ES3015767T3 - Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases - Google Patents

Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases Download PDF

Info

Publication number
ES3015767T3
ES3015767T3 ES18871437T ES18871437T ES3015767T3 ES 3015767 T3 ES3015767 T3 ES 3015767T3 ES 18871437 T ES18871437 T ES 18871437T ES 18871437 T ES18871437 T ES 18871437T ES 3015767 T3 ES3015767 T3 ES 3015767T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
exon
grch38
mrna
nie
intron
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18871437T
Other languages
English (en)
Inventor
Isabel Aznarez
Enxuan Jing
Jacob Kach
Aditya Venkatesh
Juergen Scharner
Baruch Ticho
Gene Liau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stoke Therapeutics Inc
Original Assignee
Stoke Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stoke Therapeutics Inc filed Critical Stoke Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3015767T3 publication Critical patent/ES3015767T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Los eventos de empalme alternativo en genes pueden dar lugar a transcripciones de ARNm no productivas, lo que a su vez puede provocar una expresión proteica aberrante. Los agentes terapéuticos dirigidos a estos eventos pueden modular el nivel de expresión de proteínas funcionales en pacientes o inhibir la expresión proteica aberrante. Dichos agentes terapéuticos pueden utilizarse para tratar afecciones o enfermedades causadas por deficiencia proteica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oligómeros antisentido para el tratamiento de afecciones y enfermedades basadas en la degradación del ARN mediada por la falta de sentido
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/575,924, presentada el 23 de octubre de 2017, y la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/667,200, presentada el 4 de mayo de 2018.
Antecedentes
Los eventos de corte y empalme alternativo en genes pueden conducir a transcritos de ARNm no productivos que a su vez pueden conducir a una expresión de proteínas anómala, y los agentes terapéuticos que pueden dirigirse a los eventos de corte y empalme alternativo en genes pueden modular el nivel de expresión de proteínas funcionales en pacientes y/o inhibir la expresión de proteínas anómala. Tales agentes terapéuticos pueden usarse para tratar una afección o enfermedad causada por deficiencia de proteínas. Los documentos EP 1281758 A2 y WO 2017/106283 A1 describen oligonucleótidos que comprenden nucleótidos modificados químicamente y los usos terapéuticos de estos mediante la alteración de la expresión de proteínas.
Resumen
La presente invención es como se expone en el conjunto de reivindicaciones anexas. Otras descripciones en la presente descripción que no caen dentro de las reivindicaciones son para la ayuda del experto en la comprensión y la práctica de la invención descrita. Para evitar dudas, cabe señalar que la presente invención no se extiende a métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. En la presente descripción se describe un método para modular la expresión de una proteína objetivo, en una célula que tiene un ARNm que comprende un exón inductor de la degradación del a Rn mediada por la falta de sentido (exón de NMD) y codifica la proteína objetivo, el método comprende poner en contacto un agente terapéutico con la célula, de manera que el agente terapéutico modula el corte y empalme del exón de NMD del ARNm, de esta manera se modula el nivel de ARNm procesado que codifica la proteína objetivo, y se modula la expresión de la proteína objetivo en la célula, en donde la proteína objetivo se selecciona del grupo que consiste en: proteínas A kT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHd 2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS y VCAN.
En la presente descripción se describe un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto que lo necesita mediante la modulación de la expresión de una proteína objetivo en una célula del sujeto, que comprende: poner en contacto la célula del sujeto con un agente terapéutico que modula el corte y empalme de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (exón de NMD) de un ARNm en la célula, en donde el ARNm comprende el exón de NMD y codifica la proteína objetivo, de esta manera se modula el nivel de ARNm procesado que codifica la proteína objetivo, y se modula la expresión de la proteína objetivo en la célula del sujeto, en donde la proteína objetivo se selecciona del grupo que consiste en: proteínas AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS y VCAN.
En algunos casos, el agente terapéutico: (a) se une a una porción objetivo del ARNm que codifica la proteína objetivo; (b) modula la unión de un factor implicado en el corte y empalme del exón de NMD; o (c) una combinación de (a) y (b).
En algunos casos, el agente terapéutico interfiere con la unión del factor implicado en el corte y empalme del exón de NMD a una región de la porción objetivo. En algunos casos, la porción objetivo es cercana al exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo está a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba del extremo 5' del exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo está al menos aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos, aproximadamente 5 nucleótidos, aproximadamente 4 nucleótidos, aproximadamente 2 nucleótidos, aproximadamente 1 nucleótido aguas arriba del extremo 5' del exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo está a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo del extremo 3' del exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo está al menos aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos, aproximadamente 5 nucleótidos, aproximadamente 4 nucleótidos, aproximadamente 2 nucleótidos, aproximadamente 1 nucleótido aguas abajo del extremo 3' del exón de NMD.
En algunos casos, la porción objetivo está a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba del sitio genómico seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr1628479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487; GRCh38/ hg38: chr2227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr1572362466; GRCh38/ hg38: chr1572345776; GRCh38/ hg38: chr1630115645; GRCh38/ hg38: chr2148460219; GRCh38/ hg38: chr2148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr649436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr2229628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12100499841; GRCh38/ hg38: chr5177169394; GRCh38/ hg38: chr5177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5177275947; GRCh38/ hg38: chr3193628509; GRCh38/ hg38: chr3193603500; GRCh38/ hg38: chr13100305751; GRCh38/ hg38: chr1232894778; GRCh38/ hg38: chr2246203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2165327155; GRCh38/ hg38: chr1251688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr633448789; GRCh38/ hg38: chr932551469; y GRCh38/ hg38: chr583544965.
En algunos casos, la porción objetivo está aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba del sitio genómico seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr1628479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487; GRCh38/ hg38: chr2227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr1572362466; GRCh38/ hg38: chr1572345776; GRCh38/ hg38: chr1630115645; GRCh38/ hg38: chr2148460219; GRCh38/ hg38: chr2148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr649436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr2229628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12100499841; GRCh38/ hg38: chr5177169394; GRCh38/ hg38: chr5177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5177275947; GRCh38/ hg38: chr3193628509; GRCh38/ hg38: chr3193603500; GRCh38/ hg38: chr13100305751; GRCh38/ hg38: chr1232894778; GRCh38/ hg38: chr2246203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2165327155; GRCh38/ hg38: chr1251688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr633448789; GRCh38/ hg38: chr932551469; y GRCh38/ hg38: chr583544965.
En algunos casos, la porción objetivo está a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo del sitio genómico seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr1628479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653; GRCh38/ hg38: chr2227015283; GRCh38/ hg38: chr1207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr1572362376; GRCh38/ hg38: chr1572345677; GRCh38/ hg38: chr1630115595; GRCh38/ hg38: chr2148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr649436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr2229628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603557; GRCh38/ hg38: chr13100305834; GRCh38/ hg38: chr1232894516; GRCh38/ hg38: chr2246203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327202; GRCh38/ hg38: chr1251688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr633448868; GRCh38/ hg38: chr932551365; y GRCh38/ hg38: chr583545070.
En algunos casos, la porción objetivo está aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo del sitio genómico seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr1628479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653; GRCh38/ hg38: chr2227015283; GRCh38/ hg38: chr1207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr1572362376; GRCh38/ hg38: chr1572345677; GRCh38/ hg38: chr1630115595; GRCh38/ hg38: chr2148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr649436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr2229628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603557; GRCh38/ hg38: chr13100305834; GRCh38/ hg38: chr1232894516; GRCh38/ hg38: chr2246203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327202; GRCh38/ hg38: chr1251688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr633448868; GRCh38/ hg38: chr932551365; y GRCh38/ hg38: chr583545070.
En algunos casos, la porción objetivo se ubica en una región intrónica entre dos regiones exónicas canónicas del ARNm que codifica la proteína objetivo, y en donde la región intrónica contiene el exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo se solapa al menos parcialmente con el exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo se solapa al menos parcialmente con un intrón aguas arriba o aguas abajo del exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo comprende la unión 5' exón de NMD-intrón o la unión 3' exón de NMD-intrón. En algunos casos, la porción objetivo está dentro del exón de NMD. En algunos casos, la porción objetivo comprende aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o más nucleótidos consecutivos del exón de NMD.
En algunos casos, el ARNm que codifica la proteína objetivo comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % de identidad de secuencia con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 135-191. En algunos casos, el ARNm que codifica la proteína objetivo está codificado por una secuencia genética con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % de identidad de secuencia con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57 y 192-211. En algunos casos, la porción objetivo del ARNm comprende una secuencia con al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % de identidad de secuencia con una región que comprende al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 135-191. En algunos casos, el agente es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el ASO comprende una secuencia que es al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % complementaria a al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 135-191.
En algunos casos, la porción objetivo del ARNm está dentro del exón inductor de la degradación del ARN mediada por la falta de sentido seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564285243564388 ; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chrl 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr159299814992998261; GRCh38/ hg38: chr162847964428479765; GRCh38/ hg38: chr63318363433183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ; GRCh38/ hg38: chr288582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr649436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr633448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr93255136532551469; y GRCh38/ hg38: chr58354496583545070.
En algunos casos, la porción objetivo del ARNm está aguas arriba o aguas abajo del exón inductor de la degradación del ARN mediada por la falta de sentido seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388 ; GRCh38/ hg38: chr19 1323644913236618; GRCh38/ hg38: chr21 4305973043060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848; GRCh38/ hg38: chr194783540347835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ; GRCh38/ hg38: chr28858275588582824; GRCh38/ hg38: chr176410267364102804; GRCh38/ hg38: chr123798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38/ hg38: chr1572362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr1572345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr1630115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr780794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 3344878933448868; GRCh38/ hg38: chr93255136532551469; y GRCh38/ hg38: chr58354496583545070.
En algunos casos, la porción objetivo del ARNm comprende una unión exón-intrón del exón seleccionado del grupo que consiste en: GRCh38/ hg38: chr1 243564285243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr159299814992998261; GRCh38/ hg38: chr162847964428479765; GRCh38/ hg38: chr63318363433183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 4783540347835579; GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516; GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38/ hg38: chr157236237672362466; GRCh38/ hg38: chr157234567772345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chrl 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chrl 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 8505949885059541; GRCh38/ hg38: chr11225673226081; GRCh38/ hg38: chr1912162681216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; y GRCh38/ hg38: chr58354496583545070.
En algunos casos, la proteína objetivo producida es una proteína de longitud completa o una proteína de tipo salvaje.
En algunos casos, el agente terapéutico promueve la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo. En algunos casos, la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en la célula en contacto con el agente terapéutico aumenta en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en una célula de control. En algunos casos, el agente terapéutico aumenta el nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, el nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo producida en la célula en contacto con el agente terapéutico aumenta en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con un nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en una célula de control. En algunos casos, el agente terapéutico aumenta la expresión de la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, un nivel de la proteína objetivo producida en la célula en contacto con el agente terapéutico aumenta en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con un nivel de la proteína objetivo producida en una célula de control.
En algunos casos, la enfermedad o afección se induce por una mutación de pérdida de función en la proteína objetivo.
En algunos casos, la enfermedad o afección se asocia con la haploinsuficiencia de un gen que codifica la proteína objetivo, y en donde el sujeto tiene un primer alelo que codifica una proteína objetivo funcional, y un segundo alelo a partir del cual la proteína objetivo no se produce o se produce a un nivel reducido, o un segundo alelo que codifica una proteína objetivo no funcional o una proteína objetivo parcialmente funcional. En algunos casos, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; migraña, hemiplégica familiar, 1; ataxia episódica, tipo 2; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; síndrome de Wagner 1; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Alport; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; neurofibromatosis de tipo 1; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; crisis, infantil familiar benigna, 3; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebelosa; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; crisis, infantil familiar benigna, 5; vía (CNS); síndrome de deleción de 16p11.2?; retraso mental, autosómico dominante 1; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; sordera, autosoma dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; retraso mental, autosómico dominante 5; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; y crisis febriles, familiares, 3B.
En algunos casos, la enfermedad o afección se asocia con una mutación autosómica recesiva de un gen que codifica la proteína objetivo, en donde el sujeto tiene un primer alelo codificante a partir del cual: (i) la proteína objetivo no se produce o se produce a un nivel reducido en comparación con un alelo de tipo salvaje; o (ii) la proteína objetivo producida no es funcional o es parcialmente funcional en comparación con un alelo de tipo salvaje, y un segundo alelo a partir del cual: (iii) la proteína objetivo se produce a un nivel reducido en comparación con un alelo de tipo salvaje y la proteína objetivo producida es al menos parcialmente funcional en comparación con un alelo de tipo salvaje; o (iv) la proteína objetivo producida es parcialmente funcional en comparación con un alelo de tipo salvaje. En algunos casos, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de Alport; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; deficiencia de galactosa epimerasa; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; aciduria metil malónica; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 59; enfermedad de Tay-Sachs; insensibilidad al dolor, congénita; y HSAN2D, autosómica recesiva.
En algunos casos, el agente terapéutico promueve la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo y aumenta la expresión de la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, el agente terapéutico inhibe la exclusión del exón de n Md del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo. En algunos casos, la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en la célula en contacto con el agente terapéutico disminuye en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en una célula de control. En algunos casos, el agente terapéutico disminuye el nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, el nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en la célula en contacto con el agente terapéutico disminuye en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con un nivel del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo en una célula de control.
En algunos casos, el agente terapéutico disminuye la expresión de la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, un nivel de la proteína objetivo producida en la célula en contacto con el agente terapéutico disminuye en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con un nivel de la proteína objetivo producida en una célula de control.
En algunos casos, la enfermedad o afección se induce por una mutación de ganancia de función en la proteína objetivo. En algunos casos, el sujeto tiene un alelo a partir del cual la proteína objetivo se produce a un nivel aumentado, o un alelo que codifica una proteína objetivo mutante que exhibe una actividad aumentada en la célula.
En algunos casos, el agente terapéutico inhibe la exclusión del exón de NMD del ARNm procesado que codifica la proteína objetivo y disminuye la expresión de la proteína objetivo en la célula. En algunos casos, la proteína objetivo comprende SCN8A. En algunos casos, la enfermedad o afección comprende una enfermedad del sistema nervioso central. En algunos casos, la enfermedad o afección comprende la epilepsia. En algunos casos, la enfermedad o afección comprende el síndrome de Dravet.
En algunos casos, el agente terapéutico es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el oligómero antisentido comprende una modificación de la cadena principal que comprende un enlace fosforotioato o un enlace fosforodiamidato. En algunos casos, el agente terapéutico es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el oligómero antisentido comprende un fosforodiamidato morfolino, un ácido nucleico bloqueado, un ácido nucleico peptídico, un resto 2'-O-metilo, un 2'-fluoro o un 2'-O-metoxietilo.
En algunos casos, el agente terapéutico es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el oligómero antisentido comprende al menos un resto de azúcar modificado. En algunos casos, cada resto de azúcar es un resto de azúcar modificado.
En algunos casos, el agente terapéutico es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el oligómero antisentido consiste en de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases o de 12 a 15 nucleobases.
En algunos casos, el agente terapéutico es un oligómero antisentido (ASO) y en donde el oligómero antisentido es al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 %, al menos 99 % o 100 %, complementario a la porción objetivo del ARNm.
En algunos casos, el método comprende además evaluar el nivel de ARNm o el nivel de expresión de la proteína objetivo.
En algunos casos, el sujeto es un ser humano. En algunos casos, el sujeto es un animal no humano. En algunos casos, el sujeto es un feto, un embrión o un niño. En algunos casos, las células están ex vivo. En algunos casos, el agente terapéutico se administra mediante inyección intratecal, inyección intracerebroventricular, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intravítrea o intravenosa del sujeto. En algunos casos, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico al sujeto.
En algunos casos, el segundo agente terapéutico es una molécula pequeña. En algunos casos, el segundo agente terapéutico es un oligómero antisentido. En algunos casos, el segundo agente terapéutico corrige la retención de intrones.
En algunos casos, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de deleción de 16p11.2; síndrome de Alport; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebelosa; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; crisis, infantil familiar benigna, 5; distrofia retiniana de conos y bastones 2; Cornelia de Lange; sordera, autosómica dominante 13; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; crisis febriles, familiares, 3B; insensibilidad al dolor, congénita; HSAN2D, autosómica recesiva; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; crisis, infantil familiar benigna, 3; deficiencia de galactosa epimerasa; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; retraso mental, autosómico dominante 1; retraso mental, autosómico dominante 5; aciduria metil malónica; migraña, hemiplégica familiar, 1; ataxia episódica, tipo 2; NASH; neurofibromatosis de tipo 1; neurofibromatosis de tipo 2; atrofia óptica de tipo 1; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 18; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Tay-Sachs; y síndrome de Wagner 1.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la descripción se exponen con particularidad en las reivindicaciones anexas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente descripción mediante referencia a la siguiente descripción detallada que expone casos ilustrativos, en los que se utilizan los principios de la descripción, y los dibujos adjuntos de los que:
La Figura 1 representa una representación esquemática de un ARNm objetivo que contiene un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (ARNm con exón de NMD) y exclusión mediada por agente terapéutico del exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido para aumentar la expresión de la proteína objetivo de longitud completa o el ARN funcional. La Figura 1A muestra una célula dividida en compartimientos nuclear y citoplasmático. En el núcleo, un transcrito de pre-ARNm de un gen objetivo se somete a corte y empalme para generar ARNm, y este ARNm se exporta al citoplasma y se traduce en proteína objetivo. Para este gen objetivo, alguna fracción del ARNm contiene un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (ARNm con exón de NMD) que se degrada en el citoplasma, lo que conduce por lo tanto a la no producción de proteínas objetivo.
La Figura 1B muestra un ejemplo de la misma célula dividida en compartimientos nuclear y citoplasmático. El tratamiento con un agente terapéutico, tal como un oligómero antisentido (ASO), promueve la exclusión del exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido y da como resultado un aumento del ARNm, que a su vez se traduce en niveles más altos de proteína objetivo
La Figura 2 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCD46.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCD46mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCD46a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 207770363207783291, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 3 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCOL11A2.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCOL11A2mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCOL11A2a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 4 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCR1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCR1mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCR1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 207630622207639396, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 5 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCRX.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCRXmediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCRXa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr19 47834545 47836242, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 6 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genDNAJC8.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genDNAJC8mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genDNAJC8a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 7 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMYH14.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMYH14mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMYH14a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr195023062550231929, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 8 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSEMA3C.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSEMA3Cmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSEMA3Ca escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 9 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genVCAN.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genVCANmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genVCANa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr583542270 83545536, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 10 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) en el genOPAI.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genOPAImediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genOPAIa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr3 193626204 193631611, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 11 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCOL4A3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCOL4A3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCOL4A3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2227295318227297673, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 12 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genDHDDS.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genDHDDSmediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genDHDDSa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 26438286 26442730, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 13 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCFH.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCFHmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCFHa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 196673964 196675988, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 14 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genAKT3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genAKT3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genAKT3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 15 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genTOPORS.Se muestra la identificación del exón inductor de<n>M<d>en el genTOPORSmediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genTOPORSa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr9 32550970 32552433, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 16 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genPRPF3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genPRPF3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genPRPF3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 150325883 150328319, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 17 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genPRPF3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genPRPF3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genPRPF3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 150328468 150332683, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 18 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNIPBL.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNIPBLmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNIPBLa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr5 37046201 37048501, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 19 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCBS.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCBSmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCBSa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr21 4305930543060440, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 20 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genPKP2.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genPKP2mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genPKP2a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr12 32879034 32896508, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 21 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCOL4A4.Se muestra la identificación del exón inductor de<n>M<d>en el genCOL4A4mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCOL4A4a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2227144560227147412, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 22 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCOL4A4.Se muestra la identificación del exón inductor de<n>M<d>en el genCOL4A4mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCOL4A4a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2227012299227022047, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 23 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCYP2J2.Se muestra la identificación del exón inductor de n Md en el genCYP2J2mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCYP2J2a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chrl 5990110459904870, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 24 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genPPARA.Se muestra la identificación del exón inductor de<n>M<d>en el genPPARAmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genPPARAa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr224619859246215172, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 25 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSEMA3D.Se muestra la identificación del exón inductor de n Md en el genSEMA3Dmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSEMA3Da escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 26 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genERN1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genERN1mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genERN1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr176409824264129975, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 27 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genGUCY2F.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genGUCY2Fmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genGUCY2Fa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chrX 109382213 109385183, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 28 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genGUCY2F.Se muestra la identificación del exón inductor de<n>M<d>en el genGUCY2Fmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genGUCY2Fa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 29 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSCN2A.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSCN2Amediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSCN2Aa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 165326986 165331329, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 30 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSCN8A.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSCN8Amediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSCN8Aa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1251687221 51689004, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 31 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSCN8A.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSCN8Amediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSCN8Aa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr125177436451786541, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 32 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSCN9A.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSCN9Amediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSCN9Aa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 166304123 166305791, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 33 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCLN3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCLN3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCLN3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr162847787928482104, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 34 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMAPK3.Se muestra la identificación del exón inductor de n Md en el genMAPK3mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMAPK3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr163011471030116635, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 35 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el gen deNF1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el gen deNF1mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del gen deNF1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr173124912031252937, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 36 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMBD5.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMBD5mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMBD5a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 148502511 148510059, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 37 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMBD5.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMBD5mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMBD5a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 148458873 148462581, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 38 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMBD5.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMBD5mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMBD5a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 148490596 148502435, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 39 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el gen deNF2.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el gen deNF2mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del gen deNF2a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr222960411429636750, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 40 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMYO6.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMYO6mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMYO6a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr6 75867107 75870646, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 41 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSYNGAP1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSYNGAP1mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSYNGAP1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr6 33447935 33451759, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 42 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSIRT3.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSIRT3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSIRT3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr11 224241 230451, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 43 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCACNA1A.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCACNA1Amediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCACNA1Aa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr19 13235732 13241520, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 44 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genCHD2.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genCHD2mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genCHD2a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 45 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNSD1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNSD1mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNSD1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr5 177136032 177191883, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 46 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNSD1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNSD1mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNSD1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr5 177192021 177204119, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 47 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNSD1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNSD1mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNSD1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr5 177246798 177248180, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 48 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNSD1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNSD1mediante el uso de la secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNSD1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr5 177273786 177280564, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 49 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genEIF2AK3.Se muestra la identificación del exón inductor de n Md en el genEIF2AK3mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genEIF2AK3a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 50 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genGALE.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genGALEmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genGALEa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1 2379823223798614, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 51 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genHEXA.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genHEXAmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genHEXAa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1572356652 72375719, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 52 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genHEXA.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genHEXAmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genHEXAa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr1572345552 72346234, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 53 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genNR1H4.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genNR1H4mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genNR1H4a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 54 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSTK11.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSTK11mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSTK11a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 55 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genSTK11.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genSTK11mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genSTK11a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 56 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genPCCA.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genPCCAmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genPCCAa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 57 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) ilustrativo en el genMUT.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genMUTmediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genMUTa escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr64943562549440205, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 58 representa la identificación de un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD) en el genOPA1.Se muestra la identificación del exón inductor de NMD en el genOPA1mediante el uso de secuenciación de ARN, visualizada en el navegador de genomas de la UCSC. El panel superior muestra una representación gráfica del genOPA1a escala. Se identificaron picos correspondientes a las lecturas de secuenciación de ARN en el intrón GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710, mostrado en el panel central. El análisis bioinformático identificó una secuencia tipo exón (panel inferior, secuencia resaltada en mayúsculas) flanqueada por sitios de corte y empalme 3' y 5'. La inclusión de este exón conduce a la introducción de un codón de terminación prematuro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD.
La Figura 59 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio de tratamiento con puromicina o cicloheximida en varias líneas celulares. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con agua, tratadas con DMSO, tratadas con puromicina o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285243564388) del genAKT3.La Figura 60 representa una región ilustrativa del exón 8x deAKT3(GRCh38/hg38: chr1 243564285243564388). Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 8x deAKT3(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) dirigido a las secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 8x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez.
La Figura 61 representa el recorrido de ASO en la región del exón 8x deAKT3(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) evaluado por transcripción inversa Taqman-qPCR. Se representa un gráfico de factor de cambio del producto ARNm productivo deAKT3con relación a la simulación.
La Figura 62 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio de tratamiento con cicloheximida en varias líneas celulares. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con DMSO o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) del genPCCA
La Figura 63 representa un recorrido de ASO ilustrativo alrededor de la región del exón 14x dePCCA(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834). Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 14x dePCCA(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) dirigido a las secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 14x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez.
La Figura 64 representa el recorrido de ASO en la región del exón 14x dePCCA(GRCh38/hg38: chr13100305751 100305834) evaluado por transcripción inversa Taqman-qPCR y RT-PCR. Se representa un gráfico de factor de cambio del producto ARNm productivo dePCCAcon relación a la simulación (gris) y el cambio porcentual en la inclusión de exones de NMD (negro).
La Figura 65 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio de tratamiento con puromicina o cicloheximida en varias líneas celulares, así como también la confirmación del exón inductor de NMD en muestras de cerebro y retina. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con agua, tratadas con DMSO, tratadas con puromicina o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) del genOPA1La Figura 66 representa un recorrido de ASO alrededor de la región del exón 7x deOPA1(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616). Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 7x deOpA1(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) dirigido a secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 7x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez o 3 nucleótidos a través de las regiones del sitio de corte y empalme. Las Figuras 67 y 68 representan el recorrido de ASO en la región del exón 7x deOPA1(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) evaluado mediante RT-qPCR Taqman. Se representan gráficos del factor de cambio del producto ARNm productivo deOPA1con relación a la simulación.
La Figura 69 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio del tratamiento con cicloheximida en ReNCell VM y la existencia de ARNm con exón inductor de NMD(NF1)tanto en la corteza humana como en la de mono. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con DMSO o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 31x (GRCh38/hg38: chr173124995531250125) del gen deNF1
La Figura 70 representa un recorrido de ASO ilustrativo alrededor de la región del exón 31x deNF1(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125). Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 31x deNF1(GRCh38/hg38: chr1731249955 31250125) dirigido a secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 31x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez.
La Figura 71 representa el recorrido de ASO en la región del exón 31x deNF1(GRCh38/hg38: chr1731249955 31250125) evaluado por RT-PCR (arriba) y RT-Taqman-qPCR (abajo). Se muestran los resultados de RT-PCR que indican una disminución en el exón 31x y un gráfico de factor de cambio del producto ARNm productivo deNF1con relación a la simulación.
La Figura 72 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio de tratamiento con puromicina o cicloheximida en varias líneas celulares. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con agua, tratadas con DMSO, tratadas con puromicina o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 18x (GRCh38/hg38: chr63344878933448868) del genSYNGAP1La Figura 73 representa un recorrido de ASO ilustrativo de la región del exón 18x (GRCh38/hg38: chr633448789 33448868) deSYNGAP1.Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 18x (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) deSYNGAP1dirigido a las secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 18x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez.
La Figura 74 representa el recorrido de ASO en la región del exón 18x (GRCh38/hg38: chr63344878933448868) deSYNGAP1evaluado por RT-PCR (arriba) y Taqman-qPCR (abajo). Se representan gráficos de % de inclusión del exón 18x y el factor de cambio del producto ARNm productivo deSYNGAP1con relación a la simulación (parte superior e inferior, respectivamente).
La Figura 75 representa la confirmación del exón inductor de NMD por medio de tratamiento con cicloheximida. El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN total de células tratadas con DMSO o tratadas con cicloheximida confirmó la presencia de una banda correspondiente al exón inductor de NMD 30x (GRCh38/hg38: chr1592998149 92998261) del genCHD2.También se muestra el análisis de RT-PCR que demuestra la presencia de ARNm que contiene el exón inductor de NMD 30x en muestras de corteza de ratón, primate no humano y ser humano. La Figura 76 representa un recorrido de ASO ilustrativo alrededor de la región del exón 30x (GRCh38/hg38: chr15 9299814992998261) deCHD2.Se muestra una representación gráfica de un recorrido de ASO realizado alrededor de la región del exón 30x (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) deCHD2dirigido a las secuencias aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón 30x, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. Los ASO se diseñaron para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez.
La Figura 77 representa el recorrido de ASO en la región del exón 30x (GRCh38/hg38: chr159299814992998261) deCHD2evaluado por RT-PCR. Se muestran los resultados de RT-PCR que demuestran los cambios en la cantidad de ARNm que contiene el exón inductor de NMD 30x.
La Figura 78 representa los cambios inducidos por diferentes ASO en los niveles del exón no productivo (exón 30x (GRCh38/hg38: chr159299814992998261)) deCHD2y el ARNm productivo deCHD2.
Descripción detallada
Los eventos de corte y empalme alternativo en los genesABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1pueden conducir a transcritos de ARNm no productivos que a su vez pueden conducir a una expresión de proteínas anómala, y los agentes terapéuticos que pueden dirigirse a los eventos de corte y empalme alternativo enABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1pueden modular el nivel de expresión de proteínas funcionales en pacientes con DS y/o inhibir la expresión de proteínas anómala. Tales agentes terapéuticos pueden usarse para tratar una afección causada por deficiencia de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
Uno de los eventos de corte y empalme alternativo que pueden conducir a transcritos de ARNm no productivos es la inclusión de un exón adicional en el transcrito de ARNm que puede inducir la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido. La presente descripción proporciona composiciones y métodos para modular el corte y empalme alternativo deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1para aumentar la producción de ARNm maduro que codifica proteínas, y, por lo tanto, de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, CORTAR, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORES, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 funcional traducida. Estas composiciones y métodos incluyen oligómeros antisentido (ASO) que pueden causar la omisión de exones, por ejemplo, omisión de pseudoexones, y promover el corte y empalme constitutivo del pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNAlA, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En varios casos, la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 funcional puede aumentarse mediante el uso de los métodos de la descripción para tratar una afección causada por deficiencia de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
Corte y empalme y degradación del ARNm mediada por la falta de sentido
Las secuencias intermedias o intrones se eliminan mediante un complejo ARN-proteína grande y altamente dinámico denominado el esplaiceosoma, que orquesta interacciones complejas entre los transcritos primarios, ARN nucleares pequeños (ARNnp) y un gran número de proteínas. Los esplaiceosomas se ensamblan ad hoc en cada intrón de una manera ordenada, comenzando con el reconocimiento del sitio de corte y empalme 5' (5'ss) por el ARNnp U1 o el sitio de corte y empalme 3' (3'ss) por la vía U2, que implica la unión del factor auxiliar U2 (U2AF) a la región 3'ss para facilitar la unión de U2 a la secuencia del punto de ramificación (BPS). U2AF es un heterodímero estable compuesto por una subunidad de 65-kD codificada por U2AF2 (U2AF65), que se une al segmento de polipirimidina (PPT), y una subunidad de 35-kD codificada por U2AF1 (U2AF35), que interactúa con dinucleótidos AG altamente conservados en 3'ss y estabiliza la unión a U2AF65. Además de la unidad BPS/PPT y los 3'ss/5'ss, el corte y empalme preciso requiere secuencias o estructuras auxiliares que activen o repriman el reconocimiento del sitio de corte y empalme, conocidas como potenciadores o silenciadores de corte y empalme intrónicos o exónicos. Estos elementos permiten el reconocimiento de los sitios de corte y empalme genuinos entre un gran exceso de sitios crípticos o pseudositios en el genoma de eucariotas superiores, que tienen las mismas secuencias, pero superan a los sitios auténticos en un orden de magnitud. Aunque a menudo tienen una función reguladora, los mecanismos exactos de su activación o represión no se entienden bien.
La decisión de cortar y empalmar o no cortar y empalmar puede modelarse típicamente como un proceso estocástico en lugar de determinista, de manera que incluso las señales de corte y empalme más definidas a veces pueden cortarse y empalmarse incorrectamente. Sin embargo, en condiciones normales, el corte y empalme del ARNm se produce a una fidelidad sorprendentemente alta. Esto se atribuye en parte a la actividad de elementos reguladores de corte y empalme intrónicos y exónicos (ESR o ISR) auxiliares de acción en cis adyacentes. Típicamente, estos elementos funcionales se clasifican como potenciadores (ESE o ISE) o silenciadores (ESS o ISS) de corte y empalme exónicos o intrónicos en base a su capacidad para estimular o inhibir el corte y empalme, respectivamente. Aunque ahora hay evidencia de que algunos elementos auxiliares de acción en cis pueden actuar al influir en la cinética del esplaiceosoma, tal como la disposición del complejo entre la RNPnp U1 y el 5'ss, parece muy probable que muchos elementos funcionen en conjunto con las proteínas de unión al ARN (RBP) de acción en trans. Por ejemplo, la familia de RBP ricas en serina y arginina (proteínas SR) es una familia conservada de proteínas que tienen un papel clave en la definición de exones. Las proteínas SR promueven el reconocimiento de exones al reclutar componentes del preesplaiceosoma a sitios de corte y empalme adyacentes o al actuar como antagonistas de los efectos de los ESS en los alrededores. Los efectos represores de los ESS pueden estar mediados por miembros de la familia de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (RNPnh) y pueden alterar el reclutamiento de factores de corte y empalme del núcleo a sitios de corte y empalme adyacentes. Además de sus funciones en la regulación del corte y empalme, se sugiere que los elementos silenciadores tienen una función en la represión de pseudoexones, conjuntos de sitios de corte y empalme intrónicos de señuelo con la separación típica de un exón, pero sin un marco de lectura abierto funcional. Los ESE y los ESS, en cooperación con sus RBP de acción en trans cognados, representan componentes importantes en un conjunto de controles de corte y empalme que especifican cómo, dónde y cuándo se ensamblan los ARNm a partir de sus precursores.
Las secuencias que marcan los límites exón-intrón son señales redundantes de intensidad variable que pueden aparecer con alta frecuencia dentro de los genes humanos. En genes multiexónicos, pueden unirse diferentes pares de sitios de corte y empalme en muchas combinaciones diferentes, lo que crea una serie diversa de transcritos a partir de un solo gen. Esto se denomina comúnmente corte y empalme alternativo del pre-ARNm. Aunque la mayoría de las isoformas de ARNm producidas por corte y empalme alternativo pueden exportarse del núcleo y traducirse en polipéptidos funcionales, diferentes isoformas de ARNm a partir de un solo gen pueden variar en gran medida en su eficiencia de traducción. Es probable que aquellas isoformas de ARNm con codones de terminación prematuros (PTC) al menos 50 pb aguas arriba de un complejo de unión de exones sean objetivo de la degradación por la vía de degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (NMD). Las mutaciones en motivos de corte y empalme tradicionales (BPS/PPT/3'ss/5'ss) y auxiliares pueden causar un corte y empalme anómalo, tal como la omisión de exones o la inclusión de exones (o pseudo-)exones crípticos o la activación de sitios de corte y empalme, y contribuir significativamente a la morbilidad y mortalidad humanas. Tanto los patrones de corte y empalme anómalos como alternativos pueden verse influenciados por variantes de ADN naturales en exones e intrones.
Dado que los límites exón-intrón pueden aparecer en cualquiera de las tres posiciones de un codón, está claro que solo un subconjunto de eventos de corte y empalme alternativo puede mantener el marco de lectura abierto canónico. Por ejemplo, solo los exones que son divisibles uniformemente por 3 pueden omitirse o incluirse en el ARNm sin ninguna alteración del marco de lectura. Los eventos de corte y empalme que no tienen fases compatibles inducirán un desplazamiento del marco. A menos que se invierta por eventos aguas abajo, los desplazamientos del marco pueden conducir sin duda a uno o más<p>T<c>, lo que probablemente de como resultado la degradación subsecuente por NMD. La NMD es un mecanismo acoplado a la traducción que elimina los ARNm que contienen PTC. La NMD puede funcionar como una vía de vigilancia que existe en todos los eucariotas. La NMD puede reducir los errores en la expresión génica al eliminar los transcritos de ARNm que contienen codones de terminación prematuros. La traducción de estos ARNm anómalos podría, en algunos casos, conducir a una ganancia de función perjudicial o actividad dominante negativa de las proteínas resultantes. La NMD se dirige no solo a transcritos con PTC, sino también a una amplia variedad de isoformas de ARNm expresadas a partir de muchos genes endógenos, lo que sugiere que la NMD es un regulador maestro que dirige tanto ajustes finos como gruesos en los niveles de ARN en estado estable en la célula.
Un exón inductor de NMD (NIE) es un exón o un pseudoexón que es una región dentro de un intrón y puede activar la vía de NMD si se incluye en un transcrito de ARN maduro. En eventos de corte y empalme constitutivos, el intrón que contiene un NIE usualmente se corta, pero el intrón o una porción de este (por ejemplo, NIE) puede retenerse durante eventos de corte y empalme alternativo o anómalo. Los transcritos de ARNm maduros que contienen un NIE de este tipo pueden ser no productivos debido a desplazamientos del marco que inducen la vía NMD. La inclusión de un NIE en transcritos de ARN maduro puede regular negativamente la expresión génica. Los transcritos de ARNm que contienen un NIE pueden denominarse “ARNm que contiene NIE” o “ARNm con exón de NMD” en la presente descripción.
Los sitios crípticos (o pseudositios) de corte y empalme tienen las mismas secuencias de reconocimiento de corte y empalme que los sitios de corte y empalme genuinos, pero no se usan en reacciones de corte y empalme. Superan a los sitios de corte y empalme genuinos en el genoma humano en un orden de magnitud y normalmente se reprimen mediante mecanismos moleculares poco conocidos hasta ahora. Los sitios de corte y empalme 5' críticos tienen el consenso NNN/GUNNNN o NNN/GCNNNN donde N es cualquier nucleótido y / es el límite exón-intrón. Los sitios de corte y empalme 3' crípticos tienen el consenso NAG/N. Su activación está influenciada positivamente por los nucleótidos circundantes que los hacen más similares al consenso óptimo de los sitios de corte y empalme auténticos, específicamente MAG/GURAGU y YAG/G, respectivamente, donde M es C o A, R es G o A, y Y es C o U.
Un experto puede identificar fácilmente los sitios de corte y empalme y sus secuencias reguladoras mediante el uso de algoritmos adecuados disponibles públicamente, enumerados, por ejemplo, en Kralovicova, J. y Vorechovsky, I. (2007) Global control of aberrant splice site activation by auxiliary splicing sequences: evidence for a gradient in exon and intron definition.Nucleic Acids Res.,35, 6399-6413, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095810/pdf/gkm680.pdf)
Los sitios de corte y empalme crípticos o secuencias reguladoras de corte y empalme pueden competir con un sitio de corte y empalme del NIE por las proteínas de unión al ARN, tales como U2AF. En algunos casos, un agente puede unirse a un sitio de corte y empalme críptico o secuencia reguladora de corte y empalme para evitar la unión de proteínas de unión al ARN y de esta manera favorecer la unión de proteínas de unión al ARN a los sitios de corte y empalme del NIE.
En algunos casos, el sitio de corte y empalme críptico puede no comprender el sitio de corte y empalme 5' o 3' del NIE. En algunos casos, el sitio de corte y empalme críptico puede estar al menos 10 nucleótidos, al menos 20 nucleótidos, al menos 50 nucleótidos, al menos 100 nucleótidos o al menos 200 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 5' del NIE. En algunos casos, el sitio de corte y empalme críptico puede estar al menos 10 nucleótidos, al menos 20 nucleótidos, al menos 50 nucleótidos, al menos 100 nucleótidos, al menos 200 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 3' del NIE.
Transcritos objetivo
En algunos casos, los métodos de la presente descripción explotan la presencia de NIE en el pre-ARNm transcrito a partir de genes de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. El corte y empalme de especies de ARNm con NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1identificadas para producir ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1maduro funcional puede inducirse mediante el uso de un agente terapéutico tal como un ASO que estimula la omisión de exones de un NIE. La inducción de la omisión de exones puede dar como resultado la inhibición de una vía NMD. El ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, CORTAR, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORES, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1maduro resultante puede traducirse normalmente sin activar la vía de NMD, de esta manera aumenta la cantidad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 en las células del paciente y alivia los síntomas de una afección o enfermedad asociada con la deficiencia de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1, tal como síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo 1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénita primaria, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones-2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5.
En algunos casos, las enfermedades o afecciones que pueden tratarse o mejorarse mediante el uso del método o composición descritos en la presente descripción no se asocian directamente con la proteína (gen) objetivo a la que se dirige el agente terapéutico. En algunos casos, un agente terapéutico proporcionado en la presente descripción puede dirigirse a una proteína (gen) que no se asocia directamente con una enfermedad o afección, pero la modulación de la expresión de la proteína (gen) objetivo puede tratar o mejorar la enfermedad o afección. Por ejemplo, dirigirse a genes comoCD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3oAKT3mediante un agente terapéutico proporcionado en la presente descripción puede tratar o mejorar enfermedades o afecciones oculares. En algunos casos, se dice que dirigirse a los genesCD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3oAKT3está indicado para la vía (ojo). En algunos casos, dirigirse a un gen comoSCN8Apuede tratar o mejorar enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, epilepsia, por ejemplo, síndrome de Dravet. En algunos casos, se dice que genes objetivo tales comoSCN8Aestá indicados para la vía (sistema nervioso central) o la vía (sistema nervioso central, epilepsia).
En varios casos, la presente descripción proporciona un agente terapéutico que puede dirigirse a transcritos de ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1para modular el corte y empalme o el nivel de expresión de proteínas. El agente terapéutico puede ser una molécula pequeña, un polinucleótido o un polipéptido. En algunos casos, el agente terapéutico es un a So . Varias regiones o secuencias en el pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1puede ser el objetivo de un agente terapéutico, tal como un ASO. En algunos casos, el ASO se dirige a un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, CORTAR, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORES, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1que contiene un NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia dentro de un NIE de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aguas arriba (o 5') del extremo 5' de un NIE (3'ss) de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aguas abajo (o 3') del extremo 3' de un NIE (5'ss) de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia que está dentro de un intrón que flanquea en el extremo 5' del NIE de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia que está dentro de un intrón que flanquea el extremo 3' del NIE de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia que comprende un límite NIE-intrón de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.Un límite de NIE-intrón puede referirse a la unión de una secuencia intrónica y una región del NIE. La secuencia intrónica puede flanquear el extremo 5' del NIE o el extremo 3' del NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia dentro de un exón de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia dentro de un intrón de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia que comprende tanto una porción de un intrón como una porción de un exón de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 300 nucleótidos aguas arriba (o 5') del extremo 5' del NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nucleótidos, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 nucleótidos, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 nucleótidos, de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 nucleótidos, o de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 nucleótidos aguas arriba (o 5') del extremo 5' de la región del NIE. En algunos casos, el ASO puede dirigirse a una secuencia más de 300 nucleótidos aguas arriba del extremo 5' del NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aproximadamente 4 a aproximadamente 300 nucleótidos aguas abajo (o 3') del extremo 3' del NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nucleótidos, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 nucleótidos, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 nucleótidos, de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 nucleótidos, o de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 nucleótidos aguas abajo del extremo 3' del NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia más de 300 nucleótidos aguas abajo del extremo 3' del NIE.
En algunos casos, el transcrito de pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1está codificado por una secuencia genética con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100%de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO. 1-59 o 192 211. En algunos casos, el transcrito de pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191.
En algunos casos, el transcrito de pre-ARNm que contiene NIE (o ARNm con exón de NMD) deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191. En algunos casos, el transcrito de pre-ARNm que contiene NIE (o ARNm con exón de NMD) deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1está codificado por una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191. En algunos casos, la porción objetivo del ARNm con exón de NMD comprende una secuencia con al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % de identidad de secuencia con una región que comprende al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191.
En algunos casos, el ASO se dirige al exón 8x de un pre-ARNm que contiene NIE de ABCB4 que comprende el exón 8 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de ASS1 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 16x de un pre-ARNm que contiene NIE de ATP8B1 que comprende el exón 16 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de BAG3 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 31x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 31 de NIE, el exón 36x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 36 de NIE, el exón 37x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 37 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de CBS que comprende el exón 3 de NIE, el exón 12x de un pre-ARNm que contiene NIE de CBS que comprende el exón 12 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de CD55 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 16x de un pre-ARNm que contiene NIE de CDKL5 que comprende el exón 16 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de CFH que comprende el exón 3 de NIE, el exón 30x de un pre-ARNm que contiene NIE de CHD2 que comprende el exón 30 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de CHRNA7 que comprende el exón 4 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de CISD2 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 15x de un pre-ARNm que contiene NIE de CLN3 que comprende el exón 15 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A3 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 41x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A3 que comprende el exón 41 de NIE, el exón 22x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A4 que comprende el exón 22 de NIE, el exón 44x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A4 que comprende el exón 44 de NIE, el exón 20x de un pre-ARNm que contiene NIE de DEPDC5 que comprende el exón 20 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de DHDDS que comprende el exón 2 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de ELOVL4 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de FAH que comprende el exón 5 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de FXN que comprende el exón 4 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de GALE que comprende el exón 4 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de GBE1 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de GRIN2A que comprende el exón 11 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de GRN que comprende el exón 1 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de HEXA que comprende el exón 2 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de KANSL1 que comprende el exón 2 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de KCNQ2 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 50x de un pre-ARNm que contiene NIE de KMT2D que comprende el exón 50 de NIE, el exón 8x de un pre-ARNm que contiene NIE de MAPK3 que comprende el exón 8 de n Ie , el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de MBD5 que comprende el exón 13 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de MECP2 que comprende el exón 2 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de MUT que comprende el exón 11 de NIE, el exón 31x de un pre-ARNm que contiene NIE de NF1 que comprende el exón 31 de NIE, el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de NIPBL que comprende el exón 7 de NIE, el exón 38x de un pre-ARNm que contiene<n>I<e>de NIPBL que comprende el exón 38 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de NSD1 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPA1 que comprende el exón 6 de NIE, el exón 28x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPA1 que comprende el exón 28 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPTN que comprende el exón 1 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de PCCA que comprende el exón 1 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de PCCB que comprende el exón 5 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NlE de PCCB que comprende el exón 6 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de PKP2 que comprende el exón 4 de NIE, el exón 23x de un pre-ARNm que contiene NIE de PLCB1 que comprende el exón 23 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de PRPF3 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de PRPF31 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de RAI1 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de RBFOX2 que comprende el exón 5 de NIE, el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN2A que comprende el exón 13 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN3A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN3A que comprende el exón 7 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 4 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 20x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 20 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN9A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 24x de un pre-ARNm que contiene NIE de SHANK3 que comprende el exón 24 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 6 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 13 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC6A1 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 12x de un pre-ARNm que contiene NIE de SPTAN1 que comprende el exón 12 de NIE, el exón 10x de un pre-ARNm que contiene NIE de TEK que comprende el exón 10 de NIE, el exón 15x de un pre-ARNm que contiene NIE de TEK que comprende el exón 15 de NIE, el exón 1x de pre-ARNm que contiene NIE de TOPORS que comprende el exón 1 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de TSC2 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 30x de un pre-ARNm que contiene NIE de TSC2 que comprende el exón 30 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de UBE3A que comprende el exón 1 de NIE, o el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de VCAN que comprende el exón 7 de NIE. En algunos casos, el ASO se dirige al exón (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; exón (GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; exón (GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; exón (GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; exón (GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; exón (GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; exón (GRCh38/ hg38: chr16 2847964428479765) de CLN3; exón (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) de COL11A2; exón (GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; exón (GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; exón (GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; exón (GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; exón (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) de CRX; exón (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) de CYP2J2; exón (GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; exón (GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ) de DNAJC8; exón (GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; exón (GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; exón (GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; exón (GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; exón (GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; exón (GRCh38/ hg38: chr1572362376 72362466) de HEXA; exón (GRCh38/ hg38: chr1572345677 72345776) de HEXA; exón (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) de MAPK3; exón (GRCh38/ hg38: chr2 148460219148460304) de MBD5; exón (GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; exón (GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; exón (GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; exón (GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; exón (GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; exón (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) de NF1; exón (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) de NF2; exón (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) de NIPBL; exón (GRCh38/ hg38: chr12100499841 100500024) de NR1H4; exón (GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; exón (GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; exón (GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079) de NSD1; exón (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) de NSD1; exón (GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; exón (GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; exón (GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; exón (GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; exón (GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; exón (GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; exón (GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; exón (GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; exón (GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; exón (GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; exón (GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; exón (GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; exón (GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; exón (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) de SIRT3; exón (GRCh38/ hg38: chr191216268 1216398) de STK11; exón (GRCh38/ hg38: chr191221621 1221846) de STK11; exón (GRCh38/ hg38: chr633448789 33448868) de SYNGAP1; exón (GRCh38/ hg38: chr932551365 32551469) de TOPORS; exón (GRCh38/ hg38: chr5 8354496583545070) de VCAN.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia de aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba (o 5') del extremo 5' del exón 8x de<a>B<c>B4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x del CBS, el exón 12x del CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORAS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia de aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba (o 5') de GRCh38/ hg38: chr1 243564388 de AKT3; GRCh38/ hg38: chr19 13236618 de CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr21 43060012 de CBS; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 de CD46; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 de CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998149 de CHD2; GRCh38/ hg38: chr1628479765 de CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183698 de COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2227296487 de COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144833 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2 227015360 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 de CR1; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 de CRX; GRCh38/ hg38: chr1 59904516 de CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 de DHDDS; GRCh38/ hg38: chr1 28230252 de DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr2 88582824 de EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr17 64102804 de ERN1; GRCh38/ hg38: chr1 23798484 de GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383446 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439175 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr15 72362466 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr15 72345776 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr16 30115645 de MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 de MBDS; GRCh38/ hg38: chr649436597 de MUT; GRCh38/ hg38: chr1950230825 de MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867431 de MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731249955 de NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628658 de NF2; GRCh38/ hg38: chr537048127 de NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100499841 de NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 de PCCA; GRCh38/ hg38: chr12 32894778 de PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 de PPARA; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 de SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304329 de SCN9A; GRCh38/ hg38: chr7 80794957 de SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059541 de SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11 226081 de SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 de STK11; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 de STK11; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 de SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr9 32551469 de TOPORS; o GRCh38/ hg38: chr5 83544965 de VCAN.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba (o 5') del extremo 5' del exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas arriba (o 5') de GRCh38/ hg38: chr1 243564388 de AKT3; GRCh38/ hg38: chr19 13236618 de CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr21 43060012 de CBS; GRCh38/ hg38: chrl 207775610 de CD46; GRCh38/ hg38: chrl 196675450 de CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998149 de CHD2; GRCh38/ hg38: chr1628479765 de CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183698 de COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 de COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2 227144833 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2 227015360 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 de CR1; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 de CRX; GRCh38/ hg38: chr1 59904516 de CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 de DHDDS; GRCh38/ hg38: chr1 28230252 de DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr2 88582824 de EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr17 64102804 de ERN1; GRCh38/ hg38: chr1 23798484 de GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383446 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439175 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr15 72362466 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr15 72345776 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr16 30115645 de MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148505761 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436597 de MUT; GRCh38/ hg38: chr1950230825 de MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867431 de MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731249955 de NF1; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 de NF2; GRCh38/ hg38: chr537048127 de NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 de NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 de PCCA; GRCh38/ hg38: chr12 32894778 de PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 de PPARA; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 de SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304329 de SCN9A; GRCh38/ hg38: chr7 80794957 de SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059541 de SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11 226081 de SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 de STK11; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 de STK11; GRCh38/ hg38: chr633448789 de SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551469 de TOPORS; o GRCh38/ hg38: chr583544965 de VCAN.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia de aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo (o 3') del extremo 3' del exón 8x de a Bc B4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBDS5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A, o el exón 7x de VCAN. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia de aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo (o 3') de GRCh38/ hg38: chr1 243564285 de AKT3; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 de CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 de CBS; GRCh38/ hg38: chr1 207775745 de CD46; GRCh38/ hg38: chr1 196675529 de CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998261 de CHD2; GRCh38/ hg38: chr1628479644 de CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183634 de COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2227296526 de COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144653 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1 207637848 de CR1; GRCh38/ hg38: chr19 47835579 de CRX; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 de CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr1 26442372 de DHDDS; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 de DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 de EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 de ERN1; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 de GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 de MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2 148460304 de MBDS; GRCh38/ hg38: chr2 148490787 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2 148505830 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436522 de MUT; GRCh38/ hg38: chr1950230999 de MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867523 de MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731250125 de NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628773 de NF2; GRCh38/ hg38: chr537048354 de NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100500024 de NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5 177169559 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177200783 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177248079 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177276101 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628616 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr3 193603557 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305834 de PCCA; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 de PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203752 de PPARA; GRCh38/ hg38: chr1 150327652 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330498 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2 165327202 de SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688849 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr12 51780271 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 de SCN9A; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 de SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 de SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11 225673 de SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216398 de STK11; GRCh38/ hg38: chr19 1221846 de STK11; GRCh38/ hg38: chr6 33448868 de SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 de TOPORS; o GRCh38/ hg38: chr5 83545070 de VCAN.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo (o 3') del extremo 3' del exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia a lo máximo aproximadamente 1500 nucleótidos, aproximadamente 1000 nucleótidos, aproximadamente 800 nucleótidos, aproximadamente 700 nucleótidos, aproximadamente 600 nucleótidos, aproximadamente 500 nucleótidos, aproximadamente 400 nucleótidos, aproximadamente 300 nucleótidos, aproximadamente 200 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, aproximadamente 80 nucleótidos, aproximadamente 70 nucleótidos, aproximadamente 60 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos aguas abajo (o 3') de GRCh38/ hg38: chr1 243564285 de AKT3; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 de CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 de CBS; GRCh38/ hg38: chr1 207775745 de CD46; GRCh38/ hg38: chr1 196675529 de CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998261 de CHD2; GRCh38/ hg38: chr1628479644 de CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183634 de COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2 227296526 de COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 de COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1 207637848 de CR1; GRCh38/ hg38: chr19 47835579 de CRX; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 de CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr1 26442372 de DHDDS; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 de DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 de EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 de ERN1; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 de GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 de GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 de HEXA; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 de MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2 148460304 de MBDS; GRCh38/ hg38: chr2 148490787 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148505830 de MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436522 de MUT; GRCh38/ hg38: chr1950230999 de MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867523 de MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731250125 de NF1; GRCh38/ hg38: chr22 29628773 de NF2; GRCh38/ hg38: chr537048354 de NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12 100500024 de NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5 177169559 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177200783 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177248079 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr5 177276101 de NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628616 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr3 193603557 de OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305834 de PCCA; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 de PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203752 de PPARA; GRCh38/ hg38: chr1 150327652 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330498 de PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2 165327202 de SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688849 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr12 51780271 de SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 de SCN9A; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 de SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 de SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11 225673 de SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216398 de STK11; GRCh38/ hg38: chr19 1221846 de STK11; GRCh38/ hg38: chr633448868 de SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551365 de TOPORS; o GRCh38/ hg38: chr583545070 de VCAN.
En algunos casos, el ASO tiene una secuencia complementaria a la porción objetivo del ARNm con exón de NMD de acuerdo con una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191.
En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aguas arriba del extremo 5' de un NIE. Por ejemplo, los ASO dirigidos a una secuencia aguas arriba del extremo 5' de un NIE (por ejemplo, el exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de c Ac NA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN) comprenden una secuencia que es al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % complementaria a al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-134. Por ejemplo, los ASO dirigidos a una secuencia aguas arriba del extremo 5' de un NIE (por ejemplo, el exón (GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; el exón (GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; el exón (GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; el exón (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) de COL11A2; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227015283227015360) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207637688207637848) de CR1; el exón (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) de CRX; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) de CYP2J2; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372) de DHDDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ) de DNAJC8; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr176410267364102804) de ERN1; el exón (GRCh38/ hg38: chr123798311 23798484) de GALE; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chr1572362376 72362466) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1572345677 72345776) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) de MAPK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2148490695 148490787) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830) de MBDA; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; el exón (GRCh38/ hg38: chr195023082550230999) de MYH14; el exón (GRCh38/ hg38: chr675867431 75867523) de MYO6; el exón (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) de NF1; el exón (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) de NF2; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; el exón (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; el exón (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) de PKP2; el exón (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) de PPARA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; el exón (GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr633448789 33448868) de SYNGAP1; el exón (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) de TOPORS; el exón (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) de VCAN) pueden comprender una secuencia con al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 135-191.
En algunos casos, los ASO se dirigen a una secuencia que contiene un límite (o unión) exón-intrón. Los ASO dirigidos a una secuencia que contiene un límite exón-intrón pueden comprender una secuencia que es al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 100 % complementaria a al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191. En algunos casos, los ASO se dirigen a una secuencia aguas abajo del extremo 3' de un NIE. Por ejemplo, los ASO dirigidos a una secuencia aguas abajo del extremo 3' de un NIE (por ejemplo, el exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN) pueden comprender una secuencia con al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100%de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 60-134. Por ejemplo, los ASO dirigidos a una secuencia aguas abajo del extremo 3' de un NIE (por ejemplo, el exón (GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; el exón (GRCh38/ hg38: chr21 4305973043060012) de CBS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207775610207775745) de CD46; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; el exón (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) de CHD2; el exón (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) de CLN3; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; el exón (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) de CRX; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) de CYP2J2; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372) de DHDDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ) de DNAJC8; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr17 6410267364102804) de ERN1; el exón (GRCh38/ hg38: chr123798311 23798484) de GALE; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chr157236237672362466) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) de MAPK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr649436522 49436597) de MUT; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; el exón (GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; el exón (GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; el exón (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) de PKP2; el exón (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) de PPARA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; el exón (GRCh38/ hg38: chr11225673 226081) de SIRT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr633448789 33448868) de SYNGAP1; el exón (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) de TOPORS; el exón (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) de VCAN) pueden comprender una secuencia con al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una cualquiera de las SEQ ID NO: 135-191. En algunos casos, los ASO se dirigen a una secuencia dentro de un NIE.
En algunos casos, el ASO se dirige al exón 8x de un pre-ARNm que contiene NIE de ABCB4 que comprende el exón 8 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de ASS1 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 16x de un pre-ARNm que contiene NIE de ATP8B1 que comprende el exón 16 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de BAG3 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 31x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 31 de NIE, el exón 36x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 36 de NIE, el exón 37x de un pre-ARNm que contiene NIE de CACNA1A que comprende el exón 37 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de CBS que comprende el exón 3 de NIE, el exón 12x de un pre-ARNm que contiene NIE de CBS que comprende el exón 12 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de CD55 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 16x de un pre-ARNm que contiene NIE de CDKL5 que comprende el exón 16 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de CFH que comprende el exón 3 de NIE, el exón 30x de un pre-ARNm que contiene NIE de CHD2 que comprende el exón 30 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de CHRNA7 que comprende el exón 4 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de CISD2 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 15x de un pre-ARNm que contiene NIE de CLN3 que comprende el exón 15 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A3 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 41x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A3 que comprende el exón 41 de NIE, el exón 22x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A4 que comprende el exón 22 de NIE, el exón 44x de un pre-ARNm que contiene NIE de COL4A4 que comprende el exón 44 de NIE, el exón 20x de un pre-ARNm que contiene NIE de DEPDC5 que comprende el exón 20 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de DHDDS que comprende el exón 2 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de ELOVL4 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de FAH que comprende el exón 5 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de FXN que comprende el exón 4 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de GALE que comprende el exón 4 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de GBE1 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de GRIN2A que comprende el exón 11 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de GRN que comprende el exón 1 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de HEXA que comprende el exón 2 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de KANSL1 que comprende el exón 2 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de KCNQ2 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 50x de un pre-ARNm que contiene NIE de KMT2D que comprende el exón 50 de NIE, el exón 8x de un pre-ARNm que contiene NIE de MAPK3 que comprende el exón 8 de<n>I<e>, el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de MBD5 que comprende el exón 13 de NIE, el exón 2x de un pre-ARNm que contiene NIE de MECP2 que comprende el exón 2 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de MUT que comprende el exón 11 de NIE, el exón 31x de un pre-ARNm que contiene NIE de NF1 que comprende el exón 31 de NIE, el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de NIPBL que comprende el exón 7 de NIE, el exón 38x de un pre-ARNm que contiene n Ie de NIPBL que comprende el exón 38 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de NSD1 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPA1 que comprende el exón 6 de NIE, el exón 28x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPA1 que comprende el exón 28 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de OPTN que comprende el exón 1 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de PCCA que comprende el exón 1 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de PCCB que comprende el exón 5 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de PCCB que comprende el exón 6 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de PKP2 que comprende el exón 4 de NIE, el exón 23x de un pre-ARNm que contiene NIE de PLCB1 que comprende el exón 23 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de PRPF3 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de PRPF31 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de RAI1 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 5x de un pre-ARNm que contiene NIE de RBFOX2 que comprende el exón 5 de NIE, el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN2A que comprende el exón 13 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN3A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN3A que comprende el exón 7 de NIE, el exón 4x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 4 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 20x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN8A que comprende el exón 20 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SCN9A que comprende el exón 6 de NIE, el exón 24x de un pre-ARNm que contiene NIE de SHANK3 que comprende el exón 24 de NIE, el exón 3x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 3 de NIE, el exón 6x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 6 de NIE, el exón 9x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 9 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 13x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC25A13 que comprende el exón 13 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de SLC6A1 que comprende el exón 1 de NIE, el exón 12x de un pre-ARNm que contiene NIE de SPTAN1 que comprende el exón 12 de NIE, el exón 10x de un pre-ARNm que contiene NIE de TEK que comprende el exón 10 de NIE, el exón 15x de un pre-ARNm que contiene NIE de TEK que comprende el exón 15 de NIE, el exón 1x de pre-ARNm que contiene NIE de TOPORS que comprende el exón 1 de NIE, el exón 11x de un pre-ARNm que contiene NIE de TSC2 que comprende el exón 11 de NIE, el exón 30x de un pre-ARNm que contiene NIE de TSC2 que comprende el exón 30 de NIE, el exón 1x de un pre-ARNm que contiene NIE de UBE3A que comprende el exón 1 de NIE, o el exón 7x de un pre-ARNm que contiene NIE de VCAN que comprende el exón 7 de NIE. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia aguas abajo (o 3') del extremo 5' del exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN del pre-ARNm. En algunos casos, el ASO se dirige a una secuencia del exón 20x aguas arriba (o 5') del extremo 3' del exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN del pre-ARNm.
En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH,FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1está en el intrón 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50. En algunos casos, la hibridación de un ASO a la porción objetivo del pre-ARNm con NIE da como resultado la omisión de exones de al menos uno de NIE dentro del intrón 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50, y subsecuentemente aumenta la producción de proteínas ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A o VCANestá en el intrón 8 de ABCB4, el intrón 9 de ASS1, el intrón 16 de ATP8B1, el intrón 1 de BAG3, el intrón 31 de CACNA1A, el intrón 36 de CACNA1A, el intrón 37 de CACNA1A, el intrón 3 de CBS, el intrón 12 de CBS, el intrón 1 de CD55, el intrón 16 de CDKL5, el intrón 3 de CFH, el intrón 30 de CHD2, el intrón 4 de CHRNA7, el intrón 1 de CISD2, el intrón 15 de CLN3, el intrón 11 de COL4A3, el intrón 41 de COL4A3, el intrón 22 de COL4A4, el intrón 44 de COL4A4, el intrón 20 de DEPDC5, el intrón 2 de DHDDS, el intrón 3 de ELOVL4, el intrón 5 de FAH, el intrón 4 de FN, el intrón 4 de GALE, el intrón 3 de GBE1, el intrón 11 de GRIN2A, el intrón 1 de GRN, el intrón 2 de HEA, el intrón 2 de KANSL1, el intrón 50 de KMT2D, el intrón 8 de MAPK3, el intrón 13 de MBD5, el intrón 2 de MECP2, el intrón 11 de MUT, el intrón 31 de NF1, el intrón 7 de NIPBL, el intrón 38 de NIPBL, el intrón 11 de NSD1, el intrón 6 de OPA1, el intrón 28 de OPA1, el intrón 1 de OPTN, el intrón 1 de PCCA, el intrón 5 de PCCB, el intrón 6 de PCCB, el intrón 4 de PKP2, el intrón 23 de PLCB1, el intrón 3 de PRPF3, el intrón 9 de PRPF31, el intrón 1 de RAI1, el intrón 5 de RBFO2, el intrón 13 de SCN2A, el intrón 6 de SCN3A, el intrón 7 de SCN3A, el intrón 4 de SCN8A, el intrón 6 de SCN8A, el intrón 20 de SCN8A, el intrón 6 de SCN9A, el intrón 24 de SHANK3, el intrón 3 de SLC25A13, el intrón 6 de SLC25A13, el intrón 9 de SLC25A13, el intrón 11 de SLC25A13, el intrón 13 de SLC25A13, el intrón 1 de SLC6A1, el intrón 12 de SPTAN1, el intrón 10 de TEK, el intrón 15 de TEK, el intrón 1 de TOPORS, el intrón 11 de TSC2, el intrón 30 de TSC2, el intrón 1 de UBE3A o el intrón 7 de VCAN. En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deAKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORSoVCANes el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 243563849243572925) de AKT3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 13235731 13241520) de CACNA1A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr21 43059304 43060440) de CBS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 207770363207783291) de CD46; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 196673963196675988) de CFH; el intrón (GRCh38/ hg38: chr159299740492998498) de CHD2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr162847787828482104) de CLN3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr6 33181172 33184144) de COL11A2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2227295317 227297673) de COL4A3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 227144559 227147412) de COL4A4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 227012299 227022047) de COL4A4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 207630622 207639396) de CR1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr194783454447836242) de CRX; el intrón (GRCh38/ hg38: chr15990110459904870) de CYP2J2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 2643828526442730) de DHDDS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 2822902528232920) de DNAJC8; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 88579641 88583429) de EIF2AK3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr17 64098242 64129975) de ERN1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 23798231 23798614) de GALE; el intrón (GRCh38/ hg38: chrx 109382213 109385183) de GUCY2F; el intrón (GRCh38/ hg38: chrx 109430397 109441350) de GUCY2F; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1572356651 72375719) de HEXA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr157234555272346234) de HEXA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr163011470930116635) de MAPK3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2148458872 148462581) de MBD5; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 148490595 148502435) de MBD5; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 148502510 148510059) de MBDS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr6 49435625 49440205) de MUT; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 50230624 50231929) de MYH14; el intrón (GRCh38/ hg38: chr6 75867106 75870646) de MYO6; el intrón (GRCh38/ hg38: chr17 31249120 31252937) de NF1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr22 29604113 29636750) de NF2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 37046200 37048501) de NIPBL; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 100493403 100505574) de NR1H4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177136031 177191883) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177192020 177204119) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177246797 177248180) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177273785 177280564) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr3 193626203 193631611) de OPA1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr3 193593374 193614710) de OPA1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr13 100302999 100307191) de PCCA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 32879033 32896508) de PKP2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr22 46198592 46215172) de PPARA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 150325882 150328319) de PRPF3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 150328467 150332683) de PRPF3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 165326985 165331329) de SCN2A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 51687220 51689004) de SCN8A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 51774363 51786541) de SCN8A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 166304122 166305791) de SCN9A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr7 80789529 80798091) de SEMA3C; el intrón (GRCh38/ hg38: chr7 85055860 85065423) de SEMA3D; el intrón (GRCh38/ hg38: chr11 224241 230451) de SIRT3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 1207204 1218416) de STK11; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 1221341 1221948) de STK11; el intrón (GRCh38/ hg38: chr6 33447934 33451759) de SYNGAP1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr9 32550969 32552433) de TOPORS; o el intrón (GRCh38/ hg38: chr58354226983545536) de VCAN.
En algunos casos, los métodos y composiciones de la presente descripción se usan para aumentar la expresión de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 mediante la inducción de la omisión de exones de un pseudoexón de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, el pseudoexón es una secuencia dentro de cualquiera de los intrones 1-50. En algunos casos, el pseudoexón es una secuencia dentro de cualquiera de los intrones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50. En algunos casos, el pseudoexón puede ser cualquier intrón deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1o una porción de este. En algunos casos, el pseudoexón está dentro del intrón 8 de ABCB4, el intrón 9 de ASS1, el intrón 16 de ATP8B1, el intrón 1 de BAG3, el intrón 31 de CACNA1A, el intrón 36 de CACNA1A, el intrón 37 de CACNA1A, el intrón 3 de CBS, el intrón 12 de CBS, el intrón 1 de CD55, el intrón 16 de CDKL5, el intrón 3 de CFH, el intrón 30 de CHD2, el intrón 4 de CHRNA7, el intrón 1 de CISD2, el intrón 15 de CLN3, el intrón 11 de COL4A3, el intrón 41 de COL4A3, el intrón 22 de COL4A4, el intrón 44 de COL4A4, el intrón 20 de DEPDC5, el intrón 2 de DHDDS, el intrón 3 de ELOVL4, el intrón 5 de FAH, el intrón 4 de FN, el intrón 4 de GALE, el intrón 3 de GBE1, el intrón 11 de GRIN2A, el intrón 1 de GRN, el intrón 2 de HEA, el intrón 2 de KANSL1, el intrón 50 de KMT2D, el intrón 8 de MAPK3, el intrón 13 de MBD5, el intrón 2 de MECP2, el intrón 11 de MUT, el intrón 31 de NF1, el intrón 7 de NIPBL, el intrón 38 de NIPBL, el intrón 11 de NSD1, el intrón 6 de OPA1, el intrón 28 de OPA1, el intrón 1 de OPTN, el intrón 1 de PCCA, el intrón 5 de PCCB, el intrón 6 de PCCB, el intrón 4 de PKP2, el intrón 23 de PLCB1, el intrón 3 de PRPF3, el intrón 9 de PRPF31, el intrón 1 de RAI1, el intrón 5 de RBFO2, el intrón 13 de SCN2A, el intrón 6 de SCN3A, el intrón 7 de SCN3A, el intrón 4 de SCN8A, el intrón 6 de SCN8A, el intrón 20 de SCN8A, el intrón 6 de SCN9A, el intrón 24 de SHANK3, el intrón 3 de SLC25A13, el intrón 6 de SLC25A13, el intrón 9 de SLC25A13, el intrón 11 de SLC25A13, el intrón 13 de SLC25A13, el intrón 1 de SLC6A1, el intrón 12 de SPTAN1, el intrón 10 de TEK, el intrón 15 de TEK, el intrón 1 de TOPORS, el intrón 11 de TSC2, el intrón 30 de TSC2, el intrón 1 de UBE3A o el intrón 7 de VCAN. En algunos casos, el pseudoexón está dentro del intrón (GRCh38/ hg38: chr1 243563849 243572925) de AKT3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 13235731 13241520) de CACNA1A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr214305930443060440) de CBS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1207770363207783291) de CD46; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 196673963 196675988) de CFH; el intrón (GRCh38/ hg38: chr159299740492998498) de CHD2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1628477878 28482104) de CLN3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr6 33181172 33184144) de COL11A2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2227295317227297673) de COL4A3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2227144559227147412) de COL4A4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2227012299227022047) de COL4A4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 207630622207639396) de CR1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr194783454447836242) de CRX; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 5990110459904870) de CYP2J2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 2643828526442730) de DHDDS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12822902528232920) de DNAJC8; el intrón (GRCh38/ hg38: chr288579641 88583429) de EIF2AK3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr17 64098242 64129975) de ERN1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 23798231 23798614) de GALE; el intrón (GRCh38/ hg38: chrx 109382213 109385183) de GUCY2F; el intrón (GRCh38/ hg38: chrx 109430397 109441350) de GUCY2F; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1572356651 72375719) de HEXA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr15 72345552 72346234) de HEXA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr16 30114709 30116635) de MAPK3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 148458872 148462581) de MBD5; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 148490595 148502435) de MBDS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 148502510 148510059) de MBDS; el intrón (GRCh38/ hg38: chr64943562549440205) de MUT; el intrón (GRCh38/ hg38: chr195023062450231929) de MYH14; el intrón (GRCh38/ hg38: chr67586710675870646) de MYO6; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1731249120 31252937) de NF1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr22 29604113 29636750) de NF2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 37046200 37048501) de NIPBL; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 100493403 100505574) de NR1H4; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177136031 177191883) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177192020 177204119) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177246797 177248180) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr5 177273785 177280564) de NSD1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr3 193626203 193631611) de OPA1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr3 193593374 193614710) de OPA1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr13 100302999 100307191) de PCCA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 32879033 32896508) de PKP2; el intrón (GRCh38/ hg38: chr22 46198592 46215172) de PPARA; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 150325882 150328319) de PRPF3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1 150328467 150332683) de PRPF3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 165326985 165331329) de SCN2A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr1251687220 51689004) de SCN8A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr12 51774363 51786541) de SCN8A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr2 166304122 166305791) de SCN9A; el intrón (GRCh38/ hg38: chr7 80789529 80798091) de SEMA3C; el intrón (GRCh38/ hg38: chr785055860 85065423) de SEMA3D; el intrón (GRCh38/ hg38: chr11224241 230451) de SIRT3; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 1207204 1218416) de STK11; el intrón (GRCh38/ hg38: chr19 1221341 1221948) de STK11; el intrón (GRCh38/ hg38: chr633447934 33451759) de SYNGAP1; el intrón (GRCh38/ hg38: chr9 32550969 32552433) de TOPORS; o el intrón (GRCh38/ hg38: chr58354226983545536) de VCAN.
Expresión de proteínas
En algunos casos, los métodos descritos en la presente descripción se usan para aumentar la producción de una proteína o ARN funcional de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. Como se usa en la presente descripción, el término “funcional” se refiere a la cantidad de actividad o función de una proteína o ARN de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 que es necesaria para eliminar cualquiera de uno o más síntomas de una afección o enfermedad tratada, por ejemplo, síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónicaatónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis<pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 1>8<; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil>familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q 13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5. En algunos casos, los métodos se usan para aumentar la producción de una proteína o ARN parcialmente funcional de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. Como se usa en la presente descripción, el término “parcialmente funcional” se refiere a cualquier cantidad de actividad o función de la proteína o ARN de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 que es menor que la cantidad de actividad o función que es necesaria para eliminar o prevenir cualquiera de uno o más síntomas de una enfermedad o afección. En algunos casos, una proteína o ARN parcialmente funcional tendrá al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 % o al menos 95 % menos actividad con relación a la proteína o ARN completamente funcional.
En algunos casos, el método es un método para aumentar la expresión de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en células de un sujeto que tiene un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el sujeto tiene síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5 causados por una cantidad deficiente de actividad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y en donde la cantidad deficiente de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 es causada por la haploinsuficiencia de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En un caso de este tipo, el sujeto tiene un primer alelo que codifica una proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y un segundo alelo a partir del cual no se produce la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En otro caso de este tipo, el sujeto tiene un primer alelo que codifica una proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y un segundo alelo que codifica una proteína no funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En otro caso de este tipo, el sujeto tiene un primer alelo que codifica una proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y un segundo alelo que codifica una proteína parcialmente funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En cualquiera de estos casos, el oligómero antisentido se une a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE transcrito a partir del segundo alelo, de esta manera induce la omisión de exones del pseudoexón del pre-ARNm, y provoca un aumento en el nivel de ARNm maduro que codifica la proteína funcional A<b>C<b>4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y un aumento en la expresión de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en las células del sujeto.
En algunos casos, el método es un método para aumentar la expresión de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en células de un sujeto que tiene un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el sujeto tiene síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5 causados por una cantidad deficiente de actividad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y en donde la cantidad deficiente de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 es causada por herencia autosómica recesiva.
En algunos casos, el método es un método para aumentar la expresión de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en células de un sujeto que tiene un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el sujeto tiene síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5 causados por una cantidad deficiente de actividad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y en donde la cantidad deficiente de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 es causada por herencia autosómica dominante.
En algunos casos, el método es un método para aumentar la expresión de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en células de un sujeto que tiene un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el sujeto tiene síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5 causados por una cantidad deficiente de actividad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, y en donde la cantidad deficiente de la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 es causada por herencia dominante ligada al cromosoma X.
En casos relacionados, el método es un método para usar un ASO para aumentar la expresión de una proteína o ARN funcional. En algunos casos, un ASO puede usarse para aumentar la expresión de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en células de un sujeto que tiene un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el sujeto tiene una deficiencia, por ejemplo, síndrome de Alport; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); síndrome de Angelman; afasia, progresiva primaria; displasia arritmogénica ventricular derecha 9; trastorno del espectro autista; miocardiopatía, dilatada, 1HH; miopatía, miofibrilar 6; lipofuscinosis ceroidea, neuronal, 3; colestasis, intrahepática, del embarazo, 3; colestasis, intrahepática familiar progresiva 1; citrulinemia de tipo II; citrulinemia, tipo1; deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebral; Cornelia de Lange; encefalopatía epiléptica de inicio temprano; espectro de epilepsia-afasia; epilepsia, generalizada, con crisis febriles adicionales, tipo 7; encefalopatía epiléptica, de inicio en la infancia; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 11; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 12; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 13; encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 2; ataxia episódica, tipo 2; epilepsia focal familiar; crisis febriles, familiares, 3B; ataxia de Friedreich; ataxia de Friedreich con reflejos retenidos; deficiencia de galactosa epimerasa; glaucoma 3, congénito primario, E; enfermedad por almacenamiento de glucógeno IV; demencia frontotemporal relacionada con GRN; homocistinuria, de tipo sensible y no sensible a B6; HSAN2D, autosómica recesiva; insensibilidad al dolor, congénita; síndrome de Kabuki; síndrome de Koolen-De Vries; retraso mental, autosómico dominante 1; aciduria metil malónica; migraña, epilepsia mioclónica-atónica; hemiplégica familiar, 1; neurofibromatosis de tipo 1; adicción a los opiáceos; atrofia óptica de tipo 1; síndrome de Phelan-McDermid; acidemia propiónica; glaucoma de ángulo abierto primario; acidemia propiónica; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; síndrome de Rett; crisis, infantil familiar benigna, 3; crisis, infantil familiar benigna, 5; síndrome de Smith-Magenis; síndrome de Sotos 1; síndrome de Beckwith-Wiedemann; enfermedad de Stargardt 3; enfermedad de Tay-Sachs; esclerosis tuberosa; tirosinemia, tipo I; síndrome de Wagner 1; síndrome de West; síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleción de 15q13.3; síndrome de deleción de 16p11.2; sordera, autosómica dominante 13; distrofia retiniana de conos y bastones 2; sordera, autosómica dominante 4A; neuropatía periférica, miopatía, ronquera, y pérdida auditiva; sordera, autosómica dominante 22; neurofibromatosis de tipo 2; NASH; o retraso mental, autosómico dominante 5, en la cantidad o función de una proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
En algunos casos, el transcrito de pre-ARNm que contiene el NIE que codifica la proteína que es causante de la enfermedad o afección es el objetivo de los ASO descritos en la presente descripción. En algunos casos, un transcrito de pre-ARNm que contiene un NIE que codifica una proteína que no es causante de la enfermedad es el objetivo de los ASO. Por ejemplo, una enfermedad que es el resultado de una mutación o deficiencia de una primera proteína en una vía particular puede mejorarse al dirigirse a un pre-ARNm que contiene NIE que codifica una segunda proteína, de esta manera se aumenta la producción de la segunda proteína. En algunos casos, la función de la segunda proteína es capaz de compensar la mutación o deficiencia de la primera proteína (que es la causa de la enfermedad o afección).
En algunos casos, el sujeto tiene:
(a) un primer alelo mutante a partir del cual
(i) la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 se produce a un nivel reducido en comparación con la producción a partir de un alelo de tipo salvaje,
(ii) la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 se produce en una forma que tiene una función reducida en comparación con una proteína de tipo salvaje equivalente, o
(iii) la proteína o el ARN funcional de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 no se produce; y
(b) un segundo alelo mutante a partir del cual
(i) la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 se produce a un nivel reducido en comparación con la producción a partir de un alelo de tipo salvaje,
(ii) la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 se produce en una forma que tiene una función reducida en comparación con una proteína de tipo salvaje equivalente, o
(iii) la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 no se produce, y
en donde el pre-ARNm que contiene NIE se transcribe a partir del primer alelo y/o el segundo alelo. En estos casos, el ASO se une a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE transcrito a partir del primer alelo o del segundo alelo, de esta manera induce la omisión de exones del pseudoexón del pre-ARNm que contiene NIE, y causa un aumento en el nivel de ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAg 3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 y un aumento en la expresión de la proteína objetivo o ARN funcional en las células del sujeto. En estos casos, la proteína objetivo o ARN funcional que tiene un aumento en el nivel de expresión resultante de la omisión de exones del pseudoexón del pre-ARNm que contiene NIE puede estar en una forma que tiene una función reducida en comparación con la proteína de tipo salvaje equivalente (parcialmente funcional), o que tiene una función completa en comparación con la proteína de tipo salvaje equivalente (completamente funcional).
En algunos casos, el nivel de ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 aumenta de 1,1 a 10 veces, en comparación con la cantidad de ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 que se produce en una célula de control, por ejemplo, una que no se trata con el oligómero antisentido o una que se trata con un oligómero antisentido que no se une a la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
En algunos casos, un sujeto tratado mediante el uso de los métodos de la presente descripción expresa una proteína parcialmente funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 a partir de un alelo, en donde la proteína parcialmente funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, C<d>55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 puede estar causada por una mutación de desplazamiento del marco, una mutación sin sentido, una mutación con cambio de sentido, o una deleción parcial del gen. En algunos casos, un sujeto tratado mediante el uso de los métodos de la descripción expresa una proteína no funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 a partir de un alelo, en donde la proteína no funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 puede estar causada por una mutación de desplazamiento del marco, una mutación sin sentido, una mutación con cambio de sentido, una deleción parcial del gen, en un alelo. En algunos casos, un sujeto tratado mediante el uso de los métodos de la descripción tiene una deleción del gen completo deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1,en un alelo.
Inclusión de exones
Como se usa en la presente descripción, un “pre-ARNm que contiene NIE” es un transcrito de pre-ARNm que contiene al menos un pseudoexón. El corte y empalme alternativo o anómalo puede dar como resultado la inclusión del al menos un pseudoexón en los transcritos de ARNm maduros. Los términos “ARNm maduro” y “ARNm completamente cortado y empalmado”, se usan indistintamente en la presente descripción para describir un ARNm completamente procesado. La inclusión del al menos un pseudoexón puede ser ARNm no productivo y conducir a la NMD del ARNm maduro. El ARNm maduro que contiene NIE puede conducir a veces a una expresión de proteínas anómala.
En algunos casos, el pseudoexón incluido es el pseudoexón más abundante en una población de pre-ARNm que contienen NIE transcritos a partir del gen que codifica la proteína objetivo en una célula. En algunos casos, el pseudoexón incluido es el pseudoexón más abundante en una población de pre-ARNm que contienen NIE transcritos a partir del gen que codifica la proteína objetivo en una célula, en donde la población de pre-ARNm que contienen NIE comprende dos o más pseudoexones incluidos. En algunos casos, un oligómero antisentido dirigido al pseudoexón más abundante en la población de pre-ARNm que contienen NIE que codifican la proteína objetivo induce la omisión de exones de uno o dos o más pseudoexones en la población, que incluye el pseudoexón al que se dirige o se une el oligómero antisentido. En algunos casos, la región objetivo está en un pseudoexón que es el pseudoexón más abundante en un pre-ARNm que contiene NIE que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
El grado de inclusión de exones puede expresarse como un porcentaje de inclusión de exones, por ejemplo, el porcentaje de transcritos en los que se incluye un pseudoexón dado. En resumen, el por ciento de inclusión de exones puede calcularse como el porcentaje de la cantidad de transcritos de ARN con la inclusión de exones, sobre la suma del promedio de la cantidad de transcritos de ARN con inclusión de exones más el promedio de la cantidad de transcritos de ARN con exclusión del exón.
En algunos casos, un pseudoexón incluido es un exón que se identifica como un pseudoexón incluido en base a una determinación de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45%o al menos aproximadamente 50 %, de inclusión. En casos, un pseudoexón incluido es un exón que se identifica como un pseudoexón incluido en base a una determinación de aproximadamente 5 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 85 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 75 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 65 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 85 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 75 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 65 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 60 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 35 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 85 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 75 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 65 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 60 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 85 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 75 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 65 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 60 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 85 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 65 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 60 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 40 % o aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 %, inclusión. Los datos de ENCODE (descritos, por ejemplo, por Tilgner, y otros, 2012, “Deep sequencing of subcellular RNA fractions show splicing to be predominantemente cotranscriptional inefficient for lncRNAs”, Genome Research 22(9):1616-25) pueden usarse para ayudar a identificar la inclusión de exones.
En algunos casos, poner en contacto a las células con un ASO que es complementario a una porción objetivo de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, CORTAR, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORES, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1da como resultado un aumento en la cantidad de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 producida en al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, o 1000 %, en comparación con la cantidad de proteína producida por una célula en ausencia del ASO/ausencia de tratamiento. En algunos casos, la cantidad total de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 producida por la célula con la que el oligómero antisentido se pone en contacto aumenta de aproximadamente 20% aaproximadamente 300 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 200 % a aproximadamente 250 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 150 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 250 % o al menos aproximadamente 300 %, en comparación con la cantidad de proteína objetivo producida por un compuesto de control. En algunos casos, la cantidad total de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 producida por la célula con la que el oligómero antisentido se pone en contacto aumenta de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, en comparación con la cantidad de proteína objetivo producida por un compuesto de control. Un compuesto de control puede ser, por ejemplo, un oligonucleótido que no es complementario a una porción objetivo del pre-ARNm.
En algunos casos, poner en contacto a las células con un ASO que es complementario a una porción objetivo de un transcrito de pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1da como resultado un aumento en la cantidad de ARNm que codifica ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, que incluye el ARNm maduro que codifica la proteína objetivo. En algunos casos, la cantidad de ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, o el ARNm maduro que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, aumenta en al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 o 1000 %, en comparación con la cantidad de proteína producida por una célula en ausencia del ASO/ausencia de tratamiento. En algunos casos, la cantidad total del ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, o el ARNm maduro que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 producida en la célula con la que el oligómero antisentido se pone en contacto aumenta de aproximadamente 20 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 300 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 200 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 250 %, aproximadamente 200 % a aproximadamente 250 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 150 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 250 %, o al menos aproximadamente 300 %, en comparación con la cantidad de ARN maduro producido en una célula no tratada, por ejemplo, una célula no tratada o una célula tratada con un compuesto de control. En algunos casos, la cantidad total del ARNm que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, o el ARNm maduro que codifica la proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1 producida en la célula con la que el oligómero antisentido se pone en contacto aumenta de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 veces, aproximadamente 1,1 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 veces, aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 1,1 veces, al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3,5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 10 veces en comparación con la cantidad de ARN maduro producido en una célula no tratada, por ejemplo, una célula no tratada o una célula tratada con un compuesto de control. Un compuesto de control puede ser, por ejemplo, un oligonucleótido que no es complementario a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.
El NIE puede ser de cualquier longitud. En algunos casos, el NIE comprende una secuencia completa de un intrón, en cuyo caso, puede denominarse retención de intrones. En algunos casos, el NIE puede ser una porción del intrón. En algunos casos, el NIE puede ser una porción del extremo 5' de un intrón que incluye una secuencia 5'ss. En algunos casos, el NIE puede ser una porción del extremo 3' de un intrón que incluye una secuencia 3'ss. En algunos casos, el NIE puede ser una porción dentro de un intrón sin la inclusión de una secuencia 5'ss. En algunos casos, el NIE puede ser una porción dentro de un intrón sin la inclusión de una secuencia 3'ss. En algunos casos, el NIE puede ser una porción dentro de un intrón sin inclusión de una secuencia 5'ss o 3'ss. En algunos casos, el NIE puede ser de 5 nucleótidos a 10 nucleótidos de longitud, de 10 nucleótidos a 15 nucleótidos de longitud, de 15 nucleótidos a 20 nucleótidos de longitud, de 20 nucleótidos a 25 nucleótidos de longitud, de 25 nucleótidos a 30 nucleótidos de longitud, de 30 nucleótidos a 35 nucleótidos de longitud, de 35 nucleótidos a 40 nucleótidos de longitud, de 40 nucleótidos a 45 nucleótidos de longitud, de 45 nucleótidos a 50 nucleótidos de longitud, de 50 nucleótidos a 55 nucleótidos de longitud, de 55 nucleótidos a 60 nucleótidos de longitud, de 60 nucleótidos a 65 nucleótidos de longitud, de 65 nucleótidos a 70 nucleótidos de longitud, de 70 nucleótidos a 75 nucleótidos de longitud, de 75 nucleótidos a 80 nucleótidos de longitud, de 80 nucleótidos a 85 nucleótidos de longitud, de 85 nucleótidos a 90 nucleótidos de longitud, de 90 nucleótidos a 95 nucleótidos de longitud o de 95 nucleótidos a 100 nucleótidos de longitud. En algunos casos, el NIE puede ser de al menos 10 nucleótidos, al menos 20 nucleótidos, al menos 30 nucleótidos, al menos 40 nucleótidos, al menos 50 nucleótidos, al menos 60 nucleótidos, al menos 70 nucleótidos, al menos 80 nucleótidos de longitud, al menos 90 nucleótidos o al menos 100 nucleótidos de longitud. En algunos casos, el NIE puede ser de 100 a 200 nucleótidos de longitud, de 200 a 300 nucleótidos de longitud, de 300 a 400 nucleótidos de longitud, de 400 a 500 nucleótidos de longitud, de 500 a 600 nucleótidos de longitud, de 600 a 700 nucleótidos de longitud, de 700 a 800 nucleótidos de longitud, de 800 a 900 nucleótidos de longitud, de 900 a 1000 nucleótidos de longitud. En algunos casos, el NIE puede ser más largo que 1000 nucleótidos de longitud.
La inclusión de un pseudoexón puede conducir a un desplazamiento del marco y la introducción de un codón de terminación prematuro (PTC) en el transcrito de ARNm maduro que hace que el transcrito sea un objetivo de NMD. El transcrito de ARNm maduro que contiene NIE puede ser un transcrito de ARNm no productivo que no conduce a la expresión de proteínas. El PTC puede estar presente en cualquier posición aguas abajo de un NIE. En algunos casos, el PTC puede estar presente en cualquier exón aguas abajo de un NIE. En algunos casos, el PTC puede estar presente dentro del NIE. Por ejemplo, la inclusión del exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A, o el exón 7x de VCAN en un transcrito de ARNm codificado por el gen de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A o VCAN puede inducir un PTC en el transcrito de ARNm. Por ejemplo, la inclusión del exón (GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) de CACNA1A; el exón (GRCh38/ hg38: chr214305973043060012) de CBS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; el exón (GRCh38/ hg38: chr16 2847964428479765) de CLN3; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227296487 227296526) de COL4A3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) de CYP2J2; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372) de DHDDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ) de DNAJC8; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1764102673 64102804) de ERN1; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; el exón (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) de NF1; el exón (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) de NF2; el exón (GRCh38/ hg38: chr537048127 37048354) de NIPBL; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3193603500 193603557) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1232894516 32894778) de PKP2; el exón (GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; el exón (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr1251780202 51780271) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; el exón (GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; el exón (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) de TOPORS; el exón (GRCh38/ hg38: chr583544965 83545070) de VCAN en un transcrito de ARNm codificado por el AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS o VCAN.
Agentes terapéuticos
En varios casos de la presente descripción, se proporcionan composiciones y métodos que comprenden un agente terapéutico para modular el nivel de expresión de proteínas de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En algunos casos, se proporcionan en la presente descripción composiciones y métodos para modular el corte y empalme alternativo del pre-ARNm deABc B4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.En algunos casos, en la presente descripción se proporcionan composiciones y métodos para inducir la omisión de exones en el corte y empalme del pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1,por ejemplo, para inducir la omisión de un pseudoexón durante el corte y empalme del pre-ARNm deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1. En otros casos, los agentes terapéuticos pueden usarse para inducir la inclusión de un exón para disminuir el nivel de expresión de proteínas.
Un agente terapéutico descrito en la presente descripción puede ser un agente represor de NIE. Un agente terapéutico puede comprender un polímero de ácido polinucleico.
De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, en la presente descripción se proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección o enfermedad asociada con una deficiencia de proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, que comprende administrar un agente represor de NIE a un sujeto para aumentar los niveles de proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, en donde el agente se une a una región del transcrito de pre-ARNm para disminuir la inclusión del NIE en el transcrito maduro. En la presente descripción se proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección asociada con una deficiencia de proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A o VCAN, que comprende administrar un agente represor de NIE a un sujeto para aumentar los niveles de proteína funcional ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A o VCAN, en donde el agente se une a una región de un intrón que contiene un NIE (por ejemplo, el exón 8x de ABCB4, el exón 9x de ASS1, el exón 16x de ATP8B1, el exón 1x de BAG3, el exón 31x de CACNA1A, el exón 36x de CACNA1A, el exón 37x de CACNA1A, el exón 3x de CBS, el exón 12x de CBS, el exón 1x de CD55, el exón 16x de CDKL5, el exón 3x de CFH, el exón 30x de CHD2, el exón 4x de CHRNA7, el exón 1x de CISD2, el exón 15x de CLN3, el exón 11x de COL4A3, el exón 41x de COL4A3, el exón 22x de COL4A4, el exón 44x de COL4A4, el exón 20x de DEPDC5, el exón 2x de DHDDS, el exón 3x de ELOVL4, el exón 5x de FAH, el exón 4x de FXN, el exón 4x de GALE, el exón 3x de GBE1, el exón 11x de GRIN2A, el exón 1x de GRN, el exón 2x de HEXA, el exón 2x de KANSL1, el exón 1x de KCNQ2, el exón 50x de KMT2D, el exón 8x de MAPK3, el exón 13x de MBD5, el exón 2x de MECP2, el exón 11x de MUT, el exón 31x de NF1, el exón 7x de NIPBL, el exón 38x de NIPBL, el exón 11x de NSD1, el exón 6x de OPA1, el exón 28x de OPA1, el exón 1x de OPTN, el exón 1x de PCCA, el exón 5x de PCCB, el exón 6x de PCCB, el exón 4x de PKP2, el exón 23x de PLCB1, el exón 3x de PRPF3, el exón 9x de PRPF31, el exón 1x de RAI1, el exón 5x de RBFOX2, el exón 13x de SCN2A, el exón 6x de SCN3A, el exón 7x de SCN3A, el exón 4x de SCN8A, el exón 6x de SCN8A, el exón 20x de SCN8A, el exón 6x de SCN9A, el exón 24x de SHANK3, el exón 3x de SLC25A13, el exón 6x de SLC25A13, el exón 9x de SLC25A13, el exón 11x de SLC25A13, el exón 13x de SLC25A13, el exón 1x de SLC6A1, el exón 12x de SPTAN1, el exón 10x de TEK, el exón 15x de TEK, el exón 1x de TOPORS, el exón 11x de TSC2, el exón 30x de TSC2, el exón 1x de UBE3A o el exón 7x de VCAN) del transcrito de pre-ARNm o a una secuencia reguladora de activación de NIE en el mismo intrón. Por ejemplo, en la presente descripción se proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección asociada con una deficiencia de proteína funcional, AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS o VCAN, que comprende administrar un agente represor de NIE a un sujeto para aumentar los niveles de proteína funcional AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS o VCAN, en donde el agente se une a una región de un intrón que contiene un NIE (por ejemplo, el exón (GRCh38/ hg38: chrl 243564285243564388) de AKT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; el exón (GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; el exón (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) de CLN3; el exón (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) de COL11A2; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) de COL4A3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr2227015283227015360) de COL4A4; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) de CYP2J2; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372) de DHDDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252 ) de DNAJC8; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1764102673 64102804) de ERN1; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; el exón (GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830) de MBDS; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; el exón (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) de NF1; el exón (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) de NF2; el exón (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) de NIPBL; el exón (GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr3193603500 193603557) de OPA1; el exón (GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1232894516 32894778) de PKP2; el exón (GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; el exón (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr1251780202 51780271) de SCN8A; el exón (GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; el exón (GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; el exón (GRCh38/ hg38: chr11225673 226081) de SIRT3; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; el exón (GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; el exón (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) de TOPORS; el exón (GRCh38/ hg38: chr583544965 83545070) de VCAN) del transcrito de pre-ARNm o a una secuencia reguladora de activación de NIE en el mismo intrón.
Cuando se hace referencia a la reducción de la inclusión de NIE en el ARNm maduro, la reducción puede ser completa, por ejemplo, 100 % o puede ser parcial. La reducción puede ser clínicamente significativa. La reducción/corrección puede ser con relación al nivel de inclusión de NIE en el sujeto sin tratamiento, o con relación a la cantidad de inclusión de NIE en una población de sujetos similares. La reducción/corrección puede ser al menos 10 % menos inclusión de NIE con relación al sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 20 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 40 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 50 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 60 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 80 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento. La reducción puede ser al menos 90 % menos inclusión de NIE con relación a un sujeto promedio o al sujeto antes del tratamiento.
Cuando se hace referencia al aumento de los niveles de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1, el aumento puede ser clínicamente significativo. El aumento puede ser con relación al nivel de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en el sujeto sin tratamiento, o con relación a la cantidad de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, c D55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 en una población de sujetos similares. El aumento puede ser al menos un 10 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 20 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 40 % más de proteína activa AB<c>B4, ASS1, ATP8B1,<b>A<g>3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 50 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 80%más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 100 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 200 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento. El aumento puede ser al menos un 500 % más de proteína activa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1 con relación al sujeto promedio, o al sujeto antes del tratamiento.
En los casos en donde el agente represor de NIE comprende un polímero de ácido polinucleico, el polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 50 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 45 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 40 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 35 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 30 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 24 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 25 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 20 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 19 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 18 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 17 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 16 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 15 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 14 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 13 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 12 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 11 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de aproximadamente 10 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 45 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 nucleótidos de longitud. El polímero de ácido polinucleico puede ser de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 30 nucleótidos de longitud.
La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede ser al menos 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 % complementaria a una secuencia objetivo de un transcrito de ARNm, por ejemplo, un transcrito de ARNm parcialmente procesado. La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede ser 100 % complementaria a una secuencia objetivo de un transcrito de pre-ARNm.
La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede tener 4 o menos errores de apareamiento con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm. La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede tener 3 o menos errores de apareamiento con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm. La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede tener 2 o menos errores de apareamiento con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm.
La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede tener 1 o menos errores de apareamiento con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm. La secuencia del polímero de ácido polinucleico puede no tener errores de apareamiento con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm.
El polímero de ácido polinucleico puede hibridarse específicamente con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm. Por ejemplo, el polímero de ácido polinucleico puede tener 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 100 % de complementariedad de secuencias con una secuencia objetivo del transcrito de pre-ARNm. La hibridación puede ser en condiciones de hibridación altamente estrictas.
El polímero de ácido polinucleico comprende una secuencia con al menos 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 % de identidad de secuencia con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 60-191. El polímero de ácido polinucleico puede comprender una secuencia con 100 % de identidad de secuencia con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 60-191.
Cuando se hace referencia a una secuencia polimérica de ácido polinucleico, el experto en la técnica comprenderá que pueden tolerarse una o más sustituciones, opcionalmente pueden tolerarse dos sustituciones en la secuencia, de manera que mantenga la capacidad de hibridarse con la secuencia objetivo; o cuando la sustitución esté en una secuencia objetivo, la capacidad de reconocerse como la secuencia objetivo. Las referencias a la identidad de secuencia pueden determinarse mediante alineación de secuencias por BLAST mediante el uso de parámetros estándar/predeterminados. Por ejemplo, la secuencia puede tener un 99 % de identidad y aún funcionar de acuerdo con la presente descripción. En otros casos, la secuencia puede tener un 98 % de identidad y aún funcionar de acuerdo con la presente descripción. En otro caso, la secuencia puede tener un 95 % de identidad y aún funcionar de acuerdo con la presente descripción. En otro caso, la secuencia puede tener un 90 % de identidad y aún funcionar de acuerdo con la presente descripción.
Oligómeros antisentido
En la presente descripción se proporciona una composición que comprende un oligómero antisentido que induce la omisión de exones mediante la unión a una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.Como se usa en la presente descripción, los términos “ASO” y “oligómero antisentido” se usan indistintamente y se refieren a un oligómero tal como un polinucleótido, que comprende nucleobases que se hibridan con una secuencia de ácido nucleico objetivo (por ejemplo, un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1)mediante el apareamiento de bases de tipo Watson-Crick o el apareamiento de bases oscilantes (G-U). El ASO puede tener una secuencia exacta complementaria a la secuencia objetivo o casi complementariedad (por ejemplo, complementariedad suficiente para unirse a la secuencia objetivo y mejorar el corte y empalme en un sitio de corte y empalme). Los ASO se diseñan de manera que se unen (hibridan) con un ácido nucleico objetivo (por ejemplo, una porción objetivo de un transcrito de pre-ARNm) y permanecen hibridados en condiciones fisiológicas. Típicamente, si se hibridan con un sitio distinto a la secuencia de ácido nucleico prevista (objetivo), se hibridan con un número limitado de secuencias que no son un ácido nucleico objetivo (con algunos sitios distintos a un ácido nucleico objetivo). El diseño de un ASO puede tener en cuenta la aparición de la secuencia de ácido nucleico de la porción objetivo del transcrito de pre-ARNm o una secuencia de ácido nucleico suficientemente similar en otras ubicaciones en el genoma o el pre-ARNm celular o el transcriptoma, de manera que la posibilidad de que el ASO se una a otros sitios y cause efectos “fuera del objetivo” es limitada. Cualquier oligómero antisentido conocido en la técnica, por ejemplo, en la solicitud PCT núm. PCT/US2014/054151, publicada como documento WO 2015/035091, titulada “Reducing Nonsense-Mediated ARNm Decay”, puede usarse para llevar a la práctica los métodos descritos en la presente descripción.
En algunos casos, los ASO “se hibridan específicamente” o son “específicos” para un ácido nucleico objetivo o una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE. Típicamente, dicha hibridación ocurre con una Tm sustancialmente mayor que 37 °C, preferentemente al menos 50 °C, y típicamente entre 60 °C y aproximadamente 90 °C. Tal hibridación corresponde preferentemente a condiciones de hibridación estrictas. A una fuerza iónica y pH dados, la Tm es la temperatura a la que el 50 % de una secuencia objetivo se hibrida con un oligonucleótido complementario.
Los oligómeros, tales como oligonucleótidos, son “complementarios” entre sí cuando ocurre la hibridación en una configuración antiparalela entre dos polinucleótidos monocatenarios. Un polinucleótido bicatenario puede ser “complementario” a otro polinucleótido, si puede ocurrir hibridación entre una de las hebras del primer polinucleótido y el segundo. La complementariedad (el grado en que un polinucleótido es complementario con otro) es cuantificable en términos de la proporción (por ejemplo, el porcentaje) de bases en hebras opuestas que se espera que formen enlaces de hidrógeno entre sí, de acuerdo con reglas de apareamiento de bases generalmente aceptadas. No es necesario que la secuencia de un oligómero antisentido (ASO) sea 100 % complementaria a la de su ácido nucleico objetivo para hibridarse. En ciertos casos, los ASO pueden comprender al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 % de complementariedad de secuencia con una región objetivo dentro de la secuencia de ácido nucleico objetivo a la que se dirigen. Por ejemplo, un ASO en el que 18 de 20 nucleobases del compuesto oligomérico son complementarias a una región objetivo, y por lo tanto se hibridaría específicamente, representaría un 90 por ciento de complementariedad. En este ejemplo, las nucleobases no complementarias restantes pueden agruparse o intercalarse con nucleobases complementarias y no es necesario que sean contiguas entre sí o a nucleobases complementarias. El por ciento de complementariedad de un ASO con una región de un ácido nucleico objetivo puede determinarse de manera habitual mediante el uso de programas BLAST (herramientas de búsqueda de alineación local básicas) y programas PowerBLAST conocidos en la técnica (Altschul, y otros, J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410; Zhang y Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656).
No es necesario que un ASO se hibride con todas las nucleobases en una secuencia objetivo y las nucleobases con las que hibrida pueden estar contiguas o no contiguas. Los ASO pueden hibridarse en uno o más segmentos de un transcrito de pre-ARNm, de manera que los segmentos intermedios o adyacentes no se implican en el evento de hibridación (por ejemplo, puede formarse una estructura de lazo o una estructura de horquilla). En ciertos casos, un ASO se hibrida con nucleobases no contiguas en un transcrito de pre-ARNm objetivo. Por ejemplo, un ASO puede hibridarse con nucleobases en un transcrito de pre-ARNm que están separadas por una o más nucleobases con las que el ASO no hibrida.
Los ASO descritos en la presente descripción comprenden nucleobases que son complementarias a las nucleobases presentes en una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE. El término<a>S<o>incorpora oligonucleótidos y cualquier otra molécula oligomérica que comprende nucleobases capaces de hibridarse con una nucleobase complementaria en un ARNm objetivo, pero no comprende un resto de azúcar, tal como un ácido nucleico peptídico (PNA). Los ASO pueden comprender nucleótidos de origen natural, análogos de nucleótidos, nucleótidos modificados, o cualquier combinación de dos o tres de los anteriores. El término “nucleótidos de origen natural” incluye desoxirribonucleótidos y ribonucleótidos. El término “nucleótidos modificados” incluye nucleótidos con grupos de azúcar modificados o sustituidos y/o que tienen una cadena principal modificada. En algunos casos, todos los nucleótidos del ASO son nucleótidos modificados. Las modificaciones químicas de los ASO o componentes de los ASO que son compatibles con los métodos y composiciones descritos en la presente descripción serán evidentes para un experto en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 8,258,109 B2, la patente de Estados Unidos núm. 5,656,612, la publicación de patente de Estados Unidos núm. 2012/0190728, y Dias and Stein, Mol. Cancer Ther. 2002, 347-355.
Una o más nucleobases de un ASO pueden ser cualquier nucleobase no modificada de origen natural tal como adenina, guanina, citosina, timina y uracilo, o cualquier nucleobase sintética o modificada que sea suficientemente similar a una nucleobase no modificada de manera que sea capaz de unirse a través de hidrógeno con una nucleobase presente en un pre-ARNm objetivo. Los ejemplos de nucleobases modificadas incluyen, hipoxantina, xantina, 7-metilguanina, 5,6-dihidrouracilo, 5-metilcitosina y 5-hidroximetilcitosina.
Los ASO descritos en la presente descripción comprenden además una estructura de cadena principal que conecta los componentes de un oligómero. Los términos “estructura de cadena principal” y “enlaces oligoméricos” pueden usarse indistintamente y referirse a la conexión entre monómeros del ASO. En oligonucleótidos de origen natural, la cadena principal comprende un enlace fosfodiéster 3'-5' que conecta los restos de azúcar del oligómero. La estructura de la cadena principal o los enlaces oligómeros de los a So descritos en la presente descripción pueden incluir (pero no se limitan a) fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodiselenoato, fosforoanilotioato, fosforaniladato, fosforamidato y similares. Ver, por ejemplo, LaPlanche, y otros, Nucleic Acids Res. 14:9081 (1986); Stec, y otros, J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein, y otros, Nucleic Acids Res. 16:3209 (1988), Zon, y otros, Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon, y otros, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec, y otros, la patente de Estados Unidos núm. 5,151,510; Uhlmann y Peyman, Chemical Reviews 90:543 (1990). En algunos casos, la estructura de la cadena principal del ASO no contiene fósforo, sino que contiene enlaces peptídicos, por ejemplo, en un ácido nucleico peptídico (PNA), o grupos enlazantes que incluyen carbamato, amidas y grupos de hidrocarburos lineales y cíclicos. En algunos casos, la modificación de la cadena principal es un enlace fosfotioato. En algunos casos, la modificación de la cadena principal es un enlace fosforamidato.
En algunos casos, la estereoquímica en cada uno de los enlaces internucleotídicos de fósforo de la cadena principal del ASO es aleatoria. En algunos casos, la estereoquímica en cada uno de los enlaces internucleotídicos de fósforo de la cadena principal del ASO se controla y no es aleatoria. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2014/0194610, “Methods for the Synthesis of Functionalized Nucleic Acids”, describe métodos para seleccionar independientemente la manejabilidad de la quiralidad en cada átomo de fósforo en un oligómero de ácido nucleico. En algunos casos, un ASO usado en los métodos de la descripción, que incluye, pero sin limitarse a, cualquiera de los ASO expuestos en la presente descripción en las Tablas 5 y 6, comprende un ASO que tiene enlaces internucleotídicos de fósforo que no son aleatorios. En algunos casos, una composición usada en los métodos de la descripción comprende un ASO diastereómero puro. En algunos casos, una composición usada en los métodos de la descripción comprende un ASO que tiene una pureza diastereomérica de al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 91 %, al menos aproximadamente 92 %, al menos aproximadamente 93 %, al menos aproximadamente 94 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, aproximadamente 100 %, aproximadamente 90 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 91 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 92 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 93 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 94 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 95 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 96 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 97 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 98 % a aproximadamente 100 % o aproximadamente 99 % a aproximadamente 100 %.
En algunos casos, el ASO tiene una mezcla no aleatoria de configuraciones Rp y Sp en sus enlaces internucleotídicos de fósforo. Por ejemplo, se ha sugerido que se requiere una mezcla de Rp y Sp en oligonucleótidos antisentido para lograr un equilibrio entre buena actividad y estabilidad de nucleasas (Wan, y otros, 2014, “Synthesis, biophysical properties and biological activity of second generation antisense oligonucleotides containing chiral phosphorothioate linkages”, Nucleic Acids Research 42(22): 13456-13468). En algunos casos, un ASO usado en los métodos de la descripción, que incluye, pero sin limitarse a, cualquiera de los ASO expuestos en la presente descripción en las SEQ ID NO: 60-191, comprende aproximadamente 5-100 % de Rp, al menos aproximadamente 5 % de Rp, al menos aproximadamente 10 % de Rp, al menos aproximadamente 15 % de Rp, al menos aproximadamente 20 % de Rp, al menos aproximadamente 25 % de Rp, al menos aproximadamente 30 % de Rp, al menos aproximadamente 35 % de Rp, al menos aproximadamente 40 % de Rp, al menos aproximadamente 45 % de Rp, al menos aproximadamente 50 % de Rp, al menos aproximadamente 55 % de Rp, al menos aproximadamente 60 % de Rp, al menos aproximadamente 65 % de Rp, al menos aproximadamente 70 % de Rp, al menos aproximadamente 75 % de Rp, al menos aproximadamente 80 % de Rp, al menos aproximadamente 85 % de Rp, al menos aproximadamente 90 % de Rp, o al menos aproximadamente 95 % de Rp, con el resto de Sp o aproximadamente 100 % Rp. En algunos casos, un ASO usado en los métodos de la descripción, que incluye, pero sin limitarse a, cualquiera de los ASO expuestos en la presente descripción comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una región que comprende al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191, comprende aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 15 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 20 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 25 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 30 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 35 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 40 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 45 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 50 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 55 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 60 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 65 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 70 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 85 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 90 % a aproximadamente 100 % de Rp, o aproximadamente 95 % a aproximadamente 100 % de Rp, aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de Rp, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % de Rp, aproximadamente 30 % a aproximadamente 70 % de Rp, aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % de Rp, o aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 % de Rp, con el resto de Sp.
En algunos casos, un ASO usado en los métodos de la descripción, que incluye, pero sin limitarse a, cualquiera de los ASO expuestos en la presente descripción comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una región que comprende al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191, comprende aproximadamente 5-100 % de Sp, al menos aproximadamente 5 % de Sp, al menos aproximadamente 10 % de Sp, al menos aproximadamente 15 % de Sp, al menos aproximadamente 20 % de Sp, al menos aproximadamente 25 % de Sp, al menos aproximadamente 30 % de Sp, al menos aproximadamente 35 % de Sp, al menos aproximadamente 40 % de Sp, al menos aproximadamente 45 % de Sp, al menos aproximadamente 50 % de Sp, al menos aproximadamente 55 % de Sp, al menos aproximadamente 60 % de Sp, al menos aproximadamente 65 % de Sp, al menos aproximadamente 70 % de Sp, al menos aproximadamente 75 % de Sp, al menos aproximadamente 80 % de Sp, al menos aproximadamente 85 % de Sp, al menos aproximadamente 90 % de Sp, o al menos aproximadamente 95 % de Sp, con el resto de Rp o aproximadamente 100 % de Sp. En casos, un ASO usado en los métodos de la descripción, que incluye, pero sin limitarse a, cualquiera de los ASO expuestos en la presente descripción comprende una secuencia con al menos aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, o 100 % de identidad de secuencia con una región que comprende al menos 8 ácidos nucleicos contiguos de cualquiera de las SEQ ID NO: 60-191, comprende aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 15 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 20 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 25 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 30 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 35 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 40 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 45 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 50 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 55 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 60 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 65 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 70 % a aproximadamente 100%de Sp, aproximadamente 75% aaproximadamente 100%de Sp, aproximadamente 80% aaproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 85 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 90 % a aproximadamente 100 % de Sp, o aproximadamente 95 % a aproximadamente 100 % de Sp, aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de Sp, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % de Sp, aproximadamente 30 % a aproximadamente 70 % de Sp, aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % de Sp o aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 % de Sp, con el resto Rp.
Cualquiera de los ASO descritos en la presente descripción puede contener un resto de azúcar que comprende ribosa o desoxirribosa, como está presente en nucleótidos de origen natural, o un resto de azúcar modificado o análogo de azúcar, que incluye un anillo morfolino. Los ejemplos no limitantes de restos de azúcar modificados incluyen sustituciones 2' tales como 2'-O-metilo (2'-O-Me), 2'-O-metoxietilo (2'MOE), 2'-O-aminoetilo, 2'F; N3'->P5' fosforamidato, 2'dimetilaminooxietoxi, 2'dimetilaminoetoxietoxietoxi, 2'-guanidinidio, etil 2'-O-guanidinio, azúcares modificados con carbamato y azúcares modificados bicíclicos. En algunos casos, la modificación del resto de azúcar se selecciona de 2'-O-Me, 2'F y 2'MOE. En algunos casos, la modificación del resto de azúcar es un enlace de puente adicional, tal como en un ácido nucleico bloqueado (LNA). En algunos casos, el análogo de azúcar contiene un anillo morfolino, tal como fosforodiamidato morfolino (PMO). En algunos casos, el resto de azúcar comprende una modificación de ribofuransilo o 2'desoxirribofuransilo. En algunos casos, el resto de azúcar comprende modificaciones 2'-O-metiloxietilo restringidas en 2'4' (cMOE). En algunos casos, el resto de azúcar comprende modificaciones de BNA 2'-O etilo restringidas a 2',4' cEt. En algunos casos, el resto de azúcar comprende modificaciones de tricicloADN (tcADN). En algunos casos, el resto de azúcar comprende modificaciones de ácido nucleico etilénico (ENA). En algunos casos, el resto de azúcar comprende modificaciones de MCE. Las modificaciones se conocen en la técnica y se describen en la bibliografía, por ejemplo, en Jarver, y otros, 2014, “A Chemical View of Oligonucleotides for Exon Skipping and Related Drug Applications”, Nucleic Acid Therapeutics 24(1): 37-47.
En algunos casos, cada monómero del ASO se modifica de la misma manera, por ejemplo, cada enlace de la cadena principal del ASO comprende un enlace fosforotioato o cada resto de azúcar ribosa comprende una modificación 2'O-metilo. Tales modificaciones que están presentes en cada uno de los componentes monoméricos de un ASO se denominan “modificaciones uniformes”. En algunos ejemplos, puede desearse una combinación de diferentes modificaciones, por ejemplo, un ASO puede comprender una combinación de enlaces fosforodiamidatos y restos de azúcar que comprenden anillos morfolinos (morfolinos). Las combinaciones de diferentes modificaciones a un ASO se denominan “modificaciones mixtas” o “químicas mixtas”.
En algunos casos, el ASO comprende una o más modificaciones de la cadena principal. En algunos casos, el ASO comprende una o más modificaciones del resto de azúcar. En algunos casos, el ASO comprende una o más modificaciones de la cadena principal y una o más modificaciones del resto de azúcar. En algunos casos, el ASO comprende una modificación 2'MOE y una cadena principal de fosforotioato. En algunos casos, el ASO comprende un fosforodiamidato morfolino (PMO). En algunos casos, el ASO comprende un ácido nucleico peptídico (PNA). Cualquiera de los ASO o cualquier componente de un ASO (por ejemplo, una nucleobase, resto de azúcar, cadena principal) descrito en la presente descripción puede modificarse para lograr propiedades o actividades deseadas del ASO o reducir propiedades o actividades no deseadas del ASO. Por ejemplo, un ASO o uno o más componentes de cualquier ASO pueden modificarse para mejorar la afinidad de unión a una secuencia objetivo en un transcrito de pre-ARNm; reducir la unión a cualquier secuencia no objetivo; reducir la degradación por nucleasas celulares (es decir, RNasa H); mejorar la captación del ASO en una célula y/o en el núcleo de una célula; alterar la farmacocinética o farmacodinámica del ASO; y/o modular la semivida del a So .
En algunos casos, los ASO están compuestos por nucleótidos modificados con fosforotioato 2'-O-(2-metoxietilo) (MOE). Los ASO compuestos por tales nucleótidos son especialmente adecuados para los métodos descritos en la presente descripción; se ha demostrado que los oligómeros que tienen tales modificaciones tienen una resistencia significativamente mejorada a la degradación por nucleasas y una mayor biodisponibilidad, lo que los hace adecuados, por ejemplo, para el suministro oral en algunos casos descritos en la presente descripción. Ver, por ejemplo, Geary, y otros, J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296(3):890-7; Geary, y otros, J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296(3):898-904.
Los métodos para sintetizar los ASO serán conocidos para un experto en la técnica. Alternativa o adicionalmente, los ASO pueden obtenerse de una fuente comercial.
A menos que se especifique de cualquier otra manera, el extremo izquierdo de las secuencias de ácido nucleico monocatenarias (por ejemplo, transcrito de pre-ARNm, oligonucleótido, ASO, etc.) es el extremo 5' y la dirección izquierda de las secuencias de ácido nucleico monocatenarias o bicatenarias se denomina dirección 5'. De manera similar, el extremo o dirección a la derecha de una secuencia de ácido nucleico (monocatenaria o bicatenaria) es el extremo o dirección 3'. Generalmente, una región o secuencia que está 5' respecto a un punto de referencia en un ácido nucleico se denomina “aguas arriba”, y una región o secuencia que está 3' respecto a un punto de referencia en un ácido nucleico se denomina “aguas abajo”. Generalmente, la dirección o extremo 5' de un ARNm es donde se ubica el codón de iniciación o inicio, mientras que el extremo o dirección 3' es donde se ubica el codón de terminación. En algunos aspectos, los nucleótidos que están aguas arriba de un punto de referencia en un ácido nucleico pueden designarse con un número negativo, mientras que los nucleótidos que están aguas abajo de un punto de referencia pueden designarse con un número positivo. Por ejemplo, un punto de referencia (por ejemplo, una unión exón-exón en ARNm) puede designarse como el sitio “cero”, y un nucleótido que está directamente adyacente y aguas arriba del punto de referencia se designa “menos uno”, por ejemplo, “-1”, mientras que un nucleótido que está directamente adyacente y aguas abajo del punto de referencia se designa “más uno”, por ejemplo, “+1”.
En algunos casos, los ASO son complementarios a (y se unen a) una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1que está aguas abajo (en la dirección 3') del sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3' del NIE) del exón incluido en un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1(por ejemplo, la dirección designada con números positivos con relación al sitio de corte y empalme 5'). En algunos casos, los ASO son complementarios a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1que está dentro de la región de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido. En algunos casos, los ASO pueden ser complementarios a una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1que está dentro de la región entre los nucleótidos 6 y 40000 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 5000, aproximadamente 1 a aproximadamente 4000, aproximadamente 1 a aproximadamente 3000, aproximadamente 1 a aproximadamente 2000, aproximadamente 1 a aproximadamente 1000, aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 490, aproximadamente 1 a aproximadamente 480, aproximadamente 1 a aproximadamente 470, aproximadamente 1 a aproximadamente 460, aproximadamente 1 a aproximadamente 450, aproximadamente 1 a aproximadamente 440, aproximadamente 1 a aproximadamente 430, aproximadamente 1 a aproximadamente 420, aproximadamente 1 a aproximadamente 410, aproximadamente 1 a aproximadamente 400, aproximadamente 1 a aproximadamente 390, aproximadamente 1 a aproximadamente 380, aproximadamente 1 a aproximadamente 370, aproximadamente 1 a aproximadamente 360, aproximadamente 1 a aproximadamente 350, aproximadamente 1 a aproximadamente 340, aproximadamente 1 a aproximadamente 330, aproximadamente 1 a aproximadamente 320, aproximadamente 1 a aproximadamente 310, aproximadamente 1 a aproximadamente 300, aproximadamente 1 a aproximadamente 290, aproximadamente 1 a aproximadamente 280, aproximadamente 1 a aproximadamente 270, aproximadamente 1 a aproximadamente 260, aproximadamente 1 a aproximadamente 250, aproximadamente 1 a aproximadamente 240, aproximadamente 1 a aproximadamente 230, aproximadamente 1 a aproximadamente 220, aproximadamente 1 a aproximadamente 210, aproximadamente 1 a aproximadamente 200, aproximadamente 1 a aproximadamente 190, aproximadamente 1 a aproximadamente 180, aproximadamente 1 a aproximadamente 170, aproximadamente 1 a aproximadamente 160, aproximadamente 1 a aproximadamente 150, aproximadamente 1 a aproximadamente 140, aproximadamente 1 a aproximadamente 130, aproximadamente 1 a aproximadamente 120, aproximadamente 1 a aproximadamente 110, aproximadamente 1 a aproximadamente 100, aproximadamente 1 a aproximadamente 90, aproximadamente 1 a aproximadamente 80, aproximadamente 1 a aproximadamente 70, aproximadamente 1 a aproximadamente 60, aproximadamente 1 a aproximadamente 50, aproximadamente 1 a aproximadamente 40, aproximadamente 1 a aproximadamente 30, o aproximadamente 1 a aproximadamente 20 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 100 a aproximadamente 200, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400, o de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido.
En algunos casos, los ASO son complementarios a (y se unen a) una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está aguas arriba (en la dirección 5') del sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido en un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1(por ejemplo, la dirección designada con números negativos con relación al sitio de corte y empalme 5'). En algunos casos, los ASO son complementarios a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está dentro de la región de aproximadamente -4 a aproximadamente -270 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido. En algunos casos, los ASO pueden ser complementarios a una porción objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está dentro de la región entre los nucleótidos -1 y -40000 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región de aproximadamente -1 a aproximadamente -40 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -30 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -20 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -15 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -10000, aproximadamente -1 a aproximadamente -5000, aproximadamente -1 a aproximadamente -4000, aproximadamente -1 a aproximadamente -3000, aproximadamente -1 a aproximadamente -2000, aproximadamente -1 a aproximadamente -1000, aproximadamente -1 a aproximadamente -500, aproximadamente -1 a aproximadamente -490, aproximadamente -1 a aproximadamente -480, aproximadamente -1 a aproximadamente -470, aproximadamente -1 a aproximadamente -460, aproximadamente -1 a aproximadamente -450, aproximadamente -1 a aproximadamente -440, aproximadamente -1 a aproximadamente -430, aproximadamente -1 a aproximadamente -420, aproximadamente -1 a aproximadamente -410, aproximadamente -1 a aproximadamente -400, aproximadamente -1 a aproximadamente -390, aproximadamente -1 a aproximadamente -380, aproximadamente -1 a aproximadamente -370, aproximadamente -1 a aproximadamente -360, aproximadamente -1 a aproximadamente -350, aproximadamente -1 a aproximadamente -340, aproximadamente -1 a aproximadamente -330, aproximadamente -1 a aproximadamente -320, aproximadamente -1 a aproximadamente -310, aproximadamente -1 a aproximadamente -300, aproximadamente -1 a aproximadamente -290, aproximadamente -1 a aproximadamente -280, aproximadamente -1 a aproximadamente -270, aproximadamente -1 a aproximadamente -260, aproximadamente -1 a aproximadamente -250, aproximadamente -1 a aproximadamente -240, aproximadamente -1 a aproximadamente -230, aproximadamente -1 a aproximadamente -220, aproximadamente -1 a aproximadamente -210, aproximadamente -1 a aproximadamente -200, aproximadamente -1 a aproximadamente -190, aproximadamente -1 a aproximadamente -180, aproximadamente -1 a aproximadamente -170, aproximadamente -1 a aproximadamente -160, aproximadamente -1 a aproximadamente -150, aproximadamente -1 a aproximadamente -140, aproximadamente -1 a aproximadamente -130, aproximadamente -1 a aproximadamente -120, aproximadamente -1 a aproximadamente -110, aproximadamente -1 a aproximadamente -100, aproximadamente -1 a aproximadamente -90, aproximadamente -1 a aproximadamente -80, aproximadamente -1 a aproximadamente -70, aproximadamente -1 a aproximadamente -60, aproximadamente -1 a aproximadamente -50, aproximadamente -1 a aproximadamente -40, aproximadamente -1 a aproximadamente -30, o de aproximadamente -1 a aproximadamente -20 con relación al sitio de corte y empalme 5' (o extremo 3') del exón incluido.
En algunos casos, los ASO son complementarios a una región objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A,VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está aguas arriba (en la dirección 5') del sitio de corte y empalme 3' (o extremo 5') del exón incluido en un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1(por ejemplo, en la dirección designada con números negativos). En algunos casos, los ASO son complementarios a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está dentro de la región de aproximadamente -1 a aproximadamente -500 con relación al sitio de corte y empalme 3' (o extremo 5') del exón incluido. En algunos casos, los ASO son complementarios a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está dentro de la región -1 a -40 000 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región de aproximadamente -1 a aproximadamente -40 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -30 000, -1 a aproximadamente -20 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -15 000, aproximadamente -1 a aproximadamente -10000, aproximadamente -1 a aproximadamente -5000, aproximadamente -1 a aproximadamente -4000, aproximadamente -1 a aproximadamente -3000, aproximadamente -1 a aproximadamente -2000, aproximadamente -1 a aproximadamente -1000, aproximadamente -1 a aproximadamente -500, aproximadamente -1 a aproximadamente -490, aproximadamente -1 a aproximadamente -480, aproximadamente -1 a aproximadamente -470, aproximadamente -1 a aproximadamente -460, aproximadamente -1 a aproximadamente -450, aproximadamente -1 a aproximadamente -440, aproximadamente -1 a aproximadamente -430, aproximadamente -1 a aproximadamente -420, aproximadamente -1 a aproximadamente -410, aproximadamente -1 a aproximadamente -400, aproximadamente -1 a aproximadamente -390, aproximadamente -1 a aproximadamente -380, aproximadamente -1 a aproximadamente -370, aproximadamente -1 a aproximadamente -360, aproximadamente -1 a aproximadamente -350, aproximadamente -1 a aproximadamente -340, aproximadamente -1 a aproximadamente -330, aproximadamente -1 a aproximadamente -320, aproximadamente -1 a aproximadamente -310, aproximadamente -1 a aproximadamente -300, aproximadamente -1 a aproximadamente -290, aproximadamente -1 a aproximadamente -280, aproximadamente -1 a aproximadamente -270, aproximadamente -1 a aproximadamente -260, aproximadamente -1 a aproximadamente -250, aproximadamente -1 a aproximadamente -240, aproximadamente -1 a aproximadamente -230, aproximadamente -1 a aproximadamente -220, aproximadamente -1 a aproximadamente -210, aproximadamente -1 a aproximadamente -200, aproximadamente -1 a aproximadamente -190, aproximadamente -1 a aproximadamente -180, aproximadamente -1 a aproximadamente -170, aproximadamente -1 a aproximadamente -160, aproximadamente -1 a aproximadamente -150, aproximadamente -1 a aproximadamente -140, aproximadamente -1 a aproximadamente -130, aproximadamente -1 a aproximadamente -120, aproximadamente -1 a aproximadamente -110, aproximadamente -1 a aproximadamente -100, aproximadamente -1 a aproximadamente -90, aproximadamente -1 a aproximadamente -80, aproximadamente -1 a aproximadamente -70, aproximadamente -1 a aproximadamente -60, aproximadamente -1 a aproximadamente -50, aproximadamente -1 a aproximadamente -40, de aproximadamente -1 a aproximadamente -30, o de aproximadamente -1 a aproximadamente -20 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región de aproximadamente -1 a aproximadamente -100, de aproximadamente -100 a aproximadamente -200, de aproximadamente -200 a aproximadamente -300, de aproximadamente -300 a aproximadamente -400, o de aproximadamente -400 a aproximadamente -500 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón incluido.
En algunos casos, los ASO son complementarios a una región objetivo de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1que está aguas abajo (en la dirección 3') del sitio de corte y empalme 3' (extremo 5') del exón incluido en un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT,NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1(por ejemplo, en la dirección designada con números positivos). En algunos casos, los ASO son complementarios a una porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J22, o SYNGAP1que está dentro de la región de aproximadamente 1 a aproximadamente 40000 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón incluido. En algunos aspectos, los ASO son complementarios a una porción objetivo que está dentro de la región aproximadamente 1 a aproximadamente 40 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 000, aproximadamente 1 a aproximadamente 5000, aproximadamente 1 a aproximadamente 4000, aproximadamente 1 a aproximadamente 3000, aproximadamente 1 a aproximadamente 2000, aproximadamente 1 a aproximadamente 1000, aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 490, aproximadamente 1 a aproximadamente 480, aproximadamente 1 a aproximadamente 470, aproximadamente 1 a aproximadamente 460, aproximadamente 1 a aproximadamente 450, aproximadamente 1 a aproximadamente 440, aproximadamente 1 a aproximadamente 430, aproximadamente 1 a aproximadamente 420, aproximadamente 1 a aproximadamente 410, aproximadamente 1 a aproximadamente 400, aproximadamente 1 a aproximadamente 390, aproximadamente 1 a aproximadamente 380, aproximadamente 1 a aproximadamente 370, aproximadamente 1 a aproximadamente 360, aproximadamente 1 a aproximadamente 350, aproximadamente 1 a aproximadamente 340, aproximadamente 1 a aproximadamente 330, aproximadamente 1 a aproximadamente 320, aproximadamente 1 a aproximadamente 310, aproximadamente 1 a aproximadamente 300, aproximadamente 1 a aproximadamente 290, aproximadamente 1 a aproximadamente 280, aproximadamente 1 a aproximadamente 270, aproximadamente 1 a aproximadamente 260, aproximadamente 1 a aproximadamente 250, aproximadamente 1 a aproximadamente 240, aproximadamente 1 a aproximadamente 230, aproximadamente 1 a aproximadamente 220, aproximadamente 1 a aproximadamente 210, aproximadamente 1 a aproximadamente 200, aproximadamente 1 a aproximadamente 190, aproximadamente 1 a aproximadamente 180, aproximadamente 1 a aproximadamente 170, aproximadamente 1 a aproximadamente 160, aproximadamente 1 a aproximadamente 150, aproximadamente 1 a aproximadamente 140, aproximadamente 1 a aproximadamente 130, aproximadamente 1 a aproximadamente 120, aproximadamente 1 a aproximadamente 110, aproximadamente 1 a aproximadamente 100, aproximadamente 1 a aproximadamente 90, aproximadamente 1 a aproximadamente 80, aproximadamente 1 a aproximadamente 70, aproximadamente 1 a aproximadamente 60, aproximadamente 1 a aproximadamente 50, aproximadamente 1 a aproximadamente 40, aproximadamente 1 a aproximadamente 30, o aproximadamente 1 a aproximadamente 20, o aproximadamente 1 a aproximadamente 10 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón incluido.
En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1está dentro de la región 100 con relación al sitio de corte y empalme 5' (extremo 3') del exón incluido a -100 con relación al sitio de corte y empalme 3' (extremo 5') del exón incluido. En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1está dentro del NIE. En algunos casos, la porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, o SYNGAP1comprende un límite de pseudoexón e intrón.
Los ASO pueden ser de cualquier longitud adecuada para la unión específica y la mejora efectiva del corte y empalme. En algunos casos, los ASO consisten en 8 a 50 nucleobases. El ASO puede ser de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 o 50 nucleobases de longitud. En algunos casos, los ASO consisten en más de 50 nucleobases. En algunos casos, el ASO es de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases, 12 a 15 nucleobases, 13 a 50 nucleobases, 13 a 40 nucleobases, 13 a 35 nucleobases, 13 a 30 nucleobases, 13 a 25 nucleobases, 13 a 20 nucleobases, 14 a 50 nucleobases, 14 a 40 nucleobases, 14 a 35 nucleobases, 14 a 30 nucleobases, 14 a 25 nucleobases, 14 a 20 nucleobases, 15 a 50 nucleobases, 15 a 40 nucleobases, 15 a 35 nucleobases, 15 a 30 nucleobases, 15 a 25 nucleobases, 15 a 20 nucleobases, 20 a 50 nucleobases, 20 a 40 nucleobases, 20 a 35 nucleobases, 20 a 30 nucleobases, 20 a 25 nucleobases, 25 a 50 nucleobases, 25 a 40 nucleobases, 25 a 35 nucleobases o de 25 a 30 nucleobases de longitud. En algunos casos, los ASO son de 18 nucleótidos de longitud. En algunos casos, los ASO son de 15 nucleótidos de longitud. En algunos casos, los ASO son de 25 nucleótidos de longitud.
En algunos casos, se usan dos o más ASO con diferentes químicas, pero complementarios a la misma porción objetivo del pre-ARNm que contiene NIE. En algunos casos, se usan dos o más ASO que son complementarios a diferentes porciones objetivo del pre-ARNm que contiene NIE.
En algunos casos, los oligonucleótidos antisentido de la descripción se unen químicamente a uno o más restos o conjugados, por ejemplo, un resto dirigido u otro conjugado que mejora la actividad o captación celular del oligonucleótido. Tales restos incluyen, pero no se limitan a, un resto lipídico, por ejemplo, como un resto de colesterol, un resto de colesterilo, una cadena alifática, por ejemplo, residuos de dodecandiol o undecilo, una cadena de poliamina o polietilenglicol, o ácido adamantano acético. Los oligonucleótidos que comprenden restos lipofílicos y los métodos de preparación se han descrito en la bibliografía publicada. En casos, el oligonucleótido antisentido se conjuga con un resto que incluye, pero sin limitarse a, un nucleótido abásico, un poliéter, una poliamina, una poliamida, un péptido, un carbohidrato, por ejemplo, N-acetilgalactosamina (GalNAc), N-Ac-glucosamina (GluNAc) o manosa (por ejemplo, manosa-6-fosfato), un lípido o un compuesto de polihidrocarbono. Los conjugados pueden unirse a uno o más de cualquiera de los nucleótidos comprendidos en el oligonucleótido antisentido en cualquiera de varias posiciones en el azúcar, base o grupo fosfato, como se entiende en la técnica y se describe en la bibliografía, por ejemplo, mediante el uso de un enlazador. Los enlazadores pueden incluir un enlazador ramificado bivalente o trivalente. En casos, el conjugado se une al extremo 3' del oligonucleótido antisentido. Los métodos para preparar conjugados de oligonucleótidos se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 8,450,467, “Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides”.
En algunos casos, el ácido nucleico objetivo de un ASO es un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1expresado en una célula, tal como una célula eucariota. En algunos casos, el término “célula” puede referirse a una población de células. En algunos casos, la célula está en un sujeto. En algunos casos, la célula se aísla de un sujeto. En algunos casos, la célula estáex vivo.En algunos casos, la célula es una célula o una línea celular relevante para la afección o enfermedad. En algunos casos, la célula estáin vitro(por ejemplo, en cultivo celular).
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden el agente, por ejemplo, oligonucleótido antisentido, de las composiciones descritas y para el uso en cualquiera de los métodos descritos pueden prepararse de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica y descritas en la bibliografía publicada. En casos, una composición o formulación farmacéutica para tratar a un sujeto comprende una cantidad efectiva de cualquier oligómero antisentido como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de este. La formulación farmacéutica que comprende un oligómero antisentido puede comprender además un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etc., indebidas y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. (Ver, por ejemplo, S. M. Berge, y otros, J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o por separado mediante la reacción de la forma de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otras metodologías documentadas tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando corresponda, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluros, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
En algunos casos, las composiciones se formulan en cualquiera de las muchas formas farmacéuticas posibles tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, jarabes líquidos, geles blandos, supositorios y enemas. En casos, las composiciones se formulan como suspensiones en medios acuosos, no acuosos o mixtos. Las suspensiones acuosas pueden contener además sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. La suspensión también puede contener estabilizantes. En casos, una formulación o composición farmacéutica de la presente descripción incluye, pero no se limita a, una solución, emulsión, microemulsión, espuma o formulación que contiene liposomas (por ejemplo, liposomas catiónicos o no catiónicos).
La composición o formulación farmacéutica descrita en la presente descripción puede comprender uno o más potenciadores de penetración, portadores, excipientes u otros ingredientes activos o inactivos según corresponda y bien conocidos por los expertos en la técnica o descritos en la bibliografía publicada. En casos, los liposomas también incluyen liposomas estabilizados estéricamente, por ejemplo, liposomas que comprenden uno o más lípidos especializados. Estos lípidos especializados dan como resultado liposomas con vidas útiles en circulación mejoradas. En casos, un liposoma estabilizado estéricamente comprende uno o más glicolípidos o se derivatiza con uno o más polímeros hidrófilos, tal como un resto de polietilenglicol (PEG). En algunos casos, un surfactante se incluye en la formulación o composiciones farmacéuticas. El uso de surfactantes en productos, formulaciones y emulsiones farmacéuticas se conoce bien en la técnica. En casos, la presente descripción emplea un potenciador de penetración para efectuar el suministro eficiente del oligonucleótido antisentido, por ejemplo, para ayudar a la difusión a través de las membranas celulares y/o mejorar la permeabilidad de un fármaco lipofílico. En algunos casos, los potenciadores de penetración son un surfactante, ácido graso, sal biliar, agente quelante, o no quelante no surfactante.
En algunos casos, la formulación farmacéutica comprende múltiples oligonucleótidos antisentido. En casos, el oligonucleótido antisentido se administra en combinación con otro fármaco o agente terapéutico.
Terapias combinadas
En algunos casos, los ASO descritos en la presente descripción pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunos casos, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden comprender una molécula pequeña. Por ejemplo, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden comprender una molécula pequeña descrita en los documentos WO2016128343A1, WO2017053982A1, WO2016196386A1, WO201428459A1, WO201524876A2, WO2013119916A2 y WO2014209841A2. En algunos casos, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un ASO que puede usarse para corregir la retención de intrones.
Tratamiento de sujetos
Cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente descripción puede administrarse a un individuo. “ Individuo” puede usarse indistintamente con “sujeto” o “paciente”. Un individuo puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano o animal tal como un primate no humano, un roedor, un conejo, una rata, un ratón, un caballo, un mulo, una cabra, un gato, un perro, una vaca, un cerdo o una oveja. En casos, la persona es un ser humano. En casos, el individuo es un feto, un embrión o un niño. En otros casos, el individuo puede ser otro organismo eucariota, tal como una planta. En algunos casos, las composiciones proporcionadas en la presente descripción se administran a una célulaex vivo.
En algunos casos, las composiciones proporcionadas en la presente descripción se administran a un individuo como un método para tratar una enfermedad o trastorno. En algunos casos, el individuo tiene una enfermedad genética, tal como cualquiera de las enfermedades descritas en la presente descripción. En algunos casos, el individuo está en riesgo de tener una enfermedad, tal como cualquiera de las enfermedades descritas en la presente descripción. En algunos casos, el individuo está en mayor riesgo de tener una enfermedad o trastorno causado por una cantidad insuficiente de una proteína o una actividad insuficiente de una proteína. Si un individuo está “en mayor riesgo” de tener una enfermedad o trastorno causado por una cantidad insuficiente de una proteína o una actividad insuficiente de una proteína, el método implica un tratamiento preventivo o profiláctico. Por ejemplo, un individuo puede estar en mayor riesgo de tener tal enfermedad o trastorno debido a los antecedentes familiares de la enfermedad. Típicamente, los individuos con un mayor riesgo de tener una enfermedad o trastorno de este tipo se benefician del tratamiento profiláctico (por ejemplo, al prevenir o retrasar el inicio o progresión de la enfermedad o trastorno). En casos, un feto se trata en el útero, por ejemplo, mediante la administración de la composición de ASO al feto directa o indirectamente (por ejemplo, a través de la madre).
Las rutas adecuadas para la administración de los ASO de la presente descripción pueden variar en dependencia del tipo de célula a la que se desee suministrar los ASO. El síndrome de Dravet afecta a múltiples tejidos y órganos, siendo el cerebro el tejido afectado de manera más significativa. Los ASO de la presente descripción pueden administrarse a los pacientes por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección intratecal, inyección intracerebroventricular, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección subcutánea o inyección intravenosa.
En casos, el oligonucleótido antisentido se administra con uno o más agentes capaces de promover la penetración del oligonucleótido antisentido sujeto a través de la barrera hematoencefálica mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, el suministro de agentes mediante la administración de un vector adenoviral a neuronas motoras en el tejido muscular se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6,632,427, “Adenoviral-vector-mediated gene transfer into medullary motor neurons”. El suministro de vectores directamente al cerebro, por ejemplo, el estriado, el tálamo, el hipocampo o la sustancia negra, se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 6,756,523, “Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system particularly in brain”.
En algunos casos, los oligonucleótidos antisentido se unen o conjugan con agentes que proporcionan propiedades farmacéuticas o farmacodinámicas convenientes. En casos, el oligonucleótido antisentido se acopla a una sustancia, conocida en la técnica para promover la penetración o transporte a través de la barrera hematoencefálica, por ejemplo, un anticuerpo contra el receptor de transferrina. En casos, el oligonucleótido antisentido se une a un vector viral, por ejemplo, para hacer que el compuesto antisentido sea más efectivo o aumentar el transporte a través de la barrera hematoencefálica. En casos, la infusión de azúcares ayuda a la interrupción osmótica de la barrera hematoencefálica, por ejemplo, mesoeritritol, xilitol, D(+) galactosa, D(+) lactosa, D(+) xilosa, dulcitol, mioinositol, L(-) fructosa, D(-) manitol, D(+) glucosa, D(+) arabinosa, D(-) arabinosa, celobiosa, D(+) maltosa, D(+) rafinosa, L(+) ramosa, D(+) melibiosa, D(-) ribosa, adonitol, D(+) arabitol, L(-) arabitol, D(+) fucosa, L(-) fucosa, D(-) lixosa, L(+) lixosa y L(-) lixosa, o aminoácidos, por ejemplo, glutamina, lisina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glicina, histidina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, valina y taurina. Los métodos y materiales para mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 9,193,969, “Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types”, la patente de Estados Unidos núm. 4,866,042, “Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier”, la patente de Estados Unidos núm. 6,294,520, “Material for passage through the blood-brain barrier” y la patente de Estados Unidos núm. 6,936,589, “Parenteral delivery systems”.
En algunos casos, un ASO de la descripción se acopla a un inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NRI), un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) y un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrinadopamina (SNDRI), mediante el uso de métodos descritos en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm.
9,193,969.
En algunos casos, los sujetos tratados mediante el uso de los métodos y composiciones se evalúan para determinar la mejora en la afección mediante el uso de cualquiera de los métodos conocidos y descritos en la técnica.
Métodos para identificar ASO adicionales que inducen la omisión de exones
También dentro del alcance de la presente descripción hay métodos para identificar o determinar ASO que inducen la omisión de exones de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.Por ejemplo, un método puede comprender identificar o determinar ASO que inducen la omisión de pseudoexones de un pre-ARNm que contiene NIE deABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 o SYNGAP1.Los ASO que se hibridan específicamente con diferentes nucleótidos dentro de la región objetivo del pre-ARNm pueden tamizarse para identificar o determinar los ASO que mejoran la velocidad y/o extensión del corte y empalme del intrón objetivo. En algunos casos, el ASO puede bloquear o interferir con el(los) sitio(s) de unión de un(os) represor(es)/silenciador(es) de corte y empalme. Cualquier método conocido en la técnica puede usarse para identificar (determinar) un ASO que cuando se hibrida con la región objetivo del exón da como resultado el efecto deseado (por ejemplo, omisión de pseudoexones, producción de proteínas o ARN funcional). Estos métodos también pueden usarse para identificar ASO que inducen la omisión de exones del exón incluido mediante la unión a una región objetivo en un intrón que flanquea el exón incluido o en un exón no incluido. A continuación, se proporciona un ejemplo de un método que puede usarse.
Una ronda de tamizaje, denominada “recorrido” de ASO puede realizarse mediante el uso de ASO que se han diseñado para hibridarse con una región objetivo de un pre-ARNm. Por ejemplo, los ASO usados en el recorrido de ASO pueden escalonarse cada 5 nucleótidos de aproximadamente 100 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 3' del exón incluido (por ejemplo, una porción de secuencia del exón ubicado aguas arriba del exón objetivo/incluido) a aproximadamente 100 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 3' del exón objetivo/incluido y/o de aproximadamente 100 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 5' del exón incluido a aproximadamente 100 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 5' del exón objetivo/incluido (por ejemplo, una porción de secuencia del exón ubicado aguas abajo del exón objetivo/incluido). Por ejemplo, un primer ASO de 15 nucleótidos de longitud puede diseñarse para hibridarse específicamente con los nucleótidos 6 a 20 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón objetivo/incluido. Un segundo ASO puede diseñarse para hibridarse específicamente con los nucleótidos 11 a 25 con relación al sitio de corte y empalme 3' del exón objetivo/incluido. Los ASO se diseñan de manera que abarquen la región objetivo del pre-ARNm. En casos, los ASO pueden escalonarse más de cerca, por ejemplo, cada 1, 2, 3 o 4 nucleótidos. Además, los ASO pueden escalonarse de 100 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 5', a 100 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 3'. En algunos casos, los ASO pueden escalonarse de aproximadamente 1160 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a aproximadamente 500 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 5'. En algunos casos, los ASO pueden escalonarse de aproximadamente 500 nucleótidos aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a aproximadamente 1920 nucleótidos aguas abajo del sitio de corte y empalme 3'.
Uno o más ASO, o un ASO de control (un ASO con una secuencia aleatorizada, secuencia que no se espera que se hibride con la región objetivo) se suministran, por ejemplo, mediante transfección, en una línea celular relevante para la enfermedad que expresa el pre-ARNm objetivo (por ejemplo, un pre-ARNm que contiene NIE descrito en la presente descripción). Los efectos de omisión de exones de cada uno de los ASO pueden evaluarse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante PCR con transcriptasa inversa (RT) mediante el uso de cebadores que abarcan la unión de corte y empalme, como se describe en el Ejemplo 4. Una reducción o ausencia de un producto de RT-PCR más largo producido mediante el uso de los cebadores que abarcan la región que contiene el exón incluido (por ejemplo, que incluye los exones flanqueantes del NIE) en células tratadas con a So en comparación con en células control tratadas con ASO indica que se ha mejorado el corte y empalme del NIE objetivo. En algunos casos, la eficiencia de omisión de exones (o la eficiencia de corte y empalme para cortar y empalmar el intrón que contiene el NIE), la relación de pre-ARNm cortado y empalmado a no cortado y empalmado, la velocidad de corte y empalme, o la extensión del corte y empalme pueden mejorarse mediante el uso de los ASO descritos en la presente descripción. La cantidad de proteína o ARN funcional codificado por el pre-ARNm objetivo también puede evaluarse para determinar si cada ASO logró el efecto deseado (por ejemplo, producción mejorada de proteínas funcionales). Puede usarse cualquier método conocido en la técnica para evaluar y/o cuantificar la producción de proteínas, tal como transferencia Western, citometría de flujo, microscopía de inmunofluorescencia y ELISA.
Una segunda ronda de tamizaje, denominada “microrrecorrido” de ASO puede realizarse mediante el uso de ASO que se han diseñado para hibridarse con una región objetivo de un pre-ARNm. Los ASO que se usan en el microrrecorrido de ASO se escalonan cada 1 nucleótido para refinar aún más la secuencia de ácido de nucleótidos del pre-ARNm que cuando se hibrida con un ASO da como resultado la omisión de exones (o el corte y empalme mejorado del NIE).
Las regiones definidas por ASO que promueven el corte y empalme del intrón objetivo se exploran con mayor detalle por medio de un “microrrecorrido”, que implica ASO separados en escalones de 1-nt, así como también ASO más largos, típicamente 18-25 nt.
Como se describió anteriormente para el recorrido de ASO, el microrrecorrido de ASO se realiza mediante el suministro de uno o más ASO, o un ASO de control (un ASO con una secuencia aleatorizada, secuencia que no se espera que se hibride con la región objetivo), por ejemplo, mediante transfección, en una línea celular relevante para la enfermedad que expresa el pre-ARNm objetivo. Los efectos inductores de corte y empalme de cada uno de los ASO pueden evaluarse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante PCR con transcriptasa inversa (RT) mediante el uso de cebadores que abarcan el NIE, como se describe en la presente descripción (ver, por ejemplo, el Ejemplo 4). Una reducción o ausencia de un producto de RT-PCR más largo producido mediante el uso de los cebadores que abarcan el NIE en células tratadas con ASO en comparación con en células control tratadas con ASO indica que se ha mejorado la omisión (o corte y empalme del intrón objetivo que contiene un NIE). En algunos casos, la eficiencia de omisión de exones (o la eficiencia de corte y empalme para cortar y empalmar el intrón que contiene el NIE), la relación de pre-ARNm cortado y empalmado a no cortado y empalmado, la velocidad de corte y empalme, o la extensión del corte y empalme pueden mejorarse mediante el uso de los ASO descritos en la presente descripción. La cantidad de proteína o ARN funcional codificado por el pre-ARNm objetivo también puede evaluarse para determinar si cada ASO logró el efecto deseado (por ejemplo, producción mejorada de proteínas funcionales). Puede usarse cualquier método conocido en la técnica para evaluar y/o cuantificar la producción de proteínas, tal como transferencia Western, citometría de flujo, microscopía de inmunofluorescencia y ELISA.
Los ASO que cuando se hibridan con una región de un pre-ARNm dan como resultado la omisión de exones (o el corte y empalme mejorado del intrón que contiene un NIE) y una mayor producción de proteínas pueden probarsein vivomediante el uso de modelos animales, por ejemplo, modelos de ratón transgénico en los que el gen humano de longitud completa se ha incorporado o en modelos de enfermedad de ratón humanizado. Las rutas adecuadas para la administración de los ASO pueden variar en dependencia de la enfermedad y/o los tipos de células a los que se desea suministrar los ASO. Los ASO pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección intratecal, inyección intracerebroventricular, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección subcutánea o inyección intravenosa. Después de la administración, las células, tejidos y/u órganos de los animales modelo pueden evaluarse para determinar el efecto del tratamiento con ASO mediante, por ejemplo, la evaluación del corte y empalme (por ejemplo, eficiencia, velocidad, extensión) y la producción de proteínas mediante métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente descripción. Los modelos animales también pueden ser cualquier indicación fenotípica o conductual de la enfermedad o gravedad de la enfermedad.
También dentro del alcance de la presente descripción hay un método para identificar o validar un exón inductor de NMD en presencia de un inhibidor de NMD, por ejemplo, cicloheximida. Un método ilustrativo se proporciona en el Ejemplo 2.
Ejemplos
La presente descripción se ilustrará más específicamente mediante los siguientes Ejemplos. Los ejemplos descritos en la presente descripción que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas son para la ayuda del experto en la comprensión y práctica de la invención descrita.
Ejemplo 1: Identificación de eventos de inclusión de exones inductores de NMD en transcritos por RNAseq mediante el uso de secuenciación de nueva generación
La secuenciación aleatoria del transcriptoma completo se lleva a cabo mediante el uso de secuenciación de nueva generación para revelar una instantánea de los transcritos producidos por los genes descritos en la presente descripción para identificar eventos de inclusión de NIE. Para este propósito, se aísla el ARN poliA+ de fracciones nucleares y citoplasmáticas de células humanas y se construyen bibliotecas de ADNc mediante el uso del kit de preparación de bibliotecas de ARNm TruSeq Stranded de Illumina. Las bibliotecas se secuencian por extremos pareados, lo que da como resultado lecturas de 100 nucleótidos que se mapean al genoma humano (Feb. 2009, conjunto GRCh37/hg19). Las Figuras 2-58 representan la identificación de diferentes exones inductores de la degradación del ARNm (NMD) mediada por la falta de sentido ilustrativos en varios genes.
Los genes y secuencias intrónicas ilustrativas se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2 (las SEQ ID NO indican las secuencias de nucleótidos correspondientes representadas por los núm. de ID del gen). La secuencia para cada intrón se resume en la Tabla 3 y la Tabla 4.
Tabla 1. Lista de secuencias génicas objetivo ilustrativas.
Tabla 2. Lista de secuencias génicas objetivo ilustrativas.
Tabla 3. Secuencias de intrones objetivo ilustrativos en transcritos de pre-ARNm.
T l 4. n i in r ni enes objetivo ilustrativos_______________________________________________
63849243572925
gtttttgcagagactatagggacaaacataaagtaattacaaagttatacagttttgagaaaagcagatttagttg actacatttgaaggaaattttattcactaacatgtatgtagttgatttatgtgtgagtttttgatttgcaaagcaatttctg acgtgattaagtcaaataaattcacaagttacacttaaaacaagttttattatgtttacagaaatgttttatgaagaaa ttttgattttagcattaactttgggtggttttaaatacctgaagcattttaatataataaccatttattaatgtgcctcgtgttt gtgttttgactgctgtaagttccattatgatgagacccttagggtagctcaggattggcaaactttctataaagggc agtctcttttgtaaactactcaactccatcattgtagggtaaaagcagcctcagatagtatgtaaatgaatatgtttg gctcaatttagtccacaggttgtcatttgttgatccctggagtaactcatacaaggtaatagtaattctcatgacagt ttgtaccacgacacattttgaataaattctagatgttagtctttcttttgtaagaagcaaattgtgtataaaatttgacac aacgtaatgattggtagaaacagaagttacatgaggcttttatgaaattctgttttgtttgaaatgaggtatatagaa ctatgtacctataaaacatctagatcagagatgaccaactgtctaagtgccaaaatgggctaaagattaataca tataactaggaatgtggcagaattcagcattcatgtatctgcatggccagataatcctatactgtctaaatgtcttaa atgacaaaatgtgttaactttccaaatatacttagaagtagttagctctgctcttcctgagtccacttctcgtattccca aaaggggaaggatagaagcatggaggcttagatttaaggaaattataacaattttgaagtaataggtaacatcc gcctaaagactgctaaagaaaagaatgttcatttgattgcagtattgattatggtcttggtcagtatttcttctttaatca tgtgtgtgtgtgttttcagatggagtctcgctctgtcgccaggctggagtgcagtggtgccatcttggctcactgcaa ctcagcctcctgagtagctgggattacaggcatgtgccaccacgcccagctaatttttgtatttttagtagagacag tctcctgacctcgtgaccgcctgcctcgaccttccaaaatgctgggattacaggcatgagccaccatgcccagcc ttccactgccccattctttctgatgatggaattagactaaatttgtcaaactgcaatataaagtacctactttatatatg tcaccaagtttactagacaattaagtggtctctgctccctgagtttatttcttaaaaaatatagccttaacttaaagac
gtaaaggtacacctagaaaaatccatgtaacataagaaatcaaacatccaaaacttacacacatgttatttgtat
Ejemplo 2: Confirmación de NIE por medio del tratamiento con cicloheximida
El análisis de RT-PCR mediante el uso de ARN citoplasmático a partir de células humanas tratadas con DMSO o puromicina o cicloheximida y cebadores en exones puede confirmar la presencia de una banda correspondiente a un exón inductor de NMD. La identidad del producto se confirma por secuenciación. El análisis de densitometría de las bandas se realiza para calcular el por ciento de inclusión de exones de NMD del transcrito total. El tratamiento de las células con cicloheximida o puromicina para inhibir NMD puede conducir a un aumento del producto correspondiente al exón inductor de NMD en la fracción citoplasmática. Las Figuras 59, 62, 65, 69, 72 y 75 representan la confirmación de exones de NIE ilustrativos en varios transcritos génicos mediante el uso de tratamiento con cicloheximida o puromicina, respectivamente.
Ejemplo 3: Recorrido de ASO en la región del exón de NMD
Se realiza un recorrido de ASO para la región del exón de NMD dirigido a las secuencias inmediatamente aguas arriba del sitio de corte y empalme 3', a través del sitio de corte y empalme 3', el exón de NMD, a través del sitio de corte y empalme 5' y aguas abajo del sitio de corte y empalme 5' mediante el uso de ASO 2-MOE, cadena principal PS. Los ASO se diseñan para cubrir estas regiones mediante el desplazamiento de 5 nucleótidos a la vez. Las Figuras 60, 63, 66, 70, 73 y 76 representan el recorrido de ASO para varias regiones de exones de NIE ilustrativas, respectivamente.
Ejemplo 4: Recorrido de ASO en la región del exón de NMD evaluado por RT-PCR
Las secuencias de recorrido de ASO pueden evaluarse, por ejemplo, por RT-PCR. Puede usarse PAGE para mostrar productos de RT-PCR teñidos con SYBR safe de tratamiento de imitación (simulación), tratado con ASO de control SMN (SMN), o tratado con un ASO 2'-MOE dirigido a las regiones de exones de NMD como se describe en la presente descripción a una concentración de 20 pM en células humanas mediante captación gimnótica. Los productos correspondientes a la inclusión de exones de NMD y a la longitud completa se cuantifican y el por ciento de inclusión de exones de NMD se representan Los productos de longitud completa pueden normalizarse respecto al control interno RPL32 y puede representarse el factor de cambio con relación a la simulación. Las Figuras 71 y 78 representan la evaluación por medio de RT-PCR de varios recorridos de ASO ilustrativos a lo largo de regiones de exones de NIE ilustrativas, respectivamente.
Ejemplo 5: Recorrido de ASO en la región del exón de NMD evaluado por RT-qPCR.
Los resultados de amplificación de RT-qPCR con SYBR-green normalizados respecto a RPL32, pueden obtenerse mediante el uso del mismo experimento de captación de ASO que puede evaluarse por RT-PCR con SYBR-safe, y pueden representarse como un factor de cambio con relación a la simulación para confirmar los resultados de RT-PCR con SYBR-safe. Las Figuras 61, 64, 67, 68, 71, 74, 77 y 78 representan la evaluación por medio de RT-qPCR de varios recorridos de ASO ilustrativos a lo largo de regiones de exones de NIE ilustrativas, respectivamente.
Ejemplo 6: Efecto dependiente de la dosis de ASO seleccionado en células tratadas con CXH.
Puede usarse PAGE para mostrar productos de RT-PCR teñidos con SYBR-safe de tratamiento de imitación (simulación, RNAiMAX solo), o tratamiento con ASO 2-MOE dirigidos a exones de NMD a concentraciones de 30 nM, 80 nM y 200 nM en células de ratón o humanas mediante transfección con RNAiMAX. Los productos correspondientes a la inclusión de exones de NMD y la longitud completa se cuantifican y puede representarse el por ciento de inclusión de exones de NMD. Los productos de longitud completa también pueden normalizarse respecto al control interno HPRT y puede representarse el factor de cambio con relación a la simulación.
Ejemplo 7: Inyección intravítrea (IVT) de ASO seleccionados.
PAGE de productos de RT-PCR teñidos con SYBR-safe de ratones inyectados con PBS (1 pl) (-) o ASO o Cep290 (ASO de control negativo; Gerard y otros,Mol. Ther. Nuc. Ac.,2015) inyectados con ASO 2 '-<m>O<e>(1 pl) (+) a una concentración de 10 mM. Los productos correspondientes a la inclusión de exones de NMD y a la longitud completa (se cuantifican y puede representarse el por ciento de inclusión de exones de NMD Los productos de longitud completa pueden normalizarse respecto al control interno de GAPDH y puede representarse el factor de cambio de inyectados con ASO con relación a inyectados con PBS.
Ejemplo 8: Inyección intracerebroventricular (ICV) de ASO seleccionados.
PAGE de productos de RT-PCR teñidos con SYBR-safe de ratones a partir de cerebros no inyectados (-, control sin ASO) o 300 pg de Cep290 (ASO de control negativo; Gerard y otros,Mol. Ther. Nuc. Ac.,2015), inyectados con ASO 2'-MOE. Pueden cuantificarse los productos correspondientes a la inclusión de exones de NMD y a la longitud completa y puede representarse el por ciento de inclusión de exones de NMD. La PCR Taqman puede realizarse mediante el uso de dos sondas diferentes que abarcan uniones de exones de NMD y los productos pueden normalizarse respecto al control interno GAPDH y puede representarse el factor de cambio de cerebros inyectados con ASO con relación a los inyectados con Cep290.
Aunque los casos preferidos de la presente descripción se han mostrado y descrito en la presente descripción, será evidente para los expertos en la técnica que tales casos se proporcionan solo a manera de ejemplo. Ahora se producirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones para los expertos en la técnica. Debe entenderse que pueden emplearse varias alternativas a los casos de la descripción descrita en la presente descripción en la práctica de la descripción. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la descripción.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un oligómero antisentido y un excipiente farmacéuticamente aceptable,
en donde el oligómero antisentido se híbrida con una porción objetivo de un pre-ARNm que comprende un exón inductor de la degradación del ARNm mediada por la falta de sentido (exón de NMD) y que codifica una proteína objetivo,
en donde el exón de NMD se define por los sitios genómicos GRCh38/hg38: chr3193628509 y GRCh38/hg38: chr3 193628616,
en donde el oligómero antisentido promueve la exclusión del exón de NMD del pre-ARNm, de esta manera aumenta un nivel de ARNm procesado que codifica la proteína objetivo y aumenta la expresión de la proteína objetivo en la célula que comprende el pre-ARNm,
en donde la proteína objetivo es OPA1, y
en donde la porción objetivo del pre-ARNm:
(a) está dentro del exón de NMD; o
(b) comprende la unión 5' exón de NMD-intrón o la unión 3' exón de NMD-intrón del exón de NMD, y en donde el oligómero antisentido consiste en 16 a 50 nucleótidos, y es al menos 90 % complementario a la SEQ ID NO: 173.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso como un medicamento.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en un sujeto que lo necesita, en donde la enfermedad o afección se asocia con una cantidad o actividad deficiente de la proteína objetivo codificada por un gen en el sujeto.
4. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o afección se asocia con la haploinsuficiencia del gen que codifica la proteína objetivo, y en donde el sujeto tiene un primer alelo que codifica una proteína objetivo funcional, y un segundo alelo a partir del cual la proteína objetivo no se produce o se produce a un nivel reducido, o un segundo alelo que codifica una proteína objetivo no funcional o una proteína objetivo parcialmente funcional.
5. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde la enfermedad o afección es atrofia óptica de tipo 1.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la porción objetivo está dentro del exón de NMD.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la porción objetivo del pre-ARNm comprende la unión 5' exón de NMD-intrón.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la porción objetivo del pre-ARNm comprende la unión 3' exón de NMD-intrón.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la porción objetivo del pre-ARNm comprende un sitio de corte y empalme 3' del exón de NMD.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la porción objetivo del pre-ARNm comprende un sitio de corte y empalme 5' del exón de NMD.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde el oligómero antisentido es 100 % complementario a la secuencia de SEQ ID NO: 173.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-11, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde el oligómero antisentido es al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % complementario a la porción objetivo del pre-ARNm.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-12, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en donde el oligómero antisentido es 100 % complementario a la porción objetivo del pre-ARNm.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-13, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-13, en donde el oligómero antisentido comprende una modificación de la cadena principal que comprende un enlace fosforotioato o un enlace fosforodiamidato.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-14, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-14, en donde el oligómero antisentido comprende un fosforodiamidato morfolino, un ácido nucleico bloqueado, un ácido nucleico peptídico, un resto 2'-O-metilo, un 2'-Fluoro o un 2'-O-metoxietilo.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-15, o una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el oligómero antisentido comprende al menos un resto de azúcar modificado.
ES18871437T 2017-10-23 2018-10-23 Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases Active ES3015767T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762575924P 2017-10-23 2017-10-23
US201862667200P 2018-05-04 2018-05-04
PCT/US2018/057165 WO2019084050A1 (en) 2017-10-23 2018-10-23 ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES BASED ON THE DECLINE OF NON-SENSE MEDIATED MRNA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3015767T3 true ES3015767T3 (en) 2025-05-07

Family

ID=66247689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18871437T Active ES3015767T3 (en) 2017-10-23 2018-10-23 Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20210268667A1 (es)
EP (2) EP3700570B1 (es)
JP (2) JP7475272B2 (es)
KR (2) KR20250025519A (es)
CN (2) CN111936163B (es)
AU (2) AU2018355237B2 (es)
BR (1) BR112020007881A2 (es)
CA (1) CA3079729A1 (es)
DK (1) DK3700570T3 (es)
ES (1) ES3015767T3 (es)
FI (1) FI3700570T3 (es)
GB (2) GB2610100B (es)
HR (1) HRP20250322T1 (es)
HU (1) HUE070436T2 (es)
IL (1) IL274023A (es)
LT (1) LT3700570T (es)
PL (1) PL3700570T3 (es)
PT (1) PT3700570T (es)
RS (1) RS66633B1 (es)
SG (1) SG11202003692YA (es)
SI (1) SI3700570T1 (es)
SM (1) SMT202500127T1 (es)
WO (1) WO2019084050A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9828582B2 (en) 2013-03-19 2017-11-28 Duke University Compositions and methods for the induction and tuning of gene expression
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
WO2016040748A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for detection of smn protein in a subject and treatment of a subject
EP3201339A4 (en) 2014-10-03 2018-09-19 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
JP6929791B2 (ja) 2015-02-09 2021-09-01 デューク ユニバーシティ エピゲノム編集のための組成物および方法
AU2016334804B2 (en) 2015-10-09 2022-03-31 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
EP4089175A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
WO2017095967A2 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Duke University Therapeutic targets for the correction of the human dystrophin gene by gene editing and methods of use
ES2882500T3 (es) 2015-12-14 2021-12-02 Cold Spring Harbor Laboratory Oligómeros antisentido para el tratamiento del síndrome de Dravet
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
EP3443081A4 (en) 2016-04-13 2019-10-30 Duke University CRISPR / CAS9-BASED REPRESSORS FOR IN VIVO SHUT-OFF OF GEN-TARGETS AND METHOD OF USE
WO2017218884A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Combinations for the modulation of smn expression
EP4275747A3 (en) 2016-07-19 2024-01-24 Duke University Therapeutic applications of cpf1-based genome editing
SI3673080T1 (sl) 2017-08-25 2024-03-29 Stoke Therapeutics, Inc. Protismiselni oligomeri za zdravljenje bolezenskih stanj in bolezni
US12509492B2 (en) 2018-01-19 2025-12-30 Duke University Genome engineering with CRISPR-Cas systems in eukaryotes
WO2019213525A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Stoke Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of cholesteryl ester storage disease
CN109593771B (zh) * 2018-07-27 2022-03-29 四川大学华西医院 一种人类map2k5第1100位碱基突变基因及其检测试剂盒
KR20210134003A (ko) 2019-02-27 2021-11-08 스톡 테라퓨틱스, 인크. 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머
WO2020191212A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 President And Fellows Of Harvard College Antisense oligonucleotide-based progranulin augmentation therapy in neurodegenerative diseases
CA3135180A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating ube3a-ats
CA3147970A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Isabel AZNAREZ Compositions and methods for modulating splicing and protein expression
US11618900B2 (en) * 2019-11-01 2023-04-04 The Johns Hopkins University Modulating SYNGAP
AU2020395835A1 (en) * 2019-12-06 2022-06-23 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
PH12022552258A1 (en) 2020-02-28 2023-11-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating smn2
WO2021178769A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating kcnq2
US20230201375A1 (en) * 2020-04-27 2023-06-29 Duke University Targeted genomic integration to restore neurofibromin coding sequence in neurofibromatosis type 1 (nf1)
CN115916977A (zh) * 2020-05-11 2023-04-04 弗洛里神经科学与心理健康研究所 用于治疗与syngap1中功能失去突变相关的障碍的组合物和方法
BR112022022889A2 (pt) * 2020-05-11 2023-04-04 Stoke Therapeutics Inc Oligômeros antissentido de opa1 para tratamento de condições e doenças
BR112023000988A2 (pt) * 2020-07-22 2023-03-28 The Florey Inst Of Neuroscience And Mental Health Composições e métodos para o tratamento de distúrbios associados a mutações de perda de função em scn2a
TW202221123A (zh) 2020-08-07 2022-06-01 美商Ionis製藥公司 調節ｓｃｎ２ａ之化合物及方法
BR112023005748A2 (pt) * 2020-10-02 2023-05-09 Pyc Therapeutics Ltd Tratamento de atrofia óptica
US20240018522A1 (en) * 2020-10-26 2024-01-18 Remix Therapeutics Inc. Oligonucleotides useful for modulation of splicing
EP4288543A4 (en) * 2021-02-03 2025-11-26 Stoke Therapeutics Inc COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES ASSOCIATED WITH POLYCYSTINE EXPRESSION
US20220370487A1 (en) * 2021-05-10 2022-11-24 Q-State Biosciences, Inc. Compositions targeting sodium channel 1.6
KR20240012377A (ko) * 2021-05-28 2024-01-29 빔 테라퓨틱스, 인크. 염기 편집기의 자기-불활성화용 조성물 및 방법
EP4359538A4 (en) * 2021-06-21 2025-09-17 Stoke Therapeutics Inc ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES BASED ON THE DEGRADATION OF NONSENSE MRNA
CN113584082B (zh) * 2021-06-22 2023-07-25 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 CRISPR/Cas9基因编辑系统及其在制备治疗遗传性感音神经性聋的药物中的应用
CN113584038B (zh) * 2021-09-09 2023-11-14 深圳雅济科技有限公司 一种治疗视网膜疾病的反义寡核苷酸组合及其应用
AU2022369293A1 (en) * 2021-10-18 2024-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions useful in treatment of cdkl5 deficiency disorder (cdd)
WO2023086342A2 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Stoke Therapeutics, Inc. Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CN114032323B (zh) * 2021-11-17 2023-08-08 云南省烟草农业科学研究院 一种与雪茄烟抗黑胫病基因紧密连锁的共显性ssr标记及其应用
WO2023102548A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Quralis Corporation Treatment of neurological diseases using modulators of kcnq2 gene transcripts
EP4473109A1 (en) * 2022-01-31 2024-12-11 Pyc Therapeutics Limited Method of treatment for optic atrophy
JP2025507683A (ja) * 2022-02-24 2025-03-21 キュー－ステート バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｓｙｎｇａｐハプロ不全のための治療剤
CN116083427B (zh) * 2022-04-22 2025-10-03 齐齐哈尔大学 大豆高温诱导型启动子及其应用
CN115029347B (zh) * 2022-05-11 2024-02-20 珠海中科先进技术研究院有限公司 识别和调控肝肾细胞纤维化的分子监测序列、重组质粒、抑制病毒
EP4532723A2 (en) * 2022-06-01 2025-04-09 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
KR20250021378A (ko) * 2022-06-07 2025-02-12 피와이씨 테라퓨틱스 리미티드 단일유전자성 신경발달 장애 치료를 위한 조성물 및 방법
CN119948160A (zh) * 2022-06-28 2025-05-06 新加坡科技研究局 寡核苷酸
CN115725738A (zh) * 2022-08-17 2023-03-03 深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院 一种长链非编码rna分子标志物组合及其应用
CN116735729B (zh) * 2023-01-07 2025-12-16 武汉瀚海新酶生物科技有限公司 mRNA、加帽酶活性检测试剂盒及检测系统和检测方法、应用
WO2024187106A2 (en) * 2023-03-09 2024-09-12 Leal Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating grin2a
KR20240139000A (ko) * 2023-03-09 2024-09-20 고려대학교 산학협력단 L1td1 단백질을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2024221049A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-31 PYC Therapeutics Limited Agents and method of treatment for optic conditions
WO2024255792A1 (zh) * 2023-06-16 2024-12-19 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种人源MeCp2启动子及其用途
WO2025043278A1 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 PYC Therapeutics Limited Gene-mediated conditions
IL327100A (en) 2023-09-15 2026-05-01 Praxis Prec Medicines Inc Alsonarsen/PRAX-22 for use in the treatment of SCN2A-related disorders
WO2025091028A1 (en) * 2023-10-27 2025-05-01 The Regents Of The University Of Michigan Compounds and methods for modulating cln3 expression
CN117511947B (zh) * 2024-01-08 2024-03-29 艾斯拓康医药科技(北京)有限公司 一种优化的5`utr序列及其应用
CN117904327B (zh) * 2024-03-19 2024-07-30 浙江百迪生物科技有限公司 特异性检测人源基因的生物标志物、引物对、试剂盒及其应用
WO2025255491A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 The Regents Of The University Of California Gene therapy for treatment of syngap1-related intellectual disability
CN118421801B (zh) * 2024-07-03 2024-11-22 深圳市艾斯基因科技有限公司 结直肠癌高甲基化靶标及其应用
CN119060981B (zh) * 2024-09-04 2025-07-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Perk蛋白突变体及其在预防uvb诱发皮肤光损伤反应中的应用
CN119552958A (zh) * 2024-11-29 2025-03-04 福州福瑞医学检验实验室有限公司 检测歌舞伎综合征kmt2d基因变异位点的多重荧光定量pcr引物、探针及试剂盒

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4866042A (en) 1987-11-18 1989-09-12 Neuwelt Edward A Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier
US6294520B1 (en) 1989-03-27 2001-09-25 Albert T. Naito Material for passage through the blood-brain barrier
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
JPH08501686A (ja) 1992-09-25 1996-02-27 ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム 中枢神経系、特に脳における細胞への外来遺伝子の転移のためのアデノウィルスベクター
US5656612A (en) 1994-05-31 1997-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
FR2727867B1 (fr) 1994-12-13 1997-01-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux
US6187586B1 (en) * 1999-12-29 2001-02-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of AKT-3 expression
US6809194B1 (en) 2000-05-10 2004-10-26 Chiron Corporation Akt3 inhibitors
US20040078837A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-22 Shannon Mark E. Four human zinc-finger-containing proteins: MDZ3, MDZ4, MDZ7 and MDZ12
US6936589B2 (en) 2001-09-28 2005-08-30 Albert T. Naito Parenteral delivery systems
AU2003225410A1 (en) 2003-03-21 2004-10-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
US7374927B2 (en) * 2004-05-03 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of degraded nucleic acid samples
WO2007047913A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Isis Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for modulation of lmna expression
US8178503B2 (en) * 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
WO2009003694A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Andreas Reichert Method for treating diseases related to mitochondrial dysfunction
CN102006890A (zh) 2007-12-04 2011-04-06 阿尔尼拉姆医药品有限公司 靶向脂质
EP2276855B1 (en) * 2008-03-13 2016-05-11 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated wiith venous thrombosis, methods of detection and uses thereof
CA2735129C (en) * 2008-11-07 2012-06-26 Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Syngap1 dysfunctions and uses thereof in diagnostic and therapeutic applications for mental retardation
CN115227709A (zh) 2009-06-17 2022-10-25 冷泉港实验室 用于在对象中调节smn2剪接的组合物和方法
LT2560687T (lt) 2010-04-19 2017-09-25 Nlife Therapeutics S.L. Kompozicijos ir būdai, skirti selektyviam oligonukleotido molekulių pristatymui specifiniams neuronų tipams
US20140128449A1 (en) 2011-04-07 2014-05-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligonucleotide modulation of splicing
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
ES2697174T3 (es) 2012-02-10 2019-01-22 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
WO2013173647A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apoa1 and abca1 expression
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
UA116639C2 (uk) * 2012-10-09 2018-04-25 Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. Способи лікування синдрому альпорта
AR096684A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
CN105392790B (zh) 2013-08-19 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物制备用于预防或治疗癌症的药物的用途
ES2779302T3 (es) 2013-09-04 2020-08-14 Cold Spring Harbor Laboratory Reducción de la degradación de ARNm con mediación sin sentido
EP3177732A4 (en) * 2014-08-08 2018-04-25 ModernaTX, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic diseases and conditions
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
US10668171B2 (en) 2015-05-30 2020-06-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
JP6586165B2 (ja) 2015-07-03 2019-10-02 株式会社Ｆｕｊｉ 印刷装置
WO2017006370A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 オリンパス株式会社 デジタルホログラフィック撮影装置
CA3000660A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Triptycene derivatives for nucleic acid junction stabilization
EP3389672A4 (en) * 2015-12-14 2019-08-14 Cold Spring Harbor Laboratory COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
ES2882500T3 (es) * 2015-12-14 2021-12-02 Cold Spring Harbor Laboratory Oligómeros antisentido para el tratamiento del síndrome de Dravet
EP4104867A3 (en) * 2015-12-14 2023-03-01 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for treatment of central nervous system diseases
WO2017106370A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for treatment of eye diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3700570A1 (en) 2020-09-02
EP3700570B1 (en) 2025-01-08
EP4494706A2 (en) 2025-01-22
PT3700570T (pt) 2025-04-02
SG11202003692YA (en) 2020-05-28
JP2021500041A (ja) 2021-01-07
DK3700570T3 (da) 2025-03-31
RS66633B1 (sr) 2025-08-29
KR20250025519A (ko) 2025-02-21
GB2610100B (en) 2023-08-16
EP4494706A3 (en) 2025-06-04
CN111936163A (zh) 2020-11-13
GB2610100A (en) 2023-02-22
WO2019084050A1 (en) 2019-05-02
GB2584204A (en) 2020-11-25
KR102774070B1 (ko) 2025-02-27
PL3700570T3 (pl) 2025-05-05
GB202216904D0 (en) 2022-12-28
US20240033378A1 (en) 2024-02-01
CN111936163B (zh) 2025-04-04
AU2025287361A1 (en) 2026-01-22
GB2584204B (en) 2023-06-28
BR112020007881A2 (pt) 2020-12-22
CN120290560A (zh) 2025-07-11
CA3079729A1 (en) 2019-05-02
HRP20250322T1 (hr) 2025-06-06
AU2018355237A1 (en) 2020-05-21
LT3700570T (lt) 2025-04-10
SMT202500127T1 (it) 2025-05-12
SI3700570T1 (sl) 2025-04-30
AU2018355237B2 (en) 2025-09-25
EP3700570A4 (en) 2021-08-04
HUE070436T2 (hu) 2025-06-28
FI3700570T3 (fi) 2025-03-31
JP7783920B2 (ja) 2025-12-10
KR20200070367A (ko) 2020-06-17
JP7475272B2 (ja) 2024-04-26
IL274023A (en) 2020-06-30
US20210268667A1 (en) 2021-09-02
GB202006322D0 (en) 2020-06-17
JP2024056778A (ja) 2024-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3700570B1 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
US11873490B2 (en) Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
IL272766B2 (en) Nesting pump to increase urine removal from the urinary tract
JP2025098252A (ja) 病態及び疾患の治療用アンチセンスオリゴマー
EP4359538A2 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
EP4532723A2 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
JP2024507717A (ja) ポリシスチン発現に関連する状態及び疾患の治療のための組成物
HK40122411A (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40038008A (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40038008B (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40071463A (en) Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
HK40105710A (en) Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases