjima, A je furanil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0115] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0116] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0117] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0118] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0119] U nekim otelotvorenjima, A je piridil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0120] U nekim otelotvorenjima, A je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom
povezuje A sa S(O)(NR<3>R<3>)=N delom formule AA.
[0121] U nekim otelotvorenjima, gde je m 1 i n je 0;
pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
2
[0122] U nekim otelotvorenjima, gde je m 1 i n je 1;
pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
[0123] U nekim otelotvorenjima, gde je m 2 i n je 1;
pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
[0124] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A
je
[0125] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0126] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0127] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0128] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0129] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0130] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0131] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0132] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0133] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0134] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0135] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0136] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0137] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0138] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0139] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0140] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0141] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0142] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0143] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0144] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0145] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0146] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0147] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0148] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0149] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0150] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0151] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0152] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0153] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0154] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0155] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0156] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0157] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0158] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0159] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0160] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0161] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0162] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0163] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0164] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0165] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0166] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
1
[0167] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0168] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0169] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0170] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0171] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0172] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
2
[0173] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0174] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0175] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0176] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0177] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0178] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0179] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0180] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0181] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0182] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0183] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0184] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
4
[0185] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0186] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0187] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0188] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0189] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0190] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0191] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0192] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0193] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0194] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0195] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0196] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0197] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0198] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0199] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0200] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0201] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0202] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0203] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0204] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
Grupe R<1>i R<2>
[0205] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5-do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3-člani do 7-članiheterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[0206] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[0207] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani
4
heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5-do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0208] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0209] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5-do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
4
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0210] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5-do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0211] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil;
S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0212] U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, cijano, metil; metoksi; ethoksi; izopropil; 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; COCH3; COPh; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0213] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5-do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil.
[0214] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5-
4
do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil svaki nesupstituisani;
ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[0215] U nekim otelotvorenjima,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, S(O)C1-C6alkil, 5- do 10-člani heteroaril i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i okso.
[0216] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=0; i
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani
4
heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5-do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil.
[0217] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=0; i,
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, S(O)C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i okso.
[0218] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5-
4
do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
[0219] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, S(O)C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i okso.
[0220] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i
4
R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C4-C8karbociklični prsten ili 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0221] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i
R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6karbociklični prsten ili 5-člani do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0222] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i
R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C5karbociklični prsten ili 5-člani do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0223] U nekim otelotvorenjima, m=1; n=1; i
R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C4-C8karbociklični prsten ili 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten nesupstituisan.
Posebna otelotvorenja pri čemu je m=1 i n=0:
4
[0224] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0225] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il.
[0226] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksietil.
[0227] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil.
[0228] U nekim otelotvorenjima, R<1>je metil.
[0229] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izopropil.
[0230] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izopropil.
[0231] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa hidroksijem na ugljeniku direktno povezanim sa prstenom A.
[0232] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil.
[0233] U nekim otelotvorenjima, R<1>je hidroksimetil.
[0234] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksietil.
[0235] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-2-propil.
[0236] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa dve ili više hidroksi grupa.
[0237] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa dve ili više hidroksi grupa, pri čemu je jedna od dve ili više hidroksi grupa vezana za ugljenik direktno povezanim sa prstenom A.
[0238] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1,2-dihidroksi-prop-2-il.
[0239] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0240] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil.
[0241] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil supstituisan sa hidroksijem na ugljeniku direktno povezanim sa prstenom A.
[0242] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil.
[0243] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil.
[0244] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil.
[0245] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil.
[0246] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0247] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil.
[0248] U nekim otelotvorenjima, R<1>je morfolinil (npr.1-morfolinil).
[0249] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1,3-dioksolan-2-il.
[0250] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom.
[0251] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-metilpirolidin-2-il.
[0252] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata hidroksija na ugljeniku direktno povezanim sa prstenom A.
1
[0253] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso.
[0254] U nekim otelotvorenjima, R<1>je COCH3.
[0255] U nekim otelotvorenjima, R<1>je COCH2CH3.
[0256] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso.
[0257] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso.
[0258] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija.
[0259] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-metoksi-2-propil.
[0260] U nekim otelotvorenjima, R<1>je metoksimetil.
[0261] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija.
[0262] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija.
[0263] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>.
[0264] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa NR<8>R<9>na ugljeniku direktno povezanim sa prstenom A.
[0265] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (metilamino)metil.
2
[0266] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (dimetilamino)metil.
[0267] U nekim otelotvorenjima, R<1>je aminometil.
[0268] U nekim otelotvorenjima, R<1>je N-metilacetamidometil.
[0269] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-(dimetilamino)et-1-il.
[0270] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-(dimetilamino)prop-2-il.
[0271] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil.
[0272] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (metil)(acetil)aminometil.
[0273] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (metil)(ciklopropilmetil)aminometil.
[0274] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (metil)(2,2-difluoroet-1-il)aminometil.
[0275] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>.
[0276] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>.
[0277] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6haloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0278] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkoksi.
[0279] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6haloalkoksi.
[0280] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 3- do 7-članim heterocikloalkilom, pri čemu je 3- do 7-člani heterocikloalkil dalje opciono supstituisan kako je definisano na drugom mestu ovde.
[0281] U nekim otelotvorenjima, R<1>je pirolidinilmetil (npr. pirolidin-1-ilmetil).
[0282] U nekim otelotvorenjima, R<1>je opciono supstituisan pirolidinilmetilom (npr.3,3-difluoropirolidin-1 -ilmetil).
[0283] U nekim otelotvorenjima, R<1>je azetidinilmetil (npr. azetidin-1-ilmetil).
[0284] U nekim otelotvorenjima, R<1>je opciono supstituisan azetidinilmetilom (npr.3-metoksiazetidin-1-ilmetil).
[0285] U nekim otelotvorenjima, R<1>je morfolinilmetil (npr. morfolin-4-ilmetil).
[0286] U nekim otelotvorenjima, R<1>je halo.
[0287] U nekim otelotvorenjima, R<1>je fluoro.
[0288] U nekim otelotvorenjima, R<1>je hloro.
[0289] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CN.
[0290] U nekim otelotvorenjima, R<1>je NO2.
[0291] U nekim otelotvorenjima, R<1>je COC1-C6alkil.
[0292] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CO-C6-C10aril.
[0293] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CO(5- do 10-člani heteroaril).
[0294] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CO2C1-C6alkil.
4
[0295] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CO2C3-C8cikloalkil.
[0296] U nekim otelotvorenjima, R<1>je OCOC1-C6alkil.
[0297] U nekim otelotvorenjima, R<1>je OCOC6-C10aril.
[0298] U nekim otelotvorenjima, R<1>je OCO(5- do 10-člani heteroaril).
[0299] U nekim otelotvorenjima, R<1>je OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil).
[0300] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C6-C10aril.
[0301] U nekim otelotvorenjima, R<1>je fenil.
[0302] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 5- do 10-člani heteroaril.
[0303] U nekim otelotvorenjima, R<1>je piridil (npr.4-piridil).
[0304] U nekim otelotvorenjima, R<1>je pirazolil (npr.1-pirazolil).
[0305] U nekim otelotvorenjima, R<1>je NH2.
[0306] U nekim otelotvorenjima, R<1>je NHC1-C6alkil.
[0307] U nekim otelotvorenjima, R<1>je N(C1-C6alkil)2.
[0308] U nekim otelotvorenjima, R<1>je CONR<8>R<9>.
[0309] U nekim otelotvorenjima, R<1>je SF5.
[0310] U nekim otelotvorenjima, R<1>je SC1-C6alkil,
[0311] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O2)C1-C6alkil.
[0312] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O2)CH3.
[0313] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O2)NR<11>R<12>.
[0314] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O2)N(CH3)2.
[0315] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O)C1-C6alkil.
[0316] U nekim otelotvorenjima, R<1>je S(O)CH3.
[0317] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vezan za ugljenik arilnog prstena A.
[0318] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vezan za ugljenik heteroarilnog prstena A.
[0319] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vezan za azot heteroarilnog prstena A.
Posebna otelotvorenja pri čemu je m=1 i n=1:
[0320] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0321] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil.
[0322] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil.
[0323] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil.
[0324] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil.
[0325] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil.
[0326] U nekim otelotvorenjima, R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil.
[0327] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil.
[0328] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil.
[0329] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil.
[0330] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril.
[0331] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil.
[0332] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril.
[0333] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil.
[0334] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil.
[0335] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5.
[0336] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SC1-C6alkil.
[0337] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil.
[0338] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)CH3.
[0339] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo.
[0340] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro.
[0341] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro.
[0342] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil.
[0343] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil.
[0344] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil.
[0345] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil.
[0346] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil.
[0347] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil.
[0348] U nekim otelotvorenjima, R<1>je morfolinil, a R<2>je metil.
[0349] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil.
[0350] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan ssa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo.
[0351] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro.
[0352] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro.
[0353] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil.
[0354] U nekim otelotvorenjima, R<1>je COCH3, a R<2>je metil.
[0355] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil.
[0356] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil.
[0357] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil.
[0358] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
[0359] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo.
[0360] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je fluoro.
[0361] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je fluoro.
[0362] U nekim otelotvorenjima, R<1>je (metilamino)metil, a R<2>je fluoro.
[0363] U nekim otelotvorenjima, R<1>je aminometil, a R<2>je fluoro.
[0364] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-C6alkil, a R<2>je C1-C6alkil.
[0365] U nekim otelotvorenjima, R<1>je metil, a R<2>je metil.
[0366] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil.
[0367] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0368] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil.
[0369] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil.
[0370] U nekim otelotvorenjima, R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil.
[0371] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil.
[0372] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil.
[0373] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0374] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril.
[0375] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil.
[0376] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril.
[0377] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil.
[0378] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil.
[0379] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
[0380] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SC1-C6alkil.
[0381] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil.
[0382] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3.
[0383] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo.
[0384] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro.
[0385] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro.
[0386] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0387] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil.
[0388] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil.
[0389] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil.
[0390] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil.
[0391] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0392] U nekim otelotvorenjima, R<2>je morfolinil, a R<1>je metil.
[0393] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil.
[0394] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan ssa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo.
[0395] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro.
[0396] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro.
1
[0397] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil.
[0398] U nekim otelotvorenjima, R<2>je COCH3, a R<1>je metil.
[0399] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0400] U nekim otelotvorenjima, R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0401] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil.
[0402] U nekim otelotvorenjima, R<2>je (dimetilamino)metil, a R<1>je metil.
[0403] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo.
[0404] U nekim otelotvorenjima, R<2>je (dimetilamino)metil, a R<1>je fluoro.
[0405] U nekim otelotvorenjima, R<2>je (metilamino)metil, a R<1>je fluoro.
[0406] U nekim otelotvorenjima, R<2>je aminometil, a R<1>je fluoro.
[0407] U nekim otelotvorenjima, R<2>je C1-C6alkoksi, a R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>.
[0408] U nekim otelotvorenjima, R<2>je metoksi, a R<1>je (dimetilamino)metil.
[0409] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>je svaki vezan za ugljenik arilnog prstena A.
[0410] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>je svaki vezan za ugljenik heteroarilnog prstena A.
2
[0411] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vezan za ugljenik i R<2>je vezan za azot heteroarilnog prstena A.
[0412] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vezan za ugljenik i R<1>je vezan za azot heteroarilnog prstena A.
[0413] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0414] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C5alifatski karbociklični prsten.
[0415] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0416] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6alifatski karbociklični prsten.
[0417] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6aromatični karbociklični prsten.
[0418] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0419] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0420] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima. i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0421] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0422] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0423] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>nalaze se na susednim atomima. i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0424] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti.
[0425] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti, a R<2>se sastoji od karbonilne grupe.
[0426] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti, a R<2>se sastoji od 1 ili 2 (npr.1) atoma azota.
[0427] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti, a R<2>se sastoji od 1 ili 2 (npr.1) atoma kiseonika.
[0428] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti, a R<2>se sastoji od atoma sumpora.
4
[0429] U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<1>su različiti, a R<2>se sastoji od karbonilne grupe.
[0430] U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<1>su različiti, a R<2>se sastoji od 1 ili 2 (npr.1) atoma azota.
[0431] U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<1>su različiti, a R<2>se sastoji od 1 ili 2 (npr.1) atoma kiseonika.
[0432] U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<1>su različiti, a R<2>se sastoji od atoma sumpora.
[0433] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su isti.
[0434] U nekim otelotvorenjima, R<1>je para ili meta na R<2>.
[0435] U nekim otelotvorenjima, R<1>je para ili orto na R<2>.
[0436] U nekim otelotvorenjima, R<1>je orto ili meta na R<2>.U nekim otelotvorenjima, R<1>je para na R<2>.
[0437] U nekim otelotvorenjima, R<1>je meta na R<2>.
[0438] U nekim otelotvorenjima, R<1>je orto na R<2>.
Varijable o i p
[0439] U nekim otelotvorenjima, o=2.
[0440] U nekim otelotvorenjima, p=0, 1, 2 ili 3.
[0441] U nekim otelotvorenjima, p=0.
[0442] U nekim otelotvorenjima, p=1.
[0443] U nekim otelotvorenjima, p=2.
[0444] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=0.
[0445] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=1.
[0446] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=2.
[0447] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=3.
Prsten B i supstitucije na prstenu B
[0448] U nekim otelotvorenjima, B je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom
povezuje B sa NH(CO)grupom formule AA.
[0449] U nekim otelotvorenjima, B je bilo šta od
[0450] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0451] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0452] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0453] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0454] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0455] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0456] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0457] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0458] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0459] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0460] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0461] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0462] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0463] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0464] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0465] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0466] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0467] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0468] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0469] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0470] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0471] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0472] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0473] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0474] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0475] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0476] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0477] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
1
[0478] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0479] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0480] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
Grupe R<6>i R<7>
[0481] R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
2
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu su R<6>ili R<7>opciono fuzionisani sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0482] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine
hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil,
C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu su R<6>ili R<7>opciono fuzionisani sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C6alifatski karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim iliviše supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
4
[0483] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0484] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0485] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0486] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) nesupstituisani;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0487] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil svaki nesupstituisan;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0488] U nekim otelotvorenjima,
R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0489] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso,
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0490] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso,
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C6alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0491] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso,
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 5-to 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0492] U nekim otelotvorenjima,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
1
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso,
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0493] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C6alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0494] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0495] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C5alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0496] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C6alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0497] U nekim otelotvorenjima,
2
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 5-to 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0498] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0499] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0500] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0501] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C5alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0502] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C6alifatski karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0503] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 5-to 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0504] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0505] U nekim otelotvorenjima,
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0506] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
4
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil.
[0507] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; i
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0508] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksi;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C7(npr. C4-C6) karbociklični prsten (npr. alifatski karbociklični prsten) ili najmanje jedan 5-to-7-člani (npr.5-to-6-člani) heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0509] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso,
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija ili okso.
[0510] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili okso.
[0511] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
jedan R<6>i jedan R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0512] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
jedan R<6>i jedan R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6karbociklični prsten ili 5- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0513] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1, 2, ili 3; i
jedan R<6>i jedan R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten nesupstituisan.
[0514] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je svaki karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0515] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C6karbociklični prsten ili 5- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0516] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0517] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0518] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C5karbociklični prsten, pri čemu je svaki C4i C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0519] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C5karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S (npr.5-člani heterociklični prsten, npr.5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom), pri čemu je svaki karbociklični i heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0520] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten nesupstituisan.
Posebna otelotvorenja pri čemu je o=2; p=1, 2, ili 3:
[0521] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0522] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil.
[0523] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je metil.
[0524] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je izopropil.
[0525] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo.
[0526] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je trifluorometil.
[0527] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C3-C7cikloalkil.
[0528] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je ciklopropil.
[0529] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je halo.
[0530] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je halo.
[0531] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je hloro.
[0532] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je fluoro.
[0533] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; najmanje jedan R<6>je izopropil; a R<7>je hloro.
[0534] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; najmanje jedan R<6>je izopropil; a R<7>je fluoro.
[0535] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; najmanje jedan R<6>je izopropil; i najmanje jedan R<7>je fluoro.
1
[0536] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; najmanje jedan R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano.
[0537] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=3; najmanje jedan R<6>je izopropil; dva R<7>su fluoro; a jedan R<7>je hloro.
[0538] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; najmanje jedan R<6>je etil; a R<7>je fluoro.
[0539] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a R<7>je hloro.
[0540] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je cijano.
[0541] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je cijano.
[0542] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; najmanje jedan R<6>je izopropil; a R<7>je cijano.
[0543] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C3-C7cikloalkil i najmanje jedan R<7>je C3-C7cikloalkil.
[0544] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je ciklopropil i najmanje jedan R<7>je ciklopropil.
[0545] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C3-C7cikloalkil i najmanje jedan R<7>je halo.
[0546] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je ciklopropil i najmanje jedan R<7>je halo.
[0547] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je ciklopropil i najmanje jedan R<7>je hloro.
2
[0548] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je ciklopropil i najmanje jedan R<7>je fluoro.
[0549] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0550] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkoksi.
[0551] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je metoksi.
[0552] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; najmanje jedan R<6>je izopropil, a R<7>je metoksi.
[0553] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<7>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo.
[0554] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je trifluorometoksi.
[0555] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je izopropil i najmanje jedan R<7>je difluorometoksi.
[0556] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je halo i najmanje jedan R<7>je C1-C6haloalkil opciono supstituisan sa hidroksijem.
[0557] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je halo i najmanje jedan R<7>je C1-C6haloalkoksi.
[0558] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je hloro i najmanje jedan R<7>je trifluorometoksi.
[0559] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<6>je C1-C6alkoksi; i najmanje jedan R<7>je halo.
[0560] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0561] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je metil.
[0562] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo.
[0563] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je trifluorometil.
[0564] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je C3-C7cikloalkil.
[0565] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je ciklopropil.
[0566] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je halo.
[0567] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je halo.
[0568] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je hloro.
[0569] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je fluoro.
[0570] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=l; R<7>je izopropil; i najmanje jedan R<6>je hloro.
[0571] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; R<7>je izopropil; i najmanje jedan R<6>je fluoro.
4
[0572] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; R<7>je izopropil; i najmanje jedan R<6>je fluoro.
[0573] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; najmanje jedan R<7>je izopropil; jedan R<6>je fluoro; a drugi R<6>je cijano.
[0574] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; R<7>je etil; i najmanje jedan R<6>je fluoro.
[0575] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je cijano.
[0576] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je cijano.
[0577] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; R<7>je izopropil; i najmanje jedan R<6>je cijano.
[0578] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C3-C7cikloalkil i najmanje jedan R<6>je C3-C7cikloalkil.
[0579] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je ciklopropil i najmanje jedan R<6>je ciklopropil.
[0580] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C3-C7cikloalkil i najmanje jedan R<6>je halo.
[0581] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je ciklopropil i najmanje jedan R<6>je halo.
[0582] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je ciklopropil i najmanje jedan R<6>je hloro.
[0583] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je ciklopropil i najmanje jedan R<6>je fluoro.
[0584] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0585] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je C1-C6alkoksi.
[0586] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je metoksi.
[0587] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=1; R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je metoksi.
[0588] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkil i najmanje jedan R<6>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo.
[0589] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je izopropil i najmanje jedan R<6>je trifluorometoksi.
[0590] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je halo i najmanje jedan R<6>je C1-C6haloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0591] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je halo i najmanje jedan R<6>je C1-C6haloalkoksi.
[0592] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je hloro i najmanje jedan R<6>je trifluorometoksi.
[0593] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan R<7>je C1-C6alkoksi; i najmanje jedan R<6>je halo.
[0594] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>je svaki vezan za ugljenik arilnog prstena B.
[0595] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>je svaki vezan za ugljenik heteroarilnog pstena B.
[0596] U nekim otelotvorenjima, R<6>je vezan za ugljenik a R<7>je vezan za azot heteroarilnog prstena B.
[0597] U nekim otelotvorenjima, R<7>je vezan za ugljenik a R<6>je vezan za azot heteroarilnog prstena B.
[0598] U nekim otelotvorenjima, jedan R<6>i jedan R<7>, nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0599] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C5alifatski karbociklični prsten.
[0600] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0601] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6alifatski karbociklični prsten.
[0602] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C6aromatični karbociklični prsten.
[0603] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0604] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0605] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0606] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0607] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0608] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0609] U nekim otelotvorenjima, jedan R<6>i jedan R<7>nalaze se na susednim atomima, i uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je prsten fuzionisan sa B prstenom na pozicijama 2 i 3 u odnosu na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO)grupom.
[0610] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>, nalazi se na susednim atomima; i navedeni par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C8karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0611] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>, nalazi se na susednim atomima; i navedeni par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0612] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0613] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4alifatski karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten.
[0614] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0615] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten.
[0616] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C6karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0617] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C6alifatski karbociklični prsten.
[0618] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jedan R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C6aromatic karbociklični prsten.
[0619] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
1
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0620] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0621] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0622] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0623] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
1 1
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0624] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0625] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-8karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0626] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0627] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
1 2
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0628] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima; jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani alifatski heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0629] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je jedan od dva prstena fuzionisan sa B prstenom na pozicijama 2 i 3 u odnosu na vezu koja povezuje B prsten sa NR<3>(CO) grupom, a drugi od dva prstena je fuzionisan za B prstenom na pozicijama 5 i 6 u odnosu na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom.
[0630] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2 ili 3; i
1
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju nezavisno formira C4-C8karbociklični prsten ili 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S,
pri čemu je jedan od dva prstena fuzionisan sa B prstenom na pozicijama 2 i 3 u odnosu na vezu koja povezuje B prsten sa NR<3>(CO) grupom, a drugi od dva prstena je fuzionisan za B prstenom na pozicijama 4 i 5 u odnosu na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom.
[0631] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten.
[0632] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4alifatski karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten.
[0633] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4alifatski karbociklični prsten.
[0634] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=2; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih
1 4
povezuju formira 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
[0635] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je halo (npr. Cl ili F).
[0636] U nekim otelotvorenjima, o=2; p=3; i
dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je CN.
[0637] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je pirazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0638] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 3-pirazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0639] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 4-pirazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0640] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 5-pirazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0641] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je tiazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0642] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 4-tiazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
1
[0643] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 5-tiazolil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0644] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je furil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0645] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 2-furil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0646] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je thiofenil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0647] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je 2-thiofenil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0648] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0649] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je cikloalkenil (npr. ciklopentenil, npr.1-ciklopentenil) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NR<3>(CO) grupom formule AA.
[0650] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil ili propil, npr.2-propil) opciono supstituisanim sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, NR<8>R<9>(npr. dimetilamino), ili C6-C10aril (npr. fenil, naftil, ili metilendioksifenil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0651] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija (npr. metoksi) opciono supstituisanim sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, NR<8>R<9>(npr. dimetilamino), ili C6-C10aril (npr. fenil, naftil, ili metilendioksifenil i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
1
[0652] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C6-C10ariloksija (npr. fenoksi) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0653] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više CN i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0654] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr. F, Cl) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0655] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više COOC1-C6alkila (npr. CO2t-Bu) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0656] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više S(O2)C1-C6alkila (npr. S(O2)metil) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0657] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više 3-do 7-članih heterocikloalkila (npr. morfolinil) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0658] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više CONR<8>R<9>(npr. nesupstituisani amido) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0659] U nekim otelotvorenjima, jedan R<7>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil ili propil, npr.2-propil) i jednim ili više halo (npr. F, Cl) i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA i para na vezu koja povezuje B prsten sa NH(CO) grupom formule AA.
[0660] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>je svaki vezan za ugljenik arilnog prstena B.
1
[0661] U nekim otelotvorenjima bilo koje formule u ovom dokumentu, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso C1-C6alkoksi; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, ili C1-C6alkil; pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>, ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso C1-C6alkil pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<n>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0662] U nekim otelotvorenjima bilo koja od formula u ovom dokumentu, R<1>je izabrana iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0663] U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, cijano, metil; metoksi; etoksi; izopropil; 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; COCH3; COPh; 2-metoksi-2-propil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0664] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
a svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril,
1
CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4-to 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[0665] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
a svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, ili okso.
[0666] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6
1
alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0667] Ne formirajući deo predmetnog pronalaska,
supstituisani prsten B je R<6>, pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6
11
alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0668] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija.
[0669] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-to-7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0670] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
11
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-to-7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0671] Ne formirajući deo predmetnog pronalaska,
supstituisani prsten B je R<6>, pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksija;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-to-7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0672] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
11
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksi;
ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-to-7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0673] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil,
pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
11
pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C6cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva C1-C6alkoksi;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan C4-C7karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-to-7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupa R<3>
[0674] R<3>je hidrogen.
Grupa R<14>
[0675] U nekim otelotvorenjima, R<14>je hidrogen, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[0676] U nekim otelotvorenjima, R<14>je hidrogen ili C1-C6alkil.
[0677] U nekim otelotvorenjima, R<14>je hidrogen, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[0678] U nekim otelotvorenjima, R<14>je hidrogen.
11
[0679] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C6alkil.
[0680] U nekim otelotvorenjima, R<14>je metil.
[0681] U nekim otelotvorenjima, R<14>je 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[0682] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C6-C10monociklični ili biciklični aril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
Deo S(=O)(NHR<3>)=N-
[0683] U nekim otelotvorenjima, sumpor u delu S(=O)(NHR<3>)=N- ima (S) stereohemiju.
[0684] U nekim otelotvorenjima, sumpor u delu S(=O)(NHR<3>)=N- ima (R) stereohemiju.
Grupa R<10>
[0685] U nekim otelotvorenjima, R<10>je C1-C6alkil.
[0686] U nekim otelotvorenjima, R<10>je metil.
[0687] U nekim otelotvorenjima, R<10>je etil.
Grupe R<8>i R<9>
[0688] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-C6alkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani.
11
[0689] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-C6alkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani.
[0690] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je hidrogen,
[0691] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<9>pri svakoj pojavi je C1-C6alkil.
[0692] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<9>pri svakoj pojavi je metil.
[0693] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<9>pri svakoj pojavi je etil.
[0694] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je metil.
[0695] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je etil.
[0696] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani prsten.
[0697] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-člani prsten.
[0698] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-člani prsten.
11
[0699] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više atoma kiseonika pored azota za koji su vezani.
[0700] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više atoma azota pored azota za koji su vezani.
[0701] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 7-člani prsten.
Grupa R<13>
[0702] U nekim otelotvorenjima, R<13>je C1-C6alkil.
[0703] U nekim otelotvorenjima, R<13>je metil.
[0704] U nekim otelotvorenjima, R<13>je etil.
[0705] U nekim otelotvorenjima, R<13>je C6-C10aril.
[0706] U nekim otelotvorenjima, R<13>je fenil.
[0707] U nekim otelotvorenjima, R<13>je 5- do 10-člani heteroaril.
Grupe R<11>i R<12>
[0708] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-C6alkil.
[0709] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je hidrogen,
[0710] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<12>pri svakoj pojavi je C1-C6alkil.
12
[0711] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<12>pri svakoj pojavi je metil.
[0712] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je hidrogen i svaki R<12>pri svakoj pojavi je etil.
[0713] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je metil.
[0714] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je etil.
[0715] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0716] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0717] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0718] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0719] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril;
12
OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0720] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0721] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani
heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0722] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0723] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono
12
supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0724] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0725] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
12
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0726] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0727] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
12
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0728] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
12
[0729] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0730] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
12
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0731] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0732] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
1
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0733] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
1 1
[0734] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0735] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril;
1 2
OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0736] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0737] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6
1
alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0738] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0739] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1 4
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0740] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0741] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
1
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0742] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
1
[0743] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0744] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0745] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
1
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0746] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO-5- do 10-člani heteroaril; CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0747] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
1
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0748] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; 3- do 7-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-
14
do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; i S(O2)C1-C6alkil.
[0749] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
[0750] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOCi-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; i S(O2)C1-C6alkil.
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil;
(dimetilamino)metil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; i S(O2)CH3.
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više okso; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više okso; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C3-C7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; NO2; COC1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>; i S(O2)C1-C6alkil.
supstituisani prsten A je
a R<1>je izabran iz grupe koju čine:
1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; (dimetilamino)metil; i S(O2)CH3.
[0751] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
14
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril; R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo.
[0752] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
14
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
14
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil, a R<1>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
14 R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
14
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0753] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-Clo aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
14
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-Clo aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
1
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo.
[0754] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
1 1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
1 2
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
1
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
1 4
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0755] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-Clo aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
1
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-Clo aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
1
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0756] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
1
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil; R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
1 R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil i R<2>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
1
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0757] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
1
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-Clo aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
1 1
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-Clo aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
1 2
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0758] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
1 4 R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
1
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0759] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
1
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-Clo aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
1
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0760] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
1
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
1
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
1 1
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0761] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-Clo aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
1 2
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-Clo aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
1
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0762] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
1 4
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
1
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
1
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
1
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0763] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
1
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
1
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0764] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
1
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil; R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
1 1 R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
1 2
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0765] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
1
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
1 4
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
1
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0766] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
1
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
1
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0767] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
1
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
1 1 R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
1 2
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0768] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
1
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
1 4
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0769] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
1
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil; R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
1 R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
1
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0770] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
1
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
1
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
2
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0771] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
2 1
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
2 2 R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
2
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0772] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
2 4
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
2
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0773] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
2
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
2
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
2
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
2
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0774] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
21
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0775] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil;
21
R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil; R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil; R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
21
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je COCH3i R<1>je metil.
[0776] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
21
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
21
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0777] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
21
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil; R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
21 R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
22
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0778] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C6-C10aril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je SF5;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je S(O2)C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<2>je halo;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<2>je metil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<2>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C6-C10aril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je SF5.
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je halo;
22
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više NR<8>R<9>, a R<1>je halo;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil; ili
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksija, a R<1>je C1-C6alkil.
[0779] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten A je
a R<1>i R<2>su jedna od sledećih kombinacija:
R<1>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je izopropil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 2-hidroksi-2-propil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je 1-hidroksietil;
R<1>je hidroksimetil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksietil, a R<2>je metil;
R<1>je 1-hidroksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fenil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je piridil;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je pirazolil; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je S(O2)CH3; R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je hloro;
R<1>je 2-hidroksi-2-propil, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<2>je metil; R<1>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<2>je metil; R<1>je morfolinil, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je metil;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je fluoro;
R<1>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<2>je hloro;
R<1>je COCH3, a R<2>je metil;
22 R<1>je 2-metoksi-2-propil, a R<2>je metil;
R<1>je (dimetilamino)metil, a R<2>je metil.
R<2>je 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je izopropil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je 1-hidroksietil;
R<2>je hidroksimetil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksietil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-2-propil, a R<1>je metil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fenil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je 5- do 10-člani heteroaril;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je piridil;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je pirazolil;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je S(O2)CH3;
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je hloro;
22
R<2>je 2-hidroksi-2-propil, a R<1>je fluoro;
R<2>je C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, a R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopropil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklobutil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-ciklopentil, a R<1>je metil;
R<2>je 1-hidroksi-1-cikloheksil, a R<1>je metil;
R<2>je morfolinil, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je metil;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je fluoro;
R<2>je 1,3-dioksolan-2-il, a R<1>je hloro;
R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso, a R<1>je metil;
R<2>je (dimetilamino)metil i R<1>je metil;
R<2>je COCH3, a R<1>je metil; ili
R<2>je 2-metoksi-2-propil, a R<1>je metil.
[0780] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
22
a dva R<6>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkil;
(iii) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(iv) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C3-C7cikloalkil;
(v) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je halo;
(vi) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je cijano;
(vii) jedan R<6>je C3-C7cikloalkil, a drugi R<6>je C3-C7cikloalkil;
(viii) jedan R<6>je C3-C7cikloalkil, a drugi R<6>je halo;
(ix) jedan R<6>je ciklopropil, a drugi R<6>je halo;
(x) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xi) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkoksi;
(xii) jedan R<6>je C1-C6alkil, a drugi R<6>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
22
(xiii) jedan R<6>je halo, a drugi R<6>je C1-C6haloalkil; (xiv) jedan R<6>je halo, a drugi R<6>je C1-C6haloalkoksi; (xv) jedan R<6>je C1-C6alkoksi; a drugi R<6>je halo;
(xvi) jedan R<6>je C1-C6alkoksi; a drugi R<6>je hloro.
[0781] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA, supstituisani prsten B je
a dva R<6>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je metil;
(ii) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je n-propil;
(iii) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je izopropil;
(iv) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je trifluorometil; (v) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je ciklopropil;
(vi) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je hloro;
(vii) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je fluoro;
(viii) jedan R<6>je etil; a drugi R<6>je fluoro;
22
9. (ix)jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je cijano;
(x) jedan R<6>je ciklopropil; a drugi R<6>je ciklopropil;
(xi) jedan R<6>je ciklopropil; a drugi R<6>je hloro;
(xii) jedan R<6>je ciklopropil; a drugi R<6>je fluoro;
(xiii) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je metoksi;
(xiv) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je metoksi; ili
(xv) jedan R<6>je izopropil; a drugi R<6>je trifluorometoksi.
[0782] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil;
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
4. (iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
2
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je halo;
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a R<7>je halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
2 1
(xx) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) R<7>je C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) R<7>je C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxxii) R<7>je C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro;
(xxxiii) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C5alifatski karbociklični prsten;
(xxxiv) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više
2 2
supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<6>je halo ili cijano; ili
(xxxv) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<6>je halo ili cijano.
[0783] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometil;
4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a R<7>je fluoro;
2
(viii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; i R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil; (xviii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil; (xxiii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
2 4 (xxv) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a R<7>je hloro;
(xxx) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je fluoro, hloro, ili cijano;
(xxxi) R<6>i R<7>na susednim atomima uzet izajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je fluoro, hloro, ili cijano;
(xxxii) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C6alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je fluoro, hloro, ili cijano;
(xxxiii) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatoms nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S; a jedan R<6>je fluoro, hloro, ili cijano; ili
(xxxiv) R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatoms nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S; a jedan R<6>je fluoro, hloro, ili cijano.
[0784] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA,
supstituisani prsten B je
2
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil;
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(iv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil i R<7>je C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je halo;
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a R<7>je halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
2
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) R<7>je C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
2
(xxviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) R<7>je C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo; ili
(xxxii) R<7>je C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro.
[0785] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA, supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometil;
(iv) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je hloro;
(vi) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je fluoro;
2
(vii) svaki R<6>je etil; a R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je cijano;
(ix) svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je ciklopropil;
(x) svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je hloro;
(xi) svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil; (xviii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil; (xxiii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
2 (xxiv) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi; ili
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a R<7>je hloro.
[0786] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil;
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
4. (iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je halo;
24
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a R<7>je halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) R<7>je C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) R<7>je C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo; ili
(xxxii) R<7>je C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro.
[0787] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometil; 4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; i R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
24 (xvii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xviii) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi; ili
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a R<7>je hloro.
[0788] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA, supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil;
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
4. (iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
24
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je nezavisno halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil
(xxiv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
24
(xxx) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro;
(xxxiii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C8alifatski karbociklični prsten;
(xxxiv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil;
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; ili
(xxxvi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil.
[0789] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
24
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil; 4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil;
24
(xv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xviii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a svaki R<7>je hloro; (xxx) svaki R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano;
24
(xxxi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten;
(xxxii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxiii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxiv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxvi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; ili
(xxxvii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-
2
člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil.
[0790] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil;
(iii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(iv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(vi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
2 1
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(ix) svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je nezavisno halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
2 2
(xxiii) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
28. (xxviii)svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro;
(xxxiii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C8alifatski karbociklični prsten;
34. (xxxiv)dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; ili
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-to-6-člani heterociklični prsten koji
2
sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil.
[0791] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
(iii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil;
(iv) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
(vi) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
(ix) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
(x) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
2 4
(xi) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xviii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi; (xxvii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
2
28. (xxviii)svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a svaki R<7>je hloro;
(xxx) svaki R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano; ili
(xxxi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C5alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
33. (xxxiii)dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
34. (xxxiv)dva para, svaki od jednog R<6>i jedan R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil;
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jedan R<7>, nalaze se na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; ili
2
36. (xxxvi)dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten.
[0792] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil;
(iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil a svaki R<7>je nezavisno halo; (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil a svaki R<7>je nezavisno halo;
2
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je nezavisno halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
2
(xxv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo; ili
(xxxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; i R<6>je hloro.
[0793] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil;
2
4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil; (xviii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
2
(xxi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a R<7>je hloro; ili
(xxx) R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano.
[0794] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
2 1
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je cijano;
svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkil;
svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je nezavisno halo;
svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je hloro;
2 2
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je cijano;
svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo;
2
svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je hloro;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<6>je halo ili cijano; ili
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<6>je halo ili cijano.
[0795] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
2 4
svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil; svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro; svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi; svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil; svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi; svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil; svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil; svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil; svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
2
svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a svaki R<7>je hloro;
svaki R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C4alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C6alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatoms nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano;
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatoms nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano; ili
R<6>i R<7>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju formiraju C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<6>je hloro, fluoro, ili cijano.
2
[0796] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil;
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
4. (iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a svaki R<7>je nezavisno halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
2
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a svaki R<7>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<7>je nezavisno halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) svaki R<7>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
2
(xxvi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) svaki R<7>je nezavisno halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo; ili
(xxxii) svaki R<7>je nezavisno C1-C6alkoksi; i R<6>je hloro.
[0797] Za referentne svrhe, a ne kao deo predmetnog pronalaska, za jedinjenje formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil;
4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
2
(v) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil;
(xv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil; (xviii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
2
(xxii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) jedan R<6>je izopropil; drugi R<6>je trifluorometil; a svaki R<7>je hloro; ili
(xxx) svaki R<6>je izopropil; jedan R<7>je fluoro; a drugi R<7>je cijano.
[0798] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(ii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil;
2 1
3. (iii)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
4. (iv)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(v) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je halo;
6. (vi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je cijano;
(vii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je C3-C7cikloalkil;
(viii) svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil, a R<7>je halo;
9. (ix)svaki R<6>je nezavisno ciklopropil, a R<7>je halo;
(x) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
11. (xi)svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi;
(xii) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil, a R<7>je C1-C6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halo;
(xiii) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkil;
(xiv) svaki R<6>je nezavisno halo, a R<7>je C1-C6haloalkoksi;
(xv) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je halo;
(xvi) svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi; a R<7>je hloro;
(xvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
2 2
(xviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halo;
(xix) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xx) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxii) R<7>je C1-C6alkil, a R<6>je cijano;
(xxiii) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno C3-C7cikloalkil;
(xxiv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxv) R<7>je C3-C7cikloalkil, a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxvi) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxvii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi;
(xxviii) R<7>je C1-C6alkil, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halo;
(xxix) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkil;
(xxx) R<7>je halo, a svaki R<6>je nezavisno C1-C6haloalkoksi;
(xxxi) R<7>je C1-C6alkoksi; a svaki R<6>je nezavisno halo;
(xxxii) R<7>je C1-C6alkoksi; a R<6>je hloro;
2
(xxxiii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R', nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C8alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je halo;
(xxxiv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R', nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C8alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je cijano;
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R', nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<7>je halo ili cijano;
(xxxvi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<7>je halo ili cijano; ili
(xxxvii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4-C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-to-6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili C1-C6alkil; a jedan R<7>je halo ili cijano.
[0799] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule AA,
supstituisani prsten B je
2 4
a R<6>i R<7>su jedna od sledećih kombinacija:
(i) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metil;
(ii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je izopropil;
3. (iii)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometil; 4. (iv)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je ciklopropil;
(v) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je hloro;
6. (vi)svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(vii) svaki R<6>je etil; a svaki R<7>je fluoro;
(viii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je cijano;
9. (ix)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je ciklopropil; (x) svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je hloro;
11. (xi)svaki R<6>je ciklopropil; a svaki R<7>je fluoro;
(xii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je metoksi;
(xiii) svaki R<6>je izopropil; a svaki R<7>je trifluorometoksi; (xiv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometil;
2
(xv) svaki R<6>je hloro; a svaki R<7>je trifluorometoksi;
(xvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metil;
(xvii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xviii) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xix) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xx) svaki R<7>je etil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je cijano;
(xxii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je ciklopropil;
(xxiii) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je hloro;
(xxiv) svaki R<7>je ciklopropil; a svaki R<6>je fluoro;
(xxv) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je metoksi;
(xxvi) svaki R<7>je izopropil; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxvii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometil;
(xxviii) svaki R<7>je hloro; a svaki R<6>je trifluorometoksi;
(xxix) svaki R<6>je izopropil; dva R<7>are fluoro; a jedan R<7>je hloro;
(xxx) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je hloro;
2
(xxxi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten; a jedan R<7>je fluoro;
(xxxii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C4alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro;
(xxxiii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro;
(xxxiv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C6alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro;
(xxxv) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro;
(xxxvi) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i svaki par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro; ili
2
(xxxvii) dva para, svaki od jednog R<6>i jednog R<7>, nalaze se na susednim atomima, i jedan par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira 5-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil, a drugi par od jednog R<6>i jednog R<7>uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju formira C5alifatski karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, okso, ili metil; a jedan R<7>je fluoro ili hloro.
Dodatne karakteristike ovde navedenih otelotvorenja
[0800] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA (npr. formula AA-1, formula AA-2, formula AA-3, formula AA-4, ili formula AA-5), R<6>nije CN.
[0801] Podrazumeva se da je kombinacija varijabli u formulama ovde takva da su jedinjenja stabilna.
[0802] U nekim otelotvorenjima, ovde je navedeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u tabeli 1:
Tabela 1.
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
21
Jedinjenje Struktura
22
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
24
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
21
Jedinjenje Struktura
22
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
24
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
11
Jedinjenje Struktura
12
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
14
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
21
Jedinjenje Struktura
22
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
24
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
41
Jedinjenje Struktura
42
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
44
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
1
Jedinjenje Struktura
2
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
4
Jedinjenje Struktura
Jedinjenje Struktura
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0803] U nekim otelotvorenjima, ovde je predviđeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u sledećoj tabeli:
[0804] Jedinjenja 311 i 313 ne čine deo predmetnog pronalaska.
310
2
4
1
2
[0805] Jedinjenja 333, 333a i 333b ne formiraju deo predmetnog pronalaska
4
4
41
42
44
[0806] Jedinjenje 353 ne formira deo predmetnog pronalaska
4
4
4
4
4
41
41
41
41
41
41
41
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0807] U nekim otelotvorenjima, ovde je predviđeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u sledećoj tabeli:
42
42
Farmaceutske kompozicije i primena Opšte
[0808] U nekim otelotvorenjima, hemijski entitet (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljiva so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili njihova kombinacija lekova) se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja uključuje hemijski entitet i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i opciono jedno ili više dodatnih terapijskih agenasa kako je ovde opisano.
[0809] U nekim otelotvorenjima, hemijski entiteti se mogu primeniti u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijev oksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što su d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koje se koriste u farmaceutskim dozirnim oblicima kao što su Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumski proteini, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri i vunena mast. ciklodekstrini kao što su α-, β i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati, takođe se mogu koristiti za poboljšanje isporuke jedinjenja opisanih u ovom dokumentu.. Mogu se pripremiti oblici doziranja ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kako je ovde opisano u rasponu od 0,005% do 100% sa bilansom napravljenim od netoksičnog ekscipijensa. Razmatrane kompozicije mogu sadržati 0,001%-100% hemijskog entiteta navedenog u ovom dokumentu, u jednom otelotvorenju 0,1-95%, u drugom otelotvorenju 75-85%, u daljem otelotvorenju 20-80%. Stvarni postupci pripreme takvih oblika doziranja su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, pogledajte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
Putevi primene i komponente kompozicije
[0810] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani hemijski entiteti ili njihova farmaceutska kompozicija mogu se primeniti na subjektu kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim
42
putem primene. Prihvatljivi putevi primene uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kutani, endocervikalni, endosinuzijalni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijalni, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intrabursalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronarni, intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduralni, intraepidermalni, intraezofagealni, intragastrični, intragingivni, intrailealni, intralimfatički, intramedularni, intrameningealni, intramuskularni, intraovarijski, intraperitonealni, intraprostatički, intrapulmonalni, intrasinalni, intraspinalni, intrasinovijalia, intratestikularni, intratekalni, intratubularni, intratumorski, intrauterinski, intravaskularni, intravenski, nazalni, nazogastrični, orakni, parenteralni, perkutani, periduralni, rektalni, respiratorni (inhalacija), subkutani, sublingvalni, submukozni, topikalni, transdermalni, transmukozni, transtrahealni, ureteralni, uretralni i vaginalni. U nekim otelotvorenjima, preferirani put primene je parenteralni (npr. intratumorski).
[0811] Kompozicije se mogu formulisati za parenteralnu primenu, npr. formulisane za injekciju intravenskim, intramuskularnim, subkutanim ili čak intraperitonealnim putem. Obično se takve kompozicije mogu pripremiti kao injekcije, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije; mogu se pripremiti i čvrsti oblici pogodni za upotrebu za pripremu rastvora ili suspenzija nakon dodavanja tečnosti pre ubrizgavanja; a preparati se takođe mogu emulgovati. Priprema takvih formulacija biće poznata stručnjacima u oblasti u svetlu ovog obelodanjivanja.
[0812] Farmaceutski oblici pogodni za injekcionu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije uključujući susamovo ulje, ulje kikirikija ili vodeni propilen glikol; i sterilne praškove za privremenu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima oblik mora biti sterilan i mora biti tečan u meri u kojoj se lako može ubrizgati. Takođe treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti sačuvan od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice.
[0813] Nosač takođe može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), odgovarajuće smeše istih, i biljna ulja. Pravilna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za premazivanje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu da izazovu različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer,
42
parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i slično. U mnogim slučajevima, biće preferirano uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid.
Prolongirana apsorpcija kompozicije koji se ubrizgavaju može se postići upotrebom u kompozicijama agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostarata i želatina.
[0814] Sterilni rastvori za ubrizgavanje pripremaju se inkorporiranjem aktivnih jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim gorenavedenim sastojcima, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem različitih sterilnih aktivnih sastojka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora za ubrizgavanje, preferirani postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i sušenja zamrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz rastvora koji je prethodno sterilno filtriran.
[0815] O intratumorskim injekcijama se govori, npr. u Lammers, et al., „Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems“ Neoplasia.2006, 10, 788-795.
[0816] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani hemijski entiteti ili njihove farmaceutske kompozicije pogodni su za lokalnu, topikalnu primenu u digestivnom ili gastrointestinalnom traktu, npr. rektalna primena. Rektalne kompozicije uključuju, bez ograničenja, klistire, rektalne gelove, rektalne pene, rektalne aerosole, supozitorije, žele supozitorije i klistire (npr. retencioni klistiri).
[0817] Farmakološki prihvatljivi ekscipijensi koji se mogu koristiti u rektalnoj skompoziciji kao gel, krema, klistir ili rektalna supozitorija, uključuju, bez ograničenja, bilo koji ili više glicerida kakao maslaca, sintetičkih polimera kao što su polivinilpirolidon, PEG (kao što su PEG masti), glicerin, glicerizovani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, poloksamere, smeše polietilen glikola različitih molekulskih masa i estre masnih kiselina polietilen glikola vazelina, bezvodni lanolin, ulje jetre ajkule, natrijum saharinat, mentol, ulje slatkog badema, sorbitol, natrijum benzoat, anoksid SBN, eterično ulje vanile, aerosol, parabene u fenoksietanolu, natrijum metil p-oksibenzoat, natrijum propil p-oksibenzoat, dietilamin, karbomere, karbopol, metiloksibenzoat, makrogol cetostearil etar, kokoil kaprilokaprat,
42
izopropil alkohol, propilen glikol, tečni parafin, ksantan gumu, karboksi-metabisulfit, natrijum edetat, natrijum benzoat, kalijum metabisulfit, ekstrakt semena grejpfruta, metil sulfonil metan (MSM), mlečnu kiselinu, glicin, vitamine, kao što su vitamin A i E i kalijum acetat.
[0818] U nekim otelotvorenjima, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem ovde opisanih hemijskih entiteta sa odgovarajućim neiritantnim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao maslac, polietilen glikol ili supozitorijski vosak koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu i oslobađaju aktivno jedinjenje. U drugim otelotvorenjima, kompozicije za rektalnu primenu su u obliku klistira.
[0819] U drugim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije pogodni su za lokalnu isporuku u digestivni ili gastrointestinalni trakt putem oralne primene (npr. čvrsti ili tečni oblici doziranja).
[0820] Čvrsti oblici doziranja za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, hemijski entitet se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punila ili ekstenderi kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) dezintegranti kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora kao što su parafin, f) akceleratori apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonit, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doziranja može da sadrži i puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti i kao punila u mekim i tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.
[0821] U jednom otelotvorenju, kompozicije će imati oblik jediničnog oblika doziranja kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može sadržati, zajedno sa ovde navedenim
42
hemijskim entitetom, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; mazivo kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, akacija guma, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom obliku doziranja, prašak, marum, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG, poloksameru 124 ili trigliceridima) se inkapsuliraju u kapsuli (želatinska ili celulozna bazna kapsula). Razmatraju se i jedinični oblici doziranja u kojima su jedan ili više hemijskih entiteta navedenih u ovom dokumentu ili dodatni aktivni agensi fizički odvojeni; npr. kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gelaste kapsule sa dva odeljka, itd. Takođe se razmatraju oralni oblici doziranja obloženi enteričkim omotačem ili sa odloženim oslobađanjem.
[0822] Druga fiziološki prihvatljiva jedinjenja uključuju agense za vlaženje, emulgatore, disperzne agense ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Razni konzervansi su dobro poznati i uključuju, na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[0823] U nekim otelotvorenjima, ekscipijensi su sterilni i generalno bez neželjenih materija. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. Za različite ekscipijense sa oralnim oblikom doziranja, kao što su tablete i kapsule, nije potrebna sterilnost. USP/NF standard je obično dovoljan.
[0824] U nekim otelotvorenjima, čvrsti oralni oblici doziranja mogu dalje uključivati jednu ili više komponenti koje hemijski i/ili strukturno predisponiraju kompoziciju za isporuku hemijskog entiteta u želudac ili donji GI; npr. uzlazno debelo crevo i/ili poprečno debelo crevo i/ili distalno debelo crevo i/ili tanko crevo. Primerne tehnike formulacije opisane su u, npr. Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802.
[0825] Primeri uključuju tehnike ciljanja gornjeg GI, npr. harmonika pilulu (INTEC Pharma), plutajuće kapsule i materijale koji se mogu prilepiti na zidove sluzokože.
[0826] Drugi primeri uključuju tehnike ciljanja donjeg GI. Za ciljanje različitih regiona u crevnom traktu dostupno je nekoliko enteričkih/pH-reaktivnih obloga i ekscipijenasa. Ovi materijali su obično polimeri koji su dizajnirani da se rastvore ili erodiraju u određenim pH
42
opsezima, izabrani na osnovu GI regiona željenog oslobađanja leka. Ovi materijali takođe funkcionišu da zaštite kisele labilne lekove od želudačne tečnosti ili ograniče izloženost u slučajevima kada aktivni sastojak može iritirati gornji GI (npr. serija hidroksipropil metilceluloza ftalata, Coateric (polivinil acetat ftalat), celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, Eudragit serija (kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata) i Marcoat). Druge tehnike uključuju oblike doziranja koji reaguju na lokalnu floru u gastrointestinalnom traktu, kapsulu za isporuku u debelom crevu sa kontrolom pritiska i Pulsincap.
[0827] Okularne kompozicije mogu uključivati, bez ograničenja, jedan ili više od sledećeg: viskogene (npr. karboksimetilcelulozu, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatore (npr. pluronske (triblok kopolimere), ciklodekstrine); konzervanse (npr. benzalkonijum hlorid, ETDA, SofZia (borna kiselina, propilen glikol, sorbitol i cinkov hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[0828] Topikalne kompozicije mogu uključivati masti i kreme. Masti su polučvrsti preparati koji se tipično zasnivaju na petrolatumu ili drugim derivatima nafte. Kreme koje sadrže izabrani aktivni agens su tipično viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili ulje u vodi ili voda u ulju. Baze krema se obično peru vodom i sadrže uljnu fazu, emulgator i vodenu fazu. Uljna faza, koja se ponekad naziva i „unutrašnja“ faza, generalno se sastoji od petrolatuma i masnog alkohola kao što su cetil ili stearil alkohol; vodena faza obično, iako ne nužno, premašuje uljnu fazu u zapremini i generalno sadrži humektant. Emulgator u formulaciji kreme je generalno neionski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktant. Kao i kod drugih nosača ili vehikuluma, baza masti treba da bude inertna, stabilna, da ne iritira i da ne izaziva osetljivost.
[0829] U bilo kom od gorenavedenih otelotvorenja, farmaceutske kompozicije opisane u ovom dokumentu mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: lipide, međusobno povezane multilamelarne vezikule, biorazgradive nanočestice ili mikročestice na bazi nanočestica ili polianhidrida na bazi poli(D, L-mlečne-ko-glikolne kiseline) [PLGA] i lipidne dvoslojeve na bazi nanoporoznih čestica.
Formulacije klistira
4
[0830] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u obliku „spremnom za upotrebu“.
[0831] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u jednom ili više kompleta ili pakovanja. U nekim otelotvorenjima, komplet ili pakovanje sadrži dve ili više odvojeno sadržanih/upakovanih komponenti, npr. dve komponente, koje kada se pomešaju zajedno, obezbeđuju željenu formulaciju (npr. kao suspenzija). U određenim navedenim otelotvorenjima, sistem dve komponente uključuje prvu komponentu i drugu komponentu, u kojima: (i) prva komponenta (npr. sadržana u kesici) uključuje hemijski entitet (kao što je ovde opisano) i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (npr. zajedno formulisane kao čvrsti preparat, npr. zajedno formulisane kao vlažni granulisani čvrsti preparat); i (ii) druga komponenta (npr. sadržana u bočici ili boci) uključuje jednu ili više tečnosti i opciono jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa zajedno formirajući tečni nosač. Pre upotrebe (npr. neposredno pre upotrebe), sadržaj pod (i) i (ii) se kombinuje kako bi se formirala željena formulacija klistira, npr. kao suspenzija. U drugim otelotvorenjima, svaka od komponenti (i) i (ii) je obezbeđena u sopstvenom posebnom kompletu ili pakovanju.
[0832] U nekim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je voda, ili fiziološki prihvatljiv rastvarač, ili smeša vode i jednog ili više fiziološki prihvatljivih rastvarača.
Tipični takvi rastvarači uključuju, bez ograničenja, glicerol, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol i polipropilen glikol. U nekim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je voda. U drugim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je ulje, npr. prirodna i/ili sintetička ulja koja se obično koriste u farmaceutskim preparatima.
[0833] Dalji farmaceutski ekscipijensi i nosači koji se mogu koristiti u ovde opisanim farmaceutskim proizvodima navedeni su u različitim priručnicima (npr. D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) and H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).
4 1
[0834] U nekim otelotvorenjima, svaki od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, agenasa za povećanje zapremine, mukoadhezivnih agenasa, agenasa za poboljšanje penetracije, pufera, konzervansa, razblaživača, veziva, maziva, glidanata, dezintegranata, punila, rastvarača, agenasa za modifikaciju pH, konzervansa, stabilizatora, antioksidanata, agenasa za vlaženje ili emulgovanje, agenasa za suspenziju, pigmenata, bojila, izotoničnih agenasa, helatnih agenasa, emulgatora i dijagnostičkih agenasa.
[0835] U nekim otelotvorenjima, svaki od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, mukoadhezivnih agenasa, pufera, konzervansa, razblaživača, veziva, maziva, glidanata, dezintegranata i punila.
[0836] U nekim otelotvorenjima, svaka od jedog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, agenasa za povećanje zapremine, mukoadhezivnih agenasa, pufera, konzervansa i punila.
[0837] U nekim otelotvorenjima, svaki od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između razblaživača, veziva, maziva, glidanata i dezintegranata.
[0838] Primeri zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti i mukoadhezivnih agenasa uključuju bez ograničenja: gume, npr. ksantan guma, guar guma, guma zrna rogača, tragakant guma, karaja guma, gati guma, čola guma, guma semena psilijuma i arapska guma; polimere na bazi poli(karboksilne kiseline), kao što su poli (akrilna, maleinska, itakonična, citrakonična, hidroksietil metakrilna ili metakrilna) kiselina koja ima jake grupe vodoničnih veza ili njihove derivate kao što su soli i esteri; derivate celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, metiletil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil etil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili celulozni estri ili etri ili derivati ili njihove soli; gline kao što su manomorilonitne gline, npr. Veegun, atapulgitna glina; polisaharide kao što su dekstran, pektin, amilopektin, agar, manan ili poligalaktonska kiselina ili skrob kao što su
4 2
hidroksipropil skrob ili karboksimetil skrob; polipeptide kao što su kazein, gluten, želatina, fibrinsko lepilo; hitozan, npr. laktat ili glutamat ili karboksimetil hitin; glikozaminoglikane kao što su hijaluronska kiselina; metali ili u vodi rastvorljive soli alginske kiseline kao što su natrijum alginat ili magnezijum alginat; šleroglukan; adhezive koji sadrže bizmut oksid ili aluminijum oksid; aterokolagen; polivinil polimere kao što su karboksivinil polimeri; polivinilpirolidon (povidon); polivinil alkohol; polivinil acetate, polivinilmetil eterie, polivinil hloride, polivinilidene i/ili slično; polikarboksilirane vinil polimere kao što je poliakrilna kiselina kao što je gore pomenuto; polisiloksane; polietere; polietilen okside i glikole; polialkoksije i poliakrilamide i njihove derivate i soli. Preferirani primeri mogu uključivati derivate celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, metiletil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil etil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili celulozni estri ili etri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimere kao što je polivinilpirolidon (povidon).
[0839] Primeri konzervansa uključuju bez ograničenja: benzalkonijum hlorid, benzoksonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetrimid, sepazonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid, domifen bromid (Bradosol<®>), tiomersal, fenil živin nitrat, fenil živin acetat, fenil živin borat, metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenil etil alkohol, hlorheksidin, poliheksametilen bigvanid, natrijum perborat, imidazolidinil urea, sorbinska kiselina, Purite<®>), Polyquart<®>) i natrijum perborat tetrahidrat i slično.
[0840] U nekim otelotvorenjima, konzervans je paraben, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, paraben je alkil supstituisani 4-hidroksibenzoat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar. U nekim otelotvorenjima, alkil je C1-C4 alkil. U nekim otelotvorenjima, konzervans je metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija.
[0841] Primeri pufera uključuju bez ograničenja: sistem fosfatnog pufera (dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat, bibazični natrijum fosfat, bezvodni monobazični natrijum fosfat), sistem bikarbonatnog pufera i sistem bisulfatnog pufera.
4
[0842] Primeri dezintegranata uključuju, bez ograničenja: karmelozni kalcijum, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu (L-HPC), karmelozu, kroskarmeloza natrijum, delimično preželatinizovani skrob, suvi skrob, karboksimetil skrob natrijum, krospovidon, polisorbat 80 (polioksietilensorbitan oleat), skrob, natrijum skrob glikolat, hidroksipropil celuloza preželatinizovani skrob, gline, celuloza, alginin, desni ili unakrsno povezani polimeri, kao što je umreženi PVP (Polyplasdone XL iz GAF Chemical Corp). U nekim otelotvorenjima, dezintegrant je krospovidon.
[0843] Primeri glidanata i maziva (inhibitori agregacije) uključuju bez ograničenja: talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, koloidni silicijum dioksid, stearinsku kiselinu, vodeni silicijum dioksid, sintetički magnezijum silikat, fino granulirani silicijum oksid, skrob, natrijum laurilsulfat, bornu kiselinu, magnezijum oksid, voskove, hidrogenizovano ulje, polietilen glikol, natrijum benzoat, stearinsku kiselinu glicerol behenat, polietilen glikol i mineralno ulje. U nekim otelotvorenjima, glidant/mazivo je magnezijum stearat, talk i/ili koloidni silicijum dioksid; npr. magnezijum stearat i/ili talk.
[0844] Primeri razblaživača, koji se takođe nazivaju „punila“ ili „agensi za povećanje zapremine“ uključuju bez ograničenja: dikalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat, laktozu (npr. laktoza monohidrat), saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, mikrokristalnu celulozu, kaolin, natrijum hlorid, suvi skrob, hidrolizovani skrob, preželatinizovani skrob, silicijum dioksid, titanijum oksid, magnezijum aluminijum silikat i šećer u prahu. U nekim otelotvorenjima, razblaživač je laktoza (npr. laktoza monohidrat).
[0845] Primeri veziva uključuju bez ograničenja: skrob, preželatinizovani skrob, želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dkstrozu, laktozu i sorbitol), polietilen glikol, voskove, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija tragakant, natrijum alginat celulozu, uključujući hidroksipropilmetil celulozu, hidroksipropilcelulozu, etilcelulozu i veegum, i sintetičke polimere kao što su kopolimer akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, kopolimere aminoalkil metakrilata, poliakrilnu kiselinu/polimetakrilnu kiselinu i polivinilpirolidon (povidon). U nekim otelotvorenjima, vezivo je polivinilpirolidon (povidon).
4 4
[0846] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete uključuju vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenata:
• Jedan ili više (npr. jedan, dva ili tri) zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, veziva i/ili mukoadhezivnih agenasa (npr. celuloza ili celulozni estri ili eteri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimeri kao što je polivinilpirolidon (povidon);
• Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) konzervansa, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija;
• Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) pufera, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat);
• Jedan ili više (npr. jedan ili dva, npr. dva) glidanta i/ili maziva, kao što je magnezijum stearat i/ili talk;
• Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) dezintegrant, kao što je krospovidon; i
• Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) razblaživača, kao što je laktoza (npr. laktoza monohidrat).
[0847] U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal.
[0848] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete uključuju vodu, metil celulozu, povidon, metilparaben, propilparaben, dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat, krospovidon, laktozu monohidrat, magnezijum stearat i talk. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal.
4
[0849] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u jednom ili više kompleta ili pakovanja. U nekim otelotvorenjima, komplet ili pakovanje uključuje dve odvojeno sadržane/upakovane komponente, koje kada se pomešaju zajedno, obezbeđuju željenu formulaciju (npr. kao suspenzija). U određenim navedenim otelotvorenjima, sistem dve komponente uključuje prvu komponentu i drugu komponentu, u kojima: (i) prva komponenta (npr. sadržana u kesici) uključuje hemijski entitet (kao što je ovde opisano) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (npr. zajedno formulisane kao čvrsti preparat, npr. zajedno formulisane kao vlažni granulisani čvrsti preparat); i (ii) druga komponenta (npr. sadržana u bočici ili boci) uključuje jednu ili više tečnosti i jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa zajedno formirajući tečni nosač. U drugim otelotvorenjima, svaka od komponenti (i) i (ii) je obezbeđena u sopstvenom posebnom kompletu ili pakovanju.
[0850] IU nekim ovim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje hemijski entitet (npr. jedinjenje formule AA, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili hidrat i/ili kokristal; npr. jedinjenje formule AA) i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenata:
(a) Jedno ili više (npr. jedno) vezivo (npr. polivinil polimer, kao što je polivinilpirolidon (povidon);
(b) Jedan ili više (npr. jedno ili dva, npr. dva) glidanta i/ili maziva, kao što je magnezijum stearat i/ili talk;
(c) Jedan ili više (npr. jedno ili dva; npr. jedno) dezintegrant, kao što je krospovidon; i
(d) Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) razblaživača, kao što je laktoza (npr.
laktoza monohidrat).
[0851] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 40 težinskih procenata do oko 80 težinskih procenata (npr. od oko 50 težinskih procenata do oko 70 težinskih procenata, od oko 55 težinskih procenata do oko 70 težinskih procenata; od oko 60 težinskih procenata do oko 65 težinskih procenata; npr. oko 62,1 težinskih procenata) hemijskog entiteta (npr. jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal).
4
[0852] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 1,5 težinskih procenata do oko 4,5 težinskih procenata, od oko 2 težinska procenta do oko 3,5 težinskih procenata; npr. oko 2,76 težinskih procenata) veziva (npr. povidon).
[0853] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,5 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; oko 2 težinska procenta, npr. oko 1,9 težinskih procenata) dezintegranta (npr. krospovidona).
[0854] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 10 težinskih procenata do oko 50 težinskih procenata (npr. od oko 20 težinskih procenata do oko 40 težinskih procenata, od oko 25 težinskih procenata do oko 35 težinskih procenata; npr. oko 31,03 težinskih procenata) razblaživača (npr. laktoza, npr. laktoza monohidrat).
[0855] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta) glidanata i/ili maziva.
[0856] U nekim otelotvorenjima (npr. kada komponenta (i) uključuje jedno ili više maziva, kao što je magnezijum stearat), komponenta (i) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata; od oko 0,1 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata; od oko 0,1 težinskih procenata do oko 0,5 težinskigprocenata; npr. oko 0,27 težinskih procenata) maziva (npr. magnezijum stearata).
[0857] U nekim otelotvorenjima (kada komponenta (i) uključuje jedno ili više maziva, kao što je talk), komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,5 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; od oko 1,5 težinskih procenata do oko 2,5 težinskih procenata; od oko 1,8 težinskih procenata do oko 2,2 težinska procenta; oko 1,93 težinskih procenata) maziva (npr. talk).
4
[0858] U nekim ovim otelotvorenjima, sve pod (a), (b), (c) i (d) gorenavedeno je pristuno.
[0859] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli A.
Tabela A
4
[0860] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli B.
Tabela B
4
[0861] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) je formulisana kao vlažni granulirani čvrsti preparat. U nekim ovim otelotvorenjima, unutrašnja faza sastojaka (hemijski entitet, dezintegrant i razblaživač) se kombinuju i mešaju u granulatoru sa visokim smicanjem. Vezivo (npr. povidon) se rastvara u vodi da bi se formirao rastvor za granuliranje. Ovaj rastvor se dodaje smeši unutrašnje faze, što rezultira razvojem granula. Bez želje da se veže teorijom, smatra se da je razvoj granula olakšan interakcijom polimernog veziva sa materijalima unutrašnje faze. Kada se granulacija formira i osuši, suvoj granulaciji se dodaje spoljna faza (npr. jedno ili više maziva - koja nisu suštinska komponenta osušene granulacije). Smatra se da je podmazivanje granulacije važno za protočnost granulacije, posebno za pakovanje.
[0862] U nekim od gorenavedenih otelotvorenja, komponenta (ii) uključuje vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenasa:
(a') Jedan ili više (npr. jedan, dva; npr. tri) zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, veziva i/ili mukoadhezivnih agenasa (npr. celulozni ili celulozni estri ili eteri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimeri kao što je polivinilpirolidon (povidon));
(b') jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) konzervansa, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija; i
44
(c') Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) pufera, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfata dihidrat, dinatrijum fosfat dodekahidrat);
[0863] U nekim od gorenavedenih otelotvorenja, komponenta (ii) uključuje vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenasa:
(a") prvi zgušnjivač, agens za poboljšanje viskoznosti, vezivo i/ili mukoadhezivni agens (npr. celulozni ili celulozni ester ili etar ili derivat ili njegova so (npr. metil celuloza));
drugi zgušnjivač, agens za poboljšanje viskoznosti, vezivo i/ili mukoadhezivni agens (npr. polivinil polimer, kao što je polivinilpirolidon (povidon));
(b") prvi konzervans, kao što je paraben, npr. propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester;
(b") drugi konzervans, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester,
(c") prvi pufer, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. dinatrijum fosfat dodekahidrat);
drugi pufer, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfata dehidrat),
[0864] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 0,1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; npr. oko 1,4 težinskih procenata) od (a").
[0865] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 0,1 težinskih procenata do oko 2 težinska procenta; npr. oko 1,0 težinskih procenata) od (a'").
[0866] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,1 težinskih procenata (npr. od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,05 težinskih procenata; npr. oko 0,02 težinskih procenata) od (b").
[0867] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata; npr. oko 0,20 težinskih procenata) od (b‴).
[0868] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata; npr. oko 0,15 težinskih procenata) od (c").
[0869] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata (npr. od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,3 težinskih procenata; npr. oko 0,15 težinskih procenata) od (c‴).
[0870] U nekim od ovih otelotvorenja, svaki pod (a") - (c‴) je prisutno.
[0871] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje vodu (do 100%) i sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli C.
Tabela C
[0872] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje vodu (do 100%) i sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli D.
Tabela D
44
[0873] Klistiri „spremni“ za upotrebu se obično isporučuju u „jednokratnoj“ zaptivenoj posudi za jednokratnu upotrebu od plastike ili stakla. One napravljene od polimernog materijala po mogućnosti imaju dovoljnu fleksibilnost za jednostavnu upotrebu od strane pacijenta bez pomoći. Tipične plastične posude mogu biti od polietilena. Ove posude mogu da sadrže vrh za direktno uvođenje u rektum. Takve posude takođe mogu da sadrže cev između posude i vrha. Vrh je preferabilno opremljen zaštitnim štitom koji se uklanja pre upotrebe. Opciono, vrh ima mazivo za poboljšanje prihvatanja od strane pacijenta.
[0874] U nekim otelotvorenjima, formulacija klistira (npr. suspenzija) se sipa u bocu za isporuku nakon što je pripremljena u posebnoj posudi. U nekim otelotvorenjima, boca je plastična boca (npr. fleksibilna da omogući isporuku stiskanjem boce), koja može biti polietilenska boca (npr. bele boje). U nekim otelotvorenjima, boca je boca sa jednom komorom, koja sadrži suspenziju ili rastvor. U drugim otelotvorenjima, boca je višekomorna boca, gde svaka komora sadrži zasebnu smešu ili rastvor. U daljim otelotvorenjima, boca može dalje da sadrži vrh ili rektalnu kanilu za direktno uvođenje u rektum. U nekim otelotvorenjima, formulacija klistira se može isporučiti u uređaju prikazanom na sl.3A-3C, koji uključuje plastičnu bocu, lomljivu kapsulu i rektalnu kanilu i jednostruko pakovanje u foliji.
Doze
[0875] Doze mogu biti različite u zavisnosti od zahteva pacijenta, težine stanja koje se leči i određenog jedinjenja koje se koristi. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju može izvršiti neko ko je stručan u medicinskoj oblasti. Ukupna dnevna doza se može podeliti i primeniti u delovima tokom dana ili sredstvima koja obezbeđuju kontinuiranu isporuku.
[0876] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju u dozi od oko 0,001 mg/kg do oko 500 mg/kg (npr. od oko 0,001 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 0,5 mg/kg).
[0877] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 0,5 mg do oko 2500 mg (npr. od oko 0,5 mg do oko 2000 mg, od oko 0,5 mg do oko 1000 mg, od oko 0,5 mg do oko 750 mg, od oko 0,5 mg do oko 600 mg, od oko 0,5 mg do oko 500 mg, od oko 0,5 mg do oko 400 mg, od oko 0,5 mg do oko 300 mg, od oko 0,5 mg do oko 200 mg; npr. od oko 5 mg do oko 2500 mg, od oko 5 mg do oko 2000 mg, od oko 5 mg do oko 1000 mg; od oko 5 mg do oko 750 mg; od oko 5 mg do oko 600 mg; od oko 5 mg do oko 500 mg; od oko 5 mg do oko 400 mg; od oko 5 mg do oko 300 mg; od oko 5 mg do oko 200 mg; npr. od oko 50 mg do oko 2000 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 750 mg, od oko 50 mg do oko 600 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 200 mg; npr. od oko 100 mg do oko 2500 mg, od oko 100 mg do oko 2000 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 750 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 600 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg,
44
od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg; npr. od oko 150 mg do oko 2500 mg, od oko 150 mg do oko 2000 mg, od oko 150 mg do oko 1000 mg, od oko 150 mg do oko 750 mg, od oko 150 mg do oko 700 mg, od oko 150 mg do oko 600 mg, od oko 150 mg do oko 500 mg, od oko 150 mg do oko 400 mg, od oko 150 mg do oko 300 mg, od oko 150 mg do oko 200 mg; npr. od oko 150 mg do oko 500 mg; npr. od oko 300 mg do oko 2500 mg, od oko 300 mg do oko 2000 mg, od oko 300 mg do oko 1000 mg, od oko 300 mg do oko 750 mg, od oko 300 mg do oko 700 mg, od oko 300 mg do oko 600 mg; npr. od oko 400 mg do oko 2500 mg, od oko 400 mg do oko 2000 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 750 mg, od oko 400 mg do oko 700 mg, od oko 400 mg do oko 600 od oko 400 mg do oko 500 mg; npr.150 mg ili 450 mg) hemijskog entiteta od oko 1 ml do oko 3000 ml (npr. od oko 1 ml do oko 2000 ml, od oko 1 ml do oko 1000 ml, od oko 1 ml do oko 500 ml, od oko 1 ml do oko 250 ml, od oko 1 ml do oko 100 ml, od oko 10 ml do oko 1000 ml, od oko 10 ml do oko 500 ml, od oko 10 ml do oko 250 ml, od oko 10 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml; npr. oko 1 ml, oko 5 ml, oko 10 ml, oko 15 ml, oko 20 ml, oko 25 ml, oko 30 ml, oko 35 ml, oko 40 ml, oko 45 ml,oko 50 ml, oko 55 ml, oko 60 ml, oko 65 ml, oko 70 ml, oko 75 ml, oko 100 ml, oko 250 ml, ili oko 500 ml, ili oko 1000 ml, ili oko 2000ml, ili oko 3000 ml; npr.60 ml) tečnog nosača.
[0878] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 50 mg do oko 250 mg (npr. od oko 100 mg do oko 200; npr. oko 150 mg) hemijskog entiteta u od oko 10 ml do oko 100 ml (npr. od oko 20 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml) tečnog nosača. U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju oko 150 mg hemijskog entiteta u od oko 60 ml tečnog nosača. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 150 mg jedinjenja formule AA u oko 60 ml tečnog nosača.
[0879] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 350 mg do oko 550 mg (npr. od oko 400 mg do oko 500; npr. oko 450 mg) hemijskog entiteta u od oko 10 ml do oko 100 ml (npr. od oko 20 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml) tečnog nosača. U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju oko 450 mg hemijskog entiteta u od oko 60 ml tečnog nosača. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski
44
prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 450 mg jedinjenja formule AA u oko 60 ml tečnog nosača.
[0880] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko od oko 0,01 mg/ml do oko 50 mg/ml (npr. od oko 0.01 mg/ml do oko 25 mg/ml; od oko 0,01 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 0,1 mg/ml do oko 50 mg/ml; od oko 0.01 mg/ml do oko 25 mg/ml; od oko 0,1 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 0.1 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 1 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 1 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 5 mg/ml do oko 10 mg/ml; npr. oko 2.5 mg/ml ili oko 7.5 mg/ml) hemijskog entiteta u tečnom nosaču. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 2.5 mg/ml ili oko 7.5 mg/ml jedinjenja formule AA u tečnom nosaču.
Režimi
[0881] Gorenavedene doze se mogu primenjivati svakodnevno (npr. kao pojedinačna doza ili kao dve ili više podeljenih doza) ili nedeljno (npr. svaki drugi dan, svaka dva dana, svaka tri dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno).
[0882] U nekim otelotvorenjima, period primene jedinjenja opisanog u ovom dokumentu je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 1 1 mesec, 12 meseci ili više. U daljem otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 1 1 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci ili više. U jednom otelotvorenju, terapeutsko jedinjenje se daje pojedincu tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi poseban vremenski period. U drugom otelotvorenju, terapijsko jedinjenje se primenjuje tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, pri čemu se primena zaustavlja tokom drugog perioda, nakon čega sledi treći period u kojem se započinje primena terapijskog jedinjenja, a zatim četvrti period nakon trećeg perioda u kojem
44
se primena zaustavlja. U aspektu ovog otelotvorenja, period primene terapijskog jedinjenja, nakon čega sledi period u kojem se primena zaustavlja, ponavlja se na određeni ili neodređeni vremenski period. U daljem otelotvorenju, period primene je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više. U daljem otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više.
Lečenja
[0883] U nekim otelotvorenjima, upotreba hemijskog entiteta opisanog u ovom dokumentu (npr. jedinjenje opisano generički ili specifično u ovom dokumentu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicije koje sadrže isto) za lečenje bolesti ili poremećaja kod kojih je obezbeđeno smanjenje ili povećanje aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. signalizacija NLRP3) doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji stanja, bolesti ili poremećaja.
Indikacije
[0884] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: neodgovarajućih odgovora domaćina na zarazne bolesti gde aktivna infekcija postoji na bilo kom delu tela, kao što su septički šok, diseminirana intravaskularna koagulacija i/ili sindrom respiratornog distresa kod odraslih; akutne ili hronične upale usled taloženja antigena, antitela i/ili komplementa; inflamatorna stanja uključujući artritis, holangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfuzione povrede i vaskulitis, bolesti zasnovane na imunitetu kao što su akutna i odložena preosetljivost, odbacivanje grafta i bolest graft protiv domaćina; autoimune bolesti uključujući dijabetes melitus tipa 1 i multiplu sklerozu. Na primer, stanje, bolest ili poremećaj može biti inflamatorni poremećaj kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, septički šok, HOBP i parodontna bolest.
44
[0885] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj su autoimune bolesti.
Neograničavajući primeri uključuju reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, multiplu sklerozu, inflamatorne bolesti creva (IBD) koje obuhvataju Kronovu bolest (CD) i ulcerozni kolitis (UC), što su hronična inflamatorna stanja sa poligenom osetljivošću. U nekim otelotvorenjima, stanje je inflamatorna bolest creva. U nekim otelotvorenjima, stanje je Kronova bolest, autoimuni kolitis, jatrogeni autoimuni kolitis, ulcerozni kolitis, kolitis izazvan jednim ili više hemoterapijskih agenasa, kolitis izazvan lečenjem usvojenom ćelijskom terapijom, kolitis povezan sa jednom ili više aloimunih bolesti (kao što je bolest graft protiv domaćina, npr. akutna bolest graft protiv domaćina i hronična bolest graft protiv domaćina), radijacioni enteritis, kolageni kolitis, limfocitni kolitis, mikroskopski kolitis i radijacioni enteritis. U nekim od ovih otelotvorenja, stanje je aloimuna bolest (kao što je bolest graft protiv domaćina, npr. akutna bolest graft protiv domaćina i hronična bolest graft protiv domaćina), celijakija, sindrom iritabilnog creva, reumatoidni artritis, lupus, skleroderma, psorijaza, kožni T-ćelijski limfom, uveitis i mukozitis (npr. oralni mukozitis, mukozitis jednjaka ili intestinalni mukozitis).
[0886] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između glavnih neželjenih kardiovaskularnih događaja kao što su kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa prethodnim srčanim napadom i inflamatornom aterosklerozom (videti na primer NCT01327846).
[0887] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i KOPB i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična bolest bubrega, bolesti creva, kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićno-skeletne bolesti kao što su skleroderma, poremećaja krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaja kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i poremećaja oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i autoimuna bolest kao što je artritis, autoimuna bolest artritisa, Lupatozni sistem, Thimusiroiditis, autoimuni karcitis, perini karcitis, anemiozni karcinom i anemija.
44
[0888] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je kardiovaskularna indikacija. U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je infarkt miokarda. U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je moždani udar.
[0889] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je gojaznost.
[0890] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je dijabetes tipa 2.
[0891] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je NASH.
[0892] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest.
[0893] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je giht.
[0894] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je SLE.
[0895] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis.
[0896] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je IBD.
[0897] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je multipla skleroza.
[0898] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je COPD.
[0899] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je astma.
[0900] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je skleroderma.
[0901] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je plućna fibroza.
[0902] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je starosna makularna degeneracija (AMD).
4
[0903] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je cistična fibroza.
[0904] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je Muckle Wells sindrom.
[0905] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je familijarni hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS).
[0906] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je hronični neurološki kožni i zglobni sindrom.
[0907] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: mijelodisplastičnih sindroma (MDS); karcinoma pluća nemalih ćelija, kao što je karcinom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji imaju mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutne limfoblastične leukemije (ALL), kao što je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima; Langerhanove ćelijske histiocitoze (LCH); multiplog mijeloma; promijelocitne leukemije; akutne mijeloidne leukemije (AML); hronične mijeloidne leukemije (HML); karcinoma želuca; i metastaza karcinoma pluća.
[0908] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: mijelodisplastičnih sindroma (MDS); karcinoma pluća nemalih ćelija, kao što je karcionom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji imaju mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutne limfoblastične leukemije (ALL), kao što je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima; Langerhanove ćelijske histiocitoze (LCH); multiplog mijeloma; promijelocitne leukemije; karcinoma želuca; i metastaza karcinoma pluća.
[0909] U nekim otelotvorenjima, indikacija je MDS.
[0910] U nekim otelotvorenjima, indikacija je karcinom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji nose mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3.
[0911] U nekim otelotvorenjima, indikacija je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima.
4 1
[0912] U nekim otelotvorenjima, indikacija je LCH.
[0913] U nekim otelotvorenjima, indikacija je multipli mijelom.
[0914] U nekim otelotvorenjima, indikacija je promijelocitna leukemija.
[0915] U nekim otelotvorenjima, indikacija je karcinom želuca.
[0916] U nekim otelotvorenjima, indikacija je metastaza karcinoma pluća.
Kombinovana terapija
[0917] Ovo obelodanjivanje razmatra i režime monoterapije i režime kombinovane terapije.
[0918] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci mogu dalje uključivati primenu jedne ili više dodatnih terapija (npr. jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa i/ili jednog ili više terapijskih režima) u kombinaciji sa primenom ovde opisanih jedinjenja.
[0919] U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se primenjuje kod subjekta pre kontaktiranja ili primene hemijskog entiteta (npr. oko sat vremena pre, ili oko 6 sati pre, ili oko 12 sati pre, ili oko 24 sata pre, ili oko 48 sati pre, ili oko 1 nedelje pre, ili oko 1 mesec pre).
[0920] U drugim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se daje ispitaniku otprilike u isto vreme kada i kontakt sa hemijskim entitetom ili njegovo davanje. Na primer, drugi terapijski agens ili režim i hemijski entitet se daju ispitaniku istovremeno u istom obliku doziranja. Kao drugi primer, drugi terapijski agens ili režim i hemijski entitet se daju ispitaniku istovremeno u odvojenim doznim oblicima.
[0921] U daljim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se daje ispitaniku nakon kontaktiranja ili primene hemijskog entiteta (npr. oko sat vremena nakon, ili oko 6 sati nakon, ili oko 12 sati nakon, ili oko 24 sata nakon, ili oko 48 sati nakon, ili oko 1 nedelje nakon, ili oko 1 mesec nakon).
4 2
Anti-TNFα agensi
[0922] Termin „anti-TNFα agens“ se odnosi na agens koji direktno ili indirektno blokira, smanjuje regulaciju, narušava, inhibira, narušava ili smanjuje aktivnost i/ili ekspresiju TNFα. U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je antitelo ili njegov antigen vezujući fragment, fuzioni protein, rastvorljivi TNFα receptor (rastvorljivi član superfamilije receptora faktora nekroze tumora 1A (TNFR1) ili rastvorljivi član superfamilije receptora faktora nekroze tumora 1B (TNFR2)), inhibitorna nukleinska kiselina ili antagonist malog molekula TNFα. U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina je ribozim, mala RNK ukosnica, mala interferirajuća RNK, antisens nukleinska kiselina ili aptamer.
[0923] Primerni anti-TNFα agensi koji direktno blokiraju, smanjuju regulaciju, narušavaju, inhibiraju ili smanjuju aktivnost i/ili ekspresiju TNFα mogu, npr. inhibirati ili smanjiti nivo ekspresije TNFα ili receptora TNFα (TNFR1 ili TNFR2) u ćeliji (npr. ćelija dobijena od subjekta, ćelija sisara), ili inhibirati ili smanjiti vezivanje TNFα za njegov receptor (TNFR1 i/ili TNFR2) i/ili. Neograničavajući primeri anti-TNFα agenasa koji direktno blokiraju, smanjuju regulaciju, narušavaju, inhibiraju ili smanjuju aktivnost i/ili ekspresiju TNFα uključuju antitelo ili njegov fragment, fuzioni protein, rastvorljivi TNFα receptor (npr. rastvorljivi TNFR1 ili rastvorljivi TNFR2), inhibitorne nukleinske kiseline (npr. bilo koji od primera inhibitornih nukleinskih kiselina opisanih u ovom dokumentu) i antagonist malog molekula TNFα.
[0924] Primerni anti-TNFα agensi koji mogu indirektno blokirati, smanjiti, narušiti, smanjiti aktivnost i/ili ekspresiju TNFα mogu, npr., inhibirati ili smanjiti nivo nizvodne signalizacije TNFα receptora (npr. TNFR1 ili TNFR2) u ćeliji sisara (npr., smanjiti nivo i/ili aktivnost jednog ili više sledećih signalnih proteina: AP-1, mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 5 (ASK1), inhibitor nuklearnog faktora kappa B (IKK), mitogenom aktivirana protein kinaza 8 (JNK), mitogenom aktivirana protein kinaza (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, nuklearni faktor kappa B (NF-κB), mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 14 (NIK), interakcija receptora serin/treonin kinaze 1 (RIP), TNFRSF1A povezan preko domena smrti (TRADD) i faktor 2 povezan sa TNF receptorom (TRAF2), u ćeliji) i/ili smanjiti TNFα-indukovni nivo ekspresije gena u ćeliji sisara (npr. smanjiti transkripciju gena regulisanu, na primer, jednim ili više transkripcionih faktora izabranih iz grupe faktora aktivacije transkripcije 2 (ATF2), c-Jun i NF-κB). Opis nizvodne signalizacije TNFα
4
receptora dat je u Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003. Na primer, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti inhibitorna nukleinska kiselina koja cilja (smanjuje ekspresiju) signalnu komponentu nizvodno od TNFα-indukovanog gena (npr. bilo koji TNFαindukovani gen poznat u struci), TNFα receptor (npr. bilo koja ili više signalnih komponenti nizvodno od TNFα receptora opisanih ovde ili poznatih u struci), ili transkripcioni faktor izabran iz grupe NF-κB, c-Jun i ATF2.
[0925] U drugim primerima, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti mali molekulski inhibitor proteina kodiranog TNFα-indukovanim genom (npr. bilo koji protein kodiran TNFαindukovanim genom poznatim u struci), mali molekulski inhibitor signalne komponente nizvodno od TNFα receptora (npr. bilo koja signalna komponenta nizvodno od TNFα receptora opisanog ovde ili poznatog u struci) i mali molekulski inhibitor transkripcionog faktora izabran iz grupe ATF2, c-Jun i NF-κB.
[0926] U drugim otelotvorenjima, anti-TNFα agensi koji mogu indirektno blokirati, smanjiti regulaciju, oštetiti ili smanjiti jednu ili više komponenti u ćeliji (npr. ćelija dobijena iz subjekta, ćelija sisara) koje su uključene u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. jedna ili više komponenti izabranih iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, kinaza povezana sa interleukin 1 receptorom 1 (IRAK), JNK, protein za vezivanje lipopolisaharida (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT serin/treonin kinaza 1 (rac), raf kinaza (raf), ras, TRAF6, TTP). Na primer, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti inhibitorna nukleinska kiselina koja cilja (smanjuje ekspresiju) komponente u ćeliji sisara koja je uključena u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. komponenta izabrana iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteina koji vezuje lipopolisaharid (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). U drugim primerima, indirektni anti-TNFα agensi su mali molekulski inhibitor komponente u ćeliji sisara koja je uključena u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. komponenta izabrana iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, proteina za vezivanje lipopolisaharida (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteina za vezivanje lipopolisaharida (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
4 4
Antitela
[0927] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen (npr. Fab ili scFv). U nekim otelotvorenjima, antitelo ili antigen vezujući fragment antitela opisanog u ovom dokumentu može se specifično vezati za TNFα. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen vezuje se specifično za bilo koji od TNFα, TNFR1 ili TNFR2. U nekim otelotvorenjima, antitelo ili antigen vezujući fragment antitela opisanog u ovom dokumentu može se specifično vezati za TNFα receptor (TNFR1 ili TNFR2).
[0928] U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti humanizovano antitelo, himerno antitelo, multivalentno antitelo ili njegov fragment. U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti scFv-Fc, VHH domen, VNAR domen, (scFv)2, minitelo ili BiTE.
[0929] U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti crossmab, diatelo, scDiatelo, scDiatelo-CH3, scDiatelo-CH3, DutaMab, DT-IgG, diatelo-Fc, scDiatelo-HAS, antitelo naelektrisanog para, antitelo za Fab-arm razmenu, SEEDtelo, Triomab, LUZ-Y, Fcab, kλ-telo, ortogonalno Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG (L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG(L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zi-telo, DVI-IgG, nanotelo, nanotelo-HSA, DVD-Ig, ponovo ciljano antitelo sa dvostrukim afinitetom (DART), triomab, KIH IgG sa zajedničkim LC, orto-Fab IgG, 2-u-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, bi-nanotelo, tandem antitelo, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF (dva-u-jedan ili četiri-u-jedan), DNL-Fab3, knobs-in-holes zajednički LC, knobs-in-holes sklop, TandAb, trostruko telo, miniantitelo, minitelo, TriBi minitelo, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, tetravalentno HCAb, scDiatelo-Fc, tandemski scFv-Fc, intratelo, dock and lock bispecifično antitelo, ImmTAC, HSAbody, tandem scFv, IgG-IgG, Cov-X-telo i scFv1-PEG-scFv2.
[0930] Neograničavajući primeri fragmenta antitela koji se vezuje za antigen uključuju Fv fragment, Fab fragment, F(ab')2 fragment i Fab' fragment. Dodatni primeri fragmenta koji se vezuje za antigen antitela su fragment koji se vezuje za antigen fragmenta IgA (npr. fragment koji se vezuje za antigen IgA1 ili IgA2) (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgA, npr. humani ili humanizovani IgA1 ili IgA2); fragment koji se vezuje za
4
antigen IgD (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgD); fragment koji se vezuje za antigen IgE (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgE); IgG (npr. fragment koji se vezuje za antigen IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4) (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgG, npr. hunami ili humanizovani IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4); ili fragment koji se vezuje za antigen IgM (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgM).
[0931] Neograničavajući primeri anti-TNFα agenasa koji su antitela koja se specifično vezuju za TNFα opisani su u Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev.13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol.15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al.,Ann. Rev. Immunol.19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol.5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev.144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; and U.S. Patent Nos. 6,090,382; 6,258,562; and 6,509,015).
[0932] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens može uključivati ili je golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira<™>), infliksimab (Remicade<™>), CDP571, CDP 870 ili certolizumab pegol (Cimzia<™>). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens može biti biosličan lek inhibitoru TNFα. Primeri odobrenih biosiličnih lekova inhibitora TNFα i kasne faze uključuju, ali nisu ograničeni na, bioslične lekove infliksimabu kao što su Flixabi<™>(SB2) od Samsung Bioepis, Inflectra<®>(CT-P13) od Celltrion/Pfizer, GS071 od Aprogen, Remsima<™>, PF-06438179 od Pfizer/Sandoz, NI-071 od Nichi-Iko Pharmaceutical Co. i ABP 710 od Amgen; bioslične lekove adalumubabu, kao što su Amgevita<®>(ABP 501) od Amgen and Exemptia<™>od Zydus Cadila, BMO-2 ili Mil-1401-A od Biocon/Milan, CHS-1420 od Coherus, FKB327 od Kyowa Kirin i BI 695501 od Boehprstener Ingelheim; Solymbic<®>, SB5 od Samsung Bioepis, GP-2017 od Sandoz, ONS-3010 od Oncobiologics, M923 od Momenta,
4
PF-06410293 od Pfizer, i bioslične lekove etanerceptu kao što su Erelzi<™>od Sandoz/Novartis, Brenzys<™>(SB4) od Samsung Bioepis, GP2015 od Sandoz, TuNEX<®>od Mycenax, LBEC0101 od LG Life i CHS-0214 od Coherus.
[0933] U nekim otelotvorenjima bilo koje od ovde opisanih postupaka, anti-TNFα agens se bira iz grupe koja se sastoji od: adalimumaba, certolizumaba, etanercepta, golimumaba, infliksimabma, CDP571 i CDP870.
[0934] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od antitela ili fragmenata koji vezuju antigen opisanih u ovom dokumentu ima konstantu disocijacije (KD) manje od 1 x 10<-5>M (npr. manje od 0,5 x 10<-5>M, manje od 1 x 10<-6>M, manje od 0,5 x 10<-6>M, manje od 1 x 10<-7>M, manje od 0,5 x 10<-7>M, manje od 1 x 10<-8>M, manje od 0,5 x 10<-8>M, manje od 1 x 10<-9>M, manje od 0,5 x 10<-9>M, manje od 1 x 10<-10>M, manje od 0,5 x 10<-10>M, manje od 1 x 10<-11>M, manje od 0,5 x 10<-11>M, ili manje od 1 x 10<-12>M), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[0935] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od antitela ili fragmenata koji vezuju antigen opisanih u ovom dokumentu ima KDod oko 1 x 10<-12>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10-9<-9>M, oko 1 x 10<-10>M, oko 0,5 x 10<-10>M, oko 1 x 10<-11>M, ili oko 0,5 x 10<-11>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-11>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, oko 1 x 10<-10>M, oko 0,5 x 10<-10>M, ili oko 1 x 10<-11>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-11>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, oko 1 x 10<-10>M, ili oko 0,5 x 10<-10>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-10>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, ili oko 1 × 10<-10>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-10>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, ili oko 0,5 x 10<-9>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-9>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, ili oko 1 x 10<-9>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-9>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, ili oko 0,5 x 10-
4
<8>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-8>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, ili oko 1 x 10<-8>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-8>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, ili oko 0,5 x 10<-7>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-7>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, ili oko 1 x 10<-7>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-7>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, ili oko 0,5 x 10<-6>M (inkluzivno); oko 0,5 x 10<-6>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, ili oko 1 x 10<-6>M (inkluzivno); oko 1 x 10<-6>M do oko 1 x 10<-5>M ili oko 0,5 x 10<-5>M (inkluzivno); ili oko 0,5 x 10<-5>M do oko 1 x 10<-5>M (inkluzivno), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[0936] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od antitela ili fragmenata koji vezuju antigen opisanih u ovom dokumentu ima Koffod oko 1 x 10<-6>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>, oko 0,5 x 10<-4>s<-1>, oko 1 x 10<-5>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<-5>s<-1>(inkluzivno); oko 0,5 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>, oko 0,5 x 10<-4>s<-1>, ili oko 1 x 10<-5>s<-1>(inkluzivno); oko 1 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<-4>s<-1>(inkluzivno); oko 0,5 x 10<-4>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, ili oko 1 x 10<-4>s<-1>(inkluzivno); oko 1 x 10<-4>s'<1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<-3>s<-1>(inkluzivno); ili oko 0,5 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>(inkluzivno), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[0937] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od antitela ili fragmenata koji vezuju antigen opisanih u ovom dokumentu ima Konod oko 1 x 10<2>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<3>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 0,5 x 10<3>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>, ili oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, ili oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, ili oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>(inkluzivno); oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, ili oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>(inkluzivno); ili oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>(inkluzivno), npr. kao što je
4
mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
Fuzioni proteini
[0938] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je fuzioni protein (npr. ekstracelularni domen TNFR spojen sa partnerskim peptidom, npr. Fc region imunoglobulina, npr. humani IgG) (videti, npr. Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med.
174(6):1483-1489, 1991) ili rastvorljivi TNFR (npr. TNFR1 ili TNFR2) koji se specifično vezuje za TNFα. U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens uključuje ili je rastvorljiv TNFα receptor (npr. Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res.13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol.269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J.14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol.66(6):1005-1013, 1999;
Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J.9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J.7(3):515-518, 1994; and Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.87(19):7380-7384, 1990). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens uključuje ili je etanercept (Enbrel<™>) (videti npr. WO 91/03553 i WO 09/406,476). U nekim otelotvorenjima, inhibitor anti-TNFα agensa uključuje ili je r-TBP-I (npr. Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr.26(2): 111-117, 2001).
Inhibitorne nukleinske kiseline
[0939] Inhibitorne nukleinske kiseline koje mogu smanjiti ekspresiju AP-1, ASK1, CD14, cjun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK ekspresiju u ćeliji sisara uključuje antisens molekule nukleinske kiseline, tj. molekule nukleinske kiseline čija je nukleotidna sekvenca komplementarna celom AP-1 ili njegovom delu, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK (npr. komplementarna sa svim ili delom bilo kog od SEK ID BR: 1-37).
Humani TNFα CDS (SEK ID BR: 1)
4
Humani TNFR2 CDS (SEK ID BR: 3)
Human TRADD CDS (SEK ID BR: 4)
4
Humani AP-1 CDS (SEK ID BR: 6)
41
42
�
Humani ERK1 CDS (SEK ID BR: 9)
44
Human IKK CDS (SEK ID BR: 11)
4
4
4
Human JNK CDS (SEK ID BR: 14)
4
Humani MEK2 CDS (SEK ID BR: 17)
4
Humani MEK6 CDS (SEK ID BR: 19)
4
41
Human MEKK 3 CDS (SEK ID BR: 21)
42
4
44
4
�
4
Humani MK2 CDS (SEK ID BR: 25)
Human NF-κB CDS (SEK ID BR: 27)
4
Human NIK CDS (SEK ID BR: 28)
4
Humani p38 CDS (SEK ID BR: 29)
4
41
Human Rac CDS (SEK ID BR: 31)
Human Raf CDS (SEK ID BR: 32)
4 2
Human K-Ras CDS (SEK ID BR: 33)
4
Human RIP CDS (SEK ID BR: 35)
44
4
[0940] Antisens molekul nukleinske kiseline može biti komplementaran celom ili delu nekodirajućeg regiona kodirajućeg lanca nukleotidne sekvence koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, RAF, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTPMEKK1 protein. Nekodirajući regioni (5' i 3' netranslatorni regioni) su 5' i 3' sekvence koje obuhvataju kodirajući region u genu i nisu prošle translaciju u aminokiseline.
[0941] Na osnovu sekvenci koje su ovde obelodanjene, stručnjak u oblasti može lako da izabere i sintetiše bilo koju od niza odgovarajućih antisens nukleinskih kiselina za ciljanje
4
nukleinske kiseline koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, Raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP protein opisan ovde. Antisens nukleinske kiseline koje ciljaju nukleinsku kiselinu koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTPMEKK 1 protein mogu se dizajnirati pomoću softvera dostupnog na veb-sajtu Integrated DNA Technologies .
[0942] Antisens nukleinska kiselina može biti, na primer, oko5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, ili 50 dužine nukleotida ili više. Antisens oligonukleotid se može konstruisati korišćenjem enzimskih reakcija ligacije i hemijske sinteze korišćenjem procedura poznatih u struci. Na primer, antisens nukleinska kiselina se može hemijski sintetizovati korišćenjem različito modifikovanih nukleotida ili prirodnih nukleotida dizajniranih da povećaju fizičku stabilnost dupleksa formiranog između antisens i čulne nukleinske kiseline, npr. derivata fosforotioata i nukleotida supstituisanih akridinom ili da povećaju biološku stabilnost molekula.
[0943] Primeri modifikovanih nukleotida koji se mogu koristiti za generisanje antisens nukleinske kiseline uključuju 1-metilguanin, 1-metilinozin, 2,2-dimetilguanin, 2-metiladenin, 2-metilguanin, 3-metilcitozin, 2-metiltio-N6-izopenteniladenin, uracil-5-oksiacetilna kiselina (v), vibutoksosin, pseudouracil, kueozin, 2-tiocitozin, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-hlorouracil, 5-jodouracil, hipoksantin, ksantin, 4-acetilcitozin, 5-(karboksihidroksilmetil) uracil, 5-karboksimetilaminometil-2-tiouridin, 5-karboksimetilaminometiluracil, dihidrouracil, beta-D-galaktozilkozin, inozin, N6-izopenteniladenin, 5-metilcitozin, N6-adenin, 7-metilguanin, 5-metilaminometiluracil, 5-metoksiaminometil-2-tiouracil, beta-D-manozilkeozin, 5'-metoksikarboksimetiluracil, 5-metoksiuracil, 5-metil-2-tiouracil, 2-tiouracil, 4-tiouracil, 5-metiluracil, metilester uracil-5-oksiacetilne kiseline, uracil-5-oksiacetilna kiselina (v), 5-metil-2-tiouracil, 3-(3-amino-3-N-2-karboksipropil) uracil, (acp3)w, i 2,6-diaminopurin. Alternativno, antisens nukleinska kiselina se može proizvesti biološki korišćenjem ekspresijskog vektora u koji je nukleinska kiselina subklonirana u antisens orijentaciji (tj. RNK transkribovana iz umetnute nukleinske kiseline biće antisens orijentacije ka ciljnoj nukleinskoj kiselini od interesa).
4
[0944] Ovde opisani antisens molekuli nukleinske kiseline mogu se pripremiti in vitro i primeniti na subjektu, npr. ljudskom subjektu. Alternativno, mogu se generisati in situ tako da se hibridizuju ili vezuju za ćelijski mRNK i/ili genomsku DNK koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, Rac, ras, Raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRAD, TRAF2, TRAF6 ili TTP protein kako bi se time inhibirala ekspresija, npr. inhibicijom transkripcije i/ili translacije. Hibridizacija može biti konvencionalnim nukleotidnim komplementarnostima kako bi se formirao stabilan dupleks, ili, na primer, u slučaju antisens molekula nukleinske kiseline koji se vezuje za DNK dupleks, putem specifičnih interakcija u glavnom žlebu dvostruke spirale. Antisens molekuli nukleinske kiseline mogu se isporučiti u ćeliju sisara pomoću vektora (npr. adenovirusni vektor, lentivirus ili retrovirus).
[0945] Antisens nukleinska kiselina može biti molekul α-anomerne nukleinske kiseline.
Molekul α-anomerne nukleinske kiseline formira specifične dvolančane hibride sa komplementarnom RNK u kojima, suprotno uobičajenim, β-jedinicama, niti idu paralelno jedna sa drugom (Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987). Antisens nukleinska kiselina takođe može da sadrži himerni RNK-DNK analog (Inoue et al., FEES Lett. 215:327-330, 1987) ili 2'-O-metilribonukleotid (Inoue et al., Nucleic Acids Res.
15:6131-6148, 1987).
[0946] Drugi primer inhibitorne nukleinske kiseline je ribozim koji ima specifičnost za nukleinsku kiselinu koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK, npr. specifičnost za bilo koji od SEK ID BR: 1-37). Ribozimi su katalitički molekuli RNK sa ribonukleaznom aktivnošću koji su sposobni da cepaju jednolančanu nukleinsku kiselinu, kao što je iRNK, na koju imaju komplementarni region. Stoga se ribozimi (npr. ribozimi čekićare (opisani u Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988)) mogu koristiti za katalitičko cepanje transkripata mRNK kako bi se na taj način inhibirala translacija proteina kodiranog mRNK. AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK se može koristiti za izbor
4
katalitičke RNK koja ima specifičnu ribonukleaznu aktivnost iz skupa RNK molekula. Videti npr. Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993.
[0947] Alternativno, ribozim koji ima specifičnost za AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK može biti dizajniran na osnovu nukleotidne sekvence bilo kog od AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK sekvence koje su ovde obelodanjene. Na primer, može se konstruisati derivat Tetrahymena L-19 IVS RNK u kojem je nukleotidna sekvenca aktivnog mesta komplementarna nukleotidnoj sekvenci koja će se cepati u AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK (videti npr. američki patent br.4,987,071 i 5,116,742).
[0948] Inhibitorna nukleinska kiselina takođe može biti molekul nukleinske kiseline koji formira trostruke spiralne strukture. Na primer, ekspresija AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP polipeptida može biti inhibiran ciljanjem nukleotidnih sekvenci komplementarnih regulatornom regionu gena koji kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP polipeptid (npr. promoter i/ili pojačivač, npr. sekvenca koja je najmanje 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, ili 5 kb uzvodno od početnog stanja transkripcije) kako bi se formirale trostruke spiralne strukture koje sprečavaju transkripciju gena u ciljnim ćelijama. Vidi generalno Maher, Bioassays 14(12): 807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des.
6(6):569-84, 1991; and Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci.660:27-36, 1992.
[0949] U različitim otelotvorenjima, inhibitorne nukleinske kiseline mogu biti modifikovane na šećernom delu, baznom delu ili fosfatnoj okosnici kako bi se poboljšala, npr. rastvorljivost, stabilnost ili hibridizacija molekula. Na primer, deoksiriboza fosfatna okosnica
4
nukleinskih kiselina može se modifikovati za generisanje peptidnih nukleinskih kiselina (videti npr. Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem.4(1):5-23, 1996). Peptidne nukleinske kiseline (PNK) su imitacije nukleinskih kiselina, npr. imitacije DNK, u kojima se okosnica dezoksiriboza fosfata zamenjuje pseudopeptidnom okosnicom i zadržavaju se samo četiri prirodne nukleobaze. Neutralna okosnica PNK omogućava specifičnu hibridizaciju na RNK i DNK u uslovima niske jonske čvrstoće. PNK oligomeri se mogu sintetizovati korišćenjem standardnih protokola za sintezu peptida čvrste faze (videti npr. Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93:14670-675, 1996). PNK se mogu koristiti kao antisens ili antigenski agensi za sekvencijalnu modulaciju ekspresije gena, npr. indukovanjem transkripcije ili zaustavljanja translacije ili inhibicijom replikacije.
Mali molekuli
[0950] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je mali molekul. U nekim otelotvorenjima, mali molekul je inhibitor enzima koji konvertuje faktor nekroze tumora (TACE) (npr. Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). U nekim otelotvorenjima, mali molekul je LMP-420 (npr. Haraguchi et al., AIDS Res. Ther.
3:8, 2006). U nekim otelotvorenjima, TACE inhibitor je TMI-005 i BMS-561392. Dodatni primeri inhibitora malih molekula opisani su u, npr. He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005.
[0951] U nekim primerima, anti-TNFα agens je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB i TRADD u ćeliji (npr. u ćeliji dobijenoj od subjekta, ćelija sisara).
[0952] U nekim primerima, anti-TNFα agens je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od CD14, MyD88 (videti npr. Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015), ras (e.g., Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), Raf (npr. vemurafenib (PLX4032, RG7204), sorafenib tosilat, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, enkorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 i MLN2480).
4
[0953] U nekim primerima, anti-TNFα agens TNFα inhibitor je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od MK2 (PF 3644022 i Pha 767491), JNK (npr. AEG 3482, BI 78D3, cep 1347, c-JUN peptid, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 i TCS JNK6o), c-jun (npr. AEG 3482, BI 78D3, cep 1347, c-JUN peptid, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 i TCS JNK6o), MEK3/6 (npr. Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38 (npr. AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 dihidrohlorid, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 i VX 745), PKR (npr. 2-aminopurin ili cas 608512-97-6), TTP (npr. CAS 329907-28-0), MEK1/2 (npr.
Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol.9:993-1003, 2015), ERK1/2 (npr. Mial et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (npr. Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK (npr. Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB (npr. Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB (npr. Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (npr. U.S. Patent No.9,278,956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem.58(1):96-110, 2015), LBP (videti npr. američki patent br.5,705,398) i TRAF6 (npr.3-[(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-on).
[0954] U nekim otelotvorenjima bilo koje od ovde opisanih upotreba, inhibitorna nukleinska kiselina može biti oko 10 nukleotida do oko 50 nukleotida (npr. oko 10 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 14 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 12 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 14 nukleotida, oko 15 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 15
4 1
nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 18 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 38 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 36 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 34 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 32 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 40 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 40 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 42 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 42 nukleotida do oko 45 nukleotida, ili oko 45 nukleotida do oko 50 nukleotida) dužine. Stručnjak u oblaasti će ceniti da inhibitorne nukleinske kiseline mogu da sadrže najmanje jednu modifikovanu nukleinsku kiselinu na 5' ili 3' kraju DNK ili RNK.
4 2
[0955] U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina može biti formulisana u liposomu, miceli (npr. mešovitoj miceli), nanoemulziji ili mikroemulziji, čvrstoj nanočestici ili nanočestici (npr. nanočestici koja uključuje jedan ili više sintetičkih polimera). Dodatne primerne strukturne karakteristike inhibitornih nukleinskih kiselina i formulacije inhibitornih nukleinskih kiselina opisane su u američkom patentu 2016/0090598.
