RS66643B1 - Farmaceutska kompozicija - Google Patents

Farmaceutska kompozicija

Info

Publication number
RS66643B1
RS66643B1 RS20250277A RSP20250277A RS66643B1 RS 66643 B1 RS66643 B1 RS 66643B1 RS 20250277 A RS20250277 A RS 20250277A RS P20250277 A RSP20250277 A RS P20250277A RS 66643 B1 RS66643 B1 RS 66643B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
biodegradable
optionally
drug delivery
copolymers
copolymer
Prior art date
Application number
RS20250277A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Roberge
Anthony Rech
Jean-Manuel Cros
Myriam Abbassi
Adolfo López-Noriega
Lea Pebrel
Audrey Petit
Juliette Serindoux
Original Assignee
Medincell S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medincell S A filed Critical Medincell S A
Publication of RS66643B1 publication Critical patent/RS66643B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group
    • C08L2205/025—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group containing two or more polymers of the same hierarchy C08L, and differing only in parameters such as density, comonomer content, molecular weight, structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/03—Polymer mixtures characterised by other features containing three or more polymers in a blend

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na biorazgradive kompozicije za isporuku leka koje sadrže smešu najmanje tri blok kopolimera izabrana od triblok i diblok kopolimera sačinjenih od blokova poliestra i poli(etilen oksida), triblok kopolimera koji sadrži jedan blok poli(etilen oksida) između dva poliestarska bloka i diblok kopolimera koji sadrži poliestarski blok i jedan poli(etilen glikol) sa blokiranim krajem, kao i najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak. Odnos mase triblok kopolimera prema diblok kopolimerima u ovoj formulaciji je 1:19 do 5:1 radi modulacije kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka. Kada je ugrađen u blok kopolimer, poli(etilen oksid) ili polioksietilen (PEO) takođe se često naziva poli(etilen glikol) (PEG) i ovi termini mogu da se koriste naizmenično u svrhe ovog pronalaska.
POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Sistemi na bazi diblok ili triblok kopolimera su korišćeni u domenu produžene isporuke leka za isporuku različitih lekova, i generalno se formulišu za isporuku određenih lekova, bilo da su u pitanju hidrofobni lekovi ili hidrofilni lekovi. U zavisnosti od fizičkohemijskih karakteristika leka, formulacije leka se razlikuju po koncentraciji polimera, vrsti korišćenih polimera, molekulskoj masi polimera i rastvarača koji se koriste u formulaciji.
[0003] Vrsta okruženja u koje se lek isporučuje takođe je značajan faktor koji treba razmotriti prilikom formulacije sistema za isporuku leka. Tako, postoje kompozicije za isporuku leka koje se pripremaju koristeći polimere osetljive na temperaturu, fazno osetljive polimere, polimere osetljive na pH i fotosenzitivne polimere. Vidite, na primer, K. Al-Tahami i J. Singh „Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins“, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: strane: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD.2007.
[0004] U.S. patent br.6,592,899 opisuje PLA/PLGA oligomer koji je kombinovan sa blok kopolimerom radi poboljšanja rastvorljivosti hidrofobnog leka u hidrofilnom okruženju.
[0005] U.S. patent 6,541,033 opisuje farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobađanjem na bazi termosenzitivnih, biorazgradivih hidrogelova, sačinjenih od blok kopolimera PLA ili PLGA i PEG, za produženu isporuku biološki aktivnih agensa.
[0006] Hidrogelovi koji sadrže triblok kopolimere su opisani u U.S. patentu 6,350,812.
[0007] U.S. Patent 9,023,897 B2 opisuje biorazgradive kompozicije lekova koje sadrže triblok kopolimer i diblok kopolimer i farmaceutski aktivan sastojak.
[0008] WO 2012/090070 A2 opisuje biorazgradive kompozicije za isporuku leka koje sadrže triblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol sa blokiranim krajem, kao i farmaceutski aktivni princip.
[0009] WO 2014/001904 A1 opisuje biorazgradive kompozicije za isporuku leka koje sadrže triblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol sa blokiranim krajem, kao i najmanje jedan farmaceutski aktivni princip ili hidrofobni aktivni princip.
[0010] WO 01/82970 A1 opisuje biorazgradivi reversni termalni sistem za želiranje rastvorljiv u vodi koji sadrži smešu najmanje dve vrste triblok kopolimernih komponenata. Triblok kopolimerne komponente su napravljene od hidrofobnog biorazgradivog poliestarskog A polimernog bloka i hidrofilnog polietilen glikolnog B polimernog bloka. Brzina oslobađanja leka i razgradnje matrice gela biorazgradivog reversnog termalnog sistema za želiranje može da se moduliše putem različitih parametara, kao što je sadržaj hidrofobnih/hidrofilnih komponenata, koncentracija polimernog bloka, molekulska masa i temperatura želiranja i odnos mase triblok kopolimernih komponenata u smeši.
[0011] WO 2017/085561 A1 opisuje postupak za ciljanje na sinovijalno tkivo biorazgradivih kompozicija za isporuku leka ili usitnjavanje biorazgradivih kompozicija za isporuku leka koje sadrže triblok kopolimer koji se sastoji od poliestra i polietilen glikola i diblok kopolimer koji se sastoji od poliestra i polietilen glikola sa blokiranim krajem, kao i najmanje jedan farmaceutski aktivni princip.
[0012] WO 2012/131106 A1 opisuje kompoziciju koja sadrži (a) aktivni sastojak, poželjno farmaceutski aktivan sastojak, (b) rastvarač i (c) smešu najmanje dve vrste triblok kopolimera sa formulom (1) B-A-B (1), pri čemu B označava hidrofobni blok i pri čemu A označava hidrofilni blok, pri čemu se smeša priprema mešanjem najmanje dve vrste triblok kopolimera sa stepenom modifikacije najmanje 100% i pri čemu se najmanje dve vrste B-A-B triblok kopolimera razlikuju samo po vrsti krajnje grupe ili pri čemu se smeša priprema mešanjem najmanje dve vrste triblok kopolimera, pri čemu jedan od najmanje dva triblok kopolimera ima stepen modifikacije 100% i jedan od najmanje dva triblok kopolimera ima stepen modifikacije 0% i pri čemu se najmanje dve vrste B-A-B triblok kopolimera razlikuju samo po stepenu modifikacije krajnjih grupa.
[0013] Macromol. Biosci.2003, 3, strane 657-661 otkriva bioresorbabilne hidrogelove koji su pripremljeni putem stereokompleksiranja između poli(L-laktidnih) i poli(D-laktidnih) blokova povezanih poli(etilen glikolom).
[0014] Macromol. Biosci.2001, 1, strane 204-208 otkriva termoresponsivni nastanak hidrogela putem stereokompleksiranja između PLLA-PEG-PLLA i PDLA-PEG-PDLA blok kopolimera.
[0015] Međutim, i dalje je potrebno da se obezbede biorazgradive kompozicije za isporuku leka koje sadrže diblok i triblok kopolimere sa poboljšanim svojstvima u pogledu modulacije brzine oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka. Na primer, može biti poželjno da se obezbede kompozicije sa većom brzinom oslobađanja aktivnog sastojka u poređenju sa poznatim kompozicijama za isporuku leka koje sadrže diblok i triblok kopolimere.
Kompozicija treba da omogući da se oslobađanje najmanje jednog aktivnog sastojka kontroliše u određenom vremenskom periodu bez štetnog uticaja na fizičke parametre formulacije.
[0016] Nadalje, biorazgradive kompozicije za isporuku leka iz predmetnog pronalaska mogu da se formulišu da budu formulacije sa produženim dejstvom, što smanjuje inicijalno naglo oslobađanje leka i moduliše brzinu oslobađanja leka tokom vremena na kinetiku prvog reda ili nultog reda ili pseudo-nultog reda. Ovaj fenomen se može videti na osnovu smanjenja nagiba krivih oslobađanja leka.
[0017] Štaviše, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da se moduliše bez štetnog uticaja na injektabilnost kompozicije.
[0018] Tako, jedan od predmeta ovog pronalaska je način modulacije kinetike oslobađanja najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka iz biorazgradivog depoa sačinjenog od triblokova/diblokova bez štetnog uticaja na fizičke parametre formulacije pre i/ili posle injekcije, ili uz njihovo poboljšanje.
[0019] Pod „poboljšanjem“ se misli na smanjenje jedne ili obe osobine od injektabilnosti i viskoznosti formulacije.
KRATAK OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
[0020] Predmetni pronalazak obezbeđuje biorazgradivu kompoziciju za isporuku leka koja sadrži:
(i) smešu najmanje tri različita blok kopolimera, pri čemu, svaki blok kopolimer je:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; ili
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000; i
pri čemu smeša sadrži najmanje jedan (a) i najmanje jedan (b); i maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1; i
(ii) najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak.
[0021] U jednom poželjnom otelotvorenju, pomenuti poliestar A je izabran iz grupe polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, polietilen adipata, polihidroksialkanoata i smeše prethodnog i, opciono, pri čemu, polietilen glikol sa blokiranim krajem je metoksi polietilen glikol.
[0022] U jednom otelotvorenju, kompozicija dalje sadrži najmanje jedan organski rastvarač. Organski rastvarač je obično farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Ovaj organski rastvarač može biti zadržan u kompoziciji ili uklonjen uparavanjem pre primene.
[0023] U jednom otelotvorenju biorazgradive kompozicije za isporuku leka, najmanje jedan biorazgradivi triblok kopolimer (a) A je PLA.
[0024] U jednom otelotvorenju biorazgradive kompozicije za isporuku leka, najmanje jedan biorazgradivi diblok kopolimer (b) A je PLA.
[0025] U jednom otelotvorenju, kompozicija dalje sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i/ili
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000.
[0026] U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je 1:19 do 5:1.
[0027] U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži: (a) dva različita biorazgradiva triblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 1, 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je 1:19 do 5:1.
[0028] Kompozicija je obično injektabilna tečnost i pogodna je za formiranje depoa kada se ubrizga u telo ili je u vidu malih čvrstih čestica ili implantata u obliku šipke ili prostornih formulacija.
[0029] Masa lanca polietilen glikola je obično u rasponu od 180 g/mol do 12 kg/mol ili 194 g/mol do 12 kg/mol ili 200 g/mol do 12 kg/mol ili od 100 g/mol do 4 kg/mol, a molekulska masa lanca polietilen glikola sa blokiranim krajem je u rasponu od 100 g/mol do 2 kg/mol ili od 164 g/mol do 10 kg/mol.
[0030] Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka takođe dalje može da sadrži farmaceutski prihvatljiv vehikulum, kao što je rastvarač.
[0031] U jednom otelotvorenju, farmaceutski aktivan sastojak je hidrofoban.
[0032] U poželjnom otelotvorenju, farmaceutski aktivni sastojak je risperidon, bupivakain, ivermektin, oktreotid, meloksikam ili njihove kombinacije.
[0033] U još jednom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%), opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% ukupne kompozicije.
[0034] U jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka je injektabilna tečnost, a najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%).
[0035] U jednom alternativnom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka je implantat u obliku šipke, a najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak je prisutan u količini od 50% do 80% (m/m%).
[0036] U jednom daljem otelotvorenju, kopolimeri su prisutni u količini od 2% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije, opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50%.
[0037] U jednom otelotvorenju, jedan ili više triblok kopolimera je prisutno u količini od 1% do 50% (m/m%), opciono od 5% do 40% ukupne kompozicije.
[0038] U jednom otelotvorenju, jedan ili više diblok kopolimera je prisutno u količini od 1% do 57% (m/m%), od 2,5% do 45% ukupne kompozicije.
[0039] U jednom dodatnom otelotvorenju, maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) prema zbiru biorazgradivih diblok kopolimera pod (b) u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka je od 1:5 do 3:1.
[0040] Molski odnos ponavljajućih jedinica poliestra prema etilen oksidu u kompoziciji obično je od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, opciono od 0,5 do 3,5 u tribloku i od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10 u dibloku.
[0041] Kompozicija može da sadrži tri različita blok kopolimera kao što je prethodno definisano ili četiri različita blok kopolimera kao što je prethodno definisano ili pet različitih blok kopolimera kao što je prethodno definisano ili šest različitih blok kopolimera kao što je prethodno definisano.
[0042] Kompozicija može da sadrži jedan biorazgradivi triblok kopolimer kao što je prethodno definisano ili dva različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je prethodno definisano ili tri različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je prethodno definisano ili četiri različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je prethodno definisano.
[0043] Kompozicija može da sadrži jedan biorazgradivi diblok kopolimer kao što je prethodno definisano ili dva različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je prethodno definisano ili tri različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je prethodno definisano ili četiri različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je prethodno definisano.
[0044] U jednom otelotvorenju, kompozicija sadrži triblok kopolimer koji je prisutan u količini od 1% do 50% (m/m%) ukupne kompozicije, diblok kopolimer koji je prisutan u količini od 1% do 57% (m/m%) ukupne kompozicije, i jedan ili više daljih diblok ili triblok kopolimera od kojih je svaki prisutan u količini od 0,5 do 20 (m/m%) ukupne kompozicije.
[0045] U poželjnim otelotvorenjima, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka je kompozicija kao što je definisano u bilo kojoj od tabela 1 do 6 (isključujući uporedne primere koji su označeni sa *). ;;[0046] Tipično, oslobađanje najmanje jednog aktivnog sastojka je modulisano kompozicijom. ;;[0047] U jednom otelotvorenju, kompozicija je pogodna za isporuku aktivnog sastojka, opciono terapeutski delotvorne količine aktivnog sastojka, ispitaniku najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana, opciono najmanje 30 dana, opciono najmanje 90 dana, opciono najmanje 1 godinu. ;;[0048] U jednom otelotvorenju, kompozicija je pogodna za parenteralnu primenu. ;[0049] U jednom otelotvorenju, blok kopolimeri su suštinski nerastvorljivi u vodenom rastvoru, opciono pri čemu blok kopolimeri imaju rastvorljivost u vodenom rastvoru manju od 5%, opciono manju od 1% (m/m%). ;;[0050] U jednom daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje biorazgradivu kompoziciju za isporuku leka kao što je prethodno definisana, za upotrebu u medicini. ;;[0051] U jednom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, upotreba obuhvata modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata primenu biorazgradive kompozicije za isporuku leka kao što je prethodno definisana na ispitaniku, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog sastojka iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na jedan ili više fizičkih parametara pomenute biorazgradive kompozicije leka. ;;[0052] Tipično, jedan ili više fizičkih parametara su injektabilnost i viskoznost pre ubrizgavanja biorazgradive kompozicije za isporuku leka i robusnost depoa nakon ubrizgavanja biorazgradive kompozicije za isporuku leka. ;KRATAK OPIS CRTEŽA ;;[0053] ;Sl. 1 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja risperidona in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije. Formulacija F28 (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 5 i sadrži 25,00% P1R6 triblok kopolimera, 1,25% dP2R3 diblok kopolimera, 1,25% dP0.35R8.5 diblok kopolimera, 1,25% dP0.35R5 diblok kopolimera, 1,25% dP2R0.5 diblok kopolimera sa 10,00% aktivnog sastojka (API) i 60,00% DMSO. Formulacija F29 (⊗) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,05 i sadrži 1,50% P1R6 triblok kopolimera, 7,125% dP2R3 diblok kopolimera, 7,125% dP0.35R8.5 diblok kopolimera, 7,125% dP0.35R5 diblok kopolimera, 7,125% dP2R0.5 diblok kopolimera sa 10,00% aktivnog sastojka (API) i 60,00% DMSO. Formulacija F16 (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 1,00% P1R4 triblok kopolimera, 1,50% P1R6 triblok kopolimera, 1,50% dP2R3 diblok kopolimera i 1,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 60,00% aktivnog sastojka (API) i 35,00% DMSO. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku. ;Maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima ima uticaj na modulaciju oslobađanja. Krive F28 i F29 zaista pokazuju dva različita profila oslobađanja. ;Zanimljivo, značajna količina API (60,00%) povezana sa malim udelom sadržaja polimera (5,00%) dala je kinetički profil pseudo-nultog reda. Zaista, kriva F16 pokazuje profil oslobađanja pseudo-nultog reda. ;Sl. 2 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja bupivakaina in vitro tokom vremena iz četiri različite formulacije. Formulacija F289 (nije obuhvaćena pronalaskom) (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera i 20,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. ;Formulacija F290 (△) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera, 10,00% dP1R4 diblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Formulacija F291 (nije obuhvaćena pronalaskom) (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera i 20,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Formulacija F292 (nije obuhvaćena pronalaskom) (◇) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 25,00% P1R4 triblok kopolimera i 25,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 48,00% DMSO. ;Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 2 u nastavku. ;Dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera ima uticaj na modulaciju oslobađanja bez štetnog uticaja na injektabilnost formulacije, kao što je prikazano u tabeli 7. Zaista, krive F289 (nije prema pronalasku) i F290 pokazuju dva različita i modulisana profila oslobađanja. Štaviše, ovaj dodatni biorazgradivi diblok kopolimer omogućava bolju kontrolu oslobađanja. Zaista, kriva F289 (nije prema pronalasku) pokazuje nekontrolisani inicijalni nalet istaknut značajnom varijabilnošću između replikata. Vrednosti standardne devijacije za F289 (nije prema pronalasku) i F290 iznose 13,3, odnosno 2,8, dva dana nakon formiranja depoa. ;Upotreba ovog dodatnog biorazgradivog blok kopolimera koji je prethodno pomenut kao jedinstvenog diblok kopolimera dovodi do modulacije oslobađanja u poređenju sa inicijalnom formulacijom. Krive F289 (nije prema pronalasku) i F291 (nije prema pronalasku) pokazuju dva različita profila oslobađanja. Međutim, depo formulacije F291 pokazuje neoptimalnu robusnost uz značajnu fragmentaciju depoa u ranom terminu. Ova neoptimalna robusnost izaziva značajnu varijabilnost između svakog replikata usled neželjene i rane fragmentacije depoa. Zaista, F290 i F291 (nije prema pronalasku) imaju vrednosti standardne devijacije 5,7, odnosno 9,7, deset dana nakon formiranja depoa. ;Povećanje ukupnog sadržaja polimera je imalo uticaj na modulaciju oslobađanja. F292 (nije prema pronalasku) pokazuje modulisani profil oslobađanja u poređenju sa F289 (nije prema pronalasku). Međutim, povećanje ukupnog sadržaja polimera je imalo uticaja na injektabilnost formulacije, kao što je prikazano u tabeli 7. Usled toga, F289 i F292 imaju vrednost injektabilnosti 4,8 N, odnosno 14,5 N. ;Uprkos modulaciji koja je ostvarena sa F291 (nije prema pronalasku) i F292 (nije prema pronalasku), ponovna formulacija je imala negativan uticaj na fizičke parametre depoa, odnosno formulacije. Tako, ovi podaci sugerišu da je dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera, kao kod F290, delotvoran način dobijanja predvidljive modulacije. ;Slika 3 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja bupivakaina in vitro tokom vremena iz četiri različite formulacije. Formulacija F289 (nije obuhvaćena pronalaskom) (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera i 20,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. ;Formulacija F290 (△) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera, 10,00% dP1R4 diblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Formulacija F293 (nije obuhvaćena pronalaskom) (⊗) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera i 20,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 4,00% aktivnog sastojka (API) i 56,00% DMSO. Formulacija F294 (nije obuhvaćena pronalaskom) (X) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera i 20,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 6,00% aktivnog sastojka (API) i 54,00% DMSO. ;Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 2 u nastavku. ;Povećanje ukupnog punjenja API je imalo uticaj na modulaciju oslobađanja. F293 (nije obuhvaćeno pronalaskom) i F294 (nije obuhvaćeno pronalaskom) koji sadrže 4,00%, odnosno 6,00% API pokazuju različite profile oslobađanja u poređenju sa F289 (nije obuhvaćeno pronalaskom) i F290. Kinetika oslobađanja se smanjuje sa povećanjem količine API u formulaciji. Međutim, dobijeni profili pokazuju slične neželjene trendove oslobađanja sa velikim inicijalnim naletom. Pored toga, ovo nije validna strategija pošto se injektabilnost takođe povećava sa sadržajem API, kao što je prikazano u tabeli 7. ;Slika 4 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja bupivakaina in vitro tokom vremena iz četiri različite formulacije. Formulacija F45 (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 5 i sadrži 41,70% P1R4 triblok kopolimera, 4,15% dP2R0.5 diblok kopolimera i 4,15% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 49,00% DMSO. Formulacija F46 (⊗) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,05 i sadrži 2,50% P1R4 triblok kopolimera, 23,75% dP2R0.5 diblok kopolimera i 23,75% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 49,00% DMSO. Formulacija F49 (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,05 i sadrži 3,00% P1R4 triblok kopolimera, 28,50% dP2R0.5 diblok kopolimera i 28,50% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 39,00% DMSO. Formulacija F64 (*) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,05 i sadrži 3,00% P1R4 triblok kopolimera, 28,50% dP0.35R5 diblok kopolimera i 28,50% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 39,00% DMSO. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 3 u nastavku.
Maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima ima uticaj na modulaciju oslobađanja. Krive F45 i F46 zaista pokazuju dva različita i modulisana profila oslobađanja.
Supstitucija blok kopolimera u kompoziciji formulacije ima značajan uticaj na modulaciju oslobađanja. Krive F49 i F64 zaista pokazuju dva različita i modulisana profila oslobađanja.
Tako, rezultati pokazuju da je dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera delotvoran način za modulaciju kinetike oslobađanja.
Slika 5 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja ivermektina in vitro tokom vremena iz šest različitih formulacija. Formulacija F105 (nije obuhvaćena pronalaskom) (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,67 i sadrži 20,00% P2R3.5 triblok kopolimera i 30,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 49,00% DMSO. Formulacija F119 (⊗) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,67 i sadrži 10,00% P12R0.7 triblok kopolimera, 10,00% P0.19R18 triblok kopolimera i 30,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 49,00% DMSO. Formulacija F124 (△) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,5 i sadrži 4,20% P1R4 triblok kopolimera, 4,20% P1R6 triblok kopolimera, 5,50% dP0.35R5 diblok kopolimera, 5,50% dP2R3 diblok kopolimera i 5,50% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 74,10% DMSO. Formulacija F126 (V) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,5 i sadrži 2,80% P1R4 triblok kopolimera, 2,80% P1R6 triblok kopolimera, 2,80% P2R3.5 triblok kopolimera, 5,50% dP0.35R5 diblok kopolimera, 5,50% dP2R3 diblok kopolimera i 5,50% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 74,10% DMSO. Formulacija F115 (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,5 i sadrži 8,30% P2R3.5 triblok kopolimera, 8,30% dP0.16R1 diblok kopolimera i 8,30% dP2R10 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 74,10% DMSO. Formulacija F110 ( ) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 0,5 i sadrži 8,30% P2R3.5 triblok kopolimera i 16,70% dP2R3 diblok kopolimera sa 1,00% aktivnog sastojka (API) i 74,10% DMSO. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 4 u nastavku.
Supstitucija P2R3.5 tribloka molekulske mase 12.700 g/mol istom količinom smeše dva triblok kopolimera, P12R0.7 i P0.19R18 koji imaju molekulsku masu 25.700 g/mol odnosno 5800 g/mol, ima uticaj na kinetiku oslobađanja. Molekulska masa zbira tribloka iz F119 ovde je približno u istom rasponu kao jedan F115 (15.800 g/mol u odnosu na 12.700 g/mol).
Slično tome, supstitucija dP2R3 molekulske mase 11.800 g/mol istom količinom smeše dva diblok kopolimera, dP2R10 i dP0.16R1 koji imaju molekulsku masu 34.700 g/mol odnosno 420 g/mol, ima uticaj na kinetiku oslobađanja. Krive F110 i F115 zaista pokazuju dva različita i modulisana profila oslobađanja.
Dodatak još jednog biorazgradivog triblok kopolimera izaziva modulaciju profila kinetike oslobađanja. Zaista, kriva F126 pokazuje sporije oslobađanje u poređenju sa krivom F124.
Tako, podaci pokazuju da supstitucija jednog blok kopolimera sa dva druga približno jednake ukupne molekulske mase predstavlja efikasan način modulacije kinetike oslobađanja.
Slika 6 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog kumulativnog oslobađanja oktreotid acetata in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije. Formulacija F163 (○) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 10,00% P1R4 triblok kopolimera, 10,00% P1R6 triblok kopolimera, 10,00% dP1R4 diblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 4,00% aktivnog sastojka (API) i 56,00% DMSO. Formulacija F165 (nije obuhvaćena pronalaskom) (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R6 triblok kopolimera, 20,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 4,00% aktivnog sastojka (API) i 56,00% DMSO. Formulacija F166 (nije obuhvaćena pronalaskom) (△) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 1 i sadrži 20,00% P1R4 triblok kopolimera, 20,00% dP1R4 diblok kopolimera sa 4,00% aktivnog sastojka (API) i 56,00% DMSO. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 5 u nastavku.
F163 pokazuje da kombinacija dva tribloka i dva dibloka iz F165 i F166 daje srednju kinetiku oslobađanja, što znači da je uočena modulacija na osnovu kompozicije sa četiri blok kopolimera posledica doprinosa F165 i F166.
Slika 7 prikazuje in vitro kumulativno oslobađanje meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije. Formulacija F197 (nije obuhvaćena pronalaskom) (□) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 5 i sadrži 50,00% P0.19R2 triblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 38,00% DMSO. Formulacija F199 (V) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 5 i sadrži 25,00% P0.19R2 triblok kopolimera, 25,00% P2R3.5 triblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 38,00% DMSO. Formulacija F365 (nije obuhvaćena pronalaskom) ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima koji iznosi 5 i sadrži 50,00% P2R3.5 triblok kopolimera i 10,00% dP0.35R8.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 38,00% DMSO. F365 nije testiran in vitro jer pokazuje veoma veliku
injektabilnost (53,6 N), što ometa rukovanje. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 6 u nastavku.
Kinetika oslobađanja F199 je modulisana u poređenju sa kinetikom oslobađanja F197. Supstitucija 25,00% P0.19R2 koji je inicijalno prisutan sa 50,00% u F197 istom količinom P2R3.5 izaziva veoma snažnu modulaciju kinetike oslobađanja. Zaista, dodatak P2R3.5 triblok kopolimera kao dodatnog biorazgradivog blok kopolimera u F199 dovodi do povećanja ukupnog trajanja oslobađanja. Pored toga, inicijalni nalet je značajno smanjen i nema ponovnog ubrzanja kinetike nakon 100 dana od oslobađanja kod profila oslobađanja F199.
Slika 8 je prikaz podataka o injektabilnosti koji su izmereni za F197 (nije obuhvaćeno pronalaskom), F199 i F365 (nije obuhvaćeno pronalaskom). Podaci pokazuju da potpuna supstitucija P0.19R2 sa P2R3.5 u F365 drastično utiče na injektabilnost prvobitne formulacije F197, što dovodi do formulacije koja je slabo injektabilna, dok delimična supstitucija P0.19R2 sa P2R3.5 u F199 dovodi do prihvatljivog povećanja injektabilnosti. Zaista, F365 ima značajno veću injektabilnost u poređenju sa F197. Tabela 8 daje vrednosti injektabilnosti ovih formulacija.
Ovi rezultati potvrđuju da je dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera efikasan način modulacije kinetike oslobađanja bez značajne promene fizičkih parametara formulacije, kao što je injektabilnost. Ovi rezultati takođe pokazuju da modulacija kinetike oslobađanja može biti veoma izazovna kada se koriste samo dva blok kopolimera sa velikim punjenjem. Stoga, dodatak najmanje jednog blok kopolimera u formulaciju može biti koristan alat za formulaciju kako bi se ova modulacija postigla na efikasan način.
OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA
[0054] Kao što se ovde koristi, termin „biorazgradivo“ znači da poliestar podleže hidrolizi da bi se formirali njegovi sastavni oligomeri ili monomeri in vivo, na primer, PLA podleže hidrolizi dajući mlečnu kiselinu.
[0055] Termin „parenteralna primena“ obuhvata intramuskularnu, intraperitonealnu, intraabdominalnu, subkutanu, intravensku i intraarterijsku primenu. Takođe obuhvata intradermalnu, intrakavernoznu, intravitrealnu, intracerebralnu, intratekalnu, epiduralnu i intraosealnu primenu.
[0056] Izraz „životinje“ obuhvata sve članove životinjskog carstva. Životinja može biti ljudska ili neljudska životinja.
[0057] Kako se ovde koristi, izraz „biljka“ obuhvata sve članove biljnog sveta.
[0058] „Aktivni sastojak“ označava lek za lečenje ili prevenciju različitih medicinskih bolesti. U svrhe predmetne prijave, termin „aktivni princip“ ima isto značenje kao „aktivni sastojak“. Dakle, termini aktivni sastojak, aktivni princip ili lek se koriste naizmenično. Takođe se koristi termin aktivni farmaceutski sastojak ili "API". Termin lek ili aktivni sastojak kako se ovde koristi uključuje bez ograničenja fiziološki ili farmakološki aktivne supstance koje deluju lokalno ili sistemski u telu životinje ili biljke. Najmanje jedan aktivni sastojak je prisutan u kompoziciji biorazgradivog leka iz pronalaska.
[0059] Kako se ovde koristi „bolest“ označava bilo koji poremećaj kod čoveka, životinje ili biljke izazvan infekcijom, ishranom ili neispravnim funkcionisanjem procesa.
[0060] Termin „implantat“ označava bilo koji čvrsti predmet koji je formiran van tela i ubačen u telo putem hirurškog zahvata. Implantati mogu da se postave trajno ili mogu da se uklone, ako je to neophodno i u zavisnosti od okolnosti. Ovi postupci uključuju, bez ograničenja, mali rez na telu životinje i ubacivanje čvrstog predmeta ili trokara. Trokar je medicinsko sredstvo koje je sačinjeno od obturatora (koji može biti metalni ili plastični zašiljeni vrh ili vrh bez oštrice), kanile i zaptivača. Trokar deluje kao ulaz za kasnije ubacivanje implantata u telo životinje.
[0061] Izraz „depo injekcija“ označava injekciju tekuće farmaceutske kompozicije, obično potkožno, intradermalno ili intramuskularno, koja deponuje lek u lokalizovanu masu, kao što je čvrsta masa, nazvana „depo“. Depoi kao što su ovde definisani su in situ formirani nakon ubrizgavanja. Prema tome, formulacije se mogu pripremiti kao tečnosti ili mikročestice i mogu se ubrizgati u telo.
[0062] Postoji nekoliko postupaka injekcije ili infuzije koji se koriste kod ljudi, uključujući intradermalno, subkutano, intramuskularno, intravenski, intraosealno, intraperitonealno, intratekalno, epiduralno, intrakardijalno, intraartikularno, intrakavernozno i intravitrealno.
[0063] Izraz „prostorna formulacija“ obuhvata bilo koju formulaciju koja se može primeniti na ili u životinjsko ili biljno telo i ne mora nužno da se primenjuje pomoću šprica.
[0064] Kako se ovde koriste „ponavljajuće jedinice“ su osnovne jedinice polimera koje se ponavljaju.
[0065] Pojam „polietilen glikol sa blokiranim krajem“ (cPEG) odnosi se na PEG u kojima reaguje jedna terminalna hidroksilna grupa i uključuje PEG blokirane alkoksi grupom, PEG blokirane uretanom, PEG blokirane estrom i slična jedinjenja. Grupa za blokiranje je hemijska grupa koja ne sadrži hemijsku funkciju podložnu reakciji sa cikličnim estrima kao što su laktid, glikolaktid, kaprolakton i slično ili sa drugim estrima i njihovim smešama. Reakcija PEG polimera sa blokiranim krajem sa laktidom stvara diblok cPEG-PLA kopolimer.
[0066] Kako se ovde koristi „polietilen glikol“, ili skraćeno PEG u patentnoj prijavi, ponekad se naziva poli(etilen oksid) ili poli(oksietilen) i termini se koriste naizmenično u predmetnom pronalasku.
[0067] Skraćenica „PLA“ se odnosi na poli(mlečnu kiselinu).
[0068] Skraćenica „PLGA“ se odnosi na poli(mlečnu-ko-glikolnu kiselinu).
[0069] Skraćenica „PCLA“ se odnosi na poli(ε-kaprolakton-ko-laktid).
[0070] Skraćenica „PE“ se odnosi na poliestar.
[0071] Skraćenica „T“ ili „TB“ se odnosi na triblok kopolimer(e), dok se skraćenica „D“ ili „DB“ odnosi na diblok kopolimer(e).
[0072] Termin „diblok“, kao što se ovde koristi, odnosi se, na primer, na PEG-poliestar kopolimer sa blokiranim krajem. „mPEG“ se odnosi na metoksi polietilen glikol.
[0073] Termin „triblok“ se odnosi, na primer, na kopolimer poliestar-PEG-poliestar.
[0074] Molski odnos R se odnosi na broj jedinica poliestra (PE) prema broju jedinica etilen oksida (EO) koje su prisutne u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku lekova. Na primer, broj poliestarskih jedinica može da se odnosi na broj jedinica laktoila (LA) ili na broj jedinica glikolida (G) ili na broj jedinica kaprolaktona (CL) ili na njihovu smešu.
[0075] Ovaj molski odnos R se određuje eksperimentalnim putem pomoću NMR-a. Molski odnos R triblok kopolimera može biti u rasponu od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, opciono od 0,5 do 3,5. U drugom aspektu, molski odnos R u tribloku može biti u rasponu od 0,5 do 2,5 u ovde opisanoj biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka.
[0076] Molski odnos R u dibloku može biti u rasponu od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10, opciono od 2 do 6, opciono od 3 do 5 u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka.
[0077] Stepen polimerizacije ili DP je broj ponavljajućih jedinica u prosečnom lancu polimera u vremenu t u reakciji polimerizacije. Na primer, stepen polimerizacije za PEG za triblok je od 3 do 300, dok je za diblok stepen polimerizacije za PEG od 2 do 250. Za PLA, stepen polimerizacije za triblok je od 1 do 3000 i ima istu vrednost od 1 do 3000 za diblok.
[0078] Kao što se ovde koristi, „najmanje tri“ blok kopolimera može da označava smešu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 različitih blok kopolimera u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka. U jednom otelotvorenju pronalaska, može se formulisati bilo koja kombinacija od 3 do 10 triblok i diblok kopolimera, pod uslovom da je u smeši prisutan najmanje jedan triblok kopolimer i najmanje jedan diblok kopolimer. Drugi primeri uključuju smeše od 3 do 5 ili od 4 do 8 ili od 4 do 6, od 3 do 7, od 4 do 9 i slične smeše triblok i diblok kopolimera koje mogu da se koriste u biorazgradivim kompozicijama za isporuku lekova kao što je ovde opisano.
[0079] „Modulacija kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka“ označava regulaciju brzine oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka iz depoa nakon što se on primeni in vivo. U ovom pogledu, kinetika može biti kinetika prvog reda ili kinetika pseudonultog reda, u zavisnosti od proizvedenih formulacija.
[0080] „Modulacija oslobađanja“, kao što se ovde koristi, definisana je kao varijacija količine najmanje jednog aktivnog sastojka koja se tokom vremena oslobađa iz depoa. Ova potrebna varijacija može predstavljati povećanje ili smanjenje oslobađanja u odnosu na prvobitnu kinetiku, trenutno ili odloženo u dužem vremenskom periodu. Modifikacija profila oslobađanja može da utiče na nekoliko perioda. U prvim satima oslobađanja, na primer, gde izaziva povećanje ili smanjenje inicijalnog „naleta“, ili u kasnijim periodima kako bi se izbeglo ponovno ubrzanje ili naglo smanjenje oslobađanja tokom trajanja oslobađanja.
Modulacija formulacije je proces u kome se mogu dobiti određeni profili oslobađanja i optimizovano ukupno trajanje oslobađanja za određenu terapeutsku primenu.
[0081] Kao što se ovde koristi, „kinetika prvog reda“ znači da je proces oslobađanja leka direktno proporcionalan koncentraciji leka koji učestvuje u procesu.
[0082] „Kinetika pseudo-nultog reda“, kao što se ovde koristi, znači da se proces oslobađanja leka odvija konstantnom brzinom.
[0083] Termin „fizički parametri“, kao što se ovde koristi, odnosi se na fizička svojstva kompozicije koja su važna za kliničku upotrebu formulacija. Među njima, viskoznost, konkretnije dinamička viskoznost formulacije, bubrenje i robusnost depoa nakon injekcije formulacije predstavljaju važne parametre koji treba da se kontrolišu tokom optimizacije formulacija. Ključni fizički parametar formulacija je njihova injektabilnost, tj. njihova pogodnost za primenu putem injekcije.
[0084] Depo ima „nedovoljnu robusnost“ ako rano dolazi do njegove fragmentacije na više delova. Ova fragmentacija može dovesti do neočekivane i nekontrolisane promene oslobađanja, kao što su nalet i promenljivost. Ova fragmentacija može da se utvrdi u depou vizuelno in vitro. Nedovoljna robusnost usled rane fizičke fragmentacije depoa razlikuje se od uobičajene razgradnje polimera u depou, na primer hidrolize polimera koja predstavlja ključni mehanizam koji omogućava oslobađanje aktivnog sastojka, zajedno sa difuzijom aktivnog sastojka kroz pore polimerne matrice. Poželjno, do potpune hidrolize polimera koji grade depo ne dolazi dok aktivni sastojak u celosti, ili suštinski u celosti, na primer 90 mas.% ili 99 mas.%, ne bude oslobođen iz depoa.
[0085] Kao što se ovde koristi, „bubrenje“ je povećanje zapremine formiranog depoa povezano sa preuzimanjem vode. Zapremina inicijalnog depoa može da se poveća od 3 puta do 5 puta ili od 1,1 put do 3 puta kada se ubrizga u telo životinje. Ovo bubrenje se utvrđuje vizuelno in vitro.
[0086] „Injektabilnost“ formulacije, kako se ovde koristi, definisana je silom koja je potrebna u njutnima (N) za ubrizgavanje formulacije korišćenjem unapred određenih parametara. Ovi parametri uključuju: brzinu ubrizgavanja, zapreminu ubrizgavanja, trajanje injekcije, tip šprica ili tip igle i slično. Ovi parametri mogu da variraju u zavisnosti od najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka koji se koristi, ili željenog postupka primene, kao što je subkutano, intraokularno, intraartikularno i slično. Oni će biti prilagođeni na osnovu najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka prisutnog u formulacijama, da bi se mogle uočiti razlike i fluktuacije između formulacija. Injektibilnost mora biti mala, tako da formulaciju može lako primeniti kvalifikovani zdravstveni radnik u prihvatljivom vremenskom okviru. Idealna vrednost za injektabilnost može biti od 0,1 N do 10 N, koristeći postupak merenja koji je opisan ispod. Prihvatljiva vrednost za injektabilnost može biti od 10 N do 20 N. Neoptimalna injektabilnost može biti od 20 N do 30 N. Formulacije se teško injektuju od 30 do 40 N i ne injektuju se iznad 40 N. Injektabilnost se može meriti korišćenjem teksturometra, poželjno kompanije Lloyd Instruments FT plus teksturometra, koristeći sledeće analitičke uslove: 500 µl formulacije se ubrizgava kroz špric od 1 ml, 23G 1" Terumo iglu pri protoku od 1 ml/min.
[0087] „Viskoznost“, po definiciji i kako se ovde koristi, je mera otpora tečnosti na tečenje i postepene deformacije usled napona smicanja ili zatezne čvrstoće. Ona opisuje unutrašnje trenje fluida koji se kreće. Za tečnosti, ona odgovara neformalnom konceptu „gustine“. Pod „dinamičkom viskoznošću“ se podrazumeva mera otpora protoku tečnosti pod primenjenom silom. Dinamička brzina može da se kreće od 1 mPa s do 3000 mPa s ili od 5 mPa s do 2500 mPa s ili od 10 mPa s do 2000 mPa s ili od 20 mPa s do 1000 mPa s. Dinamički viskozitet se određuje korišćenjem Anton Paar reometra opremljenog sistemom za merenje konusne ploče. Obično se 250 µl ispitivane formulacije stavlja na mernu ploču. Temperatura se kontroliše na 25 °C. Merni sistem koji se koristi je konusna ploča prečnika 25 mm i ugla konusa od 2 stepena (CP25-2/S). Radni opseg je od 10 do 1000 s<-1>. Nakon vorteksiranja u trajanju od 10 sekundi, formulacije se stavljaju u centar termoregulisane merne ploče pomoću lopatice. Merni sistem se spušta i ostavlja razmak od 0,051 mm između mernog sistema i merne ploče. Jedanaest tačaka merenja viskoziteta je određeno u opsegu brzine smicanja od 10 do 1000 s<-1>. Date vrednosti su one dobijene na 100 s<-1>.
[0088] Predmetni pronalazak se odnosi na modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka iz triblok/diblok biorazgradive farmaceutske kompozicije bez štetnog uticaja na ključne karakteristike formulacije, kao što su fizički parametri. Dodatak najmanje još jednog biorazgradivog blok kopolimera u inicijalnu smešu TB/DB omogućava podešavanje kinetike oslobađanja bez uticaja na injektabilnost, što bi u suprotnom slučaju moglo dovesti do sprečavanja mogućnosti ubrizgavanja kompozicija standardnim sredstvima. Kombinacija najmanje tri blok kopolimera suštinski povećava raspon dostižnog oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka i čini to na efikasniji način modulacije.
[0089] Predmetni pronalazak se tako odnosi na biorazgradivu kompoziciju za isporuku lekova koja sadrži najmanje tri kopolimera odabrana od triblok kopolimera i diblok kopolimera. Biorazgradivi triblok kopolimer ima formulu: Av-Bw-Ax, pri čemu je A poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x. Stepen polimerizacije za DP-PEG se izračunava deljenjem molekulske mase PEG sa molekulskom masom EO jedinice (44 g/mol). v x je jednako stepenu polimerizacije (broj ponavljajućih jedinica) za PLA. DP-PLA se izračunava tako što se DP-PEG pomnoži odnosom R.
[0090] Međutim, broj ponavljajućih jedinica v, w i x u triblok kompoziciji može da varira usled ciljnog vremena oslobađanja aktivnog sastojka i same vrste aktivnog sastojka. Stoga broj ponavljajućih jedinica u tribloku v, w i x može biti u rasponu od 1 do 3300 ili od 60 do 2800 ili od 300 do 1700 ili od 500 do 1250 i v=x ili v≠x. Na primer, w može biti 273, dok v x može biti 682 ili w može biti 136 i v x može biti 273 ili w može biti 45,5 i v x može biti 546 ili w može biti 273 i v x može biti 136.
[0091] Molekulska masa PEG u tribloku može biti u rasponu od 180 g/mol do 12.000 g/mol.
[0092] Poliestar u tribloku može biti polimlečna kiselina (PLA), polikaprolakton (PCL), polietilen adipat (PEA), poliglikolna kiselina (PGA), polihidroksialkanoat (PHA) i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, korišćeni poliestar je polimlečna kiselina. U drugom otelotvorenju, poliestar je poli(mlečna-ko-glikolna kiselina).
[0093] Biorazgradivi triblok kopolimeri se zatim kombinuju sa biorazgradivim diblok kopolimerima sa formulom: Cy-Az, pri čemu je A poliestar a C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 1 do 3000 i z u rasponu od 1 do 300. Ova kombinacija ima maseni odnos zbira triblok kopolimera prema diblok kopolimerima u rasponu od 1:19 do 5:1.
[0094] Primeri za polietilen glikole sa blokiranim krajem uključuju PEG sa alkoksi krajem kao što su metoksiPEG ili etoksiPEG, PEG sa uretanskim krajem, PEG sa estarskim krajem, PEG sa amino krajem i PEG sa amidnim krajem. Spisak PEG sa blokiranim krajem nije sveobuhvatan i stručnjaku za ovu oblast će biti poznati dodatni PEG sa blokiranim krajem koji nisu nabrojani.
[0095] Štaviše, broj ponavljajućih jedinica (stepen polimerizacije (DP)) y i z u diblok kompoziciji takođe može da varira. Tako, y može, na primer, biti u rasponu od 8 do 500 ili od 150 do 850 ili od 200 do 500 ili od 30 do 1200 a z može biti u rasponu od 32 do 123 ili od 7 do 250. Na primer, y može biti 32. Stepen polimerizacije za DP-PEG se izračunava deljenjem molekulske mase PEG sa blokiranim krajem sa molekulskom masom EO jedinice (44 Da). DP-PLA se izračunava tako što se DP-PEG pomnoži odnosom R.
[0096] Poliestar u dibloku može biti polimlečna kiselina (PLA), polikaprolakton (PCL), polietilen adipat (PEA), poliglikolna kiselina (PGA) ili polihidroksialkanoat
[0097] (PHA) i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, korišćeni poliestar je polimlečna kiselina. U drugom otelotvorenju, poliestar je poli(mlečna-ko-glikolna kiselina).
[0098] Poželjna otelotvorenja pronalaska sadrže bilo koju od sledećih kombinacija polimera:
1) (a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1.
2)
(a) dva različita biorazgradiva triblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 1, 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1.
[0099] Najmanje tri blok kopolimera se kombinuju zajedničkim rastvaranjem na sobnoj temperaturi u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču. Oni se kombinuju tako da ova najmanje tri blok kopolimera budu prisutna u finalnoj koncentraciji od 2% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije, ili opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50% ukupne kompozicije. U jednom aspektu, farmaceutski prihvatljiv rastvarač je organski rastvarač. Ovaj organski rastvarač može biti zadržan u kompoziciji ili uklonjen uparavanjem pre primene.
[0100] „Mala količina“, kao što se ovde koristi, definiše se kao količina kopolimera koja je manja od kombinovane količine druga dva blok kopolimera u biorazgradivoj kompoziciji leka. Ova mala količina najmanje jednog dodatnog biorazgradivog blok kopolimera ne predstavlja dodatak ukupnom sadržaju polimera, već se dodaje kao dodatak zamenskog blok kopolimera iz postojeće klasične kompozicije sa dva blok kopolimera. Ovaj dodatak najmanje još jednog biorazgradivog blok kopolimera u formulaciju kompozicije, bez promene ukupne količine blok kopolimera u formulaciji ili odnosa TB/DB, predstavlja prikladan način modifikacije profila oslobađanja bez uticaja na relevantne fizičke parametre.
Na primer, najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer može predstavljati manje od 25% ukupnog sadržaja blok kopolimera ili može predstavljati, na primer, manje od 5%. U još jednom otelotvorenju, „mala količina“ može biti u rasponu od 1% do 25% ukupnog sadržaja blok kopolimera ili od 2,5% do 15% ukupnog sadržaja blok kopolimera ili od 3,5% do 12% ukupnog sadržaja blok kopolimera.
[0101] Predmetni pronalazak se odnosi na modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka iz triblok/diblok biorazgradive farmaceutske kompozicije bez štetnog uticaja na ključne karakteristike formulacije, uključujući fizičke parametre kao što su robusnost depoa ili injektabilnost ili viskoznost formulacije. Prisustvo dodatnog biorazgradivog blok kopolimera u inicijalnoj smeši TB/DB omogućava podešavanje kinetike oslobađanja bez uticaja na injektabilnost, što bi u suprotnom slučaju moglo dovesti do sprečavanja mogućnosti ubrizgavanja kompozicija standardnim sredstvima.
[0102] U jednom poželjnom otelotvorenju, kombinacija najmanje tri blok kopolimera suštinski povećava raspon dostižnog oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka i čini to na efikasniji način modulacije.
[0103] Ova formulacija omogućava modulaciju profila oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka koja izaziva povećanje ili smanjenje kinetike oslobađanja tokom vremena bez značajnog uticaja na fizičke parametre inicijalne formulacije. Ukupni sadržaj polimera kao i ukupni sadržaj najmanje jednog aktivnog sastojka u formulaciji ostaje nepromenjen i daje formulaciji iste relevantne parametre, kao što su injektabilnost ili robusnost depoa. Cilj ovog pristupa je modifikacija kinetike oslobađanja uz očuvanje koristi koje pruža inicijalni triblok i diblok PEG-PLA kopolimer (injektabilnost, robusnost depoa, itd.).
[0104] Modulacija oslobađanja uz zadržavanje formulacije sa dva blok kopolimera razlikuje se od dodavanja najmanje još jednog blok kopolimera, pošto fizički parametri mogu značajno da se razlikuju u odnosu na formulaciju sa dva blok kopolimera. U ovom pogledu, može biti uticaja na fizičke parametre.
[0105] Smeše najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera mogu da sadrže bilo koji poliestar, kao što je polimlečna kiselina (PLA), polikaprolakton (PCL), polietilen adipat (PEA), poliglikolna kiselina (PGA), polihidroksialkanoat (PHA) i njihove smeše. Tako, triblok može da sadrži, na primer, PCL-PEG-PCL ili PEA-PEG-PEA ili PGA-PEG-PGA ili PHA-PEG-PHA ili PLA-PEG-PLA ili PLA-PEG-PCL, PCLy-PEGw-PCLAxili PHA-PEG-PEA. Diblok može da sadrži, na primer, PEG-PLA sa blokiranim krajem ili PEG-PCL sa blokiranim krajem ili PEG-PEA sa blokiranim krajem ili PEG-PGA sa blokiranim krajem ili PEG-PLGA sa blokiranim krajem ili PEG-PHA sa blokiranim krajem ili PEG-PCLA sa blokiranim krajem.
[0106] Stoga, u konkretnim otelotvorenjima, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži smeše najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera može da sadrži triblok kopolimer PLA-PEG-PLA i diblok kopolimer mPEG-PLGA pomešane sa triblok kopolimerom PCL-PEG-PCL i diblok kopolimerom mPEG-PLA. Još jedan primer je triblok kopolimera PEA-PEG-PEA i diblok kopolimer mPEG-PEA pomešan sa triblok kopolimerom PLA-PEG-PLA i diblok kopolimerom m-PEG-PLGA. Još jedan primer je triblok kopolimer PLA-PEG-PCL i diblok kopolimer koji ima PEG-PCL sa blokiranim krajem i triblok kopolimer PLA-PEG-PLA ili triblok kopolimer PLA-PEG-PLA i diblok kopolimer PEG-PLA sa blokiranim krajem i diblok kopolimer PEG-PLGA sa blokiranim krajem ili triblok kopolimer PCLA-PEG-PCLA i diblok kopolimer PEG-PLA sa blokiranim krajem i diblok kopolimer PEG-PCLA sa blokiranim krajem.
[0107] Maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera i biorazgradivih diblok kopolimera u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka je od 1:19 do 5:1, opciono od 1:5 do 3:1, opciono od 1:2 do 3:1. Ovaj odnos stoga može biti, na primer, 1:5, 1:10, 1:19, 4:1, 3:1 ili 2:1.
[0108] Dužina poliestarskog lanca je definisana njegovim molskim odnosom poliestra prema etilen oksidu, koji je od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, opciono od 0,5 do 3,5, opciono od 0,5 do 2,5 za triblok kopolimer i od 0,8 do 15, opciono od 0,8 do 13, opciono od 1 do 10, opciono od 3 do 5, opciono od 2 do 6 za diblok kopolimer. Tako, na primer, ako se koristi polimlečna kiselina, dužina lanca se definiše molskim odnosom mlečna kiselina / etilen oksid. Slično tome, ako se koristi poliglikolna kiselina, dužina lanca se definiše molskim odnosom poliglikolna kiselina / etilen oksid ili molskim odnosom polikaprolakton / etilen oksid ili molskim odnosom polihidroksialkanoat / etilen oksid. Ako se koristi poli(mlečna-koglikolna) kiselina, dužina lanca je definisana odnosom R.
[0109] Masa polietilen glikola sa blokiranim krajem može biti u rasponu od 120 g/mol do 10.000 g/mol ili od 164 g/mol do 2000 g/mol ili od 100 g/mol do 2 kg/mol ili od 200 g/mol do 8000 g/mol ili od 194 g/mol do 7500 g/mol ili od 100 g/mol do 6500 g/mol ili od 164 g/mol do 9500 g/mol. Može biti u nižem rasponu od 130 do 300 g/mol ili u rasponu od 125 g/mol do 800 g/mol.
[0110] Molekulska masa lanca polietilen glikola je u rasponu od 180 g/mol do 12 kg/mol u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka ili može biti u rasponu od 400 g/mol do 12 kg/mol ili od 194 g/mol do 12 kg/mol.
[0111] Ukupna količina polimera je u rasponu od 2% do 60% (m/m%), opciono od 1% do 50% (m/m%), opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50% ukupne mase kompozicije. U još jednom otelotvorenju, ukupna masa polimera koji su prisutni u biorazgradivoj kompoziciji leka je od 30% do 50% (m/m%) ili od 10% do 35% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom otelotvorenju, polimeri su prisutni u biorazgradivoj kompoziciji leka u udelu od 40% do 50% (m/m%) ili od 20% do 45% (m/m%) ukupne mase kompozicije.
[0112] Tako, triblok kopolimer je prisutan u količini od 1% do 50% (m/m%) ili od 3% do 45% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, triblok kopolimer je prisutan u količini od 6% do 10% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, triblok kopolimer je prisutan u količini od 20% do 40% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, triblok je prisutan u količini od 5% do 40% (m/m%) ukupne kompozicije.
[0113] Slično tome, diblok kopolimer može biti prisutan u biorazgradivoj kompoziciji leka u količini od 1% do 57% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, diblok kopolimer je prisutan u količini od 2,5% do 45% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, diblok kopolimer je prisutan u količini od 5% do 40% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom aspektu, diblok je prisutan u količini od 8% do 20% (m/m%) ukupne kompozicije.
[0114] Treći ili dodatni biorazgradivi blok kopolimer može biti prisutan u biorazgradivoj kompoziciji leka u količini od najmanje 0,5 do 20, opciono od 0,2 do 20 (m/m%) ukupne kompozicije. U još jednom primeru, može biti prisutan u rasponu od 1 do 10 (m/m%); u drugom može biti u rasponu od 2 do 8 (m/m%) ukupne kompozicije. U još jednom aspektu, najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer može biti prisutan u količini od 3 do 5 (m/m%) ukupne kompozicije.
[0115] Najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan sastojak je uhvaćen biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka koja je smeša najmanje tri tribloka i dibloka. Reprezentativni lekovi i biološki aktivni agensi koji će se koristiti u pronalasku uključuju, bez ograničenja, peptidne lekove, proteinske lekove, desenzibilizujuće agense, antigene, vakcine, antigene vakcine, antiinfektivna sredstva, antidepresive, stimulanse, opijate, antipsihotike, atipične antipsihotike, lekove za glaukom, lekove protiv anksioznosti, antiaritmike, antibakterijske agense, antikoagulanse, antikonvulzive, antidepresive, antimetike, antimikotike, antineoplastične agense, antivirusne lekove, antibiotike, antimikrobne lekove, antialergeniane, antidijabetike, antiinflamatorne agense na bazi steroida, dekongestive, miotike, antiholinergike, simpatomimetike, sedative, hipnotike, psihičke energizatore, sredstva za smirenje, androgene steroide, estrogene, progestacione agense, humoralne agense, prostaglandine, analgetike, kortikosteroide, antispazmolitike, antimalarike, antihistaminike, kardioaktivne agense, nesteroidne antiinflamatorne agense, agense protiv Parkinsonove bolesti, antihipertenzive, beta-adrenergijske blokatore, nutritivne agense, agoniste hormona oslobađanja gonadotropina, insekticide, antihelmintičke agense ili njihove kombinacije.
[0116] Farmaceutski aktivni sastojak može biti risperidon, bupivakain, ivermektin, oktreotid, meloksikam ili njihove kombinacije.
[0117] Kombinacije lekova mogu da se koriste u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku lekova iz predmetnog pronalaska. Na primer, ako treba da se leči eritemski lupus, nesteroidni antiinflamatorni agensi i kortikosteroidi se mogu davati zajedno u predmetnom pronalasku.
[0118] Veterinarski lekovi kao što su lekovi za lečenje crva ili vakcine za životinje takođe su deo predmetnog pronalaska.
[0119] Virusni lekovi za biljke kao što su oni virusi iz roda Potyviridae, Geminiviridae, Tospovirusa Bunyaviridiae i Banana streak virusa takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Takođe, lekovi za virus mozaika duvana, virus kovrdžavosti postrne repe, virus žute patuljavosti ječma, virus prstenaste pegavosti lubenice i virus mozaika krastavca mogu se koristiti u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka prema pronalasku.
[0120] Za stručnjake u ovoj oblasti, drugi lekovi ili biološki aktivni agensi koji se mogu osloboditi u vodenom okruženju mogu da se koriste u opisanom sistemu za isporuku. Takođe, mogu se koristiti različiti oblici lekova ili biološki aktivnih agenasa. Ovo uključuje bez ograničenja oblike kao što su nenaelektrisani molekuli, molekularni kompleksi, soli, etri, estri, amidi, itd., koji se biološki aktiviraju kada se ubrizgavaju u životinju ili biljku ili koriste kao prostorna formulacija tako da se mogu primeniti na telo ili unutar tela životinje ili biljke ili kao implantat u obliku šipke.
[0121] Farmaceutski efikasna količina aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od aktivnog sastojka, stepena zdravstvenog stanja životinje ili biljke i vremena potrebnog za isporuku aktivnog sastojka. Ne postoji kritična gornja granica za količinu aktivnog sastojka ugrađenog u rastvor polimera, osim viskoziteta rastvora ili disperzije koji je prihvatljiv za injekciju kroz iglu šprica i da može efikasno da leči zdravstveno stanje bez opasnosti od predoziranja za životinju ili biljku. Donja granica aktivnog sastojka ugrađenog u sistem za isporuku zavisi jednostavno od aktivnosti aktivnog sastojka i dužine vremena potrebnog za lečenje.
[0122] Farmaceutski aktivan sastojak je obično prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom otelotvorenju, aktivni sastojak je prisutan u količini od 1% do 40% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom otelotvorenju, aktivni sastojak je prisutan u količini od 2% do 4% (m/m%) ukupne mase kompozicije. U još jednom otelotvorenju, aktivni sastojak, koji je mali molekul, prisutan je u količini od 1% do 20% (m/m%) ukupne mase kompozicije.
[0123] U biorazgradivom preparatu za isporuku leka iz ovog pronalaska, farmaceutski efikasna količina može se postepeno oslobađati tokom dužeg vremenskog perioda. Ovo sporo oslobađanje može biti kontinualno ili diskontinalno, linearno ili nelinearno i može da varira usled sastava triblok kopolimera i diblok kopolimera.
[0124] Aktivni sastojak može da se oslobađa u trajanju od 1 dana do 1 godine ili duže u zavisnosti od vrste potrebnog tretmana i korišćenog biorazgradivog sastava za isporuku leka.
U jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana. U drugom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 30 dana. U jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 90 dana. U još jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak tokom 1 godine ili duže.
[0125] Biološki razgradiva kompozicija za isporuku leka može biti injektabilna tečnost, poželjno na sobnoj temperaturi, sa mogućnošću injektovanja kroz špric bez preterane sile. Ove biorazgradive kompozicije za isporuku lekova se takođe formiraju in situ i biološki su razgradive i pretvaraju se u čvrste depoe kada se injektuju u životinju ili biljku. Takođe mogu da se pripreme u obliku mikročestica koje mogu da se ubrizgaju putem šprica.
[0126] Alternativno, biorazgradiva kompozicija leka se proizvodi kao čvrsta supstanca, pripremljena u obliku malih čestica (koje ne mogu da se ubrizgaju usled njihove veličine) i pripremljena u obliku praha koji se posipa na mestu povrede. Čvrsti implantati mogu biti formulisani u bilo kom obliku koji je poželjan za njihovu primenu u telu.
[0127] U još jednom aspektu, kompozicija za isporuku leka je implantat u obliku šipke, koji može da se implantira ispod kože ili u drugi deo tela. U još jednom aspektu, kompozicija za isporuku leka može da se pripremi i primeni u obliku filma. U još jednom aspektu, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da se koristi kao prostorna formulacija tako da može da se primeni na telu životinje ili biljke ili unutar njega. Može da se primeni bilo gde na telu, uključujući primenu u oko.
[0128] Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. Prihvatljiv nosač može biti fiziološki rastvor, puferovani fiziološki rastvor i slično. On se može dodati u biorazgradivu kompoziciju za isporuku leka nakon njene formulacije sa lekom i smešom najmanje tri kopolimera izabrana od triblok kopolimera i diblok kopolimera.
[0129] Adjuvans se može formulisati istovremeno prilikom mešanja leka. U tom smislu, adjuvansi koji se mogu koristiti su stipsa, aluminijum fosfat, kalcijum fosfat, MPL<™>, CpG motivi, modifikovani toksini, saponini, endogeni stimulativni adjuvansi kao što su citokini, Frojndovi kompletni i nekompletni adjuvansi, adjuvansi tipa ISCOM, muramil peptidi, i slično.
[0130] Vehikulum može biti bilo koji razblaživač, dodatni rastvarač, punilac ili vezivo koje može da promeni isporuku aktivnog sastojka u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka kada je to potrebno. Primeri uključuju male količine triglicerida kao što su triacetin ili tripropionin. Količina koja može da se koristi u predmetnoj biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka iz predmetnog pronalaska može da varira od 12% do 20% (m/m%). U jednom aspektu, triacetin se može dodati u formulaciju sa 17% (m/m%). U još jednom aspektu, tripropionin (ovde skraćen kao Tripro) može se dodati sa 16% (m/m%).
[0131] U jednom otelotvorenju kompozicija može da sadrži organski rastvarač. Organski rastvarač može biti izabran iz sledeće grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin (tripro), glikofurol i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, DMSO, NMP, tripro ili njihove smeše se mogu koristiti kao rastvarači.
[0132] U dalje opisanom primeru, obezbeđen je postupak za pripremu biorazgradive kompozicije za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri blok kopolimera izabrana od triblok kopolimera i diblok kopolimera koji je takođe obuhvaćen pronalaskom. Ovaj postupak obuhvata:
(i) rastvaranje u organskom rastvaraču najmanje tri triblok i diblok kopolimera koji sadrže:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax,
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az,
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000 i dobijanje smeše polimera;
pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1; i
(ii) dodavanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka u pomenutu smešu polimera.
[0133] U ovom postupku, mogu se formulisati kombinacije najmanje tri blok kopolimera koje sadrže najmanje jedan diblok i najmanje jedan triblok, na primer, od 3 do 10 blok kopolimera. Na primer, dva triblok kopolimera mogu da se kombinuju sa jednim diblokom ili jedan triblok kopolimer može da se kombinuje sa dva dibloka. Pet triblok kopolimera može da se kombinuje sa pet diblok kopolimera ili tri triblok kopolimera može da se kombinuje sa sedam diblok kopolimera. Četiri triblok kopolimera može da se kombinuje sa tri diblok kopolimera i slično.
[0134] Poliestar u tribloku može biti polimlečna kiselina (PLA), polikaprolakton (PCL), polietilen adipat (PEA), poliglikolna kiselina (PGA), polihidroksialkanoat (PHA) i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, korišćeni poliestar je polimlečna kiselina.
[0135] Poliestar u dibloku može biti polimlečna kiselina (PLA), polikaprolakton (PCL), polietilen adipat (PEA), poliglikolna kiselina (PGA) ili polihidroksialkanoat (PHA) i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, korišćeni poliestar je polimlečna kiselina. U drugom otelotvorenju, poliestar je poli(mlečna-ko-glikolna kiselina).
[0136] Organski rastvarač koji može da se koristi u postupku koji je ovde opisan može biti izabran iz sledeće grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin (tripro), glikofurol i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, DMSO, NMP, tripro ili njihove smeše se mogu koristiti kao rastvarači.
[0137] Organski rastvarač je obično prisutan u količini od 35% do 75% (m/m%) ukupne kompozicije. U još jednom otelotvorenju, organski rastvarač koji se koristi u pripremi biorazgradive kompozicije za isporuku leka je prisutan u količini od 50% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije. U još jednom otelotvorenju, rastvarač koji se koristi u pripremi biorazgradive kompozicije za isporuku leka je prisutan u količini od 25% do 90% (m/m%) ukupne kompozicije. Količina organskog rastvarača u još jednom otelotvorenju može biti 0% ako je uparen.
[0138] Ovaj organski rastvarač može biti zadržan u kompoziciji ili uklonjen uparavanjem pre primene.
[0139] Neki mPEG-OH mogu biti kontaminirani malom količinom OH-PEG-OH. Pomoću postupaka iz predmetnog pronalaska i koristeći kontaminirani mPEG-OH, finalni proizvod može biti mPEG-PLA kontaminiran malom količinom PLA-PEG-PLA, što je obuhvaćeno predmetnim pronalaskom.
[0140] U jednom dodatnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje biorazgradivu kompoziciju za isporuku leka za upotrebu u modulaciji kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog agensa pri čemu pomenuta upotreba obuhvata primenu biorazgradive kompozicije za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri različita blok kopolimera izabrana od triblok i diblok kopolimera koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000; pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1; i
(c) najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak.
[0141] U ovoj kompoziciji za upotrebu triblok i diblok mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, poli(ε-kaprolakton-kolaktida), polietilen adipata, poli(laktid-ko-glikolidne) kiseline, polihidroksialkanoata i njihovih smeša i polietilen glikol sa blokiranim krajem može biti metoksi polietilen glikol. U jednom aspektu, triblok je PLA-PEG-PLA, a diblok je mPEG-PLA, kao što je ovde opisano, za biorazgradive kompozicije leka.
[0142] U ovoj kompoziciji za upotrebu kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka, molekulska masa lanca polietilen glikola može biti u rasponu od 180 g/mol do 12 kg/mol ili od 194 g/mol do 12 kg/mol, a molekulska masa lanca polietilen glikola sa blokiranim krajem je u rasponu od 100 g/mol do 4 kg/mol ili od 164 g/mol do 10 kg/mol.
[0143] U drugom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak koji se koristi u postupku je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%), opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% ukupne kompozicije.
[0144] U jednom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka je injektabilna tečnost, a najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%).
[0145] U jednom alternativnom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka je implantat u obliku šipke, a najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak je prisutan u količini od 50% do 80% (m/m%).
[0146] U jednom daljem otelotvorenju kompozicije za upotrebu, kopolimeri su prisutni u količini od 2% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije, opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50%.
[0147] U jednom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, jedan ili više triblok kopolimera je prisutno u količini od 1% do 50% (m/m%), opciono od 5% do 40% ukupne kompozicije.
[0148] U jednom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, jedan ili više diblok kopolimera je prisutno u količini od 1% do 57% (m/m%), od 2,5% do 45% ukupne kompozicije.
[0149] U jednom dodatnom otelotvorenju kompozicije za upotrebu, maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) prema zbiru biorazgradivih diblok kopolimera pod (b) u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka je od 1:5 do 3:1.
[0150] Molski odnos ponavljajućih jedinica poliestra prema etilen oksidu u kompoziciji koja se koristi je obično od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, opciono od 0,5 do 3,5 u tribloku i od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10 u dibloku.
[0151] U kompoziciji za upotrebu u modulaciji kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka, kompozicija može biti injektabilna tečnost ili mikročestice i gradi depo kada se ubrizga u telo ili je čvrsta supstanca ili male čvrste čestice ili implantati u obliku šipke ili prostorne formulacije koje mogu da se formulišu kao čvrste supstance i ubacuju se u telo, na primer, pomoću trokara.
[0152] Obezbeđena je kompozicija za isporuku leka koja sadrži:
(i) smešu najmanje tri različita blok kopolimera, pri čemu, svaki blok kopolimer je:
(a) triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; ili
(b) diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000; i
pri čemu smeša sadrži najmanje jedan (a) i najmanje jedan (b); i maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1; i
(ii) najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak.
[0153] Takođe je obezbeđena kompozicija za upotrebu u modulaciji kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata primenu kompozicije za isporuku leka kao što je prethodno definisana na ispitaniku, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog sastojka iz pomenute kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na jedan ili više fizičkih parametara pomenute kompozicije za isporuku leka.
[0154] Opisana je biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000, pri čemu maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) i biorazgradivih CA diblok kopolimera pod (b) iznosi od 1:19 do 5:1 u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji leka;
(c) najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer; i
(d) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog principa iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na fizičke parametre pomenute biorazgradive kompozicije leka.
[0155] Opisana je biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
(b)
(c) Av-Bw-Ax
(d)
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od
3 do 300, v i x su ponavljajuće estarske jedinice, a w predstavlja ponavljajuće jedinice etilen oksida i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000, pri čemu y predstavlja broj ponavljajućih jedinica etilen oksida, a z broj ponavljajućih jedinica estra, pri čemu maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) i biorazgradivih CA diblok kopolimera pod (b) iznosi od 1:19 do 5:1 u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji leka;
(c) najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer; i
(d) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog principa iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na fizičke parametre pomenute biorazgradive kompozicije leka.
[0156] Opisana je biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000, pri čemu maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) i biorazgradivih diblok kopolimera pod (b) iznosi od 1:19 do 5:1 u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji leka;
(c) najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer; i
(d) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog principa iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na fizičke parametre pomenute biorazgradive kompozicije leka.
[0157] Opisana je biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži smešu najmanje tri triblok kopolimera i diblok kopolimera koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji je prisutan u količini od 1% do 50% (m/m%) ukupne kompozicije sa formulom:PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000, a w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji je prisutan u količini od 1% do 57% (m/m%) ukupne kompozicije sa formulom:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000, pri čemu maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) i biorazgradivih diblok kopolimera pod (b) iznosi od 1:19 do 5:1 u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji leka;
(c) najmanje jedan dodatni biorazgradivi blok kopolimer; i
(d) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip koji je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog principa iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na fizičke parametre pomenute biorazgradive kompozicije leka.
PRIMERI
Preparativni primer 1 - sinteza polimera
[0158] Blok kopolimeri su sintetizovani prema metodi opisanoj u US Patentu br.6,350,812, uz manje modifikacije. Tipično, neophodna količina PEG (u triblok kopolimeru) ili metoksi-PEG (u diblok kopolimeru) zagrevana je na 80 °C i sušena pod vakuumom 30 minuta u reaktorskom sudu. Dodati su DL-laktid (koji odgovara ciljanom molskom odnosu LA/EO) i cink laktat (1/1000 količine laktida). Reakciona smeša je prvo dehidrirana putem dva kratka ciklusa vakuuma/N2. Reakcija je zagrevana na 140 °C pod konstantnim protokom azota (0,2 bara). Nakon završetka reakcije, blok kopolimer je ispušten iz posude i ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi do očvršćavanja. Sadržaj laktata u dobijenom proizvodu je okarakterisan putem<1>H NMR.1H NMR spektroskopija je izvedena korišćenjem spektrometra Brucker advance 300 MHz.
[0159] Za sve 1H NMR spektrograme, softver MestReNova je korišćen za integraciju pikova i njihove analize. Hemijski pomaci se odnose na Δ = 7,26 ppm vrednost rastvarača CDCl3.
[0160] Za određivanje R odnosa, koji opisuje odnos između jedinica mlečne kiseline u odnosu na jedinice etilen oksida (LA/EO), svi pikovi su odvojeno integrisani. Intenzitet signala (integraciona vrednost) direktno je proporcionalan broju vodonika koji čini signal. Dakle, da bi se odredio odnos R (odnos LA/EO), vrednosti integracije moraju biti homogene i reprezentativne za isti broj protona (npr. sve vrednosti signala su određene za 1H).
Karakterističan pik PLA i jedan od PEG se zatim koristi za određivanje odnosa LA/EO. Ova metoda važi za molekulsku masu PEG iznad 1000 g/mol gde se signal dobijen za krajnje funkcije polimera može zanemariti.
[0161] Ovde opisani triblok polimeri označeni su kao PxRy gde x predstavlja molekulsku masu PEG lanca u kDa, a y je molski odnos poliestarska ponavljajuća jedinica / ponavljajuća jedinica etilen oksida, na primer molski odnos mlečna kiselina / etilen oksid (LA/EO). Ovde opisani diblok mPEG-PLA polimeri označeni su kao dPxRy gde x predstavlja molekulsku masu PEG lanca u kDa, a y je molski odnos poliestarska ponavljajuća jedinica / ponavljajuća jedinica etilen oksida, na primer molski odnos mlečna kiselina / etilen oksid (LA/EO).
Primer 2 - priprema specifične formulacije za meloksikam
[0162] Formulacija F197 (nije obuhvaćena pronalaskom), koja je opisana ovde, zasnovana je na organskom rastvoru blok kopolimera koji sadrži meloksikam kao API.1800 miligrama blok kopolimera koji odgovaraju smeši diblok i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu zbira tribloka prema zbiru dibloka kao što je dato u tabeli 6 rastvoreno je u 1140 miligrama DMSO na sobnoj temperaturi preko noći i uz konstantno mešanje magnetom. Sutradan je 60 miligrama leka dodato u ovaj rastvor blok kopolimera i mešano dok nije postignuta kompletna homogenizacija rastvora. Formulacija je napunjena u špric pre upotrebe.
Primer 3 - priprema formulacije
[0163] Na osnovu primera 1 i 2, sledeće formulacije su pripremljene kao što je prikazano u tabelama 1 do 6, ispod:
Sve kompozicije u tabelama 1 do 6 su dopunjene do 100% koristeći DMSO kao rastvarač.
TABELA 2
TABELA 3
TABELA 4
TABELA 5
TABELA 6
45
Primer 4 - injektabilnost različitih kompozicija
[0164] Merenje injektabilnosti je obavljeno korišćenjem teksturometra marke Lloyd Instruments FT plus, koristeći sledeće analitičke uslove:
● Postavka 1:
● 500 µl ispitivane formulacije je ubrizgavano kroz Codan špric od 1 ml, 23G 1" Terumo iglu pri protoku od 1 ml/min. Uzorci su analizirani u šest primeraka.
[0165] Dobijena vrednost u N (njutn) u korelaciji je sa silom koja je potrebna za ubrizgavanje formulacije pri opisanim uslovima.
● Postavka 2:
● 500 µl ispitivane formulacije je ubrizgavano kroz Codan špric od 1 ml, 23G 5/8" BD iglu pri protoku od 1 ml/min. Uzorci su analizirani u šest primeraka.
[0166] Dobijena vrednost u N (njutni) u korelaciji je sa silom koja je potrebna za ubrizgavanje formulacije pri opisanim uslovima.
[0167] Primer sa slike 2 i slike 3:
F289 (nije obuhvaćeno pronalaskom), F290 i F291 (nije obuhvaćeno pronalaskom) predstavljaju smeše triblok (TB) P1R4 i diblok (DB) dP1R4 ili smeše triblok (TB) P1R4, diblok (DB) dP1R4 i dP0.35R8.5, odnosno smeše triblok (TB) P1R4 i diblok (DB) dP0.35R8.5 što daje ukupni sadržaj polimera 40%, kao što je dato u tabeli 3. Prosečne vrednosti injektabilnosti za F289, F290 i F291 su 4,8 N i 4,4 N, odnosno 4,3 N, kao što je dato u tabeli 7. Merenje injektabilnosti je obavljeno prateći postavku 1.
[0168] Podaci pokazuju da je dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera izazvao modulaciju oslobađanja, kao što je prikazano na slici 2, bez uticaja na injektabilnost.
[0169] F292 (nije obuhvaćeno pronalaskom) predstavlja smešu triblok (TB) P1R4 i diblok (DB) dP1R4 sa ukupnim sadržajem polimera 50%, kao što je dato u tabeli 2. Prosečna vrednost injektabilnosti za F292 je 14,5 N, kao što je dato u tabeli 7.
[0170] Podaci pokazuju da povećanje ukupnog sadržaja polimera sa 40% na 50% izaziva modulaciju oslobađanja, kao što je prikazano na slici 2. Međutim, ovo povećanje dovodi do rasta vrednosti injektabilnosti sa 4,8 N na 14,5 N za F289 (nije obuhvaćeno pronalaskom), odnosno F292 (nije obuhvaćeno pronalaskom).
[0171] F293 (nije obuhvaćeno pronalaskom) i F294 (nije obuhvaćeno pronalaskom) predstavljaju smešu triblok (TB) P1R4 i diblok (DB) dP1R4 sa ukupnim sadržajem polimera 40% koja sadrži 4%, odnosno 6% punjenja API, kao što je dato u tabeli 2. Prosečne vrednosti injektabilnosti za F293 i F294 su 4,8 N i 5,3 N, kao što je dato u tabeli 7.
[0172] Podaci pokazuju da povećanje ukupnog punjenja API sa 4% na 6% izaziva modulaciju oslobađanja, kao što je prikazano na slici 3. Međutim, ova modulacija je suboptimalna usled velikog inicijalnog naleta.
[0173] Primer sa slika 7 i 8:
F197 (nije obuhvaćeno pronalaskom), F199 i F325 (nije obuhvaćeno pronalaskom) predstavljaju smeše diblok (DB) dP0.35R8.5 i triblok (TB) P0.19R2 i/ili P2R3.5 što daje ukupni sadržaj polimera 60%, kao što je dato u tabeli 8. Prosečne vrednosti injektabilnosti za F197, F199 i F325 su 2,5 N, 8,6 N, odnosno 53,6 N, kao što je prikazano u tabeli 8.
[0174] Podaci pokazuju da je dodatak još jednog biorazgradivog blok kopolimera izazvao modulaciju oslobađanja, kao što je prikazano na slici 7, pri čemu je formula ostala injektabilna.
[0175] Merenje injektabilnosti je obavljeno prateći postavku 2.
TABELA 8
Primer 5 - Merenje viskoziteta
[0176] Dinamički viskozitet se određuje korišćenjem Anton Paar reometra opremljenog sistemom za merenje sa konusnom pločom. Sledeća postavka se obično koristi za merenje viskoziteta:
250 µl ispitivane formulacije se stavlja na mernu ploču. Temperatura se kontroliše na 25 °C. Merni sistem koji se koristi je konusna ploča prečnika 25 mm i ugla konusa od 2 stepena (CP25-2/S).
[0177] Radni opseg je od 10 do 1000 s<-1>.
[0178] Nakon vorteksiranja u trajanju od 10 sekundi, formulacije se stavljaju u centar termoregulisane merne ploče pomoću lopatice. Merni sistem se spušta i ostavlja razmak od 0,051 mm između mernog sistema i merne ploče.
[0179] Jedanaest tačaka merenja viskoziteta je određeno u opsegu brzine smicanja od 10 do 1000 s<-1>. Date vrednosti su one dobijene na 100 s<-1>.
Primer 6 - In vitro test oslobađanja
[0180] 50 mg formulacije bupivakaina je dodato u 50 ml fiziološkog pufera. Fiziološki pufer koji je korišćen je KRT koji sadrži 50 ml Krebsovog / Ringerovog / Tris (KRT) pufera pH 7,4, koji je 143 mM natrijum hlorid, 5,1 mM kalijum hlorid, 2,7 mM kalcijum hlorid, 1,34 mM magnezijum sulfat, 25 mM Tris-Cl pH 7,4 i 0,1% natrijum azid. Nakon ubrizgavanja, rastvarač difunduje iz formulacije, a preostali polimer formira in situ depo u vodenom okruženju.
[0181] Kako bi se održali uslovi potapanja za oslobađanje leka, medijum za oslobađanje se održava uz konstantno tresenje pri 180 o/min (aparat Unimax 1010, Heidolph) na 37 °C. U prethodno utvrđenim vremenskim intervalima, medijumi su sakupljeni i analizirani pomoću UPLC. Količina bupivakaina koja je oslobođena iz formulacije je izračunata na osnovu krive kalibracije. Koncentracija bupivakaina je u rasponu od 0 do 150 µg/ml.
[0182] Bupivakain ugrađen u rastvor polimera je inkapsuliran u polimernu matricu tokom očvršćavanja.

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka koja sadrži:
(i) smešu najmanje tri različita blok kopolimera, pri čemu, svaki blok kopolimer je:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
pri čemu, A je poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; ili
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
pri čemu, A je poliestar i C je polietilen glikol sa blokiranim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000; i pri čemu smeša sadrži najmanje jedan (a) i najmanje jedan (b); i maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1; i
(ii) najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak.
2. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema zahtevu 1, koja sadrži kopolimer kao što je definisan pod (a) ili (b) pri čemu je pomenuti poliestar A izabran iz grupe polimlečne kiseline (PLA), poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, polietilen adipata, polihidroksialkanoata i smeše prethodnog i, opciono, pri čemu, polietilen glikol sa blokiranim krajem je metoksi polietilen glikol.
3. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 koja dalje sadrži najmanje jedan organski rastvarač.
4. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu, najmanje jedan biorazgradivi triblok kopolimer (a) A je PLA i/ili najmanje jedan biorazgradivi diblok kopolimer (b) A je PLA.
5. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija dalje sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i/ili
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000.
6. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od zahteva 1 do 4 koja sadrži:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1.
7. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od zahteva 1 do 5 koja sadrži:
(a) dva različita biorazgradiva triblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
pri čemu su v i x broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x; i
(b) 1, 2, 3 ili 4 različita biorazgradiva diblok kopolimera od kojih svaki ima formulu:
mPEGy-PLAz
pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000;
i pri čemu, maseni odnos (a) i (b) je od 1:19 do 5:1.
8. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pomenuta kompozicija injektabilna tečnost i pogodna je za formiranje depoa kada se ubrizga u telo ili je u vidu malih čvrstih čestica ili implantata u obliku šipke ili prostornih formulacija.
9. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu, masa lanca polietilen glikola je u rasponu od 180 g/mol do 12 kg/mol ili od 194 g/mol do 12 kg/mol ili od 200 g/mol do 12 kg/mol ili od 100 g/mol do 4 kg/mol, a molekulska masa lanca polietilen glikola sa blokiranim krajem je u rasponu od 100 g/mol do 2 kg/mol ili od 164 g/mol do 10 kg/mol; i/ili koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv vehikulum, opciono pri čemu, farmaceutski prihvatljiv vehikulum je rastvarač; i/ili pri čemu, farmaceutski aktivan sastojak je hidrofoban; i/ili pri čemu, farmaceutski aktivan sastojak je risperidon, bupivakain, ivermektin, oktreotid, meloksikam ili njihove kombinacije.
10. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu, najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%), opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% ukupne kompozicije.
11. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema zahtevu 10 koja je injektabilna tečnost i pri čemu, najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (m/m%) ili koja je implantat u obliku šipke i pri čemu je najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak prisutan u količini od 50% do 80% (m/m%).
12. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu su kopolimeri prisutni u količini od 2% do 60% (m/m%) ukupne kompozicije, opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50%; i/ili pri čemu je jedan ili više triblok kopolimera prisutno u količini od 1% do 50% (m/m%), opciono od 5% do 40% ukupne kompozicije; i/ili pri čemu je jedan ili više diblok kopolimera prisutno u količini od 1% do 57% (m/m%), opciono od 2,5% do 45% ukupne kompozicije; i/ili pri čemu maseni odnos zbira biorazgradivih triblok kopolimera pod (a) prema zbiru biorazgradivih diblok kopolimera pod (b) u pomenutoj biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka iznosi od 1:5 do 3:1; i/ili pri čemu je molski odnos ponavljajućih jedinica poliestra prema etilen oksidu u kompoziciji od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, opciono od 0,5 do 3,5 u triblok kopolimerima i od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10 u diblok kopolimerima.
13. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija sadrži tri različita blok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva ili četiri različita blok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva ili pet različitih blok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva ili šest različitih blok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva.
14. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži jedan biorazgradivi triblok kopolimer kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili dva različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili tri različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili četiri različita biorazgradiva triblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva.
15. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži jedan biorazgradivi diblok kopolimer kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili dva različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili tri različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili četiri različita biorazgradiva diblok kopolimera kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva.
16. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja je pogodna za isporuku aktivnog sastojka ispitaniku, opciono terapeutski delotvorne količine aktivnog sastojka, najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana, opciono najmanje 30 dana, opciono najmanje 90 dana, opciono najmanje 1 godinu; i/ili koja je pogodna za parenteralnu primenu; i/ili pri čemu blok kopolimeri imaju rastvorljivost manju od 5%, opciono manju od 1% (m/m) u vodenom rastvoru.
17. Biorazgradiva kompozicija za isporuku leka kao što je definisana u bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u medicini, opciono pri čemu upotreba obuhvata modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka, pomenuta upotreba obuhvata primenu biorazgradive kompozicije za isporuku leka kao što je definisana u bilo kom od prethodnih zahteva na ispitaniku, pri čemu je kinetika oslobađanja pomenutog najmanje jednog aktivnog sastojka iz pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka modulisana bez uticaja na jedan ili više fizičkih parametara pomenute biorazgradive kompozicije za isporuku leka, pri čemu su jedan ili više fizičkih parametara injektabilnost i viskozitet pre ubrizgavanja biorazgradive kompozicije za isporuku leka i robusnost depoa nakon ubrizgavanja biorazgradive kompozicije za isporuku leka.
RS20250277A 2017-07-17 2018-07-17 Farmaceutska kompozicija RS66643B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762533370P 2017-07-17 2017-07-17
EP18759254.8A EP3655017B1 (en) 2017-07-17 2018-07-17 Pharmaceutical composition
PCT/EP2018/069439 WO2019016233A1 (en) 2017-07-17 2018-07-17 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66643B1 true RS66643B1 (sr) 2025-04-30

Family

ID=63047314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250277A RS66643B1 (sr) 2017-07-17 2018-07-17 Farmaceutska kompozicija

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11666527B2 (sr)
EP (4) EP3655017B1 (sr)
JP (3) JP7205019B6 (sr)
KR (1) KR102745079B1 (sr)
CN (1) CN111107840A (sr)
AR (3) AR113248A1 (sr)
AU (1) AU2018304881B2 (sr)
BR (1) BR112020001031A2 (sr)
CA (1) CA3069787A1 (sr)
DK (2) DK3655017T3 (sr)
EA (1) EA202090161A1 (sr)
ES (2) ES3010399T3 (sr)
FI (2) FI3655038T3 (sr)
HR (2) HRP20250087T1 (sr)
HU (2) HUE070046T2 (sr)
IL (1) IL271986B2 (sr)
LT (2) LT3655017T (sr)
MX (1) MX2020000618A (sr)
PL (2) PL3655038T3 (sr)
PT (2) PT3655017T (sr)
RS (1) RS66643B1 (sr)
SI (2) SI3655017T1 (sr)
SM (1) SMT202500130T1 (sr)
TW (3) TWI795421B (sr)
WO (3) WO2019016233A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200155449A1 (en) 2015-11-16 2020-05-21 Medincell Method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
EP3655017B1 (en) * 2017-07-17 2025-01-22 Medincell S.A. Pharmaceutical composition
GB201900258D0 (en) 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
US11680107B2 (en) * 2019-03-22 2023-06-20 Taipei Medical University Hydrogel composition for drug delivery and uses thereof
MX2022003051A (es) * 2019-09-13 2022-06-14 Medincell S A Formulaciones para la administracion de farmacos.
CN115361944A (zh) * 2020-01-10 2022-11-18 均衡生物制药私人有限责任公司 用阿维菌素治疗神经病症
GB202010340D0 (en) * 2020-07-06 2020-08-19 Medincell Pharmaceutical composition
WO2022129417A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Medincell Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19)
EP4014963A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-22 Medincell Pharmaceutical composition
GB202104224D0 (en) * 2021-03-25 2021-05-12 Medincell Pharmaceutical composition
CN117222402A (zh) * 2021-04-30 2023-12-12 美蒂森股份公司 新制剂
WO2023012357A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Medincell Pharmaceutical composition
JP2026501805A (ja) 2023-01-10 2026-01-16 メドインセルル エス．エー． オランザピン組成物及び使用の方法
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations
WO2025224317A1 (en) * 2024-04-25 2025-10-30 Medincell S.A. A method for targeting pharmaceutically active principle in total knee replacement

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113359A (en) 1995-04-13 1999-06-20 Univ Ben Gurion Polysaccharide drug delivery matrix and slow release pharmaceutical preparation containing it
FR2741628B1 (fr) 1995-11-29 1998-02-06 Centre Nat Rech Scient Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs
CA2299393A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 Sung Wan Kim Injectable biodegradable block copolymer gels for use in drug delivery
US20020164374A1 (en) 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
US6541033B1 (en) 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US7018645B1 (en) 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US20020192286A1 (en) * 2001-03-27 2002-12-19 Macromed, Incorporated Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
IL151288A0 (en) 2001-08-27 2003-04-10 Yissum Res Dev Co Multi-component reverse thermo-sensitive polymeric systems
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7649023B2 (en) 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20030228366A1 (en) 2002-06-11 2003-12-11 Chung Shih Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers
US20060034889A1 (en) 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
US20060046961A1 (en) 2004-09-02 2006-03-02 Mckay William F Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions
CA2618404A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Angiotech International Ag Block copolymer compositions and uses thereof
CA2645153A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Coloplast A/S Degradable hydrophilic block copolymers with improved biocompatibility for soft tissue regeneration
EP2436376B1 (en) 2007-09-28 2014-07-09 BIND Therapeutics, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
ES2324009B1 (es) 2007-11-23 2010-05-21 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica de liberacion sostenida de somatostatina o un analogo suyo.
TWI388591B (zh) * 2008-03-28 2013-03-11 Ind Tech Res Inst 溫度敏感性材料
US7993666B2 (en) 2008-04-18 2011-08-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating pain comprising a statin
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
EA020954B1 (ru) 2008-06-16 2015-03-31 Бинд Терапьютикс, Инк. Загруженные лекарственным средством полимерные наночастицы, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
US20100015049A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
EA201290497A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
EP2515946B1 (en) 2009-12-23 2019-05-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
US20110319473A1 (en) 2010-06-29 2011-12-29 Surmodics, Inc. Compositions and methods for enhancement of nucleic acid delivery
US9023897B2 (en) * 2010-12-29 2015-05-05 Medincell Biodegradable drug delivery compositions
CN102058909A (zh) 2011-01-18 2011-05-18 复旦大学 聚乙二醇－共聚酯嵌段共聚物防粘连材料及其制备方法与应用
DK2691079T3 (da) 2011-03-31 2020-09-28 Ingell Tech Holding B V Bionedbrydelige sammensætninger, der er egnet til kontrolleret udløsning
CA2831471C (en) * 2011-03-31 2020-02-25 Ingell Technologies Holding B.V. Biodegradable compositions suitable for controlled release
EP2674167A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 PLS-Design GmbH Controlled activation of complement components for use as endogenous adjuvant
EP2866837B1 (en) 2012-06-27 2022-12-14 Medincell S.A. Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions
US8954932B2 (en) * 2012-12-11 2015-02-10 International Business Machines Corporation Crash notification between debuggers
EP2983716A4 (en) 2013-04-11 2017-01-25 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Composition for controlled delivery of bioactive agents
KR101512759B1 (ko) * 2013-08-30 2015-04-16 아주대학교산학협력단 이온성 작용기가 곁사슬 또는 말단에 도입된 온도감응성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법
CN103601878B (zh) * 2013-11-25 2015-05-13 沈阳药科大学 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用
EP2918262B1 (en) 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
US20170042855A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Bind Therapeutics, Inc. Nanoparticles comprising docetaxel for treating cancers having a k-ras mutation
WO2016172042A1 (en) 2015-04-18 2016-10-27 The Texas A&M University System Polymer systems and their applications in diagnostics and drug delivery
EP3095440B1 (en) 2015-05-19 2020-01-15 PLS-Design GmbH Antigen-specific immunotherapy using tolerizing liposomes
US20170209374A1 (en) 2015-09-11 2017-07-27 Pfizer Inc. Methods of controlling the morphology of polymeric nanoparticles
US20200155449A1 (en) 2015-11-16 2020-05-21 Medincell Method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
US20170266187A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Pfizer Inc. Pemetrexed Polymeric Nanoparticles And Methods Of Making And Using Same
CN105878174B (zh) 2016-04-26 2021-06-29 广州帝奇医药技术有限公司 一种固体分散体及其制备方法与应用
CN105963258B (zh) 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 一种缓释微粒的制备方法
CN105878191B (zh) 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用
CN105963257B (zh) 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 一种缓释微粒的制备方法
EP3503877B8 (en) 2016-08-26 2022-04-20 SK Joint Ventures II, LLC Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
EP3655017B1 (en) * 2017-07-17 2025-01-22 Medincell S.A. Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
TWI795421B (zh) 2023-03-11
JP7205019B6 (ja) 2023-02-03
KR102745079B1 (ko) 2024-12-24
LT3655017T (lt) 2025-04-10
JP2020527586A (ja) 2020-09-10
EP3655017A1 (en) 2020-05-27
EP3655038A1 (en) 2020-05-27
US20200171157A1 (en) 2020-06-04
AR113096A1 (es) 2020-01-29
KR20200032719A (ko) 2020-03-26
JP7187738B2 (ja) 2022-12-13
PL3655017T3 (pl) 2025-06-09
US11666527B2 (en) 2023-06-06
JP7210816B6 (ja) 2023-02-03
AU2018304881A1 (en) 2020-01-30
EA202090161A1 (ru) 2020-06-29
HRP20250087T1 (hr) 2025-03-28
FI3655038T3 (fi) 2025-02-11
HRP20250339T1 (hr) 2025-05-09
PL3655038T3 (pl) 2025-04-22
DK3655017T3 (da) 2025-03-31
AU2018304881B2 (en) 2024-06-20
DK3655038T3 (da) 2025-02-17
EP3655038B1 (en) 2024-12-18
ES3015765T3 (en) 2025-05-07
EP4574906A3 (en) 2025-09-10
PT3655038T (pt) 2025-02-04
MX2020000618A (es) 2020-09-28
PT3655017T (pt) 2025-03-26
JP2020527590A (ja) 2020-09-10
EP3655017B1 (en) 2025-01-22
AR113248A1 (es) 2020-03-11
TWI795422B (zh) 2023-03-11
EP4574906A2 (en) 2025-06-25
FI3655017T3 (fi) 2025-03-27
ES3010399T3 (en) 2025-04-02
JP7205019B2 (ja) 2023-01-17
SMT202500130T1 (it) 2025-05-12
JP7210816B2 (ja) 2023-01-24
IL271986B1 (en) 2023-04-01
HUE070940T2 (hu) 2025-07-28
EP3655037A1 (en) 2020-05-27
TW201907954A (zh) 2019-03-01
IL271986B2 (en) 2023-08-01
HUE070046T2 (hu) 2025-05-28
LT3655038T (lt) 2025-02-10
US20200163873A1 (en) 2020-05-28
IL271986A (en) 2020-02-27
WO2019016234A1 (en) 2019-01-24
BR112020001031A2 (pt) 2020-07-14
US11801217B2 (en) 2023-10-31
US20200179518A1 (en) 2020-06-11
SI3655017T1 (sl) 2025-06-30
JP2020527587A (ja) 2020-09-10
TW201907956A (zh) 2019-03-01
SI3655038T1 (sl) 2025-05-30
CN111107840A (zh) 2020-05-05
AR113097A1 (es) 2020-01-29
US11612563B2 (en) 2023-03-28
EP3655037B1 (en) 2025-01-22
WO2019016233A1 (en) 2019-01-24
TW201907955A (zh) 2019-03-01
WO2019016236A1 (en) 2019-01-24
CA3069787A1 (en) 2019-01-24
TWI795423B (zh) 2023-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66643B1 (sr) Farmaceutska kompozicija
AU2011350898B2 (en) Biodegradable drug delivery compositions
EA045044B1 (ru) Смеси биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств для модулирования кинетики высвобождения из лекарственного средства по меньшей мере одного активного ингредиента