ES3006182T3 - Pharmaceutical composition, comprising phosphate binder particles - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ciertas partículas de aglutinante de fosfato que tienen una determinada distribución de tamaño de partícula, a un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica y al uso de oxihidróxido sucroférrico que tiene una determinada distribución de tamaño de partícula para la fabricación de una composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica, que comprende partículas de aglutinante de fosfato

Esta invención se refiere a un comprimido comprimido para la administración oral, que contiene oxihidróxido de sucroferrina como aglutinante de fosfato, como se define en las reivindicaciones 1 a 12.

El documento WO 20101015827 A2 divulga una composición de hierro férrico para usar en un método de tratamiento de la hiperfosfatemia, en donde la composición de hierro férrico es un material sólido de ion metálico de poli oxohidroxi modificado con ligando representado por la fórmula (MxLy(OH)n), en donde M representa uno o más iones metálicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o más ligandos que comprenden un ligando de ácido carboxílico, o una forma ionizada del mismo, y OH representa grupos oxo o hidroxi y en donde el material tiene una estructura polimérica en la que los ligandos L están sustancialmente sustituidos al azar por los grupos oxo o hidroxi y en donde el material sólido de ion metálico de poli oxo-hidroxi modificado con ligando tiene una o más propiedades físicoquímicas reproducibles. Si bien este documento menciona determinados tamaños de partícula del material sólido de ion metálico de poli oxo-hidroxi modificado con ligando, no divulga ninguna distribución de tamaño de partícula para una composición farmacéutica particular, sino sólo una distribución del tamaño de partícula de materiales de aglutinante de fosfato recién preparados. Por consiguiente, este documento no enseña nada sobre la relevancia de la distribución de tamaño de partícula que se debe utilizar para una composición farmacéutica. El documento WO 20101015827 A2 no contiene ningún ejemplo de composición farmacéutica específica.

El documento US 5514281 se refiere a un proceso para la reducción selectiva de la cantidad de fosfato inorgánico en un alimento líquido acuoso que contiene proteína, además de dicho fosfato inorgánico, sin afectar significativamente de forma negativa a dicha proteína, que comprende: poner en contacto un alimento líquido acuoso, que contiene iones fosfato y proteína, con una composición adsorbente que comprende; al menos un oxihidróxido metálico polinuclear unido covalentemente a un material de base adsorbente. Menciona algunos tamaños de partícula del material de base adsorbente o de soporte (por ejemplo, silicato, dióxido de silicio, gel de sílice modificado con glicerilo, un vidrio modificado con glicerilo, y un polímero), pero no del adsorbente de fosfato ni del oxihidróxido metálico polinuclear. En los ejemplos, el aglutinante de fosfato se utiliza en un tratamiento extracorpóreo. No existe ninguna descripción sobre una composición farmacéutica administrable específica a excepción de los complejos solubles conocidos de oxihidróxido metálico/poliol.

Esta invención se refiere a comprimidos comprimidos para la administración oral, especialmente a comprimidos masticables, minicomprimidos (microcomprimidos) formados con y sin procesamiento previo como granulación en húmedo o granulación en seco (por ejemplo, compactación con rodillo), granulado y comprimidos especialmente formados por compresión directa de un determinado compuesto aglutinante de fosfato (en lo sucesivo en el presente documento, aglutinante de fosfato). El término "almidón", como se usa en el presente documento, incluye cualesquier productos de almidón utilizados convencionalmente (tales como almidón de patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de tapioca) en formas nativa, pregelatinizada, degradada, modificada y derivatizada, preferentemente adecuadas para compresión directa, y mezclas de los mismos. Los productos más preferidos incluyen almidón natural y pregelatinizado, tal como en una mezcla que tiene una relación (natural-pregelatinizado) en el intervalo de peso de 10:1 a 0,5:1, preferentemente en el intervalo de 3:1 a 0,5:1, más preferentemente en el intervalo de 2:1 a 1:1.

El aglutinante de fosfato es oxihidróxido sucroférrico (denominación USAN) o definido por la OMS con la clasificación ATC como V03AE05, o también conocido como PA21, que es una mezcla de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa, almidones.

El aglutinante de fosfato comprende oxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado con sacarosa, y almidones (conocido como oxihidróxido sucroférrico o PA21 (PA21-1 o PA21-2)) o un p-oxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado con sacarosa, y almidones (conocido como oxihidróxido sucroférrico o PA21 (PA21-1 o PA21-2)). Una mezcla particularmente preferida de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa y almidones comprende aproximadamente de 25 a 40% en peso de oxihidróxido de hierro (III), aproximadamente de 25 a 40% en peso de sacarosa y aproximadamente de 25 a 40 % en peso de almidones, basado en el peso en seco total (es decir, 100 % en peso) de partículas de aglutinante de fosfato basándose en dicha mezcla. Una mezcla preferida particular de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa y almidones comprende aproximadamente de 30 a 35 % en peso de oxihidróxido de hierro (III), aproximadamente de 30 a 35 % en peso de sacarosa y aproximadamente de 30 a 35 % en peso de almidones, basado en el peso en seco total (es decir, 100 % en peso) de partículas de aglutinante de fosfato basándose en dicha mezcla, en donde el oxihidróxido de hierro (III) comprende preferentemente p-oxihidróxido de hierro (III).

En la presente invención, la expresión "oxihidróxido sucroférrico" abarca una mezcla de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa y almidones, en donde la mezcla comprende uno, dos o más almidones, por ejemplo, solamente almidón natural (PA21-1) o solamente almidón pregelatinizado o una mezcla de almidón natural y almidón pregelatinizado (PA21-2), etc. Un "oxihidróxido sucroférrico" preferido contiene una mezcla de almidón natural y almidón pregelatinizado como se ha definido anteriormente en el presente documento.

Como sabe el experto en la materia, los "aglutinantes de fosfato" son compuestos o composiciones que son capaces de actuar como un adsorbente de fosfato en un medio acuoso, por ejemplo, en soluciones acuosas, en particular en soluciones acuosas fisiológicas. Son particularmente adecuados como un adsorbente de fosfato inorgánico y de fosfato unido a productos alimenticios, especialmente en una preparación para aplicación oral para la profilaxis y el tratamiento de afecciones de hiperfosfatemia, en particular, en pacientes que padecen insuficiencia renal crónica, que tienen un nivel de fosfato sérico patológicamente incrementado debido a la disminución de la tasa de filtración glomerular. La expresión "aglutinantes de fosfato" de acuerdo con la presente invención abarca cualquier sal, isómero, enantiómero o forma cristalina de dicho principio activo.

El oxihidróxido sucroférrico, puede combinarse con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros adyuvantes farmacéuticos convencionales.

El oxihidróxido sucroférrico, puede formularse en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad del principio activo (aglutinantes de fosfato) que es eficaz para tratar la hiperfosfatemia o afecciones resultantes de los niveles de fosfato desequilibrados (por ejemplo, para uso terapéutico en el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes con enfermedades renales crónicas (ERC) que están en diálisis), dichas composiciones comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dichas composiciones siendo formuladas en formas farmacéuticas unitarias o preparaciones de dosificación múltiple.

En vista de su capacidad para adsorber el fosfato alimentario en el tubo gastrointestinal, los aglutinantes de fosfato, son útiles en el tratamiento de los niveles de fosfato desequilibrados y afecciones resultantes de los niveles de fosfato desequilibrados (por ejemplo, para uso terapéutico en el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes con ERC que están en diálisis, o para el tratamiento de la hiperfosfatemia).

El oxihidróxido sucroférrico, útil en la presente invención, no debe mezclarse preferentemente con excipientes húmedos/mojados, y no son comprimibles por naturaleza. En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas fluidas y cohesivas en forma de polvo o granulado, comprimidas o comprimidas directamente en comprimidos, comprimidos masticables, minicomprimidos (microcomprimidos) o formas farmacéuticas comparables.

Los comprimidos pueden definirse como formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen uno o más fármacos con o sin materiales inertes adecuados conocidos como excipientes. Se producen por compresión de una formulación farmacéutica, en forma de polvo o gránulos o unidades de dosificación más pequeñas (por ejemplo, minicomprimidos, gránulos), que contienen el aglutinante de fosfato y determinados excipientes. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no pueden comprimirse directamente en comprimidos. Esto se debe principalmente a las propiedades de fluidez y cohesividad deficientes de la mayoría de los fármacos.

Ha habido un uso generalizado de comprimidos y la mayoría de las formas dosificación farmacéutica se comercializan como comprimidos. Las principales razones de la popularidad de las comprimidos y los comprimidos masticables como forma farmacéutica son la simplicidad de uso, bajo coste y velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto farmacéutico, comodidad del envasado, envío y dispensación. Para el paciente o consumidor, los comprimidos ofrecen una administración cómoda, facilidad de dosificación precisa, compactación, portabilidad, insipidez de sabor y facilidad de administración.

Las comprimidos pueden ser lisos, con recubrimiento pelicular o con azúcar, con una división, grabados en relieve, en capas o de liberación sostenida. Se pueden fabricar en varios tamaños, formas y colores. Los comprimidos pueden tragarse, masticarse o disolverse en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Pueden disolverse en agua para una aplicación local o tópica.

Otras características deseables de los excipientes y principios activos incluyen las siguientes:

- Alta compresibilidad para obtener comprimidos fuertes con fuerzas de compresión bajas;

- Distribución estrecha del tamaño de partícula;

- Buenas propiedades de fluidez que pueden mejorar la fluidez de otros componentes de la fórmula; y

- Cohesividad (para impedir que el comprimido se desmenuce durante el procesamiento, transporte y manipulación).

Existen cuatro procesos comercialmente importantes para fabricar comprimidos comprimidos: granulación en húmedo seguido de compresión, compresión directa, granulación en seco (precompresión o compactación con rodillo) seguido de compresión y extrusión (por ejemplo, extrusión en fundido) seguido de compresión. El método de preparación y el tipo de excipientes utilizados se adaptan para dar las características físicas deseadas a la formulación de comprimido que permiten la compresión rápida de los comprimidos. Tras la compresión, los comprimidos deben cumplir con una serie de atributos, tales como, por ejemplo, apariencia, dureza, tiempo de disgregación, friabilidad, uniformidad de masa, masticabilidad y perfil de disolución. La elección de las cargas y otros excipientes depende de las propiedades físicas y químicas del fármaco, del comportamiento de la mezcla durante el procesamiento, y de las propiedades de los comprimidos finales.

Las propiedades del fármaco, sus formas farmacéuticas y la economía de la operación determinarán la selección del mejor proceso para la formación de comprimidos.

El método de granulación en seco puede utilizarse cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o un excipiente, y/o la mezcla de los mismos tiene suficientes propiedades cohesivas para ser compactados. El método consiste en mezclar, precomprimir los ingredientes, compactación, tamizado en seco, lubricación y compresión.

El método de granulación en húmedo se utiliza para convertir una mezcla de polvo en gránulos que tienen propiedades adecuadas de cohesividad y fluidez para la formación de comprimidos. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en un granulador de alto cizallamiento seguido de la adición de la solución de granulación bajo cizallamiento a los polvos mezclados para obtener una granulación o añadir el líquido mediante pulverización en un secador de lecho fluidizado para obtener el granulado. La masa húmeda puede tamizarse a través de un tamiz adecuado y secarse mediante secado en bandeja u otras técnicas de secado adecuadas. El proceso general puede incluir pesaje, mezcla de polvo seco, granulación en húmedo, secado, molienda, lubricación y compresión de la mezcla.

