KR20120131401A - 자가포식작용 촉진제의 신규 용도 - Google Patents

자가포식작용 촉진제의 신규 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 자가포식작용 촉진제가 자가포식작용을 통해 대식세포의 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있음을 새롭게 밝히고, 이에 따른 자가포식작용 촉진제의 패혈증 치료제로서의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 자가포식작용 촉진제는 대식세포로부터 면역염증물질이 과도하게 분비되는 것을 방지하는 효과가 있어, 패혈증의 예방 및 치료, 또는 패혈증 치료의 보조 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

자가포식작용 촉진제의 신규 용도 {Novel Use of Autophagy Inducer}
본 발명은 자가포식작용 촉진제의 패혈증 예방 및 치료 용도에 관한 것이다.
자가포식(Autophagy)은 새로운 형태의 세포 조절 기전으로서 기존에 알려진 자연사, 괴사 등이 세포 전체의 사멸만을 다루는 것과 달리, 미토콘드리아, 형질세망 등 세포 내 소기관의 사멸 및 재생과 관련이 있다. 세포 내 소기관은 평상시에 정적인 상태를 유지한다고 생각되어 왔으나, 최근의 연구에 의하면 평상시에도 끊임없이 죽고 재생되는 과정을 겪고 있음이 밝혀졌다. 이 과정을 통해 낡고 퇴행성 변화를 겪은 세포 내 소기관은 소멸되어 새로운 세포 내 소기관을 재생하는데 필요한 영양 공급원이 된다. 자가포식은 이러한 세포내 소기관의 사멸 및 재생을 통해 세포 전체를 사멸에서 보호하기도 하고 세포 전체의 사멸을 유도하기도 한다.
그동안 자가포식에 의한 세포 내 소기관의 끊임없는 사멸과 재생의 생리적 기능 및 임상적 의미가 불분명하였으나, 최근 관련 연구가 진행되면서 자가포식과 각종 질병 또는 노화의 관련성이 제시되고 있다. 자가포식이 암, 퇴행성 신경질환 등에 중요한 역할을 한다는 것이 일부 밝혀지기 시작하였으나, 패혈증과 관련된 면역반응과 관련하여 자가포식이 어떠한 역할을 하는지는 알려진 바가 없다.
패혈증(sepsis)은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 상태를 말한다. 보다 구체적으로는 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상 혹은 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)이라고 부르는데, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
리포폴리사카라이드(LPS)는 그람 음성 세균의 세포벽을 구성하는 성분으로 인체에 과도하게 노출될 경우 패혈증 쇼크를 유발한다. 이는 숙주 대식세포나 수지상세포와 같은 항원제공세포를 자극하여 숙주 유발 염증과정을 일으키는데, 이때 과량 생성된 면역염증물질인 인터루킨-6와 TNF-α 등이 패혈증의 주된 사망 원인인 내독소 쇼크(endotoxic shock)를 일으킨다고 알려져 있다. 따라서 패혈증 의 예방 및 치료에 있어서, 이러한 면역염증물질의 분비를 저해시키는 방법에 대한 연구가 필요하다.
따라서 본 발명은 면역염증물질의 분비를 자가포식작용으로 저해시키는 방법을 통해 패혈증 예방 및 치료 효능이 있는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제의 해결을 위해, 본 발명은 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 자가포식작용 촉진제로는 라파마이신(rapamycin), 퍼헥실린(perhexiline), 아미오다론(amiodarone), 니클로사마이드(niclosamide), 로틀린(rottlerin), 토린1(torin1), PI103[3-(4-(4-Morpholinyl)pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)phenol], 페닐에틸 이소싸이오시아네이트(phenethyl isothiocyanate), 덱사메타손(dexamethasone), 리튬(lithium), L-690,330[[1-(4-Hydroxyphenoxy)ethylidene]bisphosphonic acid], 카르바마제핀(carbamazepine), 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 베라파밀(verapamil), 로페라마이드(loperamide), 니모디핀(nimodipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니글디핀(niguldipine), 니카르디핀(nicardipine), 피모자이드(pimozide), 칼파스타틴(calpastatin), 칼펩틴(calpeptin), 클로니딘(clonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 2',5'-디데옥시아데노신(2',5'-dideoxyadenosine), NF449[4,4',4'',4'''-[Carbonylbis(imino-5,1,3-benzenetriyl-bis(carbonylimino))]tetrakis-1,3-benzenedisulfonic acid, octasodium salt], 미녹시딜(minoxidil), 페니트렘 A(penitrem A), 트레할로스(trehalose), 스퍼미딘(spermidine), 레스베라트롤(resveratrol), 플루스피릴렌(fluspirilene), 트리플루오페라진(trifluoperazine), SMER(small-molecule enhancer) 10, SMER 18, SMER 28 및 도르소모르핀(dorsomorphin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 이러한 자가포식작용 촉진제는 촉진을 통해 대식세포의 면역반응을 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 자가포식작용 촉진제는 대식세포로부터 면역염증물질이 과도하게 분비되는 것을 방지하는 효과가 있어, 패혈증의 예방 및 치료, 또는 패혈증 치료의 보조 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 패혈증의 염증 반응을 일으키는 면역염증물질의 분비 저해 방법에 대해 연구하던 중, 자가포식작용 촉진제가 자가포식작용을 통해 대식세포의 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있음을 확인하였고, 이에 따라 자가포식작용 촉진제를 패혈증 치료제로 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 자가포식작용 촉진제로는 라파마이신(rapamycin), 퍼헥실린(perhexiline), 아미오다론(amiodarone), 니클로사마이드(niclosamide), 로틀린(rottlerin), 토린1(torin1), PI103[3-(4-(4-Morpholinyl)pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)phenol], 페닐에틸 이소싸이오시아네이트(phenethyl isothiocyanate), 덱사메타손(dexamethasone), 리튬(lithium), L-690,330[[1-(4-Hydroxyphenoxy)ethylidene]bisphosphonic acid], 카르바마제핀(carbamazepine), 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 베라파밀(verapamil), 로페라마이드(loperamide), 니모디핀(nimodipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니글디핀(niguldipine), 니카르디핀(nicardipine), 피모자이드(pimozide), 칼파스타틴(calpastatin), 칼펩틴(calpeptin), 클로니딘(clonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 2',5'-디데옥시아데노신(2',5'-dideoxyadenosine), NF449[4,4',4'',4'''-[Carbonylbis(imino-5,1,3-benzenetriyl-bis(carbonylimino))]tetrakis-1,3-benzenedisulfonic acid, octasodium salt], 미녹시딜(minoxidil), 페니트렘 A(penitrem A), 트레할로스(trehalose), 스퍼미딘(spermidine), 레스베라트롤(resveratrol), 플루스피릴렌(fluspirilene), 트리플루오페라진(trifluoperazine), SMER(small-molecule enhancer) 10, SMER 18, SMER 28 및 도르소모르핀(dorsomorphin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이외에도 자가포식작용 촉진 기능을 가진 것으로 밝혀진 신규 물질 등을 사용할 수 있다.
상기 자가포식작용 촉진제들은 자가포식작용의 중요조절인자인 TOR(target of rapamacin) 신호전달 과정에 작용하는 기작, 이노시톨 및 IP3를 감소시키는 기작, 칼슘 이온 농도 조절, Atg 유전자 발현 조절, cAMP 레벨 감소, AMPK 활성 저해 또는 칼페인(calpain) 저해기작 등을 통해 자가포식작용을 촉진하는 역할을 수행할 수 있다. 이러한 자가포식작용 촉진제를 통해 대식세포의 자가포식작용이 촉진되면 대식세포의 면역반응인 면역염증물질의 분비가 억제되고, 따라서 과도한 면역염증물질로 인한 패혈증 쇼크를 방지할 수 있게 된다.
따라서 본 발명에 따른 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물은 패혈증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물, 패혈증 치료제의 제조를 위한 자가포식작용 촉진제의 용도, 그리고 치료상 유효량의 자가포식작용 촉진제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 자가포식작용 촉진제의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

  1. 자가포식작용 촉진제를 유효성분으로 함유하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 자가포식작용 촉진제는 라파마이신(rapamycin), 퍼헥실린(perhexiline), 아미오다론(amiodarone), 니클로사마이드(niclosamide), 로틀린(rottlerin), 토린1(torin1), PI103[3-(4-(4-Morpholinyl)pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)phenol], 페닐에틸 이소싸이오시아네이트(phenethyl isothiocyanate), 덱사메타손(dexamethasone), 리튬(lithium), L-690,330[[1-(4-Hydroxyphenoxy)ethylidene]bisphosphonic acid], 카르바마제핀(carbamazepine), 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 베라파밀(verapamil), 로페라마이드(loperamide), 니모디핀(nimodipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니글디핀(niguldipine), 니카르디핀(nicardipine), 피모자이드(pimozide), 칼파스타틴(calpastatin), 칼펩틴(calpeptin), 클로니딘(clonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 2',5'-디데옥시아데노신(2',5'-dideoxyadenosine), NF449[4,4',4'',4'''-[Carbonylbis(imino-5,1,3-benzenetriyl-bis(carbonylimino))]tetrakis-1,3-benzenedisulfonic acid, octasodium salt], 미녹시딜(minoxidil), 페니트렘 A(penitrem A), 트레할로스(trehalose), 스퍼미딘(spermidine), 레스베라트롤(resveratrol), 플루스피릴렌(fluspirilene), 트리플루오페라진(trifluoperazine), SMER(small-molecule enhancer) 10, SMER 18, SMER 28 및 도르소모르핀(dorsomorphin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 자가포식작용 촉진제는 자가포식작용의 촉진을 통해 대식세포의 면역반응을 억제하는 것인 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 패혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물.
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