ES3008911T3 - Carboxamides as modulators of sodium channels - Google Patents

Carboxamides as modulators of sodium channels Download PDF

Info

Publication number
ES3008911T3
ES3008911T3 ES18746526T ES18746526T ES3008911T3 ES 3008911 T3 ES3008911 T3 ES 3008911T3 ES 18746526 T ES18746526 T ES 18746526T ES 18746526 T ES18746526 T ES 18746526T ES 3008911 T3 ES3008911 T3 ES 3008911T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halo
alkyl
alkoxy
haloalkyl
haloalkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18746526T
Other languages
English (en)
Inventor
Nadia Ahmad
Corey Anderson
Vijayalaksmi Arumugam
Iuliana Asgian
Joanne Camp
Lev Tyler Fanning
Ruah Sara Hadida
Dennis Hurley
Yvonne Schmidt
David Shaw
Urvi Patel
Stephen Thomson
Lidio Marx Carvalho Meireles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3008911T3 publication Critical patent/ES3008911T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles como inhibidores de los canales de sodio. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como métodos para usar los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de diversos trastornos, incluido el dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas, y a compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso, por ejemplo, en métodos de tratamiento o reducción de la gravedad del dolor en un sujeto.
ANTECEDENTES
El dolor es un mecanismo de protección que permite a los animales sanos evitar el daño tisular y prevenir un mayor daño al tejido lesionado. No obstante, existen muchas afecciones en las que el dolor persiste más allá de su utilidad, o en las que los pacientes se beneficiarían de la inhibición del dolor. El dolor neuropático es una forma de dolor crónico causado por una lesión en los nervios sensoriales (Dieleman, JP, et al., Incidence rates and treatment ofneuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). El dolor neuropático se puede dividir en dos categorías, dolor causado por daño metabólico generalizado al nervio y dolor causado por una lesión nerviosa discreta. Las neuropatías metabólicas incluyen neuropatía postherpética, neuropatía diabética y neuropatía inducida por fármacos. Las indicaciones de lesión nerviosa discreta incluyen dolor posterior a amputación, dolor por lesión nerviosa posquirúrgica y lesiones por atrapamiento de nervios como dolor lumbar neuropático.
Los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav) están involucrados en la señalización del dolor. Los Nav son mediadores biológicos de la señalización eléctrica ya que median el ascenso rápido del potencial de acción de muchos tipos de células excitables (por ejemplo, neuronas, miocitos esqueléticos, miocitos cardíacos). La evidencia del papel de estos canales en la fisiología normal, los estados patológicos que surgen de mutaciones en los genes del canal de sodio, el trabajo preclínico en modelos animales y la farmacología clínica de agentes moduladores del canal de sodio conocidos apuntan al papel central de los Nav en la sensación de dolor (Rush, A.M. y T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Nav1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype- selective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17 (12), pág. 1849-64 (2008); Krafte, D.S. y Bannon, A.W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8 (1), pág. 50-56 (2008)). Los Nav median la rápida subida del potencial de acción de muchos tipos de células excitables (por ejemplo, neuronas, miocitos esqueléticos, miocitos cardíacos) y, por lo tanto, están involucrados en el inicio de la señalización en esas células (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Tercera ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Debido al papel que desempeñan los Nav en la iniciación y propagación de señales neuronales, los antagonistas que reducen las corrientes de Nav pueden prevenir o reducir la señalización neuronal y los canales Nav se han considerado objetivos probables para reducir el dolor en condiciones donde se observa hiperexcitabilidad (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., y Krupp, J.J., Voltage-gated sodium channels in neurological diseases. CNS Neural. Disord. Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Se han identificado varios analgésicos clínicamente útiles como inhibidores de los canales Nav. Los fármacos anestésicos locales como la lidocaína bloquean el dolor inhibiendo los canales Nav, y otros compuestos, como la carbamazepina, la lamotrigina y los antidepresivos tricíclicos que han demostrado ser eficaces para reducir el dolor, también han sugerido que actúan inhibiendo los canales de sodio (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspect of their mechanisms of action. Eur. J Pain 6 Suppl. A, p. 3-9 (2002); Wang, G.K., Mitchell, J. y Wang, S.Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr. Biol. 222 (2), p. 79-90 (2008)).
Los Nav forman una subfamilia de la superfamilia de canales iónicos dependientes del voltaje y comprende 9 isoformas, designadas Nav1.1-Nav1.9. Las localizaciones tisulares de las nueve isoformas varían. El Nav1.4 es el canal de sodio primario del músculo esquelético, y el Nav1.5 es el canal de sodio primario de los miocitos cardíacos. Los Nav 1.7, 1.8 y 1.9 se localizan principalmente en el sistema nervioso periférico, mientras que los Nav 1.1, 1.2, 1.3 y 1.6 son canales neuronales que se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Los comportamientos funcionales de las nueve isoformas son similares, pero diferentes en los detalles de su comportamiento dependiente del voltaje y cinético (Catterall, W.A., Goldin, A.L. y Waxman, S.G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57 (4), p. 397 (2005)).
Tras su descubrimiento, los canales Nav1.8 se identificaron como objetivos probables para la analgesia (Akopian, A.N., L. Sivilotti y J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Desde entonces, se ha demostrado que Nav1.8 es un portador de la corriente de sodio que mantiene la activación del potencial de acción en neuronas DRG pequeñas (Blair, N.T. y B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 está involucrado en la activación espontánea en neuronas dañadas, como las que impulsan el dolor neuropático (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of strategic activity in damaged sensorial axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921 6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selected Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post operative, pain states. Pain, 2006.
123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition ofneuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Nav1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, XW, et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown ofNa(v)1.8 tetrodotoxin- resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mal. Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neural., 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEES Lett., 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Nav1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol. Chem. 286(46): p. 39836-47). Las neuronas DRG pequeñas donde se expresa Nav1.8 incluyen los nociceptores involucrados en la señalización del dolor. Nav1.8 media potenciales de acción de gran amplitud en neuronas pequeñas de los ganglios de la raíz dorsal (Blair, N.T. y B.P. Bean, Roles oftetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 es necesario para potenciales de acción repetitivos rápidos en nociceptores y para la actividad espontánea de neuronas dañadas. (Choi, J.S. y S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins y S.G. Waxman, Contribution of Na(v)l.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential forthe expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). En las neuronas DRG despolarizadas o dañadas, Nav1.8 parece ser un impulsor de la hiperexcitabilidad (Rush, A.M., et al., Asingle sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 2006. 103(21): p. 8245-50). En algunos modelos animales de dolor, se ha demostrado que los niveles de expresión del ARNm de Nav1.8 aumentan en el DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, IT, et al., Changes in the expression of NaV1.7, Nav1.8 and Nav1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur. J. Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression oftetrodotoxin-resistant sodium channels Nav1.8 and Nav1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett., 512(2): p. 61-6).
El principal inconveniente de algunos inhibidores de Nav conocidos es su escasa ventana terapéutica, y esto es probablemente una consecuencia de su falta de selectividad de isoformas. Dado que Nav1.8 se limita principalmente a las neuronas que detectan el dolor, es poco probable que los bloqueadores selectivos de Nav1.8 induzcan los eventos adversos comunes a los bloqueadores de Nav no selectivos. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de desarrollar moduladores de canal de Nav adicionales, preferiblemente aquellos que sean más potentes y selectivos para Nav1.8.
El documento WO 2009/049183 A1 se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje. El documento WO 2014/120820 A1 se refiere a compuestos de amida útiles como inhibidores de canales de sodio. El documento WO 2009/049181 A1 se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
RESUMEN
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a métodos de administración a un sujeto, por ejemplo, métodos de tratamiento descritos en el presente documento, deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención, para su uso en esos métodos.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto mediante la administración del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica al sujeto.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo, pero no limitado a dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor visceral, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia, tos patológica y arritmia cardíaca, mediante la administración del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica al sujeto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0011] En un aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
Xg es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R^)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
donde cuando X7 es CR7 y R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H;
donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
donde no más de uno de Xg, X10 y X11 es N; o
un compuesto de fórmula (I-B)
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X1a es N o CH;
X2a es N, N+-O-, o CR2a;
X3a es N o CR3a;
X4a es N o CR4a;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
Xg es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rwi
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R^)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1 ;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
en donde uno o dos de X1a, X2a, X3a y X4a es N o N+-O-;
en donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
en donde no más de uno de X9, X10 y X11 es N; o
un compuesto de fórmula (II)
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X-ib es N o CRu;
X2b es N o CR2b;
X3b es N o CR3b;
X4b es N o CR4b;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
X9 es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R1b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
o
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R^)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
en donde no más de dos de X1b, X2b, X3b y X4b es N;
en donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
en donde no más de uno de X9, X10 y X11 es N.
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se utiliza en el presente documento, el término "compuestos de la invención" se refiere a los compuestos de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-A-5), (I-A-6), (I-A-7), (I-A-8), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-B-5), (I-B-6), (I-B-7), (I-B-8), (I-B-9), (I-B-10), (II), (II-A-1), (II-A-2), (II-Bl), (II-B-2), (II-B-3), (II-B-4) y (II-B-5), y todas sus formas de realización, como se describe en el presente documento, y a los compuestos identificados en las Tablas 1, 1A, 1B y 1C.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención comprenden múltiples grupos variables (por ejemplo, L, R, X2a, R5, etc.). Como reconocerá un experto en la materia, las combinaciones de grupos previstas por esta invención son aquellas combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", en este contexto, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento. En algunas formas de realización, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o más radicales de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cualquier posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Como reconocerá un experto en la materia, los grupos sustituidos previstos por esta invención son aquellos que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" significa F, Cl, Br o I.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene el número especificado de átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Por ejemplo, un grupo "alquilo C1-C6" es un grupo alquilo que tiene entre uno y seis átomos de carbono.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan por grupos halo. Por ejemplo, un grupo "haloalquilo C1-C6" es un grupo alquilo que tiene entre uno y seis átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan por grupos halo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo "alcoxi C1-C6" es un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un grupo alquilo que tiene entre uno y seis átomos de carbono.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que tiene el número especificado de átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan por grupos halo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, mono- o bicíclico (fusionado, puenteado o espiro) estable, no aromático, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene el número especificado de átomos de anillo de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple.
Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo aromático, mono- o bicíclico, estable, que tiene el número especificado de átomos de anillo y que comprende uno o más heteroátomos seleccionados individualmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se utiliza en el presente documento, "*5", "*6", "*7", "*12" y "*13" en las siguientes estructuras designan el átomo de carbono en la fórmula (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-A-5), (I-A-6), (I-A-7), (I-A-8), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-B-5), (I-B-6), (I-B-7), (I-B-8), (I-B-9), (I-B-10), (II), (II-A-1), (II-A-2), (II-B-1), (II-B-2), (II-B-3), (II-B-4) o (II-B-5) al que está unido el grupo R correspondiente. Por ejemplo, "*5" designa el átomo de carbono al que está unido R5.
A menos que se especifique lo contrario, los compuestos de la invención, ya sea que se identifiquen por su nombre químico o por su estructura química, incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros), isómeros de doble enlace (por ejemplo, (Z) y (E)), isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos identificados por los nombres químicos y las estructuras químicas proporcionadas en el presente documento. Además, los estereoisómeros simples, los isómeros de doble enlace, los isómeros de conformación y los tautómeros, así como las mezclas de estereoisómeros, isómeros de doble enlace, isómeros de conformación y tautómeros, están dentro del alcance de la invención.
Como se usa en el presente documento, en cualquier estructura o fórmula química, un enlace recto en negrita o rayado unido a un estereocentro de un compuesto, tal como en
denota la estereoquímica relativa del estereocentro, en relación con otro(s) estereocentro(s) a los que se unen enlaces rectos en negrita o rayado.
Como se usa en el presente documento, en cualquier estructura o fórmula química, un enlace en cuña en negrita o rayado unido a un estereocentro de un compuesto, tal como en
denota la estereoquímica absoluta del estereocentro, así como la estereoquímica relativa del estereocentro, en relación con otro(s) estereocentro(s) a los que se unen enlaces en cuña en negrita o rayado.
Como se usa en el presente documento, el prefijo "re/-", cuando se usa en relación con un compuesto quiral, significa que el compuesto se obtuvo como sustancialmente un único enantiómero, pero que no se determinó la estereoquímica absoluta. En un compuesto que lleva el prefijo "re/-", la estereoquímica absoluta indicada por cada enlace en negrita o rayado enlace en cuña en la estructura química y cada designador (R) y (S) en el nombre químico se asignó arbitrariamente. A menos que se especifique lo contrario, la estereoquímica relativa indicada por dichos enlaces y designadores en un compuesto que lleva el prefijo "re/-" refleja la estereoquímica relativa del compuesto.
Como se utiliza en el presente documento, el término "compuesto", cuando se refiere a los compuestos de la invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen estructuras químicas idénticas, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. El término "compuesto" incluye dicha colección de moléculas sin tener en cuenta la pureza de una muestra dada que contiene la colección de moléculas. Por lo tanto, el término "compuesto" incluye dicha colección de moléculas en forma pura, en una mezcla (por ejemplo, solución, suspensión o coloide) con una o más sustancias diferentes, o en forma de un hidrato, solvato o co-cristal.
En la especificación y las reivindicaciones, a menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular en cualquier compuesto de la invención pretende representar cualquier isótopo estable del elemento especificado. En los Ejemplos, cuando un átomo no está designado específicamente como un isótopo particular en cualquier compuesto de la invención, no se hizo ningún esfuerzo para enriquecer ese átomo en un isótopo particular y, por lo tanto, una persona con conocimientos ordinarios en la materia entendería que dicho átomo probablemente estaba presente en aproximadamente la composición isotópica de abundancia natural del elemento especificado.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "estable", cuando se refiere a un isótopo, significa que no se sabe que el isótopo experimente una desintegración radiactiva espontánea. Los isótopos estables incluyen, pero no se limitan a los isótopos para los que no se identifica ningún modo de desintegración en V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (enero de 1980).
Como se utiliza en el presente documento en la especificación y las reivindicaciones, "H" se refiere a hidrógeno e incluye cualquier isótopo estable de hidrógeno, a saber, 1H y D. En los Ejemplos, donde un átomo se designa como "H", no se hizo ningún esfuerzo para enriquecer ese átomo en un isótopo particular de hidrógeno, y, por lo tanto, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica entendería que dicho átomo de hidrógeno probablemente estaba presente en aproximadamente la composición isotópica de abundancia natural del hidrógeno.
Como se utiliza en el presente documento, "1H" se refiere a protio. Cuando un átomo en un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se designa como protio, el protio está presente en la posición especificada en al menos la concentración de abundancia natural de protio.
Como se utiliza en el presente documento, "D", "d" y "2H" se refieren a deuterio.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen cada átomo constituyente en aproximadamente la composición isotópica de abundancia natural del elemento especificado.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico que difiere de la masa atómica o número másico del isótopo más abundante del elemento especificado (compuestos y sales "marcados con isótopos"). Los ejemplos de isótopos estables que están disponibles comercialmente y son adecuados para la invención incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y fósforo, por ejemplo, 2H, 13C, 15N, 18O, 17O y 31P, respectivamente.
Los compuestos y sales marcados con isótopos se pueden utilizar de varias formas beneficiosas, incluso como medicamentos. En algunas formas de realización, los compuestos y sales marcados con isótopos están marcados con deuterio (2H). Los compuestos y sales marcados con deuterio (2H) son terapéuticamente útiles con posibles ventajas terapéuticas sobre los compuestos no marcados con 2H. En general, los compuestos y sales marcados con deuterio (2H) pueden tener una estabilidad metabólica superior en comparación con aquellos que no están marcados con isótopos debido al efecto isotópico cinético descrito a continuación. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una vida media in vivo aumentada o en dosis más bajas, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una forma de realización preferida de la presente invención. Los compuestos y sales marcados con isótopos se pueden preparar habitualmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis, los ejemplos y la descripción relacionada, reemplazando un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
Los compuestos y sales marcados con deuterio (2H) pueden manipular la velocidad del metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental de los enlaces covalentes implicados en la reacción. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, causa una reducción en la ruptura del enlace limitante de la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las proporciones de distribución del producto se pueden alterar sustancialmente. Para una explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kH/kD = 2 7 son típicas. Para una discusión adicional, véase S.L. Harbeson y R.D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417.
La concentración de un isótopo (por ejemplo, deuterio) incorporado en una posición dada de un compuesto marcado con isótopo de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en el presente documento, significa la relación entre la abundancia de un isótopo en una posición dada en un compuesto (o sal) marcado con isótopo y la abundancia natural del isótopo.
Cuando un átomo en un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se designa como deuterio, dicho compuesto (o sal) tiene un factor de enriquecimiento isotópico para dicho átomo de al menos 3000 (incorporación de deuterio del 45 %). En algunas formas de realización, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Puede ser razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son susceptibles al metabolismo oxidativo.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A)
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
X9 es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R14)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
en donde cuando X7 es CR7 y R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H;
en donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
en donde no más de uno de Xg, X10 y X11 es N.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O o un enlace sencillo. En otras formas de realización, L es O. En otras formas de realización, L es un enlace sencillo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X5 es N. En otras formas de realización, X5 es CR5.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X6 es N. En otras formas de realización, X6 es CR6.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X7 es N. En otras formas de realización, X7 es CR7.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N. En otras formas de realización, X es CR9.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X10 es N. En otras formas de realización, X10 es CR10.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X11 es N. En otras formas de realización, X11 es CR11.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, F, Cl, OH, CH3 u OCH3. En otras formas de realización, R2a es H. En otras formas de realización, R2a es F. En otras formas de realización, R2a es Cl. En otras formas de realización, R2a es OH. En otras formas de realización, R2a es CH3. En otras formas de realización, R2a es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H o F. En otras formas de realización, R3a es H. En otras formas de realización, R3a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o CH3. En otras formas de realización, &ia es H. En otras formas de realización, R4a es 1H. En otras formas de realización, R4a es D. En otras formas de realización, R4a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, F, CF3 u OCH3. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw En otras formas de realización, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci -Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw.
En otras formas de realización, Ra, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es halo. En otras formas de realización, Ra, es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalcoxi
C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra, es -W-(CH2)n-Rw, donde
W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra, es H, F, Cl, CHF2, CF3, CF2CF3, OCF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, Ra, es H. En otras formas de realización, Ra, es F. En otras formas de realización, Ra, es Cl. En otras formas de realización, Ra, es CHF2. En otras formas de realización, Ra, es CF3. En otras formas de realización, Ra, es CF2CF3. En otras formas de realización, Ra, es OCF3. En otras formas de realización, Ra, es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y Ra, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi
C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi (CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi
C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo
C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, F, Cl, CH(CH3)2, C(CH3)3, C<f>(CH3)2, CF3, OCH3, OCH2Ph, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es F. En otras formas de realización, R7 es Cl. En otras formas de realización, R7 es CH(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es C(CH3)3. En otras formas de realización, R7 es CF(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCH3. En otras formas de realización, R7 es OCH2Ph. En otras formas de realización, R7 es ciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1 -metilciclopropilo. En otras formas de realización,
R7 es 2-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2,2-difluorociclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rw es fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo CrCa. En otras formas de realización, R5 es H o OCH2Ph.
En otras formas de realización, R8 es H. En otras formas de realización, R8 es OCH2Ph.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, F, Cl, OH, CH3, OCH3 o 1 -metilpirazol-5-ilo. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es F. En otras formas de realización, Rg es Cl. En otras formas de realización, Rg es OH. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3. En otras formas de realización, Rg es 1 -metilpirazol-5-ilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, F, Cl, OH u OCH3. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F. En otras formas de realización, R10 es Cl. En otras formas de realización, R10 es OH. En otras formas de realización, R10 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, F, Cl, OCH3 u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es Cl. En otras formas de realización, R11 es OCH3. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H. En otras formas de realización, R12 es 1H. En otras formas de realización, R12 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H. En otras formas de realización, R13 es 1H. En otras formas de realización, R13 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es O, e Y2 es C(R14)2. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es O, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es C(R14)2.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es O, y Z2 es C(R-m)2. En otras formas de realización, Z1 es C(R-m)2, y Z2 es O. En otras formas de realización, Z1 es O, y Z2 es O. En otras formas de realización, Z1 es C(R-m)2, y Z2 es C(R-m)2.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es independientemente H o F. En otras formas de realización, cada R14 es H. En otras formas de realización, R14 es 1H. En otras formas de realización, R14 es D.
En otras formas de realización, cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7, y R8 no es H;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O o un enlace sencillo. En otras formas de realización, L es O. En otras formas de realización, L es un enlace sencillo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, F, Cl, OH o CH3. En otras formas de realización, R2a es H. En otras formas de realización,
R2a es F. En otras formas de realización, R2a es Cl. En otras formas de realización, R2a es OH. En otras formas de realización, R2a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización,
R3a es H o F. En otras formas de realización, R3a es H. En otras formas de realización, R3a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o CH3. En otras formas de realización, R4a es H. En otras formas de realización, R4a es
1H. En otras formas de realización, R4a es D. En otras formas de realización, R4a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo
C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, F, CF3 u OCH3. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización,
R5 es F. En otras formas de realización, R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalco (CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización,
R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es halo. En otras formas de realización, R6, es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n Rw. En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6, es H, F, Cl, CHF2, CF3, CF2CF3, OCF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, R6, es H. En otras formas de realización, R6, es F. En otras formas de realización, R6, es Cl. En otras formas de realización, R6, es CHF2. En otras formas de realización, R6, es CF3.
En otras formas de realización, R6, es CF2CF3. En otras formas de realización, R6, es OCF3. En otras formas de realización,
R6, es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es
H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización,
R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6.
En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo
C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de
3-6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, F, CF3, OCH3 u OCH2Ph. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización,
R7 es F. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCH3. En otras formas de realización, R7 es OCH2Ph.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rwes fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H o OCH2Ph.
En otras formas de realización, R8 es H. En otras formas de realización, R8 es OCH2Ph.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, F, Cl, OH, CH3, OCH3 o 1 -metilpirazol-5-ilo. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es F. En otras formas de realización, Rg es Cl. En otras formas de realización, Rg es OH. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3. En otras formas de realización, Rg es 1-metilpirazol-5-ilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, F, Cl, OH u OCH3. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F. En otras formas de realización, R10 es Cl. En otras formas de realización, R10 es OH. En otras formas de realización, R10 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es F, OCH3 u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCH3. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H. En otras formas de realización, R13 es 1H. En otras formas de realización, R13 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-1), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R7 y R8 no es H;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O o un enlace sencillo. En otras formas de realización, L es O. En otras formas de realización, L es un enlace sencillo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, F, CH3 u OCH3. En otras formas de realización, R2a es H. En otras formas de realización, R2a es F. En otras formas de realización, R2a es CH3. En otras formas de realización, R2a es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(cH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es CH(CH3h, C(CHa)a, CF(CH3h, CF3, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo. En otras formas de realización, R7 es CH(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es C(CH3)3. En otras formas de realización, R7 es CF(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es ciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1 -metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2,2-difluorociclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O (CH2)n-Rw, dondenes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(cH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es H, F o Cl. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F. En otras formas de realización, R10 es Cl.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-2), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1;
en donde al menos uno de R6, R7 y R8 no es H;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H o halo. En otras formas de realización, R2a es H o F. En otras formas de realización, R2a es H. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4a>es H o alquilo C<1>-C<6>. En otras formas de realización, R<4a>es alquilo C<1>-C<6>. En otras formas de realización, R<4a>es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo. En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6, es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O (CH2)n-Rw, dondenes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n- Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-3), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6 y R8 no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O o un enlace sencillo. En otras formas de realización, L es O. En otras formas de realización, L es un enlace sencillo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo Cr Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, F u OCH3. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rwes cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Raes H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, CF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, Ra es H. En otras formas de realización, Ra es CF3. En otras formas de realización, Ra es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rwes fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-a miembros, donde dicho heteroarilo de 5-a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-4), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo Cr Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H o halo. En otras formas de realización, R5 es H o F. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es Cl o CF3. En otras formas de realización, Ra es Cl. En otras formas de realización, Ra es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(cH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es H o halo. En otras formas de realización, R7 es H o Cl. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es Cl.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rwes fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<g>es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<a>, alcoxi C<1>-C<a>, o -W-(CH<2>)<n>-R<w>. En otras formas de realización, R<g>es halo, OH, alquilo C<1>-C<a>, alcoxi C<1>-C<a>, o -W-(CH<2>)<n>-R<w>. En otras formas de realización, R<g>es H, OH,
2a
alquilo C-i-Ca, alcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, Cl, OCH3 u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es Cl. En otras formas de realización, R11 es OCH3. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-5), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede estar no sustituido o puede sustituirse con
1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización,
R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo
C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rt es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización,
R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo.
En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6 es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es
H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6 o -W-(cH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización,
R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6.
En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo
Ci -Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,n es 0y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rw es fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-6), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
2Q
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -O-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R8 es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rwes fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R9 es halo. En otras formas de realización, R9 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R9 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R9 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R9 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H, halo u OH. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-7), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-8)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, al uilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
Re es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde cuando R7 es alquilo C1-C6, entonces R2a no es H;
en donde cuando R4a es halo, entonces R2a no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es H, halo, OH o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R2a es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o halo. En otras formas de realización, R3a es halo. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(cH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es O,nes 1 y Rw es fenilo, donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Re es -O-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Re es -O(CH2)n-Rw, en dondenes 1, y Rwes fenilo, en donde dicho fenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Rg es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo u OH. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H, halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R14 es independientemente H o F.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A-8), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X1a es N o CH;
X2a es N, N+-O-, o CR2a;
X3a es N o CR3a;
X4a es N o CR4a;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
Xg es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rwi y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rwi
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rwi o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R^)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1 ;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
en donde uno o dos de X1a, X2a, X3a y X4a es N o N+-O';
en donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
en donde no más de uno de X9, X10 y X11 es N.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1a es N. En otras formas de realización, X1a es CH.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2a es N o N+-O'. En otras formas de realización, X2a es N. En otras formas de realización, X2a es N+-O-. En otras formas de realización, X2a es CR2a.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X3a es N. En otras formas de realización, X3a es CR3a.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X4a es N. En otras formas de realización, X4a es CR4a.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X5 es N. En otras formas de realización, X5 es CR5.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X6 es N. En otras formas de realización, X6 es CR6.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X7 es N. En otras formas de realización, X7 es CR7.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X9 es N. En otras formas de realización, X9 es CRg.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X10 es N. En otras formas de realización, X10 es CR10.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X11 es N. En otras formas de realización, X11 es CR11.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H o halo. En otras formas de realización, R2a es halo. En otras formas de realización, R2a es H o F. En otras formas de realización, R2a es H. En otras formas de realización, R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H o CH3. En otras formas de realización, R3a es H. En otras formas de realización, R3a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H, F, Cl o CH3. En otras formas de realización, R4a es H. En otras formas de realización, R4a es F. En otras formas de realización, R4a es Cl. En otras formas de realización, R4a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C 1-C 6 , haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, F, Cl, NHCH3, CF3, OCH3 u OCH2CL23. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es Cl. En otras formas de realización, R5 es NHCH3. En otras formas de realización, R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3. En otras formas de realización, R5 es OCH2CL3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci -Ca, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra es H, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CF2CF3, OCHF2, 0 CF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, Ra es H. En otras formas de realización, Ra es F. En otras formas de realización, Ra es Cl. En otras formas de realización, Ra es CH3. En otras formas de realización, Ra es C(1H)3. En otras formas de realización, Ra es CD3. En otras formas de realización, Ra es CHF2. En otras formas de realización, Ra es CF3. En otras formas de realización, Ra es CF2CF3. En otras formas de realización, Ra es OCHF2. En otras formas de realización, Ra es OCF3. En otras formas de realización, Ra es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y Ra, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es un cicloalquilo de 3 a a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, Cl, C(CH3)3, CF(CH3)2, CF3, OCHF2, OCF3, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo o 1-trifluorometilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es Cl. En otras formas de realización, R7 es C(CH3)3. En otras formas de realización, R7 es CF(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCHF2. En otras formas de realización, R7 es OCF3. En otras formas de realización, R7 es ciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2,2-difluorociclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1-trifluorometilciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
3a
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, F, Cl, OH, CH3, OCH3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es F. En otras formas de realización, Rg es Cl. En otras formas de realización, Rg es OH. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es C(1H)3. En otras formas de realización, Rg es CD3. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3. En otras formas de realización, Rg es OCHF2. En otras formas de realización, Rg es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H, F o Cl. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F. En otras formas de realización, R10 es Cl.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es F, OCH3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCH3. En otras formas de realización, R11 es OCHF2. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es O, e Y2 es C(R14)2. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es O, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es C(R14)2.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es O, y Z2 es C(R14)2. En otras formas de realización, Z1 es C(R14)2 y Z2 es O. En otras formas de realización, Z1 es 0 y Z2 es O. En otras formas de realización, Z1 es C(R14)2 y Z2 es c (R14)2.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es independientemente H o F. En otras formas de realización, cada R14 es H. En otras formas de realización, cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X2a es N o N+-O-;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino, o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede estar no sustituido o puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2a es N. En otras formas de realización, X2a es N'-O'.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H o CH3. En otras formas de realización, R3a es H. En otras formas de realización, R3a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H, F, Cl o CH3. En otras formas de realización, R4a es H. En otras formas de realización, R4a es F. En otras formas de realización, R4a es Cl. En otras formas de realización, R4a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, F, Cl, NHCH3, CF3 u OCH3. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es Cl. En otras formas de realización, R5 es NHCH3. En otras formas de realización, R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw En otras formas de realización, Raes H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Cao haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra es H, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CF2CF3, OCHF2, OCF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, Ra es H. En otras formas de realización, Ra es F. En otras formas de realización, Ra es Cl. En otras formas de realización, Ra es CH3. En otras formas de realización, Ra es C(1H)3. En otras formas de realización, Ra es CD3. En otras formas de realización, Ra es CHF2. En otras formas de realización, Ra es CF3. En otras formas de realización, Ra es CF2CF3. En otras formas de realización, Ra es OCHF2. En otras formas de realización, Ra es OCF3. En otras formas de realización, Ra es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, Cl, CF3, OCHF2, OCF3 o ciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es Cl. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCHF2. En otras formas de realización, R7 es OCF3. En otras formas de realización, R7 es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, F, Cl, OH, CH3, OCH3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es F. En otras formas de realización, Rg es Cl. En otras formas de realización, Rg es OH. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es C(1H)3. En otras formas de realización, Rg es CD3. En otras formas de realización, Rg es
3Q
OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3. En otras formas de realización, Rg es OCHF2. En otras formas de realización, Rg es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H, F o Cl. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F. En otras formas de realización, R10 es Cl.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es F, OCH3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCH3. En otras formas de realización, R11 es OCHF2. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-1), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw; o
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o CH3. En otras formas de realización, R4a es H. En otras formas de realización, R4a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es F, OCH3 u OCH2CH3. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es OCH3. En otras formas de realización, R5 es OCH2CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw En otras formas de realización, Raes H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Cao haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra es H o C1-Ca haloalquilo. En otras formas de realización, Ra es H o CF3. En otras formas de realización, Ra es H. En otras formas de realización, Ra es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-2), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H o CH3. En otras formas de realización, R3a es H. En otras formas de realización, R3a es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo, o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es C(CH3)3, CF(CH3)2, CF3, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo o 1-trifluorometilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es C(CH3)3. En otras formas de realización, R7 es CF(CH3)2. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es ciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2-metilciclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 2,2-difluorociclopropilo. En otras formas de realización, R7 es 1-trifluorometilciclopropilo.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R10 es 1H. En algunas formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-3), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es halo. En otras formas de realización, Ra, es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra, es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra, es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-Ca y haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En algunas formas de realización, R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R10 es 1H. En algunas formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-4), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, o alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, o alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino
C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, CN, OH, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi CrCa, haloalcoxi CrCa, alquilamino C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo CrCa, alcoxi
C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo CrCa, alcoxi
C1-Ca, haloalcoxi CrCa o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi
C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi CrCa o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, Ra es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a a miembros no sustituido. En otras formas de realización, Ra es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 es H, halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, haloalcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. realización, R7 es H, halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización,
R7 es H, halo, alquilo Cr Ca, haloalquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es halo.
En otras formas de realización, R7 es alquilo Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes
0 y Rw es cicloalquilo de 3-a miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-a miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo Cr Ca y haloalquilo Cr Ca. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rg es H, halo, OH, alquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo Cr Ca, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo
C1-Ca o alcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En algunas formas de realización, R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R10 es 1H. En algunas formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi Cr Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi
C1-Ca o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización,
R11 es halo o alcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi Cr Ca. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-5), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-Ca, alcoxi C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En algunas formas de realización, R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R10 es 1H. En algunas formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-a), es decir, el compuesto en forma no salina.
4Q
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es halo. En otras formas de realización, R6, es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-7), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
Re es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y Re no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo. En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6 es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Re es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-8), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
Re es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros el heteroarilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)nRw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es independientemente H o F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-g), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R3a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4a es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R3a es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es H, halo, o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H o halo. En otras formas de realización, R4a es halo. En otras formas de realización, R4a es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4a es H.
[En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alquilamino C1-C6. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw.
En otras formas de realización, R6, es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es halo. En otras formas de realización, R6, es alquilo C1-C6. En otras formas de realización,
R6, es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R6, es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido. En otras formas de realización, R6, es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 Rw. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización,
R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo.
En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R7 es -W-(CH2)n-Rw, donde W es un enlace sencillo,nes 0 y Rw es cicloalquilo de 3 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, halo, OH, alquilo
C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es halo. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En algunas formas de realización, R10 es halo. En algunas formas de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R10 es 1H. En algunas formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi
C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización,
R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D.
En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-B-10), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
X-ib es N o CRu;
X2b es N o CR2b;
X3b es N o CR3b;
X4b es N o CR4b;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
X7 es N o CR7;
X9 es N o CRg;
X10 es N o CR10;
X11 es N o CR11;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
Rib es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o Haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
(i) R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
(ii) R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
(iii) R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
y
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw:
R8 es H o -O-(CH2)n-Rwi
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
Y1, Y2, Z1 y Z2 son cada uno independientemente O o C(R™)2;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1;
en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X5, X6 y X7 no es N o CH;
en donde no más de dos de X1b, X2b, X3b y X4b es N;
en donde no más de uno de X5, X6 y X7 es N;
en donde no más de uno de X9, X10 y X11 es N.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X ^ es N. En otras formas de realización, X ^ es CR^.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2b es N. En otras formas de realización, X2b es CR2b.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3b es N. En otras formas de realización, X3b es CR3b.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4b es N. En otras formas de realización, X4b es CR4b.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X5 es N. En otras formas de realización, X5 es CR5.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X6 es N. En otras formas de realización, X6 es CR6.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X7 es N. En otras formas de realización, X7 es CR7.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X9 es N. En otras formas de realización, X9 es CR9.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X10 es N. En otras formas de realización, X10 es CR10.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X11 es N. En otras formas de realización, X11 es CR11.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rib es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rib es halo o alquilo C1-C6.
En otras formas de realización, Rib es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rib es H o halo. En otras formas de realización, Rib es halo. En otras formas de realización, Rib es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rib es H,
F o CH3. En otras formas de realización, Rib es H. En otras formas de realización, Rib es F. En otras formas de realización,
Rib es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H o halo. En otras formas de realización, R2b es halo. En otras formas de realización,
R2b es H o F. En otras formas de realización, R2b es H. En otras formas de realización, R2b es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H o CH3. En otras formas de realización, R4b es H. En otras formas de realización, R4b es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi
C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, F, Cl, CF3 u OCH3. En otras formas de realización,
R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es Cl. En otras formas de realización,
R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C i-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo
C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo. En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, F, Cl, OCHF2, CF3, CHF2 u OCF3. En otras formas de realización, R6 es H. En otras formas de realización, R6 es F. En otras formas de realización, R6 es Cl. En otras formas de realización, R6 es OCHF2. En otras formas de realización, R6 es CF3. En otras formas de realización, R6 es CHF2. En otras formas de realización, R6 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y &, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw- En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, Cl, CF3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es Cl. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCHF2. En otras formas de realización, R7 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H, CH3 u OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H o F. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es F, Cl u OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es Cl. En otras formas de realización, R11 es O CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw. En otras formas de realización, R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es O, e Y2 es C(R14)2. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es O, e Y2 es O. En otras formas de realización, Y1 es C(R14)2, e Y2 es C(R14)2.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es independientemente H o F. En otras formas de realización, cada R14 es H. En otras formas de realización, cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R1b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R2b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
Rab es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R ^ es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R ^ es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R1b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o F. En otras formas de realización, R1b es H. En otras formas de realización, R1b es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H o halo. En otras formas de realización, R2b es halo. En otras formas de realización, R2b es H o F. En otras formas de realización, R2b es H. En otras formas de realización, R2b es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rab es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo CrCa. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es OCH3.En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es halo. En otras formas de realización, Ra, es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra, es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H, CH3 u OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es CH3. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
a3
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-1), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R1b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R2b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R3b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1 ;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R1b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H o halo. En otras formas de realización, R2b es halo. En otras formas de realización, R2b es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo CrCa. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es Cl.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
a5
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-A-2), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-l)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R-ib es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
Rab es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R1b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o CH3. En otras formas de realización, R1b es H. En otras formas de realización, R1b es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H o CH3. En otras formas de realización, R4b es H. En otras formas de realización, R4b es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-Ca o haloalquilo CrCa. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, R5 es alcoxi CrCa. En otras formas de realización, R5 es H, F, Cl, CF3 u OCH3. En otras formas de realización, R5 es H. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es Cl. En otras formas de realización, R5 es CF3. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, halo, alquilo CrCa, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C rC a o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es H, alquilo CrCa, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C rCa o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo CrCa, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es halo. En otras formas de realización, Ra es alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Ra es H, halo, haloalquilo C1-Ca o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, Ra es H, F, Cl, OCHF2, CF3, CHF2 u OCF3. En otras formas de realización, Ra es H. En otras formas de realización, Ra es F. En otras formas de realización, Ra es Cl. En otras formas de realización, Ra es OCHF2. En otras formas de realización, Ra es CF3. En otras formas de realización, Ra es CHF2. En otras formas de realización, Ra es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, alcoxi C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, alcoxi C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, alcoxi C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo CrCa, alcoxi C rCa o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo CrCa, alcoxi C1-Ca o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo CrCa, haloalquilo C rC a o haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo CrCa, haloalquilo C rC a o alcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo CrCa. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo CrCa. En otras formas de realización, R7 es alcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C rC a o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R7 es H, Cl, CF3, OCHF2 u OCF3. En otras formas de realización, R7 es H. En otras formas de realización, R7 es Cl. En otras formas de realización, R7 es CF3. En otras formas de realización, R7 es OCHF2. En otras formas de realización, R7 es O CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C rC a o alcoxi CrCa. En otras formas de realización, Rg es alquilo C rCa o alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi CrCa. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-Ca. En otras formas de realización, Rg es alquilo CrCa. En otras formas de realización, Rg es alcoxi CrCa. En otras formas de realización, Rg es H o OCH3. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H o F. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D. En otras formas de realización, R10 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C rCa o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi CrCa. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-Ca. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi CrCa. En otras formas de realización, R11 es OCF3. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es F. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
a7
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-1), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R1b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R7 es H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; y
nes 0 o 1.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R3b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H. En otras formas de realización, R4b es H. En otras formas de realización, R4b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es independientemente H o F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-2), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3)
6Q
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R-ib es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
Rab es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R1b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es OCH3. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo. En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6, es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6, es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo
C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización,
R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi
C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización,
R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-3), es decir, el compuesto en forma no salina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R1b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
Rab es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
Rg, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada R14 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rwes independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H, halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es halo o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H o halo. En otras formas de realización, R1b es halo. En otras formas de realización, R1b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R1b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R14 es F.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-4), es decir, el compuesto en forma no salina.
[00495] En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es O, C(R)2, o un enlace sencillo;
cada R es independientemente H o alquilo C1-C6;
R2b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C6 o haloalcoxi C1-C6;
Rab es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C6 o haloalcoxi C1-C6;
R4b es H, halo, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;
R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R8 es H o -O-(CH2)n-Rw;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
R12 y R13 son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o -W-(CH2)n-Rw;
cada W es independientemente O o un enlace sencillo;
cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; ynes 0 o 1;
en donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es independientemente H o CH3. En otras formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, cada R es CH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H o halo. En otras formas de realización, R2b es halo. En otras formas de realización, R2b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4b es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R4b es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo. En otras formas de realización, R5 es alquilo Ci-Ca. En otras formas de realización, R5 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R5 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R5 es OCH3. En otras formas de realización, R5 es F. En otras formas de realización, R5 es OCH3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es halo. En otras formas de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R6 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R6 es CF3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es halo. En otras formas de realización, R7 es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalquilo C1-C6. En otras formas de realización, R7 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R7 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H o alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alquilo C1-C6. En otras formas de realización, Rg es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, Rg es H. En otras formas de realización, Rg es 1H. En otras formas de realización, Rg es D. En otras formas de realización, Rg es OCH3. En otras formas de realización, Rg es OC(1H)3. En otras formas de realización, Rg es OCD3.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es H o halo. En otras formas de realización, R10 es halo. En otras formas de realización, R10 es H. En otras formas de realización, R10 es 1H. En otras formas de realización, R10 es D.
En algunas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es halo, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo o alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es halo. En otras formas de realización, R11 es alcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es haloalcoxi C1-C6. En otras formas de realización, R11 es H. En otras formas de realización, R11 es 1H. En otras formas de realización, R11 es D. En otras formas de realización, R11 es OCF3.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-B-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II-B-5), es decir, el compuesto en forma no salina.
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto seleccionado de la Tabla 1, I-A o 1B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras formas de realización, la invención se relaciona con un compuesto seleccionado de la Tabla 1, 1A o 1B, es decir, el compuesto en forma no salina.
Tabla 1. Números de compuestos, estructuras y nombres químicos
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
En algunas formas de realización, la invención se relaciona con el compuesto identificado en la Tabla 1C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras formas de realización, la invención se relaciona con el compuesto identificado en la Tabla 1C, es decir, el compuesto en forma no salina.
Tabla 1C.Número y estructura del compuesto.
Sales, Composiciones, Usos, Formulación, Administración y Agentes Adicionales
Sales y composiciones farmacéuticamente aceptables
Como se discute en este documento, la invención proporciona compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje, y por lo tanto los presentes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que incluyen, pero no se limitan a dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor visceral, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia, tos patológica o arritmia cardíaca. En consecuencia, en otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas, en donde estas composiciones comprenden un compuesto como se describe en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del canal de sodio.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico sólido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto de esta invención incluye cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibidor activo del mismo. La sal puede estar en forma pura, en una mezcla (por ejemplo, solución, suspensión o coloide) con una o más sustancias diferentes, o en forma de hidrato, solvato o cocristal. Como se utiliza en el presente documento, el término "metabolito o residuo del mismo con actividad inhibidora" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de un canal de sodio dependiente del voltaje.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1- 19. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-<m>)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se describe en el presente documento, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, como por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios;
En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Usos de compuestos y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables
En otro aspecto, la invención presenta un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor visceral, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia, tos patológica o arritmia cardíaca que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico, dolor por bunionectomía, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie Tooth, incontinencia o arritmia cardíaca que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor intestinal, en donde el dolor intestinal comprende dolor por enfermedad inflamatoria intestinal, dolor por enfermedad de Crohn o dolor por cistitis intersticial en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad del dolor neuropático en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunos aspectos, el dolor neuropático comprende neuralgia posherpética o neuropatía idiopática de fibras pequeñas. Como se utiliza en el presente documento, la frase "neuropatía idiopática de fibras pequeñas" se entenderá que incluye cualquier neuropatía de fibras pequeñas.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor neuropático, en donde el dolor neuropático comprende neuralgia postherpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial dolorosa asociada al VIH, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor postamputación, dolor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesión por atrapamiento de nervios, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, dolor ciático; lesión por avulsión de nervios, lesión por avulsión del plexo braquial; síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por terapia farmacológica, neuralgia inducida por quimioterapia contra el cáncer, neuralgia inducida por terapia antirretroviral;
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad de un dolor musculoesquelético en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunos aspectos, el dolor musculoesquelético comprende dolor por osteoartritis.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad de un dolor musculoesquelético en un sujeto, en donde el dolor musculoesquelético comprende dolor por osteoartritis, dolor de espalda, dolor por frío, dolor de trasero o dolor dental en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide o vulvodinia, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor idiopático, en donde el dolor idiopático comprende dolor de fibromialgia, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad de la tos patológica en un sujeto, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad del dolor agudo en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunos aspectos, el dolor agudo comprende dolor postoperatorio agudo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad del dolor posquirúrgico en un sujeto (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia) que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la severidad en un sujeto de dolor por bunionectomía que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la severidad en un sujeto de dolor por abdominoplastia que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la invención presenta un método para tratar o disminuir la severidad en un sujeto de dolor visceral que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunos aspectos, el dolor visceral comprende dolor visceral por abdominoplastia.
En otro aspecto más, la invención presenta un método en el que el sujeto es tratado con uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados simultáneamente con, antes o después del tratamiento con una cantidad eficaz del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del canal de sodio.
En otro aspecto, la invención presenta un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en una muestra biológica que comprende poner en contacto la muestra biológica con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, tos patológica, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor severo, dolor intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor por cáncer, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por estrés, angina inducida por ejercicio, palpitaciones, hipertensión o motilidad gastrointestinal anormal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico, dolor abdominal; dolor pancreático; dolor del síndrome del intestino irritable; dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; dolor de cabeza tensional; dolores de cabeza en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, neuralgia postherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía sensorial hereditaria; lesión de nervio periférico; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximales y distales; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión; dolor por ejercicio; dolor visceral agudo; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; dolor torácico, dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor por cólico renal, dolor obstétrico agudo, dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, dolor en el trasero, dolor por traumatismo; dolor intermitente agudo, endometriosis; dolor agudo por herpes zóster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor irruptivo; dolor orofacial; dolor por sinusitis; dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (EM); dolor en la depresión, dolor de lepra; dolor de la enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barré; dolor en las piernas y dedos de los pies en movimiento; síndrome de Haglund; dolor de eritromelalgia; dolor de la enfermedad de Fabry; enfermedad de vejiga y urogenital; incontinencia urinaria, tos patológica; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (CI); prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo I, síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo II; dolor generalizado, dolor extremo paroxístico, abscesos, tinnitus o dolor inducido por angina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
Compuestos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones para uso.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo , para uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor visceral, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia, tos patológica o arritmia cardíaca.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico, dolor por bunionectomía, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardíaca.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor intestinal, en donde el dolor intestinal comprende dolor por enfermedad inflamatoria intestinal, dolor por enfermedad de Crohn o dolor por cistitis intersticial.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor neuropático. En algunos aspectos, el dolor neuropático comprende neuralgia postherpética o neuropatía idiopática de fibras pequeñas. Como se usa en el presente documento, se entenderá que la frase "neuropatía idiopática de fibras pequeñas" incluye cualquier neuropatía de fibras pequeñas.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor neuropático, en donde el dolor neuropático comprende neuralgia postherpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial dolorosa asociada al VIH, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor postamputación, dolor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesión por atrapamiento de nervios, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, dolor ciático; lesión por avulsión de nervios, lesión por avulsión del plexo braquial; síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por terapia farmacológica, neuralgia inducida por quimioterapia contra el cáncer, neuralgia inducida por terapia antirretroviral; dolor posterior a lesión de la médula espinal, neuropatía idiopática de fibras pequeñas, neuropatía sensorial idiopática o cefalea autónoma del trigémino.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor musculoesquelético. En algunos aspectos, el dolor musculoesquelético comprende dolor por osteoartritis.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor musculoesquelético, en donde el dolor musculoesquelético comprende dolor por osteoartritis, dolor de espalda, dolor por frío, dolor de trasero o dolor dental.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide o vulvodinia.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide o vulvodinia.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor idiopático, en donde el dolor idiopático comprende dolor de fibromialgia.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de tos patológica.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor agudo. En algunos aspectos, el dolor agudo comprende dolor postoperatorio agudo.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor de bunionectomía o dolor de abdominoplastia).
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor de bunionectomía.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la severidad en un sujeto de dolor de abdominoplastia.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la severidad en un sujeto de dolor visceral. En algunos aspectos, el dolor visceral comprende dolor visceral por abdominoplastia.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método en el que el sujeto es tratado con uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados simultáneamente con, antes o después del tratamiento con una cantidad eficaz del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del canal de sodio.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método de inhibición de un canal de sodio dependiente de voltaje en una muestra biológica que comprende poner en contacto la muestra biológica con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, tos patológica, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor intenso, dolor intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor por cáncer, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por estrés, angina inducida por ejercicio, palpitaciones, hipertensión o motilidad gastrointestinal anormal.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico, dolor abdominal; dolor pancreático; dolor del SII; dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; dolor de cabeza tensional; dolores de cabeza en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, neuralgia postherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía sensitiva hereditaria; lesión de nervios periféricos; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximales y distales; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión; dolor por ejercicio; dolor visceral agudo; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; dolor torácico, dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor de cólico renal, dolor obstétrico agudo, dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, dolor de trasero, dolor por traumatismo; dolor intermitente agudo, endometriosis; dolor agudo por herpes zóster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor irruptivo; dolor orofacial; dolor de sinusitis; dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (EM); dolor por depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barré; dolor en las piernas y dedos de los pies en movimiento; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabry; enfermedad de vejiga y genitourinaria; incontinencia urinaria, tos patológica; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (CI); prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo I, síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo II; dolor generalizado, dolor extremo paroxístico, abscesos, tinnitus o dolor inducido por angina.Fabricación de medicamentos
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de un canal de sodio dependiente de voltaje. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8. En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor oncológico, dolor idiopático, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o dolor por abdominoplastia), dolor visceral, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia, tos patológica o arritmia cardíaca.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, dolor posquirúrgico, dolor por bunionectomía, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardíaca.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descritos en este documento para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor intestinal, en donde el dolor intestinal comprende dolor por enfermedad inflamatoria intestinal, dolor por enfermedad de Crohn o dolor por cistitis intersticial.
En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor neuropático. En algunos aspectos, el dolor neuropático comprende neuralgia postherpética o neuropatía idiopática de fibras pequeñas.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor neuropático, en donde el dolor neuropático comprende neuralgia postherpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial dolorosa asociada al VIH, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor postamputación, dolor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesión por atrapamiento de nervios, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, dolor ciático; lesión por avulsión de nervios, lesión por avulsión del plexo braquial; síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por terapia farmacológica, neuralgia inducida por quimioterapia contra el cáncer, neuralgia inducida por terapia antirretroviral; dolor posterior a una lesión de la médula espinal, neuropatía idiopática de fibras pequeñas, neuropatía sensorial idiopática o neuropatía autónoma del trigémino.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor musculoesquelético. En algunos aspectos, el dolor musculoesquelético comprende dolor por osteoartritis.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor musculoesquelético, en donde el dolor musculoesquelético comprende dolor de osteoartritis, dolor de espalda, dolor por frío, dolor de trasero o dolor dental. En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide o vulvodinia.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor inflamatorio, en donde el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor idiopático, en donde el dolor idiopático comprende dolor de fibromialgia.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de tos patológica.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor agudo. En algunos aspectos, el dolor agudo comprende dolor postoperatorio agudo.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor postoperatorio (por ejemplo, dolor de bunionectomía o dolor de abdominoplastia).
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor de bunionectomía.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor de una abdominoplastia en un sujeto.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor visceral en un sujeto. En algunos aspectos, el dolor visceral comprende el dolor visceral de una abdominoplastia.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados simultáneamente con, antes de, o después del tratamiento con el compuesto o la composición farmacéutica. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del canal de sodio.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, tos patológica, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor intenso, dolor intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico (por ejemplo, dolor por bunionectomía o abdominoplastia).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor de cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico, dolor abdominal; dolor pancreático; dolor del SII; dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; dolor de cabeza tensional; dolores de cabeza en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, neuralgia postherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía sensorial hereditaria; lesión de nervios periféricos; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximales y distales; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión; dolor por ejercicio; dolor visceral agudo; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; dolor torácico, dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo, dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, dolor en el trasero, dolor por traumatismo; dolor intermitente agudo, endometriosis; dolor agudo por herpes zóster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor irruptivo; dolor orofacial; dolor sinusal; dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (EM); dolor en la depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barré; dolor en las piernas y dedos de los pies en movimiento; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabry; enfermedad de vejiga y urogenital; incontinencia urinaria; tos patológica; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (CI); prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo I; síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipo II; dolor generalizado, dolor extremo paroxístico, prurito, tinnitus o dolor inducido por angina.
Administración de sales y composiciones farmacéuticamente aceptables.
En ciertas formas de realización de la invención, una "cantidad efectiva" de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las condiciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos, sales y composiciones, según el método de la invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las enfermedades dolorosas o no dolorosas enumeradas en el presente documento. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la afección, el agente en particular, su modo de administración y similares. Los compuestos, sales y composiciones de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se utiliza en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el sujeto que se va a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos, sales y composiciones de la invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto o sal específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto o sal específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentemente con el compuesto o sal específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la afección que se esté tratando. En ciertas formas de realización, el compuesto, las sales y las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, eficaces para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo o la sal, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer, la USP y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se utilizan ácidos grasos como el ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de los compuestos de la invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción de los compuestos a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando el compuesto o sal de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo o sal se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
El compuesto activo o la sal también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo o la sal se pueden mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto o sal de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según sea necesario. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de la absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.
Como se ha descrito en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes del voltaje. En una forma de realización, los compuestos son inhibidores de Nav1.8 y, por lo tanto, sin querer limitarse a ninguna teoría en particular, los compuestos, sales y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la activación o hiperactividad de Nav1.8 está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación o hiperactividad de Nav1.8 está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse "enfermedad, afección o trastorno mediado por Nav1.8". Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la activación o hiperactividad de Nav1.8 está implicada en el estado patológico.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de Nav1.8 puede ensayarse de acuerdo con métodos descritos en general en la Publicación Internacional N.° WO 2014/120808 A9 y la Publicación de EE. UU. N.° 2014/0213616 A1, métodos descritos en este documento y otros métodos conocidos y disponibles para un experto en la materia.
Agentes terapéuticos adicionales
También se apreciará que los compuestos, sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos, las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con, antes o después de uno o más procedimientos médicos o terapéuticos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar simultáneamente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se utiliza en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o afección en particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando". Por ejemplo, agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero no se limitan a: analgésicos no opioides (indoles como etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina; naftilalcanonas como nabumetona; oxicams como piroxicam; derivados de para-aminofenol, como acetaminofeno; ácidos propiónicos como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina; salicilatos como aspirina, trisalicilato de colina y magnesio, diflunisal; fenamatos como ácido meclofenámico, ácido mefenámico; y pirazoles como fenilbutazona); o agonistas opioides (narcóticos) (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina). Además, se pueden utilizar enfoques analgésicos no farmacológicos junto con la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar enfoques anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural), neuroquirúrgicos (neurólisis de las vías del SNC), neuroestimulantes (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal), fisiátricos (terapia física, dispositivos ortopédicos, diatermia) o psicológicos (métodos cognitivos: hipnosis, biorretroalimentación o métodos conductuales). Se describen en general agentes o enfoques terapéuticos apropiados adicionales en The Merck Manual, decimonovena edición, Ed. Robert S. Porter y Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., 2011, y el sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos, www.fda.gov.
En otra forma de realización, se seleccionan agentes terapéuticos apropiados adicionales de los siguientes:
(1) un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina, pentazocina o difelikefalina;
(2) un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno (incluido, entre otros, ibuprofeno intravenoso (por ejemplo, Caldolor®)), indometacina, ketoprofeno, ketorolaco (incluido, entre otros, ketorolaco trometamina (por ejemplo, Toradol®)), ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco; (3) un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal o tiopental;
(4) una benzodiazepina que tiene una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
(5) un antagonista de la histamina (H<1>) que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
(6) un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
(7) un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfenadrina;
(8) un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®), una formulación combinada de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexanoo perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (~)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
(9) un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
(10) un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
(11) un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina (Tegretol®), lamotrigina, topiramato, lacosamida (Vimpat®) o valproato;
(12) un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H[1,4]diazocino[2,1g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (M<k>-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
(13) un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
(14) un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
(15) un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;
(16) un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan; (17) un agonista del receptor vanilloide (por ejemplo, resinferatoxina o civamida) o antagonista (por ejemplo, capsazepina, GRC-15300);
(18) un beta-adrenérgico tal como propranolol;
(19) un anestésico local tal como mexiletina;
(20) un corticosteroide tal como dexametasona;
(21) un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista 5-HT-<ib>/-<id>tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
(22) un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinametanol (MDL-100907);
(23) un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-l-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) un inhibidor de PDE5, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1 metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7- propil-3H-imidazo[5,lf][l,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
(26) un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina (Neurontin®), gabapentina GR (Gralise®), gabapentina, enacarbil (Horizant®), pregabalina (Lyrica®), 3-metil gabapentina, ácido (1[alfa],3[alfa],5[alfa])(3-amino-metilbicido[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
(27) un cannabinoide tal como KHK-6188;
(28) antagonista del receptor de glutamato subtipo 1 metabotrópico (mGluRl);
(29) un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
(30) un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
(31) un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnaciprán e imipramina;
(32) un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cistema, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-S-cloro-S piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, NXN-462 o guanidinoetildisulfuro;
(33) un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil;
(34) un antagonista del subtipo 4 de la prostaglandina<e>2 (EP4) tal como A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(15)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil }amino)etil]benzoico;
(35) un antagonista del leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il) ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870;
(36) un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);
(37) un bloqueador de los canales de sodio, como lidocaína, crema de lidocaína más tetracaína (ZRS-201) o acetato de eslicarbazepina;
(38) un bloqueador de Nav1.7, como XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNVlO14802, GDC-0276, RG7893 y como los descritos en WO2011/140425 (US2011/306607); WO2012/106499 (US2012196869); W O2012/112743 (US2012245136); WO2012/125613 (US2012264749), WO2012/116440 (US2014187533), WO2011026240 (US2012220605), US8883840, US8466188 o WO2013/109521 (US2015005304).
(38a) un bloqueador de Nav1.7 tal como (2-bencilespiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il)-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-[3-metoxi-4-[2-(trifluorometoxi)etoxi]benzoil]-2,4-dimetilespiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]-(4-isobutoxi-3-metoxi-fenil)metanona, 1-(4-benzhidrilpiperazin 1-il)-3-[2-(3,4-dimetilfenoxi)etoxi]propan-2-ol, (4-butoxi-3-metoxi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[l,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]-(5-isopropoxi-6-metil-2-piridil)metanona, (4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona, 5-[2-metil-4-[2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-carbonil]fenil]piridina-2-carbonitrilo, (4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona, 2,2,2-trifluoro-1 -[1 '-[3-metoxi-4- [2-(trifluorometoxi)etoxi]benzoil]-2-metil-espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-(5-isopropoxi-6-metil-piridina-2-carbonil)-3,3-dimetil-espiro[2,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-(5-isopentiloxipiridina-2-carbonil)-2-metil-espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-(5-isopentiloxipiridina-2-carbonil)-2,4-dimetil-espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, 1-[(3S)-2,3-dimetil-1'-[4-(3,3,3trifluoropropoximetil)benzoil]espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]-[3-metoxi-4-[(1R)-1-metilpropoxi]fenil]metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-(5-isopropoxi-6-metil-piridina-2-carboml)-2,4-diiTietN-espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]etanona, 1-[144-metoxi-3-(trifluorometil)benzoil]-2-iTietN-espiro[3,4-dihidropirrolo[l,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona, (4-isopropoxi-3-metil-femlH2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona, [2-metil-6-(1-metilcidopropanocarbonil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]-[4-(3,3,3-trifluoropropoximetil)fenil]metanona, 4-bromo-N-(4-bromofenil)-3-[(1-metil-2-oxo-4-piperidil)sulfamoil]benzamida o (3-doro-4-isopropoxi-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)espiro[3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]metanona.
(39) un bloqueador de Nav1.8, tal como PF-04531083, PF-06372865 y tales como los divulgados en WO2008/135826 (US2009048306), WO2006/011050 (US2008312235), WO2013/061205 (US2014296313), US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250 (US2013274243), WO2014/120808 (US2014213616), WO2014/120815 (US2014228371). WO2014/120820 (US2014221435), WO2015/010065 (US20160152561) y WO2015/089361 (US20150166589).
(39a) un bloqueador de Nav1.8 tal como 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida, 4,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 4,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzamida, 2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida, 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida, 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 4-doro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida, 2-((5-fluoro-2-hidroxibencil)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(otoliloxi)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida, En una forma de realización, el compuesto es 3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, ácido 4-(3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinoxalina-2-carboxamido)picolínico, 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinolina-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinolina-3-carboxamida, 3-(2,4-difluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina-3-carboxamida, N-(3-sulfamoilfeml)-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, ácido 5-(3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinoxalina-2-carboxamido)picolínico, 3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(piridin-4-il)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, N-(3-danofenil)-3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)quinoxalina-2-carboxamida, N-(4-carbamoilfeml)-3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)quinoxalina-2-carboxamida, ácido 4-(3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinoxalina-2-carboxamido)benzoico, N-(4-cianofenil)-3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)quinoxalina-2-carboxamida, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico, ácido 5-(2-(2,4-dimetoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)benzoico, ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico, ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)picolínico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-4-(2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamido)benzoico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metilfenoxi)benzamido)benzoico, ácido 5-(4-(terc-butil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamido)picolínico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzamido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-dimetoxifenoxi)benzamido)picolínico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzamido)picolínico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzamido)picolínico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)benzamido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-difluorofenoxi)benzamido)picolínico, 2-(4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-(4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluorofenoxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2,4-dicloro-6-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, 2-(4fluoro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, 5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometoxi)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida, 4,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(2-doro-4-fluorofenoxi)-4-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida o N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzamida.
(40) un bloqueador combinado de Nav1.7 y Nav1.8, tal como DSP-2230 o BL-1021;
(41) un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón;
(42) un agonista del receptor TPRV 1, tal como capsaicina (NeurogesX®, Qutenza®); y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables;
(43) un antagonista del receptor nicotínico, tal como vareniclina;
(44) un antagonista del canal de calcio de tipo N, tal como Z-160;
(45) un antagonista del factor de crecimiento nervioso, tal como tanezumab;
(46) un estimulante de la endopeptidasa, tal como senrebotasa;
(47) un antagonista de la angiotensina II, tal como EMA-401;
(48) acetaminofeno (incluyendo, sin limitación, acetaminofeno intravenoso (por ejemplo, Ofirmev®));
(49) bupivacaína (incluyendo, sin limitación, suspensión inyectable de liposomas de bupivacaína (por ejemplo, Exparel®) y bupivacaína transdérmica (Eladur®)); y
(50) combinación de bupivacaína y meloxicam (por ejemplo, HTX-011).
En una forma de realización, los agentes terapéuticos apropiados adicionales se seleccionan de V-116517, pregabalina, pregabalina de liberación controlada, ezogabina (Potiga®), crema tópica de ketamina/amitriptilina (Amiket®), AVP-923, perampanel (E-2007), ralfinamida, bupivacaína transdérmica (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (carisbamato), BMS-954561 o ARC-4558.
En otra forma de realización, los agentes terapéuticos apropiados adicionales se seleccionan de N-(6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il)acetamida; N-(6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; o 3-((4-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)oxetan-3-amina.
En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del canal de sodio (también conocido como bloqueador del canal de sodio), tal como los bloqueadores Nav1.7 y Nav1.8 identificados anteriormente.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención puede no ser mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente puede variar de aproximadamente el 10 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos y sales de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Por consiguiente, la invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto o sal de la invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto o sal de la invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de EE. UU.
6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno y vinilo y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden estar opcionalmente cubiertos además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de Nav1.8 en una muestra biológica o un sujeto, cuyo método comprende administrar al sujeto, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. El término "muestra biológica", como se utiliza en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de Nav1.8 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la materia. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a el estudio de los canales de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de los canales de sodio. Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales conocidos por los siguientes métodos, métodos similares y otros métodos conocidos por un experto en la materia. Como apreciaría un experto en la materia, los grupos funcionales de los compuestos intermedios en los métodos descritos a continuación pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores adecuados. Los grupos protectores se pueden agregar o eliminar de acuerdo con técnicas estándar, que son bien conocidas por los expertos en la materia. El uso de grupos protectores se describe en detalle en T.G.M. Wuts et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4.a ed. 2006).
En general, los compuestos de fórmula (I-A) donde L es O se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema 1 y los procedimientos específicos discutidos en los Ejemplos. Los materiales de partida para la síntesis descrita en el Esquema 1 están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia.
Esquema 1.Síntesis de compuestos de fórmula (I-A) (L = O)
(i) base (p. ej., Cs<2>CO<3>), disolvente (p. ej., tolueno) y catalizador (p. ej., Cul) (Y = Br); o base (p. ej., K<2>CO<3>), disolvente (p. ej., DMF) y calor (Y = F); (ii) cloruro de oxalilo/cloruro de tionilo, DMF y disolvente (p. ej., C ^ C h ), luego D, base (p. ej., DIEA) y disolvente (p. ej., THF); (iii) agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU, EDCI, HOBT), base (por ejemplo, N-metilmorfolina, Et<3>N), disolvente (por ejemplo, DMF, diclorometano); (iv) cloruro de oxalilo/cloruro de tionilo, DMF y disolvente (por ejemplo, CH<2>Ch), luego F, base (por ejemplo, DIPEA) y disolvente (por ejemplo, THF, CH<2>Ch); (v) agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU, EDCI, HOBT), base (por ejemplo, N-metilmorfolina, Et<3>N), disolvente (por ejemplo, DMF, diclorometano); (vi) base (por ejemplo, K<2>CO<3>), disolvente (por ejemplo, DMF) y calor.
En general, los compuestos de fórmulas (I-B) y (II) donde L es O se pueden sintetizar por métodos análogos a los métodos generales descritos en el Esquema 1, y por los procedimientos específicos discutidos en los Ejemplos.
En general, los compuestos de fórmula (I-A) donde L es un enlace sencillo se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema 2 y los procedimientos específicos discutidos en los Ejemplos. Los materiales de partida para la síntesis descrita en el Esquema 2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia.
Esquema 2.Síntesis de compuestos de fórmula (I-A) (L = enlace sencillo)
(i) catalizador de paladio (p. ej., Pd(PPh<3>)<4>), base (p. ej., Na<2>CO<3>) y disolvente (p. ej., dioxano); (ii) cloruro de oxalilo/cloruro de tionilo, DMF y disolvente (p. ej., CH<2>Ch), luego D, base (p. ej., DIEA) y disolvente (p. ej., THF); (iii) agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU, EDCI, HOBT, T3P), base (por ejemplo, N-metilmorfolina, Et<3>N), disolvente (por ejemplo, DMF, diclorometano, acetato de isopropilo); (iv) cloruro de oxalilo/cloruro de tionilo, DMF y disolvente (por ejemplo, CH<2>Ch), luego F, base (por ejemplo, DIPEA) y disolvente (por ejemplo, THF, CH<2>Ch); (v) agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU, EDCI, HOBT, T3P), base (por ejemplo, N-metilmorfolina, Et<3>N), disolvente (por ejemplo, DMF, diclorometano, acetato de isopropilo); (vi) catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh<3>)<4>), base (por ejemplo, Na<2>CO<3>) y disolvente (por ejemplo, dioxano).
En general, los compuestos de fórmulas (I-B) y (II) donde L es un enlace sencillo se pueden sintetizar por métodos análogos a los métodos generales descritos en el Esquema 2, y por los procedimientos específicos discutidos en los Ejemplos.
En general, los compuestos de fórmula (I-A) donde L es CR2 se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema 3. Los materiales de partida para la síntesis descrita en el Esquema 3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia.
Esquema 3.Síntesis de compuestos de fórmula (I-A) (L = CR<2>)
(i) cloruro de oxalilo/cloruro de tionilo, DMF y disolvente (por ejemplo, CH<2>CI<2>) luego B, base (por ejemplo, DIEA, piridina) y disolvente (por ejemplo, THF); (ii) agente de acoplamiento (p. ej. HATU, EDCI, HOBT, T3P), base (p. ej. N-metilmorfolina, Et<3>N), disolvente (p. ej. DMF, diclorometano, acetato de isopropilo); (iii) catalizador de paladio (p. ej. Pd<2>(dba)<3>, ligando (p. ej. X-Phos) y disolvente (p. ej. THF)
En general, los compuestos de fórmulas (I-B) y (II) donde L es CR<2>se pueden sintetizar por métodos análogos a los métodos generales descritos en el Esquema 3.
Análogos radiomarcados de los compuestos de la invención
En otro aspecto, la invención se relaciona con análogos radiomarcados de los compuestos de la invención. Como se utiliza en el presente documento, el término "análogos radiomarcados de los compuestos de la invención" se refiere a compuestos que son idénticos a los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-A-5), (I-A-6), (I-A-7), (I-A-8), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-B-5), (I-B-6), (I-B-7), (I-B-8), (I-B-9), (I-B-10), (II), (II-A-1), (II-A-2), (II-B-1), (II-B-2), (II-B-3), (II-B-4) y (II-B-5), y todas las formas de realización de los mismos, como se describe en el presente documento, y los compuestos identificados en las Tablas 1, 1A, 1B y 1C, excepto que uno o más átomos han sido reemplazados con un radioisótopo del átomo presente en los compuestos de la invención. Como se utiliza en el presente documento, el término "radioisótopo" se refiere a un isótopo de un elemento que se sabe que sufre una desintegración radiactiva espontánea. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F, 36Cl y similares, así como los isótopos para los que no se identifica ningún modo de desintegración en V.S. Shirley y C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (enero de 1980). Los análogos radiomarcados se pueden utilizar de diversas formas beneficiosas, incluyendo en varios tipos de ensayos, tales como ensayos de distribución de tejido de sustrato. Por ejemplo, los compuestos marcados con tritio (3H) y/o carbono-14 (14C) son particularmente útiles para varios tipos de ensayos, tales como ensayos de distribución de tejido de sustrato, debido a una preparación relativamente simple y una excelente detectabilidad.
En otro aspecto, la invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los análogos radiomarcados, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en este documento en relación con los compuestos de la invención. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los análogos radiomarcados, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en este documento en relación con los compuestos de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para inhibir canales de sodio dependientes de voltaje y métodos para tratar o disminuir la gravedad de varias enfermedades y trastornos, incluyendo el dolor, en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de los análogos radiomarcados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en este documento en relación con los compuestos de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere a análogos radiomarcados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en este documento en relación con los compuestos de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los análogos radiomarcados, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para la fabricación de medicamentos, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en este documento en relación con los compuestos de la invención. En otro aspecto, los análogos radiomarcados, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticas, se pueden emplear en terapias combinadas, de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento en relación con los compuestos de la invención.
EJEMPLOS
Métodos generales.Los espectros de RMN 1H (400 MHz) se obtuvieron como soluciones en un disolvente deuterado apropiado, tal como dimetilsulfóxido-d6 (DMSO-d6).
La pureza del compuesto, el tiempo de retención y los datos de espectrometría de masas por electrospray (ESI-MS) se determinaron mediante análisis LC/MS utilizando uno de 9 métodos: Métodos A-I.
Método A de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando un sistema de LC Waters Acquity Ultra Performance por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C18 (30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y una ejecución de gradiente doble desde 1-99 % de fase móvil B durante 1,2 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Método B de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando un sistema de LC Waters Acquity Ultra Performance por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y una ejecución de gradiente doble desde 1-99 % de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Método C de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando un sistema de LC Acquity Ultra Performance de Waters mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y una ejecución de gradiente doble desde 1-99 % de fase móvil B durante 5,0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,05% CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035% C F<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Método D de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando una columna Acquity UPLC BEH Ce (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002877) con una columna de protección (2,1 x 5 mm, partícula de 1,7 pm) (pn: 186003978), y un gradiente doble de fase móvil B del 2 al 98 % durante 1,15 minutos. Fase móvil A = H<2>O (formiato de amonio 10 mM con hidróxido de amonio al 0,05 %). Fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 1,0 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 45 °C.
Método E de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando una columna Acquity UPLC BEH Ca (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002877) con una columna de protección (2,1 x 5 mm, partícula de 1,7 pm) (pn: 186003978), y un gradiente doble de fase móvil B del 2 al 98 % durante 4,45 minutos. Fase móvil A = H<2>O (formiato de amonio 10 mM con hidróxido de amonio al 0,05 %). Fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 0,6 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 45 °C.
Método F de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando una columna Acquity UPLC BEH C8 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002877) con una columna de protección (2,1 x 5 mm, partícula de 1,7 pm) (pn: 186003978), y un gradiente doble de fase móvil B del 2 al 98 % durante 1,5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (formiato de amonio 10 mM con hidróxido de amonio al 0,05 %). Fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 0,6 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 45 °C.
Método G de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando un sistema de LC Shimadzu 10-A por HPLC de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C18 (50 x 4,6 mm) fabricada por Phenomenex (pn: CH0-7644), y una ejecución de gradiente doble desde 5-100%de fase móvil B durante 4,2 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,1%C F<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,1 % CF<3>CO<2>H). Velocidad de flujo = 1,5 mL/min, volumen de inyección 10 pL con la columna a temperatura ambiente.
Método H de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando un sistema de LC Shimadzu 10-A por HPLC de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C18 (50 x 4,6 mm) fabricada por Phenomenex (pn: CH0-7644), y una ejecución de gradiente doble desde el 5-100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,1 % C F<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,1 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección 10 pL con la columna a temperatura ambiente.
Método I de LC/MS. El análisis de LC/MS se realizó utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 Ce (50 x 2,1 mm, partícula de 1,8 pm) fabricada por Waters (pn: 186003538), y un gradiente doble de fase móvil B de 1-99 % durante 2,90 minutos. Fase móvil A = H<2>O (formiato de amonio 10 mM). Fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de columna = 60 °C
A menos que se indique lo contrario, cuando se indica purificación por HPLC de fase inversa en los ejemplos siguientes, las muestras se purificaron utilizando un método HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Luna C<18>(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un gradiente doble de fase móvil B del 1 al 99 % durante 15,0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (HCl 5 mM). Fase móvil B = CH<3>CN. Caudal = 50 mL/min, volumen de inyección = 950 pL y temperatura de columna = 25 °C.
Abreviaturas
A menos que se indique lo contrario, o cuando el contexto indique lo contrario, las siguientes abreviaturas se entenderán que tienen los siguientes significados:
Abreviatura Significado
RMN Resonancia magnética nuclear
ESI-MS Espectrometría de masas por electrospray
LC/MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento
HPLC/MS/MS Cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas en tándem
IS Patrón interno
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
ESI Ionización por electrospray
g gramos
mg miligramos
L Litro(s)
mL Mililitros
pL Microlitros
nL nanolitros
mmol milimoles
hr, h horas
mm Minutos
ms milisegundo
mm Milímetros
pm Micrómetros
nm nanómetro
MHz Megahercio
Hz Hercio
N Normal (concentración)
M Molar (concentración)
mM Milimolar (concentración)
pM Micromolar (concentración)
PPm Partes por millón
% p/v Concentración peso-volumen
t-BuOH Alcohol ferc-butílico
DCM Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-Diisopropil etil amina
DMA N,N-Dimetilacetamida
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetil sulfóxido
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
T3P Anhídrido propilfosfónico, es decir, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido MeOH Metanol
MTBE Metil ferc-butil éter
NMP N-Metilpirrolidona
THF Tetrahidrofurano
TEA trietilamina
RB Matraz de fondo redondo
RT Temperatura ambiente
aprox. Circa (aproximadamente)
E-VIPR Lector de sonda de iones de voltaje de estimulación eléctrica
HEK Riñón embrionario humano
KIR2.1 Canal de iones de potasio rectificador interno 2.1
DMEM Medio de Eagle modificado por Dulbecco
FBS Suero bovino fetal
NEAA Aminoácidos no esenciales
HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico
DiSBACa(3) Ácido bis-(1,3-dihexil-tiobarbitúrico) trimetina oxonol
CC2-DMPE Clorocumarina-2-dimiristoil fosfatidiletanolamina
VABSC-1 Compuesto de supresión de fondo del ensayo de voltaje
HS Suero humano
BSA Albúmina de suero bovino
Preparación 1
4-[(ZH(ferc-butilamino)-fenilsulfanil-metilen]amino]piridina-2-carboxamida
Un matraz equipado con un reflujo El condensador se cargó con 4-aminopiridina-2-carboxamida (1,12 g, 8,17 mmol), bencenosulfonilsulfanilbenceno (1,85 g, 7,39 mmol), 2-isociano-2-metil-propano (3,0 mL, 27 mmol), yoduro de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol) y tamices moleculares (2,2 g) en 2-metiltetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se calentó a 75 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % acetato de etilo/hexanos) para obtener 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metilen]amino]piridina-2-carboxamida (1,25 g, 51 %). ESI-MS m/z calc.
328,14, encontrado 329,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,07 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,17 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 5H), 6,74 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 1,35 (s, 9H) ppm.
Preparación 2
4-[(Z)-[(terc-but¡lam¡no)-fen¡lsulfan¡l-met¡len]am¡no]-5-fluoro-pir¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo
4- amino-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (105 mg, 0,617 mmol), 2-isociano-2-metil-propano (154 mg, 1,85 mmol), bencenosulfonilsulfanilbenceno (158 mg, 0,631 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,0 mg, 0,016 mmol) y tamices moleculares 4 A (300 mg/mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1,5 mL) se calentaron en un vial sellado a 75 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 4-[(Z)-[(terc-butilamino)fenilsulfanil-metilen]amino]-5- fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (84 mg, 37 % ). ESI MS m/z calc. 361,13, encontrado 362,22 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,01 minutos. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) ppm.
Preparación 3
4-Amino-6-metil-piridina-2-carboxamida
Paso 1: 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de etilo y 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
Se preparó una mezcla de carbamato de ferc-butilo (352 mg, 3,01 mmol), 4-doro-6-metil-piridina-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,51 mmol), diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (120 mg, 0,252 mmol), Cs<2>CO<3>(1,15 g, 3,530 mmol) y Pd(OAc<)2>(18 mg, 0,08 mmol) en dioxano (20 mL). calentado a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado como una mezcla de ésteres metílicos y etílicos que se llevaron directamente al siguiente paso. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (333 mg). ESI-MS m/z calc. 266,13, encontrado 267,1 (M+1)+; 265,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,77 minutos (ejecución de 1,5 minutos). 4-(tercbutoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de etilo (351 mg). ESl-MS m/z calc. 280,14, encontrado 281,1 (M+1)+;
279,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,83 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:N-(2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de ferc-butilo
Se añadió una solución de amoniaco (16 mL de 7 M en metanol, 112 mmol) a una mezcla de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de etilo (315 mg, 1,12 mmol) y 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar N-(2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de ferc-butilo (560 mg, 99 % ) como un sólido cremoso. ESI M<s>m/z calc. 251,13, encontrado 252,1 (M+1)+; 250,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,73 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3: 4-Amino-6-metil-piridina-2-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (200 pL, 2,60 mmol) a una solución de N-(2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de fercbutilo (65 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (5 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se pasó a través de un cartucho de filtro de bicarbonato enjuagando con diclorometano y metanol adicionales. Las fracciones combinadas se concentraron para proporcionar 4 amino-6-metil-piridina-2-carboxamida (38 mg, 97 % ) como un aceite amarillo pálido que se solidificó al reposar. ESI-MS m/z calc. 151,07, encontrado 152,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,36 minutos (ejecución de 1,5 minutos). Preparación 4
5-Amino-2-fluoro-4-metil-benzamida
A una solución de 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzoato de metilo (500 mg, 2,73 mmol) en metanol (3 mL) se anadió amoniaco (2 mL de 7 M, 14 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió amoniaco adicional (2 ml de 7 M, 14 mmol) y la reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 5-amino-2-fluoro-4-metil benzamida (390 mg, 85 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 168,07, encontrado 169,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,42 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Preparación 5
5-Amino-4-deuterio-2-fluoro-benzamida
Paso 1: 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzamida
A una solución de ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico (4,00 g, 18,2 mmol) y HATU (7,45 g, 19,6 mmol) en DMF (40 mL) se añadió gota a gota una solución de amoniaco (60 mL de dioxano 0,5 M, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con NaOH 1 M para eliminar cualquier ácido que no haya reaccionado. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en diclorometano tibio y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con una cantidad mínima de diclorometano y se secaron al aire para proporcionar el producto deseado (0,73 g). El licor madre se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (0-10 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,37 g adicionales de 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzamida (rendimiento combinado 1,100 g, 28 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 217,99, encontrado 219,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,39 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H) ppm.
Paso 2: 5-Amino-4-deuterio-2-fluoro-benzamida
Un matraz cargado con 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzamida (1,63 g, 7,46 mmol) y 10 % Pd/C seco (800 mg, 0,752 mmol) se puso a alto vacío durante 1 hora y luego se rellenó con N<2>. Se añadieron metanol-d4 (20 mL) y trietilamina (1,25 mL, 8,97 mmol) en atmósfera de N<2>. El matraz se fijó con un globo de deuterio y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0 °C debido a una rápida exotermia. El matraz se retiró del baño de hielo después de 10 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación continua. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se enjuagó con metanol-d4. El filtrado se filtró nuevamente (filtro de jeringa de 0,45 micrones) y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (5-10 % metanol/diclorometano) proporcionó 5-amino-4-deuterio-2-fluoro-benzamida (845 mg, 73 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 155,06, encontrado 156,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método I): 0,52 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,44 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 1
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida(1)
Paso 1: 1-bromo-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno
2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenol (57,5 g, 223,7 mmol) en DMF (400 mL) se trató con K<2>CO<3>(62 g, 448,6 mmol), se agitó durante 15 minutos y se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota yodometano-d3 (Aldrich, >99,5 % D, 15,3 mL, 245,8 mmol). La suspensión de color amarillo pálido se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se repartió entre agua (2 L) y MTBE (500 mL) y se separó. La fase orgánica se lavó con NaOH 0,5 M (500 mL) y salmuera (2x300 mL) y las fases acuosas se extrajeron nuevamente una vez con MTBE (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron para dar 1-bromo-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (62,4 g, 97 % ) como un líquido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de LC/MS (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (ddq, J = 8,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H) ppm.
Paso 2: 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol
Un matraz RB de 3 bocas de 1000 mL se equipó con un agitador mecánico, una manta calefactora, un condensador de reflujo enfriado por agua, una sonda/controlador de temperatura y una entrada/salida de nitrógeno y se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con hidróxido de tetrabutilamonio (354,8 mL de 55 % p/p, 729,5 mmol) y 1-bromo-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (50 g, 182,4 mmol). Con agitación, la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A continuación, se añadió 1,10-fenantrolina-4,7-diol (3,871 g, 18,24 mmol) en forma de sólido en una sola porción, seguido de óxido de cobre (I) (1,305 g, 9,120 mmol) en forma de sólido en una sola porción. Después de estas adiciones, se retiró el tubo de dispersión de gas y se colocó un septo en el recipiente. A continuación, la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 100 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico helado (912 ml de 1 M, 912,0 mmol). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se mezcló durante varios minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio (200 g), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (33 g, 86 % ) como un aceite amarillo pálido transparente. Tiempo de retención de LC/MS (Método B): 1,38 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,31 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 2,8, 0,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H) ppm.
Paso 3: Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó una botella a presión con 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (2 g, 9,472 mmol), carbonato de cesio (6,50 g, 19,94 mmol) y ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (2,81 g, 9,97 mmol) en tolueno (71 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (l) (380 mg, 1,99 mmol), se selló la botella y se agitó la reacción a 110 °C durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración con hexano y la filtración dieron ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (2,8 g, 67 % ). ESI-MS m/z calc. 417,05, encontrado 418,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,73 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (ddt, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm.
Paso 4: Cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,44 mmol) y DMF (20<j>L, 0,26 mmol) en D<c>M (6,5 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (800<j>L, 9,17 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción en atmósfera de N<2>durante 45 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo. El intermedio se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (1)
A 5-amino-2-fluoro-benzamida (212 mg, 1,38 mmol) y diisopropiletilamina (719<j>L, 4,13 mmol) en diclorometano (6 mL) enfriado a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (600 mg, 1,377 mmol) en THF (6 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (329 mg, 42 % ). ESI-MS m/z calc. 553,0963, encontrado 554,1 (M+1)+; Tiempo de retención (Método B): 1,83 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,02 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,84 -7 ,73 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 -7,26 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 2 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 1.
Tabla 2.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 1
Ejemplo 2
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (2)
Paso 1: 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno
Un matraz RB de 3 bocas de 500 mL se equipó con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con 2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenol (80 g, 311,3 mmol), N,N-dimetilformamida (800 mL) y se trató con K<2>CO<3>(56,05 g, 405,6 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos y luego se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota yoduro de metilo (19,38 ml, 311,3 mmol) durante 5 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a TA y se continuó agitando a TA durante 10 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado/agua (1000 mL) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con metil ferc-butil éter (1000 mL) y se transfirió a un embudo de decantación y se dejó reposar durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (500 g), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (comenzando con hexano, luego 9:1 hexano:diclorometano y finalmente 8:1:1 hexano:diclorometano:acetato de etilo) para dar 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (82 g, 97 % ) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (ddq, J = 8,7, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm.
Paso 2:2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol
Un matraz RB de 3 bocas de 1000 mL se equipó con un agitador mecánico, una manta calefactora, un condensador de reflujo enfriado por agua, una sonda/controlador de temperatura y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con hidróxido de tetrabutilamonio (287,2 mL de 40 % p/v, 442,7 mmol) en agua y 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (30 g, 110,7 mmol). Con agitación, la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A continuación, el recipiente se cargó con 1,10-fenantrolina-4,7-diol (2,349 g, 11,07 mmol) añadido como un sólido en una porción seguido de óxido de cobre (I) (792 mg, 5,54 mmol) añadido como un sólido en una porción. Después de estas adiciones, se retiró el tubo de dispersión de gas y se colocó un septo en el recipiente. A continuación, la mezcla se calentó a una temperatura de 100 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico helado (553,5 mL de 1 M, 553,5 mmol). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se mezcló durante varios minutos. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se dejó reposar durante 5 minutos. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (18 g, 78 % ) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC/MS (Método B): 1,34 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,35 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó un matraz a presión con ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (4,35 g, 20,90 mmol), carbonato de cesio (11,35 g, 34,84 mmol) y tolueno (50 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de ca. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (663 mg, 3,48 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua y las fases se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH~3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano, seguido de diclorometano:metanol 9:1) para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (5,4503 g, 76 % ) como un sólido verde pálido. ESI-MS m/z calc.
414,03, encontrado 415,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,94 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,11 (m, 2H), 6,99 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Paso 4:Cloruro de 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A una suspensión de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (660 mg, 1,59 mmol) y N,N-dimetilformamida (10<j>L, 0,13 mmol) en diclorometano (6,5 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (550<j>L, 6,30 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 °C durante 40 minutos en una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (2)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (111 mg, 0,724 mmol) y DIEA (378<j>L, 2,17 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (313 mg, 0,723 mmol) en diclorometano (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó soplando con nitrógeno. El producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (234 mg, 59 %). ESI-MS m/z calc. 550,0775, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,56 minutos (ejecución de 5 minutos).
Los compuestos que se exponen en la Tabla 3 se prepararon por métodos análogos a la preparación del compuesto 2.
Tabla 3.Compuestos adicionales preparados por métodos análogos al ejemplo 2
(Continuación)
Ejemplo 3
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida (3)
Paso 1:Ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico
A una suspensión de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído (2,8 g, 9,76 mmol) en f-butanol (15 mL), agua (15 mL) y acetonitrilo (15 mL) se añadió fosfato de dihidrógeno de sodio. (3,53 g, 29,42 mmol) y 2-metil-2-buteno (5,6 mL, 52,94 mmol). Se añadió clorito de sodio (2,7 g, 29,85 mmol) en porciones con enfriamiento en un baño de hielo y se observó una exotermia y burbujeo durante la adición. La reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla se acidificó con HCl acuoso (140 mL, 1 M, 140,0 mmol) y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol con ácido acético al 0 ,2 % ) proporcionó ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (2,10 g, 71 % ) . ESI-MS m/z calc. 301,92, encontrado 304,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,52 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 814,52 (br s, 1H), 7,78 - 7,56 (m, 2H) ppm.
Paso 2:Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico
A un matraz a presión se le añadió ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (600 mg, 1,98 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1, 420 mg, 1,99 mmol), carbonato de cesio (1,29 g, 3,96 mmol) y tolueno (15 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 10 min, luego se añadió yoduro de cobre (I) (75 mg, 0,39 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se tapó y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol con ácido acético al 0 ,5 % ) proporcionó ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (672 mg, 78 %). ESI-MS m/z calc. 433,05, encontrado 434,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,83 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,02 (s, 1H), 7,56 (td, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 9,3, Hz, 1H) ppm.Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida (3)
El ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (55 mg, 0,13 mmol) y HATU (49 mg, 0,13 mmol) se combinaron en DMF (1 mL) y DIEA (90 pL, 0,5167 mmol), se agitaron durante 5 min y luego se trataron con 5-amino-2-fluoro benzamida (24 mg, 0,16 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 30 min. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida (11,6 mg, 16 %). ESI-MS m/z calc. 569,09, encontrado 570,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,8 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,98 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 4 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 3.
Tabla 4.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 3
Ejemplo 4
4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (4)
Un vial de microondas cargado con 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]amino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,29 mmol, preparado como se describe en la Preparación 1), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (aproximadamente 2 mg, 0,0057 mmol) y ácido 2-fluoro 6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 94 mg, 0,29 mmol) en isopropanol (2 mL) se calentó a 83 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El material crudo se recogió en diclorometano y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3- (trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (80 mg, 64%). ESI-MS m/z calc. 533,08215, encontrado 534,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,77 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,45 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 5
4- [[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (5)
Paso 1:Ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1000 mg, 4,21 mmol) en una mezcla de f-BuOH (7 mL) y agua (5 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (600 mg, 5,00 mmol) y 2-metil-2-buteno (9,5 mL de 2 M, 19,00 mmol). A continuación, se añadió NaClO<2>(600 mg, 5,31 mmol) en 1 porción. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (900 mg, 84 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 251,90, encontrado 209,0 (M+1)+ (fragmento descarboxilado); tiempo de retención (Método D): 0,36 minutos (ejecución de 1,15 minutos).
Paso 2:Ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una mezcla de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (900 mg, 3,55 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 1 g, 4,80 mmol) y carbonato de cesio (2,5 g, 7,67 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (220 mg, 1,16 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a TA, el pH se ajustó a ~2 mediante la adición de HCl 2 M (ac.) y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 mL), salmuera (2 x 20 mL), se secaron (cartucho de separación de fases) y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo anaranjado. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna ISCO 120 g C18, gradiente de 0-100 % cHaCN:agua-0,1 % TFA) para proporcionar ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (680 mg, 50 % ) como un sólido de color crema. ESI-MS m/z calc. 380,01, encontrado 378,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método D): 0,69 minutos (ejecución de 1,15 minutos).
Paso 3:4-Aminopiridina-2-carboxilato de metilo
[00745] A ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (665 mg, 4,815 mmol) en metanol (25 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (257 pL, 4,82 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO<3>saturado y se extrajo con diclorometano (2x) seguido de cloroformo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (370 mg, 51 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 151,06, encontrado 152,85 (M+1)+; tiempo de retención (Método UK2): 1,55 minutos (ejecución de 4,55 minutos).
Paso 4:4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (180 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió DMF (3,9 pL, 0,05 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (141 pL, 1,616 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (94 mg, 0,62 mmol) seguido de TEA (253 pL, 1,82 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 82 %). ESI-MS m/z calc.
514,0555, encontrado 515,0 (M+1)+;
Paso 5:4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (5)
Se agitó 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0,3885 mmol) en amoniaco acuoso (6,3 mL de 7 M, 44,10 mmol) durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se trituró con acetato de etilo y éter para dar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (173,3 mg, 88%). ESI-MS m/z calc. 499,05, encontrado 500,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,3 minutos (ejecución de 4,45 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,36 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74-(m, 1H), 7,39 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Ejemplo 6
4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (6)
A una solución helada de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 1, 5 g, 11,98 mmol) y DMF (46<j>L, 0,5941 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) bajo nitrógeno se añadió cloruro de oxalilo (1,7 mL, 19,49 mmol) gota a gota. Cinco minutos después de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 35 °C durante 15 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (12,5 mL) y la solución resultante se añadió gota a gota a una solución fría de 4-aminopiridina-2-carboxamida (1,97 g, 14,36 mmol) y DIEA (5,2 mL, 29,85 mmol) en NMP (50 mL) manteniendo la temperatura interna entre 1 y 5 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió entre agua (250 mL) y diclorometano (50 mL) y la fase de diclorometano se lavó con agua (250 mL) y salmuera (100 mL) y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con diclorometano (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) para dar 5,75 g de un aceite que se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se lavó tres veces con agua (3x50 mL) y una vez con salmuera (50 mL). Las fases acuosas se extrajeron de nuevo una vez con acetato de etilo (25 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (3,7 g, 57 % ) como una espuma de color crema. ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,81 (ejecución de 3 minutos). RMN 1H(400 MHz, DMSO-da) 811,43 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz,), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 7
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (7)
Paso 1:3-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un vial cargado con 3-bromo-2,6-difluoro-benzoato de metilo (1 g, 3,98 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 830 mg, 3,988 mmol) y Cs<2>CO<3>(2,5 g, 7,67 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 3-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (250 mg, 14 % ) . ESI-MS m/z calc. 439,97, encontrado 440,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,83 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (ddq, J = 9,0, 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,00 (ddq, J = 8,7, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,86 3H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Paso 2:2-Fluoro-3-formil-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Una solución de 3-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (250 mg, 0,57 mmol) en THF seco (2,5 mL) se purgó con N<2>. La solución se enfrió a -70 °C, se añadió gota a gota iPrMgCl (350 pL de éter dietílico de 2 min, 0,70 mmol), mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -60 °C. Se añadió DMF (500 pL, 6,457 mmol) inmediatamente después (mantener la temperatura por debajo de -40 °C) y la reacción se agitó durante 20 minutos a -70 °C y luego se calentó a 25 °C y se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. La reacción se extinguió con HCl 1N acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 2-fluoro-3-formil-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (135 mg, 61 %). ESI-MS m/z calc. 388,06, encontrado 389,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,73 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,09 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Paso 3:3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Se añadió Deoxo-fluor® (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre) (350 pL, 1,90 mmol) a 2-fluoro-3-formil-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (130 mg, 0,33 mmol) seguido de 2 gotas de EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (evolución de gas) y luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se trató nuevamente con Deoxofluor® (200 pL) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (evolución de gas) y luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (90 mg, 66 %). ESI-Ms m/z calc. 410,06, encontrado 411,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,01 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,66 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Paso 4:Ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A un matraz cargado con 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (175 mg, 0,43 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NaOH (1,5 mL de 3 M, 4,50 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con HCl 6 N, y se hizo reaccionar con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (150 mg, 89%). ESI MS m/z calc. 396,04324, encontrado 397,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,74 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 5:Cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (150 mg, 0,38 mmol) y DMF (10 pL, 0,13 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (50 pL, 0,5732 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo, que se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 6:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (7) Una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (29 mg, 0,19 mmol) y DIEA (100 pL, 0,57 mmol) en THF (1 mL) se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió una suspensión de cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (75 mg, 0,1809 mmol) en THF (1 mL) y diclorometano (1 mL). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con HCl 1N (2X), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (29 mg, 29 %). ESI-M<s>m/z calc. 532,09, encontrado 533,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,95 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 8
4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (8)
Una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 3, 600 mg, 1,39 mmol) en diclorometano (12 mL) se enfrió usando un baño de hielo. A esto se añadió DMF (20 j L, 0,26 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (275 j L, 3,15 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos, luego se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida y se azeotrópico con diclorometano para proporcionar cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo, que se utilizó sin purificación. Una solución helada de este material en diclorometano (6 mL) se añadió a una solución helada de 4-aminopiridina-2-carboxamida (190 mg, 1,39 mmol), diclorometano (6 mL), NMP (2 mL) y DIEA (725 j L, 4,16 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se retiró del baño de hielo y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (316 mg, 41 %). ESI-MS m/z calc. 552.10, encontrado 553.2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,77 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,41 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69-(m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 9
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (9)
Paso 1: Ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó un matraz a presión con ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,24 g, 11,29 mmol), carbonato de cesio (7,357 g, 22,58 mmol) y 2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (2,4 g, 11,29 mmol) en tolueno (24,3 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (430 mg, 2,258 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 10 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración con hexano (2x) y la filtración dieron ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,54 g, 75 %). ESI-MS m/z calc. 417,98, encontrado 419,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
A ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,43 mmol) y N,N-dimetilformamida (10<j>L, 0,13 mmol) en diclorometano (7 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (609<j>L, 6,99 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (626 mg, 100 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (9) A 5-amino-2-fluoro-benzamida (70,54 mg, 0,4576 mmol) y diisopropiletilamina (178 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (2,4 mL) enfriado a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil (200 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (2,4 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para obtener N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (85 mg, 33 %). ESI-MS m/z calc. 554,03, encontrado 555,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,06 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 2H), 7,80 -7,59 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 10,0, 9,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 5 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 9.
Tabla 5.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 9
Ejemplo 10
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (10)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A un matraz a presión se añadió ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (4,48 g, 15,61 mmol), 2-metil-4-(trifluorometoxi)fenol (3 g, 15,61 mmol), carbonato de cesio (5,1 g, 15,65 mmol) y tolueno (90 mL). La mezcla se desgasificó con N<2>durante 10 min, luego se agregó yoduro de cobre (I) (600 mg, 3,15 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa de agua se acidificó con HCl (32 mL de 1 M, 32,00 mmol) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Al aceite resultante se le agregó una cantidad mínima de diclorometano y hexano para formar un precipitado blanquecino. El sólido se filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (6,1 g, 98 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 398,04, encontrado 399,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método a ): 0,76 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,17 (s,<1>H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (800 mg, 2,01 mmol) y N,N-dimetilformamida (35 pL, 0,45 mmol) en diclorometano (8 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (900 pL, 10,32 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo como un sólido amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (10) A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (37 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió DIEA (aproximadamente 93,06 mg, 125,4<j>L, 0,7200 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió gota a gota una solución fría de cloruro de 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (100 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (1 mL). La reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró, luego se disolvió en 2 mL de DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (551 mg, 48 %). ESI-MS m/z calc. 534,0826, encontrado 535,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,06 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 9,2, 4,5, 3,0 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm. Los compuestos expuestos en la Tabla 6 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 10.
Tabla 6.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 10
Ejemplo 11
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (II)
Paso 1: Ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una solución de ácido 6-bromo-2,3,4-trifluoro-benzoico (544 mg, 2,13 mmol), Cs<2>CO<3>(1,4 g, 4,30 mmol), yoduro de cobre (I) (92,3 mg, 0,4846 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 675 mg, 3,24 mmol) y tolueno (5,5 mL) se lavó con N<2>y se agitó a 100 °C durante 6 horas. Después de enfriar a TA, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (143,6 mg, 18 % ). ESI-MS m/z calc. 382,0276, encontrado 383,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (II)
Se combinaron ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (140 mg, 0,37 mmol) y HATU (145 mg, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) y DIEA (128 j L, 0,73 mmol) y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió 5-amino-2-fluoro-benzamida (57,1 mg, 0,3704 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) y se volvió a purificar utilizando una HPLC de fase inversa para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (18,1 mg, 10 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 518,07, encontrado 519,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,73 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,92 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,18 d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 12
N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida(12)N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida(166)
Paso 1:3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (4,87 g, 26,57 mmol) en THF anhidro (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de acetona con hielo seco (temperatura interna -75 °C). La diisopropilamida de litio (15,94 ml de 2 M, 31,88 mmol) como una solución en THF/heptano/benceno se diluyó aún más con<t>H<f>anhidro (50 mL) y esta solución se añadió gota a gota a través de un embudo de adición con presión igualada a la mezcla de reacción, sin dejar que la temperatura interna subiera por encima de -70 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción continuó agitándose durante 1 h con enfriamiento, lo que dio como resultado una solución de color naranja oscuro. A continuación, se añadió cloroformiato de etilo (6,9 ml, 72,16 mmol) como una solución en THF (10 mL) gota a gota a través de un embudo de adición con presión igualada a la mezcla de reacción manteniendo una temperatura interna por debajo de -70 °C y se agitó durante 5 minutos adicionales a esta temperatura. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de 25 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (3,2 g, 47 % ) como un líquido transparente. ESI-MS m/z calc. 255,03, encontrado 256,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,68 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,90 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 2:3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (634 mg, 2,49 mmol) en DMA anhidro<( 6>mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 517 mg, 2,48 mmol) en una porción seguido de Cs<2>CO<3>(1,62 g, 4,97 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó luego con salmuera (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (818 mg, 74 % ) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 443,06, encontrado 444,07 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,85 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,20 (s, 1H), 7,40 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico
Se disolvió 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (620 mg, 1,40 mmol) en metanol (9 mL) y luego se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió agua (3 mL) seguida de la adición de NaOH (800 mg, 20,00 mmol) y la reacción se agitó con enfriamiento durante 5 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando mientras se dejaba que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en agua, se enfrió en un baño de agua helada y se trató con la adición gota a gota de HCl acuoso<6>M hasta que se formó un sólido blanco. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y luego se secó aún más a presión reducida para producir ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (470 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 415,02908, encontrado 416,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,41 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,08 (s, 1H), 7,39 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J =<8>,<8>, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Paso 4:4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (240 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (4 mL) se añadió DMF (5 pL, 0,065 mmol) y con cuidado cloruro de oxalilo (173 pL, 1,98 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en diclorometano (4 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 5, 115 mg, 0,76 mmol) seguido de trietilamina (431 pL, 3,09 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (182 mg, 57 % ). ESI-MS m/z calc. 549,0771, encontrado 550,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método D): 1,01 minutos (1,15 ejecución).
Paso 5:N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida(12)y N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida(166)
Una solución de 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo<( 1 8 2>mg, 0,33 mmol) en amoniaco (5,3 mL de 7 M, 37,10 mmol) se agitó a TA durante la noche. La reacción se concentró y el material crudo se purificó mediante SFC en fase normal aquiral (columna DEAP (250 x 21,2 mm,<6>Á partículas de 5 pm) fabricada por Princeton (pn: 250212-01575) con una columna de protección Gemini-NX (10 x 10 mm)), ejecución isocrática durante 15,5 minutos. Fase móvil A = dióxido de carbono líquido supercrítico (58-60 bar); fase móvil B = metanol al 5 % con hidróxido de amonio 20 mM; velocidad de flujo = 100 mL/min; volumen de inyección = 600 pL; carga másica 44 mg/inyección; temperatura de la columna = 40 °C. Se obtuvieron dos productos como sólidos blancos:
N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (12, 17,53 mg, 10 %). ESI-MS m/z calc. 534,08, encontrado 535,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,22 minutos (ejecución de 4,45 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,58 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,06 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm.
N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (166, 50 mg, 27 %). ESI-MS m/z calc. 546,10, encontrado 547,0 (M+1)+; tiempo de retención (método E): 3,17 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,50 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J =<8>,<8>, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 13
4-[[6-[2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (13)
Paso 1:Cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
A ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5,4 g, 18,81 mmol) y N,N-dimetilformamida (125,9 mg, 1,722 mmol) en diclorometano (54 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (11,46 g, 90,29 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2:4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,559 g, 18,66 mmol) y diisopropiletilamina (6,03 g, 46,65 mmol) en diclorometano (28,5 mL) enfriado a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (5,7 g, 18,66 mmol) en diclorometano (28,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (150 mL) a la mezcla y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) dio 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (800 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc. 406,97, encontrado 408,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,58 minutos (1,2 minutos de ejecución).
Paso 3:1-bromo-2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno
Una mezcla de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenol (5,5 g, 21,40 mmol), 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (sal sódica) (6,525 g, 42,80 mmol) y carbonato de cesio (10,46 g, 32,10 mmol) en DMF (82,5 mL) se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar<1>-bromo-2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (4,4 g, 67 % ) como un líquido amarillo pálido, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 4:2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol
A 1-bromo-2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (1,024 g, 3,34 mmol) en dioxano (2,25 mL), en un vial para microondas, se le añadió KOH (562 mg, 10,01 mmol) y agua (1,126 mL). La mezcla se desgasificó con N<2>y se agitó bajo N<2>durante aprox. 2 minutos. A continuación, se añadieron di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (113,3 mg, 0,267 mmol) y (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona:paladio (61 mg, 0,067 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, se tapó el vial y se calentó a 100 °C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter etílico (30 mL) y la mezcla se extrajo con agua. La capa acuosa se acidificó a un pH de aproximadamente 4 utilizando HCl 1 N y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad a presión reducida para obtener 2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (350 mg, 43 % ) como un aceite oscuro, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5:4-[[6-[2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (13)
Se cargó un vial de microondas con tolueno (490 pL) (que se desgasificó antes de su uso con purga de N<2>), 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (49 mg, 0,121 mmol), carbonato de cesio (78,65 mg, 0,241 mmol) y 2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (29,46 mg, 0,121 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (13,79 mg, 0,07241 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. Después de enfriar a TA, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y se disolvió en 2 ml de DMSO. La purificación por HPLC de fase inversa dio 4-[[6-[2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (8,4 mg, 12 %). ESI-MS m/z calc. 569,06, encontrado 570,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 14
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (14)
Paso 1:Ácido 6-[3-doro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó una botella a presión con ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), carbonato de cesio (11,35 g, 34,84 mmol), 3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (3,70 g, 17,42 mmol) y tolueno (150 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (663,5 mg, 3,484 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración con hexano y la filtración produjeron ácido 6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (6,27 g,<8 6>%). ESI-MS m/z calc. 417,98, encontrado 419,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,93 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:Cloruro de 6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
A una suspensión de ácido 6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,31 g, 3,13 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 pL, 0,2583 mmol) en diclorometano (13 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (1,5 mL, 17,20 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos en una atmósfera de N<2>. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (14) A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (53 mg, 0,34 mmol) y diisopropiletilamina (179 pL, 1,03 mmol) en diclorometano (1 mL) a 0 °C se añadió lentamente una suspensión de cloruro de 6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (150 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó soplando con nitrógeno. El producto crudo se disolvió en d Ms O, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (49,5 mg, 26 % ). ESI-MS m/z calc. 554,03, encontrado 555,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,58 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,02 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 3H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 (d, J = 2,9 Hz , 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 7 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 14.
Tabla 7. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 14
Ejemplo 15
N-(3-carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (15)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 4-(trifluorometoxi)fenol (5,5 mL, 42,46 mmol), ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (10,0 g, 34,84 mmol) y carbonato de cesio (22,73 g, 69,76 mmol) en tolueno (75,0 mL, desgasificado con purga de N<2>antes de su uso) se añadió yoduro de cobre (I) (1,6 g, 8,40 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con agua fría (150 mL). La mezcla se acidificó con HCl<6>N. (ligera formación de espuma) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La mezcla bifásica se filtró a través de celita para eliminar los inorgánicos insolubles. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 150 mL de salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol), seguido de cristalización en heptano, proporcionando ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (7,0 g, 52 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 384,02, encontrado 385,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,78 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d3)<8>7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 9,1, 1,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,9, 1,1 Hz,<1>H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (700 mg, 1,82 mmol) y N,N-dimetilformamida (32 pL, 0,41 mmol) en diclorometano (7 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (800 pL, 9,17 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (15)
[00819] Un vial cargado con 5-amino-2-fluoro-benzamida (218 mg, 1,41 mmol) y DIEA (750 pL, 4,31 mmol) en THF<( 6>mL) se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>. Se añadió una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (570 mg, 1,42 mmol) en THF (4 mL) y diclorometano (3 mL). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N (4x), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para obtener N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (420 mg, 57 % ). ESI-MS m/z calc. 520,07, encontrado 521,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,05 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 9,0, 4,5, 2,9 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d q, J = 7,8, 0,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla<8>se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 15.
Tabla 8.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 15
Ejemplo 16
N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (16)
El ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 109 mg, 0,26 mmol) y HATU (111 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 mL) y DIEA (102<j>L, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió 4-amino-2-fluoro-benzamida (45 mg, 0,29 mmol) y la reacción se agitó a 45 °C durante 16 h. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) y se purificó adicionalmente usando HPLC de fase inversa para proporcionar N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (6,4 mg, 4 %). ESI-MS m/z calc.
550,0775, encontrado 551,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,85 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 17
4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (17)
Paso 1: Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (1000 mg, 4,16 mmol) en DMF (12 mL) se le añadió 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1, 880 mg, 4,168 mmol) y Cs<2>CO<3>(4,10 g, 12,58 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir<2>-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoato de metilo. ESI-MS m/z calc. 431,0683, encontrado 432,2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,81 minutos. Una solución de este material en metanol frío<( 8>mL) se trató con NaOH acuoso frío (8,5 mL de 1 M, 8,500 mmol). La mezcla de reacción blanca turbia se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y luego se calentó a 55 °C durante 1 h. La reacción cruda se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite viscoso. El aceite se suspendió en hexano y se agitó para formar un precipitado espeso. El sólido se filtró y se secó al aire para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (1,321 g, 75 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 417,05, encontrado 418,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>14,09 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,01 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoílo
Una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (400 mg, 0,94 mmol) en diclorometano<( 8>mL) se enfrió utilizando un baño de hielo. A esto se le añadió DMF (15<j>L, 0,194 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (200 j L, 2,29 mmol). La solución se agitó durante 10 min, luego se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se concentró a presión reducida y se azeotrópico con diclorometano para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoílo, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 3:4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (17)
Se disolvió 4-aminopiridina-2-carboxamida (32 mg, 0,23 mmol) en NMP (1 mL) y DIEA (100 pL, 0,57 mmol) y luego se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución fría de cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoílo recién preparado (100 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (3 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (30,3 mg, 25 %). ESI-MS m/z calc. 536,101, encontrado 537,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,75 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,41 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,33 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J =<8>,<8>, 2,8, 1,3 Hz, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 9 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 17.
Tabla 9.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 17
Ejemplo 18
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (18)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó una botella a presión con ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), carbonato de cesio (11,35 g, 34,84 mmol) y 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (3,416 g, 17,42 mmol) en tolueno (125 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (664 mg, 3,48 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración con hexano y la filtración dieron ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (4,7 g, 67 %), que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 402,01, encontrado 403,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,86 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:Cloruro de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (900 mg, 2,24 mmol) y N,N-dimetilformamida (16 pL, 0,21 mmol) en diclorometano (10,5 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (952 pL, 10,91 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos a 50 °C bajo una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (940 mg, 100 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (18) A 5-amino-2-fluoro-benzamida (55 mg, 0,36 mmol) y diisopropiletilamina (186 pL, 1,07 mmol) en diclorometano (1,5 mL) enfriado a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (150 mg, 0,3566 mmol) en diclorometano (1,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) produjo N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (117,5 mg, 60 %). ESI-MS m/z calc. 538,06, encontrado 539,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,03 (s,<1>H), 8,03 - 7,84 (m, 2H), 7,82 - 7,61 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 19
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (19)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
Se agitó polvo de cobre bronceado (20 g) en una solución de yodo (4 g) en acetona (250 mL) durante 15 minutos hasta que la solución de yodo se decoloró. El producto se recogió en un embudo de filtración y se añadió a una solución de HCl concentrado en acetona (1:1, v/v, 80 mL). Después de agitar durante 5 minutos, se filtró y los sólidos se lavaron con acetona<( 8>X 40 mL) y se secaron durante 30 minutos. El material se utilizó directamente en el siguiente paso.
Se disolvió ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (5 g, 22,83 mmol) en dimetilsulfóxido (100 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N<2>y se enfrió a 0 °C. Se enfrió un tanque de 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodo-etano y luego se transfirió 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodo-etano (39,3 g, 159,8 mmol) al matraz de reacción bajo N<2>. Se añadió una mezcla de cobre activado (recién preparado, 12,25 g, 192,8 mmol) y el matraz se selló bajo N<2>y se calentó durante 30 minutos a 100 °C. La temperatura se elevó a 120 °C y se agitó durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con 60 mL de DMSO y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (450 mL) y se volvió a filtrar a través de un tapón de Celite (3x). Al filtrado se le añadió HCl 1 N y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (2,06 g, 35 % ) como un sólido marrón claro. ESI-MS m/z calc. 258,01, encontrado 259,2 (M+1)+; Tiempo de retención (Método B): 1,36 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,84 (s, 1H), 8,11 (dd, J =<6>,<6>, 2,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,41 (m, 1H) ppm.
Paso 2:Ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (500 mg, 1,94 mmol), carbonato de cesio (1,358 g, 4,16 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL) y 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 448 mg, 2,15 mmol) se calentó a 150 °C durante<6>horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (272,9 mg, 32 % ) como un sólido viscoso amarillo. ESI-MS m/z calc. 446,04, encontrado 447,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,01 minutos (ejecución de 3 minutos).Paso 3:Cloruro de 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo
A una solución de ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (257 mg, 0,58 mmol) y N,N-dimetilformamida (10<j>L, 0,13 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (350<j>L, 4,01 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción en una atmósfera de N<2>durante 35 min. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 4:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (19) Se añadió una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (30 mg, 0,19 mmol) y diisopropiletilamina (100<j>L, 0,5766 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a 0 °C a una suspensión de cloruro de 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo (89 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) lentamente a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó soplando con nitrógeno. El producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (25,7 mg, 23 % ) . ESI-MS m/z calc. 582,08, encontrado 583,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,04 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,62 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,62 (m, 3H), 7,44 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (ddd, J =<8>,<8>, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 10 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 19.
Tabla 10.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 19
Ejemplo 20
4-[[4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (20)
Paso 1:4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoato de metilo
A una suspensión de ácido 4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoico (900 mg, 4,02 mmol) m diclorometano (10 mL) y MeOH (3,5 mL, 86,40 mmol) bajo N<2>a 0 °C se añadió diazometil(trimetil)silano (3,4 mL de solución 2 M en hexanos, 6,80 mmol) gota a gota (color amarillo persistente). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadieron varias gotas de ácido acético para extinguir el exceso de reactivo (lo que dio como resultado una solución incolora). La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado, se secó sobre MgSO<4>y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir 4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoato de metilo (746 mg, 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,43 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un vial cargado con 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 442 mg, 2,12 mmol), 4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoato de metilo (505 mg, 2,12 mmol), Cs<2>CO<3>(2 g, 6,14 mmol) y DMF (7 mL) se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extinguió con acetato de etilo y salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (640 mg, 71 %). ESI MS m/z calc.
426,05, encontrado 427,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,98 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3: Ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una solución de 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (640 mg, 1,50 mmol) en MeOH<( 6>mL) se añadió NaOH (1,1 g, 27,50 mmol) en agua<( 6>mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se extinguió con HCl<6>N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (550 mg, 89 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 412,04, encontrado 413,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,67 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 4:4-[[4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (20) Se cargó un vial con ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (100 mg, 0,24 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 2, 81 mg, 0,25 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (4,2 mg, 0,0118 mmol) en 2-propanol (1,5 mL) y se calentó a 83 °C en una atmósfera de aire durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 4-[[4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 58 %). e S|-MS m/z calc. 531,09, encontrado 532,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMF-d7)<8>11,69 (s, 1H), 8,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,54 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 10 ,1,2 ,2 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 21
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (21)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó una botella a presión con 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (1,23 g, 6,29 mmol), carbonato de cesio (4,31 g, 13,24 mmol) y ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,9 g, 6,62 mmol) en tolueno (47 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. 2 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (252,2 mg, 1,324 mmol) y la reacción se agitó a 110 °C durante 40 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración con hexano y la filtración del sólido produjeron ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (2,1 g, 79 %). ESI-MS m/z calc.
402,01, encontrado 403,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,73 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,76 - 7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,76 (d, J =<8 , 6>Hz,<1>H) ppm.
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (21) El ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (1,45 g, 3,60 mmol) en diclorometano (14,5 mL) se trató con DMF (14 jL , 0,18 mmol), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (505 |jL, 5,79 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y en un baño de agua caliente durante 0,5 horas hasta que no se observó más evolución de gas. La solución se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano seco (14,5 mL) para dar una solución de color amarillo pálido del cloruro de ácido, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
La 5-amino-2-fluoro-benzamida (667 mg, 4,33 mmol) en diclorometano (14,5 mL) se trató con diisopropiletilamina (1,6 mL, 9,19 mmol) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con la solución de cloruro de ácido. La suspensión fina se agitó en el baño de hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se lavó con agua (2x50 mL) y las fases acuosas se extrajeron de nuevo una vez con diclorometano (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (1089 mg, 56 % ) como un sólido blanco. ESI-M<s>m/z calc. 538,06, encontrado 539,0 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método C): 2,55 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,07 (s,<1>H), 7,97 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 4H), 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (ddt, J = 8,9, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 11 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 21.
Tabla 11.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 21
Ejemplo 22
4-[[4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (22)
Paso 1:4-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un vial cargado con 4-bromo-2,6-difluoro-benzoato de metilo (500 mg, 1,99 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 415 mg, 1,99 mmol), Cs<2>CO<3>(1,948 g, 5,98 mmol) y DMF (5 mL) se calentó a 80 °C durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y salmuera y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 4-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (465 mg, 53 %). ESI-MS m/z calc. 437,9726, encontrado 441,2 (M+2)+; tiempo de retención (Método A): 0,83 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 2:4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de N<2>, se cargó con 4-bromo-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (465 mg, 1,06 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (180 mg, 0,35 mmol), y THF (4,65 mL). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió bromo(cidopropil)zinc (4,3 mL de 0,5 M, 2,15 mmol), como una solución en THF, gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (325 mg, 77 % ) en forma de un color blanquecino. ESI-MS m/z calc.
400,09, encontrado 401,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,11 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3: Ácido 4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una suspensión de 4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (325 mg, 0,81 mmol) en MeOH (3,2 mL) y agua (3,2 mL) se añadió NaOH (350 mg, 8,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua, se enfrió en un baño de hielo y se extinguió lentamente con HCl<6>N. El sólido precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se disolvió en diclorometano y acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se concentró y se combinó con el residuo para producir ácido 4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (275 mg,<8 8>%). ESI-MS m/z calc. 386,08, encontrado 387,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,87 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:4-[[4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (22) Se cargó un vial con ácido 4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (80 mg, 0,207 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 4, 69 mg, 0,21 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (3 mg, 0,008 mmol) en 2-propanol (1,2 mL) y se calentó a 80 °C en una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 4-[[4-ciclopropil-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida<( 6 8>mg, 64 %). ESI-MS m/z calc. 505,13, encontrado 506,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,73 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11 ,14 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 10,6, 1,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,01 - 1,78 (m, 1H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,78 - 0,51 (m, 2H) ppm. Ejemplo 23
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (23)
Paso 1:Cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo
A ácido 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 8,85 mmol) y N,N dimetilformamida (63 pL, 0,81 mmol) en diclorometano (23 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (3,76 mL, 43,13 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 °C. durante 40 minutos bajo una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (1,9 g,<8 8>%), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida
A 5-amino-2-fluoro-benzamida (441 mg, 2,86 mmol) y diisopropiletilamina (1,50 mL, 8,59 mmol) en diclorometano (7 mL), enfriado a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (700 mg, 2,862 mmol) en THF (7 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida (1 g, 89 %). ESI-MS m/z calc. 362,049, encontrado 363,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,55 minutos (ejecución de 1,2 minutos).Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (23) Una mezcla de N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida (90 mg, 0,23 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 48 mg, 0,23 mmol), carbonato de potasio (95 mg, 0,69 mmol) y N,N-dimetilformamida (828<j>L) se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se diluyó con DMSO (1 mL). El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa para producir N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (21,9 mg, 17 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
550,08, encontrado 551,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,86 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 24
5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (24)
Paso 1:Cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 1, 500 mg, 1,20 mmol) y N,N dimetilformamida (20<j>L, 0,26 mmol) En diclorometano (5 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (650<j>L, 7,45 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N<2>. La reacción se retiró del baño de hielo después de 10 min y se agitó a TA durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2:5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (24)
Una solución de 5-aminopiridina-2-carboxamida (248,6 mg, 1,813 mmol) en diclorometano (2,50 mL) y N,N-diisopropiletilamina (420<j>L, 2,41 mmol) se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil) en diclorometano (2,5 mL) enfriado con hielo a la solución de amina en agitación. La mezcla se retiró del baño de hielo después de 1 hora y se agitó a TA durante 69 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, HCl 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (326 mg, 51 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,48 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,36 (s, 1H),<8 , 8 8>(d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,92 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 25
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzamida (25)
Paso 1: Ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoico
Se cargó un vial de microondas con ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (2,5 g, 8,71 mmol), carbonato de cesio (5,676 g, 17,42 mmol) y 4-fluorofenol (1,171 g, 10,45 mmol) en tolueno (18,75 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de aprox. Se añadió yoduro de cobre (I) (332 mg, 1,74 mmol) durante 2 minutos y la reacción se agitó a 100 °C durante 25 minutos. La reacción se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua y las fases se separaron. La capa acuosa se acidificó a un pH de aproximadamente 3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoico (1,2 g, 43 %). ESI-MS m/z calc. 318,03, encontrado 319,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,67 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 2:Cloruro de 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoílo
A ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoico (570 mg, 1,79 mmol) y N,N-dimetilformamida (11 pL, 0,141 mmol) en diclorometano (5,6 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (655 pL, 7,51 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 °C durante 40 minutos bajo una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoílo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzamida (25)
A 5-amino-2-fluoro-benzamida (37 mg, 0,24 mmol) y diisopropiletilamina (124 pL, 0,71 mmol) en diclorometano (390 pL) enfriado a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoílo (80 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (390 pL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzamida (25,5 mg, 24 %). e S|-MS m/z calc. 454,08, encontrado 455,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,63 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,05 (s,<1>H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 12 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 15.
Tabla 12.Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 15
Ejemplo 26
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (26)
Paso 1:6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol
A una solución de 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol (3 g, 15,30 mmol) en diclorometano (10 mL) y heptano (20 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (3 g, 16,86 mmol) en<6>porciones durante 1 hora. La reacción se agitó durante una hora más a 0 °C y luego se dejó calentar a TA. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol (3,7 g,<8 8>%), que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 275,925, encontrado 274,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método D): 0,65 minutos (ejecución de 1,15 minutos).
Paso 2:1-bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno
A una solución de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol (3 g, 10,91 mmol) en acetona (3 mL) se le añadió yodometano (2,38 g, 16,77 mmol) y carbonato de potasio (2,26 g, 16,35 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a TA y se diluyó con diclorometano (15 mL) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para producir 1-bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (2,35 g, 75 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d3)<8>7,36 (dd, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 6,97 (ddq, J =<8>,<6>, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 3H) ppm.
Paso 3:3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol
A una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (1 g, 3,460 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (75 mg, 0,18 mmol), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona;paladio (80 mg, 0,087 mmol) y KOH (582 mg, 10,37 mmol) seguido de agua (5 mL) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se filtró. La capa acuosa se acidificó a aproximadamente pH 1 con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para producir 3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (514 mg,<6 6>% ) como un aceite. ESI-MS m/z calc. 226,025, encontrado 224,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método D): 0,87 minutos (ejecución de 1,15 minutos).
Paso 4:Ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (40 mg, 0,18 mmol) en tolueno (1 mL) se le añadió yoduro de cobre (I) (7 mg, 0,03676 mmol), carbonato de cesio (113 mg, 0,3468 mmol) y ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,1742 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante<6>horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se añadió lentamente HCl (270 pL de 2 M, 0,54 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para producir ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (52 mg, 69 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 432,02, encontrado 430,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método D): 0,76 minutos (ejecución de 1,15 minutos).
Paso 5:4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (26)
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (60 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (10 mL) y DMF<( 6>pL, 0,077 mmol) se añadió cuidadosamente cloruro de oxalilo (25 pL, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) seguido de la adición de 4-aminopiridina-2-carboxamida (25 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (60 pL, 0,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para producir 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (4 mg, 4 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 551,07, encontrado 552,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,36 minutos (ejecución de 4,45 minutos).
Ejemplo 27
4-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxamida (115)
A una solución en agitación de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo<6>, 112 mg, 0,209 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) bajo atmósfera de N<2>a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,627 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (70 mg, 0,31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (30 mg, 0,13 mmol) y se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano para clarificar la reacción y la solución resultante se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxamida (80 mg,<6 9>% ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 552,10, encontrado 553,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,56 (s, 1H), 10,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 28
4-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridin-2-carboxamida (137)
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
Una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (406 mg, 2,17 mmol) en diclorometano (3 mL) y DIEA (500<j>L, 2,87 mmol) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución fría de cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 4) en diclorometano (3 mL) a la solución de amina en agitación. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, HCl 1 M, NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-20 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (551 mg, 65 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 585,02, encontrado 586,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 3,06 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 2:4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (550 mg, 0,938 mmol) en metanol (15 mL), y trietilamina (277<j>L, 1,99 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (152 mg, 0,186 mmol) se añadieron. Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla agitada vigorosamente durante -16 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/diclorometano) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil piridina-2-carboxilato de metilo (383 mg, 72 %). ESI-MS m/z calc. 565,12, encontrado 566,0 (M+ 1}+; tiempo de retención (Método C): 2,62 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 3:4-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (137)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (283 mg, 0,501 mmol) y amoniaco<( 8>mL de metanol, 56 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La reacción se concentró en vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 30 %/diclorometano) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (195 mg, 71 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
550,12, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,5 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16 - 6,95 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm. Ejemplo 29
6-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (212)
Paso 1:6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo
Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3, 200 mg, 0,479 mmol) y HATU (201 mg, 0,527 mmol) se combinaron en DMF (2 mL) y DIEA (186 mg, 251 pL, 1,44 mmol), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo (73 mg, 0,48 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante 21 horas. Se añadió 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo adicional (146 mg, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC (10 -99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo (56 mg, 21 %). ESI-MS m/z calc.
551,10, encontrado 552,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,79 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 2:6-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (<2 1 2>)
Una mezcla de 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo (56 mg, 0,10 mmol) y amoniaco<( 6>mL de 7 M en metanol, 42 mmol) se agitó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC (10-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (16 mg, 29 %). ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,0 (M+1)+; tiempo de retención (método C): 2,46 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,60 (s,<1>H), 8,96 - 8,61 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 0,50 (s, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,90 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 30
6-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (168)
Paso 1:N-(6-Bromo-2-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
A una suspensión agitada de 6-bromopiridin-2-amina (191 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (3 mL) y DIEA (190 mg, 256 |jL, 1,47 mmol) a 0 °C se añadió gota a gota a una suspensión fría de cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 4, 320 mg, 0,735 mmol) en diclorometano (3 mL). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC (10 -99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(6-bromo-2-piridil)-2-fluoro-6-[2(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (172 mg, 41 %). ESI MS mlz calc. 571,01, encontrado 571,8 (M+1)\ tiempo de retención (Método A): 0,84 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 2:6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(6-bromo-2-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (171 mg, 0,299 mmol) en metanol<( 6>mL) y trietilamina (84 pL, 0,60 mmol), y se añadió Pd(dppf)Cl<2>.DCM (50 mg, 0,061 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 15 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (126,9 mg, 77 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 551,10, encontrado 552,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,93 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 3:6-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (168)
Una solución de 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (127 mg, 0,2303 mmol) y amoniaco (3,6 mL de metanol, 25,20 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (99 mg, 80 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,59 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,66 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,25 d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H),<6 , 6 6>(d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 31
5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-piridina-2-carboxamida (161)
Paso 1:5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una suspensión agitada de 5-amino-4-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (183 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (3 mL) y DIEA (190 mg, 256<j>L, 1,47 mmol) a<0>°C se añadió una suspensión de cloruro de<2>-fluoro-<6>-[<2>-(trideuteriometoxi)-4- (trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metilpiridina-2-carboxilato (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 4, 320 mg, 0,735 mmol) en diclorometano (3 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC (10-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar 5- [[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (360 mg, 87 %). ESI-MS mlz calc. 565,12, encontrado 566,0 (M+1)\ tiempo de retención (Método A): 0,72 minutos (ejecución de<1>minuto).
Paso 2:5-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-piridina-2-carboxamida (161)
Una solución de 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (360 mg, 0,637 mmol) y amoniaco (10 mL de metanol 7 M, 70 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-piridina-2-carboxamida (199 mg, 57 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 550,12, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,5 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,66 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 - 6,94 (m, 1H), 6,67 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 32
5-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (188)
Paso 1:N-(6-Bromo-2-metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución en agitación de acido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso A 3200 mg, 0,479 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se le añadió DMF<( 6>|j L, 0,08 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (84 j L, 0,96 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos, luego se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se concentró al vacío y se azeotropizó con diclorometano para producir cloruro de<2>-fluoro-<6>-[<2>-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo como un sólido blanco. El sólido se redisolvió en diclorometano frío (2 mL) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 6-bromo-2-metil-piridin-3-amina (99 mg, 0,53 mmol) en NMP (1 mL) y DIEA (250<j>L, 1,44 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-10 % metanol/diclorometano) proporcionó N-(6-bromo-2-metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 89 %). ESI-MS m/z calc. 585,02, encontrado 588,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,07 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,58 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,7, 2,6, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H) ppm.
Paso 2:5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
N-(6-bromo-2-metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (230 mg, 0,392 mmol) se disolvió en metanol<( 8>mL) y trietilamina (115 pL, 0,825 mmol) en un tubo de presión y se añadió Pd(dppf)Cl<2>.DCM (65 mg, 0,07959 mmol). Se burbujeó vigorosamente monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 30 %/diclorometano) proporcionó 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 565,11, encontrado 566,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,74 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 3:5-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (188)
Una solución de 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metilpiridina-<2>-carboxilato de metilo (del Paso<2>) en metanol (4 mL) y amoníaco (5,6 mL de metanol al 7 % en peso, 39,2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (180 mg, 83 % en 2 pasos). ESI-MS m/z calc. 550,12, encontrado 551,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,77 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,63 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J =<8>,<8>, 2,8, 1,2 Hz, 1H),<6 , 6 6>(d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 33
5-Fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (123) y 5-Fluoro-4-(2-metoxi-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3-(trifluorometil)benzamido)picolinamida (128)
Paso 1:5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de isopropilo
Se combinaron 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metilen]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en la Preparación 2, 84 mg, 0,23 mmol), ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 3, 123 mg, 0,279 mmol) y tris[(Z)-1 -metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2 mg, 0,006 mmol) en 2-propanol (1,6 mL) y se calentaron a reflujo durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-80 %/éter de petróleo) para proporcionar 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de isopropilo (42 mg, 30 %). ESI-MS m/z calc. 594,10, encontrado 595,3 (m 1)+; 593,3 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,13 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:5-Fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (123) y 5-Fluoro-4-(2-metoxi-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3-(trifluorometil)benzamido)picolinamida (128)
Una solución de 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de isopropilo (40 mg, 0,07 mmol) en amoniaco (850 pL de 4 M en metanol, 3,4 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y se purificó directamente por HPLC (0 -100 % acetonitrilo/0,05 % TFA) para proporcionar 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (123, 14 mg, 35 % ) ESI-MS m/z calc.
551,07, encontrado 551,8 (M+1)+; 549,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,34 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da)<8>11,36 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H),<6 , 6 6>(d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm y 5-fluoro-4-[[2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (128,<6>mg, 15 % ) ESI-MS m/z calc. 563,09, encontrado 563,9 (m 1)+; 561,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método e ): 3,37 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,23 (s, 1H), 8,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J =<8 , 8>Hz, H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 34
4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil piridina-2-carboxamida (120)
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 3, 300 mg, 0,681 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se le añadió DMF<( 6>j L, 0,08 mmol) y cloruro de oxalilo (200<j>L, 2,29 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3,5 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y Se enfrió a 0 °C. La solución se trató con 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (165 mg, 0,882 mmol) seguido de trietilamina (500<j>L, 3,59 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-20 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridinio)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (217 mg, 55 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 582,00, encontrado 585,1 (M+1)+;583,l (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 1,15 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, CDCh)<8>8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, CDCla)<8>-58,01, -60,82 (d, J = 13,0 Hz), -112,20 (q, J = 14,3, 13,3 Hz) ppm.
Paso 2:4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (217 mg, 0,372 mmol) en metanol (10 mL) y se añadieron trietilamina (110 j L, 0,789 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (60 mg, 0,074 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (178,6 mg, 85 %). ESI-MS m/z calc. 562,10, encontrado 563,2 (M+1)+; 561,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,04 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (500 MHz, CDCla)<8>9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (s , 3H) ppm. RMN 19F (471 MHz, CDCla)<8>-58,01, -60,82 (d, J = 12,9 Hz), -112 ,16 - -112,24 (m) ppm.
Paso 3:4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (<1 2 0>)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (178 mg, 0,317 mmol) y amoniaco (5 mL de metanol de 7 min, 35 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió el eliminador de metales de sílice SPM32 (150 mg) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla Se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (54,5 mg, 31 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 547,10, encontrado 548,1 (M+1)+; 546,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método e ): 3,32 minutos (carrera de 5 minutos). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,58 (s, 1H), 8,49 - 8,48 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H) , 7,61 - 7,60 (m, 1H), 7,39 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H),<6 , 6 6>(d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm. RMN<19>F (471 MHz, DMSO-d<6>)<8>-56,85, -59,11 (d, J = 12,2 Hz), - 117,84 (q, J = 12,5 Hz) ppm.
Ejemplo 35
5-Cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (152)
Paso 1:N-(2,5-Dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
Se añadió NaH (90 mg, 2,3 mmol) a 2,5-dicloropiridin-4-amina (125 mg, 0,767 mmol) en DMF (1,5 mL) a 0 °C y Se agitó durante 10 minutos. Se obtuvo una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3(trifluorometil)benzoílo (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4,365 mg, 0,844 mmol) luego se añadió gota a gota NH<4>Cl en DMF (1,5 mL) y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO<4>, filtrado y concentrado al vacío para obtener un aceite marrón claro. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2,5-dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (190 mg, 44 %). ESI-MS m/z calc. 558,00, encontrado 558,8 (M+1)+; 556,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,18 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de N-(2,5-dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (190,0 mg, 0,3398 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (27 mg, 0,033 mmol) y trietilamina<( 1 0 0>pL, 0,718 mmol) en DMF (<2 , 2>mL)/metanol (1,1 mL) se burbujeó con exceso monóxido de carbono en un recipiente a presión. El recipiente se selló y se calentó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío y el metil 5-cloro-4-[[2-El fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato se utilizó directamente en el siguiente paso. ESl-MS m/z calc. 582,81, encontrado 583,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,10 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:5-Cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (152)
Una solución de 5-cloro-metil-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (198,0 mg, 0,3398 mmol) del Paso 2 en amoníaco (2,5 mL de 7 M en metanol, 17,5 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se redujo en volumen al vacío, se filtró (filtro de jeringa de PTFE de 0,45 pM) y se purificó por HPLC (10-95 % de acetonitrilo/0,05 % de TFA) para proporcionar 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (103 mg, 53 % ). ESI-MS m/z calc. 567,04, encontrado 568,2 (M+1)+; 566,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,62 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,71 (m, 2H), 7,39 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 36
4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]pirimidina-2-carboxamida (207)
Paso 1:4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo]amino]pirimidina-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 3, 150 mg, 0,362 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió DMF (3<j>L, 0,04 mmol) y cloruro de oxalilo (95<j>L, 1,09 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío a proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 4-aminopirimidina-2-carboxilato de metilo (61 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (300<j>L, 2,15 mmol) en diclorometano a<0>°C (3 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]pirimidina-<2>-carboxilato de metilo<( 1 0>mg, 5 %). ESI-MS m/z calc. 549,08, encontrado 550,0 (m+1)+; 547,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,04 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN<1>H (400 MHz, CD<3>OD)<8 8 , 8 6>(dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H),<6 , 6 8>(d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H) , 3,84 (d, J = 1,8 Hz, 4H) ppm.
Paso 2:4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]pirimidina-2-carboxamida (207)
4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]pirimidina-2-carboxilato de metilo (15 mg, 0,027 mmol) se disolvió en amoníaco (1 mL de metanol, 7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, disuelto en DMSO y purificado por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]pirimidina-<2>-carboxamida (3,8 mg, 26 % ) como un sólido blanco. e S|-MS m/z calc. 534,08, encontrado 534,96 (M+<1>)+; 532,86 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,18 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,74 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (td, J =<8>,<6>, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J =<8>,<8>, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddt, J = 9,2, 3,0, 1,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,6 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 37
6-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (169)
Paso 1:6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 3, 100 mg, 0,241 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió DMF (10<j>L, 0,13 mmol) y cloruro de oxalilo (70 j L, 0,8024 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 6-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (37 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (210<j>L, 1,51 mmol).) en diclorometano (2 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar metil 6-[[2-fluoro 6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato (40 mg, 30 %). ESI-Ms m/z calc. 548,08, encontrado 549,0 (M+1)+; 547,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,1 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>9,16 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz,<6>H) ppm.
Paso 2:6-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (169)
Se disolvió 6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,073 mmol) en amoníaco (2 mL de metanol (7 min, 14 mmol) y se agitó a 45 °C de temperatura en un tubo sellado durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó por HPLC (29 100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (9 mg, 22 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,31 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,32 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (t , J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 38
4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (189)
Paso 1:N-(2-bromo-5-metil-4-piridinio)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución de acido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 5 , Paso 2, 300 mg, 0,788 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se añadió DMF (7<j>L, 0,08 mmol) y cloruro de oxalilo (235<j>L, 2,69 mmol) gota a gota. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (221 mg, 1,18 mmol) seguido de trietilamina (980 j L, 7,03 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (140 mg, 32 % ). ESI-MS m/z calc. 547,98, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,12 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (140 mg, 0,255 mmol) se disolvió en metanol (2,5 mL) y trietilamina (81 j L, 0,58 mmol), y Pd(dppf)Ch.DCM (43 mg, 0,053 mmol) se añadió. Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 75 °C en una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite eluyendo con metanol y concentrado al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[3doro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 74 %). ESI-MS m/z calc. 528,07, encontrado 529,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (ejecución de 0,5 minutos).
Paso 3:4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (189)
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,189 mmol) y amoníaco (3 mL de 7 M, 21 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de N<2>durante 16 horas. Se añadió amoníaco adicional (3 mL de 7 M en metanol, 21 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (<0 - 1 0 0>% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi).]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (34 mg, 35 % ) en forma de sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 513,07, encontrado 514,0 (M+1)+; tiempo de retención: 3,33 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,50 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,30 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 39
N-(5-Carbamoil-2-deuterio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (213)
Paso 1:2,3,6-Tribromo-4-(trifluorometoxi)fenol
Una mezcla agitada de 4-(trifluorometoxi)fenol (2,0 g, 11 mmol) y Fe (44 mg, 0,79 mmol) en CHCh (20 mL) se trató lentamente con Br<2>(2,3 mL, 44,64 mmol) (exotérmica, fuerte desprendimiento de gas). La mezcla de color rojo oscuro fue Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua y se trató con bisulfito de sodio sólido hasta que el color cambió de naranja a casi incoloro. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y hielo. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido se cristalizó en heptano para proporcionar 2,3,6-tribromo-4-(trifluorometoxi)fenol (3,3 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,80 (s, 1H), 7,86 (q,J= 1,1 Hz, 1H) ppm.
Paso 2:2,3,6-Trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenol
2,3,6-Tribromo-4-(trifluorometoxi)fenol (250 mg, 0,603 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo y se evaporó con metanol-d4 (3 x 3 mL). El matraz se cargó con Pd/C seco al 10 % (130 mg, 0,061 mmol) en una atmósfera de N<2>. seguido de metanol-d4 (5 mL) y trietilamina (336 pL, 2,411 mmol). El matraz se lavó con gas deuterio y la reacción se agitó vigorosamente bajo atmósfera de deuterio durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtró (embudo fritado, seguido de 0,4 filtro de jeringa de micrones) luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con HCl 0,5 M (2 x 5 mL) y salmuera. La capa de éter se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró cuidadosamente al vacío para proporcionar 2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenol (109 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,75 (s, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1H) ppm.
Paso 3:Ácido 2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
El ácido fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,27 g, 11,4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se evaporó secuencialmente con metanol-d4 (4 x 2 mL) y benceno-d<6>(2 mL). Se añadió carbonato de cesio anhidro (4,0 g, 12 mmol) y la mezcla se almacenó a alto vacío durante 16 horas. El matraz se volvió a presurizar bajo N<2>y se añadió una solución de 2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenol (2,07 g, 11,4 mmol) en benceno-d<6>(50 mL). La solución se burbujeó con N<2>durante<1 0>minutos y luego se trató con yoduro de cobre (I) (415 mg, 2,18 mmol). El matraz se lavó con N<2>y se calentó a 75 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con D<2>O (~10 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se diluyó aún más con éter y se acidificó con HCl 1 M frío. La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % metanol/diclorometano) seguida de trituración del sólido resultante con hexanos proporciona ácido 2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (3,20 g, 73 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 387,04, encontrado 388,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,72 minutos (1 minuto de ejecución). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>14,15 (br s, 1H), 7,84 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,98 -<6 , 8 8>(m, 1H) ppm.Paso 4:N-(5-Carbamoil-2-deuterio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (213)
Una solución de ácido 2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 5,17 mmol), 5-amino-4-deuterio-2-fluoro-benzamida (preparada como se describe en la Preparación 5, 0,801 g, 5,16 mmol) y trietilamina (1,44 mL, 10,33 mmol) en NMP (20 mL) se trató el residuo con HATU (2,16 g, 5,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 mL) y agua (300 mL) y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 0,5 M, carbonato de sodio saturado/agua (1:1) y salmuera. Se volvieron a extraer las fases acuosas una vez con acetato de etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. Se disolvió el crudo en acetato de etilo, se filtró (filtro de jeringa de 0,45 |jm) y se evaporó para proporcionar una espuma de color amarillo pálido. Se disolvió la espuma en diclorometano (10-20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una suspensión incolora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con diclorometano frío y se secó al vacío a 40-45 °C para proporcionar N-(5-carbamoil-2-deuterio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6-trideuterio-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (2,4 g,<8 8>% ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 524,09, encontrado 525,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,03 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J = 10,1 Hz, 1H),<6>0,90 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 40 4-[[2-Fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxamida (<1 1 0>)
A una solución en agitación de 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-carboxamida (48,521 mg, 1,04 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (790 mg, 3,53 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (348 mg, 1,56 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2,5 horas más, luego se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) proporcionó 4-[[2-fluoro 6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxamida (358 mg, 67 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 519,07, encontrado 520,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,60 (s, 1H), 10,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 41
N-(5-Carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (124)
Paso 1:N-(5-Carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,885 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se le añadió DMF (40<j>L, 0,52 mmol) y cloruro de oxalilo (230<j>L, 2,64 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzamida (150 mg, 0,892 mmol) y trietilamina (250<j>L, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se lavó con agua (10 mL) y salmuera (2 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida (120 mg, 36 %). ESI-MS m/z calc. 376,07, encontrado 377,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,77 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (124)
N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida<( 8 8>mg, 0,23 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (70 mg, 0,39 mmol) y Cs<2>CO<3>(100 mg, 0,307 mmol) se combinaron en acetonitrilo (1 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con El acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (41 mg, 32 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 534,08, encontrado 535,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,3 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,41 (s, 1H), 7,87 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,92 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 42
4-[[5-Fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (75)
Paso 1:4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,885 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se le añadió DMF (7 j L, 0,1 mmol) y cloruro de oxalilo (265 j L, 3,04 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (3 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (185 mg, 1,22 mmol) seguido de trietilamina (652<j>L, 4,68 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-60 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (217 mg,<6 8>%). ESI-Ms m/z calc. 360,05, encontrado 361,0 (M+1)+; Tiempo de retención (Método F): 0,78 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (215 mg, 0,597 mmol), Cs<2>CO<3>(292 mg, 0,896 mmol) y 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (149 mg, 0,716 mmol) se calentaron en acetonitrilo (5 mL) a 75 °C bajo una atmósfera de N<2>durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (143 mg, 44 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
548,08, encontrado 549,0 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método F):<1 , 0 2>minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:4-[[5-Fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (75)
Una solución de 4-[[5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (143 mg, 0,2608 mmol) en amoniaco (4 mL de metanol, 28 mmol) se agitó durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró para proporcionar 4-[[5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (106 mg, 75 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,55 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>11 ,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,84 -7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,08 (m, 3H), 6,97 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 43
4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil piridina-2-carboxamida (211)
Paso 1:4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metilo
Se añadió yoduro de metilo (1,3 mL, 20,9 mmol) a una suspensión agitada de ácido 4-cloro-2,6-difluoro-benzoico (4,0 g, 20,8 mmol) y Cs<2>CO<3>(3,4 g, 10,44 mmol) en DMF (40 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (150 mL) con agitación y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metilo (3,7 g,<8 6>% ) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da)<8>7,59 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm. RMN 19F (471 MHz, DMSO-d<6>)<8>-109,07 ppm.
Paso 2:4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Una mezcla de Cs<2>CO<3>(690 mg, 2,12 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (305 mg, 1,47 mmol) y 4-cloro-2,6-difluorobenzoato de metilo (288 mg, 1,39 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice. cromatografía (0-10 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (468 mg, 85 % ) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 394,02, encontrado 395,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,13 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,12 - 7,09 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 3H), 6,47 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, CDCh)<8>-58,01, -111,00 ppm.
Paso 3:4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoato de metilo
Se añadió n-butillitio (565 pL de 2,5 M, 1,412 mmol) a una solución agitada de diisopropilamina (185 pL, 1,320 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C y la reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 20 minutos. El<l>D<a>formado se añadió gota a gota a una solución de 4-doro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (465 mg, 1,18 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se añadió yoduro de metilo (110<j>L, 1,77 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoato de metilo (393 mg, 82 % ) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 408,04, encontrado 409,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,17 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,06 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (d, J = 2,4 Hz, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, CDCla)<8>-58,03, -112 ,16 ppm.
Paso 4:Ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoico
A una suspensión de 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoato de metilo (390 mg, 0,954 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se añadió NaOH (380 mg, 9,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y luego la temperatura aumentó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoico (363 mg, 96 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 394,02, encontrado 393,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,74 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,20 - 7,17 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (d, J = 2,5 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3)<8>-58.00, - 109.07 ppm.
Paso 5:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzamida
A una solución en agitación de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoico (280 mg, 0,709 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió DMF (5<j>L, 0,06 mmol) y cloruro de oxalilo (190<j>L, 2,18 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3,5 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (160 mg, 0,855 mmol) y TEA (500<j>L, 3,59 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metilbenzamida (150 mg, 37 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 561,99, encontrado 565,1 (M+1)+; 563,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,13 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (500 MHz, CDCh)<8>8,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 6,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm. RMN 19F (471 MHz, CDCh) 8-57,97, -110,38 ppm.
Paso 6:4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzamida (149 mg, 0,264 mmol) en metanol<( 8>mL) y se añadieron trietilamina (75 pL, 0,54 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (45 mg, 0,055 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una capa de Celite. El Celite se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (105 mg, 73 % ) como un sólido rojo. ESI-MS m/z calc. 542,09, encontrado 543,3 (M+1)+; 541,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN<1>H (500 MHz, CDCh)<8>9,08 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,20 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), (s, 3H), 2,33 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H) ppm. RMN<19>F (471 MHz, CDCla)<8>-57,98, -110,38 ppm.
Paso 7:4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (<2 1 1>)
Una mezcla de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (105 mg, 0,193 mmol) y amoniaco (3 ml de metanol 7 M, 21,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una porción adicional de amoniaco 7 M (3 ml de metanol 7 M, 21,00 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) seguida de purificación por HPLC (0-100 % acetonitrilo/<0 , 1>% hidróxido de amonio) y liofilización de las fracciones del producto proporcionó 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (22 mg, 22 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 527,09, encontrado 528,2 (M+1)+; 526,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método C): 3,53 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,38 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,04 - 8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,28 (s,<6>H) ppm. RMN<19>F (471 MHz, DMSO-d<6>)<8>-56,86, -114,46 ppm.
Ejemplo 44
4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-metil-benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (201)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 43, excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 5). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 20 mg (19 %). ESI-MS m/z calc. 513,07, encontrado 513,9 (M+1)+; 511,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,32 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da)<8>11,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,0 Hz, 3H) ppm; RMN 19F (471 MHz, DMSO-d<6>)<8>-56,89, -114,33 ppm.
Ejemplo 45
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (92)
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 2, 54 mg, 0,098 mmol) y metóxido de sodio (1 mL de metanol al 0,5 % ; 0,5 mmol) se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/agua) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (27 mg, 49 %). ESI-MS m/z calc. 562,10, encontrado 563,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (3 min de ejecución). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,88 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 3H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,51 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. Ejemplo 46
5-[[2-Metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (202)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 45 a partir de 193. El rendimiento del producto deseado después de la purificación por HPLC fue de 22 mg (36 %). ESI-MS m/z calc. 545,10, encontrado 546,1 (M+1)+; 544,0 (M-1)-; tiempo de retención: 3,29 minutos (Método E). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,20 (s, 1H),<8 , 8 8>(s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H),,55 - 7,51 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2.7, 1,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 47
5-Fluoro-4-(2-metoxi-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3-(trifluorometil)benzamido)picolinamida (128)
El compuesto 128 se preparó de acuerdo con el experimento descrito anteriormente en el Ejemplo 33.
Ejemplo 48
6-[[2-Metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (205)
Paso 1:6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,241 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió DMF (10 pL, 0,13 mmol) y cloruro de oxalilo (70 pL, 0,8024 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite amarillo pálido. El producto se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo (33 mg, 0,22 mmol) y TEA (210 pL, 1,507 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al<0 - 1 0 0>%/éter de petróleo) para proporcionar 6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo (15 mg, 11 % ) como un sólido ceroso de color blanquecino. ESI MS m/z calc. 548,08, encontrado 549,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,11 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>9,35 (s,<1>H), 8,87 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,37 (ddd, J = 8,3, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,41 t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 1H), 6,96 -<6 , 8 6>(m, 3H),<6 , 8 8>- 6,81 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,38 - 1,21 (m, 3H) ppm.
Paso 2:6-[[2-Metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (205)
Se disolvió 6-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo (15 mg, 0,027 mmol) en amoniaco (2 mL de metanol 7 M, 14 mmol) en un tubo sellado y se agitó a 45 °C durante 16 horas. Se añadió amoniaco adicional (1 mL de metanol 7 M, 7 mmol) y la mezcla se calentó durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío y purificado por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 6-[[2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxamida (0,4 mg, 2 % ) . ESI-MS m/z calc. 545,10, encontrado 545,96 (M+1)+; 543,96 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,24 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN<1>H (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,85 (s, 1H), 8,49 - 8,24 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 49
2-Fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-benzamida (139)
Paso 1:2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solución de 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,173 g, 4,885 mmol) en DMF (15 mL), se añadió 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1,017 g, 4,886 mmol) y Cs<2>CO<3>(4,816 g, 14,78 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución adicional de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,168 g, 104 % ) que contenía 0,3 equivalentes de DMF por RMN. ESI-MS m/z calc. 428,05, encontrado 429,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,14 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:Ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico
A un matraz cargado con 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (5,71 g, 13,3 mmol) en THF (60 mL) se añadió NaOH acuoso (58 mL de 2 M, 116 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con diclorometano (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (5,3 g, 96 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 414,03, encontrado 412,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,73 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, CDCla)<8>-58,44, -63,89, -108,83 (d, J = 9,0 Hz) ppm.
Paso 3:2-fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-benzamida (139)
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,227 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió DMF (12 jL , 0,16 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (36 |jL, 0,41 mmol). El baño de hielo se retiró después de 5 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución se concentró al vacío y se azeotrópico con diclorometano (2x) para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzoílo. El residuo se recogió en THF (1,8 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió DIEA (123 jL , 0,706 mmol) seguido de 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzamida (preparada como se describe en la Preparación 4, 40 mg, 0,24 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación por HPLC (0-100 % acetonitrilo/0,1 % N H en agua) seguida de liofilización de las fracciones del producto proporcionó 2-fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-4-metil-benzamida (45 mg, 35 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 564,09, encontrado 565,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,37 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,38 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,32 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,05 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (<1>H, s), 3,83 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm. RMN<19>F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-57,34, -62,02, -112,85 (d, J =<8 , 6>Hz), -116,80 (td, J = 9,7, 8,5, 4,6 Hz) ppm.
Ejemplo 50
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (140)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 49 a partir de cloruro de 2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzoílo y 5-amino-2-fluoro benzamida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación por HPLC fue (70 mg, 56 %). ESI-MS m/z calc. 550,08, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,35 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,00 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-57,35, -62,04, -112,69 (d, J =<8 , 6>Hz), -119,00 (d, J = 3,0 Hz) ppm.
Ejemplo 51
5-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (187)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 49 a partir de cloruro de 2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzoílo y 5-aminopiridina-2-carboxamida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación por HPLC fue (30 mg, 23 %). ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,0 (M+1)+; 531,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,28 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d<6>)<8>11,33 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,69 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (s, 17H) ppm.
Ejemplo 52
4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (163)
Paso 1:4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,483 mmol) en diclorometano (3,5 mL) a 0 °C se añadió DMF (4 pL, 0,05 mmol) y cloruro de oxalilo (145 pL, 1,66 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (3,5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (95 mg, 0,62 mmol) seguido de trietilamina (360 pL, 2,58 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-70 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (129 mg, 49 %). ESI-MS m/z calc. 548,08, encontrado 549,0 (M+1)+; tiempo de retención: 1,04 minutos (ejecución de 1,5 min).
Paso 2:4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (163)
Una solución de 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (129 mg, 0,235 mmol) en amoniaco (3,8 mL de metanol, 26,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 35 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,42 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,41 (s,<1>H),<8 , 6 8>- 8,48 (m, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, H), 7,33 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H),<6 , 8 6>(d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Ejemplo 53
4-[[2-Fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil piridina-2-carboxamida (153)
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida
A una solución de acido 2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (1,80 g, 4,35 mmol) en diclorometano (25 mL) se añadió DMF (36 pL, 0,47 mmol) y cloruro de oxalilo (1,30 mL, 14,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (25 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (1,10 g, 5,88 mmol) seguido de trietilamina (3,2 ml, 23 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (618 mg, 24 % ). e S|-MS m/z calc. 582,00, encontrado 585,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,15 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (618 mg, 1,06 mmol) en metanol (11 mL) y trietilamina (337<j>L, 2,42 mmol) se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (180 mg, 0,2204 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 75 °C en una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (346 mg, 58 % ) como un aceite de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 562,10, encontrado 563,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (153)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (28,5 mg, 0,051 mmol) y amoníaco (1,4 mL de metanol 4 M, 5,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37 -100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (5 mg, 18 % ) como un sólido blanco. ESI MS m/z calc.
547,10, encontrado 548,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,45 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,55 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,55 (m, 2H), 7,45 - 7,22 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,9, 2,8, Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 54
5-[[2,4-Dicloro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (183)
A una solución de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldehído (1,0 g, 5,2 mmol), 2-metil-2-buteno (1,8 g, 2,7 mL, 26 mmol) e hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (2,14 g, 15,5 mmol) en terc-BuOH (5,0 mL)/acetonitrilo (3,25 mL)/agua (5,0 mL) a 0 °C se añadió clorito de sodio (1,41 g, 15,5 mmol). La mezcla de reacción estuvo a esta temperatura durante 1 hora, luego se acidificó con HCl 1 M (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el sólido se trituró con éter dietílico al 20 %/hexano, se filtró y se lavó con éter dietílico al 20 % adicional/hexano para proporcionar ácido 2,4-dicloro-<6>-fluoro-benzoico (700 mg, 65 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>14,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo
A una solución de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,1 g, 24,4 mmol) y DMF (173<j>L, 2,23 mmol) en diclorometano (51 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de N<2>. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo.Paso3: 5-[(2,4-D¡cloro-6-fluoro-benzo¡l)am¡no]pir¡d¡na-2-carboxam¡da
A una solución de cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo (2,5 g, 11,0 mmol) y DIEA (4,8 mL, 27 mmol) en 1-metil-pirrolidin-2-ona (25 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 5-aminopiridina-2-carboxamida (1,51 g, 11,0 mmol) en diclorometano (12,5 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y la suspensión resultante se filtró para proporcionar 5-[(2,4-dicloro-6-fluorobenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (<1 , 2>g, 33 % ). ESI-MS m/z calc. 326,99, encontrado 328,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,34 (s,<1>H),<8 , 8 8>- 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (dq, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) ppm.
Paso 4:5-[[2,4-Dicloro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (183)
A una solución de 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (28 mg, 0,13 mmol) seguido de K<2>CO<3>(56 mg, 0,40 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con DMSO (0,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC (1 99 % acetonitrilo/HCl 5 mM) para proporcionar 5-[[2,4-dicloro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (41 mg, 58 %). ESI-MS m/z calc. 518,05, encontrado 518,9 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,83 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,23 (s, 1H),<8 , 8 6>(dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,13 - 7,99 (m, 2H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,27 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H) 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 55
4-[[2,4-Didoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (179)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 54 a partir de 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida y 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol. El rendimiento del producto deseado después de la purificación por HPLC fue de 10 mg (13 % ). ESI-MS m/z calc. 518,04, encontrado 518,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,6 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,31 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 56
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (62)
Paso 1:3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
Una solución de 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (9,0 g, 49 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con LDA (27 mL de 2 Min etilbenceno/THF/heptano, 54,00 mmol) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos seguido de la adición gota a gota de cloroetilformiato (6,1 ml, 63,8 mmol) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción interna por debajo de -65 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extinguió mediante la adición de NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/éter de petróleo) proporcionó 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (7,4 g, 59 % ) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,89 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 2:3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
Un matraz cargado con 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (1,87 g, 7,33 mmol) y 4-(trifluorometoxi)fenol (950 j L, 7,33 mmol) en DMA<( 2 0>mL) se enfrió a<0>°C y se trató con CS<2>CO<3>(4,78 g, 14,7 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, filtrado y concentrado al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al<0 - 1 0>%/hexanos) proporcionó 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (2,22 g, 73 % ) ESI-MS m/z calc. 413,05, encontrado 414,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico
A una solución de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (2,22 g, 5,37 mmol) en THF (22 mL) se añadió NaOH acuoso (20 mL de 3 M, 60 mmol) seguido de NaOH sólido (500 mg, 12,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0 °C y se acidificó lentamente con HCl<6>M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado acuoso se extrajo con diclorometano y se combinó con el precipitado. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (1,97 g, 95 % ) ESI-MS m/z calc. 385,02, encontrado 386,0 (M+1)+; tiempo de retención (método B): 1,73 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:Cloruro de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilo
A una solución de ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (200 mg, 0,519 mmol) y DMF (10<j>L, 0,13 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (70<j>L, 0,80 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La conversión se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilo.
Paso 5:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (62)
Una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (78 mg, 0,51 mmol) y DIEA (250 j L, 1,44 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C se trató con una solución de cloruro de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilo (200 mg, 0,496 mmol) en THF (3 mL)/diclorometano (2 mL) bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (2x), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80 %/hexanos) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida<( 6 8>mg, 26 % ). ESI-MS m/z calc. 521,06, encontrado 522,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,74 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7. 30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 57
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (61)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 56, excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 5). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 76 mg (30 %). ESl-MS m/z calc. 504,07, encontrado 505,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,74 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,59 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 58
5-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (173)
Paso 1:2,6-difluoro-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo
Ácido sulfúrico (300 j L, 5,63 mmol) se añadió a una solución de ácido 2,6-difluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (677 mg, 2,80 mmol) en metanol (6,5 mL) y la reacción se agitó a 65 °C durante 14 horas. Se añadió ácido sulfúrico adicional (300 j L, 5,628 mmol) a la reacción y se agitó a 65 °C durante 17 horas adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró cuidadosamente al vacío a baja temperatura (precaución: el producto es volátil) para proporcionar 2,6-difluoro-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (580 mg, 81 % ) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,56 - 7,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm.
2,6-difluoro-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (550 mg, 2,15 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (461 mg, 2,18 mmol) y Cs<2>CO<3>(2,38 g, 7,29 mmol) en DMF (7 mL) se agitaron a 75 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. Cromatografía en gel de sílice (0-30 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (700 mg, 73 % ) como un líquido viscoso incoloro. ESI-MS m/z calc. 447,06, encontrado 448,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 3,06 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 3:Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoico
Una solución de metil El 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoato (660 mg, 1,48 mmol) en metanol<( 6>mL) se trató con NaOH acuoso<( 6>mL de 1 M,<6>mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió NaOH acuoso adicional (4,5 mL de 1 M, 4,5 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 4,5 horas. La reacción se acidificó a pH -1 con HCl 12 M, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoico (592 mg, 92 % ) como un líquido viscoso de color amarillo. ESI-MS m/z calc. 433,05, encontrado 434,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,71 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 4:Cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoílo
A una solución de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoico (200 mg, 0,462 mmol) y DMF (20 pL, 0,26 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (300 pL, 3,44 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N<2>. El baño de hielo se retiró después de 10 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La conversión se controló mediante UPLC mediante Prueba de formación de aducto de piperidina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoílo.
Paso 5:5-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (173)
A una suspensión agitada de 5-aminopiridina-2-carboxamida (47 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (1 mL) y DIEA (80 pL, 0,46 mmol) a 0 °C se añadió una suspensión de 2-fluoro-6-[2-Cloruro de (trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoílo (104 mg, 0,230 mmol) en diclorometano (1 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/H C l 5 mM) para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (24 mg, 19 % ). ESI-MS m/z calc. 552,10, encontrado 552,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,57 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 59
4-[[2-Fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (172)
Se cargó un vial con ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 58, 100 mg, 0,231 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanilmetileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 81 mg, 0,25 mmol) y tris[(Z)-1 -metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (8,5 mg, 0,024 mmol) en 2-propanol (1,5 mL), y se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de aire durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y HCl<1>M. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SÜ<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (40 mg, 31 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 552,10, encontrado 553,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,56 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,34 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) ppm. Ejemplo 60
4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (130)
Paso 1:4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído
Se combinaron 2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (2,3 g, 11,1 mmol), Cs<2>CO<3>(4,8 g, 14,7 mmol) y 4-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (2,0 g, 11,3 mmol) en DMF (12 mL) y se agitaron durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (3,4 g, 84 % ) como un aceite incoloro. ESl-MS m/z calc. 364,01, encontrado 365,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,08 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2: Ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una suspensión de 4-doro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (3,40 g, 9,32 mmol) y el fosfato de sodio dihidrógeno hidratado (1,3 g, 10,8 mmol) en alcohol ferc-butílico (20 mL)/agua (10 mL) se enfriaron a 0 °C y se trataron con una solución de 2-metil-2-buteno (14 mL de 2 min THF, 28 mmol) seguido de la adición en porciones de clorito de sodio (1,3 g, 11,50 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 utilizando HCl 2 M y se repartió con diclorometano. La capa orgánica se secó (cartucho de separación de fases) y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (3,82 g, 108 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 380,01, encontrado 379,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,71 minutos (1,5 minutos).
Paso 3:Cloruro de 4-cloro-2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoílo
A una solución enfriada con hielo de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (1,5 g, 3,7 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió DMF (33 pL, 0,43 mmol) y cloruro de oxalilo (1,1 mL, 12,6 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-Cloruro de cloro-2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoílo.
Paso 4:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución de cloruro de 4-cloro-2-fluoro-6-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoilo (3,7 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadieron 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (900 mg, 4,81 mmol) y trietilamina (2,7 mL, 19 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (742 mg, 36 % ) en forma de un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 547,98, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,13 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 5:4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (742 mg, 1,35 mmol) en metanol (13 mL) y trietilamina (430 j L, 3,09 mmol) se añadió Pd(dppf)Ch.DcM (229 mg, 0,280 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la solución agitando vigorosamente. mezcla durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite. El Celite se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (593 mg, 83 % ) como un aceite transparente de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 528,07, encontrado 529,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,03 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso<6>: 4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metox¡-4-(tr¡fluorome
Una mezcla de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (35 mg, 0,07 mmol) y amoniaco (1,83 mL de metanol, 12,81 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió depurador de metales de sílice SPM32 (150 mg) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (<6 , 8>mg, 20 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 513,07, encontrado 514,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,37 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da)<6>10,42 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 29,9,<8 , 8>Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,95 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 61
5-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (185)
Este compuesto se preparó de manera análoga a N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (Ejemplo 60, paso 4) excepto que se empleó 5-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 65 mg (45 %). ESI-MS m/z calc. 499,06, encontrado 499,9 (M+1)+; 497,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,15 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511 , 20 (s,1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 -7,97 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 62
Paso 1:4-[[4-doro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de manera analoga a N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (Ejemplo 60, paso 4) excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 280 mg (69 %). ESI-MS m/z calc. 514,06, encontrado 515,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,01 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (170)
Se agitó 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (270 mg, 0,525 mmol) en amoniaco (8,4 mL de metanol, 58,8 mmol) durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter para Proporcionar 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (212 mg, 78 %). ESI-MS m/z calc. 499,06, encontrado 500,0 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,32 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,30 (s, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,15 (m, 3H), 7,01 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 63
4-[[3-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (155)
Paso 1:6-Bromo-2-fluoro-3-hidroxi-benzaldehído
Una solución de 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzaldehído (2,0 g,<8 , 6>mmol) en diclorometano (45 mL) bajo un globo de N<2>se enfrió a -78 °C. Se añadió tribromuro de boro (10 mL de 1 M, 10 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y el exceso de tribromuro de boro se extinguió con una solución saturada de NaHCO<3>. Se añadió agua y la solución se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 6-bromo-2-fluoro-3-hidroxi-benzaldehído (1,26 g, 67 % ). ESI-MS m/z calc. 217,94, encontrado 220,9 (M+2)+; tiempo de retención (Método A): 0,41 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 2:6-Bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzaldehído
Un matraz cargado con 6-bromo-2-fluoro-3-hidroxi-benzaldehído (610 mg, 2,79 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (910 mg, 5,97 mmol), K<2>CO<3>(385 mg, 2,79 mmol), DMF (10 mL) y agua (1 mL) se calentó en una atmósfera de N<2>a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-20 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzaldehído (280 mg, 37 %). ESI-MS m/z calc. 267,93, encontrado 270,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,57 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (ddt, J = 8,9, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 72,6 Hz, 1H) ppm.
Paso 3:Ácido 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzaldehído (580 mg, 2,16 mmol) en terc-BuOH<( 6>mL), agua (3 mL) y acetonitrilo (3 mL) se añadió hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (395 mg, 3,29 mmol) seguido de 2-metil-2-buteno (1,7 mL, 16 mmol) y la adición en porciones de clorito de sodio (300 mg, 3,312 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se ajustó a pH -2 con una solución de HCl 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzoico (575 mg, 94 %) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 283,93, encontrado 287,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,43 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 4:Ácido 3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A un matraz a presión se le añadió ácido 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-fluoro-benzoico (570 mg, 2,00 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (423 mg, 2,00 mmol) y Cs<2>CO<3>(820 mg, 2,51 mmol), y tolueno (7 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 min, luego se añadió yoduro de cobre (I) (170 mg, 0,893 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) proporcionó ácido 3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (280 mg, 34 %). ESI-MS m/z calc. 415,06, encontrado 416,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,69 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 5:4-[[3-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (155)
Se cargó un vial con ácido 3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (75 mg, 0,18 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 62 mg, 0,19 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (3,1 mg, 0,0088 mmol) en 2-propanol (1,25 mL) y se calentó a 83 °C en una atmósfera de aire durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó 4-[[3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida<( 2 0>mg, 21 %). ESI-MS m/z calc. 534,10, encontrado 535,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,63 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 -,22 (m, 3H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,92 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 64
5-[[3-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (198)
A una solución de ácido 3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (100 mg, 0,241 mmol) en diclorometano (3 mL) y DMF (19<j>L, 0,24 mmol) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (21<j>L, 0,24 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. La solución se añadió luego gota a gota a una solución en agitación de 5-aminopiridina-2-carboxamida (50 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (3 mL) y DIEA (210<j>L, 1,20 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (1-99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM) proporcionó 5-[[3-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (36 mg, 27 % ). ESI-MS m/z calc. 534,11, encontrado 535,3 (m 1)+; tiempo de retención (Método B): 1,63 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,27 (s, 1H), 8,91 - 8,74 (m, 1H), 8,27 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 7,96 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,01 (m, 4H), 6,99 (ddt, J =<8>,<8>, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 65
Trans-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida racémica (106)
Paso 1:6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 6-bromo-4-cloro-p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo (8,48 g, 33,9 mmol) se disolvió en DMF anhidro (85 mL) bajo una atmósfera de N<2>a 0 °C se añadió 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (7,05 g, 33,9 mmol) en una porción seguido de Cs<2>CO<3>(33,1 g, 102 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0 -10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (11,5 g, 80 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 420,98, encontrado 422,06 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,75 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da)<8>8,69 (s, 1H), 7,37 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[(E)-prop-1-enil]piridina-3-carboxilato de metilo
Se prepararon 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato (2,0 g, 4,74 mmol), éster de pinacol del ácido trans-1-propenilborónico (955 mg, 5,68 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (170 mg, 0,232 mmol) en acetonitrilo (20 mL), solución acuosa de K<2>CO<3>(12 mL de 2 M, 24 mmol) y DMF (7 mL). La reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora, luego se redujo el calor a 40 °C y se continuó agitando durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter y se lavó con solución acuosa saturada al 50 % de NaHCO<3>y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (80 g de sílice, 0-40 % de etilo) se realizó en presencia de éter. El acetato de etilo/hexanos proporcionó 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[(E)-prop-1-enil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,325 g, 73 %). ESI-<m>S m/z calc. 383,10, encontrado 384,2 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método A):<0 , 6>minutos (ejecución de<1>minuto). RMN<1>H(400MHz,DMSO-d6)88,82(s, 1H), 7,31 (d,J=8,7Hz, 1H), 7,27(d,J=2,7Hz, 1H), 7,04 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,84 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Trans-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metilo racémico
A una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,15 g, 5,23 mmol) en DMSO (10 mL) y THF (10 mL) se añadió ferc-butóxido de potasio (600 mg, 5,35 mmol) en una porción bajo atmósfera de N<2>. Después de 30 minutos se añadió una solución de 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[(E)-prop-1-enil]piridina-3-carboxilato de metilo (1000 mg, 2,609 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) proporcionó frans-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metilo racémico (750 mg, 72 %). ESI-MS m/z calc.
397,11, encontrado 398,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,61 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,72 (s, 1H), 7,31 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 1,15 - 1,09 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,76 (ddd, J = 8,2, 6,0, 3,5 Hz, 1H) ppm.
Paso 4:Ácido frans-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico racémico
Una solución de ácido frans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co racémico (750 mg, 1,89 mmol) en metanol (5 mL) a 0 °C se trató con NaOH acuoso frío (3,8 mL de 1 M, 3,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó que alcanzara la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 horas, luego se concentró. La reacc¡ón cruda se repart¡ó entre HCl 1 N y d¡clorometano. El d¡clorometano se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar ác¡do frans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co racém¡co (720 mg, 99 %). ESI-MS m/z calc. 383,10, encontrado 384,3 (M+1)+; t¡empo de retenc¡ón (Método A): 0,51 m¡nutos (1 m¡nuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,76 (s, 1H), 7,37 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H),<6 , 6 8>(s, 1H), 3,81 (s, 3H),,00 (dt, J =<8>,<8>, 4,6 Hz, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 1H), 1,28 (dt, J =<8>,<8>, 4,5 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 1H) ppm.
Paso 5:Trans-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da racém¡ca (106)
El ác¡do frans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co racém¡co (103 mg, 0,269 mmol) y HATU (103 mg, 0,271 mmol) se comb¡naron en DMF (1 mL) y DIEA (94 pL, 0,54 mmol) y se ag¡taron durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó 5-am¡no-2-fluoro-benzam¡da (62 mg, 0,40 mmol) en una porc¡ón y la reacc¡ón se agitó a 45 °C durante 1 hora. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado al 50 % y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0 -15 % de metanol/d¡clorometano) proporc¡onó frans-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da racém¡ca (135 mg, 95 %). ESI-MS m/z calc. 519,14, encontrado 520,2 (M+1)+; t¡empo de retenc¡ón (Método B): 1,36 m¡nutos (ejecuc¡ón de 3 m¡nutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,07 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H), 1,16 - 1,11 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,74 (ddd, J = 9,0, 5,9, 3,6 Hz, 1H) ppm. La pur¡f¡cac¡ón por SFC (36 % de metanol/64 % de CO<2>, columna Ch¡ralPak IG (250 x 21,2 mm) de 5 pm, flujo = 70 mL/mín) proporc¡onó los enant¡ómeros separados re/-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-((1S,2S)-2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (113) y re/-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-((1R,2R)-2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
(114) . No se determ¡nó la estereoquímica absoluta de los enant¡ómeros 113 y 114.
Ejemplo<6 6>
Trans-4-(4-(2-Metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)n¡cot¡nam¡do)p¡col¡nam¡da racém¡ca (109)
Paso 1:Cloruro de frans-4
A una suspensión de ácido trans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co racémico (460 mg, 1,20 mmol) y DMF (9<j>L, 0,1162 mmol) en d¡clorometano (7 mL) a 0 °C se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (315<j>L, 3,61 mmol) gota a gota. Se dejó que la reacdón alcanzara la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La convers¡ón al cloruro de ác¡do deseado se controló med¡ante UPLC med¡ante una prueba de formac¡ón de aductos de morfol¡na. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y luego se evaporó con d¡clorometano (3 x 55 mL) para proporc¡onar cloruro de trans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carbon¡lo racém¡co.
Paso 2: frans-N-(2-carbamo¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da racémica (109)
Se d¡solv¡ó 4-am¡nop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (102 mg, 0,744 mmol) en d¡clorometano (2,5 mL) y DIEA (260 j L, 1,49 mmol) y se enfr¡ó a -10 °C. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón fría (~10 °C ) de cloruro de trans-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carbon¡lo racém¡co (240 mg, 0,597 mmol) en d¡clorometano (2,5 mL) a la soluc¡ón de am¡na en ag¡tac¡ón. La suspens¡ón resultante se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó DMF (0,5 mL) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora más. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con carbonato de sod¡o saturado al 50 % , agua y salmuera. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se purificó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (40 g de síl¡ce, 0-10 % de metanol/d¡clorometano). La cromatografía ad¡c¡onal en gel de síl¡ce (40 g de síl¡ce, 0-40 % de acetato de et¡lo/d¡clorometano) proporc¡onó trans-N-(2-carbamo¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da racém¡ca (85 mg, 27 %). ESI-MS m/z calc.
502,15, encontrado 503,4 (M+1)+; t¡empo de retenc¡ón (Método B): 1,41 m¡nutos (ejecuc¡ón de 3 m¡nutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 1,16 - 1,12 (m, 1H), 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 3h ), 0,80 - 0,70 (m, 1H) ppm. La pur¡f¡cac¡ón por SFC (36 % de metanol/64 % de CO<2>, columna Ch¡ralPak IG (250 x<2 1 , 2>mm) de 5 jm, flujo = 70 mL/m¡n) proporc¡onó los enant¡ómeros separados re/-N-(2-carbamo¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-((1S,2S)-2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (111) y re/-N-(2-carbamo¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-[2-metox¡-<4>-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-<6>-((<1>R2R)-<2>-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na-<3>-carboxam¡da (112). No se determ¡nó la estereoquímica absoluta de los enant¡ómeros<1 1 1>y<1 1 2>.
Ejemplo 67
6-terc-But¡l-N-(2-carbamo¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (93)
Paso 1:6-terc-butil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de etilo
Un vial cargado con 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxilato de etilo (1,56 g, 6,45 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1,5 g, 7,2 mmol) y CS<2>CO<3>(6,3 g, 19 mmol) en DMF (15 mL) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con Hcl 1N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/hexanos) proporcionó<6>-terc-butil 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de etilo (1,92 g, 72 % ). ESI-MS m/z calc. 413,15, encontrado 414,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,7 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 2:Ácido 6-terc-butil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
A una solución de 6-terc-butil-1-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de etilo (1,90 g, 4,60 mmol) en metanol (20 mL) y agua (15 mL) se añadió NaOH sólido (1,8 g, 45,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió a 0 °C y se acidificó lentamente con HCl<6>N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 6-terc-butil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (1,64 g, 93%). ESI-MS m/z calc. 385,1137, encontrado 386,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,41 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3:6-terc-Butil-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (93)
Se cargó un matraz a presión con ácido 6-terc-butil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,519 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)fenilsulfanil-metilen]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 188 mg, 0,572 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (5,3 mg, 0,015 mmol) en 2-propanol (2 mL) y se calentó a 83 °C bajo una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó 6-terc-butil-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (83 mg, 32 %). ESI-MS m/z calc. 504,16, encontrado 505,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,5 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,97 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,22 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 68
6-terc-Butil-1N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (94)
A una solución de ácido 6-terc-butil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 67, Paso 2, 200 mg, 0,519 mmol), 5-amino-2-fluoro benzamida (80 mg, 0,52 mmol) y HATU (218 mg, 0,573 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 4-metilmorfolina (200 pL, 1,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl)). Las fracciones del producto se neutralizaron con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener 6-terc -butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (155 mg, 57 % ). ESI-MS m/z calc. 521,16, encontrado 522,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,49 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,54 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,21 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 69
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (102)
Paso 1:6-isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Un matraz cargado con 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,96 g, 4,64 mmol), éster de pinacol de ácido isopropenilborónico (1,04 g, 6,19 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (380 mg, 0,465 mmol) y K<2>CO<3>acuoso (5 mL de 2 M, 10 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se lavó con argón y se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-30 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,09 g, 61 %). ESI-MS m/z calc.
383,10, encontrado 384,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:4-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-6-(1-met¡lc¡cloprop¡l)pir¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo
A una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,38 g, 6,26 mmol) en DMSO (12 mL) y THF (12 mL) se añadió ferc-butóxido de potasio (703 mg, 6,26 mmol) en una sola porción bajo atmósfera de N<2>. Después de 30 minutos se añadió una solución de 6-isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,20 g, 3,13 mmol)metilo en THF (1 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/hexanos) proporcionó 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metilo (486 mg, 39 %). ESI-M<s>m/z calc. 397,11, encontrado 398,2 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8,77 (s, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm.
Paso 3:Ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico
A un matraz cargado con 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilcidopropil)piridina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,26 mmol) en metanol (5 mL), THF (5 mL) y agua (5 mL) se añadió NaOH sólido (510 mg, 12,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua, se enfrió en un baño de hielo y se extinguió lentamente con HCl 6 M. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico (469 mg, 97%).<e>SI-MS m/z calc. 383,10, encontrado 384,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,34 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (ddq, J = 8,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,23 (s, 1,16 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm.
Paso 4:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida<(>102<)>
A una solución de ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico (127 mg, 0,331 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (51 mg, 0,33 mmol) y<h>A<t>U (139 mg, 0,364 mmol) en DMF (1,3 mL) se añadió 4-metilmorfolina (109 pL, 0,994 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM). Las fracciones del producto se neutralizaron con NaHCO<3>acuoso saturado. Las fracciones se extrajeron con diclorometano, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 58 %). ESI-MS m/z calc. 519,14, encontrado 520,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,52 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,6, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 7,44 d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,15 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm. Ejemplo 70
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (105)
Una solución de ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilcidopropil)piridina-3-carboxílico (102 mg, 0,266 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1,<8 8>mg, 0,27 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2,6 mg, 0,007 mmol), mmol) en 2-propanol (1,5 mL) se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (26 mg, 19 %). ESI-MS m/z calc. 502,15, encontrado 503,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,44 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H),<6>(ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,84 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 71
4-[[4-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (84)
Paso 1:Ácido 4-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico
Ácido 4-cloro-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (8,00 g, 35,5 mmol), K<2>CO<3>finamente molido (14,7 g, 106 mmol) y 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (7,35 g, 35,3 mmol) se combinaron en DMF (65 mL) en un recipiente a presión de 150 mL y se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso (180 mL de 1 M, 180,0 mmol), agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en aproximadamente 1:30 de diclorometano/hexano. La suspensión se filtró y se lavó con la misma mezcla de disolventes de diclorometano/hexano. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (8,83 g, 63 %). ESI-MS m/z calc. 397,04, encontrado 398,0 (M+1)+; Tiempo de retención (Método A): 0,68 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13,80 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-[[4-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (84)
A una solución de ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (75 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3,6 mL) a 0 °C se le añadió DMF (7,5 pL, 0,097 mmol) y cloruro de oxalilo (68 pL, 0,78 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (3,6 mL) y se añadió 4-amino-6-metil-piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,26 mmol) seguido de trietilamina (120 pL, 0,86 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (10-95 % acetonitrilo/0,05 % TFA en agua). Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar trifluoroacetato de 4-[[4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]amino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (2 mg, 2 % ) como un polvo blanco. ESI MS m/z calc. 530,10, encontrado 531,1 (M+1)+; 529,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,24 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,64 (m, 3H) ppm. Ejemplo 72
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (34)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 71, excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 550 mg (34 %). ESI-MS m/z calc. 516,09, encontrado 517,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,67 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 1 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 73
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (30)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 71 excepto que se empleó 5-amino-2-fluoro-benzamida en el paso de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 2,2 g (66 %). ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,78 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 74
N-(3-carbamoilfenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (29)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 71 excepto que se empleó 3-aminobenzamida en el paso de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 43 mg (58 %). ESI-MS m/z calc. 515,09, encontrado 516,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 75
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (74)
Paso 1:6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de etilo
Se disolvió 4-bromo-1-(difluorometil)-2-fluoro-benceno (4,90 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (20 mL) bajo atmosfera de N<2>y se enfrió a -78 °C. Una solución de LDA (11 mL de 2 M en THF/heptano/benceno, 22 mmol) se diluyó aún más con THF anhidro (500 mL) y esta solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 1 hora mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70 °C. La agitación se continuó a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió cloroformiato de etilo (4,2 mL, 44 mmol) como una solución en THF (6 mL) gota a gota a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. A continuación, la reacción se extinguió con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-3 %/hexanos) proporcionó 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzoato de etilo (2,77 g, 43 %). ESI-MS m/z calc. 295,97, encontrado 299,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,72 (h, J = 8,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 2:Ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de etilo (2,5 g, 8,4 mmol) en metanol (25 mL) y agua (25 mL) se añadió NaOH (3,4 g, 85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se extinguió lentamente con HCl 6N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzoico (1,4 g, 62 %). ESI-MS m/z calc. 267,95, encontrado 271,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,42 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,37 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,24 (t, J = 53,9 Hz, 1H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A un matraz a presión se le añadió ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico (1,00 g, 3,72 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (485 pL, 3,74 mmol) y Cs<2>CO<3>(1,5 g, 4,6 mmol) y tolueno (12 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 min, y luego se añadió yoduro de cobre (I) (285 mg, 1,50 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se tapó y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) proporcionó ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (760 mg, 56%). ESI-MS m/z calc. 366,03, encontrado 367,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,75 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,99 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
Paso 4:Cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (170 mg, 0,464 mmol) y DMF (35 |jL, 0,45 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (70 jL , 0,80 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo.
Paso 5:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (74)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (60 mg, 0,39 mmol) y DIEA (150 jL , 0,861 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se añadió una suspensión de cloruro de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (150 mg, 0,390 mmol) en diclorometano (1 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (2x), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (75 mg, 38 %). ESI-MS m/z calc. 502,08, encontrado 503,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) o 10,98 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 4H), 7,46 (dq, J = 7,7, 1,0 Hz, 2H), 7,42 - 7,10 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 76
4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (83)
Un vial de microondas cargado con 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 99 mg, 0,30 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2,4 mg, 0,007 mmol) y ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 75, paso 3, 100 mg, 0,273 mmol) en 2-propanol (2 mL) se calentó a 83 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material crudo se recogió en diclorometano y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-60 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (82 mg, 62 %). ESI-MS m/z calc. 485,08, encontrado 486,2 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,42 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 dq, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 77
4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (243)
Paso 1: Ácido 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una suspensión de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (190 |jL, 1,47 mmol) y carbonato de cesio (950 mg, 2,92 mmol) en tolueno (8 mL) se calentó a 100 °C y luego se añadió yoduro de cobre (I) (53 mg, Se añadió 0,28 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (500 mg, 95 % ) como un sólido gomoso marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2:4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (400 mg, 1,0 mmol) en DCM (6 mL) se añadió DMF (13<j>L, 0,17 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (420<j>L, 4,82 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (6 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (275 mg, 1,81 mmol) y trietilamina (1,3 mL, 9,33 mmol) en DCM (6 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (65 mg, 12 % ) como un sólido ceroso transparente. ESI-MS m/z calc. 534,07, encontrado 535,6 (M+1)+; 533,6 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,97 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,13 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (ddq, J = 9,5, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 70,14 (<ltd, J = 8,5, 2,3, 1,3 Hz, 2H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Paso 3:4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (243)
Se disolvió 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,19 mmol) en amoniaco (5 ml de metanol, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (243, 58 mg, 50 %). ESI-MS m/z calc. 519,07, encontrado 520,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,29 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,10 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 -7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 78
N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (144) y
N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (143)
Paso 1:N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida
Este compuesto se preparo de manera analoga al metil 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato (Ejemplo 12, Paso 4), excepto que se empleó 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 282 mg (67 %). ESI-MS m/z calc. 583,00, encontrado 585,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,14 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo y 4-[[3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (282 mg, 0,483 mmol) se disolvieron en metanol (5 mL), y se añadieron trietilamina (143 jL , 1,03 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (80 mg, 0,0980 mmol). Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 7 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó una mezcla 1:1 (378 mg) de 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo; ESI-MS mlz calc. 563,09, encontrado 564,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (ejecución de 1,5 minutos) y 4-[[3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo. ESI-MS mlz calc. 575,11, encontrado 576,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,01 minutos.
Paso 3:N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (143) y N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (144)
Una mezcla de 4-[[3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (aproximadamente 195 mg, 0,34 mmol), 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (aproximadamente 189 mg, 0,34 mmol) y amoníaco (9,4 mL de metanol de 4 min, 37,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió depurador de metales de sílice SPM32 (150 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Purificación por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) seguida de purificación por SFC (Daicel Columna Chiralpak AD-H (250 x 10 mm, partícula de 5 jm), ejecución isocratica de metanol al 15 % con solución de amoníaco 20 mM (anhidro) (fase móvil B). Fase móvil A = dióxido de carbono supercrítico. Fase móvil B = metanol con amoníaco 20 mM. Velocidad de flujo = 10 mL/min. Detección: UV a 280 nm. Temperatura de la columna = 35 °C) proporcionada:
143: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (83, 7,0 mg, 4 % ). ESI-M<s>m/z calc. 548,0931, encontrado 549,0 (M+1)+; tiempo de retención (método E): 3,23 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,73 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,26 - 8,05 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm; y
144: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (82, 53,9 mg, 28 % ). ESI-MS m/z calc. 560,11304, encontrado 561,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,19 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,67 (s, 1H), 8,58 - 8,42 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 79
N-(6-carbamoil-3-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (203)
A un vial de microondas se añadió N-(6-carbamoil-3-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (194, preparada como se describe en el Ejemplo 12, 54 mg, 0,010 mmol) seguido de metóxido de sodio (1 mL de 0,5 M, 0,5 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con 2 gotas de ácido trifluoroacético para inactivar y se diluyó con DMSO. La purificación por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) proporcionó N-(6-carbamoil-3-piridil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (8,5 mg, 14 % ) . ESI-MS m/z calc.
546,10, encontrado 547,1 (M+1)+; 545,0 (M-1)-; tiempo de retención: 3,14 minutos (Método E). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,26 (1H, oscurecido por el pico del disolvente), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 80
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (206)
Paso 1:4-[[3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de etilo
4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en Ejemplo 12, Paso 4, 190 mg, 0,346 mmol) se disolvieron en etanol (2,0 mL, 35 mmol) y se trataron con etóxido de sodio (35 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 72 horas. Se añadió etóxido de sodio adicional (35 mg, 0,5143 mmol) y la reacción se calentó durante 72 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de etilo crudo (150 mg, 74 % de rendimiento crudo). ESI-MS m/z calc. 589,13, encontrado 590,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (ejecución de 1,5 minutos).Paso 2:N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (206)
Se disolvió 4-[[3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,254 mmol) en una solución de amoniaco (4,1 mL de 7 M, 28,70 mmol) y se agitó durante 72 horas bajo N<2>. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (0-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (45 mg, 31 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 560,11, encontrado 561,0 (m 1)+; tiempo de retención (Método E): 3,4 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,47 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,5, 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,08 (m, 1H), 7,11-6,89 (m, 1H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 81
N-(2-Carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (210)
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida
N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (preparada como descrito en el Ejemplo 83, Paso 1, 180 mg, 0,308 mmol) se disolvió en etanol (1,8 mL) y se trató con etóxido de sodio (31 mg, 0,4555 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante 72 horas, luego se trató con etóxido de sodio adicional (31 mg, 0,4555 mmol) y se calentó durante 72 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida en bruto. ESI-MS m/z calc. 609,03, encontrado 612,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,13 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[3-Etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (150 mg, 0,246 mmol) se disolvió en metanol (3 mL), y se añadieron trietilamina (80 pL, 0,5740 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (42 mg, 0,051 mmol). Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C en una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) para proporcionar 4-[[3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 28 % ) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 589,13, encontrado 590,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,98 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (210)
Una solución de 4-[[3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,068 mmol) en amoniaco (1,5 mL de metanol al 7 % , 10,50 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (19 mg, 49 %). ESI-MS m/z calc. 574,13, encontrado 575,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,4 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,63 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 - 98 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 82
4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (70)
Paso 1:Ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1,00 g, 4,211 mmol) en una mezcla de terc-BuOH (7 mL) y agua (5 mL) se añadió hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (0,600 g, 5,00 mmol) y 2-metil-2-buteno (9,5 mL de 2 M, 19 mmol). Clorito de sodio (0,600 g, 5,307 mmol) se añadió luego en una porción y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó usando HCl 1 M y se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (0,900 g, 84 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 251,90, encontrado 209,0 (M+1)+ (masa del fragmento de descarboxilación); tiempo de retención (Método F): 0,36 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
A un matraz a presión se añadió Ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (1,00 g, 3,95 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (0,705 g, 3,96 mmol), Cs<2>CO<3>(1,29 g, 3,94 mmol) y tolueno (12 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 minutos y, a continuación, se añadió yoduro de cobre (I) (0,375 g, 1,97 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se tapó y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-5 % metanol/diclorometano) proporcionó ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (0,820 g, 59 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 349,9969, encontrado 351,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,02 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H) ppm.
Paso 3:Cloruro de 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (300 mg, 0,856 mmol) y DMF (23 j L, 0,29 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (164 mg, 113<j>L, 1,30 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo.
Paso 4:4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (70)
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (37 mg, 0,27 mmol) y DIEA (94<j>L, 0,54 mmol) en THF (1 mL) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (100 mg, 0,271 mmol) en THF (1,0 mL) y diclorometano (1,0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se extinguió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (15 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc. 469,05, encontrado 470,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,74 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (dq, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 83
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 82 excepto que se empleó 5-amino-2-fluoro-benzamida en el paso de formación de amida (Paso 4). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 57 mg (43 %). ESI-MS m/z calc. 486,04, encontrado 487,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,76 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,95 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 90,1, 1,4 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 84
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)- 1,1 -difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carboxamida (190)
Paso 1:2-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzaldehído
Una mezcla de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (10,2 g, 50 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (6,5 mL, 50 mmol), K<2>CO<3>(13,8 g, 100 mmol) en DMF (100 mL) se purgó con N<2>y se calentó a 70 °C durante 2 horas. Se añadió agua (300 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 100 Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano para proporcionar 2-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzaldehído (16,2 g, 89 % ) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 361,96, encontrado<3 6 3 , 0>(M+1)+; tiempo de retención (Método G): 3,49 minutos (tiempo de ejecución de<6>minutos).
Paso 2:3-(2-formil-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)acrilato de (E)-tere-butilo
Una mezcla de 2-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzaldehído (15,0 g, 41,5 mmol), acetato de paladio (466 mg, 2,08 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,26 g, 4,15 mmol) y acrilato de tere-butilo (9,0 mL, 62 mmol) en trietilamina (17 mL) y tolueno (85 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se añadieron agua (100 mL) y HCl acuoso 1 M (100 mL) y la reacción se extrajo con hexano (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar (E)-3-(2-formil-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)acrilato de tere-butilo (9,02 g, 53 % ) como un sólido amarillo. ESI MS m/z calc. 408,12, encontrado 408,8 (M+1)+; tiempo de retención (Método G): 4,07 minutos (ejecución de<6>minutos).
Paso 3:Ácido (E)-2-(3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoico
A una mezcla de (E)-terc-butil 3-(2-formil-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)acrilato (7,52 g, 18,4 mmol) y 2-metil-2-buteno (23,5 mL, 221 mmol) en terc-BuOH (235 mL) se añadió una solución de clorito de sodio (11,1 g, 123 mmol) y fosfato de sodio monobásico (14,0 g, 101 mmol) en agua (80 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se diluyó con 2:1 Solución de agua:salmuera (750 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (750 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para proporcionar ácido (E)-2-(3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoico (7,88 g, 101 % ) como un sólido amarillo. Tiempo de retención (Método G): 3,59 minutos<( 6>minutos de ejecución).
Para obtener ácido (E)-2-(3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoico (7,88 g, 18,4 mmol) y K<2>CO<3>(2,54 g, 18,4 mmol) en acetona (75 mL) se añadió yoduro de metilo (3,4 ml, 55 mmol) y se calentó la reacción a 40 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (450 mL) y se lavó con agua y salmuera (2x). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (E)-2-(3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de metilo (7,36 g, 91 % ) en forma de un aceite de color ámbar. Tiempo de retención (Método G): 4,06 minutos (ejecución de<6>minutos).
Paso 5:2-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de metilo
A 2-(3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de (E)-metilo (7,36 g, 16,8 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (2 g) se le añadió metanol (75 mL), y la reacción se calentó a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de metilo (6,70 g, 91 %) como un aceite ámbar. ESI-MS m/z calc. 440,14, encontrado 441,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método H): 4,19 minutos (ejecución de 12 minutos).
Paso 6: Ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)propanoico
A 2-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato (6,70 g, 15,2 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió ácido trifluoroacético (10 mL, 152 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla dos veces con 1,2-dicloroetano (2 x 15 mL). La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)propanoico (5,14 g, 88 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
384,08, encontrado 384,9 (M+1)+); tiempo de retención (Método G): 3,16 minutos (ejecución de 6 minutos).
Paso 7:2-(3-cloro-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometox¡)fenox¡)benzoato de metilo
A una solución de ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)propanoico (4,17 g, 10,8 mmol) en diclorometano (44 mL) se añadió cloruro de oxalilo (1,8 mL, 21,7 mmol) seguido de DMF (5 pL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró dos veces con 1,2-dicloroetano (10 mL) para proporcionar 2-(3-cloro-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de metilo (4,24 g, 97 % ) como un aceite, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 8:1-oxo-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo
Una suspensión de tricloruro de aluminio (2,96 g, 22,2 mmol) en diclorometano (100 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 2-(3-cloro-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzoato de metilo (3,57 g, 8,87 mmol) en diclorometano (17 mL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se vertió en agua helada (200 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL), y los compuestos orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-50%de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-oxo-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (2,76 g, 85 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 366,07, encontrado 366,7 (M+1)+; tiempo de retención (Método G): 3,28 minutos (ejecución de 6 minutos). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,62 - 2,76 (m, 2H) 3,14 - 3,28 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 7,06 (d, J=8,35 Hz, 1H) 7,19 (d, J=9,0l Hz, 2H) 7,44 (d, 1 Hz, 2H) 7,80 (d, J=8,46 Hz, 1H) ppm.
Paso 9:5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'[1,3]ditiolano]-4-carboxilato de metilo
Una solución de 1-oxo-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (1,59 g, 4,35 mmol) y etano-1,2-ditiol (550 pL, 6,52 mmol) en diclorometano (17 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió eterato de trifluoruro de boro (2,0 mL, 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaOH acuoso 2 M (25 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[1,3]ditiolano]-4-carboxilato de metilo (1,57 g, 82 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 442,05, encontrado 442,8 (M+1)+; tiempo de retención (Método G): 3,98 minutos (ejecución de 6 minutos).
Paso 10:2-bromo-1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo
A una solución de dibromantina (2,9 g, 10,2 mmol) en diclorometano (12 mL) a -78 °C se añadió HF al 70 %/piridina (3,0 mL, 1173 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[1,3]ditiolano]-4-carboxilato de metilo (1,13 g, 2,55 mmol) en diclorometano (2,5 mL). Después de 1 hora, se retiró el baño de hielo seco y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, para luego verterla sobre una mezcla de NaOH acuoso 2 M (50 mL) y una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (7,5 mL). La mezcla se basificó con la adición de NaOH acuoso 2 M y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-10 %/hexanos) para proporcionar 2-bromo-1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (779 mg, 47 % ) como un aceite incoloro. Tiempo de retención (Método G): 3,30 minutos (6 minutos de ejecución).
Paso 11:1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-1H-indeno-4-carboxilato de metilo
A una solución de 2-bromo-1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (779 mg, 1,67 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,38 mL, 2,50 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió HCl acuoso 2 M (25 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/hexanos al 0-50 % ) para proporcionar 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (595 mg, 92 % ) en forma de un aceite amarillo. Tiempo de retención (Método G): 3,15 minutos (6 minutos de ejecución).
Paso 12:1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo
A una solución de 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (484 mg, 1,25 mmol) en metanol (15 mL) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (100 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr a 60 PSI durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano/hexanos al 0-40%) proporcionó 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (461 mg, 91 % ) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 388,07, encontrado 389,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método G): 3,71 minutos (ejecución de 6 minutos).
Paso 13:Ácido 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carboxílico
Una mezcla de 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxilato de metilo (393 mg, 1,01 mmol), hidrato de hidróxido de litio (168 mg, 4,00 mmol), THF (2 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con NH<4>Cl saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar ácido 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboxílico (417 mg, 96 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 374,06, encontrado 374,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método G): 3,25 minutos (ejecución de 6 minutos). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,63 (dd, J=13,95, 6,81 Hz, 2H) 3,09(bs, 2H) 6,88 - 7,15 (m, 3H) 7,36 (d, J=8,46 Hz, 2H) 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1H) ppm.
Paso 14:Cloruro de 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carbonilo
A una solución de ácido 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carboxílico (272 mg, 0,726 mmol) y DMF (20<j>L, 0,26 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (400<j>L, 4,59 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N<2>. El baño de hielo se retiró después de 10 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La conversión se controló por UPLC a través de una prueba de formación de aducto de piperidina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carbonilo.
Paso 15:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carboxamida (190)
Una suspensión de 5-amino-2-fluoro-benzamida (42 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (1 mL) y DIEA (63<j>L, 0,36 mmol) se enfrió a 0 °C. Una suspensión de cloruro de 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carbonilo frío (71 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió gota a gota a la solución de amina en agitación. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (10-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carboxamida (42,5 mg, 46 %). ESI-MS m/z calc. 510,10, encontrado 511,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,51 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,69 (s,<1>H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 3H), 7,55 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,21 - 2,98 (m, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 85
4-[[1,1 -Difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (191)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 84 excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 15). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 30 mg (41 %). ESI-MS m/z calc. 493,1061, encontrado 494,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,46 minutos (ejecución de 5 minutos). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811 ,15 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,68 (tt, J = 13,3, 7,0 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 86
5-[[1,1-Difluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]indano-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (192)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 84 excepto que se empleó 5-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 15). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 34 mg (43 %). ESI-MS m/z calc. 493,11, encontrado 494,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,45 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,06 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 0,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,68 (tt, J = 14,2, 6,9 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 87
4-[[2,4-Dicloro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (180)
Paso 1:Ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico
A una solución de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldehído (1,00 g, 5,18 mmol), 2-metil-2-buteno (1,82 g, 2,74 mL, 25,9 mmol) y fosfato de dihidrógeno de sodio hidratado (2,14 g, 15,5 mmol) en terc-BuOH (5 mL)/acetonitrilo (3,25 mL)/agua (5 mL) a 0 °C se añadió clorito de sodio (1,41 g, 15,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. La trituración con éter dietílico al 20 %/hexano y la filtración proporcionaron ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (700 mg, 65 % ) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 614,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo
A ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,10 g, 24,4 mmol) y DMF (173 pL, 2,23 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de N<2>. La conversión se controló por UPLC mediante una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo.
Paso 3:4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida
A 4-aminopiridina-2-carboxamida (1,51 g, 11,0 mmol) y DIEA (4,8 mL, 27,5 mmol) en 1 -metil-pirrolidin-2-ona (25 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,4-didoro-6-fluoro-benzoílo (2,5 g, 11 mmol) en diclorometano (12,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró y se secó para obtener 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (1,05 g, 29 %). ESI-MS m/z calc. 327,00, encontrado 328,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,42 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,51 (m, 4H) ppm.
Paso 4:4-[[2,4-Dicloro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (180)
A 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (45 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 4-(trifluorometoxi)fenol (24 mg, 18 pL, 0,14 mmol) seguido de K<2>CO<3>(57 mg, 0,41 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Purificación por HPLC (1 -99 % acetonitrilo/HCl 5 mM) proporcionó 4-[[2,4-dicloro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (38 mg, 57 %). ESI-MS m/z calc. 485,02, encontrado 485,85 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,82 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,36 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,13 ppm.
Ejemplo 88
5-[[2,4-Dicloro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (184)
Paso 1:5-[(2,4-Dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 87, paso 3, excepto que se empleó 5-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 1,2 g (33 %). ESI-MS m/z calc. 327,00, encontrado 328,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,34 (s, 1H),<8 , 8 8>- 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 -8,01 (m, 2H), 7,76 (dq, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) ppm.
A una solución de 5-[(2,4-didoro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) en DMF se añadió 4-(trifluorometoxi)fenol (24 mg, 17 pL, 0,13 mmol) seguido de K<2>CO<3>(56 mg, 0,40 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con DMSO (0,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar 5-[[2,4-dicloro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (36 mg, 53 %). ESI MS m/z calc. 485,02, encontrado 485,8 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,81 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>11,23 (s, 1H),<8 , 8 6>(dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,13 - 7,99 (m, 2H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,27 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H) 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 89
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1 -fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (103)
Paso 1:6-Isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 65, Paso 1, 12,0 g, 28,4 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (1,86 g, 2,28 mmol) se suspendió en acetonitrilo anhidro (120 mL) bajo una atmósfera de N<2>. Se añadió éster de pinacol de ácido isopropenilborónico (4,93 g, 28,5 mmol) a la mezcla de reacción seguido de K<2>CO<3>acuoso (29 mL de 2 M, 57 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante<6>horas. La mezcla se enfrió, se repartió entre agua y diclorometano y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (<2>x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-25 %/hexanos) proporcionó 6-isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (<8 , 1>g, 74 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 383,10, encontrado 384,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,69 minutos (1 minuto de ejecución).
Paso 2:6-Acetil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
6-Isopropenil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 10 mmol) se disolvió en THF (20 mL)/acetona (20 mL) y luego se añadió agua (2o mL). La solución se enfrió a 0 °C y luego se trató con hidrato de triclororutenio (150 mg, 0,665 mmol) seguido de la adición en porciones de peryodato de sodio (9,0 g, 42 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtrado se enjuagó con diclorometano. A continuación, el filtrado se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/hexanos) proporcionó 6-acetil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (3,1 g, 76 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 385,08, encontrado 386,1 (M+1)+; tiempo de retención (método A): 0,70 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (ddq, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) ppm.
Paso 3:6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
6-Acetil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,05 mmol) se disolvió en THF anhidro (40 mL) bajo una atmósfera de N<2>y la solución se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (1,5 mL de 3 M en THF, 4,500 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó 6-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (590 mg, 36 %). ESI-MS m/z calc. 401,11, encontrado 402,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,56 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,81 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3. 84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,35 (s, 6H) ppm.
Paso 4:6-(1-Fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
6-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (574 mg, 1,43 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (6 mL) bajo atmósfera de N<2>y se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió desoxoflúor (320 |<j>L, 1,74 mmol) como una solución en diclorometano (1,2 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/hexanos) proporcionó 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (375 mg, 65 %). ESI-MS m/z calc. 403,10, encontrado 404,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,75 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 5:Ácido 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
Se disolvió 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (375 mg, 0,930 mmol) en metanol (1,5 mL)/THF (1 mL) a temperatura ambiente y luego se añadió una solución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol) en agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y la suspensión blanca resultante se disolvió en agua y se enfrió a 0 °C. La solución se trató con HCl acuoso 6 M hasta pH 2. La suspensión blanca resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua. A continuación, la torta de filtración se secó en un desecador lleno de DrieRite a alto vacío para proporcionar ácido 6-(1-fluoro-1-metil etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (285 mg, 79 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
389,09, encontrado 390,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,65 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 6:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (103)
Una mezcla de ácido 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (142 mg, 0,365 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (56 mg, 0,37 mmol), HATU (140 mg, 0,368 mmol) y 4-metilmorfolina (111 mg, 1,10 mmol) en DMF (1,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2x). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (134 mg, 69 %). ESI-MS m/z calc. 525,13, encontrado 526,2 (M+1)+; tiempo de retención (método B): 1,71 minutos (ejecución de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810.65 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 7,10 (ddt, J = 7.7, 2.7, 1,3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.61 (d, J = 22,3 Hz, 6H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,86, -119,01 (dt, J = 8,9, 5,5 Hz), -140,24 - -143,39 (m) ppm.
Ejemplo 90
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (104)
A un vial a presión se añadieron ácido 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 95, Paso 5, 143 mg, 0,367 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanilmetilen]amino]piridina-2-carboxamida (preparado como se describe en la Preparación 1, 121 mg, 0,368 mmol) y tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi] hierro (3,9 mg, 0,011 mmol) y 2-propanol (1,4 mL). El recipiente de reacción se selló y se agitó a 80 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/diclorometano) proporcionó N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (93 mg, 49 %). ESI-MS m/z calc. 508,14, encontrado 509,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,59 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,07 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (ddt, J = 7,6, 2,8, 1,4 Hz, 1H),<6 , 6 6>(d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,61 (d, J = 22,4 Hz,<6>H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-56,87, - 142,08 (p, J = 22,5 Hz) ppm.
Ejemplo 91
4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (175)
Paso 1:4-[[2-Fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A cloruro de 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo (1,20 g, 4,08 mmol) y DIEA (1,8 mL, 10 mmol) en 1 -metil-pirrolidin-2-ona (12 mL) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (560 mg, 4,08 mmol) en diclorometano<( 6>mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró hasta sequedad. La cromatografía en gel de sílice ( 1 -5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 4-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (400 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc. 395,05, encontrado 396,6 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,55 minutos (ejecución de<1>minuto).
Paso 2:4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (175)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (57 mg, 0,10 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (20 mg, 0,10 mmol), K<2>CO<3>(40 mg, 0,29 mmol) en DMF (380 pL) se calentó a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con DMSO (1 mL). La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó 4-[[2-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (42 mg, 75 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 586,10, encontrado 587,2 (M+1)+; tiempo de retención (método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,46 (s, 1H), 8,60 - 8,52 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 1H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-56,87, -58,50, -61,65 ppm.
Ejemplo 92
5-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (176)
Paso 1:5-[[2-Fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 91, Paso 1, excepto que se empleó 5-ammopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 560 mg (49%).<e>S|-MS m/z calc. 395,05, encontrado 396,2 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método B): 0,55 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:5-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (176)
Una mezcla de 5-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (27 mg, 0,13 mmol) y K<2>CO<3>(52 mg, 0,38 mmol) en DMF (0,5 mL) se calentó a 100 °C durante 16 horas. La reacción se filtró, se diluyó con DMSO (1 mL) y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para obtener 5-[[2-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (39 mg, 52 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 586,10, encontrado 587,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,34 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 93
5-[[2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (186)
Paso 1:2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído
Una mezcla de 2-cloro-3,6-difluoro-benzaldehido (2,0 g, 11,3 mmol), 2-metoxi-4-(tnfluoroirietoxi)fenol (2,4 g, 11,5 mmol) y CS<2>CO<3>(4,5 g, 13,8 mmol) en DMF (15 mL) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (3,6 g, 87 % ) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 364,01, encontrado 365,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,09 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:Ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una suspensión de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (3,60 g, 9,87 mmol) y fosfato de sodio dihidrógeno hidratado (1,40 g, 11,7 mmol) en ferc-BuOH (20 mL)/agua (10 mL) a 0 °C se añadió una solución de 2-metil-2-buteno (15 mL de 2 Min THF, 30 mmol). A continuación, se añadió clorito de sodio (1,40 g, 12,4 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 usando HCl 2 M y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó pasándola a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (3,76 g, 100 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 380,01, encontrado 379,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,71 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:Cloruro de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
Una solución de ácido 2-doro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (100 mg, 0,263 mmol) en diclorometano (2 mL) se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió DMF (2<j>L, 0,03 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (35<j>L, 0,40 mmol). Se retiró el baño de hielo después de 5 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se concentró al vacío y se formó un azeótropo con diclorometano para producir cloruro de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo.
Paso 4:5-[[2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (186)
El cloruro de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo se disolvió en THF (2 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron DIEA (138 j L, 0,792 mmol) y 5-aminopiridina-2-carboxamida (40 mg, 0,29 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó pasándola a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 5-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (85 mg, 64 %). ESI-MS m/z calc. 499,06, encontrado 500,0 (<m>+1)+; 497,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,01 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,25 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 94
4-[[2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (171)
Paso 1:4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (300 mg, 0,788 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se le añadió DMF (7 j L, 0,08 mmol) y cloruro de oxalilo (235 j L, 2,69 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (159 mg, 1,05 mmol) seguido de trietilamina (422 j L, 3,03 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (204 mg, 50 %). ESI MS m/z calc. 514,06, encontrado 515,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,97 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (171)
Una solución de 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (204 mg, 0,3963 mmol) en amoniaco (6,4 mL de metanol, 44,80 mmol) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (142,3 mg, 70 %). ESI-MS m/z calc. 499,056, encontrado 500,0 (M+1)+; tiempo de retención: 3,2 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,36 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 95
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 94, Paso 1, excepto que se empleó 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 179 mg (29 %). ESI-MS m/z calc. 547,98, encontrado 551,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,10 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (179 mg, 0,186 mmol) en metanol (5 mL) y trietilamina (40 mg, 0,3953 mmol) en un tubo de presión se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (30 mg, 0,03674 mmol) Monóxido de carbono Se burbujeó a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se pasó a través de una capa de Celite eluyendo con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 -100 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (87 mg, 89 %). ESI-MS m/z calc.
528,07, encontrado 529,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,99 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:4-[[2-Cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (129)
Una mezcla de 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (87 mg, 0,16 mmol) y amoniaco (4,5 mL de metanol, 31,5 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió el eliminador de metales de sílice SPM32 (150 mg) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (54 mg, 62 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 513,07, encontrado 514,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,21 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,52 (s, 1H), 8,61 - 8,34 (m, 2H), 8,16 - 7,97 (m, 1H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 6,99 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 96
N-(4-Carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (132)
Paso 1:N-(4-Carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (65)
Una suspensión de 4-amino-2-fluoro-benzamida (122 mg, 0,790 mmol) en diclorometano (2 mL) y DIEA (272 pL, 1,56 mmol) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una suspensión de cloruro de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo frío (preparado como se describe en el Ejemplo 15, Paso 2, 314 mg, 0,780 mmol) en diclorometano (2 mL) a la solución de amina en agitación. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo una corriente de N<2>y el residuo se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (298 mg, 74 %). ESI-MS m/z calc. 520,07, encontrado 521,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 2,56 minutos (ejecución de 1 minuto); tiempo de retención (Método B): 1,85 minutos (ejecución de 3 minutos); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,28 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49, J = 9,1, 1,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Paso 2:N-(4-Carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (132)
Se disolvió N-(4-Carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (65 mg, 0,12 mmol) en una solución de metóxido de sodio (1 mL de metanol al 0,5 % , 0,5 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/HCl 5 mM) para proporcionar N-(4-carbamoil-3- fluoro-fenil)-2-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (14,6 mg, 22 %). ESI-MS m/z calc. 532,09, encontrado 533,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,59 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811 ,13 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 97
4- [[2-Metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (91)
[001240] Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 96, Paso 2, excepto que se empleó 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida 48. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 8 mg (14 % ). ESI-MS m/z calc. 515,09, encontrado 516,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (3 min de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,37 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 98
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (71)
Paso 1:3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
A una suspensión de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 88, Paso 2, en 390 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (2,5 mL) y metanol (600 pL, 14,8 mmol) agitado bajo N<2>a 0 °C se añadió (trimetilsilil)diazometano (1 mL de 2 M hexanos, 2,000 mmol) gota a gota hasta que persistió un color amarillo tenue. La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadieron varias gotas de ácido acético para extinguir el exceso de reactivo (se vuelve incoloro). La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (400 mg, 99 %). ESI-MS m/z calc. 364,01, encontrado 365,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,12 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Paso 2:3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
A un vial cargado con 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (400 mg, 1,10 mmol) y bis(tri-tercbutilfosfina)paladio (0) (340 mg, 0,665 mmol) bajo una atmósfera de N<2>a 0 °C se añadió bromuro de ciclopropilcinc (635 ml de 0,5 min THF, 318 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 60 °C durante 12 horas. La reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-4 %/hexanos) proporcionó 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (336 mg, 83 %). ESI-MS m/z calc. 370,08, encontrado 371,2 (M+1)+; tiempo de retención (método B): 2,2 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,43 - 7,35 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,03 (ddd, J = 1 3,6, 8,6, 5,2 Hz, 1H), 1,07 - 0,91 (m, 2H), 0,83 - 0,61 (m, 2H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una solución de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (360 mg, 0,972 mmol) en metanol (5 mL) y THF (5 mL) se añadió NaOH acuoso (5 mL de 3 M, 15 mmol) seguido de NaOH sólido (500 mg, 12,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se enfrió a 0 °C y se extinguió cuidadosamente con HCl 6 M. La suspensión se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (329 mg, 95 %). ESI-MS m/z calc. 356,07, encontrado 357,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,76 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 4:Cloruro de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de ácido 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (235 mg, 0,660 mmol) y DMF (30 pL, 0,39 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (100 pL, 1,15 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La conversión se controló por UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo.
Paso 5:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-cidopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (71)
Una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (50 mg, 0,32 mmol) y DIEA (200<j>L, 1,15 mmol) en THF (2 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con una suspensión de cloruro de 3-cidopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (120 mg, 0,3202 mmol) en THF (1 mL)/diclorometano (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 60 %/hexanos) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (24 mg, 14 %). ESI-MS m/z calc. 492,11, encontrado 493,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,83 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,83 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15-(m, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,05 (tt, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 1,08 - 0,92 (m, 2H), 0,72 (p, J = 4,9, 4,4 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 99
4-[[3-Ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (72)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 98, excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 5). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 7 mg (4 %). ESI-MS m/z calc. 475,12, encontrado 476,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,27 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,02 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,06 (tt, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 1,00 (h, J = 4,4 Hz, 2H), 0,78 - 0,61 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 100
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (43)
Paso 1:6-cidopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de dos bocas equipado con un embudo de adición se cargó con 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 65, Paso 1, 10,0 g, 23,7 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (1,98 g, 3,87 mmol), se selló con un septo y se colocó bajo una atmósfera de N<2>, y se añadió THF (24 mL), dando como resultado una suspensión. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el embudo de adición se cargó con bromuro de ciclopropilcinc (57 mL de 0,5 Min THF, 28,5 mmol) como una solución en THF, que luego se agregó gota a gota a la mezcla de reacción durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, luego se diluyó con solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (7,3 g, 80 % ) y un sólido blanquecino después de secar al vacío alto. ESI-MS m/z calc. 383,10, encontrado 384,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,63 minutos (1 minuto). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,72 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,01 (tt, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 0,91 (tt, J = 8,0, 2,9 Hz, 4H) ppm.
Paso 2:Ácido 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
Se disolvió 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (7,30 g, 19,0 mmol) en metanol (110 mL) y se trató con una solución de NaOH (11,4 g, 285 mmol) en agua (37 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y la suspensión resultante se disolvió en agua (100 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con HCl acuoso 6 M hasta pH 2. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío. La torta de filtración se lavó con agua y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar ácido 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (7,0 g, 100 % ) como un polvo blanco. ESI-MS m/z calc. 369,08, encontrado 370,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,51 minutos (ejecución de 1 minuto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,73 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 (ddq, J = 8,7, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 0,06 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 4H) ppm.
Paso 3:Cloruro de 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carbonilo
A una solución de ácido 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (2,1 g, 5,7 mmol) y DMF (400|jL, 5,17 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (500<j>L, 5,73 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. La reacción se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carbonilo.
Paso 4:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (43)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (0,88 g, 5,7 mmol) y DIEA (3,0 mL, 17 mmol) en THF (20 mL) y diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de 6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carbonilo (2,1 g, 5,4 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró al vacío y el sólido resultante se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (1,1 g, 40 %). ESI-MS m/z calc. 505,13, encontrado 506,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,4 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,41 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,07 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 0,99 - 0,87 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 101
N-(2-Carbamoil-4-piridinio)-6-ciclopropil-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (372)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 100 excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 4). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 296 mg (21 %). ESI-MS m/z calc. 488,13, encontrado 489,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,39 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 7,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddt, J = 8,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 0,97 - 0,91 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 102
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (107)
Paso 1:4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-vinil-piridina-3-carboxilato de metilo
6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (3,0 g, 7,1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (30 mL) y se desgasificó con N<2>durante 10 minutos. A la solución se añadió éster de pinacol de ácido vinilborónico (2,8 g, 18 mmol), solución acuosa K<2>CO<3>(10,7 mL de 2 M, 21,3 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (0,260 g, 0,355 mmol). La reacción se calentó en una atmósfera de N<2>a 80 °C durante 40 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO<3>, agua, ácido cítrico al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>¿O<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40 %/hexanos) proporcionó 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-vinil-piridina-3-carboxilato (2,8 g, 85 %). ESI-MS m/z calc. 369,08, encontrado 370,3 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método B): 1,5 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMF-d7)<8>8,90 (s, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H),<6 , 8 8>- 6,71 (m, 1H),<6 , 6 8>(s, 1H), 6,31 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5 0,55 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Paso 2:6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-vinil-piridina-3-carboxilato de metilo (235 mg, 0,636 mmol) en THF (2,4 mL) se trató con yoduro de sodio (48 mg, 0,32 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) y se calentó a 65 °C. Se añadieron yoduro de sodio adicional (24 mg, 0,16 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) después de 1 hora, y la reacción se cargó de nuevo con trimetil(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) se añadió después de 2 horas. La reacción se agitó durante 1 hora más, luego se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) proporcionó 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato (82 mg, 28 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 419,08, encontrado 420,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,74 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 3:Ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
A una solución de 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (82 mg, 0,18 mmol) en metanol (738 pL) se añadió hidróxido de sodio (574 pL de 3M, 1,72 mmol), seguido de THF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió a 0 °C y se extinguió gota a gota con HCl<6>N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (60 mg, 84 %). ESI-MS m/z calc. 405,06, encontrado 406,1 (M+1)+; tiempo de retención (MétodoA ) : 0 , 52minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 4:N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorocidopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (107)
Se cargó un vial con ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (55 mg, 0,14 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)fenilsulfanil-metilen]amino]piridina-2-carboxamida (49 mg, 0,15 mmol), acetilacetonato de hierro (III) (3 mg, 0,008 mmol) en 2-propanol (550 j L) y se calentó a 83 °C en una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (4 mg, 5 %). ESI-MS m/z calc. 524,11, encontrado 525,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,54 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,30 (dq, J = 13,4, 7,3, 6,7 Hz, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 1H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,80, -122,59, -122,99, - 141,98, -142,36 ppm.
Ejemplo 103
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (108)
Una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (7,0 mg, 0,04 mmol), ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (15 mg, 0,04 mmol) y HATU (15 mg, 0,04 mmol) en DMF (225<j>L) se trató con trietilamina (16 j L, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO (1 mL) y se purificó por Hp LC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM) para obtener N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (5 mg, 24 % ). ESI-MS m/z calc. 541,11, encontrado 542,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,56 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 104
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (32)
Paso 1:Ácido 3-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
A ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (1,40 g, 6,70 mmol) en DMF (14 mL) se le añadió 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1,39 g, 6,69 mmol) y Cs<2>CO<3>(6,54 g, 20,1 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 72 horas. La La reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO<3>acuoso y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 %/hexanos) proporcionó ácido 3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (1,80 g, 68 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
397,04, encontrado 398,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,61 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 2:Cloruro de 3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbonilo
A una solución de ácido 3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (600 mg, 1,51 mmol) y DMF (12 pL, 0,15 mmol) en diclorometano (9 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,50 mL, 5,7 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 50 °C durante 10 minutos. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba para el aducto de morfolina. La mezcla de reacción se concentró y luego se evaporó con diclorometano (3 x 50 mL) para proporcionar cloruro de 3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbonilo (625 mg, 100 %).
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (32)
Se disolvió 5-amino-2-fluoro-benzamida (19 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1 mL) y DIEA (63 pL, 0,36 mmol) y se trató con una solución de cloruro de 3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbonilo (50 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se trató con agua para producir un precipitado. El precipitado se filtró, luego se trituró y se filtró secuencialmente con acetonitrilo y éter dietílico. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (22 mg, 34 %). ESI-MS m/z calc.
533,08, encontrado 534,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,71 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,90 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,9, 4,5, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7. 68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 105
N-(3-Carbamoilfenil)-3-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (31)
Se anadió ácido sulfúrico (693 |j L, 13,0 mmol) a una solución de ácido 6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxilico (2,05 g, 8,67 mmol) en metanol (50 mL) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo (1,96 g, 90 % ) como un sólido marrón. ESl-MS m/z calc. 249,98, encontrado 250,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,64 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Paso 2:2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo (3,0 g, 12 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (5,0 g, 24 mmol), K<2>CO<3>(3,4 g, 24 mmol), Cu (950 mg, 15,0 mmol) y yoduro de cobre (364 mg, 1,91 mmol) en nitrobenceno (41 mL) se agitó a 170 °C durante 25 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 -15 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo (540 mg,<1 1>% ) como un sólido amarillo. ESI-M<s>m/z calc.
422,04, encontrado 423,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,97 minutos (ejecución de 5 minutos).
Una solución de 2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo (140 mg, 0,332 mmol) en metanol (3 mL) se trató con NaOH acuoso (1,5 mL de 1 M, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 75 minutos. La reacción se enfrió y se acidificó a pH 1 con HCl 12 M. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (135 mg, 100 % ) como un sólido amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 408,03, encontrado 409,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 0,71 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida<(>122<)>
El ácido 2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) y HATU (34 mg, 0,09 mmol) se combinaron en DMF (500 pL) y DIEA (27 pL, 0,16 mmol), y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió 5-amino-2-fluoro-benzamida (12 mg, 0,08 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante 1 hora. La purificación por HPLC (10 -99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (19 mg, 48 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 544,07, encontrado 544,8 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,7 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,44 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 10,2, 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 7,00 - 6,80 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 107
5-[[2,2-Difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (197)
[001285] Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 106 excepto que se empleó 5-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 4). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 18 mg (21 %). ESI-MS m/z calc. 527,08, encontrado 527,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,64 minutos (ejecución de 5 minutos). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-da) 810,82 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 6,94 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 108
4-[[2,2-Difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (121)
Un vial cargado con ácido 2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (27 mg, 0,066 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanilmetilen]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 25 mg, 0,075 mmol) y tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2 mg, 0,006 mmol) en 2-propanol (0,4 mL) se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y HCl 1 M. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/diclorometano) proporcionó 4-[[2,2-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,3-benzodioxol-5-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (18,5 mg, 53 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
527,08, encontrado 528,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,62 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,88 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, J = 3,0 Hz, H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,66 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 109
4-[[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (80)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
Activación del reactivo de cobre: se agitaron 20 g de polvo de cobre bronceado en ~250 mL de una solución de 4 g de yodo en acetona durante 15 minutos hasta que la solución de yodo se decoloró (el púrpura se volvió incoloro). El producto se recogió en un embudo de filtración y se añadió a una solución de 12 M HCl en acetona (1:1, v/v, 80 mL). Después de agitar durante 5 minutos, el sólido se filtró, se lavó con acetona (8 x 40 mL) y se secó al aire durante 30 minutos. La activación se llevó a cabo directamente antes de la reacción.
Se disolvió ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (5,0 g, 22,8 mmol) en DMSO (100 mL) bajo atmósfera de N<2>y se enfrió a 0 °C. El recipiente con 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodo-etano se enfrió a 0 °C y luego se vertió 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodoetano (39,3 g, 160 mmol) en un matraz de reacción bajo N<2>seguido por el reactivo de cobre activado (12,3 g, 193 mmol). El matraz se selló bajo N<2>y se calentó durante 30 minutos a 100 °C y luego se elevó la temperatura a 120 °C y se agitó durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se enjuagó con DMSO (60 mL). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (450 mL) y se filtró a través de una capa de Celite. Al filtrado se le añadió HCl 1 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (2,0606 g, 35 % ) como un sólido marrón claro. ESI-MS m/z calc. 258,01, encontrado 259,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,36 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,84 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,41 (m, 1H) ppm.
Paso 2:Ácido 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (500 mg, 1,94 mmol), Cs<2>CO<3>(1,36 g, 4,17 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (459 mg, 2,58 mmol) y DMF (10 mL) se combinaron en un vial sellado y se calentaron a 150 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-15 %/diclorometano) proporcionó ácido 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (116 mg, 14 % ) como un sólido marrón. ESI-MS m/z calc. 416,03, encontrado 417,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,92 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3:Cloruro de 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una solución de ácido 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (114 mg, 0,274 mmol) y DMF (10 pL, 0,13 mmol) en diclorometano (1,5 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (150 pL, 1,72 mmol) gota a gota. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La conversión se controló mediante una prueba de formación de aducto de piperidina. Después de 35 minutos, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar cloruro de 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo.
Paso 4:4-[[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (80)
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (19 mg, 0,14 mmol) en THF (1 mL) y DIEA (72<j>L, 0,41 mmol) a 0 °C se añadió gota a gota una suspensión de cloruro de 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (60 mg, 0,14 mmol) en THF (1 mL). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo una corriente de N<2>. La purificación de HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM) proporcionó 4-[[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (10 mg, 13 % ) . ESI-MS m/z calc. 535,08, encontrado 535,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,95 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811 ,12 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 110
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (79)
[001296] Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 109 excepto que se empleó 5-amino-2-fluorobenzamida en el paso de formación de amida (Paso 4). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 28 mg (36%). ESI-MS m/z calc. 552,07, encontrado 553,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,0 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,68 (s, 1H), 8,07 - 7,91 (m, 2H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. Ejemplo 111
5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (182)
Paso 1:Ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico
A una solución de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldehído (1,0 g, 5,2 mmol), 2-metil-2-buteno (1,8 g, 2,7 mL, 26 mmol) y fosfato de sodio dihidrógeno hidratado (2,1 g, 16 mmol) en terc-BuOH (5,0 mL)/acetonitrilo (3,25 mL)/agua (5,0 mL) a 0 °C se añadió clorito de sodio (1,4 g, 16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción fría se acidificó con HCl 1 M (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró en éter dietílico al 20 %/hexanos y se filtró para proporcionar ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (700 mg, 65 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>14,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo
A una solución de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,1 g, 24 mmol) y DMF (173 pL, 2,23 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de N<2>. La conversión se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aducto de morfolina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2,4-dicloro-6-fluorobenzoílo.
Paso 3:5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida
A cloruro de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoílo (2,5 g, 11 mmol) y DIEA (4,8 mL, 27,5 mmol) en NMP (25 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 5-aminopiridina-2-carboxamida (1,5 g, 11 mmol) en diclorometano (12,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró para proporcionar 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (1,2 g, 33 % ). ESI-MS m/z calc.
327,00, encontrado 328,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>11,34 (s, 1H),<8 , 8 8>- 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (dq, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) ppm.
Paso 4:5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (182)
A 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 4-fluoro-2-metoxi-fenol (19 mg, 15 pL, 0,13 mmol) seguido de K<2>CO<3>(56 mg, 0,40 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar 5-[[2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxi fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (39 mg, 63 %). ESI-MS m/z calc. 449,03, encontrado 449,95 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,23 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 112
4-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (178)
Paso 1:4-[(2,4-Dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida
Este compuesto se preparo de manera analoga al Ejemplo 111 , paso 3, excepto que se empleo 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 1,05 g (29 %). ESI-MS m/z calc. 327,00, encontrado 328,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,42 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,51 (m, 4H) ppm.
Paso 2:4-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (178)
A 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (45 mg, 0,14 mmol) en DMF se anadió 4-fluoro-2-metoxifenol (20 mg, 16 pL, 0,14 mmol) seguido de K<2>CO<3>(57 mg, 0,41 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos, luego se diluyó con DMSO (0,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/HCl 5 mM) para proporcionar 4-[[2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (34 mg, 54 %). ESI-Ms m/z calc. 449,03, encontrado 449,95 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,34 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,9, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 113
N-(3-Carbamoilfenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (28)
Paso 1:2-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehido (923 mg, 655<j>L, 4,81 mmol) en DMF (5 mL) se anadio 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1000 mg, 655<j>L, 4,81 mmol) y CS<2>CO<3>(1,57 g, 4,81 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas. La reacción La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 1-50 %/hexanos) proporcionó 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,83 g, 91 %). ESI-MS m/z calc. 380,05, encontrado 381,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,77 minutos (ejecución de<1>minuto).
Paso 2: Ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico
A una solución de A 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzaldehido (1,83 g, 4,81 mmol) en rerc-BuOH (18 mL), agua (12 mL) y acetonitrilo (12 mL), se le anadió hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (577 mg, 4,81 mmol) y 2-metil-2-buteno (1,5 g, 2,3 mL, 22 mmol). A continuación, se anadió clorito de sodio (522 mg, 5,78 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se ajustó a pH 2 mediante la adición de una solución de HCl 1 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (1,65 g, 87 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 396,04, encontrado 397,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B):<1 , 8 1>minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>13,43 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (qd, J = 3,7, 3,2, 1,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Paso 3:N-(3-carbamoilfenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (28)
A una solución de ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,13 mmol), 3-aminobenzamida (17 mg, 0,13 mmol) y HATU (62 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 mL) se anadió DIEA<( 6 6 j>L, 0,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H C l 5 mM) proporcionó N-(3-carbamoilfenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (34 mg, 52 %). ESI-MS m/z calc. 514,10, encontrado 515,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,91 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,60 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 114
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (27)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 113 excepto que se empleó 5-amino-2-fluoro-benzamida en el paso de formación de amida (Paso 3). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 18 mg (33 %). ESI-MS m/z calc. 532,09, encontrado 533,08 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,76 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 115
4-[[2,3-Difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (64)
Paso 1:Ácido 2,3-D¡fluoro-6-[4-(trifluorometox¡)fenox¡]benzo¡co
Se añadió a un frasco de presión ácido 6-bromo-2,3-difluoro-benzoico (5,0 g, 21 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (3,8 g, 21 mmol), Cs<2>COa (7,0 g, 21,5 mmol) y tolueno (150 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 minutos y, a continuación, se añadió yoduro de cobre (840 mg, 4,41 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se tapó y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 22 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl 12 M a pH 1 y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 30 %/hexanos) proporcionó ácido 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (3,4 g, 48 %). ESI-MS m/z calc.
334,03, encontrado 335,1 (M+1)+; tiempo de retención (método C): 2,23 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 2:Cloruro de 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoilo
A una solución de ácido 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (1,35 g, 4,04 mmol) y DMF (20 j L, 0,26 mmol) en diclorometano (12 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (2,0 mL, 23 mmol) gota a gota. La reacción se retiró del baño de hielo y se agitó bajo una atmósfera de N<2>durante 50 minutos. La conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de piperidina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (1,4 g, 98 %).
Paso 3:4-[[2,3-Difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (64)
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (58 mg, 0,43 mmol) y DIEA (222<j>L, 1,28 mmol) en diclorometano (1 mL) a 0 °C se añadió una suspensión de cloruro de 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (150 mg, 0,425 mmol) en diclorometano (1 mL) lentamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo una corriente de N<2>. La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó 4-[[2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (33 mg, 17 %). ESI-MS m/z calc. 453,08, encontrado 454,1 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,55 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,70 -7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 116
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (63)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 115 excepto que se empleó 5-amino-2-fluoro-benzamida en la etapa de formación de amida (Paso 3). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 84 mg (42 %). ESI-MS m/z calc. 470,07, encontrado 471,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,6 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 3H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 117
4-[[5-Fluoro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (76)
Paso 1:Cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 8,85 mmol) y DMF (63<j>L, 0,81 mmol) en diclorometano (23 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (5,5 g, 3,8 mL, 43 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 °C durante 40 minutos bajo una atmósfera de N<2>y la conversión se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aducto de piperidina. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (1,90 g, 88 %).
Paso 2:4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (0,73 g, 5,3 mmol), DMAP (0,13 g, 1,1 mmol) y DIEA (2,1 g, 2,8 mL, 16 mmol) en diclorometano (13 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (1,3 g, 5,3 mmol) en THF (13 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO<3>acuoso, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40 %/hexanos) proporcionó 4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (1,7 g, 85 %). ESI-MS m/z calc. 345,05, encontrado 346,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,53 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 3:4-[[5-Fluoro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (76)
Una mezcla de 4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (47 mg, 34 j L, 0,27 mmol), K<2>CO<3>(111 mg, 0,80 mmol) y DMF (1 mL) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H C l 5 mM) proporcionó 4-[[5-fluoro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (40 mg, 30 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 503,07, encontrado 504,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,77 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811 ,17 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-da) 8 -57,22, -60,39, -120,34 ppm.
Ejemplo 118
Paso 1:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 117, Paso 2, excepto que se empleó 5-amino-2-fluorobenzamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 1,0 g (89 %). ESI-MS m/z calc. 362,05, encontrado 363,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,55 minutos (ejecución de<1>minuto).
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (77)
Una mezcla de N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,254 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (45 mg, 0,25 mmol), K<2>CO<3>(105 mg,<0 , 7 6 2>mmol) en DMF (1 mL) se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC (1-99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (19 mg, 14 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 520,07, encontrado 521,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,74 (s, 1H), 8,07 - 7,87 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 3H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 2H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-57,19, -60,36, -118,49, -120,43 ppm.
Ejemplo 119
3-Fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (164)
Paso 1:3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metilo
El acido 3,5-difluoropindina-4-carboxihco (5,39 g, 33,9 mmol) se suspendió en metanol (50 mL) y se agito vigorosamente con calentamiento (71 °C) a medida que se añadía gota a gota cloruro de tionilo (5,4 mL, 74 mmol). La reacción se calentó durante 24 horas y, a continuación, se eliminó el calor y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metilo (2,332 g, 40 % ) como un aceite transparente e incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,46 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) ppm.
Paso 2:3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de metilo
3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metilo (1,012 g, 5,846 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1,354 g, 6,505 mmol) y carbonato de cesio (2,48 g, 7,61 mmol) se combinaron en DMF (22 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó pasándola a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-70 %/hexanos) proporcionó 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de metilo (2,02 g, 96 % ) en forma de un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 361,06, encontrado 362,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,98 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,53 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,00 (ddq, J = 8,9, 2,4, 1,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,34 (s, OH), 2,89 (s, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 1H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico
Se agitaron 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0,692 mmol) y NaOH acuoso (370 pL de 2 M, 0,7400 mmol) en THF (7 mL) a 7 l °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico (240 mg, 100 %). ESI-MS m/z calc. 347,0417, encontrado 347,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,55 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 4:N-(6-Bromo-5-fluoro-2-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida
A una solución de ácido 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]pmdina-4-carboxmco (240 mg, 0,691 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se le añadió DMF (24 mg, 0,33 mmol) y cloruro de oxalilo (290 mg, 200 pL, 2,29 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 3-fluoro-5-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)isonicotinoilo como un aceite amarillo pálido. La conversión al cloruro de ácido se controló a través de la formación del éster metílico después del apagado con metanol. El aceite se disolvió en diclorometano (5 mL) y se agregó gota a gota a una solución de 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-amina (130 mg, 0,681 mmol) y trietilamina (436 mg, 601 pL, 4,31 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó N-(6-bromo-5-fluoro-2-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (170 mg, 47 % ) como un sólido ceroso de color blanquecino. ESI-MS m/z calc. 518,99, encontrado 521,9 (M+1)+; 519,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,06 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,47 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (dtt, J = 3,8, 2,6, 1,3 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H) ppm.
metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(6-bromo-5-fluoro-2-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (50 mg, 0,096 mmol) en metanol (2,3 mL) y se añadieron trietilamina (21 mg, 29 pL, 0,21 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (18 mg, 0,022 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-90 %/éter de petróleo) proporcionó 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 42 %). ESI-MS m/z calc.
499,08, encontrado 500,2 (M+1)+; 498,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,97 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,35 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 60,92 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,4 Hz, 6H) ppm.
Paso 6:3-Fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (164)
Se disolvió 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,04 mmol) en una solución de amoniaco (2 mL de 7 M en metanol, 14 mmol) y se agitó a 45 °C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Purificación por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de amonio) hidróxido) y la liofilización de las fracciones del producto proporcionó 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (3 mg, 15 % ) . ESI-MS m/z calc.
484,08, encontrado 484,91 (M+1)+; 482,96 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 2,66 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,44 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (ddt, J = 8,8, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 120
N-(2-Carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (165)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 119, paso 4, excepto que se empleó 4-aminopiridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 4 mg (3 %). ESI-MS m/z calc. 466,09, encontrado 467,05 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 2,64 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,49 (s, 1H), 8,55 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (ddq, J = 8,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 121
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (117)
Paso 1:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4-carboxamida
A una solución de ácido 3,5-difluoropiridina-4-carboxílico (200 mg, 0,880 mmol) en diclorometano (2,6 mL) a 0 °C se le añadió DMF (21 pL, 0,27 mmol) y cloruro de oxalilo (250 pL, 2,87 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2,6 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con clorhidrato de 5-amino-2-fluoro-benzamida (280 mg, 1,23 mmol) y trietilamina (740 pL, 5,28 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron utilizando un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4-carboxamida (130 mg, 50 %). ESI-MS m/z calc.
295,06, encontrado 295,9 (M+1)+; 293,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,53 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (117)
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4-carboxamida (130 mg, 0,440 mmol), 2-metoxi-4-(tnfluoroirietoxi)fenol (102 mg, 0,492 mmol) y CS<2>CO<3>(185 mg, 0,570 mmol) se combinaron en DMF (1,3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó más con agua, se secó pasándola a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) proporcionó N-(3-carbamoil-4- fluorofenil1)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (6,2 mg, 1 %). ESI-M<s>m/z calc. 483,09, encontrado 483,76 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 2,65 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,38 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 122
4-[[3-Fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (151)
Paso 1:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3,5-difluoro-piridina-4-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 121, Paso 1, excepto que se empleó 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina en el paso de formación de amida. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 430 mg (60%). ESl-MS m/z calc. 326,98, encontrado 329,9 (M+1)+; 325,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 1,51 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,77 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 2,23 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
Paso 2:N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida
Se combinaron N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3,5-difluoro-piridina-4-carboxamida (125 mg, 0,381 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (90 mg, 0,43 mmol) y Cs2CO3 (160 mg, 0,491 mmol) en DMF (3 mL) y se agitaron a 61 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-90 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (108 mg, 55 %). ESI-MS m/z calc. 515,01, encontrado 518,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,0 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 25,6, 9,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,15 (t, J = 1,9 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 119, Paso 5, excepto que se empleó N-(2-bromo-5-metil-4-piridilo)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida en la etapa de carbonilación. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 15 mg (30 %). ESI-MS m/z calc. 495,10, encontrado 496,0 (M+1)+; 493,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,88 minutos (tiempo de ejecución de 1,5 minutos).
Paso 4:4-[[3-Fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (151)
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 119, Paso 6, excepto que se empleó 4-[[3-fluoro-5-[2-metoxi-4- (trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo en la carboxamida Paso de formación. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 2 mg (13 %). ESI-MS m/z calc. 480,11, encontrado 481,21 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 2,66 minutos (5 minutos de funcionamiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 19,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (d, J = 8,9 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 123
5- [[4-Cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (204)
5-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (185, 45 mg, 0,089 mmol) y metóxido de sodio (900 pL de metanol al 0,5 % ; 0,45 mmol) se combinaron en un vial para microondas y la mezcla de reacción sellada se calentó a 80 °C. C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se trató con 2 gotas de acido trifluoroacético y se diluyó con DMSO (2 mL). La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amoníaco) y la liofilización de las fracciones del producto proporcionaron 5-[[4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (20 mg, 42 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc., 511,08, encontrado 512,0 (M+1)+; 510,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,12 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 813,21 (s, 1H), 11 ,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,55 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 10,33 - 10,24 (m, 2H), 9,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,53 - 9,44 (m, 2H), 9,33 - 9,23 (m, 2H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 3H), 6,07 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 124
4-[[4-Cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (133)
Paso 1:4-Cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi -4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído
Una mezcla de 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (1,15 g, 5,53 mmol), Cs<2>CO<3>(2,20 g, 6,75 mmol) y 4-cloro-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído (1,00 g, 5,30 mmol) en DMF (9 mL) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/éter de petróleo) proporcionó 4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]]benzaldehído (1,880 g, 94 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 376,03, encontrado 377,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,39 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Paso 2:Ácido 4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una mezcla de ácido 4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (1,880 g, 4,991 mmol), hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (0,630 g, 5,25 mmol) y 2-metil-2-buteno (10 mL de 2 Min THF, 20 mmol) en tere-butilo. Se trató alcohol (17 mL)/agua (8,5 mL) a 0 °C con clorito de sodio (0,670 g, 5,926 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 utilizando HCl 2 M y se repartió con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó utilizando un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (1,890 g, 96 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 392,03, encontrado 393,1 (<m>+1)+; 391,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,69 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,14 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (ddq, J = 8,8, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Paso 3:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridilo)-4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución de acido 4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (320 mg, 0,766 mmol) en diclorometano (5,3 mL) a 0 °C se añadió DMF (7<j>L, 0,09 mmol) y cloruro de oxalilo (225<j>L, 2,58 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3,5 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5,3 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (186 mg, 0,995 mmol) y trietilamina (565<j>L, 4,05 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x l0 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentrado al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20-50 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (300 mg, 70 % ) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 560,00, encontrado 563,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,1 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 4:4-[[4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (300 mg, 0,497 mmol) se disolvió en metanol (10 mL) y trietilamina. (107 mg, 1,06 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (82 mg, 0,10 mmol) Se añadió monóxido de carbono. Se burbujeó a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó metilo 4-[[4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil -piridina-2-carboxilato (98 mg, 36 % ) en forma de aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 540,09, encontrado 541,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 5:4-[[4-Cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (133)
Una mezcla de 4-[[4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (98 mg, 0,18 mmol) y amoníaco (5 mL de metanol, 20 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró al vacío. La purificación por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) proporcionó 4-[[4-cloro-2-metoxi-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (39,1 mg, 41 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 525,09, encontrado 526,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,31 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,13 (s, 1H), 8,44 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 - 6,91 (m, 4H), 6,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 125
A 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro -benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 112, paso 1, 45 mg, 0,14 mmol) en DMF<( 1>mL) se añadió 4-fluorofenol (15 mg, 0,13 mmol) seguido de K<2>CO<3>(57 mg, 0,41 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó 4-[[2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (38 mg,<6 6>%). ESI-MS m/z calc. 419,02, encontrado 419,95 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,63 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm. Ejemplo 126
5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (181)
A una solución de 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 111, Paso 3, 44 mg, 0,134 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió 4-fluorofenol (15 mg, 0,13 mmol) seguido de K<2>CO<3>(56 mg, 0,40 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora, luego se diluyó con DMSO (0,5 mL) y filtrado. La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó 5-[[2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (26,7 mg, 47 %). ESI -MS m/z calc. 419,02, encontrado 419,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,63 minutos (3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,25 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,2 Hz, OH), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 127
4-[[2-Metoxi-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (146)
A 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (59 mg, 0,11 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 28) se añadió una solución de metóxido de sodio (1 mL de metanol, 0,5 mmol) y se calentó la reacción. a 80 °C durante 23 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se purificó por HPLC. (10-99%acetonitrilo/agua) para proporcionar 4-[[2-metoxi-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (32,6 mg, 55 %). ESI-MS m/z calc. 562,13, encontrado 563,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,51 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,48 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 128
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (54)
Paso 1:Ácido 6-[(6-Cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico
A un matraz a presión se anadió acido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,80 g, 6,27 mmol), 6-cloro-2-metoxipiridin-3-ol (1,00 g, 6,27 mmol), carbonato de cesio (4,0 g, 12 mmol) y tolueno (30 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 minutos, luego se agregó yoduro de cobre (I) (240 mg, 1,26 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa de agua se acidificó con HCl 1 M (30 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío hasta obtener un aceite verde oscuro. Al aceite se le anadió una cantidad mínima de diclorometano y hexanos para formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con hexanos y se secó para proporcionar ácido 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,3 g, 57 %). ESI-MS m/z calc. 365,01, encontrado 365,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,67 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,20 (br s, 1H), 7,86 - 7,57 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,86 - 6,78 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Paso 2:Cloruro de 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
A una suspensión de acido 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,64 mmol) y DMF (5|jL, 0,06 mmol) en diclorometano (9 mL) a 0 °C se anadió cloruro de oxalilo (0,7 mL, 8 mmol) gota a gota. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Conversión al ácido deseado El cloruro se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aductos de morfolina. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se coevaporó con diclorometano (3 x 55 mL) para proporcionar cloruro de 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo.
Paso 3:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil))benzamida (54)
Se suspendió 5-amino-2-fluoro-benzamida (40 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (1 mL) y DIEA (101 mg, 136<j>L, 0,781 mmol) y se enfrió. a 0 °C, luego se trató con una solución fría de cloruro de 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (100 mg, 0,260 mmol) en diclorometano (1 mL). A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (10 -99 % de acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-(4-fluorofenil)-fenil)-6-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (5,3 mg, 4,06 %). ESI-MS m/z calc. 501,05, encontrado 502,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (carrera de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,03 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 129
[001378] N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (216)
Paso 1:5-Bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-(trifluorometil)benceno
A una solución de 5-bromo-1,3-difluoro-2-(trifluorometil)benceno (1,0 g, 3,8 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (12 mL de metanol al 0,5 % ;<6>mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos como eluyente proporcionó 5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-(trifluorometil)benceno (600 mg, 57 % ) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,49 - 7,29 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-55,27 (d, J = 29,6 Hz), -111,65 - -112,01 (m) ppm.
Paso 2:6-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoato de etilo
Una solución de 5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-(trifluorometil)benceno (1,19 g, 4,36 mmol) en THF (12 mL) se enfrió a -78 °C (baño de hielo seco/acetona) y se añadió gota a gota una solución de LDA (2,1 mL de 2 M, 4,2 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos, luego se agregó clorhidrato de etilo (1 mL, 10 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó<6>-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (585 mg, 39 %). ESI-MS m/z calc. 343,96, encontrado 347,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,58 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,53 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 6-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 6-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (580 mg, 1,68 mmol) en metanol<( 6>mL) se añadió NaOH acuoso<( 6>mL de<6>M, 36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con HCl<6>M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoico (456 mg,<8 6>%). e S|-MS m/z calc. 315,93, encontrado 319,0 (M+2)+; tiempo de retención (Método B): 1,03 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4: Ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A un recipiente a presión se añadieron ácido 6-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoico (285 mg, 0,899 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (145 mg, 0,814 mmol), Cs<2>CO<3>(313 mg, 0,961 mmol) y tolueno (3 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 minutos y luego se trató con yoduro de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1 M, se filtró y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (213 mg, 57 % ) ESI-MS m/z calc. 414,03, encontrado 415,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,69 (s, 1H), 7,42 (dq, J = 7,7, 1,0 Hz, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Paso 5:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (216)
A un matraz cargado con ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (205 mg, 0,495 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (81 mg, 0,53 mmol) y HATU (230 mg, 0,605 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadió DIEA (300 |<j>L, 1,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metoxi-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (110 mg, 38 %). ESI-MS m/z calc. 550,07, encontrado 551,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,54 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,82 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 3H), 7,44 -7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 130
4-Benciloxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (215)
Paso 1:1-Benciloxi-5-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno
A una solución de fenilmetanol (0,800 mL, 7,73 mmol) en THF (12 mL) se anadió NaH (0,310 g de 60 % p/p, 7,75 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se anadió lentamente una solución de 5-bromo-1,3-difluoro-2-(trifluorometil)benceno (2,00 g, 7,66 mmol) en t Hf (12 mL) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos como eluyente proporcionó 1-benciloxi-5-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (1,31 g, 49 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,49 (s, 1H), 7,46 - 7,32 (m,<6>H), 5,32 (s, 2H) ppm.
Paso 2:4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoato de etilo
A una solución de 1-benciloxi-5-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (1,30 g, 3,72 mmol) en THF (13 mL) a -78 °C se anadió gota a gota una solución de LDA (1,9 mL de 2 M, 3,8 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70 °C, y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Se anadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,900 mL, 9,41 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (860 mg, 55 %). ESI-MS m/z calc. 419,99, encontrado 423,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,37 (ddt, J = 5,5, 4,5, 3,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (0,900 g, 2,14 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se añadió NaOH (2,0 g, 50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el material crudo se recogió en agua, se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl<6>M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-50 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó ácido 4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (170 mg, 20 %). ESI-MS m/z calc. 391,96, encontrado 395,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>14,16 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 -7,34 (m, 5H), 5,37 (s, 2H) ppm.
Paso 4:Ácido 4-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A un vial de microondas se le añadió ácido 4-benciloxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (165 mg, 0,420 mmol), 4 4-(trifluorometoxi)fenol (0,07 mL, 0,54 mmol), Cs<2>CO<3>(150 mg, 0,460 mmol) y tolueno (4 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con N<2>durante 10 minutos y luego se trató con yoduro de cobre (I) (35 mg, 0,18 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 4 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1 M, se filtró y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) proporcionó ácido 4-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (93 mg, 45 %). ESI-MS m/z calc. 490,06, encontrado 491,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,06 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,70 (s, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 5H), 7,29 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H) ppm.
Paso 5:4-Benciloxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (215)
A un matraz cargado con ácido 4-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (90 mg, 0,18 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (34 mg, 0,22 mmol) y HATU<( 8 6>mg, 0,23 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIEA (0,100 mL, 0,574 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) proporcionó 4-benciloxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 87%). ESI-MS m/z calc. 626,10, encontrado 627,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,01 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,82 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,44 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,15 (m, 5H),<6 , 6 8>(s, 1H), 5. 25 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 131
4-[[6-(2,4-Dimetoxifenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (195)
Paso 1:Cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
A una solución de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5,40 g, 18,8 mmol) y DMF (126 mg, 1,72 mmol) en diclorometano (54 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (11,5 g, 90,3 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas en una atmósfera de N<2>. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo. El intermedio se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2:4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,56 g, 18,7 mmol) y DIEA (6,03 g, 46,7 mmol) en diclorometano (29 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (5,7 g, 18,7 mmol) en diclorometano (29 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (150 mL) a la mezcla de reacción seguido de la adición de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice ( 1 -10 % metanol/diclorometano) proporcionó 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (800 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc.
404,97, encontrado 408,2 (M+<1>)+; tiempo de retención Método (B): 0,58 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3:4-[[6-(2,4-Dimetoxifenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (195)
A un vial de microondas se añadieron 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (50 mg,<0 , 1 2>mmol), Cs<2>CO<3>(80 mg, 0,25 mmol), 2,4-dimetoxifenol (19 mg,<0 , 1 2>mmol) y tolueno (500 pL, desgasificado mediante burbujeo con N<2>). La mezcla se burbujeó con N<2>y después se trató con yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,066 mmol). El vial se selló y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (1-99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM) proporcionó 4-[[6-(2,4-dimetoxifenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (9,6 mg, 16 %).<e>S<i>-M<s>m/z calc. 479,11, encontrado 480,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,55 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 132
[001405] 4-[[2-Fluoro-6-[4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (196)
En un vial para microondas se combinaron 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 131, 50 mg, 0,12 mmol), Cs<2>CO<3>(80 mg, 0,25 mmol), 4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenol (26 mg, 0,12 mmol) y tolueno (0,5 mL, desgasificado mediante burbujeo de N<2>). La mezcla se burbujeó aún más con N<2>, luego se agregó yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,074 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en DMSO (2 mL) y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM) para obtener 4-[[2-fluoro-6-[4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (17,6 mg, 27 %). ESl-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,4 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,69 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,45 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,99 - 7,73 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,9 Hz, H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 - 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO)<8>-57,29, -59,21, -59,25, -117,27, -117,30, - 117,33, -117,34, -117,36 ppm. Ejemplo 133
4-[[6-[2-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (208)
Paso 1:2-(Difluorometoxi)-4-fluoro-1-metoxi-benceno
Una mezcla de 5-fluoro-2-metoxi-fenol (1,00 g, 7,04 mmol), 2-cloro-2,2-difluoro acetato de sodio (2,68 g, 17,6 mmol) y carbonato de cesio (4,58 g, 14,1 mmol) en DMF (14 mL) y agua (1,5 mL) se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al<0 - 2 0>%/hexanos) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-metoxi-benceno (590 mg, 44 % ) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,99 -<6 , 8 6>(m, J = 6,5, 5,1 Hz, 3H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-[[2,6-Difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (250 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se añadió DMF (10 pL, 0,13 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (0,250 mL, 2,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 minutos. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido gomoso. El sólido se disolvió en diclorometano y se añadió gota a gota a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (152 mg, 1,11 mmol) y DIEA (0,40 mL, 2,3 mmol) en NMP (3 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente con un baño de hielo y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se diluyó con diclorometano y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y el aceite marrón resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con agua. La capa orgánica se secó (pasándola a través de un cartucho de separación de fases) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (77 mg, 20 %). ESI-MS m/z calc.
345,05, encontrado 346,0 (M+1)+; 344,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,76 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 3:2-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenol
A yoduro de sodio (2,24 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo (10 mL) bajo una atmósfera de N<2>se añadió TMSCl (1,63 g, 1,90 mL, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó durante<2 0>minutos. Se añadió 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-metoxi-benceno (575 mg, 2,99 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante<6>horas, después el calor se redujo a 70 °C durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y tiosulfato de sodio acuoso 1 M. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/hexanos) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenol (325 mg, 61 % ) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de ESI-MS (Método A): 0,45 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,04 - 6,79 (m, 3H), 6,53 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H) ppm.
Paso 4:4-[[6-[
En un vial de microondas se combinaron 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenol (52 mg, 0,29 mmol) y Cs<2>C o<3>(57 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 mL). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 30 minutos usando irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se diluyó con DMSO. Dos purificaciones secuenciales por HPLC (purificación inicial con gradiente de acetonitrilo/hidróxido de amonio al 0,1 % seguida de purificación final con gradiente de acetonitrilo/TFA al 0,05%) proporcionaron trifluoroacetato de 4-[[6-[2-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (11 mg, 15 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 503,07, encontrado 504,0 (M+1)+; 502,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,07 minutos (ejecución de 4,45 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,47 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,06 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 134
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (<6 8>)
Paso 1:Ácido 5-[2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico
2-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 1,01 g, 4,48 mmol), ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxíMco (1,00 g, 3,70 mmol), Cs<2>CO<3>(2,60 g, 7,98 mmol) y tolueno (20 mL) se combinaron y se calentaron a 100 °C. Después de 10 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (140 mg, 0,735 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se trituró en diclorometano y se filtró para proporcionar ácido 5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (620 mg, 42 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 397,04, encontrado 398,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): minutos 0,71 (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (<6 8>)
El ácido 5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (150 mg, 0,378 mmol) y HATU (144 mg, 0,379 mmol) se combinaron en DMF (2 mL) y DIEA (0,165 ml, 0,947 mmol) y se agitaron durante 10 minutos, seguido de la adición de 5-amino-2-fluoro benzamida (116 mg, 0,753 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (10 -99 % de acetonitrilo/5 mM de HCl) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (21,8 mg, 10 % ). ESI-MS m/z calc. 533,08, encontrado 534,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,38 (d, =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 135
N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxamida (119)
Paso 1:6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 mL se equipó con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de N<2>. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de N<2>con ácido 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxílico (250 g, 1,06 mol) y l-metil-pirrolidin-2-ona (1,250 L) que proporcionó una solución de color ámbar pálido transparente (temperatura interna 19 °C). Se añadió carbonato de potasio (146,1 g, 1,057 mol) a la solución en agitación como un sólido en una porción y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo puro (133,3 g, 100,0 mL, 1,057 mol) gota a gota durante 30 minutos, lo que resultó en una exoterma a 26 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<2>horas y luego se enfrió a<0>°C. Se añadió agua helada (3000 mL) gota a gota a la mezcla de reacción durante 1 hora, lo que resultó en una suspensión espesa. Se retiró el baño de enfriamiento y la suspensión se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración al vacío y la torta de filtración se lavó con agua (3 x 500 mL) y se secó al aire durante 1 hora. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45 °C durante 24 horas para proporcionar 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo (255 g, 96 % ) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR)<8>8,80 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Paso 2:6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 mL se equipó con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de N<2>. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de N<2>con<6>-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo (175 g, 698,7 mmol) y DMF (1,750 L) (10 ml/g) que proporcionó una solución transparente de color amarillo pálido. La solución agitada se enfrió a 0 °C y luego se cargó con 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 145,4 g, 698,6 mmol) añadido como un sólido en una porción seguido de carbonato de cesio (341,5 g, 1,048 mol) añadido como un sólido en una porción. La mezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante<1 0>minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante<2>horas. La suspensión resultante se añadió lentamente a 4 L de agua fría en agitación y la suspensión resultante continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material se recogió por filtración al vacío y la torta de filtración se lavó con agua (3 x 250 mL) y se secó al aire durante 16 horas para proporcionar un sólido blanquecino (160 g). El material se suspendió en heptano (1500 mL) y se calentó a reflujo. La solución se clarificó por filtración al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. A continuación, el filtrado se calentó a reflujo y la solución transparente resultante se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo se formó un sólido. El material se recogió por filtración al vacío y la torta de filtración se lavó con heptano frío (2 x 50 mL). Se hizo vacío en el embudo durante 30 minutos y el material se secó aún más en el horno de vacío a 45 °C durante 12 horas para proporcionar 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (275 g, 93 % ) en forma de un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 420,97, encontrado 424,0 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,71 (s, 1H), 7,39 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Paso 3:4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1(trifluorometil)vinil]piridina-3-carboxilato de metilo
Se cargó un vial con 6-bromo-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (800 mg, 1,90 mmol), 4,4,6-trimetil-2-[1(trifluorometil)vinil]-1,3,2-dioxaborinano (550 mg, 2,48 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (155 mg, 0,190 mmol), K<2>CO<3>(2 mL de agua, 4 mmol) y acetonitrilo<( 8>mL). El vial se lavó con argón, se selló y se calentó a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/hexanos) proporcionó 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1-(trifluorometil)vinil]piridina-3-carboxilato de metilo (340 mg, 41 %). ESI-MS m/z calc. 437,06, encontrado 438,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,07 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metilo
Preparación de una solución de diazometano en éter etílico: A 1-metil-1-nitroso-urea (1,00 g, 9,70 mmol) se le añadió una mezcla bifásica de KOH acuoso al 40 % (2,0 mL de 40 % p/v, 14,3 mmol) y éter dietílico (2 mL) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 10 minutos (se vuelve amarilla) y luego se enfrió a -78 °C. La capa de éter se decantó de la capa acuosa congelada y la solución amarilla se utilizó directamente en el siguiente paso. La solución de diazometano se añadió gota a gota a una solución de 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1-(trifluorometil)vinil]piridina-3-carboxilato de metilo (470 mg, 1,08 mmol) en éter dietílico (7 mL) a 0 °C. El color amarillo del diazometano desapareció tras la adición. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió ácido acético (3 mL) para extinguir el exceso de diazometano hasta que la mezcla de reacción se volvió incolora y cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidropirazol-5-il]piridina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 97 % ) como un aceite amarillo. ESI-Ms m/z calc. 479,09, encontrado 480,2 (M+<1>)+; tiempo de retención (Método B): 2,04 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,84 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (ddq, J =<8>,<8>, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 4H) ppm.
El 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidropirazol-5-il]piridina-3-carboxilato se disolvió en pxileno (7 mL) y se calentó a reflujo (125 °C) abierto al aire durante<2>horas. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % acetato de etilo/hexanos) para obtener 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metilo (135 mg, 56 %). ESI-MS m/z calc,451,08, encontrado 452,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,84 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (ddq, J =<8>,<8>, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,46 - 7 (m, 4H) ppm.
Paso 5:Ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1 (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxflico
A una solución de 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1 (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metilo (128 mg, 0,284 mmol) en metanol (1,2 mL) se añadió NaOH (270 mg, 6,75 mmol) en agua (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se extinguió con HCl<6>M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[l-(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxílico (120 mg, 97 %). ESI-MS m/z calc. 437,06, encontrado 438,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,88 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso6:N-(2-Carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxamida (119)
Se cargó un vial con ácido 4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1(trifluorometil)cidopropil]piridina-3-carboxílico (19 mg, 0,043 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)fenilsulfanil-metilen]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 15 mg, 0,04567 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2 mg, 0,006 mmol) en 2-propanol (0,5 mL) y se calentó a 83 °C en una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) seguida de purificación por HPLC (10 -99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM). Las fracciones deseadas se extinguieron con NaHCO<3>saturado y se extrajeron con diclorometano, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para obtener N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxamida<( 8>mg, 33 % ). ESI-MS m/z calc. 556,11, encontrado 557,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,86 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMF-d7)<8>11,46 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 4H) ppm.
Ejemplo 136
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (55)
Paso 1: Ácido 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Ácido 6-bromo-2,3-difluoro-benzoico (1,00 g, 4,22 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 1,02 g, 4,91 mmol) y Cs<2>CO<3>(2,76 g, 8,46 mmol) en tolueno (10 mL) se combinaron en un recipiente a presión y la mezcla se burbujeó con N<2>durante 3 minutos. Se añadió yoduro de cobre (I) (168 mg, 0,881 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 horas en el recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó a pH -1 y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para producir ácido 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (336 mg, 22 % ) . ESI-MS m/z calc. 364,04, encontrado 365,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,23 minutos (ejecución de 5 minutos).
[001435] Paso 2: Cloruro de 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de acido 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (326 mg, 0,895 mmol) y DMF (10<j>L, 0,13 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (500<j>L, 5,73 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción en una atmósfera de N<2>durante 35 minutos. La conversión se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aducto de piperidina. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 3:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (55)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (60 mg, 0,39 mmol) y DIEA (0,204 mL, 1,18 mmol) en diclorometano (1 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (150 mg, 0,392 mmol) en diclorometano (1 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo una corriente de gas N<2>. El producto crudo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (22,3 mg, 11 %). e S|-MS m/z calc. 500,08, encontrado 501,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,22 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,94 (s,<1>H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 3H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 10,0, 8,9 Hz, 1H), 7,23 - 0,17 (m, 2H), 7,09 - 6,81 (m, 1H), 6,81 - 6,43 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 137
4-[[4-Ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (125)
Paso 1:4-Bromo-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído
Un vial cargado con 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 768 mg, 3,69 mmol), 4-bromo-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 3,69 mmol), Cs<2>CO<3>(3,01 g, 9,23 mmol) y DMF (3 mL) se calentó a 80 °C. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) para proporcionar 4-bromo-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído (725 mg, 43 %). ESI-MS m/z calc. 457,95, encontrado 461,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,26 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,43 (s,<1>H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (ddq, J =<8>,<8>, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 30,81 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-Ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se añadieron 4-bromo-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído (725 mg, 1,58 mmol) y bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) (245 mg, 0,479 mmol). El matraz se selló con un septo, se colocó bajo una atmósfera de N<2>y se añadió THF (7,5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de bromo(ciclopropil)zinc (6,4 mL de 0,5 min THF, 3,2 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído (390 mg, 59 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 420,07, encontrado 421,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,3 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,36 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (ddq, J =<8>,<8>, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m, 2H), 0,64 - 0,35 (m, 2H) ppm.
Paso 3:Ácido 4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoico
Una solución de 4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzaldehído (390 mg, 0,928 mmol) en alcohol terc-butílico (4 mL), agua (2,5 mL) y acetonitrilo (2,5 mL) se trató con fosfato dihidrógeno de sodio (144 mg, 1,20 mmol) añadido en una porción seguido de 2-metil-2-buteno (0,50 mL, 4,73 mmol). A continuación, se añadió clorito de sodio (100 mg, 1,11 mmol) en porciones (exotermia a 33 °C, temperatura interna) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH-2 mediante la adición de una solución de HCl 1 M. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó aún más a alto vacío durante 24 horas para proporcionar ácido 4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoico (320 mg, 79 % ) como un sólido blanquecino. ESI<m>S m/z calc. 436,07, encontrado 437,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,81 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 4:4-[[4-Ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (125)
Se cargo un vial con acido 4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,12 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la preparación 1, 37 mg, 0,11 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (3 mg, 0,008 mmol) en 2-propanol (0,7 mL) y se calentó a 83 °C en una atmósfera de aire durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) fue seguida por purificación por HPLC (10-99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM). Las fracciones del producto de HPLC se basificaron con NaHCO<3>saturado, se extrajeron con diclorometano, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar 4-[[4-ciclopropil-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida<( 8>mg, 13 % ) . ESI-MS m/z calc. 555,12, encontrado 556,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,12 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,87 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,7, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,59 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 138
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)benzamida (40)
Paso 1:N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida
A una solución de cloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoilo (1,00 mL, 6,49 mmol) y DIEA (3,28 mL, 18,8 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (1,00 g, 6,49 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción Se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (1,3 g, 58 %). ESI-MS m/z calc. 344,05, encontrado 345,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,46 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 2:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)benzamida (40)
Se combinaron N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,15 mmol), 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, 60 mg, 0,29 mmol) y CS<2>CO<3>(95 mg, 0,29 mmol) en DMF (1 mL) y se calentaron a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMSO (0,5 mL) y se purificó por HPLC (1-70 % de acetonitrilo/HCl 5 mM) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)benzamida (14,8 mg, 18 %). ESI-MS m/z calc. 532,08, encontrado 533,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,84 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (td, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 139
N-(3-Carbamoil1-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil1-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (88)
Paso 1:6-bromo-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 135, paso 1, 757 mg, 3,02 mmol) se disolvió en DMF anhidro (7,6 mL) bajo una atmósfera de N<2>y se enfrió a 0 °C. Se añadió 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1, paso 1, 0,638 g, 3,02 mmol) en una porción seguido de Cs<2>COa (2,95 g, 9,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C, luego se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0 -10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-bromo-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1 g, 78 %). ESI-MS m/z calc. 423,99, encontrado 425,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,75 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 2:6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Se cargó un matraz con una barra agitadora, 6-bromo-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,35 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (144 mg, 0,282 mmol). El matraz se selló con un septo, se colocó bajo una atmósfera de N<2>y se añadió THF anhidro (2,4 mL). La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de bromo(ciclopropil)zinc (5,6 mL de 0,5 Min THF, 2,8 mmol) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-cidopropN-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (710 mg, 78 %). ESI-MS m/z calc. 386,11, encontrado 387,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,61 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 3:Ácido 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
Se disolvió 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (710 mg, 1,84 mmol) en metanol (10 mL) y se trató con una solución de NaOH (735 mg, 18,4 mmol) en agua (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la suspensión blanca resultante se disolvió en agua (100 mL), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con HCl<6>M hasta alcanzar un pH de 2. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y la torta de filtración se lavó adicionalmente con agua. A continuación, la torta de filtración se secó en un desecador lleno de Drierite® bajo alto vacío durante 16 horas para obtener ácido 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (630 mg, 92 % ) como un sólido blanco. ESI-M<s>m/z calc. 372,10, encontrado 373,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,5 minutos (ejecución de<1 , 2>minutos).
Paso 4:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (<8 8>)
Una mezcla de ácido 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,269 mmol), HATU (103 mg, 0,270 mmol) y 4-metilmorfolina (0,06 mL, 0,55 mmol) en DmF (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió 5-amino-2-fluoro-benzamida (41 mg, 0,27 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se diluyó hasta un volumen total de 1 mL con DMF, se filtró y se purificó por HPLC (30-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (72 mg, 52 % ). ESI-MS m/z calc. 508,15, encontrado 509,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,35 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,49 d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (ddq, J = 8,9, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,18 (dt, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 140
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (126)
Se combinaron acido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 6,97 mmol) y HATU (2,65 g, 6,97 mmol) en DMF (20 mL) y se trataron con DIEA (3,6 mL, 21 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se trató con 5-amino-2-fluoro-benzamida (1,08 g, 6,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>al 50 % , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con diclorometano y se filtró para proporcionar la cosecha 1 del producto deseado (1,91 g). Las aguas madres se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) para proporcionar 470 mg adicionales de producto. Rendimiento total de<6>-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (2,38 g, 81 %). ESI-MS m/z calc. 421,96, encontrado 425,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,34 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,08 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,32 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H) ppm.
Paso 2:3-Metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol
A una solución de ácido [3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico (1,00 g, 4,24 mmol) en etanol (12 mL) se añadió peróxido de hidrógeno (1,37 g de 35 % p/v, 12,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (15 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para proporcionar 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (350 mg, 40 %). ESI-MS m/z calc. 208,03, encontrado 209,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,27 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3:N-(3-carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (126)
A un vial de microondas se le anadio 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (200 mg, 0,473 mmol), Cs<2>CO<3>(308 mg, 0,945 mmol), 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (98 mg, 0,47 mmol) y tolueno (2 mL, desgasificado con burbujeo de N<2>). La mezcla se burbujeó con gas N<2>, luego se añadió cobre Se añadió yoduro (18 mg, 0,095 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en hexano y se filtró para obtener N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 19 % ) . ESI MS m/z calc. 550,07, encontrado 551,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,9 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 141
5-[[4-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (174)
Paso 1:4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoato de metilo
A una suspensión de ácido 4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoico (900 mg, 4,02 mmol) en diclorometano (10 mL) y metanol (3,5 mL,<8 6>mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió gota a gota una solución de diazometil(trimetil)silano (3,4 mL de 2 Mn hexanos,<6 , 8>mmol) (color amarillo persistente). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadieron varias gotas de ácido acético para extinguir el exceso de reactivo (hasta que se volvió incolora). La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado, se secó sobre MgSO<4>y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-10 %/diclorometano) proporcionó 4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobenzoato de metilo (746 mg, 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,43 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un vial cargado con 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1, paso 1, 630 mg, 2,98 mmol), 4-(difluorometoxi)-2,6-difluoro-benzoato de metilo (750 mg, 2,99 mmol), Cs<2>CO<3>(2,10 g, 6,45 mmol) en DMF<( 8>mL) se calentó a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (780 mg, 61 %). ESI-MS m/z calc. 429,07, encontrado 430,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,95 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,50 - 7,10 (m, 3H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,34 - 6,30 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una solución de 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (575 mg, 1,34 mmol) en metanol (1 mL) se añadió NaOH (800 mg, 20,0 mmol) y agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se extinguió con HCl<6>M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (347 mg, 62 %). ESI-MS m/z calc. 415,05, encontrado 416,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,68 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:Cloruro de 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo
A una solución de ácido 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (200 mg, 0,482 mmol) y DMF (35|jL, 0,45 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,045 mL, 0,52 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y la conversión se controló mediante UPLC a través de una prueba de formación de aducto de morfolina. El cloruro de ácido se utilizó como solución para el siguiente paso.
Paso 5:5-[[4-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (174)
A un matraz cargado con 5-aminopiridina-2-carboxamida (48 mg, 0,35 mmol) y DIEA (0,150 mL, 0,861 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió una solución de cloruro de 4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoílo (100 mg, 0,231 mmol) en diclorometano (1,5 mL) a 0 °C gota a gota bajo una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexanos) proporcionó 5-[[4-(difluorometoxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (22 mg, 18 % ). ESI-MS m/z calc. 534,10, encontrado 535,2 (m 1)+; tiempo de retención (Método B): 1,67 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,18 (s, 1H), 8,85 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 2H), 7,60 - 6,93 (m,<6>H), 6,37 (t, J = 1,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 142
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (141)
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (26, preparada como se describe en el Ejemplo 140, 30 mg, 0,055 mmol) se disolvió en diclorometano (0,6 mL) y se enfrió a -78 °C (baño de hielo seco/acetona). La solución se trató gota a gota con una solución de BBr<3>(0,27 mL de 1,0 min de diclorometano, 0,27 mmol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo seco y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO<3>saturado y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-25 %/diclorometano) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (17 mg, 57 % ) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 536,06, encontrado 537,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,6 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,03 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 7,70, J = 17,4 Hz, 2H), 7,36 (dq, J =<8>,<8>, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H),<6 , 6 8>(dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H) ppm. RMN<19>F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-57,33, -59,25, -59,28, -117,44, - 118,46 ppm.
Ejemplo 143
4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (147)
Paso 1:Cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoilo
A una solución de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (13,86 g, 109,2 mmol) y DMF (161<j>L, 2,08 mmol) en diclorometano (51 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (9,53 mL, 109 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de N<2>y la conversión al producto se controló mediante UPLC mediante una prueba de formación de aducto de [2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-morfolino-metanona piperidina. El solvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoílo (3,5 g, 63 %).
Paso 2:4-[[2-Fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,90 g, 21,2 mmol) y DIEA (7,19 g, 55,7 mmol) en NMP (27 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoílo (5,40 g, 22,3 mmol) en diclorometano (27 mL). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se trituró con una mezcla de hexanos/diclorometano y el sólido se recolectó por filtración al vacío para obtener 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (650 mg, 9 %). ESI-MS m/z calc. 343,05, encontrado 344,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 811,09 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,74 - 7,54 (m, 7,50 - 7,32 (m, 1H) ppm.
Paso 3:4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (147)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,22 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1 paso 1, 46 mg, 0,22 mmol) y K<2>CO<3>(91 mg, 0,66 mmol) en DMF (0,75 mL) se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se diluyó con DMSO (1 mL). La purificación por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/HCl 5 mM) proporcionó 4-[[2-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (46,5 mg, 39 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 534,10, encontrado 535,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,83 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,98 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,5, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7. 18 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,02 (ddq, J =<8>,<8>, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>- 56,8, -56,93, ppm.
Ejemplo 144
4-[[6-[4-(Difluorometoxi)-2-fluoro-fenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (136)
A un vial de microondas se añadió 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 136, paso 2, 50 mg, 0,12 mmol), CS<2>CO<3>(80 mg, 0,25 mmol), 4-(difluorometoxi)-2-fluorofenol (22 mg, 0,12 mmol) y tolueno (0,5 mL, desgasificado mediante burbujeo de N<2>). La mezcla se burbujeó con gas N<2>, se trató con yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) y se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO (2 mL) y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/H Cl 5 mM) para proporcionar 4-[[6-[4-(difluorometoxi)-2-fluorofenoxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (35 mg, 56 %). ESI-MS m/z calc. 503,07, encontrado 504,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,61 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 145
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (135)
A un vial de microondas se añadió 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (75 mg, 0,18 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 140, paso 1), Cs<2>CO<3>(116 mg, 0,36 mmol), 4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenol (34 mg, 0,18 mmol) y tolueno (0,34 mL, desgasificado con burbujeo de N<2>). La mezcla se burbujeó con gas N<2>y luego se trató con yoduro de cobre (I) (18 mg, 0,10 mmol) y se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO (2 mL) y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/H C l 5 mM) para proporcionar N-(3-carbamoil1-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (10,3 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc. 534,11, encontrado 535,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,52 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 146
4-[[4-Ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (116)
Paso 1:4-bromo-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Un vial cargado con 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (647 mg, 3,11 mmol), 4-bromo-2,5-difluoro-benzoato de metilo (780 mg, 3,11 mmol), Cs<2>CO<3>(2,5 g, 7,7 mmol) y DMF (6,5 mL) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 4-bromo-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (350 mg, 26 %). ESI-MS m/z calc. 437,97, encontrado 441,2 (M+2)+; tiempo de retención (Método B): 2,13 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,97 -6,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se le anadio 4-bromo-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (345 mg, 0,786 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (210 mg, 0,411 mmol). El matraz se selló con un septo, se colocó bajo una atmósfera de N<2>y se anadió THF (5 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se anadió gota a gota una solución de bromo(ciclopropil)zinc (3,2 mL de 0,5 min THF, 1,6 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (221 mg, 70 % ) y un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 400,09, encontrado 401,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,18 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3:Ácido 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una solución de 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (220 mg, 0,550 mmol) en THF (3 mL) y agua (2 mL) se anadió NaOH (223 mg, 5,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un bano de hielo y se extinguió con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (173 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 386,07, encontrado 387,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,95 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4:4-[[4-C¡clo
Se cargó un vial con ácido 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (76 mg, 0,20 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil metileno]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en la Preparación 1, 65 mg, 0,20 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]hierro (2 mg, 0,005 mmol) en 2-propanol (1,1 mL) y se calentó a 80 °C en una atmósfera de aire. durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %-hexanos) proporcionó 4-[[4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 44 %). ESI-MS m/z calc. 505,12, encontrado 506,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,93 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,77 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,89 (ddd, J =<8>,<8>, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,07 (ddd, J = 13,6, 8,7, 5,2 Hz, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H), 0,77 - 0,62 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 147
4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (158)
Paso 1:4-[[2-Fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-A la aminopiridina-2-carboxamida (565 mg, 4,12 mmol) y DIEA (1,33 g, 10,3 mmol) en NMP (10 mL) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoílo (1,00 g, 4,123 mmol) en diclorometano (5 mL) gota a gota. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener 4-[[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (850 mg, 60 %). ESI-MS m/ z calc. 343,05, encontrado 344,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 0,51 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2:4-[[2-[2-(Trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (158)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,22 mmol), 2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 1, paso 2, 46 mg, 0,22 mmol), K<2>CO<3>(91 mg, 0,66 mmol) en DMF (0,75 mL) se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se diluyó con DMSO (1 mL). La purificación por HPLC (10-99 % de acetonitrilo/5 mM de HCl) proporcionó 4-[[2-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluoro.)fenoxi]-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (58 mg, 49 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 534,10, encontrado 535,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (carrera de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1), 7,67 (dd, J = 22,1, 2,9 Hz, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (ddq, J =<8>,<8>, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ppm. Ejemplo 148
N-(2-Carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (131)
Paso 1:3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
Se enfrio una solución de 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (9,00 g, 49,16 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C. Se enfrio una solución de LDA (27 mL de 2 M en etilbenceno/THF/heptano, 54 mmol) se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de -65 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 40 minutos después de completar la adición de LDA. A continuación, la mezcla de reacción se trató con cloroformiato de etilo (6,1 ml, 64 mmol) gota a gota durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de - 65 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extinguió mediante la adición de NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/éter de petróleo) proporcionó 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)etilo)piridina-4-carboxilato (7,4 g, 59 % ) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 255,03, tiempo de retención (Método F): 0,94 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,89 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-64,15 (d, J = 15,2 Hz), -116,78 - -118,04 (m), -121,70 (qd, J = 15,6, 5,8 Hz) ppm.
Paso 2:3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo
A una solución de 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato (1,87 g, 7,33 mmol) y 4-(trifluorometoxi)fenol (0,950 mL, 7,33 mmol) en DMA (20 mL) a 0 °C se añadió Cs<2>CO<3>(4,78 g, 14,7 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (0 -10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etilo (2,223 g, 73 % ).<e>S|-M<s>m/z calc. 413,04, encontrado 414,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,16 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 3:Ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico
A un matraz cargado con etilo 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato (2,22 g, 5,37 mmol) en THF (22 mL) se le añadió NaOH (20 mL de 3 M, 60 mmol) y 500 mg de NaOH sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0 °C y se extinguió lentamente con HCl<6>M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con diclorometano y se combinó con el sólido filtrado. La solución combinada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (1,967 g, 95 %). ESI -MS m/z calc. 385,01, encontrado 386,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,73 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,40 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H) ppm.
Paso 4:N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida
A una solución de ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (250 mg, 0,649 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se añadió DMF<( 6>pL, 0,07 mmol) y cloruro de oxalilo (278 mg, 0,190 mL, 2,19 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y Se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (4,4 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (157 mg, 0,841 mmol) seguido de trietilamina (346 mg, 0,477 pL, 3,42 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (181 mg, 47 %). ESI-MS m/z calc. 552,98, encontrado 554,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 1,33 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 5:4-[[3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (181 mg, 0,304 mmol) en metanol<( 8>mL) y trietilamina (65 mg, 0,64 mmol) en un recipiente a presión se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (50 mg, 0,061 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celita eluyendo con metanol y se concentró al vacío. Purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-2-carboxilato de metilo (51 mg, 31 % ) en forma de sólido rojo. ESI-MS m/z calc. 545,10, encontrado 546,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,01 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 19F (471 MHz, CDCla)<8>-58,01, -60,82 (d, J = 12,9 Hz), -112 ,16 - -112,24 (m) ppm.Paso 6:N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (131)
Una mezcla de 4-[[3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (5l mg, 0,094 mmol) y amoniaco (2,6 mL de metanol 4 M, 10,40 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió depurador de metales de sílice SPM32 (150 mg) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metoxi-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (33,2 mg, 62 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 530,10, encontrado 531,0 (m 1)+; tiempo de retención (Método E): 3,26 minutos (5 minutos) correr). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,63 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,13 - 7,91 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 149
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (46)
Paso 1:2-Bromo-3,5-d¡fluoro-p¡rid¡na-4-carbox¡lato de etilo
Se disolvió 2-bromo-3,5-difluoro-piridina (4,9 g, 25 mmol) en agua THF (20 mL) bajo atmósfera de N<2>y enfriado a -78 °C en un baño de hielo seco/acetona. Una solución de LDA (2,7 g, 3,3 mL de 2 M THF/heptano/benceno, 25 mmol) se diluyó aún más con THF anhidro (49 mL) y esta solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 1 hora mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se trató gota a gota con una solución de cloroformiato de etilo (7,5 g,<6 , 6>mL, 69 mmol) en THF<( 6>mL) mientras manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción pasó de ser una solución transparente a una suspensión, que luego se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo (<2>x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite naranja al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-3 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2-bromo-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de etilo (1,96 g, 29 % ) como un líquido transparente. ESI-MS m/z calc. 264,95, encontrado 267,9 (M+1); tiempo de retención (Método B): 1,49 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Paso 2:2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de etilo
A un matraz cargado con 2-bromo-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de etilo (1,95 g, 7,33 mmol) y bis(tri-tbutilfosfina)paladio(0) (188 mg, 0,368 mmol) bajo una atmósfera de N<2>A 0 °C se añadió una solución de bromo(ciclopropil)zinc (15 mL de 0,5 Mm THF, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron otros 100 mg del catalizador y 2 ml de la solución de bromo(cidopropN)zinc y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con HCl<1>M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5 %/hexanos) proporcionó 2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de etilo (917 mg, 55 %).<e>S<i>-MS m/z calc. 227,075, encontrado 228,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,7 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,52 (s, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (dddd, J = 12,8, 8,0, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 0,98 (ddt, J = 7,2, 4,6, 2,5 Hz, 2H) ppm.
Paso 3:2-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato (520 mg, 2,29 mmol) y 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, paso 2, 476 mg, 2,29 mmol) en DMF (5,2 mL) a 0 °C se trató con Cs<2>CO<3>(1,20 g, 3,68 mmol) en una porción. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 1-5 %/hexanos) proporcionó 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de etilo (520 mg, 55 %). ESI-MS m/z calc.
415,10, encontrado 416,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,82 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,53 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (ddq, J = 8,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (tt, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H) ppm.
Paso 4:Ácido 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico
A una solución de ácido 2-ciclopropil-3-fluoro-Se añadió 5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato (225 mg, 0,542 mmol) en metanol (2,5 mL) NaOH (1 mL de<6>M,<6>mmol) a 0 °C y La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de HCl<6>M y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se recogió en diclorometano/acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico. (171 mg, 82% ). ESI-MS m/z calc. 387,07, encontrado 388,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,7 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 5:Cloruro de 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonilo
A una suspensión de ácido 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilico (167 mg, 0,431 mmol) y DMF (10 pL, 0,13 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C en atmósfera de N<2>se añadió oxalilo cloruro (0,115 mL, 1,32 mmol) gota a gota durante 1 minuto. Se retiró el baño de hielo y se reemplazó por un baño de agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto cloruro de 2-cidopropil-3-fluoro-5-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)isonicotinoilo se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 6:N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (46)
A un vial cargado con 5-amino-2-fluoro-benzamida (23 mg, 0,15 mmol) y DIEA (38 mg, 0,052 mL, 0,30 mmol) en THF (0,2 mL) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carbonilo (60 mg, 0,15 mmol) en diclorometano gota a gota. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en DMF/metanol, se filtró (filtro de jeringa) y se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/H Cl 5 mM) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (27 mg, 34 %). ESI-MS m/z calc. 523,11, encontrado 524,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,69 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,55 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 8,9, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,09 (ddd, J = 13,1, 8,0, 4,9 Hz, 1H), 0,93 (qd, J = 6,2, 2,4 Hz, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 150
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (58)
A un matraz a presión se le añadió 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (preparada como se describe en el Ejemplo 140, paso 1, 100 mg, 0,236 mmol), 2,3-dihidrobenzofuran-7-ol (34 mg, 0,25 mmol), Cs<2>COa (105 mg, 0,323 mmol) y tolueno (3 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con gas N<2>durante 5 minutos y luego se trató con yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,18 mmol). El matraz se lavó con N<2>, se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC (1 -99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (5,1 mg, 4 % ). ESI-MS m/z calc. 478,09, encontrado 479,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método C): 2,17 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>11,04 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,67 (m, 4H), 7,36 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,69 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 151
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)benzamida (39)
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (preparada como se describe en el Ejemplo 138, paso 1, 50 mg, 0,15 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (53 mg, 0,038 mL, 0,3o mmol) y CS<2>CO<3>(98 mg, 0,30 mmol) se combinaron en DMF (1,0 mL) y se calentaron a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se diluyó con DMSO (0,5 mL). La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-70 % /H C l 5 mM) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (17 mg, 21 %). ESI-MS m/z calc. 502,07, encontrado 503,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,64 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 152
4-[[2-[4-(Trifluorometoxi)fenoxi]-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (160)
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 91 anterior, excepto que se empleó 4-(trifluorometoxi)fenol en la etapa de desplazamiento (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 14 mg (20 %). ESI-M<s>m/z calc. 553,33, encontrado 554,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,84 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,47 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 18,6 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 153
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxamida (36)
Paso 1:6-bromo-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
A un matraz cargado con 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo (2,80 g, 11,2 mmol) y CS<2>CO<3>(9,5 g, 29 mmol) en DMF (28 mL) a 0 °C se añadió 3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (2,37 g, 11,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y se extinguió con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (0-10 % acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-bromo-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (2,52 g, 53 %). ESI-MS m/z calc. 424,92, encontrado 428,1 (M+2)+; tiempo de retención (Método B): 2,01 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,77 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxilato de metilo
A un vial que contenía 6-bromo-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (490 mg, 1,15 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (209 mg, 0,409 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió gota a gota una solución de bromo(ciclopropil)zinc (2,7 ml de 0,5 min THF, 1,350 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-15 %/hexanos) proporcionó 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxilato de metilo (348 mg, 78 % ) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 387,04, encontrado 388,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,71 minutos (ejecución de 1,2 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,81 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H) ppm.
Paso 3:Ácido 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxílico
A una solución de 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxilato de metilo (348 mg, 0,898 mmol) en metanol (4 mL) y agua (2 mL) se añadió NaOH (580 mg, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La solución se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con HCl<6>M hasta que se formó un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y luego se secó en un desecador lleno de DrieRite® a alto vacío durante 16 horas para proporcionar ácido 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxílico (308 mg, 92 %). ESI-MS m/z calc. 373,03, encontrado 374,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,58 minutos (ejecución de 1,2 minutos).
Paso 4:Cloruro de 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carbonilo
A una solución de ácido 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxílico (308 mg, 0,824 mmol) y DMF (7 |<j>L, 0,08 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió cloruro de oxalilo (0,072 mL, 0,83 mmol) como una solución en diclorometano (1 mL) gota a gota. Después de 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Esta solución de reacción de cloruro de 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carbonilo se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5:N-(3-Carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxamida (36)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (48 mg, 0,31 mmol) y DIEA (0,137 mL, 0,787 mmol) en THF anhidro (1,5 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carbonilo (103 mg, 0,262 mmol) en diclorometano (1,3 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>¿O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/diclorometano) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxamida (28,4 mg, 21 %). ESI-MS m/z calc. 509,07, encontrado 510,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,46 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 154
4-[[5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (150)
Paso 1:5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído
Una mezcla de 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 2, paso 2, 2,00 g, 8,42 mmol), 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1,34 g, 8,45 mmol) y Cs<2>CO<3>(3,29 g, 10,1 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-5 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehído (2,2 g, 73 % ) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,42 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Paso 2: Ácido 5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
A una mezcla de 5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzaldehido (2,2 g, 6,2 mmol), dihidrogenofosfato de sodio (740 mg, 6,17 mmol) y 2-metil-2-buteno (13,8 mL de 2 M en THF, 27,6 mmol) en alcohol ferc-butílico (20 mL) y agua (14 mL) a -5 °C (baño de hielo/salmuera) se añadió clorito de sodio (835 mg, 7,39 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 2 usando HCl 2 M y se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (2,24 g, 100 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 362,01, encontrado 364,9 (M+1)+; 361,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 0,68 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Paso 3: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución de ácido 5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (300 mg, 0,827 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se le añadió DMF (7 pL, 0,09 mmol) y cloruro de oxalilo (243 pL, 2,79 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (201 mg, 1,08 mmol) seguido de trietilamina (0,610 mL, 4,38 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/éter de petróleo) proporcionó N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (276 mg, 63 % ). ESI MS m/z calc. 529,98, encontrado 533,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 1,19 minutos (ejecución de 5 minutos).
Paso 4:4-[[5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (276 mg, 0,519 mmol) en metanol (5 mL) y trietilamina (112 mg, 1,11 mmol) se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (86 mg, 0,11 mmol). Se burbujeó gas de monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción agitada vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (globo) durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30-80 %/éter de petróleo) proporcionó 4-[[5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (229 mg, 86 % ) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 510,08, encontrado 511,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 1,08 minutos (ejecución de 5 minutos).
Una mezcla de 4-[[5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (229 mg, 0,448 mmol) y amoniaco (12,6 mL de metanol 4 M, 50,4 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo/hidróxido de amonio al 0,1 % ) para proporcionar el producto como un sólido blanco (140 mg). Una purificación adicional mediante SFC en fase normal (Chiralpak 1B (250 x 20 mm de diámetro interior), partículas de 5 pm (Chiral Technologies Europe, número de ref.: 81445) con una columna de protección Gemini-NX (10 x 10 mm) (Phenomenex, número de ref.: AJ0-8369) y una ejecución isocrática al 15 % de metanol con una solución de amoníaco 20 mM (fase móvil B) durante 6 minutos; fase móvil A = dióxido de carbono líquido supercrítico (58-60 bar); fase móvil B = metanol con hidróxido de amonio 20 mM; velocidad de flujo = 100 mL/min, temperatura de la columna = 40 °C) proporcionó 4-[[5-cloro-2-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (87,6 mg, 39 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 495,08, encontrado 496,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,58 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 -7,37 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 155
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (142)
Se disolvió N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (2, 40 mg, 0,073 mmol) en diclorometano (0,8 mL) y se enfrió a -78 °C (baño de hielo seco/acetona). La solución se trató gota a gota con una solución de BBr<3>(363 pL de diclorometano, 0,363 mmol) formando un precipitado amarillo. Se continuó agitando durante 10 minutos, luego se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos (se forma un precipitado). La mezcla de reacción se extinguió con una solución 1:1 de metanol (0,7 mL)/NaOH 1 M (0,7 mL). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO<3>saturado y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/HCl 5 mM) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3- (trifluorometil)benzamida (13 mg, 33 % ) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 536,06, encontrado 537,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,71 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,98 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 20,9 Hz, 2H), 7,30 (dt, J = 9,5, 5,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 156
-carboxamida (214)
A una solución de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (6200 mg, 0,373 mmol) en diclorometano (4 mL) a -78 °C se añadió gota a gota una solución de BBr<3>(1,5 mL de 1 M de diclorometano, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 5 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO<3>saturado al 50 % , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 10-99 %/H Cl 5 mM) proporcionó 4-[[2-fluoro-6-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (115,2 mg, 59 %). ESI-MS m/z calc. 519,06, encontrado 520,1 (<m>+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,67 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz,), 7,82 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 157
Paso 1: 6-bromo-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
A un matraz cargado con 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 135, paso 1,2,6 g, 10 mmol) y Cs<2>CO<3>(8,5 g, 26 mmol) en DMF (26 mL) a 0 °C se añadió 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (2,0 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/hexanos) proporcionó 6-bromo-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (2,8 g, 68 %). ESI-MS m/z calc. 408,95, encontrado 410,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,88 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6)88,77(s, 1H), 7,69(tq,J=9,0, l.lHz, 1H), 7,56(dd,J= ll.l,2,8Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (ddd, J = 9,1, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 3,823H) ppm. Paso 2: 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
A un matraz cargado con 6-bromo-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,44 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (223 mg, 0,436 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió una solución de bromo(ciclopropil)zinc (7,3 mL de 0,5 M THF, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con HCl 1 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-10 %/hexanos) proporcionó 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (576 mg, 64 %). ESI-MS m/z calc. 371,07, encontrado 372,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 3: Ácido 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico
A una solución de 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (575 mg, 1,55 mmol) en metanol (6 mL) a 0 °C se añadió NaOH (2,8 mL de 6 M, 16,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua, se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con HCl 6 M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano/acetato de etilo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 6-ciclopropil-1-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (550 mg, 99%). ESI<m>S m/z calc. 357,06, encontrado 358,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,28 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 4: Cloruro de 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carbonilo
A una mezcla de ácido 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxílico (472 mg, 1,32 mmol) y DMF (10|jL, 0,13 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió cloruro de oxalilo (0,115 mL, 1,32 mmol) durante 1 minuto. El baño de hielo se retiró y se reemplazó con un baño de agua a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío, se secó al vacío alto durante 30 minutos y se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 5: N-(3-Carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (42)
A una mezcla de 5-amino-2-fluoro-benzamida (27 mg, 0,18 mmol) y DIEA (62 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (0,6 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carbonilo (60 mg, 0,16 mmol) como una solución en diclorometano (0,6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se extinguió con metanol y se purificó por HPLC (1 -99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxamida (15,8 mg, 17 % ) . ESl-MS m/z calc. 493,10, encontrado 494,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,38 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,54 (dd, = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,07 - 0,98 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 158
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (41)
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (preparada como se describe en el Ejemplo 138, Paso 1, 50 mg, 0,15 mmol), 4-fluoro-2-metil-fenol (37 mg, 0,29 mmol) y Cs<2>CO<3>(95 mg, 0,29 mmol) se combinaron en DMF (1,0 mL) y se calentaron a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMSO y se filtró. La purificación por HPLC (1-70 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-<6>-(trifluorometil)benzamida (21,8 mg, 33 %). ESI-MS m/z calc. 450,10, encontrado 451,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,52 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,86 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 2,15 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 159
4-[[5-(trifluorometoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (156)
Una mezcla de 4-[[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 147, Paso 1, 75 mg, 0,22 mmol)), 4-(trifluorometoxi)fenol (39 mg, 0,22 mmol), K<2>CO<3>(91 mg, 0,66 mmol) en DMF (0,75 mL) se calentó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se filtró, se diluyó con DMSO (1 mL) y purificado por HPLC (acetonitrilo al 1-99 %/H Cl 5 mM) para proporcionar 4-[[5-(trifluorometoxi)-2-[4(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (25 mg, 22 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
501,08, encontrado 502,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 160
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxamida (33)
Paso 1: 4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxilato de metilo
A un matraz cargado con 6-bromo-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 157, Paso 1, 1 g, 2 mmol) y bis(tri-íerc-butilfosfina)paladio(0) (375 mg, 0,734 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N<2>se añadió una solución de bromo(isopropil)zinc (7,5 mL de 0,5 min THF, 3,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos del 0-10 % . Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío y se repurificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0 -10 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener 4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxilato de metilo (583 mg, 83 %). ESI-MS m/z calc. 373,09, encontrado 374,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,91 (s, 1H), 7,64 (tq, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 30,78 (s, 3H), 3,03 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Paso 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxamida (33)
Se cargó un vial de microondas con 4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxilato de metilo (40 mg, 0,11 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano trimetilalumano (43 mg, 0,17 mmol) y 5-amino-2-fluoro-benzamida (17 mg, 0,11 mmol). Se evacuó el vial de reacción y se lavó con N<2>. Se añadió THF (800 pL) y se evacuó nuevamente la reacción y se lavó con N<2>. La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 60 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxamida (6,1 mg, 11 %). ESI-MS m/z calc. 495,12, encontrado 496,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,4 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,54 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 2H), 7,00 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,10 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 161
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxifenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (38)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 158 excepto que se empleó 2,4-dimetoxifenol en la etapa de desplazamiento de flúor. El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 17,7 mg (23 %). ESI-MS m/z calc. 478,12, encontrado 479,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,44 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 162
4-[[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi)-4-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (148)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 143 excepto que se empleó 4-fluoro-2-metoxi-fenol en el paso de desplazamiento de flúor (Paso 3). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 44,3 mg (43 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 465,10, encontrado 466,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,98 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 - 8,06 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,20 (ddq, J = 8,4, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 163
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (37)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 138 excepto que se empleó 4-fluorofenol en el paso de desplazamiento de flúor (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 17,6 mg (27 %). ESI-MS m/z calc. 436,08, encontrado 437,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,43 minutos. ESI-MS m/z calc.
465,10, encontrado 466,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 164
4-[[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi)-5-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (157)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 147 excepto que se empleó 4-fluoro-2-metoxi-fenol en el paso de desplazamiento de flúor (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 9,3 mg (9 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 465,10, encontrado 466,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,65 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,03 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 9,1, 3,1, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 165
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (138)
A 3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 119, Paso 2,300 mg, 0,831 mmol) se añadió una solución de metóxido de sodio (8,5 mL de metanol al 0,5 % en peso, 4,25 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. La reacción se concentró al vacío para proporcionar 3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxilato de metilo crudo como un sólido ceroso. El sólido se recogió en THF (7,6 mL), se trató con NaOH acuoso (415 pL de 2 M, 0,83 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico (280 mg, 94 % ) que se llevó directamente al siguiente paso. ESI-M<s>m/z calc.
359,06, encontrado 360,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,52 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 2:N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-3-
A una solución de ácido 3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxílico (100 mg, 0,278 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 °C se añadió DMF (10<j>L, 0,13 mmol) y cloruro de oxalilo (81<j>L, 0,93 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío para obtener el cloruro de ácido como un sólido ceroso blanco. El sólido se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió a una solución de diclorhidrato de 5-amino-2-fluoro-benzamida (83 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (241<j>L, 1,73 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina-4-carboxamida (8,2 mg, 6 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 495,11, encontrado 495,96 (M+1)+; 494,61 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 2,57 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 4H), 7,06 - 6,91 (m, 3H), 6,72 (ddq, J = 8,9, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 166
4-[[4-(trifluorometoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (149)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 143 excepto que se empleó 4-(trifluorometoxi)fenol en el paso de desplazamiento de flúor (Paso 3). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 45 mg (38 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 501,08, encontrado 502,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,81 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 811,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 167
5-[[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (159)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 92 excepto que se empleó 4-fluoro-2-metoxi-fenol en la etapa de desplazamiento de flúor (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 38,7 mg (58 %). EST-MS m/z calc. 517,09, encontrado 518,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,66 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,35 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 8,8, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 168
5-Benciloxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (217)
A una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol (10 g, 55,5 mmol) en ácido acético (50 mL) se añadió bromo (2,9 mL, 55,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bromo adicional (1,4 mL, 27,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y éter dietílico (300 mL). La porción acuosa se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (2,4 g, 17 %). ESI-MS m/z calc. 257,93, encontrado 259,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,48 minutos (3 minutos de ejecución).
Paso 2: 1-Benciloxi-2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)benceno
Una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (1,5 g, 5,79 mmol) y carbonato de potasio (2,40 g, 17,4 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió bromometilbenceno (1,29 g, 7,53 mmol) lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y el sólido precipitado se filtró. El sólido se lavó con agua, se recogió en DCM, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1-benciloxi-2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (1,26 g, 62 %). ESI-MS m/z calc. 347,98, encontrado 350,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,84 minutos (ejecución de 1 minuto).
Paso 3: Ácido 3-benciloxi-2-bromo-6-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 1-benciloxi-2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,43 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a gota LDA (800 pL de 2 M, 1,6 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70 °C y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se burbujeó dióxido de carbono (hielo seco) a través de la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió NaOH 1 N para hacer básica la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-benciloxi-2-bromo-6-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (262 mg, 44 %). El producto se utilizó crudo en el siguiente paso. ESI-MS m/z calc. 391,97, encontrado 394,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,7 minutos (3 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 814,55 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 5,35 (s, 2H) ppm.
Paso 4: Ácido 5-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico
A una mezcla de ácido 3-benciloxi-2-bromo-6-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,25 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (40 pL, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (110 mg, 0,34 mmol) en tolueno (1 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,16 mmol). El vial se selló y se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl, se filtró y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar ácido 5-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (45 mg, 36 %). ESI-M<s>m/z calc. 490,07, encontrado 491,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,05 minutos (3 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 5,14 (s, 2H) pm.
Una mezcla de ácido 5-benciloxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (40 mg, 0,082 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (14 mg, 0,09 mmol), HATU (38 mg, 0,10 mmol) y DIPEA (50 pL, 0,2871 mmol) en DMF (700 pL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se recogió en DCM, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) para proporcionar 5-benciloxi-N-(3-carbamoil-1-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (28 mg, 52 % ). ESI-MS m/z calc. 626,11, encontrado 627,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,09 minutos (3 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,01 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 3H), 7,36 - 7,18 (m, 6H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 5,17 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 169
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (218)
Paso 1: I-Bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno
Una mezcla de 6-bromo-2-fluoro-3-(tnfluoroirietoxi)fenol (20 g, 72,7 mmol), carbonato de potasio (13,1 g, 94,8 mmol) y trideuterio(yodo)metano (14,2 g, 98,0 mmol) en DMF (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (120 mL) y agua (120 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (20,5 g, 97 %). El producto se utilizó crudo en el siguiente paso. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 87,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (ddq, J = 9,7, 7,2, 1,3 Hz, 1H) ppm.
Paso 2: 3-Fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol
A una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (19,3 g, 66,1 mmol) y Pd2(dba3) (3,02 g, 3,30 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió ditert-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (2,92 g, 6,88 mmol) e hidróxido de potasio (11,1 g, 198 mmol) en agua (50 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y MTBE (200 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (200 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (200 mL) y se extrajo con MTBE. La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (15,9 g, 105 % ) como un líquido naranja. RMN 1H (500 M<h z>, CDCh) 86,92 (ddq, J = 9,1, 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H) ppm.
Paso 3: 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1 g, 3,1 mmol) en DCM (17 mL) se añadió DMF (24 pL, 0,31 mmol) y cloruro de oxalilo gota a gota (810 pL, 9,29 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite amarillo pálido. Una solución del residuo de cloruro de ácido en DCM (17 mL) se añadió gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (820 mg, 4,35 mmol) y trietilamina (2,6 mL, 18,7 mmol) en DCM (17 mL). La mezcla se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (700 mg, 63 %). ESI-MS m/z calc. 360,05, encontrado 361,0 (M+1)+, 359,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,83 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,64 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H), 7. 66 - 7,56 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (430 mg, 1,19 mmol), carbonato de cesio (778 mg, 2,39 mmol) y 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (553 mg, 2,15 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se calentó en el microondas a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (10 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (430 mg, 59 %). El producto se utilizó crudo en el siguiente paso. ESI-MS m/z calc. 569,09, encontrado 570,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,06 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 5: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (218)
A 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (900 mg, 0,9800 mmol) se le añadió amoniaco (5 mL de metanol, 35 mmol) seguido de metanol (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC (0-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (345 mg, 62 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 554,09, encontrado 555,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,38 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,49 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,8, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 170
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (228)
Una mezcla de metilamina (2,83 mL de 2 M, 5,67 mmol) y 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 169, paso 4, 100 mg, 0,176 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (13 mg, 12 % ) . ESI-MS m/z calc. 568,11, encontrado 569,2 (M+1)+; 567,4 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,49 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,50 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 171
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (219)
Paso 1: l-Bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometox¡)benceno
A una solución de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol (5 g, 18,18 mmol) en DMF (30 mL) se añadió carbonato de potasio (3,27 g, 23,66 mmol) seguido de yodometano (1,47 mL, 23,61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL); se recogieron los compuestos orgánicos y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se combinaron los compuestos orgánicos, se lavaron con agua (3 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (4,6 g, 88 % ) en forma de un aceite naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,61 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (ddq, J = 8,9, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 1,6 Hz, 3H) ppm. Paso 2: 3-Fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol
A una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benceno (17,3 g, 59,86 mmol) en dioxano (78 mL) se añadió (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona;paladio (2,74 g, 2,99 mmol), ditert-butil-[2-(2,4,6-trMsopropilfenil)fenil]fosfano (2,54 g, 5,99 mmol) e hidróxido de potasio (10,1 g, 180,1 mmol) seguido de agua (39 mL). La suspensión de color rojo oscuro se calentó a reflujo durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre MTBE (170 mL) y agua (85 mL). El sólido se filtró y se enjuagó con más MTBE y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de HCl (61 mL de 2 M, 122 mmol) y luego se extrajo dos veces con MTBE (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (14,1 g, 89 % ) como un aceite naranja. ESI-MS m/z calc. 226,03, encontrado 225,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,79 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (dddd, J = 9,6, 8,4, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 0,6 Hz, 3H) ppm.
Paso 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida
Una solución de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,33 mmol) en DCM (6 mL) se enfrió usando un baño de hielo. A esto se le añadió DMF (10 pL, 0,13 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (350 pL, 4,012 mmol). La solución se agitó con un baño de hielo durante 2 horas. Esta solución se concentró al vacío y se azeotrópico con DCM para proporcionar el cloruro de ácido como un sólido de color crema. Este cloruro de ácido se recogió en DCM (3 mL) y se añadió a una solución enfriada con baño de hielo de 5-amino-2-fluoro-benzamida (208 mg, 1,35 mmol) y DIPEA (700 pL, 4,019 mmol) en DCM (3 mL). La suspensión de crema resultante se agitó con un baño de hielo durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. El DCM se eliminó al vacío y se repartió con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron mediante un cartucho de separación de fases y la capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida (489 mg, 95 % ) como un sólido crema. ESI-MS m/z calc. 362,05, encontrado 363,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,79 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811 ,11 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H) ppm.
Paso 4: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (219)
En un vial para microondas se combinaron N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,26 mmol), 3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (120 mg, 0,265 mmol) y carbonato de cesio (125 mg, 0,384 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La suspensión resultante se calentó en el microondas a 90 °C pW durante 60 minutos, luego la mezcla se concentró al vacío y se repartió con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica pasó a través de un cartucho de separación de fases antes de concentrarla al vacío y purificarla por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (18 mg, 12 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
568,07, encontrado 569,0 (M+1)+; 567,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,38 minutos (5 minutos de ejecución).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,06 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,9, 4,3, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 lH), 7,41 (dd, J = 9,3, 7,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,0, 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 172
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (232)
[001600] Paso 1: 1-Bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)benceno
Se añadió LDA (6,5 mL de 2 M, 13 mmol) gota a gota a una solución de 4-bromo-2-fluoro-1(trifluorometoxi)benceno (3,03 g, 11,7 mmol) en THF (35 mL) a -78 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y después se añadió trideuterio(yodo)metano (1,14 mL, 17,9 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de NH<4>Cl acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (3,23 mg). El producto se utilizó crudo en el siguiente paso.
A una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (3,23 g, 11,7 mmol) en dioxano (17 mL) se añadió Pd<2>(dba<3>) (546 mg, 0,60 mmol) seguido de di-ferc-butil[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (522 mg, 1,23 mmol) e hidróxido de potasio (1,97 g, 35,1 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua (200 mL) y MTBE (200 mL). La capa acuosa se lavó adicionalmente con MTBE (200 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2N (200 mL) y se extrajo con MTBE. La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (300 mL) y luego se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenol (631 mg, 25 % ) como un líquido naranja. ESI-MS m/z calc. 213,05, encontrado 212,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,90 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,01 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) ppm.
Paso 3: 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1 g, 3,1 mmol) en DCM (17 mL) se añadió DMF (24<j>L, 0,31 mmol) y cloruro de oxalilo (810<j>L, 9,285 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. Una solución del residuo en DCM (17 mL) se añadió gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (820 mg, 4,348 mmol) y trietilamina (2,6 mL, 18,65 mmol) en DCM (17 mL). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo), para proporcionar 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (700 mg, 63 % ) como un sólido blanco. ESI MS m/z calc. 360,05, encontrado 361,0 (M+1)+; 359,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,83 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,64 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (353 mg, 0,98 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenol (200 mg, 0,94 mmol) y Cs<2>CO<3>(500 mg, 1,54 mmol) se combinaron en DMF (4 mL) y se agitaron durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó. El producto se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (180 mg, 33 % ). ESI-MS m/z calc.
553,10, encontrado 554,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,06 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,83 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 1H), 7,59 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm.
Paso 5: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (232)
Una solución de 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (160 mg, 0,29 mmol) y amoniaco (8 mL de metanol al 7 % en peso, 56 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (154 mg, 92 %). ESI-MS m/z calc. 538,10, encontrado 539,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,44 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,48 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 173
5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (221)
Paso 1: 5-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 0,9288 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (7,2<j>L, 0,093 mmol) y cloruro de oxalilo gota a gota (245<j>L, 2,81 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un sólido ceroso incoloro. Una solución del residuo de cloruro de ácido en DCM (5 mL) se añadió a 5-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (198 mg, 1,30 mmol) y trietilamina (780<j>L, 5,60 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido ceroso marrón. Este se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 -100 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 5-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (225 mg, 67 % ) como un sólido gomoso de color blanquecino. ESI-MS m/z calc. 360,05, encontrado 361,0 (M+1)+; 359,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,83 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 610,35 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ppm.
Paso 2: 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
5-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0,56 mmol), carbonato de cesio (283 mg, 0,87 mmol) y 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 169, paso 2, 134 mg, 0,58 mmol) se combinaron en DMF (5 mL) y se agitaron durante el fin de semana a 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (98 mg, 31 %). ESI-MS m/z calc. 569,09, encontrado 570,0 (M+1)+; 568,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 68,69 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 09 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm.
Paso 3: 5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (221)
Se disolvió 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (98 mg, 0,17 mmol) en amoniaco (5 mL de metanol 7 M, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (94 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 554,09, encontrado 554,9 (M+1)+; 552,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,28 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,13 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H) ppm. Ejemplo 174
5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (229)
Una mezcla de metilamina (3,6 mL de metanol, 7,20 mmol) y 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 173, paso 2, 126 mg, 0,222 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (11 mg, 8 %). ESI-MS m/z calc. 568,11, encontrado 569,2 (<m>+ 1)+; 567,3 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,43 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,45 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (tt, J = 9,2, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 175
4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (226)
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (227)
Paso 1: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1 g, 3,1 mmol) en DCM (15 mL) se añadió DMF (25<j>L, 0,32 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (810<j>L, 9,29 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. A una solución del residuo de cloruro de ácido en DCM (15 mL) en un baño de hielo se le añadió 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal de HCl) (970 mg, 4,34 mmol) seguido de trietilamina (2,6 mL, 18,65 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para obtener un sólido ceroso de color marrón. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) y se trituró con DCM para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida (320 mg,<2 6>%). ESI-MS m/z calc. 393,97, encontrado 395,0 (M+1)+; 393,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,91 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,71 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,13 - 8,03 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 3H) ppm. Paso 2: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida (320 mg, 0,81 mmol), carbonato de cesio (415 mg, 1,274 mmol) y 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 169, paso 2, 196 mg, 0,86 mmol) se combinaron en DMF (4,8 mL) y se agitaron durante 10 días a 30 °C, luego 40 °C durante 4 días más. La mezcla se purificó por HPLC (37 -100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) y se liofilizó para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (157 mg, 32 % ). ESI-MS m/z calc. 604,26, encontrado 606,0 (M+1)+; 603,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,10 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J =<8>.9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H) ppm.
Paso 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metilpiridina-<2>-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (157 mg, 0,26 mmol) se disolvió en metanol (7,4 mL) y se añadieron trietilamina (57 mg, 0,56 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (50 mg, 0,06 mmol). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente antes de concentrarla al vacío. El producto se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo<( 8 6>mg, 57 % ) como un sólido blanco. ESI MS m/z calc. 583,11, encontrado 584,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1.06 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,70 (s, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 2H), 7,87 (t, J =<8 .6>Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxamida (227) y 4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (226)
Se añadió 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo<( 8 6>mg, 0,15 mmol) se disolvió en amoniaco (4 mL de metanol de 7 min, 28 mmol) y agitado a 40 °C durante el fin de semana. Se añadió amoniaco adicional (2 mL de metanol de 7 min, 14 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C en un tubo sellado durante 24 horas más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por SFC (columna (R,R)-Whelk-O1, 80 % CO<2 / 2 0>% metanol con 20 mM de amoniaco) para proporcionar: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (227, 30 mg, 36 %). ESI-MS m/z calc. 568,11, encontrado 569,2 (M+1)+; 567,1 (<m>- 1)-; tiempo de retención (Método E): 3,37 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CD<3>QD)<8>8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 -7,05 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm y 4-[[6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (226,16 mg, 19 %). ESI-<m>S m/z calc. 580,13, encontrado<5 8 1 , 2>(M+1)+; 579,1; tiempo de retención (Método E): 3,39 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,60 (s, 1H), 8,38 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (ddq, J = 8,9, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 176
4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (220)
Paso 1: 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (1,08 g, 4,27 mmol) en DCM (38 mL) se añadió DMF (89 j L, 1,15 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,15 mL, 13,16 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el cloruro de ácido en forma de un sólido blanco. A continuación, se añadió gota a gota una solución del residuo de cloruro de ácido en DCM (38 mL) a una solución enfriada con baño de hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (714 mg, 4,69 mmol) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (4,5 ml, 25,84 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se separó entre NaOH 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1 M, luego con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo crudo, que se purificó por HPLC (26-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo (256 mg, 15 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,67 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Paso 2: 4-[[3-doro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (165 mg, 0,72 mmol), 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo (256 mg, 0,66 mmol) y carbonato de cesio (510 mg, 1,565 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (45 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre ácido cítrico 1 M y acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (20 mL), salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (38 mg, 10 %). ESI-MS m/z calc.
535,06, encontrado 535,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,02 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: 4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (220)
Una solución de 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (37 mg, 0,07 mmol) y amoníaco (2 mL de metanol, 14,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (35 mg, 92 %). ESI-MS m/z calc.
520,07, encontrado 521,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,34 minutos (5 minutos de ejecución). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 89,72 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ppm. Ejemplo 177
4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (222)
Paso 1: 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metilo
Se anadio yodometano (1,49 mL, 23,93 mmol) a una suspensión agitada de acido 4-cloro-2,6-difluoro-benzoico (4 g, 20,77 mmol) y carbonato de cesio (7,45 g, 22,87 mmol) en DMF (40 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (x2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron para dar 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metilo (4,33 g, 100 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,59 - 7,53 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Paso 2: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo
Una mezcla de carbonato de cesio (6,4 g, 19,64 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (3,11 g, 13,57 mmol) y 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metilo (2,67 g, 12,92 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 70 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 3) y salmuera (x 2). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (4,88 g, 91 % ) como un aceite amarillo. ESI-mS m/z calc. 415,03, encontrado 416,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,14 minutos (1,5 minutos de ejecución). Paso 3: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(tr¡deuter¡ometox¡)-4-(trifluorometox¡)fenox¡]-3-(tr¡deuter¡omet¡l)benzoato de metilo.
Se anadió gota a gota LDA (340 pL de solución 2 M en THF, 0,68 mmol) a una solución de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (258 mg, 0,62 mmol) en THF (3 mL) a -78 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se anadió trideuterio(yodo)metano (60 pL, 0,94 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Se anadió una porción adicional de LDA (340 pL de 2 M, 0,68 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. A continuación, se anadió más trideuterio(yodo)metano (60 pL, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoato de metilo (277 mg, 100 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 86,92 (ddt, J = 7,9, 6,5, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Paso 4: Ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoico
A una suspensión de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideutenometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoato de metilo (277 mg, 0,64 mmol) en metanol (7 mL) se le añadió NaOH (3,1 mL de 2 M, 6,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 50 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometoxi)benzoico (310 mg, 100 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 418,05, encontrado 416,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,76 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 5: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoico (300 mg, 0,71 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DMF (15 pL, 0,19 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (193 pL, 2,21 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora antes de concentrar al vacío para proporcionar el cloruro de ácido. A continuación, se añadió gota a gota una solución del residuo de cloruro de ácido en DCM (10 mL) a una solución enfriada con hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (130 mg, 0,85 mmol) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (740 pL, 4,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1 M, salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo crudo, que se purificó por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (70 mg, 18 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 552,09, encontrado 553,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (ejecución de 1,5 minutos).
Paso 6: 4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (222)
Una solución de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (70 mg, 0,126 mmol) y amoniaco (4 mL de metanol, 28,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un material crudo que se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trideuteriometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (42 mg, 61 %). ESI-MS m/z calc. 537,09, encontrado 538,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,38 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,32 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 9,4, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,09 -7,01 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 178
4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (233)
Paso 1: 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-2-metoxi-benzoato de metilo
Se añadió LDA (2,4 mL de 2 M, 4,80 mmol) gota a gota a una solución de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 177, paso 2 anterior, 11,33 g, 3,19 mmol) en THF (15 mL) a -78 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se añadió formiato de metilo (2 mL, 32,44 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-2-metoxi-benzoato de metilo (1,60 g, 100 %). ESI-MS m/z calc. 455,05, encontrado 456,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 2: 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoato de metilo
Se añadió desoxo-flúor (3,55 g, 16,03 mmol) en DCM (7 mL) a una solución de 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-2-metoxi-benzoato de metilo (1,22 g, 2,68 mmol) en DCM (9 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió vertiéndola sobre una solución saturada de NaHCO<3>y luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y luego con salmuera para proporcionar 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoato de metilo crudo (1,4 g, 110 % ) como un aceite naranja. ESI-MS m/z calc. 477,05, encontrado 478,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método<f>): 1,14 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: Ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoico
A una solución de 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoato de metilo (1,28 g, 2,675 mmol) en metanol (30 mL) se añadió NaOH (13 mL de 2 M, 26,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 50 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoico crudo (1,21 g, 98 % ) como un aceite naranja. ESI-MS m/z calc. 463,03, encontrado 464,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,78 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 4: 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoico (402 mg, 0,87 mmol) en DCM (13 mL) se añadió DMF (18 pL, 0,23 mmol) seguido de dilución gota a gota se añadió cloruro de oxalilo (235 pL, 2,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el cloruro de ácido. A continuación, se añadió gota a gota una solución de este residuo de cloruro de ácido en<d>C<m>(13 mL) a una solución enfriada con baño de hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (162 mg, 1,07 mmol) y N-etil-N isopropil-propan-2-amina (900 pL, 5,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-benzoil1]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (162 mg, 31 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 597,08, encontrado 598,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 5: 4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzoil]amino]piridina-2-carboxamida (233)
Una solución de 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (162,3 mg, 0,2715 mmol) y amoniaco (8,8 mL de metanol al 7 % en peso, 61,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un material crudo que se purificó por HPLC (37 -100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzoil]amino]piridina-2-carboxamida (74 mg, 44 %). ESI-MS m/z calc. 582,08, encontrado 583,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,39 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,30 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 7,36 (m, 1H), 7,28 (t, J = 52,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 179
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (223)
Paso 1: 4-[[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoico (350 mg, 1,08 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (8 pL, 0,11 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (28 pL, 3,25 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas antes de concentrarla al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. A una solución de este cloruro de ácido en DCM (5 mL) en un baño de hielo se añadió 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (287 mg, 1,52 mmol) seguido de trietilamina (900 pL, 6,51 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para proporcionar 4-[[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (205 mg, 53 % ) como un sólido ceroso marrón. ESI-MS m/z calc. 360,05, encontrado 361,1 (M+1)+; 359,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,85 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Paso 2:4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
4-[[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (205 mg, 0,57 mmol), carbonato de cesio (291 mg, 0,89 mmol) y 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (140 mg, 0,61 mmol) se combinaron en DMF (3 mL) y se agitaron durante 11 días a 30 °C. La mezcla se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (324 mg, 100 %). ESI-MS m/z calc. 569,09, encontrado 570,2 (M+1)+; 568,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,09 minutos (1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,52 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,34 (ddt, J = 8,1, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm.
Paso 3: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-
Se disolvió 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,176 mmol) en amoniaco (5 mL de metanol, 35 mmol) y se agitó a 31 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (53 mg, 45 %). ESI-MS m/z calc. 554,09, encontrado 555,1 (M+1)+; 553,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,42 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,45 (s, 1H), 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,37 - 8,26 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 0,35 (ddt, J = 8,1,6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 180
4-[[2,4-Dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (224)
Paso 1:4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (300 mg, 1,01 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (8 |<j>L, 0,10 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (263<j>L, 3,015 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. Se añadió gota a gota una solución de este cloruro de ácido en DCM (5 mL) a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (266 mg, 1,41 mmol) y trietilamina (840 j L, 6,03 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para proporcionar 4-[(2,4-dicloro-6-fluorobenzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo (189 mg, 55 % ) como un sólido ceroso marrón. ESI-Ms m/z calc. 342,00, encontrado 343,0 (M+1)+; 340,9 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,82 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 810,23 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.
Paso 2: 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de
4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metilo (189 mg, 0,55 mmol), carbonato de cesio (282 mg, 0,87 mmol) y 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (134 mg, 0,58 mmol) se combinaron en DMF (3 mL) y se agitaron durante 11 días a 30 °C. Se añadió un equivalente adicional de fenol y se elevó la temperatura a 70 °C durante 2 horas, luego a 110 °C durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (8,5 mg, 3 % ) . ESI-MS m/z calc. 551,03, encontrado 552,1 (M+1)+; 550,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,06 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,41 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,3, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.
Paso 3: [[2,4-D¡cloro-6-[3-fluoro-2-(tr¡deuter¡ometox¡)-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]benzo¡l]am¡no]pir¡d¡na-2-carboxam¡da (224)
Se disolvió 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,036 mmol) en amoniaco (1 mL de 7 M en metanol, 7,0 mmol) y se agitó a 31 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % amonio). hidróxido) para proporcionar 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (3,1 mg, 16 % ). ESI-MS m/z calc. 536,04, encontrado 537,2 (M+1)+; 537,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,23 minutos (método de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 2H), 7,34 (ddd, J = 9,3, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 181
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (225)
Paso 1: Ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico
A una suspensión de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído (2,8 g, 9,76 mmol) enterc-butanol(15 mL), agua (15 mL) y acetonitrilo (15 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (3,53 g, 29,4 mmol) y 2-metil-2-buteno (5,6 mL, 52,9 mmol). Se añadió clorito de sodio (2,7 g, 29,9 mmol) en porciones y la reacción se enfrió en un baño de hielo mientras se observaba una exotermia durante la adición. La reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso (140 ml de 1 M, 140 mmol) y se diluyó con acetato de etilo. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15 % metanol/diclorometano con 0,2% AcOH) para proporcionar ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (2,10 g, 71 %). ESI-MS m/z calc.
301,92, encontrado 304,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,52 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 614,52 (br s, 1H), 7,78 - 7,56 (m, 2H) ppm.
Paso 2: Ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico
A una mezcla de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (274 mg, 1,20 mmol) y carbonato de cesio (460 mg, 1,41 mmol) en tolueno (4,2 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (89 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C con agitación vigorosa durante 18 horas. La reacción se enfrió a A temperatura ambiente, se acidificó con HCl 2 M, se filtró y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (580 mg, 97 %). ESI-MS m/z calc,451,04, encontrado 452,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,78 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3:4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (500 mg, 1,11 mmol) en DCM (12 mL) se añadió DMF (10 j L, 0,12 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (290<j>L, 3,324 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un sólido ceroso de color amarillo pálido. Se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido en DCM (12 mL) a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (294 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (925<j>L, 6,64 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (160 mg, 25 % ) como un sólido blanco pálido. ESI-mS m/z calc. 585,09, encontrado 586,2 (M+1)+; 584,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (ejecución de 1,5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,53 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 5,5, 0,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (225)
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0,14 mmol) se disolvió en amoníaco (3 mL de metanol, 21 mmol) y se agitó a 40 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (64 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 570,09, encontrado 571,5 (M+1)+; 569,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,37 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 810,04 (s, 1H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,36 (tq, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 182
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (231)
Paso 1: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 181, paso 2,580 mg, 1,23 mmol) en DCM (14 mL) se añadió DMF (10 j L, 0,14 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (340 j L, 3,85 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío para obtener el cloruro de ácido. como un sólido ceroso de color amarillo pálido. Se añadió gota a gota una solución de este cloruro de ácido en DCM (14 mL) a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal de HCl) (404 mg, 1,81 mmol) y trietilamina (1,07 mL, 7,67 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida (185 mg, 23 % ) como un sólido blanco pálido. ESI-MS m/z calc. 619,01, encontrado 622,1 (M+1)+; 620,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,15 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 810,62 (s, 1<h>), 8,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,38 (ddt, J = 9,4, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Paso 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzamida (180 mg, 0,29 mmol) se disolvió en metanol (9 mL), trietilamina (88<j>L, 0,63 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (56 mg, 0,07 mmol). Se añadieron. Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar metilo 4-[[piridina-2-carboxilato de 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metilo (84 mg, 48 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.
599,10, encontrado 600,2 (M+1)+; 598,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxamida (231)
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (84 mg, 0,14 mmol) se disolvió en amoníaco (3 mL de metanol, 21 mmol) y se agitó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (55 mg, 65 %). ESI-MS m/z calc.
584,10, encontrado 585,2 (M+1)+; 583,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,39 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H(400 MHz, CDCla) 88,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 1H), 7,15 -6,95 (m, 2H), 6,64 - 6,51 (m, 1H), 5,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 183
4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(metilamino)-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-N-metilpiridina-2-carboxamida (230)
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 181, paso 3, 20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en metanamina (35 pL de 2 M, 0,07 mmol) y THF (0,5 mL) y se agitó a 50 °C durante 18 horas y luego 40 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(metilamino)-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (6,3 mg, 31 %). ESI-MS m/z calc. 595,14, encontrado 596,0 (M+1)+; 594,4 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,47 minutos (5 minutos de carrera). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,25 (s, 1H), 8,71 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (dq, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,00 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 6,5, 5,0 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 184
4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (242)
Paso 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito en el Ejemplo 15, Paso 1270 mg, 0,70 mmol) en DCM (4 mL) se añadió DMF (10<j>L, 0,13 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (295<j>L, 3,38 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (4 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo- 5-metil-piridin-4-amina (237 mg, 1,27 mmol) y trietilamina (925 j L, 6,64 mmol) en DCM (4 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 26 % ) como un sólido ceroso transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Paso 2: metilo 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato
En un tubo de presión, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) y se añadieron trietilamina (58 j L, 0,42 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (42 mg, 0,05 mmol). Se burbujeó gas CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agita vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar metilo 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo.]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato (90 mg, 94 %). ESI-M<s>m/z calc. 532,09, encontrado 533,6 (<m>+1)+; 531,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,97 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (242)
4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 0,17 mmol) se disolvió en amoniaco (5 ml de metanol, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para producir 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (242, 1,8 mg, 2 % ) .<e>S|-MS m/z calc. 517,09, encontrado 518,6 (M+1)+; 516,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,24 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H(400 MHz, DMSO-da) 5 10,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 185
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)oxi]-3-(trifluorometil)benzamida (56)
Una mezcla de 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(Se burbujeó trifluorometil)benzamida (75 mg, 0,18 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 140), carbonato de cesio (115 mg, 0,35 mmol) y 6-metoxipiridin-3-ol (22 mg, 0,18 mmol) en tolueno (1,9 mL). con nitrógeno. Después de 2-3 minutos, yoduro de cobre (7 mg, 0,04 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC (10-99 % acetonitrilo/5 mM HCl).) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)oxi]-3-(trifluorometil)benzamida (6 mg, 7 % ) .<r>M<n>1H (400<m>H<z>, DMSO-d6) 811,06 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,63 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 186
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzamida (35)
Paso 1: 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida
Una mezcla de 4,5-dicloro-2-ácido fluorobenzoico (10 g, 47,9 mmol), HATU (20 g, 52,6 mmol) y N-metoximetanamina (sal HCl) (4,67 g, 47,9 mmol) en DMF (150 mL) se trató con N-etil N- isopropil-propan-2-amina (16,7 mL, 95,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución saturada al 50 % de bicarbonato de sodio (x 2) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 %/hexanos) para proporcionar 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (11,5 g, 96 % ) como Aceite incoloro. ESI-MS m/z calc.
250,99, encontrado 252,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,54 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,52 (br s, 3H), 3,27 (br s, 3H) ppm.
Paso 2: 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído
A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (25 mL de THF, 50,1 mmol) en THF (105 mL) a -78 °C se añadió una solución de 4,5-didoro-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (10,5 g, 41,8 mmol) en THF anhidro (53 mL) gota a gota durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción interna por debajo de -65 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se vertió lentamente en HCl 1 N acuoso en agitación (210 mL de 1 M, 210 mmol) y hielo. La mezcla se extrajo con éter dietílico y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, luego se secó sobre bicarbonato sódico. sulfato, filtrado y concentrado para proporcionar 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (7,98 g, 99 % ) como un sólido blanco cremoso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,11 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 10,1 Hz, 1H) ppm.
Paso 3: 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzaldehído
Una mezcla de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (502 mg, 2,60 mmol), 2-metoxipiridin-3-ol (325 mg, 2,60 mmol) y carbonato de cesio (1,02 g, 3,12 mmol) en DMF (4 mL) se calentó a 75 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y luego se repartió con agua (50 mL). La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio concentrado al vacío. El producto se purificó. por cromatografía en gel de sílice (0 100 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzaldehído (650 mg, 84 %). ESI-MS m/ z calc. 297,00, encontrado 298,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,68 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,35 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) ppm
Paso 4: Ácido 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzoico
A una suspensión de 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzaldehído (775 mg, 2,60 mmol) en f-butanol (5 mL), agua (5 mL), acetonitrilo (5 mL) se le añadió dihidrogenofosfato de sodio (940 mg, 7,84 mmol), 2-metil-2-buteno (1,4 mL, 13 mmol) y clorito de sodio (710 mg, 7,85 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío hasta obtener un sólido de color amarillo claro. El sólido se suspendió en hexano y se filtró para proporcionar ácido 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzoico (610 mg, 75 % ). ESI-M<s>m/z calc. 312,99, encontrado 314,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método A): 0,59 minutos (1 minuto de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,40 (br s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Paso 5: Cloruro de 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzoílo
A una solución de ácido 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzoico (610 mg, 1,94 mmol) y DMF (3<j>L, 0,04 mmol) en DCM (9 mL) a temperatura ambiente se añadió dicloruro de oxalilo (850<j>L, 9,74 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío y se azeotropó con DCM (3 x 25 mL) para proporcionar cloruro de 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzoílo (640 mg, 99 %). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 6: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzamida (35)
A una solución de 5-amino-2-fluoro-benzamida (23 mg, 0,15 mmol) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (78<j>L, 0,45 mmol) en DCM (500 j L) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de 4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridilo)oxi]benzoilo (50 mg, 0,15 mmol) en DCM (500 j L) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, lo que dio como resultado una suspensión espesa. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo mínimo. El sólido resultante se resuspendió en agua para obtener un sólido blanco que se filtró y se secó al aire. El sólido se enjuagó con hexanos y se secó al vacío para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metoxi-3-piridil)oxi]benzamida (30 mg, 45 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 449,03, encontrado 450,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,59 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,57 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,75 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 70,52 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 10,2, 8,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 187
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (162)
Paso 1: 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico (400 mg, 1,49 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (261 mg, 1,69 mmol), trietilamina (1,3 mL, 9,33 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (3 mL de 50 % p/v, 4,71 mmol) en acetato de isopropilo (8 mL) se calentó a 100 °C durante el fin de semana. La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (620 mg, 103 % ) como un aceite incoloro.<e>S|-MS m/z calc. 403,98, encontrado 405,0 (M+1)+; 403,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,81 minutos (1,5 minutos de funcionamiento)
Paso 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (162)
Una mezcla de 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (71 mg, 0,18 mmol), ácido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)borónico (50 mg, 0,29 mmol), Pd(PPh<3 )4>(29 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (300 pL de 2 M, 0,60 mmol) en dioxano (4 mL) se calentó durante 2 horas a 140 °C en el microondas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC (0 -100 % acetonitrilo/0,05 % TFA) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (28 mg, 33 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 450,10, encontrado 451,2 (M+1)+; 449,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,05 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8 10,43 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (tt, J = 4,5, 2,7 Hz, 4H), 7,36 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 6,92 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 188
N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (67)
A una mezcla de ácido 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (96 mg, 0,26 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 128) y HATU (111 mg, 0,29 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (102 pL, 0,58 mmol) y se agitó durante 10 minutos. 4-Amino-2-fluoro-benzamida (45 mg, 0,29 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 45 °C durante 16 horas. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10 % de metanol/DCM) y después se purificó de nuevo por HPLC (10-99 % de acetonitrilo/HCl 5 mM) para proporcionar N-(4-carbamoil-3-fluorofenil)-6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (5 mg, 3 %). ESI MS m/z calc. 501,05, encontrado 502,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 3,05 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 189
[001706] 6-terc-but¡l-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)p¡rid¡na-3-carboxam¡da (199)
Paso 1: Ácido 6-terc-butil-4-cloro-p¡rid¡na-3-carboxíl¡co
Se añadió hidróxido de litio (3 ml de 2 M, 6,0 mmol) a una solución de 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxilato de etilo (706 mg, 2,9 mmol) en una mezcla de THF (8 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de eliminar los disolventes orgánicos al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl 2 M y la mezcla se extrajo con DCM (x 2). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener ácido 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxílico (625 mg, 100 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 213,06, encontrado 214,1 (M+1)+; 212,1 (<m>- 1)-; tiempo de retención (Método F): 0,47 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 2: 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3-carboxamida
Ácido 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxílico (207 mg, 0,97 mmol), 5-amino-2-fluoro benzamida (180 mg, 1,17 mmol), trietilamina (900 pL, 6,46 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (2 mL de 50 % p/v, 3,14 mmol) en acetato de isopropilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3-carboxamida (340 mg, 100 % ) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc.
349,10, encontrado 350,2 (M+1)+; 348,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,8 minutos (1,5 minutos de ejecución). Paso 3: 6-terc-but¡l-N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fen¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡-fenil)
6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3-carboxamida (149 mg, 0,43 mmol), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (107 mg, 0,63 mmol), Pd(pPh<3)4>(28 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio (650 pL de 2 M, 1,30 mmol) en dioxano (4 mL) se calentó durante 1 hora a 140 °C en un microondas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (0 -100 % acetonitrilo/agua/0,05 % TFA) seguido de purificación por Hp Lc (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 6-terc-butil-1-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metoxi fenil)piridina-3-carboxamida (24 mg, 13 % ) . ESI-MS m/z calc. 439,17, encontrado 440,3 (M+1)+; 438,3 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 2,96 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 610,43 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 10,2, 8,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 190
[001713] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (200)
Paso 1: 5-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida
Ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (107 mg, 0,40 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (71 mg, 0,46 mmol), trietilamina (350 pL, 2,51 mmol) y 2,4,6-tripropil- Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora el 2,4,6-trióxido de 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (800 pL de 50 % p/v, 1,26 mmol) en acetato de isopropilo (2 mL). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (161 mg, 100 % ) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 404,97, encontrado 408,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,74 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (200)
5-Bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil)piridina 4-carboxamida (161 mg, 0,40 mmol), ácido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)borónico (106 mg, 0,62 mmol), Pd(PPh<3 )4>(28 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (600 pL de solución 2 M en agua, 1,20 mmol) se combinaron en dioxano (4 mL) y la mezcla se calentó durante 2 horas a 140 °C en un microondas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (0 -100 % acetonitrilo/agua/0,05 % TFA) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (ácido trifluoroacético (0,16)) (41 mg, 22 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 451,10, encontrado 452,2 (M+1)+; 450,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 2,78 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,66 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H) ppm. Ejemplo 191
[001718] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[[6-(trifluorometoxi)-3-piridil]oxi]-3-(trifluorometil)benzamida (69)
6-Bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,35 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 140), carbonato de cesio (231 mg, 0,71 mmol) y 6-(trifluorometoxi)piridin-3-ol (74,69 mg, 0,35 mmol) se combinaron en tolueno desgasificado (1,5 mL). A esta mezcla se le añadió entonces yoduro de cobre (14 mg, 0,07 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos en un microondas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. El residuo se trituró con hexano y se filtró para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[[6-(trifluorometoxi)-3-piridil]oxi]-3-(trifluorometil)benzamida (44 mg, 23 % ). ESI-<m>S m/z calc. 521,06, encontrado 522,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,69 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,08 (s, 1H), 8,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,80 (m, 3H), 7,80 - 7,63 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 192
[001720] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (57)
A 4-aminopiridina-2-carboxamida (98 mg, 0,71 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (276 mg, 373 pL, 2,14 mmol) en DCM (3 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoílo (300 mg, 0,71 mmol) en DCM (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)bencil]amino]piridina-2-carboxamida (28 mg, 7 % ) . ESI-MS m/z calc. 521,06, encontrado 522,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,81 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,46 (s,<1>H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,51 (dd,J= ll.l,2,8Hz, 1H), 7,17(ddd,J=9,1, 2,9, 1,6Hz, 1H), 7,10(d,J=8,9Hz, 1H) ppm. Ejemplo 193
4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (234)
Paso 1: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-benzoato de metilo
Se añadió LDA (4,8 mL de 2 M, 9,6 mmol) gota a gota a una solución de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 177, Paso 2, 3,49 g, 8,41 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, luego se añadió DMF (34 mL, 439 mmol) gota a gota durante 15 minutos y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-benzoato de metilo (3,92 g, 105 % ), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. ESI-MS m/z calc. 443,03, encontrado 442,1 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,08 minutos (1,5 minutos de ejecución).
(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-formil-benzoato de metilo (3,73 g, 8,40 mmol) en DCM (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió vertiéndola sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (3,96 g, 101 % ) como un aceite naranja, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoato de metilo (3,9 g, 8,37 mmol) en THF (90 mL) se añadió NaOH (40 mL de 2 M, 80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (4,02 g, 106 % ) como un aceite naranja, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 4: 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (500 mg, 1,11 mmol) en DCM (17 mL) se añadió DMF (24<j>L, 0,31 mmol) y gota a gota dicloruro de oxalilo (303<j>L, 3,47 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido. A continuación, se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido en DCM (17 mL) a una solución enfriada con hielo de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (208 mg, 1,37 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,3 mL, 7,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se separó entre NaOH acuoso 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1 M, luego con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 6 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 585,06, encontrado 586.7 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,98 minutos (1,5 minutos de funcionamiento)
Paso 5: 4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (234)
Una solución de 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,07 mmol) y amoniaco 7 M en metanol (2,5 mL de 7 M, 17,5 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (234, 9 mg, 23 %). ESI-MS m/z calc. 570,06, encontrado 571,7 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,34 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,45 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (t, J = 53 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 194
4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (235)
Paso 1: Ácido 3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una suspensión de ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 75, Paso 2, 1 g, 3,7 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 169, Paso 2, 941 mg, 4,11 mmol) y carbonato de cesio (2,7 g, 8,29 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a 100 °C y luego se añadió yoduro de cobre (I) (145 mg, 0,76 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío, luego se diluyó con acetato de etilo y agua y luego se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi] benzoico (1,48 g, 95 % ) como un sólido gomoso marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. ESI-MS m/z calc. 417,05, encontrado 416,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,61 minutos (5 minutos de ejecución). Tiempo de retención: 0,61 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,90 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H) ppm.
Paso 2: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (300 mg, 0,72 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (9,3 pL, 0,12 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (295 pL, 3,38 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (290 mg, 1,54 mmol) y TEA (950 pL, 6,82 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (380 mg, 96 % ) como un aceite marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. ESI-MS m/z calc. 551,10, encontrado 552,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,93 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (235)
Se disolvió 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (380 mg, 0,69 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (5 mL de 7 M, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (235, 74 mg, 19 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,7 (M+1)+; 535,8 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,18 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,44 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 195
5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (236)
Paso 1: 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 194, Paso 1, 300 mg, 0,72 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (9,3<j>L, 0,12 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (295<j>L, 3,38 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 5-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (sal HCl) (290 mg, 1,54 mmol) y TEA (950<j>L, 6,82 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 63 % ) como un aceite marrón, que se usó en el siguiente paso sin purificación. ESI-MS m/z calc. 551,10, encontrado 552,8 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,95 minutos (1,5 minutos de ejecución). Paso 2: 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (236)
Se disolvió 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (380 mg, 0,3446 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (6 mL de 7 M, 42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (236, 63 mg, 34 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 536,10, encontrado 537,7 (M+1)+; 535,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,12 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,32 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,00 (m, 2H), 6,84 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 196
4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (237)
Paso 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución enfriada con hielo de acido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 194, Paso 1, 300 mg, 0,72 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (9,3 pL, 0,12 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (295 pL, 3,382 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de acido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal HCl) (290 mg, 1,30 mmol) y trietilamina (950 pL, 6,82 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (100 mg, 24 % ) como un sólido gomoso marrón. ESl-MS m/z calc. 585,02, encontrado 588,7 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,54 (ddt, J = 8,6, 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,04 (ddq, J = 8,8, 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,85 - 6,66 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,8 Hz, 3<h>) ppm.
Paso 2: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (100 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 mL) y se añadieron trietilamina (55 j L, 0,39 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (40 mg, 0,049 mmol). Se burbujeó CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 93 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación. ESl-MS m/z calc. 565,12, encontrado 566,7 (M+1)+; 564,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,95 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxamida (237)
Se disolvió 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 0,16 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (5 mL de 7 M, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (237, 9 mg, 9 % ). ESl-MS m/z calc. 550,12, encontrado 551,1 (M+1)+; 549,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,21 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 8,46 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 197
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240)
Paso 1: Ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoato de metilo (500 mg, 1,87 mmol) en metanol (10 mL) se anadio hidróxido de litio (5 mL de 2 M, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (470 mg, 99 % ) como un sólido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 814,38 (s, 1H), 7,71 - 7,56 (m, 2H) ppm.
Paso 2: Ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una suspensión de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (245 mg, 0,97 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenol (235 mg, 1,03 mmol) y carbonato de cesio (670 mg, 2,06 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 100 °C, luego se anadió yoduro de cobre (I) (36 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (335 mg, 86 % ) como un sólido gomoso marrón. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 87,43 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (ddq, J = 9,0, 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H) ppm.
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (335 mg, 0,83 mmol) en DCM (6 mL) se anadió DMF (11 pL, 0,14 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (350 pL, 4,01 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (6 mL) y se anadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal HCl) (336 mg, 1,50 mmol) y TEA (1,1 mL, 7,9 mmol) en DCM (6 mL) en un bano de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (100 mg, 21 % ) como un sólido ceroso marrón. ESI-MS m/z calc. 568,99, encontrado 572,5 (M+1)+; 570,5 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,05 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDC13) 88,49 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 9,0, 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,48 (ddd, J = 9,0, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[3-doro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (100 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 mL) y se añadieron trietilamina (40 mg, 0,39 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (40 mg, 0,049 mmol). Se burbujeó CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (95 mg, 99 %). ESI-MS m/z calc. 549,08, encontrado 550,7 (M+1)+; 548,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,96 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 5: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240).
Se disolvió 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (95 mg, 0,17 mmol) en amoniaco (5 mL de metanol, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometoxi)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240, 5 mg, 5 %). ESI-MS m/z calc. 534,08, encontrado 534,9 (M+1)+; 533,2 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,21 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 610,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,6 Hz, 1H),
Ejemplo 198
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (241)
Paso 1: Ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico.
Una suspensión de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (287 mg, 1,46 mmol) y carbonato de cesio (950 mg, 2,92 mmol) en tolueno (8 mL) se calentó a 100 °C y luego se añadió yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 xl00 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (500 mg, 91 % ) como un sólido gomoso marrón. ESI-MS m/z calc.
418,01, encontrado 419,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método F): 0,63 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoico (500 mg, 1,20 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (16 pL, 0,21 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (500 pL, 5,73 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite amarillo. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (330 mg, 2,17 mmol) y trietilamina (1,6 mL, 11,5 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (55 mg, 8 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 552,06, encontrado 553,6 (M+1)+; 551,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,98 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDC13) 88,71 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dddt, J = 28,5, 9,5, 8,5, 1,1 Hz, 2H), 6,93 - 6,74 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Paso 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (241)
Se disolvió 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,07 mmol) en amoniaco (3 mL de metanol, 21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/agua/hidróxido de amonio al 0,1 % ) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (241, 8,1 mg, 20 % ). ESI-MS m/z calc. 537,06, encontrado 538,6 (<m>+1)+; 536,7 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,35 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,41 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H), 7,09 (tt, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 199
N-(3-carbamoil-4-metil-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (238).
Este compuesto se preparo de manera analoga al Ejemplo 71, excepto que se empleo 5-amino-2-metil-benzamida en la etapa de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue de 38 mg (60 %). ESI-MS m/z calc. 529,11, encontrado 530,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,23 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 lH), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 200
N-(3-carbamoil-4-metoxi-fenil)-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (239)
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 71, excepto que se empleó 5-amino-2-metoxi-benzamida en el paso de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 34 mg (49 %). ESl-MS m/z calc. 545,10, encontrado 546,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,24 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,62 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 201
N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (45)
Este compuesto se preparó de manera analoga al Ejemplo 12, excepto que se empleó 5-amino-2-fluoro-benzamida en la etapa de acoplamiento de amida (Paso 4). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 40 mg (26 %). ESl-MS m/z calc. 551,07, encontrado 552,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,77 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811 ,17 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,9, 9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm. Ejemplo 202
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (244)
Paso 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-doro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución enfriada con hielo de acido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 82, Paso 2, 300 mg, 0,86 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (12<j>L, 0,15 mmol) y dicloruro de oxalyl gota a gota (360<j>L, 4,13 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de acido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal HCl) (345 mg, 1,54 mmol) y TEA (1,1 mL, 7,9 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite móvil marrón, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar un sólido gomoso marrón. El producto se volvió a purificar mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (60 mg, 14 % ) . ESI-MS m/z calc. 517,96, encontrado 521,5 (M+1)+; 519,5 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,35 (s, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 9,0, 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (80 mg, 0,15 mmol) en metanol (4 mL) y se añadieron trietilamina (49<j>L, 0,35 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (35 mg, 0,043 mmol). Se burbujeó gas CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (70 mg, 91 %). ESI-MS m/z calc. 498,06, encontrado 499,6 (M+1)+; 497,6 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,94 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 3:4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (244)
4-[[3-doro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (70 mg, 0,14 mmol) se disolvió en amoníaco (5 mL de metanol, 35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPL<c>(37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (9,4 mg, 13 % ) como un sólido blanquecino. ESI-Ms m/z calc. 483,06, encontrado 484,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método E): 3,09 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H(400 MHz, DMSO-da) 810,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (dq, J = 7. 7, 1,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 203
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (245)
Paso 1: Ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
A una solución de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoato de metilo (400 mg, 1,50 mmol) en metanol (10 mL) se anadió hidróxido de litio (5 mL de 2 M, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (370 mg, 98 % ) como un sólido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,38 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H) ppm.
[001775] Paso 2: Ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico
Una suspensión de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (370 mg, 1,46 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (337 mg, 1,72 mmol) y carbonato de cesio (1,06 g, 3,25 mmol) en tolueno (15 mL) se calentó a 100 °C. Se añadió yoduro de cobre (I) (58 mg, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo y agua y se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (500 mg, 93 % ) como un sólido gomoso marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida
A una solución enfriada con hielo de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico (340 mg, 0,92 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMF (13 pL, 0,17 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (390 pL, 4,47 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal HCl) (370 mg, 1,65 mmol) y trietilamina (1,19 mL, 8,54 mmol) en DCM (5 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite móvil de color marrón, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar un sólido gomoso de color marrón. El producto se volvió a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/metanol) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (160 mg, 32 %). ESI-MS m/z calc. 535,96, encontrado 539,5 (M+1)+; 537,5 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,07 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (td, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Paso 4: 4-[[3-cloro-2-fluor metilo
En un tubo de presión, se disolvió N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (100 mg, 0,19 mmol) en metanol (5 mL) y se añadieron trietilamina (60 pL, 0,43 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (43 mg, 0,053 mmol). Se burbujeó gas CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 21 %). ESI-MS m/z calc. 516,05, encontrado 517,6 (M+1)+; 515,6 (M-1)-; tiempo de retención (Método F): 0,95 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm.
Paso 5:4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (245)
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,039 mmol) se disolvió en amoníaco (3 ml de metanol 7 M, 21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió más amoníaco (2 ml de 7 M en metanol, 14 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (26-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (10 mg, 50 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 501,05, encontrado 502,6 (M+1)+; 500.6 (M-1)-; tiempo de retención (Método E): 3,81 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 810,48 (s, 1H), 8,47 - 8,37 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,6, 7,2, 1,8 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,2 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 204
4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (246)
Paso 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución enfriada con hielo de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-Ácido (trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 18, Paso 1480 mg, 1,19 mmol) en DCM (7 mL) se añadió DMF (16 pL, 0,21 mmol) y dicloruro de oxalilo gota a gota (500 pL, 5,73 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido como un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DCM (7 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (400 mg, 2,14 mmol) y TEA (1,57 mL), 11,3 mmol) en DCM (7 mL) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite móvil marrón, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (170 mg, 25 % ) como un sólido ceroso transparente. ESI-M<s>m/z calc. 569,98, encontrado 573,5 (M+1)+;<5 6 9 , 6>(M-1)-; tiempo de retención (Método F): 1,1 minutos (1,5 minutos de ejecución).
Paso 2:4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de
En un tubo de presión, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) y se añadieron trietilamina (55 j L, 0,39 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (40 mg, 0,05 mmol). Se burbujeó gas CO a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos mientras se agitaba vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 75 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se volvió a someter a las mismas condiciones, con un burbujeo más vigoroso de gas CO, luego se calentó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, luego se purificó por HPLC (37-100 % acetonitrilo/0,1 % hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (30 mg, 31 %). ESI-MS m/z calc. 550,08, encontrado 551,6 (M+1)+; 549,6 (M-1)-; Tiempo de retención (Método F): 0,97 minutos (1,5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm.
Paso 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (246)
4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (30 mg, 0,06 mmol) se disolvió en amoníaco (4 ml de metanol de 7 min, 28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió amoníaco adicional (2 ml de metanol de 7 min, 14 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (37-100 % de acetonitrilo/0,1 % de hidróxido de amonio) para proporcionar 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (2,6 mg, 8 % ) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc.
535,08, encontrado 536,1 (M+1)+; Tiempo de retención (Método E): 3,4 minutos (5 minutos de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 19,1, 11 ,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 205
N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (247)
Paso 1:Ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
Se cargó un matraz a presión con ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (3 g, 13,70 mmol) y cobre (aproximadamente 8,706 g, 137,0 mmol) en DMSO (56,25 mL). Se burbujeó 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodo-etano (aproximadamente 23,58 g, 95,90 mmol) a través de la solución agitada. El recipiente se selló y calentó a 120 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró a través de un tapón de sílice y luego se extrajo con acetato de etilo (4x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Purificación por cromatografía en columna (40 g de sílice); 0 -40 % de acetato de etilo en hexano) dio ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (1,81 g, 51 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 258,0ll54, encontrado 259,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,45 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2: Cloruro de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo
A ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (300 mg, 1,162 mmol) en tolueno (3 mL) se añadió piridina (4,7 pL, 0,058 mmol). La reacción se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de sulfonilo (127 pL, 1,743 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se añadió más cloruro de sulfonilo (127 pL, 1,743 mmol). A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno (1 mL) y la mezcla se concentró nuevamente para proporcionar cloruro de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo (321 mg, 100 %), que se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetilbenzamida
A 3-aminobenzamida (198 mg, 1,451 mmol) en MTBE (2 mL) y DMF (1 mL) se añadió carbonato de potasio (481 mg, 3,483 mmol) en agua (1,822 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente y cloruro de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoílo (321 mg, 1,161 mmol) en MTBE (2 mL) se añadió gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (250 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se evaporó a presión reducida para dar N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (398 mg, 91 % ) como un sólido amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,78 (s, 1H), 8,26 - 8,12 (m, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 18,4, 10,6 Hz, 2H) ppm.
Paso 4: A/-(3-carbamo¡lfenil)-2-(4-cloro-2-metox¡fenox¡)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroet¡l)benzam¡da (247).
A N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (50 mg, 0,13 mmol) y 4-cloro-2-metoxi-fenol (63 mg, 0,40 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió carbonato de cesio (130 mg, 0,040 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una hora. El material crudo se purificó por HPLC (1-99 % de acetonitrilo en agua (modificador de HCl)) para obtener N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (18,4 mg, 26 %). ESI-MS m/z calc. 514,07, encontrado 515,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,64 minutos (ejecución de 3 minutos).
Los compuestos expuestos en la Tabla 13 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 247.
Tabla 13. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al compuesto 247 en el Ejemplo 205
Ejemplo 206
N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (253)
Paso 1: 2-(2-doro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-cloro-4-fluoro-fenol (20,97 g, 143,1 mmol) y 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (25,0 g, 130,1 mmol) en DMF (125 mL) se añadió carbonato de cesio (46,6 g, 143,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en al agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo. (3 x 150 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera (2x), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar un aceite rojo que se solidificó después de reposar durante la noche. A continuación, el material se trituró con hexanos calientes y se enfrió a temperatura ambiente. temperatura. La suspensión se filtró y se lavó con hexanos fríos para dar 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (32,7 g, 79 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,61 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm.
Paso 2: Ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (31 g, 97,29 mmol) enterc-butanol(155,0 mL), agua (100,8 mL), acetonitrilo (155,0 mL) y 2-metil-2-buteno (51,45 mL, 486,4 mmol) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (18,29 mL, 291,9 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió clorito de sodio (26,40 g, 291,9 mmol) en una porción, lo que provocó una exotermia y la mezcla de reacción a reflujo. El baño de enfriamiento se retiró después de 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2-3 con HCl 1N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), Se combinaron todas las capas orgánicas y en el embudo de separación se añadió sulfito de sodio sólido (~5 g) seguido de salmuera (50 mL) y NaOH 1N (10 mL) y se agitó hasta que desapareció el color amarillo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón corto de sílice y se evaporó a sequedad para dar ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (40 g, 98 %) como un aceite que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3: N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (253)
A 5-amino-2-metoxi-benzamida (16,6 mg, 0,1 mmol), ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (41,8 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (38,0 mg, 0,1 mmol) en N-metilpirrolidinona (1 mL) se le añadió trietilamina (42 pL, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto se filtró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando un gradiente de 10-99 % de acetonitrilo en agua que contenía HCl como modificador para dar N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (19,1 mg, 40 %). ESI-MS m/z calc. 482,07, encontrado 483,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (ejecución de 3 minutos).
Los compuestos expuestos en la Tabla 14 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 253.
Tabla 14. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al compuesto 253 en el Ejemplo 206
Ejemplo 207
5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (256)
Paso 1: 5-aminopiridina-2-carboxilato
A una solución de ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico (276,2 mg, 2 mmol) en etanol (3 mL) se añadió ácido sulfúrico (53,3 |jL, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1N (3x), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar 5-aminopiridina-2-carboxilato de etilo (150 mg, 90 % ) como un sólido de color tostado. ESI-MS m/z calc. 166,07 encontrado 167.3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 0,28 minutos (ejecución de 3 minutos). Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: 5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (256)
Ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (33,5 mg, 0,10 mmol), 5-aminopiridina-2-carboxilato de etilo (20 mg, 0,12 mmol), W-metilmorfolina (22 jL , 0,2000 mmol) y Se agitó HATU (42 mg, 0,11 mmol) en /V-metilpirrolidinona (0,5 mL) a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El material se recogió en amoniaco en dioxano (500 jL de 0,5 M, 0,2500 mmol) y se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 72 h. El material se enfrió, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC (1-99 % acetonitrilo en agua (modificador HCl)) para dar 5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (2,8 mg, 6 %). ESI-MS m/z calc. 453,05 encontrado 454.3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,47 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 208
A una solución de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 g, 5,21 mmol) y 4-fluorofenol (583 mg, 5,21 mmol) en DMF (5 mL) se añadió carbonato de cesio (1,70 g, 5,21 mmol).) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite amarillo. La mezcla se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-50 % ) para proporcionar 2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (800 mg, 54 % ) como un aceite incoloro. RMN 1H (400<m>H<z>, CDCh) 8 10,60 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 - 7,01 (m, 5H) ppm. ESI-MS mlz calc. 284,046, encontrado 284,9 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,03 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2: Ácido 2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (2,23 g, 7,846 mmol) en ferc-butanol (22,3 mL), agua (14 mL) y acetonitrilo (14 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (1,48 mL, 23,54 mmol), 2-metilbut-2-eno (4,15 mL, 39,25 mmol) y clorito de sodio (2,13 g, 23,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfuro de sodio para eliminar el color amarillo tenue. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 2-(4-fluorofenoxi)-6(trifluorometil)benzoico. ESI-MS mlz calc. 300,041, encontrado 301,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,71 minutos (3 min de ejecución).
Paso 3: A/-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (257)
Se añadió trietilamina (63<j>L, 0,45 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (45 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y DMF (0,68 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y someterse a HPLC preparatoria (10 -99 % acetonitrilo/agua con 0 ,01% HCl) para dar A/-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (27 mg, 43 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 5,74 (s, 1H) ppm. ESI-Ms m/z calc. 418,09, encontrado 419,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método b ): 1,53 minutos (ejecución de 3 minutos)
Ejemplo 209
N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (258)
Paso 1: 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (460 mg, 2,394 mmol) y 4-fluoro-2-metil-fenol (302,0 mg, 2,394 mmol) en DMF (3,942 mL) se añadió carbonato de cesio (780,0 mg, 2,394 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite marrón claro (740 mg). La mezcla se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-50 % ) durante un período de 40 minutos. Se aisló 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (550 mg, 77 % ) como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,59 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6,1, 1,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H) ppm. ESI-MS mlz calc. 298,0617, encontrado 299,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,12 minutos (ejecución de 3 minutos). Paso 2: Ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (745 mg, 2,498 mmol) en ferc-butanol (7,450 mL), agua (4,694 mL) y acetonitrilo (4,694 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (899 mg, 469,5 j L, 7,494 mmol), 2-metil-2-buteno (876 mg, 1,321 mL, 12,49 mmol) y clorito de sodio (679 mg, 7,494 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfito de sodio para eliminar el color ligeramente amarillo. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo 3 veces más con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (660 mg, 84 %). ESI-MS mlz calc.
314,0566, encontrado 315,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,8 minutos (3 min de ejecución).
Paso 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (258)
Se añadió trietilamina (63<j>L, 0,45 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (47 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y D<m>F (0,68 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y someterse a HPLC preparatoria (10-99 % acetonitrilo/agua con 0,01 % HCl) para dar N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (23 mg, 35 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 432,11 encontrado 433,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,58 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 210
Paso 1: 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 10,41 mmol) y 4-fluoro-2-metoxi-fenol (1,480 g, 1,187 mL, 10,41 mmol) en DMF (17,14 mL) se añadió carbonato de cesio (3,392 g, 10,41 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-100%) para dar 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (2,96 g, 89 % ) como un aceite transparente que se solidificó al reposar. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H) ppm. ESI-MS mlz calc.
314,0566, encontrado 315,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,0 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2: Ácido 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (2,95 g, 9,200 mmol) en ferc-butanol (28,9 mL), agua (18,2 mL) y acetonitrilo (18,2 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (1,73 mL, 27,60 mmol), 2-metilbut-2-eno (4,87 mL, 46,00 mmol) y clorito de sodio (2,50 g, 27,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfito de sodio para eliminar el color amarillo tenue. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (3,0 g, 99%). ESI MS mlz calc. 330,0515, encontrado 331,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,72 minutos (ejecución de 3 min).
Paso 3: A/-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (259)
Se añadió trietilamina (63 pL, 0,45 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (49 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y D<m>F (0,68 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y someterse a HPLC preparatoria (10 -99 % de acetonitrilo/agua con 0,01 % de HCl) para dar N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (22 mg, 33 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz,), 6,90 -6,83 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z cálculo. 448,10 encontrado 449,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,54 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 211
N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (260)
Paso 1:2-(2-doro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (580 mg, 3,019 mmol) y 2-cloro-4-fluoro-fenol (442 mg, 319 pL, 3,02 mmol) en DMF (4,970 mL) se añadió carbonato de cesio (984 mg, 3,019 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 -100 % acetato de etilo/hexanos) para producir 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (623 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. ESI-MS mlz calc. 318,00708, encontrado 319,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,07 minutos (ejecución de 3 min).
Paso 2: Ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico
A una solución de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzaldehído (610 mg, 1,914 mmol) en ferc-butanol (6,10 mL), agua (3,84 mL) y acetonitrilo (3,84 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (689 mg, 360 pL, 5,742 mmol), 2-metilbut-2-eno (671 mg, 1,01 mL, 9,570 mmol) y clorito de sodio (519 mg, 5,742 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfito de sodio para eliminar el color amarillo pálido. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (483 mg, 75 %). ESI-MS mlz calc.
334,00198, encontrado 335,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,78 minutos (3 min de ejecución).
Paso 3: A/-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (260)
Se añadió trietilamina (63 pL, 0,45 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-6-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y D<m>F (0,68 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y someterse a HPLC preparatoria (10 -99 % de acetonitrilo/agua con 0,01 % de HCl) para dar N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamida (24 mg, 36 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,1 7 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 9,0, 7,6, 3,0 Hz, 1H), 6,83 (p, J = 3,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,74 (s, 1H) ppm. ESI-MS m/z calc. 452,06, encontrado 453,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,56 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 212
Una solución de ácido 4-terc-butil-2-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]oxi]benzoico (34 mg, 0,1 mmol), 4-aminopiridina-2-carboxamida (15 mg, 0,11 mmol) y Ha T u (46 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 mL) con N-metilmorfolina (33 pL, 0,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 % en agua (modificador HCl)) proporcionó 4-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamido)picolinamida (23,4 mg, 51 %). ESI-MS m/z calc. 458,16, encontrado 459,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,57 minutos (ejecución de 3 minutos).
Los compuestos expuestos en la Tabla 15 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 261.
Tabla 15. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al compuesto 261 en el Ejemplo 212
Ejemplo 213
4-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamido)picolinamida (266)
Una solución de ácido 4-terc-butil-2-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]oxi]benzoico (34 mg, 0,1 mmol), 4-aminopiridina-2-carboxamida (15 mg, 0,11 mmol) y HATU (46 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 mL) con W-metilmorfolina (33<j>L, 0,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 16 horas, se añadió 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La purificación por HPLC (acetonitrilo al 1-99 % en agua (modificador de HCl)) proporcionó 4-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamido)picolinamida (3,11 mg, 7 %). ESI-MS m/z calc. 458,16, encontrado 459,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,70 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 214
N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)benzamida (267)
Paso 1: Cloruro de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoílo
A ácido 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoico (4 g, 19,14 mmol) en tolueno (40,00 mL) se le añadió SOCh (aproximadamente 6,83 g, 4,2 mL, 57,42 mmol) y piridina (aproximadamente 75,7 mg, 77,4 j L, 0,957 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C en una atmósfera inerte. Después de 4 horas, la mezcla se concentró al vacío, se añadió tolueno y la mezcla se concentró al vacío (dos veces) para dar cloruro de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoílo (2,5 g, 57 % ) como un sólido pálido que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-benzamida
A 3-aminobenzamida (aproximadamente 2,02 g, 14,84 mmol) en MTBE (27 mL) y DMF (16 mL) se anadio K<2>CO<3>(aproximadamente 4,92 g, 35,61 mmol) en agua (15,33 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota cloruro de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoílo (2,7 g, 11,87 mmol) en MTBE (27 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (250 mL), y la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para producir N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-benzamida (1,2 g, 31 % ) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,69 (s, 1H), 8,28 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 26,2, 8,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 2H).
Paso 3: N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)benzamida (267)
A una solución de N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-benzamida (60 mg, 0,183 mmol) y 4-fluoro-2-metil-fenol (aproximadamente 25 mg, 0,201 mmol) en DMF (0,3 mL) se añadió K<2>CO<3>(aproximadamente 76 mg, 0,550 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 40 min, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)benzamida (2 mg, 2,5 %). ESI-MS m/z calc.
432,04, encontrado 433,16 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,89 minutos (ejecución de 3 minutos).
Los compuestos que se exponen en la Tabla 16 se prepararon por métodos análogos a la preparación del compuesto 267.
Tabla 16. Compuestos adicionales preparados por métodos análogos al Ejemplo 214
Ejemplo 215
N-(4-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzamida (274)
A una solución en agitación de 4,5-didoro-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (5,1 g, 20,23 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 286) en THF (100 mL) a -78 °C se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (aproximadamente 12,14 mL de 2 M, 24,28 mmol). Después de 3 horas a - 78 °C, se añadieron 50 ml de agua seguidos de 50 ml de HCl 1 N. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído crudo. El aldehido se llevó directamente al siguiente paso.
El 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído crudo, el 4-fluoro-2-metoxi-fenol (aproximadamente 2,875 g, 2,306 ml, 20,23 mmol) y K<2>CO<3>(aproximadamente 5,592 g, 40,46 mmol) se combinaron en DMF (100 mL) y se calentaron durante 30 min a 70 °C, luego a 55 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (120 g de sílice, 0-40 % de acetato de etilo/hexano) proporcionó 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzaldehído (3,30 g, 52 % ) como un sólido blanco cristalino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, J =<8>,<8>, 5,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H).
Paso 2: Ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoico
A una solución de 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzaldehído (3,3 g, 10,47 mmol) en alcohol terc-butílico (33 mL), agua (19,8 mL) y acetonitrilo (19,8 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (aproximadamente 1,256 g, 656 pL, 10,47 mmol), 2-metilbut-2-eno (aproximadamente 3,671 g, 5,54 mL, 52,35 mmol) y clorito de sodio (aproximadamente 2,841 g, 31,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfito de sodio para eliminar el color amarillo tenue. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido se trituró con hexano y se filtró para proporcionar ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoico (2,94 g, 85 % ) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,37 (sa, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H),<6 , 8 6>- 6,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H). Paso 3: Ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoico-(4-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamida (274)
El acido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoico (40 mg, 0,1208 mmol), 4-aminobenzamida (aproximadamente 16,45 mg, 0,1208 mmol) y HATU (aproximadamente 45,93 mg, 0,1208 mmol) se disolvieron en DMF (0,5 mL) y se agitaron a 45 °C durante 16 horas. El material crudo se purificó por HPLC (10-99 % CH<3>CN</ 5>mM HCl) para dar acido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzoico-(4-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)benzamida %). ESI-MS m/z calc. 448,04, encontrado 449,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,79 minutos (ejecución de 3 min).
Ejemplo 216
N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzamida (275)
Paso 1: 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-6-metil-benzaldehído (1,07 g, 7,746 mmol) y 2-cloro-4-fluoro-fenol (aproximadamente 1,135 g, 817,7 |<j>L, 7,746 mmol) en DMF (9,169 mL) se añadió carbonato de cesio (aproximadamente 2,524 g, 7,746 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (<0 - 1 0 0>% ) para producir<2>-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzaldehído (1,05 g, 51 %). ESI-MS m/z calc. 264,03534, encontrado 265,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,02 minutos (ejecución de 3 minutos).
Paso 2: Ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzoico
A una solución de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzaldehido (1,05 g, 3,967 mmol) en tBuOH (10,50 mL), agua (6,615 mL) y acetonitrilo (6,615 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (aproximadamente 1,428 g, 745,7<j>L, 11,90 mmol), 2-metilbut-2-eno (aproximadamente 1,391 g, 2,098 mL, 19,83 mmol) y clorito de sodio (aproximadamente 1,076 g, 11,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió sulfito de sodio para eliminar el color amarillo pálido. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-<6>-metil-benzoico (1,06 g, 95 %). ESI-MS m/z calc. 280,03024, encontrado 281,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,7 minutos (3 min de ejecución).
Paso 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-doro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzamida (275)
Se añadió trietilamina (aproximadamente 109,9 mg, 151,4<j>L, 1,086 mmol) a una mezcla de ácido 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-<6>-metil-benzoico (61 mg, 0,217 mmol), 3-aminobenzamida (aproximadamente 29,59 mg, 0,217 mmol), HATU (aproximadamente 82,62 mg, 0,217 mmol) y DMF (1,220 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 5 horas antes de que se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se sometió a HPLC preparatoria (10-99 % ACN/agua con 0,01 % HCl) para proporcionar N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-benzamida (5,3 mg,<6>%). ESI MS m/z calc. 398,08334, encontrado 399,5 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,61 minutos (3 min de ejecución). RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>10,62 (s, 1H), 8,20 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). Ejemplo 217
N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (276)
Paso 1: N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solución en agitación de 3-aminobenzamida (6,0 g, 44,1 mmol), DCM (100 mL), DMF (30 mL) y piridina (35 g, 36 mL, 441 mmol), a 0 °C (baño de hielo), se añadió cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (10 g, 44,1 mmol) gota a gota durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con una cantidad mínima de acetato de etilo y agua. El sólido obtenido se secó en un horno de vacío para producir N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida (12,7 g,<8 8>% ) como un sólido blanquecino. ESI-MS mlz calc.
326,08, encontrado 327,3 (M+1)\ tiempo de retención (Método B): 1,39 (ejecución de 3 minutos). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,73 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 59 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H) ppm.
Paso 2: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (276)
Se cargó un vial de reacción con N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida (51 mg, 0,15 mmol), 4-fluorofenol (17 mg, 0,15 mmol), carbonato de cesio (147 mg, 0,45 mmol) y NMP (1 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de 10-99 % de acetonitrilo en agua que contiene HCl como modificador) para obtener N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (36 mg, 58 % ) como un sólido blanco. ESI-MS mlz calc. 418,09, encontrado 419,2 (M+1)\tiempo de retención (Método B): 1,73 (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,62 (s, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 - 7,78 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Los compuestos expuestos en la Tabla 17 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 276.
Tabla 17. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 217
(Continuación)
Ejemplo 218
N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (291)
Paso 1: 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (11,6 mL, 82,1 mmol) y 4-fluoro-2-metil-fenol (11,4 g, 90,3 mmol) en DMF (80 mL) se añadió carbonato de cesio (29,4 g, 90,3 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, lavando con acetato de etilo. El disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un líquido marrón. El producto crudo se purificó en 330 g de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-15 % de acetato de etilo en hexano para producir 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzaldehído (16,4 g, 67 % ) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 298,06, encontrado 299,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 2,22 minutos (3 min de carrera). RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>10,53 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J =<8>,<8>, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,84 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Paso 2: Ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-5-(trifluorometil)benzoico
A una solución de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-5-(trifluorometil)benzoico)-5-(trifluorometil)benzaldehído (16,4 g, 55,0 mmol) en tBuOH (164 mL), agua (103 mL) y acetonitrilo (103 mL) se añadió dihidrogenofosfato de sodio (10,6 g, 5,5 mL, 88,0 mmol), 2 -metil-2-buteno (19,3 g, 29,1 mL, 275,1 mmol) y NaClO<2>(14,9 g, 165,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1N acuoso y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido pegajoso de color amarillo pálido que se trituró con hexanos y luego se filtró para Producir ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (16,5 g, 95 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 314,06, encontrado 315,2 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,96 minutos (ejecución de 3 min). RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>12,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J =<8>,<8>, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 7,20 - 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H) ppm.
Paso 3: N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (291)
A un vial de reacción cargado con 3-amino-2-metilbenzamida (15,0 mg, 0,10 mmol), ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (63 mg, 0,20 mmol), HATU (38 mg, 0,10 mmol) y NMP (1 mL), se añadió trietilamina (30 mg, 0,30 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de 10-99 % de acetonitrilo en agua que contiene HCl como modificador) para obtener N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-ácido metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida (9,5 mg, 21 % ) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 446,13, encontrado 447,4 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,95 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,03 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J =<8>,<8>, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (s,<1>H), 7,70 - 7,56 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 - 7,06 (m, 5H), 6,83 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Los compuestos expuestos en la Tabla 18 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 291.
Tabla 18. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 218
Ejemplo 219
A 3-aminobenzamida (1,20 g, 8,83 mmol) en diclorometano (20 mL), N,N-dimetilformamida<( 6>mL) y piridina (6,98 g, 7,14 mL, 88,3 mmol) a 0 °C se añadió una solución de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (2,00 g, 8,83 mmol) en diclorometano (4 mL) gota a gota. El precipitado resultante se filtró y se lavó con una cantidad mínima de diclorometano.
El sólido se volvió a suspender en agua, se filtró y se secó al vacío para proporcionar N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (2,02 g, 70 % ) como un sólido blanco. ESI-MS mlz calc. 326,07, encontrado 327,3 (M+1) \ tiempo de retención (Método B): 1,25 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,75 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H).
Paso 2: N-(3-Carbamoilfenil)-2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida (298)
Una mezcla de N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,15 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-fenol (26 mg, 21 |j L, 0,18 mmol)) y carbonato de potasio (64 mg, 0,46 mmol) se calentó en DMF (0,5 mL) a 100 °C durante 1 hora. La filtración seguida de purificación por HPLC (1-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) proporcionó N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenoxi]-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco. (41 mg, 59 %). ESI-MS m/z calc. 448,10, encontrado 449,3 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,57 minutos (ejecución de 3 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,57 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,33 (dd, J =<8>,<8>, 5,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (td, J =<8>,<6>, 3,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Los compuestos que se exponen en la Tabla 19 se prepararon mediante métodos análogos a la preparación del compuesto 298.
Tabla 19. Compuestos adicionales preparados mediante métodos análogos al Ejemplo 219
Ejemplo 220
4-[[4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]amino]-N,6-dimetil-piridina-2-carboxamida (265)
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 71, excepto que se empleó 4-amino-N,6-dimetil-piridina-2-carboxamida en el paso de formación de amida (Paso 2). El rendimiento del producto deseado después de la purificación fue 5 mg (2 %). ESI-MS m/z calc. 544,1182, encontrado 545,0 (M+1)+, 543,0 (M-1)-; tiempo de retención (Método C): 3,27 minutos (ejecución de 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11 ,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 221
N-(3-carbamo¡l-4-fluoro-fenil)-6-(2-c¡ano-4-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (295)
Una mezcla de 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (60 mg, 0,14 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 140) se burbujeó nitrógeno con carbonato de cesio (92 mg, 0,28 mmol) y 5-fluoro-2-hidroxi-benzonitrilo (19,44 mg, 0,1418 mmol) en tolueno (0,6 mL). Después de 2-3 minutos, se añadió yoduro de cobre (15 mg, 0,07 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC (10-99 % acetonitrilo/5 mM HCl) para proporcionar N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil))-6-(2-ciano-4-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (4 mg,<6>%). ESI-MS m/z calc,479,0705, encontrado 480,1 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,61 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 222
4-(6-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil))benzamido)picolinamida (303)
A una suspensión de ácido 6-[(6-doro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,641 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 128) y DMF (5<j>L, 0,06457 mmol) en diclorometano (9 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (700<j>L, 8,024 mmol) gota a gota. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante -30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en diclorometano y se concentró (3 x 5 mL). A continuación, se añadió una solución fría del cloruro de 6-[(6-cloro-2-metoxi-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo crudo en diclorometano (lmL) a 5-aminopiridina-3 -carboxamida (35 mg, 0,26 mmol) suspendida en diclorometano (1 mL) y diisopropiletilamina (136<j>L, 0,78 mmol) a 0 °C. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró, disuelto en DMSO y purificado por HPLC para proporcionar 4-(6-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)picolinamida (1,5 mg, 2 %). ESI-MS m/z calc. 484,79, encontrado 485,0 (M+1)+; tiempo de retención (Método B): 1,45 minutos (ejecución de 3 minutos).
Ejemplo 223
Método de ensayo A E-VIPR para detectar y medir las propiedades de inhibición de Nav
Los canales de iones de sodio son proteínas dependientes del voltaje que se pueden activar induciendo cambios de voltaje de membrana. mediante la aplicación de campos eléctricos. El instrumento de estimulación eléctrica y los métodos de uso, denominados E-VIPR, se describen en la Publicación Internacional N.° WO 2002/008748 A3 y C.-J Huang et al.Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential,24 Nature Biotech. 439-46 (2006). El instrumento comprende un manipulador de microplacas, un sistema óptico para excitar el colorante de cumarina mientras se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de forma de onda, un detector de corriente o amplificador controlado por voltaje y pares de electrodos paralelos que se insertan en los pocillos de la placa de ensayo. Bajo control informático integrado, este instrumento pasa protocolos de estímulo eléctrico programados por el usuario a las células dentro de los pocillos de la placa de microtitulación.
16-20 horas antes de ejecutar el ensayo en E-VIPR, las células HEK expresan una forma truncada de NaV humano 1,8 con actividad de canal completa se sembraron en placas de 384 pocillos (Greiner #781091-1B), recubiertas previamente con matrigel, a una densidad de 25.000 células por pocillo. Se añadió 5 % de virus KIR2.1 Bacmam a la suspensión celular final antes de la siembra en placas celulares. Las células HEK se cultivaron en medio DMEM (la composición exacta es específica para cada tipo de célula y subtipo de Nav) suplementado con 10 % de FBS (suero bovino fetal, calificado; Sigma n.° F4135), 1 % de NEAA (aminoácidos no esenciales, Life Tech n.° 11140), 1 % HEPES (Life Tech n.° 15630), 1 % Pen-Strep (penicilina-estreptomicina; Life Tech n.° 15640) y 5 jg/ml de blasticidina (Gibco n.° R210-01). Las células se expandieron en matraces con tapa ventilada, con 95 % de humedad y 5 % de CO<2>.
Reactivos y soluciones madre:
100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma n.° P2443), en DMSO seco
Placas compuestas: Placas de polipropileno de fondo redondo de 384 pocillos n.° 3656
Placas celulares: Placas de cultivo de tejidos tratados de 384 pocillos. Greiner #781091-1B
Virus Bacmam KIR 2.1 al 5 % (producido internamente), preparado como se describe en la Sección 3,3 de J. A Fornwald et al.,Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovirus System,1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016).
5 mM de DiSBAC6(3) (un aceptor de oxonol sensible al voltaje) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco
5 mM de CC2-DMPE (un donante de FRET de fosfolípido de cumarina unido a la membrana) (Aurora #00-100-008) en DMSO seco
89 mM de VABSC-1 en H<20>
Suero humano (HS, Millipore #SlPl-01KL, lote #2706671A)
Tampón de baño 1:
Cloruro de sodio 160 mM (9,35 g/L), Cloruro de potasio, 4,5 mM (0,335 g/L), Glucosa 10 mM (1,8 g/L), Cloruro de magnesio (anhidro) 1 mM (0,095 g/L), Cloruro de calcio 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) en agua. Tampón de baño 1 de Na/TMA Cl:
Cloruro de sodio 96 mM (5,61 g/L), Cloruro de potasio 4,5 mM (0,335 g/L), Tetrametilamonio (TMA)-Cl 64 mM (7,0 jg/L), Glucosa 10 mM (1,8 g/L), Cloruro de magnesio (anhidro) 1 mM (0,095 g/L), Cloruro de calcio 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) en agua.
Solución de colorante de hexilo (2X):
Tampón de baño que contiene 0,5 % de p-ciclodextrina (preparada antes de cada uso, Sigma n.° C4767),<8 j>M de CC2-DMPE y 2 j M de DiSBAC6(3). La solución se preparó añadiendo 10 % de solución madre Pluronic Fl27 igual a volúmenes combinados de CC2-DMPE y DiSBAC6(3). El orden de preparación fue primero mezclar Pluronic y CC2-DMPE, luego añadir DiSBAC6(3), luego mientras se agitaba con vórtex añadir Baño1/p-ciclodextrina.
Tampón de carga de compuesto (2X): Tampón de baño Na/TMA Cl que contiene HS 50 % (omitido en experimentos realizados en ausencia de HS), VABSC-1 1 mM, BSA 0,2 % (en el baño 1), KCl 9 mM, DMSO 0,75 % .
Protocolo de ensayo:
1) Se pre-sembraron 400 nL de cada compuesto (en DMSO puro) en placas de polipropileno de compuesto a 400x la concentración final deseada, en una respuesta a la dosis de 11 puntos, dilución de 3 veces, lo que dio como resultado una dosis máxima de concentración final de 3 pM en la placa celular. El control del vehículo (DMSO puro) y el control positivo (un inhibidor de Nav1,8 establecido, 25 pM final en el ensayo en DMSO) se agregaron manualmente a las columnas más externas de cada placa respectivamente. La placa de compuesto se rellenó con 80 ul por pocillo de tampón de carga de compuesto, lo que dio como resultado una dilución de 400 veces del compuesto después de una transferencia 1:1 del compuesto a la placa celular (Paso<6>). La concentración final de DMSO para todos los pocillos del ensayo fue de 0,625 % (se añadió un 0,75 % de DMSO al tampón de carga de compuestos para obtener una concentración final de DMSO de 0,625 %).
2) Se preparó una solución de colorante de hexilo.
3) Se prepararon placas de células. El día del ensayo, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces con 80 pL de tampón de baño 1, manteniendo un volumen residual de 25 pL en cada pocillo.
4) Se dispensaron 25 pL por pocillo de solución de colorante de hexilo en las placas de células. Las células se incubaron durante<2 0>minutos a temperatura ambiente o en condiciones ambientales en la oscuridad.
5) Se dispensaron 80 pL por pocillo de tampón de carga de compuestos en las placas de compuestos.
<6>) Las placas de células se lavaron tres veces con 80 pL por pocillo de tampón de baño 1, dejando 25 pL de volumen residual. A continuación, se transfirieron 25 pL por pocillo de la placa de compuestos a cada placa de células. La mezcla se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
7) La placa se leyó en E-VIPR utilizando el amplificador controlado por corriente para suministrar pulsos de onda de estimulación utilizando el siguiente protocolo: 1,25 amperios, ancho de pulso de forma de onda bifásica de 2,5 ms, 10 Hz durante 10 segundos a una velocidad de barrido de 200 Hz. Se realizó un registro previo al estímulo durante 0,5 segundos para obtener la línea base de intensidades no estimuladas. La forma de onda estimuladora fue seguida por 0,5 segundos de registro posterior a la estimulación para examinar la relajación hasta el estado de reposo. Análisis de datos:
Los datos se analizaron y se informaron como proporciones normalizadas de intensidades de emisión medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. La respuesta en función del tiempo se informó como las proporciones obtenidas utilizando la siguiente fórmula:
(intensidad<460>nm)
R(t) =
(intensidad<500>nm)
Los datos se redujeron aún más calculando las proporciones inicial (Ri) y final (Rf). Estos fueron los valores de proporción promedio durante parte o todo el período de preestimulación y durante los puntos de muestra durante el período de estimulación. A continuación, se calculó la proporción de fluorescencia (Rf/R¡) y se informó como una función del tiempo. Las respuestas de control se obtuvieron realizando ensayos en presencia del control positivo y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo de vehículo DMSO). Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo (P) se calcularon como se indicó anteriormente. La actividad del compuesto antagonista %Ase definió entonces como:
X - N
A =----------------- x 100
P -N
donde X es la respuesta de la relación del compuesto de prueba. Utilizando este protocolo de análisis del Método A, se trazaron curvas de respuesta a la dosis y se generaron valores de CI<50>para varios compuestos de la presente invención como se informa a continuación en las Tablas 20 y 20A.
Método de ensayo E-VIPR B para detectar y medir las propiedades de inhibición de Nav
Los canales de iones de sodio son proteínas dependientes del voltaje que se pueden activar induciendo cambios de voltaje de membrana mediante la aplicación de campos eléctricos. El instrumento de estimulación eléctrica y los métodos de uso, denominados E-VIPR, se describen en la Publicación Internacional N.° WO 2002/008748 A3 y C.-J Huang et al.Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential,24 Nature Biotech. 439-46 (2006). El instrumento comprende un manipulador de placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el colorante de cumarina mientras se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de forma de onda, un amplificador controlado por corriente o voltaje y pares de electrodos paralelos que se insertan en los pocilios de la placa de ensayo. Bajo control informático integrado, este instrumento pasa protocolos de estímulo eléctrico programados por el usuario a las células dentro de los pocillos de la placa de microtitulación.
16-20 horas antes de ejecutar el ensayo en E-VIPR, las células HEK que expresan una forma truncada de Nav 1,8 humano con actividad de canal completa se sembraron en placas de 384 pocillos (Greiner #781091-1B), recubiertas previamente con matrigel, a una densidad de 25.000 células por pocillo. Se añadió virus Bacmam KIR2,1 al 5 % a la suspensión celular final antes de sembrarla en las placas celulares. Las células HEK se cultivaron en medio DMEM (la composición exacta es específica para cada tipo de célula y subtipo de Nav) suplementado con 10 % de FBS (suero bovino fetal, calificado; Sigma n.° F4135), 1 % de NEAA (aminoácidos no esenciales, Life Tech n.° 11140), 1 % de HEPES (Life Tech n.° 15630), 1 % de Pen-Strep (penicilina-estreptomicina; Life Tech n.° 15640) y 5 pg/ml de blasticidina (Gibco n.° R210-01). Las células se expandieron en matraces con tapa ventilada, con 95 % de humedad y 5 % de CO<2>.
Reactivos y soluciones madre:
100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma n.° P2443), en DMSO seco
Placas compuestas: Placas de polipropileno de fondo redondo de 384 pocillos Coming n.° 3656
Placas celulares: Placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos tratadas. Greiner n.° 781091-1B
Virus Bacmam KIR 2.1 al 5 % (producido internamente), preparado como se describe en la Sección 3,3 de J. A. Fomwald et al., Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovirus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016).
5 mM de DiSBAC6(3) (un aceptor de oxonol sensible al voltaje) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco
5 mM de CC2-DMPE (un donante de FRET de fosfolípido de cumarina unido a la membrana) (Aurora #00-100-008) en DMSO seco
89 mM de VABSC-1 en H<2>O. VABSC-1 (Aurora #00-100-390, compuesto de supresión de fondo de ensayo de voltaje) suprime la señal de fondo para proporcionar un rendimiento de ensayo óptimo.
Suero humano (HS, Millipore #SlPl-01KL, lote #2706671A)
Tampón de baño:
Cloruro de sodio 160 mM (9,35 g/L), Cloruro de potasio, 4,5 mM (0,335 g/L), Glucosa 10 mM (1,8 g/L), Cloruro de magnesio (anhidro) 1 mM (0,095 g/L), Cloruro de calcio 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) en agua. Tampón de baño 1 de Na/TMA Cl:
Cloruro de sodio 96 mM (5,61 g/L), Cloruro de potasio 4,5 mM (0,335 g/L),
Tetrametilamonio (TMA)-Cl 64 mM (7,01 g/L), Glucosa<1 0>mM (<1 , 8>g/L),
Cloruro de magnesio (anhidro) 1 mM (0,095 g/L), Cloruro de calcio 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) en agua.
Solución de colorante de hexilo (2X):
Tampón de baño que contiene 0,5 % de p-ciclodextrina (preparada antes de cada uso, Sigma n.° C4767),<8>pM de CC2-DMPE y 2 pM de DiSBAC6(3). La solución se preparó añadiendo 10 % de Pluronic Fl27 stock igual a volúmenes combinados de CC2-DMPE y DiSBAC6(3). El orden de preparación fue primero mezclar Pluronic y CC2-DMPE, luego añadir DiSBAC6(3), luego mientras se agitaba añadir Baño 1/p-Ciclodextrina.
Tampón de carga de compuesto (2X): Tampón de baño Na/TMA Cl, VABSC-1 pM, BSA 0,2 % (en Baño 1), KCl 9mM, DMSO 0,75 % .
Protocolo de ensayo:
1) Se pre-sembraron 400 nL de cada compuesto (en DMSO puro) en placas de compuestos de polipropileno a 400x la concentración final deseada. Se añadieron el control del vehículo (DMSO puro) y el control positivo (un inhibidor de Nav1,8 establecido, 25 pM final en el ensayo en DMSO) a las columnas más externas de cada placa respectivamente. La placa de compuesto se rellenó con 80 uL por pocillo de tampón de carga de compuesto, lo que dio como resultado una dilución de 400 veces del compuesto después de una transferencia 1:1 del compuesto a la placa de células (paso<6>). La concentración final de DMSO para todos los pocillos en el ensayo fue del 0,625 % (se añadió DMSO al 0,75 % al tampón de carga de compuesto para una concentración final de DMSO-del 0,625 %).
2) Se preparó la solución de colorante hexílico.
3) Se prepararon las placas de células. El día del ensayo, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces con 80 pL de tampón de baño-1, manteniendo un volumen residual de 25 pL en cada pocillo.
4) Se dispensaron 25 pL por pocillo de solución de colorante hexílico en las placas de células. Las células se incubaron durante<2 0>minutos a temperatura ambiente o en condiciones ambientales en la oscuridad.
5) Se dispensaron 80 pL por pocillo de tampón de carga de compuestos en las placas de compuestos.
<6>) Las placas de células se lavaron tres veces con 80 pL por pocillo de tampón de baño 1, dejando 25 pL de volumen residual. A continuación, se transfirieron 25 pL por pocillo de la placa de compuestos a cada placa de células. La mezcla se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente/condiciones ambientales.
7)La placa se leyó en E-VIPR utilizando el amplificador controlado por corriente para suministrar pulsos de onda de estimulación utilizando el siguiente protocolo: 1,25 A, ancho de pulso de forma de onda bifásica de 2,5 ms, 10 Hz durante 10 segundos a una velocidad de barrido de 200 Hz. Se realizó un registro previo al estímulo durante 0,5 segundos para obtener la línea base de intensidades no estimuladas. La forma de onda estimuladora fue seguida por 0,5 segundos de registro posterior a la estimulación para examinar la relajación hasta el estado de reposo. Análisis de datos:
Los datos se analizaron y se informaron como proporciones normalizadas de intensidades de emisión medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. La respuesta en función del tiempo se informó como las proporciones obtenidas utilizando la siguiente fórmula:
(intensidad (460 nm))
R(t) =
(intensidad (580 nm))
Los datos se redujeron aún más calculando las proporciones inicial (Ri) y final (Rf). Estos fueron los valores de proporción promedio durante parte o todo el período de preestimulación y durante los puntos de muestra durante el período de estimulación. A continuación, se calculó la proporción de fluorescencia (Rf/R¡) y se informó como una función del tiempo. Las respuestas de control se obtuvieron realizando ensayos en presencia del control positivo y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo de vehículo DMSO). Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo (P) se calcularon como se indicó anteriormente. A continuación, la actividad del antagonista del compuesto % A se definió como:
X - N
A =------------- x 100
P - N
donde X es la respuesta de proporción del compuesto de prueba. Utilizando este protocolo de análisis del Método B, se trazaron curvas de respuesta a la dosis y se generaron valores de CI<50>para varios compuestos de la presente invención como se informa a continuación en la Tabla 20B.
Resultados:
Los valores de CI<50>determinados para los compuestos de la invención se informan en las Tablas 20, 20A y 20B.
Tabla 20. Valores de CI<50>de los compuestos 1-26 de la invención en el método de ensayo E-VIPR A
Tabla 20A. Valores de CI<50>de los compuestos 27-246, 264, 265, 295 y 303 de la invención en el método de ensayo A
E-VIPR
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
Tabla 20B. Valores de CI<50>de los compuestos 247-263, 266-294 y 296-302 de la invención en el método de ensayo B
E-VIPR
(Continuación)
Los valores de CI<50>para los compuestos descritos previamente en la patente estadounidense n.° 8.779,197 también se determinaron mediante el método A y se indican en la tabla 21. Los números de compuesto C1-C8 y C 11 a los que se hace referencia en la tabla<2 1>se refieren a los compuestos correspondientes<1 - 8>y<1 1>en la patente estadounidense n.° 8.779.197. Como se evidencia por una comparación de los datos en las Tablas 20, 20A y 20B con los datos en la Tabla 21, los compuestos de la invención son más potentes que los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. N.° 8.779.197.
Tabla 21. Valores comparativos de CI<50>de los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. N.° 8.779,197 en el Método de ensayo A E-VIPR.
Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de las formas de realización descritas en el presente documento sin apartarse del alcance, como es evidente para los expertos en la materia. Las formas de realización específicas descritas en el presente documento se ofrecen solo a modo de ejemplo.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I-A)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<5>es N o CR<5>; X6 es N o CR6; X<7>es N o CR<7> Xg es N o CRg; X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R<2>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<3>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o Haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R<6>y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y F<? 6>y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    y R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rw; Rg, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Yi, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R-<m>)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes 0 o 1; en donde cuando R<8>es H, entonces al menos uno de X<5>, X<6>y X<7>no es N o CH; en donde cuando X<7>es CR<7>y R<7>es alquilo C<1>-C<6>, entonces R<2>a no es H; en donde cuando R<4>a es halo, entonces R<2>a no es H; en donde no más de uno de X<5>, X<6>y X<7>es N; en donde no más de uno de Xg, X<10>y X<11>es N; o un compuesto de fórmula (l-B)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<1>a es N o CH; X<2>a es N, N+-O-, o CR<2>a; X3a es N o CRsa; X4a es N o CR4a; X<5>es N o CR<5> X<6>es N o CR<6> X<7>es N o CR<7> Xg es N o CRg X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R<2>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<3>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula: o
    (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    y R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rwi R<9>, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; o R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Y<1>, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R^)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes<0>o<1>; en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X<5>, X6 y X<7>no es N o CH; en donde uno o dos de X<1>a, X<2>a, X<3>a y X<4>a es N o N+-O-; en donde no más de uno de X<5>, X6 y X<7>es N; en donde no más de uno de X<9>, X<10>y X<11>es N; o un compuesto de fórmula (II)
    sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<1>b es N o CR<1>b; X<2>b es N o CR<2>b; X3b es N o CR3b; X4b es N o CR4b; X<5>es N o CR<5>; X6 es N o CR6; X<7>es N o CR<7>; X<9>es N o CR<9>; X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R<1>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<2>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<3>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, C<1>-C<6>alquilamino, o -W-(CH<2>)n-Rw; y R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    o (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    y R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rwi R<9>, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; o R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Y<1>, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R^)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes<0>o<1>; en donde cuando R<5>es H, entonces al menos uno de X<5>, X6 y X<7>no es N o CH; en donde no más de dos de X<1>b, X<2>b, X<3>b y X<4>b es N; en donde no más de uno de X<5>, X6 y X<7>es N; en donde no más de uno de X<9>, X<10>y X<11>es N.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (I-A)
    L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<5>es N o CR<5>; X<6>es N o CR<6>; X<7>es N o CR<7>; X<9>es N o CR<9>; X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R<2>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<3>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula: o
    (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula: y
    R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rw; R<9>, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; o R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Y<1>, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R<14>)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes<0>o<1>; en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X<5>, X6 y X<7>no es N o CH; en donde cuando X<7>es CR<7>y R<7>es alquilo C<1>-C<6>, entonces R<2>a no es H; en donde cuando R<4>a es halo, entonces R<2>a no es H; en donde no más de uno de X<5>, X6 y X<7>es N; en donde no más de uno de X<9>, X<10>y X<11>es N; 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-A-1)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L, R, R<2>a, R<3>a, R<4>a, R8, R<9>, R<10>y R<11>son como se definen en la reivindicación 2; R<5>, R6, y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw. 4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) L es O; (b) cada R es H; (c) R<2>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; (d) R<3>a es H o halo; (e) R<4>a es H o alquilo C<1>-C<6>; (f) R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; (g) R6, es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (h) R<7>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (i) R8 es H u OCH<2>Ph; (j) R<9>es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (k) R<10>es H, halo, OH o alcoxi C<1>-C<6>; (l) R<11>es H, halo, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; y/o (m) R<12>es H, y R<13>es H. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-B)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<1>a es N o CH; X<2>a es N, N+-O", o CR<2>a; X3a es N o CR3a; X4a es N o CR4a; X<5>es N o CR<5>; X6 es N o CR6; X<7>es N o CR<7>; X<9>es N o CR<9>; X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R<2>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<3>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>a es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; y R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula: o
    (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula: y
    R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rw; R<9>, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; o R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Y<1>, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R<14>)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes<0>o<1>; en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X<5>, X6 y X<7>no es N o CH; en donde uno o dos de X<1>a, X<2>a, X<3>a y X<4>a es N o N+-O; en donde no más de uno de X<5>, X6 y X<7>es N; en donde no más de uno de X<9>, X<10>y X<11>es N; <6>. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-B-1)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L, R, R<2>a, R<3>a, R<4>a, R8, R<9>, R<10>y R<11>son como se definen en la reivindicación 5; X<2>a es N o N+-O-; R<5>, Ra, y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw. 7. El compuesto de la reivindicación 5 o 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) L es O; (b) X<2>a es N o N+-O-; (c) cada R es independientemente H o CH<3>; (d) R<2>a es H o halo; (e) R<3>a es H o alquilo C<1>-C<6>; (f) R<4>a es H, halo o alquilo C<1>-C<6>; (g) R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o alquilamino C<1>-C<6>; (h) R6, es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (i) R<7>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (j) R8 es H; (k) R<9>es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; (l) R<10>es H o halo; (m) R<11>es halo, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; y/o (n) R<12>es H, y R<13>es H. <8>. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (II)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L es O, C(R)<2>, o un enlace sencillo; X<1>b es N o CR<1>b; X<2>b es N o CR<2>b; X<3>b es N o CR<3>b; X<4>b es N o CR<4>b; X<5>es N o CR<5>; X6 es N o CR6; X<7>es N o CR<7>; Xg es N o CR<9>; X<10>es N o CR<10>; X<11>es N o CR<1 1>; cada R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; Rib es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<2>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; Rab es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<4>b es H, halo, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5>, R6 y R<7>se definen de la siguiente manera: (i) R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; (ii) R<5>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi, alquilamino C<1>-C<6>, o -W-(CH2)n-Rw; y R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    o (iii) R<5>y R<6>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    y R<7>es H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R8 es H o -O-(CH<2>)n-Rw; Rg, R<10>y R<11>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, o -W-(CH<2>)n-Rw; o R<12>y R<13>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fórmula:
    Y<1>, Y<2>, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente O o C(R<14>)<2>; cada R<14>es independientemente H, halo, alquilo C<1>-C<4>o haloalquilo C<1>-C<4>; cada W es independientemente O o un enlace sencillo; cada Rw es independientemente cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halo, alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; ynes<0>o<1>; en donde cuando R8 es H, entonces al menos uno de X<5>, X6 y X<7>no es N o CH; en donde no más de dos de X<1>b, X<2>b, X<3>b y X<4>b es N; en donde no más de uno de X<5>, X6 y X<7>es N; en donde no más de uno de Xg, X<10>y X<11>es N; 9. El compuesto de la reivindicación<8>, en el que el compuesto tiene la fórmula (II-B-l)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L, R, R-ib, Rab, R<4>b, R8, R<9>, R<10>y R<11>son como se definen en la reivindicación 8; R<5>, R6, y R<7>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquilamino C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw; y R<12>y R<13>son cada uno independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>o -W-(CH<2>)n-Rw. 10. El compuesto de la reivindicación 8 o 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) L es O; (b) cada R es independientemente H o CH<3>; (c) R<1>b es H, halo o alquilo C<1>-C<6>; (d) R<2>b es H o halo; (e) R3b es H; (f) R<4>b es H o alquilo C<1>-C<6>; (g) R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; (h) R6 es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; (i) R<7>es H, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; (j) R8 es H; (k) R<9>es H, alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; (l) R<10>es halo; (m) R<11>es halo, alcoxi C<1>-C<6>o haloalcoxi C<1>-C<6>; (n) R<12>es H y R<13>es H. 11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ES18746526T 2017-07-11 2018-07-11 Carboxamides as modulators of sodium channels Active ES3008911T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762531313P 2017-07-11 2017-07-11
US201762608283P 2017-12-20 2017-12-20
PCT/US2018/041649 WO2019014352A1 (en) 2017-07-11 2018-07-11 CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3008911T3 true ES3008911T3 (en) 2025-03-25

Family

ID=63036498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18746526T Active ES3008911T3 (en) 2017-07-11 2018-07-11 Carboxamides as modulators of sodium channels

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10647661B2 (es)
EP (1) EP3651752B1 (es)
JP (1) JP7277431B2 (es)
KR (1) KR20200026987A (es)
CN (1) CN111065383A (es)
AU (1) AU2018300150A1 (es)
BR (1) BR112020000553A2 (es)
CA (1) CA3069720A1 (es)
CL (1) CL2020000075A1 (es)
CO (1) CO2020000145A2 (es)
CR (1) CR20200064A (es)
DO (1) DOP2020000004A (es)
EC (1) ECSP20003147A (es)
ES (1) ES3008911T3 (es)
IL (1) IL271948A (es)
JO (1) JOP20200001A1 (es)
MA (1) MA49566A (es)
PE (1) PE20201164A1 (es)
PH (1) PH12020500066A1 (es)
SG (1) SG11202000230VA (es)
TN (1) TN2020000001A1 (es)
TW (1) TW201920081A (es)
UY (1) UY37806A (es)
WO (1) WO2019014352A1 (es)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2857687T3 (es) 2013-01-31 2021-09-29 Vertex Pharma Piridona amidas como moduladores de los canales de sodio
PE20160548A1 (es) 2013-07-19 2016-05-21 Vertex Pharma Sulfonamidas como moduladores de canales de sodio
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
CA3088577A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
AU2019301628C1 (en) 2018-07-09 2025-02-06 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting NaV1.8
SG11202100137TA (en) 2018-07-09 2021-02-25 Lieber Institute Inc PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR INHIBITING Nav1.8
KR102860523B1 (ko) 2018-11-02 2025-09-16 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Nav1.8 억제제로서의 2-아미노-n-헤테로아릴-니코틴아미드
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CN112996774B (zh) * 2019-01-25 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
WO2021032074A1 (zh) * 2019-08-19 2021-02-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI770607B (zh) * 2019-09-12 2022-07-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途
MX2022006865A (es) 2019-12-06 2022-07-11 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio.
CN110950797A (zh) * 2019-12-06 2020-04-03 丽水绿氟科技有限公司 一种2-三氟甲基-3-氟-4-吡啶甲酸及其衍生物的制备方法
CN110937994B (zh) * 2019-12-10 2022-04-22 浙江大洋生物科技集团股份有限公司 二步氯化法合成2,4-二氯-6-氟苯甲酰氯的方法
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
CN115915941B (zh) 2020-05-06 2025-07-15 拜耳公司 作为杀真菌化合物的吡啶（硫代）酰胺
BR112022023012A2 (pt) 2020-05-12 2022-12-20 Bayer Ag (tio)amidas de triazina e pirimidina como compostos fungicidas
BR112022024405A2 (pt) 2020-06-04 2023-01-31 Bayer Ag Heterociclil piridinas como novos fungicidas
JP7323723B2 (ja) 2020-06-17 2023-08-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
EP4167994A4 (en) 2020-06-17 2024-07-24 Merck Sharp & Dohme LLC 2-OXO-OXAZOLIDINE-5-CARBOXAMIDE AS NAV1.8 INHIBITORS
CN113880771B (zh) * 2020-07-03 2023-09-19 福建盛迪医药有限公司 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CN111920796A (zh) * 2020-08-28 2020-11-13 南京医科大学 化合物在制备治疗癫痫药物中的应用
CN111808019B (zh) * 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN114031518B (zh) * 2020-12-08 2023-08-18 成都海博为药业有限公司 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
IL303519A (en) 2020-12-10 2023-08-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
JP2024509939A (ja) * 2021-03-11 2024-03-05 シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド ピリジン窒素酸化物の結晶形態およびその使用
JP2024515545A (ja) 2021-04-05 2024-04-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん治療のためのピリジニル置換オキソイソインドリン化合物
MX2023013146A (es) 2021-05-07 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Cicloalquil 3-oxopiperazin carboxamidas y cicloheteroalquil 3-oxopiperazin carboxamidas como inhibidores de nav1.8.
AU2022283934A1 (en) * 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
AU2022287029A1 (en) * 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
AU2022286511A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) * 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
KR20240031299A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법
JP2024520646A (ja) * 2021-06-04 2024-05-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
UY39881A (es) 2021-08-02 2023-06-15 Eurofarma Laboratorios S A “COMPUESTOS N-ACILHIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS”
UY39882A (es) 2021-08-02 2023-06-15 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS NACILHIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
CA3232237A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinyl derivatives as sodium channel activators
CN116462662A (zh) 2022-01-18 2023-07-21 成都康弘药业集团股份有限公司 芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途
CN114288289A (zh) * 2022-02-17 2022-04-08 昆山彭济凯丰生物科技有限公司 具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用
CN116891432A (zh) * 2022-04-02 2023-10-17 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Nav1.8抑制剂及其用途
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
JP2025513454A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
CN119487003A (zh) 2022-04-22 2025-02-18 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗疼痛的杂芳基化合物
AU2023255771A1 (en) 2022-04-22 2024-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
GEAP202516637A (en) 2022-04-25 2025-03-25 Siteone Therapeutics Inc Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
CN116947713B (zh) * 2022-04-25 2026-03-27 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
CA3259820A1 (en) * 2022-06-22 2025-04-01 Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd Nav1.8 inhibitor
KR20250052383A (ko) * 2022-08-24 2025-04-18 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 헤테로시클릭계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 응용
WO2024046253A1 (zh) * 2022-08-28 2024-03-07 上海汇伦医药股份有限公司 一种钠通道调节剂及其应用
CN119365451A (zh) * 2022-08-31 2025-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CR20250118A (es) * 2022-09-09 2025-08-27 Latigo Biotherapeutics Inc Compuestos bloqueadores del canal de sodio, derivados de los mismos y métodos de su uso
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
IL321882A (en) * 2023-01-06 2025-09-01 Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd The origin of tetrahydrothiophene and its use in medicine
TW202434235A (zh) * 2023-01-18 2024-09-01 芬蘭商奧利安公司 ３－（４，５－二氯－２－（４－（三氟甲氧基）苯氧基）苯甲醯胺基）吡啶１－氧化物的製備方法
EP4660182A1 (en) 2023-01-30 2025-12-10 Eurofarma Laboratórios S.A. Nav1.7- and/or nav1.8-inhibiting aryl pyridine compounds, processes for the preparation thereof, compositions, uses, methods for treatment using same, and kits
EP4660184A1 (en) 2023-01-30 2025-12-10 Eurofarma Laboratórios S.A. Nav1.7- and/or nav1.8-inhibiting hydroxamates, processes for the preparation thereof, compositions, uses, methods for treatment using same, and kits
PY2404093A (es) 2023-01-30 2024-10-03 Eurofarma Laboratorios S A Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 y/o nav 1.8, sus procesos de obtención, composiciones, usos, métodos de tratamiento de los mismos y kits
AR131715A1 (es) 2023-01-30 2025-04-23 Eurofarma Laboratorios S A AMIDAS BLOQUEADORAS DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LOS MISMOS Y KITS
PY2404641A (es) 2023-01-30 2024-10-03 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS FENÓLICOS BLOQUEADORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, SUS COMPOSICIONES, SUS USOS, LOS MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LOS MISMOS Y SUS KITS
KR20250173577A (ko) * 2023-04-19 2025-12-10 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 Nav1.8억제제 및 이의 제조 방법 및 용도
WO2024255834A1 (zh) * 2023-06-14 2024-12-19 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物的盐型、共晶及其制备方法和应用
CN119371405A (zh) 2023-07-26 2025-01-28 上海闻耐医药科技有限公司 多取代吡咯烷类衍生物、其制备方法及用途
AU2024367861A1 (en) 2023-10-23 2026-05-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090516A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing compounds for treating pain and solid forms thereof
WO2025090465A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
AU2024365648A1 (en) 2023-10-23 2026-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing modulators of sodium channels and solid forms of the same for treating pain
US20250186419A1 (en) 2023-12-07 2025-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens for treating pain
WO2025124502A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 一种Nav1.8抑制剂化合物及其盐、多晶型和用途
CN120192286A (zh) * 2023-12-21 2025-06-24 武汉熙瑞医药科技有限公司 一种含苯环的多环化合物、其药物组合物及其应用
WO2025160286A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Siteone Therapeutics, Inc. 2-aryl cycloalkyl and heterocycloalkyl inhibitors of nav1.8 for the treatment of pain
TW202606663A (zh) 2024-06-28 2026-02-16 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
CN118772124A (zh) * 2024-07-01 2024-10-15 山东福长药业有限公司 一种Suzetrigine的制备方法
WO2026013449A2 (en) 2024-07-11 2026-01-15 Sea4Us - Biotecnologia E Recursos Marinhos, Sa Oxazolidone-derived compounds and their use in the treatment of chronic and acute pain
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain

Family Cites Families (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1025305A (en) 1910-07-29 1912-05-07 Andrew Rasmussen Feeding means for power hacksaw-machines.
US1008714A (en) 1910-12-27 1911-11-14 Henry M Hammer Delinting-machine.
US2511231A (en) 1949-03-26 1950-06-13 Eastman Kodak Co 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography
US2688617A (en) 1951-07-17 1954-09-07 American Cyanamid Co Sulfonated dihalogeno diaminostilbenes
BE516025A (es) 1951-12-05
US2657134A (en) 1951-12-05 1953-10-27 Eastman Kodak Co Photographic emulsion with colored couplers containing isophthalic ester groups
US2725292A (en) 1952-05-15 1955-11-29 Eastman Kodak Co Colored couplers containing solubilizing groups
US2710802A (en) 1953-03-16 1955-06-14 Eastman Kodak Co Dialkyl-5-(oxanilamido) isophthalate couplers for color photography
US2710803A (en) 1953-03-26 1955-06-14 Eastman Kodak Co Color couplers containing hydroxyalkyl groups
BE528163A (es) 1953-04-17
BE531589A (es) 1953-09-02
US4218765A (en) 1974-10-03 1980-08-19 Standard Oil Company (Indiana) Two-dimensional frequency domain filtering
DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1981-09-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide
US4639273A (en) 1983-05-06 1987-01-27 Morton Thiokol, Inc. Asphalt-adhesion improving additives prepared by formaldehyde condensation with polyamines
JPS63182182A (ja) 1987-01-23 1988-07-27 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
FR2628864B1 (fr) 1988-03-21 1990-06-15 France Etat Procede de segmentation d'un champ de vecteurs vitesse, notamment de vitesses de deplacement de points d'une image dans une sequence d'images
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
JP2766323B2 (ja) 1989-07-19 1998-06-18 株式会社東芝 表示調整装置
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
DE4019307A1 (de) 1990-06-16 1991-12-19 Bayer Ag 2-methoximinocarbonsaeureester
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5449691A (en) 1991-12-31 1995-09-12 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted anilines-immunomodulating agents
FR2687932A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Oreal Dispersion huile-dans-l'eau susceptible de former des films composites.
JPH05313169A (ja) 1992-05-08 1993-11-26 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶配向膜
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9408185D0 (en) 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP3668494B2 (ja) 1994-05-31 2005-07-06 帝人株式会社 ナフタレン誘導体
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19523640A1 (de) 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte Carbonylaminophenyluracile
DE19621522A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
JP3731963B2 (ja) 1997-01-14 2006-01-05 株式会社シマノ 釣り竿用口栓
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
CN1118462C (zh) 1997-04-22 2003-08-20 神经研究公司 取代的苯基衍生物、其制备方法以及用途
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
EP1076641A1 (en) 1998-04-29 2001-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
JP2002179651A (ja) 1998-06-19 2002-06-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物
SK5222001A3 (en) 1998-10-22 2002-05-09 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
PT1177176E (pt) 1999-04-28 2006-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar.
WO2001007028A2 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Allergan Sales, Inc. The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma
DE60040676D1 (de) 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6313168B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US20030114482A1 (en) 1999-12-15 2003-06-19 Maurizio Pacifici Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
AU2001234689A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Bivalent phenylene inhibitors of factor xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
IL151517A0 (en) 2000-03-09 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE10033337A1 (de) * 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020032238A1 (en) * 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
RU2003112691A (ru) 2000-10-05 2004-09-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в
WO2002034711A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
CA2428191A1 (en) 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
CA2425892A1 (en) 2000-11-28 2003-04-11 Hiroyuki Koshio 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivative or salt thereof
PL362320A1 (en) 2000-12-06 2004-10-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
US7132546B2 (en) 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002054077A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 7Tm Pharma A/S Validating biological molecules as drug targets by metal-ion chelates in animal test models
PL364660A1 (en) 2001-03-05 2004-12-13 E.I.Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
ES2332090T3 (es) 2001-04-06 2010-01-26 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos biarilicos como inhibidores de serina proteasa.
US20040157866A1 (en) 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
WO2002098839A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
AU2002312370A1 (en) 2001-06-13 2002-12-23 Roland W. Burli Antipathogenic benzamide compounds
WO2003003008A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 7Tm Pharma A/S Chemical libraries useful for drug discovery processes
WO2003003009A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 7Tm Pharma A/S Use of metal-ion chelates in validating biological molecules as drug targets in test animal models
DE10132686A1 (de) 2001-07-05 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US20030130343A1 (en) 2001-08-10 2003-07-10 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US20050038035A1 (en) 2001-11-28 2005-02-17 Hisashi Takasugi Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
WO2003055477A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
CA2471566A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of mtp inhibitors or apob-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals
JP2005516037A (ja) 2002-01-22 2005-06-02 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー ジアミド無脊椎有害生物防除剤
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途
JP4627987B2 (ja) 2002-03-11 2011-02-09 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 低分子侵入阻害剤
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2004043456A (ja) 2002-05-24 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
JP2003342175A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とするメニエール病治療剤
AU2003245669A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
JP2004175739A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU2003298343B2 (en) 2002-12-12 2010-02-25 Basf Se Amino substituted hydroxyphenyl benzophenone derivatives
EP1578725A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-28 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
SG159388A1 (en) 2003-01-08 2010-03-30 Chiron Corp Antibacterial agents
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP2004315395A (ja) 2003-04-14 2004-11-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な安息香酸誘導体又はその塩
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
EP1669348A4 (en) 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
NZ548793A (en) 2004-01-28 2009-12-24 Mitsui Chemicals Inc Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US7427390B2 (en) 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
WO2006007864A1 (en) 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
AP2007003887A0 (en) 2004-07-23 2007-02-28 Pfizer Pyridine derivatives
DE102004050196A1 (de) 2004-10-15 2006-04-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 2-Pyridon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
CA2588517A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen N.V. 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
WO2006068199A1 (ja) 2004-12-22 2006-06-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体
CA2612976C (en) 2005-06-21 2012-04-10 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
JP5193861B2 (ja) 2005-07-07 2013-05-08 アボット・ラボラトリーズ アポトーシス促進剤
JP4580836B2 (ja) 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
EP1940767A2 (en) 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
EP1966184B1 (en) 2005-12-20 2010-08-25 NeuroSearch A/S Pyridinyl-quinazoline derivatives and their medical use
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7351434B2 (en) 2006-04-07 2008-04-01 Academia Sinica Therapeutic Gastrodia extracts
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
AR063280A1 (es) 2006-10-12 2009-01-21 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos
WO2008044767A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic amine derivative and use thereof
JP2008106017A (ja) 2006-10-27 2008-05-08 Tokyo Univ Of Science Ｏａｔｐ選択的阻害性を有する化合物、及び該化合物を含むｏａｔｐの選択的阻害剤
NZ578180A (en) 2006-12-08 2012-02-24 Millennium Pharm Inc Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP4325681B2 (ja) 2007-02-13 2009-09-02 ソニー株式会社 固体撮像装置、撮像装置
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
KR20100007956A (ko) 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
WO2008140810A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
AU2008267444A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Sanofi-Aventis A regioselective copper catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
US20090012091A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Kinagen, Inc. Oximide derivatives and their therapeutical application
EP2197869B1 (en) 2007-10-10 2013-04-24 Basf Se Sulphonium salt initiators
US8512934B2 (en) 2007-10-10 2013-08-20 Basf Se Sulphonium salt initiators
JP5555169B2 (ja) 2007-10-11 2014-07-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2010003864A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
AU2008310663A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
WO2009070533A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Complegen, Inc. Methods of inhibiting steroyl coa desaturase
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
US20100009970A1 (en) 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
JP2010001284A (ja) 2008-05-20 2010-01-07 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物及び光学フィルム
DK2303021T3 (en) 2008-06-16 2019-04-08 Univ Tennessee Res Found RELATIONSHIPS FOR TREATING CANCER
CA2733533C (en) 2008-08-25 2013-12-17 Irm Llc Hedgehog pathway modulators
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
CA2734363C (en) 2008-09-18 2016-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5649779B2 (ja) 2008-11-28 2015-01-07 住友化学株式会社 液晶性組成物及び光学フィルム
KR101663336B1 (ko) 2008-12-26 2016-10-06 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 바이시클릭 헤테로고리 화합물
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
MX2011011332A (es) 2009-05-18 2011-11-18 Orion Corp Inhibidores de proteasas.
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
EP2477625A4 (en) 2009-09-14 2012-10-24 Phusis Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS COMPRISING PLECKSTRINE HOMOLOGY DOMAIN INHIBITORS AND METHODS OF USE
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
JP5375644B2 (ja) 2010-02-10 2013-12-25 住友化学株式会社 組成物及び光学フィルム
KR101939704B1 (ko) 2010-03-01 2019-01-17 지티엑스, 인코포레이티드 암 치료용 화합물
JP2013525368A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2812526A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US20130158035A1 (en) 2010-08-24 2013-06-20 Brigham Young University Antimetastatic compounds
US20130225870A1 (en) 2010-08-25 2013-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Method of synthesizing substituted 2-alkyl phenols
US20140031547A1 (en) 2010-12-14 2014-01-30 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1delta (CK 1delta) INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODE-GENERATIVE DISEASES SUCH AS TAUOPATHIES
BR112013019211A2 (pt) 2011-02-02 2021-07-06 Vertex Pharma amidas de piperidina espirocíclicas de pirrolopirazina como moduladores de canais de íon
CN103443105A (zh) 2011-02-18 2013-12-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的苯并二氢吡喃-螺环哌啶酰胺
EP2681200A4 (en) 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
US8828996B2 (en) 2011-03-14 2014-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
JP2014520151A (ja) 2011-06-20 2014-08-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 蠕虫感染を処置するためのヘテロ環式化合物
CN103765212A (zh) 2011-06-27 2014-04-30 杰克逊实验室 治疗癌症和自体免疫性疾病的方法和组合物
ES2527188T3 (es) 2011-09-26 2015-01-21 Sanofi Derivados de pirazolquinolinona, su preparación y su uso terapéutico
US9169246B2 (en) 2011-09-26 2015-10-27 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CN103012397B (zh) 2011-09-26 2017-03-01 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途
MD20140037A2 (ro) 2011-10-26 2014-08-31 Pfizer Limited Derivaţi de (4-fenilimidazol-2-il)etilamină utili ca modulatori ai canalului de sodiu
GB201119799D0 (en) 2011-11-16 2011-12-28 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2788332A1 (en) 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014008591A (es) 2012-01-16 2014-08-22 Vertex Pharma Piperidinamidas piranoespirociclicas como moduladores de canales de iones.
CA2861439C (en) 2012-02-03 2016-07-12 Pfizer Inc. Benzimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US8481479B1 (en) 2012-03-07 2013-07-09 Shaker A. Mousa Formulations of factor VIIa inhibitors and utility
US8980823B2 (en) 2012-03-07 2015-03-17 Shaker A. Mousa Formulations of Factor VIIa inhibitors and utility
US20150210717A1 (en) 2012-09-13 2015-07-30 Baden-Württemberg Stiftung Gmbh Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents
US9216180B2 (en) 2012-10-02 2015-12-22 New York University Pharmaceutical compositions and treatment of genetic diseases associated with nonsense mediated RNA decay
WO2014055634A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Yale University Identification of small molecule inhibitors of jumonji at-rich interactive domain 1a (jarid1a) and 1b (jarid1b) histone demethylase
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN105073738B (zh) 2013-01-31 2018-01-05 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类
ES2857687T3 (es) 2013-01-31 2021-09-29 Vertex Pharma Piridona amidas como moduladores de los canales de sodio
AR094668A1 (es) 2013-01-31 2015-08-19 Vertex Pharma Amidas como moduladores de canales de sodio
CN103961348B (zh) 2013-02-05 2016-08-17 上海交通大学医学院 Senp1小分子抑制剂及其应用
WO2014134127A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2014149207A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dow Agrosciences Llc Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods
JP5902641B2 (ja) 2013-03-27 2016-04-13 富士フイルム株式会社 光干渉顔料およびその製造方法
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
JP6387960B2 (ja) 2013-05-31 2018-09-12 コニカミノルタ株式会社 樹脂組成物、光学部材、光学フィルム、偏光板、円偏光板及び画像表示装置
WO2015030898A2 (en) 2013-06-07 2015-03-05 The Regents Of The University Of California Micromechanical resonant switches and charge pumps
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20160145304A1 (en) 2013-07-12 2016-05-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
PE20160548A1 (es) 2013-07-19 2016-05-21 Vertex Pharma Sulfonamidas como moduladores de canales de sodio
US20160250221A1 (en) 2013-07-25 2016-09-01 Fondazione Telethon Inhibitors of fapp2 and uses thereof
EP3027590A1 (en) 2013-07-31 2016-06-08 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
US9204150B2 (en) 2014-02-26 2015-12-01 Intel Corporation Techniques for evaluating compressed motion video quality
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
WO2016022626A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP2997966A1 (en) 2014-09-16 2016-03-23 Sanofi Naphthyl Sulfonamide Pyrrolidine Derivatives as KEAP-1 Modulators for the Treatment of Diabetes, Obesity, Dyslipidemia and Related Disorders
CN106317027A (zh) 2015-06-15 2017-01-11 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳基酰胺类衍生物及其作为tgr5激动剂的应用
WO2017040982A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
US11413278B2 (en) 2015-10-08 2022-08-16 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for promoting stress resistance
US20180305334A1 (en) 2015-10-14 2018-10-25 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018060110A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Merck Patent Gmbh Polymerisable liquid crystal material and polymerised liquid crystal film
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2018195439A2 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators
WO2018202681A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Use of disubstituted benzenes to control insecticide-resistant pests
JP2019015998A (ja) 2017-07-03 2019-01-31 東芝テック株式会社 情報処理装置およびプログラム
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
SG11202001310SA (en) 2017-08-17 2020-03-30 Ikena Oncology Inc Ahr inhibitors and uses thereof
US12221436B2 (en) 2018-01-30 2025-02-11 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
KR102785469B1 (ko) 2018-04-27 2025-03-26 메르크 파텐트 게엠베하 중합성 액정 물질 및 중합된 액정 필름
TWI871280B (zh) 2018-04-27 2025-02-01 德商馬克專利公司 可聚合的液晶材料及經聚合的液晶膜
WO2019241787A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use
KR20210071976A (ko) 2018-09-04 2021-06-16 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법
WO2020081572A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3894392A4 (en) 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER
WO2020139748A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Cedars-Sinai Medical Center Methods of treating inflammatory bowel diseases that target ripk2
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020152079A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Merck Patent Gmbh Method for the preparation of a liquid crystal polymer film
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
JP2022525186A (ja) 2019-03-15 2022-05-11 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｔｅａｄ転写因子新規小分子阻害剤
US12109179B2 (en) 2019-03-28 2024-10-08 Essa Pharma Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
JP7615053B2 (ja) 2019-04-30 2025-01-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 反応性メソゲン
US20220324880A1 (en) 2019-06-10 2022-10-13 Kymara Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11603351B2 (en) 2023-03-14
TW201920081A (zh) 2019-06-01
WO2019014352A1 (en) 2019-01-17
EP3651752A1 (en) 2020-05-20
US12281057B2 (en) 2025-04-22
PH12020500066A1 (en) 2020-09-28
IL271948A (en) 2020-02-27
BR112020000553A2 (pt) 2020-07-21
CN111065383A (zh) 2020-04-24
KR20200026987A (ko) 2020-03-11
UY37806A (es) 2020-01-31
JP2020526561A (ja) 2020-08-31
EP3651752B1 (en) 2024-11-20
US20190016671A1 (en) 2019-01-17
US20230286907A1 (en) 2023-09-14
CL2020000075A1 (es) 2020-07-31
CA3069720A1 (en) 2019-01-17
SG11202000230VA (en) 2020-02-27
CR20200064A (es) 2020-08-03
CO2020000145A2 (es) 2020-01-17
ECSP20003147A (es) 2020-02-28
US10647661B2 (en) 2020-05-12
DOP2020000004A (es) 2020-07-15
TN2020000001A1 (en) 2021-10-04
AU2018300150A1 (en) 2020-01-30
PE20201164A1 (es) 2020-10-28
US20210094906A1 (en) 2021-04-01
JP7277431B2 (ja) 2023-05-19
EP3651752C0 (en) 2024-11-20
MA49566A (fr) 2020-05-20
JOP20200001A1 (ar) 2022-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281057B2 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
US12441703B2 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
US12247021B2 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031B1 (en) N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
JP2024520646A (ja) ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
EP4347033A1 (en) Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CA3257285A1 (en) HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
AU2024367861A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
HK40121637A (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
HK40080163A (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
HK40080163B (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels