ES3015171T3 - Method for manufacturing aromatic nitrile compound - Google Patents

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Hideki Oomiya
Daiki Okado
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Abstract

La presente invención proporciona un método para la fabricación de un compuesto de nitrilo aromático de alta pureza y un compuesto de ácido carboxílico aromático de forma segura, económica y eficiente. El compuesto (2) se somete a la reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario, y el compuesto de amida resultante (3) se hidroliza y neutraliza, obteniéndose así un compuesto de ácido carboxílico (4). El compuesto de ácido carboxílico (4) se hace reaccionar con un agente halogenante en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador según sea necesario, y luego con un agente amidante. El compuesto de amida resultante (5) o (6) se hace reaccionar con un agente deshidratante, obteniéndose así un compuesto de nitrilo (1). Alternativamente, el compuesto de ácido carboxílico (4) se hace reaccionar con un agente halogenante y un compuesto de fórmula R6SO2R7 en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador según sea necesario, obteniéndose así un compuesto de nitrilo (1). El símbolo Np es un grupo naftilo que puede tener un sustituyente, R5 representa un grupo alquileno C1-3 y los demás símbolos son como se describen en la especificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para fabricar un compuesto de nitrilo aromático
Campo técnico
La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a un método para producir un compuesto de nitrilo aromático, concretamente 2-naftilacetonitrilo, útil como material de partida para la síntesis, o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos.
Además, se describe un método según la divulgación para producir un compuesto de ácido carboxílico aromático, preferiblemente ácido 2-naftilacético (ácido 2-naftalenacético), útil como material de partida para la síntesis, o como producto intermedio para la síntesis del compuesto de nitrilo aromático de la presente invención y también útil como material de partida para la síntesis, o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos.
Antecedentes de la técnica
El 2-naftilacetonitrilo es útil como material de partida para la síntesis o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos. Además, se espera que un compuesto de nitrilo aromático que tenga una estructura química similar a la del 2-naftilacetonitrilo pueda usarse como material de partida para la síntesis o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos.
Por ejemplo, el 2-naftilacetonitrilo es útil como material de partida para la síntesis o como producto intermedio para la síntesis de productos farmacéuticos tales como productos farmacéuticos usados para la profilaxis, el tratamiento y similares de la depresión (p. ej., trastorno depresivo mayor, enfermedad bipolar), fibromialgia, dolor (p. ej., dolor neuropático), trastorno del sueño, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno afectivo estacional (TAE), distonía premenstrual, enfermedades del SNC tales como enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer) y similares, enfermedades relacionadas con la incontinencia urinaria y el síndrome del intestino irritable (SII), diabetes y similares, inductor de eritropoyetina (EPO), antagonista del calcio, antagonista del receptor de histamina, antagonista del receptor de taquicinina, inhibidor de 12-lipoxigenasa, inhibidor de proteína quinasa C (PKC), inhibidor de PDE IV y similares.
El 2-naftilacetonitrilo puede usarse de forma particularmente preferible como material de partida/producto intermedio para producir (1R,5S)-1-(naftalen-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano descrito en el documento de patente 1, documento de patente 2, documento de patente 3 y similares.
Como método de producción de 2-naftilacetonitrilo, se conocen un método que incluye la bromación de 2-metilnaftaleno para dar 2-(bromometil)naftaleno y la reacción del mismo con cianuro de sodio (documento de patente 4), y un método que incluye la reacción de 2'-acetonaftona con ácido yódico o tetranitrato de titanio y trimetoximetano para dar 2-naftilacetonitrilo (documento no de patente 1). Sin embargo, estos métodos no son preferibles como métodos de producción industrial ya que el rendimiento es bajo, se generan muchos subproductos, la reacción no avanza lo suficiente, se genera calor durante la reacción, se usan compuestos altamente tóxicos y similares.
Además, se conoce un método que incluye la obtención de 2-(hidroximetil)naftaleno a partir de 2-metilnaftaleno mediante una reacción bioquímica usando una enzima y similares, y la reacción del mismo con cloruro de metanosulfonilo y cianuro de sodio para dar 2-naftilacetonitrilo (documento no de patente 2). Sin embargo, este método no es preferible como método de producción industrial ya que el rendimiento es bajo, se generan muchos subproductos, se usan compuestos altamente tóxicos y similares.
Además, se han notificado algunos métodos para sintetizar un compuesto de nitrilo a partir de ácido carboxílico aromático, derivado de ácido carboxílico aromático y similares (documento de patente 5, documento no de patente 3, documento no de patente 4, etc.). Sin embargo, estos métodos requieren una mejora adicional como métodos de producción industrial, ya que el rendimiento es bajo, se generan muchos subproductos, la reacción no avanza lo suficiente y similares.
Además, se han descrito algunos métodos para sintetizar ácido carboxílico aromático y tioamida aromática a partir de cetona aromática mediante la reacción de Willgerodt (documento no de patente 5, documento no de patente 6, documento no de patente 7 y documento no de patente 8, etc.). Sin embargo, estos métodos requieren una mejora adicional como métodos de producción industrial, ya que el rendimiento no es suficiente y se considera que el ácido carboxílico aromático resultante y similares contienen mucho azufre debido al uso de azufre en la reacción de Willgerodt.
El documento no de patente 9 se refiere a la síntesis de piceno y de 5-metilpiceno, 13-metilpiceno y 13-picenol. [Lista de documentos]
[Documentos de patente]
Documento de patente 1: WO 2007/016155
Documento de patente 2: WO 2015/089111
Documento de patente 3: WO 2015/102826
Documento de patente 4: JP-A-2001-39904
Documento de patente 5: WO 2014/001939
[documentos no de patente]
Documento no de patente 1: ARKIVOC 2011 (V) págs. 67-75
Documento no de patente 2: Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 6(1 -2) 234-240, 2010 Documento no de patente 3: Tetrahedron Letters, vol. 23, n.° 14, págs. 1505-1508, 1982
Documento no de patente 4: Organic Process Research & Development 2003,7, 74-81
Documento no de patente 5: Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318
Documento no de patente 6: Synthetic Communications, vol. 33, núm. 1, págs. 59-63, 2003 Documento no de patente 7: Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7870-7880
Documento no patente 8: J. Soc. Ouest-Afr. Chim. (2010) 029, 89-94
Documento no de patente 9: Journal of Organic Chemistry, vol. 09, n.° 6, 1944, páginas 518-528, Newman, M. S.: “NEW SYNTHESES OF PICENE"
Compendio de la invención
[Problema técnico]
La presente invención proporciona un método para producir industrialmente un compuesto de nitrilo aromático altamente puro de manera segura y altamente eficiente a bajo coste.
[Solución al problema]
En un intento por resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos de producción de compuesto de ácido carboxílico aromático por reordenamiento de Willgerodt usando compuestos de cetona aromáticos comparativamente económicos y generales tales como 2'-acetonaftona y similares, y además, de producción de un compuesto de nitrilo aromático altamente puro con un alto rendimiento a partir de un compuesto de ácido carboxílico aromático mientras se suprime la generación de subproductos, y llegaron a la presente invención.
Es decir, la esencia de la presente invención es la siguiente.
[1] Un método según las reivindicaciones para producir un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1')
( 1 ' )
que comprende las siguientes etapa 1 y etapa 2B:
etapa 1:
una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2')
a la reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario para dar un compuesto representado por la fórmula (3')
e hidrolizar y luego neutralizar el compuesto obtenido para dar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4')
etapa 2B:
una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada, con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 150 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo.
Además, se divulga un método para producir un compuesto de nitrilo útil para comprender la invención representado por la fórmula (1).
Np-R5-CN (1)
en donde, en la fórmula (1), Np es un grupo naftilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R5 es un grupo alquileno que tiene 1-3 átomos de carbono, que comprende la siguiente etapa 1 y etapa 2:
etapa 1:
una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2)
Np-CO-R1 (2)
en donde, en la fórmula (2), Np es como se definió anteriormente, y R1 es un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, a la reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario para dar un compuesto representado por la fórmula (3)
Np-R5-C(=X)-NR3R4 (3)
en donde, en la fórmula (3), Np y R5 son como se definieron anteriormente, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono y que opcionalmente tiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un átomo de hidrógeno, y R3 y R4 se unen opcionalmente para formar un anillo, e hidrolizar y luego neutralizar el compuesto obtenido para dar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4)
Np-R5-COOH (4)
en donde, en la fórmula (4), Np y R5 son como se definieron anteriormente; etapa 2: etapa 2A o etapa 2B
etapa 2A:
una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada, obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada, con un agente halogenante en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico, hacer reaccionar además el compuesto obtenido con un agente amidante para dar un compuesto representado por la fórmula (5) Np-R5-CONH2 (5)
en donde, en la fórmula (5), Np y R5 son como se definieron anteriormente, o la fórmula (6)
Np-R5-CONHOH (6)
en donde, en la fórmula (6), Np y R5 son como se definieron anteriormente, y hacer reaccionar el compuesto obtenido con un agente deshidratante para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada;
etapa 2B:
una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada, obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada, con un agente halogenante y un compuesto representado por la fórmula (7)
R6SO2R7 (7)
en donde, en la fórmula (7), R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo isocianato o un grupo p-tolilo, en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
[2] El método para producir un compuesto de nitrilo de [1], en donde la etapa 2B anteriormente mencionada es la siguiente etapa 2B-1 o etapa 2B-2:
etapa 2B-1:
una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada con un agente halogenante y un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada; etapa 2B-2:
una etapa de hacer reaccionar el material de partida de reacción 1 que es una mezcla del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada, un agente halogenante, un primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador, con el material de partida de reacción 2 que es una mezcla de un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada y un segundo disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
[3] Un método para producir un compuesto de nitrilo según la divulgación representado por la fórmula (1)
Np-R5-CN (1)
en donde, en la fórmula (1), Np es un grupo naftilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R5 es un grupo alquileno que tiene 1 -3 átomos de carbono, que comprende la siguiente etapa 2A o etapa 2B:
etapa 2A:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4)
Np-R5-COOH (4)
en donde, en la fórmula (4), Np y R5 son como se definieron anteriormente, con un agente halogenante en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico, hacer reaccionar además el compuesto obtenido con un agente amidante para dar un compuesto representado por la fórmula (5)
Np-R5-CONH2 (5)
en donde, en la fórmula (5), Np y R5 son como se definieron anteriormente, o la fórmula (6)
Np-R5-CONHOH (6)
en donde, en la fórmula (6), Np y R5 son como se definieron anteriormente, y hacer reaccionar el compuesto obtenido con un agente deshidratante para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada;
etapa 2B:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4)
Np-R5-COOH (4)
en donde, en la fórmula (4), Np y R5 son como se definieron anteriormente, con un agente halogenante y un compuesto representado por la fórmula (7)
R6SO2R7 (7)
en donde, en la fórmula (7), R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo isocianato o un grupo p-tolilo, en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
[4] El método para producir un compuesto de nitrilo de [3], en donde la etapa 2B es la siguiente etapa 2B-1 o etapa 2B-2:
etapa 2B-1:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada con un agente halogenante y un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada; etapa 2B-2:
una etapa de hacer reaccionar el material de partida de reacción 1 que es una mezcla de un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada, un agente halogenante, un primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador, con el material de partida de reacción 2 que es una mezcla de un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada y un segundo disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
[5] Un método según la divulgación para producir un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4)
Np-R5-COOH (4)
en donde, en la fórmula (4), Np es un grupo naftilo que opcionalmente tiene sustituyentes, y R5 es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (2)
Np-CO-R1 (2)
en donde, en la fórmula (2), Np es como se definió anteriormente, y R1 es un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, a la reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario para dar un compuesto representado por la fórmula (3)
Np-R5-C(=X)-NR3R4 (3)
en donde, en la fórmula (3), Np y R5 son como se definieron anteriormente, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y que opcionalmente tiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un átomo de hidrógeno, y R3 y R4 se unen opcionalmente para formar un anillo, hidrolizar y posteriormente neutralizar el compuesto obtenido.
[6] El método para producir un compuesto de ácido carboxílico de [5], en donde, después de la hidrólisis anteriormente mencionada, el producto de reacción obtenido por la hidrólisis se pone en contacto con un disolvente de hidrocarburo; está presente un disolvente de hidrocarburo durante la neutralización anteriormente mencionada; o el producto de reacción obtenido por la neutralización anteriormente mencionada se pone en contacto con un disolvente de hidrocarburo.
[7] Un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4)
Np-R5-COOH (4)
en donde, en la fórmula (4), R5 es un grupo alquileno que tiene 1-3 átomos de carbono, y Np es un grupo naftilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), dicho compuesto tiene un contenido de azufre del 0,001 % en moles - 1 % en moles y una pureza de no menos del 98 % en moles.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un nuevo método para producir industrialmente 2-naftilacetonitrilo altamente puro que es útil como material de partida para la síntesis, o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos, de forma segura y altamente eficiente a bajo coste.
Además, usando el 2-naftilacetonitrilo así obtenido, pueden producirse de manera segura productos farmacéuticos tales como (1 R,5S)-1-(naftalen-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano y similares, a bajo coste.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes ejemplos mostrados en las FIG. 1 a 5 no son según la invención y se presentan sólo con fines ilustrativos.
La Fig. 1 muestra los resultados del análisis de HPLC de cristales en bruto del compuesto de ácido carboxílico obtenido en el ejemplo 1.
La Fig. 2 muestra los resultados del análisis de HPLC de cristales purificados del compuesto de ácido carboxílico obtenido en el ejemplo 1.
La Fig. 3 muestra los resultados de la medición de 1H-RMN de cristales purificados del compuesto de ácido carboxílico obtenido en el ejemplo 1.
La Fig. 4 muestra los resultados del análisis de HPLC del compuesto de ácido carboxílico obtenido en el ejemplo 2.
La Fig. 5 muestra los resultados de la medición de 1H-RMN del compuesto de ácido carboxílico obtenido en el ejemplo 2.
del análisis de HPLC del compuesto de amida obtenido en el ejemplo 4. del análisis de HPLC del compuesto de nitrilo obtenido en el ejemplo 4. del análisis de HPLC del compuesto de nitrilo obtenido en el ejemplo 5. La Fig. muestra los resultados de la medición de 1H-RMN del compuesto de nitrilo obtenido en el ejemplo 5.
Descripción de las realizaciones
A continuación, se explican los términos usados en la presente memoria descriptiva.
En la presente memoria descriptiva, Np es un grupo naftilo que opcionalmente tiene sustituyente(s). El grupo naftilo es, por ejemplo, un grupo 1 -naftilo o un grupo 2-naftilo, preferiblemente un grupo 2-naftilo. El sustituyente que Np tiene opcionalmente es un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo), un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo), un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 -6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi) o similar. Np es de forma particularmente preferible un grupo 2-naftilo.
En la presente memoria descriptiva, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-3 átomos de carbono.
Preferiblemente, R1 es un grupo alquilo que tiene 1 -2 átomos de carbono, de forma particularmente preferible un grupo metilo.
En la presente memoria descriptiva, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-3 átomos de carbono y que opcionalmente tiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un átomo de hidrógeno. Además, R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo. Preferiblemente, R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono y que opcionalmente tiene un átomo de oxígeno, y R3 y R4 están unidos para formar un anillo. En particular, -NR3R4 es preferiblemente un grupo morfolino.
En la presente memoria descriptiva, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
En la presente memoria descriptiva, R5 es un grupo alquileno que tiene 1-3 átomos de carbono. Preferiblemente, R5 es un grupo alquileno que tiene 1-2 átomos de carbono, de forma particularmente preferible un grupo metileno.
En la presente memoria descriptiva, R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo isocianato o un grupo p-tolilo. Preferiblemente, R6 es un grupo amino o un grupo isocianato y R7 es un grupo hidroxilo, un grupo amino o un átomo de cloro. De forma particularmente preferible, R6 y R7 son grupos amino, R6 es un grupo amino y R7 es un grupo hidroxilo, o R6 es un grupo isocianato y R7 es un átomo de cloro.
En la presente memoria descriptiva, Z es un átomo de halógeno. Preferiblemente, es un átomo de bromo o un átomo de cloro, de forma particularmente preferible un átomo de cloro.
La presente divulgación se describe en detalle a continuación.
1. Etapa 1
Np-CO-R1 ----- - Np-R 5-C(=X)-NR3R4 ----- - Np-R5-COOH
(2) (3) (4)
En la etapa 1, un compuesto representado por la fórmula (2') se somete a una reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario, y luego el compuesto de amida obtenido representado por la fórmula (3') se hidroliza y neutraliza para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4').
En la presente memoria descriptiva, reacción de Willgerodt significa reacción de Willgerodt y reacción de Willgerodt-Kindler.
El compuesto representado por la fórmula (2') es 2'-acetonaftona.
La reacción de Willgerodt puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2') con un compuesto de azufre como sulfuro de sodio (Na2S^9H2O), sulfuro de amonio ((NH4)2S) y similares bajo calentamiento. Como compuesto de azufre, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente acuoso como agua y similares.
La cantidad del compuesto de azufre que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para la reacción de Willgerodt del compuesto representado por la fórmula (2'). La cantidad del compuesto de azufre que va a usarse es generalmente de 1 mol - 5 moles, preferiblemente de 1 mol - 3 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2').
La temperatura de reacción es generalmente de 90 °C - 150 °C, preferiblemente de 100 °C - 140 °C, de manera particularmente preferible de 110 °C - 130 °C. La reacción se lleva a cabo generalmente a presión normal.
El tiempo de reacción puede determinarse adecuadamente según el progreso de la reacción y generalmente es de 1 h - 12 h, preferiblemente de 2 h - 10 h.
La reacción de Willgerodt en la presente invención puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2') con azufre y amina secundaria tal como dialquilamina, morfolina y similares bajo calentamiento (reacción de Willgerodt-Kindler).
La cantidad de azufre que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para la reacción de Willgerodt-Kindler del compuesto representado por la fórmula (2'). La cantidad de azufre que va a usarse es generalmente de 1 mol - 5 moles, preferiblemente de 1 mol - 3 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2').
La amina secundaria para la producción industrial es preferiblemente morfolina ya que la reacción sin disolvente puede realizarse de manera eficiente.
La cantidad de la amina secundaria que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para la reacción de Willgerodt-Kindler del compuesto representado por la fórmula (2'). La cantidad de la amina secundaria que va a usarse es generalmente de 2 moles - 6 moles, preferiblemente de 2 moles - 4 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2').
La reacción puede llevarse a cabo sin disolvente o en un disolvente orgánico inerte para la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen dioxano, agua, dimetilformamida y similares. Como estos disolventes orgánicos, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
La temperatura de reacción es generalmente de 90 °C - 150 °C, preferiblemente de 100 °C - 140 °C, de manera particularmente preferible de 110 °C - 130 °C. La reacción se lleva a cabo generalmente a presión normal.
El tiempo de reacción puede determinarse adecuadamente según el progreso de la reacción y generalmente es de 1 h - no menos de 12 h, preferiblemente de 2 h - 10 h.
Al realizar la reacción de Willgerodt, también pueden usarse aditivos según sea necesario. Los ejemplos del aditivo incluyen agentes deshidratantes como zeolita, tamices moleculares, sulfato de magnesio, sulfato de sodio y similares. Como agente deshidratante, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. La reacción puede avanzar de manera eficiente controlando la cantidad de agua en el sistema de reacción a un nivel bajo. La cantidad del agente deshidratante que va a usarse es generalmente de 1 mol - 5 moles, preferiblemente de 1,5 moles - 4 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2').
Los ejemplos del aditivo incluyen ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético y similares. Como ácido orgánico, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. Como ácido orgánico, es particularmente preferible ácido ptoluenosulfónico o ácido metanosulfónico. Usando estos ácidos orgánicos como aditivo, se suprime la producción de subproductos, particularmente un compuesto de cetotioamida representado por la siguiente fórmula:
y la reacción puede avanzar de manera eficiente.
La cantidad del ácido orgánico que va a usarse es generalmente de 0,01 moles - 5 moles, preferiblemente de 0,05 moles - 3 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2').
Para controlar la cantidad de agua en el sistema de reacción a un nivel bajo, la reacción puede llevarse a cabo mientras se deshidrata por destilación.
El compuesto de amida representado por la fórmula (3') obtenido por la reacción de Willgerodt se somete a hidrólisis después de la separación del sistema de reacción, o se somete a la siguiente hidrólisis sin separación.
En la presente invención, el compuesto de amida representado por la fórmula (3') se hidroliza con una base. Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de calcio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de calcio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinotérreos tales como hidrogenocarbonato de calcio y similares; y alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y similares. Industrialmente, es preferible usar hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares debido al coste y la disponibilidad. Como base, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
La cantidad de la base que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para la hidrólisis del compuesto de amida representado por la fórmula (3'). La cantidad de la base que va a usarse es preferiblemente de 1 mol - 10 moles, preferiblemente de 1 mol - 5 moles, por 1 mol del compuesto de amida representado por la fórmula (3').
La hidrólisis puede realizarse sin disolvente o en un disolvente como agua y similares. Se realiza preferiblemente en un disolvente en vista de una mejor agitabilidad y uniformidad.
La temperatura de hidrólisis no está particularmente limitada siempre que la hidrólisis avance. La temperatura de hidrólisis es generalmente de 80 °C - 115 °C, preferiblemente de 85 °C - 110 °C.
La hidrólisis generalmente se realiza bajo presión normal.
El producto de reacción obtenido por hidrólisis (por ejemplo, 2-naftilacetato de sodio) se neutraliza para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'). Pueden usarse ácidos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares para la neutralización. Como ácido, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. Industrialmente, es preferible ácido clorhídrico debido a la eficiencia de la reacción, el coste y similares.
La cantidad de ácido que va a usarse no está particularmente limitada, siempre que sea una cantidad eficaz para la neutralización. La cantidad de ácido que va a usarse es preferiblemente de 1 mol - 20 moles, preferiblemente de 3 moles - 10 moles, por 1 mol del producto de reacción obtenido por hidrólisis.
El pH en el punto final de la neutralización está generalmente entre 0 y 5.
La temperatura de neutralización no está particularmente limitada siempre que la neutralización avance. La temperatura de neutralización es generalmente de 10 °C - 80 °C, preferiblemente de 20 °C - 50 °C.
El producto de reacción obtenido por neutralización puede lavarse una o múltiples veces con una solución de lavado adecuada, como agua, una solución acuosa y similares.
El compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') puede extraerse y recuperarse usando un disolvente orgánico a partir del producto de reacción obtenido por neutralización. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen disolventes de hidrocarburos capaces de disolver el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'). Los ejemplos preferibles del disolvente de hidrocarburo incluyen disolventes de hidrocarburos alicíclicos tales como ciclohexano, metilciclohexano y similares; y disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno, terc-butilbenceno, trifluorometilbenceno, nitrobenceno, clorobenceno, clorotolueno, bromobenceno y similares. El disolvente de hidrocarburo puede usarse solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. El disolvente de hidrocarburo es de manera particularmente preferible ciclohexano, tolueno, xileno o clorobenceno.
Por ejemplo, se añade un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, xileno, ciclohexano, clorobenceno, etc.) capaz de disolver el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') al producto de reacción obtenido por neutralización, la mezcla se agita en condiciones ácidas (por ejemplo, no más de pH 3) con calentamiento (por ejemplo, 50 °C - 90 °C), y se realizan el lavado, la separación de la capa acuosa, la concentración y similares según sea necesario, y después del enfriamiento, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') puede precipitarse y recuperarse como un sólido.
Dado que en la reacción de Willgerodt se usa azufre o un compuesto de azufre, el producto de reacción obtenido generalmente contiene varios % en moles o más de azufre. El azufre es una impureza para el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), que es el producto objetivo de la etapa 1. Cuando se realiza una reacción química o similar usando el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') como material de partida, el azufre puede disminuir la eficiencia de la reacción. En consecuencia, es preferible eliminar el azufre tanto como sea posible.
En la presente invención, el contenido de azufre del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') obtenido en la etapa 1 puede reducirse poniéndolo en contacto con un disolvente de hidrocarburo después de la hidrólisis anteriormente mencionada, realizando la neutralización anteriormente mencionada en presencia de un disolvente de hidrocarburo o poniendo en contacto el producto de reacción obtenido por la neutralización anteriormente mencionada con un disolvente de hidrocarburo. Puede estar presente agua, una solución acuosa o similar según sea necesario cuando se pone en contacto el compuesto con un disolvente de hidrocarburo.
El disolvente de hidrocarburo es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo alicíclico tal como ciclohexano, metilciclohexano o similares; o un disolvente de hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno, terc-butilbenceno, trifluorometilbenceno, nitrobenceno, clorobenceno, clorotolueno, bromobenceno o similares, más preferiblemente tolueno, xileno o clorobenceno, de forma particularmente preferible tolueno.
Al entrar en contacto con un disolvente de hidrocarburo después de la hidrólisis anteriormente mencionada, el disolvente de hidrocarburo se añade al producto de reacción obtenido por la reacción de hidrólisis, o el producto de reacción obtenido por la reacción de hidrólisis se añade al disolvente de hidrocarburo. En este caso, puede añadirse agua, una solución acuosa o similar según sea necesario.
El disolvente de hidrocarburo se usa en una proporción en volumen generalmente de 1 - 20, preferiblemente de 1,5 -10, de forma particularmente preferible de 3 - 5, con respecto al compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4').
La temperatura de contacto es generalmente de 50 °C - 90 °C, preferiblemente de 60 °C - 80 °C. El tiempo de contacto es generalmente de 10 min - 5 h, preferiblemente de 30 min - 2 h.
Posteriormente, la capa de disolvente de hidrocarburo se elimina mediante reparto o similar, y la capa acuosa que contiene el producto de reacción obtenido por la reacción de hidrólisis se somete a la reacción de neutralización.
Cuando, durante la neutralización anteriormente mencionada, está presente un disolvente de hidrocarburo, se añaden un ácido y un disolvente de hidrocarburo al producto de reacción obtenido por la reacción de hidrólisis, o el producto de reacción obtenido por la reacción de hidrólisis se añade a una mezcla de un ácido y un disolvente de hidrocarburo para realizar una reacción de neutralización. En este caso, puede añadirse agua, una solución acuosa o similar según sea necesario.
El disolvente de hidrocarburo se usa en una proporción en volumen generalmente de 1 - 30, preferiblemente de 3 -20, de forma particularmente preferible de 5 - 15, con respecto al compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4').
Después de la reacción de neutralización, la capa acuosa se elimina mediante reparto o similar para obtener una capa orgánica que contiene un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'). La capa orgánica obtenida puede lavarse una o múltiples veces con una solución de lavado adecuada, como agua, una solución acuosa y similares.
Cuando un disolvente de hidrocarburo se pone en contacto con el producto de reacción obtenido mediante la neutralización anteriormente mencionada, el disolvente de hidrocarburo se añade al producto de reacción obtenido mediante la neutralización, o el producto de reacción obtenido mediante la neutralización se añade al disolvente de hidrocarburo. En este caso, puede añadirse agua, una solución acuosa o similar según sea necesario.
El disolvente de hidrocarburo se usa en una proporción en volumen generalmente de 1 - 20, preferiblemente de 1,5 -10, de forma particularmente preferible de 3 - 5, con respecto al compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4').
La temperatura de contacto es generalmente de 50 °C - 90 °C, preferiblemente de 60 °C - 80 °C. El tiempo de contacto es generalmente de 10 min - 5 h, preferiblemente de 30 min - 2 h. Además, el contacto se realiza preferiblemente en condiciones ácidas de no más de pH 3, preferiblemente no más de pH 2.
A continuación, la capa acuosa se elimina por reparto o similar para obtener una capa orgánica que contiene un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'). La capa orgánica obtenida puede lavarse una o múltiples veces con una solución de lavado adecuada, como agua, una solución acuosa y similares. La capa orgánica obtenida se concentra según sea necesario y se enfría, con lo que el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') puede precipitarse y recuperarse como un sólido.
En la presente divulgación, el tolueno es particularmente preferible como disolvente de hidrocarburo mencionado anteriormente porque la eliminación de azufre y la extracción del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') pueden realizarse con un solo disolvente.
Como se describió anteriormente, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') obtenido al ponerlo en contacto con un disolvente de hidrocarburo o similar en la etapa 1 de la presente divulgación tiene alta calidad con un contenido de azufre del 0,001 % en moles - 1 % en moles, preferiblemente 0,001 % en moles - 0,5 % en moles, y una pureza de no menos del 98 % en moles, preferiblemente no menos del 99 % en moles.
El compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') obtenido en la etapa 1 es útil como material de partida para la síntesis, o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos industriales, productos farmacéuticos y similares, y puede someterse a la etapa 2 de la presente invención.
2. Etapa 2
En la etapa 2, se obtiene un compuesto de nitrilo representado por la fórmula anteriormente mencionada (1') a partir de un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula anteriormente mencionada (4').
La etapa 2 es la etapa 2B.
El compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') puede estar disponible comercialmente o puede usarse uno obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada. El compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') es ácido 2-naftilacético.
(1) Etapa 2A según la divulgación
En la etapa 2A, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) se hace reaccionar con un agente halogenante en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico, se hace reaccionar además con un agente amidante y el compuesto obtenido representado por la fórmula (5) o la fórmula (6) se hace reaccionar con un agente deshidratante para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
En primer lugar, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) se hace reaccionar con un agente halogenante en presencia de un catalizador según sea necesario (halogenación ácida).
El agente halogenante no está particularmente limitado siempre que pueda halogenar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) anteriormente mencionada. Como agente halogenante, son preferibles un agente clorante y un agente bromante, y es más preferible un agente clorante. Los ejemplos del agente clorante incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y similares, y los ejemplos del agente bromante incluyen bromuro de tionilo, tribromuro de fósforo y similares. Como agente halogenante, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. Entre estos, son preferibles cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo, bromuro de tionilo y tribromuro de fósforo, y es particularmente preferible cloruro de tionilo, desde los aspectos de coste, amplia utilidad, reactividad y similares.
La cantidad del agente halogenante que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para la halogenación ácida. Es preferiblemente de 1 mol - 5 moles, más preferiblemente de 1 mol - 3 moles, de forma particularmente preferible de 1 mol - 2 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4).
El disolvente orgánico no está particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos del mismo incluyen disolvente de éster, disolvente de éter, disolvente de cetona, disolvente de nitrilo, disolvente de amida, disolvente de sulfóxido, disolvente de hidrocarburo y disolvente orgánico básico. Como disolvente orgánico, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
Entre estos, el disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo, y son preferibles disolventes de hidrocarburos alicíclicos tales como ciclohexano, metilciclohexano y similares; y disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno, terc-butilbenceno, trifluorometilbenceno, nitrobenceno, clorobenceno, clorotolueno, bromobenceno y similares. En particular, son preferibles tolueno, xileno y clorobenceno desde los aspectos de coste, amplia utilidad, reactividad y similares.
Puede estar presente un catalizador para acelerar la reacción durante la halogenación ácida. El catalizador no está particularmente limitado siempre que promueva la reacción entre el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) y el agente halogenante. Los ejemplos del catalizador incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares, y N,N-dimetilformamida es particularmente preferible.
La cantidad de catalizador que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para funcionar como catalizador. La cantidad del catalizador que va a usarse es preferiblemente de 0,0001 moles - 1 mol, de forma particularmente preferible de 0,001 moles - 0,1 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4).
La temperatura de la halogenación ácida es generalmente de 20 °C - 60 °C, preferiblemente de 30 °C - 50 °C, desde los aspectos de productividad y similares. El tiempo de reacción puede determinarse de forma apropiada según el progreso de la reacción y es generalmente de 0,5 h - 10 h, preferiblemente de 1 h - 5 h. La reacción se lleva a cabo generalmente a presión normal.
La solución de halogenación ácida obtenida puede someterse directamente a la siguiente etapa de amidación.
La solución de halogenación ácida obtenida como se describió anteriormente se hace reaccionar con un agente amidante para obtener un compuesto de amida representado por la fórmula (5) o la fórmula (6).
Los ejemplos de agentes amidantes incluyen amoníaco (gas, solución acuosa) e hidroxiamina. Como agente amidante, es preferible amoníaco (gas, solución acuosa) desde los aspectos de coste, amplia utilidad, reactividad y similares.
Cuando se usa amoniaco (gas, solución acuosa) como agente amidante, se obtiene el compuesto de amida representado por la fórmula (5), y cuando se usa hidroxiamina, se obtiene el compuesto de amida representado por la fórmula (6).
La cantidad del agente amidante que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad en la que sea posible la amidación. Es preferiblemente de 1 mol - 20 moles, preferiblemente de 2 moles - 10 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4) desde los aspectos de coste, reactividad y similares.
En la reacción de amidación, puede añadirse un agente amidante a la solución de halogenación ácida anteriormente mencionada, o puede añadirse la solución de halogenación ácida anteriormente mencionada al agente amidante. Cuando sea necesario, puede estar presente un disolvente como agua, un disolvente orgánico o similar que no inhiba la reacción de amidación.
La temperatura de la reacción de amidación es generalmente de 20 °C - 60 °C, preferiblemente de 30 °C - 50 °C, desde los aspectos de productividad y similares. El tiempo de reacción puede determinarse de forma apropiada según el progreso de la reacción y es generalmente de 0,5 h - 10 h, preferiblemente de 1 h - 5 h. La reacción se realiza generalmente a presión normal.
Cuando se usa gas amoniaco como agente amidante, el gas amoniaco puede suministrarse mediante purga en la parte de fase gaseosa del reactor, o puede suministrarse mediante despresurización del reactor y luego represurización del reactor con gas amoniaco, o puede suministrarse mediante burbujeo de gas amoniaco en la mezcla de reacción. En este caso, la temperatura es generalmente de 10 °C - 80 °C, preferiblemente de 20 °C - 70 °C, desde los aspectos de productividad y similares.
Además, cuando se usa gas amoniaco como agente amidante, es preferible reducir, antes de la reacción con el agente deshidratante, el gas amoniaco contenido en la mezcla de reacción de amidación obtenida por amidación. Como resultado, puede reducirse la cantidad del agente deshidratante que se usará a continuación, puede mejorarse la operatividad, puede suprimirse la producción de subproductos y puede reducirse el coste.
Los ejemplos del método para reducir el gas amoniaco contenido en la mezcla de reacción incluyen calentar la mezcla de reacción, purgar la parte de fase gaseosa en el reactor con nitrógeno y poner el interior del reactor bajo una condición de presión reducida.
El compuesto de amida representado por la fórmula (5) o la fórmula (6) obtenido como se describió anteriormente se hace reaccionar con un agente deshidratante (cianación por deshidratación) para obtener un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada.
El compuesto de amida representado por la fórmula (5) o la fórmula (6) puede someterse directamente a una reacción con un agente deshidratante, o, una vez aislado, puede purificarse o similar y luego someterse a una reacción con un agente deshidratante.
Los ejemplos de agentes deshidratantes incluyen agentes deshidratantes de fósforo, agentes deshidratantes de cloro y agentes deshidratantes de nitrógeno. En concreto, pueden mencionarse pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, cloruro de acetilo, cloruro de tosilo/piridina, cloruro cianúrico, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo y similares. Como agente deshidratante, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
Como agente deshidratante, son preferibles pentóxido de fósforo, cloruro de fosforilo, cloruro cianúrico y tribromuro de fósforo desde los aspectos de coste, reactividad y similares.
La cantidad del agente deshidratante que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad a la que sea posible la cianación por deshidratación. Es preferiblemente de 0,1 moles - 10 moles, preferiblemente de 0,5 moles - 10 moles, por 1 mol del compuesto de amida mencionado anteriormente desde los aspectos de coste, reactividad y similares.
En la reacción entre el compuesto de amida y el agente deshidratante, puede añadirse un agente deshidratante a la mezcla de reacción de amidación anteriormente mencionada, o puede añadirse la mezcla de reacción de amidación anteriormente mencionada al agente deshidratante. Cuando sea necesario, puede estar presente un disolvente como agua, un disolvente orgánico o similar que no inhiba la reacción de cianación por deshidratación.
La temperatura de reacción es generalmente de 20 °C - 120 °C, preferiblemente de 50 °C - 110 °C, de forma particularmente preferible de 70 °C - 100 °C, desde los aspectos de productividad y similares. El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente según el progreso de la reacción y es generalmente de 0,5 h - 10 h, preferiblemente de 1 h - 8 h. La reacción se realiza generalmente bajo presión normal.
El compuesto de nitrilo así obtenido representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada puede extraerse y recuperarse usando un disolvente orgánico a partir del producto de la reacción de cianación por deshidratación. Por ejemplo, se mezclan el producto de la reacción de cianación por deshidratación y un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, terc-butil metil éter, etc.) capaz de disolver el compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) , y se realizan el lavado, la separación de la capa acuosa, la concentración y similares según sea necesario, y después del enfriamiento, el compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) puede precipitarse y recuperarse como un sólido.
En la etapa 2A, el compuesto de amida representado por la fórmula (5) o la fórmula (6) es fácil de cristalizar, y por lo tanto, puede aislarse y recuperarse fácilmente un compuesto de amida altamente puro. Además, usando el compuesto de amida altamente puro, puede obtenerse un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada con alta pureza y alta calidad.
(2) Etapa 2B
Np-R s-COOH----------- Np-R 5-CN
(4 ) (1 )
En la etapa 2B, un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada se hace reaccionar con un agente halogenante y un compuesto representado por la siguiente fórmula (7)
R6SO2R7 (7)
en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
El compuesto representado por la fórmula (7) es sulfamida.
El compuesto de nitrilo deseado representado por la fórmula (1') puede purificarse cristalizándolo con un disolvente orgánico tal como tolueno, heptano o similar.
Además, el compuesto de nitrilo deseado representado por la fórmula (1') puede precipitarse en forma de cristales añadiendo agua a la mezcla de reacción que contiene el compuesto de nitrilo.
La etapa 2B es preferible industrialmente ya que puede realizarse en un solo reactor.
En la etapa 2B, puede obtenerse un compuesto de nitrilo de alta calidad representado por la fórmula (1') con una pureza (HPLC) de preferiblemente no menos del 98 % de área, de forma particularmente preferible no menos del 99 % de área.
Específicamente, la etapa 2B puede ser cualquiera de las siguientes etapa 2B-1 y etapa 2B-2.
Etapa 2B-1:
Agente
halogenante,
ReS 02R7
Np-R s-COOH Np-R 5-CN
( 4 ) ( 1 )
En la etapa 2B-1, un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada se hace reaccionar con un agente halogenante y un compuesto representado por la fórmula (7) en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
El agente halogenante es un agente clorante (cloruro de tionilo). Otros agentes halogenantes son agentes bromantes. Los ejemplos de agentes halogenantes en forma de agentes clorantes incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y similares, y los ejemplos de agente bromante incluyen bromuro de tionilo, tribromuro de fósforo y similares. Como agente halogenante, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción. Entre estos, son preferibles cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo, bromuro de tionilo y tribromuro de fósforo, y es particularmente preferible cloruro de tionilo, desde los aspectos de coste, amplia utilidad, reactividad y similares.
Desde los aspectos de costes, productividad y similares, es preferible no usar más de 3 moles del agente halogenante por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico. Es decir, la cantidad del agente halogenante que va a usarse es de 1 mol a 3 moles, más preferiblemente de 1,02 moles a 2 moles, de forma particularmente preferible de 1,05 moles -1,5 moles, por cada mol del compuesto de ácido carboxílico. El agente halogenante se usa preferiblemente en una cantidad ligeramente superior a la cantidad teórica para completar la reacción.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es de 1 mol -3 moles, más preferiblemente 1,02 moles - 2 moles, de forma particularmente preferible 1,05 moles - 1,5 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico.
En la etapa 2B-1, la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es preferiblemente mayor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse. Desde los aspectos del efecto, el coste y similares, la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es un 5 % - 15 % mayor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse. Como resultado, el compuesto de nitrilo deseado representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada puede obtenerse con un alto rendimiento. Cuando la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es menor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse, pueden producirse muchos subproductos y el rendimiento del compuesto de nitrilo deseado puede disminuir. Además, cuando la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es la misma que la cantidad del agente halogenante que va a usarse, la reacción puede no avanzar lo suficiente.
Está presente un catalizador para acelerar la reacción. El catalizador no está particularmente limitado siempre que promueva la reacción de la etapa 2B-1. Los ejemplos del catalizador incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares, y es particularmente preferible N,N-dimetilformamida.
La cantidad del catalizador que va a usarse no está particularmente limitada siempre que sea una cantidad eficaz para funcionar como catalizador. La cantidad de catalizador que va a usarse es preferiblemente de 0,0001 moles - 1 mol, preferiblemente de 0,001 moles - 0,1 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4').
El disolvente orgánico no está particularmente limitado siempre que avance la reacción en la etapa 2B-1. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen disolvente de éster, disolvente de éter, disolvente de cetona, disolvente de nitrilo, disolvente de amida, disolvente de sulfóxido, disolvente de sulfona, disolvente de hidrocarburo y disolvente orgánico básico. Como disolvente orgánico, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
Como disolvente de éster, pueden usarse ésteres de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y similares.
Como disolvente de éter, pueden usarse éteres de cadena tales como dietil éter, di-n-butil éter, diisopropil éter, tercbutil metil éter y similares; y éteres cíclicos tales como ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y similares.
Como disolvente de cetona, pueden usarse cetonas alifáticas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares.
Como disolvente de nitrilo, pueden usarse nitrilos alifáticos como acetonitrilo, propanonitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, valeronitrilo, isovaleronitrilo y similares; nitrilos aromáticos tales como benzonitrilo y similares.
Como disolvente de amida, pueden usarse amidas apróticas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares.
Como disolvente de sulfóxido, pueden usarse sulfóxidos apróticos como dimetilsulfóxido y similares.
Como disolvente de sulfona, pueden usarse sulfonas apróticas como etilmetilsulfona, etilisopropilsulfona, 3-metilsulfolano, sulfolano y similares.
Como disolvente de hidrocarburo, pueden usarse hidrocarburos alifáticos como hexano, ciclohexano, heptano, cicloheptano y similares; hidrocarburos aromáticos como tolueno, xileno y similares.
Como disolvente orgánico básico, pueden usarse disolventes de piridina como piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina y similares.
La cantidad del disolvente orgánico que va a usarse es generalmente no inferior a 1 l, preferiblemente no inferior a 2 l, además preferiblemente no inferior a 3 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), desde los aspectos de operabilidad y similares, y el límite superior es generalmente no superior a 50 l, preferiblemente no superior a 20 l, más preferiblemente no superior a 10 l, además preferiblemente no superior a 4,5 l, de forma particularmente preferible no superior a 4 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), desde los aspectos de operabilidad, productividad, coste y similares.
En esta etapa, es preferible usar un disolvente de sulfona como disolvente orgánico desde los aspectos de reactividad, productividad y similares, y es particularmente preferible usar sulfolano porque se mejora el rendimiento del compuesto de nitrilo deseado. El disolvente de sulfona se usa preferiblemente solo, pero puede usarse en combinación con otros disolventes orgánicos en cualquier proporción.
La temperatura de reacción con el agente halogenante puede variar dependiendo del disolvente orgánico, catalizador y similares que van a usarse. El límite inferior es generalmente no inferior a 80 °C, preferiblemente no inferior a 85 °C, de forma particularmente preferible no inferior a 90 °C, desde los aspectos de calidad, reactividad y similares, y el límite superior es generalmente no superior a 180 °C, preferiblemente no superior a 150 °C, de forma particularmente preferible no superior a 120 °C, desde los aspectos de calidad, reactividad, coste y similares.
Cuando la temperatura de reacción es demasiado baja, el progreso de la reacción puede retrasarse y la productividad puede disminuir, y cuando es demasiado alta, pueden producirse muchos subproductos y la calidad del compuesto de nitrilo deseado puede disminuir.
La temperatura de reacción con un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada no está particularmente limitada siempre que la reacción avance. El límite inferior es generalmente no inferior a 0 °C, preferiblemente no inferior a 10 °C, más preferiblemente no inferior a 15 °C, desde los aspectos de productividad y similares, y el límite superior es generalmente no superior a 180 °C, preferiblemente no superior a 150 °C, más preferiblemente no superior a 120 °C, desde los aspectos de calidad, coste y similares, de forma particularmente preferible de 20 °C - 110 °C.
Cuando la temperatura de reacción es demasiado baja, el progreso de la reacción puede retrasarse y la productividad puede disminuir, y cuando es demasiado alta, pueden producirse muchos subproductos y la calidad del compuesto de nitrilo deseado puede disminuir.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del disolvente orgánico, el catalizador y similares que van a usarse, y puede determinarse adecuadamente según el progreso de la reacción. Generalmente es de 0,5 h - 30 h, preferiblemente de 1 h - 15 h. La reacción se realiza generalmente a presión normal.
En una realización de la presente etapa, se mezclan un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, un agente halogenante, un compuesto representado por la fórmula (7), un disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador a 20 °C - 70 °C, y la mezcla se calienta hasta 80 °C - 180 °C.
En otra realización de la presente etapa, se mezclan un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, un agente halogenante, un compuesto representado por la fórmula (7), un disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador a 80 °C - 180 °C.
Además, en otra realización de la presente etapa, se mezclan un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, un compuesto representado por la fórmula (7), un disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador a 20 °C - 70 °C, la mezcla se calienta hasta 80 °C - 180 °C y se añade un agente halogenante. Esta realización es preferible porque la precipitación del compuesto de sulfonamida, que es un producto intermedio de reacción, puede suprimirse fácilmente.
Etapa 2B-2:
En la etapa 2B-2, el material de partida de reacción 1, que es una mezcla de un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, un agente halogenante, un primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador, se hace reaccionar con el material de partida de reacción 2, que es una mezcla de un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada y un segundo disolvente orgánico a 80 °C - 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
El agente halogenante y el compuesto representado por la fórmula (7) son los mismos compuestos que en la etapa 2B-1.
La cantidad de agente halogenante que va a usarse es de 1 mol a 3 moles por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada. El uso de no más de 3 moles por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico es preferible desde el punto de vista de coste, productividad y similares. La cantidad del agente halogenante que va a usarse es preferiblemente de 1,02 moles - 2 moles, de forma particularmente preferible de 1,05 moles - 1,5 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico. El agente halogenante se usa preferiblemente en una cantidad ligeramente mayor que la cantidad teórica para completar la reacción.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es de 1 mol a 3 moles por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es preferiblemente de 1,02 moles - 3 moles, de forma particularmente preferible de 1,05 moles - 2 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico.
En la etapa 2B-2, la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es preferiblemente mayor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse. Desde los aspectos del efecto, el coste y similares, la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es preferiblemente un 2 % - 20 %, preferiblemente un 5 % - 15 % mayor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse. Como resultado, el compuesto de nitrilo deseado representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada puede obtenerse con un alto rendimiento. Cuando la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es menor que la cantidad del agente halogenante que va a usarse, pueden producir muchos subproductos y el rendimiento del compuesto de nitrilo deseado puede disminuir. Además, cuando la cantidad del compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada que va a usarse es la misma que la cantidad del agente halogenante que va a usarse, la reacción puede no avanzar lo suficiente.
El primer disolvente orgánico no está particularmente limitado siempre que la reacción en la etapa 2B-2 avance. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen disolvente de éster, disolvente de éter, disolvente de cetona, disolvente de nitrilo, disolvente de amida, disolvente de sulfóxido, disolvente de sulfona, disolvente de hidrocarburo y disolvente orgánico básico. Como disolvente orgánico, puede usarse un tipo solo, o pueden usarse dos o más tipos en cualquier combinación y proporción.
Como disolvente de éster, pueden usarse ésteres de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y similares.
Como disolvente de éter, pueden usarse éteres de cadena como dietil éter, di-n-butil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter y similares; y éteres cíclicos tales como ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y similares.
Como disolvente de cetona, pueden usarse cetonas alifáticas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares.
Como disolvente de nitrilo, pueden usarse nitrilos alifáticos como acetonitrilo, propanonitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, valeronitrilo, isovaleronitrilo y similares; nitrilos aromáticos tales como benzonitrilo y similares.
Como disolvente de amida, pueden usarse amidas apróticas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares.
Como disolvente de sulfóxido, pueden usarse sulfóxidos apróticos como dimetilsulfóxido y similares.
Como disolvente de sulfona, pueden usarse sulfonas apróticas como etilmetilsulfona, etilisopropilsulfona, 3-metilsulfolano, sulfolano y similares.
Como disolvente de hidrocarburo, pueden usarse hidrocarburos alicíclicos como ciclohexano, metilciclohexano y similares; e hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno, terc-butilbenceno, trifluorometilbenceno, nitrobenceno, clorobenceno, clorotolueno, bromobenceno y similares.
Como disolvente orgánico básico, pueden usarse disolventes de piridina tales como piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina y similares.
Como primer disolvente orgánico, es preferible el disolvente de hidrocarburo. Desde los aspectos de la operatividad, la productividad, el coste y similares, son más preferibles tolueno, xileno y clorobenceno, y es particularmente preferible tolueno.
Además, como primer disolvente orgánico, también es preferible un disolvente de sulfona. Desde los aspectos de reactividad, productividad y similares, es preferible el sulfolano.
Además, como primer disolvente orgánico, también se usa preferiblemente una mezcla de un disolvente de hidrocarburo y un disolvente de sulfona, y es particularmente preferible una mezcla de tolueno y sulfolano. La proporción de mezclado (proporción en volumen) del disolvente de hidrocarburo y el disolvente de sulfona puede seleccionarse de forma adecuada dentro del intervalo de 1:99 - 99:1.
La cantidad del primer disolvente orgánico que va a usarse es generalmente no inferior a 1 l, preferiblemente no inferior a 2 l, más preferiblemente no inferior a 3 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, desde los aspectos de operabilidad y similares, y el límite superior es generalmente no superior a 50 l, preferiblemente no superior a 30 l, más preferiblemente no superior a 20 l, más preferiblemente no superior a 4,5 l, de forma particularmente preferible no superior a 4 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, desde los aspectos de operabilidad, productividad, coste y similares.
Como segundo disolvente orgánico, se usa preferiblemente un disolvente de sulfona desde los aspectos de reactividad, productividad y similares. Como disolvente de sulfona, puede usarse una sulfona aprótica, como etilmetilsulfona, etilisopropilsulfona, 3-metilsulfolano, sulfolano y similares. Es particularmente preferible usar sulfolano porque se mejora el rendimiento del compuesto de nitrilo deseado. El disolvente de sulfona se usa preferiblemente solo, pero puede usarse mezclándolo con otros disolventes orgánicos (por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo) en cualquier proporción.
La cantidad del segundo disolvente orgánico que va a usarse es generalmente no inferior a 1 l, preferiblemente no inferior a 2 l, más preferiblemente no inferior a 3 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, desde los aspectos de operabilidad y similares, y el límite superior es generalmente no superior a 50 l, preferiblemente no superior a 30 l, más preferiblemente no superior a 20 l, más preferiblemente no superior a 4,5 l, de forma particularmente preferible no superior a 4 l, por 1 kg del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, desde los aspectos de operabilidad, productividad, coste y similares.
El tipo y la cantidad de catalizador que va a usarse son los mismos que los de la etapa 2B-1.
El material de partida de reacción 1 se prepara mezclando un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, un agente halogenante, el primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador. La temperatura de preparación es generalmente de 15 °C a 65 °C, preferiblemente de 20 °C a 60 °C, de forma particularmente preferible de 30 °C a 50 °C. Cuando la temperatura de preparación es demasiado baja, el progreso de la reacción puede retrasarse y la productividad puede disminuir, y cuando es demasiado alta, pueden producirse muchos subproductos y la calidad del compuesto de nitrilo deseado puede disminuir.
El material de partida de la reacción 1 puede someterse a concentración, purificación y similares.
El material de partida de reacción 2 se prepara mezclando un compuesto representado por la fórmula (7) anteriormente mencionada y el segundo disolvente orgánico. La temperatura de preparación no está particularmente limitada y generalmente es de 10 °C a 180 °C, preferiblemente de 20 °C a 150 °C.
Los materiales de partida de reacción 1 y 2 pueden contener, cuando sea necesario, aditivos inorgánicos (por ejemplo, tierra de diatomeas, anhídrido silícico, dióxido de silicio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, etc.). Usando un aditivo inorgánico, la reacción puede avanzar suavemente.
En esta etapa, el material de partida de reacción 1 y el material de partida de reacción 2 pueden mezclarse y la mezcla puede calentarse y hacerse reaccionar a 80 °C - 180 °C, o el material de partida de reacción 1 a 80 °C - 180 °C y el material de partida de reacción 2 a 80 °C - 180 °C pueden mezclarse y hacerse reaccionar. El material de partida de reacción 2 puede añadirse al material de partida de reacción 1 y mezclarse, o el material de partida de reacción 1 puede añadirse al material de partida de reacción 2 y mezclarse.
El tiempo de reacción del material de partida de reacción 1 y del material de partida de reacción 2 puede variar en función del agente halogenante, el disolvente orgánico, el catalizador y similares que van a usarse, y puede determinarse de forma adecuada en función del progreso de la reacción. Generalmente es de 0,5 h - 30 h, preferiblemente de 1 h - 15 h, de forma particularmente preferible de 2 h - 10 h. La reacción se lleva a cabo generalmente a presión normal.
(3) Etapa siguiente
La mezcla de reacción que contiene un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1'), que se obtiene en la etapa 2A o 2B mencionada anteriormente, puede someterse a un tratamiento tal como neutralización, reparto, filtración y similares, o el compuesto de nitrilo deseado representado por la fórmula (1) puede aislarse mediante un medio de aislamiento tal como concentración, cristalización y similares.
El compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') obtenido en la presente invención tiene una alta calidad (HPLC) de preferiblemente no menos del 98 %, de forma particularmente preferible no menos del 99 %. Puede purificarse adicionalmente mediante un medio de purificación conocido como recristalización, cromatografía en columna y similares.
El método de producción de la presente invención puede ser discontinuo o continuo.
Además, cada compuesto de la presente invención puede formar un solvato tal como hidrato, solvato de disolvente orgánico y similares, y la forma del mismo no está particularmente limitada siempre que no se inhiba la reacción.
En la presente invención, las siguientes etapas son particularmente preferibles.
Etapa 1: una etapa de hacer reaccionar 2'-acetonaftona, azufre y morfolina, seguido de hidrólisis para dar ácido 2-naftilacético.
Etapa 2A: una etapa de hacer reaccionar ácido 2-naftilacético, cloruro de tionilo y amoníaco (gas o solución acuosa) para dar 2-naftilacetamida, y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto obtenido con cloruro de fosforilo para dar 2-naftilacetonitrilo.
Etapa 2B-1: una etapa de hacer reaccionar ácido 2-naftilacético, sulfolano, cloruro de tionilo, sulfamida y, cuando sea necesario, un catalizador a 80 °C - 180 °C para dar 2-naftilacetonitrilo.
Etapa 2B-2: una etapa de hacer reaccionar el material de partida de reacción 1 que es una mezcla de ácido 2-naftilacético, cloruro de tionilo, tolueno y, cuando sea necesario, un catalizador con el material de partida de reacción 2 que es una mezcla de sulfamida y sulfolano a 80 °C - 180 °C para dar 2-naftilacetonitrilo
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle con referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
En los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos, se usó 2'-acetonaftona disponible comercialmente. La pureza del compuesto obtenido se midió mediante HPLC en las siguientes condiciones de análisis.
(Condiciones de análisis de HPLC-1)
Instrumento de análisis: HPLC (serie 1200) fabricado por Agilent
Columna: Cadenza CD-C18, 3 gm, 150 mm x 4,6 mm
Fase móvil A: solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 % en volumen
Fase móvil B: acetonitrilo
Gradiente: 0 min (B: 15 %)-15 min (B: 90 %)-20 min (B: 90 %)
Caudal: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 5 gl
Longitud de onda de detección: 215 nm
Temperatura de la columna: 40 °C
(Condiciones de análisis de HPLC-2)
Instrumento de análisis: HPLC (serie 1200) fabricado por Agilent
Columna: Cadenza CD-C18, 3 gm, 150 mm x 4,6 mm
Fase móvil A: solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 % en volumen
Fase móvil B: acetonitrilo
Gradiente: 0 min (B: 15 %)-20 min (B: 90 %)-25 min (B: 90 %)
Caudal: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 5 gl
Longitud de onda de detección: 280 nm
Temperatura de la columna: 40 °C
(Condiciones de análisis de HPLC-3)
Instrumento de análisis: HPLC (serie 1200) fabricado por Agilent
Columna: Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 gm, 250 mm x 4,6 mm
Fase móvil A: solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 % en volumen
Fase móvil B: acetonitrilo
Gradiente: 0 min (B: 30 %)-15 min (B: 60 %)-20 min (B: 95 %)-30 min (B: 95 %)
Caudal: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 5 gl
Longitud de onda de detección: 280 nm
Temperatura de la columna: 40 °C
Ejemplo 1 según la divulgación: Síntesis de compuesto de ácido carboxílico
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron 2'-acetonaftona (3,00 g) y azufre (0,85 g, proporción molar de 1,5 con respecto a 2'-acetonaftona), se añadió además morfolina (4,61 g, proporción molar de 3 con respecto a 2'-acetonaftona) y la mezcla se hizo reaccionar a 115 °C - 125 °C durante 4 horas (se produjo el compuesto de tioamida).
La mezcla de reacción se enfrió hasta 70 °C - 80 °C, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración del 20 % en peso (mezcla de hidróxido de sodio (3,53 g) y agua (14,1 g), hidróxido de sodio en una proporción molar de 5 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se hizo reaccionar a 90 °C - 105 °C durante 8 h (hidrólisis). La mezcla de reacción se enfrió hasta 50 °C - 60 °C, se añadió carbón activado (Seisei Shirasagi, 0,15 g), y la mezcla se agitó y se filtró. Al filtrado obtenido se le añadió ácido clorhídrico a una concentración del 35 % (mezcla de ácido clorhídrico (14,69 g) y agua (12,4 ml)), y la mezcla se agitó y se enfrió para recuperar ácido 2-naftilacético como cristales en bruto.
Los cristales en bruto (2,0 g) (pureza (condiciones de análisis de HPLC-1) del 92,6 %) del ácido 2-naftilacético obtenido se disolvieron en tolueno (20 ml) a 115 °C y la mezcla se enfrió hasta no más de 10 °C para permitir la precipitación de un compuesto de ácido carboxílico. El ácido 2-naftilacético obtenido fue de 1,3 g y la pureza medida por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-1) fue del 98,2 % de área.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3a) 5 3,80 (2H, s), 7,40 (1H, dd, J=8,4, 3,0 Hz), 7,43-7,49 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,78-7,82 (3H, m)
Los resultados del análisis de HPLC de los cristales en bruto del compuesto de ácido carboxílico obtenido (ácido 2-naftilacético) se muestran en la Fig. 1. Además, los resultados del análisis de HPLC de los cristales purificados del compuesto de ácido carboxílico obtenido (ácido 2-naftilacético) se muestran en la Fig. 2, y los resultados de la medición de 1H-RMN se muestran en la Fig. 3.
Ejemplo 2 según la divulgación: Síntesis de compuesto de ácido carboxílico
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron 2'-acetonaftona (120,00 g), azufre (28,26 g, proporción molar de 1,25 con respecto a 2'-acetonaftona), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (13,41 g, proporción molar de 0,10 con respecto a 2'-acetonaftona) y morfolina (184,26 g, proporción molar de 3 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se agitó y se hizo reaccionar a 115 °C - 125 °C durante 9 horas (se produjo el compuesto de tioamida).
La mezcla de reacción se enfrió hasta 70 °C - 80 °C, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración del 20 % en peso (mezcla de hidróxido de sodio (141,00 g) y agua (564,01 g), hidróxido de sodio en una proporción molar de 5 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se hizo reaccionar a 90 °C - 105 °C durante 4 h (hidrólisis). La mezcla de reacción se enfrió hasta 60 °C - 70 °C, se añadieron agua (120,00 g) y tolueno (240,00 ml), y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, después de lo cual se descartó la capa superior (eliminación de azufre sin reaccionar).
La capa inferior obtenida se añadió a una mezcla de tolueno (1200 ml) y ácido clorhídrico a una concentración del 35 % (mezcla de ácido clorhídrico (205,64 g) y agua (281,90 ml), ácido clorhídrico en una proporción molar de 8 con respecto a 2'-acetonaftona). Además, el reactor, en donde había estado contenida la capa inferior, se lavó añadiendo agua (12,00 g), y el líquido obtenido también se añadió a la mezcla. La mezcla de la capa inferior anteriormente mencionada y similares se agitó a 65 °C - 75 °C, se dejó reposar (extracción del compuesto de ácido carboxílico) y se descartó la capa inferior obtenida. Se añadió agua (600,00 g) a la capa superior restante, y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, y se descartó la capa inferior. Se añadió agua (600,00 g) a la capa superior restante, y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, y se descartó la capa inferior.
La capa superior obtenida se concentró, se enfrió hasta no más de 10 °C y el compuesto de ácido carboxílico precipitado (ácido 2-naftilacético) se recuperó en forma de cristales. El compuesto de ácido carboxílico obtenido (ácido 2-naftilacético) fue de 104,14 g y la pureza medida por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3) fue del 99,6 % de área.
1H-RMN (400 MHz, CDCl33) 5 3,80 (2H, s), 7,40 (1H, dd, J=8,4, 3,0 Hz), 7,43-7,49 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,78-7,82 (3H, m)
Los resultados del análisis de HPLC del compuesto de ácido carboxílico obtenido (ácido 2-naftilacético) se muestran en la Fig. 4, y los resultados de la medición de 1H-RMN se muestran en la figura 5.
Ejemplo 3 según la divulgación: Síntesis de compuesto de ácido carboxílico
Compuesto de tioamida Compuesto de ácido carboxílico
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron 2'-acetonaftona (120,00 g) y tolueno (120 ml, proporción en volumen de 1,0 con respecto a 2'-acetonaftona), ácido mesílico (0,34 g, proporción molar de 0,005 con respecto a 2'-acetonaftona) y morfolina (184,26 g, proporción molar de 3 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se agitó y destiló durante 15 horas.
Posteriormente, la mezcla se concentró, se añadió azufre (28,26 g, proporción molar de 1,25 con respecto a 2'-acetonaftona) y la mezcla se hizo reaccionar a 95 °C - 105 °C durante 7 horas (se produjo el compuesto de tioamida).
La mezcla de reacción se enfrió hasta 70 °C - 80 °C, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración del 20 % en peso (mezcla de hidróxido de sodio (141,00 g) y agua (564,01 g), hidróxido de sodio en una proporción molar de 5 con respecto a 2'-acetonaftona) y la mezcla se hizo reaccionar a 90 °C - 105 °C durante 7 h (hidrólisis). La mezcla de reacción se enfrió hasta 60 °C - 70 °C, se añadieron agua (120,00 g) y tolueno (240,00 ml), y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, después de lo cual la capa superior se repartió y se descartó.
La capa inferior obtenida se añadió a una mezcla de tolueno (1200 ml) y ácido clorhídrico a una concentración del 35 % (mezcla de ácido clorhídrico (205,64 g) y agua (281,90 ml), proporción molar de 8 con respecto a 2'-acetonaftona como ácido clorhídrico). La mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, y la capa inferior se descartó. Se añadió agua (600,00 g) a la capa superior, y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, y la capa inferior se descartó. Se añadió agua (600,00 g) a la capa superior, y la mezcla se agitó a 65 °C - 75 °C y se dejó reposar, y la capa inferior se descartó.
La capa superior obtenida se concentró y se enfrió hasta no más de 10 °C para dar ácido 2-naftilacético en forma de cristales. El ácido 2-naftilacético obtenido fue de 104,83 g y la pureza medida por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3) fue del 99,8 % de área.
Ejemplo comparativo 1: Síntesis de compuesto de ácido carboxílico
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2'-acetonaftona (1,00 g) y azufre (0,24 g, proporción molar de 1,25 con respecto a 2'-acetonaftona), y piperidina adicional (1,50 g, proporción molar de 3,0 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se agitó y luego se hizo reaccionar a 115 °C - 125 °C durante 5 horas (se produjo el compuesto de tioamida).
La mezcla de reacción se enfrió hasta 70 °C - 80 °C, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración del 20 % en peso (mezcla de hidróxido de sodio (0,70 g) y agua (2,82 g), hidróxido de sodio en una proporción molar de 3 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se hizo reaccionar a 90 °C - 105 °C durante 6 h. Además, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración del 48 % en peso (mezcla de hidróxido de sodio (0,70 g) y agua (0,76 g), hidróxido de sodio en una proporción molar de 3 con respecto a 2'-acetonaftona), y la mezcla se hizo reaccionar a 90 °C - 105 °C durante 3 h (hidrólisis).
Como resultado del análisis de HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3), se produjo un compuesto de ácido carboxílico (ácido 2-naftilacético) con una pureza del 7 % de área.
Dado que el rendimiento del compuesto de ácido carboxílico fue pequeño, se consideró que la reacción no avanza lo suficiente cuando se usa piperidina en lugar de morfolina.
Ejemplo de referencia 1: Síntesis de compuesto de tioamida
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2'-acetonaftona (1,00 g) y azufre (0,20 - 0,28 g, proporción molar de 1,05 - 1,50 con respecto a 2'-acetonaftona), y se añadió además morfolina (1,53 g, proporción molar de 3,0 con respecto a 2'-acetonaftona). La mezcla se agitó y se hizo reaccionar a 80 °C - 120 °C durante 6 - 22 horas para sintetizar un compuesto de tioamida.
Como resultado del análisis HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3), se produjo un compuesto de tioamida con una pureza del 77 % de área - 85 % de área. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Ejemplo de referencia 2: Síntesis de compuesto tioamida
Aditivo de morrohna
Azufre
Compuesto de tioamida
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2'-acetonaftona (1,00 g), azufre (0,23 g, proporción molar de 1,25 con respecto a 2'-acetonaftona) y aditivo (véase la tabla 1), y se añadió además morfolina (1,54 g, proporción molar de 3,0 con respecto a 2'-acetonaftona). La mezcla se agitó y se hizo reaccionar a 115 °C - 125 °C durante 3 - 25 h para sintetizar un compuesto de tioamida.
Como resultado del análisis de HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3), se produjo un compuesto de tioamida con una pureza del 84 % de área - 88 % de área. Los resultados se muestran en la tabla 1.
En la tabla 1, Na2SÜ4 es sulfato de sodio, MgSÜ4 es sulfato de magnesio, p T sO H ^O es ácido p-toluenosulfónico monohidrato y MsOH es ácido metanosulfónico.
Como se desprende de la tabla 1, la cantidad de producción del compuesto de tioamida aumenta al usar un aditivo apropiado.
[Tabla 1]
Ejemplo de referencia 3: Síntesis de compuesto de tioamida
Según el método descrito en el documento no de patente 5 (Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318), se sintetizó un compuesto de tioamida.
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron 2'-acetonaftona (1,00 g) y azufre (0,21 g, proporción molar de 1,10 con respecto a 2'-acetonaftona), y se añadieron además morfolina (0,56 g, proporción molar de 1,10 con respecto a 2'-acetonaftona) y polietilenglicol (PEG-600) (3,0 ml, proporción en volumen de 3,0 con respecto a 2'-acetonaftona). La mezcla se agitó y se hizo reaccionar a 100 °C durante 7 h para sintetizar un compuesto de tioamida.
Como resultado del análisis de HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3), se produjo un compuesto de tioamida con una pureza del 34 % de área.
Cuando se usó polietilenglicol, el rendimiento del compuesto de tioamida fue bajo y no pudo confirmarse la mejora de la reactividad mediante el uso de polietilenglicol.
Ejemplo de referencia 4: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se mezclaron ácido 2-naftilacético (0,50 g) obtenido en el ejemplo 1, cloruro de tionilo (0,38 g, proporción molar de 1,2 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) y tolueno (2,5 ml, proporción en volumen de 5,0 con respecto al compuesto de ácido carboxílico), se añadió una gota de N,N-dimetilformamida como catalizador y la mezcla se hizo reaccionar a 40 °C durante 3 horas (cloración ácida).
Además, se añadió gota a gota una mezcla de reacción de cloración ácida a una solución acuosa de amoníaco a una concentración del 28 % (0,82 g, amoníaco en una proporción molar de 5 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) y la mezcla se hizo reaccionar a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se recuperó un compuesto de amida precipitado por filtración (rendimiento del 77 %).
El compuesto de amida (0,40 g) obtenido como se mencionó anteriormente y cloruro de fosforilo (0,36 g, proporción molar de 1,1 con respecto al compuesto de amida) se hicieron reaccionar a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción obtenida se sometió a un tratamiento de reparto y la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. Al residuo de concentración obtenido se le añadió una mezcla de 0,8 ml de tolueno y 3,2 ml de heptano (proporción en volumen de 2 y 8 con respecto al compuesto de amida, respectivamente). Después de agitar, se recuperó 2-naftilacetonitrilo precipitado. El 2-naftilacetonitrilo obtenido fue de 0,26 g y la pureza medida por HPLC (condiciones de análisis de h PlC-2) fue del 97,2 % de área.
Los resultados del análisis de HPLC (condiciones de análisis de HPLC-2) del compuesto de amida obtenido se muestran en la Fig. 6, y los resultados del análisis de HPLC de 2-naftilacetonitrilo se muestran en la Fig. 7.
Ejemplo de referencia 5: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron ácido 2-naftilacético (90,0 g) obtenido en el ejemplo 2, sulfamida (51,1 g, proporción molar de 1,1 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) y sulfolano (315 ml, proporción en volumen de 3,5 con respecto al compuesto de ácido carboxílico), y la mezcla se agitó. Se aumentó la temperatura y se añadió cloruro de tionilo (69,0 g, proporción molar de 1,2 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) a 95 °C - 105 °C. Después de reaccionar a 95 °C - 105 °C durante 7 h, la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron carbón activado (Kyoryoku Shirasagi) (1,8 g, proporción en peso de 0,02 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) y metanol (180 ml, proporción en volumen de 2 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) a 50 °C - 60 °C, y la mezcla se agitó y se filtró. El residuo de filtración se lavó con metanol (90 ml, proporción en volumen de 1 con respecto al compuesto de ácido carboxílico). El filtrado y la solución después del lavado se mezclaron, se añadió agua (540 ml, proporción en volumen de 6 con respecto al compuesto de ácido carboxílico) a 35 °C - 45 °C. La mezcla se agitó, se enfrió hasta 0 °C - 10 °C y se recuperó 2-naftilacetonitrilo precipitado. El 2-naftilacetonitrilo obtenido fue de 63,2 g y la pureza medida por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3) fue del 99,5 % de área.
Los resultados del análisis HPLC del 2-naftilacetonitrilo obtenido se muestran en la Fig. 8, y los resultados de la medición de 1H-RMN se muestran en la figura 9.
Ejemplo 6: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se mezclaron ácido 2-naftilacético (1 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, tolueno (10 ml, proporción en volumen de 10 con respecto a ácido 2-naftilacético), N,N-dimetilformamida (10 pl) y cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar a 40 °C durante 3 h, y el disolvente se evaporó. El residuo se mezcló con sulfolano (10 ml, proporción en volumen de 10 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar a 120 °C durante 3 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 94,1 % de área.
Ejemplo 7: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfolano (5 ml, proporción en volumen de 5 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), se añadió cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético) gota a gota a 100 °C y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 100 °C durante 8 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 96,8 % de área.
Ejemplo comparativo 2: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, tolueno (10 ml, proporción en volumen de 10 con respecto a ácido 2-naftilacético), cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético) y N,N-dimetilformamida (10 pl), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar a 120 °C durante 3 horas. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 18,6 % de área.
Ejemplo comparativo 3: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, tolueno (10 ml, proporción en volumen de 10 con respecto a ácido 2-naftilacético), cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético) y N,N-dimetilformamida (10 pl), y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora y luego se concentró. Por separado, el residuo concentrado preparado anteriormente se añadió gota a gota a una solución de sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético) y N-metilpirrolidona (5 ml, proporción en volumen de 5 con respecto a ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 100 °C durante 7 horas. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 63,4 % de área.
Ejemplo comparativo 4: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), N,N-dimetilformamida (10 pl) y acetonitrilo (10 ml, proporción molar de 10 con respecto a ácido 2-naftilacético) y, bajo reflujo, se añadió cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético) y la mezcla se hizo reaccionar durante 1 hora. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 0,3 % de área.
Ejemplo comparativo 5: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron ácido 2-naftilacético (1 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfolano (5 ml, proporción en volumen de 5 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,672 g, proporción molar de 1,05 con respecto a ácido 2-naftilacético) a 60 °C, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. Después de agitar, dado que la mezcla de reacción se solidificó debido a los componentes cristalinos precipitados, la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó. Al agitar a 80 °C, se alcanzó un estado de solución, y la mezcla se hizo reaccionar agitando en ese estado durante 5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, no se detectó 2-naftilacetonitrilo.
Ejemplo de referencia 8: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron amida del ácido 2-naftilacético (0,4 g) sintetizada de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (2,8 ml, proporción en volumen de 7 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y oxicloruro de fósforo (0,364 g, proporción molar de 1,1 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 80 °C durante 2 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 95,2 % de área.
Ejemplo de referencia 9: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron amida del ácido 2-naftilacético (0,3 g) sintetizada de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (4 ml, proporción en volumen de 13,3 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y cloruro cianúrico (0,328 g, proporción molar de 1,1 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 120 °C durante 6 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 73,8 % de área.
Ejemplo de referencia 10: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno se añadieron amida del ácido 2-naftilacético (0,3 g) sintetizada de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (4,0 ml, proporción en volumen de 13,3 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y pentóxido de fósforo (0,253 g, proporción molar de 1,1 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 80 °C durante 5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 94,1 % de área.
Ejemplo de referencia 11: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron un compuesto de amida (amida del ácido 2-naftilacético) (0,3 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (4,0 ml, proporción en volumen de 13,3 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,341 g, proporción molar de 1,1 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y piridina (0,327 pl, proporción molar de 2,5 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 120 °C durante 1,5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 84,8 % de área.
Ejemplo comparativo 6: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron un compuesto de amida (amida del ácido 2-naftilacético) (0,3 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (3 ml, proporción en volumen de 10 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y cloruro de tionilo (0,251 g, proporción molar de 1,3 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 90 °C durante 15 h. El producto de reacción se analizó mediante HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 34,4 % de área.
Ejemplo comparativo 7: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron un compuesto de amida (amida del ácido 2-naftilacético) (0,3 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (4,0 ml, proporción en volumen de 13,3 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,341 g, proporción molar de 1,1 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y trimetilamina (0,563 pl, proporción molar de 2,5 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 120 °C durante 9,5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 51,6 % de área.
Ejemplo comparativo 8: Síntesis de compuesto de nitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron un compuesto de amida (amida del ácido 2-naftilacético) (0,3 g) sintetizado de la misma manera que en el ejemplo 4, tolueno (3,0 ml, proporción en volumen de 10,0 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), trimetilamina (0,409 g, proporción molar de 2,5 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), sulfóxido de dimetilo (1,2 pl, proporción molar de 0,01 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético) y cloruro de oxalilo (0,247 g, proporción molar de 1,2 con respecto a amida del ácido 2-naftilacético), y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 25 °C durante 1 hora. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 28,2 % de área.
Ejemplo 12: Síntesis de 2-naftilacetonitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfolano (3,5 ml, proporción en volumen de 3,5 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,620 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético), se añadió cloruro de tionilo (0,704 g, proporción molar de 1,1 con respecto a ácido 2-naftilacético) gota a gota a 100 °C y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 100 °C durante 7,5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 96,2 % de área.
Ejemplo comparativo 9: Síntesis de 2-naftilacetonitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron ácido 2-naftilacético (1,00 g) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfolano (3,5 ml, proporción en volumen de 3,5 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,568 g, proporción molar de 1,1 con respecto a ácido 2-naftilacético), se añadió cloruro de tionilo (0,768 g, proporción molar de 1,2 con respecto a ácido 2-naftilacético) gota a gota a 100 °C y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 100 °C durante 4,5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 84,1 % de área.
Ejemplo comparativo 10: Síntesis de 2-naftilacetonitrilo
En un reactor sustituido con nitrógeno, se colocaron y mezclaron un compuesto de ácido carboxílico (ácido 2-naftilacético) (0,5 g) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 2, sulfolano (1,5 ml, proporción en volumen de 3 con respecto a ácido 2-naftilacético) y sulfamida (0,284 g, proporción molar de 1,1 con respecto a ácido 2-naftilacético), y se añadió cloruro de tionilo (0,215 pl, proporción molar de 1,1 con respecto a ácido 2-naftilacético) gota a gota a 100 °C. Se añadió además sulfolano (0,25 ml, proporción en volumen de 0,5 con respecto a ácido 2-naftilacético) y la mezcla se hizo reaccionar agitando a 100 °C durante 7,5 h. El producto de reacción se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-3). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 79,2 % de área.
[Tabla 2]
Como se desprende de la tabla 2, puede obtenerse 2-naftilacetonitrilo de alta pureza cuando la cantidad de sulfamida es mayor que la cantidad de cloruro de tionilo (ejemplo 12). Por otra parte, cuando la cantidad de sulfamida es menor que la cantidad de cloruro de tionilo, se producen muchas impurezas altamente polares como subproductos, y el 2-naftilacetonitrilo obtenido tiene baja pureza (ejemplo comparativo 9). Cuando la cantidad de sulfamida es la misma que la cantidad de cloruro de tionilo, la cantidad de impurezas altamente polares producidas como subproductos es relativamente pequeña, y se considera que la reacción no avanzó lo suficiente debido a la baja pureza del 2-naftilacetonitrilo.
Ejemplo comparativo 11: método de bromación
Se estudió un método para sintetizar 2-(bromometil)naftaleno a partir de 2-metilnaftaleno.
(1) Síntesis de 2-(bromometil)naftaleno
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2-metilnaftaleno disponible comercialmente (1,0 g), ciclohexano (4,0 ml, proporción en volumen de 4,0 con respecto a 2-metilnaftaleno), N-bromosuccinimida (NBS) (1,00 g-1,46 g, proporción molar de 0,80-1,17 con respecto a 2-metilnaftaleno) y azobisisobutironitrilo (AIBN) (3,5 mg, proporción molar de 0,003 con respecto a 2-metilnaftaleno), y la mezcla se hizo reaccionar a 40 °C, 60 °C y 80 °C (reflujo) durante 2 h. Después de la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % en peso (2,0 ml). A continuación, la capa superior se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-1) y se analizó la composición de la reacción. Los resultados se muestran en la tabla 3.
En las siguientes tabla 3 - tabla 5, MR es una proporción molar con respecto a 2-metilnaftaleno, VR es una proporción en volumen con respecto a 2-metilnaftaleno, c-Hex es ciclohexano, Producto es 2-(bromometil)naftaleno, S.M. es 2-metilnaftaleno, DiBr es una forma de dibromo, A% es área por análisis de HPLC y N.D. significa no detectado.
[Tabla 3]
(2) Síntesis de 2-(bromometil)naftaleno
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2-metilnaftaleno disponible comercialmente (1,0 g), ciclohexano (4,0 ml, proporción en volumen de 4,0 con respecto a 2-metilnaftaleno), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBMH) (0,91-1,21 g, proporción molar de 0,45-0,60 con respecto a 2-metilnaftaleno) y azobisisobutironitrilo (AIBN) (3,5 mg, proporción molar de 0,003 con respecto a 2-metilnaftaleno), y la mezcla se hizo reaccionar a 80 °C (reflujo) durante 2 h. Después de la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % en peso (2,0 ml). A continuación, la capa superior se analizó por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-1) y se analizó la composición de la reacción. Los resultados se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
(3) Síntesis de 2-(bromometil)naftaleno
En un reactor sustituido con nitrógeno, se añadieron 2-metilnaftaleno disponible comercialmente (1,0 g), un disolvente (4,0 ml, proporción en volumen de 4,0 con respecto a 2-metilnaftaleno), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBMH) (1,21 g, proporción molar de 0,60 con respecto a 2-metilnaftaleno) y azobisisobutironitrilo (AIBN) (3,5 mg, proporción molar de 0,003 con respecto a 2-metilnaftaleno), y la mezcla se hizo reaccionar a 80 °C durante 2 h. Después de la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % en peso (2,0 ml). A continuación, la capa superior se analizó mediante HPLC (condiciones de análisis de HPLC-1) y se analizó la composición de la reacción. Los resultados se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
A partir de los resultados del examen anterior, pudo confirmarse que, cuando se aumenta el rendimiento del producto deseado (2-(bromometil)naftaleno), aumenta una forma de dibromo de subproducto y es necesario reducir el rendimiento del producto deseado para suprimir la producción de la forma de dibromo. Estudios posteriores también revelaron que es difícil mejorar esta relación y es difícil mejorar el rendimiento en la síntesis de 2-(bromometil)naftaleno mediante bromación de 2-metilnaftaleno.
(4) Síntesis de 2-naftilacetonitrilo a partir de 2-(bromometil)naftaleno
Se añadieron 2-(bromometil)naftaleno (2,0 g, que contiene un 17 % de área de forma de dibromo) sintetizado mediante un método similar al de la ejecución 6 mencionada anteriormente, dimetilsulfóxido (10,0 ml, proporción en volumen de 5,0 con respecto a 2-(bromometil)naftaleno) y cianuro de sodio (0,89 g, proporción molar de 2,0 con respecto a 2-(bromometil)naftaleno) y la mezcla se hizo reaccionar a 40 °C durante 3,5 h. Después de la reacción, se añadió agua (10,0 ml, proporción en volumen de 5,0 con respecto a 2-(bromometil)naftaleno) gota a gota y precipitaron los cristales. Después de enfriar, la mezcla se agitó a 13 °C durante 2,5 h y los cristales se recuperaron por filtración. Los cristales obtenidos se analizaron por HPLC (condiciones de análisis de HPLC-1). Como resultado, se produjo 2-naftilacetonitrilo con una pureza del 60,2 % de área y la forma de dibromo estaba contenida en un 5,4 % de área.
Aplicabilidad industrial
La presente invención puede proporcionar un nuevo método para producir industrialmente 2-naftilacetonitrilo altamente puro que es útil como material de partida para la síntesis o como producto intermedio para la síntesis de diversos productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y productos químicos, de forma segura y altamente eficiente a bajo coste. Además, usando el 2-naftilacetonitrilo así obtenido, pueden producirse de forma segura y a bajo coste productos farmacéuticos como (1 R,5S)-1-(naftalen-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano y similares.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para producir un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') (1 ' ) que comprende las siguientes etapa 1 y etapa 2B: etapa 1: una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2')
    a la reacción de Willgerodt en presencia de un aditivo según sea necesario para dar un compuesto representado por la fórmula (3')
    e hidrolizar y luego neutralizar el compuesto obtenido para dar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4')
    etapa 2B: una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada, con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo.
  2. 2. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 1, en donde la etapa 2B anteriormente mencionada es la siguiente etapa 2B-1 o etapa 2B-2: etapa 2B-1: una etapa de hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico a una temperatura de 80 °C a 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo; etapa 2B-2: una etapa de hacer reaccionar el material de partida de reacción 1 que es una mezcla del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, cloruro de tionilo, un primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador, con el material de partida de reacción 2 que es una mezcla de sulfamida y un segundo disolvente orgánico a una temperatura de 80 °C a 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo.
  3. 3. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 1, en donde, en la etapa 1 anteriormente mencionada, el compuesto representado por la fórmula (3') anteriormente mencionada se obtiene sometiendo el compuesto representado por la fórmula (2') anteriormente mencionada a la reacción de Willgerodt en presencia de tamices moleculares, sulfato de magnesio, ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico, suprimiendo de este modo la producción de un compuesto de cetotioamida representado por la siguiente fórmula
  4. 4. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 1, en donde, en la etapa 1 anteriormente mencionada, el producto de reacción obtenido por la hidrólisis se pone en contacto con tolueno; el tolueno está presente durante la neutralización anteriormente mencionada; o el producto de reacción obtenido por la neutralización anteriormente mencionada se pone en contacto con tolueno, disminuyendo de este modo el contenido de azufre del compuesto de ácido carboxílico obtenido representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada.
  5. 5. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 1, en donde, en la etapa 2B anteriormente mencionada, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada, se hace reaccionar con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de N,N-dimetilformamida en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
  6. 6. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 1, en donde, en la etapa 2B anteriormente mencionada, se precipitan cristales del compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada añadiendo agua a la mezcla de reacción que contiene el compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
  7. 7. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 2, en donde, en la etapa 2B-1 anteriormente mencionada, el disolvente orgánico es sulfolano, y en la etapa 2B-2 anteriormente mencionada, el primer disolvente orgánico es tolueno y/o sulfolano, y el segundo disolvente orgánico es sulfolano.
  8. 8. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 2, en donde, en la etapa 2B-2 anteriormente mencionada, la temperatura de preparación del material de partida de reacción 1 es de 15 °C a 65 °C.
  9. 9. Un método para producir un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') ( 11 ) que comprende la siguiente etapa 2B: etapa 2B: una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4')
    con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo.
  10. 10. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 9, en donde la etapa 2B es la siguiente etapa 2B-1 o etapa 2B-2: etapa 2B-1: una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de un catalizador según sea necesario en un disolvente orgánico a de 80 °C a 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo; etapa 2B-2: una etapa de hacer reaccionar el material de partida de reacción 1 que es una mezcla de un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') anteriormente mencionada, cloruro de tionilo, un primer disolvente orgánico y, cuando sea necesario, un catalizador, con el material de partida de reacción 2 que es una mezcla de sulfamida y un segundo disolvente orgánico a de 80 °C a 180 °C para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada, en donde la cantidad de cloruro de tionilo es de 1 mol a 3 moles y la cantidad de sulfamida es de 1 mol a 3 moles, por 1 mol del compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4'), y la cantidad de sulfamida es del 5 % al 15 % mayor que la cantidad de cloruro de tionilo.
  11. 11. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 9, en donde, en la etapa 2B anteriormente mencionada, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4') se hace reaccionar con cloruro de tionilo y sulfamida en presencia de N,N-dimetilformamida en un disolvente orgánico para dar un compuesto de nitrilo representado por la fórmula (1') anteriormente mencionada.
  12. 12. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 10, en donde, en la etapa 2B-1 anteriormente mencionada, el disolvente orgánico es sulfolano, y en la etapa 2B-2 anteriormente mencionada, el primer disolvente orgánico es tolueno y/o sulfolano, y el segundo disolvente orgánico es sulfolano.
  13. 13. El método para producir un compuesto de nitrilo según la reivindicación 10, en donde, en la etapa 2B-2 anteriormente mencionada, la temperatura de preparación del material de partida de reacción 1 es de 15 °C a 65 °C.
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