ES3011716T3 - 3-sulfopropanoic acid for treating neurodegenerative disorders - Google Patents

Abstract

En el presente documento se proporcionan tramaprosato y sus derivados para tratar trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ácido 3-sulfopropanoico para tratar trastornos neurodegenerativos

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto a la solicitud provisional estadounidense n.° 62/713.061, presentada el 1 de agosto de 2018.

Antecedentes

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro principalmente asociada<con el envejecimiento. La creciente magnitud del coste de atención sanitaria para la sociedad por>A<d se entiende por el número de pacientes afectados a lo largo de regiones geográficas, con más de 5,7 millones en los EE.>U<u>. (Alzheimer's Association 2018) y 35 millones a nivel mundial (World Alzheimer Report 2016). La presentación clínica de AD está caracterizada por pérdida de memoria, capacidad intelectual, razonamiento, criterio y orientación. A medida que progresa la enfermedad, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas también se ven afectadas hasta que hay una alteración global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se producen de manera gradual, pero normalmente conducen a alteración grave y finalmente muerte en el intervalo de cuatro a doce años.

En la actualidad, las dos clases de fármacos aprobados para AD son inhibidores de colinesterasa y memantina. Ambas clases son agentes sintomáticos que seleccionan como diana deficiencias de neurotransmisores secundarios observadas en AD. Sin embargo, ninguna de las clases demuestra eficacia más allá de 6 meses de tratamiento en ensayos clínicos y no hay ninguna evidencia de que estas clases seleccionen como diana la patología de la enfermedad subyacente. Anticuerpos anti-amiloide emergentes (por ejemplo, aducanumab) resultan prometedores como posibles tratamientos modificadores de la enfermedad cuando se usan en estadios tempranos de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Lasseret al.Efficacy and Safety of Gantenerumab in Prodromal AD: Results from Scarlet Roada Global, Multicenter Trial. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2015, ID de resumen: 5963. Sin embargo, algunas inmunoterapias de amiloide se han asociado con un riesgo dependiente de la dosis de anomalías de obtención de imágenes relacionadas con amiloide con edema (ARIA-E), con un riesgo aumentado notificado en portadores de APOE4. Véase, por ejemplo, Sallowayet al.Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2014; 370: 322-33; Sevignyet al.,The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016; 537: 50-6; y Caselliet al.Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect. N Engl J Med 2009; 361: 255- 263. Esto presenta un desafío en el desarrollo, dado que las dosis que muestran un aclaramiento de amiloide y beneficio clínico están asociadas con una incidencia de aproximadamente el 40 % de ARIA-E a las dos dosis más altas de aducanumab. Véase Sevignyet al.Un régimen de ajuste de la dosis con aducanumab todavía muestra una incidencia de aproximadamente el 35 % de ARIA-E en portadores de APOE. Véase, por ejemplo, Vigliettaet al.,Aducanumab titration dosing regimen: 12-month interim analysis from prime, a randomized double blind, placebo-controlled phase Ib study in patients with prodromal or mild Alzheimer's disease. J Prev Alzheimers Dis 2016; 3, sup. 1:378. Aunque ARIA-E puede ser asintomática o levemente sintomática en la mayoría de los pacientes, algunos pacientes pueden desarrollar convulsiones u otros acontecimientos adversos graves. El riesgo de ARIA-E en pacientes con AD puede requerir monitorización mediante IRM, lo cual resulta complicado en la población anciana, y puede limitar la utilidad de estos fármacos en la práctica clínica.

Ahora se reconocen oligómeros de Ap42 de bajo peso molecular solubles como impulsores clave de la patogénesis de AD y una concentración aumentada de oligómeros de Ap42 se correlaciona estrechamente con la aparición y progresión de síntomas clínicos. Véase, por ejemplo, Vigliettaet al.Se ha mostrado que los oligómeros de Ap solubles provocan daño sináptico, muerte neuronal, fomentan la fosforilación de tau e impulsan la patología de tau. Véase, por ejemplo, Esparzaet al.,Amyolid beta oligomerization in Alzheimer's dementia vs. high pathology controls. Ann Neurol 2013; 73(1): 104-119; Hashimotoet al.Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases t peptide. J Neurosci.

2012; 32: 15181-15192; Onoet al.,Low-n oligomers as therapeutic targets of Alzheimer's disease. J. Neurochem.

2011; 117: 19-28; Townsendet al.,Effects of secreted oligomers of amyloid beta-protein on hippocampal synaptic plasticity: a potent role for trimers. J. Physiol.; 2006; 572: 477-92; y Lambertet al.Diffusible, nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. PNAS. 1998; 95: 6448-53. De manera importante, se ha mostrado que los pacientes con AD con APOE 4/4 tienen una carga superior de oligómeros de amiloide solubles (Usuiet al.,Site-specific modification of Alzheimer's peptides by cholesterol oxidation products enhances aggregation energetics and neurotoxicity. PNAS.; 2009; 106: 18563-8), que es probablemente responsable de la aparición más temprana de la enfermedad en esta población.

Hasta ahora, sólo agentes que seleccionan como diana oligómeros de Ap tales como aducanumab y ALZ-801/tramiprosato han mostrado beneficios clínicos en pacientes con AD positivos para amiloide. Tramiprosato, ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS), es un agente anti-agregación de amiloide oral que reduce la neurotoxicidad de oligómeros de amiloide beta. Los ensayos de fase 3 de tramiprosato en AD de leve a moderada mostraron un excelente perfil farmacológico, incluyendo la capacidad para ralentizar la reducción del volumen de hipocampo cerebral y para mejorar la capacidad intelectual y función cerebral en análisis de subconjuntos. Véase, por ejemplo, Gauthier, S.et al.

Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 13, 550-557 (2009); Saumier, D., Duong, A., Haine, D., Garceau, D. y Sampalis, J. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 13, 808-812 (2009); y Aisen, P. S.et al.Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci 7, 102-111 (2011).

ALZ-801 está en desarrollo clínico como inhibidor de molécula pequeña, oral, de la formación de oligómeros de amiloide beta (Ap) para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (AD). ALZ-801 es un conjugado con valina de tramiprosato con tolerabilidad gastrointestinal y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Véase, por ejemplo, Heyet al.,Clinical Pharmacokinetics and Safety of ALZ-801, a Novel Prodrug of Tramiprosate in Development for the treatment of Alzheimer's disease. Clin Pharmacokinetics 2018; 315-333. Tramiprosato, el resto activo de ALZ-801, inhibe la formación de oligómeros de Apin vitro.Véase, por ejemplo, Kociset al.,Elucidating the Abeta42 Anti-Aggregation Mechanism of Action of Tramiprosate in Alzheimer's disease: Integrating Molecular Analytical Methods. Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31: 495-509. Anteriormente se evaluó tramiprosato oral en dos estudios de fase 3, que incluyeron a 2.015 pacientes con AD de leve a moderada, tratados con 100 mg BID de tramiprosato, 150 mg BID de tramiprosato, o placebo. Datos de seguridad de estos ensayos de fase 3 y el estudio de extensión de seguridad sugieren un perfil de seguridad favorable con exposiciones a tramiprosato de hasta 2,5 años. Véase, por ejemplo, Abushakraet al.,Clinical effects of tramiprosate in APOE 4/4 homozygous patients with mild Alzheimer's disease suggest disease modification potential. J Prev Alzheimers Dis 2017; 4: 149-56. En un análisis de subgrupos de sujetos con el alelo £4 de apolipoproteína E (APOE4), hubo un beneficio positivo y de trascendencia<clínica sobre la capacidad intelectual. Las solicitudes>P<c>T<WO 2017/044840 y WO2015/143447 dan a conocer>tramiprosato, ALZ-801 y otros derivados de aminoácidos de tramiprosato, para el tratamiento y/o la prevención de AD<en pacientes homocigóticos y heterocigóticos para ApoE4 que padecen a>D<leve o moderada.>

Sumario

Ahora se ha encontrado que un metabolito de tramiprosato, el ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA), está presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano y plasma de sujetos no expuestos a fármaco. Véase, por ejemplo, la figura 2. Se encontró que este 3-SPA endógeno inhibía la agregación de Ap42 para dar oligómeros pequeños con una eficacia comparable a la de tramiprosato. Véanse, por ejemplo, la figura 5 y la figura 6.

Además, se identificó una correlación inversa entre la gravedad de la insuficiencia cognitiva y la concentración de 3-SPA en sujetos que presentan AD de leve a moderada, sugiriendo por tanto que el nivel de 3-SPA disminuye a medida que aumenta la gravedad de la insuficiencia cognitiva y que mantener niveles superiores de 3-SPA puede desempeñar una función en la prevención o reducción del deterioro cognitivo asociado con AD, por ejemplo tal como se mide mediante la puntuación de miniexamen cognoscitivo (“MEC”) de un sujeto, un método bien documentado para determinar la gravedad de la enfermedad de Alzheimer en el sujeto. Véase, por ejemplo, Pangman,et al.,Applied<Nursing Research. 13 (4): 209-213. Lo que se encontró fue que los sujetos con>A<d con una puntuación de MEC>superior (es decir, menos insuficiencia cognitiva) presentaban niveles superiores de 3-SPA en el LCR en comparación con sujetos con puntuaciones de MEC inferiores. Véase, por ejemplo, la figura 7. Esta correlación permitió determinar la tendencia, o línea de mejor ajuste, entre la puntuación de MEC y la concentración de 3-SPA en LCR para sujetos en la población de prueba que padecían AD de leve a moderada.

A partir de estos hallazgos, se planteó la hipótesis de que aumentar los niveles de 3-SPA en LCR hasta por encima de los encontrados en sujetos con AD con la menor insuficiencia cognitiva (es decir, MEC = 30) (un “nivel de umbral de referencia”) y mantener tales niveles elevados debe proteger a esos sujetos frente a un deterioro cognitivo adicional o reducir la tasa de deterioro cognitivo en comparación con un tratamiento con placebo. El aumento de los niveles de 3-SPA en LCR pasta por encima de tal nivel de umbral de referencia puede lograrse administrando ALZ-801, tramiprosato u otro profármaco o precursor de tramiprosato (todos los cuales producen en última instancia 3-SPA), o una forma exógena de 3-SPA, incluyendo un profármaco o un precursor de 3-SPA.

Por tanto, en un aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (AD) en sujetos que tienen una concentración de 3-SPA por debajo de un determinado nivel de umbral de referencia, por ejemplo, por debajo del valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10 %) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer con insuficiencia cognitiva variable.

En el presente documento también se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de sujetos con AD seleccionados definidos mediante diversas gravedades de insuficiencia cognitiva. Por ejemplo, en un aspecto, los sujetos seleccionados para el tratamiento pueden tener ciertas puntuaciones de MEC que indican, por ejemplo, una gravedad de AD leve o de leve a moderada. En otros aspectos, los sujetos pueden tener ciertas puntuaciones de MEC y tener uno o más del alelo £4 del gen de apolipoproteína E (APOE) (por ejemplo, ser homocigóticos para APOE4), una prueba de memoria de recuerdo selectivo libre y facilitado (FCSR) anómalo que indica una insuficiencia cognitiva leve, y una determinada clasificación de demencia clínica (CDR).

En el presente documento se proporciona además una composición farmacéutica para su uso en la prevención de demencia o prevención de deterioro cognitivo adicional en sujetos que tienen una concentración de 3-SPA por debajo de un determinado nivel de umbral de referencia, por ejemplo, por debajo del valor de concentración de 3-SP<a>en LCR (±10%) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos que padecen deterioro cognitivo.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra la transformación metabólica de ALZ-801 para dar ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA).

La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración (ng/ml) de 3-SPA presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano de sujetos no expuestos a fármaco a los que no se les ha diagnosticado AD.

La figura 3 representa el tiempo de deriva de espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas (EMI-EM) en función de masa/carga (m/z) después de 4 h de incubación de Ap42 con 3-SPA en una razón de 1:1000 con el perfil de oligómeros de Ap42. La detección de dímeros, trímeros y pentámeros de Ap42 en estas condiciones revela que 4 horas de incubaciónin vitrono era suficiente para una inhibición completa de la formación de oligómeros.

La figura 4 representa el tiempo de deriva de espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas (EMI-EM) en función de masa/carga (m/z) después de 24 horas de incubación, que muestra el perfil de oligómeros de Ap42 con un exceso de 1.000 veces de 3-SPA. Sólo se detectaron pentámeros.

La figura 5 es la representación de un experimento de dinámica molecular que muestra la conformación semicíclica de Ap42 en presencia de un exceso de 1.000:1 de 3-SPA. El resultado funcional de 3-SPA es similar a los resultados finales funcionales, es decir la inhibición de la formación de oligómeros de Ap42, encontrados con tramiprosato (Kociset al.,Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31: 495-509).

La figura 6 ilustra una correlación inversa entre los niveles de 3-SPA en LCR humano de una población de sujetos que presentan AD con puntuaciones de MEC variables (gravedad de AD).

La figura 7 representa los espectros de CL-EM/EM del patrón de referencia de 3-SPA auténtico (derivatizado con EDC y TFEA).

La figura 8, panel A, representa los cromatogramas de CL-EM/EM para el patrón de 3-SPA.

La figura 8, panel B, representa los cromatogramas de CL-EM/EM para LCR humano de un único AD sujeto con MEC 20.

La figura 9 muestra las curvas farmacocinéticas medias para dosis oral e i.v. individuales de 3-SPA en ratas SD macho (30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente; n=3). Los datos mostrados son la media ± DE.

La figura 10 muestra el transcurso en el tiempo de la concentración en cerebro, LCR y plasma media de 3-SPA tras una única dosis oral de 30 mg/kg en ratas SD macho (n=3). Los datos mostrados son la media ± DE.

Descripción detallada

La presente invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente para información. Los métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, a los que se hace referencia en esta descripción, no forman parte de la presente invención como tal, pero se describen en este caso en relación con compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en dichos métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, según la presente invención. Tramiprosato (homotaurina, ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3-APS) o Alzhemed™) es un compuesto administrado por vía oral que se une a Ap soluble y reduce la agregación de amiloide y posterior deposición. Véase, por ejemplo, Gervaiset al.,Targeting soluble Abeta peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis. Neurobiol Aging. 2007; 28: 537-47.In vitro,tramiprosato proporciona neuroprotección frente a la neurotoxicidad inducida por Ap en cultivos neuronales y de hipocampo organotípico de ratón, y revierte la inhibición de la potenciación a largo plazo (LTP) inducida por Ap en hipocampo de rata (Krzywkowskiet al.,Tramiprosate Prevents Amyloid Beta-induced Inhibition of Long-term Potentiation in Rat Hippocampal Slices. 8th International Conference AD/PD; 14-18 de marzo de 2007; Salzburgo, Austria), en parte, mediante activación de receptores de ácido p-aminobutírico A (GABA-A). Véase, por ejemplo, Azzi M, Morissette C, Fallon L. Involvement of both GABA-dependent and -independent pathways in tramiprosate neuroprotective effects against amyloid-beta toxicity. 8th International Conference AD/PD; 14-18 de marzo de 2007; Salzburgo, Austria. Anteriormente se evaluó tramiprosato oral en dos estudios de fase 3, que incluyeron a 2.015 pacientes con AD de leve a moderada, tratados con 100 mg BID de tramiprosato, 150 mg BID de tramiprosato, o placebo. Datos de seguridad de estos ensayos de fase 3 y el estudio de extensión de seguridad sugieren un perfil de seguridad favorable con exposiciones a tramiprosato de hasta 2,5 años. Véase Abushakraet al.,Clinical effects of tramiprosate in APOE4/4 homozygous patients with mild Alzheimer's disease suggest disease modification potential. J Prev Alzheimers Dis 2017; 4: 149-56. En un análisis de subgrupos de sujetos con el alelo £4 de apolipoproteína E (APOE4), hubo un beneficio positivo y de trascendencia clínica sobre la capacidad intelectual. Véase Abushakraet al.,Clinical benefits of tramiprosate in alzheimer's disease are associated with higher number of APOE4 alleles: the “APOE4 gene-dose effect”. J Prev Alz Dis. 2016; 3: 219-28. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med 2016; 8: 595-608.

ALZ-801 es un conjugado con valina de tramiprosato que se ha optimizado para obtener tolerabilidad gastrointestinal y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Se han completado estudios de toxicología crónica requeridos para el avance de ALZ-801 a fase 3, incluyendo la caracterización de la seguridad no clínica de ALZ-801, y el puente de seguridad a los datos de seguridad y toxicología no clínica extensa para tramiprosato. ALZ-801 oral se toleró bien y mostró un NOAEL en estudios en ratas de 1 mes y de 6 meses de 2.000 mg/kg y 1.500 mg/kg, respectivamente. Los hallazgos de estudios de ADME en animales y seres humanos muestran que ALZ-801 se absorbe rápidamente tras la administración oral y se convierte rápidamente en tramiprosato, dando como resultado un suministro sustancialmente mejorado de tramiprosato en el cerebro. Véase Heyet al.,Clinical Pharmacokinetics and Safety of ALZ-801, a Novel Prodrug of Tramiprosate in Development for the treatment of Alzheimer's Disease. Clin Pharmacokinetics 2018; 315 333 y Kociset al.,Elucidating the Abeta42 Anti-Aggregation Mechanism of Action of Tramiprosate in Alzheimer's Disease: Integrating Molecular Analytical Methods. Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31: 495-509. Las exposiciones en plasma para tramiprosato en plasma son comparables cuando se administran dosis equimolares de ALZ-801 y tramiprosato a animales. Tanto ALZ-801 como tramiprosato tienen una semivida de eliminación sistemática en plasma a través de especies tras dosis orales repetidas de ALZ-801, indicando que no hay ningún potencial de acumulación tras una dosificación crónica. Tras la conversión de ALZ-801 en tramiprosato, tramiprosato se metaboliza sistemáticamentein vivopara dar un único metabolito principal, ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA), en seres humanos, ratones, ratas, perros y minicerdos. No se ha observado ningún metabolismo o interacción de CYP adicional para 3-SPA, y la eliminación de tramiprosato así como de 3-SPA se produce a través de los riñones en seres humanos así como animales. En la figura 1 se muestra una representación esquemática.

Ahora se ha descubierto la presencia de 3-SPA en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) humano de sujetos normales, no expuestos a fármaco. Véase, por ejemplo, la figura 2. Tal como se muestra en la sección de ejemplos a continuación, estos resultados se extienden a sujetos con insuficiencia cognitiva (por ejemplo, intervalo de m Ec de 15-30). En estudiosin vitrode seguimiento para evaluar el efecto de 3-SPA sobre la actividad anti-formación de oligómeros de Ap42, se observó que 3-SPA inhibe la formación de oligómeros de Ap42 de una manera que es cualitativa y cuantitativamente comparable a tramiprosato. Véase, por ejemplo, la figura 3, la figura 4 y la tabla 3. En el presente documento se presentan y se describen adicionalmente comparaciones de las interacciones moleculares de tramiprosato y 3-SPA con Ap42. Véase, por ejemplo, la figura 5.

También se ha identificado una correlación inversa entre la concentración de 3-SPA en LCR y la gravedad de insuficiencia cognitiva. Por ejemplo, a medida que disminuye la gravedad de AD (tal como se determina mediante puntuaciones de MEC crecientes), se encontraron concentraciones superiores de 3-SPA en LCR. Véase la figura 6. Tomado junto con los presentes hallazgos de que 3-SPA inhibe la formación de oligómeros de Ap42 de una manera que es cualitativa y cuantitativamente comparable a tramiprosato, esta tendencia sugiere que 3-SPA contribuye a efectos protectores frente a AD y/o reduce la probabilidad de progresión de la enfermedad.

Por tanto, en casos en los que la concentración de 3-SPA en un sujeto está por debajo de un determinado nivel de umbral de referencia (tal como por debajo del valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10 %) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer), el suministro o la reposición de concentraciones superiores de 3-SPA proporciona un enfoque terapéutico para prevenir o minimizar la progresión de deterioro cognitivo y de enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, AD. Además, el mantenimiento de concentraciones superiores de 3-SPA puede prevenir el deterioro cognitivo, por ejemplo, prevenir AD.

Por consiguiente, en una primera realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica

que comprende un compuesto de la fórmula una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de deterioro cognitivo o enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita.

En una segunda realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende

un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de demencia en un sujeto que lo necesita. En una tercera realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un

compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita.

Los sujetos según la presente invención pueden estratificarse (es decir, seleccionarse adicionalmente) mediante sus puntuaciones de MEC antes del tratamiento. En una cuarta realización, por ejemplo, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento tiene una puntuación de MEC de más de 19 (por ejemplo, más de 20, más de 21, más de 22, más de 23, más de 24, más de 25, o más de 26) antes del tratamiento. En otro aspecto, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento tiene una puntuación de MEC de 16 a 30 (por ejemplo, una puntuación de MEC de 22 a 30, una puntuación de MEC de 22 a 28, una puntuación de MEC de 16 a 19, una puntuación de MEC de 18 a 26, una puntuación de MEC de 20 a 26, o una puntuación de MEC de 22 a 26) antes del tratamiento.

Además de la puntuación de MEC, el sujeto también puede tener ciertos factores genéticos tales como la presencia de alelos de APOE4 (por ejemplo, homo o heterocigótico para APOE4) o tener otros marcadores de amiloide tales como la presencia de amiloide cerebral, o ambas. Los sujetos descritos en el presente documento también pueden tener al menos un alelo s4 de APOE. Por ejemplo, en una quinta realización, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento es heterocigótico para APOE4 antes del tratamiento. Alternativamente, en una sexta realización, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento es homocigótico para APOE4 antes del tratamiento. El término “heterocigótico para ApOE4” y “heterocigótico en cuanto a APOE4” se usan de manera intercambiable y se refieren a sujetos que tienen un alelo de APOE4. El término “homocigótico para APOE4”, “homocigótico en cuanto a APOE4”, “homocigótico para APOE4/4” y “homocigótico en cuanto a APOE4/4” se usan de manera intercambiable y se refieren a sujetos que tienen dos alelos de APOE4. En un aspecto más específico de la sexta realización, el sujeto se selecciona para su tratamiento si es homocigótico para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22-28.

En una séptima realización, el sujeto es, por ejemplo, un sujeto que tiene AD o demencia debido a traumatismo craneal.

En una octava realización, el sujeto en la séptima realización necesita prevención si está presente uno o más de los siguientes: a) el nivel de 3-SPA en el sujeto está por debajo de un umbral de referencia predeterminado; b) el sujeto tiene al menos un alelo de ApoE4; o c) el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer. Alternativamente, el sujeto en la séptima realización necesita prevención si está presente uno o más de los siguientes: a) el nivel de 3-SPA en el sujeto está por debajo de un umbral de referencia predeterminado; b) el sujeto tiene al menos dos alelos de ApoE4; o c) el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer.

En una novena realización, en el presente documento se proporciona una composición de la invención para su uso en la prevención de demencia en un sujeto que tiene AD o demencia debido a traumatismo craneal.

En una décima realización, la demencia en la segunda realización se refiere a una lesión craneal (por ejemplo, traumatismo craneal). La lesión craneal se produce cuando una fuerza externa golpea la cabeza con la suficiente fuerza como para provocar que el cerebro se mueva con violencia dentro del cráneo. Esta fuerza puede provocar agitación, torsión, golpe (contusión) o cambio repentino del movimiento del cerebro (conmoción). Se entenderá que incluso las lesiones craneales relativamente leves pueden provocar deterioros prolongados o permanentes de la capacidad intelectual.

En una decimoprimera realización, la demencia en la segunda realización se refiere a una lesión craneal y el sujeto en la segunda realización necesita prevención si el nivel de 3-SPA en el sujeto está por debajo de un umbral de referencia predeterminado.

En un aspecto, la concentración de 3-SPA presente en el sujeto se determina a partir de una muestra de líquido cefalorraquídeo. Por tanto, en un aspecto, el umbral de referencia predeterminado de 3-SPA en el sujeto es la concentración de referencia de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del sujeto obtenida antes de mostrar síntomas de AD y/o en un momento en el que el MEC del sujeto era de 30.

“Umbral de referencia predeterminado”, “nivel de referencia predeterminado” o “cierto nivel de referencia” según la presente invención se usan de manera intercambiable y se refieren a uno o más de los siguientes: (1) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10%) determinado para un MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer de grados variables de gravedad (una “población con a D aleatoria”; (2) la concentración más alta de 3-SPA en LCR (±10 %) determinada en una población con AD aleatoria para MEC < 29; (3) la concentración de 3-SPA en LCR (±5 %) del propio sujeto determinada antes de mostrar cualquier síntoma de AD; (4) la concentración de 3-SPA en LCR promedio (±5 %) determinada en una población normal (sin AD) correspondiente en cuanto a la edad; (5) para realizaciones en las que los sujetos se seleccionan adicionalmente por estar dentro de un intervalo de puntuaciones de MEC, el más alto de: (a) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10 %) determinado para un MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población con AD aleatoria; o (b) la concentración más alta de 3-SPA en LCR (±10%) determinada en una población con AD aleatoria para puntuaciones de MEC iguales o superiores a la puntuación de MEC más baja en el intervalo de selección (por ejemplo, si la selección requiere una puntuación de MEC de entre 22-28, entonces (b) es la concentración más alta de 3-SPA en LCR (±10 %) determinada en una población con AD aleatoria para puntuaciones de MEC iguales o superiores a 22); (6) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10%) para la puntuación de MEC del sujeto tal como se determina mediante la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población aleatoria de sujetos. Si no se indica de otro modo, el valor para un umbral de referencia predeterminado obtenido usando cualquiera de los parámetros anteriores puede reducirse o aumentarse en hasta el 10 % con el fin de ser menos o más inclusivo con respecto a sujetos que van a tratarse, y para reducir el número de falsos positivos o falsos negativos. La población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer es una muestra seleccionada de manera aleatoria de pacientes con AD mediante el grado de gravedad de su enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, mediante el grado de deterioro cognitivo o mediante su puntuación de MEC), edad, peso, salud general, sexo, dieta y similares, y puede comprender, por ejemplo, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 50, al menos 75, al menos 100, al menos 500, al menos 1000 sujetos. Sin embargo, en un aspecto, la población de sujetos tiene una edad promedio de 85 años de edad o menos. En otros aspectos, la población de sujetos tiene una edad promedio de 65-85 años de edad. En aún otros aspectos, la población de sujetos tiene una edad promedio de 58 años de edad o más. En algunos aspectos, cuando los criterios de selección incluyen adicionalmente el estado de ApoE4, la población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer de grados variables de gravedad a partir de la cual se deriva la línea de mejor ajuste o se determina el nivel más alto de concentración de 3-SPA en LCR se limita a los sujetos con AD que tienen el mismo estado de ApoE4 que los criterios de selección de estado de ApoE4.

En un aspecto, el umbral de referencia predeterminado de 3-SPA según la presente invención se define como una concentración de 3-SPA en un sujeto de menos de 25 ng/ml (por ejemplo, menos de 20 ng/ml, menos de 15 ng/ml, menos de 12 ng/ml, menos de 10 ng/ml, menos de 8 ng/ml, menos de 6 ng/ml, menos de 5 ng/ml, menos de 4 ng/ml, menos de 3 ng/ml, menos de 2,9 ng/ml, menos de 2,8 ng/ml, menos de 2,7 ng/ml, menos de 2,6 ng/ml, menos de 2,5 ng/ml, menos de 2,4 ng/ml, menos de 2,3 ng/ml, menos de 2,2 ng/ml, menos de 2,1 ng/ml, menos de 2,0 ng/ml). En otros aspectos, el umbral de referencia predeterminado de 3-SPA se define como una concentración de 3-SPA en un sujeto de entre 2,0 ng/ml y 25 ng/ml (por ejemplo, entre 7 ng/ml y 25 ng/ml, entre 8 ng/ml y 25 ng/ml, entre 9 ng/ml y 25 ng/ml, entre 6 ng/ml y 24 ng/ml, o entre 6 ng/ml y 23 ng/ml).

En un aspecto, el umbral de referencia predeterminado de 3-SPA según la presente invención se define como un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 o una puntuación de MEC de 22-26; y una concentración de 3-SPA (por ejemplo, en LCR) de menos de 5 ng/ml, menos de 4 ng/ml, menos de 3 ng/ml, menos de 2,9 ng/ml, menos de 2,8 ng/ml, menos de 2,7 ng/ml, menos de 2,6 ng/ml, menos de 2,5 ng/ml, menos de 2,4 ng/ml, menos de 2,3 ng/ml, menos de 2,2 ng/ml, menos de 2,1 ng/ml, o menos de 2,0 ng/ml. En otros aspectos, el umbral de referencia predeterminado de 3-SPA según la presente invención se define como un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 o una puntuación de MEC de 22-26 y una concentración de 3-SPA (por ejemplo, en LCR) de 2-4 ng/ml.

En una decimosegunda realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece AD, en la que el sujeto tiene una puntuación de MEC de 30, es homocigótico para APOE4, y tiene una prueba de memoria de FCSR anómalo que indica MCI. Para la clasificación de FCSR anómalo, véase, por ejemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hallet al;Neurology 2000; 54: 827-832.

En una decimotercera realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita, que comprende:

a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28; y

b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una decimocuarta realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita, que comprende:

a) seleccionar un sujeto que es homocigótico para APOE4 o heterocigótico para APOE4; y

b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una decimoquinta realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita, que comprende:

a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 y es homocigótico para APOE4 o heterocigótico para APOE4; y

b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunos aspectos de la decimotercera a la decimoquinta realizaciones, el sujeto se selecciona si el sujeto tiene una puntuación de MEC de 22-26. En algunos aspectos de la decimotercera a la decimoquinta realizaciones, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4. En algunos aspectos de la decimotercera a la decimoquinta realizaciones, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22 28. En algunos aspectos de la decimotercera a la decimoquinta realizaciones, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22-26.

En una decimosexta realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de más de 19 (por ejemplo, más de 20, más de 21, más de 22, más de 23, más de 24, más de 25, o más de 26) antes del tratamiento; y administrar

al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición

farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 16 a 30 (por ejemplo, una puntuación de MEC de 22 a 30, una puntuación de m Ec de 22 a 28, una puntuación de MEC de 16 a 19, una puntuación de MEC de 18 a 26, una puntuación de MEC de 20 a 26, o una puntuación de MEC de 22 a 26) antes del tratamiento; y administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una decimoséptima realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de AD que comprende administrar a un

sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una decimoctava realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la fórmula > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de un deterioro de la capacidad intelectual en un sujeto que es asintomático, pero que corre el riesgo de AD o deterioro cognitivo, que comprende administrar a

un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto e a rmua > o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los sujetos que corren riesgo incluirán, por ejemplo, la presencia de APOE4/4 (o tanto APOE4 como APOE4/4), edad avanzada o un patrón de deterioro cognitivo familiar, o con una combinación de dos o más de los anteriores.

En cuanto a prevenir AD o prevenir un deterioro de la capacidad intelectual en un sujeto que es asintomático, pero que corre el riesgo de AD o deterioro cognitivo, se plantea la hipótesis, a partir de los datos mostrados a continuación, de que 3-SPA siempre está activo en el cerebro previniendo o inhibiendo la formación de los oligómeros tóxicos. Por tanto, cuanto menor es la cantidad de 3-SPA, mayor es la propensión que tendrá un sujeto a desarrollar deterioro cognitivo, o a desarrollarlo de manera más temprana. La administración de composiciones tales como las descritas en el presente documento deberá producir más 3-SPA en el cerebro. A su vez, esto deberá establecer una inhibición sistemática y/o potenciada de oligómeros de Ap y, de ese modo, conducir a la prevención de AD o un deterioro de la capacidad intelectual.

Los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera intercambiable. En un aspecto, el sujeto es un ser humano. En algunos aspectos, el sujeto es un ser humano de 85 años de edad o menos. En otros aspectos, el sujeto es un ser humano de 65-85 años de edad. En aún otros aspectos, el sujeto es un ser humano de 58 años de edad o mayor.

Ácido 3-sulfopropanoico y 3-SPA se usan de manera intercambiable y se refieren al compuesto que tiene la estructura

como a las formas de sal mono o diiónicas

las que X+ es un contraión tal como sodio.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” significa revertir, aliviar o inhibir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa tal como AD, o uno o más síntomas asociados con la misma.

Los factores para determinar si un sujeto padece AD incluyen, por ejemplo, uno o más de la puntuación de MEC del sujeto, la presencia de amiloide cerebral (por ejemplo, tal como se determina mediante obtención de imágenes de p Et ), la puntuación de CDR del sujeto, resultados de la prueba de memoria de FCSR compatibles con insuficiencia cognitiva leve, o la identificación de biomarcadores cerebrales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tales como Abeta-40, Abeta-42, proteína tau u oligómeros de Abeta, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, un sujeto padece AD si 1) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene síntomas cognitivos; 2) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene insuficiencias de memoria subjetivas, MCl, o un MEC de 30, y el sujeto tiene un FCSR anómalo; 3) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene síntomas tempranos de AD tales como MCI o un MEC de 26-30 y una puntuación global de<c>D<r>de 0,5; 4) el sujeto es heterocigótico para APOE4 y tiene un MEC de menos de 20; 5) el sujeto es heterocigótico para APOE4 y tiene un MEC de 20 o más, y el sujeto tiene amiloide cerebral tal como se determina mediante uno o más de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, obtención de imágenes de PET o biomarcadores de LCR seleccionados de Abeta-40, Abeta-42 y proteína tau, o para oligómeros de Abeta); o 6) el sujeto es negativo para APOE4 y el sujeto tiene una puntuación de MEC de 20 o superior o una puntuación de MEC de menos de 20 y el sujeto tiene amiloide cerebral tal como se determina mediante uno o más de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, obtención de imágenes de PET o biomarcadores de LCR seleccionados de Abeta-40, Abeta-42 y proteína tau, o para oligómeros de Abeta). Para la clasificación de FCSR anómalo véase, por ejemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hallet al;Neurology 2000; 54: 827-832.

“Cantidad eficaz” o “dosis eficaz” es la cantidad del compuesto que es suficiente para tratar una enfermedad neurodegenerativa tal como AD. Las cantidades eficaces pueden variar, tal como se reconoce por un experto habitual en la técnica, dependiendo, por ejemplo, de la gravedad de la enfermedad neurodegenerativa, la vía de administración, el sexo, edad y estado de salud general del paciente, uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes y el criterio del médico encargado u otro proveedor médico. A continuación se proporcionan cantidades eficaces a modo de ejemplo de los compuestos útiles en los métodos descritos en el presente documento. En algunos aspectos, una cantidad eficaz es una cantidad que aumenta la concentración en LCR de 3-SPA por encima del umbral de referencia predeterminado. En aspectos más específicos, una cantidad eficaz es una cantidad que aumenta la concentración en LCR de 3-SPA hasta 1,1X, 1,2X, 1,3X, 1,4X, 1,5X, 2X, 2,5X, 3X, 4X, 5X o más con respecto al umbral de referencia predeterminado.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” es una sal de un grupo básico (por ejemplo, un grupo amino) o de un grupo ácido (por ejemplo, un ácido sulfónico) en los compuestos descritos en el presente documento. Las sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, cinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio y amonio orgánico.

“Farmacéuticamente aceptable” se refiere a fármacos, medicamentos, componentes inertes, etc., que describe el término, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, compatible con una razón de beneficio/riesgo razonable. En un aspecto, farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto o composición que está aprobado o puede aprobarse por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o indicado en la farmacopea de los Ee . UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más particularmente, en seres humanos.

El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, tal como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Las formas de dosificación líquidas, preparaciones inyectables, formas de dispersión sólidas y formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto están incluidas en el presente documento. En un aspecto, la administración es por vía oral.

Los métodos de administración pueden usar una cantidad y una vía de administración eficaces para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad descrita en el presente documento. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos proporcionados se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Por ejemplo, los compuestos proporcionados pueden formularse de tal manera que puede administrarse una dosificación de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto a un paciente que recibe estas composiciones. La expresión “forma de dosificación unitaria” tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente diferenciada de un agente apropiado para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente divulgación lo decidirá el médico encargado dentro del alcance del criterio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

También debe entenderse que un régimen de tratamiento y dosificación específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, el criterio del médico encargad y la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. A continuación se proporcionan regímenes a modo de ejemplo.

Ejemplos

1. Métodos

Recogida de muestras de LCR humano y procesamiento

Se obtuvieron muestras de LCR individual a partir de 64 sujetos masculinos y femeninos con insuficiencia cognitiva (intervalo de MEC de 15-30) debido a una variedad de enfermedades neurodegenerativas (las características descriptivas se resumen en la tabla 1). Se remitieron estos pacientes al centro cognitivo en el departamento de neurología, Charles University, 2nd Medical faculty, y al Motol University Hospital, Praga, República Checa. Las 64 muestras se obtuvieron de pacientes a los que se les diagnosticaron clínicamente los siguientes estados: demencia de Alzheimer (demencia AD; n=14), insuficiencia cognitiva leve debida a AD (MCI debida a AD, n=20), demencia mixta (n=3), enfermedad con cuerpos de Lewy (LBD; n=1), degeneración lobular frontotemporal (FTLD; n=18), insuficiencia cognitiva leve de otra etiología (otra MCI; n=7) y parálisis supranuclear progresiva (n=3). Se consideró la enfermedad vascular cuando estaban presentes cambios vasculares confluentes en IRM (escala de Fazekas 2 y 3). Se extrajeron 12 ml de LCR mediante punción lumbar en posición en decúbito supino entre los cuerpos vertebrales L3-L5 usando una aguja atraumática. La punción lumbar se realizó entre las 8 a. m. y las 11 a. m. y se realizó inmediatamente tras la extracción de muestra de suero. Se transfirió LCR al laboratorio de LCR, ubicado en la misma planta donde se realizó la centrifugación durante 5 minutos a 2000 rpm a temperatura ambiente. Tras la centrifugación, se extrajeron alícuotas de LCR usando tubos de 0,5 ml y se almacenaron inmediatamente a -80°C. Sólo se usaron tubos de polipropileno para la extracción y el almacenamiento de LCR. Se normalizó el tiempo de procesamiento entre la extracción de LCR, centrifugación y congelación y en total no superó 45 minutos.

Se extrajeron las muestras del congelador y se enviaron sobre hielo seco a Nextcea Inc (Woburn, MA) y se almacenaron en un congelador establecido para mantener a -80°C tras la recepción. La extracción y almacenamiento de LCR se llevaron a cabo después de que los sujetos firmaran un consentimiento informado según las directrices éticas en la República Checa y las buenas prácticas clínicas, y según el protocolo de consenso ampliamente reconocido para la normalización de la extracción y almacenamiento en bancos biológicos de LCR (Violaet al.,Amyloid p oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol 2015; 129: 183-206; y Vandersticheleet al.Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1): 65-73). Se usaron kits de ELISA comerciales (Innogenetics NV, Ghent, Bélgica) para análisis de biomarcadores de demencia (Ap1-42, proteína tau y fosfo-tau) y se usaron valores de punto de corte derivados de un estudio de validación. También se cuantificaron las concentraciones en LCR de 3-SPA en 12 pacientes que recibieron la dosis de 150 mg BID de tramiprosato en la semana 78 del ensayo de AD norteamericano de fase 3.

Identificación y cuantificación de 3-SPA en LCR humano mediante CL-EM/EM

El análisis de muestras de LCR se realizó por Nextcea, usando métodos de CL-EM y CL-EM/EM. Se recibió un total de 64 muestras de LCR humano en Nextcea para su análisis.

Derivatización y método de CL-EM/EM

Se mezclaron el material de referencia de 3-SPA y las muestras de LCR humano con N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y 2,2,2-trifluroetilamina (TFEA). Se agitaron las muestras con vórtex y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se centrifugaron las reacciones a 4500 rpm durante 5 minutos. Se transfirió el sobrenadante a una nueva placa para su análisis. Se identificó 3-SPA y se caracterizó usando CL-EM y CL-EM/EM. Se realizaron inyecciones en una columna de Thermo Scientific AQUASIL 5 |im, 50 x 2,1 mm usando un inyector automático de Shimadzu y bomba de UPLC. La fase móvil A era ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (v/v). La fase móvil B era ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo/agua 90/10 (v/v). La velocidad de flujo era de 0,35 ml/min. El tiempo de ejecución total por cada muestra era de 4 min. Se usó un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API 6500 para la detección. Se adquirieron datos en modos negativos de CL-EM y CL-EM/EM. En la figura 7, la figura 8, panel A, y la figura 8, panel B, se muestran cromatogramas representativos de 3-SPA en material nativo en bruto y<l>C<r>humano derivatizado con EDC y TFEA. Se adquirieron datos de CL-EM y CL-EM/EM usando el software Analyst (AB Sciex, Foster City, CA). El LOQ para el método de CL-EM/EM era de 0,1 ng/ml con un intervalo dinámico de 0,1 a 1000 ng/ml (r=0,99688 y % de CV del 5,8 % ± 2,0; datos en archivo). Se identificó 3-SPA en LCR humano haciendo coincidir el tiempo de retención cromatográfico y mediante elución conjunta de los iones de transición de CL-EM/EM con respecto al patrón de referencia de 3-SPA auténtico (sintetizado por Paraza Pharma, Montreal, Canadá).

Modelado molecular de 3-SPA y simulaciones de dinámica molecular

Todo el modelado molecular se realizó usando la serie Schrodinger (serie Schrodinger, 2015-3; Schrodinger, LLC, Nueva York, NY). Se ejecutaron simulaciones de dinámica molecular usando Desmond. Véase Vandersticheleet al.Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1): 65-73. Las simulaciones se ejecutaron en tarjetas de GPU (unidad de procesamiento de gráficos) GeForce GTX Titan Black. Se usó el campo de fuerza OPLS 3.0 (potencial optimizado para simulaciones líquidas) (Hortet al.,The liquor tau protein and beta amyloid in Alzheimer's disease. Cesk Slov Neurol N 2007; 70(1): 30-36) para modelar todas las interacciones, y se usó el modelo de SPC para el dispositivo de Waters. Se usó la estructura de RMN 1IYT Ap42 a partir del banco de datos de proteínas (PDB) como punto de partida para las simulaciones de dinámica molecular. Esta estructura es principalmente en hélice alfa y es representativa del péptido en un entorno apolar. Se añadió una caja de agua de 20 Angstrom o una caja de disolvente mixto de 3-SPA al 1 % en agua alrededor del péptido usando herramientas de configuración del sistema de Schrodinger. Se añadieron iones para neutralizar la carga de todo el sistema. Se equilibraron las simulaciones y se ejecutaron en condiciones de NPT (número (N), presión (P) y temperatura (T) constantes) con condiciones de límite periódico. Se usaron el termostato de Nose-Hoover y el barostato de Martina-Tobias-Klein para controlar la temperatura y la presión, respectivamente. Se ejecutaron las simulaciones en repeticiones de 3 durante 100 nanosegundos cada una, y se compilaron los resultados para su análisis. Se realizó un análisis de componentes principales usando ProDy (Shivakumaret al.,Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the Next Generation OPLS Force Field. J. Chem. Theory Comput 2012; 8: 2553-8) y se representó gráficamente usando secuencias de Python personalizadas.

Espectrometría de masas de movilidad iónica (EMI-EM)

Las condiciones usadas para la espectrometría de masas, usando un dispositivo Waters Synapt G2-S, fueron las siguientes: polaridad positiva en modo de sensibilidad, capilar = 2,5 kV, nebulizador = 2 mbar, temperatura de fuente = 80°C, temperatura de desolvatación = 60°C, ajuste de cono de muestra = 35 V, ajuste de desviación de fuente = 60 V, e intervalo de masa = de 500 a 4000 m/z. Se mantuvieron estas condiciones a lo largo de todo el estudio para garantizar la sistematicidad de los datos y para evitar influir en la detección de oligómeros debido a condiciones de ionización preferibles.

Se infundieron directamente muestras en el espectrómetro de masas a una velocidad de flujo de 10 |il/min usando una bomba de jeringa Protea PM-1000 y una jeringa Hamilton de 1 ml. La adquisición de datos del péptido amiloide<se realizó usando un espectrómetro de masas con tiempo de vuelo de cuadrupolo Waters Synapt g>2-S<(Q-TOF EM)>con movilidad iónica de onda progresiva (Waters Corp., Milford, MA). Se adquirieron los datos usando el modo de sensibilidad de sistemas para permitir la detección de los oligómeros menos abundantes. Se infundieron las muestras a temperatura ambiente. Los estudios de EMI-EM se llevaron a cabo en Protea, Inc. (Morgantown, WV).

Preparación de muestras

Se reconstituyó 1 mg de péptido Ap42 humano recombinante de BioLegend (pureza del 99 %, n.° de cat. 843801) en 200 |il de agua de calidad para CL/EM Fisher Optima (n.° de cat. W6-1) y se agitó con vórtex de manera vigorosa durante 2 minutos para solubilizar el péptido creando una disolución 5 mg/ml. Después se diluyeron muestras hasta una concentración final de 22 pmol/^l antes de la incubación. Después se incubaron las mezclas de muestra a temperatura ambiente durante 0, 4 y 24 horas. Tras completarse la adquisición de muestras incubadas, se analizaron los datos sin procesar usando la serie Waters MassLynx v2.4 con DriftScover v2.7 para visualizar los tiempos de deriva para el péptido.

Caracterización de la especie de Ap42

La caracterización de la especie de Ap42 usando EMI-EM se realizó mediante infusión directa a 22 pmol/^l en agua. Se preparó el péptido en agua para mantener la conformación en estado nativo del péptido y se realizó la adquisición de datos de movilidad iónica para detectar y caracterizar los cambios conformacionales del monómero en estado nativo y cualquier oligómero que pueda haberse formado durante la incubación.

Estudio de unión de EMI-EM a 3-SPA

La adquisición de datos para péptido Ap42 se realizó usando un espectrómetro de masas con tiempo de vuelo de cuadrupolo Waters Synapt G2-S (Q-TOF EM) con movilidad iónica de onda progresiva (Waters Corp., Milford, MA). Se adquirieron los datos usando el modo de sensibilidad de sistemas para permitir la detección de los oligómeros menos abundantes. Se infundieron las muestras a temperatura ambiente como anteriormente.

Se reconstituyó 1 mg de 3-SPA en 1 ml de agua de calidad para CL/EM Fisher Optima (n.° de cat. W6-1) y se agitó con vórtex de manera vigorosa durante 2 minutos hasta disolverse completamente. Después se diluyó la muestra para crear disoluciones 220 pmol/^l y 22.000 pmol/^l para realizar un exceso molar de 100 veces y de 1.000 veces para los experimentos de unión con péptido Ap42.

Se reconstituyó 1 mg de péptido Ap42 humano recombinante en 200 |il de agua de calidad para CL/EM Fisher Optima y se agitó con vórtex de manera vigorosa para solubilizar hasta una disolución 5 mg/ml. Después se diluyeron muestras hasta sus concentraciones finales antes de la incubación. Se incubaron las mezclas de muestra a temperatura ambiente durante 0, 4 y 24 horas, seguido por análisis tal como se describió anteriormente.

Farmacocinética, absorción oral y exposición cerebral de 3-SPA en ratas Sprague-Dawley (SD)

Se evaluó la farmacocinética oral e i.v. de 3-SPA en ratas Sprague-Dawley macho sometidas a ayunas a una dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg respectivamente (n=3 por grupo). Se alojaron los animales en a una instalación convencional, proporcionándose agua y alimento a voluntad hasta el experimento. Se disolvió 3-SPA en solución salina, se administró por vía oral mediante sonda nasogástrica y por vía venosa como un bolo. Se extrajeron muestras de sangre en serie (aproximadamente 1,0 ml cada una) de cada animal a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 horas tras la dosificación en tubos que contenían K2EDTA y se procesaron para obtener plasma mediante centrifugación. Se almacenaron las muestras de plasma a -80°C hasta los análisis biológicos.

A un grupo separado de animales se les administraron dosis por vía oral a 30 mg/kg y se extrajeron muestras de plasma, LCR y cerebro terminal a las 1, 2, 6 y 24 h (3 animales para cada punto de tiempo) para análisis biológicos de 3-SPA en el cerebro y LCR, y para estimar la penetración en el cerebro con respecto a las concentraciones en plasma. El estudio en vida se realizó en Agilux Laboratories (Worcester, MA) siguiendo normas de calidad en línea con las buenas prácticas de laboratorio. Los análisis biológicos de plasma, LCR y cerebro de rata se realizaron usando CL-EM/EM en Nextcea. Antes de procesar los cerebros de rata para el análisis biológico, se sometieron los cerebros a perfusión para retirar la sangre acumulada. Se llevaron a cabo análisis de datos farmacocinéticos usando Winnonlin Professional v5.0.1 (Pharsight, Mountain Vista, CA).

2. Resultados

Identificación y cuantificación de 3-SPA en LCR de sujetos no expuestos a fármaco y pacientes con AD tratados con tramiprosato

Se identificó 3-SPA y se cuantificó en LCR humano mediante CL-EM/EM. Se derivatizaron las muestras con EDC y TFEA antes del análisis. Se seleccionaron iones de transición de CL-EM/EM para la monitorización basándose en ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]etano-1-sulfónico, los espectros del ion producto del patrón de referencia de 3-SPA derivatizado. Se detectó [M-H]- de 3-SPA en LCR humano a m/z 234,1 a un tiempo de retención 1,55 min. Se realizó la coincidencia estructural de 3-SPA en LCR humano con muestra auténtica como patrón haciendo coincidir el pico molecular del ácido así como los picos moleculares del derivado de ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)-carbamoil]etano-1-sulfónico incluyendo el patrón de fragmentación de EM-EM mediante monitorización de dos iones de transición de CL-EM/EM. Los iones de transición y el tiempo de retención de ácido 3-sulfopropanoico en LCR humano coincidieron con el patrón de referencia de ácido 3-sulfopropanoico auténtico. Se seleccionaron los iones de transición del pico molecular del diácido (234,1/80,9) para su cuantificación. El LLOQ del ensayo de CL-EM/EM era de 0,1 ng/ml para 3-SPA. Las concentraciones de 3-SPA en LCR humano se proporcionan en la tabla 1. En un análisis separado, también se confirmó la presencia de 3-SPA mediante CL-EM/EM en muestras no expuestas a fármaco de LCR humano obtenidas de Bioreclamation, Westbury, NY (n=27 y n=88, respectivamente). Véase la figura 2.

Tabla 1 - Concentraciones de 3-SPA en LCR humano en pacientes no expuestos a fármaco con déficits de memoria

*AD - enfermedad de Alzheimer, MCI - insuficiencia cognitiva leve, FTLD - degeneración lobular frontotemporal, Otro - enfermedad con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad mixta

Los niveles de 3-SPA en pacientes con una variedad de enfermedades que afectan a la capacidad intelectual, incluyendo AD, oscilaron desde 4,15 hasta 27,7 nM (0,64 - 4,27 ng/ml) (tabla 1). Cuando se refiere a las concentraciones en LCR de monómeros de Ap42 en pacientes con AD (de 0,04 nM a 0,1 nM) (Bakanet al.,ProDy: protein dynamics inferred from theory and experiments. Bioinformatics 2011; 27: 1575-7; Shawet al.Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects. Ann Neurol 2009; 65: 403-13; Panneeet al.Reference measurement procedure for CSF Abeta1-42 and the CSF Abeta1-42 / Abeta1-40 ratio - a crossvalidation study against Amyloid PET. J. Neurochem 2016; y Lambertet al.Diffusible, nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. PNAS. 1998; 95:6448-53), hay un exceso de aproximadamente 40-700 veces de 3-SPA con respecto a monómeros de Ap42 solubles, lo cual se encuentra dentro del intervalo en el que puede producirse actividad anti-agregación de oligómeros de Ap parcial en algunos pacientes (tabla 3). Además, también se evaluaron análisis retrospectivos del LCR de un subconjunto de pacientes del ensayo de fase 3 de tramiprosato para determinar la presencia de 3-SPA, el metabolito primario de tramiprosato. La tabla 2 presenta resúmenes descriptivos de concentraciones de 3-SPA en LCR. Se cuantificaron las concentraciones de metabolito en 6 pacientes para los que había muestras de LCR disponibles en la semana 78. La concentración en LCR media de 3-SPA era de 147 nM (intervalo = 114,3 - 235,8 nM), representando por tanto un aumento de 12,6 veces con respecto a niveles observados en pacientes no expuestos a fármaco.

Tabla 2. Concentraciones en LCR (ng/ml) de 3-SPA en la semana 78 en el ensayo de tramiprosato de fase 3 norteamericano

|________ Mínimo - máximo________|____________ 17,3 - 35,7 ng/ml (114,3 - 235,8 nM)____________ |

Actividad anti-oligómeros de Ap42 de 3-SPA

Para abordar la alta flexibilidad conformacional de Ap42 y para caracterizar su interacción con 3-SPA, se usó espectrometría de masas de movilidad iónica (EMI), con un espectrómetro de masas con tiempo de vuelo de cuadrupolo (Q-TOF EM) con movilidad iónica de onda progresiva. El efecto resultante de la modulación del espacio conformacional de Ap es la prevención de la formación de oligómeros. Se encontró no sólo dependencia de la concentración sino también dependencia del tiempo de este efecto anti-oligómeros Ap42 de 3-SPA tal como se indica en la figura 3 y la figura 4. El resumen de la dependencia del exceso de concentración de 3-SPA con respecto a Ap42 se presenta en la tabla 3. Un exceso molar de 100 frente a 1.000 veces de 3-SPA con respecto a Ap42 da como resultado un perfil de subespecies diferentes de inhibición de la formación de oligómeros de Ap42. También se compara la actividad con la misma dependencia del exceso detramiprosato. Se muestra una prevención casi completa de la formación de oligómeros de Ap42 excepto por pentámeros para 3-SPA.

Tabla 3 - Comparación de la actividad anti-oligómeros de Ap42 de 3-SPA frente a tramiprosato a razones de exceso de 100:1 y 1.000:1 de compuesto:proteína

S = sí, presencia de especie de oligómero; N = sin presencia de especie de oligómero.

Aunque los resultados finales funcionales, es decir inhibición de la formación de oligómeros de Ap42, son los mismos tanto para tramiprosato como para su metabolito, 3-SPA, el entorno conformacional del proceso no lo es. 3-SPA como dianión en condiciones fisiológicas interacciona con cationes en cadenas laterales de aminoácidos de Ap42 (figura 5). Se trata de grupos amino protonados de Asp1, Lys16, Lys28, His13,14. Al mismo tiempo, intervienen fuerzas de repulsión de dianión de 3-SPA y grupos carboxilato de Ap42. Esta interacción de interacciones iónicas contribuye a cambios conformacional significativos de las especies de monómeros de Ap42.

Tanto los datos de EM de movilidad iónica como la dinámica molecular (figuras 3, 4, 7, 8, panel A, y 8, panel B) presentan interacción de unión a múltiples ligandos de 3-SPA con monómeros de Ap42. 3-SPA interacciona con Ap42 mediante interacciones iónicas diferentes de tramiprosato. De manera interesante, aunque se emplean patrones de unión iónica diferentes, en las mismas condiciones, datos de EMI-EM y dinámica molecular muestran cualitativamente el mismo resultado anti-oligómeros de Ap42 a partir de ambos compuestos. Tramiprosato ha mostrado una inhibición completa de la formación de oligómeros de Ap42 después de 24 horasin vitro,mientras que 3-SPA ha mostrado los mismos resultados con la excepción de la inhibición de la formación de pentámeros en la misma escala temporal. Sin embargo, una investigación de transcurso de tiempo detallada también muestra un transcurso dependiente del tiempo de la inhibición de oligómeros. Después de 4 horas, 3-SPA inhibe la formación de oligómeros con la excepción de dímeros, trímeros y pentámeros. Después de una exposición sostenida de 24 horas, la única especie oligomérica no inhibida fueron los pentámeros de Ap42. Estos datos sugieren que el primer efecto anti-oligomérico de tramiprosato va seguido por el segundo efecto anti-oligomérico del metabolito de tramiprosato, 3-SPA.

Farmacocinética y penetración en el cerebro de 3-SPA administrado por vía oral en ratas

En la figura 9 se muestra la concentración en plasma de una única dosis de 3-SPA, disuelta en solución salina como disolución transparente, administrada por vía oral e intravenosa a ratas a un nivel de dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente. En la figura 10 se muestran niveles en cerebro, LCR y plasma correspondientes tras una única dosis oral de 30 mg/kg de 3-SPA a las 1, 2, 6 y 24 h. Se usaron curvas de PK medias para el cálculo de parámetros farmacocinéticos. Los parámetros farmacocinéticos resultantes, biodisponibilidad oral y penetración en el cerebro de 3-SPA en ratas, se muestran en las tablas 4-6.

Tabla 4 - Parámetros farmacocinéticos de 3-SPA oral en ratas SD macho (n=3)

Tabla 5 - Parámetros farmacocinéticos de 3-SPA i.v. en ratas SD macho (n=3)

Tabla 6 - Penetración en el cerebro de 3-SPA oral (30 mg/kg) en ratas SD macho

3. Discusión

A partir de los presentes estudios, se descubrió la presencia de 3-SPA en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano de sujetos no expuestos a fármaco. Véase, por ejemplo, la figura 2. Además, tal como se mostró anteriormente a modo de ejemplo (véase, por ejemplo, la tabla 1), se ha identificado la presencia de 3-SPA en el LCR de 64 pacientes no tratados anteriormente con defectos cognitivos. La concentración media de 3-SPA a partir del estudio fue de 11,7 ± 4,3 nM. También se ha mostrado que 3-SPA provoca un efecto anti-oligómeros de Ap42 de una manera dependiente tanto del tiempo como de la concentración. Véase la sección “Actividad anti-oligómeros de Ap42 de 3-SPA” presentada anteriormente. Se ha mostrado además que 3-SPA presenta una biodisponibilidad oral del 100 % y una penetración en el cerebro del 25 %, lo que indica que 3-SPA se absorbe bien y atraviesa la barrera hematoencefálica. Véanse las tablas 4-6. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que las concentraciones en LCR superiores en el cerebro humano tras la administración oral de ALZ-801 o tramiprosato resultan de la penetración del metabolito 3-SPA en el SNC.

También se ha identificado una correlación inversa entre la concentración de 3-SPA en LCR y la gravedad de insuficiencia cognitiva. Por ejemplo, a medida que disminuye la gravedad de AD, se encontraron concentraciones superiores de 3-SPA en LCR. Véase la figura 6. En cambio, a medida que aumenta la gravedad de AD, se encontraron concentraciones inferiores de 3-SPA en LCR. Véase la figura 6. Estos datos sugieren que los niveles de 3-SPA en el cerebro desempeñan una función importante en la reducción de la probabilidad, o el retraso de la aparición, de progresión de la enfermedad. Mantener niveles suficientes de 3-SPA, o aumentar niveles inferiores de 3-SPA, puede lograrse, en parte, mediante tratamiento con AZL-801, tramiprosato, otros precursores de tramiprosato (tales como los de la fórmula I) o composiciones farmacéuticas que comprenden 3-SPA. Como tal, los enfoques terapéuticos descritos en el presente documento proporcionan nuevos medios para reducir la neurotoxicidad de oligómeros de amiloide beta, y proporcionan resultados de trascendencia clínica para tratar trastornos cognitivos tales como AD.

El alcance de esta invención debe definirse mediante las reivindicaciones adjuntas en vez de mediante las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

A menos que se defina lo contrario, a todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento se les acuerda el significado habitualmente conocido por un experto habitual en la técnica.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES i. Composición farmacéutica que comprende el compuesto 3-SPA de la fórmula

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de deterioro cognitivo o enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita.
2. 2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto necesita prevención si: a) la concentración de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es de menos de 25 ng/ml; y/o b) el sujeto tiene al menos un alelo de ApoE4; y/o c) el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer.
3. 3. Composición para su uso según la reivindicación 2, en la que el sujeto necesita prevención si: a) la concentración de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es de menos de 25 ng/ml; y/o b) el sujeto tiene al menos dos alelos de ApoE4.
4. 4. Composición farmacéutica que comprende el compuesto 3-SPA de la fórmula

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención de demencia en un sujeto que lo necesita.
5. 5. Composición para su uso según la reivindicación 4, en la que el sujeto necesita prevención si: a) la concentración de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es de menos de 25 ng/ml; y/o b) el sujeto ha tenido al menos un traumatismo craneal.
6. 6. Composición farmacéutica que comprende 3-SPA de la fórmula

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita.
7. 7. Composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el sujeto necesita tratamiento si el sujeto: a) tiene una concentración de 3-SPA por debajo del valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10%) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer con insuficiencia cognitiva variable; b) es homocigótico para APOE4 o heterocigótico para APOE4; c) tiene una puntuación de MEC de más de 19; y/o d) tiene una puntuación de MEC de 16 a 30.