RS66498B1 - Derivati indazolil-izoksazola za lečenje bolesti kao što je kancer - Google Patents

Derivati indazolil-izoksazola za lečenje bolesti kao što je kancer

Info

Publication number
RS66498B1
RS66498B1 RS20250144A RSP20250144A RS66498B1 RS 66498 B1 RS66498 B1 RS 66498B1 RS 20250144 A RS20250144 A RS 20250144A RS P20250144 A RSP20250144 A RS P20250144A RS 66498 B1 RS66498 B1 RS 66498B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
oxa
azaspiro
denotes
methoxyethoxy
Prior art date
Application number
RS20250144A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Andreas Blum
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS66498B1 publication Critical patent/RS66498B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
STANJE PRONALASKA
[0001] Pronalazak je imao za cilj pronalaženje novih jedinjenja koja imaju vredna svojstva, posebno ona koja se mogu koristiti za pripremu lekova.
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate indazolil-izoksazola koji inhibiraju c-KIT kinazu u širokom spektru c-KIT mutacija i sekundarnih mutacija (V654A sekundarna rezistentna mutacija u egzonu 13) koje mogu nastati kod pacijenata sa GIST (gastrointestinalnim stromalnim tumorom).
[0003] Jedinjenja ovog pronalaska su stoga korisna u lečenju bolesti kao što je kancer.
[0004] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za dobijanje ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i postupke lečenja bolesti koje koriste farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.
[0005] Mutirani oblici receptora tirozin kinaze c-KIT su pokretači u nekoliko kancera i privlačna su ciljna mesta za terapiju. Dok su koristi dobijene upotrebom inhibitora aktivnosti KIT kinaze kao što je imatinib, posebno kod GIST, primarna rezistencija se javlja sa određenim onkogenim mutacijama. Pored toga, otpornost se često razvija zbog sekundarnih mutacija (L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115).
[0006] L.L. Chen et al. opisuju "A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors" u Cancer res.2004; 64:5913-5919.
[0007] K K.G. Roberts et al. opisuju "Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation" u Mol. Cancer Ther.2007; 6:1159-1166.
[0008] Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST) su najčešći mezenhimalni tumori gastrointestinalnog (GI) trakta.
[0009] GIST su definisani kao c-KIT (CD117, receptor faktora matičnih ćelija)-pozitivne mezenhimalne vretenaste ćelije ili epiteloidne neoplazme.
[0010] GIST obično imaju primarne aktivirajuće mutacije KIT gena (90%) koje dovode do ligand-nezavisne aktivacije receptora tirozin kinaze c-KIT, čineći tumor zavisnim od onkogene KIT aktivnosti.
[0011] Tretman GIST sa primarnom mutacijom imatinibom ima početnu stopu odgovora od ~ 70%, ali stečena rezistencija se razvija u 40-50% slučajeva u proseku dve godine. Sekundarna mutacija V654A u egzonu 13 je najčešća mutacija rezistencije nakon imatiniba.
[0012] Postoji velika nezadovoljena medicinska potreba za razvojem bezbednog i specifičnog inhibitora protiv mutacije rezistencije KIT V654A.
[0013] Utvrđeno je da jedinjenja prema pronalasku i njihove soli imaju veoma vredna farmakološka svojstva dok se dobro tolerišu.
[0014] Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule I koja inhibiraju c-KIT kinazu, poželjno mutant V654A c-KIT kinaze.
[0015] Pored toga, jedinjenja formule I inhibiraju PDGFRα(V651D). Čini se da mutacije dobitka funkcije PDGFRα igraju važnu ulogu u razvoju GIST bez KIT mutacija (S.Hirota et al., Gastroenterology 2003;125:660-667).
[0016] Domaćin ili pacijent može pripadati bilo kojoj vrsti sisara, na primer vrsti primata, posebno ljudima; glodarima, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeve; konjima, kravama, psima, mačkama, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, dajući model za lečenje ljudskih bolesti.
[0017] Podložnost određene ćelije tretmanu sa jedinjenjima prema pronalasku može se odrediti in vitro testovima. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku u različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da omogući aktivnim sredstvima kao što je anti IgM da indukuju ćelijski odgovor kao što je ekspresija površinskog markera, obično između oko jedan sat i nedelju dana. In vitro testiranje se može sprovesti upotrebom kultivisanih ćelija iz krvi ili uzorka biopsije. Količina eksprimiranog površinskog markera se procenjuje protočnom citometrijom upotrebom specifičnih antitela koja prepoznaju marker.
[0018] Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta, itd. Terapijska doza je tipično dovoljna značajno da smanji neželjenu populaciju ćelija u ciljnom tkivu dok se vijabilnost pacijenta održava. Tretman se generalno nastavlja sve dok ne dođe do značajnog smanjenja, na primer najmanje oko 50% smanjenja ćelijskog opterećenja, i može se nastaviti sve dok se u telu više ne otkriju neželjene ćelije. Sve reference na postupke lečenja u narednim pasusima ovog opisa treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
STANJE TEHNIKE
[0019] WO 2012/084704 otkriva derivate indazolil triazola sledeće formule kao inhibitore kinaze IRAK:
[0020] Jedinjenja izoksazola za koja se trenutno traži zaštita pokazuju veću aktivnost u poređenju sa odgovarajućim derivatima triazola (tabela 2).
[0021] U Hongchan An et al (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 6297-6300) indazolil-izoksazoli su opisani kao inhibitori HIF-1:
[0022] U Nicolò Vivona et al, Journal of Heterociklični Chemistry 22 (1985) 29-32, opisan je sledeći indazolil-izoksazol:
[0023] Jedinjenje 6-hloro-3-[5-(3-metoksifenil)-3-izoksazolil]-1H-indazola je poznato iz CAS registarski broj 1446255-71-5 kao što je isporučio ChemDiv, Inc.
KRATK OPIS PRONALASKA
[0024] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj
R<1>označava Hal, CF3, OA, Het<1>, COOR<3>ili CON(R<3>)2,
R<2>označava H, Hal ili CN,
R<3>označava H ili A,
X označava fenilen, piridin-diil, 1,3-tiazol-diil ili pirazol-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A,
Y je odsutan ili označava CO, O[C(R<3>)2]n, NR<3>CO, CONR<3>, CONR<3>[C(R<3>)2]n, CONHCH2C(CH3)2, SO2, SO2N(R<3>), -N= ili S(=O,=NR<3>),
Z označava H, A, Hal, OA, [C(R<3>)2]nHet<2>ili N=S(=O)A2,
A označava negranati ili granati alkil sa 1-10 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa R<5>, ili označava (CH2)nCyc,
Cyc označava ciklični alkil koji ima 3-7 C atoma,
R<5>označava F, Cl, OH, SO2A ili N(R<3>)2,
Het<1>označava pirazolil koji može biti mono- ili disupstituisan sa A,
Het<2>označava 4- do 7-člani monociklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O, ili
označava 7- do 10-člani biciklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O,
Het<3>označava 4- do 7-člani monociklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O,
ili
označava 7- do 10-člani biciklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2 ili 3,
i njihove farmaceutski prihvatljive solvate, soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, pod uslovom da jedinjenje formule I i njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, nisu 6-hloro-3-[5-(3-metoksifenil)-3-izoksazolil]-1H-indazol.
[0025] Pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, dijastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.
[0026] Pored toga, pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule I.
[0027] Pod terminom solvati jedinjenja podrazumevaju se adukcije inertnih molekula rastvarača na jedinjenja koja nastaju usled njihove međusobne privlačne sile. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoksidi.
[0028] Podrazumeva se da se pronalazak takođe odnosi na solvate soli. Pod terminom farmaceutski prihvatljivi derivati se podrazumevaju, na primer, soli jedinjenja prema pronalasku i takođe takozvana jedinjenja prolekovi.
[0029] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "prolek" označava derivat jedinjenja formule I koji može da hidrolizuje, oksiduje ili na drugi način reaguje pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da bi se dobilo aktivno jedinjenje, posebno jedinjenje formule I. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate i metabolite jedinjenja formule I koji uključuju delove koji se mogu biohidrolizovati kao što je biohidrolizujući amidi, estri koji se mogu biohidrolizovati, karbamati koji se mogu biohidrolizovati, karbonati koji se mogu biohidrolizovati, ureidi koji se mogu biohidrolizovati i analozi fosfata koji se mogu biohidrolizovati. U određenim primerima izvođenja, prolekovi jedinjenja sa karboksilnim funkcionalnim grupama su niži alkil estri karboksilne kiseline. Karboksilatni estri se pogodno formiraju esterifikovanjem bilo kog dela karboksilne kiseline prisutnih na molekulu. Prolekovi se tipično mogu pripremiti upotrebom dobro poznatih postupaka, kao što su oni opisani pronalaskom od Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) i Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Prodrugs and metabolites do not form part of the Academic Publishers Gmfh).
[0030] Izraz "efikasna količina" označava količinu leka ili farmaceutski aktivnog sastojka koji izaziva u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji je tražen ili željen, na primer, od strane istraživača ili lekara.
[0031] Pored toga, izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeću posledicu:
poboljšano lečenje, isceljenje, prevenciju ili eliminaciju bolesti, sindroma, stanja, pritužbe, poremećaja ili nuspojava ili takođe smanjenje napredovanja bolesti, tegoba ili poremećaja.
[0032] Izraz "terapeutski efikasna količina" takođe obuhvata količine koje su efikasne za povećanje normalne fiziološke funkcije. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu smeša jedinjenja formule I, na primer smeša dva dijastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1 :10, 1:100 ili 1:1000.
[0033] Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja. "Tautomeri" se odnose na izomerne oblike jedinjenja koji su u ravnoteži jedan sa drugim. Koncentracije izomernih oblika će zavisiti od sredine u kojoj se nalazi jedinjenje i mogu biti različite u zavisnosti, na primer, od toga da li je jedinjenje čvrsto ili u organskom ili vodenom rastvoru.
[0034] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove soli i na postupak za pripremu jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, tautomera i stereoizomera, koji je okarakterisan time što
a) za pripremu jedinjenja formule I, u kojoj
X označava fenilen,
Y označava CO,
Z označava [C(R<3>)2]nHet<2>i
n označava 0,
jedinjenje formule II
u kojoj R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1,
je reagovalo sa jedinjenjem formule III
Het<2>III
u kojoj Het<2>ima značenje naznačeno u patentnom zahtevu 1,
ili
b) za pripremu jedinjenja formule I,
u kojoj
R<1>označava Het<1>,
jedinjenje formule IV
u kojoj
R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, je reagovalo sa jedinjenjem formule V
u kojoj Het<1>ima značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, ili
c) za pripremu jedinjenja formule Ia,
u kojoj
R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, jedinjenje formule VI
u kojoj
R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentom zahtevu 1, je reagovalo sa jedinjenjem formule VII
u kojoj
X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1,
ili
d) za pripremu jedinjenja formule Ib,
u kojoj
R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1,
jedinjenje formule VIII
u kojoj
R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1,
je reagovalo sa jedinjenjem formule IX
HO-N=CH-X-Y-Z IX
u kojoj
X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1,
i/ili
baza ili kiselina formule I je konvertovana u jedno od njihovih soli.
[0035] Za sve radikale koji se javljaju više puta, kao što je, na primer, R<3>, njihova značenja su nezavisna jedno od drugog.
[0036] Iznad i ispod, radikali R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja navedena za formulu I, osim ako nije izričito drugačije navedeno.
[0037] Poželjna su jedinjenja formule Ia,
[0038] U kojoj R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja kao što su navedena u patentnom zahtevu 1.
[0039] Pored toga, poželjna su jedinjenja formule Ib
u kojoj
R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja navedena u patentnom zahtevu 1.
[0040] A označava alkil, koji je negranat (linearan) ili granat i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma. A poželjno označava metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, pored toga takođe pentil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1- ,1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1- , 2- ,3- ili 4-metilpentil, 1,1- , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, pored toga poželjno trifluorometil.
[0041] Veoma posebno poželjno označava alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, trifluorometil, pentafluoroetil ili 1,1,1-trifluoroetil.
[0042] Cyc poželjno označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Pored toga, A označava poželjno CH2OCH3, CH2CH2OH ili CH2CH2OCH3.
[0043] R<1>poželjno označava Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1 H-pirazol-4-il, COOCH3, CONH2, CONHCH3ili CONHCH2CH2OCH3,
[0044] R<2>poželjno označava H, Hal ili CN.
[0045] R<3>označava H ili A, poželjno H ili CH3.
[0046] X poželjno označava 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2-fluoro-1,4-fenilen, 2-metil-1,4-fenilen, piridin-3,6-diil, 1,3-tiazol-3,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2,5-diil ili pirazol-1,4-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A.
1
[0047] Y poželjno označava CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N=, SO2N(CH3) ili je odsutan.
[0048] Z poželjno označava H, Hal, OA, Het<2>, A, N=S(=O)A2.
[0049] Biciklična jedinjenja takođe uključuju spiro jedinjenja.
[0050] Bez obzira na dodatne supstitucije, Het<2>označava, na primer, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4-ili 5-izoksazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, pored toga poželjno 1,2,3-triazol-1-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili 5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- ili -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili -5-il, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 4- ili 5-izoindolil, indazolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzopirazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7- benzizoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzizotiazolil, 4-, 5-, 6- ili 7-benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 5- ili 6-hinoksalinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-2H-benzo-1,4-oksazinil, pirolopiridinil, purinil, dalje poželjno 1,3-benzodioksol-5-il, 1,4-benzodioksan-6-il, 2,1,3-benzotia-diazol-4- ili -5-il, 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, azabiciklo[3.2.1]-oktil ili dibenzofuranil.
[0051] Heterociklični radikali mogu takođe biti delimično ili potpuno hidrogenovani. Bez obzira na dalje supstitucije, Het<2>može tako da označava, na primer, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ili -5-furil, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ili 5-furil, tetrahidro-2- ili -3-furil, 1,3-dioksolan-4-il, tetrahidro-2- ili -3-tienil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 1-, 2- ili 3-pirolidinil, tetrahidro-1-, -2- ili -4-imidazolil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirazolil, tetrahidro-1-, -3- ili -4-pirazolil, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ili -4-piridil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ili -6-piridil, 1-, 2-, 3- ili 4-piperidinil, 2-, 3- ili 4-morfolinil, tetrahidro-2-, -3- ili -4-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksan-2-, -4- ili -5-il, heksahidro-1-, , -3- ili -4-piridazinil, heksahidro-1-, -2-, -4- ili -5-pirimidinil, 1-, 2- ili 3-piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-hinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-izohinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oksazinil, pored toga poželjno 2,3-metilendioksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2,3-etilendioksifenil, 3,4-etilendioksifenil, 3,4-(difluorometilendioksi)fenil, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ili 6-il, 2,3-(2-oksometilendioksi)fenil ili takođe 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6- ili -7-il, pored toga poželjno 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-2-oksofuranil, 3,4-dihidro-2-okso-1H-hinazolinil, 2,3dihidrobenzoksazolil, 2-okso-2,3-dihidrobenzoksazolil, 2,3-dihidrobenzimidazolil, 1,3-dihidroindol, 2-okso-1,3-dihidroindol ili 2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil.
[0052] Bez obzira na dalje supstitucije, Het<3>označava, na primer, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, pored toga poželjno 1,2,3-triazol-1-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili 5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- ili -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili -5-il, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 4- ili 5-izoindolil, indazolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzopirazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7- benzizoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzizotiazolil, 4-, 5-, 6- ili 7-benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 5- ili 6-hinoksalinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-2H-benzo-1,4-oksazinil, pirolopiridinil, purinil, dalje poželjno 1,3-benzodioksol-5-il, 1,4-benzodioksan-6-il, 2,1,3-benzotia-diazol-4- ili -5-il, 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, azabiciklo[3.2.1]-oktil ili dibenzofuranil.
[0053] Heterociklični radikali mogu takođe biti delimično ili potpuno hidrogenovani. Bez obzira na dalje supstitucije, Het<3>može tako da označava, na primer, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ili -5-furil, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ili 5-furil, tetrahidro-2- ili -3-furil, 1,3-dioksolan-4-il, tetrahidro-2- ili -3-tienil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 1-, 2- ili 3-pirolidinil, tetrahidro-1-, -2- ili -4-imidazolil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirazolil, tetrahidro-1-, -3- ili -4-pirazolil, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ili -4-piridil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ili -6-piridil, 1-, 2-, 3- ili 4-piperidinil, 2-, 3- ili 4-morfolinil, tetrahidro-2-, -3- ili -4-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksan-2-, -4- ili -5-il, heksahidro-1-, -3- ili -4-piridazinil, heksahidro-1-, -2-, -4- ili -5-pirimidinil, 1-, 2- ili 3-piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-hinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-izohinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oksazinil, pored toga poželjno 2,3-metilendioksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2,3-etilendioksifenil, 3,4-etilendioksifenil, 3,4-(difluorometilendioksi)fenil, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ili 6-il, 2,3-(2-oksometilendioksi)fenil ili takođe 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6- ili -7-il, pored toga poželjno 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-2-oksofuranil, 3,4-dihidro-2-okso-1H-hinazolinil, 2,3-dihidrobenzoksazolil, 2-okso-2,3-dihidrobenzoksazolil, 2,3-dihidrobenzimidazolil, 1,3-dihidroindol, 2-okso-1,3-dihidroindol ili 2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil.
[0054] Het<2>poželjno označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il(benzimidazol-2-il), 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il (1,3-dihidropirolo[3,4-c]piridin-2-il), 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H,4H, 5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il, tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O.
[0055] Het<3>poželjno označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil, imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O.
[0056] U celom pronalasku, svi radikali koji se javljaju više puta mogu biti identični ili različiti, tj. nezavisni su jedan od drugog.
[0057] Jedinjenja formule I mogu imati jedan ili više hiralnih centara i stoga se mogu pojaviti u različitim stereoizomernim oblicima. Formula I obuhvata sve ove oblike.
[0058] Shodno tome, pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule I u kojima najmanje jedan od navedenih radikala ima jedno od poželjnih značenja navedenih gore. Neke poželjne grupe jedinjenja mogu se izraziti sledećim podformulama Ia do If, koje su u skladu sa formulom I i u kojima radikali koji nisu detaljnije naznačeni imaju značenje naznačeno za formulu I, ali u kojima
1
u Ia R<1>označava Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-il, COOCH3, CONH2, CONHCH3ili CONHCH2CH2OCH3,
u Ib R<3>označava H ili CH3;
u Ic X označava 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2-fluoro-1,4-fenilen, 2-metil-1,4-fenilen, piridin-3,6-diil, 1,3-tiazol-3,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2,5-diil ili pirazol-1,4-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A; u Id Y označava je odsutan ili označava CO, SO2, NHCO, NCH3,
CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ili SO2N(CH3);
u Ie Het<2>označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il
(benzimidazol-2-il), 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il (1,3-dihidropirolo[3,4-c]piridin-2-il), 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il, tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O;
u If Het<3>označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil,
imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
[0059] Poželjno, poželjna su jedinjenja prema zahtevu 1 formule Ib
u kojoj
R<1>označava Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-il, COOCH3, CONH2, CONHCH3ili CONHCH2CH2OCH3,
R<2>označava H, Hal ili CN,
R<3>označava H ili CH3,
X označava 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2-fluoro-1,4-fenilen, 2-metil-1,4-fenilen, piridin-3,6-diil, 1,3-tiazol-3,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2,5-diil ili pirazol-1,4-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A,
Y je odsutan ili označava CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ili SO2N(CH3),
Z označava H, A, Hal, OA, [C(R<3>)2]nHet<2>ili N=S(=O)A2,
A označava negranati ili granati alkil sa 1-10 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa R<5>, ili označava (CH2)nCyc,
1
Cyc označava ciklični alkil koji ima 3-7 C atoma,
R<5>označava F, Cl, OH, SO2A ili N(R<3>)2,
Het<1>označava pirazolil koji može biti mono- ili disupstituisan sa A,
Het<2>označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il ili tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O,
Het<3>označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil, imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2 ili 3,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
[0060] Pored toga, pronalazak se odnosi na intermedijere izabrane iz grupe
2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)benzaldehida
1
N'-[(1E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil]metiliden]-4-metilbenzen-1-sulfonohidrazida
[0062]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-indazola
[0063]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
[0064]
5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
[0065]
terc-butil 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
[0066]
1
terc-butil 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[2-(trimetilsilil)etinil]-1 H-indazol-1-karboksilata
[0067]
3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
[0068]
terc-butil 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
[0069]
terc-butil 5-fluoro-3-{3-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
[0070]
1
metil 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoata
[0071]
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzojeve kiseline
[0072]
[0073] Jedinjenja formule I, kao i početni materijali za njihovu pripremu su, pored toga, pripremljeni postupcima poznatim samim po sebi, kao što je opisano u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), tačnije pod reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za navedene reakcije. Ovde se takođe mogu koristiti varijante poznate same po sebi koje ovde nisu detaljnije pomenute.
[0074] Jedinjenja formule I
u kojoj
X označava fenilen,
Y označava CO,
Z označava [C(R<3>)2]nHet<2>i
n označava 0,
može se poželjno dobiti reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III.
[0075] Početna jedinjenja formule II i III su opšte poznata. Međutim, ako su nova, mogu se pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati.
1
[0076] Reakcija se generalno izvodi u prisustvu jedinjenja kao što su N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid i 1-hidroksibenzotriazol.
[0077] Reakcija se generalno izvodi u prisustvu sredstva za vezivanje kiseline, poželjno organske baze, kao što je DIPEA, trietilamin, dimetilanilin, piridin, hinolin ili 4-metilmorfolin.
[0078] Dodavanje hidroksida, karbonata ili bikarbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala ili druge soli slabe kiseline zemnoalkalnih ili zemnoalkalnih metala, poželjno kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili cezijuma, takođe može biti povoljno.
[0079] U zavisnosti od korišćenih uslova, vreme reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, temperatura reakcije je između oko -30° i 140°, normalno između -10° i 100°, posebno između oko 30° i oko 90°.
[0080] Primeri pogodnih inertnih rastvarača su ugljovodonici, kao što su heksan, petrol etar, benzol, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što su trihloretilen, 1,2-dihloretan, ugljen-tetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni, kao što su aceton ili butanon; amidi, kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao što je acetonitril; sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen-disulfid; karboksilne kiseline, kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri, kao što je etil acetat, ili smeše navedenih rastvarača.
[0081] Posebna prednost se daje acetonitrilu, dihlorometanu i/ili DMF.
[0082] Jedinjenja formule I
u kojoj
R<1>označava Het<1>,
mogu se poželjno dobiti reakcijom jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V.
[0083] Početna jedinjenja formule IV i V su opšte poznata. Međutim, ako su nova, mogu se pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati.
[0084] Alternativno, jedinjenja formule Va
Het<1>-B(OH)2Va
mogu se koristiti umesto jedinjenja formule V.
2
[0085] Ovo kuplovanje se generalno izvodi na povišenoj temperaturi upotrebom paladijumskog katalizatora, baze i inertnog rastvarača. Pregled katalizatora i reakcionih uslova može se naći u literaturi (videti, na primer, S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696]. Poželjni katalizator u ovoj reakciji je tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) ili PdCl2(PPh3)2. Poželjna baza je natrijum karbonat koji se koristi kao vodeni rastvor. Reakcija se izvodi u organskim rastvaračima koji su inertni pod reakcionim uslovima, kao što su 1,4-dioksan, acetonitril, N,N-dimetilformamid (DMF) ili dimetilsulfoksid (DMSO), ili u vodi ili u smešama ovih rastvarača. Poželjno, reakcija se izvodi u smeši 1,4-dioksana i vode ili acetonitrila i vode. Reakcija se generalno izvodi na temperaturama između 100 °C i 250 °C, poželjno na 110 °C do 150 °C. Poželjno je da se grejanje vrši sa mikrotalasnim uređajem sa jednim režimom. Reakcije se obično odvijaju u atmosferi inertnog gasa, poželjno pod argonom.
[0086] Jedinjenja formule Ia
u kojoj
R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja navedena u patentnom zahtevu 1,
mogu se poželjno dobiti reakcijom jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule VII.
[0087] Početna jedinjenja formule VI i VII su opšte poznata. Međutim, ako su nova, mogu se pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati.
[0088] Jedinjenja formule Ib
u kojoj
R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja navedena u patentnom zahtevu 1, poželjno se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule VIII sa jedinjenjem formule IX.
[0089] Početna jedinjenja formule VIII i IX su opšte poznata. Međutim, ako su nova, mogu se pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati.
Farmaceutske soli i drugi oblici
[0090] Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti u svom konačnom obliku bez soli. Sa druge strane, ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza postupcima poznatim u tehnici. Farmaceutski prihvatljivi oblici soli jedinjenja formule I se uglavnom pripremaju konvencionalnim postupcima. Ako jedinjenje formule I sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegovih pogodnih soli se može formirati reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom bazom da bi se dobila odgovarajuća adiciona so baze. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i litijum hidroksid; hidroksidi zemnoalkalnih metala, kao što su barijum hidroksid i kalcijum hidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijum etoksid i natrijum propoksid; i razne organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metil-glutamin. Aluminijumske soli jedinjenja formule I su takođe uključene. U slučaju određenih jedinjenja formule I, kiselinske adicione soli se mogu formirati tretiranjem ovih jedinjenja farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer halogenovodonicima, kao što su hlorovodonik, bromovodonik ili jodid vodonik, drugim mineralnim kiselinama i njihove odgovarajuće soli, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonati, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartarat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. Shodno tome, farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja formule I uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, format, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, heptaminosulfat, heptaminosulfat, heksanoat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilhidrogenfosfat, metilhidrogenfosfat nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali to ne predstavlja ograničenje.
[0091] Pored toga, bazne soli jedinjenja prema pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(III), gvožđe(II), litijum, magnezijum, mangan(III), mangan(II), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovo ne predstavlja ograničenje. Od gore navedenih soli, prednost se daje amonijumu; solima alkalnih metala natrijuma i kalijuma, i solima zemnoalkalnih metala kalcijuma i magnezijuma. Soli jedinjenja formule I koja su izvedena iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, uključujući i prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne smole za izmenjivanje jona, npr. arginin, betain, kofein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, etil-hidroatidin, liohidroatidin lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris-(hidroksimetil)metilamin), ali ovo nije namenjeno (trometamin) da predstavlja ograničenje.
[0092] Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže osnovne grupe koje sadrže azot mogu se kvaternizirati upotrebom sredstava kao što su (C1-C4)alkil halogenidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di (C1-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (C10-C18)alkil halogenidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril (C1-C4)alkil halogenidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. I u vodi i u ulju rastvorljiva jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti upotrebom takvih soli.
[0093] Gore pomenute farmaceutske soli koje su poželjne uključuju acetat, trifluoroacetat, besilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, izetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali nije bila namera da ovo predstavlja ograničenje.
[0094] Posebna prednost se daje hidrohloridu, dihidrohloridu, hidrobromidu, maleatu, mezilatu, fosfatu, sulfatu i sukcinatu.
[0095] Kisele adicione soli baznih jedinjenja formule I se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, izazivajući formiranje soli na uobičajen način. Slobodna baza se može regenerisati dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalni način. Oblici slobodne baze se u izvesnom pogledu razlikuju od odgovarajućih oblika soli u pogledu određenih fizičkih svojstava, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; za svrhe pronalaska, međutim, soli inače odgovaraju odgovarajućim oblicima slobodnih baza.
2
[0096] Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive adicione soli jedinjenja formule I formiraju se sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i zemnoalkalni metali ili organski amini. Poželjni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjni organski amini su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
[0097] Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodne kiseline u kontakt sa dovoljnom količinom željene baze, izazivajući formiranje soli na uobičajen način. Slobodna kiselina se može regenerisati dovođenjem oblika soli u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na uobičajen način. Oblici slobodnih kiselina se u izvesnom pogledu razlikuju od odgovarajućih oblika soli u pogledu određenih fizičkih svojstava, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; za svrhe pronalaska, međutim, soli inače odgovaraju odgovarajućim oblicima slobodnih kiselina.
[0098] Ako jedinjenje prema pronalasku sadrži više od jedne grupe koja je sposobna da formira farmaceutski prihvatljive soli ovog tipa, pronalazak takođe obuhvata više soli. Tipični oblici višestruke soli uključuju, na primer, bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihidrohlorid, ali ovo nije zamišljeno da predstavlja ograničenje.
[0099] U vezi sa gore navedenim, može se videti da izraz "farmaceutski prihvatljiva so" u ovoj vezi podrazumeva aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule I u obliku jedne od njegovih soli, posebno ako ovaj oblik soli daje poboljšana farmakokinetička svojstva aktivnog sastojka u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka takođe može da obezbedi ovom aktivnom sastojku po prvi put željenu farmakokinetičku osobinu koju ranije nije imao i čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.
Izotopi
[0100] Dalje, namera je da jedinjenje formule I uključuje njegove oblike obeležene izotopom. Izotopski obeleženi oblik jedinjenja formule I je identičan ovom jedinjenju osim činjenice su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično javlja u prirodi. Primeri izotopa koji su lako komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u jedinjenje formule I dobro poznatim postupcima uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno.
Jedinjenje formule I, njegov prolek ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje sadrži jedan ili više od gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, treba da bude deo ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje formule I može se koristiti na brojne korisne načine. Na primer, izotopom obeleženo jedinjenje formule I u koje je ugrađen, na primer, radioizotop, kao npr.<3>H ili<14>C, pogodan je za testove raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Ovi radioizotopi, tj. tricijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), posebno su poželjni zbog jednostavne pripreme i odlične detekcije. Ugradnja težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje formule I ima terapeutske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti ovog jedinjenja obeleženog izotopom. Veća metabolička stabilnost se direktno prevodi u produženi poluživot in vivo ili niže doze, što bi u većini okolnosti predstavljalo poželjan primer izvođenja ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje formule I se obično može pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i povezanom opisu, u delu za primer i u delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujući reaktant koji nije obeležen izotopima lako dostupnim reaktantom obeleženim izotopom.
[0101] Deuterijum (<2>H) takođe može da se ugradi u jedinjenje formule I u svrhu da bi se manipulisalo oksidativnim metabolizmom jedinjenja putem primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodne za formiranje kovalentne veze nakon ove izotopske razmene. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način uzrokuje smanjenje brzine kidanja veze koja ograničava brzinu. Ako se prekid veze dogodi u ili u blizini regiona sedla duž koordinate višeproizvodne reakcije, odnosi raspodele proizvoda mogu se značajno promeniti. Za objašnjenje: ako je deuterijum vezan za atom ugljenika na nezamenljivoj poziciji, razlike u brzini od kM/kD= 2-7 su tipične. Ako se ova razlika u brzini uspešno primeni na jedinjenje formule I koje je podložno oksidaciji, profil ovog jedinjenja in vivo može biti drastično modifikovan i rezultirati poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.
[0102] Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih sredstava, stručnjak u ovoj oblasti pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre zadržavajući poželjna svojstva in vitro. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu. Trenutno dostupni in vitro mikrozomalni testovi jetre pružaju dragocene informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat dozvoljava racionalan dizajn deuterisanih jedinjenja formule I sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na takav oksidativni metabolizam. Time se dobijaju značajna poboljšanja u farmakokinetičkim profilima jedinjenja formule I, koja se mogu kvantitativno izraziti u smislu povećanja in vivo
2
poluživota (t1/2), koncentracije pri maksimalnom terapijskom efektu (Cmax), površine ispod krive odgovora na dozu (AUC) i F; i u smislu smanjenog klirensa, doze i troškova materijala.
[0103] Sledeće je namenjeno da ilustruje gore navedeno: jedinjenje formule I koje ima višestruka potencijalna mesta napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilni atomi vodonika i atomi vodonika vezani za atom azota, pripremljeno je kao serija analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da su neki, većina ili svi ovi atomi vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanje poluživota omogućava povoljno i tačno određivanje stepena do kojeg je poboljšano poboljšanje otpornosti na oksidativni metabolizam. Na ovaj način je utvrđeno da se poluživot matičnog jedinjenja može produžiti do 100% kao rezultat razmene deuterijum-vodonik ovog tipa.
[0104] Deuterijum-vodonik razmena u jedinjenju formule I takođe se može koristiti za postizanje povoljne modifikacije spektra metabolita početnog jedinjenja da bi se smanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ako toksični metabolit nastaje usled oksidativnog cepanja veze ugljenik-vodonik (C-H), može se razumno pretpostaviti da će deuterisani analog u velikoj meri smanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ako određena oksidacija nije korak koji određuje brzinu. Dodatne informacije o stanju tehnike u pogledu razmene deuterijum-vodonik mogu se naći, na primer u Hanzlik et al., J. Org. Chem.
55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem.52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res.
14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0105] Pronalazak se dalje odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i izborno ekscipijense i/ili ađuvanse.
[0106] Farmaceutske formulacije se mogu primenjivati u obliku doznih jedinica koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0.5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg, jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od stanja koje se leči, postupka primene i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu se primenjivati u obliku doznih jedinica koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinica doze. Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu dozu, kao što je gore navedena, ili njenu odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka. Pored toga, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu se pripremiti upotrebom postupka koji je opšte poznat u farmaceutskoj struci.
2
[0107] Farmaceutske formulacije se mogu prilagoditi za primenu bilo kojim željenim pogodnim postupkom, na primer oralnim (uključujući bukalni ili sublingvalni), rektalnim, nazalnim, topikalnim (uključujući bukalni, sublingvalni ili transdermalni), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski ili intradermalni) putevima. Takve formulacije se mogu pripremiti upotrebom svih postupaka poznatih u farmaceutskoj struci, na primer, kombinovanjem aktivnog sastojka sa ekscipijensom(ima) ili ađuvansom(ima).
[0108] Farmaceutske formulacije prilagođene za oralnu primenu mogu se primenjivati kao zasebne jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; prah ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima; jestiva pena ili penasta hrana; ili tečne emulzije ulje u vodi ili tečne emulzije voda u ulju.
[0109] Tako, na primer, u slučaju oralne primene u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka se može kombinovati sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim ekscipijensom, kao što su, na primer, etanol, glicerol, voda i sl. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i mešanjem sa farmaceutskim ekscipijensom usitnjenim na sličan način, kao što je, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što je, na primer, skrob ili manitol. Takođe mogu biti prisutni aroma, konzervans, disperzant i boja.
[0110] Kapsule se proizvode pripremom smeše praha kao što je gore opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih školjki. Klizajuća sredstva i lubrikanti, kao što su, na primer, visoko disperzna silicijumska kiselina, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu se dodati u smešu praha pre operacije punjenja. Sredstvo za raspadanje ili solubilizator, kao što je, na primer, agar-agar, kalcijum karbonat ili natrijum karbonat, se takođe može dodati da bi se poboljšala dostupnost leka nakon uzimanja kapsule.
[0111] Pored toga, po želji ili potrebi, u smešu se mogu takođe ugraditi odgovarajuća vezujuća sredstva, lubrikanti i sredstva za raspadanje, kao i boje. Pogodna vezujuća sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, zaslađivače napravljene od kukuruza, prirodne i sintetičke gume, kao što su, na primer, bagrem, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i sl. Lubrikanti koji se koriste u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za raspadanje uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
[0112] Tablete se formulišu, na primer, pripremom smeše praha, granulacijom ili suvim presovanjem smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za raspadanje i presovanjem cele smeše da se dobiju tablete. Smeša praha se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa razblaživačem ili bazom, kao što je gore opisano, i izborno sa vezujućim sredstvom,
2
kao što je, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, usporivač rastvaranja, kao što je, na primer, parafin, akcelerator apsorpcije, kao što je, na primer, kvaternarna so, i/ili apsorbant, kao što je, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praha se može granulisati tako što se nakvasi vezujućim sredstvom, kao što je, na primer, sirup, skrobna pasta, sluz akadije ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i presovanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, praškasta smeša se može proći kroz mašinu za tabletiranje, dajući grudvice neujednačenog oblika, koje se razbijaju u granule. Granule se mogu podmazati dodavanjem stearinske kiseline, stearatne soli, talka ili mineralnog ulja kako bi se sprečilo lepljenje za kalupe za livenje tableta. Podmazana smeša se zatim presuje da bi se dobile tablete. Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu kombinovati sa slobodnim inertnim ekscipijensom i zatim direktno presovati da bi se dobile tablete bez izvođenja koraka granulacije ili suvog presovanja. Može biti prisutan providni ili neprozirni zaštitni sloj koji se sastoji od zaptivnog sloja šelaka, sloja šećera ili polimernog materijala i sjajnog sloja voska. Ovim omotačima se mogu dodati boje da bi se mogle razlikovati različite dozne jedinice.
[0113] Oralne tečnosti, kao što su, na primer, rastvori, sirupi i eliksiri, mogu se pripremiti u obliku doznih jedinica tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja. Sirupi se mogu pripremiti rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućim sredstvom za poboljšanje ukusa, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije se mogu formulisati disperzijom jedinjenja u netoksičnom nosaču. Takođe se mogu dodati rastvarači i emulgatori, kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, aditivi za poboljšanje ukusa, kao što su, na primer, ulje mente ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili drugi veštački zaslađivači i slično.
[0114] Formulacije jedinične doze za oralnu primenu mogu, po želji, biti inkapsulirane u mikrokapsule. Formulacija se takođe može pripremiti na takav način da se oslobađanje produži ili uspori, kao što je, na primer, oblaganje ili ugrađivanje materijala u obliku čestica u polimere, vosak i slično.
[0115] Jedinjenja formule I i njihove farmaceutske soli, tautomeri i stereoizomeri se takođe mogu primeniti u obliku sistema za isporuku lipozoma, kao što su, na primer, male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od različitih fosfolipida, kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
[0116] Jedinjenja formule I i njihove soli, tautomeri i stereoizomeri takođe mogu da se isporuče upotrebom monoklonskih antitela kao pojedinačnih nosača na koje su spojeni molekuli jedinjenja. Jedinjenja se takođe mogu spajati sa rastvorljivim polimerima kao ciljani nosači leka. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer,
2
polihidroksipropilmetakrilamidofenol, polihidroksi-etilaspartamidofenol ili polietilen oksid polilizin, supstituisan palmitoil radikalima. Jedinjenja se dalje mogu kuplovati na klasu biorazgradivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer polimlečna kiselina, poli-epsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihi-droksipirani, policijanoakrilati i unakrsno vezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
[0117] Farmaceutske formulacije prilagođene za transdermalnu primenu mogu se primenjivati kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako se, na primer, aktivni sastojak može izvući iz flastera jontoforezom, kako je uopšteno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[0118] Farmaceutska jedinjenja prilagođena za lokalnu primenu mogu se formulisati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.
[0119] Za lečenje oka ili drugog spoljašnjeg tkiva, na primer usta i kože, formulacije se poželjno primenjuju kao topikalne masti ili kreme. U slučaju formulacije za davanje masti, aktivni sastojak se može koristiti ili sa parafinskom ili sa kremom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak se može formulisati tako da se dobije krema sa bazom kreme ulje u vodi ili bazom voda u ulju.
[0120] Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalnu primenu na oko uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
[0121] Farmaceutske formulacije prilagođene za lokalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge, pastile i sredstva za ispiranje usta.
[0122] Farmaceutske formulacije prilagođene za rektalnu primenu mogu se primenjivati u obliku supozitorija ili klistira.
[0123] Farmaceutske formulacije prilagođene za nazalnu primenu u kojima je noseća supstanca čvrsta supstanca sadrže grubi prah veličine čestica, na primer, u opsegu 20-500 mikrona, koji se primenjuje na način na koji se uzima burmut, odnosno brzom inhalacijom preko nosnih prolaza iz posude u kojoj se nalazi prah koji se drži blizu nosa. Pogodne formulacije za primenu kao sprej za nos ili kapi za nos sa tečnošću kao nosećom supstancom obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
[0124] Farmaceutske formulacije prilagođene za primenu inhalacijom obuhvataju sitne čestice prašine ili magle, koje se mogu generisati raznim tipovima dozatora pod pritiskom sa aerosolima, nebulizatorima ili insuflatorima.
2
[0125] Farmaceutske formulacije prilagođene za vaginalnu primenu mogu se primenijvati kao materični ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formulacije u spreju.
[0126] Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance, pomoću kojih se formulacija pravi izotoničnom sa krvlju primaoca koji se leči; i vodene i nevodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijume za suspenziju i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu primenjivati u jednodoznim ili višedoznim kontejnerima, na primer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i čuvati u zamrznutom sušenom (liofilizovanom) stanju, tako da se odmah dodaje samo sterilna tečnost nosača, na primer voda za injekcije, neposredno pre upotrebe je neophodno. Injekcioni rastvori i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta.
[0127] Podrazumeva se da, pored gorenavedenih posebno navedenih sastojaka, formulacije mogu takođe sadržati druga sredstva uobičajena u tehnici u odnosu na određeni tip formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralnu primenu mogu da sadrže sredstva za poboljšanje ukusa.
[0128] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule I zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, tačno stanje koje zahteva lečenje i njegovu težinu, prirodu formulacije i postupak primene, i na kraju je određuje nadležni lekar ili veterinar. Međutim, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku je generalno u opsegu od 0.1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) dnevno i posebno tipično u opsegu od 1 do 10 mg/kg telesne težine po danu. Dakle, stvarna količina dnevno za odraslog sisara težine 70 kg je obično između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može primeniti kao pojedinačna doza dnevno ili obično u nizu delimičnih doza (kao što je npr. dva, tri, četiri, pet ili šest) dnevno, tako da ukupna dnevna doza bude ista. Efikasna količina soli ili solvata ili njihovog fiziološki funkcionalnog derivata može se odrediti kao frakcija efikasne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za lečenje drugih gore navedenih stanja.
[0129] Kombinovani tretman ovog tipa može se postići uz pomoć istovremenog, uzastopnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Kombinovani proizvodi ovog tipa koriste jedinjenja prema pronalasku.
[0130] Pronalazak se dalje odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i najmanje jedan dalji aktivni sastojak leka.
[0131] Pronalazak se takođe odnosi na komplet (kit) koji se sastoji od odvojenih pakovanja (a) efikasne količine jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima,
i
(b) efikasne količine dodatnog aktivnog sastojka leka.
[0132] Komplet sadrži odgovarajuće posude, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Komplet može, na primer, da sadrži odvojene ampule, od kojih svaka sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima,
i efikasnu količinu dodatnog aktivnog sastojka leka u rastvorenom ili liofilizovanom obliku.
[0133] "Lečenje" kako se ovde koristi znači ublažavanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili bolešću, ili usporavanje, ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili prevenciju ili profilaksu bolesti ili poremećaja kod subjekta u riziku za razvoj bolesti ili poremećaja.
[0134] Termin "efikasna količina" u vezi sa jedinjenjem formule I može značiti količinu koja je u stanju da ublaži, u celini ili delimično, simptome povezane sa poremećajem ili bolešću, ili da uspori ili zaustavi dalje napredovanje ili pogoršanje ovih simptoma, ili spreči ili obezbedi profilaksu bolesti ili poremećaja kod subjekta koji ima ili je u riziku od razvoja bolesti koja je ovde otkrivena, kao što su inflamatorna stanja, imunološka stanja, kancer ili metabolička stanja.
[0135] U jednom primeru izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule I je količina koja inhibira c-KIT kinazu u ćeliji, kao što je, na primer, in vitro ili in vivo. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule I inhibira c-Kit u ćeliji za 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 99%, u poređenju sa aktivnošću c-KIT kinaze u netretiranoj ćeliji. Efikasna količina jedinjenja formule I, na primer u farmaceutskoj kompoziciji, može biti na nivou koji će ostvariti željeni efekat; na primer, oko 0.005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta u jediničnoj dozi za oralnu i parenteralnu primenu.
UPOTREBA
[0136] Ova jedinjenja su pogodna kao farmaceutski aktivni sastojci za sisare, posebno za ljude, u lečenju kancera, kao što je gastrointestinalni stromalni tumor.
[0137] Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera za pripremu leka za lečenje ili prevenciju kancera, poželjno za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora.
1
[0138] Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje bolesti, pri čemu je bolest kancer, poželjno gastrointestinalni stromalni tumor.
[0139] Posebno poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na postupak u kome je bolest kancer, pri čemu je primena istovremeno, uzastopno ili naizmenično sa primenom najmanje jednog drugog aktivnog leka.
[0140] Otkrivena jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim poznatim terapeutskim sredstvima, uključujući sredstva protiv kancera. Kako se ovde koristi, termin "sredstvo protiv kancera" odnosi se na bilo koje sredstvo koje se primenjuje na pacijenta sa kancerom u svrhu lečenja kancera.
[0141] Tretman protiv kancera definisan gore može se primeniti kao monoterapija ili može uključivati, pored ovde otkrivenih jedinjenja formule I, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili medicinsku terapiju. Takva lekovita terapija, npr. hemoterapija ili ciljana terapija, može uključivati jedan ili više, ali poželjno jedan, od sledećih antitumorskih sredstava:
Alkilaciona sredstva
kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan, tozilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbokvon; apazikvon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin, TH-302<4>, VAL-083<4>;
Jedinjenja platine
kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;
lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;
Sredstva za menjanje DNK
kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin;
amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin<1,3>;
Inhibitori topoizomeraze
kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, teniposid, topotekan; amonafid, belotekan, eliptinijum acetat, voreloksin;
2
Modifikatori mikrotubula
kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, vinflunin;
fosbretabulin, tesetaksel;
Antimetaboliti
kao što je asparaginaza<3>, azacitidin, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kladribin, citarabin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur; doksifluridin, elacitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur<2,3>, trimetreksat;
Antikancerogeni antibiotici
kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefozin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin;
aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;
Hormoni/antagonisti
kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianizen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nadrolon, nilutamid, oktreotid, prednizolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol;
akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid<1,3>;
Inhibitori aromataze
kao što su aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton; formestan;
Inhibitori kinaze malih molekula
kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib;
afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linzitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib, apatinib<4>, kabozantinib S-malat<1,3>, ibrutinib<1,3>, ikotinib<4>, buparlisib<2>, cipatinib<4>, cobimetinib<1,3>, idelalisib<1,3>, fedratinib<1>, XL-647<4>;
Fotosenzibilizatori
kao što je metoksalen<3>;
porfimer natrijum, talaporfin, temoporfin;
Antitela
kao što su alemtuzumab, besilezomab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab<2,3>;
katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuksimab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab<1,2,3>, onartuzumab<1,3>, racotumomab<1>, tabalumab<1,3>, EMD-525797<4>, nivolumab<1,3>;
Citokini
kao što su aldesleukin, interferon alfa<2>, interferon alfa2a<3>, interferon alfa2b<2,3>; celmoleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin<1,3>, rekombinantni interferon beta-1a<4>;
Konjugati leka
kao što su denileukin diftitoks, ibritumomab tiuksetan, iobenguan I123, prednimustin, trastuzumab emtanzin, estramustin, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin besudotoks, edotreotid, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatoks, oportuzumab monatoks, tehnecijum (99mTc) arcitumomab<1,3>, vintafolid<1,3>;
Vakcine
kao što su sipuleucel<3>; vitespen<3>, emepepimut-S<3>, onkoVAKS<4>, rindopepimut<3>, troVaks<4>, MGN-1601<4>, MGN-1703<4>;
4
Razno
alitretinoin, beksaroten, bortezomib, everolimus, ibandronska kiselina, imikvimod, lenalidomid, lentinan, metirozin, mifamurtid, pamidronska kiselina, pegaspargaza, pentostatin, sipuleucel<3>, sizofiran, tamibaroten, temsirolimus, talidomid, tretinoin, vismodegib, zoledronska kiselina, vorinostat;
celekoksib, cilengitid, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoksil, iniparib, iksazomib, lonidamin, nimorazol, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomid, prokodazol, ridaforolimus, taskvinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamin, tosedostat, trabedersen, ubenimeks, valspodar, gendicin<4>, picibanil<4>, reolisin<4>, retaspimicin hidrohlorid<1,3>, trebananib<2,3>, virulizin<4>, karfilzomib<1,3>, endostatin<4>, imukotel<4>, belinostat<3>, MGN-1703<4>;
<1>Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name = Predloženi međunarodni nevlasnički naziv)
<2>Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names = Preporučeni međunarodni nevlasnički nazivi)
<3>USAN (United States Adopted Name = Prihvaćen naziv Sjedinjenih Američkih Država)
<4>no INN. = br. INN
[0142] Sledeće skraćenice se odnose na dole navedene definicije:
aq (vodeni), h (sat), g (gram), l (litar), mg (miligram), MHz (Megaherc), min. (minut), mm (milimetar), mmol (milimol), mM (milimolar), t.t. (tačka topljenja), ekv. (ekvivalent), ml (mililitar), µl (mikrolitar), ACN (acetonitril), AcOH (sirćetna kiselina), CDCl3(deuterisani hloroform), CD3OD (deuterisani metanol), CH3CN (acetonitril), c-heks (cikloheksan), DCC (dicikloheksil karbodiimid), DCM (dihlorometan), DIC (diizopropil karbodiimid), DIPEA (diizopropiletil-amin), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetilsulfoksid), DMSO-d6(deuterisani dimetilsulfoksid), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid), ESI (elektro-sprej jonizacija), EtOAc (etil acetat), Et2O (dietil etar), EtOH (etanol), HATU (dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)-metilen]-dimetil-amonijum
heksafluorofosfat), HPLC (tečna hromatografija visokog učinka), i-PrOH (2-propanol), K2CO3(kalijum karbonat), LC (tečna hromatografija), MeOH (metanol), MgSO4(magnezijum sulfat), MS (masena spektrometrija), MTBE (metil terc-butil etar), NaHCOs (natrijum bikarbonat), NaBH4(natrijum borohidrid), NMM (N-metil morfolin), NMR (nuklearna magnetna rezonanca), PyBOP (benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat), RT (sobna temperatura), Rt (vreme zadržavanja), SPE (ekstrakcija čvrste faze), TBTU (2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uromijum tetrafluoro borat), TEA (trietilamin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), TLC (hromatografija na tankom sloju), UPLC (tečna hromatografija ultra učinka), UV (Ultraljubičasta).
[0143] Iznad i ispod, sve temperature su naznačene u °C.
[0144]<1>H NMR je snimljen na Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 ili na spektrometru od 500 MHz, koristeći rezidualni signal deuterisanog rastvarača kao internu referencu. Hemijska pomeranja (δ) su prikazana u ppm u odnosu na signal zaostalog rastvarača (δ = 2.49 ppm za<1>H NMR u DMSO-d6).<1>H NMR podaci su prikazani na sledeći način: hemijsko pomeranje (multiplicitet, konstante kuplovanja i broj vodonika). Multiplicitet se skraćuje na sledeći način: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široki), bs (široki singlet), p (pentet).
HPLC/MS uslovi A:
[0145]
HPLC/MS: Agilent 1200 / 6100
eluent A: voda 0.05% mravlja kiselina
eluent B: acetonitril 0.04% mravlja kiselina
kolona: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 mm
brzina protoka: 3.3 ml/min
gradijent: 0% -> 100% B: 0.0 -> 2.0 min | 100% B: 2.0 -> 2.5 min
UV detekcija: 220 nm
MS detekcija: 65-800 amu pozitivno
HPLC/MS uslovi B:
[0146]
HPLC/MS: Agilent 1200 / 6100
eluent A: voda 0.05% mravlja kiselina
eluent B: acetonitril 0.04% mravlja kiselina
kolona: Kinetex XB-C18; 2.6 µm; 50-4.6 mm
brzina protoka: 2.5 ml/min
gradijent: 0% -> 100% B: 0.0 -> 1.4 min | 100% B: 1.4 -> 2.0 min
UV detekcija: 220 nm
MS detekcija: 65-800 amu pozitivno
UPLC/MS uslovi:
[0147]
UPLC/MS: Waters Acquity/SQD
eluent A: voda 0.05% mravlja kiselina
eluent B: acetonitril 0.04% mravlja kiselina
kolona: Kinetex XB-C18; 1.7 µm; 50-2.1 mm
brzina protoka: 0.9 ml/min
gradijent: 2% -> 100% B: 0.0 -> 1.0 min | 100% B: 1.0 -> 1.3 min
UV detekcija: 220 nm / 254 nm / MaxPlot / TotalPlot
MS detekcija: 61-800 amu pozitivno
Testovi
c-Kit(V654A) test:
[0148] c-Kit(V654A) (N-terminalni GST-obeleženi, rekombinantni humani c-Kit, 544-kraj aminokiselina koje sadrže mutaciju V654A) je inkubiran sa 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 µM GGMEDIYEFMGGKKK, 10 mM MgAcetat i [gama-33P-ATP] (specifična aktivnost približno 500 cpm/pmol, koncentracija 200 µM). Reakcija se pokreće dodavanjem mešavine MgATP. Posle inkubacije od 40 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavlja dodavanjem 3% rastvora fosforne kiseline. 10 µL reakcije se zatim nanese na P30 filter prostirku i ispira tri puta po 5 minuta u 75 mM fosfornoj kiselini i jednom u metanolu pre sušenja i scintilacionog brojanja.
Princip analize za ćelijsko testiranje inhibitora mutanta cKIT
[0149] Ćelijska linija GIST430/654 koja eksprimira mutiranu konstitutivno aktivnu cKIT receptorsku tirozin kinazu (Δ560-576 i V654A) korišćena je za procenu ćelijske potencije jedinjenja. Ćelijska aktivnost mutantnog cKIT je određena stepenom cKIT autofosforilacije na tirozinu 307 upotrebom Luminex-baziranog testa perli. GIST430/654 ćelije su postavljene na ploče sa 25000 ćelija po bunarčiću ploče sa 96 bunarčića u medijumu od 100 µl (85% IMDM / 15% FCS dopunjeno sa 100 nM imatiniba). Sledećeg dana dodata su jedinjenja u serijskom razblaženju tokom 45 min. Zatim su ćelije lizirane sa 90 µl pufera za lizu (20 mM Hepes pH 7.5, 200 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2×6H2O, 0.4 mM EDTA, 1% Triton-X-100, 1% fosfataze II-Inhibitora II, 20 mM β-glicerolfosfat, 0.1% koktel inhibitor proteaze III, 0.01% benzonaza) i lizati su razbistreni centrifugiranjem kroz filter ploču sa 96 bunarčića (0.65 µm). Uzorci su inkubirani sa Luminex perlicama koje su spojene sa anti-totalnim cKIT antitelom preko noći na 4°C uz lagano mešanje. Za detekciju fosfo-I307-cKIT dodato je fosfospecifično antitelo i PE-obeleženo sekundarno antitelo specifično za vrstu. Količina fosfo-I307-cKIT je određena u Luminex 200 instrumentu koji meri 100 događaja po bunarčiću u roku od 60 sekundi.
[0150] Brojevi iz uzoraka tretiranih jedinjenjima su izračunati kao procenat kontrole iz uzoraka tretiranih rastvaračem (0.3% DMSO). Postavljene su krive doza-odgovor i IC50vrednosti su određene upotrebom softvera Genedata Screener.
Farmakološki podaci
[0151]
Tabela 1 Inhibicija (IC50) c-KIT (V654A) i GIST 430/654 jedinjenja formule I
4
[0152] Jedinjenja prikazana u tabeli 1 su posebno poželjna jedinjenja prema pronalasku.
Tabela 2 Inhibicija (IC50) c-KIT (V654A) i GIST 430/654 nekih reprezentativnih jedinjenja formule I u poređenju sa odgovarajućim derivatima triazola
4
4
4
4
4
Sinteza intermedijera
Indazoli
Sinteza 6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola [0153]
4
[0154] U rastvor 2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida (2.80 g, 20.0 mmol) u DMF (50 ml) dodat je kalijum karbonat (8.29 g, 60 mmol) i dobijena suspenzija je mešana 18 sati na 60°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i tretirana je vodom i dihlorometanom. Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i isparavane. Ostatak je sušen pod visokim vakuumom da bi se dobio 2-fluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-benzaldehid kao bezbojno ulje; HPLC/MS 1.36 min (A), [M+H]<+>199.
[0155]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
[0156] Rastvor 2-fluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-benzaldehida (6.16 g, 31.1 mmol) u hidrazinijum hidroksidu (30.2 ml, 31.1 g, 621 mmol) se zagreva na 140°C uz mešanje i održava na ovoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i razblažena vodom. Zatim konc. hlorovodonična kiselina i 2N hlorovodonična kiselina se oprezno dodaju dok se ne postigne pH vrednost od 2. Smeša je ekstrahovana četiri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se ekstrahuju sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata. Natrijum sulfat je otfiltriran i filtrat je isparavan i sušen pod vakuumom da bi se dobio 6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.21 min (A), [M+H]<+>193.
[0157]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
Sinteza 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola
[0158]
[0159] Pod azotom, kalijum terc-butilat (6.43 g, 57.3 mmol) se dodaje u porcijama u rastvor 5,6-difluoro-1H-indazola (2.94 g, 19.1 mmol) u etilen glikol monometil etru (40 ml). Smeša se zagreva na 150°C i meša na ovoj temperaturi pet dana. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i razblažena vodom (150 ml) i 1N hlorovodoničnom kiselinom (39 ml) da bi se postigla pH vrednost od oko 6. Smeša je ekstrahovana dva puta dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su isparavane vodom, sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa cikloheksan/etil acetatom kao eluentom da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol kao beličasta čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.31 min (B), [M+H]<+>211.
[0160]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
Alternativna sinteza 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola
[0161]
[0162] U reaktoru od 10 l sa ispranim azotom i opremljenim omotačem za hlađenje i grejanje, 2-bromo-4,5-difluorobenzaldehid (500 g, 2.26 mol) je rastvoren u 2-metoksietanolu (4.5 l). Kalijum terc-butilat (381 g, 3.39 mol) se dodaje u porcijama tokom perioda od 1 sata na temperaturi od 20-25°C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na temperaturi od 18°C. Reakciona smeša je ugašena vodom (2 l) i zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi (2 l). Smeša je tretirana terc-butil-metil-etrom (5 l) i organska faza je odvojena. Organska faza je isprana jednom vodom i dva puta fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je filtriran i filtrat je isparavan da bi se dobio 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-benzaldehid kao svetlo žuto delimično kristalno ulje, koje se kao takvo koristi u sledećem koraku. Hromatografijom na koloni silika gela sa dihlorometan/etil acetatom kao eluentom dobija se čist uzorak: bela kristalna čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.60 min (A), [M+H]<+>277/279.
1
[0163]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
[0164] 4-Toluensulfonohidrazid (377 g, 2.02 mol) je suspendovan u metanolu (4 l) i suspenzija je mešana 30 min na 60°C. Zatim se dodaje rastvor sirovog 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)-benzaldehida (700 g, približno 2.02 mol) u metanolu (1 l) tokom perioda od 30 minuta i reakciona smeša je mešana 18 sati na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Talog je otfiltriran usisavanjem, isparavan metanolom i sušen pod vakuumom na 40°C da bi se dobio N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)-fenil]metilenamino]-4-metilbenzensulfonamid kao beli kristali; UPLC/MS 0.85 min, [M+H]<+>445/447.
[0165]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
[0166] Suspenzija N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil]-metilenamino]-4-metil-benzensulfonamida (445 g, 1.00 mol) i bakar(I)oksida (100 g, 700 mmol) u 1-butanolu (5 l) je isprana azotom. Smeša je zagrejana na 117°C i mešana na ovoj temperaturi 5 h. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i isparavana. Ostatak je stavljen u toluen (5 I), suspenzija je zagrejana do 80°C, tretirana aktivnim ugljem (100 g) i mešana 1 h na 50°C. Suspenzija je filtrirana i filtrat je isparavan. Čvrsti ostatak je kristalizovan iz heptana (2 l) da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indazol kao žuti kristali; HPLC/MS 1.66 min (B), [M+H]<+>365.
[0167]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
[0168] Suspenzija 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indazola (360 g, 988 mmol) i cezijum karbonata (644 g, 1.98 mol) u smeši THF (2.0 l) i 2,2,2-trifluoroetanola (2.0 l) se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana usisavanjem. Ostatak je ispran etil acetatom. Filtrat je isparavan i podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i isparavana. Ostatak se rekristališe iz etil acetata/heptana da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol kao beličasta kristalna čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.57 min, [M+H]<+>211.
[0169] Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno
2
[0170] 5-fluoro-6-metoksi-1H-indazol; bela kristalna čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.56 min, [M+H]<+>167.
[0171]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
[0172] 6-etoksi-5-fluoro-1H-indazol; bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.61 min, [M+H]<+>181.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Sinteza 5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola
[0173] Jedinjenje je sintetisano prema sledećoj sintetičkoj šemi
bledo žuta kristalna čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.39 min (A), [M+H]<+>227.
[0174]<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d1) δ 10.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
Sinteza 6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-5-karbonitrila
[0175] Jedinjenje se sintetiše prema sledećoj sintetičkoj šemi
bela kristalna čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.22 min (A), [M+H]<+>281.
[0176]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H).
3-etinil-indazoli
Sinteza 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazola
[0177]
[0178] U rastvor 6-trifluorometilindazola (990 mg, 5.32 mmol) u DMF (200 ml) dodat je jod (2.00 g, 7.88 mmol), a zatim su u porcijama dodati peleti kalijum hidroksida (1.20 g, 21.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18 sati, reakciona smeša je
4
sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i dobijena smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom i osušene iznad natrijum sulfata. Natrijum sulfat je filtriran i ostatak je isparavan da bi se dobio 3-jodo-6-trifluorometil-1H-indazol kao bež čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.80 min, [M+H]<+>313.
[0179]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H).
[0180] U suspenziju 3-jodo-6-trifluorometil-1H-indazola (1.69 g, 5.43 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je N,N-dimetilpiridin-4-amin (133 mg, 1.09 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (1.78 g, 8.15 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i jednom fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i isparavana da bi se dobila terc-butil estar 3-jodo-6-trifluorometil-indazol-1-karboksilne kiseline kao bledo žuta čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.00 min, [M-<t>Bu]<+>357.
[0181]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H).
[0182] Rastvor terc-butil estra 3-jodo-6-trifluorometil-indazol-1-karboksilne kiseline (1.87 g, 4.53 mmol) u 1,4-dioksanu (45 ml) je ispran azotom. Zatim, dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (470 mg, 0.67 mmol), bakar(I)jodid (127 mg, 0.67 mmol), N-etildiizopropilamin (1.57 ml, 9.07 mmol) i trimetilsililacetilen (1.34 mmol, 13.6 mmol) pod azotom i reakciona smeša je mešana u zatvorenoj reakcionoj bočici 1 sat na 80°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, apsorbovana je na celitu i hromatografisana na koloni silika gela sa cikloheksan/etil acetatom kao eluentom da bi se dobio terc-butil estar 6-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-karboksilne kiseline kao isključen kao prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.12 min, [M-<t>Bu]<+>327.
[0183]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.09 (s, 9H).
[0184] U rastvor terc-butil estra 6-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-karboksilne kiseline (1.60 g, 4.18 mmol) u etanolu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (120 mg, 0.87 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran 3 puta vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i isparavana da bi se dobio 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol kao bledo braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.75 min, [M+H]<+>211.
[0185]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H).
[0186] Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
[0187] 3-etinil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol, prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.63 min, [M+H]<+>217.
[0188]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
[0189] 6-bromo-3-etinil-1H-indazol, bledo braon prah; UPLC/MS 0.75 min, [M+H]<+>221, 223.
[0190] 5-hloro-3-etinil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol, bledo braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.05 min, [M+H]<+>251.
[0191] 3-etinil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-5-karbonitril, bledo braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.85 min (A), [M+H]<+>242.
[0192] 3-etinil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina metil estar, prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.95 min, [M+H]<+>201.
[0193] 3-etinil-5-fluoro-6-metoksi-1H-indazol, prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.65 min, [M+H]<+>191.
[0194]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
[0195] 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol, bledo-braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.66 min, [M+H]+ 235.
[0196]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
Sinteza terc-butil estra 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline
[0197]
[0198] U rastvor 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola (173 g, 822 mmol) u DMF (2.0 l) dodat je jod (228 g, 905 mmol), a zatim u porcijama dodavan kalijum hidroksid u prahu (115 g, 2.57 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18 sati, reakciona smeša je sipana u smešu hladne vode (12 l) i etil acetata (6 l). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 l). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 l), vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (3 l) i tri puta vodom (2 l). Organski sloj je zatim sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijena suspenzija je tretirana heptanom (2 l). Čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena pod vakuumom da se dobije 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol kao bež čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.71 min, [M+H]<+>337.
[0199]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
[0200] U rastvor 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola (249 g, 0.74 mmol) u acetonitrilu (2.5 l) dodat je 4-(dimetilamino)-piridin (133 mg, 150 mmol). Zatim se polako dodaje di-terc-butil dikarbonat (238 ml, 1.11 mol) i smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u etil acetat (4 l) i ispran vodom (5 l), 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (3 l), vodom (3 l) i fiziološkim rastvorom (2 l). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz heptana da bi se dobio terc-butil estar 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline kao bela kristalna čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.93 min, [M-<t>Bu]<+>381.
[0201]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.94 - 3.67 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
[0202] Pod azotom, u suspenziju terc-butil estra 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline (297 g, 680 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijuma(II) hlorida (14.2 g, 20.3 mmol) u trietilaminu (2 l) dodat je trimetilsililacetilen (112 ml, 810 mmol) i smeša je mešana 3 sata na 84°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i razblažena tercbutil metil etrom. Rastvor je ispiran pet puta vodom (po 5 l) i fiziološkim rastvorom (4 l). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan da bi se dobio terc-butil estar 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-karboksilne kiseline kao bledo braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.03 min, [M-<t>Bu]<+>351.
[0203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 0.30 (s, 9H).
[0204] U rastvor terc-butil estra 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-karboksilne kiseline (273 g, 671 mmol) u etanolu (1.5 l) dodat je kalijum karbonat (18.6 g, 143 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 sata na 30 °C. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu i čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (3 l) i filtrirana preko silika gela (3 kg) sa dihlorometanom i terc-butil metil etrom kao eluentom. Eluat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i kristalizovan iz heptana (300 ml) da bi se dobio terc-butil estar 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline kao bledo braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.54 min (A), [M-<t>Bu]<+>279.
[0205]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
[0206] Sledeće jedinjenje je pripremljeno analogno:
terc-butil 6-etoksi-3-etinil-5-fluoro-1H-indazol-1-karboksilat; prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.93 min, [M-<t>Bu]<+>249.
[0207]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 8H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[0208] Alternativna sinteza terc-butil estra 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline:
[0209] U rastvor terc-butil estra 5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-karboksilne kiseline (488 mg, 1.20 mmol) u etanolu (12 ml) dodat je kalijum fluorid (3.5 mg, 0.06 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Čvrste materije su otfiltrirane, isprane ledeno hladnim etanolom i sušene pod vakuumom da bi se dobio terc-butil estar 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline kao prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.54 min (A), [M-<t>Bu]<+>279.
Karboksilne kiseline
Sinteza metil estra 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeve kiseline
[0210]
[0211] Suspenzija 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazola (166 mg, 0.79 mmol) i metil 4-[(Z)-C-hloro-N-hidroksi-karbonimidoil]benzoata (187 mg, 0.88 mmol) u smeši terc-butanola (1.2 ml) i THF (0.4 ml) je isprana sa azotom. Pod azotom, dodat je bakar(I) jodid (13 mg, 0.068 mmol) i suspenzija je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat kalijum hidrogen karbonat (80 mg, 0.80 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana vodom. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i sušena na vazduhu. Ostatak je triturisan sa etil acetatom i sušen pod vakuumom da bi se dobio metil estar 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeve kiseline kao prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.93 min, [M+H]<+>388.
[0212]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
[0213] U rastvor metil estra 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeve kiseline (124 mg, 0.32 mmol) u metanolu dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.3 ml) i reakciona smeša je mešana 1 sat na 80°C i 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zakiseljena konc. hlorovodoničnom kiselinom. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobila 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeva kiselina kao beličasta čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.82 min, [M+H]<+>374.
[0214]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.48 (s, 1H), 13.20 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H).
[0215] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
4-{5-[6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeva kiselina, braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.52 min (A), [M+H]<+>380.
[0216]
[0217] 4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeva kiselina, braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.82 min, [M+H]<+>384/386.
[0218]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (s, 1H), 13.1 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H).
4-{5-[5-cijano-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeva kiselina, prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.04 min (A), [M+H]<+>405.
[0219]
1
4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzojeva kiselina, braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.05 min, [M+H]<+>414.
[0220]
4-[5-(5-Fluoro-6-metoksi-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeva kiselina, braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.75 min, [M+H]<+>354.
[0221]
6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-nikotinska kiselina, braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.52 min (A), [M+H]<+>399.
[0222]
2-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina, braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.57 min (A), [M+H]<+>405.
[0223]
2
2-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-tiazol-4-karboksilna kiselina, braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.56 min (A), [M+H]<+>405.
Sinteza 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeve kiseline
[0224]
[0225] U rastvor terc-butil estra 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline (205 g, 614 mmol) i metil estra 4-(hidroksiimino-metil)-benzojeve kiseline u dihlorometanu (2.6 l) ukapavanjem je dodat vodeni rastvor natrijum hipohlorita (sadržaj oko 12%, 944 ml, oko 1.84 mol). Tokom dodavanja temperatura smeše se podešava između 22°C i 26°C spoljnim hlađenjem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana. Kolač na filteru je ispran vodom (1 l) i dva puta acetonitrilom (300 ml) i sušen pod vakuumom da bi se dobio terc-butil estar 5-fluoro-3-[3-(4-metoksikarbonil-fenil)-izoksazol-5-il]-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline kao bledo žuti kristali; HPLC/MS 2.16 min (A), [M-<t>Bu]<+>456.
[0226]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.20 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 9H).
[0227] U suspenziju terc-butil estra 5-fluoro-3-[3-(4-metoksikarbonil-fenil)-izoksazol-5-il]-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline (339 g, 662 mmol) u THF (3.36 l) dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.33 l, 2.65 mol) lagano preko levka za uakapavanje i reakciona smeša je mešana 5 sati na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i organski rastvarač je isparavan pod vakuumom. Dobijena suspenzija je razblažena ledenom vodom (3 l). pH vrednost suspenzije je podešena sa 2.5 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline od pH 11 do pH 2 uz neprekidno mešanje. Čvrste supstance su otfiltrirane i isprane vodom (3 puta po 600 ml) i terc-butil metil etrom (300 ml). Čvrsta supstanca je sušena nekoliko dana pod sniženim pritiskom na 45°C da bi se dobila 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3- il}-benzojeva kiselina, prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.55 min (A), [M+H]<+>398.
[0228]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 13.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
[0229] Sledeće jedinjenje se priprema analogno
[0230] 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina, žuta čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.51 min (A), [M+H]<+>399.
Sinteza 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzojeve kiseline
[0231]
[0232] U rastvor 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeve kiseline (234 mg, 0,59 mmol) u dihlorometan (8 ml) ukapavanjem je dodat 1 M rastvor bor tribromida (1.2 ml). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su otfiltrirane i isprane dihlorometanom i vodom. Ostatak je sušen pod
4
visokim vakuumom da bi se dobila 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzojeva kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.63 min, [M+H]<+>384.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
Primer 1
2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]propan-2-ol ("A1")
[0233]
[0234] U suspenziju 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-benzojeve kiseline (52 mg, 0.14 mmol), 2-(pirolidin-2-il)-propan-2-ola (23 mg, 0.18 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (41 mg, 0.21 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (25 mg, 153 mmol) u DMF (1.4 ml) dodat je 4-metilmorfolin (63 µl, 0.57 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i mešana na ovoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i dodat je zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela cikloheksanom/etil acetatom kao eluentom da bi se dobio 2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]propan-2-ol kao prljavo beli prah; UPLC/MS 0.87 min, [M+H]<+>485.
[0235]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.28 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
[0236] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il ]propan-2-ol ("A2")
[0237]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.60 min (A), [M+H]<+>491.
[0238]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A3")
[0239]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H]<+>494.
[0240]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (širok, 1H), 2.75 (širok, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
{4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-pirolidin-1-il]-metanon ("A3a")
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.86 min, [M+H]<+>495/497.
{4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-[(S)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-pirolidin-1-il]-metanon ("A4")
[0242]
[0243] UPLC/MS 0.86 min, [M+H]<+>495/497.
[0244]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 9.1, 8.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]propan-2-ol ("A5")
[0245]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H]<+>509.
[0246]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.41 -3.34 (m, 4H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
{4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-metanon ("A5a")
[0247]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.54 min, [M+H]<+>480/482.
[0248]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
4-{5-[5-cijano-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid ("A6")
[0249]
prljavo beli prah; HPLC/MS 2.01 min (A), [M+H]<+>432.
[0250]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.73 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metansulfonilmetil)pirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A7")
beli prah; HPLC/MS 1.55 min (A), [M+H]<+>543.
[0252]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (širok, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.52 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1,75 (m, 1H).
3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-indazol ("A50")
[0253]
[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]metanol ("A51")
[0254]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.70 min, [M+H]<+>481.
[0255]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomeri) δ 13.72 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (širok, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (širok, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.03 -1.66 (m; 6H).
[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]metanol ("A52")
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.70 min, [M+H]<+>481.
[0257]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomeri) δ 13.72 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (širok, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (širok, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.03 -1.66 (m; 6H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A53")
[0258]
beli kristali; HPLC/MS 1.33 min (A), [M+H]<+>522.
[0259]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (tt, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (širok, 4H).
[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-4-metilpiperazin-2-il]metanol ("A54")
[0260]
bledo braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.22 min (A), [M+H]<+>510.
[0261]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomeri, selekcija signala) δ 13.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.31- 4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.56 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metansulfonilmetil)pirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A55")
[0262]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.73 min, [M+H]<+>543.
[0263]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.53 (dt, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.20 (dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.96 (dp, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3-metilazetidin-3-amin ("A56")
[0264]
trifluoroacetat; bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.24 min (A), [M+H]<+>465.
[0265]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 4.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A57")
1
beli prah; UPLC/MS 0.68 min, [M+H]<+>570.
[0267]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.48 (tt, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 4H).
2-[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol ("A58")
[0268]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.59 min (A), [M+H]<+>495.
[0269]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 3H), 3.99 (td, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (qd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (ddt, J = 11.1, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol ("A59")
[0270]
bledo žuti prah; UPLC/MS 0.76 min, [M+H]<+>495.
2
[0271]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 3H), 3.99 (td, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (qd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (ddt, J = 11.1, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-2-oksa-7-azaspiro [3.5]nonan ("A60")
[0272]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.72 min, [M+H]<+>507.
[0273]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (bs, 2H), 1.84 (bs, 4H).
5-fluoro-6-metoksi-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1 H-indazol ("A61")
[0274]
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-metanon ("A62")
[0275]
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-metanon ("A63")
[0276]
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon ("A64")
[0277]
bela čvrsta supstanca; t.t.200 - 201°C, [M+H]<+>538.
[0278]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 4H).
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-azetidin-1-il]-metanon ("A65")
[0279]
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-((S)-3-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon ("A66")
4
bela čvrsta supstanca; t.t.115 - 116°C, [M+H]<+>513.
[0281]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6<+>D2O) δ 8.39-8.28 (m, 1H), 8.16 -8.01 (m, 2H), 7.95-7.78 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.22-3.86 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.76-3.45 (m, 6H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.31-2.72 (m, 1H).
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-((R)-3-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon ("A67")
[0282]
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanon ("A68")
[0283]
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon ("A69")
[0284]
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-2-metilfenil)-(cis)-tetrahidro-furo[3,4-c]pirol-5-il-metanon ("A70")
(2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(cis)-tetrahidro-furo[3,4-c]pirol-5-il-metanon ("A71")
[0286]
3-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid ("A135")
[0287]
bela čvrsta supstanca; t.t.160 - 165°C, [M+H]<+>424.
[0288]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (s, 1H), 8.14- 8.05 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 3.79- 3.72 (m, 2H), 3.01 (d, J = 31.0 Hz, 6H).
primer 2
2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]propan-2-ol ("A8")
[0290] Mikrotalasna bočica je napunjena sa {4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidroksi-1- metil-etil)-pirolidin-1-il]-metanonom (74 mg, 0.15 mmol), pinakol estrom 1-metil-1 H-pirazol-4-borne kiseline (47 mg, 0.23 mmol), cezijum fluoridom (69 mg, 0.45 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) hloridom (11 mg, 0.016 mmol), dioksanom (800 µl) i vodom (400 µl). Bočica je isprana azotom i zagrevana na 120°C u mikrotalasnom reaktoru 1 sat. U reakcionu smešu je dodata voda. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa etilacetatom/metanolom da bi se dobio 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il]propan-2-ol kao beli prah; UPLC/MS 0.75 min, [M+H]<+>497.
[0291]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (q, J = 9.3, 8.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
[0292] Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-indazol ("A9")
bledo žuta čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.50 min (A), [M+H]<+>482.
[0294]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.3 - 3.1 (širok, 1H), 2.81 - 2.71 (širok, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 0H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
primer 3
5-hloro-3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-3-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H -indazol ("A10")
braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.91 min, [M+H]<+>510.
[0296]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.40 - 3.10 (m, 3H), 2.75 (širok, 1H), 2.64 (širok, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0297] Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-3-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-5-karbonitril ("A11")
[0298]
braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.21 min (A), [M+H]<+>501.
[0299]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 - 3.10 (širok, 3 H), 2.80 - 2.70 (širok, 1H), 2.68 - 2.56 (širok, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
primer 4
4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid ("A12")
[0300]
[0301] U mešani rastvor 5-hloro-3-etinil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazola (97.8 mg, 0.39 mmol) i 4-(hidroksiimino-metil)-N,N-dimetil-benzamida (50.0 mg, 0.26 mmol) u smeši metanola (4 ml) i vode (800 µl) dodat je bis(trifluoroacetoksi)-jodobenzen (224 mg, 0.52 mmol) u četiri porcije svaka dva sata i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana. Ostatak je ispran metanolom i sušen pod vakuumom da bi se dobio 4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid kao braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.61 min (A), [M+H]<+>441.
[0302]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
[0303] Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno
5-hloro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A13")
[0304]
bledo braon čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.99 min, [M+H]<+>385.
[0305]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H).
5-hloro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A14")
[0306]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.73 min (A), [M+H]<+>437.
[0307]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
5-hloro-3-[3-(4-metansulfonilfenil)-1,2-oksazol-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A15")
1
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.61 min (A), [M+H]<+>448.
[0309]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
5-fluoro-3-[3-(4-metansulfonilfenil)-1,2-oksazol-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A16")
[0310]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.52 min (A), [M+H]<+>432.
[0311]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.89 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
N-(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)acetamid ("A17")
[0312]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.56 min (A), [M+H]<+>427.
[0313]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.83 -3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
2
N-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)acetamid ("A18")
[0314]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.43 min (A), [M+H]<+>411.
[0315]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
metil 3-{3-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol-6-karboksilat ("A19")
[0316]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.01 min, [M-H]<->389.
[0317]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid ("A20")
[0318]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.47 min (A), [M+H]<+>425.
[0319]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A21")
[0320]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 1.04 min, [M+H]<+>421.
[0321]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A22")
[0322]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.08 min (A), [M+H]<+>425.
[0323]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)(imino)metillambda6-sulfanon ("A226")
4
primer 5
N-(2-metoksietil)-3-(3-{4-[(2-metoksietil)karbamoil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-6-karboksamid ("A23")
beli prah; UPLC/MS 0.85 min, [M-H]<->374.
[0326]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (širok, 1H) 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
[0327] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
metilamid 3-[3-(4-dimetilkarbamoil-fenil)-izoksazol-5-il]-1H-indazol-6-karboksilne kiseline ("A24")
[0328]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.16 min (A), [M+H]<+>390.
[0329]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.1 (širok, 1H), 8.65 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
3-{3-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-N-(2-metoksietil)-1H-indazol-6-karboksamid ("A25")
[0330]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.21 min (A), [M+H]<+>434.
[0331]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.9 (širok, 1H), 8.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
primer 6
5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A26" )
[0332]
[0333] U rastvor 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeve kiseline (52 mg, 0.06 mmol) u DMF (2 ml) je dodat 3-fluoro-azetidin hidrohlorid (8.42 mg, 0.08 mmol), a zatim 4-metilmorfolin (28 µl, 0.25 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluorofosfat (36 mg, 0.09 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa etil acetatom/metanolom kao eluentom da bi se dobilo (3-fluoro-azetidin-1-il)-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil )-metanon kao beli prah; HPLC/MS 2.51 min (A), [M+H]<+>455.
[0334]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.8 (širok, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.53 (tt, J = 6.1, 3.2 Hz, 0.5H), 5.39 (tt, J = 6.2, 3.2 Hz, 0.5H), 4.7 - 4.0 (m, 4H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
[0335] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
5-fluoro-3-(3-{4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A27")
[0336]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.52 min (A), [M+H]<+>469.
[0337]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.24 (m, 1H), 4.33 -4.24 (m, 2H), 3.91 - 3.47 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.29 - 1.96 (m, 2H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-3-karbonitril ("A28")
[0338]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.45 min (A), [M+H]<+>462.
[0339]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (širok, 1H), 4.57 (širok, 1H), 4.39 (širok, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (širok, 1H), 3.88 (tt, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
5-fluoro-3-{3-[4-(3-metansulfonilazetidin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A29")
[0340]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.38 min (A), [M+H]<+>515.
[0341]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A30")
[0342]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.55 min (A), [M+H]<+>515.
[0343]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.04 (širok, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3,73 (širok, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (širok, 4H). N-ciklopropil-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N-metilbenzamid ("A31")
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.61 min (A), [M+H]<+>451.
[0345]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.05 -2.93 (m, 4H), 0.63 - 0.40 (m, 4H).
5-fluoro-3-(3-{4-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A32")
[0346]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.53 min (A), [M+H]<+>469.
[0347]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.24 (m, 1H), 4.33 -4.24 (m, 2H), 3.91 - 3.47 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.29 - 1.96 (m, 2H).
5-fluoro-3-{3-[4-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A33")
[0348]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.51 min (A), [M+H]<+>467.
[0349] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 0.5), 4.41 - 4.24 (m, 3.5H), 4.23 - 4.18 (m, 0.5H), 3.92 - 3.85 (m, 0.5H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3-metilazetidin-3-ol („A34“)
[0350]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.38 min (A), [M+H]<+>467.
[0351]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
N-[dimetil(okso)-lambda6-sulfaniliden]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il} benzamid ("A35")
[0352]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.49 min (A), [M+H]<+>473.
[0353]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A36") trifluoracetat
[0354]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.19 min (A), [M+H]<+>480.
[0355]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.58 (širok, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.80 (širok, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3,43 (širok, 4H) 3.36 (s, 3H), 3.13 (širok, 2H), 2.85 (s, 3H).
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzamid ("A72")
[0356]
trifluoroacetat; bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.24 min (A), [M+H]<+>468.
[0357]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 - 8.00 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.65 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 4.7 Hz, 6H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamid ("A73")
[0358]
trifluoroacetat; bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.86 min; [M+H]<+>466.
[0359]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 8.11 - 8.00 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 1H), 4.59 -4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.04 (m, H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A74")
1
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.55 min (A), [M+H]<+>479.
[0361]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A75")
[0362]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.62 min (A), [M+H]<+>503.
[0363]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.7 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 0H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (tt, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.58 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-N,N-dimetilazetidin-3-amin ("A76")
[0364]
trifluoroacetat; bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.84 min, [M+H]<+>480.
[0365]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65
2
(t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 6H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A77")
[0366]
bezbojna smola; HPLC/MS 2.63 min (A), [M+H]<+>493.
[0367]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.15 (td, J = 7.0, 2.5 Hz, 2H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-1lambda4-tiomorfolin-1-on ("A78")
[0368]
bezbojna smola; HPLC/MS 2.38 min (A), [M+H]<+>499.
[0369]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (širok, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.87 (širok, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.58 (širok, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (td, J = 12.8, 11.6, 3.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A79")
bezbojna smola; HPLC/MS 2,61 min (A), [M+H]<+>479.
[0371]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.23 (m, 7H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-1-imino-1lambda6-tiomorfolin-1-on ("A80")
[0372]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.32 min (A), [M+H]<+>514.
[0373]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.12 (širok, 8H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidin-1-karbonil)piridin-2-il]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A81")
[0374]
bela pena; HPLC/MS 2.56 min (A), [M+H]<+>456.
[0375]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48 (dtt, J = 57.5, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.38 (m, 3H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 24.6, 12.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
4
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]piridin-2-il}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A82")
[0376]
trifluoracetat, bledo žuta pena; HPLC/MS 2.19 min (A), [M+H]<+>523.
[0377]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, delimično veoma široki signali, selekcija signala) δ 13.78 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.46 (m, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1, 2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A83")
[0378]
trifluoracetat, bela pena; HPLC/MS 2.23 min (A), [M+H]<+>529.
[0379]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, delimično veoma široki signali, selekcija signala) δ 13.84 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.5 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1, 2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A84")
[0380]
trifluoracetat, bela pena; HPLC/MS 2.33 min (A), [M+H]<+>529.
[0381]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, delimično veoma široki signali, selekcija signala) δ 13.86 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H).
5-fluoro-3-(3-{4-[3-(1H-imidazol-1-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A85")
[0382]
trifluoracetat, bela pena; HPLC/MS 2.26 min (A), [M+H]<+>503.
[0383]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (s, 1H), 13.75 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.44 (tt, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidin-1-karbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A86")
[0384]
bela pena; HPLC/MS 2.66 min (A), [M+H]<+>462.
[0385]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 (dtt, J = 57.5, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 24.5, 12.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidin-1-karbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A87")
bela pena; HPLC/MS 2.74 min (A), [M+H]<+>462.
[0387]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 (dtt, J = 57.8, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.04 (dddd, J = 22.5, 12.0, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 4.82 (ddt, J = 25.3, 12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (dddd, J = 21.6, 11.8, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (ddt, J = 24.8, 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A88")
[0388]
trifluoracetat, bela pena; HPLC/MS 2.24 min (A), [M+H]<+>492.
[0389]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.56 - 9.43 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 3H).
(cis)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-oktahidropirolo[3,4-b]pirol-6-on ("A89")
[0390]
[0391] UPLC/MS 0.65 min, [M+H]<+>506.
N-{[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil) pirolidin-2-il]metil}metansulfonamid ("A90")
[0392]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.53 min (A), [M+H]<+>558.
[0393]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 4H), 3.23 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.07 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 1H).
6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilpiridin-3-karboksamid ("A91")
[0394]
2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5-karboksamid ("A92")
[0395]
2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4-karboksamid ("A93")
N-{[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil) pirolidin-2-il]metil}metansulfonamid ("A94")
[0397]
[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]metanol ("A95")
[0398]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.94 min (A), [M+H]<+>467.
[0399]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomer, selekcija signala) δ 13.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.10 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 -3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.45 - 2.07 (m, 3H).
1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-karbonil)-azetidin-3-karbonitril ("A96")
[0400]
[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-2-il]metanol ("A97")
[0401]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.45 min (A), [M+H]<+>467.
[0402]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomer, selekcija signala) δ 13.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.10 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 -3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.45 - 2.07 (m, 3H).
(3-fluoro-azetidin-1-il)-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-metanon ("A98")
[0403]
dimetilamid 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-karboksilne kiseline ("A99")
[0404]
5-fluoro-3-(3-{6-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-karbonil]piridin-3-il}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A100")
1
5-fluoro-3-[3-(4-{3-fluoro-[1,3'-biazetidin]-1'-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A101")
[0406]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A102")
[0407]
1-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]piperidin-4-ol ("A103")
[0408]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A104")
[0409]
1 1
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.72 min, [M+H]<+>467.
[0410]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.75 - 3.30 (širok, 8H), 3.36 (s, 3H).
[(3R)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)morfolin-3-il]metanol ("A105")
[0411]
[(3S)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)morfolin-3-il]metanol ("A106")
[0412]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.42 min (A), [M+H]<+>497.
[0413]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.37 -4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.01 (širok, 11H), 3.36 (s, 3H).
2-[(2S)-1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}piridin-2-karbonil)pirolidin-2-il]propan-2-ol ("A107")
[0414]
prljavo bela čvrsta supstanca; t.t.119 - 121°C, [M+H]<+>510.
[0415]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.05
1 2
(s, 1H), 4.34-4.27 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.17 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3lambda6-tia-6-azabiciklo [3.1.1]heptan-3,3-dion ("A108")
[0416]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.70 min, [M+H]<+>527.
[0417] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (dt, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H).
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-[(R)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-pirolidin-1-il]-metanon ("A109")
[0418]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(3S)-3-(metoksimetil)morfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A110")
[0419]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.56 min (A), [M+H]<+>511.
1
[0420]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 3.05 (širok, 12H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A111")
[0421]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A112")
[0422]
beli kristali; HPLC/MS 1.54 min (A), [M+H]<+>479.
[0423]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 3.9, 2.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A114")
[0424]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol („A115“)
1 4
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.74 min, [M+H]<+>481.
[0426]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-1-metilpiperazin-2-on ("A116")
[0427]
5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metansulfonilmetil)pirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-metoksi-1H-indazol ("A117")
[0428]
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-[(S)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanon ("A118")
1
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-piridin-2-il)-[(R)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanon ("A119")
[0430]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(piridin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A120")
[0431]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.54 min, [M+H]<+>514.
[0432]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3-metil-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A121")
[0433]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.72 min, [M+H]<+>529.
1
[0434]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.08 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
primer 7
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A37")
[0435]
prljavo beli prah; HPLC/MS 1.68 min (A), [M+H]<+>452.
[0436]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.60 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (širok, 4H), 2.50 - 2.44 (širok, 4H) 2.24 (s, 3H).
[0437] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A122")
1
bledo žuta čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.06 min (A), [M+H]<+>487.
[0439]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A123")
[0440]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.31 min (A), [M+H]<+>487.
[0441]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
3-(3-{4-[(cis)-4-metil-oktahidro-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A124")
[0442]
3-(3-{4-[(cis)-4-metil-oktahidropirolo[3,2-b]pirol-1-il]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A125")
1
3-(3-{4-[(trans)-4-metil-oktahidropirolo[3,2-b]pirol-1-il]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A126")
[0444]
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)-1lambda4-tiomorfolin-1-on ("A127")
[0445]
bledo žuta čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.95 min (A), [M+H]<+>471.
[0446]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 12.9, 11.0, 2.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (ddd, J = 13.7, 10.7, 3.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)piperidin-4-ol ("A128")
[0447]
1-[(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)imino]-1lambda6-tiomorfolin-1-on ("A129")
1
hidrohlorid, prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.29 min (A), [M+H]<+>486.
[0449] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 -4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.40 (m, 10H), 3.36 (s, 3H).
primer 8
3-[3-(6-etoksipiridin-3-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A38")
[0450]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.68 min, [M+H]<+>399.
[0451]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[0452] Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-izoksazol-5-il]-1H-indazol ("A130")
11
bela čvrsta supstanca; t.t.210 - 213°C; [M+H]<+>385.
[0454]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.73 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.6, 3.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
primer 9
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A39")
[0455]
prljavo beli prah; UPLC/MS 0.49 min, [M+H]<+>453.
[0456]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 -4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
[0457] Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}piridin-2-il)-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A131")
[0458]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.73 min, [M+H]<+>488.
[0459]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.89 - 3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
primer 10
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A40")
[0460]
prljavo beli prah; HPLC/MS 1.29 min (A), [M+H]<+>483.
[0461]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (širok, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.62 (širok, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.74 (širok, 2H).
[0462] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
4-[2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenoksi)etil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion ("A132")
[0463]
beli prah; HPLC/MS 2.06 min (A), [M+H]<+>531.
[0464]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 8H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A133")
[0465]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[2-(piperazin-1-il)etoksi]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A134")
[0466]
primer 11
1-(4-{5-[5-Fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-1H-piridin-2-on ("A41") hidrohlorid
11
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.54 min (A), [M+H]<+>447.
[0468]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
[0469] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-on ("A136")
5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-izoksazol-5-il]-1H-indazol ("A137")
[0471]
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)-1lambda6,2-tiazolidin-1,1-dion ("A138")
[0472]
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)morfolin-3-on ("A139")
[0473]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 0.71 min, [M+H]<+>453.
[0474]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}piridin-2-il)-1lambda4-tiomorfolin-1-on ("A140")
11
prljavo beli prah; HPLC/MS 1.43 min (A), [M+H]<+>472.
[0476]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 4H), 3.99 (ddd, J = 14.7, 11.1, 2.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 14.1, 11.1, 3.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A141")
[0477]
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)-2,3-dihidropiridazin-3-on ("A142")
[0478]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.55 min (A), [M+H]<+>448.
[0479]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(piridin-2-iloksi)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A143")
11
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzen-1-sulfonamid ("A144")
[0481]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{6-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]piridin-3-il}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A145")
[0482]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A227")
[0483]
primer 12
3-{3-[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A42") hidrohlorid
11
bledo narandžasta čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.32 min (A), [M+H]<+>452.
[0485]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (p, J = 4.8 Hz, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.13 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
primer 13
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-5-il}-fenil)-morfolin-4-ilmetanon ("A43")
11
bela čvrsta supstanca; t.t.220 - 221°C, [M+H]<+>467.
[0487] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.73-3.53 (m, 6H), 3.48-3.43 (m, 5H).
[0488] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-5-il}-fenil)-(4-metilpiperazin-1-il)-metanon ("A113")
11
prljavo bela čvrsta supstanca; t.t.210 - 211°C, [M+H]<+>480.
[0490] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.36 (s, 5H), 2.34 (d, J = 31.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H).
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-5-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon ("A146")
[0491]
bela čvrsta supstanca; t.t.229 - 230°C, [M+H]<+>522.
[0492] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 4H).
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-5-il}-fenil)-[(R)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanon ("A147")
[0493]
prljavo bela čvrsta supstanca; t.t.210 - 211°C, [M+H]<+>495.
[0494] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.15 (s, 6H).
12
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-5-il}-fenil)-[(S)-2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanon ("A148")
[0495]
primer 14
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(1,4-oksazepan-4-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A44")
[0496]
[0497] U suspenziju 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeve kiseline (79.5 mg, 0.20 mmol) u DMF (1.0 ml) je dodat homomorfolin (24.3 mg, 0.24 mmol), a zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (6.1 mg, 0.04 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (61 mg, 0.32 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda. Dobijeni talog je otfiltriran i ispran vodom. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa metanolom/dihlorometanom da bi se dobio (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il-metanon kao bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.71 min, [M+H]<+>481.
[0498]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 7H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H).
[0499] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A45")
[0500]
beli prah; HPLC/MS 1.26 min (A), [M+H]<+>522.
[0501]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (širok, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 2.35 (širok, 2H), 2.27 (širok, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(piridin-2-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A149")
[0502]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.67 min, [M+H]<+>514.
[0503]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.80 -3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N-(2-metansulfoniletil)-N-metilbenzamid ("A150")
6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-2lambda6-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-2,2-dion ("A151")
[0505]
5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metansulfonilmetil)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A152")
[0506]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.71 min, [M+H]<+>529.
[0507]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.17 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.56 (bs, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)pirolidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A153")
[0508]
beli prah; HPLC/MS 1.25 min, [M+H]<+>536.
12
[0509]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 0H), 7.76 (s, 0H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.40 (m, 8H), 3.36 (s, 3H), 2.92- 2.74 (m, 1H), 2.50- 2.36 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H).
5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metansulfonilmetil)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A154")
[0510]
5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan ("A155")
[0511]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.73 min, [M+H]<+>509.
[0512]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 5H).
N-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzamid ("A156")
[0513]
7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan ("A157")
[0514]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.54 min (A), [M+H]<+>507.
[0515]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; smeša rotacionih izomera) δ 13.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.87 - 3.46 (m, 9H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.04 - 1.72 (m, 4H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A158")
[0516]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.48 min (A), [M+H]<+>493.
[0517]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6; smeša rotacionih izomera) δ 13.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-8-oksa-2-azaspiro [4.5]dekan ("A159")
12
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.50 min (A), [M+H]<+>521.
[0519]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6; smeša rotacionih izomera) δ 13.72 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 5H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 1.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{2-metil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A160")
[0520]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A161")
[0521]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.69 min, [M+H]<+>479.
[0522]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.9, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 1.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]-heptan-5-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A162")
12
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]-heptan-5-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A163")
[0524]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.69 min, [M+H]<+>479.
[0525]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera) δ 13.70 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 0.5H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (s, 0.5H), 4.41 (s, 0.5H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.98 - 1.73 (m, 2H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propil]benzamid ("A164")
[0526]
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-7-oksa-2-azaspiro [3.5]nonan ("A165")
12
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.57 min (A), [M+H]<+>507.
[0528]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 4H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A166")
[0529]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.57 min, [M+H]<+>519.
[0530]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 4H), 4.36 - 4.22 (m, 5H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-metilpiperazin-1-il)-metanon ("A167")
[0531]
bela čvrsta supstanca; t.t.105 - 106°C, [M+H]<+>496.
[0532]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.41-.33 (m, 5H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
12
(2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon ("A168")
[0533]
bela čvrsta supstanca; t.t.119 - 120°C, [M+H]<+>540.
[0534]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 - 13.68 (m, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H),4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.43 - 2.19 (m, 4H).
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-2-metilfenil)-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-metanon ("A169")
[0535]
bela čvrsta supstanca; t.t.129 - 130°C, [M+H]<+>493.
[0536]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.7 (s, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
(2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-metanon ("A170")
[0537]
12
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-2-metilfenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon ("A171")
[0538]
bela čvrsta supstanca; t.t.125 - 126°C, [M+H]<+>536.
[0539]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 - 13.66 (m, 1H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 4H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A172")
[0540]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.49 min (A), [M+H]<+>515.
[0541]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A173")
[0542]
1
trifluoroacetat, žuti prah; UPLC/MS 0.71 min, [M+H]<+>529.
[0543]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (tt, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.80 -3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[2-metil-4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A174")
[0544]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksolan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A175")
[0545]
7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-2-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan ("A176")
[0546]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(piperidin-1-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A177")
1 1
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.28 min (A), [M+H]<+>520.
[0548]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.79 -3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.12 (tt, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 2.25 (bs, 4H), 1.51 (dq, J = 11.0, 5.1 Hz, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A178")
[0549]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H]<+>506.
[0550]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 4H).
3-(3-{4-[4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A179")
[0551]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.51 min, [M+H]<+>520.
1 2
[0552]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.38 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44 (bs, 4H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol („A180“)
[0553]
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-N,N,3-trimetilazetidin-3-amin ("A181")
[0554]
trifluoracetat, bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.79 min, [M+H]<+>494.
[0555]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 10.66 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (bs, 6H), 1.62 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A182")
[0556]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.54 min (A), [M+H]<+>479.
1
[0557]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A183")
[0558]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.34 min (A), [M+H]<+>500.
[0559]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera), δ 13.71 (s, 1H), 8.72 (s, 0.5H), 8.60 - 8.51 (m, 1.5 H), 8.20 - 8.12 (m, 4H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-((R)-3-metansulfonilmetil-morfolin-4-il)-metanon ("A184")
[0560]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{4-[(3R)-oksolan-3-il]piperazin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A185")
[0561]
1 4
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{4-[(3S)-oksolan-3-il]piperazin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A186")
[0562]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.26 min (A), [M+H]<+>536.
[0563] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 5H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(3-{2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}azetidin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A187")
[0564]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksan-4-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A188")
[0565]
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.23 min (A), [M+H]<+>550.
[0566]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 -3.24 (m, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 5H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.41 (qd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H).
1
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A189")
[0567]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.73 min, [M+H]<+>481.
[0568]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomeri, selekcija signala) δ 13.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (širok, 1H), 1.29 - 0.94 (m, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metil-4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A190")
[0569]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.34 min, [M+H]<+>536.
[0570]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 6.5, 4.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.2 (širok, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.73 (bs, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 1.86 (td, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metil-4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A191")
1
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(piridin-3-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A192")
[0572]
beli prah; UPLC/MS 0.57 min, [M+H]<+>514.
[0573]<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 31.8, 8.7 Hz, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.03 (tt, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-2-metilfenil)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanon ("A193")
[0574]
bela čvrsta supstanca; t.t.138 - 139°C, [M+H]<+>536.
[0575]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 5H), 2.26 - 2.13 (m, 2H).
(4-{5-[5-hloro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-oksetan-3-ilpiperazin-1-il)-metanon ("A194")
1
bela čvrsta supstanca; t.t.123 - 124°C, [M+H]<+>538.
[0577]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 - 13.66 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 6H), 2.40 -2.22 (m, 4H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[4-(2-metoksietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A195")
[0578]
(2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanon ("A196")
[0579]
žuta čvrsta supstanca; t.t.161 - 162°C, [M+H]<+>540.
[0580]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A197")
1
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)-1,4-diazepan-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A198")
[0582]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.24 min (A), [M+H]<+>536.
[0583]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-7-(oksetan-3-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan ("A199")
[0584]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.23 min (A), [M+H]<+>562.
[0585]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.29 - 1.98 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 4H).
1
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A200")
[0586]
trifluoracetat, bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H]<+>536.
[0587]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, delimično veoma široki signali, selekcija signala) δ 13.72 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.4 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.80 -3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.30 - 1.30 (bs, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A201")
[0588]
3-(3-{4-[(cis)-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A202")
[0589]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.69 min, [M+H]<+>493.
[0590]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.90 - 3.64 (m, 5H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (bs, 2H). (cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-oktahidropirolo[2,3-c]pirol-2-on ("A203")
14
4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)azetidin-3-il]morfolin-3-on ("A204")
[0592]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.41 min (A), [M+H]<+>536.
[0593]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oksi}etan-1-ol ("A205")
[0594]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.13 min (A), [M+H]<+>508.
[0595]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.47 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.40 (bs, 2H), 2.41 - 2.19 (m, 4H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3-(piridin-4-il)azetidin-3-ol ("A206")
prljavo bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H]<+>530.
[0597]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.96 - 8.51 (m, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A207")
[0598]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.66 min (A), [M+H]<+>501.
[0599]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera) δ 13.71 (s, 1H), 9.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.86 -7.73 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A208")
[0600]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.65 min (A), [M+H]<+>489.
[0601]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera) δ 13.71 (bs, 1H), 12.72 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.59 (s, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oksi}etan-1-ol ("A209")
[0602]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A210")
[0603]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.30 min (A), [M+H]<+>536.
[0604]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera) δ 13.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.0 Hz, 0.5H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 0.5H), 1.92 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{3-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]azetidin-1-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A211")
[0605]
14
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-5-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A212")
[0606]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.40 min (A), [M+H]<+>515.
[0607]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 4H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.05 (tt, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-karbonil}fenil)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A213")
[0608]
prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.69 min, [M+H]<+>503.
[0609]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotacionih izomera) δ 13.69 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1.5H), 7.18 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.68 (m, 0.5H), 4.61 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.5H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 3.81 (s, 1.5H), 3.80 -3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 1.5H), 3.36 (s, 3H).
3-(3-{4-[(cis)-oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A214")
[0610]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.54 min (A), [M+H]<+>507.
[0611]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.29 (m, 13H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H).
3-(3-{4-[(cis)-oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A215")
[0612]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.53 min (A), [M+H]<+>507.
[0613]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.86 - 3.32 (m, 12H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.33 (m, 2H).
3-(3-{4-[(cis)-5-(oksetan-3-il)-oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A216")
[0614]
trifluoracetat, bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.48 min, [M+H]<+>548.
[0615]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.48 (bs, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.9 - 2.7 (široki signali, 8H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
(cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-2,2-dion ("A217")
14
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.66 min, [M+H]<+>541.
[0617]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 3.93 (bs, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.43 - 3.19 (široki signali), 3.12 (bs, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A21 8")
[0618]
bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.70 min, [M+H]<+>517.
[0619]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
{4-[5-(5-Fluoro-6-metoksi-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-(4-oksetan-3-ilpiperazin-1-il)-metanon ("A219")
[0620]
{4-[5-(5-Fluoro-6-metoksi-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-(cis)-tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il-metanon ("A220")
14
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)-3-(piridin-3-il)azetidin-3-ol ("A221")
[0622]
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-<2>H8)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A233")
[0623]
2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-<2>H8)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-6-il]oksi}etan-1-ol ("A234")
[0624]
primer 15
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol ("A46") hidrohlorid
14
[0626] U suspenziju 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-benzojeve kiseline (79.5 mg, 0.20 mmol) u DMF (1.0 ml) dodat je 1-Boc-piperazin (45.2 mg, 0.24 mmol), a zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (6.1 mg, 0.04 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (61 mg, 0.32 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Dobijeni talog je otfiltriran i ispran vodom. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa cikloheksanom/etil acetatom kao eluentom da bi se dobio terc-butil 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)piperazin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.75 min, [M+H]<+>566.
[0627] terc-butil 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)piperazin-1-karboksilat (90 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u 4N HCl u dioksanu i reakciona smeša se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-{3-[4-(piperazin-1-karbonil)-fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.21 min (A), [M+H]<+>466.
[0628]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (širok, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (širok, 4H).
[0629] Analogno se pripremaju sledeća jedinjenja:
14
{[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)pirolidin-2-il] metil}(metil)amin ("A222")
[0630]
bledo žuta čvrsta supstanca; HPLC/MS 1.31 min (A), [M+H]<+>494.
[0631]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, rotacioni izomeri, selekcija signala) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.71 (širok, 1H).
3-(3-{4-[(cis)-oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol ("A223") hidrohlorid
[0632]
2-[(5-fluoro-3-{3-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-1H-indazol-6-il)oksi]etan-1-ol ("A224")
[0633]
{4-[5-(5-fluoro-6-metoksi-1H-indazol-3-il)-izoksazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il-metanon ("A225")
14
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-)<2>H8)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol hidrohlorid ("A232")
[0635]
primer 16
[(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}fenil)imino]dimetillambda6-sulfanon ("A47")
[0636]
bela čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.52 min (A), [M+H]<+>445.
[0637]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 6H).
1
primer 17
5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[3-(1,3-tiazol-5-il)-1,2-oksazol-5-il]-1H-indazol ("A48")
[0638]
bledo braon čvrsta supstanca; HPLC/MS 2.61 min (A), [M+H]<+>361.
[0639]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
primer 18
4-{5-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-2-metoksipropoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}-N,N-dimetilbenzamid ("A49")
1 1
bledo žuta čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.65 min (A), [M+H]<+>455.
[0641]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (p, J = 4.0 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
primer 19
3-{3-[4-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-izoksazol-5-il}-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol („A230“)
1 2
i
5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-3-{3-[4-(1,3,3-trimetil-piperidin-4-il)-fenil]-izoksazol-5-il}-1H-indazol ("A231")
[0643]
sintetička šema:
1
"A230":
žuta čvrsta supstanca; [M+H]<+>465;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)
"A231":
1 4
bela čvrsta supstanca; [M+H]<+>479;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
primer 20
2-[4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoil)piperazin-1-il]propan-1,3-diol ("A228")
trifluoroacetat; beli prah; UPLC/MS 0.47 min, [M+H]<+>540.
[0645]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 9.65 (širok, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (širok, 2H), 4.51 (širok, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (široki signal), 3.36 (s, 3H).
primer 21
alternativna sinteza "A45":
1
[0647] U rastvor tereftalaldehidne kiseline (300 mg, 2.00 mmol) u DMF (10 ml) dodat je 1-(oksetan-3-il)piperazin (313 mg, 2.20 mmol), a zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (15.3 mg, 0.10) mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (403 mg, 2.10 mmol). Reakciona smeša je mešana 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je tretiran zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan tri puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata i isparavane da se dobije 4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]benzaldehid kao žuto ulje; HPLC/MS 0.82 min (A), [M+H]<+>275.
[0648]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 broad, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.30 (širok, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 4H).
[0649] Suspenzija 4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]benzaldehida (403 mg, 1.47 mmol) u etanolu (3 ml) je zagrevana do 80°C. Dobijeni bistar rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i dodat je rastvor hidroksilamonijum hlorida (204 mg, 2.93 mmol) u vodi (500 µl) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida (2 ml). Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio N-({4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}metiliden) hidroksilamin kao beli prah; UPLC/MS 0.30 min, [M+H]<+>290.
1
[0650]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.62 (bs, 2H), 3.45 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.37 (bs, 2H), 2.28 (bs, 4H).
[0651] U rastvor terc-butil estra 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-indazol-1-karboksilne kiseline (41.6 mg, 0.11 mmol) i N-({4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}metiliden)hidroksilamina u dihlorometanu (500 µl) ukapavanjem je dodat vodeni rastvor natrijum hipohlorita (sadržaj približno 14%, 143 µl, približno 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana vodom i dihlorometanom. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dva puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela sa dihlorometanom/metanolom kao eluentom da bi se dobio terc-butil 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-1-karboksilat kao bezbojna smola; UPLC/MS 0.69 min, [M+H]<+>622.
[0652] U suspenziju terc-butil 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol-1-karboksilata (62 mg, 0.12 mmol) u metanolu (1 ml) dodat je natrijum hidroksid (9.26 mg, 0.23 mmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol kao prljavo bela čvrsta supstanca; UPLC/MS 0.53 min, [M+H]<+>522.
[0653] Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
6-etoksi-5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazol ("A229")
[0654]
prljavo beli kristali; HPLC/MS 1.34 min (A), [M+H]<+>492.
[0655]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5
1
Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (širok, 2H), 3.47 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.40 (širok, 2H), 2.31 (širok, 4H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
primer 22 - formiranje soli
[0656]
[0657] U suspenziju (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A45") (104 mg, 0.20 mmol) u 2-propanolu (3 ml) dodata je metansulfonska kiselina (18.6 µl, 0.28 mmol) i suspenzija je mešana 1 sat na 75°C. Smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu. Čvrste supstance su otfiltrirane, isprane vodom i sušene pod vakuumom da bi se dobilo (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanon mezilat kao beli prah.
[0658]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, very široki signali not annotated) δ 13.71 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (širok, 4H), 2.31 (s, 3H).
[0659] Sledeće soli (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-indazol-3-il]-izoksazol-3-il}-fenil)-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A45") su pripremljene na sličan način:
- Hidrohlorid
- Maleat
- hemi-etandisulfonat
- hemi-fosfat
- sulfat
- benzensulfonat
1
- para-toluensulfonat
[0660] Sledeće soli 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-karbonil]fenil}-1,2-oksazol-5-il)-1H-indazola ("A53") su pripremljene na sličan način:
- metansulfonat
- trifluoracetat.
[0661] Sledeći primeri se odnose na lekove:
Primer A: Bočice za injekcije
[0662] Rastvor od 100 g aktivnog sastojka formule I i 5 g dinatrijum hidrogenfosfata u 3 l bidestilovane vode je podešen na pH 6.5 upotrebom 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno filtriran, prebačen u bočice za injekcije, liofilizovan pod sterilnim uslovima i zatvoren pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za injekciju sadrži 5 mg aktivnog sastojka.
Primer B: Supozitorije
[0663] Smeša od 20 g aktivnog sastojka formule I sa 100 g sojinog lecitina i 1400 g kakao putera je rastopljena, sipana u kalupe i ostavljena da se ohladi. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer C: Rastvor
[0664] Rastvor se priprema od 1 g aktivnog sastojka formule I, 9.38 g NaH2PO4· 2 H2O, 28.48 g Na2HPO4· 12 H2O i 0.1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml bidestilovane vode. pH se podesi na 6.8, a rastvor se dopuni do 1 l i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor se može koristiti u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
[0665] 500 mg aktivnog sastojka formule I je pomešano sa 99.5 g vazelina u aseptičnim uslovima.
1
Primer E: Tablete
[0666] Smeša od 1 kg aktivnog sastojka formule I, 4 kg laktoze, 1.2 kg krompirovog skroba, 0.2 kg talka i 0.1 kg magnezijum stearata je presovana na konvencionalni način da se dobiju tablete tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Primer F: Dražeje
[0667] Tablete su presovane analogno Primeru E i zatim obložene na konvencionalni način omotačem od saharoze, krompirovog skroba, talka, tragakanta i boje.
Primer G: Kapsule
[0668] 2 kg aktivnog sastojka formule I se unosi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer H: Ampule
[0669] Rastvor od 1 kg aktivnog sastojka formule I u 60 l bidestilovane vode sterilno se filtrira, prebacuje u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i zatvara pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja formule I
    u kojoj R<1>označava Hal, CF3, OA, Het<1>, COOR<3>ili CON(R<3>)2, R<2>označava H, Hal ili CN, R<3>označava H ili A, X označava fenilen, piridin-diil, 1,3-tiazol-diil ili pirazol-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A, Y je odsutan ili označava CO, O[C(R<3>)2]n, NR<3>CO, CONR<3>, CONR<3>[C(R<3>)2]n, CONHCH2C(CH3)2, SO2, SO2N(R<3>), -N= ili S(=O,=NR<3>), Z označava H, A, Hal, OA, [C(R<3>)2]nHet<2>ili N=S(=O)A2, A označava negranati ili granati alkil sa 1-10 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa R<5>, ili označava (CH2)nCyc, Cyc označava ciklični alkil koji ima 3-7 C atoma, R<5>označava F, Cl, OH, SO2A ili N(R<3>)2, Het<1>označava pirazolil koji može biti mono- ili disupstituisan sa A, Het<2>označava 4- do 7-člani monociklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O, ili označava 7- do 10-člani biciklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O, Het<3>označava 4- do 7-člani monociklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili monoili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, ili označava 7- do 10-člani biciklični aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, Hal označava F, Cl, Br ili I, n označava 0, 1, 2 ili 3, i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, uz uslov da jedinjenje formule I i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, nisu 6-hloro-3-[5-(3-metoksifenil)-3-izoksazolil]-1H-indazol.
  2. 2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u kojima Het<2>označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il ili tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O, i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  3. 3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, u kojima Het<3>označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil, imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, i njihove farmacetski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  4. 4. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, u kojima R<1>označava Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-il, COOCH3, CONH2, CONHCH3ili CONHCH2CH2OCH3, R<2>označava H, Hal ili CN, R<3>označava H ili CH3, X označava 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2-fluoro-1,4-fenilen, 2-metil-1,4-fenilen, piridin-3,6-diil, 1,3-tiazol-3,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2,5-diil ili pirazol-1,4-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A, Y je odsutan ili označava CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ili SO2N(CH3), Z označava H, A, Hal, OA, [C(R<3>)2]nHet<2>ili N=S(=O)A2, A označava negranati ili granati alkil sa 1-10 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa R<5>, ili označava (CH2)nCyc, Cyc označava ciklični alkil koji ima 3-7 C atoma, 1 R<5>označava F, Cl, OH, SO2A ili N(R<3>)2, Het<1>označava pirazolil koji može biti mono- ili disupstituisan sa A, Het<2>označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il ili tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O,Het<3>označava, -Het<3>označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil, imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, Hal označava F, Cl, Br ili I, n označava 0, 1, 2 ili 3, i njihove farmacetski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  5. 5. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 formule Ib
    u kojoj R<1>označava Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-il, COOCH3, CONH2, CONHCH3ili CONHCH2CH2OCH3, R<2>označava H, Hal ili CN, R<3>označava H ili CH3, X označava 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2-fluoro-1,4-fenilen, 2-metil-1,4-fenilen, piridin-3,6-diil, 1,3-tiazol-3,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2,5-diil ili pirazol-1,4-diil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal i/ili A, Y je odsutan ili označava CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ili SO2N(CH3), Z označava H, A, Hal, OA, [C(R<3>)2]nHet<2>ili N=S(=O)A2, A označava negranati ili granati alkil sa 1-10 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa R<5>, ili označava (CH2)nCyc, Cyc označava ciklični alkil koji ima 3-7 C atoma, R<5>označava F, Cl, OH, SO2A ili N(R<3>)2, Het<1>označava pirazolil koji može biti mono- ili disupstituisan sa A, Het<2>označava pirolidinil, piperazinil, piperidinil, triazolil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il, 1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,2-b]pirolil, 1,4-diazepanil, piridinil, 1H-piridinil, 2H-piridazinil, 2,3-dihidropiridazinil, oktahidro-1H-pirolo[3.2-b]piridinil, 3-tia-6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 1H-pirazolil, tiazolidinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 1,4-oksazepanil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2,8-dioksa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il, 1H-1,3-benzodiazol-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 7-oksa-2- 1 azaspiro[3.5]nonan-2-il, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il, 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il, heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il, oktahidropirolo[2,3-c]pirol-5-il, 5H,6H,7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 1H, 4H, 5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il, oktahidropirano[3,4-c]pirol-2-il, oktahidrofuro[3,4-c]piridin-5-il, oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-il, heksahidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirol-5-il ili tetrahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, Hal, CN, OR<3>, [C(R<3>)2]nN(R<3>)2, [C(R<3>)2]nSO2A, [C(R<3>)2]nNR<3>SO2A, Het<3>, =NR<3>i/ili =O,Het<3>označava, -Het<3>označava morfolinil, 1H-pirazolil, 1lambda6-tiomorfolinil, imidazolil, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, oksetanil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, oksolanil, pirolidinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, oksan-4-il, 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, Hal, OR<3>, oksetanil i/ili =O, Hal označava F, Cl, Br ili I, n označava 0, 1, 2 ili 3, i njihove farmacetski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  6. 6. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, izabrana iz grupe
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je
    i njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  8. 8. Postupak za pripremu jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1-7 i farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, tautomera i stereoizomera, naznačen time što a) za pripremu jedinjenja formule I, u kojoj X označava fenilen, Y označava CO, Z označava [C(R<3>)2]nHet<2>i n označava 0, jedinjenje formule II 1 1
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, je reagovalo sa jedinjenjem formule III Het<2>III u kojoj Het<2>ima značenje naznačeno u patentnom zahtevu 1, ili b) za pripremu jedinjenja formule I, u kojima R<1>označava Het<1>, jedinjenje formule IV
    u kojoj R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, je reagovalo sa jedinjenjem formule V
    u kojoj Het<1>ima značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, ili c) za pripremu jedinjenja formule Ia, 1 2
    u kojoj R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, jedinjenje formule VI
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, je reagovalo sa jedinjenje formule VII
    u kojoj X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, ili d) za pripremu jedinjenja formule Ib,
    u kojoj R<1>, R<2>, X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, jedinjenje formule VIII
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, 1 je reagovalo sa jedinjenjem formule IX HO-N=CH-X-Y-Z IX u kojoj X, Y i Z imaju značenja naznačena u patentnom zahtevu 1, i/ili baza ili kiselina formule I je konvertovana u jednu od njihovih soli.
  9. 9. Lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i izborno farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum.
  10. 10. Jedinjenja za upotrebu formule I prema patentnom zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za lečenje i/ili prevenciju kancera.
  11. 11. Jedinjenja za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 za lečenje i/ili prevenciju kancera, pri čemu kancer je gastrointestinalni stromalni tumor.
  12. 12. Lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i najmanje jedan dodatni aktivni sastojak leka.
  13. 13. Komplet (kit) koji se sastoji od posebnih pakovanja (a) efikasne količine jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, soli i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i (b) efikasne količine dodatnog aktivnog sastojka leka.
  14. 14. Intermedijeri izabrani iz grupe 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)benzaldehida 1 4
    N'-[(1E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoksietoksi)fenil]metiliden]-4-metilbenzen-1-sulfonohidrazida
    5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-indazola
    5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
    5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
    terc-butil 5-fluoro-3-jodo-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
    terc-butil 5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-3-[2-(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-karboksilata
    3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazola
    1 terc-butil 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
    terc-butil 5-fluoro-3-{3-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-karboksilata
    metil 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzoata
    4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oksazol-3-il}benzojeve kiseline
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20250144A 2019-02-11 2020-02-10 Derivati indazolil-izoksazola za lečenje bolesti kao što je kancer RS66498B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19156318 2019-02-11
EP20708434.4A EP3924340B1 (en) 2019-02-11 2020-02-10 Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
PCT/EP2020/053241 WO2020165062A1 (en) 2019-02-11 2020-02-10 Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66498B1 true RS66498B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=65408901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250144A RS66498B1 (sr) 2019-02-11 2020-02-10 Derivati indazolil-izoksazola za lečenje bolesti kao što je kancer

Country Status (24)

Country Link
US (2) US12486260B2 (sr)
EP (2) EP4520326A3 (sr)
JP (3) JP7630433B2 (sr)
KR (1) KR20210129674A (sr)
CN (2) CN113474334B (sr)
AR (1) AR118043A1 (sr)
AU (2) AU2020220333B2 (sr)
BR (1) BR112021014466A2 (sr)
CA (1) CA3129601A1 (sr)
DK (1) DK3924340T3 (sr)
ES (1) ES3015269T3 (sr)
FI (1) FI3924340T3 (sr)
HR (1) HRP20250227T1 (sr)
HU (1) HUE070387T2 (sr)
IL (2) IL285421B2 (sr)
LT (1) LT3924340T (sr)
MX (1) MX2021009426A (sr)
NZ (1) NZ779815A (sr)
PL (1) PL3924340T3 (sr)
PT (1) PT3924340T (sr)
RS (1) RS66498B1 (sr)
SG (1) SG11202108636SA (sr)
SI (1) SI3924340T1 (sr)
WO (1) WO2020165062A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021512160A (ja) 2018-01-29 2021-05-13 カピュラス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー ６員の中央環を含むｓｒｅｂｐ阻害剤
KR20220128335A (ko) * 2019-11-13 2022-09-20 카풀루스 테라퓨틱스, 엘엘씨 티오펜 중심 고리를 포함하는 srebp 저해제
CN114000167B (zh) * 2021-11-25 2024-02-06 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种电化学合成吡唑类化合物的方法
EP4593822A2 (en) * 2022-09-28 2025-08-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel gpx4 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008011110A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
UY32922A (es) 2009-10-06 2011-04-29 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 3, 5-diciano-4-(1h-indazol-5-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina fluoro-sustituidos y procedimientos de uso de los mismos
WO2012084704A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
KR101731624B1 (ko) 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
RS62626B1 (sr) * 2016-01-11 2021-12-31 Merck Patent Gmbh Derivati hinolin-2-ona
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2026015711A (ja) 2026-01-30
CN113474334B (zh) 2024-08-06
AU2020220333A1 (en) 2021-09-30
EP3924340B1 (en) 2025-01-29
EP3924340A1 (en) 2021-12-22
AU2020220333B2 (en) 2025-10-16
CN113474334A (zh) 2021-10-01
EP4520326A2 (en) 2025-03-12
KR20210129674A (ko) 2021-10-28
PL3924340T3 (pl) 2025-03-31
HUE070387T2 (hu) 2025-06-28
BR112021014466A2 (pt) 2021-09-21
US20220127254A1 (en) 2022-04-28
EP4520326A3 (en) 2025-06-11
IL285421A (en) 2021-09-30
SI3924340T1 (sl) 2025-04-30
US12486260B2 (en) 2025-12-02
US20260042753A1 (en) 2026-02-12
FI3924340T3 (fi) 2025-03-03
DK3924340T3 (da) 2025-02-24
AU2025287415A1 (en) 2026-01-22
CN118955486A (zh) 2024-11-15
HRP20250227T1 (hr) 2025-04-11
JP2022520374A (ja) 2022-03-30
JP7630433B2 (ja) 2025-02-17
JP7744540B2 (ja) 2025-09-25
MX2021009426A (es) 2021-09-10
IL323370A (en) 2025-11-01
JP2025084757A (ja) 2025-06-03
PT3924340T (pt) 2025-02-21
CA3129601A1 (en) 2020-08-20
AR118043A1 (es) 2021-09-15
ES3015269T3 (en) 2025-04-30
IL285421B2 (en) 2026-02-01
IL285421B1 (en) 2025-10-01
WO2020165062A1 (en) 2020-08-20
NZ779815A (en) 2026-03-27
SG11202108636SA (en) 2021-09-29
LT3924340T (lt) 2025-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL323371A (en) Broadly neutralizing antibodies against the AIDS virus
JP7744540B2 (ja) がんなどの疾患の処置のためのインダゾリル－イソオキサゾール誘導体
JP7730407B2 (ja) ４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－ピリミジン誘導体
RU2836662C2 (ru) Индазолилизоксазольные производные для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование
RU2822388C2 (ru) 4-(ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-ИЛ)-ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
HK40122817A (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
HK40065185A (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
HK40065185B (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer