ES3010399T3 - Pharmaceutical composition - Google Patents

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Christophe Roberge
Anthony Rech
Jean-Manuel Cros
Myriam Abbassi
Adolfo Lopez-Noriega
Lea Pebrel
Audrey Petit
Juliette Serindoux
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Abstract

Se proporciona una composición biodegradable para la administración de fármacos que comprende: (i) una mezcla de al menos tres copolímeros de bloque diferentes, donde cada copolímero de bloque es: (a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula: Av-Bw-Ax donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son de 1 a 3000 y w es de 3 a 300 y v = x o v ≠ x; o (b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula: Cy-Az donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con protección terminal e y = 2 a 250 y z = 1 a 3000; y donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y para al menos uno de los copolímeros según (a) o (b) A es ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA); y (ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de administración de fármacos biodegradables que comprenden una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque tomados entre copolímeros en tribloque y dibloque, que comprenden un copolímero en tribloque que comprende un bloque de poli(óxido de etileno) entre dos bloques de poliéster y un copolímero en dibloque que comprende un bloque de poliéster y un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo, en donde para al menos uno de los copolímeros el poliéster es poli(ácido láctico-coglicólico) (PLGA), así como al menos un ingrediente farmacéuticamente activo. La relación en peso de copolímeros en tribloque a copolímeros en dibloque en esta formulación es 1:19 con respecto a 5:1 para modular la cinética de liberación del fármaco de al menos un ingrediente activo.
Antecedentes de la presente invención
En el dominio de la administración de fármacos sostenida, se han utilizado sistemas con base en copolímeros en dibloque o tribloque para administrar una variedad de fármacos y en general se formulan para administrar fármacos específicos, ya sean fármacos hidrófobos o fármacos hidrófilos. Dependiendo de las características fisicoquímicas de fármaco, las formulaciones de fármaco difieren en las concentraciones de polímero, los tipos de polímeros utilizados, los pesos moleculares de los polímeros y los disolventes utilizados en las formulaciones.
También el tipo de entorno en el que se administra el fármaco es una consideración importante en la formulación de un sistema de administración de fármacos. Por lo tanto, existen composiciones de administración de fármacos que se preparan usando polímeros sensibles a la temperatura, polímeros sensibles a la fase, polímeros sensibles al pH y polímeros fotosensibles. Ver, por ejemplo, K. Al-Tahami y J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins", Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: páginas: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007.
La patente de Estados Unidos De América núm. 6.592.899 describe un oligómero de Pla/PLGA combinado con un copolímero en bloque para potenciar la solubilidad de un fármaco hidrófobo en un entorno hidrófilo.
La patente de Estados Unidos De América 6.541.033 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida con base en hidrogeles termosensibles y biodegradables, que consta de un copolímero en bloque de PLA o PLGA y PEG, para la administración sostenida de agentes biológicamente activos.
Los hidrogeles que contienen copolímeros en tribloque se describen en la Patente de Estados Unidos de América 6.350.812.
La patente de Estados Unidos de América 9.023.897 B2 describe composiciones de fármacos biodegradables que comprenden un copolímero en tribloque y un copolímero en dibloque y un ingrediente farmacéuticamente activo, que es una formulación de liberación sostenida, que cuando se alteran las relaciones de tribloque con respecto a dibloque específicas y las unidades de repetición en el tribloque y el dibloque, se reduce el estallido inicial de liberación del fármaco y se puede modular la tasa de liberación del fármaco.
WO 2012/090070 A2 describe composiciones de administración de fármacos biodegradables que comprenden un copolímero en tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero en dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo, así como un principio farmacéuticamente activo.
WO 01/82970 A1 describe un sistema de gelificación térmica inversa biodegradable, soluble en agua, que comprende una mezcla de al menos dos tipos de componentes de copolímero en tribloque. Los componentes de copolímero en tribloque se hacen de un bloque de polímero A de poliéster biodegradable hidrófobo y un bloque de polímero B de polietilenglicol hidrófilo. Las tasas de liberación de fármaco y erosión de matriz de gel del sistema de gelificación térmica inversa biodegradable se pueden modular por diversos parámetros tal como el contenido de componente hidrófobo/hidrófilo, concentraciones de bloque de polímero, pesos moleculares y temperaturas de gelificación, y relaciones en peso de los componentes de copolímero en tribloque en la mezcla.
Yu et al., Biomacromolecules 2010, 11,2169-2178 describe la biodegradación y biocompatibilidadin vitroein vivode un material polimérico de termogelificación. La mezcla contiene dos polímeros en tribloque tipo ABA, PLGA-PEG-PLGA con diferentes relaciones de bloques, y un polímero es soluble en agua, pero el otro no.
Yu et al., Biomacromolecules 2009, 10, 1547-1553 describe un método para obtener un hidrogel físico termorreversible al mezclar una solución coloidal acuosa de un copolímero en bloque con un precipitado de un copolímero similar pero con una relación de bloque diferente, por ejemplo, copolímeros de PLGA-PEG-PLGA, en donde uno era una solución coloidal en una amplia región de temperatura, en tanto que el otro en agua era sólo un precipitado.
WO 2012/131106 A1 describe una composición que comprende (a) un ingrediente activo, preferentemente un ingrediente farmacéuticamente activo (b) un disolvente y (c) una mezcla de al menos dos tipos de copolímeros en tribloque de fórmula (1) B-A-B (1) en donde B representa un bloque hidrófobo y en donde A representa un bloque hidrófilo, en donde la mezcla se prepara al mezclar al menos dos tipos de copolímeros en tribloque que tienen un grado de modificación del 100% y en donde los al menos dos tipos de copolímeros en tribloque de los tipos B-A-B difieren sólo en el tipo de grupo terminal o en donde la mezcla se prepara al mezclar al menos dos tipos de copolímeros en tribloque, en donde uno de los al menos dos copolímeros en tribloque tiene un grado de modificación del 100% y uno de los al menos dos copolímeros en tribloque tiene un grado de modificación del 0% y en donde los al menos dos tipos de copolímeros en tribloque de los tipos B-A-B difieren sólo en el grado de modificación de los grupos terminales.
McKenzie et al., Pharm Res 2016, 33: 2298-2306 describe hidrogeles de PLGA-b-PEG-b-PLGA termosensibles que portan paclitaxel, rapamicina, y LS301.
WO 01/45742 A1 describe una composición que comprende un derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, un copolímero en bloque biodegradable que es insoluble en agua pero soluble en el derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua y una sustancia fisiológicamente activa.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de proporcionar composiciones de administración de fármacos biodegradables que comprendan copolímeros en dibloque y tribloque con propiedades mejoradas con respecto a la modulación de la tasa de liberación del al menos un ingrediente activo. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar composiciones con una tasa incrementada de liberación del ingrediente activo con relación a las composiciones de administración de fármacos conocidas que comprenden copolímeros en dibloque y tribloque. La composición debe permitir que la liberación del al menos un ingrediente activo se controle durante un período de tiempo sin afectar adversamente los parámetros físicos de la formulación.
Además, las composiciones de administración de fármacos biodegradables de la presente invención se pueden formular para ser formulaciones de acción prolongada, que reducen la liberación rápida inicial del fármaco y modulan la tasa de liberación del fármaco a lo largo del tiempo de acuerdo con la cinética de primer orden o de orden cero o de orden pseudo cero. Este fenómeno se ilustra en el aplanamiento de las curvas de liberación de fármaco.
Además, la composición de administración de fármacos biodegradables se puede modular sin afectar negativamente la inyectabilidad de esta composición.
Por lo tanto, uno de los objetos de la presente invención es cómo modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo de un depósito biodegradable en tribloque / dibloque sin afectar adversamente o al mejorar los parámetros físicos de la formulación antes y/o después de la inyección.
Por "mejorar" se entiende la disminución de cualquiera o ambas de la inyectabilidad y la viscosidad de la formulación.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende:
(i) una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque diferentes, en donde cada copolímero en bloque es:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
Av-Bw-Ax
en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x; o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
Cy-Az
en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3000; y
en donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y en donde para al menos uno de los copolímeros de acuerdo con (a) o (b) A es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA); y
(ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo.
Se ha encontrado sorprendentemente que la presencia de PLGA en la mezcla de copolímero en bloque de la composición farmacéutica biodegradable habitualmente provoca modulación en la tasa de liberación del ingrediente activo con relación a las composiciones farmacéuticas biodegradables que no comprenden copolímeros en bloque que comprenden PLGA. Esto permite una modulación mejorada de la tasa de liberación del al menos un ingrediente activo.
En una realización de la composición, para al menos un copolímero en tribloque biodegradable (a) A es PLGA. En una realización de la composición, para al menos un copolímero en dibloque biodegradable (b) A es PLGA. Habitualmente, cuando el poliéster A no es PLGA, A se selecciona del grupo de un ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico, policaprolactona, poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), adipato de polietileno, polihidroxialcanoato y mezclas de los mismos y, opcionalmente, en donde el polietilenglicol de terminación de cadena en extremo es metoxi polietilenglicol.
En una realización, cuando dicho poliéster A no es PLGA, A es PLA.
En una realización, cuando dicho poliéster A no es PLGA, A es PCLA.
En una realización, la composición además comprende al menos un disolvente orgánico. Habitualmente, el disolvente orgánico es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Este disolvente orgánico se puede retener en la composición o se puede evaporar antes de la administración.
En una realización de la invención, se proporciona una composición de administración de fármacos biodegradables como se define anteriormente, cuya composición comprende además:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLGA<v>-PEG<w>-PLGA<x>
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEG<y>-PLGA<z>
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000. En una realización de la invención la composición además comprende:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PCLA<v>-PEG<w>-PCLA<x>
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEG<y>-PCLA<z>
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000. En una realización de la invención la composición además comprende:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLA<v>-PEG<w>-PLA<x>
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEG<y>-PLA<z>
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000.
Habitualmente, la composición es un líquido inyectable y es adecuada para formar un depósito cuando se inyecta en el cuerpo o son pequeñas partículas sólidas o implantes de varilla o formulaciones espaciales.
Habitualmente, la masa de la cadena de polietilenglicol varía de 180 g/mol a 12 kg/mol o 194 g/mol a 12 kg/mol o 200 g/mol a 12 kg/mol o de 100 g/mol a 4 kg/mol y el peso molecular de la cadena de polietilenglicol de terminación de cadena en extremo varía de 100 g/mol a 2 kg/mol o 164 g/mol a 10 kg/mol.
La composición de administración de fármacos biodegradables también puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un disolvente.
En una realización, el ingrediente farmacéuticamente activo es hidrófobo.
En una realización, el ingrediente farmacéuticamente activo es meloxicam, acetaminofeno o combinaciones de los mismos.
En otra realización, el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05 % a 60% (% p/p), opcionalmente 0,05% a 40%, opcionalmente 0,05% a 30%, opcionalmente 0,05% a 10%, opcionalmente 0,05% a 7%, opcionalmente 0,05% a 2% de la composición total.
En una realización, la composición de administración de fármacos biodegradables es un líquido inyectable y el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05% a 60% (% p/p).
En una realización alternativa, la composición de administración de fármacos biodegradables es un implante de varilla y el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 50% a 80% (% p/p).
En una realización adicional, los copolímeros están presentes en una cantidad de 2% a 60% (% p/p) de la composición total, opcionalmente 10% a 50%, opcionalmente 20% a 40%, opcionalmente 20% a 35%, opcionalmente 30% a 50%.
En una realización, el uno o más copolímeros en tribloque están presentes en una cantidad de 1% a 50% (% p/p), opcionalmente 5% a 40% de la composición total.
En una realización, el uno o más copolímeros en dibloque están presentes en una cantidad de 1% a 57% (% p/p), 2,5% a 45% de la composición total.
En una realización adicional, la relación en peso de la suma de los copolímeros en tribloque biodegradables de (a) con respecto a la suma de los copolímeros en dibloque biodegradables de (b) en esta composición de administración de fármacos biodegradables es de 1:5 a 3:1.
Habitualmente, la relación molar de unidad de repetición de poliéster con respecto a óxido de etileno en la composición es de entre 0,5 a 22,3, opcionalmente de 0,5 a 10, opcionalmente de 0,5 a 3,5 en el tribloque y de 0,8 a 15, opcionalmente de 1 a 10 en el dibloque.
La composición puede comprender tres copolímeros en bloque diferentes como se define anteriormente o cuatro copolímeros en bloque diferentes como se define anteriormente o cinco copolímeros en bloque diferentes como se define anteriormente o seis copolímeros en bloque diferentes como se define anteriormente.
La composición puede comprender un copolímero en tribloque biodegradable como se define anteriormente, o dos copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define anteriormente, o tres copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define anteriormente, o cuatro copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define anteriormente.
La composición puede comprender un copolímero en dibloque biodegradable como se define anteriormente, o dos copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define anteriormente, o tres copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define anteriormente, o cuatro copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define anteriormente.
En una realización, la composición comprende un copolímero en tribloque presente en una cantidad de 1% a 50%(% p/p) de la composición total, un copolímero en dibloque presente en una cantidad de 1% a 57% (% p/p) de la composición total y uno o más copolímeros en dibloque o tribloque adicionales, cada uno presente en una cantidad de 0,5 a 20 (% p/p) de la composición total.
En realizaciones preferidas, la composición de administración de fármacos biodegradables es una composición de acuerdo con la composición núm. 312, 314, 306, 307, 308, 337, 338 o 339 como se define a continuación:
Composición 312: meloxicam en una cantidad de 4,00 (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 10,00 (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 10,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00; Composición 314: meloxicam en una cantidad de 4,00 (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 18,00 (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 2,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 306: meloxicam en una cantidad de 4,00 (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 10,00 (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 10,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 307: meloxicam en una cantidad de 4,00 (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 15,00 (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 5,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 308: meloxicam en una cantidad de 4,00 (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 18,00 (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 2,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 337: acetaminofén en una cantidad de 4,00 (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 10,00 (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 10,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00; Composición 338: acetaminofén en una cantidad de 4,00 (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 15,00 (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 5,00 (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 339: acetaminofeno en una cantidad de 4,00 (% p/p), (75G) P2R3.5 en una cantidad de 20,00 (% p/p), (75G) dP0.55R6 en una cantidad de 18,00 (% p/p) y (72<c>L) dP0.35R8.5 en una cantidad de 2,00 (% p/p); y en donde la relación en peso de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es 1,00; el resto hasta 100% p/p para cada composición es dimetilsulfóxido;
en donde cada copolímero en tribloque se marca PxRy en donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno; cada copolímero en dibloque se marca dPxRy en donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno; el término 75G especifica que el poliéster es PLGA en donde la relación molar de LA/GA es 75; y el término 72CL especifica que el poliéster es PCLa en donde la relación molar de LA/CL es 72, y para todos los otros polímeros el poliéster es PLA.
Habitualmente, la liberación de al menos un ingrediente activo se modula por la composición.
En una realización, la composición es adecuada para administrar el ingrediente activo, opcionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, a un sujeto durante al menos 1 día, opcionalmente al menos 3 días, opcionalmente al menos 7 días, opcionalmente al menos 30 días, opcionalmente al menos 90 días, opcionalmente al menos 1 año.
En una realización, la composición es adecuada para administración parenteral.
En una realización, los copolímeros en bloque tienen menos de 5%, opcionalmente menos de 1% (p/p) de solubilidad en una solución acuosa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de administración de fármacos biodegradables como se describe en la presente para usarse en la medicina, en donde el uso comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, este uso que comprende administrar una composición de administración de fármacos biodegradables como se describe en la presente a un sujeto, en donde la cinética de liberación de este al menos un ingrediente activo de esta composición de administración de fármacos biodegradables se modula sin afectar uno o más parámetros físicos de esta composición de fármaco biodegradable.
Habitualmente, el uno o más parámetros físicos son la inyectabilidad y la viscosidad antes de la inyección de la composición de administración de fármacos biodegradables y la robustez de depósito después de la inyección de la composición de administración de fármacos biodegradables.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la liberación acumulativain vitrode meloxicam con el paso del tiempo a partir de tres formulaciones diferentes. La formulación F295 (O) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5 y 20,00% de copolímero en dibloque (75G) dP0.55R6 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de Dm SO. La formulación F312 (△ ) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5, 10,00% de (75G)dP0.55R6 y 10,00% de copolímero en dibloque (72CL) dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. La formulación F314 (V) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5, 18,00% (75G)dP0.55R6 y 2,00% de copolímero en dibloque (72CL) dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. Las formulaciones de copolímero en bloque específicas se exponen en la tabla 1 a continuación. La cinética de liberación de F312 y F314 se modula en comparación a esa de F295. La sustitución de respectivamente 10,00% y 2,00% de (75G) dP0.55R6 inicialmente presente en F295 por la misma cantidad de (72CL)dP0.35R8.5 induce una fuerte modulación de la cinética de liberación. De hecho, la adición de un copolímero en dibloque de PEG-PCLA como un copolímero en bloque biodegradable adicional en F295 conduce a una aceleración de la cinética de liberación sin afectar los parámetros físicos de la formulación F295.
La figura 2 es una representación de valores de inyectabilidad obtenidos de F295, F312 y F314. Los datos demuestran que la adición del copolímero en bloque biodegradable adicional no afecta la inyectabilidad de la formulación inicial. La tabla 4 presenta los detalles de los datos de inyectabilidad. Por lo tanto, los resultados indican que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional es una manera eficiente de modular la cinética de liberación. Estos resultados también sugieren que el efecto modulador resultante se vincula directamente al contenido de este copolímero en bloque biodegradable adicional.
La figura 3 muestra la liberación acumulativain vitrode meloxicam con el paso del tiempo a partir de tres formulaciones diferentes. La formulación F285 (■) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque P2R3.5 y 20,00% de copolímero en dibloque dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. La formulación F295 (0) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5 y 20,00% de copolímero en dibloque (75<g>) dP0.55R6 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de D<m>SO. La formulación F306 (O) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 10,00% de copolímero en tribloque P2R3.5, 10,00% de (75G) P2R3.5 y 20,00% de copolímero en dibloque dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. La formulación F307 (△ ) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 15,00% de copolímero en tribloque P2R3.5, 5,00% (75G) de copolímero en dibloque P2R3.5 y 20,00% de dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de D<m>S<o>. La formulación F308 (^ ) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 18,00% de copolímero en tribloque P2R3.5, 2,00% (75G) de copolímero en dibloque P2R3.5 y 20,00% de dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. Las formulaciones de copolímero en bloque específicas se exponen en la tabla 2 a continuación. Las cinéticas de liberación de F306, F307 y F308 se modulan en comparación al perfil cinético de liberación de F285 y F295. La formulación F295 sólo contiene copolímero de PEG-PLG<a>y PLGA-PEG-PLGA. Esta formulación muestra un perfil de liberación no óptimo con una reaceleración de la cinética después de 100 días de liberación. La sustitución de respectivamente 10,00%, 5,00% y 2,00% de P2R3.5 inicialmente presente en F285 por la misma cantidad de (75G) P2R3.5 induce una modulación de la cinética de liberación. De hecho, la adición de un copolímero en tribloque PLGA-PEG-PLGA como un copolímero en bloque biodegradable adicional en F285 conduce a una desaceleración proporcional de la cinética de liberación para la formulación F306, F307 y F308 sin afectar los parámetros físicos de la formulación F285. Esta adición no induce una reaceleración significativa de la cinética como se observa en la formulación F295.
La figura 4 es una representación de los valores de inyectabilidad obtenidos de F285, F295, F306, F307 y F308. Los datos muestran que la adición del copolímero en bloque biodegradable adicional no afecta la inyectabilidad de la formulación inicial. La tabla 5 presenta los detalles de los datos de inyectabilidad. Por lo tanto, los resultados indican que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional es una manera eficiente de modular la cinética de liberación. Estos resultados también sugieren que el efecto modulador resultante se vincula directamente al contenido de este copolímero en bloque biodegradable adicional.
La figura 5 muestra la liberación acumulativain vitrode paracetamol con el paso del tiempo a partir de cuatro formulaciones diferentes. La formulación F336 (0) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5 y 20,00% de copolímero en dibloque (75G) dP0.55R6 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de D<m>SO. La formulación F337 (O) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5, 10,00% de copolímero en dibloque (75G) dP0.55R6 y 10,00% de copolímero en dibloque (72CL) dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. La formulación F338 (△ ) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G) P2R3.5, 15,00% (75G)dP0.55R6 y 5,00% de copolímero en dibloque (72CL)dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. La formulación F339 (^ ) tiene una relación en peso de la suma de tribloque a dibloque de 1 que contiene 20,00% de copolímero en tribloque (75G)P2R3.5, 18,00% de (75G)dP0.55R6 y 2,00% de copolímero en dibloque (72CL)dP0.35R8.5 con 4,00% de principio activo (API) y 56,00% de DMSO. Las formulaciones de copolímero en bloque específicas se exponen en la tabla 3 a continuación. Los datos demuestran que la adición de diferentes cantidades de un copolímero en bloque biodegradable adicional a la formulación inicial sin cambiar su contenido total de polímero induce una modulación proporcional de la cinética de liberación. De hecho, la cinética de liberación de F337, F338 y F339 incrementa gradualmente con cantidades más altas de copolímero en dibloque (72CL)dP0.35R8.5. Estas sustituciones no afectan los parámetros físicos de F336, la formulación que se modula.
La figura 6 muestra la inyectabilidad de estas composiciones.
La figura 7 es una representación del análisis de viscosidad medido de F336, F337, F338, y F339. Los datos muestran que la adición del copolímero en bloque biodegradable adicional no afecta la viscosidad de la formulación inicial. Los datos representados en la tabla 7. Por lo tanto, los resultados indican que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional es una forma eficiente de modular la cinética de liberación. Estos resultados también sugieren que el efecto modulador resultante se vincula directamente al contenido de este copolímero en bloque biodegradable adicional.
Estos resultados confirman que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional es una manera eficiente de modular la cinética de liberación sin cambiar significativamente los parámetros físicos de la formulación, tal como la inyectabilidad. Estos resultados también demuestran que la modulación de la cinética de liberación puede ser altamente desafiante cuando se trata con sólo dos copolímeros en bloque a alta carga. Por lo tanto, la adición de al menos un copolímero en bloque a la formulación puede ser una herramienta de formulación útil para lograr esta modulación de una manera eficiente.
Descripción de las realizaciones preferidas
Como se utiliza en la presente, el término "biodegradable" significa que los poliésteres se someten a hidrólisis para formar sus oligómeros o monómeros constituyentesin vivo,por ejemplo, PLGA se somete a hidrólisis para formar ácido láctico y ácido glicólico.
El término "administración parenteral" abarca intramuscular, intraperitoneal, intraabdominal, subcutánea, intravenosa e intraarterial. También abarca administración intradérmica, intracavernosa, intravítrea, intracerebral, intratecal, epidural e intraósea.
El término "animales" abarca a todos los miembros del Reino Animalia. El animal puede ser un animal humano o no humano.
Como se utiliza en la presente, el término "planta" abarca todos los miembros del Reino Vegetal.
"Ingrediente activo" significa un fármaco o medicamento para tratar o prevenir diversos padecimientos médicos. Con los propósitos de la presente solicitud, el término "principio activo" tiene el mismo significado que "ingrediente activo". Por lo tanto, los términos ingrediente activo, principio activo, fármaco o medicamento se utilizan indistintamente. También se utiliza el término Ingrediente Farmacéutico Activo, o "API". El término fármaco o ingrediente activo, como se usa en la presente, incluye, sin limitación, sustancias de manera fisiológica o farmacológicamente activas que actúan de manera local o sistémicamente en el cuerpo de un animal o planta. Al menos un ingrediente activo está presente en la composición de fármaco biodegradable de la invención.
Como se usa en la presente, "enfermedad" significa cualquier trastorno en un ser humano, animal o planta provocado por infección, dieta, o por un funcionamiento defectuoso de un proceso.
El término "implante" significa cualquier objeto sólido, que se forma fuera del cuerpo y se coloca en el cuerpo por un procedimiento quirúrgico. Los implantes se pueden colocar permanentemente o se pueden remover, si es necesario y dependiendo de las circunstancias. Estos procedimientos incluyen, pero no se limitan a hacer un pequeño corte en el cuerpo de un animal e insertar un sólido o un trócar. Un trócar es un dispositivo médico que se compone de un obturador (que puede ser una punta puntiaguda o sin cuchilla de metal o plástico), una cánula y un sello. El trócar funciona como un portal para la posterior colocación del implante en el cuerpo del animal.
El término "inyección de depósito" es una inyección de una composición farmacéutica fluida, usualmente subcutánea, intradérmica o intramuscular que deposita un fármaco en una masa localizada, tal como una masa sólida, llamada "depósito". Los "depósitos" como se definen en la presente se formanin situdespués de la inyección. Por lo tanto, las formulaciones se pueden preparar como líquidos o micropartículas y se pueden inyectar en el cuerpo.
Hay varios métodos de inyección o infusión utilizados en seres humanos, incluyendo el intradérmico, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraóseo, intraperitoneal, intratecal, epidural, intracardiaco, intraarticular, intravenoso, e intravítreo.
El término "formulación espacial" abarca cualquier formulación que se puede aplicar sobre o en el cuerpo animal o vegetal y no necesariamente se tiene que administrar a través de una jeringa.
Como se utiliza en la presente "unidades de repetición" son las unidades recurrentes fundamentales de un polímero.
Por "polietilenglicol de terminación de cadena en extremo" (cPEG) se refiere a PEG en los que se hace reaccionar un grupo hidroxilo terminal e incluye PEG de terminación de cadena en alcoxi, PEG de terminación de cadena en uretano, PEG de terminación de cadena en éster, y compuestos similares. El grupo de terminación de cadena es un grupo químico que no contiene una función química susceptible de reaccionar con ésteres cíclicos como lactida, glicolactida, caprolactona y similares u otros ésteres y mezclas de los mismos. La reacción de un polímero de PEG de terminación de cadena en extremo con lactida genera un copolímero de cPEG-PLA en dibloque.
Como se usa en la presente "polietilenglicol", como PEG abreviado de principio a fin de la solicitud, a veces se conoce como óxido de polietileno) o poli(oxietileno) y los términos se usan indistintamente en la presente invención. La abreviatura de "PLA" se refiere a poli(ácido láctico).
La abreviatura de "PLGA" se refiere a poli(ácido láctico-co-glicólico).
La abreviatura de "PCLA" se refiere a poli(£-caprolactona-co-lactida).
La abreviatura "PE" se refiere a poliéster.
La abreviatura "T" o "TB" se refiere a uno o más copolímeros de tribloque, en tanto que la abreviatura "D" o "DB" se refiere a uno o más copolímeros de dibloque.
El término "dibloque", como se utiliza en la presente, se refiere, por ejemplo, a un copolímero de PEG-poliéster de terminación de cadena en extremo. "mPEG" se refiere a metoxi polietilenglicol.
El término "tribloque" se refiere, por ejemplo, a un copolímero de poliéster-PEG-poliéster.
El término "75G" se refiere a copolímeros de PEG-PLGA o PLGA-PEG-PLGA. El término 75G" se refiere a copolímeros en bloque basados en poliéster de PLGA, 75 es la relación molar de LA/GA y G que se refiere a la presencia de unidades de glicólido.
El término "72CL" se refiere a copolímeros de PEG-PCLA o PCLA-PEG-PCLA. El término "(72)CL" se refiere a copolímeros en bloque basados en poliéster de PCLA 72 que son la relación molar de LA/CL y CL que se refiere a la presencia de unidades de caprolactona.
La relación molar de R se refiere al número de unidades de poliéster (PE) a un número de unidades de óxido de etileno (EO) que está presente en la composición de administración de fármacos biodegradables. Por ejemplo, el número de unidades de poliéster se puede referir al número de unidades de lactoílo (LA) o al número de unidades de glicólido (G) o al número de unidades de caprolactona (CL) o mezclas de los mismos.
Esta relación molar de R se determina experimentalmente por RMN. La relación molar de R del copolímero de tribloque puede variar de 0,5 a 22,3, opcionalmente de 0,5 a 10, opcionalmente de 0,5 a 3,5. En otro aspecto, la relación molar de R en el tribloque puede variar de 0,5 a 2,5 en la composición de administración de fármacos biodegradables descrita en la presente.
La relación molar de R en el dibloque puede variar de 0,8 a 15, opcionalmente de 1 a 10, opcionalmente de 2 a 6, opcionalmente de 3 a 5 en la composición de administración de fármacos biodegradables.
El grado de polimerización o DP es el número de unidades de repetición en una cadena de polímero promedio en el tiempo t en una reacción de polimerización. Por ejemplo, el grado de polimerización para PEG para el tribloque está entre 3 y 300 y para el dibloque el grado de polimerización de PEG está entre 2 y 250. Para PLA, el grado de polimerización para el tribloque está entre 1 a 3.000 y tiene el mismo valor de entre 1 a 3.000 para el dibloque.
Como se usa en la presente, "al menos tres" copolímeros en bloque pueden significar una mezcla de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 copolímeros en bloque diferentes en la composición de administración de fármacos biodegradables. En algunas realizaciones, se puede formular cualquier combinación de 3 a 10, opcionalmente 3 a 10 copolímeros en tribloque y dibloque, siempre que al menos un copolímero en tribloque y al menos un copolímero en dibloque estén presentes en la mezcla, y en donde al menos un copolímero en dibloque o tribloque comprende PLGA. Otros ejemplos incluyen 3 a 5 o 4 a 8 o 4 a 6, 3 a 7, 4 a 9 y se pueden usar mezclas similares de copolímeros en tribloque y dibloque en las composiciones de fármacos biodegradables como se describe en la presente.
"Modular la cinética de la liberación del al menos un ingrediente activo" significa regular la tasa de liberación del al menos un ingrediente activo del depósito después de que se administrain vivo.Con respecto a esto, la cinética puede ser cinética de primer orden o cinética de orden pseudo cero dependiendo de las formulaciones fabricadas.
"Modulación de liberación", como se utiliza en la presente, se define como la variación de la al menos una cantidad de ingrediente activo descargada con el paso del tiempo desde el depósito. Esta variación requerida puede ser un incremento o una disminución de la liberación de una cinética inicial, inmediata o sostenida a largo plazo durante el período de tiempo. La modificación del perfil de liberación puede afectar varios períodos; en las primeras horas de liberación, por ejemplo, inducir un incremento o una disminución del "estallido" inicial, o en períodos más avanzados para evitar una reaceleración o una disminución pronunciada de la liberación o durante la duración de la liberación. La modulación de la formulación es un proceso en el que se pueden obtener perfiles de liberación particulares y una duración de liberación total optimizada para una cierta aplicación terapéutica.
Como se utiliza en la presente, "cinética de primer orden" significa que el proceso de liberación del fármaco es directamente proporcional a la concentración de fármaco implicada en el proceso.
"Cinética de orden pseudo cero", como se utiliza en la presente, significa que el proceso de liberación del fármaco tiene lugar a una tasa constante.
El término "parámetros físicos", como se utiliza en la presente, se propone que se refiera a las propiedades físicas de la composición que son importantes para la utilización clínica de las formulaciones. Entre ellos, la viscosidad, más específicamente la viscosidad dinámica de la formulación, la hinchazón y la robustez del depósito después de la inyección de la formulación son parámetros importantes que se deben controlar durante la optimización de las formulaciones. Un parámetro físico clave de las formulaciones es su inyectabilidad, es decir, su idoneidad para la administración por inyección.
Un depósito tiene una "falta de robustez" si sufre una fragmentación temprana en una pluralidad de piezas. Esta fragmentación puede conducir a un cambio de liberación inesperado e incontrolado, tal como estallido y variabilidad. Esta fragmentación se determina en el depósito visualmentein vitroy noin vivo.Una falta de robustez debido a la fragmentación física temprana del depósito se distingue de la degradación normal de los polímeros en el depósito, por ejemplo, la hidrólisis de los polímeros que es un mecanismo clave para permitir la liberación del ingrediente activo, junto con la difusión del ingrediente activo a través de los poros de la matriz de polímeros. Preferentemente, la hidrólisis completa de los polímeros que forman el depósito no se presenta hasta que todo, o sustancialmente todo, por ejemplo 90% en peso, o 99% en peso del ingrediente activo se ha liberado del depósito.
Como se utiliza en la presente, "hinchazón" es un incremento en el volumen del depósito formado con relación a la captación de agua. El volumen del depósito inicial se puede incrementar 3 veces a 5 veces o 1,1 veces a 3 veces cuando se inyecta en el cuerpo de un animal. Esta hinchazón se determina visualmentein vitro.
La "inyectabilidad" de una formulación, como se utiliza en la presente, se define por la fuerza necesaria en Newtons (N) para inyectar una formulación utilizando parámetros predeterminados. Estos parámetros incluyen: velocidad de inyección, volumen de inyección, duración de inyección, tipo de jeringa o tipo de aguja y similares. Estos parámetros pueden variar con base en el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo utilizado, o el método de administración deseado, tal como subcutáneo, intraocular, intraarticular y similares. Se ajustarán con base en el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo presente dentro de las formulaciones, para poder observar las diferencias y fluctuaciones entre las formulaciones. La inyectabilidad se debe mantener baja tal que la formulación se pueda administrar fácilmente por un profesional de la salud calificado en un plazo aceptable. Un valor de inyectabilidad ideal puede ser de 0,1 N a 10 N con el método de medición que se describe a continuación. Un valor de inyectabilidad aceptable puede ser de 10 N a 20 N. Una inyectabilidad no óptima puede ser de 20 N a 30 N. Las formulaciones son apenas inyectables de 30 a 40 N y no inyectables por encima de 40 N. La inyectabilidad se puede medir utilizando un texturómetro, preferentemente un texturómetro Lloyd Instruments FT plus, utilizando las siguientes condiciones analíticas: Se inyectan 500 pL de formulación a través de una jeringa de 1 mL, una aguja Terumo de 23G de 2,54 cm (1 pulgada) con una velocidad de flujo de 1 mL/min.
"Viscosidad", por definición y como se utiliza en la presente, es una medida de la resistencia de un fluido al flujo y la deformación gradual por tensión de esfuerzo cortante o resistencia a la tracción. Describe la fricción interna de un fluido móvil. Para líquidos, corresponde al concepto informal de "espesor;" Por 'viscosidad dinámica " se entiende una medida de la resistencia al flujo de un fluido bajo una fuerza aplicada. La velocidad dinámica puede variar de 1 mPa.s a 3000 mPa.s o 5 mPa.s a 2500 mPa.s o 10 mPa.s a 2000 mPa.s o 20 mPa.s a 1000 mPa.s. La viscosidad dinámica se determina utilizando un reómetro Anton Paar equipado con un sistema de medición de placa cónica. Habitualmente, se colocan 6000 pL de formulación estudiada en la placa de medición. La temperatura se controla a 35 °C. El sistema de medición utilizado es una placa de cono con un diámetro de 50 mm y un ángulo de cono de 1 grado (CP50-1). El intervalo de trabajo es de 1000 a 10 s-1. Después de someterse a vórtice durante 30 segundos, las formulaciones se colocan en el centro de la placa de medición termorregulada usando una espátula. El sistema de medición se baja y queda un espacio de 0,104 mm entre el sistema de medición y la placa de medición. Se determinan once puntos de medición de viscosidad en el intervalo de velocidad de esfuerzo cortante de 1000 a 10 s-1. Los valores determinados son los obtenidos a 100 s-1.
El copolímero en tribloque biodegradable tiene la fórmula: Av-Bw-Ax, en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula al dividir el peso molecular de PEG por el peso molecular de la unidad de E<o>(44 g/mol). v x es igual al grado de polimerización (número de unidades de repetición) para PLA. DP-PLA se calcula al multiplicar DP-PEG por la relación de R.
Sin embargo, el número de unidades de repetición de v, w y x en la composición de tribloque puede variar debido al tiempo objetivo de liberación del ingrediente activo y el tipo de ingrediente activo en sí. Por lo tanto, el número de unidades de repetición en el tribloque de v, w y x puede variar de 1 a 3.300 o de 60 a 2.800 o de 300 a 1.700 o de 500 a 1, 250 y v=x o v£x. Por ejemplo, w puede ser 273, en tanto que v x puede ser 682 y v^x o w puede ser 136 y v x puede ser 272 y v=x o w puede ser 45,5 y v x puede ser 546 o w puede ser 273 y v x puede ser 136.
El peso molecular del PEG en el tribloque puede variar de 180 g/mol a 12.000 g/mol.
Al menos uno de los copolímeros en bloque en la composición (dibloque y/o tribloque) debe comprender PLGA como el poliéster.
Cuando el poliéster en el tribloque no es PLGA, el poliéster en el tribloque puede ser ácido poliláctico (PLA), poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), policaprolactona (PCL), adipato de polietileno (PEA), ácido poliglicólico (PGA), polihidroxialcanoato (PHA) o mezclas de los mismos. En una realización, el poliéster que se usa es ácido poliláctico. En otra realización, el poliéster es poli(£-caprolactona-co-lactida) (PCLA).
Los copolímeros en tribloque biodegradables se combinan entonces con los copolímeros en dibloque biodegradables que tienen la fórmula: Cy-Az, en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 1 a 3.000 y z que varía de 1 a 300. Esta combinación tiene una relación en peso de la suma de copolímero en tribloque a copolímero en dibloque que varía de 1:19 a 5:1.
Los ejemplos de polietilenglicoles con terminación de cadena en extremo incluyen PEG con terminación de cadena en alcoxi tal como metoxiPEG o etoxiPEG, PEG con terminación de cadena en uretano, PEG con terminación de cadena en éster, PEG con terminación de cadena en amina y PEG con terminación de cadena en amida. Esta lista de PEG con terminación de cadena en extremo no es exhaustiva y una persona versada en la técnica reconocería PEG con terminación de cadena en extremo adicionales, que no se listan.
Además, el número de unidades de repetición (grado de polimerización (DP)) de y, y z, en la composición de dibloques también puede variar. Por lo tanto, y puede, por ejemplo, variar de 8 a 500 o 150 a 850 o 200 a 500 o 30 a 1200 y z puede variar de 32 a 123 o 7 a 250. Por ejemplo, y ser 32. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula al dividir el peso molecular de PEG del PEG con terminación de cadena por el peso molecular unitario de EO (44 Da). El DP-PLA se calcula al multiplicar DP-PEG por la relación de R.
Cuando el poliéster en el dibloque no es PLGA, el poliéster en el dibloque puede ser ácido poliláctico (PLA), poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), policaprolactona (PCL), adipato de polietileno (PEA), ácido poliglicólico (PGA) o polihidroxialcanoato (PHA) o mezclas de los mismos. En una realización, el poliéster que se usa es ácido poliláctico. En otra realización, el poliéster es poli(£-caprolactona-co-lactida) (PCLA).
Los al menos tres copolímeros de bloque se combinan al disolverlos juntos a temperatura ambiente en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Se combinan tal que estos al menos tres copolímeros de bloque estén en una concentración final de 2% a 60% (% p/p) de la composición total u opcionalmente 10% a 50%, opcionalmente 20% a 40%, opcionalmente 20% a 35%, opcionalmente 30% a 50% de la composición total. En un aspecto, el disolvente farmacéuticamente aceptable es un disolvente orgánico. Este disolvente orgánico se puede retener en la composición o se puede evaporar antes de la administración.
Una "pequeña cantidad", como se utiliza en la presente, se define como una cantidad de copolímero menor que la cantidad combinada de los otros dos copolímeros en bloque en la composición de fármaco biodegradable. Esta pequeña cantidad del por lo menos un copolímero en bloque biodegradable adicional no es una adición al contenido total de polímero, sino que se adiciona como una adición de un copolímero en bloque sustituto de la composición de copolímero de dos bloques clásica existente. Esta adición de al menos un copolímero en bloque biodegradable adicional a la composición de formulación, sin cambiar ya sea la cantidad total de copolímeros en bloque dentro de la formulación o la relación de TB/DB, es una manera apropiada de modificar el perfil de liberación sin afectar los parámetros físicos pertinentes. Por ejemplo, el por lo menos un copolímero en bloque biodegradable adicional puede ser menos de 25% del contenido total de copolímero en bloque o puede ser, por ejemplo, menos de 5%. En otro aspecto, una 'pequeña cantidad' puede variar de 1% a 25% del contenido total de copolímero en bloques o 2,5% a 15% del contenido total de copolímero en bloques o 3,5% a 12% del contenido total de copolímero en bloque.
La presente invención se refiere a la modulación de la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo de una composición farmacéutica biodegradable de tribloque / dibloque sin afectar negativamente las características críticas de la formulación, incluyendo parámetros físicos tal como robustez del depósito, o inyectabilidad o viscosidad de la formulación. La presencia de un copolímero en tribloque o dibloque que comprende PLGA como un copolímero en bloque biodegradable adicional a la mezcla de TB / DB inicial permite ajustar la cinética de liberación sin afectar la inyectabilidad, que de lo contrario, puede impedir que las composiciones sean inyectables a través de dispositivos estándar.
La presencia de PLGA en la mezcla de copolímero en bloque de la composición farmacéutica biodegradable habitualmente provoca la modulación de la tasa de liberación de los ingredientes activos con relación a las composiciones farmacéuticas biodegradables que no comprenden copolímeros en bloque que comprenden PLGA.
La combinación de al menos tres copolímeros en bloque como se define en la reivindicación 1 amplifica sustancialmente el intervalo de liberación alcanzable del al menos un ingrediente activo y lo hace de una manera de modulación más eficiente.
Esta formulación permite la modulación del perfil de liberación del al menos un ingrediente activo que induce un incremento o una disminución de la cinética de liberación con el paso del tiempo sin afectar significativamente los parámetros físicos de la formulación inicial. El contenido total de polímero, así como el total de al menos un contenido de ingrediente activo de la formulación, aún no ha cambiado y le da a la formulación los mismos parámetros pertinentes, tal como la inyectabilidad o la robustez de depósito. El objetivo de este enfoque es modificar la cinética de liberación manteniendo los beneficios proporcionados por el copolímero de PEG-PLA de tribloque y dibloque inicial (inyectabilidad, robustez de depósito, etc.)
Las mezclas de al menos tres copolímeros en tribloque y copolímeros en dibloque pueden contener cualquier poliéster, siempre que al menos uno de los copolímeros en bloque comprenda PLGA, tal como ácido poliláctico (PLA), poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), policaprolactona (PCL), adipato de polietileno (PEA), ácido poliglicólico (PGA), polihidroxialcanoato (PHA) y mezclas de los mismos. Por lo tanto, el tribloque puede contener, por ejemplo, PCL-PEG-PCL o PEA-PEG-PEA o PGA-PEG-PGA o PHA-PEG-PHA o PLA-PEG-PLA o PLA-PEG-PCL, PCL<y>-PEG<w>-PCLA<x>o PHA-PEG-PEA. El dibloque puede contener, por ejemplo, PEG-PLA con terminación de cadena en extremo o PEG-PCL con terminación de cadena en extremo o PEG-PEA con terminación de cadena en extremo o PEG-PGA con terminación de cadena en extremo o PEG-PLGA con terminación de cadena en extremo o PEG-PHA con terminación de cadena en extremo o PEG-PCLA con terminación de cadena en extremo.
La relación en peso de la suma del copolímero en tribloque biodegradable y el copolímero en dibloque biodegradable en la composición de administración de fármacos biodegradables es de 1:19 a 5:1, opcionalmente de 1:5 a 3:1, opcionalmente de 1:2 a 3:1. Por lo tanto, esta relación puede ser, por ejemplo, 1:5, 1:10, 1:19, 4:1, 3:1 o 2:1.
La longitud de la cadena de poliéster se define por su relación molar de poliéster con respecto a óxido de etileno, que es de entre 0,5 a 22,3, opcionalmente de 0,5 a 10, opcionalmente de 0,5 a 3,5, opcionalmente de 0,5 a 2,5 o para el copolímero en tribloque y de 0,8 a 15, opcionalmente de 0,8 a 13, opcionalmente de 1 a 10, opcionalmente de 3 a 5, opcionalmente de 2 a 6 para el copolímero en dibloque. Por lo tanto, por ejemplo, si se utiliza ácido poliláctico, la longitud de cadena se define por la relación molar de ácido láctico/óxido de etileno. De manera similar, si se usa ácido poliglicólico, la longitud de cadena se define por la relación molar de ácido poliglicólico/óxido de etileno o la relación molar de policaprolactona/óxido de etileno o la relación molar de polihidroxialcanoato/óxido de etileno. Si se usa ácido poli(láctico-co-glicólico), la longitud de la cadena se define por la relación de R.
El peso del polietilenglicol con terminación de cadena en extremo puede variar de 120 g/mol a 10.000 g/mol o 164 g/mol a 2.000 g/mol o de 100 g/mol a 2 kg/mol o de 200 g/mol a 8.000 g/mol o de 194 g/mol a 7.500 g/mol o de 100 g/mol a 6.500 g/mol o de 164 g/mol a 9.500 g/mol. Puede variar en el intervalo inferior de 130 a 300 g/mol o en el intervalo de 125 g/mol a 800 g/mol.
El peso molecular de la cadena de polietilenglicol varía de 180 g/mol a 12 kg/mol en la composición de administración de fármacos biodegradables o puede variar de 400 g/mol a 12 kg/mol o 194 g/mol a 12 kg/mol.
La cantidad total de polímero está en un intervalo de 2% a 60% (% p/p), opcionalmente 1% a 50% (% p/p), opcionalmente 10% a 50%, opcionalmente 20% a 40%, opcionalmente 20% a 35%, opcionalmente 30% a 50% del peso total de la composición. En otra realización, el peso total de los polímeros presentes en la composición de fármaco biodegradable es 30% a 50% (% p/p) o 10% a 35% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otra realización, los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable en 40% a 50% (% p/p) o 20% a 45% (% p/p) del peso total de la composición.
Por lo tanto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 1% a 50% (% p/p) o 3% a 45% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 6% a 10% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 20% a 40% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el tribloque está presente en una cantidad de 5% a 40% (% p/p) de la composición total.
De manera similar, el copolímero en dibloque puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad de 1% a 57% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 2,5% a 45% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 5% a 40% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el dibloque está presente en una cantidad de 8% a 20% (% p/p) de la composición total.
El tercer copolímero en bloque biodegradable o adicional puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad de al menos 0,5% a 20% (% p/p) de la composición total. En otro ejemplo, puede estar presente en un intervalo de 1% a 10% (% p/p); en aun otro puede estar en el intervalo de 2% a 8% (% p/p) de la composición total. En aun otro aspecto, el al menos un copolímero en bloque biodegradable adicional puede estar presente en una cantidad de 3% a 5% (% p/p) de la composición total.
El al menos un ingrediente farmacéuticamente activo se atrapa en la mezcla de las al menos tres composiciones de administración de fármacos biodegradables en tribloque y dibloque. Los fármacos y agentes biológicamente activos representativos que se utilizarán en la invención incluyen, sin limitación, fármacos de péptidos, fármacos de proteínas, agentes desensibilizantes, antígenos, vacunas, antígenos de vacuna, antiinfecciosos, antidepresivos, estimulantes, opiáceos, antipsicóticos, antipsicóticos atípicos, medicamentos para el glaucoma, fármacos contra la ansiedad, antiarrítmicos, antibacterianos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antimeticos, antimicóticos, antineoplásicos, antivirales, antibióticos, antimicrobianos, antialergénicos, antidiabéticos, agentes antiinflamatorios esteroideos, descongestionantes, mióticos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedantes, hipnóticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, esteroides androgénicos, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, corticosteroides, antiespasmódicos, antipalúdicos, antihistamínicos, agentes cardioactivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, agentes nutricionales, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, insecticidas, agentes antihelmínticos o combinaciones de los mismos.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede ser meloxicam, acetaminofeno o combinaciones de los mismos.
Las combinaciones de fármacos se pueden usar en la composición de administración de fármacos biodegradables de esta invención. Por ejemplo, si se necesita tratar el lupus eritematoso, se pueden administrar agentes antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides juntos en la presente invención.
Los medicamentos veterinarios tal como medicamentos para el tratamiento de gusanos o vacunas para animales también son parte de la presente invención.
Los medicamentos virales para plantas tal como aquellos virus dePotyviridae, Geminiviridae,el géneroTospovirusde Bunyaviridiaey el virus de rayado de plátanotambién se abarcan por la presente invención. También se pueden usar medicamentos para el virus del mosaico del tabaco, arruga del nabo, enana amarilla de cebada, sandía de mancha anular y virus del mosaico del pepino en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención.
Para aquellos expertos en la técnica, se pueden utilizar otros fármacos o agentes biológicamente activos que se pueden liberar en un entorno acuoso en el sistema de administración descrito. Además, se pueden utilizar diversas formas de los fármacos o agentes biológicamente activos. Estos incluyen, sin limitación, formas tal como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales, éteres, ésteres, amidas, etc., que se activan biológicamente cuando se inyectan en el animal o planta o se usan como una formulación espacial tal que se pueda aplicar sobre o dentro del cuerpo de un animal o planta o como un implante de varilla.
La cantidad farmacéuticamente efectiva de un ingrediente activo puede variar dependiendo del ingrediente activo, el grado de la condición médica del animal o las plantas y el tiempo requerido para administrar el ingrediente activo. No hay límite superior crítico en la cantidad de ingrediente activo incorporado en la solución de polímero, excepto por el de una viscosidad de solución o dispersión aceptable para inyección a través de una aguja de jeringa y que puede tratar efectivamente la condición médica sin someter al animal o planta a una sobredosis. El límite inferior del ingrediente activo incorporado en el sistema de administración depende simplemente de la actividad del ingrediente activo y del tiempo necesario para el tratamiento.
En general, el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05% a 60% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el ingrediente activo está presente en 1% a 40% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el ingrediente activo está presente en 2% a 4% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el ingrediente activo, que es una molécula pequeña, está presente en una cantidad de 1% a 20% (% p/p) del peso total de la composición.
En la composición de administración de fármacos biodegradables de la presente invención, la cantidad farmacéuticamente efectiva se puede liberar gradualmente durante un período de tiempo extendido. Esta liberación lenta puede ser continua o discontinua, lineal o no lineal y puede variar debido a la composición del copolímero en tribloque y el copolímero en dibloque.
El ingrediente activo se puede liberar durante una duración de entre 1 día a 1 año o más dependiendo del tipo de tratamiento necesario y la composición de administración de fármacos biodegradables utilizada. En una realización, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el ingrediente activo durante al menos 1 día, opcionalmente al menos 3 días, opcionalmente al menos 7 días. En otra realización, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el ingrediente activo durante al menos 30 días. En una realización, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el ingrediente activo durante al menos 90 días. En aun otra realización, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar un ingrediente activo durante 1 año o más.
La composición de administración de fármacos biodegradables puede ser un líquido inyectable, preferentemente a temperatura ambiente, y se puede inyectar a través de una jeringa sin fuerza excesiva. Estas composiciones de administración de fármacos biodegradables también se formanin situy son biodegradables y se convierten en depósitos sólidos cuando se inyectan en el animal o planta. También se puede preparar como micropartículas que se pueden inyectar mediante una jeringa.
De manera alternativa, la composición de fármaco biodegradable se produce como un sólido, se prepara como partículas pequeñas (que no son inyectables debido a su tamaño) y se prepara como un polvo que se espolvorea en el sitio lesionado. Los implantes sólidos se pueden formular en cualquier forma que sea deseable para su aplicación en el cuerpo.
En otra realización, la composición de administración de fármacos es un implante de varilla, que se puede implantar debajo de la piel o en otro compartimiento en el cuerpo. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos se puede preparar y aplicar como una película. En aun otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables se puede usar como una formulación espacial tal que se pueda aplicar sobre o dentro del cuerpo de un animal o planta. Se puede aplicar en cualquier parte del cuerpo, incluyendo en el ojo.
La composición de administración de fármacos biodegradables puede comprender además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un portador aceptable puede ser solución salina, solución salina amortiguada y similares. Se puede adicionar a la composición de administración de fármacos biodegradables después de su formulación con el fármaco y una mezcla de al menos tres copolímeros tomados entre copolímeros en tribloque y copolímeros en dibloque.
El adyuvante se puede formular simultáneamente cuando se mezcla el fármaco. Con respecto a esto, los adyuvantes que se pueden usar son alumbre, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, MPLMR, motivos de CpG, toxinas modificadas, saponinas, adyuvantes estimulantes endógenos tal como citocinas, adyuvantes completos e incompletos de Freund, adyuvantes tipo ISCOM, péptidos de muramilo y similares.
El vehículo puede ser cualquier diluyente, disolvente adicional, agente de relleno o agente de unión que pueda alterar la administración del ingrediente activo cuando sea necesario en la composición de administración de fármacos biodegradables. Los ejemplos incluyen pequeñas cantidades de triglicéridos tal como triacetina o tripropionina. La cantidad que se puede utilizar en las presentes composiciones de administración de fármacos biodegradables de la presente invención puede variar de 12% a 20% (% p/p). En una realización, se puede adicionar una triacetina en la formulación al 17% (% p/p). En otro aspecto, la tripropionina (abreviada en la presente como Tripro) se puede adicionar al 16% (% p/p).
En una realización, la composición puede comprender un disolvente orgánico. El disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo de: alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilisosorbida (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, benzoato de etilo, lactato de etilo, glicerol formal, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), pirrolidona-2, tetraglicol, triacetina, tributirina tripropionina (tripro) y mezclas de los mismos. En una realización, se pueden utilizar DMSO, NMP, tripro o mezclas de los mismos como disolventes.
En la presente también se describe un método para preparar la composición de administración de fármacos biodegradables que comprende una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque tomados entre copolímeros en tribloque y copolímeros en dibloque. Este método comprende:
(i) disolver en un disolvente orgánico una mezcla de al menos tres copolímeros en tribloque y dibloque que comprende:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
Av-Bw-Ax
en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
Cy-Az
en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000; y
en donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y en donde para al menos uno de los copolímeros de acuerdo con (a) o (b) A es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA);
(ii) adicionar al menos un ingrediente farmacéuticamente activo a esta mezcla de polímeros.
En este método, se pueden formular combinaciones de al menos tres copolímeros en bloque que comprenden al menos un dibloque y al menos un tribloque, por ejemplo, 3 a 10 copolímeros en bloque, siempre que al menos un copolímero en bloque comprenda PLGA. Por ejemplo, dos copolímeros en tribloque se pueden combinar con un dibloque o un copolímero en tribloque se puede combinar con dos dibloques. Se pueden combinar cinco copolímeros en tribloque con cinco dibloques o se pueden combinar tres copolímeros en tribloque con siete copolímeros en dibloque. Se pueden combinar cuatro tribloques con tres dibloques y similares.
El poliéster en el tribloque puede ser ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), adipato de polietileno (PEA), ácido poliglicólico (PGA), ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), polihidroxialcanoato (PHA) y mezclas de los mismos. En una realización, el poliéster que se usa es ácido poliláctico.
El poliéster en el dibloque puede ser ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), poli(£-caprolactona-co-láctido) (PCLA), adipato de polietileno (PEA), ácido poliglicólico (PGA), ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) o polihidroxialcanoato (PHA) y mezclas de los mismos. En una realización, el poliéster que se usa es ácido poliláctico. En otra realización, el poliéster es poli(ácido láctico-co-glicólico).
El disolvente orgánico que se puede usar en el método descrito en la presente se puede seleccionar del grupo de: alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilisosorbida (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, benzoato de etilo, lactato de etilo, glicerol formal, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), pirrolidona-2, tetraglicol, triacetina, tributirina, tripropionina (tripro), y mezclas de los mismos. En una realización, se pueden utilizar DMSO, NMP, tripro o mezclas de los mismos como disolventes.
El disolvente orgánico está habitualmente presente en una cantidad de 35% a 75% (% p/p) de la composición total. En otro aspecto, el disolvente orgánico utilizado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad de 50% a 60% (% p/p) de la composición total. En aun otro aspecto, el disolvente utilizado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad de 25% a 90% (% p/p) de la composición total. La cantidad de disolvente orgánico en otra realización puede ser 0% si se evapora.
Este disolvente orgánico se puede retener en la composición o se puede evaporar antes de la administración.
Algunos mPEG-OH pueden estar contaminados con una pequeña cantidad de OH-PEG-OH. Al seguir los métodos descritos en la presente y usar el mPEG-OH contaminado, el producto final puede ser mPEG-PLA contaminado con una pequeña cantidad de PLA-PEG-PLA, que se abarca por la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de administración de fármacos biodegradables como se describe en la presente para usarse en la medicina, en donde el uso comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, este uso que comprende administrar una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende:
(i) una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque diferentes, en donde cada copolímero en bloque es: (a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
Av-Bw-Ax
en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
Cy-Az
en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000; y
en donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y en donde para al menos uno de los copolímeros de acuerdo con (a) o (b) A es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA); y
(b) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo.
En este uso que comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, el poliéster en el tribloque y el dibloque se puede seleccionar del grupo de un ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli(£-caprolactona-co-láctido), adipato de polietileno, ácido poli(láctido-co-glicólido), polihidroxialcanoato y mezclas de los mismos y el polietilenglicol de terminación de cadena en extremo puede ser metoxi polietilenglicol. En este uso que comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, el peso molecular de la cadena de polietilenglicol puede variar de 180 g/mol a 12 kg/mol o 194 g/mol a 12 kg/mol y el peso molecular de la cadena de polietilenglicol de terminación de cadena en extremo varía de 100 g/mol a 4 kg/mol o 164 g/mol a 10 kg/mol.
En otra realización de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en la medicina como se describe en la presente, el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05 % a 60% (% p/p), opcionalmente 0,05% a 40%, opcionalmente 0,05% a 30%, opcionalmente 0,05% a 10%, opcionalmente 0,05% a 7%, opcionalmente 0,05% a 2% de la composición total.
En una realización de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en medicina como se describe en la presente, la composición de administración de fármacos biodegradables es un líquido inyectable y el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05% a 60% (% p/p).
En una realización alternativa de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en medicina como se describe en la presente, la composición de administración de fármacos biodegradables es un implante de varilla y el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 50% a 80% (% p/p).
En una realización adicional de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en la medicina como se describe en la presente, los copolímeros están presentes en una cantidad de 2% a 60% (% p/p) de la composición total, opcionalmente 10% a 50%, opcionalmente 20% a 40%, opcionalmente 20% a 35%, opcionalmente 30% a 50%.
En una realización de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en medicina como se describe en la presente, el uno o más copolímeros en tribloque están presentes en una cantidad de 1% a 50% (% p/p), opcionalmente 5% a 40% de la composición total.
En una realización de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en medicina como se describe en la presente, el uno o más copolímeros en dibloque están presentes en una cantidad de 1% a 57% (% p/p), 2,5% a 45% de la composición total.
En una realización adicional de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en medicina como se describe en la presente, la relación en peso de la suma de los copolímeros en tribloque biodegradables de (a) con respecto a la suma de los copolímeros en dibloque biodegradables de (b) en esta composición de administración de fármacos biodegradables es de 1:5 a 3:1.
Habitualmente, la relación molar de unidad de repetición de poliéster con respecto a óxido de etileno en la composición para usarse como se describe en la presente es de entre 0,5 a 22,3, opcionalmente 0,5 a 10, opcionalmente 0,5 a 3,5 en el tribloque y 0,8 a 15, opcionalmente 1 a 10 en el dibloque.
En el uso descrito en la presente, que comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, la composición puede ser un líquido inyectable o micropartículas y formar un depósito cuando se inyecta en el cuerpo o un sólido o son pequeñas partículas sólidas o implantes de varilla o formulaciones espaciales que se pueden formular como sólidos y colocarse en el cuerpo usando un trócar, a manera de ejemplo.
La presente invención proporciona una composición de administración de fármacos que comprende:
(i) una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque diferentes, en donde cada copolímero en bloque es: (a) un copolímero en tribloque que tiene la fórmula:
A<v>-B<w>-A<x>
en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; o
(b) un copolímero en dibloque que tiene la fórmula:
Cy-Az
en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000; y
en donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y en donde para al menos uno de los copolímeros de acuerdo con (a) o (b) A es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA); y
(ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo.
La presente invención proporciona además una composición de administración de fármacos biodegradables como se describe en la presente para usarse en la medicina, en donde el uso comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, este uso que comprende administrar una composición de administración de fármacos como se define en cualquier reivindicación anterior a un sujeto, en donde la cinética de liberación de este al menos un ingrediente activo de esta composición de administración de fármacos se modula sin afectar uno o más parámetros físicos de esta composición de administración de fármacos biodegradables.
Otros aspectos y realizaciones se exponen a continuación, o surgirán fácilmente a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas.
Se describe una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende una mezcla de al menos tres copolímeros en tribloque y copolímeros en dibloque que comprende:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLGAv-PEGw-PLGAx
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x;
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLGAz
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000, en donde la relación en peso de la suma del copolímero en tribloque biodegradable de (a) y el copolímero en dibloque biodegradable de (b) es de 1:19 a 5:1 en esta composición de fármaco biodegradable;
(c) al menos un copolímero en bloque biodegradable adicional; y
(d) al menos un principio farmacéuticamente activo, en donde la cinética de liberación de este al menos un principio activo de esta composición de administración de fármacos biodegradables se modula sin afectar los parámetros físicos de esta composición de fármaco biodegradable.
Se describe una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende una mezcla de al menos tres copolímeros en tribloque y copolímeros en dibloque que comprende:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable presente en una cantidad de 1% a 50% (% p/p) de la composición total que tiene la fórmula:
PLGAv-PEGw-PLGAx
en donde y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x;
(b) un copolímero en dibloque biodegradable presente en una cantidad de 1% a 57% (% p/p) de la composición total que tiene la fórmula:
mPEGy-PLGAz
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000, en donde la relación en peso de la suma del copolímero en tribloque biodegradable de (a) y el copolímero en dibloque biodegradable de (b) es de 1:19 a 5:1 en esta composición de fármaco biodegradable;
(c) al menos un copolímero en bloque biodegradable adicional; y
(d) al menos un principio farmacéuticamente activo presente en una cantidad de 0,05% a 60% (% p/p) de la composición total, en donde la cinética de liberación de este al menos un principio activo de esta composición de administración de fármacos biodegradables se modula sin afectar los parámetros físicos de esta composición de fármaco biodegradable.
Ejemplos
Las composiciones descritas en los siguientes ejemplos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas se indican con un asterisco (*).
Ejemplo 1-Síntesis de polímero
Los copolímeros en bloque se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en la Patente de Estados Unidos de América Núm. 6.350.812, con modificaciones menores. Habitualmente, la cantidad necesaria de PEG (en el copolímero en tribloque) o metoxi-PEG (en el copolímero en dibloque) se calentó a 80 °C y se secó bajo vacío durante 30 minutos en un recipiente de reactor. Se adicionaron DL-lactida (correspondiente a la relación molar de LA/EO dirigida) y lactato de zinc (1/1000 de cantidad de lactida). La mezcla de reacción se deshidrató primero por dos ciclos cortos de vacío/N<2>. La reacción se calentó a 140 °C bajo flujo de nitrógeno constante (20 kPa (0,2 bar)). Después de que la reacción se detuvo, el copolímero en bloque se descargó del recipiente y se dejó reposar a temperatura ambiente hasta la solidificación. El producto obtenido se caracterizó por RMN<1>H por su contenido de lactato. La espectroscopía de NMR<1>H se realizó utilizando un espectrómetro Brucker Advance 300 MHz.
Para todos los espectrogramas de NMR<1>H, se utilizó el software MestReNova para la integración de picos y sus análisis. Se hizo referencia a los desplazamientos químicos al valor de disolvente A= 7,26ppm para cDch.
Para la determinación de la relación de R, que describe la relación entre unidades de ácido láctico sobre unidades de óxido de etileno (LA/EO), todos los picos se integraron por separado. La intensidad de la señal (valor de integración) es directamente proporcional al número de hidrógenos que hacen la señal. Por lo tanto, para determinar la relación R (relación de LA/EO), los valores de integración deben ser homogéneos y representativos del mismo número de protones (por ejemplo, todos los valores de señal se determinan para 1H). Entonces se utiliza un pico característico de PLA y uno de PEG para determinar la relación de LA/EO. Este método es válido para un peso molecular de PEG por encima de 1000 g/mol donde se puede descuidar la señal obtenida para las funciones de extremo de polímero.
Los polímeros en tribloque descritos en la presente se marcaron PxRy donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno, por ejemplo, la relación molar de ácido láctico/óxido de etileno (LA/EO). Los polímeros de mPEG-PLA en dibloque descritos en la presente se marcaron dPxRy donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno, por ejemplo, la relación molar de ácido láctico/óxido de etileno (LA/EO).
Ejemplo 2-Preparación de una formulación específica para meloxicam
La formulación F285*, descrita en la presente, fue con base en una solución orgánica de copolímeros de bloque que contiene Meloxicam como API. Se disolvieron 1200 miligramos de los copolímeros en bloque correspondientes a una mezcla de copolímeros en dibloque y copolímeros en tribloque en una relación en peso definida de la suma de tribloque a la suma de dibloque como se indica en la tabla 2 en 1680 miligramos de DMSO a temperatura ambiente durante la noche y bajo agitación magnética constante. Al día siguiente se adicionaron 120 miligramos de fármaco a esta solución de copolímero en bloque y se agitó hasta la homogeneización completa de la suspensión obtenida. La formulación se cargó en una jeringa antes del uso.
Ejemplo 3-Preparación de la formulación
Siguiendo los ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes formulaciones como se expone en las tablas 1 a 3 a continuación: Todas las composiciones en las tablas 1 a 3 se completan hasta 100% usando DMSO como un disolvente.
Tabla 1
Copolímero en
Proporción copolímero en dibloque copolímero en dibloque de Meloxicam tribloque 1
Núm. en peso de mPEG-PLGA 1 mPEG-PCLA 2 TB:DB PLGA-PEG-PLGA
%(p/p) %(p/p) Código %(p/p) Código %(p/p) Código 295* 1,00 4,00 20.00 (75G)P2R3.5 20.00 (75G)dP0.55R6
312 1,00 4,00 20.00 (75G)P2R3.5 10.00 (75G)dP0.55R6 10.00 (72CL)dP0.35R8.5 314 1,00 4,00 20.00 (75G)P2R3.5 18.00 (75G)dP0.55R6 2.00 (72CL)dP0.35R8.5
Tabla 2
C° ímero en
trpibdloímqueer°1en mPEG-PLA Copol
tribloque 2<mPEG-PLGA>Proporción en Meloxicam
<Núm.>Copolímero en peso TB:DB PLA-PEG-PLAdibloque 1PLGA-PEG-PLGA dibloque 2%(p/p)%(p/p) Código %(p/p) Código %(p/p) Código %(p/p) Código 285* 1,00 4,00 20,00 P2R3.5 20,00 dP0.35R8.5 - - - -295* 1,00 4,00 20,00 (75G)P2R3.5 20,00 (75G)dP0.55R6 306 1,00 4,00 10,00 P2R3.5 20,00 dP0.35R8.5 10,00 (75G)P2R3.5 - -307 1,00 4,00 15,00 P2R3.5 20,00 dP0.35R8.5 5,00 (75G)P2R3.5 - -308 1,00 4,00 18,00 P2R3.5 20,00 dP0.35R8.5 2,00 (75G)P2R3.5 - -
Tabla 3
Co
trp
ib°
l!
oim
que
ero
1,en mPEG-PLGA mPEG-PCLA<Proporción en>Acetaminofén
Núm.peso TB:DBPLGA-PEG-PLGA Copolímero en Copolímero en dibloque 2
%(p/p) %(p/p) Código %(p/p) Código %(p/p) Código 336* 1,00 4,00 20,00 (75G)P2R3.5 20,00 (75G)dP0.55R6 - -337 1,00 4,00 20,00 (75G)P2R3.5 10,00 (75G)dP0.55R6 10,00 (72CL)dP0.35R8.5 338 1,00 4,00 20,00 (75G)P2R3.5 15,00 (75G)dP0.55R6 5,00 (72CL)dP0.35R8.5 339 1,00 4,00 20,00 (75G)P2R3.5 18,00 (75G)dP0.55R6 2,00 (72CL)dP0.35R8.5
Ejemplo 4-Inyectabilidad de diferentes composiciones
Las mediciones de inyectabilidad se realizan utilizando el texturómetro Lloyd Instruments FT plus, utilizando las siguientes condiciones analíticas: Se inyectan 500 pL de formulación estudiada a través de una jeringa Codan de 1 mL, una aguja Terumo de 23G de 2,54 cm (1 pulgada) con una velocidad de flujo de 1 mL/min. Las muestras se analizan en seis réplicas.
El valor obtenido en N (Newtons) se correlaciona con la fuerza necesaria para inyectar la formulación con las condiciones descritas.
Ejemplode la Figura 1:
F295*, F312 y F314 son mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5 y dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 o mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5, dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 y (72CL) dP0.35R8.5 respectivamente para un contenido total de polímero de 40% como se indica en la tabla 1. Los valores promedio de inyectabilidad para F295*, F312 y F314 son 11,9N y 11,4N y 12,1N respectivamente como se indica en la tabla 4.
Los datos muestran que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional induce una modulación de liberación, como se muestra en la figura 1, sin tener un impacto en la inyectabilidad.
Tabla 4
Meloxicam Contenido total de Número de Número de Inyectabilidad Desviación Núm.
%(p/p) copolímero (%) copolímeros réplicas (N) estándar 295* 4,00 40,00 2 6 11,9 0,7 312 4,00 40,00 3 6 11,6 1,1 314 4,00 40,00 3 6 12,1 0,7
Ejemplode la Figura 3:
F285*, F295*, F306, F307 y F308 son mezclas de tribloque (TB) P2R3.5 y dibloque (DB) dP0.35R8.5 o mezclas de tribloque (TB) (75G)P2R3.5 y dibloque (DB) (75G)dP0.35R8.5 o mezclas de tribloque (TB) P2R3.5 y (75G)P2R3.5 y dibloque (DB) dP0.35R8.5 respectivamente para un contenido total de polímero de 40% como se indica en la tabla 2. Los valores promedio de inyectabilidad para F285*, F295*, F306, F307 y F308 son 8,7N, 11,8N, 8,9N, 8,3N y 9,4N respectivamente como se indica en la tabla 5.
Los datos muestran que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional induce una modulación de liberación, como se muestra en la figura 3, sin tener un impacto en la inyectabilidad.
Tabla 5
<Meloxicam>Contenido total de Número de Número de Inyectabilidad Desviación Núm.
%(p/p)copolímero (%) copolímeros réplicas (N) estándar 285* 4,00 40,00 2 6 8,7 0,3 295* 4,00 40,00 2 6 11,8 0,7 306 4,00 40,00 3 6 8,9 0,4 307 4,00 40,00 3 6 8,3 0,6 308 4,00 40,00 3 6 9,4 0,4
Ejemplode la Figura 5:
F336*, F337, F338 y F339 son mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5 y dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 o mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5 y dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 y (72CL) dP0.35R8.5 respectivamente para un contenido total de polímero de 40% como se indica en la tabla 3. Los valores promedio de inyectabilidad para F336*, F337, F338 y F339 son 12,6N, 11,1N, 10,7N y 11,6N respectivamente como se indica en la tabla 6. Los datos muestran que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional induce una modulación de liberación, como se muestra en la figura 5, sin tener un impacto en la inyectabilidad.
Tabla 6
Acetaminofén Contenido total de Número de Número de Inyectabilidad Desviación Núm.
%(p/p) copolímero (%) copolímeros réplicas (N) estándar 336* 4,00 40,00 2 6 12,6 1,0 337 4,00 40,00 3 6 11,1 0,5 338 4,00 40,00 3 6 10,7 0,6 339 4,00 40,00 3 6 11,6 0,5
Ejemplo 5 -Mediciones de viscosidad
La viscosidad dinámica se determina utilizando un reómetro Anton Paar equipado con un sistema de medición de placa cónica. La siguiente configuración se usa típicamente para medir la viscosidad: se colocan 600 pL de formulación estudiada en la placa de medición. La temperatura se controla a 35 °C. El sistema de medición utilizado es una placa de cono con un diámetro de 50 mm y un ángulo de cono de 1 grado (CP50-1).
El intervalo de trabajo es de 1000 a 10 Hz.
Después de someterse a vórtice durante 30 segundos, las formulaciones se colocan en el centro de la placa de medición termorregulada usando una espátula. El sistema de medición se baja y queda un espacio de 0,104 mm entre el sistema de medición y la placa de medición.
Se determinan once puntos de medición de viscosidad en el intervalo de velocidad de esfuerzo cortante de 1000 a 10 Hz. Los valores determinados son los obtenidos a 100 Hz.
Ejemplode la Figura 5:
F336*, F337, F338 y F339 son mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5 y dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 o mezclas de tribloque (TB) (75G) P2R3.5 y dibloque (DB) (75G) dP0.55R6 y (72CL) dP0.35R8.5 respectivamente para un contenido total de polímero de 40% como se indica en la tabla 3. Los valores promedio de viscosidad para F336*, F337, F338 y F339 son 465mPa.s, 454mPa.s, 446mPa.s y 438mPa.s respectivamente como se indica en la tabla 7.
Los datos muestran que la adición de un copolímero en bloque biodegradable adicional induce una modulación de liberación, como se muestra en la figura 5, sin tener un impacto en la viscosidad dinámica.
Tabla 7
Acetaminofén
Núm. Contenido total de Número de Número de Viscosidad a 100s-1 Desviación %(p/p) copolímero (%) copolímeros réplicas 35°C (mPa.s) estándar 336* 4,00 40,00 2 6 465 3 337 4,00 40,00 3 6 454 12 338 4,00 40,00 3 6 446 2 339 4,00 40,00 3 6 438 1
Ejemplo 6 -Ensayo de liberaciónin vitro
Se adiciona 50 mg de formulación de meloxicam a 50 ml de agente amortiguador fisiológico. El agente amortiguador fisiológico que se usa es solución salina amortiguada con fosfato (PBS) pH 7,4, que es cloruro de sodio 137 mM, cloruro de potasio 2,7 mM, fosfato de disodio 10 mM, fosfato de monopotasio 1,8 mM y azida de sodio al 0,1%. Después de la inyección, el disolvente se difunde lejos de la formulación y el polímero restante forma un depósitoin situdentro del entorno acuoso.
A fin de mantener las condiciones de sumidero, para la liberación del fármaco, el medio de liberación se mantiene bajo agitación constante a 180 rpm (aparato Unimax 1010, Heidolph) a 37°C. A intervalos de tiempo predeterminados, los medios se recolectan y analizan por UPLC. La cantidad de meloxicam liberado de la formulación se calcula a partir de una curva de calibración. La concentración de meloxicam varía entre 0 y 160 |jg/ml.
El meloxicam incorporado en la solución de polímero se encapsula dentro de la matriz de polímero conforme se solidifica.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende:
(i) una mezcla de al menos tres copolímeros en bloque diferentes, en donde cada copolímero en bloque es: (a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
A<v>-B<w>-A<x>
en donde A es un poliéster y B es polietilenglicol y v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
Cy-Az
en donde A es un poliéster y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000; y
en donde la mezcla comprende al menos un (a) y al menos un (b); y la relación en peso entre (a) y (b) es de 1:19 a 5:1; y en donde para al menos uno de los copolímeros de acuerdo con (a) o (b) A es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA); y
(ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo.
2. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde para al menos un copolímero en tribloque biodegradable (a) A es PLGA; y/o para al menos un copolímero en dibloque biodegradable (b) A es PLGA.
3. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende un copolímero como se define en (a) o (b) en donde cuando el poliéster A no es PLGA, A se selecciona del grupo de un ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico, policaprolactona, poli(£-caprolactona-coláctido) (PCLA), adipato de polietileno, polihidroxialcanoato y mezclas de los mismos y, opcionalmente, en donde el polietilenglicol de terminación de cadena en extremo es metoxi polietilenglicol.
4. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde cuando este poliéster A no es PLGA, A es PLA o en donde cuando este poliéster A no es PLGA, A es PCLA.
5. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende además al menos un disolvente orgánico.
6. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, cuya composición comprende además:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLGAv-PEGw-PLGAx
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLGAz
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000.
7. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, cuya composición comprende además:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PCLAv-PEGw-PCLAx
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v^x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PCLAz
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000.
8. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, cuya composición comprende además:
(a) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLA<v>-PEG<w>-PLA<x>
en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 1 a 3.000 y w es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 300 y v=x o v£x; y/o
(b) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEG<y>-PLA<z>
en donde y, y z, son el número de unidades de repetición con y que varía de 2 a 250 y z que varía de 1 a 3.000.
9. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde esta composición es un líquido inyectable y es adecuada para formar un depósito cuando se inyecta en el cuerpo o son pequeñas partículas sólidas o implantes de varilla o formulaciones espaciales; y/o en donde la masa de la cadena de polietilenglicol varía de 180 g/mol a 12 kg/mol o 194 g/mol a 12 kg/mol o 200 g/mol a 12 kg/mol o de 100 g/mol a 4 kg/mol y el peso molecular de la cadena de polietilenglicol de terminación de cadena en extremo varía de 100 g/mol a 2 kg/mol o 164 g/mol a 10 kg/mol.
10. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable; y/o en donde el ingrediente farmacéuticamente activo es hidrófobo; y/o en donde el ingrediente farmacéuticamente activo es meloxicam, acetaminofeno o combinaciones de los mismos.
11. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05 % a 60% (% p/p), opcionalmente 0,05% a 40%, opcionalmente 0,05% a 30%, opcionalmente 0,05% a 10%, opcionalmente 0,05% a 7%, opcionalmente 0,05% a 2% de la composición total; opcionalmente que es un líquido inyectable y en donde el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 0,05% a 60% (% p/p) o que es un implante de varilla y en donde el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de 50% a 80% (% p/p).
12. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde los copolímeros están presentes en una cantidad de 2% a 60% (% p/p) de la composición total, opcionalmente 10% a 50%, opcionalmente 20% a 40%, opcionalmente 20% a 35%, opcionalmente 30% a 50%; y/o en donde el uno o más copolímeros en tribloque están presentes en una cantidad de 1% a 50% (% p/p), opcionalmente 5% a 40% de la composición total; y/o en donde el uno o más copolímeros en dibloque están presentes en una cantidad de 1% a 57% (% p/p), 2,5% a 45% de la composición total; y/o en donde la relación en peso de la suma de los copolímeros en tribloque biodegradables de (a) con respecto a la suma de los copolímeros en dibloque biodegradables de (b) en esta composición de administración de fármacos biodegradables es de 1:5 a 3:1; y/o en donde la relación molar de unidad de repetición de poliéster con respecto a óxido de etileno en la composición es de entre 0,5 a 22,3, opcionalmente de 0,5 a 10, opcionalmente de 0,5 a 3,5 en el tribloque y de 0,8 a 15, opcionalmente de 1 a 10 en el dibloque.
13. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, cuya composición comprende tres copolímeros en bloque diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior o cuatro copolímeros en bloque diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior o cinco copolímeros en bloque diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior o seis copolímeros en bloque diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior.
14. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende un copolímero en tribloque biodegradable como se define en cualquier reivindicación anterior, o dos copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior, o tres copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior, o cuatro copolímeros en tribloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior.
15. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende un copolímero en dibloque biodegradable como se define en cualquier reivindicación anterior, o dos copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior, o tres copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior, o cuatro copolímeros en dibloque biodegradables diferentes como se define en cualquier reivindicación anterior.
16. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende un copolímero en tribloque presente en una cantidad de 1% a 50% (% p/p) de la composición total, un copolímero en dibloque presente en una cantidad de 1% a 57% (% p/p) de la composición total, y uno o más copolímeros en dibloque o tribloque adicionales, cada uno presente en una cantidad de 0,5% a 20% (% p/p) de la composición total o que es una composición de acuerdo con la composición núm. 312, 314, 306, 307, 308, 337, 338 o 339 como se define a continuación:
Composición 312: meloxicam en una cantidad de 4,00 % (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 10,00 % (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 10,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00; Composición 314: meloxicam en una cantidad de 4,00 % (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 18,00 % (%p/p), y (72cL)dp0.35R8.5 en una cantidad de 2,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00; Composición 306: meloxicam en una cantidad de 4,00 % (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 10,00 % (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 10,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 307: meloxicam en una cantidad de 4,00 % (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 15,00 % (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 5,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 308: meloxicam en una cantidad de 4,00 % (%p/p), P2R3.5 en una cantidad de 18,00 % (%p/p), dP0.35R8.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), y (75G)P2R3.5 en una cantidad de 2,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 337: acetaminofén en una cantidad de 4,00 % (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 10,00 % (%p/p), y (72CL)dP0.35R8.5 en una cantidad de 10,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 338: acetaminofén en una cantidad de 4,00 % (%p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00 % (%p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 15,00 % (%p/p), y (72CL)dp0.35R8.5 en una cantidad de 5,00 % (%p/p); y en donde la proporción en peso de copolímero en tribloque con respecto al copolímero en dibloque es de 1,00;
Composición 339: acetaminofeno en una cantidad de 4,00% (% p/p), (75G)P2R3.5 en una cantidad de 20,00% (% p/p), (75G)dP0.55R6 en una cantidad de 18,00% (% p/p) y (72CL)dp0.35R8.5 en una cantidad de 2,00% (% p/p); y en donde la relación en peso de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es 1,00; el resto hasta 100% (% p/p) para cada composición que es dimetilsulfóxido;
en donde cada copolímero en tribloque se marca PxRy en donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno; cada copolímero en dibloque se marca dPxRy en donde x representa el peso molecular de la cadena de PEG en kDa e y es la relación molar de monómero de poliéster/óxido de etileno; el término (75G) especifica que el poliéster es<p>L<g>A en donde la relación molar de LA/GA es 75; y el término (75CL) especifica que el poliéster es PCL<a>en donde la relación molar de LA/CL es 72, y para todos los otros polímeros el poliéster es PLA.
17. Una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que es adecuada para administrar el ingrediente activo a un sujeto durante al menos 1 día, opcionalmente al menos 3 días, opcionalmente al menos 7 días, opcionalmente al menos 30 días, opcionalmente al menos 90 días, opcionalmente al menos 1 año; y/o que es adecuado para administración parenteral; y/o en donde los copolímeros en bloque tienen menos de 5%, opcionalmente menos de 1% (p/p) de solubilidad en una solución acuosa.
18. Una composición de administración de fármacos biodegradables como se define en cualquier reivindicación anterior para usarse en la medicina, en donde el uso comprende modular la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo, este uso que comprende administrar una composición de administración de fármacos biodegradables como se define en cualquier reivindicación anterior a un sujeto, en donde la cinética de liberación de este al menos un ingrediente activo de esta composición de administración de fármacos biodegradables se modula sin afectar uno o más parámetros físicos de esta composición de administración de fármacos biodegradables, opcionalmente en donde el uno o más parámetros físicos son la inyectabilidad y la viscosidad antes de la inyección de la composición de administración de fármacos biodegradables y la robustez de depósito después de la inyección de la composición de administración de fármacos biodegradables.
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