Normalmente, los polvos de fármacos no tienen suficientes propiedades adhesivas o cohesivas para formar gránulos duros gránulos y fuertes. Generalmente se requiere un aglutinante para formar partículas más grandes (gránulos). Los fármacos sensibles al calor y a la humedad en su mayoría no se pueden fabricar mediante granulación en húmedo. El inconveniente de esta tecnología de granulación en húmedo es el número de etapas de procesamiento y el tiempo de procesamiento necesario que se materializa en los costes de fabricación.

La compresión directa se considera un proceso preferido donde los componentes sólidos se comprimen directamente sin cambiar las propiedades fisico-químicas del fármaco. El(los) principio(s) activo(s), los excipientes de compresión directa y otras sustancias auxiliares, tales como un deslizante y un lubricante se mezclan en una mezcladora de contenedores antes de comprimirse en comprimidos.

Las ventajas de la tecnología de compresión directa incluyen, por ejemplo, la uniformidad de la mezcla, pocas etapas de fabricación involucradas, es decir, el proceso general implica el pesaje de los polvos, mezcla y compresión, en consecuencia, un coste limitado; erradicación del calor y la humedad, disociación de partículas principales y estabilidad física.

Los fabricantes farmacéuticos prefieren utilizar técnicas de compresión directa en lugar de métodos de granulación en húmedo o en seco debido al corto tiempo de procesamiento y a las etapas limitados del proceso, lo que resulta en un coste ventajoso. Sin embargo, la compresión directa suele limitarse a los casos en los que el principio activo tiene las características fisico-químicas aceptables necesarias para formar una forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Muchos principios activos no presentan todas las propiedades necesarias y, por lo tanto, a menudo deben combinarse con excipientes adecuados para permitir la compresión directa. Dado que cada excipiente añadido a la formulación aumenta el tamaño del comprimido del producto final, los fabricantes a menudo se limitan a utilizar el método de compresión directa en formulaciones que contienen una dosis baja del principio activo por comprimido comprimido.

Una forma farmacéutica sólida que contiene un fármaco de dosis alta, es decir, el fármaco en sí comprende una parte sustancial del peso total del comprimido comprimido, sólo puede comprimirse directamente si el fármaco en sí tiene las características físicas apropiadas, por ejemplo, cohesividad, para ser directamente comprimido. El comprimido comprimido reivindicado para la administración oral, que comprende oxihidróxido sucroférrico se considera un fármaco de dosis alta, es decir, una dosis alta de oxihidróxido sucroférrico por forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, por comprimido). Las formulaciones farmacéuticas unitarias pueden incluir más del 60 %, 70 %, 80 %, o 90 % y más en peso del oxihidróxido sucroférrico por forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, por comprimido). Una forma farmacéutica oral única de oxihidróxido sucroférrico contendrá preferentemente más de 400 mg, o más de 800 mg o más de 1000 mg o más de 1500 mg o más de 2000 mg o 2500 mg de aglutinante de fosfato. Este fármaco de dosis alta, combinado con sus características físicas bastante deficientes para la compresión directa, no ha permitido el uso de la tecnología de compresión directa para preparar el producto final con características físicas aceptables. Los aglutinantes de fosfato son relativamente inestables en presencia de agua libre (o tienen una estabilidad microbiológica deficiente), un factor que no favorece el uso de la tecnología de granulación en húmedo (la gran cantidad de aglutinante de fosfato en una formulación de dosis única adecuada requeriría demasiada agua).

Los comprimidos que se han utilizado anteriormente, que comprenden oxihidróxido sucroférrico, tales como los descritos en la solicitud de patente WO2009/062993, sólo cumplieron parcialmente las características físicas esperadas, por ejemplo, todavía tienen pendientes cuestiones potenciales de cohesividad. Los comprimidos se podían romper más fácilmente y no tenían todavía una friabilidad o dureza o compresibilidad o masticabilidad o tiempo de disgregación o perfil de disolución aceptables.

Debido a que los pacientes que sufren niveles de fosfato desequilibrados (por ejemplo, pacientes con ERC (enfermedades renales crónicas) que están en diálisis) necesitan la administración de varias formas farmacéuticas orales por día, durante varios meses o años, existe una clara necesidad de mejora de las formas farmacéuticas orales, por ejemplo, mejora de las características físicas.

Todos los%en peso (p/p) a lo largo de la presente descripción se expresan en relación con el peso total de la composición farmacéutica (composición seca), si no se indica de otra forma.

Otra limitación de la compresión directa como método de fabricación de comprimidos es el tamaño potencial de los comprimidos comprimidos. La cantidad de excipientes necesarios en la granulación en húmedo es menor que la requerida para la compresión directa, ya que el proceso de granulación en húmedo contribuye a las propiedades físicas deseadas del comprimido.

Por lo tanto, si la cantidad de principio activo es alta, un formulador farmacéutico puede optar por granular en húmedo el principio activo con otros excipientes para obtener un comprimido con tamaño aceptable con la cantidad deseada de principio activo. Como se describe en el presente documento, el oxihidróxido sucroférrico se administra preferentemente a los pacientes como forma farmacéutica única, en donde dicha forma farmacéutica contiene una carga farmacológica elevada de aglutinante de fosfato. Por otro lado, debido al comportamiento de los aglutinantes de fosfato reivindicados en presencia de agua, es deseable realizar la compresión directa de comprimidos que contienen oxihidróxido sucroférrico en dosis alta. Por lo tanto, existen fuertes barreras técnicas que es preciso superar con el fin de fabricar comprimidos comprimidos de gran tamaño (o directamente comprimidos) que presenten friabilidad, dureza, masticabilidad, cohesividad, tiempo de desintegración y perfiles de disolución aceptables. Dependiendo del uso previsto del comprimido, es decir, si es para deglución intacta o disgregación rápida (en la cavidad bucal o en una pequeña cantidad de líquido antes de su ingestión) o para masticarse, tal como, por ejemplo, un comprimido masticable, por lo general excipientes, tales como disgregantes, superdisgregantes, deslizantes, lubricantes, coadyuvantes para la compresión de aglutinante y similares pueden añadirse si se desea. El comprimido puede estar recubierto o no, según sea farmacéuticamente necesario o deseado.

Por tanto, la invención incluye preferentemente comprimidos comprimidos directamente, en una forma para su ingestión intacta (por ejemplo, también con recubrimiento pelicular) o en una forma susceptible de disgregación rápida (en la cavidad oral después de la ingestión o en una pequeña cantidad de líquido antes de la ingestión), incluyendo formas masticables, minicomprimidos o sobres que contengan estos minicomprimidos (microcomprimidos). La forma de deglución intacta puede tener un recubrimiento pelicular, si se desea. La composición farmacéutica de la invención incluye también polvos o gránulos que pueden comprimirse o compactarse en comprimidos.

Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, en una forma para su deglución intacta (por ejemplo, con recubrimiento pelicular) o en una forma masticable. En el caso de las formas farmacéuticas administradas por vía oral, si se desea con un recubrimiento pelicular, éstas se tragan intactas y la disgregación tiene lugar en el estómago o/y otras partes del intestino, tras lo cual el agente activo se libera para que el fosfato se absorba para reducir su absorción sistémica.

Con los comprimidos reivindicados en el presente documento, la administración puede ser como mínimo de 3 a 4 formas farmacéuticas unitarias por día.

Como se describe en el presente documento, el oxihidróxido sucroférrico se administra preferentemente a los pacientes en forma de una forma farmacéutica única por administración, en donde dicha forma farmacéutica contiene una carga alta de aglutinante de fosfato, es decir, más de 400 mg o más de 800 mg o más de 1000 mg o más de 2000 o más de 2500 mg de aglutinantes de fosfato, preferentemente entre 1500 y 3000 mg o entre 2000 y 3000 mg de aglutinantes de fosfato. Dependiendo de la carga del IFA, la elección de la forma farmacéutica sólida adecuada es limitada. Las comprimidos masticables ofrecen la ventaja de una mayor flexibilidad al no requerir acceso al agua y por el hecho de que el medicamento puede ser tomado de manera más discreta, es decir, en el trabajo, mientras se viaja o en ocasiones sociales. Adicionalmente, evitar la ingesta adicional de agua es una ventaja para el grupo de pacientes con ERC (Enfermedad Renal Crónica). Igualmente, las investigaciones indican que los pacientes prefieren tomar una dosis única, por ejemplo, un comprimido por administración en lugar de dosis múltiples, como sería necesario con los comprimidos masticables o con los comprimidos de menor tamaño para medicaciones de dosis altas. Sin embargo, la resistencia mecánica de los comprimidos masticables puede ser preocupante con respecto a los daños producidos en los dientes o en las articulaciones mandibulares debidos a la masticación de comprimidos con propiedades mecánicas inadecuadas. Dado que los pacientes con ERC tienen que masticar varios comprimidos por día durante meses o años, la masticabilidad de los comprimidos es crucial. Se aplicaron varios procedimientos de evaluación y métodos adicionales con el objetivo de conseguir una evaluación significativa de la masticabilidad de los comprimidos y de confirmar la idoneidad de las formulaciones/comprimidos seleccionados de aglutinante de fosfato desde la perspectiva de la masticabilidad.

En la presente invención, el término "comprimido" abarca cualquier proceso de compactación física que da como resultado unidades farmacéuticas sólidas.

Un objeto de la invención es proporcionar un comprimido de aglutinante de fosfato comprimido (o directamente comprimido) en forma farmacéutica unitaria que tenga un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza y resistencia al descascarillado, así como perfiles aceptables de friabilidad y masticabilidad, así como un tiempo de disgregación rápido.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar un comprimido de aglutinante de fosfato comprimido (o preferentemente comprimido directamente) que es un comprimido de disgregación rápida (en la cavidad bucal o en una pequeña cantidad de líquido antes de su ingestión), como, por ejemplo, un comprimido masticable o minicomprimidos.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar un proceso para preparar un comprimido de aglutinante de fosfato comprimido por compresión directa en una forma farmacéutica unitaria.

La presente invención usa una composición de aglutinante de fosfato en forma de partículas de flujo libre para la formación de comprimidos en forma de un polvo para la formación de comprimidos (que comprende preferentemente al menos un excipiente adicional farmacéuticamente aceptable, como se describe a continuación en el presente documento), que es capaz de comprimirse, o de comprimirse directamente en un comprimido con una dureza, friabilidad, masticabilidad, tiempo de disgregación rápido y un patrón de disolución aceptables.

