ES3015269T3 - Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer - Google Patents

Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer Download PDF

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Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en la que R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de la quinasa c-Kit y pueden emplearse para el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indazolil-isoxazol para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer
Antecedentes de la invención
La invención tenía el objeto de encontrar nuevos compuestos que tuvieran propiedades valiosas, en particular aquellos que pudieran usarse para la preparación de medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de indazolil-isoxazol que inhiben la cinasa c-KIT a través de una amplia gama de mutaciones y mutaciones secundarias de c-KIT (mutación de resistencia secundaria V654A en el exón 13) que pueden surgir en pacientes con GIST (tumor del estroma gastrointestinal).
Los compuestos de esta invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y métodos para tratar enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Las formas mutadas de la tirosina cinasa receptora c-KIT son iniciadores en varios cánceres y son dianas atractivas para la terapia. Aunque se han obtenido beneficios del uso de inhibidores de la actividad de la cinasa KIT tales como imatinib, especialmente en GIST, la resistencia primaria se produce con determinadas mutaciones oncogénicas. Además, con frecuencia se desarrolla resistencia debido a mutaciones secundarias (L.K. Ashman y R. Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115).
L.L. Chenet al.describen “A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors” en Cancer Res. 2004; 64:5913-5919.
K.G. Robertset al.describen “Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferted by V654A mutation” en Mol. Cancer Ther. 2007; 6: 1159-1166.
Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimatosos más comunes del tracto gastrointestinal (GI).
Los GIST se definen como neoplasias epitelioides o de células fusiformes mesenquimatosas positivas para c-KIT (CD117, receptor del factor de células madre).
Los GIST tienen comúnmente mutaciones activadoras primarias del gen KIT (90 %) que conducen a la activación independiente de ligando de la tirosina cinasa receptora c-KIT que convierte al tumor en dependiente de la actividad oncogénica de KIT.
El tratamiento con imatinib de los GIST con mutación primaria tiene una tasa de respuesta inicial de ~ 70 %, pero la resistencia adquirida se desarrolla en el 40-50 % de los casos con un promedio de dos años. La mutación secundaria V654A en el exón 13 es la mutación de resistencia más frecuente después de imatinib.
Existe una alta necesidad médica no satisfecha de desarrollar un inhibidor seguro y específico contra la mutación de resistencia V654A de KIT.
Se ha encontrado que los compuestos según la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas mientras que son bien tolerados.
La presente invención se refiere específicamente a compuestos de fórmula I que inhiben la cinasa c-KIT, preferiblemente el mutante V654A de la cinasa c-KIT.
Además, los compuestos de fórmula I inhiben PDGFRa(V651D). Las mutaciones de ganancia de función de PDGFRa parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo de GIST sin mutaciones de KIT (S. Hirotaet al.,Gastroenterology 2003; 125: 660-667).
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse mediante pruebasin vitro.Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpo anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresión de un marcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Las pruebasin vitropueden llevarse a cabo usando células cultivadas de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalúa mediante citometría de flujo usando anticuerpos específicos que reconocen el marcador.
La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es normalmente suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento se continúa generalmente hasta que se ha producido una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de al menos aproximadamente el 50%en la carga celular, y puede continuarse hasta que no se detectan esencialmente más células no deseadas en el cuerpo. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencias a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Técnica anterior
El documento WO 2012/084704 divulga derivados de indazolil-triazol de la siguiente fórmula como inhibidores de la cinasa IRAK:
Los compuestos de isoxazol reivindicados por la presente invención muestran una mayor actividad en comparación con los correspondientes derivados de triazol (tabla 2).
En Hongchan Anet al.(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 6297-6300), se describen indazolilisoxazoles como inhibidores de HIF-1:
En Nicolo Vivonaet al.,Journal of Heterocyclic Chemistry 22 (1985) 29-32, se describe el siguiente indazolilisoxazol:
El compuesto 6-cloro-3-[5-(3-metoxifenil)-3-isoxazolil]-1H-indazol se conoce del registro de CAS n.° 1446255-71-5 como suministrado por ChemDiv, Inc.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
en donde
R<1>denota Hal, CF<3>, OA, Het<1>, COOR<3>o CON(R<3>)<2>,
R<2>denota H, Hal o CN,
R<3>denota H o A,
X denota fenileno, piridin-diílo, 1,3-tiazol-diílo o pirazol-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A,
Y está ausente o denota CO, O[C(R<3>)<2>]<n>, NR<3>CO, CONR<3>, CONR<3>[C(R<3>)<2>]<n>, CONHCH<2>C(CH<3>)<2>, SO<2>, SO<2>N(R<3>), -N= o S(=O,=NR<3>),
Z denota H, A, Hal, OA, [C(R<3>)<2>]<n>Het<2>o N=S(=O)A<2>,
A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH<2>- no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por R<5>, o denota (CH<2>)<n>Cyc,
Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C,
R<5>denota F, Cl, OH, SO<2>A o N(R<3>)<2>,
Het<1>denota pirazolilo que puede estar monosustituido o disustituido por A,
Het<2>denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)<2>]<n>N(R<3>)<2>, [C(R<3>)<2>]<n>SO<2>A, [C(R<3>)<2>]<n>NR<3>SO<2>A, Het<3>, =NR<3>y/o =O,
o
denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)<2>]<n>N(R<3>)<2>, [C(R<3>)<2>]<n>SO<2>A, [C(R<3>)<2>]<n>NR<3>SO<2>A, Het<3>, =NR<3>y/o =O,
Het<3>denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR<3>, oxetanilo y/o =O,
o
denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR<3>, oxetanilo y/o =O, Hal denota F, Cl, Br o I,
n denota 0, 1, 2 ó 3,
y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, siempre que el compuesto de fórmula I y los solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, no sea 6-cloro-3-[5-(3-metoxifenil)-3-isoxazolil]-1H-indazol.
La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
Además, la invención se refiere a derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Se entiende que el término solvatos de los compuestos significa aductos de moléculas de disolvente inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos.
Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales. Se entiende que el término derivados farmacéuticamente aceptables significa, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención y además los denominados compuestos profármacos.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto de fórmula I que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas(in vitrooin vivo)para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En determinadas realizaciones, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Los profármacos y metabolitos no forman parte de la invención.
La expresión “cantidad eficaz” denota la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca, en un tejido, sistema, animal o humano, una respuesta biológica o médica que se busca o desea, por ejemplo, por un investigador o médico.
Además, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” denota una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento, curación, prevención o eliminación mejorado de una enfermedad, un síndrome, una afección, una dolencia, un trastorno o efectos secundarios, o también reducción del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.
La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo, en la razón 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000.
De manera particularmente preferible se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
“Tautómeros” se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una disolución orgánica o acuosa.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula I y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque
a) para la preparación de compuestos de fórmula I,
en donde
X denota fenileno,
Y denota CO,
Z denota [C(R<3>)<2>]<n>Het<2>y
n denota 0,
un compuesto de fórmula II
en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
Het2 III
en donde Het2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
b) para la preparación de compuestos de fórmula I,
en donde
R1 denota Het1,
un compuesto de fórmula IV
en donde
R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V
en donde Het1 tiene los significados indicados en la reivindicación 1,
o
c) para la preparación de compuestos de fórmula Ia,
en donde
R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, un compuesto de fórmula VI
en donde
R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VII
en donde
X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
d) para la preparación de compuestos de fórmula Ib,
en donde
R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, un compuesto de fórmula VIII
en donde
R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX
HO-N=CH-X-Y-Z IX
en donde
X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o
una base o un ácido de fórmula I se convierte en una de sus sales.
Para todos los radicales que aparecen más de una vez, tal como, por ejemplo, R3, sus significados son independientes entre sí.
Anteriormente y a continuación, los radicales R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que se declare explícitamente lo contrario.
Preferiblemente preferidos son los compuestos de fórmula Ia,
en donde R1, R2, X, Y y Z tienen los significados tal como se indican en la reivindicación 1.
Además, preferiblemente preferidos son los compuestos de fórmula Ib
en donde
R<1>, R<2>, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
A denota alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A denota preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, además también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo o 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo o 1,2,2-trimetilpropilo, además preferiblemente trifluorometilo.
A denota de manera muy particularmente preferible alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo.
Cyc denota preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Además, A denota preferiblemente CH<2>OCH<3>, CH<2>CH<2>OH o CH<2>CH<2>OCH<3>.
R<1>denota preferiblemente Hal, CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<2>OCH<3>, OCH<2>CH<2>OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, COOCH<3>, CONH<2>, CONHCH<3>o CONHCH<2>CH<2>OCH<3>,
R<2>denota preferiblemente H, Hal o CN.
R<3>denota H o A, preferiblemente H o CH<3>.
X denota preferiblemente 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridin-3,6-diílo, 1,3-tiazol-3,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo o pirazol-1,4-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A.
Y denota preferiblemente CO, SO<2>, NHCO, NCH<3>, CONH(CH<2>)<n>, CONHCH<2>C(CH<3>)<2>, CON(CH<3>)(CH<2>)<n>, O, OCH<2>, OCH<2>CH<2>, S(=O)(=NH), -N=, SO<2>N(CH<3>) o está ausente.
Z denota preferiblemente H, Hal, OA, Het<2>, A, N=S(=O)A<2>.
Los compuestos bicíclicos también incluyen compuestos de espiro.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het<2>denota, por ejemplo, 2-furilo o 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2, 4-imidazolilo o 5-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo o 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo o 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo o 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo o 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo o 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-tetrazolilo o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo o 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo o 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 7-indolilo, 4-isoindolilo o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo o 5-bencimidazolilo, 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo o 7-benzopirazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo o 7-benzoxazolilo, 3-bencisoxazolilo, 4-bencisoxazolilo, 5-bencisoxazolilo, 6-bencisoxazolilo o 7-bencisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo o 7-benzotiazolilo, 2-bencisotiazolilo, 4-bencisotiazolilo, 5-bencisotiazolilo, 6-bencisotiazolilo o 7-bencisotiazolilo, 4-benz-2.1.3- oxadiazolilo, 5-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 6-benz-2,1,3-oxadiazolilo o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo o 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo o 8-isoquinolilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo o 8-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo o 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo o 6-quinoxalinilo, 2-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 3-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 5-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 6-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 7-2H-benzo-1,4-oxazinilo o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, además preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotia-diazol-4-ilo o 2,1,3-benzotia-diazol-5-ilo, 2.1.3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]-octilo o dibenzo-furanilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados. Independientemente de sustituciones adicionales, Het<2>puede denotar también, por tanto, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-furilo, 2,3-dihidro-3-furilo, 2,3-dihidro-4-furilo o 2,3-dihidro-5-furilo, 2,5-dihidro-2-furilo, 2,5-dihidro-3-furilo, 2,5-dihidro-4-furilo o 2,5-dihidro-5-furilo, tetrahidro-2-furilo o tetrahidro-3-fu rilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-tienilo o tetrahidro-3-tienilo, 2,3-dihidro-1-pirrolilo, 2,3-dihidro-2-pirrolilo, 2,3-dihidro-3-pirrolilo, 2,3-dihidro-4-pirrolilo o 2,3-dihidro-5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-pirrolilo, 2,5-dihidro-2-pirrolilo, 2,5-dihidro-3-pirrolilo, 2,5-dihidro-4-pirrolilo o 2,5-dihidro-5-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-imidazolilo, tetrahidro-2-imidazolilo o tetrahidro-4-imidazolilo, 2.3- dihidro-1 -pirazolilo, 2,3-dihidro-2-pirazolilo, 2,3-dihidro-3-pirazolilo, 2,3-dihidro-4-pirazolilo o 2,3-dihidro-5-pirazolilo, tetrahidro-1-pirazolilo, tetrahidro-3-pirazolilo o tetrahidro-4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-piridilo, 1,4-dihidro-2-piridilo, 1,4-dihidro-3-piridilo o 1,4-dihidro-4-piridilo, 1,4-dihidro-1 -piridilo, 1,4-dihidro-2-piridilo, 1,4-dihidro-3-piridilo o 1.4- dihidro-4-piridilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-piranilo, tetrahidro-3-piranilo o tetrahidro-4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo o 1,3-dioxan-5-ilo, hexahidro-1-piridazinilo, hexahidro-3-piridazinilo o hexahidro-4-piridazinilo, hexahidro-1-pirimidinilo, hexahidro-2-pirimidinilo, hexahidro-4-pirimidinilo o hexahidro-5-pirimidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolilo o 1.2.3.4- tetrahidro-8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-8-isoquinolilo, 2-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 3-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 5-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 6-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 7-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo u 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, además preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ilo o 3.4- dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo, además preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3.4- dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het<3>denota, por ejemplo, 2-furilo o 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2, 4-imidazolilo o 5-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo o 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo o 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo o 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo o 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo o 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-tetrazolilo o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo o 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo o 1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo o 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 7-indolilo, 4-isoindolilo o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo o 5-bencimidazolilo, 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo o 7-benzopirazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo o 7-benzoxazolilo, 3-bencisoxazolilo, 4-bencisoxazolilo, 5-bencisoxazolilo, 6-bencisoxazolilo o 7-bencisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo o 7-benzotiazolilo, 2-bencisotiazolilo, 4-bencisotiazolilo, 5-bencisotiazolilo, 6-bencisotiazolilo o 7-bencisotiazolilo, 4-benz-2.1.3- oxadiazolilo, 5-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 6-benz-2,1,3-oxadiazolilo o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo o 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo o 8-isoquinolilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo o 8-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo o 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo o 6-quinoxalinilo, 2-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 3-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 5-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 6-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 7-2H-benzo-1,4-oxazinilo o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, además preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotia-diazol-4-ilo o 2,1,3-benzotia-diazol-5-ilo, 2.1.3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]-octilo o dibenzo-furanilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados. Independientemente de sustituciones adicionales, Het3 puede denotar también, por tanto, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-furilo, 2,3-dihidro-3-furilo, 2,3-dihidro-4-furilo o 2,3-dihidro-5-furilo, 2,5-dihidro-2-furilo, 2,5-dihidro-3-furilo, 2,5-dihidro-4-furilo o 2,5-dihidro-5-furilo, tetrahidro-2-furilo o tetrahidro-3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-tienilo o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-pirrolilo, 2,3-dihidro-2-pirrolilo, 2,3-dihidro-3-pirrolilo, 2,3-dihidro-4-pirrolilo o 2,3-dihidro-5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-pirrolilo, 2,5-dihidro-2-pirrolilo, 2,5-dihidro-3-pirrolilo, 2,5-dihidro-4-pirrolilo o 2,5-dihidro-5-pirrolilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-imidazolilo, tetrahidro-2-imidazolilo o tetrahidro-4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-pirazolilo, 2,3-dihidro-2-pirazolilo, 2,3-dihidro-3-pirazolilo, 2,3-dihidro-4-pirazolilo o 2,3-dihidro-5-pirazolilo, tetrahidro-1-pirazolilo, tetrahidro-3-pirazolilo o tetrahidro-4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-piridilo, 1,4-dihidro-2-piridilo, 1,4-dihidro-3-piridilo o 1,4-dihidro-4-piridilo, 1,4-dihidro-1-piridilo, 1,4-dihidro-2-piridilo, 1,4-dihidro-3-piridilo o 1,4-dihidro-4-piridilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-piranilo, tetrahidro-3-piranilo o tetrahidro-4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo o 1,3-dioxan-5-ilo, hexahidro-1-piridazinilo, hexahidro-3-piridazinilo o hexahidro-4-piridazinilo, hexahidro-1-pirimidinilo, hexahidro-2-pirimidinilo, hexahidro-4-pirimidinilo o hexahidro-5-pirimidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolilo, 1.2.3.4- tetrahidro-5-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-8-isoquinolilo, 2-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 3-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 5-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 6-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 7-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo o 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, además preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ilo o 3.4- dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo, además preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3.4- dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het2 denota preferiblemente pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo (bencimidazol-2-ilo), 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo (1,3-dihidropirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo), 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1 H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo, tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O.
Het3 denota preferiblemente morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O.
A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden aparecer en diversas formas estereoisoméricas. La fórmula I abarca todas estas formas.
Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula I en donde al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse mediante las siguientes fórmulas Ia a If, que se ajustan a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula I, pero en donde
en Ia R<1>denota Hal, CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<2>OCH<3>, OCH<2>CH<2>OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, COOCH<3>, CONH<2>,
CONHCH<3>o CONHCH<2>CH<2>OCH<3>,
en Ib R<3>denota H o CH<3>;
en Ic X denota 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridin-3,6-diílo, 1,3-tiazol-3,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo o pirazol-1,4-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A;
en Id Y denota está ausente o denota CO, SO<2>, NHCO, NCH<3>, CONH(CH<2>)<n>, CONHCH<2>C(CH<s>)<2>,
CON(CH<s>)(CH<2>)<n>, O, OCH<2>, OCH<2>CH<2>, S(=O)(=NH), -N= o SO<2>N(CH<3>);
en Ie Het<2>denota pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo, (bencimidazol-2-ilo), 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 7- oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo (1,3-dihidropirrolo[3,4-c] piridin-2-ilo), 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo, tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)<2>]<n>N(R<3>)<2>, [C(R<3>)<2>]<n>SO<2>A, [C(R<3>)<2>]<n>NR<3>SO<2>A, Het<3>, =NR<3>y/o =O;
en If Het<3>denota morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR<3>, oxetanilo y/o =O;
y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
Preferiblemente preferidos son los compuestos según la reivindicación 1 de fórmula Ib
en donde
R<1>denota Hal, CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<2>OCH<3>, OCH<2>CH<2>OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, COOCH<3>, CONH<2>, CONHCH<3>o CONHCH<2>CH<2>OCH<3>,
R<2>denota H, Hal o CN,
R<3>denota H o CH<3>,
X denota 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridin-3,6-diílo, 1,3-tiazol-3,5-diílo, 1,3tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo o pirazol-1,4-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A,
Y está ausente o denota CO, SO<2>, NHCO, NCH<3>, CONH(CH<2>)<n>, CONHCH<2>C(CH<3>)<2>, CON(CH<3>)(CH<2>)<n>, O, OCH<2>, OCH<2>CH<2>, S(=O)(=NH), -N= o SO<2>N(CH<3>),
Z denota H, A, Hal, OA, [C(R<3>)<2>]<n>Het<2>o N=S(=O)A<2>,
A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH<2>- no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por R<5>, o denota (CH2)nCyc,
Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C,
R5denota F, Cl, OH, SO2A o N(R3)2,
Het1 denota pirazolilo que puede estar monosustituido o disustituido por A,
Het2 denota pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo o tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O,
Het3 denota morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O,
Hal denota F, Cl, Br o I,
n denota 0, 1, 2 ó 3,
y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
Además, la invención se refiere a productos intermedios seleccionados del grupo
2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzaldehído
-metoxietoxi)fenil]metiliden]-4-metilbencen-1-sulfonohidrazida 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-indazol
5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol
5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol
xietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[2-(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
xietoxi)-1H-indazol
3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
5-fluoro-3-{3-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoico
Los compuestos de fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se preparan, además, mediante métodos conocidosper se,tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en los trabajos convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en condiciones de reacción que se conocen y son adecuadas para dichas reacciones. También puede hacerse uso en este caso de variantes conocidasper seque no se mencionan en este caso en mayor detalle.
Los compuestos de fórmula I
en donde
X denota fenileno,
Y denota CO,
Z denota [C(R<3>)<2>]<n>Het<2>y
n denota 0,
pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III. Los compuestos de partida de fórmula II y III son generalmente conocidos. Si son nuevos, sin embargo, pueden prepararse mediante métodos conocidosper se.
La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de compuestos tales como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol.
La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente de unión a ácido, preferiblemente una base orgánica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina, quinolina o 4-metilmorfolina.
También puede ser favorable la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 100 °C, en particular entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 90 °C.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil o monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.
Se da particular preferencia a acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
Los compuestos de fórmula I
en donde
R<1>denota Het<1>,
pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V.
Los compuestos de partida de fórmula IV y V son generalmente conocidos. Si son nuevos, sin embargo, pueden prepararse mediante métodos conocidosper se.
Alternativamente, los compuestos de fórmula Va
Het<1>-B(OH)<2>Va
pueden usarse en lugar de los compuestos de fórmula V.
Este acoplamiento se lleva a cabo generalmente a temperatura elevada usando un catalizador de paladio, una base y un disolvente inerte. En la bibliografía puede encontrarse una visión general de los catalizadores y las condiciones de reacción [véase, por ejemplo, S. Kothaet al.,Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; T. E. Barderet al.,J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696]. El catalizador preferido en esta reacción es tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o PdCl<2>(PPh<3>)<2>. La base preferida es carbonato de sodio empleado como disolución acuosa. La reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción, tales como 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), o en agua o en mezclas de estos disolventes. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de 1,4-dioxano y agua o acetonitrilo y agua. La reacción se realiza generalmente a temperaturas entre 100 °C y 250 °C, preferiblemente a de 110 °C a 150 °C. El calentamiento se efectúa preferiblemente mediante un dispositivo de microondas monomodo. Las reacciones se llevan a cabo normalmente bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo argón.
Los compuestos de fórmula la
en donde
R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII.
Los compuestos de partida de fórmula VI y VII son generalmente conocidos. Si son nuevos, sin embargo, pueden prepararse mediante métodos conocidosper se.
Los compuestos de fórmula Ib
en donde
R1, R2, X, Y y Z tienen significados indicados en la reivindicación 1,
pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX.
Los compuestos de partida de fórmula VIII y IX son generalmente conocidos. Si son nuevos, sin embargo, pueden prepararse mediante métodos conocidosper se.
Sales farmacéuticas y otras formas
Dichos compuestos según la invención pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención también abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se preparan en su mayor parte mediante métodos convencionales. Si el compuesto de fórmula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adición de base correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etóxido de potasio y propóxido de sodio; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metil-glutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de fórmula I están igualmente incluidas. En el caso de determinados compuestos de fórmula I, pueden formarse sales de adición de ácido tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, formiato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.
Además, las sales de base de los compuestos según la invención incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende representar una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia a amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de fórmula I que se derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restricción.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse usando agentes tales como haluros de alquilo (C<1>-C<4>), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C<1>-C<4>), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C<10>-C<18>), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de alquilo (C<1>-C<4>), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos solubles tanto en agua como en aceite según la invención pueden prepararse usando tales sales.
Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restricción.
Se da particular preferencia a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato. Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto sentido de las formas salinas correspondientes de las mismas con respecto a determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden por lo demás a las formas de base libre respectivas de las mismas.
Tal como se mencionó, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de base de compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formación de la sal de manera convencional. El ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas con respecto a determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el contexto de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus respectivas formas de ácido libre.
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también abarca sales múltiples. Las formas típicas de sales múltiples incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restricción.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que se considera que la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” en el presente contexto significa un principio activo que comprende un compuesto de fórmula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma salina del principio activo usada anteriormente. La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo también puede dotar a este principio activo por primera vez de una propiedad farmacocinética deseada que no tenía antes e incluso puede tener una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este principio activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
Isótopos
Se pretende además que un compuesto de fórmula I incluya formas marcadas con isótopos del mismo. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto se han reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo que normalmente se produce de manera natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula I mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F y<36>Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos forme parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de fórmula I puede usarse de diversas maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de fórmula I en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, tal como<3>H o<14>C, es adecuado para ensayos de distribución tisular de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (<3>H) y carbono-14 (<14>C), se prefieren particularmente debido a su sencilla obtención y a su excelente capacidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (<2>H), en un compuesto de fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una mayor semividain vivoo dosificaciones más bajas, que en la mayoría de las circunstancias representarían una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de fórmula I puede prepararse normalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
También puede incorporarse deuterio (<2>H) en un compuesto de fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto de isótopo cinético primario. El efecto de isótopo cinético primario es un cambio de la velocidad para una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez está provocado por el cambio en las energías de estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por tanto, provoca una reducción en la velocidad de rotura del enlace limitante de la velocidad. Si la rotura del enlace se produce en o en la proximidad de una región del punto de apoyo a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las razones de distribución del producto pueden alterarse sustancialmente. Explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de k<M>/k<D>= 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible a oxidación, el perfil de este compuestoin vivopuede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, el experto en la técnica intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos al tiempo que mantiene propiedadesin vitrodeseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales hepáticosin vitroactualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con estabilidad mejorada a través de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semividain vivo(t1/2), concentración al efecto terapéutico máximo (C<m áx>), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en cuanto a aclaramiento reducido, dosis y costes de materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o la totalidad de estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten una determinación favorable y precisa del grado en el que ha mejorado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse hasta un 100 % como resultado del intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmula I también puede usarse para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito tóxico a través de la escisión oxidativa de enlaces carbonohidrogeno (C-H), puede asumirse razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuteriohidrógeno, por ejemplo, en Hanzliket al.,J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reideret al.,J. Org. Chem. 52, 3326 3334, 1987, 14, 1-40, 1985, Gilletteet al.,Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarmanet al.Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, dependiendo de la afección tratada, del procedimiento de administración y de la edad, el peso y el estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, tal como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración mediante cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, mediante métodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, tópicos (incluyendo bucal, sublingual o transdérmico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico). Tales formulaciones pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el/los excipiente(s) o adyuvante(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden administrarse como unidades independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Así, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo, puede estar presente un aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describió anteriormente y llenando con ella cápsulas de gelatina moldeadas. A la mezcla en polvo se le pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida antes de la operación de llenado. Asimismo, puede añadirse un disgregante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se haya tomado la cápsula.
Además, si se desea o es necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados, así como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes elaborados de maíz, caucho natural y sintético, tal como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin estar limitados a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, añadiendo un lubricante y un disgregante y prensando toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o disoluciones de celulosa o materiales poliméricos y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede pasar a través de una máquina de formación de comprimidos, dando grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar gránulos. Los gránulos pueden lubricarse mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de moldeo de comprimidos. La mezcla lubricada se prensa a continuación para dar comprimidos. Los compuestos según la invención también pueden combinarse con un excipiente inerte que fluye libremente y luego prensando directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.
Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, disoluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificación, de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una disolución acuosa con un aromatizante adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Asimismo, pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen-sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tales como, por ejemplo, aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosificación para administración oral pueden encapsularse, si se desea, en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de tal manera que la liberación se extienda o retarde, tal como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material particulado en polímeros, cera y similares.
Los compuestos de fórmula I y las sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula I y las sales, tautómeros y estereoisómeros de los mismos también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como portadores de medicamento dirigidos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina, sustituidos por radicales palmitoílo. Los compuestos pueden acoplarse además a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli-épsiloncaprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden administrarse como emplastos independientes para contacto cercano extendido con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por iontoforesis, tal como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como pomada o crema tópica. En el caso de la formulación para dar una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en las que la sustancia portadora es un sólido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 500 micrómetros, que se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las vías nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación abarcan polvos o brumas finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden administrarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que sólo es necesaria la adición del líquido portador estéril, por ejemplo, agua con fines de inyección, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones inyectables preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Ni que decir tiene que, además de los constituyentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administración oral pueden comprender aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I depende de varios factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y finalmente se determina por el médico o veterinario responsable. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto según la invención está generalmente en el intervalo de desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y particularmente de manera típica en el intervalo de desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg es habitualmente de entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como una dosis única por día o habitualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de los mismos puede determinarse como la fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invenciónper se.Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas anteriormente.
Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensación simultánea, consecutiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
La invención también se refiere a un conjunto (kit) que consiste en envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas independientes, conteniendo cada una una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,
y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
“Tratar”, tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o ralentizar, o detener la progresión o el empeoramiento adicional de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
El término “cantidad eficaz” en relación con un compuesto de fórmula I puede significar una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o ralentizar o detener la progresión o el empeoramiento adicional de esos síntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad divulgada en el presente documento, tal como afecciones inflamatorias, afecciones inmunológicas, cáncer o afecciones metabólicas. En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I es una cantidad que inhibe la cinasa c-KIT en una célula, tal como, por ejemplo,in vitrooin vivo.En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto de fórmula I inhibe c-Kit en una célula en un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 % o un 99 %, en comparación con la actividad de la cinasa c-KIT en una célula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, por ejemplo, en una composición farmacéutica, puede estar a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosificación unitaria para administración tanto oral como parenteral. USO
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, especialmente para humanos, en el tratamiento del cáncer, tal como tumor del estroma gastrointestinal.
La presente invención abarca el uso de los compuestos de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer, preferiblemente para el tratamiento de tumor del estroma gastrointestinal.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad, en donde la enfermedad es un cáncer, preferiblemente un tumor del estroma gastrointestinal.
De manera particularmente preferible, la presente invención se refiere a un método en donde la enfermedad es un cáncer, en donde la administración es simultánea, secuencial o alterna con la administración de al menos otro agente farmacológico activo.
Los compuestos divulgados de fórmula I pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, incluyendo antineoplásicos. Tal como se usa en el presente documento, el término “antineoplásico” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer con el fin de tratar el cáncer.
El tratamiento antineoplásico definido anteriormente puede aplicarse como monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de fórmula I divulgados en el presente documento, cirugía convencional o radioterapia o terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes
tales como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolatol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino
tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, miriplatino hidratado, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes de alteración del ADN
tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectina, clofarabina;
amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de topoisomerasa
tales como etopósido, irinotecán, trazoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán; amonafida, belotecán, acetato de eliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos
tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina;
fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos
tal como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur;
doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos antineoplásicos
tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunorrubicina, plicamicina;
aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
Hormonas/antagonistas
tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol;
acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronal, enzalutamida1,3;
Inhibidores de aromatasa
tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona;
formestano;
Inhibidores de cinasa de molécula pequeña
tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib;
afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato de cabozantinib13 ibrutinib13 icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13 fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores
tales como metoxsaleno3;
porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos
tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23;
catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farietuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123 onartuzumab13 racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13;
Citocinas
tales como aldesleucina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23; celmolucina, tasomermina, teceleucina, oprelvekina13, interferón beta-1a recombinante4;
Conjugados de fármaco
tales como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetán, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept;
cintredecina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas
tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rinopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; Miscelánea
alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimús, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimús, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat;
celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinaina, plididepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimús, tasquinimod, telotristat, timolfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedesen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13 trebananib23, virulizin4, carfilzomib13, endostatina4, Immucothel4, belinostat3, MGN-17034;
1 DCI prop. (denominación común internacional propuesta)
<2>DCI rec. (denominaciones comunes internacionales recomendadas)
<3>USAN (Nombre adoptado en Estados Unidos)
<4>sin DCI.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones siguientes:
ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), I (litro), mg (miligramo), MHz (megahercios), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p. f. (punto de fusión), eq (equivalente), ml (mililitro), |il (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (ácido acético), c Dc (<b>(cloroformo deuterado), CD<3>OD (metanol deuterado), CH<3>CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIPEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d<6>(dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electropulverización), EtOAc (acetato de etilo), Et<2>O (dietil éter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución), i-PrOH (2-propanol), K<2>CO<3>(carbonato de potasio), CL (cromatografía de líquidos), MeOH (metanol), MgSO<4>(sulfato de magnesio), EM (espectrometría de masas), MTBE (metil terc-butil éter), NaHCO (bicarbonato de sodio), NaBH<4>(borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retención), SPE (extracción en fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografía en capa fina), UPLC (cromatografía de líquidos de ultraalta resolución), UV (ultravioleta).
Anteriormente y a continuación, todas las temperaturas se indican en °C.
Se registró la<1>H RMN en aparatos Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 o en un espectrometro de 500 MHz, usando la señal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (8) se expresan en ppm con relación a la señal de disolvente residual (8 = 2,49 ppm para<1>H RMN en DMSO-d<6>). Los datos de<1>H RMN se informan tal como sigue: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia tal como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho), s a (singlete ancho), p (pentete).
Condiciones A de HPLC/EM:
HPLC/EM: Agilent 1200 / 6100
eluyente A: agua ácido fórmico al 0,05 %
eluyente B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,04 %
columna: Chromolith HR RP-18e; 50-4,6 mm
velocidad de flujo: 3,3 ml/min
gradiente: 0 % -> 100 % de B: 0,0 -> 2,0 min | 100 % de B: 2,0 -> 2,5 min
detección por UV: 220 nm
detección por EM: 65-800 uma positivas
Condiciones B de HPLC/EM:
HPLC/EM: Agilent 1200 / 6100
eluyente A: agua ácido fórmico al 0,05 %
eluyente B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,04 %
columna: Kinetex XB-C18; 2,6 |im; 50-4,6 mm
velocidad de flujo: 2,5 ml/min
gradiente: 0 % -> 100 % de B: 0,0 -> 1,4 min | 100 % de B: 1,4 -> 2,0 min
detección por UV: 220 nm
detección por EM: 65-800 uma positivas
Condiciones de UPLC/EM:
UPLC/EM: Waters Acquity/SQD
eluyente A: agua ácido fórmico al 0,05 %
eluyente B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,04 %
columna: Kinetex XB-C18; 1,7 pm; 50-2,1 mm
velocidad de flujo: 0,9 ml/min
gradiente: 2 % -> 100 % B: 0,0 -> 1,0 min | 100 % B: 1,0 -> 1,3 min
detección por UV: 220 nm / 254 nm / MaxPlot / TotalPlot
detección por EM: 61-800 uma positivas
Ensayos
Ensayo de c-Kit(V654A):
Se incuba c-Kit(V654A) (c-Kit humana recombinante marcada con GST en el extremo N-terminal, aminoácidos 544-extremo que contienen la mutación V654A) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, GGMEDIYEFMGGKKK 250 pM, acetato de Mg 10 mM y [gamma-33P-ATP] (actividad específica de aprox. 500 cpm/pmol, concentración 200 pM). La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de una disolución de ácido fosfórico al 3 %. Después se aplican 10 pl de la reacción sobre un filtro P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y recuento de centelleo.
Principio de ensayo para las pruebas celulares de inhibidores mutantes de cKIT
Se empleó la línea celular GIST430/654 que expresa tirosina cinasa receptora de cKIT constitutivamente activa mutada (A560-576 y V654A) para evaluar la potencia celular de los compuestos. La actividad celular de cKIT mutante se determinó mediante el grado de autofosforilación de cKIT en la tirosina 307 usando un ensayo de perlas basado en Luminex. Las células GIST430/654 se sembraron en placas con 25.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos en 100 pl de medio (el 85 % de IMDM/el 15 % de FCS complementado con imatinib 100 nM). Al día siguiente se añadieron los compuestos en una dilución en serie durante 45 min. Después, las células se lisaron con 90 pl de tampón de lisis (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 200 mM, MgChx6H<2>O 1,5 mM, EDTA 0,4 mM, Triton-X-100 al 1 %, inhibidor de fosfatasa II al 1 %, p-glicerolfosfato 20 mM, cóctel III de inhibidores de proteasa al 0,1 %, benzonasa al 0,01 %) y los lisados se aclararon mediante centrifugación a través de una placa de filtro de 96 pocillos (0,65 pm). Las muestras se incubaron con perlas Luminex que se acoplaron con un anticuerpo anti-cKIT total durante la noche a 4 °C con agitación suave. Para la detección de fosfo-Y307-cKIT se añadieron un anticuerpo fosfoespecífico y un anticuerpo secundario marcado con PE específico de especie. La cantidad de fosfo-Y307-cKIT se determinó en un instrumento Luminex 200 que medía 100 acontecimientos por pocillo en 60 segundos.
Los recuentos de las muestras tratadas con los compuestos se calcularon como porcentaje del control de las muestras tratadas con disolvente (DMSO al 0,3 %). Se ajustaron las curvas dosis-respuesta y se determinaron los valores de CI<50>usando el software Genedata Screener.
Datos farmacológicos
Tabla 1. Inhibición (CI<50>) de c-KIT (V654A) y GIST 430/654 de compuestos de fórmula I
Explicación: 1,4E-06 significa 1,4 x 10<' 6>
Los compuestos mostrados en la tabla 1 son compuestos particularmente preferidos según la invención.
Tabla 2. Inhibición (CI<50>) de c-KIT (V654A) y GIST 430/654 de algunos compuestos representativos de fórmula I en comparación con los correspondientes derivados de triazol
Síntesis de productos intermedios
Indazoles
Síntesis de 6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol
A una disolución de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (2,80 g, 20,0 mmol) en DMF (50 ml) se le añade carbonato de potasio (8,29 g, 60 mmol) y se agita la suspensión resultante durante 18 horas a 60 °C. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se trata con agua y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se seca el residuo a alto vacío para dar 2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído como aceite incoloro; HPLC/EM 1,36 min (A), [M+H]+ 199.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 7,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Se calienta una disolución de 2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído (6,16 g, 31,1 mmol) en hidróxido de hidracinio (30,2 ml, 31,1 g, 621 mmol) hasta 140 °C con agitación y se mantiene a esta temperatura durante 16 horas. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se diluye con agua. Luego se añaden con cuidado ácido clorhídrico conc. y ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanza un valor de pH de 2. Se extrae la mezcla cuatro veces con diclorometano. Se extraen las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio saturada y se secan sobre sulfato de sodio. Se elimina por filtración el sulfato de sodio y se evapora el filtrado y se seca a vacío para dar 6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol como sólido cristalino de color amarillo pálido; HPLC/EM 1,21 min (A), [M+H]+ 193.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,76 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,88 - 3,65 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).
Síntesis de 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol
Bajo nitrógeno, se añade terc-butilato de potasio (6,43 g, 57,3 mmol) en porciones a una disolución de 5,6-difluoro-1H-indazol (2,94 g, 19,1 mmol) en monometil éter de etilenglicol (40 ml). Se calienta la mezcla hasta 150 °C y se agita a esta temperatura durante cinco días. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se diluye con agua (150 ml) y ácido clorhídrico 1 N (39 ml) para alcanzar un valor de pH de aproximadamente 6. Se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol como sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,31 min (B), [M+H]+ 211.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,92 (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 4,54 - 4,06 (m, 2H), 4,06 - 3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Síntesis alternativa de 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol
En un reactor de 10 l purgado con nitrógeno equipado con una camisa de enfriamiento y calentamiento, se disuelve 2-bromo-4,5-difluorobenzaldehído (500 g, 2,26 mol) en 2-metoxietanol (4,5 I). Se añade terc-butilato de potasio (381 g, 3,39 mol) en porciones durante un periodo de 1 hora a una temperatura de 20-25 °C. Se agita la disolución resultante durante 16 horas a una temperatura de 18 °C. Se extingue la mezcla de reacción con agua (2 l) y una disolución saturada de ácido cítrico en agua (2 I). Se trata la mezcla con terc-butil metil éter (5 l) y se separa la fase orgánica. Se lava la fase orgánica una vez con agua y dos veces con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina por filtración el sulfato de sodio y se evapora el filtrado para dar 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído como aceite parcialmente cristalino de color amarillo claro, que se usa como tal en la siguiente etapa. Mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo como eluyente, se obtiene una muestra pura: sólido cristalino de color blanco; HPLC/EM 1,60 min (A), [M+H]+ 277/279.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 -4,31 (m, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
Se suspende 4-toluenosulfonohidrazida (377 g, 2,02 mol) en metanol (4 l) y se agita la suspensión durante 30 min a 60 °C. Luego, se añade una disolución de 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído en bruto (700 g, aproximadamente 2,02 mol) en metanol (1 l) durante un periodo de 30 min y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a 60 °C. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0 °C. Se elimina por filtración el precipitado mediante succión, se lava con metanol y se seca a vacío a 40 °C para dar N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-fenil]metilenamino]-4-metil-bencenosulfonamida como cristales de color blanco; UPLC/EM 0,85 min, [M+H]+ 445/447.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,65 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 4H), 4,28 - 4,21 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Se purga con nitrógeno una suspensión de N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-metilenamino]-4-metilbencenosulfonamida (445 g, 1,00 mol) y óxido de cobre (I) (100 g, 700 mmol) en 1-butanol (5 l). Se calienta la mezcla hasta 117 °C y se agita a esta temperatura durante 5 h. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se evapora. Se lleva el residuo a tolueno (5 l), se calienta la suspensión hasta 80 °C, se trata con carbón activado (100 g) y se agita durante 1 h a 50 °C. Se filtra la suspensión y se evapora el filtrado. Se cristaliza el residuo sólido a partir de heptano (2 l) para dar 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indazol como cristales de color amarillo; HPLC/EM 1,66 min (B), [M+H]+ 365.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,38 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Se agita una suspensión de 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indazol (360 g, 988 mmol) y carbonato de cesio (644 g, 1,98 mol) en una mezcla de THF (2,0 l) y 2,2,2-trifluoroetanol (2,0 l) durante 18 h a 40 °C. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se filtra mediante succión. Se lava el residuo con acetato de etilo. Se evapora el filtrado y se somete a reparto entre agua y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo/heptano para dar 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol como sólido cristalino de color blanquecino; UPLC/EM 0,57 min, [M+H]+ 211.
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
5-Fluoro-6-metoxi-1H-indazol; sólido cristalino de color blanco; UPLC/EM 0,56 min, [M+H]+ 167.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 812,95 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
6-Etoxi-5-fluoro-1H-indazol; sólido de color blanco; UPLC/EM 0,61 min, [M+H]+ 181.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntesis de 5-cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol
Se sintetizó el compuesto según el siguiente esquema de síntesis
sólido cristalino de color amarillo pálido; HPLC/EM 1,39 min (A), [M+H]+ 227.
1H RMN (300 MHz, cloroformo-d1) 810,19 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,36 - 4,16 (m, 2H), 3,99 - 3,66 (m, 2H), 3,53 (s, 3H).
Síntesis de 6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-5-carbonitrilo
Se sintetiza el compuesto según el siguiente esquema de síntesis
sólido cristalino de color blanco; HPLC/EM 1,22 min (A), [M+H]+ 281.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d-,) 88,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 3,95 -3,82 (m, 2H).
3-Etinil-indazoles
Síntesis de 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol
A una disolución de 6-trifluorometilindazol (990 mg, 5,32 mmol) en DMF (200 ml) se le añade yodo (2,00 g, 7,88 mmol) seguido de adición en porciones de gránulos de hidróxido de potasio (1,20 g, 21,4 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en una disolución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y se extrae la mezcla resultante dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Se elimina por filtración el sulfato de sodio y se evapora el residuo para dar 3-yodo-6-trifluorometil-1H-indazol como sólido de color beis; UPLC/EM 0,80 min, [M+H]+ 313.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,95 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H). A una suspensión de 3-yodo-6-trifluorometil-1H-indazol (1,69 g, 5,43 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añade N,N-dimetilpiridin-4-amina (133 mg, 1,09 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,78 g, 8,15 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se lleva el residuo a acetato de etilo y se lava dos veces con disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y una vez con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora para dar éster terc-butílico de ácido 3-yodo-6-trifluorometil-indazol-1-carboxílico como sólido de color amarillo pálido; UPLC/EM 1,00 min, [M-‘Bu]+ 357.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,40 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H). Se purga con nitrógeno una disolución de éster terc-butílico de ácido 3-yodo-6-trifluorometil-indazol-1-carboxílico (1,87 g, 4,53 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml). Luego, se añaden cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (470 mg, 0,67 mmol), yoduro de cobre (I) (127 mg, 0,67 mmol), N-etildiisopropilamina (1,57 ml, 9,07 mmol) y trimetilsililacetileno (1,34 g, 13,6 mmol) bajo nitrógeno y se agita la mezcla de reacción en un vial de reacción cerrado durante 1 hora a 80 °C. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente, se absorbe en Celite y se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar éster terc-butílico de ácido 6-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico como sólido de color blanquecino; UPLC/EM 1,12 min, [M-‘Bu]+ 327.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,09 (s, 9H).
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 6-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (1,60 g, 4,18 mmol) en etanol (5 ml) se le añade carbonato de potasio (120 mg, 0,87 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol como sólido de color marrón pálido; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 211. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
3-Etinil-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol, sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,63 min, [M+H]+ 217.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,15 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).
6-Bromo-3-etinil-1H-indazol, polvo de color marrón pálido; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 221,223.
5-Cloro-3-etinil-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol, sólido de color marrón pálido; UPLC/EM 1,05 min, [M+H]+ 251.
3-Etinil-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-5-carbonitrilo, sólido de color marrón pálido; HPLC/EM 1,85 min (A), [M+H]+ 242.
Éster metílico de ácido 3-etinil-1H-indazol-6-carboxílico, sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,95 min, [M+H]+ 201.
3-Etinil-5-fluoro-6-metoxi-1H-indazol, sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,65 min, [M+H]+ 191.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,34 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
3-Etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol, sólido de color marrón pálido; UPLC/EM 0,66 min, [M+H]+ 235.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,41 -4,17 (m, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Síntesis de éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico
A una disolución de 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol (173 g, 822 mmol) en DMF (2,0 l) se le añade yodo (228 g, 905 mmol) seguido de adición en porciones de polvo de hidróxido de potasio (115 g, 2,57 mol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de agua fría (12 l) y acetato de etilo (6 I). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 I). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (3 l), disolución de tiosulfato de sodio acuosa (3 l) y tres veces con agua (2 I). Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se trata la suspensión resultante con heptano (2 I). Se elimina por filtración el sólido y se seca a vacío para dar 5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol como sólido de color beis; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 337.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,37 (s, 1H), 7,20 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
A una disolución de 5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol (249 g, 0,74 mmol) en acetonitrilo (2,5 l) se le añade 4-(dimetilamino)-piridina (133 mg, 150 mmol). Luego se añade lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (238 ml, 1,11 mol) y se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se lleva el residuo a acetato de etilo (4 l) y se lava con agua (5 l), disolución de ácido cítrico acuosa al 10 % (3 l), agua (3 l) y salmuera (2 I). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se cristaliza el residuo a partir de heptano para dar éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico como sólido cristalino de color blanco; UPLC/EM 0,93 min, [M-‘Bu]+ 381.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,94 - 3,67 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).
Bajo nitrógeno, a una suspensión de éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico (297 g, 680 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (14,2 g, 20,3 mmol) en trietilamina (2 l) se le añade trimetilsililacetileno (112 ml, 810 mmol) y se agita la mezcla durante 3 horas a 84 °C. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se diluye con terc-butil metil éter. Se lava la disolución cinco veces con agua (5 l cada una) y salmuera (4 l). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora para dar éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico como sólido de color marrón pálido; UPLC/EM 1,03 min, [M-‘Bu]+ 351.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,64 (s, 9H), 0,30 (s, 9H).
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (273 g, 671 mmol) en etanol (1,5 l) se le añade carbonato de potasio (18,6 g, 143 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 30 °C. Se vierte la mezcla de reacción en agua fría y se elimina por filtración el sólido y se lava con agua. Se disuelve el sólido en diclorometano (3 l) y se filtra sobre gel de sílice (3 kg) con diclorometano y terc-butil metil éter como eluyente. Se concentra el eluato a presión reducida y se cristaliza a partir de heptano (300 ml) para dar éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico como sólido de color marrón pálido; HPLC/EM 2,54 min (A), [M-‘Bu]+ 279.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 87,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,42 - 4,26 (m, 2H), 3,94 - 3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,66 (s, 9H).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
6-Etoxi-3-etinil-5-fluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo; sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,93 min, [M-*Bu]+ 249.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 8H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntesis alternativa de éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico:
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (488 mg, 1,20 mmol) en etanol (12 ml) se le añade fluoruro de potasio (3,5 mg, 0,06 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción en un baño de hielo. Se eliminan por filtración los sólidos, se lavan con etanol helado y se secan a vacío para dar éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico como sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,54 min (A), [M-tBu]+ 279.
Ácidos carboxílicos
Síntesis de éster metílico de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico
Se purga con nitrógeno una suspensión de 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol (166 mg, 0,79 mmol) y 4-[(Z)-C-cloro-N-hidroxi-carbonimidoil]benzoato de metilo (187 mg, 0,88 mmol) en una mezcla de terc-butanol (1,2 ml) y THF (0,4 ml). Bajo nitrógeno, se añade yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,068 mmol) y se agita la suspensión durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego, se añade hidrogenocarbonato de potasio (80 mg, 0,80 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con agua. Se elimina por filtración el sólido resultante, se lava con agua y se seca al aire. Se tritura el residuo con acetato de etilo y se seca a vacío para dar éster metílico de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico como sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,93 min, [M+H]+ 388.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 814,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
A una disolución de éster metílico de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico (124 mg, 0,32 mmol) en metanol se le añade una disolución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1,3 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 80 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. Se acidifica la suspensión resultante con ácido clorhídrico conc. Se elimina por filtración el sólido resultante, se lava con agua y se seca a vacío para dar ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico como sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,82 min, [M+H]+ 374.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 814,48 (s, 1H), 13,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 -8,08 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
Ácido 4-{5-[6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico, sólido de color marrón; HPLC/EM 1,52 min (A), [M+H]+ 380.
Ácido 4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico, sólido de color marrón; UPLC/EM 0,82 min, [M+H]+ 384/386.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,99 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H).
Ácido 4-{5-[5-ciano-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico, sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,04 min (A), [M+H]+ 405.
Ácido 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoico, sólido de color marrón; HPLC/EM 1,05 min, [M+H]+ 414.
Ácido 4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico, sólido de color marrón; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 354.
Ácido 6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-nicotínico, sólido de color marrón; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 399.
Ácido 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico, sólido de color marrón; HPLC/EM 2,57 min (A), [M+H]+ 405.
Ácido 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-tiazol-4-carboxílico, sólido de color marrón; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+ 405.
Síntesis de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico (205 g, 614 mmol) y éster metílico de ácido 4-(hidroxiimino-metil)-benzoico en diclorometano (2,6 l), se le añade gota a gota disolución de hipoclorito de sodio acuosa (contenido de aproximadamente el 12 %, 944 ml, aproximadamente 1,84 mol). Durante la adición, se ajusta la temperatura de la mezcla entre 22 °C y 26 °C mediante enfriamiento externo. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción. Se lava la torta de filtración con agua (1 l) y dos veces con acetonitrilo (300 ml) y se seca a vacío para dar éster tercbutílico de ácido 5-fluoro-3-[3-(4-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-5-il]-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico como cristales de color amarillo pálido; HPLC/EM 2,16 min (A), [M-tBu]+ 456.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,26 - 8,20 (m, 3H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,34 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,30 (s, 9H).
A una suspensión de éster terc-butílico de ácido 5-fluoro-3-[3-(4-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-5-il]-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico (339 g, 662 mmol) en THF (3,36 l) se le añade lentamente disolución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (1,33 l, 2,65 mol) mediante un embudo de goteo y se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a 60 °C. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evapora el disolvente orgánico a vacío. Se diluye la suspensión resultante con agua helada (3 I). Se ajusta el valor de pH de la suspensión con ácido clorhídrico acuoso 2,5 N desde pH 11 hasta pH 2 con agitación continua. Se eliminan por filtración los sólidos y se lavan con agua (3 veces, 600 ml) y terc-butil metil éter (300 ml). Se seca el sólido durante varios días a presión reducida a 45 °C para dar ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico, sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 398.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 13,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 -8,00 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
Ácido 5-{5-[5-luoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2-carboxílico, sólido de color amarillo; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+ 399.
Síntesis de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoico
A una disolución de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (234 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (8 ml), se le añade gota a gota una disolución 1 M de tribromuro de boro (1,2 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminan por filtración los sólidos y se lavan con diclorometano y agua. Se seca el residuo a alto vacío para dar ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoico como sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,63 min, [M+H]+ 384.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 1
2-[1-(4-{5-[6-(Trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol (“A1”)
A una suspensión de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico (52 mg, 0,14 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)-propan-2-ol (23 mg, 0,18 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (41 mg, 0,21 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (25 mg, 153 mmol) en DMF (1,4 ml) se le añade 4-metilmorfolina (63 pl, 0,57 mmol). Se calienta la mezcla de reacción hasta 80 °C y se agita a esta temperatura durante 16 horas. Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se añade disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se elimina por filtración el sólido, se lava con agua y se seca. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol como polvo de color blanquecino; UPLC/<e>M 0,87 min, [M+H]+ 485.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 814,28 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(2-Metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol (“A2”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,60 min (A), [M+H]+ 491.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,24 -4,19 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 4H), 2,00 - 1,81 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
3-(3-{4-[(2S)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A3”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 494.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (ancho, 1H), 2,75 (ancho, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). {4-[5-(6-Bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona (“A3a”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,86 min, [M+H]+ 495/497.
{4-[5-(6-Bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona (“A4”)
UPLC/EM 0,86 min, [M+H]+ 495/497.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,96 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 9,1, 8,4 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,78 (m, 3H), 1,69 - 1,55 (, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 2-[(2S)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol (“A5”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 509.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,41 -3,34 (m, 4H), 2,00 - 1,80 (m, 3H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
{4-[5-(6-Bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-metanona (“A5a”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,54 min, [M+H]+ 480/482.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,96 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
4-{5-[5-Ciano-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamida (“A6”)
polvo de color blanquecino; HPLC/EM 2,01 min (A), [M+H]+ 432.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,99 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 3,95 - 3,73 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
5-Fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanosulfonilmetil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A7”)
polvo de color blanco; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 543.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (ancho, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 3,81 - 3,67 (m, 3H), 3,52 (q, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 3,42 - 3,29 (m, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H). 3-(3-{4-[(2S)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-indazol (“A50”)
[(2S)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol (“A51”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 481.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómeros rotacionales) 813,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,80 (ancho, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,18 (ancho, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,41 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,03 -1,66 (m; 6H).
[(2R)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol (“A52”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 481.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómeros rotacionales) 813,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,80 (ancho, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,18 (ancho, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,41 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,03 -1,66 (m; 6H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A53”)
cristales de color blanco; HPLC/EM 1,33 min (A), [M+H]+ 522.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,60 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (tt, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (ancho, 4H).
[1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-4-metilpiperazin-2-il]metanol (“A54”)
sólido de color marrón pálido; HPLC/EM 1,22 min (A), [M+H]+ 510.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isómeros rotacionales, selección de señales) 813,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,31- 4,28 (m, 2H), 3,96 - 3,56 (m, 5H), 3,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
5-Fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanosulfonilmetil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A55”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 543.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 3H), 3,53 (dt, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,29 (m, 5H), 3,11 (s, 3H), 2,20 (dq, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (dq, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 1,96 (dp, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H).
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-3-metilazetidin-3-amina (“A56”)
trifluoroacetato; sólido de color blanco; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 465.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 3H), 4,17 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
4-[1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona (“A57”)
polvo de color blanco; UPLC/EM 0,68 min, [M+H]+ 570.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,48 (tt, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,88 - 2,76 (m, 4H).
2-[(2R)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol (“A58”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,59 min (A), [M+H]+ 495.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 3H), 3,99 (td, J = 8,9, 5,5 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,30 (qd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 2,13 (ddt, J = 11,1, 9,0, 5,6 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
2-[(2S)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol (“A59”)
polvo de color amarillo pálido; UPLC/EM 0,76 min, [M+H]+ 495.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 3H), 3,99 (td, J= 8 ,9 , 5 ,5 H z , 1H ), 3 ,83 - 3 ,71 (m , 2 H ), 3 ,36 (s, 3 H ), 2 ,30 (qd, J = 9 ,8 , 6 ,3 H z, 1H ), 2 ,13 (ddt, J = 11 ,1 , 9 ,0 , 5 ,6 H z, 1H ), 1 ,16 (s, 3 H ), 1 ,15 (s, 3 H ).
7-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (“A60”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 507.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,55 (s a, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (s a, 2H), 1,84 (s a, 4H).
5-Fluoro-6-metoxi-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A61”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (“A62”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (“A63”)
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona (“A64”)
sólido de color blanco; p. f.200 - 201 °C, [M+H]+ 538.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 4,41 4,34 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,663 ,52 (m , 4 H ), 3 ,38 (s, 3 H ), 3 ,23 -3 ,13 (m , 1H ), 2 ,43 -2 ,25 (m , 4 H ).
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-metanona (“A65”)
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((S)-3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona (“A66”)
sólido de color blanco; p. f. 115 - 116 °C, [M+H]+ 513.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 D2O) 88,39-8,28 (m, 1H), 8,16 -8,01 (m, 2H), 7,95-7,78 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 4,22-3,86 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,76-3,45 (m, 6H), 3,39-3,32 (m, 3H), 3,31-2,72 (m, 1H).
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)-3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona (“A67”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A68”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona (“A69”)
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metilfenil)-(cis)-tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-ilmetanona (“A70”)
(2-Fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(cis)-tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-ilmetanona ("A71”)
3-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-N,N-dimetil-benzamida ("A135”)
sólido de color blanco; p. f. 160 - 165 °C, [M+H]+ 424.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 513,73 (s, 1H), 8,14- 8,05 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6, 3,3 Hz, 2H), 3,79- 3,72 (m, 2H), 3,01 (d, J = 31,0 Hz, 6H).
Ejemplo 2
2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol ("A8”)
Se carga un vial de microondas con {4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona (74 mg, 0,15 mmol), éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-borónico (47 mg, 0,23 mmol), fluoruro de cesio (69 mg, 0,45 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (11 mg, 0,016 mmol), dioxano (800 pl) y agua (400 pl). Se purga con nitrógeno el vial y se calienta hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 1 hora. Se añade agua a la mezcla de reacción. Se elimina por filtración el sólido y se lava con agua. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol para dar 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol como polvo de color blanco; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 497.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (q, J = 9,3, 8,7 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,02 - 1,81 (m, 3H), 1,69 - 1,57(m , 1H ), 1 ,18 (s, 3 H ), 1 ,15 (s, 3 H ).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
3-(3-{4-[(2S)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol ("A9”)
sólido de color amarillo pálido; UPLC/EM 0,50 min (A), [M+H]+ 482.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,3 - 3,1 (ancho, 1H), 2,81 - 2,71 (ancho, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 0H), 2,18 (s, 1H), 2,07 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 3
5-Cloro-3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-3-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol ("A10”)
sólido de color marrón; UPLC/EM 0,91 min, [M+H]+ 510.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,62 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,40 - 3,10 (m, 3H), 2,75 (ancho, 1H), 2,64 (ancho, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
3-(5-{4-[(2S)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-3-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-5-carbonitrilo ("A11”)
sólido de color marrón; HPLC/EM 2,21 min (A), [M+H]+ 501.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,49 - 4,22 (m, 2H), 3,99 - 3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 - 3,10 (ancho, 3 H), 2,80 - 2,70 (ancho, 1H), 2,68 - 2,56 (ancho, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 4
4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamida ("A12”)
A una disolución con agitación de 5-cloro-3-etinil-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol (97,8 mg, 0,39 mmol) y 4-(hidroxiimino-metil)-N,N-dimetil-benzamida (50,0 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de metanol (4 ml) y agua (800 ^l) se le añade bis(trifluoroacetoxi)-yodobenceno (224 mg, 0,52 mmol) en cuatro porciones cada dos horas y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción. Se lava el residuo con metanol y se seca a vacío para dar 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamida como sólido de color marrón; HPlC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 441.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,73 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
5-cloro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A13”)
sólido de color marrón pálido; UPLC/EM 0,99 min, [M+H]+ 385.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 513,74 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 - 8,27 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 2H).
5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol ("A14”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,73 min (A), [M+H]+ 437.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
5-Cloro-3-[3-(4-metanosulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A15”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 448.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,77 (s, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 3H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
5-Fluoro-3-[3-(4-metanosulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A16”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 432.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,17 (m, 2H), 3,89 - 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
N-(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)acetamida (“A17”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+ 427.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,70 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
N-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)acetamida (“A18”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,43 min (A), [M+H]+ 411.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,67 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
3-{3-[4-(Dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (“A19”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 1,01 min, [M-H]- 389.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 814,20 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamida (“A20”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,47 min (A), [M+H]+ 425.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,17 (m, 2H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A21”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 1,04 min, [M+H]+ 421.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d,J =8,7 Hz, 2H), 8,08 (d,J =8,7 Hz, 2H), 8,04 (d,J =10,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,28 (d,J =7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A22”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,08 min
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,73 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)(imino)metil-lambda6-sulfanona (“A226”)
Ejemplo 5
N-(2-Metoxietil)-3-(3-{4-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-carboxamida (“A23”)
polvo de color blanco; UPLC/EM 0,85 min, [M-H]- 374.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,0 (ancho, 1H) 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 - 8,17 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
Metilamida de ácido 3-[3-(4-dimetilcarbamoil-fenil)-isoxazol-5-il]-1H-indazol-6-carboxílico (“A24”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,16 min (A), [M+H]+ 390.
1H R M N (400 M H z , D M S O -d 6) 5 14,1 (an ch o , 1H ), 8 ,65 (q, J = 4 ,4 H z, 1H ), 8 ,28 (d, J = 8 ,6 H z, 1H ), 8 ,15 (s, 1H ), 8 ,11 (d, J = 8 ,3 H z, 2 H ), 7 ,80 (dd, J = 8 ,6 , 1 ,4 H z, 1H ), 7 ,78 (s, 1H ), 7 ,59 (d, J = 8 ,3 H z, 2 H ), 3 ,02 (s, 3 H ), 2 ,96 (s, 3 H ), 2 ,85 (d, J = 4 ,5 H z, 3 H ).
3-{3-[4-(Dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-N-(2-metoxietil)-1H-indazol-6-carboxamida (“A25”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,21 min (A), [M+H]+ 434.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,9 (ancho, 1H), 8,75 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 6
5-Fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A26”)
A una disolución de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (52 mg, 0,06 mmol) en DMF (2 ml) se le añade clorhidrato de 3-fluoro-azetidina (8,42 mg, 0,08 mmol), seguido de 4-metilmorfolina (28 |al, 0,25 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (36 mg, 0,09 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar (3-fluoro-azetidin-1-il)-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-metanona como polvo de color blanco; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+ 455.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,8 (ancho, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,53 (tt, J = 6,1,3,2 Hz, 0,5H), 5,39 (tt, J = 6,2, 3,2 Hz, 0,5H), 4,7 - 4,0 (m, 4H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
5-fluoro-3-(3-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A27”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 469.
1H R M N (400 M H z , D M S O -d 6 ) 813 ,70 (s, 1H ), 8 ,14 - 8 ,08 (m , 2 H ), 8 ,03 (d, J = 11 ,0 H z , 1H ), 7 ,77 (s, 1H ), 7 ,78 - 7 ,67 (m , 2 H ), 7 ,28 (d, J = 7 ,0 H z, 1H ), 5 ,49 - 5 ,24 (m , 1H ), 4 ,33 - 4 ,24 (m , 2 H ), 3 ,91 - 3 ,47 (m , 6 H ), 3 ,36 (s, 3 H ), 2 ,29 -1 ,96 (m , 2 H ).
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-3-carbonitrilo (“A28”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,45 min (A), [M+H]+ 462.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,12 (d,J =8,2 Hz, 2H), 8,03 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d,J =8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d,J =6,9 Hz, 1H), 4,64 (ancho, 1H), 4,57 (ancho, 1H), 4,39 (ancho, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 4,22 (ancho, 1H), 3,88 (tt,J =9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
5-Fluoro-3-{3-[4-(3-metanosulfonilazetidin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A29”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 515.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 4,40 - 4,35 (m, 2H), 4,32 - 4,25 (m, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona (“A30”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,55 min (A), [M+H]+ 515.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 4,04 (ancho, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,73 (ancho, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,29 (ancho, 4H).
N-Ciclopropil-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-metilbenzamida (“A31”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 451.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 -2,93 (m, 4H), 0,63 - 0,40 (m, 4H).
5 -Fluoro -3 -(3 -{4 -[(3 S )-3 -f lu o ro p irro lid in -1 -carbonil]fenil} -1 ,2 -oxazol-5 -il)-6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol (“A 32 ”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,53 min (A), [M+H]+ 469.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,49 - 5,24 (m, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 3,91 - 3,47 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,29 -1,96 (m, 2H).
5-Fluoro-3-{3-[4-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A33”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+ 467.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 0,5), 4,41 - 4,24 (m, 3,5H), 4,23 - 4,18 (m, 0,5H), 3,92 -3,85 (m, 0,5H), 3,83 - 3,61 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-3-metilazetidin-3-ol (“A34”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 467.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
N-[Dimetil(oxo)-lambda6-sulfaniliden]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida (“A35”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,49 min (A), [M+H]+ 473.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,51 (s, 6H), 3,36 (s, 3H).
T riflu o ro a c e ta to d e 5 -f lu o ro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -{3 -[4 -(4 -metilpiperazin -1 -carbonil)fenil]-1 ,2 -oxazol-5 -il} -1H -indazol (“A 36 ”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,19 min (A), [M+H]+ 480.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,58 (ancho, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 2H), 3,80 (ancho, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,43 (ancho, 4H) 3,36 (s, 3H), 3,13 (ancho, 2H), 2,85 (s, 3H).
N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida (“A72”)
trifluoroacetato; sólido de color blanco; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 468.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,75 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 -8,00 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,16 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,65 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 4,7 Hz, 6H).
4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida (“A73”)
trifluoroacetato; sólido de color blanco; UPLC/EM 0,86 min; [M+H]+ 466.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 2H), 8,11 - 8,00 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,92 - 4,72 (m, 1H), 4,59 -4,39 (m, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 4,04 (m, H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A74”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,55 min (A), [M+H]+ 479.
1H R M N (700 M H z , D M S O -d 6 ) 813 ,74 (s, 1H ), 8 ,12 (d, J = 8 ,3 H z , 2 H ), 8 ,04 (d, J = 10 ,8 H z, 1H ), 7 ,81 - 7 ,78 (m , 3 H ), 7 ,29 (d, J = 7 ,0 H z , 1H ), 4 ,73 - 4. 68 (m , 4 H ), 4 ,54 (s, 2 H ), 4 ,37 - 4 ,28 (m , 2 H ), 4 ,26 (s, 2 H ), 3 ,82 - 3 ,69 (m , 2 H ), 3 ,36 (s, 3H).
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -(3 -{4 -[3 -(1H -pirazol-1 - il)azetidin -1 -carbonil]fenil} -1 ,2 -oxazol-5 -il) -1H -indazol (“A 75 ”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,62 min (A), [M+H]+ 503.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,7 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 0H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,38 (tt, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,58 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (“A76”)
trifluoroacetato; sólido de color blanco; UPLC/EM 0,84 min, [M+H]+ 480.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,46 (m, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 4H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 6H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A77”)
resina incolora; HPLC/EM 2,63 min (A), [M+H]+ 493.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 4,09 - 4,03 (m, 2H), 3,86 - 3,66 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,15 (td, J = 7,0, 2,5 Hz, 2H).
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-1lambda4-tiomorfolin-1-ona (“A78”)
resina incolora; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 499.
1H R M N (500 M H z , D M S O -d 6 ) 813 ,71 (s, 1H ), 8 ,12 (d, J = 8 ,3 H z, 2 H ), 8 ,02 (d, J = 11 ,0 H z, 1H ), 7 ,77 (s, 1H ), 7 ,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 (ancho, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 3,87 (ancho, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 3H), 3,58 (ancho, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,00 (td, J = 12,8, 11,6, 3,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,67 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A79”)
resina incolora; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 479.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,23 (m, 7H), 4,22 - 4,04 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-1-imino-1lambda6-tiomorfolin-1-ona (“A80”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,32 min (A), [M+H]+ 514.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 2H), 4,12 - 3,12 (ancho, 8H), 3,79 - 3,75 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)piridin-2-il]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A81”)
espuma de color blanco; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+ 456.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,76 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,48 (dtt, J = 57,5, 6,3, 3,2 Hz, 1H), 4,80 - 4,38 (m, 3H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 24,6, 12,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]piridin-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A82”)
trifluoroacetato, espuma de color amarillo pálido; HPLC/EM 2,19 min (A), [M+H]+ 523.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6, señales parcialmente muy anchas, selección de señales) 813,78 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 7,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,72 - 4,46 (m, 2H), 4,37 - 4,19 (m, 2H), 3,94 - 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A83”)
trifluoroacetato, espuma de color blanco; HPLC/EM 2,23 min (A), [M+H]+ 529.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6, señales parcialmente muy anchas, selección de señales) 813,84 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,5 (m, 2H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,88 - 3,66 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A84”)
trifluoroacetato, espuma de color blanco; HPLC/EM 2,33 min (A), [M+H]+ 529.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6, señales parcialmente muy anchas, selección de señales) 813,86 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,07 - 4,66 (m, 2H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 2H).
5-Fluoro-3-(3-{4-[3-(1H-imidazol-1-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A85”)
trifluoroacetato, espuma de color blanco; HPLC/EM 2,26 min (A), [M+H]+ 503.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 8 14,53 (s, 1H), 13,75 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,44 (tt, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,3, 5,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,79 - 3,75 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A86”)
espuma de color blanco; HPLC/EM 2,66 min (A), [M+H]+ 462.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,83 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,52 (dtt, J = 57,5, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 4,78 - 4,67 (m, 1H), 4,51 - 4,32 (m, 1H), 4,36 -4,27 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 24,5, 12,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A87”)
espuma de color blanco; HPLC/EM 2,74 min (A), [M+H]+ 462.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 8 13,85 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dtt, J = 57,8, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 5,04 (dddd, J = 22,5, 12,0, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 4,82 (ddt, J = 25,3, 12,4, 2,6 Hz, 1H), 4,45 (dddd, J = 21,6, 11,8, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 2H), 4,15 (ddt, J = 24,8, 11,8, 2,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A88”)
trifluoroacetato, espuma de color blanco; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 492.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 9,56 - 9,43 (m, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 - 2,78 (m, 3H).
(cis)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol-6-ona (“A89”)
UPLC/EM 0,65 min, [M+H]+ 506.
N -{ [ (2 S )-1 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol-3 -il] -1 ,2 -oxazol-3 -il}benzoil)p irro lid in -2 -il]metil}m e tan o su lfo n a m id a (“A 90 ”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,53 min (A), [M+H]+ 558.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,2, 6,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 4H), 3,23 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,81 - 2,69 (m, 3H), 2,07 - 1,84 (m, 3H), 1,81 - 1,66 (m, 1H).
6-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilpiridin-3-carboxamida (“A91”)
2-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (“A92”)
2-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A93”)
N-{[(2R)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}metanosulfonamida (“A94”)
[(2S)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]metanol (“A95”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,94 min (A), [M+H]+ 467.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6, isómero rotacional, selección de señales) 813,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 4,37 -4,25 (m, 3H), 4,10 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 - 2,07 (m, 3H).
1-(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-carbonil)-azetidin-3-carbonitrilo (“A96”)
[(2R)-1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]metanol (“A97”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,45 min (A), [M+H]+ 467.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6, isómero rotacional, selección de señales) 813,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 4,37 -4,25 (m, 3H), 4,10 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 - 2,07 (m, 3H).
(3-Fluoro-azetidin-1-il)-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-metanona (“A98”)
Dimetilamida de ácido 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-carboxílico (“A99”)
5-Fluoro-3-(3-{6-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-carbonil]piridin-3-il}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A100”)
5-Fluoro-3-[3-(4-{3-fluoro-[1,3’-biazetidin]-1’-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A101”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A102”)
1-[1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]piperidin-4-ol (“A103”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(morfolin-4-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A104”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 467.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,75 - 3,30 (ancho, 8H), 3,36 (s, 3H).
[(3R)-4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)morfolin-3-il]metanol (“A105”)
[ (3 S )-4 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)- 1H -indazol-3 -il] -1 ,2 -oxazol-3 -il}benzoil)morfolin -3 -il]metanol (“A 106 ”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,42 min (A), [M+H]+ 497.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,93 (s a, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 2H), 4,08 - 3,01 (ancho, 11H), 3,36 (s, 3H). 2-[(2S)-1-(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2-carbonil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol (“A107”)
sólido de color blanquecino; p. f. 119 - 121 °C, [M+H]+ 510.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,78 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 3H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,63 3,48 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,17 (d, J = 5,8 Hz, 6H).
6-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-3lambda6-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-3,3-diona (“A108”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 527.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,96 (s a, 1H), 4,73 (s a, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,10 (s a, 1H), 3,83 -3,71 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (dt, J = 10,1,7,0 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H).
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-[(R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona (“A109”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-(metoximetil)morfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A110”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,56 min (A), [M+H]+ 511.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 4,18 - 3,05 (ancho, 12H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A111”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A112”)
cristales de color blanco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 479.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 4,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 3,9, 2,3 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A114”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A115”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,74 min, [M+H]+ 481.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 813,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,19 (m, 2H), 3,90 - 3,74 (m, 3H), 3,69 - 3,56 (m, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-1-metilpiperazin-2-ona (“A116”)
5-Fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanosulfonilmetil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-metoxi-1H-indazol (“A117”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-[(S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona (“A118”)
(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-[(R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona (“A119”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-4-N)azetidin-1-carbonN]fenil}-1,2-oxazol-5-N)-1H-indazol (“A120”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,54 min, [M+H]+ 514.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,77 (s, 1H), 8,70 - 8,59 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 -4,48 (m, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
4 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol-3 -il] -1 ,2 -oxazol-3 -il}benzoil) -3 -metil-1lambda6 -tiomorfolin -1 ,1 -diona (“A 121 ”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 529.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,08 (m, 7H), 3,36 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 7
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A37”)
polvo de color blanquecino; HPLC/EM 1,68 min (A), [M+H]+ 452.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,64 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 2H), 4,03 - 3,60 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,32 - 3,23 (ancho, 4H), 2,50 - 2,44 (ancho, 4H) 2,24 (s, 3H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona (“A122”)
sólido de color amarillo pálido; HPLC/EM 2,06 min (A), [M+H]+ 487.
1H RMN (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 13 ,65 (s, 1H ), 8 ,01 (d, J = 11 ,0 H z, 1H ), 7 ,91 (d, J = 8 ,9 H z, 2 H ), 7 ,62 (s, 1H ), 7 ,27 (d, J = 7,1 H z , 1H ), 7 ,19 (d, J = 9 ,0 H z, 1H ), 4 ,36 - 4 ,23 (m , 2 H ), 3 ,92 (t, J = 5,1 H z, 4 H ), 3 ,82 - 3 ,69 (m , 2 H ), 3 ,36 (s, 3 H ), 3 ,25 - 3 ,11 (m , 4 H ).
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -{3 -[4 -(4 -metil-1 ,4 -d ia z e p a n -1 - il)fenil] -1 ,2 -oxazol-5 -il} -1H -indazol (“A 123 ”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,31 min (A), [M+H]+ 487.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,63 (s, 1H), 7,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (p, J = 5,9 Hz, 2H).
3-(3-{4-[(cis)-4-Metil-octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A124”)
3-(3-{4-[(cis)-4-Metil-octahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A125”)
3-(3-{4-[(trans)-4-Metil-octahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A126”)
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-Metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)-1lambda4-tiomorfolin-1-ona (“A127”)
sólido de color amarillo pálido; HPLC/EM 1,95 min (A), [M+H]+ 471.
1H RMN (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 13 ,64 (s, 1H ), 8 ,01 (d, J = 11 ,0 H z, 1H ), 7 ,90 (d, J = 8 ,9 H z, 2 H ), 7 ,60 (s, 1H ), 7 ,27 (d, J = 7,1 H z, 1H ), 7 ,23 - 7 ,03 (m , 2 H ), 4 ,36 - 4 ,15 (m , 2 H ), 3 ,92 (dd d, J = 12 ,9 , 11 ,0 , 2,1 H z, 2 H ), 3 ,85 - 3 ,71 (m , 4 H ) , 3 ,36 (s, 3 H ), 2 ,96 (ddd, J = 13 ,7 , 10 ,7 , 3 ,2 H z, 2 H ), 2 ,78 - 2 ,65 (m , 2 H ).
1 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol-3 -il]-1 ,2 -oxazol-3 -il} fenil)p ip e r id in -4 -o l (“A 128 ”)
1-[(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)imino]-1lambda6-tiomorfolin-1-ona (“A129”)
clorhidrato, sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,29 min (A), [M+H]+ 486.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,68 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 3,96 - 3,40 (m, 10H), 3,36 (s, 3H). Ejemplo 8
3-[3-(6-Etoxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A38”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,68 min, [M+H]+ 399.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,27 (m, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-isoxazol-5-il]-1H-indazol (“A130”)
sólido de color blanco; p. f.210 - 213 °C; [M+H]+ 385.
1H RMN (400 M H z , D M S O -d 6 ) 13 ,73 (s, 1H ), 8 ,85 (d, J = 2 ,4 H z , 1H ), 8 ,31 (dd, J = 8 ,7 , 2 ,5 H z , 1H ), 8 ,00 (d, J = 11 ,0 H z , 1H ), 7 ,73 (s, 1H ), 7 ,28 (d, J = 7,1 H z, 1H ), 7 ,03 (d, J = 8 ,7 H z, 1H ), 4 ,30 (dd, J = 5 ,6 , 3 ,4 H z, 2 H ), 3 ,95 (s, 3 H ), 3 ,80 -3 ,73 (m , 2 H ), 3 ,36 (s, 3 H ).
Ejemplo 9
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -{3 -[6 -(4 -metilpiperazin -1 -il)piridin -3 - il] -1 ,2 -oxazol-5 - il} -1H -indazol (“A 39 ”)
polvo de color blanquecino; UPLC/EM 0,49 min, [M+H]+ 453.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,68 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,02 (m, 2H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 3,71 - 3,52 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,44 - 2,39 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
4-(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2-il)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona (“A131”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 488.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 2H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,89 - 3,65 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
Ejemplo 10
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A40”)
polvo de color blanquecino; HPLC/EM 1,29 min (A), [M+H]+ 483.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,69 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,21 (ancho, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,62 (ancho, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,74 (ancho, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
4-[2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenoxi)etil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona (“A132”)
polvo de color blanco; HPLC/EM 2,06 min (A), [M+H]+ 531.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,14 - 3,04 (m, 8H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A133”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A134”)
Ejemplo 11
C lo rh id ra to d e 1 -(4 -{5 -[5 -flu o ro -6 -(2 -m e to x i-e to x i)-1H -indazol-3 -il]-is oxazol-3 -il} -fenil)-1H -piridin -2 -o n a (“A 41 ”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 447.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona (“A136”)
5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-isoxazol-5-il]-1H-indazol (“A137”)
2 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol-3 -il] -1 ,2 -oxazol-3 -il} fenil)-1lambda6 ,2 -tiazolidin -1 ,1 -diona (“A 138 ”)
4-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)morfolin-3-ona (“A139”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 453.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
4-(5-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2-il)-1Iambda4-tiomorfolin-1-ona (“A140”)
polvo de color blanquecino; HPLC/EM 1,43 min (A), [M+H]+ 472.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,66 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,22 (m, 4H), 3,99 (ddd, J = 14,7, 11,1, 2,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,62 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 14,1, 11,1, 3,3 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A141”)
2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (“A142”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 448.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A143”)
4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilbencen-1-sulfonamida (“A144”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{6-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]piridin-3-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A145”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A227”)
Ejemplo 12
Clorhidrato de 3-{3-[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A42”)
sólido de color naranja pálido; HPLC/EM 1,32 min (A), [M+H]+ 452.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,68 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 7,99 (d,J =11,0 Hz, 1H), 7,86 (d,J =8,9 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d,J =7,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 3,81 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,61 (t,J =6,1 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27 (p,J =4,8 Hz, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,13 (p,J =5,9 Hz, 2H). Ejemplo 13
(4-{3-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona (“A43”)
sólido de color blanco; p. f. 220 - 221 °C, [M+H]+ 467.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,65 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,82 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,73-3,53 (m, 6H), 3,48-3,43 (m, 5H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
(4-{3-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (“A113”)
sólido de color blanquecino; p. f. 210 - 211 °C, [M+H]+ 480.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,63 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (s, 5H), 2,34 (d, J = 31,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H).
(4-{3-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona (“A146”)
sólido de color blanco; p. f.229 - 230 °C, [M+H]+ 522.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,63 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 4H).
(4-{3-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona (“A147”)
sólido de color blanquecino; p. f.210 - 211 °C, [M+H]+ 495.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,64 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,15 (s, 6H).
(4-{3-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona (“A148”)
Ejemplo 14
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(1,4-oxazepan-4-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A44”)
A una suspensión de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (79,5 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añade homomorfolina (24,3 mg, 0,24 mmol), seguido de 1-hidroxibenzotriazol hidratado (6,1 mg, 0,04 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade agua a la mezcla de reacción. Se elimina por filtración el precipitado resultante y se lava con agua. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano para dar (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il-metanona como sólido de color blanco; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 481.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 3,82 - 3,67 (m, 7H), 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,49 -3,46 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -(3 -{4 -[4 -(oxetan -3 - il)piperazin -1 -carbonil]fenil} -1 ,2 -oxazol-5 -il) -1H -indazol (“A 45 ”)
polvo de color blanco; HPLC/EM 1,26 min (A), [M+H]+ 522.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,82 - 3,73 (m, 2H), 3,68 (ancho, 2H), 3,51 - 3,37 (m, 3H), 2,35 (ancho, 2H), 2,27 (ancho, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-2-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A149”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,67 min, [M+H]+ 514.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,68 - 8,56 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 4,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10 (tt, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(2-metanosulfoniletil)-N-metilbenzamida (“A150”)
6-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-2lambda6-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-2,2-diona (“A151”)
5-Fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanosulfonilmetil)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A152”)
sólido de co lo r b lanco; U P L C /E M 0 ,71 m in, [M H ]+ 529.
1H RMN (400 M H z, DM SO -da) 8 13 ,69 (s, 1H), 8 ,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H ), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7 ,80 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,75 (s, 1H), 7 ,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4 ,89 (s a, 1H), 4 ,46 (s a, 1H), 4 ,35 - 4,21 (m, 2H ), 4 ,17 (s a, 1H), 3 ,85 (s a, 1H), 3 ,82 - 3 ,63 (m , 3H ), 3 ,35 (s, 3H ), 3 ,07 (s, 3H ), 2 ,56 (s a, 1H), 2 ,44 - 2 ,26 (m, 1H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A153”)
polvo de color blanco; HPLC/EM 1,25 min, [M+H]+ 536.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 0H), 7,76 (s, 0H), 7,73 -7,66 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 2,92 2,74 (m, 1H), 2,50- 2,36 (m, 3H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 1H).
5-Fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanosulfonilmetil)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A154”)
5-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonano (“A155”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 509.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,43 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 5H).
N-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)metil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida (“A156”)
7-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano (“A157”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 507.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; mezcla de isómeros rotacionales) 813,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,87 - 3,46 (m, 9H), 3,41 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,04 - 1,72 (m, 4H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A158”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,48 min (A), [M+H]+ 493.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6; mezcla de isómeros rotacionales) 813,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H).
2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano (“A159”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,50 min (A), [M+H]+ 521.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6; mezcla de isómeros rotacionales) 813,72 (s, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 2H), 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,50 (m, 5H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 1,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,80 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{2-metil-2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A160”)
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -[3 -(4 -{6 -oxa -3 -azabiciclo [3.1.1 ]heptan -3 -carbonil} fenil) -1 ,2 -oxazol-5 -il] -1H -indazol (“A 161 ”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 479.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 3,99 (d, J = 13,9, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 3H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 1,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptan-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A162”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptan-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A163”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 479.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales) 813,70 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 0,5H), 4,68 (s, 1H), 4,59 (s, 0,5H), 4,41 (s, 0,5H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,93 (d, J = 7,4 Hz, 0,5H), 3,85 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 3,83 -3,65 (m, 3H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,98 - 1,73 (m, 2H).
4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propil]benzamida (“A164”)
2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano (“A165”)
sólido de color blanco; H P L C /E M 1 ,57 min (A ), [M H ]+ 507.
1H RMN (500 M H z, DM SO -da) 8 13 ,70 (s, 1H), 8 ,14 - 8 ,09 (m, 2H ), 8 ,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7 ,82 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,77 (s, 1H), 7 ,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4 ,34 - 4 ,23 (m , 2H ), 4,11 (s, 2H ), 3 ,82 (s, 2H ), 3 ,79 - 3 ,74 (m, 2H ), 3 ,63 - 3 ,43 (m , 4H ), 3 ,36 (s, 3H ), 1,79 - 1,69 (m, 4H ).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A166”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,57 min, [M+H]+ 519.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,64 - 4,46 (m, 4H), 4,36 - 4,22 (m, 5H), 3,83 -3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (“A167”)
sólido de color blanco; p. f. 105 - 106 °C, [M+H]+ 496.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 3,41-.33 (m, 5H), 2,43-2,26 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). (2-Fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona (“A168”)
sólido de color blanco; p. f. 119 - 120 °C, [M+H]+ 540.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,76 - 13,68 (m, 1H), 8,09 - 7,91 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H),4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,43 - 2,19 (m, 4H).
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metilfenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-metanona (“A169”)
só lido de c o lo r b lanco ; p. f. 129 - 130 °C, [M H]+ 493.
1H RMN (400 M H z, DM SO -da) 8 13 ,7 (s, 1H), 8 ,09 -7 ,94 (m, 2H ), 7 ,90 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H), 7 ,74 (s, 1H), 7 ,47 (d, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7 ,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5 ,37 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H ), 4 ,64 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H ), 4 ,34 -4 ,27 (m , 2H ), 3 ,80 -3 ,69 (m , 4H ), 3 ,37 (s, 3H ), 2 ,55 (m , 2H ), 2 ,42 (s, 3H ).
(2-Fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-metanona (“A170”)
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metilfenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona (“A171”)
sólido de color blanco; p. f. 125 - 126 °C, [M+H]+ 536.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,78 - 13,66 (m, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,41 - 3,26 (m, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37 - 2,21 (m, 4H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A172”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,49 min (A), [M+H]+ 515.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,75 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1H), 4,10 (tt, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A173”)
trifluoroacetato, polvo de color amarillo; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 529.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (tt, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A174”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[4-(oxolan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A175”)
7-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (“A176”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(piperidin-1-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A177”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,28 min (A), [M+H]+ 520.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 10,2, 5,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,12 (tt, J = 7,2, 5,3 Hz, 1H), 2,25 (s a, 4H), 1,51 (dq, J = 11,0, 5,1 Hz, 4H), 1,45 - 1,38 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A178”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 506.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 1,75 - 1,67 (m, 4H).
3-(3-{4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A179”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,51 min, [M+H]+ 520.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,66 (s a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,44 (s a, 4H), 2,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,90 - 0,78 (m, 1H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,12 - 0,05 (m, 2H). 5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A180”)
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-N,N,3-trimetilazetidin-3-amina (“A181”)
trifluoroacetato, sólido de color blanco; UPLC/EM 0,79 min, [M+H]+ 494.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 10,66 (s a, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 4H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,74 (s a, 6H), 1,62 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A182”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 479.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,64 (s a, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 3H), 3,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,77 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -[3 -(4 -{1H ,2 H ,3 H -pirrolo [3 ,4 -c ]piridin -2 -carbonil} fenil) -1 ,2 -oxazol-5 -il] -1H -indazol (“A 183 ”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,34 min (A), [M+H]+ 500.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales), 813,71 (s, 1H), 8,72 (s, 0,5H), 8,60 - 8,51 (m, 1,5 H), 8,20 - 8,12 (m, 4H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 0,5H), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,36 - 4,17 (m, 2H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)-3-metanosulfonilmetil-morfolin-4-il)-metanona (“A184”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{4-[(3R)-oxolan-3-il]piperazin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A185”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{4-[(3S)-oxolan-3-il]piperazin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A186”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,26 min (A), [M+H]+ 536.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 3,86 - 3,71 (m, 4H), 3,64 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 3,55 -3,48 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,48 - 2,28 (m, 5H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H). 5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(3-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}azetidin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol (“A187”)
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -(3 -{4 -[4 -(oxan -4 - il)piperazin -1 -carbonil] fenil} -1 ,2 -oxazol-5 - il) -1H -indazol (“A 188 ”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,23 min (A), [M+H]+ 550.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,20 (m, 2H), 4,03 - 3,82 (m, 2H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,64 (s a, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,62 - 2,40 (m, 5H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,41 (qd, J = 12,1, 4,3 Hz, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A189”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 481.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isómeros rotacionales, selección de picos) 813,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 3,79 -3,73 (m, 2H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,94 (ancho, 1H), 1,29 - 0,94 (m, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A190”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,34 min, [M+H]+ 536.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 6,5, 4,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 4,2 (ancho, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,41 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,28 - 3,12 (m, 1H), 2,73 (s a, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 11,1, 3,8 Hz, 1H), 1,86 (td, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A191”)
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -(3 -{4 -[3 -(piridin -3 -il)azetidin -1 -carbonil]fenil} -1 ,2 -oxazol-5 -il) -1H -indazol (“A 192 ”)
polvo de color blanco; UPLC/EM 0,57 min, [M+H]+ 514.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,51 (dt, J = 31,8, 8,7 Hz, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 2H), 4,14 -4,08 (m, 1H), 4,03 (tt, J = 9,1,6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metilfenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A193”)
sólido de color blanco; p. f. 138 - 139 °C, [M+H]+ 536.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,74 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 5H), 2,26 - 2,13 (m, 2H).
(4-{5-[5-Cloro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A194”)
sólido de color blanco; p. f. 123 - 124 °C, [M+H]+ 538.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,83 - 13,66 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 6H), 2,40 - 2,22 (m, 4H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-[4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A195”)
(2-Fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A196”)
sólido de color amarillo; p. f. 161 - 162 °C, [M+H]+ 540.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,76 (s, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]azetidin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A197”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)-1,4-diazepan-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A198”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,24 min (A), [M+H]+ 536.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 -7,52 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,50 - 2,36 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 1H).
2-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-7-(oxetan-3-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (“A199”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,23 min (A), [M+H]+ 562.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 2,29 - 1,98 (m, 4H), 1,79 - 1,71 (m, 4H).
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -[3 -(4 -{3 -[(3 S )-3 -metilmorfolin -4 -il]azetidin -1 -carbonil} fenil)-1 ,2 -oxazol-5 -il]-1H -indazol (“A 200 ”)
trifluoroacetato, sólido de color blanco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 536.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, señales parcialmente muy anchas, selección de picos) 813,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,79 - 4,4 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,30 - 1,30 (s a, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A201”)
3-(3-{4-[(cis)-Hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A202”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 493.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 2H), 3,90 - 3,64 (m, 5H), 3,65 - 3,44 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 2,93 (s a, 2H).
(cis)-5-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-2-ona (“A203”)
4-[1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]morfolin-3-ona (“A204”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,41 min (A), [M+H]+ 536.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,70 (s, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,45 (m, 2H), 4,35 - 4,18 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,52 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
2-{[5-Fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oxi}etan-1-ol (“A205”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,13 min (A), [M+H]+ 508.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,67 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,82 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 (s a, 2H), 3,47 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,40 (s a, 2H), 2,41 - 2,19 (m, 4H).
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-3-(piridin-4-il)azetidin-3-ol (“A206”)
sólido de color blanquecino; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 530.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,72 (s, 1H), 8,96 - 8,51 (m, 2H), 8,18 - 8,11 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,96 (s a, 1H), 4,81 - 4,65 (m, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 4H), 3,81 - 3,70 (m, 2H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A207”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,66 min (A), [M+H]+ 501.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales) 813,71 (s, 1H), 9,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,88 (s, 0,5H), 8,73 (s, 0,5H), 8,19 - 8,12 (m, 2H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A208”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,65 min (A), [M+H]+ 489.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales) 813,71 (s a, 1H), 12,72 (s, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 8,06 - 7,96 (m, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 3H), 7,59 (s, 0,5H), 7,49 (s, 0,5H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 2H), 3,93 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
2-{[5-Fluoro-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oxi}etan-1-ol (“A209”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A210”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,30 min (A), [M+H]+ 536.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales) 813,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 3H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 2,78 (d, J = 11,0 Hz, 0,5H), 2,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 0,5H), 1,92 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,12 - 1,00 (m, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{3-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A211 ”)
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-5-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A212”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,40 min (A), [M+H]+ 515.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,68 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,47 (m, 4H), 4,39 - 4,26 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,05 (tt, J = 9,1,6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol (“A213”)
sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 503.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de isómeros rotacionales) 813,69 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,32 - 7,26 (m, 1,5H), 7,18 (s, 0,5H), 4,76 (s, 0,5H), 4,68 (m, 0,5H), 4,61 (s, 0,5H), 4,51 (s, 0,5H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 3,81 (s, 1,5H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 1,5H), 3,36 (s, 3H).
3-(3-{4-[(cis)-Octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A214”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 507.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,69 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,17 (m, 2H), 3,82 - 3,29 (m, 13H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H).
3-(3-{4-[(cis)-Octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A215”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 1,53 min (A), [M+H]+ 507.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 2H), 3,86 - 3,32 (m, 12H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 2,03 - 1,33 (m, 2H).
3-(3-{4-[(cis)-5-(Oxetan-3-il)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A216”)
trifluoroacetato, sólido de color blanco; UPLC/EM 0,48 min, [M+H]+ 548.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,71 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (s a, 1H), 4,33 -4,27 (m, 2H), 3,9 - 2,7 (señales anchas, 8H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
(cis)-5-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4c]pirrol-2,2-diona (“A217”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,66 min, [M+H]+ 541.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,15 (m, 2H), 3,93 (s a, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,43 - 3,19 (señales anchas), 3,12 (s a, 3H).
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A218”)
sólido de color blanco; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 517.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 3H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 4H), 3,78 - 3,74 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
{4-[5-(5-Fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A219”)
{4-[5-(5-Fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(cis)-tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona (“A220”)
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)-3-(piridin-3-il)azetidin-3-ol (“A221”)
5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-3 -(3 -{4 -[4 -(oxetan -3 - il) (2 ,2 ,3 ,3 ,5 ,5 ,6 ,6 -2H s )piperazin -1 -carbonil]fenil}-1 ,2 -oxazol-5 -il)-1H -indazol (“A 233 ”)
2-{[5-Fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oxi}etan-1-ol ("A234”)
Ejemplo 15
Clorhidrato de 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(piperazin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol ("A46”)
A una suspensión de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (79,5 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añade 1-Boc-piperazina (45,2 mg, 0,24 mmol), seguido de 1-hidroxibenzotriazol hidratado (6,1 mg, 0,04 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada a la mezcla de reacción. Se elimina por filtración el precipitado resultante y se lava con agua. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo como sólido de color blanco; HPLC/EM 1,75 min, [M+H]+ 566.
Se disuelve 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (90 mg, 0,16 mmol) en HCl 4 N en dioxano y se agita la mezcla de reacción durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida para dar clorhidrato de 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-{3-[4-(piperazin-1-carbonil)-fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol como sólido de color blanco; HPLC/EM 1,21 min (A), [M+H]+ 466.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,75 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,72 (ancho, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (ancho, 4H).
Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga:
{[1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}(metil)amina (“A222”)
sólido de color amarillo pálido; HPLC/EM 1,31 min (A), [M+H]+ 494.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isómeros rotacionales, selección de picos) 88,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,05 - 1,83 (m, 4H), 1,71 (ancho, 1H).
Clorhidrato de 3-(3-{4-[(cis)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol (“A223”)
2-[(5-Fluoro-3-{3-[4-(piperazin-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol-6-il)oxi]etan-1-ol (“A224”)
{4-[5-(5-Fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il-metanona (“A225”)
Clorhidrato de 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2Hs)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A232”)
Ejemplo 16
[(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)imino]dimetil-lambda6-sulfanona (“A47”)
sólido de color blanco; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 445.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,29 (s, 6H). Ejemplo 17
5-Fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[3-(1,3-tiazol-5-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A48”)
sólido de color marrón pálido; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 361.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,77 (s, 1H), 9,31 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 3,86 - 3,67 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo 18
4-{5-[5-Fluoro-6-(3-hidroxi-2-metoxipropoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamida ("A49”)
sólido de color amarillo pálido; UPLC/EM 0,65 min (A), [M+H]+ 455.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,4, 5,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,56 (p, J = 4,0 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 19
3-{3-[4-(3,3-Dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-isoxazol-5-il}-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol ("A230”)
y
5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-3-{3-[4-(1,3,3-trimetil-piperidin-4-il)-fenil]-isoxazol-5-il}-1H-indazol ("A231”)
Esquema de síntesis:
“A230”:
sólido de color amarillo; [M+H]+ 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) S 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,13 -3,05 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,70 (s, 3H)
“A231”:
sólido de color blanco; [M+H]+ 479; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 13,70 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,97 - 2,89 (m, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 4H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
E je m p lo 20
2 -[4 -(4 -{5 -[5 -Fluoro -6 -(2 -metoxietoxi)-1H -indazol-3 - il]-1 ,2 -oxazol-3 - il}benzoil)piperazin -1 - il]propan -1 ,3 -d io l (“A 228 ”)
trifluoroacetato; polvo de color blanco; UPLC/EM 0,47 min, [M+H]+ 540.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,71 (s, 1H), 9,65 (ancho, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (ancho, 2H), 4,51 (ancho, 1H), 4,38 - 4,21 (m, 2H), 3,80 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,54 (señal de ancho), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo 21
Síntesis alternativa de “A45”:
A una disolución de ácido tereftalaldehídico (300 mg, 2,00 mmol) en DMF (10 ml) se le añade 1-(oxetan-3-il)piperazina (313 mg, 2,20 mmol), seguido de 1-hidroxibenzotriazol hidratado (15,3 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (403 mg, 2,10 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se evapora la mezcla hasta sequedad. Se trata el residuo con disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan para dar 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]benzaldehído como aceite de color amarillo; HPLC/EM 0,82 min (a ), [M+H]+ 275.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,05 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,67 ancho, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,30 (ancho, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 4H).
Se calienta una suspensión de 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]benzaldehído (403 mg, 1,47 mmol) en etanol (3 ml) hasta 80 °C. Se permite que la disolución transparente resultante alcance temperatura ambiente y se añade una disolución de cloruro de hidroxilamonio (204 mg, 2,93 mmol) en agua (500 pl) y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se neutraliza la mezcla de reacción con disolución de hidróxido de sodio 1 N (2 ml). Se elimina por filtración el precipitado resultante, se lava con agua y se seca a vacío para dar N-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}metiliden)hidroxilamina como polvo de color blanco; UPLC/EM 0,30 min, [M+H]+ 290.
1H RMN (400 M H z, D M SO -de) 5 11 ,37 (s, 1H), 8 ,18 (s, 1H), 7 ,65 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H ), 7,41 (d, J = 8 ,3 Hz, 2H ), 4 ,53 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,44 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,62 (s a, 2H), 3,45 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,37 (s a, 2H), 2,28 (s a, 4H).
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-indazol-1-carboxílico (41,6 mg, 0,11 mmol) y N-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}metiliden)hidroxilamina en diclorometano (500 pl) se le añade gota a gota disolución de hipoclorito de sodio acuosa (contenido de aproximadamente el 14 %, 143 pl, aproximadamente 0,33 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con agua y diclorometano. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo como resina incolora; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 622.
A una suspensión de 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (62 mg, 0,12 mmol) en metanol (1 ml) se le añade hidróxido de sodio (9,26 mg, 0,23 mmol) y se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio saturada. Se elimina por filtración el precipitado resultante, se lava con agua y se seca a vacío para dar 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol como sólido de color blanquecino; UPLC/EM 0,53 min, [M+H]+ 522.
Se prepara el siguiente compuesto de manera análoga:
6-Etoxi-5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A229”)
cristales de color blanquecino; HPLC/EM 1,34 min (A), [M+H]+ 492.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813,66 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (ancho, 2H), 3,47 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,40 (ancho, 2H), 2,31 (ancho, 4H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 22 - formación de sales
A una suspensión de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A45”) (104 mg, 0,20 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añade ácido metanosulfónico (18,6 pl, 0,28 mmol) y se agita la suspensión durante 1 hora a 75 °C. Se permite que la mezcla alcance temperatura ambiente. Se eliminan por filtración los sólidos, se lavan con agua y se secan a vacío para dar mesilato de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona como polvo de color blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, señales muy anchas no anotadas) 813,71 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,41 - 4,24 (m, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (ancho, 4H), 2,31 (s, 3H).
Se preparan de manera similar las siguientes sales de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona (“A45”):
- clorhidrato
- maleato
- hemi-etanodisulfonato
- hemi-fosfato
- sulfato
- bencenosulfonato
- para-toluenosulfonato
Se preparan de manera similar las siguientes sales de 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol (“A53”):
- metanosulfonato
- trifluoroacetato
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales de inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 I de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH2PÜ4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPÜ4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, y se enrasa la disolución hasta 1 I y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución puede usarse en forma de colirios. Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de Vaseline en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para dar comprimidos de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
Se prensan los comprimidos de manera análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se esteriliza por filtración una disolución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 I de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de fórmula I
    en donde R1 denota Hal, CF3, OA, Het1, COOR3 o CON(R3)2, R2 denota H, Hal o CN, R3 denota H o A, X denota fenileno, piridin-diílo, 1,3-tiazol-diílo o pirazol-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A, Y está ausente o denota CO, O[C(R3)2]n, NR3CO, CONR3, CONR3[C(R3)2]n, CONHCH2C(CH3)2, SO2, SO2N(R3), -N= o S(=O,=NR3), Z denota H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 o N=S(=O)A2, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por R5, o denota (CH2)nCyc, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, R5 denota F, Cl, OH, SO2A o N(R3)2, Het1 denota pirazolilo que puede estar monosustituido o disustituido por A, Het2 denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O, o denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O, Het3 denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O, o denota un heterociclo saturado o insaturado, aromático, bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1, 2 ó 3, y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, siempre que el compuesto de fórmula I y los solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, no sea 6-cloro-3-[5-(3-metoxifenil)-3-isoxazolil]-1H-indazol. Compuestos según la reivindicación 1, en donde Het2 denota pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-ilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo o tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O, y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde Het3 denota morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 denota Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, COOCH3, CONH2, CONHCH3 o CONHCH2CH2OCH3, R2 denota H, Hal o CN, R3 denota H o CH3, X denota 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridin-3,6-diílo, 1,3-tiazol-3,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo o pirazol-1,4-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A, Y está ausente o denota CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= o SO2N(CH3), Z denota H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 o N=S(=O)A2, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por R5, o denota (CH2)nCyc, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, R5 denota F, Cl, OH, SO2A o N(R3)2, Het1 denota pirazolilo que puede estar monosustituido o disustituido por A, Het2 denota pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo o tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O, Het3 denota morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1 ,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1, 2 ó 3, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula Ib
    en donde R1 denota Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, COOCH3, CONH2, CONHCH3 o CONHCH2CH2OCH3, R2 denota H, Hal o CN, R3 denota H o CH3, X denota 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridin-3,6-diílo, 1,3-tiazol-3,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo o pirazol-1,4-diílo, cada uno de los cuales no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal y/o A, Y está ausente o denota CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= o SO2N(CH3), Z denota H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 o N=S(=O)A2, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por R5, o denota (CH2)nCyc, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, R5 denota F, Cl, OH, SO2A o N(R3)2, Het1 denota pirazolilo que puede estar monosustituido o disustituido por A, Het2 denota pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, triazolilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo, 1,4-diazepanilo, piridinilo, 1H-piridinilo, 2H-piridazinilo, 2,3-dihidropiridazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 1H-pirazolilo, tiazolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 1,4-oxazepanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-ilo, 1H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-ilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ilo, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ilo, octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ilo, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ilo, 1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, octahidropirano[3,4-c]pirrol-2-ilo, octahidrofuro[3,4-c]piridin-5-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, hexahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ilo o tetrahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 y/o =O, Het3 denota morfolinilo, 1H-pirazolilo, 1lambda6-tiomorfolinilo, imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, oxetanilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, oxolanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, oxan-4-ilo, 1 ,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido por A, Hal, OR3, oxetanilo y/o =O, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1, 2 ó 3, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo
    y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque a) para la preparación de compuestos de fórmula I, en donde X denota fenileno, Y denota CO, Z denota [C(R3)2]nHet2 y n denota 0, un compuesto de fórmula II
    en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III Het2 III en donde Het2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o b) para la preparación de compuestos de fórmula I, en donde R1 denota Het1, un compuesto de fórmula IV
    en donde R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V
    en donde Het1 tiene los significados indicados en la reivindicación 1, o c) para la preparación de compuestos de fórmula Ia,
    en donde R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, un compuesto de fórmula VI
    en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VII = ----- X-Y-Z en donde X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o d) para la preparación de compuestos de fórmula Ib,
    en donde R1, R2, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, un compuesto de fórmula VIII
    en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX HO-N=CH-X-Y-Z IX en donde X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y/o una base o un ácido de fórmula I se convierte en una de sus sales. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Compuestos para su uso de fórmula I según la reivindicación 1 y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el tratamiento y/o la prevención de cáncer. Compuestos para su uso según la reivindicación 10, para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, en donde el cáncer es un tumor del estroma gastrointestinal. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional. Conjunto (kit) que consiste en envases independientes de (a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sales, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y (b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional. Productos intermedios seleccionados del grupo 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzaldehído -metoxietoxi)fenil]metiliden]-4-metilbencen-1-sulfonohidrazida -metilbencenosulfonil)-1H-indazol indazol 5-fluoro-3-yodo-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol xietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo 5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-[2-(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo xietoxi)-1H-indazol 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
    5-fluoro-3-{3-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo
    ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoico
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3746070A4 (en) 2018-01-29 2021-09-01 Capulus Therapeutics, LLC SREBP INHIBITORS WITH A 6-LINKED CENTER RING
CN114945365A (zh) * 2019-11-13 2022-08-26 卡普勒斯疗法有限责任公司 包括噻吩中心环的srebp抑制剂
CN114000167B (zh) * 2021-11-25 2024-02-06 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种电化学合成吡唑类化合物的方法
EP4593822A2 (en) * 2022-09-28 2025-08-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel gpx4 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CA2658190C (en) 2006-07-20 2013-01-29 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
UY32922A (es) 2009-10-06 2011-04-29 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 3, 5-diciano-4-(1h-indazol-5-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina fluoro-sustituidos y procedimientos de uso de los mismos
BR112013015460B1 (pt) * 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
KR101731624B1 (ko) 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
MX382436B (es) * 2016-01-11 2025-03-13 Merck Patent Gmbh Derivados de quinolin-2-ona.
US10722495B2 (en) * 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof

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