RS60894B1 - Farmaceutska kompozicija, koja sadrži čestice vezivnog sredstva za fosfat - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži određeno vezivno sredstvo za fosfat, navedeno vezivno sredstvo za fosfat sadrži čestice koje imaju određenu raspodelu veličine čestica posebno prilagođenu za pripremu poboljšanih tableta.

[0002] WO 20101015827 A2 stavlja na uvid javnosti kompoziciju sa gvožđem u feri obliku za primenu u metodi lečenja hiperfosfatemije, gde kompozicija sa gvožđem u feri obliku je čvrsti materijal sa ligand-modifikovanim poli okso-hidroksi metalnim jonom predstavljen formulom (MxLy(OH)n), gde M jedan ili više metalnih jona koji sadrže Fe3+ jone, L predstavlja jedan ili više liganada koji sadrže ligand karboksilne kiseline, ili jonizovani oblik istog, i OH predstavlja okso ili hidroksi grupe i gde material ima polimernu strukturu u kojoj ligandi L su suštinski nasumično supstituisani za okso ili hidroksi grupe i gde čvrsti materijal sa ligand-modifikovanim poli okso-hidroksi metalnim jonom koji ima jedan ili više obnovljivih fiziko-hemijskih svojstava. Dok ovaj dokument pominje određene veličine čestica čvrstog materijala sa ligand-modifikovanim poli okso-hidroksi metalnim jonom, on ne stavlja na uvid javnosti bilo kakvu raspodelu veličine čestica za posebnu farmaceutsku kompoziciju, već samo raspodelu veličine čestica sveže pripremljenih materijala vezivnog sredstva za fosfat. Prema tome ovaj dokument ne razmatra ništa po pitanju značaja raspodele veličine čestica koje se koriste za farmaceutsku kompoziciju. WO 20101015827 A2 ne sadrži nikakav primer specifične farmaceutske kompozicije.

[0003] US 5514281 se odnosi na postupak selektivnog smanjenja količine neorganskog fosfata u vodenom tečnom napajanju koje sadrži protein, dodatno navedenom neorganskom fosfatu, bez značajnog štetnog uticanja na navedeni protein, koji obuhvata: dovođenje u kontakt vodenog tečnog napajanja, koje sadrži fosfatne jone i protein, sa kompozicijom adsorbenta koja sadrži; najmanje jedan polinuklearni metalni oksihidroksid kovalentno vezan za adsorbenski osnovni materijal. Pominje neke veličine čestica adsorbenskog osnovnog ili nosećeg materijala (npr. silikat, silicijum dioksid, gliceril modifikovani silikagel, gliceril modifikovano staklo, i polimer), ali ne za adsorbent fosfata i polinuklearni metalni oksihidroksid. U primerima vezivno sredstvo za fosfat se koristi u ekstrakorporalnom tretmanu. Ne postoji objava posebne administrirajuće farmaceutske kompozicije izuzev poznatih rastvorljivih metalnih oksihidroksid/poliol kompleksa.

[0004] Ovaj pronalazak sa dalje odnosi na određene farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 1, naročito na tablete za žvakanje, tablete, mini-tablete (mikro-tablete) formirane sa i bez prethodnog obrađivanja poput vlažne granulacije ili suve granulacije (npr. sabijanje valjcima), i tablete naročito formirane direktnom kompresijom određenog jedinjenja vezivnog sredstva za fosfat (u daljem tekstu vezivnog sredstva za fosfat), farmaceutsku kompoziciju za primenu prema patentnom zahtevu 16, i postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 17. Objava se dalje odnosi na postupak za pripremu oblika za farmaceutsku administraciju, npr. mešanjem aktivnog sastojka i posebnih ekscipijenasa u nove formulacije i zatim komprimovanjem ili direktnim komprimovanjem formulacija u konačni oblik (npr. direktno komprimovane tablete) ili punjenje i primena u npr. dispenzerima ili kesicama. Vezivna sredstva za fosfate prema predmetnoj objavi uključuju naročito "na bazi gvožđe oksi-hidroksida stabilizovanog pomoću agensa za stabilizaciju" ili "vezivna sredstva za fosfat sa stabilizovanim gvožđe oksi-hidroksidom" kao što je opisano u WO9722266 A1 i WO2009062993 A1. Terminologija "gvožđe oksi-hidroksid, koji je stabilizovan pomoću agensa za stabilizaciju" ili "vezivna sredstva za fosfat sa stabilizovanim gvožđe oksi-hidroksidom", uključuje poželjno gvožđe oksi-hidroksid zajedno sa agensom za stabilizaciju, koji uključuje naročito ugljene hidrate i huminsku kiselinu. Kao što je opisano u WO9722266 A1 ovakav agens za stabilizaciju pogodno nije vazan kao kompleksno jedinjenje za gvožđe oksi-hidroksid, što znači na primer da u vodi rastvorljiv agens za stabilizaciju može da se ukloni pranjem stabilizovanog gvožđe oksi-hidroksida vodom. Kako je dalje opisano u EP WO9722266A1 agens za stabilizaciju bi trebalo da stabilizuje gvožđe oksi-hidroksid strukturu, i da spreči starenje gvožđe oksi-hidroksida, time obezbeđujući i čuvajući njegov kapacitet adsorpcije fosfata. Ovo znači da stabilizovan gvožđe oksi-hidroksid (FeOOH) uopšteno ima veći kapacitet adsorpcije fosfata (kako je mereno u EP WO9722266 A1) u poređenju sa ne-stabilizovani, gvožđe oksi-hidroksidom. Prema predmetnom pronalasku poželjni "gvožđe oksi-hidroksid, koji je stabilizovan pomoću agensa za stabilizaciju" sadrži beta gvožđe oksi-hidroksid stabilizovan kao što je opisano u WO9722266A1 sa najmanje jednim ugljenim hidratom i/ili huminskom kiselinom. Prema predmetnom pronalasku segment gvožđa sadrži poželjno hidratisani polinuklearni oksi-hidroksid niz "umotan" ne-kovalentno vezanim ugljenim hidratima, naročito, saharozom kao šećerom. Prisustvo ugljenih hidrata, naročito, saharoze kao šećera se ispostavlja da je od suštinskog značaja za održavanje hidratisane strukture polinuklearnog oksi-hidroksida i stoga za visoki kapacitet vezivanja fosfata. Saharoza iskrobovi su ugljeni hidrati koji se poželjno koriste. Saharoza bi trebalo da spreči dehidrataciju ("starenje") polinuklearnog gvožđe(III)-oksihidroksida, i skrobovi bi trebalo da poboljšaju mogućnost obrade tokom proizvodnje. Gvožđe oksi-hidroksid (FeOOH) može biti u obliku mikrokristala, kao što je u obliku β-FeOOH. Segment koji se ponavlja od gvožđe-oksihidroksid mikrokristala može biti opisan pomoću molekulske formule FeOOH. Željena β-FeOOH struktura (akaganeit) sadrži anjone raspoređene u kubičnom nizu centriranom na telo sa Fe(III) jonima koji se pojavljuju na oktaedarskim mestima. Struktura se sastoji dvostrukih lanaca oktaedra sa deljenim ivicama koji se pruža paralelno sa četvorostruko simetričnom b-osom.

[0005] Generalno, usled njihove hemijske prirode gvožđe oksi-hidrokside primenjene i administrirane u skladu sa predmetnim pronalaskom suštinski ne apsorbuje ljudsko telo. Izraz "agens za stabilizaciju" kao što je ovde primenjeno uključuje poželjno najmanje jedan ugljeni hidrat i/ili huminsku kiselinu, naročito, kako je opisano u WO9722266A1.

[0006] Izraz "skrob" kako je ovde primenjeno uključuje bilo koje konvencionalno primenjene proizvode skroba (kao što je krompirov skrob, kukuruzni skrob, pirinčani skrob, skrob tapioke) u prirodnim, preželatiniziranim, razgrađenim, modifikovanim, i derivatizovanim oblicima, poželjno pogodnim za direktnu kompresiju, i smeše istog. Najpoželjniji proizvodi uključuju prirodni i preželatinizirani skrob, kako je u smeši koja ima odnos (prirodan-preželatinizirani) u masenomodnosu od 10 : 1 do 0.5 : 1, poželjno u opsegu od 3 : 1 do 0.5 : 1 poželjnije u opsegu od 2: 1 do 1 : 1. Poželjno vezivno sredstvo za fosfat je sukroferi oksihidroksid (USAN naziv) ili definisano od strane WHO pod ATC kodom kao V03AE05, ili takođe poznato kao PA21, koje je smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze, skrobova.

[0007] Vezivno sredstvo za fosfat sadrži polinuklearni gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisan pomoću saharoze, i skrobova (poznat kao sukroferi oksihidroksid ili PA21 (PA21-1 ili PA21-2)) ili polinuklearni β-gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisan pomoću saharoze, i skrobova (poznat kao sukroferi oksihidroksid ili PA21 (PA21-1 ili PA21-2)). Posebno poželjna smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze i skrobova sadrži oko 25 do 40 mas-% gvožđe(III) oksihidroksida, oko 25 do 40 mas-% saharoze i oko 25 do 40 mas-% skrobova na bazi ukupne suve mase (tj.100 mas-%) čestica vezivnog sredstva za fosfat na bazi takve smeše. Posebno poželjna smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze i skrobova sadrži oko 30 do 35 mas-% gvožđe(III) oksihidroksida, oko 30 do 35 mas-% saharoze i oko 30 do 35 mas-% skrobova na bazi ukupne suve mase (tj.100 mas-%) čestica vezivnog sredstva za fosfat na bazi takve smeše, gde gvožđe(III) oksihidroksid poželjno sadrži β-gvožđe(III) oksihidroksid.

[0008] U predmetnom pronalasku izraz "sukroferi oksihidroksid" pokriva smešu gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze i skrobova , gde smeša sadrži jedan, dva ili više skrobova npr. samo prirodni skrob (PA21-1) ili samo preželatinizirani skrob ili smešu prirodnog skroba i preželatiniziranog skroba (PA21-2), itd. Poželjni "sukroferi oksihidroksid" sadrži smešu prirodnog skroba i preželatinizirnaog skroba kako je ovde iznad definisano.

[0009] Kako je poznato obučenoj osobi u oblasti "vezivna sredstva za fosfat" su jedinjenja ili kompozicije koje su u stanju da deluju kao adsorbent za fosfat iz vodenog medijuma, na primer iz vodenih rastvora, naročito iz fizioloških vodenih rastvora. Ona su naročito pogodna kao adsorbent za neorganski fosfat i fosfat vezan za prehrambene proizvode, posebno u pripremi za oralnu primenu za sprečavanje i lečenje stanja hiperfosfatemije, naročito kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, koji imaju patološki povećan nivo fosfata u serumu usled smanjenja stope glomerularne filtracije. Izraz "vezivna sredstva za fosfate" prema predmetnom pronalasku pokrivaju bilo koju so, izomer, enantiomer ili kristalni oblik ovakvog aktivnog sastojka.

[0010] Vezivna sredstva za fosfate, npr. sukroferi oksihidroksid, mogu se kombinovati sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i, po izboru, jednim ili više drugih konvencionalnih farmaceutskih ađuvanasa i administrirati oralno, u obliku tableta, tableta za žvakanjes, mini-tableta (mikro-tableta).

[0011] Vezivna sredstva za fosfate npr. sukroferi oksihidroksid, mogu biti formulisani u farmaceutske kompozicije koje sadrže količinu aktivne supstance (vezivnih sredstava za fosfate) koja je efikasna za lečenje hiperfosfatemije ili stanja koja nastaju usled nebalansiranih nivoa fosfata (npr. za terapijsku primenu u kontroli nivoa fosfora u serumu kod pacijenata sa hroničnim bolestima bubrega (HBB) koji su na dijalizi), pri čemu takve kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, i pri čemu su takve kompozicije formulisane u jedinične dozne oblike ili višestruke dozne preparate.

[0012] U pogledu njihove sposobnosti da adsorbuju fosfat iz prehrane u gastrointestinalnom traktu, vezivna sredstva za fosfate, su korisna u lečenju nebalansiranih nivoa fosfata i stanja koja nastaju usled nebalansiranih nivoa fosfata (npr. za terapijsku primenu u kontroli nivoa fosfora u serumu kod pacijenata sa HBB koji su na dijalizi, ili lečenju hiperfosfatemije).

[0013] Sukroferi oksihidroksid, koristan u ovom pronalasku poželjno ne bi trebalo da se meša sa vlažnim/mokrim ekscipijensima, i nisu inherentno kompresibilni. Stoga, postoji potreba da se obezbede slobodno-protočne i kohezivne farmaceutske formulacije u obliku praška ili granulata, komprimovanog ili direktno komprimovanog u tablete, tablete za žvakanje, mini-tablete (mikrotablete).

[0014] Tablete mogu biti definisane kao čvrsti dozni farmaceutski oblici koji sadrže jednu ili više lekovitih supstanci sa ili bez pogodnih inertnih materijala poznatih kao ekscipijensi. One se proizvode kompresijom farmaceutske formulacije, u obliku praška ili granula ili manjih doznih jedinica (npr. mini-tablete, pelete), koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat i određene ekscipijense. Bez ekscipijenasa većina lekova i farmaceutskih sastojaka ne može biti direktno-komprimovano u tablete. Ovo je prvenstveno usled slabog protoka i kohezivnih svojstava većine lekova.

[0015] Široko je rasprostranjena primena tableta i većina farmaceutskih doznih oblika se prodaje kao tablete. Glavni razlozi popularnosti tablete i tablete za žvakanje kao doznog oblika su jednostavnost primene, niska cena i brzina proizvodnje. Ostali razlozi uključuju stabilnost lekovitog proizvoda, pogodnost u pakovanju, otpremi i izdavanju. Pacijentu ili korisniku, tablete pružaju pogodnost administracije, lakoću tačnog doziranja, kompaktnost, prenosivost, ublažavanje ukusa, i lakoću administracije.

[0016] Tablete mogu biti obične, presvučene filmom ili presvučene šećerom, reljefne, slojevite ili s produženim oslobađanjem. Mogu se izrađivati u raznim veličinama, oblicima i bojama. Tablete se mogu progutati, žvakati ili otapati u usnoj duplji ili ispod jezika. Mogu se otopiti u vodi za lokalnu ili topikalnu primenu.

[0017] Ostale poželjne karakteristike ekscipijenasa i aktivnih sastojaka uključuju sledeće:

• Visoka kompresibilnost za dobijanje jakih tableta pri malim silama kompresije;

• Uska raspodela veličine čestica;

• Dobra svojstva protoka koja mogu poboljšati protok ostalih komponenti u formuli; i • Kohezivnost (kako bi se sprečilo da se tableta raspadne tokom obrade, otpreme i rukovanja).

[0018] Postoje četiri komercijalno važna postupka za izradu komprimovanih tableta: mokra granulacija nakon koje sledi kompresija, direktna kompresija, suva granulacija (zgušnjavanje ili sabijanje valjkom) nakon koje sledi kompresija i ekstruzija (npr. ekstruzija topljenjem) nakon koje sledi kompresija. Način pripreme i vrsta ekscipijenasa prilagođeni su da daju formulaciji tablete željene fizičke karakteristike koje omogućavaju brzo komprimovanje tableta. Nakon kompresije tablete moraju ispunjavati brojne atribute, kao što su npr. izgled, tvrdoća, vreme raspadanja, lomljivost, ujednačenost mase, mogućnost žvakanja i profil rastvaranja. Izbor sredstva za punjenje i ostalih ekscipijenasa zavisi od hemijskih i fizičkih svojstava leka, ponašanja smeše tokom obrade i svojstava konačnih tableta.

[0019] Svojstva leka, njegovi oblici doziranja i ekonomičnost postupka odrediće odabir najboljeg postupka za tabletiranje.

[0020] Postupak suve granulacije može se koristiti kada jedan od sastojaka, bilo lek ili ekscipijens, i/ili njihova smeša ima dovoljna koheziona svojstva da se zbije. Metoda se sastoji od mešanja, usporavanja sastojaka, zbijanja, suvog prosejavanja, podmazivanja i kompresije.

[0021] Metoda vlažnog granuliranja koristi se za pretvaranje smeše praška u granule koje imaju prikladna svojstva protoka i kohezije za tabletiranje. Postupak se sastoji od mešanja praška u granulatoru s visokim smicanjem, nakon čega sledi dodavanje rastvora za granuliranje pod smicanjem u pomešane praškove da se dobije granulacija ili da se doda tečnost prskanjem u sušilici s fluidnim slojem da se dobije granulat. Vlažna masa se može prosejati kroz odgovarajuće sito i osušiti sušenjem na tavama ili drugim prikladnim tehnikama sušenja. Celokupni postupak može uključivati merenje, mešanje suvog praha, mokro granuliranje, sušenje, mlevenje, podmazivanje mešavine i komprimovanje.

[0022] Tipično praškovi lekovitih supstanci nemaju dovoljno lepljivih ili kohezivnih svojstava da stvore tvrde, jake granule. Vezivno sredstvo je obično potrebno za stvaranje većih čestica (granula). Lekovi osetljivi na toplotu i vlagu uglavnom se ne mogu proizvesti mokrom granulacijom.

[0023] Nedostatak ove tehnologije mokre granulacije je broj koraka obrade i potrebno vreme obrade koje se materijalizuje u proizvodnim troškovima.

[0024] Direktno komprimovanje smatra se poželjnim postupkom u kojem se čvrste komponente komprimuju direktno bez promene fizičko-hemijskih svojstava leka. Aktivni sastojak (sastojci), ekscipijensi za direktnu kompresiju i druge pomoćne supstance, poput sredstva za protok (glidant) i lubrikansa, mešaju se u mešalici pre komprimovanja u tablete. Prednosti tehnologije direktne kompresije uključuju npr. ujednačenost smeše, nekoliko uključenih proizvodnih koraka, tj.

celokupni postupak uključuje merenje praška, mešanje i kompresiju, dakle ograničene troškove; uklanjanje toplote i vlage, disocijaciju osnovnih čestica i fizičku stabilnost.

[0025] Farmaceutski proizvođači radije koriste tehnike direktne kompresije u odnosu na metode vlažne ili suve granulacije zbog kratkog vremena obrade i ograničenih koraka postupka što rezultira povoljnim troškovima. Međutim, direktno sabijanje obično je ograničeno na slučajeve kada aktivni sastojak ima prihvatljive fizičko-hemijske karakteristike potrebne za oblikovanje farmaceutski prihvatljivog oblika doziranja. Mnogi aktivni sastojci ne pokazuju sva potrebna svojstva i zato se često moraju kombinovati sa odgovarajućim ekscipijensima kako bi se omogućilo direktno komprimovanje. Budući da svaki ekscipijens dodan formulaciji povećava veličinu tablete konačnog proizvoda, proizvođači su često ograničeni na upotrebu metode direktne kompresije u formulacijama koje sadrže malu dozu aktivnog sastojka po komprimovanoj tableti.

[0026] Čvrsti oblik doziranja koji sadrži lek velike doze, tj. sam lek sadrži značajan deo ukupne mase komprimovane tablete, može se direktno komprimovati samo ako lek sam ima odgovarajuće fizičke karakteristike, npr. kohezivnost, da se direktno komprimuje. Farmaceutska kompozicija za koju se traži zaštita, koja sadrži vezivna sredstva za fosfate, posebno sukroferi oksihidroksid, smatra se lekom visoke doze, tj. visoke doze sukroferi oksihidroksida po jedinici oblika doziranja (po tableti). Jedinične dozne formulacije mogu sadržavati više od 60%, 70%, 80% ili 90% i više mase vezivnog sredstva za fosfat po jediničnom doznom obliku (po tableti). Jedan oralni oblik doziranja vezivnog sredstva za fosfate, posebno sukroferi oksihidroksid, mora sadržavati po mogućnosti više od 400 mg, ili više od 800 mg ili više od 1000 mg ili više od 1500 mg ili više od 2000 mg ili 2500 mg vezivnog sredstva za fosfat. Ovaj lek u visokim dozama, u kombinaciji sa svojim prilično lošim fizičkim karakteristikama za direktno komprimovanje, nije dopuštao upotrebu tehnologije direktne kompresije za pripremu konačnog proizvoda sa prihvatljivim fizičkim svojstvima. Vezivna sredstva za fosfate relativno su nestabilna u prisustvu slobodne vode (ili imaju slabu mikrobiološku stabilnost), što je faktor koji se suprotstavlja upotrebi tehnologije mokrog granuliranja (velika količina vezivnog sredstva za fosfate u odgovarajućoj formulaciji s jednom dozom zahteva previše vode).

[0027] Ranije primenjivane tablete koje sadrže sukroferi oksihidroksid, kao što je opisano u prijavi patenta WO2009/062993 su samo delimično postigle očekivane fizičke karakteristike npr. i dalje su ostali potencijalni problemi kohezivnosti. Tablete su se lakše mogle lomiti, a još uvek nisu imale prihvatljivu lomljivost ili tvrdoću ili kompresibilnost ili mogućnost žvakanja ili vreme raspadanja ili profile rastvaranja.

[0028] Budući da se pacijentima koji pate od neuravnoteženih nivoa fosfata (npr. pacijenti sa HBB (hronična bubrežna bolest) koji su na dijalizi) treba davati nekoliko oralnih oblika doziranja dnevno, tokom nekoliko meseci ili godina, postoji jasna potreba za poboljšanjem oralnih doznih oblika npr. sa poboljšanim fizičkim karakteristikama.

[0029] Svi maseni % (m/m) u ovom opisu izraženi su u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije (suva kompozicija), ako nije drugačije naznačeno. Sledeće ograničenje direktne kompresije kao metode proizvodnje tableta je potencijalna veličina komprimovanih tableta. Količina ekscipijenasa potrebnih za mokru granulaciju manja je od one potrebne za direktno komprimovanje, jer postupak mokre granulacije doprinosi željenim fizičkim svojstvima tablete.

[0030] Stoga, ako je količina aktivnog sastojka velika, farmaceutsko stručno lice može odabrati mokro granuliranje aktivnog sastojka sa drugim ekscipijensima kako bi dobio tabletu prihvatljive veličine sa željenom količinom aktivnog sastojka. Kao što je ovde opisano, vezivno sredstvo za fosfate, posebno sukroferi oksihidroksid, poželjno se daje pacijentima u obliku pojedinačnog doziranja, pri čemu navedeni oblik doziranja sadrži veliko opterećenje leka vezivnim sredstvom za fosfat. Nadalje, zbog ponašanja vezivnih sredstava za fosfat za koje se traži zaštita u prisustvu vode, poželjno je izvršiti direktno komprimovanje tableta koje sadrže visoke doze vezivnih sredstava za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksida. Stoga postoje snažne tehničke prepreke koje je potrebno prevladati kako bi se proizvele komprimovane (ili direktno komprimovane) tablete velike veličine koje pokazuju prihvatljivu lomljivost, tvrdoću, mogućnost žvakanja, kohezivnost, vreme raspadanja i profile rastvaranja.

[0031] Zavisno od nameravane primene tablete, tj. je li za gutanje u celosti ili brzi raspad (u usnoj šupljini ili u maloj količini tečnosti pre unosa) ili za žvakanje, kao što je npr. tableta za žvakanje, obično ekscipijensi, poput sredstava za raspadanje, supersredstava za raspadanje, sredstava za protok, lubrikanasa, pomoćna sredstva za kompresiju vezivnih sredstava i slično mogu se dodati po želji. Tableta može biti obložena ili ne, prema farmaceutskoj potrebi ili želji.

[0032] Dakle, farmaceutska kompozicija pronalaska uključuje bilo koji oblik doziranja pogodan za oralnu primenu, a posebno može uključivati tablete (poželjno direktno komprimovane tablete i pilule, bilo u obliku za gutanje u celosti (npr. takođe obložene filmom) ili u obliku koji je sposoban za brzi raspad (bilo u usnoj duplji nakon uzimanja ili u maloj količini tečnosti pre uzimanja), uključujući oblike za žvakanje, mini tablete, suve praškove, granule, kapsule ili vrećice koje sadrže te granule ili mini tablete (mikro tablete), pločice (vafle), pastile i slično. Oblik za gutanje u celosti po potrebi se može premazati filmom. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe uključuje praškove ili granule koji se mogu komprimovati ili zbiti u tablete.

[0033] Poželjni oblici doziranja uključuju tablete, bilo u obliku za gutanje u celosti (npr. filmom obložene) ili u obliku za žvakanje. U slučaju oralnih oblika doziranja, po želji filmom obloženih, oni se gutaju u celosti - netaknuti i dolazi do raspada u želucu ili/i drugim delovima creva, nakon čega se aktivno sredstvo oslobađa za adsorpciju fosfata kako bi se smanjio njegov sistemski unos.

[0034] Sa ovde navedenim farmaceutskim formulacijama, kompozicijama i tabletama, primena može biti minimalna od 3 do 4 jedinična oblika doziranja dnevno.

[0035] Kao što je ovde opisano, vezivno sredstvo za fosfat sukroferi oksihidroksid po mogućnosti se poželjno daje pacijentima u obliku jednog oblika doziranja po primeni, pri čemu navedeni oblik doziranja sadrži veliko opterećenje vezivnim sredstvom za fosfat, tj. više od 400 mg ili više od 800 mg ili više 1000 mg ili više od 2000 ili više od 2500 mg vezivnih sredstava za fosfat, poželjno između 1500 do 3000 mg ili između 2000 do 3000 mg vezivnih sredstava za fosfat. Zavisno od API opterećenja, izbor odgovarajućeg čvrstog oblika doziranja je ograničen. Najčešće opcije za dobijanje jediničnih oblika doziranja s visokim sadržajem lekovite supstance su: vrećice punjene praškom/granulatom/minitabletom, šumeće tablete ili tablete za žvakanje. Tablete za žvakanje nude veću fleksibilnost u tome što ne zahtevaju pristup vodi i u činjenici da se lek može diskretnije uzimati, tj. na poslu, tokom putovanja ili u društvenim dešavanjima. Uz to, izbegavanje dodatnog unosa vode je prednost za grupu pacijenata s HBB (hronične bubrežne bolesti). Takođe, ankete pokazuju da pacijenti radije uzimaju jednu dozu, npr. tableta po primeni umesto višestruke doze, kao što bi bilo potrebno za tablete koje se mogu progutati ili tablete manje veličine za lekove u visokoj dozi. Mehanička čvrstoća tableta za žvakanje može međutim zabrinjavati s obzirom na oštećenje zuba ili zglobova donje vilice od tableta za žvakanje sa nepogodnim mehaničkim svojstvima. Kako bolesnici s HBB moraju nekoliko meseci ili godina žvakati nekoliko tableta dnevno, žvakanje tableta je problematično. Primenjeno je nekoliko postupaka ispitivanja i dodatnih metoda s ciljem dobijanja značajne procene mogućnosti žvakanja tableta i potvrđivanja prikladnosti odabranih formulacija/tableta sa vezivnim sredstvima za fosfate iz perspektive žvakanja.

[0036] U predmetnom pronalasku "farmaceutske kompozicije" uključuju jedinjenje vezivnog sredstva za fosfate kao aktivni sastojak (poželjno jedan, dva ili tri) i poželjno barem jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, koji je u obliku tableta (komprimovanih u tablete, poželjno mono, bi ili troslojna tableta) ili obložene tablete.

[0037] U predmetnom pronalasku, pojam "granule" takođe obuhvata mikro-granule. Granule se mogu dalje preraditi u tablete, mini tablete, tablete za žvakanje.

[0038] U predmetnom pronalasku, pojam "tableta" obuhvata bilo koju vrstu tableta koja nastaje kompresijom ili zbijanjem praškova, granula (dobijenih mokrom ili suvom granulacijom, tabletiranjem, ekstruzijom topljenjem), mini tableta, mikro granula, peleta, ali odnosi se na poželjno direktno komprimovanu tabletu.

[0039] U predmetnom pronalasku pojam "komprimovani" obuhvata bilo koji postupak fizičkog zbijanja koji rezultira čvrstim doznim jedinicama.

[0040] U predmetnom pronalasku, pojam "farmaceutske formulacije (ili formulacije)" obuhvata mešavinu aktivnih sastojaka (poželjno jedan, dva ili tri) i farmaceutski prihvatljive ekscipijense, koje su u obliku prilagođenom pripremi/proizvodnji farmaceutskog proizvoda (npr. farmaceutske kompozicije). U predmetnom pronalasku poželjna je upotreba praška ili granula prilagođenih za zbijanje ili kompresiju ili direktno komprimovanje u tablete.

[0041] Takođe je otkriveno obezbeđivanje vezivnih sredstava za fosfat, kako je dalje opisano, u obliku farmaceutske formulacije, poželjno u obliku slobodno tekućeg, kohezivnog tabletirajućeg praška (formulacija u prahu), koji se može komprimovati ili direktno komprimovati u tabletu.

[0042] Takođe je stavljeno na uvid javnosti obezbeđivanje vezivnog sredstva za fosfate kako je u daljem tekstu opisano, u obliku farmaceutske formulacije, poželjno u obliku tabletirajućih granula (dobijenih mokrom ili suvom granulacijom ili ekstruzijom topljenjem) koje se mogu pomešati sa daljim ekscipijensima, zbijeno, komprimirano ili direktno komprimirano u tabletu.

[0043] Dalji je cilj pronalaska osigurati komprimovanu (ili direktno komprimovanu) tabletu sa vezivnim sredstvom za fosfat u obliku jedinične doze koja ima prihvatljiv profil rastvaranja, kao i prihvatljive stepene tvrdoće i otpornosti na usitnjavanje, kao i prihvatljive profile lomljivosti i mogućnosti žvakanja, kao i brzo vreme raspadanja.

[0044] Dalji je cilj pronalaska osigurati komprimovanu (ili poželjno direktno komprimovanu) tabletu sa vezivnim sredstvom za fosfat koja je tableta za brzo raspadanje (u usnoj duplji ili u maloj količini tečnosti pre gutanja), poput npr. tableta za žvakanje ili mini tableta. Dalje otkriće je pružanje postupka za pripremu komprimovane tablete sa vezivnim sredstvom za fosfat direktnim komprimovanjem u jediničnim oblicima doziranja.

[0045] Predmetna objava takođe pruža tabletirajuću, slobodno protočnu čestičnu kompoziciju vezivnog sredstva za fosfat u obliku praška za tabletiranje (koji sadrži poželjno najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, kao što je ovde u tekstu opisano), koji se može komprimovati ili direktno komprimovati u tabletu koja ima odgovarajuću tvrdoću, lomljivost, mogućnost žvakanja, brzo vreme raspadanja i prihvatljiv obrazac rastvaranja.

DETALJNI OPIS

[0046] U razvoju ovde opisanih farmaceutskih kompozicija podnosilac zahteva otkrio je da je posebno korisno koristiti farmaceutsku kompoziciju, u obliku tablete, po mogućnosti komprimovane tablete, koja sadrži vezivno sredstvo za fosfat, a spomenuto vezivno sredstvo za fosfat sadrži čestice koje imaju raspodelu veličine čestica, gde najmanje 40% čestica ima veličinu čestica u rasponu od 4 do 200 µm.

i) Čestice vezivnog sredstva za fosfate sukroferi oksihidroksida imaju raspodelu veličine čestica sa česticama u rasponu od 4 do 200 µm, poželjno je da najmanje 40% (po zapremini) čestica ima veličinu čestica u rasponu od 4 do 200 µm i

ii) čestice vezivnog sredstva za fosfate sukroferi oksihidroksida imaju d50 u raspodeli veličine čestica koja je u rasponu od 40 µm do 100 µm, ili poželjno od 40 µm do 80 µm, ili 42 µm do 75 µm.

poželjno,

iii) tvrdoća tableta je između 70 do 250 N ili 85 do 250 N ili 85 do 200 N ili 70 do 200 N ili 80 do 200 N, i/ili

iv) lomljivost tableta je između 0% do 7% ili između 0.05% do 7%, i/ili

v) tableta ima vreme raspadanja manje od 30 min, po mogućnosti između 5 i 20 min, i/ili vi) prečnik tablete je između 15 mm do 30 mm, masa tablete je između 2000 mg do 3000 mg, a debljina tablete je između 4.5 mm i 7.5 mm.

[0047] Konkretno, ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju u obliku komprimovane farmaceutske tablete, poželjno direktno komprimovane tablete, koja sadrži vezivno sredstvo za fosfat kako je definisano u patentnim zahtevima. Navedeno vezivno sredstvo za fosfat, sukroferi oksihidroksid ima nepovoljna fizička svojstva da bi se pretvorilo u prihvatljivu komprimovanu, po mogućnosti direktno komprimovanu farmaceutsku tabletu. Ova nepovoljna fizička svojstva mogu biti npr. glomaznost, lepljivost, ispunjenost vazduhom i slično. Tokom razvoja ovde opisanih farmaceutskih kompozicija i tableta, podnosilac patentne prijave otkrio je da se svojstva obrade ili fizička svojstva farmaceutske formulacije, poput higroskopnosti, protočnosti, glomaznosti, ispunjenosti vazduhom, neočekivano poboljšavaju ako čestice koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksid, imaju raspodelu veličine čestica pri čemu je najmanje 40%, ili najmanje 60%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90 vol.% u rasponu od 4 do 200 µm (po mogućnosti u rasponu od 5 do 160 µm) i d50 (vezano za zapreminu čestica) u raspodeli veličine čestica u rasponu od 40 µm do 108 µm µm ili 40 µm do 100 µm, ili poželjno od 40 µm do 80 µm (po mogućnosti u rasponu od 42 µm do 75 µm). Podnosilac zahteva takođe je iznenađujuće otkrio da tablete pokazuju poboljšane fizičke karakteristike kao što su rastvorljivost, lomljivost, higroskopnost, tvrdoća, stišljivost, mogućnost žvakanja ili raspadanje.

[0048] Dodatna neočekivana prednost odabrane raspodele veličine čestica je mogućnost povećanja sile kompresije tokom postupka tabletiranja, bez ikakvih izmena (osim tvrdoće) fizičkih svojstava tablete, ali sa mogućnošću povećanja tvrdoće tablete do ciljanog raspona tvrdoće.

[0049] U poželjnom prvom tehničkom rešenju (a) ovaj se pronalazak odnosi na komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane farmaceutske tablete kako je definisano u patentnom zahtevu 1, gde najmanje 40%, poželjno 60%, najpoželjnije 80%, još poželjnije 90% (zapremine) čestica raspodele veličine čestica vezivnog sredstva za fosfate u tableti su između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

[0050] U poželjnom drugom tehničkom rešenju (b) ovaj se pronalazak odnosi na komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane farmaceutske tablete kako je definisano u patentnom zahtevu 1, gde prašak koji se komprimuje sadrži čestice koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat (čestice vezivnog sredstva za fosfat), posebno sukroferi oksihidroksid, i najmanje jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, i gde čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju d50 (po zapremini) u raspodeli veličine čestica u rasponu od 40 µm do 100 µm, ili poželjno od 40 µm do 80 µm ili po mogućnosti u rasponu od 42 µm do 75 um.

[0051] U poželjnom trećem tehničkom rešenju (c), ovaj pronalazak odnosi se na komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane farmaceutske tablete kako su definirane u patentnom zahtevu 1, gde disperzija sadrži čestice sukroferi oksihidroksida i najmanje jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, i gde:

i) najmanje 40%, po mogućnosti 60%, najpoželjnije 80%, još poželjnije 90% (po zapremini) čestica u raspodeli veličine čestica vezivnog sredstva za fosfate je između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm i

ii) čestice vezivnog sredstva za fosfate imaju d50 (zapreminski) u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 100 µm, ili po mogućnosti 40 µm do 80 µm ili po mogućnosti između 42 µm do 75 µm, i po mogućnosti

iii) tvrdoća tableta je između 70 i 250 N i/ili

iv) lomljivost tableta je između 0% do 7% ili 0.05% do 7%, i/ili

v) tableta ima vreme raspadanja manje od 30 min, po mogućnosti između 5 i 20 min, i/ili vi) prečnik tablete je između 16 mm do 30 mm, masa tablete je između 1500 mg do 3000 mg (po mogućnosti 2000 do 3000 mg), a debljina tablete je između 4.5 mm i 7.5 mm, i/ili, vii) tableta sadrži između 1500 mg i 3000 mg sukroferi oksihidroksida.

[0052] U poželjnom četvrtom tehničkom rešenju (d), ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u patentnom zahtevu 1, koja sadrži čestice sukroferi oksihidroksida i najmanje jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, i gde čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju d50 u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm, pri čemu se d50 odnosi na zapreminu čestica.

[0053] U poželjnom petom tehničkom rešenju (e), ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u patentnom zahtevu 1, koja sadrži čestice sukroferi oksihidroksida i najmanje jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, i pri čemu najmanje 40%, po mogućnosti najmanje 60%, ili po mogućnosti najmanje 80% ili najmanje 90% (po zapremini) raspodele veličine čestica u formulaciji ili kompoziciji je između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

[0054] Izraz "pri čemu najmanje 40%, po mogućnosti najmanje 60%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90%" znači da najmanje 40%, po mogućnosti najmanje 60%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90 % čestica (čestice vezivnog sredstva za fosfat) su spomenute veličine, tj. pripadaju navedenom rasponu veličina. Procenti su zapreminski-%.

[0055] Izraz "raspodela veličine čestica d50" znači da 50% (po zapremini) čestica ima veličinu čestica iznad ili ispod definisane d50 vrednosti izražene u µm.

[0056] Izraz "raspodela veličine čestica d10" znači da 10% (po zapremini) čestica ima veličinu čestica manju od vrednosti d10 izražene u µm.

[0057] Izraz "raspodela veličine čestica d90" znači da 90% (po zapremini) čestica ima veličinu čestica manju od vrednosti d90 izražene u µm.

[0058] Te se d-vrednosti posebno odnose na kumulativnu zapreminu čestica na krivoj raspodele čestica.

[0059] Kombinacija gore navedenih parametara trećeg tehničkog rešenja (c) daje komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane tablete s posebno poboljšanim fizičkim svojstvima kao što je gore definisano.

[0060] Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi i na komprimovane tablete (npr. tablete za žvakanje), po mogućnosti direktno komprimovane tablete, koje sadrže čestice sukroferi oksihidroksida i najmanje jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, a pri čemu:

i) najmanje 40%, po mogućnosti najmanje 60%, ili po mogućnosti najmanje 80%, ili najmanje 90% (po zapremini) čestica raspodele veličine čestica vezivnog sredstva za fosfate u tableti je između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm, i

ii) čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju d50 (posebno zapreminski) u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 100 µm, ili po mogućnosti između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm, i po mogućnosti jednu ili više ili sledeće karakteristike:

iii) tvrdoća tableta je između 70 i 250 N,

iv) lomljivost tableta je između 0% do 7% ili između 0.05% do 7%,

v) tablete imaju vreme raspadanja manje od 30 min, po mogućnosti između 5 i 20 min, vi) prečnik tablete je između 16 mm do 30 mm, a masa tablete je između 2000 mg do 3000 mg, a debljina tablete je između 4.5 mm i 7.5 mm,

vii) tableta sadrži između 1500 mg i 3000 mg vezivnog sredstva za fosfate sukroferi oksihidroksida.

[0061] U daljem tehničkom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na bilo koju od ovde opisanih komprimovanih tableta, gde je tvrdoća tableta između 85 do 250 N ili između 70 i 200 N ili 85 do 200 N, ili između 85 do 200 N ili između 80 do 200 N ili između 100 N do 230 N.

[0062] U poželjnom tehničkom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na bilo koju od ovde opisanih komprimovanih tableta, po mogućnosti direktno komprimovane farmaceutske tablete, po mogućnosti tablete za žvakanje.

[0063] U poželjnom tehničkom rešenju, ovaj pronalazak odnosi se na tabletu za žvakanje kako je gore opisano, gde; i) vezivno sredstvo za fosfate je sukroferi oksihidroksid, i ii) tableta sadrži između 1500 mg do 3500 mg ili između 2000 do 3000 mg sukroferi oksihidroksida.

[0064] Poželjno je da čestice vezivnog sredstva za fosfat u formulaciji ili tabletama, naročito sukroferi oksihidroksidne čestice vezivnog sredstva za fosfat, kako je ovde opisano, predstavljaju više od 65% ukupne mase tablete (ukupna masa tablete), po mogućnosti više od 80% ili više od 90% ili čak više manje od 95% ukupne mase tableta (po masi na bazi suve mase) ili formulacije.

[0065] U poželjnom tehničkom rešenju, tableta sadrži više od 65%, ili više od 80%, ili više od 90%, ili više od 95%, ili više od 98% čestica sukroferi oksihidroksida, po masi na osnovu suve mase.

[0066] Kao što je gore opisano, poželjno vezivno sredstvo za fosfat koje se koristi u farmaceutskim kompozicijiama prema pronalasku sadrži polinuklearni gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisan saharozom i skrobovima (poznat kao sukroferi oksihidroksid ili PA21) ili polinuklearni βgvožđe(III)-oksihidroksid stabilisan saharozom i skrobovima (poznat kao sukroferi oksihidroksid ili PA21). Skladno tome, čestice sukroferi oksihidroksida, tj. koje se u osnovi sastoje od polinuklearnog gvožđe(III)-oksihidroksida, saharoze i skrobova, imaju raspodelu veličine čestica u kojoj je najmanje 40%, ili najmanje 60%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90 % zapremine u rasponu od 4 do 200 µm (po mogućnosti u rasponu od 5 do 160 µm) i/ili d50 (vezano za volumen čestica) u raspodeli veličine čestica u rasponu od 30 µm do 120 µm ili 35 µm do 110 µm ili 40 µm do 108 µm ili 40 µm do 100 µm, ili po mogućnosti od 40 µm do 80 µm (po mogućnosti u rasponu od 42 µm do 75 µm). Naročito poželjna smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze i skrobova sadrži oko 25 do 40 mas.% gvožđe(III) oksihidroksida, oko 25 do 40 mas.% saharoze i oko 25 do 40 mas.% skrobova na osnovu ukupne suve mase (tj. 100 mas.%) čestica vezivnog sredstva za fosfat takve smeše. Naročito poželjna smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze i skrobova sadrži oko 30 do 35 mas.% gvožđe(III) oksihidroksida, oko 30 do 35 mas.% saharoze i oko 30 do 35 mas.% skrobova na osnovu ukupne suve mase (tj. 100 mas.%) čestica vezivnog sredstva za fosfate takve smeše, a gvožđe(III) oksihidroksid poželjno sadrži β-gvožđe(III) oksihidroksid.

[0067] U skladu sa tim, ovde opisane čestice sukroferi oksihidroksida vezivnog sredstva fosfata su preferirane čestice aktivnih sastojaka (tj. čestice polinuklearnog gvožđe(III)-oksihidroksida stabilisanog saharozom i skrobovima), pre mešanja takvih čestica s drugim ekscipijensima. Poželjno je da čestice sukroferi oksihidroksida sadrže više od 95% ili čak više od 98% sukroferi oksihidroksida, po masi na osnovu suve mase čestica (tj. čestica lekovite supstance pre smeše s dodatnim ekscipijensima). Poželjno je da u česticama sukroferi oksihidroksida ne bude više od 2% do 5% nusproizvoda ili nečistoća koje proizlaze iz proizvodnog postupka (npr. natrijum hlorid itd.). Čestice aktivnih sastojaka mogu se nazvati i česticama lekovite supstance (LS).

[0068] Poželjno je da čestice vezivnog sredstva za fosfat u tabletama ili farmaceutskim kompozicijama, posebno sukroferi oksihidroksidne čestice vezivnog sredstva za fosfat, kako je ovde opisano, predstavljaju više od 65%, po mogućnosti više od 80%, ili poželjno više od 90%, pa čak i više od 95% ukupne mase tablete ili farmaceutske kompozicije (po masi na osnovu suve mase).

[0069] Čestice sukroferi oksihidroksida mogu se oblikovati raspršivanjem ili alternativnim postupkom povećanja veličine, dobro poznatim u oblasti, poput granulacije, direktne kompresije itd. mikrogranulacije.

[0070] Poželjno je da sukroferi oksihidroksidne čestice sadrže više od 65% sukroferi oksihidroksida, po mogućnosti više od 80% ili poželjno više od 90% ili čak više od 95% ili čak više od 98% sukroferi oksihidroksida, po masi na osnovu suve mase.

[0071] U daljem tehničkom rešenju pronalazak se odnosi na ovde opisane tablete ili farmaceutske kompozicije, pri čemu pojedinačni oralni oblik doziranja vezivnih sredstava za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksida, sadrži poželjno više od 400 mg, ili više od 800 mg ili više od 1000 mg ili više od 1500 mg ili više od 2000 mg ili više od 3000 mg vezivnog sredstva za fosfat.

[0072] U daljem tehničkom rešenju pronalazak se odnosi na ovde opisane tablete, gde pojedinačni oralni oblik doziranja vezivnih sredstava za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksida, sadrži između 800 mg do 3500 mg sukroferi oksihidroksida ili između 1500 mg do 3500 mg sukroferi oksihidroksida, ili između 1500 mg do 3000 mg sukroferi oksihidroksida ili između 2000 mg do 3000 mg sukroferi oksihidroksida.

[0073] Pronalazak se takođe odnosi na ovde opisane tablete, gde čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju d50 u raspodeli veličine čestica između 40 µm i 80 µm i gde najmanje 60%, najpoželjnije najmanje 80% (po zapremini) čestica raspodele veličine čestica vezivnog sredstva za fosfate u tableti je između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

[0074] Otkriveno je da je odabrana raspodela veličine čestica vezivnog sredstva za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksida, posebno važna kako bi se omogućilo sabijanje tableta kao što je gore opisano, između ostalih prednosti.

[0075] U poželjnom tehničkom rešenju, vezivno sredstvo za fosfat prema ovom pronalasku je polinuklearno gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisano vezivnim sredstvom za fosfat na bazi saharoze, uključujući polinuklearno gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisano saharozom i jednim ili više skrobova, uključujući prirodne skrobove (krompirov skrob, kukuruzni skrob itd.) i prerađeni skrob poput preželatiniziranog skroba.

[0076] U daljem tehničkom rešenju ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čestice sukroferi oksihidroksida i po izboru barem jedan dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens kako je definisano u patentnom zahtevu 1, naznačenu time, da:

i) najmanje 40% ili najmanje 60%, najmanje 80% ili najmanje 90% (po zapremini) čestica sukroferi oksihidroksida u raspodeli veličine čestica su između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm i

ii) čestice sukroferi oksihidroksida imaju d50 (zapreminski) u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 100 µm, ili po mogućnosti između 40 µm do 80 µm,

iii) sukroferi oksihidroksid, kako je gore definisano, predstavlja više od 80% ili više od 90%, ili više od 95%, ili više od 97% čestica sukroferi oksihidroksida, po masi na osnovu suve mase.

[0077] Ako uz čestice vezivnog sredstva za fosfate postoje i dodatni sastojci, raspodela veličine odabranih dodatnih ekscipijenasa sadržanih u farmaceutskoj formulaciji ili farmaceutskoj kompoziciji ili tabletama slična je raspodeli čestica od čestica vezivnog sredstva za fosfat, po mogućnosti čestica sukroferi oksihidroksida. Izraz "slično" znači da raspodela veličine čestica ekscipijenasa u tableti obuhvata čestice u rasponu od 5 do 400 µm, ili između 5 do 300 µm, po mogućnosti između 1 do 200 µm. Poželjno je da je najmanje 40% ili najmanje 60%, najmanje 80% ili najmanje 90% (po zapremini) čestica ekscipijenasa u rasponu od 5 do 400 µm, ili između 5 do 300 µm, po mogućnosti između 1 do 200 µm.

[0078] Poželjni ekscipijensi s prilagođenom raspodelom veličine čestica mogu se odabrati primenom npr. "Handbook of Pharmaceutical Excipients (6. izdanje), urednik Raymond C Roweizdavač: Science and Practice".

[0079] Veličina čestica vezivnih sredstava za fosfate, npr. veličina čestica sukroferi oksihidroksida može se kontrolirati kristalizacijom, sušenjem, po mogućnosti sušenjem raspršivanjem, zbijanjem i/ili mlevenjem/prosejevanjem (primeri koji nisu ograničavajući opisani su u nastavku). Stvaranje željene raspodele veličine čestica dobro je poznato i opisano u struci kao što je " Pharmaceutical dosage forms: tom 2, drugo izdanje, Ed .: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (poglavlje 3:SIZE REDUCTION). Prema ovom pronalasku, željena raspodela veličine čestica, posebno za poželjno korištene čestice sukroferi oksihidroksida, dobija se postupkom sušenja raspršivanjem, koji uključuje korak sušenja raspršivanjem vodene suspenzije čestica vezivnog sredstva za fosfate (koja se sastoji od smeša gvožđe(III) oksihidroksida, saharoze, skrobova u slučaju preferiranog sukroferi oksihidroksida), pri čemu se vodena suspenzija čestica vezivnog sredstva za fosfate podvrgava atomizaciji pre sušenja raspršivanjem. Atomizacija dovoda može se uopšteno postići osnovnim uređajima za dovod sa jednostrukom fluidnom mlaznicom ili tipa pod pritiskom, dvofluidnom mlaznicom ili pneumatskog tipa i centrifugalnog tipa (disk koji se vrti). U ovom se pronalasku atomizacija poželjno vrši centrifugalnim atomizerom. Centrifugalnom atomizacijom se postiže disperzija centrifugalnom silom, pri čemu se tečnost za napajanje pumpa na disk koji se vrti. U predmetnom pronalasku posebno sušenje raspršivanjem na postrojenju za sušenje Anhydro Spray tipa CSD br.73 rezultira odgovarajućim postupkom sušenja. Za atomizaciju koncentrisane vodene suspenzije PA21 može se koristiti centrifugalni atomizer CE 250, koji atomizira tečnost za napajanje na točak velike brzine. Rotacionim atomizerom moguće je podesiti brzinu točka i time bolju veličinu čestica nego mlaznicom. Nadalje, rotaciona atomizacija je pogodnija za kraću sušilicu s raspršivačem. Prašak dobijen postupkom sušenja raspršivanjem trebalo bi da ima dobru protočnost, a veličina čestica osušenog proizvoda ne bi trebalo da je premala. Rotacionim atomizerom veličina čestica može se posebno prilagoditi promenom brzine točka. Brzina točka atomizera definiše veličinu kapljica koje padaju u komoru za sušenje sušilice sa raspršivačem. Veličina kapi utiče na veličinu čestica osušenog praška, kao i na njegov gubitak pri sušenju. Veća brzina točka stvara manje kapi što rezultira manjom veličinom čestica osušenog praška i manjim gubicima pri sušenju, jer manja kap sadrži manje vode koja brže isparava tokom prolaska kroz komoru za sušenje. Budući da korelacija između brzine točka i veličine čestica zavisi od geometrije komore, mora se prilagoditi za svako pojedino postrojenje. Za geometriju poželjnog postrojenja za sušenje primenjenim anhidro raspršivačem tipa CSD br. 73, utvrđeno je da je broj obrtaja između 12000 i 20000 opm pogodan za postizanje željene raspodele veličine čestica. Ulazna temperatura vazduha definiše energiju sušenja koja se unosi u raspršivač. Zajedno s ulaznim protokom gasa definiše i kapacitet sušenja. Ulazni protok gasa održavao se konstantnim na oko 1.9 x 10<4>m<3>/ H.

[0080] Pronađeno je da je ulazna temperatura prikladna u rasponu od 130-180°C za postrojenje za sušenje Anhydro Spray tipa CSD br.73.

[0081] Željena raspodela veličine čestica, posebno za upotrebljene čestice sukroferi oksihidroksida, može se dobiti iz bilo kog oblika vezivnog sredstva za fosfat, posebno iz bilo kog fizičko-hemijskog oblika sukroferi oksihidroksida (npr. različite sekundarne strukture poput amorfnih ili kristalnih oblika).

[0082] Ispitano je više veličina čestica i otkriveno je da ovde opisani specifični raspon veličina pruža neočekivano dobre rezultate za kompresiju, po mogućnosti direktnu kompresiju, posebno za tablete za žvakanje.

[0083] Raspodela veličine čestica može se izmeriti analizom sita ili laserskom difrakcijom (međunarodni standard ISO 13320-1) ili elektronskom osetljivom zonom, opstrukcijom svetlosti, taloženjem ili mikroskopijom, što su postupci dobro poznati stručnjaku. Prosejavanje je jedna od najstarijih metoda razvrstavanja praška prema raspodeli veličine čestica. Dalja metoda uključuje određivanje volumenske raspodele veličine čestica pomoću TEM (vidi npr. Clariant Analytical Services TEHNIČKI LIST 106 TEM-Partikelgröße). Takve su metode dobro poznate i opisane u struci, kao što je bilo koji udžbenik analitičke hemije ili objava Američke farmakopeje (USP) USP-NF (2004-Poglavlje 786- (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md).)) koja opisuje izvršne standarde američke Uprave za hranu i lekove (FDA). Primenjene tehnike su npr. opisane u Farmaceutski oblici doziranja: tom 2, drugo izdanje, Ed .: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz je dobar primer. Takođe spominje (stranica 187) dodatne metode: Elektronsko osetljivo područje, zasenjenost svetlosti, prožimanje vazduha, taloženje u gasu ili tečnosti. Međutim, vrednosti raspodele veličine čestica primenjene u ovom pronalasku uopšteno se dobijaju analitičkim tehnologijama laserske difrakcije (vidi na primer http://pharmazielehrbuch.de/kapitel/3-1.pdf). Preciznije, raspodela veličine čestica dobija se prema pronalasku pomoću lasersko-difrakcijskog analizatora veličine čestica LS 13320 firme Beckmann Coulter, oslanjajući se posebno na odgovarajući "LS 13 320 Laser Diffraction Particle Size Analyzer Instructions For Use PN B05577AB (Oktobar 2011)" posebno koristeći kompletnu Mie teoriju. Ove analitičke tehnologije laserske difrakcije daju zapreminski ponderisane raspodele. Ovde se doprinos svake čestice u raspodeli odnosi na zapreminu te čestice (ekvivalentna masi ako je gustoća jednolična), tj. relativan doprinos će biti proporcionalan veličini. Preciznije, raspodela veličine čestica (PSD - particle size distribution) u skladu s ovim pronalaskom sprovodi se sa 20 g uzorka vezivnog sredstva za fosfate koji se analizira laserskim analizatorom veličine čestica Beckman Coulter LS opremljenim sistemom suvog praška. Primjenjuje se dužina odvijanja oko 33.02 cm (13 ") i zasenjenost od 4%. PSD se izračunava iz kumulativnog procenta raspodele manjih veličina pomoću kompjuterskog programa. Dalje pojedinosti prikazane su u primeru 4 ispod.

[0084] Debljina tableta merljiva je pomoću lenjira, nonijus kalipera, vijčanog merača ili bilo koje elektronske metode za merenje dimenzija. Takve su metode dobro poznate i opisane u struci, na primer u bilo kojem udžbeniku analitičke hemije ili u objavi Američke farmakopeje (USP) USP-NF (2004) koja opisuje izvršne standarde američke Uprave za hranu i lekove (FDA).

[0085] Ovaj pronalazak obezbeđuje posebno komprimovanu tabletu ili direktno komprimovanu tabletu, posebno tabletu za žvakanje, koja se može razgraditi u vodi u periodu kraćem od 30 minuta, ili po mogućnosti između 5 do 25 minuta, dajući disperziju koja može proći kroz sito s mrežnim otvorom od 710 µm u skladu s ovde definisanim testom Britanske farmakopeje za disperzibilne tablete.

[0086] Poželjno vreme raspadanja tablete prema pronalasku je manje od 20 minuta, poželjnije manje od 18 minuta i najpoželjnije manje od 20 minuta, još poželjnije 12 do 20 minuta.

[0087] Nadalje, vremena raspadanja i relativno fine disperzije dobijene tabletama prema pronalasku takođe su korisne s obzirom na sposobnost apsorpcije fosfata. Tako se tablete prema pronalasku mogu predstaviti za raspadanje u vodi ili u usnoj šupljini kao tablete za žvakanje i takođe za direktno gutanje. Tablete prema pronalasku koje se nameravaju progutati poželjno su presvučene filmom radi lakše primene.

[0088] Takođe je otkrivena upotreba čestica koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat, posebno čestica koje sadrže sukroferi oksihidroksid za pripremu farmaceutske kompozicije, posebno komprimovane ili direktno komprimovane tablete, pri čemu najmanje 40%, po mogućnosti 60%, najpoželjnije 80 %, još poželjnije 90% (zapreminski), čestica, posebno sukroferi oksihidroksid čestica u raspodeli veličine čestica su između 4 do 200 µm ili poželjno između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

[0089] Takođe je otkrivena upotreba čestica koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat, posebno čestica koje sadrže sukroferi oksihidroksid za pripremu komprimovane ili direktno komprimovane tablete, pri čemu vezivno sredstvo za fosfat ima d50 u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm.

[0090] Takođe je otkrivena upotreba čestica koje sadrže vezivno sredstvo za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksid za pripremu farmaceutske kompozicije ili komprimovane ili direktno komprimovane tablete, pri čemu;

i) vezivno sredstvo za fosfat ima d50 u raspodeli veličine čestica između 40 µm do 100 µm, ili po mogućnosti između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm, i

ii) najmanje 40%, po mogućnosti 60%, najpoželjnije 80%, još poželjnije 90% (po zapremini), sukroferi oksihidroksidnih čestica ima veličinu u raspodeli veličine između 4 do 200 µm ili po mogućnosti između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

[0091] U daljem otkriću, farmaceutska kompozicija je u obliku praška ili granula koji se nadalje mogu mešati s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, najpoželjnije u obliku praška ako se farmaceutska formulacija direktno komprimira u tabletu ili koristi se za granulaciju.

[0092] U poželjnom tehničkom rešenju, primenjena farmaceutska formulacija poželjno sadrži lubrikans, koji je poželjno magnezijum stearat.

[0093] Uz aktivni sastojak (čestice vezivnog sredstva fosfata), korištene farmaceutske kompozicije (npr. prašak za tabletiranje ili granule za tabletiranje) mogu sadržavati brojne inertne materijale poznate kao ekscipijensi (ili farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi). Mogu se klasifikovati prema ulozi koju igraju u konačnoj tableti. Pomoćne supstance odabiraju se za pomoć u preradi i za poboljšanje svojstava konačnog proizvoda, a mogu se razvrstati prema ulozi koju imaju u konačnoj tableti. Oni mogu uključivati sredstva za punjenje, vezivna sredstva ili razblaživače, lubrikanse, sredstva za razblaživanje i sredstva za protok. Ostali ekscipijensi koji pridonose fizičkim karakteristikama gotove tablete su npr. sredstva za bojenje i arome u slučaju tableta za žvakanje. Tipično, ekscipijensi se dodaju formulaciji kako bi se komrimovanom materijalu dodale dobre karakteristike protoka i kompresije. Takvi su ekscipijensi i odgovarajući rasponi posebno opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2009/06993 A1. Tipično se ne dodaje više od 35% (po masi, na osnovu suve mase) ukupnih sastojaka farmaceutske kompozicije.

[0094] U poželjnom tehničkom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na bilo koju ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u patentnim zahtevima, ili komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane farmaceutske tablete, pri čemu se koristi najmanje jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa u količini od, na primer, 0.01% do 10% ili 0.01% do 6% ili 0.1% do 6% (po masi na osnovu suve mase). U najpoželjnijem tehničkom rešenju upotrebe sukroferi oksihidroksida kao čestica vezivnog sredstva za fosfat (koje sadrže u osnovi (tj. osim nečistoća, tj. uopšteno više od 95 ili 98 mas.%) gvožđe(III)-oksihidroksid stabilisan saharozom i skrobovima) kao dodatni ekscipijensi samo oni odabrani između aroma, zaslađivača ili sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za protok ili lubrikanasa, pri čemu se potonji preferirano biraju između magnezijum stearata ili kolodijalnih silicijumovih dioksida poput Aerosil®, upotrebljavaju se u količini od najviše 10%, po mogućnosti najviše 6%, poželjnije najviše 3% (po masi, na osnovu suve mase).

[0095] U poželjnom ostvarenju, ovaj se pronalazak odnosi na bilo koju ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u patentnim zahtevima, ili komprimovane tablete, poželjno direktno komprimovane farmaceutske tablete, pri čemu je barem jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens lubrikans, poželjno magnezijum stearat i aroma.

[0096] Jedan, dva, tri ili više razblaživača ili sredstva za punjenje mogu se odabrati kao dalji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens. Primeri farmaceutski prihvatljivih sredstva za punjenje i farmaceutski prihvatljivih razblaživača uključuju, ali nisu ograničeni na, npr. poslastičarski šećer, kompresibilni šećer, dekstran, dekstrin, dekstrozu, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, sorbitol, saharozu i talk. Poželjni razblaživači uključuju npr. mikrokristalnu celulozu. Mikrokristalna celuloza dostupna je od nekoliko dobavljača. Prikladna mikrokristalna celuloza uključuje proizvode Avicel, koje proizvodi FMC Corporation. Drugi razblaživač je npr. laktoza. Razblaživač, sredstva za punjenje, na primer, mogu biti prisutni u količini od oko 0.1% do 20% i oko 0.5% -40% mase smeše.

[0097] Mogu se odabrati jedan, dva, tri ili više sredstava za raspadanje. Primeri farmaceutski prihvatljivih sredstava za raspadanje uključuju, ali nisu ograničeni na, npr. skrobove; glinu; celulozu; alginate; gume; umrežene polimere, npr. umreženi polivinil pirolidon, umrežena kalcijum karboksimetilceluloza i umrežena natrijuma karboksimetilceluloza; polisaharide soje; i guar gume. Sredstvo za raspadanje, na primer, može biti prisutno u količini od oko 0.01% do oko 10% mase kompozicije. Sredstvo za raspadanje je takođe neobavezna, ali korisna komponenta formulacije tablete. Uključena su sredstva za raspadanje kako bi se osiguralo da tableta ima prihvatljivu brzinu raspadanja. Tipični dezintegranti uključuju derivate skroba i soli karboksimetilceluloze. Natrijumov skrob glikolat preferirano je sredstvo za raspadanje za ovu formulaciju.

[0098] Mogu se odabrati jedno, dva, tri ili više lubrikansa. Primeri farmaceutski prihvatljivih lubrikanasa i farmaceutski prihvatljivih sredstava za protok uključuju, ali nisu ograničeni na, npr.

koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, talk, tribazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, aluminijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, polietilen glikol i glicerol behenat. Lubrikans, na primer, može biti prisutan u količini od oko 0.01 do 10% ili od 0.1% do oko 6% masenog udela; dok sredstvo za protok, na primer, može biti prisutno u količini od oko 0.01 do 10% ili oko od 0.1% do oko 10% mase. Uglavnom se dodaju lubrikansi kako bi se sprečilo da se mešavina tableta lepi na probojce, smanjilo trenje tokom kompresije tablete i omogućilo uklanjanje komprimovane tablete iz kalupa. Takvi lubrikansi obično su uključeni u konačnu mešavinu tableta u količinama obično oko ili manjim od 2 mas.%. Lubrikantna komponenta može biti hidrofobna ili hidrofilna. Primeri takvih lubrikanasa uključuju npr. stearinsku kiselinu, talk i magnezijum stearat. Magnezijum stearat smanjuje trenje između zida kalupa i smese tableta tokom kompresije i izbacivanja tableta. Pomaže u sprečavanju prijanjanja tableta na probojce i matrice. Magnezijum stearat takođe pomaže protoku praška u levku i u kalupu. U formulaciji se takođe koristi lubrikans koji se preferira, magnezijum stearat. Poželjno je da je lubrikans prisutan u formulaciji tablete u količini od oko 0.01 do 10% ili od oko 0.1% do oko 6%; takođe je poželjan nivo od oko 0.1% do oko 4 mas.%; i najpoželjnije od oko 0.1% do oko 2% masenog udela. Ostali mogući lubrikansi uključuju talk, polietilen glikol, silicijum i stvrdnuta biljna ulja. U neobaveznom tehničkom rešenju pronalaska, lubrikans nije prisutan u formulaciji, već se raspršuje na kalupe ili bušilice, umjesto da se doda direktno u formulaciju.

[0099] Uz to, tablete često sadrže razblaživače ili sredstva za punjenje koja se dodaju kako bi se povećala zbirna masa smeše što rezultira praktičnom veličinom za kompresiju (često kada je doza leka manja).

[0100] Uobičajena čvrsta sredstva za punjenje ili nosači su supstance kao što su, npr. kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum stearat, gliceril mono- i distearat, sorbitol, manitol, želatin, prirodne ili sintetičke gume, kao što su karboksimetil celuloza, metil celuloza, alginat, dekstran, bagremova guma, karajska guma, guma rogača, tragakant i slično, razblaživači, vezivna sredstva, sredstvo za raspadanje, boje i arome mogu se po izboru upotrebiti.

[0101] Vezivna sredstva su sredstva koja praškastom materijalu daju kohezivne osobine. Primeri farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava kao ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, šećere; celulozu i njihove derivate, npr. mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksiletil celulozu i hidroksilpropilmetil celulozu; saharozu; glukozu, dekstrozu, laktozu dekstrozu; kukuruzni sirup; polisaharide; i želatin. Tokom kliničkih ispitivanja, podnosilac patentne prijave nadalje je shvatio da se ispitanicima nije svideo ukus vezivnog sredstva za fosfate i da je direktno uticao na komplijansu s terapijskim lečenjem (pridržavanje lečenja). Radi jasnoće valja napomenuti da saharoza i skrob koji su deo aktivnog sastojka sukroferi oksihidroksida ili PA21 se ne računaju kao pomoćne supstance, poput ovde navedenih vezivnih sredstava, zaslađivača itd.

[0102] U daljem tehničkom rešenju formulacije, kompozicije i tablete pronalaska sadrže jedan ili više dodataka za aromatizaciju ili maskiranje ukusa i boje kao što su npr. arome, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa, boje i slično, koji se obično koriste za oralne dozne oblike.

[0103] U poželjnom tehničkom rešenju formulacije, kompozicije i tablete pronalaska sadrže aromatično sredstvo s ukusom šumskih bobica (Woodberry). Ukus šumskih bobica omogućava bolju komplijansu i prihvatanje tableta sa vezivnim sredstvom za fosfat za koje se traži zaštita.

[0104] Agensi za maskiranje ukusa, poput agensa za poboljšanje ukusa, arome i/ili prirodnog ili veštačkog zaslađivača, uključujući intenzivno zaslađivač, ugrađuju se u oralne oblike doziranja, kao što su oblici za žvakanje, da bi im se omogućio ugodniji ukus ili da se maskira neugodni.

[0105] Tipični zaslađivači kao ekscipijens uključuju, ali nisu ograničeni na, šećere poput npr. saharoze, fruktoze, laktoze, poslastičarskog šećera, šećera u prahu ili su polioli što je npr. sorbitol (npr. Neosorb), ksitol, maltitol, maltoza i polidekstroza ili njihova smeša. Tipični intenzivni zaslađivači mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, npr. derivate aspartama, saharoze, acesulfama K i/ili saharina ili njihove smeše. Dalji prikladni zaslađivači ili agensi za poboljšanje ukusa uključuju glikozide kao što su npr. neohesperidin dihidrohalkon (neohesperidin DC ili NHDC), glicirizin, glutamat i slično. Potonji se mogu koristiti u vrlo malim količinama, pa se stoga u daljem tekstu mogu zvati i agensi za poboljšanje ukusa. Sve gore navedeno prikladno je koristiti samostalno ili kao smeše s drugim zaslađivačima i/ili aromama. Te supstance osiguravaju veliko zadržavanje slatkog ukusa i prekrivaju svaki neželjeni ukus. Poželjni zaslađivači i/ili agensi za pojačavanje ukusa uključuju glikozide kao što je neohesperidin dihidrohalkon.

[0106] U jednom tehničkom rešenju zaslađivač po izboru može biti prisutan u količini od 0.00001 do 2% (m/m), po mogućnosti 0.00001 do 0.1% (m/m), najpoželjnije 0.00001 do 0.001% (m/m), u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0107] Odabrano sredstvo za poboljšanje ukusa može biti prisutno u količini od 0.1 do 50 ppm, po mogućnosti 1 do 10 ppm, najpoželjnije 1 do 5 ppm, u odnosu na ukupnu masu kompozicije. Tipične arome uključuju bilo koje prirodne i veštačke arome prikladne za farmaceutske primene, poput aroma dobijenih od začina, voća ili voćnog soka, soka od povrća ili povrća i slično, na primer arome na bazi kakaa, karamele, vanile, jabuke , marelica, bobica (npr. kupina, crvena ribizla, crna ribizla, jagoda, malina, šumske bobice itd.), menta, paneton (kolač sa grožđicama), med, orašasti plodovi, slad, kola, verveine (verbena) ili bilo koja njihova kombinacija, kao što je na primer karamel/vanila, voće/krem (npr. jagoda/krem) i slično. U jednom tehničkom rešenju odabrana aroma može biti prisutna u količini od 0.01 do 12% (m/m), poželjno 0.1 do 6% (m/m), najpoželjnije 0.1 do 4% (m/m), u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0108] Dodatni primeri korisnih ekscipijenasa opisani su u Handbook of pharmaceutical excipients, 3. izdanje, Uredio A. H. Kibbe, Objavio: American Pharmaceutical Association, Vašington D.C., ISBN: 0-917330-96-X, ili Handbook of pharmaceutical excipients (4. izdanje), Uredio Raymond C Rowe-Izdavač: Science and Practice koji su ovde uključeni putem reference.

[0109] Gore opisane kompozicije posebno su prilagođene za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, npr. tablete, komprimovane tablete ili po mogućnosti direktno komprimovane tablete, i pružaju potrebne fizičke karakteristike, s obzirom na npr. profili rastvaranja i oslobađanja leka prema zahtevima savremenih oblika doziranja na terenu. Gornje kompozicije takođe su posebno korisne za proizvodnju tableta, posebno komprimovanih tableta i vrlo poželjno direktno komprimovanih tableta, npr. tablete za žvakanje kako je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0110] Tablete dobijene gore opisanim kompozicijama, posebno kada se obrađuju u obliku direktno komprimovanih tableta ili ovde opisanih direktno komprimovanih tableta, pokazuju poželjna svojstva lomljivosti, vrlo dobru čvrstoću na lomljenje, poboljšanu proizvodnu robusnost, optimalnu higroskopnost, tvrdoću, kompresibilnost, mogućnost žvakanja, niski sadržaj zaostale vode posebno za direktno komprimovane tablete, kratko vreme raspadanja DT (manje od 30 minuta) prema Britanskoj farmakopeji 1988, što rezultira finom disperzijom s poželjnom raspodelom veličine čestica nakon raspadanja. Iako su vrednosti DT vremena raspadanja za koje se traži zaštita u ovoj prijavi dobijene prema metodologijama definisanim Evropskom farmakopejom (EP) 04/2011: 20901. Poželjno je da gore opisane komprimovane tablete (npr. direktno komprimovane tablete) imaju vreme raspadanja manje od 30 minuta, po mogućnosti između 5 i 20 minuta. Poželjno je da ovde opisane komprimovane tablete (uključujući direktno komprimovane tablete) imaju tvrdoću tableta između 70 N do 250 N ili između 80 do 200 N, poželjno između 100 N do 230 N i lomljivost između 0% i 7% ili 0.5 do 7%. Ovaj pronalazak direktne kompresije vezivnih sredstava fosfata, posebno sukroferi oksihidroksida, uključuje mešanje i kompresiju. Izborom vrsta ekscipijenasa koji se dodaju naročito navedenim česticama sukroferi oksihidroksida za koje se traži zaštita, uzima se u obzir raspon veličina čestica sukroferi oksihidroksida kako bi se održao u rasponu koji omogućava homogenost praškaste mešavine i ujednačenost sadržaja čestica vezivnog sredstva za fosfat, posebno sukroferi oksihidroksidnih čestica u konačnom obliku doziranja, i kao što je objašnjeno pre, raspodela veličine čestica odabranih daljih ekscipijenasa sadržanih u farmaceutskoj formulaciji ili farmaceutskoj kompoziciji ili tabletama poželjno je slična raspodeli veličine čestica od čestica vezivnih sredstava za fosfate, po mogućnosti čestica sukroferi oksihidroksida. To sprečava razdvajanje čestica u levku tokom direktne kompresije. Prednosti primene navedenih farmaceutskih kompozicija su u tome što daju kompresibilnost, kohezivnost (smanjujući je) i protočnost (povećavajući je) smeši praška. Uz to, upotreba direktne kompresije osigurava konkurentne jedinične troškove proizvodnje, rok trajanja, uklanja toplotu i vlagu, omogućava osnovnu disocijaciju čestica, fizičku stabilnost i osigurava jednoličnost veličine čestica.

[0111] Opisane prednosti navedenih farmaceutskih kompozicija takođe su vrlo korisne za npr. zbijanje valjkom ili mokru granulaciju.

[0112] U daljem tehničkom rešenju, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane i za koje se traži zaštita kako su definisane u patentnom zahtevu 1 (npr. direktno komprimovane tablete) sadrže jedno ili više daljih vezivnih sredstava za fosfat, po mogućnosti jedno ili dva dalja vezivna sredstva za fosfate.

[0113] Dalja poželjna vezivna sredstva za fosfate su posebno organski polimeri kao što su npr. sevelamer hidrohlorid. Upravljanje nivoom fosfora jedan je od primarnih tretmana za HBB-MKP pomoću vezivnih sredstava za fosfat za smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Sevelamer se prodaje pod robnom markom Renagel® (hlorovodična kiselina) i Renvela® (formulacija karbonata) firme Genzyme.

[0114] Ostala vezivna sredstva za fosfate koja se mogu koristiti uključuju posebno kalcijum, magnezijum, aluminijum, gvožđe, lantan i bizmut soli, koje su rastvorljivije od odgovarajućih fosfatnih soli ovih katjona. Uz to, organski polimeri koji vežu fosfate i imaju funkciju izmjenjivača anjona, poput AMG 223 (Amgen) i MCI-196 (Colestilan, Mitsubishi), prikladne su supstance za pronalazak. Prikladne aluminijske soli uključuju sve farmaceutski podnošljive soli koje ispunjavaju gornje zahteve, posebno okside, posebno algedrat i/ili hidrokside. Sve farmaceutski prihvatljive soli koje ispunjavaju gornje zahteve, posebno lantanov karbonat, uključujući njegove hidrate, prikladne su kao lantanove soli. Sve farmaceutski prihvatljive soli koje ispunjavaju gornje zahjeve, po mogućnosti hloridi, sulfati, hidroksidi, oksidi, karbonati i posebno teški magnezijum karbonat prikladne su kao magnezijeve soli. Poželjna vezivna sredstva za fosfate na bazi metalnih soli su, na primer, fermagati i kalcijumove soli, po mogućnosti kalcijum karbonat i/ili kalcijum hlorid, a posebno poželjno kalcijum acetat.

[0115] Predmetni pronalazak takođe pokriva bilo koju od gore navedenih farmaceutskih kompozicija ili tableta koji sadrže drugo vezivno sredstvo za fosfat odabrano između npr. bilo koje formulacije hlorovodične kiseline Sevelamer (Renagel®), formulacije Sevelamer karbonata (Renvela®), soli kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, gvožđa, lantana i bizmutove soli.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK

PRIMER 1:

[0116] Tablete pripremljene na gore opisani način mogu se testirati na sledeći način.

Metode procene tableta

[0117]

1. Prosečna masa tablete. Dvadeset tableta se meri na analitičkoj vagi i izračunava prosečna masa tablete.

2. Čvrstoća na lomljenje tableta N. 5 tableta pojedinačno se ispituje pomoću Schleuniger ispitivača čvrstoće na drobljenje i izračunava se prosečna čvrstoća na lomljenje.

3. Lomljivost (% gubitka). 10 tableta, precizno odmerenih, podvrgava se 10-minutnom ispitivanju lomljivosti pomoću Roche uređaja za ispitivanje lomljivosti (kako je opisano i izmereno u uslovima primera 4 (C)). Tablete se odpraše, ponovno mere, a gubitak mase zbog lomljivosti izračunava se kao procenat početne mase. Podaci o lomljivosti i vrednosti navedeni u ovoj prijavi izmereni su u skladu s Evropskom farmakopejom 01/2010: 20907 pomoću Roche uređaja za ispitivanje lomljivosti.

4. Vreme raspadanja DT (kako je definisano u Evropskoj farmakopeji 04/2011: 20901). 6 tableta je testirano u skladu s gore definisanim EP testom.

5. Kvalitet disperzije. U skladu s BP ispitivanjem jednolikosti disperzije za disperzibilne tablete (BP 1988, tom II, str.895), dve tablete stave se u 100 ml vode na 19-21° C i ostave da se rastvore.

Metode procene granula

[0118]

1. Gubitak zbog sušenja (LOD – loss on drying). Sadržaj zaostale vlage u granulama (LOD) može se odrediti na uzorku od 3-4 g pomoću Mettler analizatora vlage postavljenog na 105° C tokom 10 minuta. kojim se rukuje u skladu s proizvođačkom procedurom.

2. Raspodela veličine čestica (PSD – particle size distribution). Uzorak od 20 g sukroferi oksihidroksida kao vezivnog sredstva za fosfate analizira se laserskim analizatorom veličine čestica Beckman Coulter LS 13 320, opremljenim sistemom suvog praha, oslanjajući se posebno na odgovarajuće "LS 13320 Laser Diffraction Particle Size Analyzer Instructions For Use PN B05577AB (Oktobar 2011.)" posebno koristeći kompletnu Mie teoriju. Ove analitičke tehnologije laserske difrakcije daju zapreminsku raspodelu (vidi npr. sliku 2). Dužina odvijanja od približno 33,02 cm (13") i zasenjenost od 4% se primenjuje. PSD se izračunava iz kumulativnog procenta zapremine raspodele manje veličine pomoću kompjuterskog programa.

PRIMER 2: Poboljšana proizvodna robusnost

[0119] Preliminarna procena kompatibilnosti provodi se na presi Kilian upotrebom različitih formulacija sukroferi oksihidroksida s različitim ekscipijensima, npr. magnezijum stearatom. Podaci pokazuju da naše farmaceutske kompozicije za koje se traži zaštita koje su komprimovane rastućim nivoima pritiska (silom kompresije) pokazuju bitno korisno povećanje čvrstoće tablete. Konkretno npr. smeša sukroferi oksihidroksida s magnezijum stearatom pokazuje bitno korisno povećanje čvrstoće tablete ako je sukroferi oksihidroksid unutar gore navedene raspodele veličine čestica. Ovi su rezultati ukazali da sa stanovništva kompresibilnosti formulacije za koje se traži zaštita daju jasno poboljšanje. S porastom pritiska (sile kompresije) naše formulacije za koje se traži zaštita pokazuju značajno korisno povećanje čvrstoće tablete.

[0120] Studija kompresibilnosti sprovodi se na instrumentiranoj presi Fette 102i sa senzorima sile i pomaka na gornjem i donjem probojcu.

[0121] Iz ovih podataka dobija se jasan pokazatelj da će tablete sukroferi oksihidroksida vrlo verovatno imati lošu tvrdoću/čvrstoću na drobljenje ako se ne odabere odgovarajuća veličina čestica. Naše formulacije za koje se traži zaštita posebno su prilagođene kako bi osigurale potrebnu kompaktnost.

PRIMER 3: Lomljivost

[0122] Procena se alternativno može sprovesti pomoću prese Fette 2200 u 6 različitih postavki: postavke stope naprezanja od 30.000 do 70.000 tableta na sat) i glavne sile kompresije od 35-55 kN. U ispitivanjima se koristi alat s ravnim licem s kosim rubom (FFBE) prečnika 20 mm za tablete od 2577.5 mg (drugi prečnici koriste se u zavisnosti od mase testirane tablete). Podaci o lomljivosti i vrednosti navedeni u ovoj prijavi izmereni su u skladu s Evropskom farmakopejom 2.9.7 Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti. Ukupne mase tableta odabrane su tako da obe 20 mm FFBE tablete imaju 2500 mg sukroferi oksihidroksida i identičnu debljinu tablete. Lomljivost, profil kompresije, profil stope naprezanja i varijacija mase su mereni ishodi. Dizajn studije i rezultati za lomljivost dobijeni studijom koriste se za određivanje varijabli (raspodela veličine čestica u formulaciji, masa tablete, debljina i masa tablete, sadržaj vode u tableti itd.) koje utiču na ishod tvrdoće.

PRIMER 4: Raspodela veličine čestica izmerena laserskom difrakcijom

[0123] Raspodela veličine čestica sukroferi oksihidroksida koja ima čestice u rasponu od 4 do 200 µm ili 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm, sa d50 u raspodeli veličine čestica između 40 i 100 µm, ili po mogućnosti između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm, a koja je posebno prilagođena za proizvodnju ovde opisanih formulacija, posebno direktno komprimovanih tableta, može se proizvesti kako je ispod opisano.

[0124] Metode i vrednosti opisane u primeru 4 ispod, osnova su koja podupire vrednosti uključene u predmetne patentne zahteve.

1. Priprema raspodele veličine čestica putem sukroferi oksihidroksida primenjenog za tablete s direktnom kompresijom.

[0125] Podnosilac prijave otkrio je raspodelu veličine čestica (npr. koja uglavnom ima čestice (npr. više od 50 zapreminskih%) između 10 do 152 µm) naročito sukroferi oksihidroksida (ili sa d50 raspodele veličine čestica između 40 µm i 80 µm ili poželjno između 42 µm do 75 µm), koja je posebno pogodna za tablete za direktnu kompresiju sa vezivnim sredstavima za fosfat.

[0126] Poboljšani se rezultati postižu sa d50 raspodele veličine čestica između 40 µm do 100 µm, ili poželjno između 40 µm do 80 µm ili poželjno između 42 µm do 75 µm. Raspodela veličine čestica određena laserskom difrakcijom svetlosti poželjno je naznačena kao što sledi: d10 veće ili jednako 5 µm, d50 veće ili jednako 35 µm, po mogućnosti između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm i d90 manje ili jednako 380 µm. Veličina čestica izmerena je laserskom difrakcijom.

Oprema:

Merni uređaj: npr. LS 13 320 Laserski difrakcijski analizator veličine čestica firme Beckmann Coulter, Beckman Coulter International S.A. Švajcarska

[0127] Modul uzorka: disperzni sistem sa vakuumskim pritiskom, npr. sistem suvog praha (Tornado), Beckman Coulter International S.A. Švajcarska

Uslovi:

[0128] Prosečni vakuum: 25-30" H2O; zasenjenost proseč. 48-10%; dužina odvijanja proseč. 25 sekundi.

Postupak:

Unesite 20 g uzorka u sistem disperzije suvog praha.

[0129] Merenje: Primenite navedeni vakuum za prenos uzorka i odredite kumulativnu raspodelu zapremine pomoću laserskog instrumenta za difrakciju svetlosti u skladu s uputstvom za upotrebu. Parametri se mogu prilagoditi tako da ispitna disperzija bude reprezentativna, homogena i dobro dispergovana.

[0130] Evaluacija/procena: Odredite veličine čestica pri malim veličinama od 10%, 50% i 90% (d10, d50, d90) i dodatnim vrednostima od značaja iz kumulativne raspodele zapremine.

[0131] Raspodela veličine čestica prema pronalasku (posebno raspodela veličine čestica sukroferi oksihidroksida) može se dobiti ispod opisanim postupkom, što je neograničavajući primer. Osoba koja je obučena u oblasti lako može primeniti alternativne procese.

A. Proces proizvodnje.

[0132] Lekovita supstanca sukroferi oksihidroksid u osnovi se priprema kako je opisano u Evropskom patentu WO9722266A1 ili u prijavi patenta WO2008/062993.

[0133] Proces proizvodnje supstance sukroferi oksihidroksida (nazvan PA21 na donjoj slici 1) daje stabilisani polinuklearni β-gvožđe(III)-oksihidroksid s posebno visokom adsorpcijskom sposobnošću fosfata koja se održava tokom dugotrajnog skladištenja.

[0134] Dijagram toka proizvodnog procesa nalazi se u nastavku. Obuhvata sedeće korake:

• Sinteza gvožđe(III)-oksihidroksida taloženjem soli gvožđa (npr. gvožđe(III) -hlorid) s bazom (natrijum karbonatom za koji je utvrđeno da je najbolji izbor). Postupak je optimiziran zadržavanjem dodatka gvožđe(III) -hlorida i brzine mešanja podešenim. • Desalinizacija: Višak stvorenog natrijum hlorida uklanja se postupkom pranja vodom. • Dodavanje skroba i saharoze u suspenziju gvožđe(III)-oksihidroksida u relativnom masenom odnosu skroba i saharoze prema gvožđu od poželjno 1.5 : 1.5 : 1 uz stalno mešanje. Ovaj se korak izvodi kako bi se stabilizovao gvožđe(III)-oksihidroksid i omogućila dalja obrada.

• Sušenje raspršivanjem pod kontrolisanim uslovima kako je gore opisano.

[0135] Rezultujuća supstanca sa sukroferi oksihidroksidom može se dobiti sa željenom raspodelom veličine čestica prilagođavanjem postavki sušenja raspršivanjem, kao što je gore opisano, posebno pomoću centrifugalne jedinice za raspršivanje. Sušenjem raspršivanjem biraju se različite postavke atomizera u sušaču raspršivanjem kako bi se dobila željena raspodela veličine čestica. Ovu tehniku poznaje stručnjak u struci, a postavke mogu zavisiti od primenjene opreme za sušenje raspršivačem i biti prikladno prilagođene. Po želji, dobijena rezultujuća supstanca sa sukroferi oksihidroksidom može se dalje obrađivati kako bi se dobila željena raspodela veličine čestica drugim poznatim tehnikama, poput mehaničkog naprezanja.

[0136] Slika 2 prikazuje raspodelu veličine čestica dobijene supstance leka PA21 koja je rezultat postupka sušenja raspršivanjem i analizirana pomoću lasersko-difrakcijskog analizatora veličine čestica LS 13320 firme Beckmann Coulter.

[0137] U poželjnom tehničkom rešenju, čestice sukroferi oksihidroksida u tableti prema pronalasku imaju krivu raspodele veličine čestica kako je prikazano na slici 2.

[0138] U poželjnom tehničkom rešenju, čestice sukroferi oksihidroksida u tableti prema pronalasku imaju krivu raspodele veličine čestica u kojoj je vrh krive između 50 µm i 90 µm.

B. Mehaničko naprezanje

[0139] U osnovi se čestice apsorbera fosfata u željenom rasponu veličine mogu dobiti i mehaničkim naprezanjem. Ovo naprezanje može se posredovati udarcem, smicanjem ili kompresijom. U većini komercijalno dostupne opreme za mrvljenje događa se kombinacija ovih principa. Za sukroferi oksihidroksid dobijen gore opisanim proizvodnim postupkom, poželjno se može koristiti mehanički udar ili mlazni mlin, osim poželjnog postupka sušenja raspršivanjem. Najpoželjniji mehanički udarni mlin može biti opremljen različitim vrstama udarača, sita, obloga ili pločica s pinovima. Za naš postupak koristi se udarni mlin s pločastim udaračem i prorezanim sitom od 5<∗>2.5 cm. Brzina udara trebalo bi da je promenljiva između 20 i 100 m/s (kao periferna brzina) kako bi se prilagodila bilo kojoj varijaciji serije. Koristi se periferna brzina udarača od oko 40-50 m/s.

[0140] Dobri rezultati (raspodela veličine čestica) mogu se dobiti i mehaničkim naprezanjem npr. zbijanjem valjcima, mlevenjem i/ili prosejavanjem.

[0141] Za postizanje ciljanog raspona veličine čestica mogu se koristiti i druge tehnike kako su opisane u struci i koje uobičajeno koristi stručnjak.

[0142] Kako bi se procenila kompresibilnost šarže API (aktivni farmaceutski sastojak: sukroferi oksihidroksid), sa različitom raspodelom veličine čestica, odabrane su različite šarže API-a koje pokrivaju raspon od približno 40 µm do 110 µm.

Karakteristike odabranih šarži API sukroferi oksihidroksida:

[0143]

[0144] Šaržni broj 030609-02 uporedni je primer.

[0145] Sve API šarže imale su sličnu protočnost, gustinu i LOD. Varijabilnost sadržaja gvožđa bila je u uobičajenom rasponu za ovu vrstu proizvoda. Glavna razlika bila je samo raspodela veličine čestica.

C. Kompresija tableta

Oprema:

[0146] Presa za tabletiranje: Rotativni Killian E 150 opremljen probojcima s ravnim licima od 20 mm

Tvrdoća tablete: 5 tableta pojedinačno se ispituje pomoću Schleuniger ispitivača čvrstoće na drobljenje i izračunava se prosečna čvrstoća na lom. Tvrdoća tablete meri se prema Evropskoj farmakopeji 01/2008: 20908.

Debljina tablete: 5 tableta se pojedinačno mere kaliperom i izračunava se prosečna debljina Lomljivost tableta: lomljivost se meri prema Evropskoj farmakopeji 01/2010: 20907 s Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti

Srednja masa: Ponderira se 10 tableta i izračunava se srednja masa Dezintegracija (kako je definisana u Evropskoj farmakopeji 04/2011: 20901) sprovodi se standardnom opremom (Sotax DT3 tester za raspadanje) na 6 tableta

1. Priprema praška farmaceutske formulacije.

[0147] Sve različite API šarže (s različitim rasponima veličine čestica) formulisane su sa sledećim sastavom (farmaceutska formulacija) u obliku praška koji sadrži čestice sukroferi oksihidroksida:

2. Priprema komprimovanih tableta.

[0148] Za pripremu smeše korišćena je sledeća oprema:

Bubnjasta mešalica (Röhnrad Engelsmann), Quadro comill 193

Magnezijum stearat, silicijum dioksid i neohesperidin DHC kupljeni su sa PhEur kvalitetom. Odabrani ukusi su standardni ukusi koji se koriste za hranu i farmaceutske proizvode.

[0149] Identičan proizvodni postupak direktnim komprimovanjem primenjen je na sve API šarže radi upoređivanja njihove obradivosti. Proces proizvodnje sastojao se od:

• Prosejavanja i mešanja svih sastojaka

• Podmazivanje dodatkom magnezijum stearata

• Tabletiranje u biplanarne tablete prečnika 20 mm na rotirajućoj presi za tablete

[0150] Masa tablete prilagođena je prema ispitivanju lekovite supstance kako bi se dobila nominalna doza od 500 mg gvožđa, tj.2500 mg sukroferi oksihidroksida.

[0151] Ispitivanja tabletiranja izvedena su kako bi se optimizirala tvrdoća tablete. Za takvu tabletu od 20 mm potrebna je tvrdoća od najmanje 100 N da bi se tableta mogla puniti u standardno pakovanje bez oštećenja tablete.

[0152] Obavljena su sledeća ispitivanja tabletiranja:

[0153] Na osnovu stručnog znanja, za velike tablete poput razvijenih direktno komprimovanih tableta s visokim opterećenjem (tj.2500 mg sukroferi oksihidroksida), idealni d50 trebalo bi da je između 200 do 350 µm. Niko ne bi očekivao da bi mala veličina čestica sukroferi oksihidroksida za koju se traži zaštita mogla rezultirati poboljšanom tabletom (direktno komprimovane tablete s velikim opterećenjem), tj. poboljšanim fizičkim svojstvima.

[0154] Iznenađujuće, čestice sukroferi oksihidroksida sa d50 od 109 µm (komparativna šarža br.

030609-02) nisu mogle dati tabletu sa najpovoljnijom ciljanom tvrdoćom, iako su i dalje prihvatljive. U ovom je trenutku na presi za tablete dostignuto maksimalno 83 N, sila kompresije već je bila maksimalna i bučni zvuk mašine obavezuje nas da zaustavimo eksperiment kako ne bismo oštetili presu. Iako je tableta komprimovana na najmanju debljinu, dobili smo najmanju tvrdoću. Ispitivanja tabletiranja E222X383B sa d50 od 43 µm i E222X382B sa d50 od 75 µm iznenađujuće su omogućili povećanje sile kompresije što je rezultiralo povećanjem tvrdoće, što nije bio slučaj sa npr. šaržama sa d50 od 109 µm. Sa takvim šaržama (d50 od> 109 µm), bez obzira na upotrebljenu silu kompresije, nije bilo moguće dobiti tablete poboljšane tvrdoće. Stoga je d50 od oko 109 µm gornja granična zona onoga što je još uvek prihvatljivo. Dakle, razumna gornja granica je u zoni od 110 ili 120 µm. Pri 120 µm, tvrdoća mora biti oko 80 N ili nešto niža od 80 N.

[0155] Ispitivanja izvedena sa česticama sukroferi oksihidroksida sa d50 u rasponu od 42 do 75 µm otkrila su iznenađujuće dobru stišljivost materijala i omogućila ciljanje do 140 N tvrdoće.

[0156] Čestice sukroferi oksihidroksida sa d50 manjim od oko 42 µm smatrane su manje prikladnima za tabletiranje, jer bi rezultirale prevelikim gubitkom materijala u rotirajućoj mašini za tabletiranje.

[0157] Na osnovu eksperimentalnih procena, gore navedena zahtevana poboljšanja primjećuju se kod sukroferi oksihidroksidnih čestica koje imaju d50 između 30 µm i 120 µm ili d50 između 35 µm i 110 µm. Najbolji se rezultati opažaju kod čestica sukroferi oksihidroksida (API) koje imaju d50 između 40 µm do 108 µm, 40 µm i 100 µm ili po mogućnosti između 40 µm i 80 µm.

[0158] Slika 3 pokazuje da su čestice sukroferi oksihidroksida (API) sa d50 između 40 i 80 µm posebno poželjne da se dobije minimalno 100 N.

[0159] Vreme raspadanja dobijeno sa česticama sukroferi oksihidroksida sa d50 od 109 µm (komparativna šarža 030609-02) za tabletu od 83 N bilo je 300% veće (19'51") od tablete slične tvrdoće (88N) dobijene sa API sa d50 od 42 µm (110709-01) koji se raspada za 6'28". Takva bi razlika mogla uticati na vreme rastvaranja tablete i manje je povoljna.

[0160] Da bi se potvrdila izvrsna kompresibilnost čestica sukroferi oksihidroksida, istražen je profil kompresije na dodatnoj šarži sa d50 od 50.3 µm

[0161] Šarža tableta 1260111 proizvedena je na rotirajućoj mašini za tabletiranje i dala je sledeće rezultate:

[0162] Kao što je prikazano na slici 4, sukroferi oksihidroksid čestice sa d50 od 50 µm pokazale su vrlo dobra svojstva kompresije i pokazuju linearno povećanje tvrdoće u funkciji sile. Mogla bi se proizvesti tableta do 187 N.

PRIMER 5: Alternativne studije za ispitivanje mogućnosti žvakanja komprimovanih tableta za žvakanje iz pronalaska.

[0163] Farmakopejska ispitivanja (dijametralne ili radijalne) tvrdoće (otpornost na drobljenje Ph.Eur. 2.9.8), lomljivost (Ph.Eur. 2.9.7) i raspadanje (Ph.Eur. 2.9.1) sprovode se standardnom opremom (ispitivač tvrdoće Erweka TBH 220, ispitač lomljivosti Erweka TA 120 sa standardnim bubnjem i bubnjem za abraziju (ili Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti) i ispitivač raspadanja Sotax DT3). Da bi se izbegla zabuna, naglašava se da su vrednosti lomljivosti za koje se traži zaštita u ovoj prijavi izmerene u skladu sa Evropskom farmakopejom 01/2010: 20907 Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti, da su vrednosti raspadanja navedene u ovoj prijavi izmerene prema Evropskoj 04/2011: 20901 sprovode se sa standardnom opremom (ispitivač raspadanja Sotax DT3), a vrednosti tvrdoće tableta navedene u ovoj prijavi izmerene su pomoću Schleuniger ispitivača čvrstoće na drobljenje, tj. uslovi opisani u primeru 4 prema Evropskoj farmakopeji 01/2008: 20908.

[0164] Pored toga, aksijalna tvrdoća (ispitivanje sa prstenom i cevi), svojstva mrvljenja (ispitivanje sa pločicom) takođe se mere pomoću analizatora teksture (TAXt2i® Analizator teksture Stabel Micro Systems Ltd, Godalming, UK), koji se koristi za merenje teksture širokog spektra materijala. Uz to, Kramerova ćelija smicanja iz firme Instron High Wycombe u Velikoj Britaniji (), koja se koristi u prehrambenoj industriji za pružanje informacija o karakteristikama ugriza, hrskavosti i čvrstoći, i model Typodont D85SDP-200 firme Kilgore International Inc., Coldwater, Mičigen, SAD () se takođe koriste u ovoj studiji za ispitivanje mogućnosti žvakanja tableta. Opterećenje je na model Typodont primenio analizator teksture, što znači da je model Typodont dodatak analizatoru teksture u ovde sprovedenim testovima.

[0165] Sledeći se test sprovodi i sa suvim i veštačkom pljuvačkom navlaženim tabletama.

[0166] Veštačka pljuvačka je pripremljena prema modifikovanom receptu Klimeka (1982) (Original: Matzker i Schreiber (1972)):

[0167] Pripremljen rastvor (500 ml) držan je u frižideru (4-6° C) zbog ograničenog roka trajanja.

Test sa prstenom

[0168] U ovom testu plastični alat simulira zube koji pritiskaju tabletu, a prsten simulira donju vilicu. Test sa prstenom je blizu stvarnog događaja griženja.

[0169] Spoljni prečnik prstena daiznosi 20 mm. Unutrašnji prečnik, a time i prečnik centralne šupljine dije 14 mm, jer metal prstena ima debljinu od 3 mm. Alat od plastike sa zaobljenim mestom kontakta standardni je sastavni deo analizatora teksture. Brzina spuštanja plastičnog alata bila je 2 mm/sek. Pređena udaljenost postavljena je na 5 mm sa ćelijom opterećenja od 50 KG, a način rada teksture je "povratak na početak".

[0170] Uz to, ispitivanje sa prstenom je u osnovi aksijalna čvrstoća na lomljenje. Tableta miruje na prstenu. Sila, Fmax, gde se uočava lomljenje je zabeležena. Izračunava se izvršena energija (područje ispod krive sila - pomicanje. Ispitivanje se sprovodi na suvim tabletama i mokrim (mokrim potapanjem pomoću pincete u veštačku pljuvačku tokom 10 sekundi).

Ispitivanje sa pločicom

[0171] Test sa pločicom meri dubinu prodiranja primenom maksimalne sile za ponovljena opterećenja i na taj način simulira učinak prodiranja zuba tokom ponovljenih akcija žvakanja.

[0172] Ovde se tableta postavlja na poleđinu sa žlebom osnovne ploče analizatora teksture i na tabletu se više puta vrši sila koja simulira ponavljane akcije žvakanja.

[0173] Postavke ispitivanja analizatora teksture bile su "u modulu ciklus do brojanja", s odabranim intenzitetom opterećenja koji ne uzrokuje pucanje tablete (35 N za brzinu spuštanja od 0.2 mm/sek). Brzina približavanja (brzina pre ispitivanja) bila je 0.5 mm/s radi povećane osetljivosti. Primenjena sila pri kojoj analizator teksture treba da započne stvarno merenje postavljena je na 0.0493 N s onim što se naziva okidač. Prikazana je tipična kriva sila-pomak za 10 ciklusa. Ispitivanje sa pločom meri dubinu prodiranja primenom maksimalne sile za ponovljena opterećenja.

[0174] Mogu se sprovesti i drugi testovi, poput testa sa cevi, Kramerovog testa sa ćelijom smicanja ili Typodontova modela.

Zaključak:

[0175] Smatra se da ispitivač teksture u načinu ispitivanja sa prstenom (dajući aksijalne čvrstoće na lomljenje) najbolje karakteriše odlike mogućnosti žvakanja sukrosferi oksihidroksidnih komprimovanih tableta predmetnog pronalaska. Test potvrđuje kvalitet mogunosti žvakanja tableta iz pronalaska.

[0176] Brojni testovi se procenjuju kako bi se pružili in vitro dokazi o kvalitetu mogućnosti žvakanja tablete za žvakanje. Rezultati se porede sa rezultatima dve komercijalno dostupne tablete za žvakanje.

[0177] Od testova koji bliže odražavaju stvarnu akciju žvakanja, analizator teksture u načinu ispitivanja sa pločicom smatran je najpouzdanijim, posebno s tabletama navlaženim veštačkom pljuvačkom koje su se pokazale najraznorodnijima i najkorisnijima. Te tablete sa sukroferi oksihidroksidom proizvedene unutar ciljne radijalne tvrdoće otprilike 130 N su se dobro pokazale u ovom ispitivanju, a čak je i varijanta 141 (radijalna tvrdoća 231.2 N) pokazala dobra svojstva za žvakanje, što je potvrdilo granicu trajanja od 230 N kao prikladnu.

[0178] Sukroferi oksihidroksid tablete unutar ciljane granice radijalne tvrdoće pokazale su svojstva mogućnosti žvakanja koja su se približila onima od najboljeg ne-fosfat vezujućeg proizvoda (tablete A-Calcimagon®) i superiorna su u odnosu na najboljeg konkurenta vezivnog sredstva za fosfat (tablete B - Fosrenol®) u ovim testovima.

[0179] Zbog komplijanse pacijenta prednost je što se tablete za žvakanje raspadaju ako je žvakanje iz bilo kog razloga nepotpuno i što je robusnost tablete dovoljna da omogući pravilno rukovanje i transport. Varijante tableta sa sukroferi oksihidroksidom ispunjavaju ovaj zahtev.

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija za oralnu administraciju, koja sadrži vezivno sredstvo za fosfat, navedeno vezivno sredstvo za fosfat sadrži čestice koje imaju raspodelu veličine čestica, gde najmanje 40 % čestica ima veličinu čestica unutar opsega od 4 do 200 µm, d50 je u opsegu od između 40 µm do 100 µm, i gde čestice vezivnog sredstva za fosfat sadrže smešu gvožđe(III)-oksihidroksida, saharoze i jednog ili više skrobova, pri čemu je farmaceutska kompozicija komprimovana tableta ili tableta za žvakanje.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži smešu skrobova.

3. Komprimovana tableta prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži sukroferi oksihidroksid kao čestice vezivnog sredstva za fosfat, i najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, i gde najmanje 40%, ili najmanje 60%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90% čestica u raspodeli veličine čestica vezivnog sredstva za fosfat u tableti su između 4 do 200 µm, ili između 5 do 160 µm, ili između 21 do 160 µm.

4. Komprimovana tableta prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži sukroferi oksihidroksid kao čestice vezivnog sredstva za fosfat, i najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, i gde čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju raspodelu veličine čestica sa d50 između 40 µm do 80 µm ili između 42 µm do 75 µm.

5. Komprimovana tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde čestice vezivnog sredstva za fosfat imaju raspodelu veličine čestica sa d50 između 40 µm do 80 µm i gde najmanje 60%, ili najmanje 80% čestica raspodele veličine čestica vezivnog sredstva za fosfat u tableti su između 4 do 200 µm ili između 5 do 160 µm ili između 21 do 160 µm.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, gde jedna ili više ili sve od sledećih karakteristika su postignute:

i) tvrdoća tablete je između 70 do 250 N, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 01/2008:20908 primenom Schleuniger uređaja za ispitivanje čvrstoće pri drobljenju,

ii) lomljivost tablete je između 0% do 7% ili između 0.05% do 7%, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 01/2010:20907 Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti, iii) tableta ima vreme raspadanja manje od 30 min, ili između 5 do 20 min, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 04/2011:20901 standardnom opremom (Sotax DT3 uređaj za ispitivanje raspadljivosti),

iv) prečnik tablete je između 16 mm do 30 mm, masa tablete je između 1500 mg do 3000 mg (poželjno 2000 do 3000 mg) i debljina tablete je između 4.5 mm i 7.5 mm.

7. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1 ili 6, gde čestice vezivnog sredstva za fosfat sadrže sukroferi oksihidroksid, i gde jedna ili više ili sve od sledećih karakteristika su postignute:

i) najmanje 80% čestica u raspodeli veličine čestica vezivnog sredstva za fosfat su između 4 do 200 µm,

ii) tvrdoća tablete je između 70 do 250 N, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 01/2008:20908 primenom Schleuniger uređaja za ispitivanje čvrstoće pri drobljenju.

iii) lomljivost tablete je između 0% do 7%,, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 01/2010:20907 Roche uređajem za ispitivanje lomljivosti,

iv) tableta ima vreme raspadanja manje od 30 min, kako je mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 04/2011:20901 standardnom opremom (Sotax DT3 uređaj za ispitivanje raspadljivosti),

v) prečnik tablete je između 16 mm do 30 mm i masa tablete je između 1500 mg do 3000 mg i debljina tablete je između 4.5 mm do 7.5 mm, i

vi) tableta sadrži između 1500 mg do 3000 mg sukroferi oksihidroksida.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1, 6 i 7, koja je direktno komprimovana farmaceutska tableta.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1, 6, 7 i 8, gde čestice vezivnog sredstva za fosfat predstavljaju više od 65 % ukupne mase tablete (po masi na bazi suve mase).

10. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži više od 80% sukroferi oksihidroksid čestica vezivnog sredstva za fosfat od ukupne mase farmaceutske kompozicije (po masi na bazi suve mase).

11. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži više od 95% sukroferi oksihidroksid čestica vezivnog sredstva za fosfat od ukupne mase farmaceutske kompozicije (po masi na bazi suve mase).

12. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde pojedinačni oralni dozni oblik sadrži između 800 mg do 3500 mg sukroferi oksihidroksida.

13. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde pojedinačni oralni dozni oblik sadrži između 2000 mg do 3000 mg sukroferi oksihidroksida.

14. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde pojedinačni oralni dozni oblik sadrži 2500 mg sukroferi oksihidroksida.

15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

16. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za primenu u sprečavanju i lečenju stanja hiperfosfatemije, naročito kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom.

17. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije kako je definisana u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji obuhvata korak sušenja raspršivanjem vodene suspenzije čestica vezivnog sredstva za fosfat, gde vodena suspenzija čestica vezivnog sredstva za fosfat je podvrgnuta atomizaciji pre sušenja raspršivanjem.