Descripción detallada

Durante el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, el solicitante ha descubierto que es especialmente ventajoso utilizar un comprimido comprimido, que comprende un aglutinante de fosfato, dicho aglutinante de fosfato comprende partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, en donde al menos el 40 % en volumen de las partículas tienen un tamaño de partícula dentro del intervalo de 4 a 200 pm como se define en la reivindicación 1.

i) Las partículas del oxihidróxido sucroferrico, tienen una distribución de tamaño de partícula con partículas en el intervalo de 4 a 200 pm, preferentemente en donde al menos el 40 % en volumen de las partículas tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 4 a 200 pm, y

ii) las partículas de oxihidróxido sucroférrico tienen un d50 en volumen en la distribución de tamaño de partícula que está en el intervalo de 30 pm a 80 pm, o de 35 pm a 80 pm, o preferentemente de 40 pm a 80 pm, o de 42 pm a 75 pm.

iii) Preferentemente, la dureza de los comprimidos está entre 70 y 250 N o entre 85 y 250 N o entre 85 y 200 N o entre 70 y 200 N o entre 80 y 200 N, y/o

iv) la friabilidad del comprimido está entre 0 % y 7 % o entre 0,05 % y 7 %.

v) El comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a 30 min, preferentemente entre 5 y 20 min, determinado de acuerdo con la Farmacopea Europea 04/2011:20901.

vi) Preferentemente, el diámetro del comprimido está entre 15 mm y 30 mm, el peso del comprimido está entre 2000 mg y 3000 mg y el espesor del comprimido está entre 4,5 mm y 7,5 mm.

En particular, la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico comprimido, preferentemente a un comprimido comprimido directamente, que comprende oxihidróxido sucroférrico. Dicho oxihidróxido sucroférrico tiene propiedades físicas desfavorables para convertirse en un comprimido farmacéutico comprimido aceptable, preferentemente en un comprimido farmacéutico directamente comprimido. Estas propiedades físicas desfavorables pueden ser, por ejemplo, voluminosidad, pegajosidad, esponjosidad y similares. Durante el desarrollo de las composiciones farmacéuticas y de los comprimidos descritos en el presente documento, el solicitante ha descubierto que las propiedades de procesamiento o las propiedades físicas de la formulación farmacéutica, tales como higroscopicidad, fluidez, voluminosidad, esponjosidad, mejoran de forma inesperada si las partículas que comprenden el oxihidróxido sucroférrico tienen una distribución de tamaño de partícula en donde al menos el 40 %, o al menos el 60 %, o al menos el 80 % o al menos el 90 % en volumen está en el intervalo de 4 a 200 pm (preferentemente en el intervalo de 5 a 160 pm) y un d50 (relacionado con el volumen de las partículas) en la distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 30 pm a 80 pm, o preferentemente de 40 pm a 80 pm (preferentemente en el intervalo de 42 pm a 75 pm). El solicitante también ha descubierto de manera sorprendente que los comprimidos presentan mejores características físicas, tales como solubilidad, friabilidad, higroscopia, dureza, compresibilidad, masticabilidad o disgregación.

Una ventaja adicional inesperada de la distribución de tamaño de partícula seleccionada, es la posibilidad de aumentar la fuerza de compresión durante el proceso de formación de comprimidos, sin ninguna alteración (excepto la dureza) de las propiedades físicas del comprimido, pero con la posibilidad de aumentar la dureza del comprimido al intervalo de dureza diana.

La presente invención se refiere a comprimidos comprimidos, preferentemente a comprimidos farmacéuticos comprimidos directamente, en donde el polvo que se va a comprimir contiene partículas que comprenden oxihidróxido sucroférrico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, y en donde al menos el 40 %, preferentemente el 60 %, lo más preferentemente el 80 %, incluso más preferentemente el 90 % (en volumen) de las partículas de la distribución de tamaño de partícula de aglutinante de fosfato en el comprimido están entre 4 y 200 pm o entre 5 y 160 pm o entre 21 y 160 pm, y en donde las partículas de aglutinante de fosfato tienen un d50 (en volumen) en la distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 30 pm a 80 pm, o de 35 pm a 80 pm, o de 40 pm a 80 pm o preferentemente en el intervalo de 42 pm a 75 pm.

En una realización preferida (c), la presente invención se refiere a comprimidos comprimidos, preferentemente a comprimidos farmacéuticos comprimidos directamente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden oxihidróxido sucroférrico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, y en donde:

i) al menos el 40 %, preferentemente el 60 %, lo más preferentemente el 80 %, incluso más preferentemente el 90 % (en volumen) de las partículas en la distribución de tamaño de partícula del aglutinante de fosfato están entre 4 y 200 |jm o entre 5 y 160 jm o entre 21 y 160 jm , y

ii) las partículas de aglutinante de fosfato tienen un d50 (en volumen) en la distribución de tamaño de partícula entre 30 jm y 80 jm , o 35 jm y 80 jm , o 40 jm y 80 jm o preferentemente entre 42 jm y 75 jm , y

iii) preferentemente, la dureza de los comprimidos está entre 70 y 250 N, y

iv) preferentemente, la friabilidad de los comprimidos está entre 0 % y 7 % o entre 0,05 % y 7 %, y

v) el comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a 30 min, preferentemente entre 5 y 20 min, determinado de acuerdo con la Farmacopea Europea 04/2011:20901, y

vi) preferentemente, el diámetro del comprimido está entre 16 mm y 30 mm, el peso del comprimido está entre 1500 mg y 3000 mg (preferentemente de 2000 a 3000 mg) y el espesor del comprimido está entre 4,5 mm y 7,5 mm, y, vii) preferentemente, el comprimido contiene entre 1500 mg y 3000 mg de oxihidróxido sucroférrico.

La expresión "en donde al menos el 40 %, preferentemente al menos el 60 %, o al menos el 80 %, o al menos el 90 %" significa que al menos el 40 %, preferentemente al menos el 60 %, o al menos el 80 %, o al menos el 90 % de las partículas (partículas de aglutinante de fosfato) son del dicho tamaño, es decir, pertenecen al dicho intervalo de tamaño. Los porcentajes son % en volumen.

La expresión "distribución de tamaño de partículas d50" significa que el 50 % (por volumen) de las partículas tienen un tamaño de partícula superior o inferior al valor d50 definido expresado en jm .

La expresión "distribución de tamaño de partícula d10" significa que el 10 % (por volumen) de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior al valor d10 expresado en jm .

La expresión "distribución de tamaño de partícula d90" significa que el 90 % (por volumen) de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior al valor d90 expresado en jm .

Estos valores de d se refieren en particular al volumen de partículas acumulado en la curva de distribución de partículas.

Los parámetros de la realización (c) anteriores proporcionan comprimidos comprimidos, preferentemente comprimidos comprimidos directamente, con características físicas particularmente mejoradas como se ha definido anteriormente en el presente documento.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a comprimidos comprimidos (por ejemplo, un comprimido masticable), preferentemente a comprimidos comprimidos directamente, que contienen partículas que comprenden oxihidróxido sucroférrico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional como se define en la reivindicación 1 y en donde se cumple una o más de las siguientes características i) a vi):

i) al menos el 40 %, preferentemente al menos el 60 %, o preferentemente al menos el 80 %, o al menos el 90 % (en volumen) de las partículas de la distribución de tamaño de partícula de aglutinante de fosfato en el comprimido están entre 4 y 200 jm o entre 5 y 160 jm o entre 21 a 160 jm ,

ii) las partículas de aglutinante de fosfato tienen un d50 (especialmente en volumen) en la distribución de tamaño de partícula entre 30 jm y 120 jm , o entre 35 jm y 110 jm , o entre 40 jm y 100 jm , o preferentemente entre 40 jm y 80 jm o entre 42 jm y 75 jm ,

iii) la dureza de los comprimidos está entre 70 y 250 N,

iv) la friabilidad de los comprimidos está entre 0 % y 7 % o entre 0,05 % y 7 %,

v) el diámetro del comprimido está entre 16 mm y 30 mm y el peso del comprimido está entre 2000 mg y 3000 mg y el espesor del comprimido está entre 4,5 mm y 7,5 mm,

vi) el comprimido contiene entre 1500 mg y 3000 mg de aglutinante de fosfato, especialmente oxihidróxido sucroférrico.

En una realización adicional, la invención se refiere a comprimidos comprimidos, en donde la dureza de los comprimidos está entre 85 y 250 N o entre 70 y 200 N o entre 85 y 200 N, o entre 85 y 200 N o entre 80 y 200 N o entre 100 N y 230 N.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a cualquiera de los comprimidos descritos en el presente documento, preferentemente a comprimidos farmacéuticos comprimidos directamente, preferentemente a comprimidos masticables.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un comprimido masticable como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en donde; i) el aglutinante de fosfato es oxihidróxido sucroférrico, y ii) el comprimido contiene entre 1500 mg y 3500 mg o entre 2000 mg y 3000 mg de oxihidróxido sucroférrico.

Preferentemente las partículas de aglutinante de fosfato oxihidróxido sucroférrico como se describen en el presente documento, representan más del 65 % de la masa total del comprimido (peso total del comprimido), preferentemente más del 80 % o más del 90 % o incluso más del 95 % de la masa total de los comprimidos (en peso sobre una base de peso en seco).

Como se ha descrito anteriormente, el aglutinante de fosfato que se va a utilizar es oxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado con sacarosa, y almidones (conocido como oxihidróxido sucroférrico o PA21) o un poxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado con sacarosa, y almidones (conocido como oxihidróxido sucroférrico o PA21). En consecuencia, las partículas de oxihidróxido sucroférrico, es decir, que consisten esencialmente en oxihidróxido de hierro (III) polinuclear, sacarosa, y los almidones tienen una distribución de tamaño de partícula en donde al menos el 40 %, o al menos el 60 %, o al menos el 80 % o al menos el 90 % en volumen está en el intervalo de 4 a 200 pm (preferentemente en el intervalo de 5 a 160 pm) y un d50 (relacionado con el volumen de las partículas) en la distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 30 pm a 80 pm o de 35 pm a 80 pm o de 40 pm a 80 pm (preferentemente en el intervalo de 42 pm a 75 pm). Una mezcla particularmente preferida de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa y almidones comprende aproximadamente de 25 a 40% en peso de oxihidróxido de hierro (III), aproximadamente de 25 a 40 % en peso de sacarosa y aproximadamente de 25 a 40 % en peso de almidones, basado en el peso en seco total (es decir, 100 % en peso) de las partículas de aglutinante de fosfato de dicha mezcla. Una mezcla preferida particular de oxihidróxido de hierro (III), sacarosa y almidones comprende aproximadamente de 30 a 35 % en peso de oxihidróxido de hierro (III), aproximadamente de 30 a 35 % en peso de sacarosa y aproximadamente de 30 a 35 % en peso de almidones, basado en el peso en seco total (es decir, 100 % en peso) de partículas de aglutinante de fosfato de dicha mezcla, y el oxihidróxido de hierro (III) comprende preferentemente p-oxihidróxido de hierro (III).

Por consiguiente, las partículas de aglutinante de fosfato oxihidróxido sucroférrico como se describe en el presente documento son las partículas de principio activo (es decir, partículas de oxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado con sacarosa, y almidones), antes de mezclar dichas partículas con otros excipientes. Preferentemente, las partículas de oxihidróxido sucroférrico comprenden más del 95 % o incluso más del 98 % de oxihidróxido sucroférrico, en peso sobre una base de peso en seco de las partículas (es decir, de las partículas de fármaco antes de la mezcla con excipientes adicionales). Preferentemente, no más de 2 % a 5 % de productos secundarios o impurezas resultantes del proceso de fabricación deben estar presentes en las partículas de oxihidróxido sucroférrico (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.). Las partículas de principio activo también pueden denominarse partículas de fármaco (F).

Preferentemente las partículas de aglutinante de fosfato oxihidróxido sucroférrico como se describen en el presente documento, representan más del 65 %, preferentemente más del 80 %, o preferentemente más del 90 % e incluso más del 95 % del peso total del comprimido (en peso sobre una base de peso en seco). Pueden formarse partículas de oxihidróxido sucroférrico mediante secado por pulverización o un proceso alternativo de aumento de tamaño bien conocido en el campo, como por ejemplo, granulación, compresión directa, etc., microgranulación.

Las partículas de oxihidróxido sucroférrico comprenden más del 65 % de oxihidróxido sucroférrico, preferentemente más del 80 % o preferentemente más del 90 % o incluso más del 95 % o incluso más del 98 % de oxihidróxido sucroférrico, en peso sobre una base de peso en seco.

En una realización adicional, la invención se refiere a lo descrito en el presente documento, en donde la forma farmacéutica oral única del oxihidróxido sucroférrico contendrá preferentemente más de 400 mg, o más de 800 mg o más de 1000 mg o más de 1500 mg o más de 2000 mg o más de 3000 mg de aglutinante de fosfato.

En una realización adicional, la invención se refiere a los comprimidos descritos en el presente documento, en donde la forma farmacéutica oral única de oxihidróxido sucroférrico, contiene entre 800 mg y 3500 mg de oxihidróxido sucroférrico, o entre 1500 mg y 3500 mg de oxihidróxido sucroférrico, o entre 1500 mg y 3000 mg de oxihidróxido sucroférrico, o entre 2000 mg y 3000 mg de oxihidróxido sucroférrico.

Se ha descubierto que la distribución de tamaño de partícula seleccionada del oxihidróxido sucroférrico es particularmente importante para permitir la compactación de los comprimidos como se ha descrito anteriormente en el presente documento, entre otras ventajas.

Si hay otros excipientes además de las partículas de aglutinante de fosfato, la distribución de tamaño de partícula de los excipientes adicionales seleccionados, comprendidos en los comprimidos es similar a la distribución de tamaño de partícula de las partículas de oxihidróxido sucroférrico. El término "similar" significa que la distribución de tamaño de partícula de los excipientes en el comprimido comprende partículas en el intervalo de 5 a 400 pm, o entre 5 y 300 pm, preferentemente entre 1 y 200 pm. Preferentemente al menos el 40 % o al menos el 60 %, al menos el 80 %, o al menos el 90 % (en volumen) de las partículas de excipiente están en el intervalo de 5 a 400 pm, o entre 5 y 300 pm, preferentemente entre 1 y 200 pm.

Los excipientes preferidos con una distribución de tamaño de partícula adaptada pueden seleccionarse mediante el uso de, por ejemplo, el "Handbook of Pharmaceutical Excipients (6a edición), editado por Raymond C Rowe, editorial: Science and Practice".

El tamaño de partícula de las partículas de oxihidróxido sucroférrico, puede controlarse mediante cristalización, secado, preferentemente con secado por pulverización, compactación y/o molienda/tamizado (a continuación se describen ejemplos no limitantes). La producción de la distribución de tamaño de partícula deseada es bien conocida y se describe en la técnica, como en "Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a edición, Ed.: H. A. Liberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)". De acuerdo con la presente invención, la distribución de tamaño de partícula deseada para las partículas de oxihidróxido sucroférrico utilizadas se obtiene mediante un proceso de secado por pulverización, que comprende la etapa de secado por pulverización de una suspensión acuosa de las partículas de aglutinante de fosfato (que están compuestas por una mezcla de oxihidróxido de hierro(III), sacarosa, almidones en el caso del oxihidróxido sucroférrico preferido), en donde la suspensión acuosa de las partículas de aglutinante de fosfato se somete a atomización antes del secado por pulverización. La atomización de la alimentación se podría lograr, generalmente, mediante dispositivos de alimentación básicos del tipo de boquilla de fluido individual o de presión, del tipo de boquilla de fluido doble o neumático y del tipo centrífugo (disco giratorio). En la presente invención, la atomización se realiza preferentemente con un atomizador de tipo centrífugo (disco giratorio). La atomización centrífuga logra la dispersión mediante la fuerza centrífuga, siendo bombeada la disolución acuosa de alimentación a un disco giratorio. En la presente invención, en particular, se halló que el secado por pulverización en una planta de secado por pulverización Anhidro tipo CSD n.° 73 daba como resultado un proceso de secado adecuado. En el caso de la atomización de la suspensión acuosa concentrada de PA21, se puede usar un atomizador centrífugo CE 250, que se atomiza mediante la alimentación de la alimentación de líquido a una rueda de alta velocidad. Gracias a un atomizador rotatorio, resulta posible ajustar la velocidad de la rueda y, de este modo, el tamaño de partícula mejor que con una boquilla. Además, la atomización rotatoria es más adecuada para un secador por pulverización de corta duración. El polvo recibido del proceso de secado por pulverización debe tener buena fluidez y el tamaño de partícula del producto seco no debe ser demasiado pequeño. Gracias al atomizador rotatorio, se puede ajustar el tamaño de partícula, en particular, mediante variación de la velocidad de la rueda. La velocidad de la rueda del atomizador define el tamaño de las gotas que caen en la cámara de secado del secador por pulverización. El tamaño de las gotas influye en el tamaño de partícula del polvo seco, así como en su pérdida por secado. Una mayor velocidad de la rueda produce gotas más pequeñas, lo que da como resultado un tamaño de partícula más pequeño del polvo seco y una menor pérdida por secado, debido a que una gota más pequeña contiene menos agua que se vaporiza más rápido durante su paso a través de la cámara de secado. Dado que la correlación entre la velocidad de la rueda y el tamaño de partícula depende de la geometría de la cámara, esta ha de adaptarse a cada planta individual. Para conseguir la distribución de tamaño de partícula deseada se halló que para la geometría de la planta de secado Anhydro Spray preferida tipo CSD N.° 73 era adecuado usar una velocidad de rueda entre 12000 y 20000 rpm. La temperatura de entrada del aire define la energía de secado que se introduce en el secador por pulverización. Junto con el flujo de gas de entrada, esta define la capacidad de secado. El flujo de gas de entrada se mantuvo constante en aproximadamente 1,9 x 104 m3/h. Se halló que la temperatura de entrada era adecuada en el intervalo de 130 -180 °C, en el caso de la planta de secado por pulverización Anhidro tipo CSD n.° 73. Se puede obtener la distribución de tamaño de partícula deseada, en particular de las partículas de oxihidróxido sucroférrico utilizadas a partir de cualquier forma, especialmente a partir de cualquier forma fisico-química del oxihidróxido sucroférrico (por ejemplo, diferentes estructuras secundarias, tales como formas amorfas o cristalinas).

Se han estudiado múltiples tamaños de partícula y se ha descubierto que el intervalo de tamaños específico descrito en el presente documento proporciona resultados inesperadamente buenos para la compresión, preferentemente para la compresión directa, y especialmente para comprimidos masticables.

Las distribuciones de tamaño de partícula pueden medirse usando análisis por tamizado o difracción láser (norma internacional ISO 13320-1) o zona de detección electrónica, obstrucción de la luz, sedimentación o microscopía, que son procedimientos bien conocidos por el experto en la materia. El tamizado es uno de los métodos más antiguos de clasificación de polvos por distribución de tamaño de partícula. Un método adicional incluye la determinación de la distribución de tamaño de partícula en volumen mediante TEM (véase, por ejemplo, la FICHA TÉCNICA 106 TEM-PartikelgroIJe de Clariant Analytical Services). Dichos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, al igual que en cualquier libro de texto de química analítica o a través de la publicación USP-NF (2004-Capítulo 786-(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md.) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) que describe los estándares exigibles de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos.

Las técnicas utilizadas se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a edición, Ed.: H. A. Liberman, L. Lachman, J. B. Schwartz es un buen ejemplo. También menciona (página 187) métodos adicionales: Zona de detección electrónica, obstrucción de la luz, permeación del aire, sedimentación en gas o líquido. Sin embargo, los valores de las distribuciones de tamaño de partícula utilizadas en la presente invención se obtienen generalmente mediante las tecnologías analíticas de difracción láser (véase, por ejemplo, http://pharmazielehrbuch.de/kapitel/3-l.pdf). Más específicamente, las distribuciones de tamaño de partícula se obtienen de acuerdo con la invención con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser LS 13320 de Beckmann Coulter, que se basa de ese modo en particular en las Instrucciones del "Analizador de Tamaño de Partícula por Difracción Láser LS 13320 para Usar PN B05577AB (octubre de 2011)" correspondiente, utilizando en particular la teoría completa de Mie. Estas tecnologías analíticas de difracción láser producen distribuciones ponderadas por volumen. En este caso, la contribución de cada partícula en la distribución se relaciona con el volumen de esa partícula (equivalente a la masa si la densidad es uniforme), es decir, la contribución relativa será proporcional al tamaño. Más específicamente, la distribución de tamaño de partícula (DTP), de acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo con una muestra de 20 g del aglutinante de fosfato que se analiza con un analizador de tamaño de partícula láser LS de Beckman Coulter equipado con un sistema de polvo seco. Se aplica una longitud recorrida de aproximadamente 33 cm (13") y una proporción de sombreado del 4 %. La DTP se calcula a partir de la distribución de tamaño de tamaño reducido en porcentaje acumulativo utilizando un programa informático. Se muestran más detalles en el ejemplo 4 a continuación.

El espesor del comprimido puede medirse utilizando una regla, un calibre a vernier, un calibrador de tornillo o cualquier método electrónico para medir dimensiones. Dichos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, al igual que en cualquier libro de texto de química analítica o a través de la publicación USP-NF (2004) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) que describe los estándares exigibles de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos.

La presente invención proporciona un comprimido comprimido o un comprimido comprimido directamente, especialmente un comprimido masticable, que es capaz de disgregarse en agua en un período inferior a 30 minutos, o preferentemente entre 5 y 25 minutos, para proporcionar una dispersión que es capaz de pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 710 pm, de acuerdo con la prueba de la Farmacopea Británica para comprimidos dispersables definida en el presente documento.

Preferentemente, el tiempo de disgregación de un comprimido de acuerdo con la invención es inferior a 20 minutos, más preferentemente inferior a 18 minutos y lo más preferentemente inferior a 20 minutos, aún más preferentemente de 12 a 20 minutos.

Es más, los tiempos de disgregación y las dispersiones relativamente finas obtenidos con los comprimidos, de acuerdo con la invención también son ventajosos, con respecto a las capacidades de absorción del fosfato. Por tanto, los comprimidos, de acuerdo con la invención, pueden presentarse para su disgregación en agua o en la cavidad bucal como comprimidos masticables y también para tragarse directamente. Los comprimidos que, de acuerdo con la invención, están destinados a tragarse, tienen preferentemente un recubrimiento pelicular para facilitar su aplicación.

En una realización preferida, el comprimido comprimido utilizado contiene un lubricante, que es preferentemente estearato de magnesio.

Además del principio activo (partículas de aglutinante de fosfato), los polvos para formación de comprimidos o gránulos para formación de comprimidos pueden contener varios materiales inertes conocidos como excipientes (o excipientes farmacéuticamente aceptables). Se pueden clasificar según el papel que desempeñan en el comprimido final. Los excipientes se seleccionan para ayudar en el procesamiento y mejorar las propiedades del producto final, y pueden clasificarse según el papel que desempeñan en el comprimido final. Pueden incluir cargas, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, disgregantes y deslizantes. Otros excipientes que contribuyen a las características físicas del comprimido acabado son, por ejemplo, agentes colorantes y saborizantes en el caso de comprimidos masticables. Típicamente, los excipientes se añaden a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se está comprimiendo. Dichos excipientes e intervalos correspondientes se describen particularmente en la solicitud de patente internacional WO2009/062993 A1. Normalmente no se añade más del 35 % (en peso sobre una base de peso en seco) de excipientes al total de la composición farmacéutica.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a cualquiera de los comprimidos descritos en el presente documento, preferentemente a comprimidos farmacéuticos comprimidos directamente, en donde al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, 0,01 % a 10 % o 0,01 % a 6 % o 0,1 % a 6 % (en peso sobre una base de peso en seco). Cuando se utiliza oxihidróxido sucroférrico como partículas de aglutinante de fosfato (que consisten esencialmente (es decir, excepto impurezas, es decir, generalmente más del 95 o 98 % en peso) de oxihidróxido de hierro (III) estabilizado con sacarosa, y almidones) como excipiente adicional, sólo los seleccionados de sabor, edulcorantes o agentes potenciadores del sabor, deslizantes o lubricantes, seleccionándose estos últimos preferentemente de estearato de magnesio o sílices coloidales, como Aerosil®, se utilizan en una cantidad de como máximo el 10 %, preferentemente como máximo el 6 %, más preferentemente como máximo el 3 % (en peso sobre la base de peso en seco).

En una realización preferida, esta invención se refiere a comprimidos comprimidos, preferentemente a comprimidos farmacéuticos comprimidos directamente, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un lubricante, preferentemente estearato de magnesio y un agente saborizante.

Se pueden seleccionar uno, dos, tres o más diluyentes o cargas como excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Los ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextrano, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. Los diluyentes preferidos incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina está disponible a través de varios proveedores. La celulosa microcristalina adecuada incluye productos Avicel, fabricados por FMC Corporation. Otro diluyente es, por ejemplo, la lactosa. El diluyente, cargas, p. ej., pueden estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% al 20% y de aproximadamente el 0,5 %-40 %, respectivamente, en peso de la composición.

Se pueden seleccionar uno, dos, tres o más disgregantes. Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, p. ej., polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de calcio reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El disgregante, p. ej., puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. Un disgregante también es un componente opcional pero útil de la formulación del comprimido. Se incluyen disgregantes para garantizar que el comprimido tenga una tasa de disgregación aceptable. Los disgregantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa. El glicolato de almidón de sodio es el disgregante preferido para esta formulación.

Se pueden seleccionar uno, dos, tres o más lubricantes. Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol y behenato de glicerol. El lubricante, p. ej., puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 al 10 % o del 0,1 % a aproximadamente el 6 % en peso de la composición; mientras que, el deslizante, p. ej., puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso. Típicamente, se añaden lubricantes para evitar que la mezcla de comprimido se adhiera a los punzones, reducir al mínimo la fricción durante la compresión del comprimido y permitir la retirada del comprimido del troquel. Estos lubricantes se incluyen habitualmente en la mezcla final de comprimido en cantidades normalmente cercanas o inferiores al 2 % en peso. El componente lubricante puede ser hidrófobo o hidrófilo. Los ejemplos de tales lubricantes incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, talco y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared del troquel y la mezcla de comprimido durante la compresión y expulsión de los comprimidos. Este ayuda a prevenir la adhesión de los comprimidos a los punzones y troqueles. El estearato de magnesio también ayuda al flujo del polvo en la tolva y hacia el troquel. El lubricante preferido, el estearato de magnesio, también se emplea en la formulación. Preferentemente, el lubricante está presente en la formulación de comprimido en una cantidad de aproximadamente el 0,01 al 10 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 6 %; también se prefiere un nivel de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 4 % en peso; y lo más preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso de la composición. Otros posibles lubricantes incluyen talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. En una realización opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se pulveriza sobre los troqueles o los punzones en lugar de añadirse directamente a la formulación.

Adicionalmente, los comprimidos a menudo contienen diluyentes o cargas que se añaden para aumentar la densidad aparente de la mezcla, lo que da como resultado un tamaño práctico para la compresión (a menudo cuando la dosis del fármaco es menor).

Las cargas o los vehículos sólidos convencionales son sustancias, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, fosfato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio, monoestearato y diestearato de glicerilo, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturales o sintéticas, tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, alginato, dextrano, goma de acacia, goma karaya, goma garrofín, tragacanto y similares, diluyentes, aglutinantes, agente disgregante, agentes colorantes y aromatizantes opcionalmente podrían emplearse.

Los aglutinantes son agentes, que imparten cualidades cohesivas al material en polvo. Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables como excipientes incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares; celulosas y derivados de las mismas, p. ej., celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; sacarosa; glucosa, dextrosa, lactosa dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. Durante los ensayos clínicos, el solicitante se ha dado cuenta, además, de que el sabor del aglutinante de fosfato no era apreciado por los sujetos y afectaba directamente al cumplimiento del tratamiento terapéutico (adherencia al tratamiento). En aras de la claridad, cabe señalar que la sacarosa y los almidones que forman parte del principio activo oxihidróxido sucroférrico o PA21 no cuentan como excipientes, como los aglutinantes, edulcorantes, etc. enumerados en este caso.

En una realización adicional, los comprimidos de la invención comprenden uno o más aditivos saborizantes o enmascaradores del sabor y colorantes, tales como, por ejemplo, saborizantes, edulcorantes, agentes potenciadores del sabor, colorantes y similares, que se usan típicamente para formas farmacéuticas orales.

En una realización preferida, los comprimidos de la invención comprenden un agente saborizante con sabor a frutos del bosque. El sabor a frutos del bosque proporciona un mejor cumplimiento y aceptación de los comprimidos con aglutinante de fosfato reivindicados.

Los agentes de enmascaramiento del sabor, tales como un agente potenciador del sabor, un agente saborizante y/o un edulcorante natural o artificial, incluyendo un edulcorante intenso, se incorporan en formas farmacéuticas orales, tales como formas farmacéuticas masticables, para darles un sabor más agradable o para enmascarar uno desagradable.

Los edulcorantes típicos como excipientes incluyen, pero no se limitan a, azúcares, como, por ejemplo, sacarosa, fructosa, lactosa, azúcar de repostería, azúcar en polvo, o son polioles que son, por ejemplo, sorbitol (por ejemplo, Neosorb), xilitol, maltitol, maltosa y polidextrosa, o una mezcla de los mismos. Los edulcorantes intensos típicos pueden incluir, pero sin limitación, por ejemplo, aspartamo, sucralosa, acesulfamo K, y/o derivados de sacarina o una mezcla de los mismos. Los edulcorantes o agentes potenciadores del sabor adecuados adicionales incluyen glucósidos, tales como, por ejemplo, neohesperidina dihidrocalcona (neohesperidina DC o NHDC), glicirrizina, glutamato y similares. Estos últimos se pueden usar en cantidades muy pequeñas y, por tanto, en lo sucesivo en el presente documento también se pueden denominar agentes potenciadores del sabor. Todos los anteriores son adecuados para usarse solos o en mezclas con otros edulcorantes y/o agentes saborizantes. Estas sustancias aseguran una gran persistencia del sabor dulce y camuflan cualquier regusto no deseado. Los edulcorantes y/o agentes potenciadores del sabor preferidos incluyen glucósidos, tales como neohesperidina dihidrocalcona.

En una realización, el edulcorante de elección puede estar presente en una cantidad del 0,00001 al 2 %, preferentemente del 0,00001 al 0,1 % (p/p), lo más preferentemente del 0,00001 al 0,001 % (p/p), en relación con el peso total de la composición.

El agente potenciador del sabor de elección puede estar presente en una cantidad de 0,1 a 50 ppm, preferentemente de 1 a 10 ppm, lo más preferentemente de 1 a 5 ppm, en relación con el peso total de la composición. Los agentes saborizantes típicos incluyen cualquier agente saborizante natural y artificial adecuado para aplicaciones farmacéuticas, tal como agentes saborizantes derivados de una especia, una fruta o un zumo de frutas, un zumo de verduras u hortalizas y similares, por ejemplo, saborizantes basados en cacao, caramelo, vainilla, manzana, albaricoque, baya (por ejemplo, mora, grosella roja, grosella negra, fresa, frambuesa, fruto del bosque, etc.), menta, panetón, miel, fruto seco, malta, cola, verbena o cualquier combinación de los mismos, tal como, por ejemplo, caramelo/vainilla, fruta/nata (por ejemplo, fresa/nata) y similares. En una realización, el agente saborizante de elección puede estar presente en una cantidad del 0,01 al 12% (p/p), preferentemente del 0,1 al 6% (p/p), lo más preferentemente del 0,1 al 4 % (p/p), en relación con el peso total de la composición.

Los ejemplos adicionales de excipientes útiles se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a edición, editado por A. H. Kibbe, publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington D.C., ISBN: 0-917330-96-X, o el Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edición), editado por Raymond C Rowe, editorial: Science and Practice.

Las formulaciones descritas anteriormente están especialmente adaptadas para la producción de comprimidos comprimidos o, preferentemente, comprimidos comprimidos directamente y proporcionan las características físicas necesarias, con respecto a, por ejemplo, perfiles de disolución y liberación de fármacos según lo requieren las formas farmacéuticas del estado de la técnica en el campo.

Las composiciones anteriores también son particularmente útiles para la producción de comprimidos, especialmente comprimidos comprimidos y muy preferentemente comprimidos comprimidos directamente, por ejemplo, comprimidos masticables. Los comprimidos obtenidos con las composiciones descritas anteriormente, especialmente cuando se procesan en forma de comprimidos comprimidos directamente o los comprimidos comprimidos directamente descritos en el presente documento, presentan propiedades de friabilidad preferibles, muy buena resistencia a la fractura, robustez de fabricación mejorada, higroscopicidad, dureza, compresibilidad, masticabilidad óptimos, bajo contenido de agua residual, especialmente para comprimidos comprimidos directamente, corto tiempo de disgregación TD (menos de 30 minutos) de acuerdo con la Farmacopea Británica de 1988, dando como resultado una dispersión fina con una distribución de tamaño de partícula preferible después de la disgregación. Los valores sobre el tiempo de disgregación TD reivindicados en la presente solicitud se obtienen de acuerdo con las metodologías definidas en la Farmacopea Europea (EP) 04/2011:20901.

Preferentemente los comprimidos comprimidos descritos anteriormente en el presente documento (por ejemplo, comprimidos comprimidos directamente), tienen un tiempo de disgregación inferior a 30 minutos, preferentemente entre 5 y 20 minutos. Preferentemente, los comprimidos comprimidos descritos anteriormente en el presente documento (incluyendo los comprimidos comprimidos directamente) tienen una dureza de comprimido comprendida entre 70 N y 250 N o entre 80 y 200 N, preferentemente entre 100 N y 230 N, y una friabilidad entre 0 % y 7 % o entre 0,5 y 7 %. La compresión directa de oxihidróxido sucroférrico implica mezcla y compresión. La elección de los grados de los excipientes añadidos en particular a las partículas de oxihidróxido sucroférrico, toma en consideración que el intervalo de tamaño de partícula de las partículas de oxihidróxido sucroférrico se mantenga dentro de un intervalo que permita la homogeneidad de la mezcla de polvo y la uniformidad del contenido de las partículas de oxihidróxido sucroférrico en la forma farmacéutica final, y como se ha explicado anteriormente, la distribución de tamaño de partícula de los excipientes adicionales seleccionados comprendidos en la formulación farmacéutica o una composición farmacéutica o comprimidos es preferentemente similar a la distribución de tamaño de partícula de las partículas de oxihidróxido sucroférrico. Esto impide la segregación de las partículas en la tolva durante la compresión directa. Las ventajas de utilizar las composiciones farmacéuticas reivindicadas es que imparten compresibilidad, cohesividad (la disminuyen) y fluidez (la aumentan) a la mezcla en polvo. Adicionalmente, el uso de compresión directa proporciona un coste de producción unitario competitivo, duración, elimina el calor y la humedad, permite la disociación de partículas principales, a estabilidad física y garantiza la uniformidad del tamaño de partícula.

Las ventajas descritas de las composiciones farmacéuticas también son muy útiles, por ejemplo, para compactación con rodillo o granulación en húmedo o para llenado de sobres o cápsulas.

En una realización adicional, los comprimidos descritos y reivindicados en el presente documento (por ejemplo, comprimidos comprimidos directamente) contienen uno o más aglutinantes de fosfato adicionales, preferentemente uno o dos aglutinantes de fosfato adicionales.

Otros aglutinantes de fosfato preferidos son especialmente polímeros orgánicos, tales como por ejemplo, clorhidrato de sevelámero. El control del nivel de fósforo es uno de los tratamientos principales para la e RC-Eo M utilizando aglutinantes de fosfato para reducir la concentración de fosfato sérico. El sevelámero se comercializa con el nombre comercial Renagel® (ácido clorhídrico) y Renvela® (formulación de carbonato) de Genzyme.

Otros aglutinantes de fosfato que pueden utilizarse incluyen en particular sales de calcio, magnesio, aluminio, hierro, lantano y bismuto, que son mejor solubles que las correspondientes sales de fosfato de estos cationes. Adicionalmente, los polímeros orgánicos de unión a fosfato, que tienen una función intercambiadora de aniones tales como AMG 223 (Amgen) y MCI-196 (Colestilan, Mitsubishi), son sustancias adecuadas para la invención. Las sales de aluminio adecuadas incluyen todas las sales farmacéuticamente tolerables que cumplen los requisitos anteriores, especialmente óxidos, en particular algedrato y/o hidróxidos. Todas las sales farmacéuticamente aceptables que cumplan los requisitos anteriores, en particular el carbonato de lantano, incluyendo sus hidratos, son adecuadas como las sales de lantano. Todas las sales farmacéuticamente aceptables que cumplan los requisitos anteriores, preferentemente cloruros, sulfatos, hidróxidos, óxidos, carbonatos y, en particular, carbonato de magnesio pesado son adecuadas como las sales de magnesio. Los aglutinantes de fosfato preferidos basados en sales metálicas son, por ejemplo, fermagatos y sales de calcio, preferentemente carbonato de calcio y/o cloruro de calcio y de manera especialmente preferida acetato de calcio.

La presente invención también cubre cualquiera de los comprimidos reivindicados anteriormente que comprenden un segundo aglutinante de fosfato seleccionado de, por ejemplo, cualquier formulación de ácido clorhídrico de sevelámero (Renagel®), formulación de carbonato de sevelámero (Renvela®), sales de calcio, magnesio, aluminio, hierro, lantano y sales de bismuto.

SECCIÓN EXPERIMENTAL EJEMPLO 1:

Los comprimidos preparados como se ha descrito anteriormente en el presente documento se pueden evaluar de la siguiente manera.

Métodos de evaluación de comprimidos

1. Peso promedio del comprimido. Se pesan veinte comprimidos en una balanza analítica y se calcula el peso promedio del comprimido.

2. Resistencia del comprimido a la rotura N. Se evalúan 5 comprimidos de forma individual utilizando el analizador de resistencia a la trituración de Schleuniger y se calcula la resistencia promedio a la rotura.

3. Friabilidad (% de pérdida). Se someten 10 comprimidos, pesados con precisión, a una prueba de friabilidad de 10 minutos utilizando el friabilómetro Roche (como se describe y mide en las condiciones del ejemplo 4 (C)). Los comprimidos se desempolvan, se vuelven a pesar y se calcula la pérdida de peso debida a la friabilidad como un porcentaje del peso inicial. Los datos y los valores sobre friabilidad reivindicados en la presente solicitud se han medido, de acuerdo con la Farmacopea Europea 01/2010:20907, con un friabilómetro Roche.

4. Tiempo de disgregación TD (como se define en la Farmacopea Europea 04/2011:20901). Se evalúan 6 comprimidos de acuerdo con la prueba de la Farmacopea Europea EP definida anteriormente.

5. Calidad de la dispersión. De acuerdo con la uniformidad de la BP sobre la prueba de dispersión para comprimidos dispersables (BP 1988, Volumen II, página 895), se introducen dos comprimidos en 100 ml de agua a 19-21 °C y se permite que se dispersen.

Métodos de evaluación de gránulos

1. Pérdida por desecación (PPD). El contenido de humedad residual del gránulo (PPD) se puede determinar en una muestra de 3-4 g utilizando un analizador de humedad de Mettler a 105 °C durante 10 min, que funciona de acuerdo con el procedimiento del fabricante.

2. Distribución de tamaño de partícula (DTP). Se analiza una muestra de 20 g de oxihidróxido sucroférrico como aglutinante de fosfato con un analizador de tamaño de partícula láser LS 13320 de Beckman Coulter equipado con un sistema de polvo seco, que se basa de ese modo en particular en las Instrucciones del "Analizador de Tamaño de Partícula por Difracción Láser LS 13320 para Usar PN B05577AB (octubre de 2011)" correspondiente, utilizando en particular la teoría completa de Mie. Estas tecnologías analíticas de difracción láser producen distribuciones ponderadas por volumen (véase, por ejemplo, la figura 2). Se aplica una longitud recorrida de aproximadamente 33 cm (13") y una proporción de sombreado del 4 %. La DTP se calcula a partir de la distribución de tamaño de tamaño reducido en porcentaje en volumen acumulativo utilizando un programa informático.

EJEMPLO 2: Robustez de fabricación mejorada

Se lleva a cabo una evaluación preliminar de la compactabilidad en una prensa Killian utilizando diferentes formulaciones de oxihidróxido sucroférrico con diferentes excipientes por ejemplo, estearato de magnesio. Los datos demuestran que nuestras composiciones farmacéuticas reivindicadas, al ser comprimidas con niveles crecientes de presión (fuerza de compresión), muestran un incremento sustancialmente útil en la resistencia del comprimido. En particular, por ejemplo, la mezcla de oxihidróxido sucroférrico con estearato de magnesio muestra un incremento sustancialmente útil en la resistencia del comprimido si el oxihidróxido sucroférrico está dentro de la distribución de tamaño de partícula reivindicada anteriormente en el presente documento. Estos resultados indican que, desde el punto de vista de la compresibilidad, las formulaciones reivindicadas proporcionan una mejora evidente. A medida que se incrementa la presión (fuerza de compresión), nuestras formulaciones reivindicadas muestran un incremento sustancialmente útil en la resistencia del comprimido.

Se lleva a cabo un estudio de compresibilidad en una prensa Fette 102i equipada con sensores de fuerza y desplazamiento en los punzones tanto superior como inferior.

Estos datos ofrecen una indicación evidente sobre la alta probabilidad de los comprimidos de oxihidróxido sucroférrico de tener una dureza de comprimido/resistencia a la rotura deficiente, a menos que se seleccione el tamaño de partícula adecuado. Nuestras formulaciones reivindicadas se adaptan particularmente para proporcionar la compactibilidad necesaria.

EJEMPLO 3: Friabilidad

La evaluación se puede llevar a cabo alternativamente utilizando la prensa Fette 2200 con 6 configuraciones diferentes: configuraciones de la velocidad de deformación de 30.000 hasta 70.000 comprimidos por hora) y la fuerza de compresión principal de 35-55 kN. Los ensayos utilizan herramientas de borde biselado de cara plana (BBCR) con un diámetro de 20 mm para comprimidos de 2577,5 mg (se utilizan otros diámetros dependiendo del peso del comprimido evaluado). Los datos y los valores sobre friabilidad reivindicados en la presente solicitud se han medido, de acuerdo con la Farmacopea Europea 2,9.7, con un friabilómetro Roche. Se seleccionaron pesos totales de comprimidos para que los dos comprimidos con BBCR de 20 mm tuviesen 2500 mg de oxihidróxido sucroférrico y el mismo espesor de comprimido. La friabilidad, el perfil de compresión, el perfil de velocidad de deformación y la variación de peso son los resultados medidos. El diseño del estudio y los resultados de friabilidad obtenidos en el estudio se utilizan para determinar las variables que afectan los resultados de dureza (distribución de tamaño de partícula en la formulación, peso del comprimido, espesor y peso del comprimido, contenido de agua del comprimido, etc.).

EJEMPLO 4: Distribución de tamaño de partícula medida por difracción láser

La distribución de tamaño de partícula de oxihidróxido sucroférrico que tiene partículas en el intervalo de 1 a 200 pm o de 4 a 200 pm o de 5 a 160 pm o entre 21 y 160 pm, o con un d50 en la distribución de tamaño de partícula o entre 30 pm y 120 pm, o de 35 pm y 110 pm, o de 40 pm y 100 pm, o preferentemente de entre 40 pm y 80 pm o entre 42 pm y 75 pm, y que se adapta particularmente para producir las formulaciones descritas en el presente documento, especialmente los comprimidos comprimidos directamente, puede producirse como se describe a continuación.

Los métodos y valores descritos más adelante en el ejemplo 4 son la base para respaldar los valores incluidos en las presentes reivindicaciones.

1. Preparación de la distribución de tamaño de partícula a través de un oxihidróxido sucroférrico aplicado a comprimidos directamente comprimidos.

El solicitante ha descubierto una distribución de tamaño de partícula (por ejemplo, con partículas principalmente (por ejemplo, más del 50 % en volumen) entre 10 y 152 pm) de en particular oxihidróxido sucroférrico (o con un d50 de la distribución del tamaño de partícula de entre 40 pm y 80 pm o preferentemente entre 42 pm y 75 pm), que es particularmente adecuada para comprimidos de compresión directa de aglutinantes de fosfato.

Se obtienen resultados mejorados con una d50 de la distribución de tamaño de partícula de entre 30 pm y 120 pm, o 35 |jm y 110 |jm, o 40 |jm y 108 |jm, o 40 jim y 100 |jm, o preferentemente entre 40 |jm y 80 jim o preferentemente entre 42 jim y 75 jim.

La distribución de tamaño de partícula determinada por el método de difracción de luz láser se especifica preferentemente de la siguiente manera: d10 superior o igual a 5 jim, d50 superior o igual a 35 jim, preferentemente entre 40 jim y 80 jim o entre 42 jim y 75 jim y d90 inferior o igual a 380 jim.

El tamaño de partícula se midió por difracción láser.

Equipo:

Dispositivo de medición: por ejemplo, el analizador de tamaño de partícula por difracción láser LS 13320 de Beckman Coulter, Beckman Coulter International S.A. Suiza

Módulo de muestras: Sistema de dispersión de presión al vacío, por ejemplo, sistema de polvo en seco (Tornado), Beckman Coulter International S.A. Suiza

Condiciones:

Vacío promedio: 6,227-7,473 kPa (25-30" H2O); Proporción de sombreado de aprox. 48-10 %; Longitud recorrida de aprox. 25 segundos.

Procedimiento:

Introducir 20 g de la muestra en el sistema de dispersión de polvo en seco.

Medición: Aplicar el vacío especificado para transferir la muestra y determinar la distribución de volumen acumulativo utilizando un difractómetro de luz láser, de acuerdo con el manual de instrucciones. Los parámetros se pueden ajustar para que la dispersión de la prueba sea representativa, homogénea y esté bien dispersada.

Evaluación/valoración: Determinar los tamaños de partícula en los valores de tamaño reducido del 10 %, 50 % y 90 % (d10, d50, d90), y los valores adicionales en cuestión, de la distribución de volumen acumulativo.

La distribución de tamaño de partícula inventiva (en particular la distribución de tamaño de partícula de oxihidróxido sucroférrico) puede obtenerse mediante el proceso que se describe a continuación, que es un ejemplo no limitante. El experto en la materia puede implementar fácilmente procesos alternativos.

A. Proceso de fabricación.

El fármaco oxihidróxido sucroférrico se prepara básicamente como se describe en la patente europea WO9722266A1 o en la solicitud de patente WO2008/062993.

El proceso de fabricación del fármaco oxihidróxido sucroférrico (denominado PA21 en la figura 1 más adelante) produce p-oxihidróxido de hierro (III) polinuclear estabilizado, con una capacidad de adsorción de fosfato particularmente alta que se mantiene durante el almacenamiento a largo plazo.

A continuación se proporciona un diagrama de flujo del proceso de fabricación. Este comprende las siguientes etapas:

• Síntesis de oxihidróxido de hierro (III) mediante precipitación de una sal de hierro (por ejemplo, cloruro de hierro (III)) con una base (carbonato de sodio, que resultó ser la mejor opción). El proceso se optimizó manteniendo la adición de cloruro de hierro (III) y ajustando la velocidad de agitación.

• Desalinización: El exceso de cloruro de sodio formado se elimina mediante una etapa de lavado con agua.

• Adición de almidones y sacarosa a la suspensión de oxihidróxido de hierro (III) en una relación de masa relativa de almidón a sacarosa a hierro de preferentemente 1,5:1,5:1 con agitación constante. Esta etapa se realiza con el fin de estabilizar el oxihidróxido de hierro (III) y permitir un procesamiento posterior.

• Secado por pulverización en condiciones controladas como se ha descrito anteriormente.

El fármaco de oxihidróxido sucroférrico resultante se puede obtener con la distribución de tamaño de partícula deseada adaptando las configuraciones de secado por pulverización como se ha descrito anteriormente, en particular, utilizando una unidad de atomización centrífuga. Mediante secado por pulverización, se seleccionan configuraciones diferentes del atomizador en el secador por pulverización para obtener la distribución de tamaño de partícula deseada. Los expertos en la técnica conocen esta técnica y las configuraciones pueden depender del equipo de secado por pulverización utilizado y adaptarse adecuadamente. Opcionalmente, el fármaco oxihidróxido sucroférrico resultante obtenido se puede procesar adicionalmente para obtener la distribución de tamaño de partícula deseada con otras técnicas bien conocidas tales como la tensión mecánica.

La Figura 2 muestra la distribución de tamaño de partícula del fármaco PA21 obtenido resultante del proceso de secado por pulverización y analizado utilizando el analizador de tamaño de partícula por difracción láser LS 13320 de Beckmann Coulter.

B. Tensión mecánica

Básicamente, también se pueden obtener partículas absorbentes de fosfato dentro del intervalo de tamaño de partícula deseado a través de tensión mecánica. Esta tensión puede mediarse con impacto, cizallamiento o compresión. En la mayoría de los equipos de trituración disponibles en el mercado, se produce una combinación de estos principios. Para el oxihidróxido sucroférrico obtenido mediante el proceso de fabricación descrito anteriormente, se podría utilizar preferentemente un molino de impacto mecánico o de chorro, aparte del proceso de secado por pulverización preferido. El molino de impacto mecánico más preferible puede equiparse con diferentes tipos de batidores, tamices, revestimientos o con placas de pasador. Para nuestro proceso, se utiliza un molino de impacto con un batidor de placas y un tamiz ranurado de 5*2,5 cm. La velocidad de impacto debería variar entre 20 y 100 m/s (como velocidad periférica) para adaptarse a cualquier variación entre lotes. Se utiliza una velocidad periférica del batidor de aproximadamente 40-50 m/s. ;También se pueden obtener buenos resultados (distribución de tamaño de partícula) mediante tensión mecánica, por ejemplo, compactación con rodillo, molienda y/o tamizado. ;También se pueden utilizar otras técnicas como las descritas en la técnica y comúnmente utilizadas por el experto en la técnica para obtener un intervalo de tamaño de partícula diana. ;Con el fin de evaluar la compresibilidad del lote de IFA (Ingrediente Farmacéutico Activo: oxihidróxido sucroférrico) con diferente distribución de tamaño de partícula, se seleccionaron diferentes lotes de IFA que abarcaban el intervalo de aproximadamente 40 pm a 110 pm. ;Características de los lotes de IFA oxihidróxido sucroférrico seleccionados: ;;; ;; Todos los lotes de IFA presentaron fluidez, densidad y PPD similares. La variabilidad del contenido de hierro estuvo dentro del intervalo habitual para este tipo de producto. La principal diferencia fue sólo la distribución de tamaño de partícula. ;C. Compresión de comprimido ;Equipo: ;Prensa para formación de comprimidos: Killian E 150 rotativo equipado con punzones de cara plana de 20 mm Dureza del comprimido: se evalúan individualmente 5 comprimidos utilizando el analizador de resistencia a la trituración de Schleuniger y se calcula la resistencia promedio a la rotura. La dureza del comprimido se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 01/2008:20908. ;Espesor del comprimido: se miden 5 comprimidos de forma individual con un calibrador y se calcula el espesor promedio ;Friabilidad del comprimido: la friabilidad se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 01/2010:20907 con un friabilómetro de Roche ;Masa media: se pesan 10 comprimidos y se calcula la masa media ;La disgregación (como se define en la Farmacopea Europea 04/2011:20901) se lleva a cabo en 6 comprimidos con un equipo estándar (equipo de disgregación DT3 de Sotax) ;1. Preparación de los polvos de formulación farmacéutica. ;Se formularon los diferentes lotes de IFA (con diferentes intervalos de tamaño de partícula) con la composición siguiente (formulación farmacéutica) en forma de polvo que comprende partículas de oxihidróxido: ;Componente Función [mg];Composición por comprimido: ;Polvo PA21-2(1) Principio 2.500,00 correspondiente al hierro activo 500,00 ;Sabor a frutos del bosque Sabor 40,00 ;Dihidrochalcona de neohesperidina Edulcorante 0,01 ;Estearato de magnesio Lubricante 25,00 ;Sílice (coloidal, anhidra) Adyuvante de flujo 12,49 ;Total N/A 2.577,50 ;(1) Oxihidróxido de hierro (III), sacarosa, almidón de patata, almidón pregelatinizado (oxihidróxido sucroférrico). ;2. Preparación de los comprimidos comprimidos. ;Para la preparación de la mezcla se utilizaron los siguientes equipos: ;Mezcladora de tambor (Rohnrad Engelsmann), Quadro comill 193 ;Estearato de magnesio, sílice y DHC neohesperidina se adquirieron con la calidad de Ph. Eur. Los sabores seleccionados son sabores estándar utilizados en productos alimenticios y farmacéuticos. ;Se aplicó el mismo proceso de fabricación por compresión directa a todos los lotes de IFA para comparar su procesabilidad. El proceso de fabricación consistió en: ;• Tamizado y mezcla de todos los ingredientes ;• Lubricación mediante la adición de estearato de magnesio ;• Formación de comprimidos en comprimidos biplanares de 20 mm de diámetro en una prensa para comprimidos giratoria ;El peso del comprimido se ajustó de acuerdo con el ensayo del fármaco para proporcionar una dosis nominal de 500 mg de hierro, es decir, 2500 mg de oxihidróxido sucroférrico. ;Se realizaron ensayos de formación de comprimidos con el fin de optimizar la dureza del comprimido. Para una comprimido de 20 mm de este tipo es necesaria una dureza de al menos 100 N para poder llenar el comprimido en un envase estándar sin que se rompa o dañe el comprimido. ;Se realizaron los siguientes ensayos de formación de comprimidos: ;; ; continuación ;; ;;; Los comprimidos E222X381 son ejemplos de referencia. ;;Basándose en el conocimiento en la técnica, para comprimidos grandes como los comprimidos comprimidos directamente de alta carga desarrollados (es decir, 2500 mg de oxihidróxido sucroférrico), el d50 ideal debería haber estado entre 200 y 350 pm. Nadie habría esperado que el tamaño de partícula de oxihidróxido sucroférrico pequeño reivindicado hubiese podido dar lugar a comprimidos mejorados (comprimidos de carga elevada directamente comprimidos), es decir, con mejores propiedades físicas. ;;Sorprendentemente, las partículas de oxihidróxido sucroférrico, con un d50 de 109 pm (n.° de lote 030609-02) no pudieron producir un comprimido con la dureza diana más favorable que siga siendo aceptable. ;;Se alcanzó un máximo de 83 N en la prensa de comprimidos, en este punto, la fuerza de compresión ya era máxima y el sonido ruidoso de la máquina obligó a detener el experimento para no dañar la prensa. Aunque el comprimido se comprimió con el menor espesor, se obtuvo la menor dureza. Los ensayos de formación de comprimidos E222X383B con un d50 de 43 pm y E222X382B con un d50 de 75 pm permitieron sorprendentemente aumentar la fuerza de compresión, lo que resultó en un aumento de la dureza, pero no fue el caso con, por ejemplo, los lotes con un d50 de 109 pm. Con tales lotes (d50 de > 109 pm) cualquiera que fuese la fuerza de compresión utilizada, no fue posible obtener comprimidos con mejor dureza. Por lo tanto, un d50 de aproximadamente 109 pm es una zona límite superior de lo que sigue siendo aceptable. Por lo tanto, un límite superior razonable se sitúa en la zona de 110 o 120 pm. A 120 pm, la dureza será de aproximadamente 80 N o ligeramente inferior a 80 N. ;;Los ensayos realizados con partículas de oxihidróxido sucroférrico con un d50 en el intervalo de 42 a 75 pm revelaron una compresibilidad sorprendentemente buena del material y permitieron alcanzar una dureza de hasta 140 N. ;Las partículas de oxihidróxido sucroférrico con un d50 inferior a aproximadamente 42 pm se consideraron menos apropiadas para la formación de comprimidos, ya que provocarían una pérdida excesiva de material en una máquina de formación de comprimidos giratoria. ;;Basándose en las evaluaciones experimentales, las mejoras reivindicadas anteriormente en el presente documento se observan con partículas de oxihidróxido sucroférrico que tienen un d50 entre 30 pm y 120 pm o un d50 entre 35 pm y 110 pm. Los mejores resultados se observan con partículas de oxihidróxido sucroférrico (IFA) que tienen un d50 entre 40 pm y 108 pm, 40 pm y 100 pm o preferentemente entre 40 pm y 80 pm. ;;La Figura 3 demuestra que las partículas de oxihidróxido sucroférrico (IFA) con un d50 entre 40 y 80 pm son particularmente preferidas para obtener un mínimo de 100 N. ;;El tiempo de disgregación obtenido con las partículas de oxihidróxido sucroférrico con un d50 de 109 pm (lote 030609 02) para un comprimido con 83 N fue un 300 % mayor (19 min 51 s) que para un comprimido con una dureza similar (88 N) obtenido con un IFA con un d50 de 42 pm (110709-01) que se disgrega en 6 min 28 s. Tal diferencia puede afectar al tiempo de disolución del comprimido y es menos favorable. ;;Para confirmar la excelente compresibilidad de las partículas de oxihidróxido sucroférrico, se ha investigado el perfil de compresión de un lote adicional con un d50 de 50,3 pm ;;El lote 1260111 de comprimido se ha producido en una prensa para formación de comprimidos rotativa dando lugar a los resultados siguientes: ;;; ; Como se muestra en la Figura 4, las partículas de hierro oxihidróxido sucroférrico con un d50 de 50 |jm mostraron muy buenas propiedades de compresión y muestran un incremento lineal de la dureza en función de la fuerza. Se pudieron fabricar comprimidos de hasta 187 N. ;;EJEMPLO 5:Estudios alternativos para evaluar la masticabilidad de los comprimidos masticables comprimidos de la invención. ;;Las pruebas de farmacopea de dureza (diametral o radial) (resistencia al aplastamiento Ph.Eur. 2.9.8), friabilidad (Ph.Eur. 2.9.7) y disgregación (Ph.Eur. 2.9.1) se realizan con equipos estándar (durómetro Erweka TBH 220, friabilímetro Erweka TA 120 con tambor estándar y tambor de abrasión (o friabilizador Roche), y disgregador Sotax DT3). Para evitar cualquier confusión, se debe destacar que los valores de friabilidad reivindicados en la presente solicitud se han medido de acuerdo con la Farmacopea Europea 01/2010:20907 con el friabilómetro Roche, que los valores de disgregación reivindicados en la presente solicitud se han medido de acuerdo con la Farmacopea Europea 04/2011:20901 con un equipo estándar (equipo disgregador DT3 de Sotax) y que lo valores de dureza del comprimido reivindicados en la presente solicitud se han medido utilizando un analizador de resistencia a la trituración de Schleuniger, es decir, condiciones descritas en el ejemplo 4 de acuerdo con la Farmacopea Europea 01/2008:20908. ;Adicionalmente, la dureza axial (prueba de anillo y tubo) y las propiedades de molienda (prueba de placa) también se miden con el analizador de textura (TAXt2i* Texture Analyser Stabel Micro Systems Ltd, Godaiming, RU), utilizado para medir la textura de una gran variedad de materiales. Adicionalmente, para probar la masticabilidad de los comprimidos también se utilizan en este estudio la célula de cizallamiento Kramer, de Instron High Wycombe, RU (), utilizada en la industria alimentaria para proporcionar información sobre las características de mordida, la textura crujiente y la firmeza, y un modelo Typodont D85SDP-200 de Kilgore International Inc., Coldwater, Michigan, EE.UU. (). La carga se aplicó al Modelo Typodont a través del analizador de textura, lo que significa que el Modelo Typodont es un accesorio del analizador de textura para las pruebas llevadas a cabo en este caso.

Se llevó a cabo la siguiente prueba en comprimidos tanto secos como humedecidos con saliva artificial.

La saliva artificial se preparó según la fórmula modificada de Klimek (1982) (Original: Matzker y Schreiber (1972)):

Ácido ascórbico

CaCl2 0 170 g/l

La solución preparada (500 ml) se mantuvo refrigerada (4-6 °C) debido a su limitada vida útil.

Prueba de anillo

En esta prueba, la herramienta de plástico simula los dientes que se están cargando en un comprimido y con el anillo simulando la mandíbula inferior. La prueba de anillo se asemeja a un evento real de mordida.

El diámetro exterior del anillodaes de 20 mm. El diámetro interior y, en consecuencia, el diámetro de la cavidad centraldies de 14 mm, ya que el espesor del metal del anillo es de 3 mm. La herramienta de plástico con la zona de contacto circular es un componente estándar del analizador de textura. La velocidad de descenso de la herramienta de plástico fue de 2 mm/s. La distancia recorrida se establece en 5 mm con una célula de carga de 50 KG y el modo de funcionamiento de textura es "volver al inicio".

Adicionalmente, la prueba de anillo es esencialmente una resistencia a la rotura axial. El comprimido descansa sobre el anillo. Se registra la fuerza, Fmáx, donde se produce la rotura. Se calcula la energía que se aplica (área bajo la curva de fuerza-desplazamiento). La prueba se lleva a cabo en comprimidos secos y húmedos (mojados por inmersión con una pinza en saliva artificial durante 10 segundos).

Prueba de placa

La prueba de placa mide la profundidad de penetración con la aplicación de una fuerza máxima para cargas repetidas y, de este modo, simula el efecto de la penetración de los dientes durante acciones repetidas de masticación.

En este caso, el comprimido se coloca en el lado posterior ranurado de la placa base del analizador de textura, y se aplica una fuerza repetidamente sobre el comprimido para simular acciones repetidas de masticación.

Las configuraciones de la prueba del analizador de textura se realizaron en "ciclo hasta el modo de recuento", con una intensidad de carga elegida que no provoque la rotura del comprimido (35 N para una velocidad de descenso de 0,2 mm/s). La velocidad de aproximación (velocidad previa a la prueba) fue de 0,5 mm/s para una mayor sensibilidad. La fuerza aplicada, a la que el analizador de textura debería iniciar la medición real, se establece en 0,0493 N, con lo que se denomina la fuerza desencadenante. Se muestra una curva de fuerza-desplazamiento típica de 10 ciclos. La prueba de placa mide la profundidad de penetración con la aplicación de una fuerza máxima para cargas repetidas.

Se pueden llevar a cabo otras pruebas, tales como la prueba de tubo, la prueba de célula de cizallamiento de Kramer o la prueba del modelo Typodont.

Conclusión:

Se considera que el analizador de textura en el modo de la prueba de anillo (que produce resistencia a la rotura axial) caracteriza mejor las características de masticabilidad de los comprimidos directamente comprimidos de oxihidróxido sucroférrico de la presente invención. Esta prueba confirma la calidad de masticabilidad de los comprimidos de la invención.

Se evalúan una serie de pruebas con el fin de proporcionar pruebasin vitrode la calidad de masticabilidad de un comprimido masticable. Los resultados se comparan con los de dos comprimidos masticables disponibles en el mercado.

De las pruebas que reflejan más de cerca la acción de masticación real, el analizador de textura en el modo de la prueba de placa se considera el más fiable, especialmente en comprimidos humedecidos con saliva artificial que demostraron ser los más discriminatorios y útiles. Estos comprimidos de oxihidróxido sucroférrico, producidos con una dureza radial diana de alrededor de 130 N, funcionaron bien en esta prueba e incluso la variante 141 (dureza radial de 231,2 N) mostró buenas propiedades de masticación, confirmando que el límite de vida útil de 230 N es adecuado.

Los comprimidos de oxihidróxido sucroférrico con el límite de dureza radial diana presentan propiedades de masticabilidad que se acercan muy de cerca a las del mejor producto de aglutinante sin fosfato (Comprimidos A -Calcimagon®) y superiores que el mejor competidor de aglutinante de fosfato (Comprimido B - Fosrenol®) en estas pruebas.

Para el cumplimiento por parte del paciente, se considera una ventaja que los comprimidos masticables se disgreguen si la masticación no se completa por cualquier motivo y que el comprimido sea lo suficientemente robusto para permitir una manipulación y transporte adecuados. Las variantes de los comprimidos de oxihidróxido sucroférrico cumplen este requisito.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido para la administración oral, que contiene oxihidróxido sucroférrico como aglutinante de fosfato, obtenido a partir de partículas de aglutinante de fosfato que comprenden una mezcla de oxihidróxido de hierro(IN), sacarosa y uno o más almidones, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, en donde al menos el 40 % en volumen, o al menos el 60 % en volumen, o al menos el 80 % en volumen, o al menos el 90 % en volumen de las partículas de aglutinante de fosfato están entre 4 y 200 pm, o entre 5 y 160 pm, o entre 21 y 160 pm, el d50 en volumen de las partículas de aglutinante de fosfato está en el intervalo de entre 30 pm y 80 pm, la distribución de tamaño de partícula se mide por difracción láser, como se define en el presente documento, y el tiempo de disgregación de dicho comprimido, determinado de acuerdo con la Farmacopea Europea 04/2011:20901, en inferior a 30 minutos.

2. Un comprimido compactado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas de aglutinante de fosfato tienen una distribución de tamaño de partícula con un d50 en volumen entre 40 pm y 80 pm o entre 42 pm y 75 pm.

3. Un comprimido compactado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde las partículas de aglutinante de fosfato tienen una distribución de tamaño de partícula con un d50 en volumen entre 40 pm y 80 pm y en donde al menos el 60 %, en volumen o al menos el 80 % en volumen de las partículas de la distribución de tamaño de partícula de aglutinante de fosfato en el comprimido están entre 4 y 200 pm o entre 5 y 160 pm o entre 21 y 160 pm.

4. Un comprimido compactado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se cumplen una o más o todas las siguientes características:

i) la dureza del comprimido está entre 70 y 250 N,

ii) la friabilidad del comprimido está entre 0 % y 7 % o entre 0,05 % y 7 %,

iii) el diámetro del comprimido está entre 16 mm y 30 mm, el peso del comprimido está entre 1500 mg y 3000 mg (preferentemente de 2000 a 3000 mg) y el espesor del comprimido está entre 4,5 mm y 7,5 mm.

5. Un comprimido compactado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se cumplen una o más o todas las siguientes características:

i) al menos el 80 % en volumen de las partículas en la distribución de tamaño de partícula de aglutinante de fosfato tienen entre 4 y 200 pm,

ii) la dureza del comprimido está entre 70 y 250 N,

iii) la friabilidad del comprimido está entre 0 % y 7 %,

iv) el diámetro del comprimido está entre 16 mm y 30 mm y el peso del comprimido está entre 1500 mg y 3000 mg y el espesor del comprimido está entre 4,5 mm y 7,5 mm, y

v) el comprimido contiene entre 1500 mg y 3000 mg de oxihidróxido sucroférrico.

6. Un comprimido compactado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, que es un comprimido farmacéutico compactado directamente.

7. Un comprimido compactado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas de aglutinante de fosfato representan más del 65 % del peso total del comprimido (en peso sobre una base de peso en seco).

8. Un comprimido compactado, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende más del 80 % de oxihidróxido sucroferríco del peso total de la composición farmacéutica (en peso sobre una base de peso en seco).

9. Un comprimido compactado, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un comprimido masticable.

10. Un comprimido compactado, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene entre 800 mg y 3500 mg de oxihidróxido sucroférrico.

11. Un comprimido compactado, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene entre 1500 mg y 3500 mg de oxihidróxido sucroférrico.

12. Un comprimido compactado, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aglutinante de fosfato en el comprimido compactado, representa más del 65 %, o más del 80 %, del peso total de la composición farmacéutica (en peso sobre una base de peso en seco).

Figura 1 Diagrama de flujo del proceso de fabricación para el principio activo (PA) oxihidróxido sucroférrico