ES3011730T3 - Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide Download PDF

Info

Publication number
ES3011730T3
ES3011730T3 ES19716296T ES19716296T ES3011730T3 ES 3011730 T3 ES3011730 T3 ES 3011730T3 ES 19716296 T ES19716296 T ES 19716296T ES 19716296 T ES19716296 T ES 19716296T ES 3011730 T3 ES3011730 T3 ES 3011730T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
compound
pharmaceutical composition
pharmaceutical
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19716296T
Other languages
English (en)
Inventor
Håkan Wikström
Jufang Wu Ludvigsson
Thomas Andersson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES3011730T3 publication Critical patent/ES3011730T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral, y más particularmente a composiciones farmacéuticas, incluyendo composiciones de comprimidos farmacéuticos, que contienen (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida (Compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden (2s)-{(1s)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/636.944, presentada el 1 de marzo de 2018.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida (o "Compuesto A"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto A tiene la siguiente fórmula estructural:
El Compuesto A, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la publicación de patente de EE. UU. n.° 2015/0210655 como un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP1; EC 3.4.14.1). La publicación de patente de EE. UU. n.° 2018/0028541 describe el uso del Compuesto A en el tratamiento de enfermedades pulmonares. La publicación de patente de EE. UU. n.° 2015/0210655 también describe el uso del Compuesto A en el tratamiento y/o prevención de afecciones clínicas que incluyen enfermedades respiratorias (tales como asma, bronquiectasia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), el uso terapéutico del Compuesto A, composiciones farmacéuticas que contienen el Compuesto A, y procedimientos para preparar el Compuesto A. Doyle K et al. (J Med Chem. 2016; 59(20):9457-9472) dan a conocer la identificación del Compuesto A (denominado compuesto 30 o AZD7986) como un candidato clínico altamente potente, reversible y selectivo para la EPOC.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende de 1,0 a 30% en peso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que,
R1 es
R2 es hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>, o alquilo C<1-3>;
R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>, CONH<2>o SO<2>NR<4>R<5>, en el que R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina; o R6 es alquilo C<1-3>, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y/u opcionalmente con OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>)<2>, ciclopropilo, o tetrahidropirano;
R7 es hidrógeno, F, Cl o CH<3>;
X es O, S o CF<2>;
Y es O o S;
Q es CH o N.
La composición comprende además de 55 a 75% en peso de un diluyente farmacéutico, de 15% a 25% de un coadyuvante de compresión, de 3,0% a 5,0% en peso de un disgregante farmacéutico, de 0,00 a 1,0% en peso de un deslizante farmacéutico; y de 2 a 6% en peso de un lubricante farmacéutico; en la que los pesos de los componentes suman 100.
La composición farmacéutica comprende behenato de glicerol como lubricante farmacéutico.
La composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina como diluyente.
La composición farmacéutica proporcionada aquí comprende fosfato de calcio dibásico dihidratado como coadyuvante de compresión.
La composición farmacéutica comprende glicolato de almidón sódico como disgregante farmacéutico.
La composición farmacéutica comprende dióxido de silicio como deslizante.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en un método de tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias en un paciente que lo necesita. El método comprende administrar al paciente que necesita tratamiento, una de las composiciones proporcionadas aquí. En una realización, la composición comprende el Compuesto A como el compuesto de Fórmula (I). En una realización adicional, la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es bronquiectasia o fibrosis quística. En otra realización, la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es bronquiectasia.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en un método para tratar una vasculitis asociada a autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en un paciente que lo necesita. El método comprende administrar al paciente que necesita tratamiento, una de las composiciones proporcionadas aquí. En una realización, la composición comprende el Compuesto A como el compuesto de Fórmula (I). En una realización, la vasculitis asociada a ANCA es granulomatosis con poliangeítis (GPA). En otra realización, la vasculitis asociada a ANCA es poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el paciente tiene una vasculitis activa asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA activa). En otra realización, el paciente está en remisión de una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, en remisión de GPA o MPA).
En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones adicionales de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un diagrama de flujo para una realización de un método para fabricar una de las composiciones de la invención.
La Figura 2 son cromatogramas superpuestos de tres de las composiciones probadas con diferentes lubricantes en comparación con API (Compuesto A) y el estándar. Los cromatogramas están ligeramente desplazados para mayor claridad.
La Figura 3 muestra el valor del coeficiente escalado y centrado obtenido de los modelos de regresión lineal múltiple (MLR) para los cinco productos de degradación del Compuesto A en función del excipiente, la temperatura o la humedad relativa (HR).
La Figura 4 muestra el valor del coeficiente escalado y centrado del análisis de MLR de los datos de predicción de la vida útil para diferentes excipientes probados.
La Figura 5 muestra las etapas del procedimiento de fabricación que se capturaron utilizando imágenes de SEM.
La Figura 6 son imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM) de cada etapa del procedimiento de fabricación.
La Figura 7 son gráficos de la distribución de tamaños de partícula para las mezclas finales para las formulaciones N1-N11.
La Figura 8 es un gráfico de coeficientes para la degradación después de 1 mes a 40/75.
La Figura 9 es un gráfico de la resistencia a la tracción (MPa) de los comprimidos de un ensayo de lubricación en función de la presión de compactación (MPa), para diversas formulaciones.
La Figura 10 es un perfil de disolución de una formulación de 5 mg del primer ensayo de lubricación en el estado inicial y después del almacenamiento en 40/75 durante un mes.
La Figura 11 es un perfil de disolución de una formulación de 65 mg del primer ensayo de lubricación en el estado inicial.
La Figura 12 es un gráfico de los niveles de excipiente (porcentaje del peso del núcleo) en función de la dosis de API.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se utiliza aquí, "C1-3" significa un grupo carbonado que tiene 1,2 o 3 átomos de carbono.
El término "alquilo", a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, y puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos "alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, butilo, y pentilo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", a menos que se indique lo contrario, se utiliza para caracterizar un resto (por ejemplo, una sal, una forma de dosificación, o un excipiente) como apropiado para uso según un criterio médico sólido. En general, un resto farmacéuticamente aceptable tiene uno o más beneficios que superan cualquier efecto perjudicial que el resto pueda tener. Los efectos nocivos pueden incluir, por ejemplo, toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y otros problemas y complicaciones.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de Compuesto A modificador de la enfermedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado en la presente invención suficiente para dar como resultado la respuesta terapéutica deseada.
El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticos pueden utilizarse en forma anhidra o en una o más formas hidratadas. Por ejemplo, la lactosa puede utilizarse como forma anhidra o como monohidrato. De manera similar, el fosfato de calcio dibásico puede utilizarse en forma anhidra o en forma dihidratada. En la presente descripción, cuando no se menciona explícitamente el nivel de hidratación de ningún excipiente farmacéutico, se debe interpretar que todos y cada uno de los niveles de hidratación convencionales están abarcados por el término. Por lo tanto, "lactosa" (sin más calificación) incluye lactosa monohidratada, lactosa en forma anhidra, y mezclas de las mismas.
De manera similar, el experto en la técnica apreciará que el fosfato de calcio puede utilizarse en forma dibásica o en forma tribásica. En la presente descripción, "fosfato de calcio" (sin más calificación) incluye la forma dibásica, la forma tribásica, y mezclas de las mismas.
En la presente descripción, "% en peso" se refiere a "porcentaje en peso", y tiene su significado normal como es habitual en el campo técnico. En consecuencia, "% en peso" se refiere a una proporción del Componente X dentro de la Composición Y, calculada en cada caso en función de los pesos del Componente X y la Composición Y (a diferencia de otros parámetros físicos, tal como el volumen o el número de moles presentes). Por ejemplo, si hay 2 g de Componente X dentro de 20 g de Composición Y, entonces el Componente X constituye 10% en peso de la Composición Y
Como se describe aquí, los componentes de la composición farmacéutica se describen en términos de "partes", en la que "todas las partes son en peso". Debe entenderse que dicho lenguaje simplemente define una relación relativa de los componentes, en el que la relación se define en términos de pesos relativos (a diferencia de otros parámetros físicos, tal como el volumen o el número de moles presentes). A modo de ejemplo, si hay 1 g de Componente X y 4 g de Componente Z en una mezcla en la que la suma de las partes del Componente X y del Componente Z se define como igual a 100, entonces en este ejemplo hay 20 partes de Componente X y 80 partes de Componente Z en la mezcla.
Composiciones
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
R2 es hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>, o alquilo C<1-3>;
R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>, CONH<2>o SO<2>NR<4>R<5>, en el que R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina; o R6 es alquilo C<1-3>, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y/u opcionalmente con OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>)<2>, ciclopropilo, o tetrahidropirano;
R7 es hidrógeno, F, Cl o CH<3>;
X es O, S o CF<2>;
Y es O o S; y
Q es CH o N.
En una realización, R1 es
R2 es hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>, o alquilo C<1-3>; R<3>es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>, CONH<2>o SO<2>NR<4>R<5>, en el que R<4>y R<5>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina.
En una realización adicional, R1 es
R2 es hidrógeno, F, Cl o alquilo C<1-3>; y R3 es hidrógeno, F, Cl, CN o SO<2>alquilo C<1-3>.
En todavía otra realización, R1 es
R2 es hidrógeno, F o alquilo C<1-3>; y R3 es hidrógeno, F o CN.
En otra realización, R1 es
o
X es O, S o CF<2>; Y es O o S; Q es CH o N; R6 es alquilo C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y/u opcionalmente sustituido con OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C%<3>)<2>, ciclopropilo o tetrahidropirano; y R7 es hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía otra realización, R1 es
X es O, S o CF<2>; Y es O o S; R6 es alquilo C<1-3>, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente sustituido con OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>)<2>, ciclopropilo, o tetrahidropirano; y R7 es hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía otra realización, R1 es
X es O, S o CF<2>; R6 es alquilo C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; y R7 es hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía otra realización, R1 es
X es O; R<6>es alquilo C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 F; y R<7>es hidrógeno. En una realización, R<2>es hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>, o alquilo C<1-3>.
En una realización, R<2>es hidrógeno, F, Cl o alquilo C<1-3>.
En todavía una realización adicional, R<2>es hidrógeno, F o alquilo C<1-3>.
En una realización, R<3>es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>CONH<2>o SO<2>NR<4>R<5>, en el que R<4>y R<5>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina.
En una realización adicional, R<3>se selecciona de hidrógeno, F, Cl, CN o SO<2>alquilo C<1-3>.
En todavía una realización adicional, R<3>se selecciona de hidrógeno, F o CN.
En una realización, R<6>es alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>)<2>, ciclopropilo, o tetrahidropirano.
En una realización adicional, R<6>es alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F. En todavía una realización adicional, R<6>es metilo o etilo. En todavía una realización adicional, R<6>es metilo.
En una realización, R7 es hidrógeno, F, Cl o CH3. En una realización adicional, R7 es hidrógeno.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3 -benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es uno o más de los siguientes, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más de los anteriores:
(2S)-N-[(1 S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1-Ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
Metanosulfonato de 4'-[(2S)-2-ciano-2-{[(2S)-1,4-oxazepano-2-ilcarbonil]amino}etil]bifenil-3-ilo, (2S)-N-{(1 S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-{(1 S)-1-Ciano-2-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1-ciano-2-(3',4'-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(6-cianopiridin-3-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1-Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1-ciano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1-Ciano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1-Ciano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1S)-1-C¡ano-2-{4-[3-(2-metox¡et¡l)-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzot¡azol-5-¡l]fen¡l}et¡lH,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-{4-[2-oxo-3-(propan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l]fen¡l}et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-1-C¡ano-2-[4-(4-met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxazm-6-¡l)fen¡l]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-{4-[3-(2-metox¡et¡l)-2-oxo-2,3-d¡h¡dn>1,3-benzoxazol-5-¡l]fen¡l}et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-1-C¡ano-2-[4-(5-c¡anot¡ofen-2-¡l)fen¡l]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-[(1 S)-2-(4'-Carbamo¡l-3'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-1-c¡anoet¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-1-C¡ano-2-[4-(1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-7-¡l)fen¡l]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da, (2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-{4-[2-oxo-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l]fen¡l}et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-2-[4-(7-Cloro-3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)fen¡l]-1-danoet¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-{4-[3-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l]fen¡l}et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-{4-[2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l]fen¡l}et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-1-C¡ano-2-[4-(3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzot¡azol-5-¡l)fen¡l]et¡l}-\1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-1-C¡ano-2-[4'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-2-[4'-(Azet¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-1-c¡anoet¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-(4'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
(2S)-N-{(1 S)-2-[4-(1,3-Benzot¡azol-5-¡l)fen¡l]-1-c¡anoet¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da, o
(2S)-N-[(1 S)-1-C¡ano-2-(4'-c¡anob¡fen¡l-4-¡l)et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da,
Los métodos para s¡ntet¡zar compuestos de Fórmula (I) se descr¡ben en la publ¡cac¡ón PCT n.° 2015/110826.
En una real¡zac¡ón, el compuesto de Fórmula (I) es "Compuesto A". El Compuesto A, como se ut¡l¡za aquí, es (2S)-N-{(1S)-1-c¡ano-2-[4-(3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)fen¡l]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da. El Compuesto A, tamb¡én conoc¡do como INS1007 o AZD7986, t¡ene la s¡gu¡ente fórmula estructural:
Los métodos para s¡ntet¡zar el Compuesto A se descr¡ben en la publ¡cac¡ón de patente de EE. UU. n.° 2015/0210655.
El Compuesto A puede usarse en forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, o como cualquier mezcla de las mismas. En ciertas realizaciones, el Compuesto A está en forma de base libre. Se entiende que "forma de base libre" se refiere al caso en el que el Compuesto A no está en forma de sal.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Compuesto A está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A usando un ácido inorgánico u orgánico. Una sal farmacéuticamente aceptable se puede formar, por ejemplo, usando un ácido inorgánico, por ejemplo seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. También se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable usando un ácido orgánico, por ejemplo seleccionado de ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido para-toluenosulfónico.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es la Forma A polimórfica de la forma de base libre del Compuesto A. La Forma A polimórfica de la forma de base libre del Compuesto A se describe en la publicación de patente de EE. UU. n.22015/0210655.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es la forma de base libre del Compuesto A, y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a alrededor de 12,2 ± 0,2 (° 2-theta), medido utilizando radiación CuKa.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es la forma de base libre del Compuesto A, y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a alrededor de 20,6 ± 0,2 (° 2-theta), medido utilizando radiación CuKa.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es la forma de base libre del Compuesto A, y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a alrededor de 12,2 ± 0,2 ° y alrededor de 20,6 ± 0,2 ((° 2-theta), medidos utilizando radiación CuKa.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es la forma de base libre del Compuesto A, y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a alrededor de 12,2 ± 0,2, alrededor de 14,3 ± 0,2, alrededor de 16,2 ± 0,2, alrededor de 19,1 ± 0,2 y alrededor de 20,6 ± 0,2 (° 2-theta), medidos utilizando radiación CuKoc.
A menos que se indique lo contrario aquí, los porcentajes en peso de API proporcionados aquí son para la forma de base libre respectiva.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo el Compuesto A, en una cantidad de alrededor de 1,0 a alrededor de 30% en peso; de alrededor de 1,0 a alrededor de 25% en peso; de alrededor de 1,0 a alrededor de 20% en peso; de alrededor de 1,0 a alrededor de 15% en peso; de alrededor de 1,0 a alrededor de 10% en peso; de alrededor de 1,0 a alrededor de 5% en peso, o de alrededor de 1,0 a alrededor de 3% en peso.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo el Compuesto A, en una cantidad de alrededor de 1,5 a alrededor de 30% en peso; de alrededor de 1,5 a alrededor de 25% en peso; de alrededor de 1,5 a alrededor de 20% en peso; de alrededor de 1,5 a alrededor de 15% en peso; de alrededor de 1,5 a alrededor de 10% en peso; o de alrededor de 1,5 a alrededor de 5% en peso.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo el Compuesto A, en una cantidad de alrededor de 3 a alrededor de 30% en peso; de alrededor de 3 a alrededor de 25% en peso; de alrededor de 3 a alrededor de 20% en peso; de alrededor de 3 a alrededor de 15% en peso; de alrededor de 3 a alrededor de 10% en peso; o de alrededor de 3 a alrededor de 5% en peso.
En una realización, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo el Compuesto A, en una cantidad de alrededor de 1% en peso, alrededor de 2% en peso, alrededor de 3% en peso, alrededor de 4% en peso, alrededor de 5% en peso, alrededor de 6% en peso, alrededor de 7% en peso, alrededor de 8% en peso, alrededor de 9% en peso, alrededor de 10% en peso, alrededor de 11% en peso, alrededor de 12% en peso, alrededor de 13% en peso, alrededor de 14% en peso, alrededor de 15% en peso, alrededor de 16% en peso, alrededor de 17% en peso, alrededor de 18% en peso, alrededor de 19% en peso, alrededor de 20% en peso, alrededor de 21% en peso, alrededor de 22% en peso, alrededor de 23% en peso, alrededor de 24% en peso, alrededor de 25% en peso, alrededor de 26% en peso, alrededor de 27% en peso, alrededor de 28% en peso, alrededor de 29% en peso, o alrededor de 30% en peso.
En una realización, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo el Compuesto A, en una cantidad de 10 mg a 50 mg, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg. En una realización adicional, las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto de Fórmula (I) en una cantidad de 10 mg, 25 mg o 40 mg. En incluso una realización adicional, el compuesto es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende:
• de alrededor de 1 a alrededor de 30% en peso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
• de alrededor de 55 a alrededor de 75% en peso de un diluyente farmacéutico;
• de alrededor de 15 a alrededor de 25% en peso de un coadyuvante de compresión;
• de alrededor de 3 a alrededor de 5% en peso de un disgregante farmacéutico;
• de alrededor de 0,00 a alrededor de 1% en peso de un deslizante farmacéutico; y
• de alrededor de 2 a alrededor de 6% en peso de un lubricante farmacéutico;
en la que los componentes suman 100% en peso.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es la forma de base libre del Compuesto A.
La composición farmacéutica de la presente descripción puede estar en cualquier forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral a un ser humano.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente descripción es un comprimido farmacéutico. Los comprimidos farmacéuticos se pueden preparar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluidos, por ejemplo, el procedimiento de mezclamiento en seco/compresión directa como se describe aquí (véase la sección de Ejemplos).
En algunas realizaciones, el comprimido farmacéutico comprende un núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido comprende la composición farmacéutica como se define aquí, y en el que el núcleo de comprimido tiene un recubrimiento. En algunas realizaciones, el recubrimiento es un recubrimiento de película. Se analizan aquí recubrimientos de película adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción comprenden uno o más diluyentes farmacéuticos. El término "diluyente" se utiliza aquí indistintamente con "carga".
Los expertos en la técnica de la ciencia de formulación farmacéutica conocen diluyentes farmacéuticos adecuados. Los diluyentes farmacéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, inulina, isomaltitol, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, manitol, polidextrosa, polietilenglicol, pululano, simeticona, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, trehalosa y xilitol.
En realizaciones de la invención, el uno o más diluyentes farmacéuticos son celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina es un aglutinante/diluyente en formulaciones de comprimidos y cápsulas orales, y se puede utilizar en procedimientos de granulación en seco, granulación en húmedo, y compresión directa. Las concentraciones típicas cuando se utiliza como diluyente de comprimidos son 20-90%.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción comprenden dos o más diluyentes farmacéuticos.
En un ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 45 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 45 a alrededor de 80% en peso, de alrededor de 45 a alrededor de 75% en peso, de alrededor de 45 a alrededor de 70% en peso, de alrededor de 45 a alrededor de 65% en peso, de alrededor de 45 a alrededor de 60% en peso, o de alrededor de 45 a alrededor de 55% en peso. En realizaciones de la invención, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En incluso una realización adicional, el API en la formulación es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 45 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 50 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 50 a alrededor de 75% en peso, de alrededor de 55 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 55 a alrededor de 70% en peso, de alrededor de 60 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 65 a alrededor de 85% en peso, de alrededor de 70 a alrededor de 85% en peso, o de alrededor de 75 a alrededor de 85% en peso. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En incluso una realización adicional, el API en la formulación es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 45% en peso, alrededor de 50% en peso, alrededor de 55% en peso, alrededor de 60% en peso, alrededor de 65% en peso, alrededor de 70% en peso, alrededor de 75% en peso, alrededor de 80% en peso, o alrededor de 85% en peso.
En realizaciones de la invención, el uno o más diluyentes farmacéuticos son celulosa microcristalina. En ejemplos de la descripción, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, inulina, isomaltitol, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, manitol, polidextrosa, polietilenglicol, pululano, simeticona, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, trehalosa y xilitol.
En esta memoria descriptiva, los términos "disgregante" y "disgregantes" están destinados a ser interpretados en el contexto de la ciencia de la formulación farmacéutica. En consecuencia, un disgregante puede ser, por ejemplo: ácido algínico, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, quitosano, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón, o una combinación de los mismos.
En realizaciones de la invención, el uno o más disgregantes son glicolato de almidón sódico. La concentración (% en peso) empleada en una formulación en un ejemplo está entre 2% y 8%. En otro ejemplo, la concentración es alrededor de 2% en peso, alrededor de 2,5% en peso, alrededor de 3% en peso, alrededor de 3,5% en peso, alrededor de 4% en peso, o alrededor de 4,5% en peso. Las propiedades físicas del glicolato de almidón sódico, y por tanto su eficacia como disgregante, se ven afectadas por el grado de reticulación, el grado de carboximetilación, y la pureza.
En un ejemplo, el uno o más disgregantes farmacéuticos comprenden croscarmelosa sódica.
En ciertos ejemplos, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más disgregantes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 15% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 14% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 13% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 12% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 11 % en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 10% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 9% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 8% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 7% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 6% en peso, de alrededor de 2 a alrededor de 5% en peso. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En incluso una realización adicional, el API en la formulación es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los términos "deslizantes" y "agentes deslizantes" deben interpretarse en el contexto de la ciencia de la formulación farmacéutica. Por consiguiente, un deslizante puede ser, por ejemplo: dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, sílice coloidal hidrófoba, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, estearato de sodio, y talco.
Por consiguiente, en ejemplos particulares, el uno o más deslizantes farmacéuticos (d) comprenden uno o más deslizantes farmacéuticos seleccionados de dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, sílice coloidal hidrófoba, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, estearato de sodio, y talco.
En realizaciones de la invención, el deslizante es dióxido de silicio. Su pequeño tamaño de partícula y su gran área superficial específica le otorgan características de flujo deseables que se aprovechan para mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos en diversos procedimientos, tales como la fabricación de comprimidos y el llenado de cápsulas. Las concentraciones típicas de dióxido de silicio para uso aquí oscilan de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,0% en peso. Las partículas de gel de sílice poroso también se pueden utilizar como deslizante, lo que puede ser una ventaja para algunas formulaciones, con concentraciones típicas de 0,25-1%.
En un ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más deslizantes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 0,00 a alrededor de2%en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 1,75% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 1,50% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 1,25% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 1,00% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 0,75% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 0,50% en peso; de alrededor de 0,00 a alrededor de 0,25% en peso; o de alrededor de 0,00 a alrededor de 0,20% en peso. En una realización adicional, el uno o más deslizantes farmacéuticos comprenden dióxido de silicio. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En otra realización adicional, el API en la composición es Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más deslizantes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 0,05 a alrededor de 2% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,75% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,50% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,25% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,00% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,75% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,50% en peso; de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,25% en peso; o de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,20% en peso. En una realización adicional, el uno o más deslizantes farmacéuticos comprenden dióxido de silicio. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En otra realización adicional, el API en la composición es Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, las composiciones descritas aquí comprenden uno o más deslizantes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 0,00 a alrededor de 2% en peso; 0,05 a alrededor de 2% en peso; 0,10 a alrededor de 2% en peso; 0,2 a alrededor de 2% en peso; 0,3 a alrededor de 2% en peso; o de alrededor de 0,40 a alrededor de 2% en peso. En una realización adicional, el uno o más deslizantes farmacéuticos comprenden dióxido de silicio. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En otra realización adicional, el API en la composición es Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los términos "lubricante" y "lubricantes", como se utilizan aquí, deben interpretarse en el contexto de la ciencia de la formulación farmacéutica. Por consiguiente, un lubricante puede ser, por ejemplo, estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, una mezcla de ésteres de behenato de glicerina (por ejemplo, una mezcla de bibehenato de glicerilo, tribehenina y behenato de glicerilo), leucina, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, tribehenina, y estearato de zinc.
Por consiguiente, en ejemplos particulares, el uno o más lubricantes farmacéuticos (e) comprenden uno o más lubricantes farmacéuticos seleccionados de estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, una mezcla de ésteres de behenato de glicerina (por ejemplo, una mezcla de bihenato de glicerilo, tribehenina y behenato de glicerilo), leucina, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, tribehenina, y estearato de zinc.
En otros ejemplos particulares, el uno o más lubricantes farmacéuticos (e) comprenden uno o más lubricantes farmacéuticos seleccionados de estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, una mezcla de ésteres de behenato de glicerina (por ejemplo, una mezcla de bihenato de glicerilo, tribehenina y behenato de glicerilo), leucina, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, ácido esteárico, talco, tribehenina, y estearato de zinc.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A muestran un degradante específico cuando el estearil fumarato de sodio es el lubricante. Los datos de la Tabla 8 (a continuación) muestran que la impureza en el tiempo de retención relativo 1,03 (es decir, aducto de adición de Michael del Compuesto A-fumarato) sólo está presente cuando el estearil fumarato de sodio es el lubricante. En algunos ejemplos, las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más lubricantes farmacéuticos (e), y el lubricante no es estearil fumarato de sodio.
En realizaciones de la invención, la formulación proporcionada aquí incluye behenato de glicerol como lubricante.
Según un ejemplo de la descripción, el uno o más lubricantes farmacéuticos (e) comprenden behenato de glicerilo, estearato de magnesio, ácido esteárico, o una combinación de los mismos.
En un ejemplo, el lubricante es behenato de glicerilo, estearato de magnesio, o una combinación de ellos.
En un ejemplo, el uno o más lubricantes farmacéuticos comprenden estearil fumarato de sodio y/o uno o más ésteres de behenato de glicerina.
Según un ejemplo, la composición farmacéutica comprende uno o más lubricantes farmacéuticos en una cantidad de alrededor de 1% en peso a alrededor de 10% en peso, de 1% en peso a alrededor de 9% en peso, de 1% en peso a alrededor de 8% en peso, de 1% en peso a alrededor de 7% en peso, de 1% en peso a alrededor de 6% en peso, de 1% en peso a alrededor de 5% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 10% en peso, de alrededor de 2,5% en peso a alrededor de 10% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 8% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 7% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 6% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 5% en peso, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 4,5% en peso, o de alrededor de 2,5% en peso a alrededor de 4,5% en peso. En una realización adicional, el uno o más lubricantes farmacéuticos en la composición es behenato de glicerol. En una realización adicional, el uno o más deslizantes farmacéuticos en la composición comprenden dióxido de silicio. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos en la composición es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En otra realización adicional, el API en la composición es Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro ejemplo, el o los lubricantes farmacéuticos (e) consisten en estearil fumarato de sodio y/o uno o más ésteres de behenato de glicerina, o una mezcla de los mismos.
En otro ejemplo, el uno o más lubricantes farmacéuticos (e) consisten en estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerilo, behenato de glicerilo, tribehenina, o cualquier mezcla de los mismos.
En un ejemplo, el uno o más lubricantes farmacéuticos comprenden estearil fumarato de sodio. En otra realización, el uno o más lubricantes farmacéuticos consisten en estearil fumarato de sodio.
En un ejemplo, el uno o más lubricantes farmacéuticos comprenden uno o más ésteres de behenato de glicerina. (es decir, uno o más de dibehenato de glicerilo, tribehenina, y behenato de glicerilo).
En una realización, la formulación proporcionada aquí incluye un coadyuvante de compresión. En realizaciones de la invención, el coadyuvante de compresión es fosfato dicálcico dihidratado, fosfato de calcio dibásico dihidratado (DCPD). El DCPD se utiliza en formulaciones de comprimidos tanto como excipiente como fuente de calcio y fósforo en suplementos nutricionales.
En una realización, las composiciones descritas aquí comprenden el coadyuvante de compresión, por ejemplo DCPD, en una cantidad de alrededor de 10 a alrededor de 30% en peso, incluyendo alrededor de 16% en peso, alrededor de 17% en peso, alrededor de 18% en peso, alrededor de 19% en peso, alrededor de 20% en peso, alrededor de 21% en peso, alrededor de 22% en peso, alrededor de 23% en peso, o alrededor de 24% en peso. En una realización adicional, el coadyuvante de compresión está presente en alrededor de 20% (% en peso).
En una realización, las composiciones descritas aquí comprenden el coadyuvante de compresión, por ejemplo DCPD, en una cantidad de alrededor de 10 a alrededor de 25% en peso, de alrededor de 10 a alrededor de 20% en peso, de alrededor de 10 a alrededor de 15% en peso, de alrededor de 15 a alrededor de 25% en peso, o de alrededor de 20 a alrededor de 25% en peso. En una realización adicional, el uno o más lubricantes farmacéuticos en la composición es behenato de glicerol. En una realización adicional, el uno o más deslizantes farmacéuticos en la composición comprenden dióxido de silicio. En una realización adicional, el uno o más disgregantes farmacéuticos en la composición es glicolato de almidón sódico. En una realización adicional, el uno o más diluyentes farmacéuticos comprenden celulosa microcristalina. En otra realización adicional, el API en la composición es Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la composición proporcionada aquí es un comprimido, y tiene un recubrimiento de película. El recubrimiento de película se puede aplicar utilizando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Se puede utilizar un recubrimiento funcional para brindar protección contra, por ejemplo, la entrada de humedad o la degradación por la luz, para colorear la formulación. Además, se puede utilizar un recubrimiento funcional para modificar o controlar la liberación del API de la composición.
Los expertos en la técnica conocen recubrimientos de liberación modificada y controlada, que incluyen, por ejemplo, recubrimiento entérico (por ejemplo, ftalato-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico/metilmetacrilato 30 sensibles al pH, goma laca, y mezclas de los mismos), recubrimiento entérico inverso (por ejemplo, maltrina, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo disponibles con el nombre comercial de Eudragit® (tipo El 00 o EPO), dietilaminoacetato de polivinilacetal, por ejemplo AEA®, disponible en Sankyo Company Limited, Tokio (Japón), y similares; y mezclas de los mismos), y recubrimiento de polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, triacetato de celulosa, butirato-acetato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico neutro-metacrilato de metilo (por ejemplo, Eudragit RL, RS y NE30D, etc.), y mezclas de los mismos).
Los recubrimientos adecuados, tales como recubrimientos de película, que se pueden aplicar a la composición según la descripción comprenden un agente formador de película, por ejemplo un azúcar, o más particularmente un polímero formador de película. Los recubrimientos de azúcar adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden comprender, por ejemplo, sacarosa o lactosa.
En una realización, el recubrimiento de película comprende una mezcla de hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro negro, por ejemplo la mezcla vendida con el nombre comercial Aquarius Prime Brown BAP 312542 (Ashland).
Otros recubrimientos de película adecuados están disponibles comercialmente como concentrados que pueden diluirse con agua, y opcionalmente un éter de celulosa tal como HPMC y un plastificante tal como polietilenglicol, antes de su aplicación a la composición. Estos concentrados incluyen recubrimientos Opaspray™ de Colorcon, por ejemplo Opaspray™ Brown M-1-25092 y Opaspray Yellow M-1-22842.
Los agentes formadores de película adecuados incluyen, por ejemplo, polímeros formadores de película, tales como éteres de celulosa, ésteres y éteres y ésteres mixtos, incluyendo ésteres de éteres de celulosa solubles en agua, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; polímeros acrílicos formadores de película, por ejemplo copolímeros de metacrilato-metilmetacrilato; y polímeros vinílicos formadores de película, por ejemplo alcoholes polivinílicos o acetato-ftalato de polivinilo. En algunas realizaciones, el polímero formador de película es un polímero formador de película soluble en agua, particularmente un éter de celulosa soluble en agua, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (particularmente hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (medida en una disolución al 2% p/v a 20 °C) y seleccionada, por ejemplo, de los grados 1828, 2208, 2906, y especialmente 2910 como se define aquí anteriormente). La cantidad de agente formador de película utilizada dependerá de las propiedades deseadas del recubrimiento de película, y los expertos en la técnica podrán seleccionar la cantidad particular necesaria para lograr una propiedad deseada. Generalmente, el agente formador de película estará presente en una cantidad de 40 a 90% en peso del recubrimiento de película, por ejemplo de 50 a 80% del recubrimiento de película. En ciertas realizaciones, el agente formador de película normalmente está presente de alrededor de 0,5 a 5% en peso de la formulación. En otras realizaciones, dicho agente formador de película está presente de alrededor de 2,5 a 5% en peso de la formulación.
Opcionalmente, el recubrimiento de película contiene componentes adicionales tales como plastificantes, colorantes, coadyuvantes de dispersión, y opacificantes. Se pueden utilizar plastificantes para mejorar la flexibilidad de la película, la durabilidad y las propiedades de adhesión del recubrimiento de película. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, glicerina, monoglicéridos acetilados, ésteres de citrato (por ejemplo, citrato de trietilo), propilenglicoles, polietilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles con un peso molecular de 200 a 500, particularmente 300), triacetina (triacetato de glicerol), triglicéridos (por ejemplo, aceite de ricino) o ésteres de ftalato (por ejemplo, ftalato de dietilo). Generalmente, el plastificante, cuando se utiliza, está presente en una cantidad de 1 a 20%, por ejemplo 5 a 15% en peso del recubrimiento de película.
Los opacificantes y colorantes adecuados son bien conocidos, e incluyen, por ejemplo, dióxido de titanio y óxidos férricos (por ejemplo, óxido de hierro).
Los coadyuvantes de dispersión adecuados incluyen, por ejemplo, talco.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de película comprende
(i) de 50 a 100 (por ejemplo, de 50 a 80 partes de un éter de celulosa soluble en agua (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (medida en una disolución al 2% p/v a 20 °C), por ejemplo, grados 2910, 1828, 2208 o 2906 como se define aquí anteriormente, con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP);
(ii) de 0 a 25 (en particular de 5 a 20 partes) partes de plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, por ejemplo polietilenglicol con un peso molecular de 200 a 500); y
(iii) de 0 a 50 (particularmente de 0 a 30) partes en total de opacificantes (por ejemplo, dióxido de titanio), colorantes (por ejemplo, óxido de hierro) y coadyuvantes de dispersión;
en el que todas las partes son en peso, y la suma de las partes (i)+(ii)+(iii) = 100.
El recubrimiento puede comprender, por ejemplo, 0,5 a 10% en peso de la composición, por ejemplo de alrededor de 1 a 6%, o de alrededor de 2 a 5% en peso.
Una o más de las composiciones proporcionadas aquí se utilizan, en una realización, para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias en un paciente que lo necesita. Las referencias a métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso en esos métodos. La enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, en una realización, es asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina y AINE), e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente, y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; deficiencia de alfa-1 antitripsina; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, incluida la rinitis medicamentosa y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluida la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda, incluido el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluido el SARS) y adenovirus, lesión pulmonar aguda, síndrome de disneico del adulto (SDRA), así como exacerbaciones de cada uno de los estados patológicos del aparato respiratorio anteriores. En una realización, la composición incluye una cantidad eficaz del Compuesto A.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento del asma (tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiperreactividad de las vías respiratorias)), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o rinitis alérgica.
Las composiciones proporcionadas aquí se pueden administrar por vía oral, en una realización, a un paciente con bronquiectasia que necesita tratamiento. La bronquiectasia puede presentarse en un paciente con fibrosis quística o en un paciente que no la padece (a veces denominada "bronquiectasia no relacionada con fibrosis quística" o "bronquiectasia no por FQ"). Los programas de administración pueden ser determinados por el usuario del método, por ejemplo un médico prescriptor. En una realización, la administración se realiza una vez al día. En otra realización, la administración se realiza dos veces al día. En otra realización, la administración se realiza cada dos días, 3 veces por semana, o 4 veces por semana.
Se ha informado que la bronquiectasia no por FQ es causada o asociada con numerosas etiologías que oscilan desde enfermedades genéticas hasta cuerpos extraños retenidos en las vías respiratorias, y se ha informado que está presente en pacientes con enfermedades sistémicas, enfermedades respiratorias comunes tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), así como enfermedades poco comunes tal como sarcoidosis (Chang y Bilton (2008). Thorax 63, pp. 269-276).
La bronquiectasia se considera un resultado patológico que resulta de muchos procesos patológicos y es una afección persistente o progresiva caracterizada por bronquios de paredes gruesas dilatados. Los síntomas varían desde episodios intermitentes de expectoración e infección localizados en la región del pulmón afectada hasta expectoración diaria persistente, a menudo de grandes volúmenes de esputo purulento. La bronquiectasia puede estar asociada a otros síntomas respiratorios no específicos. El proceso patológico subyacente de la bronquiectasia, sin querer estar limitados por la teoría, se ha informado como un daño a las vías respiratorias que resulta de un evento o una serie de eventos en los que la inflamación es fundamental para el proceso (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, Julio 2010, V. 65(Supl. 1)). En la publicación de EE. UU. n.° 2018/0028541, se describen métodos para tratar la bronquiectasia utilizando un compuesto de Fórmula (I).
El término "tratar", en una realización, incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en el paciente que puede estar afectado o predispuesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (2) inhibir el estado, trastorno o afección (es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad, o una recaída de la misma en caso de tratamiento de mantenimiento, de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma); (3) aliviar la afección (es decir, causar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos). En una realización, el síntoma clínico es una exacerbación pulmonar y/o (4) profilaxis de la bronquiectasia, por ejemplo bronquiectasia no por FQ.
Se espera que la profilaxis sea especialmente relevante para el tratamiento de personas que hayan sufrido un episodio previo de bronquiectasia o que se considere de otro modo que tienen un mayor riesgo de padecerla. Como tal, en una realización de la invención, se proporciona un método para proporcionar profilaxis de bronquiectasias en un paciente que lo necesita. El paciente que lo necesita, en una realización, ha sufrido un episodio previo de bronquiectasia o tiene un mayor riesgo de ser diagnosticado con esta enfermedad. El método comprende administrar al paciente una de las composiciones proporcionadas aquí. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es (2S)-W-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una "exacerbación pulmonar", como se utiliza aquí, son tres o más de los siguientes síntomas presentados durante al menos 48 horas por un paciente: (1) aumento de la tos; (2) aumento del volumen de esputo o cambio en la consistencia del esputo; (3) aumento de la purulencia del esputo; (4) aumento de la disnea y/o disminución de la tolerancia al ejercicio; (5) fatiga y/o malestar; (6) hemoptisis. En una realización, los tres o más síntomas dan lugar a la decisión del médico de recetar uno o más antibióticos al paciente que presenta los síntomas.
En una realización, el tratamiento mediante la administración de una composición proporcionada aquí comprende aumentar el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar aumenta al menos alrededor de 20 días, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. En otras realizaciones, el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar aumenta de alrededor de 20 a alrededor de 100 días, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. En otra realización, el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar se incrementa de alrededor de 25 a alrededor de 100 días, de alrededor de 30 a alrededor de 100 días, de alrededor de 35 a alrededor de 100 días o de alrededor de 40 a alrededor de 100 días, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. En otras realizaciones, el aumento es de alrededor de 25 a alrededor de 75 días, de alrededor de 30 a alrededor de 75 días, de alrededor de 35 a alrededor de 75 días o de alrededor de 40 a alrededor de 75 días, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. En otras realizaciones, el aumento del tiempo hasta la exacerbación pulmonar es de alrededor de 30 a alrededor de 60 días, en comparación con el tiempo transcurrido hasta la exacerbación pulmonar en un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización adicional, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el aumento del tiempo entre exacerbaciones pulmonares comprende aumentar en alrededor de 1 día, alrededor de 3 días, alrededor de 1 semana, alrededor de 2 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 4 semanas, alrededor de 5 semanas, o alrededor de 6 semanas, o aumentar en al menos alrededor de 1 día, al menos alrededor de 3 días, al menos alrededor de 1 semana, al menos alrededor de 2 semanas, al menos alrededor de 3 semanas, al menos alrededor de 4 semanas, al menos alrededor de 5 semanas, o al menos alrededor de 6 semanas. En otra realización, el aumento comprende aumentar desde alrededor de 20 días hasta alrededor de 100 días, o desde alrededor de 30 días hasta alrededor de 100 días, o desde alrededor de 20 días hasta alrededor de 75 días, o desde alrededor de 20 días hasta alrededor de 50 días, o desde alrededor de 20 días hasta alrededor de 40 días. En una realización adicional, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización, se proporciona un método para tratar la bronquiectasia, por ejemplo bronquiectasia no por FQ, que comprende administrar una de las composiciones proporcionadas aquí a un paciente que lo necesita. En una realización, el compuesto se administra una vez al día. El tratamiento incluye la reducción de la tasa de exacerbación pulmonar, en comparación con la tasa de exacerbación pulmonar experimentada por el paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. La tasa de exacerbaciones pulmonares se puede calcular dividiendo el número de exacerbaciones entre un período de tiempo específico, por ejemplo 1 día, 1 semana, alrededor de 1 mes, alrededor de 2 meses, alrededor de 3 meses, alrededor de 4 meses, alrededor de 5 meses, alrededor de 6 meses, alrededor de 9 meses, alrededor de 12 meses, alrededor de 15 meses, alrededor de 18 meses, alrededor de 21 meses o alrededor de 24 meses. La reducción en la tasa de exacerbaciones, en una realización, es una reducción de alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40% o alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 40%, o al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 70%, en comparación con la tasa de exacerbación pulmonar experimentada por el paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado.
En otra realización, la reducción en la tasa de exacerbaciones, en una realización, es una reducción de al menos alrededor de 5%, de al menos alrededor de 10%, de al menos alrededor de 15%, de al menos alrededor de 20%, de al menos alrededor de 25%, de al menos alrededor de 30%, de al menos alrededor de 35%, de al menos alrededor de 40%, o de al menos alrededor de 50%. En una realización, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización adicional, se proporciona un método para tratar bronquiectasia, por ejemplo bronquiectasia no por FQ, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una de las composiciones proporcionadas aquí. En una realización, el compuesto se administra una vez al día. El método comprende disminuir la duración de la exacerbación pulmonar, en comparación con la duración de una exacerbación pulmonar experimentada por el paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. La duración reducida de una exacerbación pulmonar es una duración reducida de alrededor de 12 horas, alrededor de 24 horas, alrededor de 48 horas o alrededor de 72 horas, al menos alrededor de 6 horas, al menos alrededor de 12 horas, al menos alrededor de 24 horas, al menos alrededor de 48 horas, al menos alrededor de 72 horas, al menos alrededor de 96 horas, al menos alrededor de 120 horas, al menos alrededor de 144 horas, o al menos alrededor de 168 horas. En otra realización, la duración reducida de una exacerbación pulmonar es una duración reducida de alrededor de 6 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 12 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 24 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 48 horas a alrededor de 96 horas o alrededor de 48 horas a alrededor de 168 horas. En aún otra realización, la duración reducida de una exacerbación pulmonar es una duración reducida de alrededor de 1 día a alrededor de 1 semana, alrededor de 2 días a alrededor de 1 semana, alrededor de 3 días a alrededor de 1 semana, alrededor de 4 días a alrededor de 1 semana, alrededor de 5 días a alrededor de 1 semana, o alrededor de 6 días a alrededor de 1 semana. En otra realización más, la duración reducida de una exacerbación pulmonar es una duración reducida de alrededor de 1 día a alrededor de 2 semanas, alrededor de 2 días a alrededor de 2 semanas, alrededor de 4 días a alrededor de 2 semanas, alrededor de 6 días a alrededor de 2 semanas, alrededor de 8 días a alrededor de 2 semanas, o alrededor de 10 días a alrededor de 2 semanas.
La duración reducida, en otra realización, es una reducción de alrededor de 6 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 12 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 24 horas a alrededor de 96 horas, alrededor de 48 horas a alrededor de 96 horas, o alrededor de 48 horas a alrededor de 168 horas.
La duración reducida, en una realización, es la reducción promedio de las exacerbaciones experimentada durante el tratamiento. En una realización adicional, la composición comprende una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona un método para tratar bronquiectasia, por ejemplo bronquiectasia no por FQ, que comprende administrar una de las composiciones proporcionadas aquí a un paciente que lo necesita. En una realización, el compuesto se administra por vía oral, una vez al día. En esta realización, el tratamiento comprende reducir el número de hospitalizaciones relacionadas con exacerbación pulmonar del paciente en comparación con el número de hospitalizaciones relacionadas con exacerbación pulmonar del paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización, el número de hospitalizaciones se mide durante el período de tratamiento, y se compara con el mismo período de tiempo antes del tratamiento o en un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización adicional, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de los métodos proporcionados aquí, se proporciona un método para tratar la bronquiectasia, por ejemplo bronquiectasia no por FQ, que comprende administrar una de las composiciones proporcionadas aquí a un paciente que lo necesita, en la que el método comprende aumentar la función pulmonar en el paciente, en comparación con la función pulmonar en el paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El aumento de la función pulmonar, en una realización, se mide mediante espirometría.
El aumento de la función pulmonar, en una realización, comprende aumentar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) posterior al broncodilatador, aumentar la capacidad vital forzada (FVC), aumentar la tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR), o aumentar el flujo espiratorio forzado de la FVC entre el 25% y el 75% (FEF25-75), en comparación con el valor respectivo antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. El aumento, en una realización, es de alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, o alrededor de 50% del valor respectivo. El aumento, en una realización, es de al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de un 45%, o al menos alrededor de 50%. En aún otra realización, el aumento es de alrededor de 5% a alrededor de 50%, de alrededor de 5% a alrededor de 40%, de alrededor de 5% a alrededor de 30%, o de alrededor de 5% a alrededor de 20%. En otra realización más, el aumento es de alrededor de 10% a alrededor de 50%, de alrededor de 15% a alrededor de 50%, de alrededor de 20% a alrededor de 50%, o de alrededor de 25% a alrededor de 50%.
La evaluación de la función pulmonar, por ejemplo a través de la medida de FEV1, PEFR o FEF25-75, en una realización, comprende comparar la función pulmonar del paciente antes del tratamiento, por ejemplo inmediatamente antes del tratamiento, con un punto temporal durante el tratamiento, con un promedio de medidas tomadas durante el tratamiento, o después de que el tratamiento se haya completado.
Como se proporciona aquí, el tratamiento a través de un método de la invención, en una realización, comprende mejorar la función pulmonar en el paciente, en el que la función pulmonar se mide mediante espirometría. La espirometría es una prueba fisiológica que mide cómo un individuo inhala o exhala volúmenes de aire. La señal primaria medida en la espirometría puede ser el volumen o el flujo. Para los métodos descritos aquí, la prueba de función pulmonar (PFT) por espirometría (por ejemplo, FEV1, FVC, PEFR, and FEF25-75) se realiza según los criterios de la American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS), por ejemplo según lo expuesto por Miller et al. (Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, págs. 319-38).
En una realización, el espirómetro es capaz de acumular volumen durante un tiempo mayor o igual a 15 segundos, por ejemplo > 20 segundos, > 25 segundos, > 30 segundos, > 35 segundos. El espirómetro, en una realización, puede medir volúmenes de > 8 l (BTPS) con una precisión de al menos ± 3% de la lectura o ± 0,050 l, lo que sea mayor, con flujos entre 0 y 14 bs-1. En una realización, la resistencia total al flujo de aire del espirómetro a 14 bs-1 es < 1,5 cmH2O41^s-1 (0,15 kPâ l-1^ s-1). En una realización, la resistencia total del espirómetro se mide con cualquier tubo, válvula, prefiltro, etc. incluido que pueda insertarse entre el paciente y el espirómetro. Con respecto a los dispositivos que presentan cambios en la resistencia debido a la condensación del vapor de agua, en una realización, los requisitos de precisión del espirómetro se cumplen en condiciones BTPS (temperatura corporal, presión ambiente, saturado con vapor de agua) durante hasta ocho maniobras de FVC sucesivas realizadas en un período de 10 minutos sin inspiración del instrumento.
Con respecto a las maniobras de espiratoria forzada descritas aquí, en una realización, se cumplen las recomendaciones de intervalo y precisión establecidas en la Tabla 6 de Miller et al. (Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, págs. 319-38).
En una realización, la mejora de la función pulmonar es una mejora de la capacidad vital forzada (FVC), es decir, el volumen máximo de aire exhalado con el máximo esfuerzo forzado a partir de una inspiración máxima. Esta medida se expresa en litros a temperatura corporal y presión ambiente saturada de vapor de agua (BTPS).
La "capacidad vital forzada" (FVC) denota el volumen de gas que se exhala durante una espiración forzada a partir de una posición de inspiración completa y termina en una espiración completa, y es una medida de la eficacia del tratamiento. En una realización de un método proporcionado aquí, mejorar la función pulmonar del paciente comprende mejorar la FVC del paciente, en comparación con la FVC del paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización, la FVC de un paciente tratado es mayor en alrededor de 1%, mayor en alrededor de 2%, mayor en alrededor de 3%, mayor en alrededor de 4%, mayor en alrededor de 5%, mayor en alrededor de 6%, mayor en alrededor de 7%, mayor en alrededor de 8%, mayor en alrededor de 9%, mayor en alrededor de 10%, mayor en alrededor de 11%, mayor en alrededor de 12%, mayor en alrededor de 13%, mayor en alrededor de 14%, mayor en alrededor de 15%, mayor en alrededor de 16%, mayor en alrededor de 17%, mayor en alrededor de 18%, mayor en alrededor de 19%, mayor en alrededor de 20%, mayor en alrededor de 25%, mayor en alrededor de 30%, mayor en alrededor de 35%, mayor en alrededor de 40%, mayor en alrededor de 45%, mayor en alrededor de 50%, mayor en alrededor de 55%, mayor en alrededor de 60%, mayor en alrededor de 65%, mayor en alrededor de 70%, mayor en alrededor de 75%, mayor en alrededor de 80%, mayor en alrededor de 85%, o mayor en alrededor de 90%, en comparación con una FVC del paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado.
Las maniobras de FVC se pueden realizar según los procedimientos conocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica. Brevemente, las tres fases distintas de la maniobra de FVC son (1) inspiración máxima; (2) una "ráfaga" de exhalación, y (3) exhalación completa continua hasta el final de la prueba (EOT). La maniobra se puede realizar mediante el método de circuito cerrado o mediante el método de circuito abierto. En cualquier caso, el sujeto inhala rápida y completamente con una pausa menor que 1 segundo a la capacidad pulmonar total (TLC). Después, el sujeto exhala al máximo hasta que no pueda expulsar más aire mientras mantiene una postura erguida. La exhalación comienza con una “ráfaga” de aire desde los pulmones y después se anima a exhalar completamente. El entrenamiento entusiasta del sujeto continúa durante un mínimo de tres maniobras.
La mejora de la función pulmonar, en una realización, es una mejora en comparación con la función pulmonar inmediatamente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. En una realización adicional, mejorar la función pulmonar comprende aumentar el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) del paciente en comparación con el FEV1 del paciente antes del tratamiento, o en comparación con el FEV1 de un paciente con bronquiectasia no tratado. El FEV es el volumen de gas exhalado en un tiempo específico (normalmente 1 segundo, es decir, FEV1) desde el inicio de la maniobra de capacidad vital forzada (Quanjer et al. (1993). Eur. Respir. J. 6, Supl. 16, págs. 5-40).
El aumento del FEV1, en una realización, es un aumento de al menos alrededor de 5%, por ejemplo de alrededor de 5% a alrededor de 50%, o alrededor de 10% a alrededor de 50%, o alrededor de 15% a alrededor de 50%. En otra realización, el FEV1 del paciente tratado es mayor en alrededor de 1%, mayor en alrededor de 2%, mayor en alrededor de 3%, mayor en alrededor de 4%, mayor en alrededor de 5%, mayor en alrededor de 6%, mayor en alrededor de 7%, mayor en alrededor de 8%, mayor en alrededor de 9%, mayor en alrededor de 10%, mayor en alrededor de 11%, mayor en alrededor de 12%, mayor en alrededor de 13%, mayor en alrededor de 14%, mayor en alrededor de 15%, mayor en alrededor de 16%, mayor en alrededor de 17%, mayor en alrededor de 18%, mayor en alrededor de 19%, mayor en alrededor de 20%, mayor en alrededor de 25%, mayor en alrededor de 30%, mayor en alrededor de 35%, mayor en alrededor de 40%, mayor en alrededor de 45%, mayor en alrededor de 50%, mayor en alrededor de 55%, mayor en alrededor de 60%, mayor en alrededor de 65%, mayor en alrededor de 70%, mayor en alrededor de 75%, mayor en alrededor de 80%, mayor en alrededor de 85%, o mayor en alrededor de 90%, comparado con una FEV1 del paciente antes del tratamiento, o comparado con un paciente con bronquiectasia no tratado.
En otra realización, la mejora de la función pulmonar comprende aumentar el FEV1 del paciente en alrededor de 25 ml a alrededor de 500 ml, o alrededor de 25 ml a alrededor de 250 ml, o alrededor de 50 ml a alrededor de 200 ml, en comparación con un FEVi del paciente antes de tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado.
En una realización, mejorar la función pulmonar comprende mejorar el flujo espiratorio forzado medio entre 25% y 75% de la FVC (FEF25-75) (también denominado flujo espiratorio medio máximo) del paciente, en comparación con un FEF25-75 del paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. La medida depende de la validez de la medida de la FVC y del nivel de esfuerzo espiratorio. El índice FEF25-75 se toma del soplado con la mayor suma de FEV1 y FVC.
En una realización, mejorar la función pulmonar comprende mejorar la tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR) del paciente. La mejoría es una mejora en comparación con la PEFR inmediatamente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado. La PEFR mide la tasa más rápida de aire que puede espirar un sujeto. En una realización, la PEFR de un paciente tratado es mayor en alrededor de 1%, mayor en alrededor de 2%, mayor en alrededor de 3%, mayor en alrededor de 4%, mayor en alrededor de 5%, mayor en alrededor de 6%, mayor en alrededor de 7%, mayor en alrededor de 8%, mayor en alrededor de 9%, mayor en alrededor de 10%, mayor en alrededor de 11%, mayor en alrededor de 12%, mayor en alrededor de 13%, mayor en alrededor de 14%, mayor en alrededor de 15%, mayor en alrededor de 16%, mayor en alrededor de 17%, mayor en alrededor de 18%, mayor en alrededor de 19%, mayor en alrededor de 20%, mayor en alrededor de 25%, mayor en alrededor de 30%, mayor en alrededor de 35%, mayor en alrededor de 40%, mayor en alrededor de 45%, mayor en alrededor de 50%, mayor en alrededor de 55%, mayor en alrededor de 60%, mayor en alrededor de 65%, mayor en alrededor de 70%, mayor en alrededor de 75%, mayor en alrededor de 80%, mayor en alrededor de 85%, o mayor en alrededor de 90%, en comparación con una PEFR del paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente con bronquiectasia no tratado.
En aún otra realización de la invención, se proporciona un método para tratar la bronquiectasia, que comprende administrar una de las composiciones proporcionadas aquí a un paciente que lo necesita, comprendiendo el tratamiento aumentar la calidad de vida (QOL) del paciente, en comparación con la calidad de vida del paciente antes del tratamiento, por ejemplo un valor de referencia. En una realización adicional, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la calidad de vida del paciente se evalúa mediante el cuestionario de calidad de vidabronquiectasia (QOL-B). El cuestionario QOL-B es un resultado informado por el paciente (PRO) validado y autoadministrado que evalúa los síntomas, el funcionamiento y la calidad de vida (QOL) relacionada con la salud de sujetos con bronquiectasia (Quittner et al. (2014). Chest 146(2), págs. 437-448; Quittner et al. (2015) Thorax 70(1), págs. 12-20). La escala QOL-B contiene 37 ítems en 8 dominios (síntomas respiratorios, funcionamiento físico, funcionamiento de roles, funcionamiento emocional, funcionamiento social, vitalidad, percepciones de salud y carga del tratamiento).
En otra realización, la calidad de vida del paciente se evalúa mediante el Cuestionario de Tos de Leicester (LCQ). Una mejora en la calidad de vida, en una realización, es un cambio respecto del valor de referencia (antes del tratamiento) en la puntuación del LCQ para el paciente. El LCQ es un cuestionario validado que evalúa la tos en la calidad de vida QOL en sujetos con bronquiectasias y otras afecciones en las que la tos es un síntoma común (Murray et al. (2009). Eur Respir J. 34: 125-131). El LCQ comprende 19 ítems, y se tarda 5 a 10 minutos en completarlo. Cada ítem evalúa los síntomas o el impacto de los síntomas durante las últimas 2 semanas en una escala de Likert de siete puntos. Las puntuaciones en tres dominios (físico, psicológico y social) se calculan como media para cada dominio (intervalo de 1 a 7). También se calcula una puntuación total (intervalo de 3 a 21) sumando las puntuaciones de los dominios. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida QOL.
En otra realización, la calidad de vida QOL del paciente se evalúa mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ). Una mejora en la calidad de vida, en una realización, es un cambio respecto del valor de referencia (antes del tratamiento) en la puntuación del SGRQ para el paciente. El Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) es un cuestionario autoadministrado con 50 preguntas diseñadas para medir y cuantificar el estado de salud relacionado con la salud en sujetos con limitación crónica del caudal de aire (Jones et al. (1991). Respir Med. 85 Supl B 25-31; discusión 33-7). El SGRQ evalúa la calidad de vida relacionada con la salud evaluando 3 dominios de salud: (1) síntomas (malestar causado por síntomas respiratorios), (2) actividad (efectos de las alteraciones en la movilidad y la actividad física), y (3) impacto (el efecto de la enfermedad sobre factores tales como el empleo, el control personal de la propia salud, y la necesidad de medicación). Se ha demostrado que se correlaciona bien con las medidas establecidas de los 3 dominios en sujetos con asma y EPOC. También se ha validado para uso en NCFBE. Se obtiene una puntuación total compuesta como la suma de las puntuaciones de los dominios para los síntomas, actividad e impacto, siendo 0 la mejor puntuación posible y 100 la peor puntuación posible. Una reducción de 4 unidades en la puntuación se reconoce generalmente como una mejora clínicamente significativa en la calidad de vida QOL.
En otra realización del método para tratar la bronquiectasia proporcionado aquí, una de las composiciones proporcionadas aquí se administra a un paciente que lo necesita, en la que el método comprende disminuir la concentración de elastasa de neutrófilos (NE) activa en el esputo, en comparación con la concentración de NE en el esputo del paciente, antes del tratamiento. En una realización, la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) se administra mediante administración oral. En otra realización, la administración es 1 vez al día, cada dos días, 2 veces semanalmente, 3 veces semanalmente, o 4 veces semanalmente. En una realización adicional, el compuesto en la composición es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La disminución de la concentración de esputo de NE activa, en una realización, comprende disminuirla en alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, o alrededor de 80%. En otra realización, la disminución de la concentración de esputo de NE activa comprende una disminución de al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, o al menos alrededor de 80%.
En aún otra realización del método para tratar la bronquiectasia proporcionado aquí, una de las composiciones proporcionadas aquí se administra a un paciente que lo necesita, y el método comprende aclarar el color del esputo del paciente, medido según la tabla de colores del esputo de Murray 2009 (Murray et al. (2009). Eur Respir J. 2009; 34:361-364), en comparación con el color del esputo del paciente, antes del tratamiento. En una realización, la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) se administra mediante administración oral. En otra realización, la administración es 1 vez al día, cada dos días, 2 veces semanalmente, 3 veces semanalmente, o 4 veces semanalmente. El compuesto en la composición, en una realización, es una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El aclaramiento del color, en una realización, es un aclaramiento mediante una única gradación. Por ejemplo, en una realización, el aclaramiento es de purulento (amarillo oscuro y/o verde oscuro) a mucopurulento (amarillo pálido y/o verde pálido). En otra realización, el aclaramiento es de mucopurulento (amarillo pálido y/o verde pálido) a mucoide (transparente).
El cambio de color, en otra realización, es un aclaramiento de dos gradaciones, es decir, el aclaramiento es de purulento (amarillo oscuro y/o verde oscuro) a mucoide (transparente).
La inducción del esputo se realiza si el paciente no puede producir esputo por sí solo. La inducción del esputo, en una realización, se inicia mediante la nebulización de una disolución salina al paciente. El porcentaje de disolución salina, por ejemplo 3%, 7%, 10% o 13%, se decide según la preferencia del usuario del método. La disolución salina seleccionada se coloca en el nebulizador, y el sujeto se encuentra sentado o recostado boca arriba inclinado. En una realización, el sujeto usa una pinza nasal durante la nebulización. El sujeto respira lenta y profundamente a través de la boquilla del nebulizador inhalando la niebla de agua salada. Se recuerda al sujeto que no debe respirar rápidamente, sino que debe realizar respiraciones lentas y profundas, haciendo una pausa en la inspiración máxima para permitir la deposición de partículas. El tiempo de nebulización, en una realización, es 10 minutos.
Al finalizar la nebulización, se le indica al sujeto que respire profundamente algunas veces, trague la saliva adicional en su boca e intente toser una muestra de esputo. Se anima al sujeto a toser con fuerza utilizando el método de tos profunda y/o el método de tos "resoplando". Todo el esputo se deposita en el recipiente de muestras. El procedimiento se puede repetir si la cantidad de esputo recolectado, por ejemplo menos de 1 ml, menos de 2 ml, o menos de 3 ml, no es suficiente.
Las composiciones proporcionadas aquí se pueden administrar por vía oral, en una realización, a un paciente que necesita tratamiento de una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA). En la solicitud de EE. UU. n.° 16/269.191 se describen métodos para tratar la vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA) utilizando un compuesto de Fórmula (I).
La GPA es una inflamación granulomatosa necrosante autoinmune sistémica poco común y una vasculitis sistémica de los vasos sanguíneos pequeños (Pagnoux (2016). Eur J Rheumatol. 3(3), págs. 122-33; Schonermarck et al. (2015). Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl1): Í46-52). Afecta más comúnmente las vías respiratorias superiores y/o inferiores, los riñones, la piel y los nervios periféricos. La patogenia de la GPA implica neutrófilos y ANCA. En la mayoría de los pacientes con GPA, los ANCA se unen a PR3 unida a la membrana (mPR3), lo que desencadena la activación de los neutrófilos con la liberación de ROS y proteasas, incluidas las NSP activas (PR3, NE y Cat G). Esta actividad proteolítica extracelular contribuye a la necrosis vascular de las células endoteliales observada en pacientes con GPA (Jerke et al. (2015). Kidney Int. 88(4):764-775; Kettritz (2016). Immunol Rev.
273(1): 232-248).
Si no se trata, la GPA es una enfermedad grave y progresiva que conduce a la muerte por insuficiencia orgánica multisistémica (Millet et al. (2013). Ann Rheum Dis. 72(8):1273-9; Yates y Watts (2017). Clin Med (Lond). 17(1 ):60-64). La terapia estándar incluye agentes inmunosupresores citotóxicos tales como ciclofosfamida, y más recientemente rituximab, combinados con glucocorticoides en dosis altas. A pesar del tratamiento, las recaídas de la enfermedad son habituales (Guillevin et al. (2014). N Engl J Med. 371 (19): 1771-80; Jayne et al. (2003). N Engl J Med. 2003;349(1):36-44; Pagnoux et al. (2008). N Engl J Med. 359(26):2790-2803), y las tasas de mortalidad siguen siendo altas (Heijl et al. (2017). RMD open; Volumen 3, Número 1, p:e000435; Pearce et al. (2017). Rheumatology (Oxford). 56(4):589-96). Además, existe un estrecho margen de seguridad de las terapias actuales debido a las toxicidades sistémicas. En conjunto, sigue habiendo una gran necesidad insatisfecha de un tratamiento adecuado de la GPA, en particular para el mantenimiento de la remisión. Esta necesidad residual no satisfecha subraya la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, tales como las que pueden lograrse mediante los métodos de la presente invención.
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados aquí emplean inhibidores reversibles de la cisteína proteasa lisosomal dipeptidil peptidasa 1 (DPP1) de Fórmula (I) en métodos para tratar una vasculitis asociada a ANCA, tales como, pero no limitados a, GPA y/o MPA. Sin querer estar limitados por la teoría, se cree que los compuestos de Fórmula (I), administrados a través de los métodos proporcionados aquí, tienen efectos beneficiosos a través de la inhibición de la activación de PR3 mediante la inhibición aguas arriba de DPP1. La inhibición de DPP1, sin querer estar limitados por la teoría, reduce la cantidad de NSP activadas disponibles para su liberación durante la desgranulación de los neutrófilos. Además, la inhibición de la activación de PR3 conduce a su vez a la falta de interacción y expresión de PR3 en la superficie de membrana de los neutrófilos (mPR3). La disminución de mPR3, a su vez, puede limitar las dianas a las que pueden unirse los ANCA específicos de PR3, y a su vez, atenúa la activación de los neutrófilos. Además, sin querer estar limitados por la teoría, debido a que los autoanticuerpos en pacientes con MPA se unen a la PR3 de superficie y/o estimulan la liberación de NSP y el daño tisular posterior, los efectos farmacológicos del Compuesto A sobre los neutrófilos pueden tratar la MPA y otros trastornos relacionados con la mieloperoxidasa (MPO)-ANCA al reducir las actividades de NSP para disminuir el daño tisular después de la desgranulación de los neutrófilos.
Se cree que las tres NSP, segregadas abundantemente en el entorno extracelular tras la activación de los neutrófilos en los sitios inflamatorios, actúan en combinación con especies reactivas de oxígeno para ayudar en la degradación de los microorganismos engullidos dentro de los fagolisosomas. Una fracción de las proteasas liberadas permanece unida en una forma activa en la superficie externa de la membrana plasmática, de modo que tanto las NSP solubles como las unidas a la membrana pueden regular las actividades de una variedad de biomoléculas tales como quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento, y receptores de la superficie celular. Se cree que la regulación ocurre ya sea convirtiendo la biomolécula respectiva en una forma activa o degradando la biomolécula por escisión proteolítica. Las proteasas segregadas pueden estimular la secreción de moco e inhibir el aclaramiento mucociliar, pero también activar los linfocitos y escindir moléculas apoptóticas y de adhesión (Bank y Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, págs. 197-206; Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, págs. 541-550; Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, págs. 3409-3418; Voynow et al. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, págs. L1293-302).
En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento proporcionados aquí comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita tratamiento de una vasculitis asociada a ANCA. En una realización, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral. En una realización, el compuesto es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es una vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día.
En una realización del método de tratamiento proporcionado aquí, tratar a un paciente para una vasculitis asociada a ANCA comprende disminuir la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) del paciente, en comparación con la puntuación BVAS antes del tratamiento (Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, págs. 899 905; Mukhtyar et al (2009). "Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (versión 3) ARD 200968:1827). Tal disminución, en una realización, puede ser una disminución a 0, es decir, en la que el tratamiento logra la remisión de la vasculitis asociada a ANCA.
En otra realización, tratar a un paciente comprende mantener la puntuación BVAS en 0, es decir, mantener la remisión. La puntuación BVAS mide la actividad de la enfermedad en pacientes con una variedad de vasculitis sistémicas, y puntúa las anomalías atribuibles a la presencia de vasculitis activa. Selga et al. (2006). Rheumatology 45, págs. 1276-1281.
El formulario de evaluación de BVAS incluye: 56 ítems de enfermedad caracterizados en 9 grupos y una sección "otros". Los ítems del formulario de evaluación BVAS se cuentan sólo si son atribuibles a vasculitis activa. La puntuación máxima posible es 63. Una puntuación de 0 indica remisión de la enfermedad, mientras que una puntuación de > 1 indica un estado de enfermedad activo (Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, págs. 899 905).
En una realización, la vasculitis asociada a ANCA es poliangeítis microscópica (MPA), y se proporciona un método para tratar a un paciente en remisión de MPA y mantener la remisión en el paciente. El método comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La remisión, en una realización, se mide mediante una puntuación BVAS de 0 antes del tratamiento y una puntuación BVAS de 0 durante el tratamiento, o posterior al tratamiento. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En una realización, la administración es oral, 1 vez al día.
En una realización, la vasculitis asociada a ANCA es poliangeítis microscópica (MPA), y un método para tratar a un paciente con MPA comprende disminuir la puntuación BVAS del paciente a 0, desde una puntuación BVAS de > 1. El método comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración es oral, 1 vez al día.
En una realización, la vasculitis asociada a ANCA es granulomatosis con poliangeítis (GPA), y se proporciona un método para tratar la GPA en un paciente que lo necesita. El paciente puede estar en un estado de enfermedad activa o en remisión, por ejemplo según lo medido por el Índice de Actividad de Vasculitis de Birmingham específico para la granulomatosis de Wegener (BVAS/WG). Stone et al. (2001). A disease-specific activity index for Wegener's Granulomatosis. Arthritis & Rheumatism 44(4), págs. 912-920.
El formulario de evaluación BVAS/WG incluye: (1) 34 ítems de enfermedad separados, categorizados en 9 grupos; (2) una sección "otros"; (3) un asterisco junto a los 15 ítems principales (es decir, un ítem que constituye una amenaza inmediata para la vida del paciente o para la función de un órgano vital); (4) casillas de verificación para indicar enfermedad nueva/peor o persistente; (5) un área para las puntuaciones totales; (6) una sección para la designación del estado de la enfermedad; (7) la escala de evaluación global del médico (PGA) de la actividad de la enfermedad; y (8) una casilla para uso administrativo que contiene información sobre el código de identificación del paciente y el centro clínico. Los elementos del formulario de evaluación BVAS/WG se cuentan sólo si son resultado de WG activa y no de daño causado por WG previamente activa u otra afección médica. La BVAS/WG incluye clasificaciones categóricas que incorporan ítems mayores y menores en las definiciones del estado de la enfermedad. Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), págs. 912-920. Los cuatro estados de enfermedad son los siguientes:
(1) enfermedad/brote grave (aparición de cualquier ítem nuevo o peor que sea importante),
(2) enfermedad/brote limitado (aparición de cualquier ítem nuevo/peor que sea menor),
(3) enfermedad persistente (presencia de > 1 ítem que representa una enfermedad activa que ha continuado desde la evaluación anterior del paciente), y
(4) remisión (sin enfermedad activa, es decir, no hay ítems nuevos o peores ni ítems persistentes presentes).
La puntuación BVAS/WG se calcula multiplicando el número de ítems principales (nuevos/peores o persistentes) por 3 y sumando este número al número total de ítems menores. Por lo tanto, la puntuación máxima de BVAS/WG es 68, asumiendo que no hay más de 1 ítem principal y 1 ítem "otros" secundario. Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), págs. 912-920.
Para un paciente en un estado de enfermedad activa, en una realización, el método comprende disminuir la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham específica para la granulomatosis de Wegener (BVAS/WG) para el paciente, en comparación con la puntuación BVAS/WG antes del tratamiento. En una realización adicional, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral, una vez al día.
En una realización del método de tratamiento proporcionado aquí, el tratamiento de GPA en un paciente que lo necesita comprende inhibir un brote de GPA. Un brote de GPA, como se utiliza aquí, en una realización, se define como un aumento en la puntuación BVAS/WG de 1 punto o más. En una realización adicional, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral para inhibir el brote de GPA. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día.
En otra realización, la vasculitis asociada a ANCA es granulomatosis con poliangeítis (GPA), y el paciente está en remisión de GPA, como lo indica, por ejemplo, una BVAS/WG de 0. En una realización, el método comprende mantener la remisión del GPA en el paciente. El paciente puede estar en remisión durante al menos 30, 60, 90, o 120 días antes del tratamiento. El paciente, en una realización, mantiene remisiones durante el tratamiento y/o posteriores al tratamiento. La remisión se puede medir, en una realización, 1 día, 7 días, 14 días, 30 días, 60 días, 90 días o 120 días después del tratamiento. El paciente tratado con uno de los métodos proporcionados aquí, en una realización, se ha sometido o está actualmente sometiéndose a una terapia de GPA con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab), ciclofosfamida, o un esteroide (por ejemplo, un corticosteroide, tal como un glucocorticoide). En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día. En una realización, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en una dosis de alrededor de 10 mg a alrededor de 50 mg, o de alrededor de 20 mg a alrededor de 45 mg, por ejemplo 10 mg, 25 mg, 30 mg, o 40 mg, una vez al día. En otra realización, el Compuesto A se administra por vía oral a 40 mg una vez al día.
Los métodos de tratamiento de la presente descripción se pueden emplear para tratar a un paciente en remisión de GPA, para mantener la remisión. Alternativamente, los métodos de la presente descripción se pueden emplear para tratar a un paciente con GPA activa, con el fin de lograr la remisión en el paciente.
En algunas realizaciones, la eficacia del tratamiento se define por la ausencia de recaída o una desaceleración de una recaída, en comparación con un paciente no tratado a través de uno de los métodos proporcionados aquí. La recaída puede ser una recaída mayor o una recaída menor. Una recaída mayor se define como la reaparición o empeoramiento de la enfermedad con (1) una BVAS/WG > 0 y afectación de al menos un órgano principal, (2) una manifestación potencialmente mortal, o (3) tanto (1) como (2). Una recaída menor se define como la reaparición o empeoramiento de la enfermedad con una BVAS/WG > 0, que no corresponde a una recaída mayor, pero que requiere una intensificación leve del tratamiento.
Otras medidas de eficacia incluyen la tasa de brotes, el tiempo hasta la recaída, el cambio en el índice de daño por vasculitis (VDI) desde el inicio, el uso de corticosteroides sistémicos basado en la dosis total de corticosteroides orales y la duración del uso de corticosteroides orales, y el cambio en la calidad de vida desde el inicio medido, por ejemplo, mediante la puntuación del cuestionario de encuesta de salud de formato corto (SF-36) (que se analiza a continuación).
VDI es una medida clínica estandarizada de daño en las vasculitis sistémicas. Véase Exley et al. (1997), Arthritis Rheum. 40(2):371-80. VDI registra la presencia o ausencia de 64 ítems de daño separados en once grupos, que incluyen diez sistemas basados en órganos y una categoría general como sigue:
(1) Músculoesquelético; (2) Piel; (3) Oído, nariz y garganta; (4) Pulmonar; (5) Cardiovascular; (6) Renal; (7) Gastrointestinal; (8) Vascular periférico; (9) Ocular; (10) Neuropsiquiátrico; y (11) Otros daños.
La puntuación VDI es la simple suma de los elementos de daño, y es acumulativa, es decir, todos los elementos puntuados anteriormente se trasladan a cada evaluación posterior, y por lo tanto sólo pueden permanecer estables o aumentar.
En otra realización del método de tratamiento proporcionado aquí, tratar a un paciente que lo necesita comprende mejorar la puntuación del cuestionario de encuesta de salud de formato corto (SF-36) para el paciente, en comparación con la puntuación de SF-36 del paciente antes del tratamiento. El SF-36 mide ocho escalas: funcionamiento físico (PF), rol físico (RP), dolor corporal (BP), salud general (GH), vitalidad (VT), funcionamiento social (SF), rol emocional (RE), y salud mental (MH). Véase, por ejemplo, Lins y Carvalho (2016). SAGE Open Medicine 4, págs. 1-12, incorporado aquí como referencia en su totalidad para todos los fines. En una realización adicional, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día.
En otra realización del método para tratar una vasculitis asociada a ANCA proporcionado aquí, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente que lo necesita. El método comprende disminuir la actividad de la proteinasa 3 intraleucocitaria (PR3), en comparación con la actividad de PR3 intraleucocitaria del paciente, antes del tratamiento. El compuesto de Fórmula (I), en una realización adicional, es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral al paciente que necesita tratamiento. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día.
En una realización, la actividad de PR3 se mide en leucocitos (por ejemplo, neutrófilos) obtenidos de la sangre completa del paciente. En otra realización, la actividad de PR3 se mide en leucocitos (por ejemplo, neutrófilos) obtenidos del esputo del paciente. En una realización, la disminución es de alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, o alrededor de 80%. En otra realización, disminuir la actividad de PR3 comprende disminuir en al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, o al menos alrededor de 80%. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En aún una realización adicional, la administración se realiza por vía oral una vez al día.
En otra realización del método de tratamientos proporcionado aquí, tratar a un paciente que lo necesita comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y disminuir la expresión de proteinasa 3 de la superficie celular de neutrófilos del paciente, en comparación con la expresión de proteinasa 3 en la superficie celular de neutrófilos antes del tratamiento. En una realización, disminuir comprende disminuir la expresión de PR3 de la superficie celular de neutrófilos en alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, o alrededor de 80%. En otra realización, disminuir la expresión de proteinasa 3 de la superficie celular comprende disminuir en al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, o al menos alrededor de 80%. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la composición se administra por vía oral. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En aún una realización adicional, la administración es 1 vez al día. Como tal, en una realización, la composición se administra por vía oral y una vez al día.
En otra realización del método para tratar una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA), una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente que necesita el tratamiento, en el que el método comprende disminuir la actividad de serina proteasa de neutrófilos (NSP) en la sangre del paciente, en comparación con la actividad de NSP del paciente, antes del tratamiento. El compuesto de Fórmula (I), en una realización, es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra por vía oral. En una realización, la administración se realiza 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En una realización adicional, la administración es 1 vez al día. En una realización adicional, la administración es oral una vez al día. En aún una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es el Compuesto A. La NSP puede ser elastasa de neutrófilos (NE), proteinasa 3 (PR3) y/o catepsina G (CatG). En una realización, la actividad de NSP se reduce en alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, o alrededor de 80%. En otra realización, disminuir la actividad de NSP comprende disminuir la actividad de NSP en al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, o al menos alrededor de 80%.
En aún otra realización del método para tratar una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA) proporcionado aquí, una composición proporcionada aquí, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente que lo necesita, en el que el método comprende disminuir la concentración sanguínea de ANCA del paciente, en comparación con la concentración sanguínea de ANCA del paciente antes del tratamiento. En una realización, la composición se administra mediante administración oral. El compuesto de Fórmula (I), en una realización, es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la concentración sanguínea de ANCA se mide en el plasma sanguíneo o suero sanguíneo del paciente. En otra realización, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En una realización, la administración es oral una vez al día.
En una realización, el método comprende disminuir la concentración sanguínea de ANCA del paciente en alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, o alrededor de 80%. En otra realización, la disminución de la concentración sanguínea de ANCA comprende una disminución de al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, o al menos alrededor de 80%. En una realización, la concentración sanguínea de ANCA se mide en el plasma sanguíneo o suero sanguíneo del paciente.
En una realización, la disminución de la concentración de anticuerpos ANCA comprende la disminución de la concentración de anticuerpos ANCA PR3 en el paciente, en comparación con la concentración de anticuerpos ANCA PR3 antes del tratamiento. En otra realización, la disminución de la concentración de anticuerpos ANCA comprende la disminución de la concentración de anticuerpos ANCA MPO en el paciente, en comparación con la concentración de anticuerpos ANCA MPO antes del tratamiento.
En aún otra realización del método para tratar una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA) proporcionado aquí, una composición proporcionada aquí, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente que lo necesita, en el que el método comprende disminuir el número de células B CD19+ en el paciente, en comparación con el número de células B CD19+ en el paciente, antes del tratamiento. El compuesto de Fórmula (I), en una realización, es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición se administra mediante administración oral. En otra realización, la administración es 1 vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, 2 veces a la semana, 3 veces a la semana, o 4 veces a la semana. En una realización, la administración se realiza 1 vez al día. En otra realización, la administración es oral una vez al día.
Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar junto con un compuesto adicional utilizado para el tratamiento de una vasculitis asociada a ANCA (por ejemplo, GPA o MPA) a través de uno de los métodos descritos aquí.
El compuesto adicional se administra de forma concurrente, secuencial o en mezcla con una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), para el tratamiento de una vasculitis asociada a ANCA.
El compuesto adicional, en una realización, es un anticuerpo anti-TNF-a, por ejemplo infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, y golimumab. En una realización adicional, el anticuerpo anti-TNF-a es infliximab.
El compuesto adicional, en otra realización, es un anticuerpo anti-CD20, por ejemplo rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, tiuxetan, tositumomab, y ublituximab. En una realización adicional, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.
En aún otra realización, el compuesto adicional es un esteroide. En una realización adicional, el esteroide es un corticosteroide. En aún una realización adicional, el compuesto adicional es un glucocorticoide.
En aún otra realización, el compuesto adicional es ciclofosfamida (CYC), sola o en combinación con uno o más glucocorticoides.
En una realización de terapia combinada, la composición de la presente descripción se administra de manera concurrente o secuencial con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de uno o más de los proporcionados anteriormente. Por ejemplo, la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar de manera concurrente o secuencial con otra composición farmacéutica para uso como medicamento para el tratamiento de una vasculitis asociada a ANCA. La composición farmacéutica adicional puede ser un medicamento que ya se le haya prescrito al paciente (por ejemplo, un medicamento estándar de atención existente), y puede ser en sí misma una composición que comprende uno o más ingredientes activos seleccionados de los definidos anteriormente.
EJEMPLOS
La presente invención se ilustra además con referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se observa que estos Ejemplos, al igual que las realizaciones descritas anteriormente, son ilustrativos y no deben interpretarse como restrictivos del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 - Fabricación de comprimido recubierto con película que comprende el Compuesto A
El comprimido recubierto con película se fabrica mediante un procedimiento de granulación en seco, seguido de compresión del comprimido. Los comprimidos se recubren entonces con una capa de película a base de hipromelosa en la que los excipientes del recubrimiento se suspenden en agua purificada. No se utilizan disolventes orgánicos en la fabricación.
A continuación se presenta un breve sumario del procedimiento principal de fabricación de comprimidos y un sumario del procedimiento de recubrimiento. El Compuesto A se mezcla en seco con celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, glicolato de almidón sódico, y dióxido de silicio. Si es necesario, el Compuesto A puede desgrumarse antes de dispensarlo. La cantidad de Compuesto A se corrige en función de la pureza, y la fórmula se ajusta en consecuencia a expensas de la celulosa microcristalina.
La mezcla se muele conjuntamente y después se mezcla en seco con behenato de glicerilo intragranular. El lubricante puede cargarse junto con un volumen similar de celulosa microcristalina excluida de la primera etapa de mezclamiento en seco.
Las cintas se producen compactando con rodillos la mezcla seca lubricada. Posteriormente, las cintas se muelen hasta obtener gránulos. Los gránulos se mezclan con el behenato de glicerilo extragranular antes de comprimirlos en núcleos de comprimido.
Por último, los núcleos de comprimido se recubren con una capa de película estética no funcional. La mezcla de recubrimiento de película se prepara añadiendo los excipientes de recubrimiento en agua purificada, mientras se mezcla, en una vasija de tamaño apropiado. Los parámetros del procedimiento de pulverización se pueden ajustar durante todo el procedimiento para lograr el aumento de peso deseado por comprimido. Una vez terminados, los comprimidos se secan y se descargan en un recipiente apropiado.
Los excipientes en el núcleo de comprimido y los estándares correspondientes se resumen en la Tabla 1, a continuación.
Los excipientes incluidos en el recubrimiento de comprimido y sus estándares correspondientes se resumen en la Tabla 2. Estos se pueden añadir como un compuesto patentado, por ejemplo Aquarius Prime BAP312542.
Ejemplo 2 - Compatibilidad del excipiente con el Compuesto A
Los experimentos de compatibilidad del excipiente se diseñaron como diseños lineales D-óptimos con factores cualitativos de dos o más niveles. Las formulaciones utilizadas en estos experimentos se pueden comprimir directamente en comprimidos. Para el procesamiento en seco, se evaluaron tres factores, a saber, la combinación de carga binaria, la elección del disgregante y la elección del lubricante. En el diseño experimental que se muestra a continuación (véase la Tabla 3), se evaluó el efecto de un recubrimiento de película a base de HPMC, así como la adición de dióxido de silicio coloidal utilizando esquinas repetidas.
Se escogieron dos combinaciones de carga diferentes para la compatibilidad del excipiente, a saber, celulosa microcristalina (MCC) en combinación con fosfato dicálcico dihidratado (DCPD), y manitol (MAN) en combinación con MCC.
En este estudio se evaluaron tres disgregantes: (i) croscarmelosa sódica (una carboximetilcelulosa sódica reticulada internamente o NaCMC), (ii) hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y (iii) glicolato de almidón sódico (NaSG). Se varió la cantidad de disgregante para obtener un poder disgregante similar.
Los lubricantes estearato de magnesio (MgSt) y estearil fumarato de sodio (NaSF) se compararon con behenato de glicerilo. Se varió la cantidad de lubricante para obtener un efecto de lubricación similar.
Debido a la naturaleza cohesiva del Compuesto A, se evaluó un deslizante para productos farmacéuticos con alta carga de fármaco. Por lo tanto, en este estudio se incluyó el dióxido de silicio coloidal (SiO2). En dos experimentos, los comprimidos se recubrieron con una película que contenía tres óxidos de hierro que son globalmente aceptables.
Inicialmente, se consideró que N1 (Tabla 4) era la opción principal, por lo que se utilizó como una esquina de repetición, y ese experimento de repetición se recubrió con película. N5 era lo opuesto a N1, y se usó como la otra esquina de repetición. A ese experimento repetido se añadió dióxido de silicio coloidal. Finalmente, una formulación N1 modificada con una alta carga de fármaco se compactó con rodillos (RC) para asegurarse de que no hubiera implicaciones en el uso de esa ruta de fabricación.
El programa de estabilidad acelerada utilizado se muestra en la Tabla 5, a continuación. La sustancia activa pura se incluyó como referencia en todas las condiciones.
Resultados
El producto farmacéutico en los comprimidos probados se degrada a un ritmo significativamente más rápido que la sustancia farmacéutica pura (es decir, el Compuesto A), en todas las condiciones probadas. Por lo tanto, existen incompatibilidades entre todos los excipientes, pero algunos excipientes aceleran la degradación más que otros. Esto se muestra en la Figura 2, en la que comprimidos almacenados a 50/75 durante 45 días se comparan con la sustancia activa pura almacenada en condiciones idénticas, así como con una disolución estándar recién preparada del mismo lote de sustancia farmacéutica. Los cromatogramas están apilados en orden de degradación (y ligeramente desplazados para mayor claridad).
La mayor degradación se observa en el lote N7, que contiene NaSF como lubricante. La mayoría de los picos de degradación son significativamente más grandes que los otros lotes, y un pico no estaba presente en los otros lotes. Este pico podría estar relacionado con una incompatibilidad específica entre NaSF y el Compuesto A. N1 también está ligeramente más degradado que N4, pero casi no hay diferencia entre la sustancia farmacéutica en estabilidad y el estándar recién preparado.
Los datos de lotes almacenados a 70/75 durante 21 días mostraron niveles extremos de degradación, incluida degradación secundaria, por lo que esos datos no se utilizaron para sacar conclusiones sobre la estabilidad relativa de los excipientes. Sin embargo, todavía se podían observar las tendencias generales de las otras condiciones. En 70/XX, el perfil de degradación parecía significativamente diferente de las otras condiciones. Se cree, sin querer estar limitados por ninguna teoría en particular, que esto está relacionado con un cambio de forma física del Compuesto A. El perfil de degradación observado para 50/XX y 70/75 coincidió con los de 50/75 y 60/40, por lo que se cree que la sustancia farmacéutica ha sido físicamente estable en esas condiciones, al menos durante el período de tiempo investigado. En base a esto, los datos de 70/XX se omitieron del modelo de predicción de vida útil.
Se logró una resistencia a la tracción (TS) del comprimido de más de 2 megapascales (MPa), muy por debajo de la presión de compactación (CP) de 150 MPa (Tabla 6). La presión de compactación normalizada (CP todos los lotes está por debajo de 100 MPa, lo cual es excelente. Finalmente, la variabilidad másica está por debajo del 1,5%, y la mayoría por debajo del 1% de la RSD. Sin embargo, esos valores cambiarían significativamente para una formulación y un procedimiento óptimos que también incluyeran la compactación con rodillos.
Se monitorizaron cinco picos diferentes en cinco condiciones diferentes. Sin embargo, como se discutió anteriormente, la condición 70/XX se excluyó en base a una probable conversión a la Forma B. En general, el Compuesto A en comprimidos que contienen behenato de glicerilo parece degradarse en un grado ligeramente menor que el estearato de magnesio.
Si bien MCC/DCPD puede ser ligeramente ventajoso en condiciones húmedas, MAN/MCC tuvo una ventaja en condiciones secas. Sin embargo, las diferencias fueron menores, por lo que las propiedades de compactación determinaron la elección final de las cargas.
En algunas condiciones, la L-HPC parecía menos estable, y en otras la NaCMC. Por lo tanto, el NaSG parece ser óptimo en términos de compatibilidad química.
N10 se puede comparar directamente con N1 para evaluar el efecto de un recubrimiento de película basado en HPMC sobre la estabilidad del producto farmacéutico. N11 se puede comparar directamente con N5 para evaluar el efecto del dióxido de silicio coloidal. N12 se basó en N1, pero compactado con rodillo y conteniendo una carga de fármaco del 25%, no del 1,25%. Por lo tanto, el objetivo principal de ese lote era garantizar que la ruta de fabricación propuesta fuera viable para un producto farmacéutico con una alta carga de fármaco.
Monitorización de la degradación mediante regresión lineal múltiple (MLR)
Las condiciones de estabilidad se seleccionaron mediante un diseño experimental para determinar la degradación en función de la temperatura, la humedad y los excipientes escogidos. Así, los datos se evaluaron mediante regresión lineal múltiple (MLR). Debido al probable cambio de forma cuando se almacena a 70/XX durante 45 días, esos datos se excluyeron. Como lo fueron los datos de N10, N11 y N12, ya que la evaluación anterior indicó que los cambios de N1 y N5 no fueron insignificantes.
Los coeficientes escalados y centrados de los modelos de MLR para los cinco productos de degradación se muestran en la Figura 3. En resumen, GlyBeh parece mejor que MgSt, pero la elección más importante es mantenerse alejado del NaSF. La humedad no es una preocupación importante, mientras que el aumento de la temperatura conduce a una mayor degradación.
Predicción de la vida útil
Las incompatibilidades químicas entre los excipientes y el Compuesto A se evaluaron utilizando una expresión de Arrhenius modificada mostrada en la Ecuación 1. Este enfoque utiliza el tiempo transcurrido hasta el límite de especificación en diferentes condiciones de almacenamiento para predecir la vida útil en otras condiciones (véase la Tabla 7).
h U
Ecuación 1:k = k Qe RTe r
en la que k es la constante de velocidad de degradación de un producto de degradación, kü es el factor preexponencial, T es la temperatura absoluta (en kelvin), Ea es la energía de activación para la degradación, R es la constante universal de los gases, b es el factor de sensibilidad a la humedad, y Hr es la humedad relativa.
Los resultados que se muestran en la Tabla 7 se generaron excluyendo los datos de 70/XX de los cálculos. Además, cualquier modelo que se consideró poco fiable se descartó de los resultados mostrados. Por ejemplo, no se pudieron elaborar modelos fiables para el pico RRT 0,91. Sin embargo, ese producto de degradación nunca fue el más grande en ninguno de los experimentos, por lo que es poco probable que limite la vida útil. La información de la Tabla 7 se evaluó además con MLR para comprender la influencia de cada uno de los excipientes en la vida útil del producto farmacéutico. El modelo proporcionó un R2 de 0,96 y un Q2 de 0,52. En la Figura 4 se muestra un gráfico de coeficientes. Este modelo respalda los resultados analizados anteriormente, en el que GlyBeh es una opción más segura que MgSt en términos de estabilidad química del Compuesto A.
Los picos de degradación descritos aquí pueden asignarse, con toda probabilidad, según la Tabla 8, a continuación. El diastereoisómero AZ13703978 y el dímero AZ13785489 no cambiaron significativamente en el estudio de compatibilidad de excipientes; por lo tanto no se analizan aquí.
Se recopilaron datos sobre el rendimiento de la fabricación de comprimidos. El modelo obtenido fue muy bueno, con un coeficiente de regresión (R2) de 0,98 y un coeficiente de correlación cruzada (Q2) de 0,90. El resultado indica que se prefiere MCC/DCPD sobre MAN/MCC, y que L-HPC y NaSF obtuvieron el peor comportamiento como disgregantes y lubricantes, respectivamente.
Ejemplo 3 - Desarrollo de una formulación cuantitativa
Con el fin de evaluar la influencia de los rangos de excipientes y un parámetro crítico del procedimiento en el comportamiento del Compuesto A, se estableció un diseño experimental de Resolución Factorial Fraccional III (Tabla 9). Los materiales utilizados en estos experimentos se proporcionan en la Tabla 10.
Carga de fármaco
Un intervalo de dosis posible para el Compuesto A es 5 mg a 65 mg; por lo tanto, la carga de fármaco se escogió para adaptarse a ese intervalo, lo que se traduce entre 1,25% y 16,25%. La cantidad de sustancia farmacéutica no se corrigió en función de la pureza, excepto por un contenido de agua de 1:1 (mol/mol). Se escogió un nivel de punto central del 8,75%.
Nivel de carga binaria
Se permitió que la carga principal, celulosa microcristalina, variara libremente para tener en cuenta todos los demás cambios en la composición. La carga secundaria, fosfato de calcio dibásico dihidratado, varió entre 15% y 25%. Estos niveles se seleccionaron para garantizar que la presión de rendimiento y la sensibilidad de la tasa de deformación de cada formulación fueran 110-160 MPa y 2%-25%, respectivamente. La cantidad máxima y mínima de celulosa microcristalina fue 76% y 47%, respectivamente.
Cantidad de disgregante
La cantidad de disgregante se basó en la declaración de uso en Excipientes Farmacéuticos, es decir, que la concentración habitual empleada en una formulación está entre 2% y 8%. En muchos casos, la concentración empleada es alrededor del 4%, aunque en muchos casos el 2% es suficiente. Por lo tanto, se escogió el 2% como nivel bajo y el 4% como el punto central. Basándose en la simetría, se utilizó el 6% para el nivel alto.
Cantidad de deslizante
El efecto del deslizante sobre la degradación no quedó claro en el Ejemplo 2, pero se observó una indicación de una incompatibilidad entre el Compuesto A y el dióxido de silicio coloidal. Por este motivo, el nivel bajo se fijó en 0%. En el estudio de compatibilidad del Ejemplo 2, se utilizó 0,25% de SiO2, por lo que se seleccionó este nivel para el punto central. En el Ejemplo 2, se utilizó dióxido de silicio coloidal, Cab-O-Sil (Cabot Corp., Boston, MA, EE. UU.), pero para este experimento se seleccionó el dióxido de silicio Syloid 244FP para una mejor manipulación. El nivel superior del 0,5% se escogió por razones de simetría.
Cantidad de lubricante
En el Ejemplo 2, se observó que el 2% de behenato de glicerilo era insuficiente para lubricar la formulación comprimida directamente que contenía una carga de fármaco del 1,25%. Se realizó un experimento adicional utilizando 3% de behenato de glicerilo para garantizar que los beneficios de estabilidad observados con el behenato de glicerilo no disminuyeran cuando se usara una cantidad suficiente de lubricante; se seleccionó el 3% como el nivel más bajo de lubricante. Debido a que la sustancia farmacéutica es bastante adhesiva, una mayor carga de fármaco requeriría más lubricación, por lo que se seleccionó el 5% como nivel superior, y se utilizó el 4% para el punto central.
Cantidad de recubrimiento de película
Para el experimento de recubrimiento del Ejemplo 3, se escogió una cantidad total de sólidos de recubrimiento del 3%, lo que corresponde a 4,8 mg/cm2.
Variación de los parámetros del procedimiento
Se varió la fuerza de compactación para comprender cómo interactúa el procedimiento de formulación. Un intervalo adecuado en el compactador de rodillos Vector TFC-Labo es 4 MPa a 8 MPa.
Evaluación del diseño experimental
El diseño experimental se evaluó con respecto a las respuestas analizadas a continuación utilizando regresión lineal múltiple (MLR). Principalmente se evaluaron sólo coeficientes lineales, pero como se discutió anteriormente, el diseño experimental factorial fraccional permitirá que también se evalúe un coeficiente de interacción. Los datos de estabilidad se evaluaron utilizando un diseño experimental reducido.
Microscopía electrónica de barrido
Se recopilaron imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM) para todas las etapas de uno de los lotes del punto central, concretamente N11. Un pulverizador catódico automático Cressington 108 recubrió los materiales con oro. Las imágenes se capturaron entonces utilizando un microscopio electrónico de barrido FEI Quanta 200 equipado con un detector Everhart Thornley (SE).
Caracterización de la compactación con rodillos
Caracterización de la cinta
La densidad real de mezclas secundarias representativas se determinó por duplicado utilizando un AccuPyc 1330. La densidad de envoltura de las cintas se midió utilizando un analizador de densidad de envoltura GeoPyc 1360. El análisis se realizó por duplicado utilizando las siguientes configuraciones:
• Cantidad de muestra: alrededor de 2 g
• Diámetro de la cámara de muestra: 25,4 mm
• Número de ciclos: 7
• Fuerza de consolidación: 51 N
• Factor de conversión: 0,5153 cm3/mm
La densidad relativa de la cinta, que es una buena métrica de la compatibilidad restante del material, se calculó dividiendo la densidad de la envoltura de la cinta entre la densidad real de una mezcla secundaria representativa.
Cantidad de finos
Se determinó una medida rudimentaria de finos recogiendo las cintas del compactador de rodillos en una malla de 2 mm. Las cintas se desempolvaban en el tamiz, y todo lo que pasaba a través de la malla se pesaba y se denominaba finos. Esto se comparó con la cantidad total de material que salía del compactador de rodillos.Caracterización de gránulos
La densidad aparente de la mezcla secundaria se comparó con la densidad aparente de la mezcla final como medida del aumento de densidad ejercido por el procedimiento de compactación con rodillos. La densidad aparente se determinó según USP.
Distribución de tamaños de gránulos
Se utilizó un analizador de difracción láser Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido) para las medidas de distribución de tamaños de partícula (PSD). La preparación de la muestra se realizó añadiendo suavemente 1 g de la muestra en una bandeja de medida antes de colocarla en la unidad de dispersión. Se realizaron tres medidas para cada muestra, y se calcularon los promedios d[0,1], d[0,2], d[0,5], d[0,8] y d[0,9] en el software Malvern. Además, se calculó el intervalo Span como una métrica de la anchura de la distribución de tamaños.
Determinación de la fluidez
Permeabilidad
Se utilizó un reómetro de polvo Freeman Technology FT4 (Freeman Technology, Tewkesbury, Reino Unido) para medir la caída de presión en el lecho de polvo. Las medidas se realizaron con tensiones normales crecientes entre 1 -30 kPa y con un caudal de aire constante de 2 mm/s. En cada tensión normal, después de que el caudal de aire alcanzó el equilibrio a 2 mm/s, se midió la caída de presión en el lecho de polvo. Se construyó un diagrama de dispersión que representa la caída de presión a lo largo del lecho de polvo en función de la tensión normal aplicada. El análisis de datos se realizó en el software de análisis de datos FT4.
Ángulo de fricción de la pared
La prueba de fricción de la pared se realiza aplicando una tensión normal de pared sobre la muestra con un patrón decreciente utilizando el reómetro de polvo FT4. Antes de iniciar las medidas, se utiliza una cuchilla para acondicionar la muestra, eliminando la tensión localizada y el exceso de aire. Posteriormente, un pistón metálico ventilado ejerce presión desde arriba para compactar el lecho de polvo. Finalmente, un pistón metálico con una placa de acero inoxidable, de 1,2 gm de profundidad de ranura, comprime la muestra de polvo mientras gira para medir la resistencia a la fricción. La carga varió de 1 kPa a 15 kPa. Un disco de fricción de pared tenía una rugosidad de Ra 1,2 gm. Un ángulo de 30° o más se considera adhesivo. Los ángulos significativamente menores que 15° pueden provocar un agarre insuficiente durante la compactación con rodillos, malas propiedades de compactación durante la compresión del comprimido, y posibles problemas de disolución si están relacionados con una lubricación excesiva significativa.
Caudal másico
Los caudales másicos se midieron con un comprobador de caudal Erweka GTB. El comprobador de caudal mide la cantidad predefinida de polvo (g) que se descarga de una tolva durante un período determinado (s) (Erweka GmbH, Heusenstamm, Alemania). Se utilizó un orificio de 10 mm. El tiempo de prueba se estableció en 10 s, con una configuración del agitador de 2. Normalmente se requiere un valor de 5 g/s o más para un llenado adecuado de la matriz durante la compresión del comprimido.
Caracterización del producto farmacéutico
Propiedades de compactación
Las propiedades de compactación se determinaron utilizando un Erweka MultiCheck Turbo 3.
Disolución
La disolución se determinó inicialmente para todos los lotes, pero durante el almacenamiento de estabilidad según la Tabla 9.
Degradación
El ensayo y las impurezas orgánicas se determinaron inicialmente para todos los lotes, pero durante el almacenamiento de estabilidad se determinó la degradación según la Tabla 9.
RESULTADOS
Inicialmente, el compactador de rodillos estaba equipado con un rodillo tipo punzón con una superficie dentada, mientras que el rodillo tipo matriz tenía una superficie lisa. El agarre sobre el rodillo liso era insuficiente, por lo que la compactación con el rodillo no funcionó. Después, el rodillo punzante liso se cambió por uno con superficie dentada, y todo el diseño experimental se completó con esa configuración. Se volvieron a realizar los dos primeros experimentos, pero aquí se denominarán N5 y N8.
Caracterización de la compactación con rodillos
Se estudió el procedimiento de compactación con rodillos determinando la densidad envolvente (ED) para cada lote y calculando después la densidad relativa de la cinta (RD).
Se determinaron las densidades aparentes del polvo y gránulo (PDB y GBD, respectivamente) para comprender los volúmenes de llenado al ampliar el procedimiento. Sin embargo, también se calculó un valor de aumento de densidad (DI) como medida de la densificación del material durante la operación de la unidad de compactación con rodillos. El lote N1 se destacó por una densificación mínima, mientras que N6 experimentó un aumento del 75% en la densidad aparente. N11 es un claro caso atípico en comparación con los otros dos puntos centrales.
Finalmente, se determinó la cantidad de finos remanentes tras la operación de la unidad de compactación con rodillos. Se cree que la diferencia de finos entre lotes es una medida relevante, pero el nivel general de finos es mayor en el equipo de pequeña escala utilizado en este estudio, debido a los sellos laterales desgastados.
Determinación de la fluidez
La fluidez de las mezclas finales se analizó utilizando tres metodologías diferentes (Tabla 11). La permeabilidad es una medida del carácter cohesivo de la mezcla final, mientras que el ángulo de fricción de la pared determina la adhesividad de la mezcla. Finalmente, el caudal másico es una medida directa de la fluidez de la mezcla.
Caracterización del producto farmacéutico
Las características físicas más relevantes del comprimido se muestran en la Tabla 12. CPnorm es una aproximación de la presión de compactación necesaria para producir un comprimido con una resistencia a la tracción de 2,0 MPa. La variabilidad másica es la desviación estándar relativa del peso de 10 comprimidos. Como se desprende de los datos de la Tabla 12, la variabilidad másica para todos los lotes es 1,0% o menos.
Los datos de disolución de todos los lotes se dan en la Tabla 13. Todos los lotes alcanzan el 85% disuelto en 15 minutos, y para todos los lotes excepto N1, todo el Compuesto A se libera en 10 minutos o menos.
Se colocaron seis lotes seleccionados en almacenamiento de estabilidad, y se analizaron con respecto a la disolución. Sólo N1 se vio afectado por las diversas condiciones de almacenamiento después de 1 mes, véanse la Tabla 14, Tabla 15 y Tabla 16.
También se recopilaron datos de impurezas orgánicas del almacenamiento de estabilidad de 1 mes en diversas condiciones. No se encontraron diferencias significativas entre el almacenamiento a 5/XX y 25/60, y una carga de fármaco general más baja condujo a una mayor degradación. La degradación fue significativa tanto en 40/75 como en 50/XX.
Se capturaron imágenes de SEM de cada etapa del procedimiento de fabricación para comprender mejor la influencia de la ruta de procesamiento en el producto farmacéutico final. La Figura 5 muestra las etapas del procedimiento de fabricación que se capturaron utilizando imágenes de SEM. En la Figura 6 se muestra una selección de imágenes de SEM de cada etapa del procedimiento de fabricación. Con base en los resultados presentados aquí y las imágenes de los materiales de las diferentes etapas, se llegó a la conclusión de que los etapas de mezcla molida y mezcla deslizante brindan pocas ventajas para la calidad del producto farmacéutico, pero su exclusión de la ruta de fabricación mejoraría los aspectos de capacidad de fabricación del producto farmacéutico al considerar una realización de producto farmacéutico comercial.
Las distribuciones de tamaños de partícula (PSD) para la mezcla final de todos los lotes se muestran en la Figura 7. Todas las distribuciones son trimodales. Hay una protuberancia por debajo de 10 pm, que probablemente esté relacionada con un API no compactado. El pico más prominente está justo por encima de los 100 pm, que está relacionado con el material no compactado. El último pico se refiere a la cantidad de gránulos en la mezcla final.
La disolución fue inmediata para todos los lotes probados, excepto N1, que todavía mostró una disolución rápida. La liberación del fármaco no se vio afectada en gran medida durante el almacenamiento, con la excepción del lote N1, que mostró una caída significativa en la disolución después de 1 mes de almacenamiento. Sin embargo, en cada condición, alrededor del 85% se disolvió en 20 minutos.
Evaluación estadística
Todos los resultados se evaluaron utilizando regresión lineal múltiple en un esfuerzo por establecer modelos para cada respuesta relacionando los factores del diseño experimental. Como se mencionó anteriormente, el lote N11 es un valor atípico en comparación con los otros dos puntos centrales N9 y N10. Para construir cualesquiera modelos relevantes, los resultados de N11 tuvieron que excluirse de todos los modelos. N1, que es una esquina extrema con niveles bajos de la mayoría de los factores, tuvo que ser excluido de los modelos de PSD así como también de aquellos relacionados con este, tal como la densidad de gránulos. Finalmente, el lote N4 tuvo que ser excluido de todos los modelos de producto farmacéutico final, ya que no fue posible producir comprimidos a partir de ese lote.
En la Tabla 17 se resumen los modelos más relevantes. El coeficiente de correlación R2 es una descripción de cuán bien se ajustan los datos al modelo. El coeficiente de correlación cruzada Q2 es una descripción de la potencia predictiva del modelo. Las columnas positivas y negativas enumeran los factores significativos o casi significativos para el modelo, en orden de importancia. Por ejemplo, para la densidad del polvo, el DCPD es el factor más influyente para el aumento de la densidad del polvo. La cantidad de Compuesto A tiene una contribución negativa al modelo, lo que significa que una mayor cantidad de Compuesto A en la formulación conducirá a una disminución en la densidad aparente del polvo.
Cantidades crecientes de disgregante mejoraron la disolución. Dado que el único lote que mostró un perfil de liberación de fármaco ligeramente inferior fue un lote con el nivel mínimo de disgregante, una cantidad de disgregante superior a esa debería ser suficiente. Una mayor cantidad de API también fue beneficiosa para la disolución general, mientras que un mayor lubricante tuvo un efecto perjudicial sobre la disolución. La carga de fármaco también disminuyó la fluidez, pero tuvo un efecto positivo en la disolución.
En cuanto a la degradación del producto farmacéutico, el SiO2 condujo a un aumento en la degradación de algunos picos, mientras que, como se esperaba, una disminución en la carga de fármaco también aumentó la degradación general (véase la Figura 8).
Elección de los niveles de excipientes
El DCPD tuvo una influencia negativa menor en algunas respuestas, pero es necesario para controlar la sensibilidad de la tasa de deformación de la formulación, por lo que se concluyó que el DCPD debía mantenerse en el nivel del punto central del 20%. El NaSG fue beneficioso para la liberación del fármaco, pero el nivel del punto central fue suficiente para garantizar la disolución completa en 15 minutos. El lubricante behenato de glicerilo afectó negativamente las propiedades de compactación y disolución, pero tuvo una influencia positiva en la compactación con rodillos.
El excipiente más influyente fue el dióxido de silicio. En este estudio se utilizó un dióxido de silicio hidratado (Syloid 244FP). Con base en los resultados aquí, el SiO2 tiene un impacto negativo en la degradación. Sin embargo, el SiO2 mejoró la fluidez y las propiedades de compactación de la formulación. Con la carga de fármaco más baja, no se sugiere incluir SiO2 en la formulación, pero a medida que aumenta la carga de fármaco, también lo hace el nivel de SiO2.
Ejemplo 4 - Tamiz de lubricante
Se investigaron diferentes lubricantes y cantidades. Se examinaron tres lubricantes, que fueron: behenato de glicerilo (GlyBeh), estearato de magnesio (MgSt) y ácido esteárico (StAc). Los comprimidos se producían mediante compresión directa o utilizando un procedimiento de granulación en seco. Después de analizar las impurezas orgánicas de los comprimidos de dosis baja comprimidos directamente, se excluyó StAc del estudio, ya que esa formulación mostró un perfil de degradación ligeramente peor que las otras dos.
Se investigaron tres lubricantes diferentes (GlyBeh, MgSt y StAc), y se produjeron comprimidos en tres concentraciones de dosis diferentes (5, 25 y 65 mg). Los comprimidos de dosis baja se almacenaron en tres condiciones diferentes, a saber, 40 °C/75 HR (cerrado), 50 °C (abierto) y 50 °C/75 HR (abierto). Después, se seleccionaron dos lubricantes (GlyBeh y MgSt), y se produjeron dos concentraciones de dosis diferentes (5 y 45 mg). Finalmente, se fabricaron comprimidos con el lubricante final, GlyBeh, en tres concentraciones de dosis diferentes (4,8, 24 y 43 mg). Las formulaciones finales tenían una carga de fármaco de 1,3% a 11,4%, que corresponde a 1,2% y 10,7% cuando se tiene en cuenta la pureza. Se investigó la estabilidad de los comprimidos, y se almacenaron en cinco condiciones diferentes, a saber: 20 °C, 25 °C/60 HR, 30 °C/75 HR, 40 °C/75 HR y 50 °C.
Los materiales utilizados en este estudio se proporcionan en la Tabla 19.
Equipo y configuración
Las comprimidos se fabricaron utilizando compactación con rodillos (RC). Sin embargo, en el primer ensayo de lubricación, las formulaciones se comprimieron directamente, excepto la formulación de 5 mg con 1% de IG GlyBeh. Todos los otros lotes se produjeron utilizando RC. Las operaciones unitarias farmacéuticas utilizadas para las formulaciones fabricadas por RC fueron mezclamiento, co-molienda, mezclamiento, compactación con rodillos, molienda, mezclamiento final y compactación; para los comprimidos producidos por compresión directa, las etapas de fabricación fueron mezclamiento, co-molienda, mezclamiento final y compactación. Los comprimidos utilizados en el ensayo de estabilidad de soporte también estaban recubiertos con película. Todos los equipos y configuraciones se enumeran en la Tabla 20.
Mezclamiento I
En la primera etapa de mezclamiento, API, MCC, DCPD, NaSG y SiO2 (cuando estaban presentes) se mezclaron en un recipiente de 2 l durante 10 minutos a 30 rpm.
Co-molienda
La mezcla de polvos se molió para distribuir mejor el dióxido de silicio en la mezcla, asegurando un flujo suficiente tras las operaciones unitarias. Se utilizó un tamiz de 813 gm para garantizar que las partículas primarias permanecieran intactas, y se utilizó una velocidad de 1500 rpm para mantener baja la energía ejercida sobre los materiales. No se ha observado ningún cambio físico en los ingredientes después de la etapa de co-molienda.Mezclamiento II
En la segunda etapa de mezclamiento se añadió el 50% de la cantidad total de lubricante (para la primer ensayo de lubricación se añadió el 60% de la cantidad total de lubricante). Se preparó una premezcla añadiendo el lubricante a una pequeña cantidad de la mezcla I a través de un tamiz de 0,5 mm. La premezcla se mezcló manualmente y se añadió a la Mezcla I, que después se mezcló durante 5 minutos (primer ensayo de lubricación) o 10 minutos (segundo ensayo de lubricación y estabilidad de soporte) a 30 rpm. Se extrajo una muestra (mezcla de RC) para el análisis.
Compactación con rodillos y molienda
La mezcla se compactó entonces con rodillos según las configuraciones de la Tabla 20. Durante el procedimiento, se recogieron muestras de cintas. Las cintas y los finos se pesaron y molieron.
Mezclamiento final
En el mezclamiento final, se añadió el 50% restante (40% para la primer ensayo de lubricación) de la cantidad total de lubricante. Se preparó una premezcla añadiendo el lubricante a una pequeña cantidad de los gránulos a través de un tamiz de 0,5 mm. La premezcla se mezcló manualmente y se añadió a los gránulos restantes, que después se mezclaron durante 10 minutos a 30 rpm. Se extrajo una muestra de la mezcla final para el análisis.
Compactación
El peso del comprimido fue 400 mg para todos los lotes. La primer ensayo de lubricación se compactó con Korsch EK0, los otros dos ensayos se compactaron con Korsch XL-100. El perfil de compactación se investigó compactando los comprimidos en el segundo ensayo de lubricación con diferentes fuerzas de compactación (baja, media y alta). Se midió el grosor y la fuerza de rotura de los comprimidos en cada fuerza de compactación, para establecer la relación entre esos iPC y la fuerza de compactación. El material restante se compactó en comprimidos con una resistencia a la tracción de 2 MPa, lo que fue válido para todo el material del primer ensayo de lubricación y estabilidad de soporte también.
Recubrimiento de película
Los comprimidos del ensayo de estabilidad de soporte se recubrieron con premezcla Ashland utilizando Vector LDCS según las configuraciones en la Tabla 20. La premezcla se aplicó como una suspensión sólida al 10-15% en agua purificada. La cantidad añadida equivale a un aumento de peso aproximado de 4,8 mg/cm2 por comprimido.
Análisis y respuestas
Coeficiente de función de flujo y ángulo de fricción de la pared
La mezcla de polvo retirada después del mezclamiento II se analizó para determinar el coeficiente de función de flujo (ffc) y el ángulo de fricción de la pared utilizando el probador de cizallamiento de anillo Schulze. Las configuraciones utilizadas se presentan en la Tabla 21; la prueba se realizó una vez para las mezclas del ensayo de estabilidad de soporte y dos veces para los otros ensayos. El coeficiente de función de flujo se clasificó según Jenike. Almacenamiento y flujo de sólidos, como se ve en la Tabla 22.
Tabla 22. Clasificación de ffc
Densidad del polvo
La densidad real de Blend II del ensayo de estabilidad de soporte se analizó utilizando AccuPyc 1330 con las siguientes configuraciones: Celda de muestra de 10 ml, 10 purgas a una presión de llenado de purga de 19,5 psi, 10 ejecuciones a una presión de llenado de ejecución de 19,5 psi, velocidad de equilibrio de 0,02 psi/min con la excepción de que se utilizaron 20 purgas y 20 ejecuciones para la formulación de 4,8 mg. Se analizaron dos réplicas.
Densidad de la cinta
La densidad de envoltura de las cintas se midió utilizando el analizador de densidad de envoltura GeoPyc 1360. El análisis se realizó por duplicado utilizando las siguientes configuraciones: diámetro de la cámara de muestra 25,4 mm, número de ciclos 5, fuerza de consolidación 51 N, y factor de conversión 0,5153 cm3/mm.
Propiedades del comprimido
Los comprimidos del segundo ensayo de lubricación y del ensayo de estabilidad de soporte se analizaron en cuanto a peso, grosor y fuerza de rotura utilizando un comprobador de comprimidos Erweka Multicheck Turbo 3 (n = 10 para los comprimidos del segundo ensayo de lubricación, n = 20 para los comprimidos del ensayo de estabilidad de soporte). Los datos generados se utilizaron para calcular la variación de peso (%RSD) y la resistencia a la tracción del comprimido.
Impurezas orgánicas
Se investigaron comprimidos de cinco mg del primer ensayo de lubricación (EB15-329701, EB15-329706 y EB15-329704) para detectar productos de degradación mediante análisis de elución en gradiente por UPLC de cinco comprimidos por muestra disueltos en un diluyente que consiste en agua: acetonitrilo 50/50 (v/v) con 0,03% de TFA añadido. Las concentraciones de muestra fueron 0,1-0,5 mg/ml. La columna cromatográfica tenía una longitud de 50 mm o 100 mm, un diámetro interno de 2,1 mm, y estaba empaquetada con partículas Waters Acquity BEH C18 de 1,7 gm. Los dos componentes de la fase móvil fueron 0,03% de TFA en agua y 0,03% de TFA en acetonitrilo. Se aplicó una combinación de elución en gradiente lineal y elución isocrática, y el tiempo total de análisis fue 18 minutos. Los perfiles de impurezas de la muestra se siguieron mediante detección UV a 227 nm.
Disolución
Se analizaron comprimidos con una concentración de dosis de 5 y 65 mg del primer ensayo de lubricación (EB15-329701, EB15-329706, EB15-329704, EB15-329703 y EB15-329707), para determinar su disolución. La prueba de disolución se realizó en HCl 0,1 M, a 37 °C, utilizando el aparato USP 2 a una velocidad de rotación de 50 rpm utilizando tres comprimidos. Se tomaron muestras a los 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105 y 120 minutos. Al final de la prueba, la velocidad de rotación se incrementó a 200 rpm como puntos de tiempo infinito, y se realizaron medidas adicionales a los 135 y 150 minutos. En la Tabla 23 se presenta información adicional sobre las configuraciones utilizadas.
La compactación con rodillos de formulaciones de 5 mg del primer ensayo de lubricación (EB 15-329701, EB 15 329706 y EB15-329704) no funcionó porque el polvo no se adhirió a los rodillos y no se pudieron formar cintas robustas. Esto indica una lubricación excesiva de las formulaciones, lo que también lo indica el ángulo de fricción de la pared. Debido a problemas con la compactación con rodillos, todas las formulaciones de 5 mg se comprimieron directamente, y los comprimidos resultantes se analizaron para determinar su degradación y estabilidad. Los resultados de las impurezas orgánicas mostraron que StAc fue la peor opción con respecto a los productos de degradación, mientras que GlyBeh tuvo el mejor perfil, seguido de cerca por MgSt.
Después de analizar las impurezas orgánicas de las formulaciones de dosis baja, se excluyó StAc del estudio, y las formulaciones con alta carga de fármaco (65 mg) se produjeron con GlyBeh y MgSt. La compactación con rodillos de estos lotes funcionó bastante bien. No hubo dificultades con la formulación que contenía MgSt, pero con la formulación que contenía GlyBeh hubo problemas con el polvo que cubría los rodillos, lo que indicaba falta de lubricación (WFA=28°). El procedimiento de RC tuvo que detenerse, y los rodillos tuvieron que limpiarse durante el procedimiento.
El perfil de disolución de todos los lotes muestra que GlyBeh tuvo el perfil de disolución más rápido, seguido de MgSt y StAc.
Dado que las primeras formulaciones de 5 mg estaban lubricadas en exceso, se produjo una nueva formulación de 5 mg sin lubricante ni deslizante. La compactación con rodillos de esta formulación tampoco funcionó, los rodillos chirriaban, lo que indicaba falta de lubricación. Se añadió un 1% de GlyBeh intragranular, y la compactación con rodillo fue excelente (EB 16-257401). Sin embargo, las cintas eran demasiado delgadas (densidad relativa <0,5), y es necesario investigar más experimentos sobre la cantidad de lubricante y diferentes parámetros del procedimiento del compactador de rodillos.
En el segundo ensayo de lubricación se utilizaron GlyBeh y MgSt como lubricantes, y se produjeron formulaciones con una dosis de 5 y 45 mg. La compactación con rodillos de estos lotes transcurrió bien, excepto para la formulación de 45 mg de GlyBeh. El polvo formó un tapón en el orificio de los rodillos, y fue necesario detener el procedimiento de RC y limpiar el embudo y los rodillos. Cuando la velocidad del tornillo alimentador se redujo de 24 rpm a 21 rpm y cuando sólo se añadió una pequeña porción de material, el procedimiento de RC transcurrió de manera satisfactoria. Los datos de la caracterización de comprimidos mostraron que los comprimidos que contenían MgSt tenían una resistencia a la tracción menor en comparación con los comprimidos con GlyBeh. Por lo tanto, se escogió GlyBeh como lubricante final basándose en las experiencias durante el procedimiento de fabricación y en el hecho de que GlyBeh tenía un mejor perfil de disolución y resistencia a la tracción de los comprimidos en comparación con MgSt.
Estabilidad de soporte
Se analizan la disgregación, disolución e impurezas orgánicas después de tres meses de almacenamiento. El análisis de disgregación se realizó utilizando Erweka ZT32 (n = 3, agua MilliQ, 37 °C, sin discos).
Resultados
Densidad de la cinta y densidad del polvo
Los resultados de la densidad promedio de la cinta y la densidad del polvo se presentan en la Tabla 24.
Coeficiente de función de flujo y ángulo de fricción de la pared
Los resultados del coeficiente de función de flujo y del ángulo de fricción de la pared de Blend II se presentan en la Tabla 25. Según el sistema de clasificación de Jenike, todos los Blend II se clasifican como de flujo fácil (ffc 4 10) o de flujo libre (ffc>10).
Caracterización del comprimido
Los resultados de las propiedades de los comprimidos se resumen como promedio en la Tabla 26. En la Figura 9 se presenta un gráfico de la presión de compactación y la resistencia a la tracción de los comprimidos del segundo ensayo de lubricación.
El peso promedio de los comprimidos del segundo ensayo de lubricación fue alto. El peso promedio de los comprimidos para el ensayo de estabilidad de soporte fue cercano al nominal, y la variación del peso de los comprimidos (%RSD) fue baja para los comprimidos de 24 y 43 mg (0,6-1,1%) pero alta para la dosis baja (3,6%). Respecto a la compactación de los comprimidos a partir del ensayo de estabilidad de soporte, todos los lotes tuvieron un flujo bastante bueno, pero fueron sensibles a los ajustes de la separación de los punzones y la profundidad de llenado.
Impurezas orgánicas
Se analizaron los perfiles de productos de degradación de comprimidos de 5 mg con tres lubricantes diferentes GlyBeh, StAc y MgSt del primer ensayo de lubricación (e B 15-329701, EB 15-329706 y EB15-329704) almacenados a 40 °C/75 (cerrado), 50 °C (abierto) y 50 °C/75 (abierto) durante un mes. También se analizaron comprimidos con GlyBeh como lubricante, para detectar impurezas orgánicas después de tres meses de almacenamiento en los entornos mencionados anteriormente.
Las impurezas orgánicas en el tiempo cero fueron del 0,7% en los tres tipos de comprimidos de 5 mg, lo que corresponde al perfil de impurezas en el API. Por tanto, el procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos no aumenta los productos de degradación.
El almacenamiento durante 1 mes a 40 °C/75% de HR (cerrado) dio como resultado unas impurezas orgánicas totales de 0,9% (GlyBeh), 1,0% (StAc) y 1,1% (MgSt). Si se resta la contribución del API, un aumento en el nivel de impurezas orgánicas fue de 0,2% (GlyBeh), 0,3% (StAc) y 0,4% (MgSt).
El almacenamiento durante 1 mes a 50 °C (abierto) dio como resultado impurezas orgánicas totales de 2,8% (GlyBeh), 6,7% (StAc) y 3,0% (MgSt). Si se resta la contribución del API, un aumento en el nivel de impurezas orgánicas fue de 2,1% (GlyBeh), 6,0% (StAc) y 2,3% (MgSt). El aumento de impurezas se compone principalmente de picos cercanos al pico del Compuesto A. La impureza AZ13701214 aumentó alrededor de 0,1% en los tres tipos de comprimidos, mientras que los dos diastereoisómeros que eluyeron a los 7,7 minutos aumentaron significativamente en los comprimidos con StAc.
El almacenamiento durante 1 mes a 50 °C/75% de HR (abierto) dio como resultado un nivel total de impurezas orgánicas del 4,8% (GlyBeh), 5,0% (StAc) y 4,5% (MgSt). Si se resta la contribución de la sustancia, un aumento en el nivel de impurezas orgánicas fue de 4,1% (GlyBeh), 4,3% (StAc) y 3,8% (MgSt). La impureza de síntesis AZ13701214 aumentó, así como los picos cercanos al pico del Compuesto A, y una impureza de elución tardía a los 12 min.
Los resultados de las impurezas orgánicas después del almacenamiento en tres condiciones diferentes durante un mes revelaron que la formulación con StAc como lubricante tuvo un perfil de degradación ligeramente peor en comparación con las otras dos formulaciones.
También se analizaron los productos de degradación de comprimidos de 5 mg con GlyBeh como lubricante (EB15-329701) después de tres meses de almacenamiento a 40 °C/75% (cerrado), 50 °C (abierto) y 50 °C/75% de HR (cerrado). Después de 3 meses de almacenamiento a 40 °C/75% de HR (cerrado), la cantidad total de impurezas había aumentado del 0,7% del área en el tiempo cero hasta el 1,4% del área (0,7% del área (tiempo cero) - 0,9% del área (1 mes) - 1,4% del área (3 meses)). a Z13701214 a RRT 0,79 después de 3 meses aumentó de 0,3 a 0,5% del área. Uno de los formamida/diastereoisómeros AZ13785488 en RRT 1,31 había aumentado ligeramente de 0,2 a 0,3% del área en las mismas condiciones.
Después de 3 meses de almacenamiento a 50 °C (abierto), las impurezas totales habían aumentado del 0,7% del área en el tiempo cero hasta el 4,4% del área (0,7% del área (tiempo cero) - 2,8% del área (1 m) - 4,4% del área (3 m)). Fueron principalmente las impurezas que eluyeron después del pico principal del Compuesto A las que aumentaron. Una impureza en RRT 1,05 aumentó de <0,05% del área en el tiempo cero hasta el 1,0% del área después de 3 meses. Los diastereoisómeros de formamida AZ13785488 y AZ13910537 en RRT 1,30 y RRT 1,31 habían aumentado del 0,2% del área hasta el 0,7 y 0,8% del área respectivamente.
Después de 3 meses de almacenamiento a 50 °C/75% de HR (abierto), las impurezas totales habían aumentado del 0,7% del área en el tiempo cero hasta el 9,9% del área (0,7% del área (tiempo cero) - 4,8% del área (1 m) -9,9% del área (3 m)). En esas condiciones, se observó un aumento de impurezas que se eluían tanto antes como después del pico principal del Compuesto A. La impureza AZ13701214 a RRT 0,79, por ejemplo, aumentó del 0,3% del área en el tiempo cero hasta el 2,5% del área después de 3 meses. Otras impurezas que eluyeron a RRT 0,9 y 1,1 aumentaron del <0,05% del área en el tiempo cero hasta alrededor del 1,4% del área después de 3 meses de almacenamiento.
Se demostró que el subproducto de síntesis AZ13905472 que eluye a RRT 0,76 justo delante de AZ13701214, que tiene una baja absorbancia UV a 227 nm, no se ve influido por las diferentes composiciones de comprimidos y condiciones de almacenamiento.
La cantidad total de impurezas orgánicas aumentó un 0,5% del área después de un almacenamiento cerrado durante 3 meses a 40 °C/75% de HR. El almacenamiento abierto durante 3 meses a 50 °C aumentó la cantidad total de impurezas en un 3,7% del área y en un 9,2% del área a 50 °C/75% de HR.
Disolución
Primer ensayo de lubricación
El perfil de disolución de los comprimidos del primer ensayo de lubricación se presenta en la Figura 10 y la Figura 11. En la Figura 10, se presentan los resultados de comprimidos de 5 mg (EB 15-329701, EB15-329706 y EB15-329704) en condiciones iniciales y después del almacenamiento a 40 °C/75 durante un mes. En la Figura 11, se muestran los resultados de comprimidos de 65 mg (EB 15-329703 y EB 15-329707) en el estado inicial. La disolución es rápida para ambas concentraciones de dosis, el 80% se disuelve en 10 minutos.
Estabilidad de soporte - Impurezas orgánicas
Los resultados del análisis de impurezas orgánicas de comprimidos almacenados a -20°C, 25°C/60, 40°C/75 y 50°C durante uno y tres meses se presentan en la Tabla 27, Tabla 28 y Tabla 29, para 4,8, 24 y 43 mg, respectivamente. Todos los picos detectables estaban dentro de la especificación.
Disolución
En la Tabla 30 se presentan los resultados de disolución en el estado inicial y después de tres meses de almacenamiento a -20 °C, 25 °C/60, 40 °C/75 y 50 °C para todas las concentraciones de dosis. El resultado se presenta como el promedio de 3 medidas (seis para el estado inicial), y el valor informado es el tiempo leído a los 15 min. La disolución es rápida para todas las concentraciones de dosis en todas las condiciones, y a los 15 min se disuelve cerca del 100% para todos los lotes.
Disgregación
En la Tabla 31, los resultados del tiempo o tiempos de disgregación de los comprimidos recubiertos almacenados en cinco condiciones diferentes durante tres meses se presentan como el máximo de tres comprimidos. El tiempo de disgregación fue rápido para todos los lotes (dentro de los 4 min 10 s), el tiempo aumentó con el aumento de la carga de fármaco y el aumento de la temperatura/humedad.
Como agente de recubrimiento, se utiliza un recubrimiento de película basado en hipromelosa, estético no funcional. Para garantizar una buena cobertura del recubrimiento independientemente del tamaño del comprimido, la cantidad de recubrimiento de película se varía según el área superficial del comprimido. Se aplican aproximadamente 4,8 mg/cm2 de recubrimiento de película sobre el producto farmacéutico, lo que corresponde al 3% para un núcleo de comprimido de 400 mg (redondo cóncavo normal de 10 mm utilizado aquí) y al 3,3% para un núcleo de comprimido de 300 mg (redondo cóncavo normal de 9 mm utilizado aquí).
La composición de los tres lotes de estabilidad de soporte fabricados se muestra en la Tabla 32.
Ejemplo 5 - Composiciones ejemplares
Para un comprimido de 400 mg, una forma de dosificación que comprende 45 mg de Compuesto A tendría una carga de fármaco del 11,25% para un comprimido de 400 mg) y 5 mg de Compuesto A (una carga de fármaco del 1,25% para un comprimido de 400 mg). Dado que la dosis más baja posible fue 5 mg, se necesitaría una carga de fármaco de 1,25% para el mismo peso del núcleo de 400 mg. El producto farmacéutico contiene Compuesto A como sustancia farmacéutica, celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico dihidratado como diluyentes, glicolato de almidón sódico como disgregante, dióxido de silicio como deslizante, y behenato de glicerilo como lubricante. El behenato de glicerilo se añade tanto intra como extragranularmente. Para suministrar un producto farmacéutico de tamaño adecuado para estudios clínicos, el dióxido de silicio y el behenato de glicerilo se varían con la carga de fármaco para equilibrar las propiedades cohesivas y adhesivas de la formulación, manteniendo al mismo tiempo una buena estabilidad del producto farmacéutico. Además, se modifica la cantidad de celulosa microcristalina para obtener el peso diana del producto farmacéutico, así como para corregir la pureza de la sustancia farmacéutica. La cantidad de cada componente se calcula según la Tabla 33. La composición de los núcleos de comprimido se presenta en la Tabla 34.
En la Figura 12 y las Tablas 35, 36, 38 y 39 y 36, a continuación, se proporcionan composiciones ejemplares, por ejemplo composiciones de 10 mg, 25 mg y 40 mg del Compuesto A.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes (a)-(f): (a) de 1,0% en peso a 30% en peso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en la que, R1 es
    R2 es hidrógeno, F, Cl, Br, OSO2alquilo C1-3, o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2alquilo C1-3, CONH2 o SO2NR4R5, en el que R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina; o R6 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y/u opcionalmente con OH, Oalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; R7 es hidrógeno, F, Cl o CH3; X es O, S o CF2; Y es O o S; Q es CH o N; (b) de 55% en peso a 75% en peso de un diluyente farmacéutico; (c) de 15% en peso a 25% en peso de un coadyuvante de compresión; (d) de 3,0% en peso a 5,0% en peso de un disgregante farmacéutico; (e) de 0,00% en peso a 1,0% en peso de un deslizante farmacéutico; y (f) de 2% en peso a 6% en peso de un lubricante farmacéutico; en la que los pesos de los componentes (a)-(f) suman 100% en peso; en la que el lubricante farmacéutico es behenato de glicerol, el diluyente farmacéutico es celulosa microcristalina, el coadyuvante de compresión es fosfato de calcio dibásico dihidratado, el disgregante farmacéutico es glicolato de almidón sódico, y el deslizante farmacéutico es dióxido de silicio.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que R1 es
    X es O, S o CF2; Y es O o S; <R6>es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y/u opcionalmente con OH, Oalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; y R7 es hidrógeno, F, Cl o CH3.
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que R1 es
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que X es O, S o CF2; R6 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; y R7 es hidrógeno, F, Cl o CH3.
  5. 5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el compuesto de Fórmula (I) es (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A.
  6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el Compuesto A está presente en 3% en peso a 10% en peso.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el behenato de glicerol está presente en 2,5% en peso a 4,5% en peso.
  8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, en la que el dióxido de silicio está presente en 0,05% en peso a 0,25% en peso.
  9. 9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en la que el glicolato de almidón sódico está presente en 3,5% en peso a 4,5% en peso.
  10. 10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el fosfato de calcio dibásico dihidratado está presente en 18% en peso a 22% en peso.
  11. 11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en la que la celulosa microcristalina está presente en 55% en peso a 70% en peso.
  12. 12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el compuesto de Fórmula (I) es la base libre del Compuesto A.
  13. 13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el compuesto de Fórmula (I) está presente en (a) de 5 mg a 50 mg, (b) de 10 mg a 40 mg, (c) 10 mg, (d) 25 mg, o (e) 40 mg en la composición farmacéutica.
  14. 14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias en un paciente que lo necesita.
  15. 15. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 14, en la que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es (a) bronquiectasia, (b) trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), (c) asma, o (d) fibrosis quística.
  16. 16. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, en la que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es (a) bronquiectasia.
  17. 17. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en la que la bronquiectasia es bronquiectasia no relacionada con fibrosis quística.
  18. 18. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, en la que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es (d) fibrosis quística.
  19. 19. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en el tratamiento de una vasculitis asociada a autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en un paciente que lo necesita.
  20. 20. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 19, en la que la vasculitis asociada a ANCA es granulomatosis con poliangeítis (GPA).
ES19716296T 2018-03-01 2019-03-01 Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide Active ES3011730T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862636944P 2018-03-01 2018-03-01
PCT/EP2019/055138 WO2019166626A1 (en) 2018-03-01 2019-03-01 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING (2S)-N-{(1S)-1-CYANO-2-[4-(3-METHYL-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1,3-BENZOXAZOL-5-yl)PHENYL]ETHYL}-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3011730T3 true ES3011730T3 (en) 2025-04-08

Family

ID=66102025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19716296T Active ES3011730T3 (en) 2018-03-01 2019-03-01 Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide

Country Status (21)

Country Link
US (3) US12059424B2 (es)
EP (2) EP3758708B1 (es)
JP (3) JP7336450B2 (es)
KR (2) KR20250002710A (es)
CN (3) CN118416077A (es)
AU (3) AU2019228717C1 (es)
CA (1) CA3091707A1 (es)
DK (1) DK3758708T3 (es)
ES (1) ES3011730T3 (es)
FI (1) FI3758708T3 (es)
HR (1) HRP20250115T1 (es)
HU (1) HUE070049T2 (es)
LT (1) LT3758708T (es)
MA (1) MA52424B1 (es)
MD (1) MD3758708T2 (es)
PL (1) PL3758708T3 (es)
PT (1) PT3758708T (es)
RS (1) RS66494B1 (es)
SI (1) SI3758708T1 (es)
SM (1) SMT202500062T1 (es)
WO (1) WO2019166626A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (es) 2014-01-24 2018-02-24
KR20250107292A (ko) * 2016-07-29 2025-07-11 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
KR20250002710A (ko) 2018-03-01 2025-01-07 아스트라제네카 에이비이 (2s)-n-｛(1s)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸｝-1,4-옥사제판-2-카복스아미드를포함하는 약학 조성물
AU2019306532A1 (en) 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating Lupus Nephritis
CN116157687A (zh) 2020-07-20 2023-05-23 英斯梅德股份有限公司 用于提取嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶以及治疗二肽基肽酶1介导的病症的方法
US20240150335A1 (en) * 2021-02-05 2024-05-09 Medshine Discovery Inc. Fused ring derivatives containing 1,4-oxazepane
US20240226112A1 (en) * 2021-04-29 2024-07-11 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis
CN115925696A (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 瑞石生物医药有限公司 一种1-氰基-2-苯基乙基甲酰胺衍生物及其用途
US20250049813A1 (en) * 2021-10-29 2025-02-13 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyan0-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
EP4450497A4 (en) * 2022-01-11 2025-11-26 Shanghai Yidian Pharmaceutical Tech Development Co Ltd NITRILE PEPTIDYL COMPOUND AND ITS USES
EP4646265A1 (en) 2023-01-06 2025-11-12 Insmed Incorporated Novel, reversible dpp1 inhibitors and uses thereof
JP2026510407A (ja) * 2023-03-23 2026-04-02 ハイスコ ファーマスーティカル プライベート リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ小分子阻害剤を含む医薬組成物

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
DE60131423T2 (de) 2000-09-08 2009-03-19 Prozymex A/S Ratten-spezifische cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): kristallstruktur, hemmstoffe und deren anwendungen
US20110236367A1 (en) 2000-09-08 2011-09-29 Telenav, Inc. Rat cathespin dipeptidyl peptidase i (dppi): crystal structure and its uses
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JP2005517640A (ja) 2001-12-04 2005-06-16 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 置換２−アミノ−シクロアルカンカルボキサアミドならびにシステインプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
ATE399763T1 (de) 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
JP2006527704A (ja) 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
JP5301152B2 (ja) 2004-04-07 2013-09-25 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって骨癌の疼痛を処置するための方法
EP2017620A3 (en) 2004-04-28 2009-04-22 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 1 (DPP1)
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GEP20094671B (en) * 2004-06-29 2009-04-27 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
CN103251953A (zh) 2004-07-19 2013-08-21 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
SI1853250T1 (sl) 2005-02-18 2012-01-31 Abraxis Bioscience Llc Kombinacije in reĹľimi dajanja terapevtskih sredstev in kombinirana terapija
WO2007005668A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
AU2008223348A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
TW200916447A (en) 2007-08-29 2009-04-16 Methylgene Inc Sirtuin inhibitors
BRPI0817311A2 (pt) 2007-09-25 2015-03-17 Novartis Ag Tratamento de doenças pulmonares com medicamentos em aerossol tais como a vancomicina
WO2009074829A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase i inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
CA2746220A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
RU2550133C2 (ru) 2009-04-01 2015-05-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
CN102574830A (zh) 2009-05-07 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750
WO2010142985A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
JP2013523833A (ja) * 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
ES2644965T3 (es) 2012-04-17 2017-12-01 Astellas Pharma Inc. Compuesto heterocíclico aromático bicíclico nitrogenado
WO2014091443A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis
EP2775304A1 (en) 2013-03-07 2014-09-10 Universitätsspital Basel Methods for detecting inflammatory disorder
JP6441831B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
JP6437929B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換二環式１−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
PE20151727A1 (es) 2013-03-14 2015-12-17 Boehringer Ingelheim Int Acido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilico (bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas inhibidores de catepsina c
US8871783B2 (en) 2013-03-14 2014-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
US10670594B2 (en) 2013-08-22 2020-06-02 Emory University Devices and methods related to airway inflammation
WO2015032943A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase i inhibitors
WO2015032942A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
NO2699580T3 (es) 2014-01-24 2018-02-24
GB201402070D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
MX2016013245A (es) * 2014-04-10 2017-01-16 Novartis Ag Regimen de dosificacion de liberacion inmediata de moduladores s1p.
SMT202000516T1 (it) 2014-05-15 2020-11-10 Insmed Inc Metodi per trattamento di infezioni micobatteriche polmonati non tubercolari
EP3149192B1 (en) 2014-05-30 2019-01-02 Versitech Limited Methods and compositions for use of neutrophil elastase and proteinase 3 as diagnostic biomarkers
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
CA2965566A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Morpholine and 1,4-oxazepane amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
DK3265452T3 (en) 2015-03-05 2020-06-08 Neuprozyme Therapeutics ApS Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase i inhibitors
KR20250107292A (ko) 2016-07-29 2025-07-11 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
AU2019217870A1 (en) 2018-02-07 2020-08-27 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating ANCA associated vasculitides
KR20250002710A (ko) 2018-03-01 2025-01-07 아스트라제네카 에이비이 (2s)-n-｛(1s)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸｝-1,4-옥사제판-2-카복스아미드를포함하는 약학 조성물
US20210252015A1 (en) 2018-07-17 2021-08-19 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating inflammatory bowel disease
AU2019306532A1 (en) 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating Lupus Nephritis
WO2020214855A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Azora Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases
EA202193251A1 (ru) 2019-06-05 2022-03-10 Эмори Юниверсити Пептидомиметики для лечения коронавирусной и пикорнавирусной инфекций
WO2022140516A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CN112920124B (zh) 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
WO2022232420A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
US20240226112A1 (en) 2021-04-29 2024-07-11 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis
US20250049813A1 (en) 2021-10-29 2025-02-13 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyan0-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
EP4479059A4 (en) 2022-02-16 2026-01-28 Insmed Inc CERTAIN N-(1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
US20210369732A1 (en) 2021-12-02
DK3758708T3 (da) 2025-02-24
US12059424B2 (en) 2024-08-13
CN112055593B (zh) 2024-04-09
JP2025134766A (ja) 2025-09-17
US20250108060A1 (en) 2025-04-03
PL3758708T3 (pl) 2025-03-31
KR20250002710A (ko) 2025-01-07
RS66494B1 (sr) 2025-03-31
PT3758708T (pt) 2025-02-13
WO2019166626A1 (en) 2019-09-06
MA52424B1 (fr) 2025-04-30
AU2026201419A1 (en) 2026-03-19
US20240252512A1 (en) 2024-08-01
EP3758708B1 (en) 2024-11-27
SMT202500062T1 (it) 2025-03-12
AU2019228717B2 (en) 2024-07-04
MA52424A (fr) 2021-01-06
CN118416078A (zh) 2024-08-02
EP4516353A3 (en) 2025-05-21
JP2021515006A (ja) 2021-06-17
HRP20250115T1 (hr) 2025-05-23
CN112055593A (zh) 2020-12-08
CA3091707A1 (en) 2019-09-06
HUE070049T2 (hu) 2025-05-28
CN118416077A (zh) 2024-08-02
AU2024220121B2 (en) 2026-03-26
JP7336450B2 (ja) 2023-08-31
LT3758708T (lt) 2025-02-25
AU2019228717A1 (en) 2020-09-17
AU2024220121A1 (en) 2024-10-17
JP2023156480A (ja) 2023-10-24
FI3758708T3 (fi) 2025-02-18
SI3758708T1 (sl) 2025-04-30
EP3758708A1 (en) 2021-01-06
KR20210014621A (ko) 2021-02-09
AU2019228717C1 (en) 2025-01-09
EP4516353A2 (en) 2025-03-05
US12201638B2 (en) 2025-01-21
KR102738945B1 (ko) 2024-12-04
MD3758708T2 (ro) 2025-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3011730T3 (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
ES2764849T3 (es) Composiciones de tabletas que se desintegran por vía oral que contienen corticosteroides para la esofagitis eosinofílica
KR20240004691A (ko) 낭성 섬유증 치료를 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드
CN101516368B (zh) 用于施用布洛芬的方法和药物
KR20240099179A (ko) 만성 비부비동염을 치료하기 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
JP5295506B2 (ja) レボフロキサシン含有錠剤
HK40124004A (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
HK40039179B (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
HK40039179A (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
Kumar et al. Formulation Development and Evaluation of Oral Disintegrating Tablet of Candesartan Cilexetil
Kuraku et al. FORMULATION AND EVALUATION OF AMBROXOL HYDROCHLORIDE MATRIX TABLETS.
JP2007008815A (ja) Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤
HK1143095B (en) Zibotentan composition containing mannitol and microcrystalline cellulose
HK1143095A1 (en) Zibotentan composition containing mannitol and microcrystalline cellulose