[0956] U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina (npr. bilo koja od ovde opisanih inhibitornih nukleinskih kiselina) može uključivati sterilni fiziološki rastvor (npr. fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom (PBS)). U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina (npr. bilo koja od ovde opisanih inhibitornih nukleinskih kiselina) može uključivati molekul isporuke specifičan za tkivo (npr. antitelo specifično za tkivo).
Priprema jedinjenja i biološki testovi
[0957] Cenjeno od strane stručnjaka je što postupci sinteze jedinjenja formula u ovom dokumentu biće očigledne onima iz struke. Transformacije sintetičke hemije i metodologije zaštitnih grupa (zaštita i deprotekcija) korisne u sintezi ovde opisanih jedinjenja poznate su u struci i uključuju, na primer, one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihova naredna izdanja.
Preparativni primeri
[0958] Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja:
ACN = acetonitril
BTC = trihlorometil hloroformat
Boc = t-butiloksi karbonil
4
Davephos = 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil
DCM = dihlorometan
DEA = dietilamin
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
DIEA = N,N-diizopropiletilamin
DPPA = difenilfosforil azid
dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
EtOH = etanol
HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat
Hex = heksan
HPLC = visokopritisna tečna hromatografija
LC-MS = tečna hromatografija - masena spektrometrija
LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid
LDA = litijum diizopropilamid
M = mol/L
4 4
Me = metil
MeOH = metanol
MSA = metansulfonska kiselina
NBS = N-bromosukcinimid
NCS = N-hlorosukcinimid
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Pd(dppf)Cl2= dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum Ph = fenil
PPh3Cl2= dihlorotrifenilfosforan
Py = piridin
RT = sobna temperatura
Rt = Vreme zadržavanja
Rf= Faktor usporavanja
Zas. = zasićeno
TBAF = tetrabutilamonijum fluorid
TBS = terc-butildimetilsilil
TBSCl = terc-butildimetilsilil hlorid
4
TBDPSCl = terc-butildifenilsilil hlorid
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
TsOH = 4-metilbenzensulfonska kiselina
UV = ultraljubičasto
Opšte
[0959] Napredak reakcija je često pratio TLC ili LC-MS. Identitet proizvoda je često potvrdio LC-MS. LC-MS je zabeležen pomoću jednog od sledećih postupaka.
[0960] Postupak A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 um kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 5-100% (1,1 min), 100% (0,6 min) gradijent sa ACN (0,05% TFA) i vodom (0,05% TFA), ukupno vreme rada 2 minuta.
[0961] Postupak B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 um kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 10-95% (1,1 min), 95% (0,6 min) gradijent sa ACN i vodom (0,5% NH4HCO3), ukupno vreme rada 2 minuta.
[0962] Postupak C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 um kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 5-100% (2,1 min), 100% (0,6 min) gradijent sa ACN (0,05% TFA) i vodom (0,05% TFA), ukupno vreme rada 3 minuta.
4
[0963] Postupak D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 um kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 10-95% (2,1 min), 95% (0,6 min) gradijent sa ACN i vodom (0,5% NH4HCO3), ukupno vreme rada 3 minuta.
[0964] Postupak F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50 x 4,6 mm, 10,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 100-1500 amu, UV detekcija 220 i 254 nm, 5% sa ACN (0,1% TFA) do 100% vode (0,1% TFA) tokom 9,5 min, sa zadržavanjem na 100% (ACN, 0,1% TFA) tokom 1 min, zatim ravnoteža do 5% (ACN, 0,1% TFA) tokom 1,5 min.
[0965] Konačni ciljevi su prečišćeni pomoću Prep-HPLC. Prep-HPLC je sproveden sledećim postupkom.
[0966] Postupak E: Prep-HPLC: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); mobilna faza, voda(10mmol/L NH4HCO3) i ACN, UV detekcija 254/210 nm.
[0967] Postupak G: Prep-HPLC: Higgins Analytical Proto 200, C18 kolona, 250 x 20 mm, 10 um; mobilna faza, voda (0,1% TFA) i ACN (0,1% TFA), UV detekcija 254/210 nm.
[0968] NMR je snimljen na BRUKER NMR 300.03 MHz, DUL-C-H, ULTRASHIELD<™>300, AVANCE II 300 B-ACS<™>120 ili BRUKER NMR 400.13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD<™>400, AVANCE III 400, B-ACS<™>120 ili BRUKER AC 250 NMR instrumentu sa TMS kao referencom izmerenom u ppm (deo na milion).
[0969] Rasemska jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu se razrešiti tako da daju pojedinačne enantiomere koristeći različite poznate postupke. Na primer, mogu se koristiti hiralne stacionarne faze, a uslovi eluiranja mogu uključivati normalnu fazu ili superkritični fluid sa ili bez kiselih ili bazičnih aditiva. Enantiomerno čiste kiseline ili baze mogu se koristiti za formiranje diatereomernih soli sa racemičnim jedinjenjima, pri čemu se čisti enantiomeri mogu dobiti frakcionom kristalizacijom. Racemati se takođe mogu derivatizovati enantiomerno čistim pomoćnim reagensima kako bi se formirale
4
dijastereomerne smeše koje se mogu razdvojiti. Pomoćni se zatim uklanja da bi se dobili čisti enantiomeri.
Šeme za pripremu konačnih ciljeva:
[0970] Šeme 1-3 u nastavku ilustruju nekoliko uslova koji se koriste za spajanje sulfonimidamida 1 ili 5 i izocijanata 2 da bi se dobio aminokarbonil sulfonimidamid 4 preko 3 ili 6 nakon deprotekcije. Kao što se koristi u šemama, prstenovi „A“ i „B“ mogu biti supstituisani kao što je ovde obelodanjeno.
Šema
Šema 2:
Šema
Šema 3A:
4
[0971] Šema 4 u nastavku ilustruje spajanje između sulfonimidamida 7 i izocijanata 2 kako bi se obezbedio sulfonimidamid 8.
Šema 4:
Šema 4A:
[0972] Šema 5 u nastavku ilustruje konverziju karboksilne kiseline 9 kroz Curtius preuređenje u izocijanat 2 preko acil azida 10, nakon čega spajanje između 2 i sulfonimidamida 5 daje aminokarbonil sulfonimidamid 4.
Šema 5:
Šeme za pripremu intermedijera sulfonimidamida 1-29:
[0973] Šeme u nastavku ilustruju pripremu intermedijera sulfonamida.
4
Šema 6:
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-(hlorosulfonil)-2-metilfuran-3-karboksilat
[0974] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml stavljen je metil 2-metilfuran-3-karboksilat (7 g, 50 mmol) u CHCl3(200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje hlorosulfonske kiseline (11,6 g, 100 mmol) kap po kap uz mešanje na -10°C. Reakciona smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi, nakon čega je sistem ohlađen na -10°C. Zatim je gorenavedenom dodat fosfor pentahlorid (22,9 g, 110 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na 50°C, a zatim je ugašen sipanjem na 200 ml vode/leda. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 7,5 g (sirovog, 63%) naslovnog jedinjenja kao svetlo smeđe ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: metil 2-metil-5-sulfamoilfuran-3-karboksilat
[0975] U tikvicu od 250 ml sa okruglim dnom stavljen je rastvor metil 5-(hlorosulfonil)-2-metilfuran-3-karboksilata (7,5 g, sirovi) u DCM (75 ml). Gorenavedenom je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (50 ml). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:4 do 1:2). To je rezultiralo sa 5,0 g (46% u dva koraka) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Korak 3: 4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamid
[0976] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor metil 2-metil-5-sulfamoilfuran-3-karboksilata (3,7 g, 16,9 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 25 ml) kap po kap uz mešanje na -10°C. Dobijena smeša je mešana 10 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena dodavanjem 50 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:3 do 1:1). To je rezultiralo sa 2,6 g (75%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Korak 4: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamid
[0977] U tikvicu od 250 ml sa okruglim dnom pročišćenu azotom i održavanu pod azotom stavljen je 4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamid (1,0 g, 4,56 mmol), DCM (100 ml), 1H-imidazol (612 mg, 9,12 mmol) i TBSCl (3,4 g, 22,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml DCM-a i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 1,4 g (92%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 332,0 (M-1).
Korak 5: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
1
[0978] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je PPh3Cl2(3,0 g, 10,2 mmol) u CHCl3(100 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje TEA (2,06 g, 20,4 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na 0°C tokom 10 minuta, gorenavedenom je dodat rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamid (2,3 g, 6,8 mmol) u CHCl3(10 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje 30 minuta na 0°C. Smeši je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (10 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 0,80 g (52,8%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 333,0 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Šema 7A:
ora
Intermedijer 2
Intermedijer 2
Korak 1: metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat
2
[0979] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je metil 2-bromtiazol-5-karboksilat (10 g, 45 mmol), EtOH (100 ml) i natrijum hidrogensulfid (5 g, 89 mmol). Dobijeni rastvor je Intermedijer 2 na 80°C, a zatim ohlađen na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. PH vrednost rastvora je podešena na 3 sa vod. HCl (1 N). Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 6 g (76%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Korak 2: metil 2-(hlorosulfonil)tiazol-5-karboksilat
[0980] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat (6 g, 34 mmol) i sirćetna kiselina (60 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hipohlorita (60 ml, 8%-10% wt.) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Rastvor je ekstrahovan sa 3x50 mL DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 5 g (sirovo, 60%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
[0981] Korak 3-6 je koristio sličnu proceduru za konvertovanje jedinjenja 12 u intermedijer 1 prikazan u šemi 6 da bi se dobio intermedijer 2. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Šema 7B:
Korak 6 Intermedijer 2
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat
[0982] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-bromtiazol-5-karboksilat (100 g, 450 mmol), EtOH (1000 ml), natrijum hidrogensulfid (50 g, 890 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80°C, a zatim ohlađen na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. PH vrednost rastvora je podešena na 3 sa hlorovodonikom (1 N). Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 63,2 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Korak 2: metil 2-(hlorosulfonil)tiazol-5-karboksilat
[0983] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat (30 g, 170 mmol) i sirćetna kiselina (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hipohlorita (300 ml, 8%-10% wt.) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 500 ml vode. Rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM-a i kombinovani organski slojevi su isprani sa 2x300 ml slanog rastvora i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. U sledećem koraku korišćen je sirovi proizvod kao žuti rastvor u DCM.
Korak 3: metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilat
[0984] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-(hlorosulfonil) tiazol-5-karboksilat kao sirovi rastvor u DCM (900 ml). U rastvor je uveden NH3(g) ispod 0°C tokom 20 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran etil acetatom/petroleterom (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 23 g (75%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 223,0 (M+1).
4
Korak 4: 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamid
[0985] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom stavljen je rastvor metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilata (15 g, 67,5 mmol) u THF (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran etil acetatom/petroleterom (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 11,5 g (78%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1) u pozitivnom i negativnom jonskom režimu, respektivno.
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamid
[0986] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 5-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-2-sulfonamida (5 g, 22,5 mmol) u THF (100 ml). Zatim je gorenavedenom dodat NaH (60% wt., 1,8 g, 45,0 mmol) u delovima u ledenom/vodenom kupatilu. Nakon mešanja 20 minuta u vodenom/ledenom kupatilu, usledilo je dodavanje rastvora TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) u THF (10 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zas. NH4Cl (100 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 100 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/heksanom (1:5) (2x100 ml). To je rezultiralo sa 6,81 g (90%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) u pozitivnom i negativnom jonskom režimu, respektivno.
Korak 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[0987] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor PPh3Cl2(3 g, 9,0 mmol) u CHCl3(100 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (1,54 g, 11,9 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga usledilo je dodavanje rastvora N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (2,0 g, 5,9 mmol) u CHCl3(30 ml) kap po kap uz mešanje u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta u ledenom/vodenom kupatilu. Na gorenavedeno uveden je NH3(g) ispod 0°C tokom 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan, a ostatak je rastvoren u 300 ml etil acetata. Rastvor je ispran slanim rastvorom (2x100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je isprana sa CHCl3(100 ml). Zatim je filtrat koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je dalje prečišćen kolonom silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:10 do 1:3). Kombinovane su originalna isprana čvrsta i čvrsta supstanca iz prečišćavanja silikagela. To je rezultiralo sa 1,2 g (60%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 336,1 (M+1).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
Tabela 2. Intermedijer u sledećoj tabeli je pripremljen korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 16 u intermedijer 2 prikazanog u šemi 7B počev od etil 5-bromo-4-metiltiazol-2-karboksilata.
Šema 8:
Intermedijer 4
N'-(terc-b-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[0988] Koraci 1-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 11 u jedinjenje 14 kao što je kao što je prikazano u šemi 6 da bi se dobilo jedinjenje 25 iz jedinjenja 22. MS-ESI: 234,0 (M-1).
[0989] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 20 u intermedijer 2 prikazan u šemi 7B da bi se dobio intermedijer 4 iz jedinjenja 25. MS-ESI: 349,1 (M+1).
Tabela 3. Intermedijer u sledećoj tabeli je pripremljen korišćenjem slične procedure kao što je kao što je prikazano u šemi 8 iznad za konvertovanje jedinjenja 22 u intermedijer 4 počevši od odgovarajućih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna masa
Intermedijer 11
Intermedijer 11
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonimidamid
Korak 1: metil 4-(hlorosulfonil)-3-fluorobenzoat
[0990] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor metil 4-amino-3-fluorobenzoata (10 g, 59,1 mmol) u vod. HCl (6 N, 200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvoraNaNO2(6,1 g, 88,8 mmol) u vodi (20 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Gornja smeša je dodata zasićenom rastvoru SO2u AcOH (200 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Zatim je gorenavedenom dodat CuCl2(8,0 g, 59,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 10 g (67%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: metil 3-fluoro-4-sulfamoilbenzoat
[0991] U tikvicu sa okruglim dnom od 1000 ml stavljen je rastvor rastvora metil 4-(hlorosulfonil)-3-fluorobenzoata (10 g, 39,5 mmol) u DCM (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje zasićenog rastvora amonijaka u DCM (500 ml) u delovima uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 0°C. Dobijeni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćenSiO2-gel kolonom i razblažen etil acetatom/ petroleterom (1:2 do 1:1). To je rezultiralo sa 8,28 g (90%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 232,1 (M-1).
Korak 3: 2-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonamid
[0992] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 1l stavljen je rastvor metil 3-fluoro-4-sulfamoilbenzoata (8,28 g 35,5 mmol) u THF (500 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3 M, 60 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml zas. NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran etil acetatom/petroleterom (1:2 do 1:1). To je rezultiralo sa 7,45 g (89,9%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 233,1 (M+1).
Korak 4: N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonamid
[0993] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor 2-fluoro-4- (2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonamida (7,45 g 31,9 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je
1
usledilo dodavanje NaH (60% wt., 1,91 g, 79,6 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sata. Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora TBSCl (7,19 g, 47,9 mmol) u THF (50 ml) kap po kap. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći.. Reakcija je ugašena ledenom vodom (100 ml); dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x200 ml).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonomSiO2-gel kolonom i eluiran etil acetatom/petroleterom (1:5 do 1:2). To je rezultiralo sa 10 g (90%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 348,1 (M+1).
Korak 5: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonimidamid
[0994] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 1l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor PPh3Cl2(19,2 g, 57,6 mmol) u CHCl3(100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje DIEA (7,4 g, 57,6 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 10 minuta, gorenavedenom je dodat rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonimidamida (10 g, 28,8 mmol) u CHCl3(100 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje 30 minuta na 0°C. Smeši je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM-u (500 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane, a filtrat je razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 5 g (50%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 347,2 (M+1).
Tabela 4. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je kao što je kao što je prikazano u šemi 9 iznad za konvertovanje jedinjenja 27 u intermedijer 11 počevši od odgovarajućih materijala.
11
12
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna masa
Tabela 5. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je prikazano u šemi 9 iznad za konvertovanje jedinjenja 28 u intermedijer 11 počev od 4-(hlorosulfonil)beonzoata.
1
Šema 10:
Korak 6 Intermedijer 18
Intermedijer 18
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-izopropil-3-nitro-1H-pirazol
[0995] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 3-nitro-1H-pirazola (10 g, 88,4 mmol) u DMF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaH (60% wt., 3,9 g, 97,5 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na 0°C. Nakon toga je usledilo dodavanje 2-bromopropana (14,1 g, 114,6 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 11,8 g (86%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Korak 2: 3-amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazol
14
[0996] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 1-izopropil-3-nitro-1H-pirazola (10,8 g, 69,6 mmol) u MeOH (100 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 1,5 g).
Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 7,27 g (83%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 126,1 (M+1).
[0997] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za kovertovanje jedinjenja 27 u jedinjenje 29 kao što je kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobilo jedinjenje 50 iz jedinjenja 48. MS-ESI: 188,0 (M-1).
[0998] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 30 u intermedijer 11 kao što je kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobio intermedijer 18 iz jedinjenja 50. MS-ESI: 303,2 (M+1).
Tabela 6. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je kao što je kao što je prikazano u šemi 10 iznad za konvertovanje jedinjenja 48 u intermedijer 18 počevši od odgovarajućih materijala.
1
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)benzensulfonimidamid
Korak 1: 4-nitrobenzoil hlorid
[0999] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljena je 4-nitrobenzojeva kiselina (20 g, 120 mmol), DCM (200 ml) i DMF (0,2 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje oksalil hlorida (15 ml, 177,1 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na
1
sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 22 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žute nafte. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: N,N-dimetil-4-nitrobenzamid
[1000] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je dimetilamin hidrohlorid (6,5 g, 79,7 mmol), DCM (200 ml) i TEA (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje 4-nitrobenzoil hlorida (22 g, 119 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Dobijena smeša je isprana sa 2x50 ml vode. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 16 g (69% u dva koraka) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Korak 3: 4-amino-N,N-dimetilbenzamid
[1001] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je N,N-dimetil-4-nitrobenzamid (16 g, 82,4 mmol), MeOH (100 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 1 g). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 13 g (96%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 165,1 (M+1).
[1002] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 27 u jedinjenje 29 kao u šemi 9 da bi se dobilo jedinjenje 43 iz jedinjenja 41. MS-ESI: 229,1 (M+1).
Korak 6: 4-((dimetilamino)metil)benzensulfonamid
[1003] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (1,8 g, 7,9 mmol) u THF (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje 9-BBN (5,8 g) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 70°C, a zatim je ugašen dodavanjem 20 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 200 ml vode, a zatim je organski sloj koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran sa gradijentom DCM/MeOH (20:1 do 15:1). To je
1
rezultiralo sa 1 g (59%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 215,1 (M+1).
[1004] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 30 u intermedijer 11 kao što je kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobio intermedijer 23 iz jedinjenja 44. MS-ESI: 328,2 (M+1).
Korak 6
Intermedijer 24
Šema 12:
Intermedijer 24
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-((dimetilamino)metil)benzensulfonimidamid
Korak 1: 3-amino-N,N-dimetilbenzamid
1
Šema 13:
Intermedijer 25
[1005] U tikvicu sa okruglim dnom od 1000 ml stavljen je dimetilamin kao hidrohloridna so (16,3 g, 200 mmol) u DCM (500 ml), DIEA (25,83 mg, 200 mmol). Gorenavedenom je Intermedijer 25
dodata 3-aminobenzojeva kiselina (13,7 g, 100 mmol), HATU (57 g, 150 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 mlNH4Cl (vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom DCM/metanol (50:1 do 20:1). To je rezultiralo sa 13,14 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 165,1 (M+1).
[1006] Koraci 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 41 u intermedijer 23 kao što je kao što je prikazano u šemi 11 da bi se dobio intermedijer 24 iz jedinjenja 47.
MS-ESI: 328,2 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-2-fluorobenzensulfonimidamid
1
[1007] Koraci 1-5 su koristili slične procedure za kovertovanje jedinjenja 38 u jedinjenje 43 kao što je kao što je prikazano u šemi 11 da bi se dobilo jedinjenje 57. MS-ESI: 247,0 (M+1).
Šema 14:
Intermedijer 26 Korak 6: 4-((dimetilamino)metil)-2-fluorobenzensulfonamid
[1008] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor 3-fluoro-N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (19,3 g; 78,4 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje LiAlH4(8,8 g, 231,9 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 10 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (6:1 do 8:1). To je rezultiralo sa 7,0 g (38%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 233,1 (M+1).
[1009] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 44 u intermedijer 23 kao što je kao što je prikazano u šemi 11 da bi se dobio intermedijer 25. MS-ESI: 346,2 (M+1).
2
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: (2-bromotiazol-4-il)metanol
[1010] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor etil 2-bromtiazol-4-karboksilata (14 g, 59,3 mmol), EtOH (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaBH4(2.3 g, 60,5 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 10,0 g (87%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. MS-ESI: 195,9, 193,9 (M+1).
Korak 2: 2-bromotiazol-4-karbaldehid
[1011] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor (2-bromotiazol-4-
il)metanola (10,0 g, 51,5 mmol) u DCM (100 ml). Rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (24,0 g, 56,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom.
[1012] Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:50 do 1:20). To je rezultiralo sa 8,0 g (81%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 193,9, 191,9 (M+1).
Korak 3: 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol
[1013] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-bromtiazol-4-karbaldehida (8 g, 41,7 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 15 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen
21
dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:5). To je rezultiralo sa 6,0 g (69%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 209,9, 207,9 (M+1).
Korak 4: 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol
[1014] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 1-(2-bromotiazol-4-il)etanola (6,0 g, 28,8 mmol) i 1H-imidazola (4,0 g, 58,8 mmol) u DMF (50 ml). Rastvoru je dodat TBDPSCl (8,7 g, 31,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:100 do 1:50). To je rezultiralo sa 10,0 g (78%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 448,1, 446,1 (M+1).
Korak 5: 4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonil hlorid
[1015] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazola (10,0 g, 22,4 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-Buli (2,5 M u THF, 11 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78°C.
Gorenavedenom SO2je uveden gas. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (100 ml), a zatim je dodat NCS (3,6 g, 26,9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 8,0 g (sirova, 77%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 6: N-terc-butil-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonamid
[1016] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonil hlorida (8,0 g, 17,2 mmol) u DCM (50 ml). Rastvoru su dodati TEA (3,5 g, 34,6 mmol) i 2-metilpropan-2-amin
22
(1,9 g, 26,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:15 do 1:5). To je rezultiralo sa 8,0 g (71%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Korak 7: N-terc-butil-4-(1-hidroksietil)tiazol-2-sulfonamid
[1017] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor N-terc-butil-4-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonamida (8,0 g, 15,9 mmol) u THF (100 ml). Rastvoru je dodat TBAF (9,6 g, 292,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sati na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 4,0 g (95%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Korak 8: 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamid
[1018] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor N-terc-butil-4-(1-hidroksietil)tiazol-2-sulfonamida (4,0 g, 15,1 mmol) u DCM (50 ml). Rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (7,1 g, 16,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 3,5 g (88%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 363,0 (M+1).
Korak 9: 4-acetiltiazol-2-sulfonamid
[1019] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamida (3,5 g, 13,3 mmol) u DCM (5 ml). Rastvoru je dodat TFA (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 40°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 2,5 g (91%) naslovnog jedinjenja u vidu sive čvrste supstance. MS-ESI: 207,0 (M+1).
2
Intermedijer 27
[1020] Koraci 10-12 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 29 u intermedijer 11 kao što je kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobio intermedijer 26 iz jedinjenja 69. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Šema 15A:
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(tiazol-2-il)etanol
[1021] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 1-(tiazol-2-il)etanon (20 g, 157 mmol), EtOH (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaBH4(3 g, 81.3 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 10ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode i ekstrahovan sa 2x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 20 g (98%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 130,0 (M+1).
24
Korak 2: 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol
[1022] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 1-(tiazol-2-il)etanol (20 g, 154,8 mmol), DMF (150 ml), 1H-imidazol (20,5 g, 301 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje TBDPSCl (46 g, 167 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 300 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:100 do 1:80). To je rezultiralo sa 55 g (97%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. MS-ESI: 368,1 (M+1).
Korak 3: 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonil hlorid
[1023] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazola (30 g, 81,6 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2,5 M u THF, 35,2 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na -78°C, a zatim je SO2uveden u gorenavedenu reakcionu smešu. Reakcija je polako zagrejana do RT, a zatim je dodat NCS (12,8 g, 95,86 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 30 g (sirovog, 79%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 4: N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonamid
[1024] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 2-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonil hlorid (sirovi, 30 g, 64,37 mmol), DCM (200 ml), TEA (13 g, 128,47 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje 2-metilpropan-2-amina (5,6 g, 76,6 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 25 g (61% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Korak 5: N-terc-butil-2-(1-hidroksietil)tiazol-5-sulfonamid
2
[1025] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je N-terc-butil-2-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol- 5-sulfonamid (25 g, 49,7 mmol), THF (200 ml), TBAF (30 g, 99,67 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 12 g (91%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Korak 6: 2-acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamid
[1026] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je N-terc-butil-2-(1-hidroksietil)tiazol-5-sulfonamid (12 g, 45,4 mmol), DCM (200 ml). Ovom rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (20 g, 47.2 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 9 g (76%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 263,0 (M+1).
Korak 7: 2-acetiltiazol-5-sulfonamid
[1027] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 2-acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamid (7 g, 26,7 mmol), TFA (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 70°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 5 g (91%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Korak 8: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[1028] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 2-acetiltiazol-5-sulfonamid (5 g, 24,3 mmol), THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 8,1 ml, 24,3 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x150 ml DCM.
Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu
2
m 1 B
Intermedijer 27
silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 2,9 g (54%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 223,0 (M+1). Intermedijer 27
[1029] Koraci 9-10 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 14 u intermedijer 1 kao što je kao što je prikazano u šemi 6 da bi se dobio intermedijer 27 iz jedinjenja 80. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol
[1030] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157,0 mmol) u toluenu (300 ml) i etan-1,2-diolu (19,5 g, 314 mmol). Rastvoru je dodat TsOH (2,7 g, 15,7 mmol). Dobijeni rastvor je refluksiran preko noći i voda je odvojena od rastvora tokom refluksa. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode i ekstrahovan sa 2x100 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 26,6 g (99%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 172,0 (M+1).
2
Korak 2: 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[1031] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazola (14 g, 81,6 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2.5 M u THF, 35.2 ml, 88.0 mmol) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na -78°C a zatim je SO2uveden u gorenavedenu reakcionu smešu. Reakcija je polako zagrejana do RT, a zatim je dodat NCS (12,8 g, 95,86 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a zatim razblažen u DCM (160 ml). Gorenavedenom je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (300 ml).
Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:5). To je rezultiralo sa 12,5 g (61%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 251,0 (M+1).
Korak 3: 2-acetiltiazol-5-sulfonamid
[1032] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (12,5 g, 50,0 mmol) u THF (125 ml). Gorenavedenom je dodat vod. HCl (4 N, 50,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan 6 h na 70°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode i ekstrahovan sa 2x200 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:2 do 1:1). To je rezultiralo sa 9,3 g (90%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Koraci 4-6 su koristili iste procedure za konvertovanje jedinjenja 19 u intermedijer 2 kao što je prikazano u šemi 7B da bi se dobio intermedijer 27 iz jedinjenja 84. MS-ESI: 336,1 (M+1).
2
Intermedijer 28
N'-(terc-butoksikarbonil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol
[1033] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 vrata od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 1-(tiazol-2-il) etanona (200 g; 1,6 mol) u THF (4 L). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 942 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Nakon zagrevanja smeše na sobnu temperaturu, rastvor je mešan dodatnih 16 sati. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 3l NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×1 l etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:3 do 1:1). To je rezultiralo sa 210 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Korak 2: litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[1034] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 vrata od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod Šema 16:
Korak 1
Intermedijer 28
azotom, stavljen je rastvor 2-(tiazol-2-il) propan-2-ola (50 g, 349,0 mmol) u THF (1,5 l). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2.5 M u heksanu, 350 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Zatim je SO2uveden mehurom u smešu
2
na15 min na temperaturi ispod -30°C. Smeša je mešana dodatnih sat vremena na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo u 87 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 3: metil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[1035] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 2l, litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfinat (87 g, sirovi) je rastvoren u bezvodnom MeOH (500 ml). Zatim je smeši dodat SOCl2(43 g, 360 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 500 ml etil acetata. Dobijeni rastvor je ispran sa 2x200 ml vode i 2x200 ml slanog rastvora. Rastvor je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 72 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 4: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamid
[1036] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 vrata od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor metil 2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfinata (72 g, 326 mmol) u THF (500 ml). Zatim je gorenavedenom dodat NH3(0,5 M u THF, 2,0 L). Nakon hlađenja na -78°C, LiHMDS (1 M u THF, 2,0 l) je dodat u smešu kap po kap uz mešanje. Zatim je smeša mešana na -78°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem 500 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 32 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 5: terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilkarbamat
[1037] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 1l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfinamida (32 g, sirovi) u THF (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje LDA (2 M u THF, 116 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, zatim je (Boc)2O (33,8 g, 155 mmol) dodat u delovima na 0°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata.
Reakcija je ugašena sa 200 ml ledene vode (200 ml), a pH vrednost rastvora je podešena na 6 sa HCOOH. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:2 do 1:1). To je rezultiralo sa 19 g (18%, 4 koraka) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje.
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1038] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 1l, koja je očišćena i održavana pod azotom, terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilkarbamat (19 g, 62 mmol) je rastvoren u sveže destilovanom ACN (200 ml). Zatim je gorenavedenom rastvoru dodat NCS (9,8 g, 74 Šema 17:
Korak 1 ora Intermedijer 29 mmol) u delovima. Smeša je mepana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je NH3uveden mehurom u smešu tokom 15 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 Intermedijer 29
sata, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:2 do 1:1). To je rezultiralo sa 13 g (65%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje.
1
4-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[1039] Korak 1 je koristio procedure za konvertovanje jedinjenja 15 u intermedijer 1 kao što je prikazano u šemi 6 da bi se dobilo jedinjenje 93 supstituisanjem amonijaka metilaminom. MS-ESI: 349,1 (M+1).
Korak 2: 4-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[1040] U tikvicu sa okruglim dnomo d 25 ml, pročišćenu pod azotom, stavljen je rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiofen-2-sulfonimidamida (500 mg, 1,43 mmol) u DCM (10 ml). Rastvoru je dodat HF/Py (70% wt., 200 mg). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa vod. Na2CO3(5 % wt.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml etil acetata. Organski slojevi su Šema 18:
oraIntermedijer 30
kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo u 300 mg (89%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 235,0 (M+1).
Intermedijer 30
Šeme za pripremu izocijanatnih intermedijera 30-58:
[1041] šeme u nastavku ilustruju sintezu izocijanata.
4-fluoro-2,6-diizopropilbenzenamin
Korak 1: 4-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilin
2
[1042] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 2,6-dibromo-4-fluoroanilin (15 g, 55,8 mmol), dioksan (150 ml), voda (15ml), Cs2CO3(55 g, 169 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (25 g, 149 mmol) i Pd(dppf)Cl2(4 g, 5,47 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 15 sati na 100°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1: 10 do 1:8). To je rezultiralo sa 9,2 g (86%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Korak 2: 4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)anilin
[1043] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 4-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilin (9,2 g, 48,1 mmol) i MeOH (200 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 900 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na Šema 19:
n erme er sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom Intermedijer 31
etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:8). To je rezultiralo sa 7,2 g (77%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 196,1 (M+1).
4-amino-2-fluoro-3,5-diizopropilbenzonitril
Korak 1: 4-amino-3,5-dibromo-2-fluorobenzonitril
[1044] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je 4-amino-2-fluorobenzonitril (25 g, 184 mmol), ACN (500 ml) i NBS (81,7 g, 459 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 75°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1: 100 do 1:98). To je rezultiralo sa 50 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 294,9/292,9/296,9 (M+1).
Šema 20:
r 32
Intermedijer 32
<[1045] Koraci 2-3 su koristili>slične procedure za konvertovanje jedinjenja 94u intermedijer 30 kao što je kao što je prikazano u šemi 18 da bi se dobio intermedijer 31 iz jedinjenja 97. MS-ESI: 221,1 (M+1).
4-(difluorometoksi)-2,6-diizopropilbenzenamin
Korak 1: 2,6-dibromo-4-(difluorometoksi)benzenamin
[1046] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 4-(difluorometoksi)benzenamin (3 g, 18,9 mmol), ACN (30 ml) i NBS (7,7 g, 43,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći
4
Šem 21
Intermedijer 33
na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 2,9 g Intermedijer 33
(48%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 317,9/315,9/319,9 (M+1).
[1047] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 94 u intermedijer 30 kao što je prikazano u šemi 18 da bi se dobio intermedijer 32 iz jedinjenja 100". MS-ESI: 244,1 (M+1).
4-(difluorometoksi)-2-etil-6-izopropilbenzenamin
Korak 1: 2-bromo-4-(difluorometoksi)benzenamin
[1048] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 4-(difluorometoksi) benzenamin (10 g, 62,8 mmol), ACN (100 ml) i NBS (5,59 g, 31,4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom1 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 7,9 g (53%) naslovnog jedinjenja kao crveno ulje. MS-ESI: 238,0/240,0 (M+1).
Korak 2: 4-(difluorometoksi)-2-(prop-1-en-2-il)benzenamin
[1049] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 2-bromo-4-(difluorometoksi)benzenamin (7,9 g, 33,2 mmol), dioksan (100 ml), voda (10 ml), Cs2CO3(32,46 g, 99,63 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (8,36 g, 49,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,21 g, 1,65 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90°C. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 5,3 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 200,1 (M+1).
Korak 3: 4-(difluorometoksi)-2-izopropilbenzenamin
[1050] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-(difluorometoksi)-2-(prop-1-en-2-il)benzenamin (5,3 g, 26,6 mmol) u MeOH (100 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 500 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 5,15 g (96%) naslovnog jedinjenja kao crveno ulje. MS-ESI: 202,1 (M+1).
Korak 4: 2-bromo-4-(difluorometoksi)-6-izopropilbenzenamin
[1051] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 4-(difluorometoksi)-2-izopropilbenzenamin (5,15 g, 25,6 mmol), CHCl3(200 ml), Fe strugotine (500 mg) i Br2(4,45 g, 27,9 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 70°C, a zatim je ugašena dodavanjem 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 6,98 g (97%) naslovnog jedinjenja kao tamnocrveno ulje. MS-ESI: 280,0/282,0 (M+1).
Korak 5: 4-(difluorometoksi)-2-izopropil-6-vinilbenzenamin
[1052] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 2-bromo-4-(difluorometoksi)-6-izopropilbenzenamin (3 g, 10,7 mmol), dioksan (100 ml), voda (10 ml), Cs2CO3(10,47 g, 32,13 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (2,47 g, 16,0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(784 mg, 1,07 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 2,3 g (94%) naslovnog jedinjenja kao tamnozeleno ulje. MS-ESI: 228,1 (M+1).
Korak 6: 4-(difluorometoksi)-2-etil-6-izopropilbenzenamin
[1053] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-(difluorometoksi)-2-izopropil-6-vinilbenzenamin (2,3 g, 10,1 mmol), MeOH (100 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 200 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,2 g (95%) naslovnog jedinjenja kao crveno ulje. MS-ESI: 230,1 (M+1).
Tabela 7. Intermedijer 34 u sledećoj tabeli je pripremljen od jedinjenja 105" koristeći sličnu proceduru kao što je prikazano u šemi 21 iznad za konvertovanje jedinjenja 105" u 106".
Šema 22:
ora
Intermedijer 35
4-amino-5-ciklopropil-2-fluoro-3-izopropilbenzonitril
Korak 1: 4-amino-5-bromo-2-fluorobenzonitril
[1054] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-amino-2-fluorobenzonitril (9 g, 66,1 mmol) u ACN (120 ml). Zatim je dodat NBS (12,4 g, 69,7 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 10,9 g (77%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 215,0/217,0 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
Korak 2: 4-amino-5-ciklopropil-2-fluorobenzonitril
[1055] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-amino-5-bromo-2-fluorobenzonitril (6,37 g, 29,6 mmol) u dioksanu (70 ml) i vodi (10 ml). Rastvoru su dodati Cs2CO3(9,7 g, 29,8 mmol), ciklopropilboronska kiselina (3,8 g, 44,2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,08 g, 1,48 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:5). To je rezultiralo sa 5,03 g (96%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 177,1 (M+1).
Korak 3: 4-amino-3-bromo-5-ciklopropil-2-fluorobenzonitril
[1056] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-amino-5-ciklopropil-2-fluorobenzonitrila (5,03 g, 28,7 mmol) u ACN (50 ml). Rastvoru je dodat NBS (5,6 g, 31,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:5). To je rezultiralo sa 6,972 g (96%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 255,0/257,0 (M+1).
Korak 4: 4-amino-5-ciklopropil-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)benzonitril
[1057] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-amino-3-bromo-5-ciklopropil-2-fluorobenzonitrila (6,972 g, 27,33 mmol) u dioksanu (120 ml) i vodi (20 ml). Rastvoru su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (6,9 g, 41,00 mmol), Cs2CO3(13,4 g, 41,00 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0,4 g, 0,55 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:5). To je rezultiralo sa 4,73 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 217,1 (M+1).
Korak 5: 4-amino-5-ciklopropil-2-fluoro-3-izopropilbenzonitril
[1058] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-amino-5-ciklopropil-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)benzonitrila (4,73 g, 21,97 mmol), MeOH (100 ml). Rastvoru je dodat AcOH (0,5 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 500 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na 40°C pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je Šema 23:
6
rezultiralo sa 4,71 g (99%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Intermedijer 36
8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
Korak 1: 3-hloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-on
[1059] U tikvicu sa okruglim dnom od 3l stavljen je rastvor AlCl3(111 g, 834 mmol) u DCM (1200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora 2,3-dihidro-1H-indena (90 g, 762 mmol) i 3-hloropropanoil hlorida (96,3 g, 759 mmol) u DCM (300 ml) kap po kap uz mešanje na - 10°C tokom 30 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša dodata kap po kap u hladni HCl (3 N, 1200 ml) tokom 45 min. na -10°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x600 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 160,5 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
4
Korak 2: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-on
[1060] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor 3-hloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (160,5 g, 759 mmol) u konc. H2SO4(900 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 55°C, a zatim je ugašen pažljivim dodavanjem reakcione smeše u 4500 ml vode/leda. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom i sušene preko infracrvene lampe tokom 24 sata. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom i eluirana etil acetatom/petroleterom (1:100). To je rezultiralo sa 10 g (7,6%) 1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (jedinjenje 113"a) i 112.2 g (85%) naslovnog jedinjenja (jedinjenje 113") u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 1.90 (m, 2H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H).
Korak 3: 4-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-on (114) (glavni) i 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-on (115) (manji)
[1061] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (80 g, 464,5 mmol) u H2SO4(500 ml). Zatim je HNO3(58,5 g, 929 mmol) dodat kap po kap tokom 1 sata na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0°C. Reakciona smeša je polako dodata u smešu vode/leda (1000 ml) i DCM (500 ml) sa hlađenjem u ledenom kupatilu. Organski sloj je sakupljen i osušen preko Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 90 g (90%) smeše 4-nitro-2,3,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona i 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona u vidu čvrste supstance žute boje.
Korak 4: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1062] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor smeše 4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona i 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona (21,7 g, 100 mmol) u MeOH (300 ml). Rastvoru je dodat MSA (11,5 g, 120 mmol). Zatim je dodat Pd(OH)2/C (20% wt, 5,5 g). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom (50 psi). Čvrste supstance su filtrirane i isprane metanolom. Metanol filtrat i ispranje su razblaženi vodom
41
(500 ml) i pH vrednost je podešena na 10,6 sa 2N NaOH. Dobijena kaša je filtrirana i sirove čvrste supstance su rekristalisane iz metanola/vode (9:1) zagrevanjem. To je rezultiralo sa 13,7 g (79%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje.
Korak 5: 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1063] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin (8 g, 46,2 mmol), EtOH (200 ml) i 2,3,5,6-tetrabromo-4-metil-4-nitrocikloheksa-2,5-dienon (21,6 g, 46,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:50 do 1:30). To je rezultiralo sa 5 g (50%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Korak 6: 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
[1064] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-amin (5 g, 22,9 mmol) i HF/Py (70% wt., 20 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje 3-metilbutil nitrita (3 g, 25,6 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 4 g (sirovog, 79%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje.
Korak 7: 8-Fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1065] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (4 g, 18,1 mmol) u MeOH (50 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 0,5 g). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:10 do 1:5). To je rezultiralo sa 2 g (46%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 192,1 (M+1).
42
Šem 24
Intermedijer 37
Intermedijer 37
1-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
Korak 1: 4-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-on
[1066] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (40 g, 232 mmol) u H2SO4(250 ml). Zatim je HNO3(29 g, 464 mmol) dodat kap po kap tokom 1 sata na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0°C. Reakciona smeša je polako dodata u smešu vode/leda (500 ml) i DCM (250 ml) sa hlađenjem u ledenom kupatilu. Organski sloj je sakupljen i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen kolonom silikagela sa gradijentom etil acetata i petroletra (1:50 do 1:1). Ovo je rezultiralo manjim proizvodom sa 5 g (10%) naslovnog jedinjenja i glavnim proizvodom sa 30 g (60%) 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona oba u vidu čvrste supstance žute boje.
Korak 2: 1-metilen-4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
[1067] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor metiltrifenilphosphanium bromida (16,4 g, 46,04 mmol) i t-BuOK (5,2 g, 46,0 mmol) u THF (150 ml) na 0°C. Dobijeni
4
rastvor je mešan 30 min na 0°C. Zatim je rastvor 4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (5 g, 23,0 mmol) u THF (10 ml) dodat kap po kap u reakcionu smešu na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana.
Ostatak je nanet na kolonu silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:10). To je rezultiralo sa 2,6 g (52%) naslovnog jedinjenja u vidu zelene čvrste supstance.
Korak 3: 1-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1068] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 1-metilidene-4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (2,6 g, 12,1 mmol) u MeOH (20 ml), Pd/C (10% wt, 300 mg) je dodat. Tikvica je evakuisana i napunjena tri puta vodonikom. Zatim je balonom uveden H2(g). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi. Pd/C katalizator je filtriran. Filtrat je koncentrovan. To je rezultiralo sa 2 g naslovnog jedinjenja kao crvenog ulja.
Tabela 8. Intermedijer 38 u sledećoj tabeli je pripremljen od jedinjenja 114" koristeći sličnu proceduru kao što je prikazano u šemi 24 iznad za konvertovanje jedinjenja 115" u intermedijer 37.
44
Šema 25:
Intermedijer 39
Intermedijer 39
8-hloro-123, 5,6,7-heksahvdro-s-indacen-4-amin
Korak 1: 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1069] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-amina (1,73 g, 9,99 mmol) u DMF (10 ml). Rastvoru je dodat NCS (1,47 g, 11,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažen sa 30 ml DCM. Dobijena smeša je isprana sa 3x10 ml vode i organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 1,88 g (91%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 208,1/210,1 (M+1).
Šema 26:
Intermedijer 40
Intermedijer 40
4
8-Amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-karbonitril
Korak 1: 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1070] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-amina (2,6 g, 15,0 mmol) u DMF (30 ml). Rastvoru je dodat NBS (2,9 g, 16,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažen sa 80 ml etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 3x20 ml vode i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 3,0 g (79%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance smeđe boje. MS-ESI: 252,0, 254,0 (M+1).
Korak 2: 8-Amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-karbonitril
[1071] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amina (725 mg, 2,88 mmol) u DMF (10 ml). Rastvoru su dodati t-BuOK (330 mg, 2,90 mmol), CuCN (386 mg, 4,32 mmol) i Pd(dppf)Cl2(424 mg, 0,58 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 120°C a zatim je razblažen sa 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:60 do 1:40). To je rezultiralo sa 192 mg (34%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 199,1 (M+1).
Šema 27:
Intermedijer 41
Intermedijer 41
4
4-amino-3,5-diizopropilbenzonitril
Korak 1: 4-amino-3,5-diizopropilbenzonitril
[1072] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-bromo-2,6-diizopropilbenzenamina (5,1 g, 19,9 mmol) u DMF (30 ml). Rastvoru su dodati Zn(CN)2(2,80 g, 23,9 mmol), Pd(dppf)Cl2(732 mg, 1,00 mmol) i t-BuOK (3,36 g, 29,9 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na 120°C a zatim je razblažena sa 30 ml vode. Rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 3,2 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 203,1 (M+1).
Intermedijer 42
Intermedijer 42
8-(difluorometoksi)-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
Korak 1: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
[1073] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (37,2 g, 216 mmol) i MSA (42 g, 437,5 mmol) u MeOH (300 ml). Zatim je dodat
4
Pd(OH)2/C (20% wt, 8 g). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:150 do 1:100). To je rezultiralo sa 27,1 g (79%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje.
Korak 2: 4-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
[1074] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (15 g, 94,8 mmol) u CCl4(200 ml). Zatim je dodat I2(1.2 g, 4.72 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora Br2(16 g, 100 mmol) u CCl4(50 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 0°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen kolonom silikagela sa gradijentom etil acetata/heksana (1:500 do 1:100). To je rezultiralo sa 19 g (85%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 8H), 2.03-2.01 (m, 4H)
Korak 3: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ol
[1075] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (5 g, 21,08 mmol) u THF (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2.5 M u heksanu, 10 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -78°C. Zatim je gorenavedenom dodat trimetil borat (2,6 g, 25,30 mmol) kap po kap uz mešanje na -78°C. Reakcija je polako zagrejana do sobne temperature, a zatim mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je smeši dodat AcOH (2,0 ml, 33,20 mmol) i H2O2(1,0 ml, 28,88 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 200 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i
4
eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:7 do 1:5). To je rezultiralo sa 1,9 g (52%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 175,1 (M+1).
Korak 4: 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ol
[1076] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ola (1,9 g, 10,9 mmol) u EtOH (100 ml). Rastvoru je dodat 2,3,5,6-tetrabromo-4-metil-4-nitrocikloheksa-2,5-dienon (6,1 g, 13,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 1,1 g (46%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 218,1 (M-1).
Korak 5: 4-(difluorometoksi)-8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
[1077] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ola (1,1 g, 5,0 mmol) u DMF (20 ml) i vodi (2 ml). Rastvoru su dodati K2CO3(1,4 g, 10,0 mmol) i natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (1,5 g, 10,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sati na 120°C a zatim je razblažen sa 20 ml vode. PH vrednost rastvora je podešena na 7 sa vod. HCl (1 N). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:2 do 1:3). To je rezultiralo sa 0,55 g (41%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 270,1 (M+1).
Korak 6: 8-(difluorometoksi)-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[1078] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 4-(difluorometoksi)-8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (550 mg, 2,0 mmol) u MeOH (10 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 100 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 460 mg (94%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 240,1 (M+1).
4
3-fluoro-2,6-diizopropilbenzenamin
Intermedijer 43
Korak 1: 2,6-dibromo-4-hloro-3-fluoroanilin
[1079] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 4-hloro-3-fluoroanilin (5,08 g, 34,9 mmol), ACN (200 ml) i NBS (18,69 g, 105,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:200 do 1:100). To je rezultiralo sa 9,7 g (92%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 303,8/305,8/301,8 (M+1).
Korak 2: 4-hloro-3-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilin
[1080] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2,6-dibromo-4-hloro-3-fluoroanilina (9,03 g, 29,8 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml) i vodi (20 ml). Rastvoru su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (15,12 g, 89,98 mmol), Cs2CO3(29,34 g, 90,1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(2,20 g, 3,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 90°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/pertoletra (1:30 do 1:20). To je rezultiralo sa 4,3 g (64%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 226,1, 228,1 (M+1).
Korak 3: 3-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)anilin
[1081] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 4-hloro-3-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina (1 g, 4,4 mmol) u MeOH (15 ml). Zatim je dodat Pd/C(10% wt., 100 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 3 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 700 mg (81%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 196,1 (M+1).
4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
Šema 30:
4
Korak 1: 4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen
Intermedijer 44
[1082] Into a 50-ml round-bottom flask purged with i maintained under nitrogen was placed 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin (64 mg, 0,4 mmol), THF (5 ml) i BTC (37 mg, 0,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sati na 65°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 75 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetlo smeđeg ulja. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Tabela 9. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni koristeći sličnu proceduru kao što je prikazano u šemi 30 iznad za konvertovanje jedinjenja 130" u intermedijer 44.
1
2
Br. Struktura IUPAC naziv
Br. Struktura IUPAC naziv intermedijera
4
Br. Struktura IUPAC naziv
[1083] Sledeće šeme ilustruju dodatne opšte postupke za sintezu jedinjenja formule AA:
Šema 31:
Šema 33A:
Šema 33B:
Šema 34:
Šema 35A:
[1084] Šema za pripremu intermedijera sulfonimidamida: Šeme u nastavku ilustruju pripremu intermedijera sulfonimidamida 59-88 i 112-113.
Šema 36:
Intermedijer 59
Intermedijer 59
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: etil 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[1085] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je etil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (5,0 g, 27,0 mmol), THF (150 ml), fenilboronska kiselina (6,6 g, 54,1 mmol), Cu(OAc)2(7,38 g, 40,6 mmol) i piridin (8,54 g, 108 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 3,1 g (44%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 262 (M+1).
Korak 2: etil 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[1086] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je etil 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat (3,92 g, 15,0 mmol), MeOH (50 ml) i Pd/C (vlažni 10%wt., 400 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,8 g (81%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 232 (M+1).
Korak 3: etil 3-(hlorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[1087] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je etil 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat (1,8 g, 7,78 mmol), HCl (cc.6,0 mol/L, 15 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora NaNO2(646 mg, 9.36 mmol) u vosi (2.0 ml) kap po kap uz mešanje na -10 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -10 °C. Gornenavedena smeša je dodata zasićenom rastvoru SO2u AcOH (20 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Tatim je gorenavedenom dodat CuCl2(1,05 g, 7,81 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,2 g (90%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance.
Korak 4: etil 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilat
[1088] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor etil 3-(hlorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilata (2,2 g, 6,99 mmol) u DCM (10 ml). Zatim je u gorenavedeno uveden NH3u gasnom mehuru na 0 °C tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 1,07 g (52%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 296 (M+1).
Korak 5: 5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[1089] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor etil 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilata (1,65 g, 5,59 mmol) u THF (30 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3,0 M, 18,6 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (2:1). To je rezultiralo sa 1,35 g (86%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 282 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[1090] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3- sulfonamid (500 mg, 1,78 mmol), THF (10 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hidrida (60% wt. disperzije ulja, 86 mg, 3.58 mmol) u delovima na 0 °C. Zatim je gorenavedenom dodat TBSCl (538 mg, 3,57 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:2). To je rezultiralo sa 660 mg (94%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 396 (M+1).
Korak 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[1091] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor PPh3Cl2(1,67 g, 5,01 mmol) u hloroformu (30 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (1,29 g, 9,98 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi i reakcioni sistem je ohlađen na 0 °C. Ovome je dodat rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-5- (2-hidroksipropan-2-il) -1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida (660 mg, 1,67 mmol) u hloroformu (3,0 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0°C. Smeši je dodat NH3u gasnom mehuru tokom 15 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 30 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 530 mg (81%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 395 (M+1).
Šema 37:
Intermedijer 60
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiazol-2-sulfonimidamid
[1092] Koraci 1-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 16 u intermedijer 2 kao što je prikazano u šemi 7B da bi se dobio intermedijer 60 iz jedinjenja 151". MS-ESI: 350 (M+1).
Šema 38:
Intermedijer 62
Intermedijer 61
N-metil-N-(4-sulfamoilbenzil)acetamid
[1093]
Intermedijer 62
N-(4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)benzil)-N-metilacetamid
Korak 1: N-benzil-N-metilacetamid
[1094] U tikvicu sa okruglim dnom od 1,0l dodati su benzil(metil)amin (10 g, 82,5 mmol) i DCM (500 ml) na 0°C. Ovom mešanom rastvoru dodati su DIEA (21,3 g, 165 mmol) i acetil hlorid (9,72 g, 124 mmol) u drlovima na 0°C. Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 g, 96,5%) u vidu žutog ulja. MS-ESI: 164 (M+1).
Korak 2: 4-((N-metilacetamido)metil)benzensulfonil hlorid
[1095] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml dodati su N-benzil-N-metilacetamid (3,0 g, 18,4 mmol) i DCM (6,0 ml) na 0°C. Ovom mešanom rastvoru je dodat ClSO2OH (6,0 ml) u jednom delu na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi.
Reakcija je ugašena dodavanjem vode/leda (150 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum
1
sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod naslovnog jedinjenja (2,2 g; 45,7%) korišćen je u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: N-metil-N-(4-sulfamoilbenzil)acetamid
[1096] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml dodati su 4-[(N-metilacetamido)metil] benzen-1-sulfonil hlorid (2,2 g, 8,41 mmol) i DCM (3,0 ml) na 0°C. U ovaj mešani rastvor dodat je NH3(g) u DCM (40 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1) da bi se dobilo manje jedinjenje 159B (122 mg, 6,1%) i naslovno jedinjenje (1,9 g, 93,3%) kao bele čvrste supstance. MS-ESI: 243 (M+1).
[1097] Koraci 4-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 62 od intermedijera 61. MS-ESI: 356 (M+1).
Tabela 10. Intermedijer 62B u sledećoj tabeli je pripremljen korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 157" u intermedijer 62 kao što je prikazano u šemi 38 iz jedinjenja 159"B koje je odvojeno iz koraka 3 u šemi 38. Intermedijer 63 je pripremljen korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 157"u intermedijer 62 prikazanog u šemi 38 iz odgovarajućih početnih materijala.
2
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Šema 39:
Intermedijer 61 Intermedijer 64
Intermedijer 64
4-((metilamino)metil)benzensulfonamid
[1098]
Intermedijer 65
N-(4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamimidoil)benzil)-N-metilpent-4-inamid
Korak 1: 4-((metilamino)metil)benzensulfonamid
[1099] U zaptivenu cev od 500 ml stavljen je N-metil-N-[(4-sulfamoilfenil)metil]acetamid (5,0 g), vodonik-hlorid (200 ml, 12 M). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 5,0 g naslovnog jedinjenja u vidu sirove čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 201 (M+1)
Korak 2: N-metil-N-(4-sulfamoilbenzil)pent-4-inamid
[1100] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-((metilamino)metil)benzensulfonamid (4,0 g, 20 mmol) u DMF (40 ml). U ovaj mešani rastvor dodati su HATU (6,33 g, 16,7 mmol), DIEA (5,16 g, 40 mmol) i pent-4-inoična kiselina (2,16 g, 22 mmol). Zatim je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
Dobijeni rastvor je razblažen sa 40 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 2,97 g (53%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 281 (M+1).
[1101] Koraci 3-5 su koristili slične procedure za kovertovanje intermedijera 61 u intermedijer 62 kao što je prikazano u šemi 38 da bi se dobio intermedijer 65 iz jedinjenja 163". MS-ESI: 394 (M+1).
4
Šema 40A:
Korak 6
Intermedijer 67
Intermedijer 66
terc-butil 4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamimidoil)benzil(metil)karbamat
[1102]
Intermedijer 67
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-((metilamino)metil)benzensulfonimidamid
Korak 1: terc-butil metil(4-sulfamoilbenzil)karbamat
[1103] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-[(metilamino)metil] benzen-1-sulfonamid (5,0 g, 25 mmol) u DCM (100 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat di-tercbutil dikarbonat (6,0 g, 27,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 5 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 5,0 g (66,7%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 301 (M+1).
[1104] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 66 iz jedinjenja 166". MS-ESI: 414 (M+1).
Korak 5: terc-butil(4-(N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-sulfamidimidoil)benzil)(metil)karbamat
[1105] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je terc-butil (4-(N'-(tercbutildimetilsilil)sulfamidimidoil)benzil)(metil)karbamat (500 mg, 1,21 mmol) u THF (15 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat 4-izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (343 mg, 1,81 mmol) i NaH (60% wt. disperzije ulja, 96,8 mg, 2,42 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH (10 ml). To je rezultiralo sa 500 mg (67,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele sirove nafte. MS-ESI: 613 (M+1).
Korak 6: N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-((metilamino)metil)benzensulfonimidamid
[1106] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je terc-butil N-[(4- [[(tercbutildimetilsilil)amino] ([[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]imino])okso-λ<6>-sulfanil]fenil)metil]-N-metilkarbamat (90 mg) i HCl u dioksanu (4 M, 5,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, Sunfire Prep C18 OBD,10 urn, 19*250 mm; mobilna faza A: voda (0,05% TFA) i B: AACN (20% do 50% gradijent B tokom 17 min); Detektor, UV 220/254 nm. To je rezultiralo sa 30 mg naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 399 (M+1).
Šema 42:
N'-(terc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-amino-6-metilpikolinat
[1107] U zaptivnu cev od 50 ml stavljen je metil 6-bromo-2-metilpiridin-3-amin (500 mg, 2,67 mmol) u MeOH (15 ml) i Pd(OAc)2(120 mg, 0,53 mmol), dppf (444 mg, 0,80 mmol), TEA (809 mg, 8,01 mmol). Zaptivna cev je evakuisana i isprana tri puta sa CO. Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 sati na 100 °C pod 10 atm CO. Zatim je rastvor koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 351 mg (79,2%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 167 (M+1). Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 27 u intermedijer 30 kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobilo jedinjenje 176" iz jedinjenja 173". MS-ESI: 231 (M+1).
[1108] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 70 iz jedinjenja 176". MS-ESI: 344 (M+1).
Tabela 11. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 172" u intermedijer 70 kao što je prikazano u šemi 42 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Korak 6 Intermedijer 72
Intermedijer 72
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfonimidamid
Korak 1: 1-bromo-4-(2-metoksipropan-2-il)benzen
[1109] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(4-bromofenil)propan-2-ola (10 g, 46,5 mmol) u THF (50 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NaH (60% wt. disperzije ulja, 5,19 g, 93 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0°C. Ovom mešanom rastvoru je dodat MeI (6,60 g, 46,5 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 15 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ugašen sa 40 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (15/85). To je rezultiralo sa 8,5 g (50,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje.
Korak 2: 4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfinska kiselina
[1110] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 1-bromo-4-(2-metoksipropan-2-il)benzena (5,0 g, 21,8 mmol) u THF (50 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat n-BuLi (13 ml, 32,7 mmol, 2,5 M) kap po kap uz mešanje na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 min na -78 °C. SO2(g) je uveden u rastvor za mešanje na -78 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 60 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 6,0 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 213 (M-1)
Korak 3: 4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfonil hlorid
[1111] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljena je 4-(2-metoksipropan-2-il)benzen-1-sulfinska kiselina (4,9 g, 22,9 mmol) u THF (50 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NCS (4,58 g, 34,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C. Smeša je ostavljena da reaguje dodatnih 60 minuta na sobnoj temperaturi. NH3(g) je uveden u reakcioni rastvor. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 120 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1/4). To je rezultiralo sa 4,3 g (82%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje.
Korak 4: 4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfonamid
[1112] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-(2-metoksipropan-2-il)benzen-1-sulfonil hlorid (4,3 g, 17,3 mmol) u DCM (50 ml). NH3(g) je uveden u reakcioni rastvor na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 180 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1/3). To je rezultiralo sa 3,9 g (98,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 230 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfonamid
[1113] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor 4-(2-metoksipropan-2-il)benzen-1-sulfonamida (4,0 g, 17,5 mmol) u THF (40 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NaH (1,4 g, 34,9 mmol, 60%wt. disperzije ulja) i TBSCl (3.16 g, 21 mmol) na 0 °C. TDobijeni rastvor je ostavljen da reaguje mešanjem tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ugašen sa 40 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (30/70). To je rezultiralo sa 2,3 g (38,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 344 (M+1)
Korak 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoksipropan-2-il)benzensulfonimidamid
[1114] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom n itrogena, stavljen je rastvor PPh3Cl2(12,4 g, 37,3 mmol) u hloroformu (150 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (9,63 g, 74,5 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi i reakcioni sistem je ohlađen na 0 °C. Ovome je dodat rastvor N-(tercbutildimetilsilil)-4-(2-metoksipropan-2-il)benzen-1-sulfonamida (3,2 g, 9,31 mmol) u hloroformu (30 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C. U smešu je uveden NH3u gasnom mehuru tokom 15 minunta na 0 °C.
Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (36/64). To je rezultiralo sa 1,4 g (36,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 343 (M+1) Šema 44:
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)piridin-2-sulfonimidamid
Korak 1: (6-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin
[1115] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom n itrogena, stavljeni su Ti(OEt)4(12,3 g, 53,8 mmol) i dimetilamin (4,85 g, 108 mmol) u Me OH (50 ml) na sobnoj temperaturi. Mešanom rastvoru dodat je 6-bromopiridin-3-karbaldehid (5,0 g, 26, 9 mmol) u MeOH (30 ml) kap po kap na 0 °C. Zatim je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. NaBH4(1,02 g, 26,9 mmol) je dodat u smešu i dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode/leda (30 mL) na 0°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Zatim se dobijena smeša ekstrahuje sa et hilacetatom (3 x 50 ml) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,5 g, 60,5%) u vidu žutog ulja. MS-ESI: 216 /218 (M+1).
[1116] Steps 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 179" u intermedijer 72 kao što je prikazano u Šema 43 da bi se dobio intermedijer 73 iz jedinjenja 185. MS-ESI: 329 (M+1).
1
Tabela 12. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 184" u intermedijer 73 kao što je prikazano u šemi 44 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Intermedijer 75
Intermedijer 75
N'-(terc--butildimetilsilil)-1-metil-1H-indazol-5-sulfonimidamid
[1117] Koraci 1-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 179" u intermedijer 72 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio intermedijer 75 iz jedinjenja 190". MS-ESI: 325 (M+1).
2
Šema 46:
Intermedijer 76
Intermedijer 76
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-(dimetilamino)propan-2-il)benzensulfonimidamid
Korak 1: 4-(prop-1-en-2-il)benzensulfonamid
[1118] IU tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-bromobenzen-1-sulfonamid (5,0 g, 21,2 mmol) u dioksanu (100 ml) i H2O (15 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (14,2 g, 84,7 mmol), Pd(dppf)Cl2(4,65 g, 6,35 mmol) i Cs2CO3(13,8 g, 42,4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 15 sati na 100 °C. obijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (40/60). To je rezultiralo sa 3,6 g (86,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 198 (M+1).
Korak 2: 2-hloro-N-(2-(4-sulfamoilfenil)propan-2-il)acetamid
[1119] U tikvicu sa okruglim dnom od 1.0l stavljen je 4-(prop-1-en-2-il)benzen-1-sulfonamid (5,0 g, 25,4 mmol) u H2SO4(50 ml) i AcOH (250 ml). Mešanom rastvoru je dodat 2-hloroacetonitril (38,3 g, 507 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 15 sati na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa Na2CO3(5,0 M). Zatim je dobijena smeša ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 ml) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (2/3). To je rezultiralo sa 4,2 g (57%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 291 (M+1).
Korak 3: 4-(2-aminopropan-2-il)benzensulfonamid
[1120] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-hloro-N-[2-(4-sulfamoilfenil)propan-2-il]acetamida (4,2 g, 14,5 mmol) u CH3COOH (15 ml) i etanol (75 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodata tiourea (1,32 g, 17,3mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 85 °C. Dobijena smeša je isprana sa 100 ml H2O i ekstrahovana sa 3x250 ml etil acetata, a organskih slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,3 g (54,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 215 (M+1).
Korak 4: 4-(2-(dimetilamino)propan-2-il)benzensulfonamid
[1121] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-(2-aminopropan-2-il)benzen-1-sulfonamida (2,14 g, 9,99 mmol) u MeOH (50 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat HCHO (37%wt., 599 mg, 20 mmol) i NaBH3CN (1,86 g, 30 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 120 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa 3x250 ml etil acetata, a organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (30/70). To je rezultiralo sa 1,0 g (41,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 243 (M+1).
[1122] Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 76 iz jedinjenja 200. MS-ESI: 356 (M+1).
4
Šema 47:
7
Intermedijer 77
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-(dimetilamino)etil)benzensulfonimidamid
Korak 1: (E)-4-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)benzensulfonamid
[1123] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 250ml, pročišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, dodat je 2-metilpropan-2-sulfinamid (3,04g, 25,1 mmol) u THF (50 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat Ti(OEt)4(11,5 g, 50,2 mmol) i 4-acetilbenzen-1-sulfonamid (5,0 g, 25,1 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na 70 °C pod azotnom atmosferom. Reakcija je ugašena vodom (20 ml) na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran etil acetatom/petroleterom (1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,0 g, 75,8%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 303 (M+1).
Korak 2: 4-(1-((terc-butilsulfinil)amino)etil)benzensulfonamid
[1124] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml dodat je 4-[(1E)-1-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]etil]benzen-1-sulfonamid (4,65 g, 15,4 mmol) u THF (200 ml) na sobnoj temperaturi. Ovom mešanom rastvoru je dodat NaBH4(1,16 g, 30,8 mmol) u delovima na 0 °C pod azotnom atmosferom. Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi pod azotnom atmosferom. Reakcija je ugašena dodavanjem HCl (2M, 50 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,5 g, 96,1%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 305 (M+1).
Korak 3: 4-(1-aminoetil)benzensulfonamid
[1125] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml dodati su 4-[1-[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]etil]benzen-1-sulfonamid (4,4 g, 14,5 mmol) i MeOH (50 ml) na sobnoj temperaturi. Ovom mešanom rastvoru je dodat HCl (gas) u 1,4-dioksanu (8,0 ml, 26,3 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima (kolona, C18 silikagel; mobilna faza, MeCN u vodi, gradijent od 10% do 50% za 10 min; detektor, UV 254 nm.) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,6 g, 89,7%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 201 (M+1).
Korak 4: 4-(1-(dimetilamino)etil)benzensulfonamid
[1126] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml dodat je 4-(1-aminoetil)benzen-1-sulfonamid (2,0 g, 9,99 mmol) i MeOH (60 ml) na sobnoj temperaturi. Ovom mešanom rastvoru je dodat HCHO (37%wt., 1,61 g, 53,6 mmol) i NaBH3CN (1.25 g, 20 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je razblažen sa 100 ml vode i ekstrahovan sa 3x100 ml etil acetata i organskih slojeva kombinovanih i osušenih preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovanih pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran etil acetatom/petroletrom (1:2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g, 65,8%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 229 (M+1).
[1127] Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 77 iz jedinjenja 207". MS-ESI: 342 (M+1).
Šema 48:
Intermedijer 78
4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonimidamid
[1128] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il) tiofen-2-sulfonoimidamid (300 mg, 0,90 mmol) u THF (3,0 ml).
Rastvoru je dodat NaH (60%wt. disperzije ulja, 53,8 mg, 1,35 mmol) na -10 °C u etanol/ledenom kupatilu. Rastvoru je dodat jodometan (0,50 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C tokom 30 minuta. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl(vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml etil acetata i kombinovanim organskim slojevima, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:5). To je rezultiralo sa 252 mg (77,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 363 (M+1).
Korak 2: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonimidamid
[1129] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N -dimetiltiofen-2-sulfonoimidamid (200 mg, 0,55 mmol) u THF (10 ml). Rastvoru je dodat HF/Py (70%wt., 0,10 ml) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 60 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3x10ml), organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela etil acetatom. To je rezultiralo sa 127 mg (92,7%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 249 (M+1).
Šema 49:
Intermedijer 79
Intermedijer 79
2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: terc-butil (hloro(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1130] U tikvicu sa okruglim dnom od 1,0l stavljen je terc-butil N-[[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il] sulfinil]karbamat (100 g, 326 mmol) u ACN (500 ml). Mešanom rastvoru je dodat NCS (65,4 g, 490 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan. To je rezultiralo sa 120 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žute nafte. MS-ESI: 341/343 (M+1).
Korak 2: terc-butil((2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamat
[1131] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor terc-butil (hloro(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamata (10 g, 29,3 mmol) u THF (100 ml). Mešanom rastvoru je dodat CH3NH2(1,82 g, 58,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:1) To je rezultiralo sa 6,1 g (62%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 336 (M+1).
Korak 3: 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-metiltiazol-5-sulfonimidamid
[1132] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je terc-butil((2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamat (3,0 g, 8,94 mmol) u HCl (gas) u 1,4-dioksanu (8 ml, 26,3 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 60 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,10 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 236 (M+1).
Šema 50A:
Intermedijer 80
terc-butil (amino(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
Korak 1: metil 2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[1133] Into a 1-L round-bottom flask, was placed rastvor metil 2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinata (40 g, 181 mmol) u THF (500 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NaH (60% wt. disperzije ulja, 7,95 g, 199 mmol) u tri dela na0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Ovom reakcionom rastvoru je dodat MeI (51,3 g, 362 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (50 ml ) na 0°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 32 g (75,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 236 (M+1).
Korak 2: 2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamid
[1134] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 1l, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor metil 2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinata (20 g, 85 mmol) u THF (500 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje KHMDS (500 ml, 1,0 mol, 2 M) kap po kap uz mešanje na -78 °C u tečno azotnom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na -78 °C u tečno azotnom/etanol kupatilu. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:3). To je rezultiralo sa 14 g (74,8%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 221,0 (M+1).
Korak 3: terc-butil ((2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)sulfinil)karbamat
[1135] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinamida (10 g, 45,4 mmol) u THF (250 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NaH (60%wt. disperzije ulja, 3,63 g, 90,8 mmol) u tri dela na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Ovom rastvoru je dodat Boc2O (9,91 g, 45,4 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml etil acetata koncentrovanog pod vakuumom. To je rezultiralo sa 12 g (82,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 321,1 (M+1).
Korak 4: terc-butil (hloro(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1136] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor terc-butil N-[[2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]karbamata (11 g, 34,3 mmol) u THF (200 ml). NCS (13,8 g, 103 mmol) je dodat u reakcioni rastvor u jednom delu na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj reakcioni rastvor je korišćen za sledeći korak direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: terc-butil (amino(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1137] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor terc-butil N-[[2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]karbamata (9,0 g, 28,9mmol) u THF (200 ml). Smeši je dodat NH3u gasnom mehuru tokom 15 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 7 g (72,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 336,1 (M+1).
1
Šema 51:
Intermedijer 81
N'-(terc-buiildimetilsilil)-6-izobulilpiridin-3-sulfonimidamid
[1138] Koraci 1-2 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 27 u intermedijer 29 kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobilo jedinjenje 219" iz jedinjenja 217". MS-ESI: 238 (M+1).
Korak 3: 6-(2-metilprop-1-enil)piridin-3-sulfonamid
[1139] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml dodati su 6-bromopiridin-3-sulfonamid (5,5 g, 23,2 mmol) i dioksan (150 ml) i voda (15 ml) na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru je dodat Pd(dppf)Cl2(1,7 g, 2,32 mmol), Cs2CO3 (15,1 g, 46,4 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioksaborolan (8,45 g, 46,4mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi pod azotnom atmosferom. Dobijena smeša je mešana preko noći na 100°C pod azotnom atmosferom. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,0 g, 81,2%) u vidu svetlo žutog ulja. MS-ESI: 213 (M+1).
Korak 4: 6-izobutilpiridin-3-sulfonamid
2
[1140] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 250ml dodat je 6-(2-metilprop-1-en-1-il)piridin-3-sulfonamid (4 g, 18,8 mmol) i MeOH (100 ml) na sobnoj temperaturi pod azotnom atmosferom. Ovom mešanom rastvoru je dodat Pd/C (vlažni 10% wt., 900 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod vodoničnom atmosferom. Dobijena smeša je filtrirana; filter kolač je ispran sa MeOH (3x20 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod naslovnog jedinjenja (3,8 g) je korišćen za sledeći korak direktno bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI: 215 (M+1). Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 81 iz jedinjenja 221". MS-ESI: 328 (M+1).
Tabela 13. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 217" u intermedijer 81 kao što je prikazano u šemi 51 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Šema 52:
Intermedijer 83
N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)benzensulfonimidamid
[1141]
Primer 233 (jedinjenje 342)
N'-((1,2,3, 5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-(hidroksimetil)benzensulfonimidamid
Korak 1: 4-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[1142] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljena je 4-sulfamoilbenzojeva kiselina (1,0 g, 4,97 mmol) u THF (15 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje BH3-THF (14,3 ml, 149 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem HCl (50 ml, 2 M) kap po kap u ledenom kupatilu i mešana tokom 1sata na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa 8x50 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. To je rezultiralo sa 800 mg (86%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 188 (M+1).
[1143] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 83 iz jedinjenja 225". MS-ESI: 415 (M+ 1). Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 166" u intermedijer 67 kao što je prikazano u šemi 40A da bi se dobilo jedinjenje primera 233 iz intermedijera 83. MS-ESI: 386 (M+1).
4
Intermedijer 84
4-(bromometil)-N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)benzensulfonimidamid
Korak 6: 4-(bromometil)-N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)benzensulfonimidamid
[1144] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je 1-[amino[4-(hidroksimetil)fenil]okso-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea (1,0 g, 2,59 mmol) u THF (50 ml). Mešanom rastvoru je dodat PBr3(702 mg, 2,59 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 500 mg (43%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 449/411 (M+1).
Šema 53:
Intermedijer 85
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-sulfonimidamid
Korak 1: 6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
[1145] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (6,0 g, 28,3 mmol) u MeOH (100 ml) under N2. Mešanom rastvoru je dodat HCHO (1,02 g, 34 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata, zatim je dodat NaBH3CN (3,56 g, 56,6 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 ml) i ekstrahovana sa 3x150 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran iz kolone silikagela sa acetatom/petroletrom (1:1). To je rezultiralo sa 5 g (78,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 226/228 (M+1).
[1146] Koraci 2-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 185" u intermedijer 173" kao što je prikazano u šemi 44 da bi se dobio intermedijer 85 iz jedinjenja 229. MS-ESI: 238 (M+1).
Šema 54:
Korak 1 Korak 3
Intermedijer 86
Intermedijer 86
N'-(terc-buiildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(3,4-dihidroizoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon
[1147] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (8,0 g, 60,1 mmol) i 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid (25,2 g, 120mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 10 g (72,6%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 230 (M+1).
[1148] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 158" u intermedijer 61 kao što je prikazano u šemi 38 da bi se dobilo jedinjenje 236" iz jedinjenja 234". MS-ESI: 309 (M+1).
Korak 4: 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-sulfonamid
[1149] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin -7-sulfonamid (8,0 g, 26 mmol) u etanolu (12 ml) i H2O (60 ml).
Mešanom rastvoru je dodat KOH (7,28 g, 123 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silikagela sa DCM/MeOH (10:1). To je rezultiralo sa 5,0 g (90,8%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[1150] Korak 5 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 228" u jedinjenje 229" kao što je prikazano u šemi 53 da bi se dobilo jedinjenje 238" iz jedinjenja 237". MS-ESI: 227 (M+1).
[1151] Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 86 iz jedinjenja 238". MS-ESI: 340 (M+1).
Šema 55:
Intermedijer 87
Intermedijer 87
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-sulfonimidamid
Korak 1: 4-((dimetilamino)metil)-2-metoksibenzensulfonamid
[1152] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 4-[(dimetilamino)metil]-2-fluorobenzen-1-sulfonamid (1 g, 4,31 mmol) i DMF (10 ml, 0,14 mmol). Zatim je gorenavedenom dodat natrijum methoksid (2,16 g, 40 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Ostatak je eluiran iz kolone C18 sa ACN:H2O (3:7). To je rezultiralo sa 800 mg (76,1%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 245 (M+1).
[1153] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 87 iz jedinjenja 240". MS-ESI: 358 (M+1).
Šema 56:
Intermedijer 88
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: (4-fluorotiofen-2-il)metanol
[1154] U tikvicu sa okruglim dnom od 1000ml stavljen je metil 4-fluorotiofen-2-karboksilat (10 g, 62,4 mmol) u etanolu (300 ml). Zatim je gorenavedenom rastvoru dodat NaBH4(4,62 g, 125 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C a zatim je ostavljeno da reakcioni rastvor reaguje dodatnih 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 6,4 g (77,6%) naslovnog jedinjenja kao belog ulja. MS-ESI: 133 (M+1)
Korak 2: 2-(bromometil)-4-fluorotiofen
[1155] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor (4-fluorotiofen-2-il)metanol (8,5 g, 64,3 mmol) u DCM (70 ml). Mešanom rastvoru je dodat PBr3(19,2 g, 70,8 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi.
Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (15/85). To je rezultiralo sa 7,0 g (55,8%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 194/196 (M+1).
Korak 3: 1-(4-fluorotiofen-2-il)-N,N-dimetilmetanamin
[1156] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(bromometil)-4-fluorotiofena (7,4 g, 37,9 mmol) u CHCl3(50 ml). Gorenavedenom rastvoru je dodat butoksitributil-14-azan sulfat (6,76 g, 19 mmol) i DMA (37 ml, 425 mmol) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 60 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (17/83). To je rezultiralo sa 6,0 g (99,5%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 160 (M+1).
Korak 4: litijum 5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfinat
[1157] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor [(4-fluorotiofen-2-il)metil]dimetilamina (6,2 g, 38,9 mmol) u THF (60 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi/THF (18.7 ml, 2.5 M) kap po kap uz mešanje na -78 °C u tečno azotnom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -78 °C. Gorenavedeni SO2(g) je uveden u reakcioni rastvor na -78 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 10 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 222 (M-1).
Korak 5: 5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonil hlorid
[1158] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml stavljen je rastvor 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfinske kiseline (10 g, 44,8 mmol) u THF (100 ml). Gorenavedenom rastvoru je dodat NCS (7,18 g, 53,8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C a zatim ostavljen da reaguje dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi. Ova reakcija je korišćena za sledeći korak bez prečišćavanja.
Korak 6: 5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[1159] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml stavljen je rastvor 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfonil hlorida (10 g, 38,8 mmol) u THF (100 ml). U gorenavdeno je uveden NH3(g) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (60/40). To je rezultiralo sa 2,1 g (22,7%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 239 (M+1).
Korak 7: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[1160] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (1,8 g, 7,55 mmol) u THF (30 ml) pod N2. Gorenavedenom rastvoru je dodat NaH (60% wt. disperzije ulja, 640mg; 15 mmol) uz mešanje na 0°C.
Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 minuta na 0°C. Nakon toga je usledilo dodavanje TBSCl (1,37 g, 9,09 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 2,0 g (75,2%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 353 (M+1).
Korak 8: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidoil hlorid
[1161] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor PPh3Cl2(29,5 g, 88,7 mmol) u CHCl3(50 ml).
1
Gorenavedenom rastvoru je dodat DIEA (17,2 g, 133 mmol) kap po kap u ledenom/vodenom kupatilu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta. Nakon toga je usledilo dodavanje N-(terc-butildimetilsilil)-5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (15,7 g, 44,4 mmol) u CHCl3(30 ml) na0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 30 minuta na 0 °C. Zatim je korišćen reakcioni rastvor za sledeći korak bez prečišćavanja.
Korak 9: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamid
[1162] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je [(terc-butildimetilsilil)imino](hloro)[5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-il]-λ<6>-sulfanon (16,5 g, 44,4 mmol) u CHCl3(80 ml). U gorenavedeno je dodat NH3(g) na 0 °C tokom 15min. Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na 0°C, a zatim ostavljen da reaguje dodatnih 15 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana.
Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa etil acetat/petroleterom (60/40). To je rezultiralo sa 5,8 g (37,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 352(M+1).
Šema 68:
Intermedijer 28 Intermedijer 112
Intermedijer 112
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
2
[1163] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilkarbamata (3,21 g, 10 mmol) u HCl/dioksanu (4 M, 50 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 g, sirova, žuta nafta). MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 2: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1164] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (3,2 g sirovi, 10 mmol) u THF (100 ml), DIEA (3,87 g, 30 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvoru dodat TBSCl (3,0 g, 20 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen kolonom silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1: 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,3 g, prinos 70%, žuta čvrsta supstanca). MS-ESI: 336 (M+1).
Šema 69:
Intermedijer 113
Intermedijer 113
2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: terc-butil (hloro(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1165] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je terc-butil N-[[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]karbamat (100 g, 326 mmol) u ACN (500 ml). Mešanom rastvoru je dodat NCS (65,4 g, 49 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan. To je rezultiralo sa 120 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje.
Korak 2: terc-((2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1166] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor terc-butil N-[hloro[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5- il]okso-λ<6>-sulfaniliden]karbamata (10 g, 29,3 mmol) u THF (100 ml). Mešanom rastvoru je dodat CH3NH2(1,82 g, 58,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan. Ostatak je eluiran iz silikagela etil acetatom/petroletrom (1:1). To je rezultiralo sa 6,1 g (62%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 336 (M+1).
Korak 3: 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-metiltiazol-5-sulfonimidamid
[1167] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je terc-butil((2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il) (metilamino)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat (3,0 g, 8,94 mmol) u HCl (gas) u 1,4-dioksanu (8,0 ml, 26,3 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 60 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,10 g sirovog naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 236 (M+1).
[1168] Šeme u nastavku ilustruju sintezu intermedijera 89-96, 101-104, 114-117A, i 118"-126", koji su izocijanat i njegovi prekursori, kao i drugi intermedijeri:
4
Šema 57:
oraIntermedijer 89
Intermedijer 90
Intermedijer 89
7-nitro-6-vinil-1H-indazol
Korak 1: 7-nitro-1H-indazol-6-ol
[1169] U tikvicu sa okruglim dnom od 25ml stavljen je 1H-indazol-6-ol (500 mg, 3,73 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje H2SO4(5,0 ml) u nekoliko serija na 0 °C. Ovome je dodat KNO3(377 mg, 3,73 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C ivodenom/ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode/leda. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 350 mg (52,4%) naslovnog jedinjenja u vidu smeđe čvrste supstance. MS-ESI: 180 (M+1).
Korak 2: 7-nitro-1H-indazol-6-il trifluorometansulfonat
[1170] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 7-nitro-1H-indazol-6-ol (350 mg, 1,95 mmol) u DCM (10 ml), TEA (593 mg, 5,86 mmol), Tf2O (717 mg, 2,54 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:3). To je rezultiralo sa 80 mg (13,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 312 (M+1).
Korak 3: 7-nitro-6-vinil-1H-indazol
[1171] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 7-nitro-1H-indazol-6-il trifluorometansulfonat (100 mg, 0,32 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (2,0 ml), Cs2CO3(209 mg, 0,64 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (59,4 mg, 0,39 mmol), Pd(dppf)Cl2(23,5 mg, 0,030 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 90 °C u uljnom kupatilu. Zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:3). To je rezultiralo sa 50 mg (82,6%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 190 (M+1).
Intermedijer 90
6-etil-1H-indazol-7-amin
Korak 4: 6-etil-1H-indazol-7-amin
[1172] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 6-etenil-7-nitro-1H-indazol (50 mg) u MeOH (10 ml) i Pd/C (10% wt., 5,0 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 44 mg naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS-ESI: 162 (M+1).
Šema 58:
Intermedijer 91
6-etil-2-metil-2H-indazol-7-amin
Korak 1: 2-metil-7-nitro-6-vinil-2H-indazol
[1173] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 6-etenil-7-nitro-1H-indazol (380 mg, 2,01 mmol) u acetonu (20 ml), KOH (225 mg, 4,02 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje MeI (342 mg, 2,41 mmol) kap po kap uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 210 mg (51,5%) 254" kao žute čvrste supstance i 180 mg (44%) 255" kao žute čvrste supstance. MS-ESI: 208 (M+1).
Korak 2: 6-etil-2-metil-2H-indazol-7-amin
[1174] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom N2, stavljen je 6-etenil-1-metil-7-nitro-1H-indazol (210 mg, 1,03 mmol) u MeOH (15 ml) i Pd/C (10% wt., 50 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Pd/C katalizatori su filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 160 mg (88,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 176 (M+1).
Tabela 14. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 254" u intermedijer 91 kao što je prikazano u šemi 58 from 255".
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna masa
3
Intermedijer 93
2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-amin
Korak 1: biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-karbaldehid
[1175] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-bromobiciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien (70 g, 382 mmol) u THF (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-Buli (184 ml, 459 mmol) kap po kap uz mešanje na oko -70°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Ovom rastvoru je dodat DMF (36,3 g, 497 mmol) kap po kap uz mešanje na -70°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -70°C u tečno azotnom kupatilu. Reakcija je polako zagrevana do sobne temperature, a zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim su organski slojevi koncentrovani. To je rezultiralo sa 50 g (98,9%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 133 (M+1).
Korak 2: (Z)-3-(biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il)akrilna kiselina
[1176] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-triene-3-karbaldehid (1,7 g, 12,9 mmol) u piridinu (20 ml), propandioičnoj kiselini (1,99 g, 19,2 mmol) i piperidinu (110 mg, 1,29 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 2,1 g (93,7%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 173 (M-1).
Korak 3: 3-(biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il)propanoična kiselina
[1177] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(Z ili E)-3-[biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il]prop-2-enoične kiseline (2,1 g, 12,1 mmol) i Pd/C (10% wt., 200 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,1 g (98,9%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 175 (M-1).
Korak 4: 3-(biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il)propanoil hlorid
[1178] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je 3-[biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il]propanoična kiselina (10 g, 56,8 mmol) u DCM (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje oksalil hlorida (7,2 g, 56,8 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 0 °C u vodenom/ledenom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 10 g (90,5%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje.
Korak 5: 1,2,5,6-tetrahidro-4H-ciklobuta[f]inden-4-on
[1179] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 3-[biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trien-3-il]propanoil hlorid (5,0 g, 25,7 mmol) u DCM (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje AlCl3(3,4 g, 25,7 mmol) u delovima na 0 °C. tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0 °C u vodenom/ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x50 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:20 do 1:15). To je rezultiralo sa 3,5 g (86,1%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H).
Korak 6: 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden
[1180] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,2,5,6-tetrahidrociklobuta[f]inden-4-on (20 g, 126 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje BH3-Me2S (25,3 ml, 253 mmol, 10 M) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na 70 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:100 do 1:50). To je rezultiralo sa 15 g (82,3%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
Korak 7: 3-jodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden
[1181] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml stavljena je sirćetna kiselina (100 ml), 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden (15 g, 104 mmol) i NIS (35,1 g, 156 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sati na 50 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa 3x100 mL DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:100 do 1:80). To je rezultiralo sa 5,0 g (17,8%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje.
Korak 8: terc-butil (2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-il)karbamat:
[1182] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-jodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden (5,0 g, 18,5 mmol) u toluenu (100 ml), terc-butil karbamat (6,5 g, 55,5 mmol), X-phos (900 mg, 1,85 mmol), Pd2(dba)3(800 mg, 0,93 mmol) , t-BuOK (6,2 g, 55,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:50 do 1:20). To je rezultiralo sa 3,0 g (83,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 260 (M+1).
[1183]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
Korak 9: 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-amin
[1184] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je terc-butil2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-ilkarbamat (3,0 g, 11,6 mmol) u DCM (20 ml), i 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (5,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 10 sa zas. vodenim Na2CO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. To je rezultiralo sa 1,5 g (81,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 160 (M+1).
1
Šema 60:
3, 5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5, 6-b]furan-4-amin
Korak 1: 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-on
[1185] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-7-on (4 g, 23 mmol,) u H2SO4(20 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje HNO3(2,13 g, 23 mmol, 68%) kap po kap uz mešanje na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode/leda. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. To je rezultiralo sa 4,0 g (79,5%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo smeđe čvrste supstance. MS-ESI: 220 (M+1).
Korak 2: 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin
[1186] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, stavljen je 8-nitro-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-7-on (4,0 g, 18,3 mmol) u MeOH (50 ml), TsOH (1,0 ml), Pd(OH)2/C (20%wt., 1 g). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 50 ml EA. Dobijena smeša je isprana sa 2x50 ml NaHCO3i 3x40 ml H2O. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata. Ostatak je eluiran iz kolone
2
silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:9). To je rezultiralo sa 1,1 g (34,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 176 (M+1).
Korak 3: 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin
[1187] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-8-amin (1,1 g, 6,28 mmol) u ACN (30 ml) i NBS (1,34 g, 7,53 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana.
Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:8). To je rezultiralo sa 83 mg (52%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 254 (M+1).
Korak 4: 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan
[1188] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 4-bromo-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-8-amin (500 mg, 1,97 mmol) u etanolu (15 ml) i sirćetnoj kiselini (3,0 ml, 0,050 mmol). To the above solution was added NaNO2(1.36 g, 19.7 mmol) u H2O (3 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 30 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:10). To je rezultiralo sa 100 mg (21,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 239 (M+1).
Korak 5: terc-butil (3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-il)karbamat
[1189] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je 4-bromo-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan (120 mg, 0,50 mmol) u toluenu (15 ml), t-BuOK (282 mg, 2,51 mmol), terc-butil karbamat (588 mg, 5,02 mmol), Xphos (47.8 mg, 0,10 mmol) i Pd2(dba)3CHCl3(104 mg, 0,10 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:5). To je rezultiralo sa 80 mg (57,9%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 276 (M+1).
Korak 6: 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amin
[1190] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je terc-butil N-[2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-4-il] karbamat (80 mg, 0,29 mmol) u DCM (8 ml) i TFA (3,0 ml, 0,030 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 15 ml DCM. Dobijena smeša je isprana sa 2 x15 ml NaOH (vod.). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, a zatim konventrovan. To je rezultiralo sa 50 mg (98,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 176(M+1).
Šema 61:
Intermedijer 95
Intermedijer 95
triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien-2-amin
Korak 1: 2,2'-(1,4-fenilen)bis(etan-1-ol)
[1191] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je 2-[4-(karboksimetil)fenil]sirćetna kiselina (40 g, 200 mmol) u THF (500 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje BH3-Me2S (60 ml, 600 mmol, 10 M) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x150 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani.
4
Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:10 do 1:3). To je rezultiralo sa 28 g (81,8%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 167 (M+1).
Korak 2: 1,4-bis(2-bromoetil)benzen
[1192] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-[4-(2-hidroksietil)fenil]etan-1-ol (28 g, 168 mmol) u vod. HBr (300 ml, 40%wt.).
[1193] Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, a zatim koncentrisani. To je rezultiralo sa 40 g (81,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 291, 293, 295 (M+1).
Korak 3: 1,4-dibromo-2,5-bis(2-bromoetil)benzen
[1194] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml stavljen je 1,4-bis(2-bromoetil)benzen (30 g, 103 mmol) u trihlorometanu (200 ml). Gorenavedenom rastvoru je dodat I2(0,78 g, 3,08 mmol), gvožđe u prahu (0,75 g, 13,4 mmol), Br2(41 g, 257 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vodenog Na2SO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. To je rezultiralo sa 40 g (86,6%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 449/451/453 (M+1).
Korak 4: triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien
[1195] U tikvicu sa okruglim dnom od 1000ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,4-dibromo-2,5-bis(2-bromoetil)benzen (40 g, 88,9 mmol) u THF (400 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (74,7 ml, 187 mmol, 2,5 M) kap po kap uz mešanje na - 78 °C u tečno azotnom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -78 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vodenog NH4Cl (300 ml) i ekstrahovana sa 2x200 ml DCMDCM, a organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. To je rezultiralo sa 8,0 g (69,1%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance.
Korak 5: 2-jodotriciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien
[1196] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien (8 g, 61,45 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml) i NIS (20.7 g, 92,2 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sati na 50 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vodenog Na2SO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1: 100). To je rezultiralo sa 2,5 g (18,2%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje.
Korak 6: terc-butil triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien-2-ilkarbamat
[1197] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-jodotriciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien (2,5 g, 9,76 mmol) u toluenu (50 ml). Mešanom rastvoru je dodat terc-butil karbamat (3,43 g, 29,3 mmol), Pd2(dba)3(447 mg, 0,49 mmol), Xphos (466 mg, 0,98 mmol) i t-BuOK (3,29g, 29,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:50 do 1:30). To je rezultiralo sa 1,5 g (62,6%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 246 (M+1).
Korak 7: triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien-2-amin
[1198] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil N-[triciklo[6.2.0.0<3,6>]deka-1,3(6),7-trien-2-il]karbamat (1,5 g, 6,1 mmol) u DCM (20 ml) i 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (4,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 800 mg (90,1%) naslovnog jedinjenja u vidu smeđe čvrste supstance. MS-ESI: 146 (M+1).
Šema 62A:
Intermedijer 96
3-amino-2,4-diizopropilbenzonitril
Korak 1: 3-amino-2,4-dibromo-6-hlorobenzonitril
[1199] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml stavljen je 5-amino-2-hlorobenzonitril (10 g, 65,8 mmol), ACN (200 ml) i NBS (17,6 g, 98,7 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 14 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:15 do 1:5). To je rezultiralo sa 18 g naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS-ESI: 310, 312 (M+1).
Korak 2: 3-amino-6-hloro-2,4-di(prop-1-en-2-il)benzonitril
[1200] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-amino-2,4-dibromo-6-hlorobenzonitril (15 g, 48 mmol) u dioksanu (200 ml) i H2O (20 ml), 2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilium (17,6 g, 106 mmol), Cs2CO3(47 g, 144 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,5 g, 4,8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. statak je eluiran sa kolone silika gela sa etil acetat/petroleterom (1:0 do 1:25). To je rezultiralo sa 10 g naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 233 (M+1).
Korak 3: 3-amino-2,4-diizopropilbenzonitril
[1201] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-amino-6-hloro-2,4-bis(prop-1-en-2-il)benzonitril (10 g, 43 mmol) u MeOH (50 ml). Zatim je dodat Pd/C (10% wt., 2,0 g). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 8,0 g naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 203 (M+1).
Šema 65:
Intermedijer 101
8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ol
Korak 1: 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on
[1202] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom vodonika, stavljen je rastvor 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-on (700 mg, 3,22 mmol) u MeOH (10 ml) i Pd/C (10% wt., 100 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Pd/C katalizatori su filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 550 mg (91,2%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS-ESI: 188 (M+1).
Korak 2: 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ol
[1203] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona (2,0 g, 10,7 mmol ) u etanolu. Ovom rastvoru je dodat NaBH4(1,9 g, 50 mmol) uz mešanje u delovima na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 16 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom (10 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 1,5 g naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS-ESI: 189 (M+1).
Šema 66:
Intermedijer 103
4-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ol
Korak 1: 4-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on
[1204] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom vodonika, stavljen je rastvor 4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (3,0 g, 13,8 mmol) u MeOH (30 ml) i Pd/C (10% wt., 500 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 4 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). To je rezultiralo sa 2,2 g (85,1%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 187 (M+1).
Korak 2: 4-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ol
[1205] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-sindacen-1(2H)-ona (2,0 g, 10,7 mmol) u etanolu (20 ml) i NaBH4(1,9 g, 50 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 1,36 g naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS-ESI: 190 (M+1).
Šema 67:
Intermedijer 104
3-(3-(but-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanoična kiselina
Korak 1: metil 3-oksohept-6-inoat
[1206] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 2000 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je metil 3-oksobutanoat (20 g, 172 mmol) u THF (200 ml).
Gorenavedenom rastvoru je dodat LDA (200 ml, 400 mmol, 2 M) kap po kap na -20°C u kupatilu sa suvim ledom. Zatim je ostavljeno da reakcija reaguje na -20°C 30 min. Zatim je 3-bromoprop-1-in (20,5 g, 172 mmol) dodat u reakcioni rastvor u delovima na -20°C.
Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na -20°C u kupatilu sa suvim ledom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 ml rastvora NH4Cl. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa
1
HCl (vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. To je rezultiralo naslovnim jedinjenjem (2,0 g; 7,53%) u vidu belog ulja.
Korak 2: metil 2-(2-(but-3-inil)-1,3-dioksolan-2-il)acetat
[1207] U tikvicu a okruglim dnom od 500ml stavljen je metil 3-oksohept-6-inoate (20 g, 130 mmol) u toluenu (200 ml), etan-1,2-diol (40,2 g, 649 mmol) i TsOH (2,23 g, 13 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 6 sati na 120 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor razblažen sa 200 ml Et2O. Dobijena smeša je isprana sa 3 x100 ml NaHCO3i 3x100 ml zasićenog rastvora NaCl. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana. To je rezultiralo naslovnim jedinjenjem (20 g, 77,9%) u vidu žutog ulja
Korak 3: 2-(2-(but-3-inil)-1,3-dioksolan-2-il)etanol
[1208] U tikvicu sa okruglim dnom sa 3 vrata od 1l, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je metil 2-[2-(but-3-in-1-il)-1,3-dioksolan-2-il]acetat (90 g, 454 mmol) u THF (300ml). Ovom gorenavedenom rastvoru dodat je LiAlH4(17,9 g, 472 mmol) u delovima uz mešanje na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 6 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo naslovnim jedinjenjem (80 g sirove nafte) i direktno se koristi u sledećem koraku. MS-ESI: 169 (M-1).
Korak 4: 1-hidroksihept-6-in-3-on
[1209] U tikvicu sa okruglim dnom od 3l, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-[2-(but-3-in-1-il)-1,3-dioksolan-2-il]etan-1-ol (80 g, 470 mmol) u THF (1.0l) i HCl (500 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi.
Dobijeni rastvor je razblažen sa 1,0l vode. Smeša je ekstrahovana sa 3 x1,0l etil acetata i organski sloj je kombinovan i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa DCM/petroletrom (1:1). To je rezultiralo u 20 g naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 125 (M-1).
11
Korak 5: 2-(3-(but-3-inil)diaziridin-3-il)etanol
[1210] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 1-hidroksihept-6-in-3-on (20 g, 159 mmol) u DCM (250 ml). U gorenavedeni rastvor uveden je NH3(g) tokom 15 minuta na -40°C u tečno azotnom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na -40°C zatim ostavljen da reaguje 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 18 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 141 (M+1).
Korak 6: 2-(3-(but-3-inil)-3H-diazirin-3-il)etanol
[1211] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 500 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-[3-(but-3-in-1-il)diaziridin-3-il]etan-1-ol (14,4 g, 114 mmol) u DCM (200 ml), TEA (34,6g, 342 mmol), I2(58 g, 228 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem Na2S2O3. Dobijena smeša je ugašena sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 6,0 g (38%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 139 (M+1).
Korak 7: 3-(but-3-inil)-3-(2-jodoetil)-3H-diazirin
[1212] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]etan-1-ol (5,0 g, 36,2 mmol) u THF (20 ml), imidazol (3,7 g, 54,3 mmol), I2(9,18 g, 36,2 mmol), PPh3(14,2 g, 54,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml zasićenog rastvora Na2S2O3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 5,0 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 248 (M+1).
Korak 8: 3-(3-(but-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propannitril
12
[1213] U tikvicu ml sa okruglim dnom od 500ml, koja je očišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-(but-3-in-1-il)-3-(2-jodoetil)-3H-diazirin (5,0 g, 20,2 mmol) u DMF (250 ml), KCN (2,62 g, 40,3mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 60 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml rastvora FeSO4. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata osušenog preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 2,0 g (sirove nafte) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 148 (M+1).
Korak 9: 3-(3-(but-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanoična kiselina
[1214] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propannitril (1.0 g, 3,40 mmol) u MeOH (40 ml), NaOH (272 mg, 6,79 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 90 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je koncentrovan. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:1) To je rezultiralo sa 400 mg sirove nafte (26,6%) naslovnog jedinjenja kao žute nafte. MS-ESI: 167 (M+1).
m
Intermedijer 114
3,5-diizopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-amin
Korak 1: 3,5-diizopropil-1-fenil-1H-pirazol
1
[1215] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 2-propanol (50 ml), fenilhidrazin (3,81 g, 35,2 mmol) i 2,6-dimetilheptan-3,5-dion (5,0 g, 32,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 85 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 100 ml etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 50 ml H2O. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata a zatim koncentrovana. To je rezultiralo sa 6,9 g (94%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 229 (M+1).
Korak 2: 3,5-diizopropil-4-nitro-1-fenil-1H-pirazol
[1216] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 1-fenil-3,5-bis(propan-2-il)-1H-pirazol (6,9 g, 30 mmol) u Ac2O (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje HNO3(4,07 ml, 91 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Ostatak je rastvoren u 150 ml etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 2x100 ml H2O. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata a zatim koncentrovana. To je rezultiralo sa 3,7 g (44,8%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 274 (M+1).
Korak 3: 3,5-diizopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-amin
[1217] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-nitro-1-fenil-3,5-bis(propan-2-il)-1H-pirazola (3,7 g, 13,5 mmol) u MeOH (100 ml), mešanom rastvoru je dodat Pd/C (10%wt., 400 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 2,7 g (82%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 244 (M+1).
14
Šema 72:
Korak 2
Intermedijer 116 Intermedijer 116
1,2,3,6,7,8-heksahidro-as-indacen-4-amin
Korak 1: 4-Nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-on (308) i 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-on (309")
[1218] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 1,6,7,8-tetrahidro-asindacen-3(2H)-ona (Cpd 307" je izolovan iz 113" u šemi 23 hromatografijom) (9,8 g, 46,5 mmol) u H2SO4(50 ml). Zatim je HNO3(5,85 g, 92,9 mmol) dodat kap po kap tokom 10 min na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0 °C. Reakciona smeša je polako dodata u smešu vode/leda (100 ml) i DCM (50 ml) sa hlađenjem u ledenom kupatilu. Organski sloj je sakupljen i osušen preko Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo u 11 g (89%) smeše cpd 308" i cpd 309" u vidu čvrste supstance žute boje. Smeša je praćena putem TLC (etil acetat/petroletar = 1/10, Rf= 0,4),
Korak 2: 1,2,3,6,7,8-heksahidro-as-indacen-4-amin (116)
[1219] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor smeše 4-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona i 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (2,17 g, 10 mmol) u MeOH (30 ml). Rastvoru je dodat MSA (1,15 g, 12 mmol). Zatim je dodat Pd(OH)2/C (20%wt., 550 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom.
Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom (50 psi). Čvrste supstance su filtrirane i isprane sa MeOH. MeOH filtrat i ispiranje su razblaženi vodom (50 ml) i pH vrednost je podešena na 10,6 sa 2 N NaOH. Dobijena smeša je filtrirana i sirove čvrste materije su rekristalisane iz MeOH/vode (9:1) zagrevanjem. To je rezultiralo sa
1
1,38 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 174 (M+1).
Šema 73:
Intermedijer 117A Intermedijer 117
Intermedijer 117
1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-3,3,5,5-d4-4-amin
Korak 1: 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1,1-d2
[1220] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 250 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor LiAlD4(1,57 g, 37 mmol) u Et2O (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje AlCl3(10,1 g, 76 mmol) u delovima na 0 °C tokom 5 min. Ovome je dodat 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (4,0 g, 19 mmol) u delovima na 0 °C tokom 5 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena pažljivim dodavanjem 10 ml vode. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa
1
3x100 ml etil acetata i koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 3,5 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 199/201 (M+1).
Korak 2: terc-butil (E)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)akrilat
[1221] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1,1-d2(7,0 g, 35 mmol) u DMF (80 ml), mešanom rastvoru je dodat tris(4-metilfenil)fosfan (1,07 g, 3,52 mmol), tercbutil prop-2-enoat (4,0 ml), trietilamin (5,0 ml) i Pd(OAc)2(395 mg, 1,76 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa DCM/petroletrom (1:1). To je rezultiralo sa 5,7 g (66%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. MS-ESI: 247 (M+1).
Korak 3: terc-butil 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoat
[1222] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor terc-butil (E)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)akrilata (5,8 g, 24 mmol) u MeOH (40 ml), mešanom rastvoru je dodat Pd/C (580 mg, 10% wt.). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 5,7 g (98%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. MS-ESI: 249 (M+1).
Korak 4: 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoična kiselina
[1223] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor terc-butil 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoata (4,3 g, 17.3 mmol) u DCM (50 ml), mešanom rastvoru je dodat CF3COOH (5,5 ml, 74 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 3,1 g (93%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 191 (M-1).
1
Korak 5: 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoil hlorid
[1224] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoične kiseline (9,0 g, 41,7 mmol) u DCM (40 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje oksalnog dihlorida (8,0 ml) na 0 °C. Ovome je dodat DMF (0,5 ml) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 4,0 g (41%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje.
Korak 6: 3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2
[1225] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoil hlorida (3,9 g, 18 mmol) u DCE (40 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje AlCl3(3,3 g, 25 mmol) u delovima na 0 °C tokom 2 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (2:100). To je rezultiralo sa 1,5 g (46%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 175 (M+1).
Korak 7: 8-nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2(Cpd 318", glavni) i 4-nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2(Cpd 317", manji)
[1226] U tikvicu sa okruglim dnom od 25ml stavljen je 3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2(120 g). Nakon toga je usledilo dodavanje H2SO4(8,0 ml) na 0 °C. Ovome je dodat HNO3(2,0 ml) na 0 °C tokom 2 min. Ovoj smeši je dodat H2SO4(2,0 ml) na 0 °C tokom 2 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 0 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata osušen u rerni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je izdvojen na silika gelu eluiranom etil acetatom/petroletrom (3:100). To je rezultiralo sa 870 mg cpd 318" i 290 mg cpd 317", oba u vidu žute čvrste supstance. Cpd 317":<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H). Cpd 318":<1>H NMR (300
1
MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
Korak 8: 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2
[1227] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je rastvor 8-nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2(870 mg) u MeOH (100 ml), mešanom rastvoru je dodat Pd/C (87 mg, 10%wt.). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultiralo sa 700 mg naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS-ESI: 190 (M+1).
Korak 9: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-3,3,5,5-d4-4-amin
[1228] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je rastvor LiAlD4(160 mg, 3,8 mmol) u Et2O (40 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje AlCl3(634 mg, 4,8 mmol) u delovima na 0 °C tokom 2 min. Ovom rastvoru je dodat 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-on-7,7-d2(600 mg, 3,17 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 ml EtOAc. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (5:1). To je rezultiralo sa 470 mg (78%) intermedijera 117 u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 178 (M+1).
Intermedijer 117A
1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1,1,7,7-d4-4-amin
1
[1229] Intermedijer 117A je pripremljen počev od jedinjenja 317" i korišćenjem iste procedure kao što je prikazano u gorenavedenoj šemi 73 za konvertovanje jedinjenja 318" u intermedijer 117. MS-ESI: 178 (M+ 1).
Tabela 15. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je prikazano u gorenavedenoj šemi 30 za konvertovanje jedinjenja 130" u intermedijer 44.
2
Br. intermedijera Struktura IUPAC naziv
21
Br. intermedijera Struktura IUPAC naziv
Šeme ispod sinteze intermedijera sulfonimidamida 118-123.
[1230]
Šema 74:
Intermedijer 118
22
Intermedijer 118
N-(terc-butildimetilsilil)-6-izopropilpiridin-3-sulfonimidamid
[1231] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 245" u intermedijer 88 kao što je prikazano u šemi 56 da bi se dobio intermedijer 118 iz jedinjenja 322". MS-ESI: 314 (M+1).
Šema 75:
Intermedijer 119
Intermedijer 119
Korak 1: 4-amino-3-fluoro-N-metilbenzamid
[1232] U tikvicu sa okruglim dnom od 500ml dodati su 4-amino-3-fluorobenzojeva kiselina (15 g, 97 mmol) i DMF (100 ml) na sobnoj temperaturi. Mešanom rastvoru je dodat HATU (74 mg, 0,19 mmol) i DIEA (25 mg, 0,19 mmol) na 0 °C. Gorenavedenoj smeši je dodat MeNH2/THF (2M, 97 ml, 194 mmol) u jednom delu na 0 °C. Dobijena smeša je mešana
2
tokom dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela petroletrom /EtOAc (1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16 g; 98%) u vidu žutog ulja. MS-ESI: 169 (M+1).
[1233] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 27 u intermedijer 29 kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobilo jedinjenje 329" iz jedinjenja 327". MS-ESI: 233 (M+1).
Korak 4: 2-fluoro-4-((metilamino)metil)benzensulfonamid
[1234] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml stavljen je 3-fluoro-N-metil-4-sulfamoilbenzamid (1,2 g) u THF (40 ml) na 0 °C. Mešanom rastvoru je dodat LiAlH4(543 mg, 14 mmol) u delovima na 0 °C pod azotnom atmosferom. Dobijena smeša je mešana preko noći na 70°C. Reakcija je ugašena vodom (2 ml). Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa EtOAc (3x10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-TLC (EtOAc/MeOH = 25:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg; 77%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 219 (M+1).
Korak 5: terc-butil (3-fluoro-4-sulfamoilbenzil)(metil)karbamat
[1235] U tikvicu sa okruglim od 100ml dnom stavljen je 2-fluoro-4-[(metilamino)metil]benzen-1-sulfonamid (800 mg, 3,7 mmol) u THF (20 ml) na 0 °C.
Mešanom rastvoru je dodat (Boc)2O (1,5 g, 6,89 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (900 mg; 77%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 319 (M+ 1).
[1236] Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 248" u intermedijer 88 kao što je prikazano u šemi 56 da bi se dobio intermedijer 119 iz jedinjenja 331". MS-ESI: 432 (M+1).
24
Šema 76:
<K>
Intermedijer 120
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-3-fluorobenzensulfonimidamid
Korak 1: 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamin
[1237] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzena (8,0 g, 34 mmol) u MeOH (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje dimetilamin (2 M, 21 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C tokom 5 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultiralo sa 7,0 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 199 (M+1).
Korak 2: 4-((dimetilamino)metil)-3-fluoroanilin
[1238] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je rastvor [(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]dimetilamina (7,0 g, 35 mmol) u AcOH (20 ml), mešanom rastvoru je dodato gvožđe u prahu (10 g, 179 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa DCM/MeOH (9:1). To je rezultiralo sa 6,5 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 169 (M+1).
[1239] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 145" u jedinjenje 147" kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobilo jedinjenje 337" iz jedinjenja 335". MS-ESI: 233 (M+1).
2
[1240] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 120 iz jedinjenja 337". MS-ESI: 233 (M+1).
Šema 77:
Intermedijer 121
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-izopropiltiofen-2-sulfonimidamid
[1241] Koraci1-2 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 158" u intermedijer 61 kao što je prikazano u šemi 38 da bi se dobilo jedinjenje 341" iz jedinjenja 339". MS-ESI: 221 (M+1).
[1242] Korak 3 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 147" u jedinjenje 148" kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobilo jedinjenje 342" iz jedinjenja 341". MS-ESI: 221 (M+1).
Korak 4: 4-izopropiltiofen-2-sulfonamid
2
[1243] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (1,5 g, 6,79 mmol) u DCM (20 ml). Mešanom rastvoru je dodat TFA (3,9 g, 34 mmol) i Et3SiH (2,32 g, 20 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa gradijentom etil acetata/petroletra (1:5 do 1:3). To je rezultiralo sa 1,1 g (79%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 206 (M+1).
[1244] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 148" u intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 36 da bi se dobio intermedijer 121 iz jedinjenja 344". MS-ESI: 319 (M+1).
Šema 78:
Intermedijer 122
Intermedijer 122
N-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-metilpirolidin-2-il)benzensulfonimidamid
Korak 1: 2-(4-bromofenil)-1-metilpirolidin
[1245] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 2-(4-bromofenil)pirolidin (3,0 g, 13,3 mmol) u HCHO (3,23 g, 37% wt.), mešanom rastvoru je dodat NaBH3CN (2,5 g, 40
2
mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:1). To je rezultiralo sa 2,8 g (88%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 240/242 (M+1).
[1246] Koraci 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 245" u intermedijer 88 kao što je prikazano u šemi 56 da bi se dobio intermedijer 122" iz jedinjenja 347". MS-ESI: 354 (M+1).
Šema 79:
Intermedijer 123
N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol
[1247] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 1-(1,3-tiazol-2-il)etan-1-on (27 g, 212 mmol) toluenu (300 ml), mešanom rastvoru je dodat TsOH (2,0 g, 11,6 mmol) i etan-1,2-diol (40 g, 644 mmol).
Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na 110 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:20 do 1:10). To je rezultiralo sa 36 g (99%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 172 (M+1).
2
[1248] Koraci 2-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 245" u intermedijer 88 kao što je prikazano u šemi 56 da bi se dobio intermedijer 123 iz jedinjenja 353". MS-ESI: 363 (M+1).
Reagens 1
Dihlorotrifenilfosforan
[1249] Ovaj reagens je ili nabavljen ili pripremljen korišćenjem sledeće procedure:
[1250] Bočica osušena u rerni od 40 ml opremljena šipkom za mešanje zatvorena je gumenim septumom i isprana azotom. na sobnoj temperaturi, rastvor PPh3(0,85 g, 3,2 mmol) u bezvodnom 1,2-dihloroetanu (5 ml) uveden je preko šprica. Reakcioni sud je uronjen u ledeno / vodeno kupatilo i hlađen 5 minuta. Rastvor heksahloroetana (0,76 g, 3,2 mmol) u bezvodnom 1,2-dihloroetanu (5 ml) uveden je kapanjem preko šprica. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi dodatnih 5 minuta, a zatim stavljena u prethodno zagrejani blok postavljen na 80°C. Grejanje je nastavljeno 4,5 sata, kada se pretpostavljalo da je reakcija potpuna. Svetlo zlatno bistri rastvor je ohlađen na temperaturu okoline. Tako pripremljeni reagens je prebačen preko šprica u naknadnim reakcijama bez ikakve obrade ili prečišćavanja. Ukupna zapremina reakcione smeše bila je 11 ml za molarne proračune za sledeće korake. Ovaj rastvor koji sadrži PPh3Cl2skladišten je pod azotom na sobnoj temperaturi do upotrebe.
Reagens 2
Polimerom vezan dihlorotrifenilfosforan
[1251]
2
Poli
[1252] PPPh3vezan za polistiren (0,32 g, 0,32 mmol) je suspendovan u bezvodnom dihloretanu (6 ml) i protresen u šejkeru 5 minuta. Zatim je filtriran i postupak je ponovo ponovljen da bi polimer nabubrio. Filtrirana smola je treći put suspendovana u bezvodnom dihloretanu (6 ml) i cela suspenzija je prebačena u bočicu od 40 ml osušenu u rerni sa šipkom za mešanje preko pipete. Bočica je zatvorena gumenim septumom i povezana sa stalnim protokom azota. Reakcioni sud je uronjen u ledeno/vodeno kupatilo i ohlađen 10 minuta. Rastvor heksahloroetana (0,076 g; 0,32 mmol) u bezvodnom 1,2-dihloroetanu (2 ml) je uveden kapanjem preko šprica. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je stavljena u već zagrejani blok podešen na 82°C tokom 5 sati. U ovom trenutku se pretpostavlja da je reakcija završena. Postepeno je doveden na sobnu temperaturu i korišćen u sledećem koraku. Ovaj reagens je korišćen na 1,5 ekv. u odnosu na sulfonamid u sledećem koraku.
Sintetički primeri
Primer 1
[1253]
Primer 1 (181): N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1254] Primer 1 je sintetizovan prema opštoj metodi prikazanoj u šemi 1, kao što je prikazano u nastavku.
Primeri 2 i 3
[1255]
Primeri 2 i 3
Primeri 2 (181a) i 3 (181b): (S)- i (R)- N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1256] Primeri 2 i 3 su pripremljeni hiralnom separacijom primera 1 kao što je prikazano u nastavku.
Primeri 2 i 3
Korak 1: N'-(terc-butildimetilsilil)-N-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1257] U tikvicu od 50 ml sa okruglim dnom stavljen je N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid (200 mg, 0,6 mmol), THF (10 ml), NaH (60% wt, 48 mg, 1,2 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvor a4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (120 mg, 0,6 mmol) u THF (1 ml) kap po kap uz mešanje
1
na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi.
Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran gradijentom etil acetata/petroletra (1:10 do 1:3). To je rezultiralo u 140 mg (43,8%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 532,0 (M-1).
Korak 2: N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1258] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je N'-(terc-butildimetilsilil)-N-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid (130 g, 0,2 mmol), THF (10 ml) i TBAF (300 mg, 0,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC metodom E eluiran sa gradijentom od 30~60% ACN. To je rezultiralo sa 82 mg (80,3%) Primera 1 u vidu čvrste supstance bele boje.
[1259] Primer 1: MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 7.4 i 7.4 Hz, 4H), 1.40 (s, 6H).
Korak 3: Hiralna separacija
[1260] Proizvod dobijen kao što je opisano u prethodnom koraku (70 mg) je rešen pomoću Chiral-Prep-HPLC koristeći sledeće uslove: kolona, ChiralPak ID, 2*25 cm, 5 um; mobilna faza, Hex i EtOH (drži 20% EtOH tokom 18 min); Brzina protoka, 20 ml/min; Detektor, UV 254/220 nm. To je rezultiralo u 26,8 mg primera 2 (prednji pik, 99% ee) u vidu čvrste supstance bele boje i 27,7 mg (drugi pik, 99,3% ee) primera 3 u vidu čvrste supstance bele boje.
[1261] Primer 2: MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt, J = 7.2 i 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
2
[1262] Primer 3: MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt, J = 7.2 i 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
[1263] Jednostruka kristalna kristalografska analiza rendgenskih zraka izvršena je na jedinjenju 181a. Na sl.1 prikazani su kuglasti i štapni modeli asimetrične jedinice koja sadrži dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 181a, sa izostavljenim atomima vodonika radi jasnoće. Tabela M u nastavku prikazuje frakcione atomske koordinate jedinjenja 181a.
Tabela M.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
4
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 2. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
[1264] Jednostruka kristalna kristalografska analiza rendgenskih zraka izvršena je na jedinjenju 181b. Na sl.2 prikazani su kuglasti i štapni modeli asimetrične jedinice koja sadrži dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 181b, sa izostavljenim atomima vodonika radi jasnoće. Tabela N u nastavku prikazuje frakcione atomske koordinate jedinjenja 181b.
Tabela N.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
4
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
41
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
42
Frakcione atomske koordinate (×10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>×10<3>) za primer 3. Ueq se definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJ tenzora.
Primer 4
[1265]
4
Primeri 5 i 6 (stereohemija nije dodeljena)
Primer 4 (101'): N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1266] Primer 4 (iznad) je sintetizovan u skladu sa opštim metodama u šemama 2 i 3, kao što je prikazano na ruti 1 i ruti 2 u nastavku.
Primeri 5 i 6
[1267]
Primeri 5 i 6 (stereohemija nije dodeljena)
Primeri 5 (101) i 6 (102): (S)- i (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1268] Primeri 5 i 6 (iznad) su sintetizovani u skladu sa opštim metodama prikazanim u šemama 2 i 3, kao što je prikazano na ruti 1 i ruti 2 u nastavku.
Primer 7 (ne formira deo predmetnog pronalaska)
[1269]
44
Primer 7 (194): terc-butil N-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilkarbamat
[1270] Primer 7 je sintetizovan u skladu sa opštom metodom prikazanom u šemi 3, kao što je prikazano na ruti 2 u nastavku.
Ruta 1:
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1271] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (336 mg, 1,0 mmol) u THF (10 ml). Ovom rastvoru je dodat NaH (60% wt, 80 mg, 2,0 mmol) u delovima na 0°C. Rastvor je mešan na 0°C tokom 15 minuta, i nakon toga je usledilo dodavanje rastvora 4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (209 mg, 1,1 mmol) u THF (5 ml) kap po kap uz mešanje na
[1272] sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan
4
sa 3x10 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. To je rezultiralo sa 535 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao smeđeg ulja. MS-ESI: 535,0 (M+1).
Korak 2: N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[1273] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (535 mg, sirovi, 1,0 mmol) u THF (10 ml). Ovom rastvoru je dodat HF/Py (70% wt, 143 mg, 5,0 mmol) kap po kap na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC metodom E sa ACN/vodom (20% do 60% za 10 minuta). To je rezultiralo u 189 mg (45%, 2 koraka) primera 4 u vidu čvrste supstance bele boje.
[1274] Primer 4: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
Korak 2: Hiralna separacija.
[1275] Proizvod dobijen kao što je opisano u prethodnom koraku (189 mg) je rešen pomoću Chiral-Prep-HPLC koristeći sledeće uslove: kolona, CHIRAL Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 um; mobilna faza, Hex (0,1%DEA) i EtOH (drži 20% EtOH tokom 16 min); Brzina protoka, 20 ml/min; Detektor, UV 254/220 nm. To je rezultiralo sa 70 mg primera 5 (prednji pik, 99% ee 101) u vidu čvrste supstance bele boje i 65 mg primera 6 (drugi pik, 97.5% ee 102) u vidu čvrste supstance bele boje. Apsolutna stereohemija ova dva izomera nije dodeljena
[1276] Primer 5: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
4
[1277] Primer 6: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Ruta 2:
Primeri 5 i 6 (stereohemija nije dodeljena)
Korak 1: terc-butil N-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilkarbamat
[1278] terc-butil (amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat (12 g, 37 mmol) je rastvoren u osušenom THF (200 ml). Rastvoru je dodat NaH (17,7 g, 60%, 44 mmol) u delovima na 0°C pod azotnom atmosferom a zatim smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sata. Sveže pripremljen 4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (7,4 g, 37 mmol) je rastvoren u osušenom THF (50 ml) i rastvor je dodat u prednju smešu kap po kap na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je ugašena ledenom vodom (100 ml), a pH vrednost dobijenog rastvora je podešena na 6 sa HCO2H. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x200 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani da daju 17.5 g primera 7 u vidu sirove sive čvrste supstance.
[1279] Primer 7: MS-ESI: 521,0 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.00 - 2.60 (m, 8H), 2.20 - 1.90 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
Korak 2: N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
4
[1280] Sirovi terc-butil (N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat (sirovi 17,5 g) je rastvoren u THF (200 ml). Rastvoru je dodat HCl (200 ml, 4M u 1,4-dioksanu) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen SiO2-gel kolonom i eluiran sa MeOH/DCM (5%) i dalje prečišćen obrnutom kolonom sa MeOH/vodom (50% do 80% za 50 minuta) da bi se dobilo 12 g primera 4 (51%, 2 koraka) u vidu čvrste supstance bele boje.
[1281] Primer 4: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
Korak 3: Hiralna separacija.
[1282] Proizvod dobijen kao što je opisano u prethodnom koraku (12 g) je rešio Chiral-Prep-SFC koristeći sledeće uslove: Kolona, CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5um; mobilna faza A: CO2: 60, mobilna faza B: MeOH (2mM NH3-MeOH): 40; Brzina protoka: 40 ml/min; Detektor, UV 220 nm. To je rezultiralo sa 3,8 g primera 6 (prednji pik, 99% ee 102) u vidu čvrste supstance bele boje i 4.6 g primers 5 (drugi pik, 97.5% ee 101) u vidu čvrste supstance bele boje. Apsolutna stereohemija ova dva izomera nije dodeljena
[1283] Primer 5: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
[1284] Primer 6: MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Primer 8 (ne formira deo predmetnog pronalaska)
[1285]
4
Primer 8 (270): N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiofen-2-sulfonimidamid (šema 4)
[1286] Primer 8 je sintetizovan prema opštoj metodi prikazanoj u šemi 4.
[1287] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-fluoro-8-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (110 mg, 0,51 mmol) u DCM (5 ml). Rastvoru su dodati TEA (153 mg, 1,51 mmol) i 4-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamid (120 mg, 0,51 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 14 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC metodom E eluiran sa gradijentom od 30~74% ACN. To je rezultiralo u 80 mg (35%) primera 8 u vidu čvrste supstance bele boje.
[1288] Primer 8: MS-ESI: 450,1 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.84-2.69 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 6H)
Primer 9 (204) (Ne formira deo predmetnog pronalaska)
[1289]
N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)karbamoil)-4-metil-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid (šema 5)
4
Primer 9
Korak 1: 4-azido-2,6-dimetilpiridin
[1291] TRastvoru 2,6-dimetilpiridin-4-karboksilne kiseline (151 mg, 1,0 mmol) u suvom toluenu (15 ml). Rastvoru je dodat DPPA (825 mg, 3,0 mmol) i TEA (303 mg, 3,0 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Rastvor je koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 900 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu žutog ulja.
Korak 2 i 3: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[1292] 4-azido-2,6-dimetilpiridin (900 mg, sirovi) je rastvoren u THF (20 ml). Rastvoru je dodat N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid (349 mg, 1,0 mmol) i NaOH (120 mg, 3,0 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Rastvor je razblažen sa 20 ml vode, a zatim je dobijeni rastvor ekstrahovan sa 3x20 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 500 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance žute boje. MS-ESI: 497,0 (M+1).
Korak 4: N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)karbamoil)-4-metil-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
[1293] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)karbamoil)-4-metil-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida (500 mg, sirovi) u THF (10 ml), ovom rastvoru je dodat HF/Py (70% wt, 143 mg, 5,0 mmol) kap po kap na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC metodom E eluiran sa gradijentom ACN/voda (10% do 30% tokom 10 minuta). To je rezultiralo u 15 mg (4%, 4 koraka) primera 9 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 383,0 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Tabela 16. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 1 i šemi 1 iz odgovarajućih polaznih materijala.
1
2
4
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 17. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 4 - ruta 1 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
1
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
2
4
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 18. (Primer 78 ne formira deo predmetnog pronalaska)
Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u
Tabela 19. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC rezolucija gore opisanih racemskih primera. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena.
1
2
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
4
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
2
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
4
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
2
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
4
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
2
4
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
[1294] Primer 77: MS-ESI: 421,1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.02 - 2.50 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
[1295] Primer 200: MS-ESI: 439,2 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
[1296] Primer 203: MS-ESI: 404,2 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 6H).
[1297] Primer 205: MS-ESI: 418,1 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.75 -2.60 (m, 4H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).
[1298] Primer 206: MS-ESI: 438,2 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Primer 208 (jedinjenje 221)
[1299]
4,5-dihloro-N'-((4-fluoro-2,6-diizopropilfenil)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid
[1300]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-4,5-dihlorotiofen-2-sulfonamid
[1301] 4,5-dihlorotiofen-2-sulfonamid (50 mg, 0,22 mmol) je rastvoren u bezvodnom CH2Cl2(2 ml). Dodaju se trietilamin (0,090 ml, 0,65 mmol) i TBSCl (38 mg, 0,25 mmol) i rezultujuća smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi, ili dok se reakcija ne završi kako je naznačeno sa LCMS (postupak F: m/Z=424.1 [M+DMSO+H]<+>, vreme zadržavanja = 3,70 min). Reakciona smeša je korišćena u sledećem koraku.
Korak 2: N-(terc-butildimetilsilil)-4,5-dihlorotiofen-2-sulfonimidamid
[1302] U bočici sušenoj u rerni pod azotom, rastvor PPh3Cl2(143 mg, 0,44 mmol) je pripremljen u dihloretanu (1,5 ml). Trietilamin (0,120 ml, 0,86 mmol) je uveden u stabilan tok putem šprica na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min.
Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom / vodenom kupatilu 2 minuta i reakciona smeša TBS zaštićenog sulfonamida (pripremljena u 2 ml DCM) iz koraka 1 je uvedena preko šprica brzo kap po kap (vreme dodavanja < 30 sekundi). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, kada je bezvodni amonijak ubačen mehurom u reakcionu smešu tokom 45 sekundi. Tako formirana suspenzija je mešana u ledenom / vodenom kupatilu 30 minuta, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu i centrifugirana da bi se uklonile čvrste supstance. Supernatant je koncentrovan in vacuo i sušen pod visokim vakuumom 30 minuta.
Korak 3: 4,5-dihloro-N'-((4-fluoro-2,6-diizopropilfenil)karbamoil)tiofen- 2-sulfonimidamid i N-(terc-butildimetilsilil)-4,5-dihloro- N'-((4-fluoro- 2,6-diizopropil fenil)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid
[1303] Sirovoj reakcionoj smeši iz koraka 2 dodat je bezvodni THF (1,5 ml) i dobijeni rastvor je mešan u ledenom / vodenom kupatilu 5 minuta, kada je dodat NaH (17 mg, 0,44 mmol). Nakon 2 min mešanja, rastvor 5-fluoro-2-izocijanato-1,3-diizopropilbenzena (36,5 mg, 0,165 mmol) u THF (3 ml) je dodat kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je dovedena na sobnu temperaturu i mešana tokom 30 minuta da bi se dobila smeša sirovih proizvoda. LC-MS (Method F): m/Z=451.8 [M+H]<+>, vreme zadržavanja = 6,18 min; za TBS-zaštićeni proizvod, 566,4 [M+H]<+>, vreme zadržavanja = 9,25 min.
1
Korak 4: 4,5-dihloro-N'-((4-fluoro-2,6-diizopropilfenil)karbamoil)tiofen- 2-sulfonimidamid
[1304] Reakcionoj smeši iz koraka 3 pažljivo je dodato 4N HCl u dioksanu (0,3 ml) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 30 minuta do završetka reakcije, kako je utvrđeno LCMS analizom (postupak F: 451,8 [M+H]<+>, vreme zadržavanja = 6,18 min). Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo. DMSO (0,5 ml) je dodat u ostatak i dobijeni rastvor je prečišćen na prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LC-MS: 451 [M+H]<+>.
Tabela 20. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih procedura kao što je opisano u gorenavedenom primeru 208, počevši od odgovarajućih sulfonamida.
11
12
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
1
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
14
Primer 221 (jedinjenje 141) (ne formiraju deo predmetnog pronalaska)
[1305]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid (šema 31)
[1306]
1
Primer 221
Korak 1: fenil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat
[1307] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 50 ml, koja je očišćena i održavana azotom, stavljen je 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin (50 mg, 0,29 mmol) u THF (10 ml), čemu je dodat NaH (60% wt. disperzije ulja; 22,8 mg, 0,57 mmol) na 0°C; a zatim je dodat fenil hloroformat (67,4 mg, 0,43 mmol) u THF (2,0 ml) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj reakcioni rastvor je korišćen za sledeći korak direktno bez ikakvog prečišćavanja
Korak 2: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil) -4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1308] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 50 ml koja je očišćena i održavana azotom, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il) -5-metilfuran-2-sulfonoimidamid (96 mg, 0,29 mmol) u THF (10 ml). Ovome je dodat NaH (60% wt. disperzije ulja, 23,2 mg; 0,58 mmol) na 0°C, nakon čega je usledio fenil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e] piridin-8-il)karbamat (127 mg, 0,43 mmol) sirov u THf iz šprica brzo kap po kap. Dobijena smeša je mešana tokom 16 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4x10 ml etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfate i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1;1). To je rezultiralo sa 50 mg (38,4%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. MS-ESI: 533(M+1).
1
Korak 3: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il) -5-metilfuran-2-sulfonimidamid
[1309] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e] piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il) -5-metilfuran-2-sulfonimidamid (58 mg, 0,11 mmol) u THF (10 ml), čemu je dodat TBAF (28,8 mg, 0,11 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Sirovi proizvod je dalje prečišćen Prep-HPLC uz sledeće uslove:
Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona 19*250 mm, Sum; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 25 ml/min; Gradijent: 11% B do 40% B za 7 min; UV 254/210 nm; Rt: 6 min. To je rezultiralo u 25 mg (54,87%) primera 221 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 419 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.82 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Tabela 21. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 221 i šemi 31 iz odgovarajućih polaznih materijala. Primer 222 i jedinjenje 140 ne formiraju deo predmetnog pronalaska
1
Primer 223 (jedinjenje 321)
[1310]
2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 3A)
Primeri 224 i 225 (jedinjenje 321b i 321a)
[1311]
Primeri 224 i 225 (stereohemija uslovno dodeljena)
(R)- i (S)- 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid
[1312]
1
Ruta 1:
hira
Primeri 224 i 225 (stereohemija uslovno dodeljena)
Korak 1: terc-butil(2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[flinden-3-il) karbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[1313] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil N-[amino[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]okso-λ<6>-sulfaniliden]karbamat (1,39g, 4,32 mmol) u THF (50 ml). Ovom rastvoru je dodat NaH (60%wt. disperzije ulja, 518 mg, 13mmol) na 0 °C, nakon čega je dodat 3-izocijanoto-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden (800 mg, 4,32 mmol) u THF (5,0 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM.
Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:5 do 1:1). To je rezultiralo u 2,0 g (91%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 507 (M+1).
Korak 2: 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-il)karbamoil) tiazol-5-sulfonimidamid
[1314] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil(2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta [f]inden-3-il)karbamoil) tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat (2,2 g, 4,34 mmol) u dioksanu (40 ml). Ovome je dodata konc.. HCl (8 ml,12 M) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni
1
preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen HP-Flash-om sa sledećim uslovima: Kolona, C18 silica gel; mobilna faza, ACN:H2O=25:75 povećavajući na ACN:H2O=55:45 unutar 25 ; Detektor, UV 254 nm. To je rezultiralo u 1,5 g (85%) primera 223. MS-ESI: 407 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
Korak 3: Hiralna rezolucija
[1315] Primer 223 (1,5 g) je odvojen sledećim uslovom: Kolona: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 um; mobilna faza A: CO2: 60, mobilna faza B: MeOH-----Preparativno: 40; Brzina protoka: 50 ml/min; 220 nm. Dobijeni rastvor je mešan 20 min na 10 °C. o je rezultiralo u 546 mg (99%ee; 36,4%) primera 224 (RT1: 3,47 min) u vidu čvrste supstance bele boje i 595 mg (99%ee, 39.6%) primera 225 (RT2: 5,35 min) u vidu čvrste supstance bele boje.
Apsolutna stereohemija je okvirno dodeljena.
[1316] Primer 224: MS-ESI: 407,1 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
[1317] Primer 225: MS-ESI: 407,1 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
Ruta 2:
hiralna rezolucija
Korak 1
<Intermedijer 28>Srednji 28A ili 28B
(stereohemija proizvoljno dodeljena)
Int
Primer 224
2
Korak 1: Hiralna rezolucija (R) i (S)-terc-butil(amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[1318] Proizvod 10 g intermedijera 28 je odvojen sa sledećim uslovom: Kolona:
CHIRALPAK IC, 5*25 cm,5 um; mobilna faza A:CO2:55, mobilna faza B:
EtOH:HeX=1:1:45; Brzina protoka: 150 ml/min; UV 220 nm; Rti: 5,13 (intermedijer 28A); Rt2: 5,65 (intermedijer 28B). To je rezultiralo sa 3 g (99,5% ee, 60%) 28A i 3 g (99,0 % ee, 60%) 28B.
Korak 2: terc-butil (R)-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]inden-3-il) karbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[1319] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je intermedijer 28A (>99% ee, 1,67 g, 5,20 mmol) u THF (50 ml), NaH (60% wt. disperzije ulja, 624 mg, 15,6 mmol) je dodat na 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje 3-izocijanoto-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta[f]indena (850 mg, sirovog) u THF (5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 14 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. To je rezultiralo u 2,2 g (83,5%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS-ESI: 507 (M+1).
Korak 3: (R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciklobuta[f]inden-3-il)karbamoil) tiazol-5-sulfonimidamid
[1320] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil(2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklobuta [f] inden-3-il)karbamoil) tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat (2,2 g, 4,34 mmol) u dioksanu (40 ml). ovome je dodat konc. HCl (8 ml, 12M) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 8 sati na temperaturi ispod 10 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen HP-Flash-om sa sledećim uslovima: Kolona, C18 silica gel; mobilna faza,
21
MeCN:voda=25:75 povećavajući na MeCN:voda=55:45 u roku od 30 min; Detektor, UV 210 nm. To je rezultiralo u 1,37 g (77,3%) primera 224 (99,4% ee) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 407 (M+1).
[1321]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.92 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.55 (m, 4H), 2.00 -1.75 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
Tabela 22. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 223- ruta 1 i šemi 3A iz odgovarajućih polaznih materijala.
22
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Primer 229 (jedinjenje 307)
[1322]
2-fluoro-N'-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-hidroksibenzensulfonimidamid (šema 3B)
[1323]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-ilkarbamoil)-4-metoksibenzensulfonimidamid
2
[1324] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-metoksibenzen-1-sulfonoimidamida (139 mg, 0,44 mmol) u THF (5,0 ml). Ovom rastvoru je dodat NaH (60%wt. disperzije ulja, 35,2 mg, 0,44 mmol) na 0 °C. Nakon toga je usledilo dodavanje 4-fluoro-8-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (95 mg, 0,44 mmol) u THF (5 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran iz kolone silikagela sa etil acetatom/petroletrom (1:5 do 1:1). To je rezultiralo u 120 mg (51,2%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 536 (M+1).
Korak 2: 2-fluoro-N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-4-hidroksibenzensulfonimidamid
[1325] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je rastvor 1-[[(tercbutildimetilsilil)imino](2-fluoro-4- metoksibenzen)sulfinil]-3-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea (120 mg, 0,22 mmol) u ACN (5,0 ml), Ovom rastvoru je dodat BBr3(561 mg, 2,24 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod (100 mg) je prečišćen Prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep OBD C18, 19*250 mm, 5 um; mobilna faza: voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (25% do 43% ACN Gradijent za 7 min); Detektor, UV. To je rezultiralo u 17,7 mg (19,4%) primera 229 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 408 (M+1).
Primer 230 (jedinjenje 323)
[1326]
24
N'-((1-hidroksi-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 32)
[1327]
<Primer 293>Primeri 230
[1328] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((1-okso-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid (100 mg, 0,23 mmol) u etanolu (10 ml). Ovom rastvoru je dodat NaBH4(17,4 mg, 0,46 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod (5 ml) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge Prep OBD C18 Kolona 30×150mm 5um; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 60 ml/min; Gradijent: 10% do 28% B za 7 min; 210/254 nm; Rt: 6.00 min. To je rezultiralo sa 180 mg naslovnog jedinjenja (Primer 230) u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 437,1 (M+1).
[1329]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H),2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-50 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 6H).
Primer 231 (jedinjenje 338)
[1330]
2
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-((3-metoksiazetidin-1-il)metil)benzensulfonimidamid (šema 33A)
[1331]
[1332] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je 1-[amino[4-(bromometil)fenil]okso-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea (50 mg, 0,11 mmol) u THF(5 ml). Ovom rastvoru je dodat DIEA (28,4 mg, 0,22mmol) i 3-metoksiazetidine(10,5 mg, 0.12 mmol) atRT.
Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na 65 °C. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge Prep C18 OBD Kolona 19×100mm Sum 13nm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3mM+0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 25 ml/min;
Gradijent: 30% do 37% B za 9,5 min; 254/210 nm; Rt: 9.62 min To je rezultiralo u 5 mg primera 231 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 455 (M+1).<1>H NMR (300MHz , DMSO-d6) δ: 8.27 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H).
Tabela 23. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 231 i šemi 33A iz odgovarajućih polaznih materijala.
2
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
2
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
2
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
Primer 244 (jedinjenje 401)
2
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-((2-oksopirolidin-1-il)metil)benzensulfonimidamid (šema 33B)
[1334]
[1335] U zapečaćenu cev od 40 ml koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je 1-[amino[4-(bromometil)fenil]okso-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)urea (200 mg, 0,45 mmol) u THF (10 ml), ovom mešanom rastvoru je dodat DIEA (173 mg, 1,34 mmol) i pirolidin-2-on (114 mg, 1,34 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 60 °C. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm 5 um; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (25% to 44% ACN Gradijent za 7 min); Detektor, UV. To je rezultiralo u 10 mg (4,95%) primera 244 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 453 (M+1).
[1336]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.30 (t, J = 8.20 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 6H).
Referentni primer 245 (jedinjenje 404)
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonimidamid (šema 4A)
[1338]
Primer 245
[1339] U tikvicu sa okruglim dnom od 50ml stavljen je rastvor 4-(2-hidroksipropan-2-il)-N,N- dimetiltiofen-2-sulfonoimidamida (125 mg, 0,50 mmol) u THF (2.0 ml). Ovome je dodat NaH (60%wt. disperzije ulja, 30,2 mg; 0,75 mmol) u nekoliko serija na 0°C u ledenom/vodenom kupatilu. Smeši je dodat 4-izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (110 mg; 0,55 mmol) na 0°C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C u vodenom/ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl (vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom i organski slojevi su kombinovani, organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: X Bridge Prep C18OBD, 19*150mm 5 um; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (10% do 80% za 6 min); Detektor, UV 254 nm. To je rezultiralo u 90 mg (39,9%) primera 245 u vidu belog praha. MS-ESI: 448,2 (M+1).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.86-2.70 (m, 8H), 2.70 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.3 (s, 6H).
1
Referentni primer 246 (jedinjenje 331)
[1340]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiofen-2-sulfonimidamid (šema 4)
[1341]
Primer 246
[1342] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri vrata od 50 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-(2-hidroksipropan-2-il)-N-metiltiofen-2-sulfonoimidamid (106 mg, 0,45 mmol) u THF (4,0 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaH (60%wt. disperzije ulja, 23,5 mg, 0,59 mmol) u nekoliko serija na 0 °C u vodenom/ledenom kupatilu. Ovome je dodat rastvor 4-izocijanoto-1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen (99.1 mg, 0,50 mmol) u THF (2.0 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 °C u vodenom/ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom i organski slojevi su kombinovani, organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, X Bridge Shield RP18 OBD, 19x250 mm, 10 um; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) i ACN (43% do 67% ACN Gradijent za 6 min); Detektor, UV 254 nm. To je rezultiralo u 80 mg (40,79%) primera 246 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 434,15 (M+1).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.55 (br s, 1H) 7.65 (s, 1H),
2
7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) 2.63-2.85 (m, 8H) 2.49 (s, 3H) 2.00-1.80 (m, 4H) 1.31 (s, 6H).
Tabela 24. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 246 i šemi 4 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 248 (jedinjenje 405)
[1343]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)(metil)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 34)
[1344]
Korak 1: terc-butil(N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen -4-il)(metil)karbamoil)-2- (2-hidroksipropan -2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[1345] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je terc-butil N-([[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il) karbamoil]imino][2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oksoλ<6>-sulfanil)karbamat (200 mg, 0,38 mmol) u THF (10 ml), ovom mešanom rastvoru je dodat CH3I (60 mg, 0,42 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. To je rezultiralo sa 100 mg (49%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 535 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)(metil)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfonimidamid
[1346] U tikvicu sa okruglim dnom od 25ml stavljen je terc-butil N-([[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il) (metil)karbamoil]imino] [2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]okso-λ<6>-sulfanil)karbamat (100 mg) u HCl (4M, 10 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 sata na sobnoj temperaturi.
[1347] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3mM) i ACN (22% do 53% ACN Gradijent za 7 min); Detektor, UV. To je rezultiralo u 15,7 mg primera 248 u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 435 (M+1).
Tabela 25. Primer 249 je izolovan kao sporedni proizvod iz pripreme primera 248.
4
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Referentni primer 250 (jedinjenje 324)
[1348]
N-(N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)acetamid (šema 35A)
[1349]
[1350] U tikvicu od 50 ml sa okruglim dnom koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljena je smeša N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5- sulfonimidamida (200 mg, 0,48 mmol) i TEA (96 mg, 0,96 mmol) u DCM (20 ml). U mešani rastvor, Ac2O (74 mg, 0,72 mmol) dodat je kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći. Zatim je 80 mg proizvoda dobijeno od strane Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge Prep C18 OBD Kolona 19×150 mm 5um; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 25 ml/min; Gradijent: 18% B do 41% B za 7 min; 254/210 nm; Rt: 5.05 min, to je rezultiralo u 100 mg primera 250 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 462,14 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: 8.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 8H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (d, J = 2.3 Hz, 6H).
Primer 251 (jedinjenje 407)
[1351]
metil 4-((4-(N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)sulfamidimidoil)benzil)(metil)amino)-4-oksobutanoat (šema 35)
[1352]
Primer 251
[1353] U tikvicu sa okruglim dnom od 8ml stavljen je rastvor 1-[amino([4-[(metilamino)metil]-fenil])okso-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea (100 mg, 0,25 mmol), metil 4-hloro-4-oksobutanoate (37,8 mg, 0.25 mmol) u DMF (10 ml), ovom mešanom rastvoru je dodat HATU (191 mg, 0,50 mmol) i DIEA (64,9 mg, 0,50 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 20 min na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (15% do 75% ACN Gradijent za 7 min); Detektor, UV 250 nm. To je rezultiralo u 4,2 mg (3,27%) primera 251 u vidu čvrste supstance bele boje. MS-ESI: 513 (M+1).<1>H NMR (300MHz, CD3OD-d4) δ: 8.02-7.94 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 8H), 2.03-1.97 (m, 4H).
Primer 252 (jedinjenje 410)
[1354]
4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)sulfamimidoil)benzil)(metil)amino)-4-oksobutanska kiselina
[1355]
[1356] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je rastvor metil 3-[([4-[amino([[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]imino])okso-λ<6>-sulfanil]fenil]metil)(metil)-karbamoil]propanoata (80 mg, 0,16 mmol) u THF (3,0 ml) i H2O (3,0 ml), mešanom rastvoru je dodat KOH (17,5 mg, 0,31 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 120 min na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (15% do 75% Gradijent za 7 min); Detektor, UV250 nm. To je rezultiralo u 39 mg (50%) primera 252 u vidu čvrste supstance bele boje MS-ESI: 499 (M+1).<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: 8.10-7.80 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 12H), 2.10-1.80 (m, 4H).
Primer 253 (jedinjenje 408)
[1357]
(E)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)sulfamidimidoil)benzil)-N-metiloct-4-en-7-inamid (šema 35)
[1358]
[1359] Primer 253 je pripremljen korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 251 i šemi 35 from 3-(3-(but-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanoične kiseline i intermedijera 67. MS-ESI: 519 (M+1)
Tabela 26. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 4 - ruta 1 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
4
41
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
42
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
4
44
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
4
4
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
4
Br. Konačn Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 27. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 4 - ruta 2 i šemi 3 iz odgovarajućih polaznih materijala. (Primer 290 jedinjenje 316 ne čini deo ovog predmetnog pronalaska)
4
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
4
Tabela 28. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC rezolucija gore opisanih racemskih primera. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Za smeše koje sadrže dva hiralna centra i ako se koriste dve kolone za razdvajanje četiri dijastereomera, pojedinačni izomeri se navode redosledom brže kolone 1/brže kolone 2; brže kolone 1/sporije kolone 2; sporije kolone 1/brže kolone 2; zatim sporije kolone 1/sporije kolone 2.
1
2
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
4
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
2
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
4
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
2
4
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
2
4
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1
2
Pr Kona Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
[1360] PAT058603-EP-EPT (čist) 20220913 primeri 419 i 420 (jedinjenja 333a i 333b) ne formiraju deo predmetnog pronalaska
4
prilagođena je dodavanjem 2 M NH3u metanolu do željene NH3koncentracije. U ovom slučaju, rezultujuća koncentracija NH3u metanolu je 8 mM.
Primer 425 (jedinjenje 318)
1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-(8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea
[1361]
Korak 1: 4-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-8-izocijanoto-s-indacen
[1362] Rastvoru 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidros-indacen-4-amina (1,5 g, 5,94 mmol) u bezvodnom THF-u (50 ml) dodat je trietilamin (1,07 ml, 7,73 mmol) i trifosgen (882 mg, 2,97 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim dovedena na sobnu temperaturu i korišćena direktno u sledećem koraku.
Korak 2: 1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-(8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)urea
[1363] Rastvoru N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-sulfonoimidamida (400 mg, 1,2 mmol) u bezvodnom THF-u (10 ml) dodat je NaH (60% wt. disperzije ulja, 96 mg, 2,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 5 min, rastvor 4-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-8-izocijanato-indacena (2 ml, 2 mmol, od koraka 1) je dodat kap po kap. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta pre pažljivog gašenja sa 4 M HCl rastvorom u dioksanu (3 ml). Dodat je zasićeni vodeni amonijum hlorid i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (15 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg, 47%). LCMS: [M+H]<+>= 499,3.
Primer 426 (jedinjenje 313) (ne formira deo predmetnog pronalaska)
1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-[7-(3,4-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]urea
[1364]
Korak 1: N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)acetamid
[1365] Rastvoru 2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (3,4 g, 26 mmol) u etanolu (45 ml) dodat je rastvor anhidrida sirćetne kiseline (4,9 ml, 52 mmol) u etanolu (15 ml) kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 15 sati. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je trituriran dietil etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca sivo bele boje (3 g, 66%). LCMS [M+H]<+>= 176,3.
Korak 2: N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-7-il)acetamid
[1366] U tikvicu sa okruglim dnom od 250ml dodat je N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)acetamid (3 g, 17,1 mmol) i sirćetna kiselina (45 ml). Dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C, a zatim je dodat rastvor broma (5,4 g, 34,2 mmol) u sirćetnu kiselinu (12 ml) kap po kap uz mešanje tokom 10 min.
[1367] Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 1 sat. Dodata je voda i dobijeni talozi proizvoda su sakupljeni filtracijom i osušeni pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta materija sivo bele boje (3,9 g, 90%). LCMS [M+H]<+>= 254,4.
Korak 3: N-(2,3-dihidro-4-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-7-il)acetamid
[1368] SmešaN-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-7-il)acetamida (1 g, 3,9 mmol), 3,4-dimetilfenilboronske kiseline (700 mg, 4.68 mmol), Pd(dppf)Cl2, DCM (160 mg, 0.19 mmol), natrijum karbonata (900 mg; 8,58 mmol kao 2 M vodeni rastvor) u dioksanu (12 ml) mešana je na 100°C u uljnom kupatilu 72 sata. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu, voda (20 ml) je dodata i ekstrahovana sa EtOAc (15 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen silikagel fleš hromatografijom koristeći 0- 30% gradijenta EtOAc u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (880 mg; 81%). LCMS [M+H]<+>= 280,6.
Korak 4: 2,3-dihidro-7-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-4-amin
[1369] Rastvor N-(2,3-dihidro-4- (3,4-dimetilfenil) -1H-inden-7-il)acetamida (880 mg, 3,15 mmol) u 6 N HCl (20 ml) je mešan na 100°C tokom 40 sati. Nakon potrošnje početnog materijala, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i podešena na pH = 8 sa 10 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Formirani talozi su sakupljeni, isprani vodom i osušeni pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (81 mg, 67%) u vidu praha boje kože.
LCMS [M+H]<+>= 238,3.
Korak 5: 1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-[7-(3,4-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]urea
[1370] Rastvoru N-(terc-butildimetilsilil)-5- (2-hidroksipropan-2-il) -1,3-tiazol-2-sulfonoimidamida (42 mg, 0,13 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je Et3N (35 uL, 0,25 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, nakon čega je usledio dodatak CDI (41 mg; 0,25 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je dodat 2,3-dihidro-7-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-4-amin (30 mg, 0,13 mmol).
Rezultirajuća reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Prisustvo željenog proizvoda je zatim potvrđeno LC-MS. Reakciona smeša je ugašena sa 4 M HCl u dioksanu (1 ml) i mešana 30 minuta da bi se uklonila zaštita TBS grupe koja je ukazivala na formiranje željenog proizvoda na LCMS. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16,4 mg, 27%). LCMS [M+H]<+>= 485,49.
Primer 427 (jedinjenje 314)
1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-[8-(3,4-dimetilfenil)-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il]urea
[1371]
Korak 1: 1,2,3,5,6,7-heksahidro-8-(3,4-dimetilfenil)-s-indacen-4-amin
[1372] 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin (105 mg, 0,42 mmol), 3,4-dimetilfenil-boronska kiselina (187 mg, 1,25 mmol), Pd(dppf)Cl2(30,4 mg, 0,04 mmol) i dioksan (1,5 ml) su dodati u reakcionu bočicu. Zatim je dodat cezijum karbonat (1,24 ml, 1 M u H2O) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz mali sloj celita i isprana dioksanom (5 ml). Filtratima je dodata voda (5 ml) i ekstrahovana dietil etrom (5 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>= 278,4.
Korak 2: 1-{amino[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]okso-λ<6>-sulfaniliden}-3-[8-(3,4-dimetilfenil)-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il] urea
[1373]
[1374] Naslovni proizvod je dobijen korišćenjem slične procedure kao u koraku 5, primer 426. LCMS: [M+H]<+>= 525,42.
Primer 428 (jedinjenje 309)
3-[amino(dimetil-1,3-tiazol-5-il)okso-λ<6>-sulfaniliden]-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]urea
[1375]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamid
1
[1376] Dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamid (41,4 mg, 0,22 mmol) je rastvoren u bezvodnom CH2Cl2(2 ml). Dodati su trietilamin (0,090 ml, 0,65 mmol) i TBSCl (38 mg, 0,25 mol) i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu i korišćena direktno u sledećem koraku. LCMS: [M+H]<+>= 307,2.
Korak 2: N-(terc-butildimetilsilil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonoimidamid
[1377] Reakciona smeša vezana polimerom dihlorotrifenilfosforana (opisana za reagens 2) ohlađena je u ledenom/vodenom kupatilu pod azotom. Trietilamin (0,1 ml, 0,72 mmol, 2,25 ekv.) je dodavan polako putem šprica. Rezultirajuća smeša je mešana na 0°C 10 minuta, a zatim je reakciona smeša iz koraka 1 gore dodata kap po kap putem šprica. Ova reakciona smeša je dalje mešana na 0°C tokom 30 minuta, a zatim je stabilan tok bezvodnog amonijaka ubačen mehurom u reakcionu smešu tokom 3 minuta. Reakciona bočica je zatvorena zavrtnjem i mešana u ledenom/vodenom kupatilu 2 sata. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, pažljivo otvorena i filtrirana da bi se uklonila smola. Zamagljeni filtrat je centrifugiran da bi se uklonile sve čvrste materije. SSupernatant je koncentrovan in vacuo i sušen pod visokim vakuumom tokom 1 sata i korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS:
[M+H]<+>= 306,8.
Korak 3: 3-{[(terc-butildimetilsilil)amino](dimetil-1,3-tiazol-5-il)okso-λ<6>-sulfaniliden}-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil] urea
[1378] Sirovoj reakcionoj smeši iz koraka 2 dodat je bezvodni THF (1,5 ml) i rezultujuća smeša je mešana u ledenom/vodenom kupatilu 5 minuta. NaH (17 mg, 0,44 mmol) je dodat i nakon 2 minuta mešanja rastvor izocijanata (0,165 mmol) u THF (3 ml) je dodat kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je dovedena na sobnu temperaturu i mešana 15 minuta da bi se dobila smeša sirovih proizvoda. LCMS: [M+H]<+>= 527.5; za proizvod bez zaštite, [M+H]<+>= 413.5.
Korak 4: 3-[amino(dimetil-1,3-tiazol-5-il)okso-λ<6>-sulfaniliden]-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]urea
2
[1379] Reakciji iz koraka 3 pažljivo je dodat 4N HCl u dioksanu (0,3 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta ili do završetka reakcije kako je utvrđeno LCMS analizom ([M+H]<+>= 413,5). Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo. DMSO (0,8 ml) je dodat u ostatak i prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg).
[1380] Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih procedura opisanih u primeru 428.
Tabela 29.
[1381] Sledeći protokol je pogodan za testiranje aktivnosti ovde navedenih jedinjenja.
Procedura 1: Proizvodnja IL-Iβ u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama stimulisanim gramicidinom.
[1382] THP-1 ćelije su kupljene iz američke kolekcije tipske kulture i subkultivirane u skladu sa uputstvima dobavljača. Ćelije su kultivisane u kompletnom RPMI 1640 (koje sadrže 10% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml)) i održavane su u log fazi pre postavljanja eksperimenta. Pre eksperimenta, jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) kako bi se generisala zaliha od 30 mM. Zalihe jedinjenja su prvo unapred razblažene u DMSO do 3, 0,34, 0,042 i 0,0083 mM srednjih koncentracija i naknadno uočene korišćenjem Echo550 alata za rukovanje tečnošću u praznoj test ploči sa 384 bunara da bi se postigla željena konačna koncentracija (npr.100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 µM). DMSO je nadopunjen u ploču da bi se postigla konačna koncentracija DMSO testa od 0,37%. Ploča je zatim zapečaćena i čuvana na sobnoj temperaturi dok ne bude potrebna.
[1383] THP-1 ćelije su tretirane sa PMA (Phorbol 12-miristat 13-acetat) (20 ng/ml) tokom 16-18 sati. Na dan eksperimenta medijum je uklonjen i adherentne ćelije su odvojene sa tripsinom na 5 minuta. Ćelije su zatim sakupljene, isprane kompletnim RPMI 1640, presavijene i resuspendovane u RPMI 1640 (koje sadrže 2% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml) . Ćelije su postavljene na test ploču 384 bunara koja sadrži uočena jedinjenja sa gustinom od 50.000 ćelija po bunaru (konačna zapremina testa 50 µl). Ćelije su inkubirane sa jedinjenjima tokom 1 sata, a zatim stimulisane gramicidinom (5 µM) (Enzo) tokom 2 sata. Ploče su zatim centrifugirane na 340g 5 min. Supernatant bez ćelija (40 µL) je prikupljen korišćenjem 96-kanalnog PlateMastera (Gilson), a proizvodnja IL-1β je procenjena pomoću HTRF (cisbio). Ploče su inkubirane 18 sati na 4°C i očitane korišćenjem unapred podešenog HTRF programa (emisija donora na 620 nm, emisija akceptora na 668 nm) spektrofotometra SpectraMax i3x (Molekularni uređaji, softver SoftMax 6). Kontrola samo vehikuluma i titracija doze CRID3 (100 - 0,0017 µM) sprovedeni su istovremeno sa svakim eksperimentom. Podaci su
4
normalizovani na uzorke tretirane vehikulumom (ekvivalentno 0% inhibicije) i CRID3 na 100 µM (ekvivalentno 100% inhibicije). Jedinjenja su pokazala inhibiciju proizvodnje IL-1β zavisnu od koncentracije u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama.
Procedura 2: Proizvodnja IL-Iβ u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama stimulisanim gramicidinom.
[1384] THP-1 ćelije su kupljene iz američke kolekcije tipske kulture i subkultivirane u skladu sa uputstvima dobavljača. Pre eksperimenata, ćelije su kultivisane u kompletnom RPMI 1640 (koje sadrže 10% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml)) i održavane u log fazi pre postavljanja eksperimenta. Pre eksperimenta, THP-1 je tretiran sa PMA (Phorbol 12-miristat 13-acetat) (20 ng/ml) tokom 16-18 sati. Jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) da bi se dobila zaliha od 30mM. Na dan eksperimenta medijum je uklonjen i adherentne ćelije su odvojene sa tripsinom na 5 minuta. Ćelije su zatim sakupljene, isprane kompletnim RPMI 1640, okrenute prema dole, resuspendovane u RPMI 1640 (koje sadrže 2% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml). Ćelije su postavljene na test ploču 384 bunara na gustini od 50.000 ćelija/bunar (konačna zapremina testa 50 µl). Jedinjenja su prvo rastvorena u medijumu za testiranje da bi se dobila 5x gornja koncentracija od 500 µM. Zatim su izvršena razblaženja u 10 koraka (1:3) u medijumu za testiranje koji sadrži 1,67% DMSO. 5x rastvori jedinjenja su dodati u medijum za kulturu da bi se postigla željena konačna koncentracija (npr.100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 µM).
Konačna koncentracija DMSO bila je 0,37%. Ćelije su inkubirane jedinjenjima 1 sat, a zatim stimulisane gramicidinom (5 µM) (Enzo) 2 sata. Ploče su zatim centrifugirane na 340g 5 min. Supernatant bez ćelija (40 µL) je prikupljen korišćenjem 96-kanalnog PlateMastera (Gilson), a proizvodnja IL-1β je procenjena pomoću HTRF (cisbio). Kontrola samo vehikuluma i titracija doze CRID3 (100 - 0,0017 µM) sprovedeni su istovremeno sa svakim eksperimentom. Podaci su normalizovani na uzorke tretirane vehikulumom (ekvivalentno 0% inhibicije) i CRID3 na 100 µM (ekvivalentno 100% inhibicije). Jedinjenja su pokazala inhibiciju proizvodnje IL-1β zavisnu od koncentracije u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama.
Procedura 3
1. Eksperimentalna procedura
1.1 Ćelijska kultura
[1385]
1) Kultura THP-1 ćelija u kompletnom RPMI-1640 medijumu sa 10% FBS na 37°C, 5% CO2.
2) Pasažirajte ćelije svaka 3 dana inokuliranjem 3×10<5>ćelija po ml.
1.2 Priprema jedinjenja
[1386] Pripremite trostruko serijsko razblaživanje jedinjenja sa DMSO u mikroploči LDV sa 384 bunara koristeći TECAN EVO sistem za generisanje izvorne ploče jedinjenja sa 10 koncentracija. Najviša koncentracija je 30 mM. Sl.3 prikazuje raspored mikroploče.
1.3 Priprema ćelija
[1387]
1) Centrifugirajte THP-1 ćelije na 350g 5 min.
2) Ponovo suspendujte ćelije sa kompletnim RMPI-1640 medijumom i izbrojte ćelije.
3) Posejte ćelije u tikvici T225, oko 2,5×10<7>po tikvici, tretirati ćelije sa 20ng/ml PMA (konačna koncentracija DMSO < 1%).
4) Inkubirajte preko noći.
1.4 THP-1 stimulacija
[1388]
1) Operite adhezivne THP-1 ćelije sa PBS i odvojite ćelije sa 4 ml tripsina za T225 tikvicu.
2) Centrifugirajte ćelije na 350 g 5 minuta, resuspendujte ćelije sa RPMI-1640 koje sadrže 2% FBS i prebrojite ćelije sa trypan plavom bojom.
3) Prenesite 50 nl/bunar serijskog razblaživanja test jedinjenja na ploču sa 384 bunara pomoću Echo; Za visoku kontrolu i prvu tačku CRID3 (MCC950), prenesite 165 nl, a zatim nadopunite da bi koncentracija DMSO bila konzistentna u svim bunarima, raspored ploča je kao u nastavku.
4) posejte 50k ćelija u 40ul RPMI-1640 sa 2% FBS po bunaru u ploči sa 384 bunara.
5) Inkubirajte 1 sat na 37°C, 5% CO2.
6) Pripremite 5x gramicidin, dodajte 10 µl po bunaru, konačna koncentracija je 5 µM, inkubirajte 2 sata na37°C, 5% CO2.
7) Centrifugirajte na 350 g 1 min.
8) Pipetiratjte 16µl supernatanta po apricot nastavku, i prebaciti u belu proksiploču sa 384 bunara. Sl.3 prikazuje raspored ploča: HC: 100 µM CRID3 (MCC950) 5 µM gramicidin LC : 5 µM gramicidin.
1.5 IL-1β detekcija
[1389]
1) Homogenizujte 5x razblaživač br.5 vorteksom i dodajte 1 zapreminu osnovnog rastvora u 4 zapremine destilovane vode.
2) Odmrznite 20x osnovni rastvor anti-ILβ-kriptat-antitela i anti-IL1β XL-antitela.
Razblažite ova dva antitela na 1× sa puferom za detekciju br.3.
3) Unapred pomešajte dva rastvora antitela spremna za upotrebu neposredno pre upotrebe.
4) Dozirajte 4ul prethodno pomešanog radnog rastvora anti-IL1β antitela u sve bunare.
5) Zapečatite ploču i inkubirajte preko noći na 4 °C.
6) Pročitajte ćelijsku ploču koristeći EnVison i nacrtajte očitavanje u odnosu na koncentraciju test jedinjenja da biste izračunali IC50.
2. Analiza podataka:
[1390]
1. IC50jedinjenja može se izračunati pomoću sledećih formula
Formula za IC50
2. Podesite normalizovane podatke na način doza-odgovor koristeći XLfit i izračunajte koncentraciju jedinjenja.
[1391] U tabeli 30 prikazana je biološka aktivnost jedinjenja u testu hTHP-1 koja sadrži 2% fetalnog goveđeg seruma: <0,008 µM = ≥0,008 i <0,04 µM = „+++++“; >0,04 i <0,2 µM = „++++“; ≥0,2 i <1 µM = „+++“; ≥1 i <5 µM = „++“; ≥5 i <30 µM = „+“.
Tabela 30. Prosečna IC50jedinjenja u hTHP-1 testu primera 7-9, 221, 222, 284, 285, 290, 419, 420 i 426, kao i jedinjenja 117, 130b, 203, 204, 311, 313, 333, 333a, 333b, 316, 353 ne formiraju deo predmetnog pronalaska.
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
11
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
12
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
14
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1
1
1 Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
21
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
22
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
24
2 Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
1 Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
2
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
4
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
4 Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
41

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule AA
  2. pri čemu m = 0, 1 ili 2; n = 0, 1 ili 2; o = 2; p = 0, 1, 2 ili 3, pri čemu A je a 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili a C6-C10monociklični ili biciklični aril; B je bilo šta od
  3. pri čemu 42 R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, Ci-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-to 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOCC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) iNHCOC2-C6alkinil; pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>, ili okso; pri čemu je 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil; ili najmanje jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkil i C1-C6alkoksi 4 opciono supstituisan sa hidroksijem, halo, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, Ci-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOCi-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu su R<6>ili R<7>opciono fuzionisani sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot; pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil; ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz 44 grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; svaki R<4>i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-C6alkil; R<10>je C1-C6alkil; svaki R<8>i R<9>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-C6alkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani; R<13>je C1-C6alkil, C6-C10aril, ili 5- do 10-člani heteroaril; svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; R<3>je hidrogen; i R<14>je hidrogen, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<6>, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu je A je 5- do 6-člani monociklični heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; opciono pri čemu je A bilo šta od sledećeg: furanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; tiofenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; oksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; tiazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>; fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2, pri čemu je m=1 i n=0; opciono pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
  4. 4. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je m=1 i n=1; opciono pri čemu je A ili ilo šta od sledećeg: 4
  5. 5. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je m=2 i n=1; opciono pri čemu je A bilo šta od sledećeg:
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 5, pri čemu je svaki R<1>i R<2>, kada je prisutan, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6salkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>, ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, ili NR<8>R<9>pri čemu je Ci-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>, ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5-do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(Oa)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil. 4
  7. 7. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 5, pri čemu je R<1>izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
  8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 ili 7, pri čemu je R<2>izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, cijano, metil; metoksi; etoksi; izopropil; 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; COCH3; COPh; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
  9. 9. Jedinjenje iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je B fenil supstituisan sa 2 R<6>i opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<7>.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:
    4
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    2
    21
    22
    2
    24
    2
    2
    2
    2
    2
    1
    2
    4
    4
    41
    42
    4
    44
    4
    4
    4
    4
    4
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od 108
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od 186
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od 326
    1
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od
    2
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  17. 17. Jedinjenje iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu sumpor u delu S(=O)(NHR3)=N- ima (S) stereohemiju.
  18. 18. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 16, pri čemu sumpor u delu S(=O)(NHR<3>)=N- ima (R) stereohemiju.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja ili soli kako se tvrdi u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  20. 20. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 18 za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koje je šta od sledećeg: metabolički poremećaj, opciono pri čemu je metabolički poremećaj dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost ili giht; bolest centralnog nervnog sistema, opciono pri čemu je bolest centralnog nervnog sistema Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza ili Parkinsonova bolest; bolest pluća, opciono pri čemu je bolest pluća astma, HOBP ili plućna idiopatska fibroza; oboljenje jetre, opciono pri čemu je oboljenje jetre NASH sindrom, virusni hepatitis ili ciroza; bolest pankreasa, opciono pri čemu je bolest pankreasa akutni pankreatitis ili hronični pankreatitis; bolest bubrega, opciono pri čemu je bolest bubrega akutna povreda bubrega ili hronična povreda bubrega; crevna bolest, opciono pri čemu je crevna bolest Kronova bolest ili ulcerozni kolitis; bolest kože, opciono pri čemu je bolest kože psorijaza; mišićno-skeletna bolest, opciono pri čemu je mišićno-skeletna bolest skleroderma; poremećaj krvnih sudova, opciono pri čemu je poremećaj krvnih sudova gigantocelularni arteritis; poremećaj kostiju, opciono pri čemu je poremećaj kostiju osteoartritis, osteoporoza ili poremećaji osteopetroze; bolest oka, opciono pri čemu je bolest oka glaukom ili makularna degeneracija bolest izazvana virusnom infekcijom, opciono pri čemu su bolesti izazvane virusnom infekcijom HIV ili AIDS; autoimuna bolest, opciono pri čemu je autoimuna bolest reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, karcinom autoimunog tiroiditisa ili starenje, opciono pri čemu se poremećaj ili stanje koje je karcinom bira između: mijelodisplastičnih sindroma (MDS); karcinoma pluća nemalih ćelija, kao što je karcinom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji imaju mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutne limfoblastične leukemije (ALL), kao što je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima; Langerhanove ćelijske histiocitoze (LCH); multiplog mijeloma; promijelocitne leukemije; akutne mijeloidne leukemije (AML); hronične mijeloidne leukemije (CML); karcinoma želuca; i metastaze karcinoma pluća. 4
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 20, koje dalje obuhvata davanje terapijski efikasne količine anti-TNFα agensa ispitaniku; opciono pri čemu se: antagonist NLRP3daje subjektu pre primene anti-TNFα agensa na subjektu; ili anti-TNFα agens daje subjektu pre primene NLRP3 antagonista na subjektu; ili antagonist NLRP3 i anti-TNFα agens daju subjektu u suštinski isto vreme.
RS20240513A 2017-07-24 2018-07-23 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp RS65492B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762536271P 2017-07-24 2017-07-24
US201762573894P 2017-10-18 2017-10-18
EP18752376.6A EP3658539B1 (en) 2017-07-24 2018-07-23 Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
PCT/US2018/043338 WO2019023147A1 (en) 2017-07-24 2018-07-23 COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65492B1 true RS65492B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=63143410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240513A RS65492B1 (sr) 2017-07-24 2018-07-23 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp

Country Status (34)

Country Link
US (4) US11203579B2 (sr)
EP (2) EP4349820A3 (sr)
JP (3) JP7412328B2 (sr)
KR (1) KR102565167B1 (sr)
CN (3) CN111094243B (sr)
AU (1) AU2018307743C1 (sr)
BR (1) BR112020001476A2 (sr)
CA (1) CA3068836A1 (sr)
CL (1) CL2020000215A1 (sr)
CO (1) CO2020000527A2 (sr)
CR (1) CR20200037A (sr)
CU (1) CU24615B1 (sr)
DK (1) DK3658539T3 (sr)
DO (1) DOP2020000012A (sr)
EC (1) ECSP20005581A (sr)
ES (1) ES2988798T3 (sr)
FI (1) FI3658539T3 (sr)
HR (1) HRP20240521T1 (sr)
HU (1) HUE066566T2 (sr)
IL (1) IL271259B2 (sr)
JO (1) JOP20200011B1 (sr)
LT (1) LT3658539T (sr)
MX (1) MX2020000911A (sr)
NZ (1) NZ761026A (sr)
PE (1) PE20200723A1 (sr)
PH (1) PH12020500127A1 (sr)
PL (1) PL3658539T3 (sr)
PT (1) PT3658539T (sr)
RS (1) RS65492B1 (sr)
SA (1) SA520411125B1 (sr)
SG (1) SG11201912166XA (sr)
SI (1) SI3658539T1 (sr)
WO (1) WO2019023147A1 (sr)
ZA (1) ZA201908154B (sr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11236045B2 (en) 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
PL3658539T3 (pl) 2017-07-24 2024-07-01 Novartis Ag Związki i kompozycje do leczenia stanów związanych z aktywnością nlrp
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
TW201910316A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
GEAP202215327A (en) 2017-10-18 2022-10-10 Incyte Corp Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
MA50567A (fr) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide carboxamide
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2020010118A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Novartis Inflammasome Research, Inc. Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a nlrp3 antagonist
CR20210022A (es) * 2018-07-20 2021-02-18 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
JP2021534148A (ja) 2018-08-15 2021-12-09 インフレイゾーム リミテッド 新規スルフォンアミドウレア化合物
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
RS67257B1 (sr) * 2018-11-13 2025-10-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
US12421223B2 (en) 2018-11-13 2025-09-23 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
ES2957692T3 (es) 2018-11-13 2024-01-24 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
WO2020102576A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
JP7488267B2 (ja) 2019-01-14 2024-05-21 ザイダス・ライフサイエンシーズ・リミテッド 新規な置換スルホニル尿素誘導体
JP2022518260A (ja) * 2019-01-23 2022-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するためのスルホンイミドアミド化合物及び組成物
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
GB201908219D0 (en) 2019-06-10 2019-07-24 Axalbion Sa Therapeutic use of a compound
US12054461B2 (en) 2019-06-12 2024-08-06 NodThera Limited Sulfonylurea derivatives and uses thereof
US20220378801A1 (en) 2019-06-21 2022-12-01 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2021002887A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
CN110590576A (zh) * 2019-08-15 2019-12-20 安徽金禾实业股份有限公司 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法
CN114401971A (zh) 2019-08-16 2022-04-26 英夫拉索姆有限公司 用作nlrp3抑制剂的大环磺酰脲衍生物
TW202115095A (zh) 2019-08-16 2021-04-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
WO2021043966A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
US11976054B2 (en) * 2019-11-12 2024-05-07 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivative and preparation method therefore and use thereof in medicine
KR102333562B1 (ko) * 2019-12-03 2021-12-01 전남대학교 산학협력단 Nlrp3 인플라마좀 억제제를 포함하는 노인성 치주질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 방법
PH12022551767A1 (en) * 2020-01-22 2023-11-29 Hoffmann La Roche Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
CN115362152A (zh) 2020-02-18 2022-11-18 英夫拉索姆有限公司 化合物
JP7504234B2 (ja) * 2020-06-11 2024-06-21 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジメチルスルホキシミン誘導体
EP4168395B1 (en) 2020-06-19 2026-03-25 AC Immune SA Dihydrooxazole and thiourea or urea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
AR123435A1 (es) 2020-09-04 2022-11-30 Nodthera Ltd Derivados de sulfamoil urea que contienen resto alquilo-oxacicloalquilo, y usos de los mismos
KR102409345B1 (ko) * 2020-09-22 2022-06-16 가톨릭대학교 산학협력단 Nlrp3 인플라마좀 억제제 및 이의 용도
KR102409344B1 (ko) * 2020-09-22 2022-06-15 가톨릭대학교 산학협력단 Nlrp3 인플라마좀 억제제 및 이의 용도
CN119638682A (zh) 2020-11-20 2025-03-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 三嗪二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116507608A (zh) * 2020-11-20 2023-07-28 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CN113061111A (zh) * 2021-03-16 2021-07-02 无锡海伦生物科技有限公司 具有光交联活性的氨基酸类化合物的制备方法
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
TW202246230A (zh) * 2021-05-10 2022-12-01 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
CN116635374B (zh) * 2021-05-10 2025-05-06 康百达（四川）生物医药科技有限公司 酰胺衍生物及其应用
CN115616216B (zh) * 2021-07-15 2025-08-12 华南理工大学 抑制或阻断faah与nlrp3之间相互作用的制剂的用途
CA3224774A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Novartis Ag Dosing regimen for an nlrp3 inhibitor in the treatment of osteoarthritis
CN118302415A (zh) * 2021-12-03 2024-07-05 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的制备方法
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
CN114436851B (zh) * 2022-01-17 2023-08-22 常州大学 一种n,n-二甲基苄胺及其衍生物的制备方法
CN114989058B (zh) * 2022-06-02 2024-04-16 中国科学院成都生物研究所 一种手性氯代砜亚胺类化合物及其衍生物的制备方法
CA3261036A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives used as NLRP3 inflammatory pathway modulators
CN115227712A (zh) * 2022-07-26 2022-10-25 上海市第五人民医院 NaHS在制备治疗骨质疏松药物中的应用
EP4561574A1 (en) 2022-07-27 2025-06-04 Novartis AG Dosing regimen for a nlrp3 inhibitor
JP2025526423A (ja) 2022-07-28 2025-08-13 エーシー・イミューン・エス・アー 新規化合物
JP7815552B1 (ja) 2023-06-02 2026-02-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎｏｄ様受容体タンパク質３の阻害薬として有用な５，６－不飽和二環式ヘテロ環
TW202513060A (zh) 2023-09-29 2025-04-01 瑞士商諾華公司 用於降低心血管疾病的風險之nlrp3抑制劑
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
TW202545527A (zh) 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2026057747A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Ac Immune Sa Therapeutic use of nlrp3 inflammasome pathway inhibitor compounds

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666506A (en) 1984-08-08 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidines
US5258406A (en) 1991-12-20 1993-11-02 Eli Lilly And Company Sulfonimidamides
IL104088A0 (en) * 1991-12-20 1993-05-13 Lilly Co Eli Sulfonimidamides
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
CZ293173B6 (cs) 1997-01-29 2004-02-18 Pfizer Inc. Deriváty sulfonylmočoviny
AU6464400A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
CA2369967A1 (en) 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
ES2854823T3 (es) 2009-04-16 2021-09-23 Koninklijke Philips Nv Notificación de estado de memoria intermedia adaptativa
EP2927214B1 (en) * 2012-11-30 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
PE20221627A1 (es) 2015-02-16 2022-10-19 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US11339136B2 (en) * 2016-04-18 2022-05-24 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
KR20180134395A (ko) 2016-04-19 2018-12-18 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
BR112019014549A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-18 Genentech, Inc. Compostos de fórmulas i, ig, ih, ie, compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento, de modulação da atividade de um alvo biológico, de inibição da ativação de um inflamassoma e utilização de um composto
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US11236045B2 (en) * 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
PE20212077A1 (es) 2017-07-07 2021-10-28 Inflazome Ltd Nuevos compuestos sulfonamida de carboxamida
US11370763B2 (en) 2017-07-24 2022-06-28 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
PL3658539T3 (pl) 2017-07-24 2024-07-01 Novartis Ag Związki i kompozycje do leczenia stanów związanych z aktywnością nlrp
WO2019034697A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
CR20210022A (es) 2018-07-20 2021-02-18 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
WO2020053282A1 (de) 2018-09-13 2020-03-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CA3126702A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CO2020000527A2 (es) 2020-05-05
CR20200037A (es) 2020-05-24
US12084424B2 (en) 2024-09-10
PE20200723A1 (es) 2020-07-21
JP7654767B2 (ja) 2025-04-01
JP2024045124A (ja) 2024-04-02
AU2018307743C1 (en) 2021-09-09
KR102565167B1 (ko) 2023-08-11
ES2988798T3 (es) 2024-11-21
DOP2020000012A (es) 2020-08-15
EP4349820A3 (en) 2024-07-10
KR20200032154A (ko) 2020-03-25
CL2020000215A1 (es) 2020-08-14
CN111094243B (zh) 2023-09-05
IL271259B2 (en) 2024-06-01
FI3658539T3 (fi) 2024-05-16
AU2018307743B2 (en) 2021-03-25
US20200087270A1 (en) 2020-03-19
CU24615B1 (es) 2022-07-08
HRP20240521T1 (hr) 2024-07-05
ECSP20005581A (es) 2020-02-28
JOP20200011A1 (ar) 2020-01-26
MX2020000911A (es) 2020-09-10
RU2020107727A3 (sr) 2021-11-29
JOP20200011B1 (ar) 2024-04-18
US11203579B2 (en) 2021-12-21
PT3658539T (pt) 2024-04-26
JP2025094100A (ja) 2025-06-24
EP3658539A1 (en) 2020-06-03
CU20200004A7 (es) 2021-01-12
SG11201912166XA (en) 2020-02-27
PL3658539T3 (pl) 2024-07-01
CN117209447A (zh) 2023-12-12
PH12020500127A1 (en) 2021-01-25
BR112020001476A2 (pt) 2020-09-15
EP4349820A2 (en) 2024-04-10
DK3658539T3 (da) 2024-05-21
CA3068836A1 (en) 2019-01-31
JP2020528428A (ja) 2020-09-24
US10654816B2 (en) 2020-05-19
US20210171477A1 (en) 2021-06-10
HUE066566T2 (hu) 2024-08-28
SA520411125B1 (ar) 2024-07-23
US20230416211A1 (en) 2023-12-28
WO2019023147A1 (en) 2019-01-31
RU2020107727A (ru) 2021-08-25
LT3658539T (lt) 2024-05-10
NZ761026A (en) 2026-01-30
JP7412328B2 (ja) 2024-01-12
CN111094243A (zh) 2020-05-01
IL271259B1 (en) 2024-02-01
US11724992B2 (en) 2023-08-15
CN117143042A (zh) 2023-12-01
ZA201908154B (en) 2021-05-26
IL271259A (en) 2020-01-30
SI3658539T1 (sl) 2024-06-28
US20230062815A1 (en) 2023-03-02
JP7813931B2 (ja) 2026-02-13
EP3658539B1 (en) 2024-02-21
AU2018307743A1 (en) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7654767B2 (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
JP7349981B2 (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
CN112584899A (zh) Nlrp调节剂
RS67257B1 (sr) Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
EP3880659A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
ES2957692T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
EP3914585A1 (en) Sulfonimidamide compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3914583A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
WO2020010140A1 (en) Nlrp modulators
HK40103462A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
HK40024570B (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
HK40024570A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EA042417B1 (ru) Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp