ES3015173T3 - Novel catechol derivatives or salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona un nuevo derivado de catecol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fracción alquilo sustituida con alquilamino y/o una fracción tiofeno-(tio)carboxamida sustituida con N-alquilo, un proceso para su preparación y una composición farmacéutica que lo comprende. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados novedoso de catecol o sales de los mismos, procesos para preparar los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado novedoso de catecol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un proceso para la preparación del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un derivado novedoso de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un resto alquilo sustituido por alquilamino y/o un resto tiofeno-(tio)carboxamida sustituido por N-alquilo, a un proceso para la preparación del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el mismo. El derivado de catecol, o la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, tiene una excelente actividad inductora de autofagia.
Antecedentes de la técnica
La autofagia, que también se denomina autofagocitosis, es el mecanismo regulado natural de la célula que desmonta componentes innecesarios o disfuncionales. Permite la degradación y reciclaje ordenado de los componentes celulares. Durante el proceso de autofagia, los constituyentes citoplasmáticos prescindibles se aíslan del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma. A continuación, el autofagosoma se fusiona con un lisosoma disponible y, finalmente, el contenido de la vesícula se degrada y se recicla. Comúnmente, se describen tres formas de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas (CMA). En la enfermedad, la autofagia se ha visto como una respuesta adaptativa al estrés, que promueve la supervivencia de la célula; pero en otros casos parece promover la muerte celular y la morbilidad. En el caso extremo de inanición, la descomposición de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.
Por otro lado, cuando se reduce la autofagia, pueden causarse diversas enfermedades por la acumulación de proteínas mal plegadas, etc. Por ejemplo, se ha informado que la inducción de la autofagia puede tratar enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), prionosis, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) (por ejemplo, Patente Coreana N.° 10-1731908). Y además, se ha informado que la inducción de autofagia puede tratar enfermedades hepáticas tales como fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis y esteatosis hepática (por ejemplo, Publicación Coreana abierta a inspección pública N.° 10-2017-0022790). Además, se ha informado que la inducción de autofagia puede tratar enfermedades metabólicas tales como diabetes, hiperlipidemia, obesidad e inflamación (por ejemplo Publicación Coreana abierta a inspección pública N.° 10-2018-0007307). Además, se ha informado que la inducción de autofagia puede inhibir respuestas inmunitarias excesivas asociadas con la septicemia (por ejemplo, Publicación Coreana abierta a inspección pública N.° 10-2012-0131401).
El documento KR 2017/0022790 se refiere a un derivado novedoso de catecol y a una composición farmacéutica que comprende el mismo. El derivado de catecol de acuerdo con este documento se puede usar de forma útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la autofagia.
Por lo tanto, se espera que un material que induce la autofagia se pueda aplicar de forma útil para prevenir, mejorar o tratar diversas enfermedades asociadas con la autofagia, tales como enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, enfermedades metabólicas, septicemia, etc.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han encontrado que un determinado derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un resto alquilo sustituido por alquilamino y/o un resto tiofeno-(tio)carboxamida sustituido por N-alquilo tiene una excelente actividad inductora de autofagia y, por lo tanto, se puede aplicar de forma útil para prevenir, mejorar o tratar diversas enfermedades asociadas con la autofagia.
Por lo tanto, la presente invención proporciona dicho derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo y un uso del mismo.
Solución técnica
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de catecol novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar dicho derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dicho derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad asociada a la autofagia en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de dicho derivado de catecol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de dicho derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad asociada a la autofagia.
Efectos ventajosos
El compuesto de la presente invención, es decir, el derivado de catecol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un resto alquilo sustituido por alquilamino y/o un resto tiofeno-(tio)carboxamida sustituido por N-alquilo, tiene una excelente actividad inductora de autofagia. Por lo tanto, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención se puede aplicar de forma útil para prevenir, mejorar o tratar diversas enfermedades asociadas con la autofagia, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, enfermedades metabólicas, septicemia, etc. Especialmente, el derivado de catecol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tiene una estructura molecular capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, es decir, un resto amina sustituido por alquilo, por lo que se puede aplicar para prevenir, mejorar o tratar enfermedades relacionadas con el flujo sanguíneo cerebral, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), prionosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig y similares.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los métodos experimentales resumidos de acuerdo con el Ejemplo de prueba 2, para evaluar las actividades de mejora de la función hepática mediante administración oral en el modelo de lesión hepática.
La figura 2 muestra los métodos experimentales resumidos de acuerdo con el Ejemplo de prueba 3, para evaluar las actividades de mejora de la función hepática mediante administración oral en el modelo de lesión hepática.
La figura 3 muestra los resultados obtenidos al realizar la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) en los especímenes de tejido obtenidos en el Ejemplo de prueba 3. Barra de escala: Línea de color negro izquierda 100 pm, línea de color negro derecha 100 pm.
La figura 4 muestra los resultados obtenidos al realizar la tinción tricrómica de Masson en los especímenes de tejido obtenidos en el Ejemplo de prueba 3. Barra de escala: Línea de color negro izquierda 100 pm, línea de color negro derecha 100 pm.
Mejor modo de realizar la invención
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado. Por ejemplo, alquilo C1-C6 significa un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, neopentilo e isopentilo.
El término "hidroxi" se refiere al radical -OH. El término "alcoxi" se refiere a un radical formado sustituyendo el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi por un alquilo. Por ejemplo, alcoxi C1-C6 incluye metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, npentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, neopentiloxi e isopentiloxi.
El término "halógeno" se refiere al radical flúor, bromo, cloro o yodo.
El término "amino" se refiere al radical -NH2. El término "alquilamino" se refiere a un amino formado sustituyendo el uno o más átomos de hidrógeno de un grupo amino por un mono o di-alquilo. Por ejemplo, alquilamino C1-6 incluye un amino sustituido por mono o di-alquilo C1-6.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal del mismo, que tiene una excelente actividad inductora de autofagia, es decir, un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
<Fórmula 1>
en donde,
Y es O o S,
(1) cuando Y es O,
Ri es hidrógeno; o un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino Ci~C5,
R2 es un grupo alquilo C1~C6,
R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo; un grupo alquilo C1~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino C1~C5; un grupo alquilo C1~C4 sustituido por un anillo cíclico que contiene nitrógeno, en donde el anillo cíclico que contiene nitrógeno es morfolina, piperidina o pirrolidina que está opcionalmente sustituida por alquilo C1~C4; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4, o
R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina, en donde el anillo de piperazina está opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4,
(2) cuando Y es S,
R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6; o un grupo alquilo C1~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino C1~C5,
R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo alquilo C1~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino C1~C5, o
R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina, en donde el anillo de piperazina está opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4.
En el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, Y puede ser O. Preferentemente, cuando Y es O, R1 puede ser hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, y R2 puede ser un grupo metilo.
En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es O,
R1 es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo,
R2 es un grupo metilo,
R3 es hidrógeno, y
R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo; un grupo dimetilaminoetilo; un grupo dietilaminoetilo; un grupo diisopropilaminoetilo; un grupo morfolinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4; un grupo piperidinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4; un grupo pirrolidinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es O,
R1 es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo,
R2 es un grupo metilo,
R3 es hidrógeno, y
R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es O,
R1 es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo,
R2 es un grupo metilo, y
R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina opcionalmente sustituido por alquilo C1~C4.
En el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, Y puede ser S. Preferentemente, cuando Y es S, R1 puede ser hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, y R2 es un grupo metilo.
En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es S,
R1 es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo,
R2 es un grupo metilo,
R3 es hidrógeno, y
R4 es un grupo isopropilo; o un grupo diisopropilaminoetilo.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es S,
R1 es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo,
R2 es un grupo metilo, y
R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4.
Preferentemente, el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención puede ser uno o más seleccionado del grupo que consiste en:
clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida;
clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida;
clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida;
clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida;
clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(4-morfolino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(1-pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(4-(1-metil)piperidinil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; y
clorhidrato de N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida.
Más preferentemente, el compuesto de la presente invención puede ser N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato); o N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato).
El compuesto de Fórmula 1 de la presente invención puede estar en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en forma de sal de adición de ácidos. Especialmente, el compuesto de la presente invención tiene un resto amina sustituido por alquilo y, por lo tanto, se puede aislar fácilmente en forma de sal de adición de ácidos (por ejemplo, en forma de clorhidrato), a diferencia de los compuestos convencionales (por ejemplo, los compuestos divulgados en la Publicación Coreana abierta a inspección pública N.° 10-2017-0022790). Es decir, el compuesto de la presente invención en forma de una sal de adición de ácidos se puede preparar fácilmente mediante procesos de tratamiento ácido/base y se puede aplicar fácilmente a procesos de aumento de escala, sin realizar procesos de cromatografía en columna, a diferencia de los compuestos convencionales (por ejemplo, los compuestos divulgados en la Publicación Coreana abierta a inspección pública N.° 10-2017-0022790). Y además, el compuesto de la presente invención en forma de una sal de adición de ácidos tiene una excelente solubilidad en agua y, por lo tanto, se puede formular fácilmente y proporcionar una excelente biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. La sal de adición de ácidos puede obtenerse de un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido pamoico y similares, pero sin limitarse a los mismos. La sal de adición de ácidos puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con un ácido inorgánico o un ácido orgánico en un disolvente convencional, por ejemplo, agua, alcohol, tetrahidrofurano, acetona o una mezcla de los mismos.
El compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener uno o más sustituyentes que contienen carbono asimétrico y, por lo tanto, estar en forma de mezcla racémica(RS)o en formas de isómeros ópticos, tales como el isómero(R)o(S).Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende tanto una mezcla racémica (RS) como isómeros ópticos tales como el isómero (R) o (S). Y además, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en forma de isómero geométricocisotrans,de acuerdo con uno o más sustituyentes. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende tanto isómeros geométricosciscomotrans.Y además, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en forma de uno o más isómeros diastereoméricos o una mezcla de los mismos. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende tanto uno o más isómeros diastereoméricos como una mezcla de los mismos.
El compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención puede estar en forma anhidra, en forma de hidrato o en forma de solvato. Además, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención puede estar en forma amorfa o cristalina. Dicha forma amorfa o cristalina puede estar también en forma de hidrato o en forma de solvato. El hidrato o solvato puede comprender agua o un disolvente orgánico en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica con respecto al compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también incluye, dentro de su alcance, un proceso para preparar el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es O (es decir, un compuesto de Fórmula 1a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede prepararse mediante la acilación de un compuesto de Fórmula 4 con un compuesto de Fórmula 5 para preparar un compuesto de Fórmula 2; y el acoplamiento del compuesto de Fórmula 2 con un compuesto de Fórmula 3 para preparar un compuesto de Fórmula 1a, como se muestra en el siguiente Esquema de reacción 1:
< Esquema de reacción 1 >
En el Esquema de reacción 1, R1, R2, R3 y R4 son iguales a como se han definido anteriormente, Z es halógeno, y R6 y R7 son hidrógeno; o se unen entre sí, con el átomo de boro al que están unidos, para formar 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Los compuestos de Fórmula 4 y 5, que son compuestos conocidos, están disponibles comercialmente. La acilación puede realizarse usando un agente de acilación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1-carbonildiimidazol (CDI), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). La acilación también se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo y similares para preparar cloruro de acilo, seguido de la reacción del compuesto de Fórmula 5 con el mismo. La acilación puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo, diclorometano.
El acoplamiento puede realizarse en presencia de un catalizador (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)) y una base (por ejemplo, carbonato de sodio). La reacción entre el compuesto de Fórmula 2 y el compuesto de Fórmula 3 puede realizarse en una relación molar que varía de 1:2 a 2:1, preferentemente, en una relación molar de aproximadamente 1:1. El acoplamiento puede realizarse en agua, alcohol C-i~C4, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o una mezcla de los mismos.
Además, un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es S (es decir, un compuesto de Fórmula 1b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede prepararse realizando la tioamidación de un compuesto de Fórmula 2 para preparar un compuesto de Fórmula 6; y el acoplamiento del compuesto de Fórmula 6 con un compuesto de Fórmula 3 para preparar un compuesto de Fórmula 1b, como se muestra en el siguiente Esquema de reacción 2:
< Esquema de reacción 2>
En el Esquema de reacción 2, Ri, R2, R3, R4, Z, R6 y R7 son iguales a como se han descrito anteriormente.
En el Esquema de reacción 2, el compuesto de Fórmula 2 puede prepararse como se ha descrito en el Esquema de reacción 1. La tioamidación puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con P4S10, sulfuro de bis(triciclohexilestaño) o reactivo de Lawesson. La reacción de tioamidación puede realizarse en tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. Además, la reacción de acoplamiento puede realizarse como se describe en el Esquema de reacción 1, usando el compuesto de Fórmula 6 en lugar del compuesto de Fórmula 2.
Y además, un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es S (es decir, un compuesto de Fórmula 1b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede prepararse realizando la reacción de tioamidación de un compuesto de Fórmula 1a para preparar un compuesto de Fórmula 1 b, como se muestra en el siguiente Esquema de reacción 3:
< Esquema de reacción 3>
En el Esquema de reacción 3, R1, R2, R3 y R4 son iguales a como se han definido anteriormente.
En el Esquema de reacción 3, el compuesto de Fórmula 1a puede prepararse como se ha descrito en el Esquema de reacción 1. Además, la tioamidación puede realizarse como se describe en el Esquema de reacción 2, usando el compuesto de Fórmula 1a en lugar del compuesto de Fórmula 2.
El derivado de catecol de la presente invención, es decir, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una excelente actividad inductora de autofagia. Por lo tanto, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención se puede aplicar de forma útil para prevenir, mejorar o tratar diversas enfermedades asociadas con la autofagia, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, enfermedades metabólicas, septicemia, etc.
Por lo tanto, la presente invención incluye, dentro de su alcance, una composición farmacéutica para inducir la autofagia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Las enfermedades asociadas con la autofagia incluyen, sin limitación, diversas enfermedades que pueden prevenirse, mejorarse o tratarse mediante la inducción de la autofagia. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser una composición farmacéutica para prevenir, mejorar o tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, prionosis, esclerosis múltiple y enfermedad de Lou Gehrig; enfermedades hepáticas seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis y esteatosis hepática; enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, obesidad e inflamación; o septicemia.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, tales como diluyentes, disgregantes, edulcorantes, lubricantes o agentes aromatizantes. La composición farmacéutica puede formularse en una forma farmacéutica oral tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones o jarabes; o una forma farmacéutica parenteral tal como soluciones externas, suspensiones externas, emulsiones externas, geles (por ejemplo, ungüentos), inhaladores, aerosoles, inyecciones, de acuerdo con los métodos convencionales. La forma farmacéutica puede tener diversas formas, por ejemplo, formas farmacéuticas para una sola administración o para múltiples administraciones.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, por ejemplo, un diluyente (por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, etc.); un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio); un agente emulsionante; un agente de suspensión; un estabilizante; y/o un agente isotónico. Si fuera necesario, la composición comprende además edulcorantes y/o agentes aromatizantes.
La composición de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración inhalable, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intracerebroventricular, rectal y tópica. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede formularse en diversas formas tales como comprimidos, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de comprimidos para administración oral, se usan convencionalmente portadores tales como lactosa, almidón de maíz y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas para administración oral, se puede usar lactosa y/o almidón de maíz seco como diluyente. Cuando se requiere una suspensión acuosa para administración oral, el principio activo puede combinarse con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden usarse determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para la administración intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, normalmente se preparan soluciones estériles del principio activo, y el pH de las soluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para la administración intravenosa, se debe controlar la concentración total de los solutos con el fin de convertir en isotónica la preparación. La composición de la presente invención puede estar en forma de una solución acuosa que contiene portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina que tiene un nivel de pH de 7,4. Las soluciones pueden introducirse en el torrente sanguíneo intramuscular del paciente por inyección local en embolada.
El derivado de catecol de la presente invención, es decir, el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz que varía de aproximadamente 0. 0001 mg/kg a aproximadamente 100mg/kg al día, preferentemente, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día, a un paciente en cuestión. La administración puede realizarse, por vía oral o parenteral, una o varias veces al día. Por supuesto, la dosis puede cambiarse según la edad, estado, peso, susceptibilidad, grado de enfermedad, vía de administración, duración de la administración y similares. Dependiendo del método de administración, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que varía del 0,001 al 99 % en peso, preferentemente, del 0,01 al 60 % en peso.
La presente invención también incluye, dentro de su alcance, un método para inducir la autofagia en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la presente invención incluye un método para prevenir, mejorar o tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, prionosis, esclerosis múltiple y enfermedad de Lou Gehrig; enfermedades hepáticas seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis y esteatosis hepática; enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, obesidad e inflamación; o septicemia.
La presente invención también incluye, dentro de su alcance, un uso del compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inducir la autofagia en un mamífero que lo necesita. Por ejemplo, la presente invención incluye un uso del compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para prevenir, mejorar o tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, prionosis, esclerosis múltiple y enfermedad de Lou Gehrig; enfermedades hepáticas seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis y esteatosis hepática; enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, obesidad e inflamación; o septicemia.
Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Los análisis de los compuestos preparados en los siguientes Ejemplos se realizaron de la siguiente manera: El análisis del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó con un espectrómetro Bruker de 400 MHz y los desplazamientos químicos del mismo se analizaron en ppm. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck, malla 70-230). A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se adquirieron comercialmente y se usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones y fracciones cromatográficas se analizaron mediante cromatografía de capa fina (TLC) en una placa de gel de sílice de 250 nm y se visualizaron mediante tinción ultravioleta o con yodo (I2).
Ejemplo 1: Preparación de clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (6,21 g), diclorometano (30 ml) y dimetilformamida (0,25 ml) se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió cloruro de tionilo (2,64 ml), que a continuación se calentó a reflujo en agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. Al concentrado resultante se le añadió diclorometano (45 ml), que a continuación se enfrió a 0~10 °C. A la mezcla de reacción se le añadió K2CO3 (4,62 g), que a continuación se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió N-metilpiperazina (3,30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se lavó con agua purificada (45 ml). El agua de lavado resultante se extrajo con diclorometano (30 ml). El extracto se combinó con la mezcla de reacción. La mezcla resultante se lavó con agua purificada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, para obtener 8,66 g del intermedio, es decir, N-(4-metilpiperazino)-5-bromo-tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 100 %)
A N-(4-metilpiperazino)-5-bromo-tiofeno-2-carboxamida (8,66 g) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,48 g) y 1,2-dimetoxietano (51 ml). A la mezcla se le añadió una solución de carbonato de sodio (9,36 g) en agua purificada (51 ml), que a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de (4-hidroxi-3-metoxifenil)-(tetrametil-1,3-oxa)borolano (8,25 g) en etanol (51 ml), que a continuación se agitó a aproximadamente 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar todo el material insoluble. El material insoluble resultante se lavó con etanol (40 ml) y, a continuación, la solución de lavado resultante se combinó con el filtrado. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para descartar el disolvente. Al residuo resultante se le añadieron agua purificada (200 ml) y ácido clorhídrico 6 N (10 ml) con agitación. La solución resultante se lavó dos veces con cloroformo (100 ml y 50 ml, respectivamente) y, a continuación, el pH de la misma se ajustó a pH 8~9, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 3,0 g). La solución se extrajo dos veces con cloroformo (100 ml y 50 ml, respectivamente). El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío. Al concentrado resultante se le añadió acetona (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml), se secó al vacío a 30 °C durante 3 horas para obtener N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida (8,68 g, rendimiento: 87,0 %). El sólido seco (1,50 g) se disolvió en un disolvente mixto de metanol (10 ml) y cloroformo (3 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió una solución 2 N de ácido clorhídrico en etanol (1,5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. Al concentrado resultante se le añadió acetona (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 1,52 g del compuesto del título. (Rendimiento: 91,6%, Rendimiento global: 80,0 %)
Fr de TLC = 0,20 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,46 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,72~4,60 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70~3,48 (m, 4H), 3,30~3,20 (m, 2H), 2,99 (s, 3H)
Ejemplo 2: Preparación de clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
A una mezcla de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida (3,32 g) preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (1,72 g) y tolueno (50 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,80 g). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 85 °C durante 4 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua purificada (50 ml), que a continuación se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica separada se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio y a continuación se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (50 ml). El extracto se lavó con acetato de etilo (20 ml) y, a continuación, el pH del mismo se ajustó a pH 7~8, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 2,0 g). La solución se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml y 30 ml, respectivamente). El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío para obtener 4,0 g del producto en bruto, es decir, N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida (Rendimiento: 89,5 %). Al residuo resultante se le añadieron una solución 4 N de ácido clorhídrico en etanol (6,0 ml) y acetona (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 4,08 g del compuesto del título. (Rendimiento: 87,4 %, Rendimiento global: 78,2 %)
Fr de TLC = 0,21 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,50 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,72~4,60 (m, 2H), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,70~3,60 (m, 6H), 3,50~3,38 (m, 4H), 3,30~3,20 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 3: Preparación de clorhidrato de N-(4-metNpiperazmo)-5-(4-hidroxi-3-metoxifeml)tiofeno-2-tiocarboxamida
Una mezcla de N-(4-metilpiperazino)-5-bromo-tiofeno-2-carboxamida (2,92 g) preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, tolueno (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió reactivo de Lawesson (4,25 g), que a continuación se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar un material insoluble. Al filtrado resultante se le añadió acetato de etilo (200 ml), que a continuación se extrajo con una solución mixta de agua purificada (200 ml) y ácido clorhídrico 2N (25 ml) y una solución mixta de agua purificada (200 ml) y ácido clorhídrico 2N (15 ml), respectivamente. El extracto combinado se lavó con acetato de etilo (200 ml) y, a continuación, el pH del mismo se ajustó a pH 9-10, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 4,3 g). La solución se extrajo tres veces con cloroformo (100 ml, 50 ml y 50 ml, respectivamente). El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío para obtener 2,47 g del intermedio, es decir, N-(4-metilpiperazino)-5-bromo-tiofeno-2-tiocarboxamida. (Rendimiento: 80,0 %)
A N-(4-metilpiperazino)-5-bromo-tiofeno-2-tiocarboxamida (2,47 g) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,04 g) y 1,2-dimetoxietano (15 ml). A la mezcla se le añadió una solución de carbonato de sodio (2,81 g) en agua purificada (15 ml), que a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de (4-hidroxi-3-metoxifenil)-(tetrametil-1,3-oxa)borolano (2,48 g) en etanol (15 ml), que a continuación se agitó a aproximadamente 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar un material insoluble. El filtrado resultante se lavó con etanol (15 ml) y a continuación se concentró a presión reducida para descartar el disolvente. Al residuo resultante se le añadieron agua purificada (60 ml) y ácido clorhídrico 6 N (3 ml) con agitación. La solución resultante se lavó dos veces con cloroformo (30 ml y 15 ml, respectivamente) y, a continuación, el pH de la misma se ajustó a pH 8~9, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 1,0 g). La solución se extrajo dos veces con cloroformo (30 ml y 50 ml, respectivamente). El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío. Al concentrado resultante se le añadió acetona (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante (es decir, N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida) se disolvió en un disolvente mixto de metanol (50 ml) y cloroformo (15 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió una solución 2 N de ácido clorhídrico en etanol (5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. Al concentrado resultante se le añadió acetona (50 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 2,49 g del compuesto del título. (Rendimiento: 80,0 %)
Fr de TLC = 0,33 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,30 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,21~7,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,20~5,10 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85~3,65(m, 4H), 3,32~3,25(m, 2H), 3,00 (s, 3H)
Ejemplo 4: Preparación de clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida
Una mezcla de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida (4,0 g) preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2, tolueno (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió reactivo de Lawesson (4,04 g), que a continuación se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar un material insoluble. Al filtrado resultante se le añadió cloroformo (100 ml), que a continuación se extrajo con una solución de agua purificada (60 ml) y ácido clorhídrico 2 N (40 ml). El extracto resultante se lavó con cloroformo (30 ml) y, a continuación, el pH del mismo se ajustó a pH 8~9, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 4,4 g). La solución se extrajo tres veces con cloroformo (100 ml, 50 ml y 50 ml, respectivamente). El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío. Al residuo resultante se le añadieron una solución de ácido clorhídrico 4 N en etanol (6,0 ml) y acetona (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 4,0 g del compuesto del título. (Rendimiento: 83,0 %)
Fr de TLC = 0,29 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,35 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,32~7,26 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,25~5,15 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,85~3,75 (m, 2H), 3,66 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,50~3,35(m, 6H), 3,01 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 5: Preparación de clorhidrato de N-(2-(diisopropilammo)etM)-5-(4-hidroxi-3-metoxifeml)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 2-(diisopropilamino)etilamina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 80,0 %)
Fr de TLC = 0,23 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,85 (p, 2H, J = 6,4 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,47~1,42 (m, 12H)
Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
A una mezcla de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-bromo-tiofeno-2-carboxamida (4,00 g) (el intermedio se preparó en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,39 g) y 1,2-dimetoxietano (20 ml) se le añadió una solución de carbonato de sodio (3,80 g) en agua purificada (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, a la misma se le añadió una solución de (4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)-(tetrametil-1,3-oxa)borolano (4,19 g) en etanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 80 °C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar un material insoluble. El filtrado resultante se lavó con etanol (40 ml) y a continuación se concentró a presión reducida para descartar el disolvente. Al residuo resultante se le añadió ácido clorhídrico 2 N (70 ml) con agitación. La solución resultante se lavó dos veces con acetato de etilo (50 ml) y, a continuación, el pH de la misma se ajustó a pH 8-9, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 6,0 g). La solución se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml y 50 ml, respectivamente). El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío. Al concentrado resultante se le añadió una solución 2 N de ácido clorhídrico en etanol (1,0 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. Al concentrado resultante se le añadió acetona (60 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 5,53 g del compuesto del título. (Rendimiento: 83,0 %)
Fr de TLC = 0,15 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,76 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,85 (p, 2H, J = 6,4 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,48~3,36 (m, 6H), 1,45 (dd, 12H, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 7: Preparación de clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 4, usando N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. (Rendimiento: 75,0 %)
Fr de TLC = 0,30 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,58 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,18~7,08(m, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,81 (p, 2H, J = 6,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,45~1,38 (m, 12H)
Ejemplo 8: Preparación de clorhidrato de N-(2-(diisopropMammo)etM)-5-(4-(2-dietMammo)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 4, usando N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 6. (Rendimiento: 80,0 %)
Fr de TLC = 0,25 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,30~7,25(m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,83 (p, 2H, J = 6,4 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,45~3,33 (m, 6H), 1,42 (dd, 12H, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz), 1,38 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 9: Preparación de clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2, usando isopropilamina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 73,0 %)
Fr de TLC = 0,20 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,68 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,20 (p, 1H, J = 6,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,46~3,37 (m, 4H), 1,41 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,28 (d, 6H, J = 6,8 Hz)
Ejemplo 10: Preparación de clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 4, usando N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9. (Rendimiento: 70,0 %)
Fr de TLC = 0,26 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,56 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,30~7,25 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,80 (p, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,45~3,35 (m, 4H), 1,39 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,8 Hz)
Ejemplo 11: Preparación de N-isopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida
El intermedio (es decir, N-isopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida) (3,5 g) se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando isopropilamina en lugar de N-metilpiperazina (Rendimiento: 85,0 %). Al mismo se le añadió tolueno (50 ml) y a continuación se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió reactivo de Lawesson (5,0 g), que a continuación se agitó a aproximadamente 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para descartar un material insoluble. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3, v/v) y a continuación se concentró a presión reducida. El concentrado resultante se agitó en un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1/3 (v/v), 10 ml) durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con hexano (5 ml) y a continuación se secó a 40 °C durante 5 horas para obtener 2,4 g del compuesto del título. (Rendimiento: 65,0 %).
Fr de TLC = 0,35 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,53 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,80 (p, 1H, J = 6,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 1,32 (d, 6H, J = 6,8 Hz)
Ejemplo 12: Preparación de clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 2-(dietilamino)etilamina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 34,8 %)
Fr de TLC = 0,13 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,71 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,38~3,34 (m, 4H), 1,38 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 13: Preparación de clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
A una solución de hidróxido de sodio (0,96 g) en un disolvente mixto de agua purificada (10 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se le añadieron N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida (2,21 g), preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 12, y clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (0,99 g). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 70 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se separó en una capa acuosa y una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida y a continuación se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (20 ml). El extracto resultante se lavó con acetato de etilo (20 ml) y, a continuación, el pH del mismo se ajustó a pH 8~9, usando hidróxido de sodio (aproximadamente 0,9 g). La solución se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml y 30 ml, respectivamente). El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. Al residuo resultante se le añadió etanol (15 ml). A la solución resultante se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter (15 ml). La mezcla se calentó durante 1 hora y a continuación se concentró. Al residuo resultante se le añadió acetona (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona (5 ml) y a continuación se secó al vacío para obtener 2,20 g del compuesto del título. (Rendimiento: 73,3 %)
Fr de TLC = 0,23 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,75(d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50~3,35 (m, 10H), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 14: Preparación de clorhidrato de N-(2-(dimetMammo)etM)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 2-(dimetilamino)etilamina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 64,5 %)
Fr de TLC = 0,12 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,01 (s, 6H)
Ejemplo 15: Preparación de clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 13, usando N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 14 en lugar de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 54,7 %)
Fr de TLC = 0,34 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,77 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50~3,35 (m, 6H), 3,01 (s, 6H), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 16: Preparación de clorhidrato de N-(2-(4-morfolino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-(2-aminoetil)morfolina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 16,8 %)
Fr de TLC = 0,32 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,71 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,14~4,09(m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87~3,77 (m, 4H), 3,74~3,69 (m, 2H), 3,43 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,28~3,23 (m, 2H)
Ejemplo 17: Preparación de clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 1-(2-aminoetil)piperidina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 52,7 %)
Fr de TLC = 0,15 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75~3,67 (m, 2H), 3,38~3,35 (m, 2H), 3,02 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,03~1,95 (m, 2H), 1,92~1,77 (m, 3H), 1,63~1,52 (m, 1H)
Ejemplo 18: Preparación de clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 13, usando N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 17 en lugar de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 82,6 %) Fr de TLC = 0,27 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,75 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75~3,67 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 11 Hz), 3,52~3,35 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,03~1,95 (m, 2H), 1,91~1,79 (m, 3H), 1,62~1,55 (m, 1H), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 19: Preparación de clorhidrato de N-(2-(1-pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 1-(2-aminoetil)pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 20,9 %)
Fr de TLC = 0,08 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85~3,78 (m, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,22~3,15 (m, 2H), 2,28~2,13 (m, 2H), 2,13~2,00 (m, 2H)
Ejemplo 20: Preparación de clorhidrato de N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 48,4 %)
Fr de TLC = 0,37 en MeOH al 10 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,80 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,08~4,04 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82~3,75 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,05~1,94 (m, 4H)
Ejemplo 21: Preparación de clorhidrato de N-((4-(dimetilammo)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 13, usando N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 20 en lugar de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 72,3 %)
Fr de TLC = 0,44 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,87 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,08~4,02 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82~3,75 (m, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,99 (s, 6H), 2,04~1,94 (m, 4H), 1,42 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 22: Preparación de clorhidrato de N-(4-(1-metil)piperidinil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-amino-1 -metilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 63,4 %)
Fr de TLC = 0,20 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,71~7,67 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,18~4,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,62~3,57 (m, 2H), 3,25~3,14 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,31~2,24 (m, 2H), 1,98~1,87 (m, 2H)
Ejemplo 23: Preparación de clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 2-(2-aminoetil)-1 -metil-pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 55,6 %)
Fr de TLC = 0,16 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 87,64 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,73~3,66 (m, 1H), 3,53~3,48 (m, 2H), 3,41~3,35 (m, 1H), 3,23~3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,57~2,47 (m, 1H), 2,35~2,25 (m, 1H), 2,25~2,04 (m, 2H), 1,92~1,80 (m, 2H)
Ejemplo 24: Preparación de clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 13, usando N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 en lugar de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 60,9 %)
Fr de TLC = 0,12 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,37 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,71 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,48~3,51 (m, 3H), 3,43~3,15 (m, 5H), 3,10~3,00 (m, 1H), 2,79 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,40~2,35 (m, 1H), 2,22~2,13 (m, 1H), 2,07~1,80 (m, 3H), 1,72~1,63 (m, 1H), 1,27 (t, 6H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 25: Preparación de clorhidrato de N-((S)-2-(1-etM)pirroNdmometM)-5-(4-hidroxi-3-metoxifeml)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando (S)-2-(aminometil)-1 -etil-pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. (Rendimiento: 42,1 %)
Fr de TLC = 0,29 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,85 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,97 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,72~3,65 (m, 1H), 3,65~3,53 (m, 2H), 3,48~3,38 (m, 2H), 3,15~3,05 (m, 2H), 2,18~2,08 (m, 1H), 2,03~1,93 (m, 1H), 1,93~1,76 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 26: Preparación de clorhidrato de N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 13, usando N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida preparada en los mismos procedimientos que en el Ejemplo 25 en lugar de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida. (Rendimiento: 37,6 %)
Fr de TLC = 0,24 en MeOH al 20 % en cloroformo
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,41 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,14 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,82~3,72 (m, 1H), 3,67~3,50 (m, 4H), 3,48~3,40 (m, 2H), 3,40~3,18 (m, 4H), 3,18~3,03 (m, 2H), 2,18~2,08 (m, 1H), 2,03~1,93 (m, 1H), 1,93~1,75 (m,2H), 1,45~1,35 (m, 9H)
Ejemplo de prueba 1: Actividades inductoras de autofagia
Las actividades inductoras de autofagia de los compuestos de la presente invención se midieron en células Hela (Korean Cell Line Bank), usando el kit de detección de autofagia (ab139484, Abeam), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Específicamente, se añadieron 100 pl de EBSS (solución salina equilibrada de Earle, WELGENE (LB 002-03)) que contenía suero fetal bovino (FBS) al 10% a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Se añadieron células Hela (1 x 104 células) a cada pocillo y a continuación se incubaron durante una noche a 37 °C en una incubadora de CO2 para estabilizar las células. El medio de cada pocillo que contenía las células estabilizadas se reemplazó por un medio obtenido añadiendo 10 nM o 100 nM de los compuestos preparados en los ejemplos (compuestos de prueba) a una EBSS que contenía FBS al 10 %. Como control positivo, se disolvió rapamicina en dimetilsulfóxido y a continuación se trató a una concentración de 500 nM por pocillo. Después de los tratamientos, las células se incubaron a 37 °C en una incubadora de CO2 durante 4 horas o 24 horas y a continuación se lavaron dos veces con el tampón de ensayo 1x (preparado añadiendo 9 ml de agua destilada al tampón de ensayo 10x). Se añadió EBSS que contenía suero fetal bovino al 5 %, 1 pl/ml de reactivo de detección Green y 1 pl/ml de tinción nuclear en una cantidad de 100 pl por pocillo. Las células se incubaron durante 1 hora a 37 °C en una incubadora de CO2 y a continuación se lavaron dos veces con el tampón de ensayo 1x. Los valores de absorbancia se midieron a 488 nm, usando un lector de microplacas (Cytation 3). Las pruebas se repitieron cuatro veces.
Los valores de absorbancia, que se obtuvieron al tratar las células Hela con los compuestos de prueba (100 nM) y el control positivo (rapamicina, 500 nM) y después de la incubación durante 4 horas como se ha descrito anteriormente, se muestran en la Tabla 1 a continuación. Y además, los valores de absorbancia, que se obtuvieron al tratar las células Hela con los compuestos de prueba (10 nM o 100 nM) y el control positivo (rapamicina, 500 nM) y después de la incubación durante 24 horas como se ha descrito anteriormente, se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 1
Absorbancia (incubación durante 4 horas
Tabla 2
Absorbancia (incubación durante 24 horas
A partir de los resultados de la Tabla 1 anterior, puede observarse que, cuando se incubaron durante 4 horas después del tratamiento de los compuestos de prueba, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhibieron actividades inductoras de autofagia, incluso a una concentración de 1/5, iguales o superiores a las del control positivo (es decir, rapamicina). Especialmente, a partir de los resultados de la Tabla 2, puede observarse que, cuando se incubaron durante 24 horas después del tratamiento de los compuestos de prueba, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhibieron actividades inductoras de autofagia superiores (es decir, al menos cinco veces o más), incluso a las concentraciones de 1/50 y 1/5, en comparación con el control positivo (es decir, rapamicina). Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una excelente actividad inductora de autofagia, por lo que pueden aplicarse de manera útil para prevenir, mejorar o tratar diversas enfermedades asociadas con la autofagia, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, enfermedades metabólicas, septicemia, etc.
Ejemplo de prueba 2: Evaluación de actividades que mejoran la función hepática mediante administración oral en el modelo de lesión hepática (1)
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se administraron por vía oral a ratas SD macho con lesión hepática inducida por dimetilnitrosamina (DMN) durante 3 semanas, para evaluar las actividades de mejora de la función hepática. Específicamente, se aclimataron ratas SD macho de 7 semanas de edad (Orient Bio, Corea) en el entorno del laboratorio a temperatura ambiente durante 7 días. Se observaron síntomas generales y a continuación sólo se usaron para el experimento animales sanos. Las ratas se dividieron en 9 grupos (n = 5 para cada grupo), el grupo de control normal, el grupo al que solo se administra DMN y los grupos a los que se administra tanto el compuesto de la presente invención (los compuestos del Ejemplo 2, 5, 6, 9, 10, 20 o 21) como DMN. La DMN se disolvió en agua purificada y a continuación se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 10 mg/kg durante 3 semanas consecutivas (3 veces por semana, durante 4 semanas). Se extrajeron muestras de sangre el día 3 después de completar la inducción de lesión hepática de la primera semana y a continuación se midieron los valores de ALT (alanina transaminasa) y los valores de AST (aspartato transaminasa) para confirmar la lesión hepática de los mismos. Los compuestos de la presente invención se administraron durante 3 semanas, es decir, desde el día 4 después de completar la inducción de lesión hepática de la primera semana hasta el período de administración de DMN. Los siete compuestos de la presente invención se disolvieron en agua purificada aceite de maíz y a continuación se administraron por vía oral, usando una sonda oral, a una dosis de 25 mg/kg una vez al día durante 3 semanas. Se extrajeron muestras de sangre el día 0 (3 días después de completar la inducción de lesión hepática de la primera semana) y los días 7, 14 y 21 después de la administración de los compuestos de prueba. La sangre extraída se inyectó en un tubo Vacutainer que contenía un activador de coágulos y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos para coagular cada muestra de sangre. Después de una centrifugación de 10 minutos, los sueros resultantes se sometieron a pruebas bioquímicas en sangre. Los métodos experimentales se resumen en la figura 1.
Los valores séricos de ALT y AST obtenidos realizando la prueba bioquímica en sangre como se ha descrito anteriormente se muestran en las Tablas 3 y 4 a continuación.
Tabla 3
Tabla 4
Como se puede observar a partir de los resultados de las Tablas 3 y 4, los valores séricos de ALT y AST en el grupo al que se administró DMN aumentaron respectivamente aproximadamente 3 veces y aproximadamente 2 veces, después de 3 semanas. Sin embargo, en los grupos a los que se les administró tanto los compuestos de la presente invención como DMN, los valores de ALT 3 semanas después de la administración fueron 101,18~126,10 U/l (es decir, disminuyeron en aproximadamente el 19~35 % en comparación con los del grupo al que se administró DMN); y los valores de AST 3 semanas después de la administración fueron 195,10-250,76 U/l (es decir, disminuyeron en aproximadamente el 17-35 % en comparación con los del grupo al que se administró DMN). Por lo tanto, se puede confirmar que los compuestos de la presente invención tienen una actividad de mejora eficaz contra las lesiones hepáticas, incluyendo la fibrosis hepática.
Ejemplo de prueba 3: Evaluación de actividades que mejoran la función hepática mediante administración oral en el modelo de lesión hepática (2)
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se administraron por vía oral a ratas SD macho con lesión hepática inducida por dimetilnitrosamina (DMN) durante 4 semanas, para evaluar las actividades de mejora de la función hepática. Específicamente, se aclimataron ratas SD macho de 7 semanas de edad (Orient Bio, Corea) en el entorno del laboratorio a temperatura ambiente durante 7 días. Se observaron síntomas generales y a continuación sólo se usaron para el experimento animales sanos. Las ratas se dividieron en 3 grupos (n = 10 para cada grupo), el grupo de control normal, el grupo al que sólo se administra DMN, y el grupo al que se administra tanto el compuesto de la presente invención (el compuesto del Ejemplo 21) como DMN. La DMN se disolvió en agua purificada y a continuación se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 10 mg/kg durante 3 semanas consecutivas (3 veces por semana, durante 4 semanas). Se extrajeron muestras de sangre después de completar la inducción de lesión hepática de la cuarta semana y a continuación se midieron los valores de ALT (alanina transaminasa) y los valores de AST (aspartato transaminasa) para confirmar la lesión hepática de los mismos. El compuesto de la presente invención se administró durante 4 semanas, desde el día 1 después de completar la inducción de lesión hepática de la cuarta semana. El compuesto de la presente invención (el compuesto del Ejemplo 21) se disolvió en agua purificada y a continuación se administró por vía oral, usando una sonda oral, a una dosis de 25 mg/kg una vez al día durante 4 semanas. Se extrajeron muestras de sangre el día 0 (1 día después de completar la inducción de lesión hepática de la cuarta semana) y los días 7, 14, 21 y 28 después de la administración de los compuestos de prueba. La sangre extraída se inyectó en un tubo Vacutainer que contenía un activador de coágulos y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos para coagular cada muestra de sangre. Después de una centrifugación de 10 minutos, los sueros resultantes se sometieron a pruebas bioquímicas en sangre. Además, 24 horas después de la última administración, se realizó una autopsia para la hepatectomía y fijación para preparar los especímenes de tejido de los mismos. Después de preparar los portaobjetos con los especímenes de tejido, se realizó la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) en los mismos para la observación microscópica de los daños al tejido hepático y las infiltraciones de células inflamatorias en los tejidos hepáticos. Además, también se realizó la tinción tricrómica de Masson para la observación microscópica de los depósitos de fibras de colágeno en los tejidos hepáticos. Los métodos experimentales se resumen en la figura 2.
Los valores séricos de ALT y AST obtenidos realizando la prueba bioquímica en sangre como se ha descrito anteriormente se muestran en las Tablas 5 y 6 a continuación.
Tabla 5
Tabla 6
Como se puede observar a partir de los resultados de las Tablas 5 y 6, los valores séricos de ALT y AST en el grupo al que se administró DMN aumentaron respectivamente aproximadamente 4-5 veces y aproximadamente 3,2 veces, después de 4 semanas. Sin embargo, en el grupo al que se administró tanto el compuesto de la presente invención (el compuesto del Ejemplo 21) como DMN, los valores de ALT 3 y 4 semanas después de la administración fueron 44,48 y 48,33 U/l, respectivamente (es decir, disminuyeron un 30 % y un 26 % en comparación con los del grupo al que se administró DMN); y los valores de AST 3 y 4 semanas después de la administración fueron 112,06 y 110,45 U/l, respectivamente (es decir, disminuyeron un 22 % y un 30 % en comparación con los del grupo al que se administró DMN). Por lo tanto, se puede confirmar que los compuestos de la presente invención tienen una actividad de mejora eficaz contra las lesiones hepáticas, incluyendo la fibrosis hepática.
Además, los resultados obtenidos al realizar la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) y la tinción tricrómica de Masson como se ha descrito anteriormente se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. A partir de los resultados de la figura 3, se midieron los grados de daños al tejido hepático y los grados de las infiltraciones de células inflamatorias en los tejidos hepáticos. Y además, a partir de los resultados de la figura 4, se midieron los grados de deposiciones de fibras de colágeno en los tejidos hepáticos. Los resultados de los mismos se muestran en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7
Como se puede observar a partir de los resultados de figura 3 y la Tabla 7, los daños al tejido hepático y las infiltraciones de células inflamatorias en los tejidos hepáticos en el grupo al que se administró DMN aumentaron respectivamente aproximadamente 17 veces y aproximadamente 5 veces, después de 4 semanas, en comparación con los del grupo de control normal. Sin embargo, en el grupo al que se administró tanto el compuesto de la presente invención (el compuesto del Ejemplo 21) como DMN, los daños al tejido hepático y las infiltraciones de células inflamatorias en los tejidos hepáticos fueron 276,0 células/1000 células y 85,33 células/mm2, respectivamente (es decir, mejoraron en aproximadamente el 50 % y el 55 % en comparación con los del grupo al que se administró DMN).
Y además, como se puede observar a partir de los resultados de la figura 4 y la Tabla 7, las deposiciones de fibras de colágeno en los tejidos hepáticos en el grupo al que se administró DMN aumentaron aproximadamente 12 veces, después de 4 semanas, en comparación con las del grupo de control normal. Sin embargo, en el grupo al que se administró tanto el compuesto de la presente invención (el compuesto del Ejemplo 21) como DMN, las deposiciones de fibra de colágeno en los tejidos hepáticos fue del 10,98 %/mm2 (es decir, se redujeron en aproximadamente el 62 % en comparación con la del grupo al que se administró DMN).
Por lo tanto, se puede confirmar que los compuestos de la presente invención tienen una actividad de mejora eficaz contra las lesiones hepáticas, incluyendo la fibrosis hepática.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: <Fórmula 1>
    en donde, Y es O o S, (1) cuando Y es O, R1 es hidrógeno; o un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino Ci~Cs, R2 es un grupo alquilo Ci~C6, R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo; un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino Ci~Cs; un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un anillo cíclico que contiene nitrógeno, en donde el anillo cíclico que contiene nitrógeno es morfolina, piperidina o pirrolidina que está opcionalmente sustituida por alquilo Ci~C4; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4, o R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina, en donde el anillo de piperazina está opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4, (2) cuando Y es S, Ri y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alquilo Ci-C6; o un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino Ci~Cs, R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo alquilo Ci~C4 sustituido por un mono o di-alquilamino Ci~Cs, o R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina, en donde el anillo de piperazina está opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4.
  2. 2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es O, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, y R2 es un grupo metilo.
  3. 3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es O, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, R2 es un grupo metilo, R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo; un grupo dimetilaminoetilo; un grupo dietilaminoetilo; un grupo diisopropilaminoetilo; un grupo morfolinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4; un grupo piperidinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4; un grupo pirrolidinoetilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4.
  4. 4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es O, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, R2 es un grupo metilo, R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo (4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo.
  5. 5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es O, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, R2 es un grupo metilo, y R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4.
  6. 6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es S, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, y R2 es un grupo metilo.
  7. 7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación i, en donde Y es S, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, R2 es un grupo metilo, R3 es hidrógeno, y R4 es un grupo isopropilo; o un grupo diisopropilaminoetilo.
  8. 8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en donde Y es S, Ri es hidrógeno; o un grupo dietilaminoetilo, R2 es un grupo metilo, y R3 y R4 están unidos entre sí, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de piperazina opcionalmente sustituido por alquilo Ci~C4.
  9. 9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es uno o más seleccionados del grupo que consiste en: clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-(4-metilpiperazino)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-isopropil-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-tiocarboxamida; clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(4-morfolino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(1-piperidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(1-pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(4-(1-metil)piperidinil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-(2-(2-(1-metil)pirrolidino)etil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; clorhidrato de N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; y clorhidrato de N-((S)-2-(1-etil)pirrolidinometil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida.
  10. 10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida.
  11. 11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-((4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(4-(2-dietilamino)etoxi-3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida.
  12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula 1a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso acoplar un compuesto de Fórmula 2 con un compuesto de Fórmula 3 para preparar un compuesto de Fórmula 1a: <Fórmula 1a>
    <Fórmula 3>
    en donde, Ri, R2, R3 y R4 son iguales a como se han definido en la reivindicación 1, Z es halógeno, y R6 y R7 son hidrógeno; o se unen entre sí, con el átomo de boro al que están unidos, para formar 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
  13. 13. Una composición farmacéutica para su uso en la inducción de autofagia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como principio activo.
  14. 14. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 13 para prevenir, mejorar o tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, prionosis, esclerosis múltiple y enfermedad de Lou Gehrig; enfermedades hepáticas seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis y esteatosis hepática; enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, obesidad e inflamación; o septicemia.
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