ES3018512T3 - Inhibidores de la integrina alfa v beta6 - Google Patents

Abstract

Se describen inhibidores de moléculas pequeñas de la integrina ανβ6 y métodos para utilizarlos para tratar una serie de enfermedades y afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la integrina alfa v beta6

SOLICITUD RELACIONADA

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. n° 62/724.397, depositada el 29 de agosto de 2018.

CAMPO TÉCNICO

[0002] La presente divulgación se refiere a compuestos químicos novedosos y métodos útiles para inhibir la integrina avp6.

FONDO

[0003] Los receptores heterodiméricos de la familia de las integrinas modulan la forma celular y la adhesión celular a la matriz extracelular en respuesta a señales extrínsecas e intrínsecas.

[0004] La señalización por integrinas controla la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la diferenciación celular y la migración celular.

[0005] El receptor de integrina exclusivamente puede señalar a una célula bidireccionalmente, tanto "dentro-fuera" como "fuera-dentro". Así, median en la migración celular transmitiendo fuerzas de la matriz extracelular al citoesqueleto y regulan la organización del citoesqueleto para lograr los cambios de forma necesarios durante la migración celular. Las integrinas de unión RGD pueden unirse al TGF-p y activarlo, y recientemente se han visto implicadas en enfermedades fibróticas.

[0006] Las integrinas se expresan en la superficie de la mayoría de las células humanas. Su patología contribuye a un conjunto diverso de enfermedades humanas, como los trastornos plaquetarios, la aterosclerosis, el cáncer, la osteoporosis, la fibrosis, la neuropatía diabética del riñón, la degeneración macular y diversas enfermedades autoinmunes y de inflamación crónica.

[0007] El papel de las integrinas como dianas farmacológicas está reconocido desde hace tiempo, y la Administración de Alimentos y Medicamentos ha aprobado un total de seis inhibidores inyectables de integrinas para el tratamiento de diversas indicaciones terapéuticas: enfermedad inflamatoria intestinal (Entyvio®, Tysabri®), esclerosis múltiple (Tysabri®), psoriasis (Raptiva®) y síndrome coronario agudo (Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®). Sin embargo, ha habido una notable ausencia de éxito terapéutico con los inhibidores de la integrina biodisponibles por vía oral.

[0008] De los 24 heterodímeros de integrina conocidos, al menos la mitad tienen relevancia en inflamación, fibrosis, oncología y enfermedad vascular. Se necesitan nuevas clases de inhibidores de la integrina.

[0009] Por ejemplo, sigue existiendo la necesidad de un inhibidor de la integrina de molécula pequeña de avp6 adecuado para la administración oral. La vía de administración oral es la preferida para la administración de moléculas pequeñas, ya que permite administrar una amplia gama de dosis, permite una cómoda autoadministración por parte del paciente, se adapta a distintos regímenes de dosificación y no necesita ningún equipo especial. Por lo tanto, es importante identificar compuestos inhibidores de la integrina avp6 que no sólo sean potentes en la diana biológica prevista, sino que también demuestren otras características relacionadas con la capacidad del compuesto para ser absorbido en el organismo (por ejemplo, tras administración oral) de forma terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, los compuestos inhibidores de la integrina avp6 pueden seleccionarse basándose tanto en la potencia como en el rendimiento en un ensayo de permeabilidad in vitro (p. ej., evaluando la capacidad de los compuestos para atravesar una capa de células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) desde el lado apical al basolateral (A->B)).

[0010] El documento WO 2017/162572 A1 divulga compuestos de pirrolidina como antagonistas de la integrina avp6 para su uso en terapia, en particular el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática.

[0011] Los documentos WO 2016/046225 A1 y WO 2016/046226 A1 divulgan compuestos de pirrolidina como antagonistas de la integrina avp6 para su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de afecciones para las que está indicado un antagonista de la integrina avp6.

[0012] El documento WO 2018/119087 A1 divulga compuestos de aminoácidos como inhibidores de la integrina avp6 para su uso en el tratamiento de la fibrosis específica del tejido, como la fibrosis pulmonar idiopática y la neumonía intersticial inespecífica.

[0013] El documento WO 2018/160521 A2 divulga inhibidores de moléculas pequeñas de la integrina avp6 para su uso en el tratamiento de afecciones que incluyen la fibrosis pulmonar idiopática y la nefropatía diabética.

RESUMEN

[0014]Los solicitantes han descubierto compuestos inhibidores de la integrina avp6 novedosos y han evaluado la posesión, el rendimiento y la utilidad de ejemplos representativos de tales compuestos, tanto para la potencia bioquímica (p. ej., usando el ensayo de de los Ejemplos a continuación para evaluar ensayos de polarización de fluorescencia de compuestos para la unión avp6) como propiedades de permeabilidad in vitro (p. ej., usando un ensayo de permeabilidad MDCK proporcionado en los Ejemplos a continuación).

[0015]En generat la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I:

A-B-C (I)

donde:

B es -alquileno-C*H(F)-, -alquileno-C*(F)2-, -alquileno-CH(F)C*H2-, -alquileno-C(F)2C*H2, -alquileno-O-alquileno-C*H(F)-, o -alquileno-O-alquileno-C*(F)2-;

Ri es independientemente H, alquilo, haluro, alcoxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, o - N(H)Ra;

R2 es H, alquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cilcoalquilo, -alquileno-alcoxi, alquileno-arilo o heterocicloalquilo;

R3 se selecciona independientemente entre H, haluro, CF3, alquilo, alquileno-alcoxi, arilo, hidroxilo y alcoxi;

Ra es H, (Ci -C<6>)alquilo, -(C i -C<6>)alquileno-O-(Ci -C<6>)alquilo, o -(C i -C<6>)alquileno-O-C(O)O(Ci -C<6>)alquilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4;

* denota el punto de unión de B a C; y

la configuración absoluta en cualquier estereocentro es R, S, o una mezcla de ellas;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0016]La presente invención está dirigida a los compuestos específicos e individuales definidos en las reivindicaciones.

[0017]En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad renal crónica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, tumores sólidos, tumores hematológicos, trasplante de órganos, síndrome de Alport, enfermedad pulmonar intersticial fibrosis inducida por radiación, fibrosis inducida por bleomicina, fibrosis inducida por amianto, fibrosis inducida por gripe, fibrosis inducida por coagulación, fibrosis inducida por lesión vascular, estenosis aórtica y fibrosis cardíaca que comprende la etapa de: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0018]

LaFigura 1muestra una tabla que resume la inhibición de la integrina avp6 por compuestos ejemplares medida en un ensayo de polarización de fluorescencia.

LaFigura 2muestra una tabla que resume la inhibición de la integrina avp6 por compuestos ejemplares adicionales medida en un ensayo de polarización de fluorescencia.

LaFigura 3Arepresenta una tabla que resume las propiedades de permeabilidad de los compuestos ejemplares de la Figura 1 medidos en un ensayoin vitrode MDCK del Ejemplo 20.

LaFigura 3Brepresenta una tabla que resume las propiedades de permeabilidad de los compuestos ejemplares de la Figura 2 medidas en un ensayoin vitrode MDCK del Ejemplo 20.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0019]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos que inhiben la integrina avp6. En ciertas realizaciones, los compuestos son selectivos para la integrina avp6.

[0020]Los compuestos serán útiles para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad renal crónica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, tumores sólidos, tumores hematológicos, trasplante de órganos, síndrome de Alport, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis inducida por radiación, fibrosis inducida por bleomicina, fibrosis inducida por amianto, fibrosis inducida por gripe, fibrosis inducida por coagulación, fibrosis inducida por lesión vascular, estenosis aórtica o fibrosis cardiaca.

DEFINICIONES

[0021]Por conveniencia, antes de una descripción más detallada de la presente invención, se recogen aquí ciertos términos empleados en la especificación, los ejemplos y las reivindicaciones anexas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y ser entendidas por un experto en la materia. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica.

[0022]Para facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación y a lo largo de la especificación se definen ciertos términos y frases.

[0023]Los artículo "un" y "una" se utilizan aquí para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

[0024]La expresión "y/o", tal como se utiliza en la presente especificación y en las reivindicaciones, debe entenderse en el sentido de "uno o ambos" de los elementos así combinados, es decir, elementos que están presentes conjuntamente en algunos casos y disyuntivamente en otros. Los elementos múltiples enumerados con "y/o" deben interpretarse de la misma manera, es decir, "uno o más" de los elementos así unidos. Opcionalmente, pueden estar presentes otros elementos distintos de los identificados específicamente por la cláusula "y/o", relacionados o no con los elementos identificados específicamente. Así, como ejemplo no limitativo, una referencia a "A y/o B", cuando se utiliza junto con un lenguaje abierto como "que comprende" puede referirse, en una realización, sólo a A (incluyendo opcionalmente elementos distintos de B); en otra realización, sólo a B (incluyendo opcionalmente elementos distintos de A); en otra realización, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.

[0025]Tal como se utiliza aquí en la especificación y en las reivindicaciones, "o" debe entenderse que tiene el mismo significado que "y/o", tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, al separar elementos en una lista, "o" o "y/o" se interpretará como inclusivo, es decir, la inclusión de al menos uno, pero también incluyendo más de uno, de un número o lista de elementos y, opcionalmente, elementos adicionales no incluidos en la lista. Sólo los términos que indiquen claramente lo contrario, como "sólo uno de" o "exactamente uno de", o, cuando se utilice en las reivindicaciones, "compuesto de", se referirán a la inclusión de exactamente un elemento de un número o lista de elementos. En general, el término "o", tal como se utiliza en el presente documento, sólo se interpretará en el sentido de que indica alternativas exclusivas (es decir, "uno u otro, pero no ambos") cuando vaya precedido de términos de exclusividad, como "o bien", "uno de", "sólo uno de" o "exactamente uno de". "Consistente esencialmente en", cuando se utilice en las reivindicaciones, tendrá su significado ordinario tal como se utiliza en el campo del derecho de patentes.

[0026]Tal como se utiliza aquí en la especificación y en las reivindicaciones, la frase "al menos uno", en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse en el sentido de al menos un elemento seleccionado de entre uno o más de los elementos de la lista de elementos, pero sin incluir necesariamente al menos uno de todos y cada uno de los elementos específicamente enumerados dentro de la lista de elementos y sin excluir ninguna combinación de elementos de la lista de elementos. Esta definición también permite que opcionalmente puedan estar presentes elementos distintos de los elementos específicamente identificados dentro de la lista de elementos a los que se refiere la frase "al menos uno", ya estén relacionados o no con los elementos específicamente identificados. Así, como ejemplo no limitativo, "al menos uno de A y B" (o, equivalentemente, "al menos uno de A o B", o, equivalentemente "al menos uno de A y/o B") puede referirse, en una forma de realización, a al menos uno, incluyendo opcionalmente más de uno, A, sin B presente (y opcionalmente incluyendo elementos distintos de B); en otra forma de realización, al menos uno, que opcionalmente incluya más de uno, B, sin que esté presente A (y que opcionalmente incluya elementos distintos de A); en otra forma de realización, al menos uno, que opcionalmente incluya más de uno, A, y al menos uno, que opcionalmente incluya más de uno, B (y que opcionalmente incluya otros elementos); etc.

[0027]También debe entenderse que, a menos que se indique claramente lo contrario, en cualquier método divulgado en el presente documento que incluya más de una etapa o acto, el orden de las etapas o actos del método no se limita necesariamente al orden en que se recitan las etapas o actos del método.

[0028] En las reivindicaciones, así como en la especificación anterior, todas las frases transicionales tales como "que comprende", "incluyendo", "que lleva", "que tiene", "que contiene", "que implica", "compuesto de", deben entenderse como abiertas, es decir, que significan incluyendo pero no limitadas a. Sólo las frases transitorias "consistente en" y "consistente esencialmente en" serán frases transitorias cerradas o semicerradas, respectivamente, tal como se establece en el Manual de Procedimientos de Examen de Patentes de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos, Sección 2111.03.

[0029] Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los polímeros de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, dentro del alcance de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, se incluyen en esta invención.

[0030] Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular del compuesto de la presente invención, puede prepararse por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, como el amino, o un grupo funcional ácido, como el carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, seguidas de la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.

[0031] Las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos producidos por la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C- están dentro del alcance de esta invención.

[0032] El término "profármaco", tal como se utiliza en el presente documento, engloba compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos. Un método habitual para fabricar un profármaco consiste en incluir moléculas seleccionadas que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco es convertido por una actividad enzimática del animal huésped.

[0033] La frase "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, que interviene en el transporte de la sustancia química en cuestión desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, no perjudicial para el paciente y sustancialmente no pirogénico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2 ) almidones, como almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11 ) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención no son pirogénicas, es decir, no inducen elevaciones significativas de la temperatura cuando se administran a un paciente.

[0034] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición ácida relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, del compuesto o compuestos. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto o compuestos, o haciendo reaccionar por separado un compuesto o compuestos purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)

[0035] En otros casos, los compuestos útiles en la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de un compuesto(s). Estas sales también pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto o compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto o compuestos purificados en su forma ácida libre con una base adecuada, como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina, (véase, por ejemplo, Berge et al.,supra).

[0036] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" (o "cantidad eficaz") de un compuesto con respecto a su uso en el tratamiento, se refiere a una cantidad del compuesto en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, preferiblemente un humano) alivia un síntoma, mejora una afección o retrasa la aparición de afecciones según normas clínicamente aceptables para el trastorno o afección que se va a tratar o el propósito cosmético, p. ej., con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.

[0037] El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" está reconocido en el arte e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones del sujeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o sus efectos secundarios).

[0038] El término "paciente" se refiere a un mamífero que necesita un tratamiento particular. En ciertas realizaciones, el paciente es un primate, un canino, un felino o un equino. En ciertas realizaciones, el paciente es un ser humano.

[0039] Una cadena alifática comprende las clases de alquilo, alquenilo y alquinilo definidas a continuación. Una cadena alifática recta se limita a las cadenas de carbono no ramificadas. Tal como se utiliza aquí, el término "grupo alifático" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta, ramificada o cíclica e incluye grupos alifáticos saturados e insaturados, como un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.

[0040] "Alquilo" se refiere a una fracción de cadena de carbono totalmente saturada, cíclica o acíclica, ramificada o no ramificada, con el número de átomos de carbono especificado, o hasta 30 átomos de carbono si no se especifica nada. Por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono se refiere a elementos tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y aquellos elementos que son isómeros posicionales de estos elementos. Los alquilos de 10 a 30 átomos de carbono incluyen el decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, heneicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena recta o ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su columna vertebral (p. ej., C1-C30 para cadenas rectas, C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.

[0041] Tal como se utiliza aquí, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de carbonos, por ejemplo de 2 a 12 átomos de carbono, que contiene dos puntos de unión al resto del compuesto en su cadena de carbono más larga. Ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno -(CH2)-, etileno -(CH2CH2)-, n-propileno -(CH2CH2CH2)- e isopropileno -(CH2CH(CH3))-. Los grupos alquileno pueden ser cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

[0042] Por "cicloalquilo" se entienden los anillos carbocíclicos saturados mono o bicíclicos o en puente o espirocíclicos, o policíclicos, cada uno de los cuales tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen de 3 a 6 carbonos en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.

[0043] A menos que el número de carbonos se especifique de otro modo, "alquilo inferior", tal como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su esqueleto, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tercbutilo. Del mismo modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. A lo largo de la aplicación, los grupos alquilo preferidos son los alquilos inferiores. En ciertas realizaciones, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.

[0044] "Alquenilo" se refiere a cualquier fracción de cadena de carbono insaturada, cíclica o acíclica, ramificada o no ramificada, que tenga el número de átomos de carbono especificado, o hasta 26 átomos de carbono si no se especifica ninguna limitación en el número de átomos de carbono; y que tenga uno o más dobles enlaces en la fracción. Los alquenilos de 6 a 26 átomos de carbono son, por ejemplo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, heneicosenilo, docosenilo, tricosenilo y tetracosenilo, en sus diversas formas isoméricas, en las que el enlace o enlaces insaturados pueden estar situados en cualquier parte de la fracción y pueden tener la configuración (Z) o (E) en torno los enlaces dobles.

[0045] "Alquinilo" se refiere a las moléculas de hidrocarbilo del ámbito del alquenilo, pero que tienen uno o más enlaces triples en la molécula.

[0046] El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con una fracción de azufre unida al mismo. En ciertas realizaciones, la fracción "alquiltio" está representada por una de -(S)-alquilo, -(S)-alquenilo, -(S)-alquinilo y -(S)-(CH2)m-R1, donde m y R1 se definen a continuación. Los grupos alquiltio representativos incluyen el metiltio y el etiltio. Los términos "alcoxilo" o "alcoxi", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo, tal como se define a continuación, con una fracción de oxígeno unida al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que hace que ese alquilo sea un éter es o se parece a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R10, donde m y R10 se describen a continuación.

[0047]Los términos "amina" y "amino" están reconocidos en el arte y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, p. ej., una fracción que puede representarse mediante las fórmulas:

donde R11, R12 y R13 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R10, o R11 y R12 tomados junto con el átomo N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo; R10 representa un alquenilo, un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, o un policiclilo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas realizaciones, sólo uno de R11 o R12 puede ser un carbonilo, p. ej., R11, R12 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En aún más ciertas realizaciones, R11 y R12 (y opcionalmente R13) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m- R10. Así, el término "alquilamina", tal como se utiliza aquí, significa un grupo amina, tal como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido al mismo, es decir, al menos uno de R11 y R12 es un grupo alquilo. En ciertas realizaciones, un grupo amino o una alquilamina es básico, lo que significa que tiene un ácido conjugado con un pKa > 7,00, es decir, las formas protonadas de estos grupos funcionales tienen pKa relativos al agua superiores a 7,00 aproximadamente.

[0048]El término "amida", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo

en el que cada R14 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R14 se toman junto con el átomo N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.

[0049]El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 3 a 12 miembros, sustituidos o no sustituidos, en los que cada átomo del anillo es carbono (es decir, arilo carbocíclico) o en los que uno o más átomos son heteroátomos (es decir, heteroarilo). El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Entre los grupos arílicos carbocíclicos se encuentran el benceno, la naftalina, el fenantreno, el fenol y la anilina. Los grupos heteroarilo incluyen estructuras de anillos aromáticos sustituidos o no sustituidos de 3 a 12 miembros, más preferentemente anillos de 5 a 12 miembros, más preferentemente anillos de 5 a 10 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina. Los arilos y heteroarilos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Cada caso de un grupo arilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes; p. ej., de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 4 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, de 1 a 2 sustituyentes o sólo 1 sustituyente. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes, tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, moléculas aromáticas o heteroaromáticas, fluoroalquilo (como triflurometilo), ciano, o similares. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el grupo arilo puede ser un arilo C5-C12 no sustituido y en ciertas realizaciones, el grupo arilo puede ser un arilo C5-C10 sustituido.

[0050]El término "halo", "haluro" o "halógeno", tal como se utiliza aquí, significa halógeno e incluye, por ejemplo, y sin limitarse a ello, fluoro, cloro, bromo y yodo, tanto en formas radiactivas como no radiactivas. En una realización preferida, el halo se selecciona del grupo formado por fluoro, cloro y bromo.

[0051]Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 10 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, espirocíclicos o policíclicos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinoleína, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazán, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas y sultonas. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con tales sustituyentes como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, sulfamoilo, sulfinilo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, una fracción aromática o heteroaromática, -CF3 y -CN.

[0052]El término "carbonilo" está reconocido en la técnica e incluye las moléculas que pueden representarse mediante la fórmula:

donde X' es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R15 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R-i0 o una sal farmacéuticamente aceptable, R16 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-Rm donde m y R10 son como se han definido anteriormente. Cuando X' es un oxígeno y R15 o R16 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X' es un oxígeno y R15 es como se ha definido anteriormente, la fracción se denomina en el presente documento grupo carboxilo y, en particular, cuando R15 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Donde X' es un oxígeno, y R16 es un hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se sustituye por un azufre, la fórmula representa un grupo "tiocarbonilo". Cuando X' es un azufre y R15 o R16 no es hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioéster". Donde X' es un azufre y R15 es un hidrógeno, la fórmula representa un grupo "ácido tiocarboxílico". Donde X' es un azufre y R16 es un hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioformato". Por otra parte, cuando X' es un enlace y R15 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Donde X' es un enlace, y R15 es un hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".

[0053]Tal como se utiliza en este documento, el término "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. A efectos de la presente invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente admisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. La presente invención no pretende estar limitada en modo alguno por los sustituyentes admisibles de los compuestos orgánicos. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable, p. ej., que no sufra espontáneamente transformaciones como por reordenación, ciclización, eliminación, etc.

[0054]Tal como se utiliza en este documento, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br, o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; el término "sulfonilo" significa -SO2-; el término "azido" significa -N3; el término "ciano" significa -CN; el término "isocianato" significa -NCO; el término "tiocianato" significa -SCN; el término "isotiocianato" significa -NCS; y el término "cianato" significa -OCN.

[0055]El término "sulfamoilo" está reconocido en el arte e incluye una fracción que puede estar representada por la fórmula:

en el que R11 y R12 son como se han definido anteriormente.

[0056] El término "sulfato" está reconocido en el arte e incluye una fracción que puede estar representada por la fórmula:

en el que R15 es como se ha definido anteriormente.

[0057] El término "sulfonamida" está reconocido en el arte e incluye una fracción que puede estar representada por la fórmula:

O

I«- ni- sii- r1160

R-11O

en el que R11 y R16 son como se han definido anteriormente.

[0058]El término "sulfonato" está reconocido en el arte e incluye una fracción que puede estar representada por la fórmula:

en el que R54 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

[0059]Los términos "sulfoxido" o "sulfinilo", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una fracción que puede estar representada por la fórmula:

en el que R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo.

[0060]El término "urea" está reconocido en el arte y puede estar representado por la fórmula general

en el que cada R18 representa independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, como alquilo, o cualquier ocurrencia de R18 tomada junto con otra y el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.

[0061]Tal como se utiliza en el presente documento, la definición de cada expresión, p. ej., alquilo, m, n, etc., cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en otra parte de la misma estructura.

[0062]El término "sustituido" se refiere a las moléculas que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable, p. ej., que no sufra espontáneamente transformaciones como por reordenación, ciclización, eliminación, etc. En el presente documento, el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. A efectos de la presente invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente admisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (como un tioéster, un tioacetato o un tioformato), un alcoxi, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoil, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una fracción aromática o heteroaromática. En realizaciones preferidas, los sustituyentes en los alquilos sustituidos se seleccionan entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, carbonilo, ciano o hidroxilo. En realizaciones más preferidas, los sustituyentes en los alquilos sustituidos se seleccionan entre fluoro, carbonilo, ciano o hidroxilo. Los expertos en la materia entenderán que los sustituyentes pueden sustituirse a su vez, si procede. A menos que se indique específicamente "sin sustituir", se entiende que las referencias a las fracciones químicas incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o fracción "arilo" incluye implícitamente variantes tanto sustituidas como no sustituidas.

[0063]A efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 67a Ed., 1986-87, cubierta interior.

COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA DIVULGACIÓN

[0064]Se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de Fórmula I:

A-B-C (I)

donde:

A es

B es -alquileno-C*H(F)-, -alquileno-C*(F)2-, -alquileno-CH(F)C*H2-, -alquileno-C(F)2C*H2, -alquileno-O-alquileno-C*H(F)-, o -alquileno-O-alquileno-C*(F)2-;

C es

Ri es independientemente H, alquilo, haluro, alcoxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, o - N(H)Ra;

R2 es H, alquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cilcoalquilo, -alquileno-alcoxi, alquileno-arilo o heterocicloalquilo;

R3 se selecciona independientemente entre H, haluro, CF3, alquilo, alquileno-alcoxi, arilo, hidroxilo y alcoxi;

Ra es H, (C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquilo, o -(C1-C6)alquileno-O-C(O)O(C1-C6)alquilo; n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

* denota el punto de unión de B a C; y

la configuración absoluta en cualquier estereocentro es R, S, o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0065]Los compuestos de Fórmula I no forman parte de la invención reivindicada, que está dirigida a los compuestos específicos e individuales definidos en las reivindicaciones.

[0066]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0067]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0068]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0069]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0070]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

[0071]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0072]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de formula:

[0073]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0074]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0075]En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0076]En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

[0077] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0078] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0079] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0080] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0081] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0082] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0083] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0084] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0085] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0086] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0087] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0089] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0090] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0091] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0092] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0093] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0094] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0095] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0096] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

[0097] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0098] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0099] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0100] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0101] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0102] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

[0103] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

[0104] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en los que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLARES

[0105] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos mencionados y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0106] Los pacientes, incluidos pero no limitados a los seres humanos, pueden tratarse administrando al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica, en forma líquida o sólida.

[0107] La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán en función de la gravedad de la afección que se desee aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos aquí son sólo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. El principio activo puede administrarse de una sola vez o dividirse en varias dosis más pequeñas que se administrarán a intervalos de tiempo variables.

[0108] En ciertas realizaciones, el modo de administración del compuesto activo es oral. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden presentarse en cápsulas de gelatina o comprimidos. Para fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trozos o cápsulas. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes.

[0109] Los comprimidos, píldoras, cápsulas y troques pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrador como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de la unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca u otros agentes entéricos.

[0110] El compuesto puede administrarse como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, chicle o similar. Un jarabe puede contener, además del compuesto o compuestos activos, sacarosa o edulcorante como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y aromas.

[0111] El compuesto o un profármaco farmacéuticamente aceptable o sus sales también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios u otros antivirales, incluidos, entre otros, compuestos nucleósidos. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, como cloruro sódico o dextrosa. El preparado parental puede presentarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples de vidrio o plástico.

[0112] Si se administra por vía intravenosa, los portadores incluyen solución salina fisiológica y solución salina tamponada con fosfato (PBS).

[0113] En ciertas realizaciones, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, incluyendo pero no limitado a implantes y sistemas de entrega microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables y biocompatibles, como el etilvinilacetato, los polianhídridos, el ácido poliglicólico, el colágeno, los poliortoésteres y el ácido poliláctico. Por ejemplo, los compuestos con recubrimiento entérico pueden utilizarse para proteger la escisión por el ácido estomacal. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la materia. Los materiales adecuados también pueden obtenerse comercialmente.

[0114] También se prefieren como portadores farmacéuticamente aceptables las suspensiones liposomales (incluidas, entre otras, las liposomas dirigidas a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales). Pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en U.S. Pat. de EE. UU. N.° 4,522,811.

[0115] Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo lípido(s) apropiado(s) (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquidil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente inorgánico que luego se evapora, dejando una fina película de lípido seco en la superficie del recipiente. A continuación, se introduce en el recipiente una solución acuosa del compuesto activo. A continuación, el recipiente se agita manualmente para liberar el material lipídico de las paredes del recipiente y dispersar los agregados lipídicos, formando así la suspensión liposomal.

MÉTODOS EJEMPLARES DE LA INVENCIÓN

[0116] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad renal crónica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, tumores sólidos, tumores hematológicos, trasplante de órganos, síndrome de Alport, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis inducida por radiación, fibrosis inducida por bleomicina, fibrosis inducida por amianto, fibrosis inducida por gripe, fibrosis inducida por coagulación, fibrosis inducida por lesión vascular, estenosis aórtica y fibrosis cardíaca, que comprende la etapa de: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos mencionados.

[0117] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que la enfermedad o condición es un tumor sólido (sarcomas, carcinomas y linfomas). Los tumores ejemplares que pueden ser tratados de acuerdo con la invención incluyen, p. ej., sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, mielosarcoma, condrosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bronquios, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, carcinoma de colon, adenoma colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares intrahepáticos, carcinoma hepatocelular, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de estómago, cáncer gástrico, glioma (p. ej., glioma del tronco cerebral en adultos, astrocitoma cerebral infantil, astrocitoma visual y del hipotálamo en niños), glioblastoma, cáncer endometrial, melanoma, cáncer de riñón, cáncer de pelvis renal, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cuerpo uterino, cáncer cervical uterino, cáncer vaginal, cáncer de ovario, mieloma múltiple, cáncer esofágico, cáncer cerebral (p. ej., glioma del tronco cerebral, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía visual y del hipotálamo), cáncer de labios y cavidad oral y faringe, laringe, intestino delgado, melanoma, adenoma velloso de colon, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, linfomas (p. ej., relacionados con el AIDS, Burkitt, linfoma cutáneo de células T, Hodgkin, no Hodgkin y sistema nervioso central primario), carcinoma mamario, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, enfermedades tumorales, incluidos los tumores sólidos, tumores del cuello o cabeza, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, macroglobulinemia de Waldenstrom, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el AIDS, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebeloso infantil, carcinoma basocelular, cáncer de conductos biliares extrahepáticos, histiocitoma fibroso maligno, cáncer óseo, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, tumor carcinoide gastrointestinal, sistema nervioso central primario, astrocitoma cerebeloso, cáncer infantil, ependimoma, tumor germinal extracraneal, tumor germinal extragonadal, cáncer de conductos biliares extrahepáticos, melanoma intraocular, cáncer ocular, retinoblastoma ocular, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores de células germinales (p. ej., extracraneales, extragonadales y ováricos), tumor trofoblástico gestacional, carcinoma hepatocelular, cáncer hipofaríngeo, glioma del hipotálamo y de la vía visual, carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino), cáncer de laringe, histiocitoma fibroso maligno óseo/osteosarcoma, meduloblastoma, mesotelioma, cáncer metastásico escamoso de cuello con primario oculto, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasma de células plasmáticas, micosis fungoides, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, cáncer epitelial de ovario, tumor germinal ovárico, tumor de bajo potencial maligno de ovario, cáncer pancreático de células de los islotes, cáncer de paratiroides, feocromocitoma, pineoblastoma, tumor pituitario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de células transicionales de uréter, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, síndrome de Sézary, cáncer de piel no melanoma, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células escamosas, cáncer testicular, timoma, tumor trofoblástico gestacional y tumor de Wilms.

[0118] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que la enfermedad es la enfermedad o condición es un tumor hematológico. Los tumores homatológicos ejemplares que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen, p. ej., la leucemia linfocítica aguda, la leucemia mielógena aguda, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mielógena crónica, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple.

[0119] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en el que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a miositis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y enfermedad pulmonar intersticial asociada.

[0120] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en nefropatía diabética, glomeruloesclerosis segmentaria focal y enfermedad renal crónica.

[0121] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.

[0122] En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para su uso en cualquiera de los métodos antes mencionados, en el que el sujeto es humano.

EJEMPLIFICACIÓN

[0123] La invención ahora que es descrita generalmente, será entendida más fácilmente por referencia a los ejemplos siguientes, que se incluyen simplemente para los propósitos de la ilustración de ciertos aspectos y de las personificaciones de la actual invención, y no se piensan para limitar la invención.

Esquemas generales y procedimientos para la preparación de compuestos de la invención

[0124] Las moléculas R1 y R2 representan sustituyentes apropiados; L representa un enlazador apropiado, y X representa un halógeno apropiado, tal como Br, Cl o I, u otro grupo saliente tal como mesilato o tosilato.

representa una pirrolidina opcionalmente sustituida adecuada.

representa una tetrahidronaftiridina opcionalmente sustituida adecuada.

representa una naftiridina opcionalmente sustituida adecuada.

Esquemas generales para la síntesis de inhibidores de ovp6

[0125]

Procedimientos Generales

Reacciones 9-BBN y Suzuki

[0126]

[0127] Los alquenos intermedios pueden acoplarse de forma cruzada a 2-halo-naftiridinas o tetrahidronaftiridinas mediante el siguiente procedimiento. A una solución de alqueno (1 equiv.) en THF seco (2-10 mL/mmol) bajo Ar se añadió 9-BBN (solución 0,5M en THF, 1-2 equiv.). La reacción se agitó a 40-80 °C durante 1-4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta disolución se añadió a una mezcla de 2-halotetrahidronaftiridina o 2-halotetrahidronaftiridina protegida con Boc (1-1,5 equiv.), carbonato de cesio (2-5 equiv.) y Pd(PPh3)4 u otra combinación adecuada de Pd/ligando (0,05 a 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (2-10 mL/mmol). La reacción se agitó a 80-100 °C durante 12-24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para dar el producto de alquilnaftiridina enlazada.

Anulaciones de Anillos

[0128]

[0129] Las naftiridinas también pueden obtenerse a partir de metilcetonas mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de metilcetona (1 equiv.), 2-aminonicotinaldehído (1-2 equiv.) y amina secundaria como pirrolidina o L-prolina (12 equiv.) en DMF o EtOH (1-10 mL/mmol) se agitó a 70-100 °C durante 2-10 horas. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el producto de naftiridina deseado.

Reducción de la Naftiridina

[0130]

[0131] Las naftiridinas pueden reducirse a tetrahidronaftiridinas mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de una naftiridina apropiada (1 equiv.) y Pd/C (5-20 por ciento en peso de Pd, 0,05 a 0,2 equiv.) en acetato de etilo u otro disolvente apropiado (2-10 mL/mmol) se agitó bajo globo de H2 a temperatura ambiente a 50 °C durante 2-20 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado de tetrahidronaftiridina.

Desprotección Boc

[0132]

[0133] La amina protegida con Boc (1 equiv.) se trató con HCl (4-100 equiv.) en 1,4-dioxano (1-50 mL/mmol de amina) a temperatura ambiente hasta 50 °C durante 1-4 horas. La reacción se concentró al vacío, y el producto amina se utilizó crudo o tras purificación por columna de gel de sílice. La amina puede utilizarse cruda como sal de dihidrocloruro o convertirse en la base libre disolviéndola en un disolvente apropiado y lavándola con NaHCO3 acuoso.

Alquilación de aminas:

[0134]

[0135] Una mezcla de amina (1 equiv.), agente alquilante (1-1,5 equiv.) y K2CO3 o N,N-diisopropiletilamina (2-10 equiv.) en MeCN o DMF (3-10 mL/mol de amina) se agitó a temperatura ambiente hasta 80 °C durante 4-16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el éster aminoacético deseado. La amina utilizada puede ser la base libre o una sal como el clorhidrato o el dihidrocloruro. Si la reacción se realiza con una sal de la amina, pueden ser necesarios equivalentes adicionales de base.

Saponificación:

[0136]

[0137] Para ciertos ésteres como Ri = Me o etilo, el éster puede saponificarse en condiciones básicas. El éster (1 equiv.) se trató con L iO H ^ O (3-5 equiv.) en MeOH (3-10 mL/mmol de éster) y agua (3-10 mL/mmol de éster) a temperatura ambiente hasta 50 °C durante 1-16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto de ácido carboxílico deseado.

[0138] Para ciertos ésteres como Ri = terc-butilo, el éster puede saponificarse en condiciones ácidas. El éster (1 equiv.) se trató con HCl 4 N (4-100 equiv.) en 1,4-dioxano (1-25 mL/mmol de éster) a temperatura ambiente hasta 50 °C durante 1-16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto de ácido carboxílico deseado.

Reacción de Petasis:

[0139]

[0140] Como alternativa a la secuencia de alquilación/saponificación con aminas, puede utilizarse una reacción de Petasis para preparar ciertos análogos de arilo: Una mezcla de amina (1 equiv.) ácido aril borónico o éster de aril boronato (1-1,5 equiv.) y ácido 2-oxoacético (1,5-2 equiv.) en MeCN o DMF (2-10 mL/mol de amina) se agitó a 50-80 °C durante 2-16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el ácido aminoacético deseado.

Métodos Analíticos

Métodos HPLC Prep.

[0141] Las muestras crudas se disolvieron en MeOH y se purificaron por HPLC prep. utilizando un instrumento Gilson 215, longitud de onda de detección 214 nm:

HPLC Prep. A: columna: XBridge C18, 21,2 * 250 mm, 10 pm; fase móvil: A agua (10 mM hidrogenocarbonato de amonio), B CH3CN; elución en gradiente como en el texto; caudal: 20 mL/min. HPLC Prep. B: columna: XBridge C18, 21,2 * 250 mm, 10 pm; fase móvil: A agua (ácido fórmico 10 mM), B CH3CN; elución en gradiente como en el texto; velocidad de flujo: 20 mL/min.

HPLC Prep. C: columna: XBridge OBD C18, 19 * 100 mm, 5 pm; fase móvil: A agua, B CH3CN; elución gradiente como en el texto; caudal: 20 mL/min.

Métodos de SFC Prep. quiral

[0142] Los productos racémicos se separaron en enantiómeros individuales por SFC de preparación quiral utilizando un instrumento SFC-80 (Thar, Waters), longitud de onda de detección 214 nm:

SFC prep. quiral A: columna: (R,R)-Whelk-O1, 20*250mm, 5 pm (Decial), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar.

SFC prep. quiral B: columna: AD 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar. SFC prep. quiral C: columna: AS 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar. SFC prep. quiral D: columna: OD 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar. SFC prep. quiral E: columna: Cellulose-SC 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar. SFC prep. quiral F: columna: OZ 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar.

SFC prep. quiral G: columna: IC 20*250mm, 10 pm (Daicel), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar.

SFC prep. quiral H: columna: (S,S)-Whelk-O1,20*250mm, 5 |jm (Decial), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco)= 60/40, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar.

Métodos Analíticos de SFC Quiral

[0143] Los productos quirales se analizaron por SFC quiral utilizando un instrumento SFC-80 (Thar, Waters), longitud de onda de detección 214 nm:

SFC quiral A: columna: (R,R)-Whelk-O1,4,6* 100 mm, 5 jm (Decial), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral B: columna: AD 4,6*100mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral C: columna: AS 4,6*100mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral D: columna: OD 4.6* 100mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral E: columna: Celulosa-SC 4,6*100mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral F: columna: OZ 4,6*100mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral G: columna: IC 4,6* 100 mm, 5 jm (Daicel), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

Columna SFC H quiral: (S,S)-Whelk-O1, 4,6*100mm, 5 jm (Decial), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: CO2/metanol (0,2% metanol amoníaco), elución isocrática como en el texto, caudal: 4 g/min, contrapresión: 120 bar.

SFC quiral I: columna: IC 4,6*250mm, 5 jm (SHIMADZU), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: n-Hexano(0,1%DEA):EtOH(0,1%DEA), elución isocrática como en el texto, caudal: 1 mL/min.

SFC quiral J: columna: (S,S)-Whelk-O1 4,6*250mm, 5 jm (SHIMADZU), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: n-Hexano(0,1%DEA):EtOH(0,1%DEA), elución isocrática como en el texto, caudal: 1 mL/min.

SFC Quiral K: columna: OZ-H 4,6*250mm, 5 jm (SHIMADZU), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: n-Hexano(0,1%DEA):EtOH(0,1%DEA), elución isocrática como en el texto, caudal: 1 mL/min. SFC Quiral L: columna: chiral PAK IG 4.6*250mm, 5 jm (SHIMADZU), temperatura de columna: 35 °C, fase móvil: n-Hexano(0,1%DEA):EtOH(0,1%DEA), elución isocrática como en el texto, caudal: 1 mL/min.

SFC quiral M: columna: EnantioPak OJ 4,6*250mm, 5 jm (Decial), temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: n-Hexano(0,1%DEA):EtOH(0,1%DEA), elución isocrática como en el texto, caudal: 1 mL/min.Síntesis de Intermedios

[0144] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos siguientes para su uso en la síntesis de los compuestos 1-55:

Preparación de dih idrocloruro de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina Etapa 1: 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0145]

[0146] Una mezcla de ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (10,0 g, 46,5 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (6,8 g, 69,8 mmol), EDCI (17.8 g, 93,0 mmol), HOBt (12,6 g, 93,0 mmol) y diisopropiletilamina (18,1 g, 139,5 mmol) en diclorometano (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar el producto deseado (R)-terc-butil 3-(metoxi(metil)carbamoil) pirrolidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (7,5 g). Rendimiento 63%. (ESI 259.0 (M+H) ).

Etapa 2: 3-pent-4-enoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0147]

[0148] A una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7 g, 27,1 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C, se añadió gota a gota solución de bromuro de 3-butenilmagnesio 0,5 M en THF (108 mL, 54 mmol). La reacción se agitó a 0° C durante 1 hora, después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se extinguió con NH4Cl sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 40mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado 3-pent-4-enoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como un aceite amarillo (4,4 g). Rendimiento 64%.(ESI 254.0 (M+H) ).

Etapa 3: 3-(1,1-difluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0149]

[0150] Una mezcla de 3-pent-4-enoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (4,4 g, 17,4 mmol) y BAST (19,2 g, 87 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se extinguió con MeOH (2 mL), se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para dar el producto deseado (R)-terc-butil 3-(1,1 -difluoropent-4-enil) pirrolidina -1-carboxilato como un aceite amarillo (1,7g). Rendimiento 36% (ESI 276 (M+H) ).

Etapa 4: 3-(1,1-difluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0151]

[0152] A una solución de 3-(1,1 -difluoropent-4-enil)pirroMdin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,4g, 5,1 mmol) en THF (seco, 5 mL) bajo Ar, se añadió 9-BBN (solución 0,5M en THF, 20,4 mL, 10,2 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se añadió a una mezcla de 2-bromo-1,8-naftiridina (1,07g, 5,1 mmol), carbonato de cesio (4,98g, 15,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (295mg, 0,255 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas, después se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH 30:1) para dar el producto deseado (R)-terc-butil 3-(1,1-difluoro-5-(1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato como aceite amarillo (1g). Rendimiento 48% (ESI 406 (M+H) ).

Etapa 5: 3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0153]

[0154] Una mezcla de 3-(1,1-difluoro-5-(1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1g, 2,47 mmol), Pd/C (200 mg, 20Wt%) en acetato de etilo (20 mL) se agitó bajo globo de H2 a 40 °C durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (R)-terc-butil 3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -carboxilato como un aceite amarillo (1g). Rendimiento 98% (ESI 410 (M+H) ).

Etapa 6: (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0155]

[0156] El 3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1g, 2,44 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano(4M, 10 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como sal HCl (930 mg). Rendimiento 99% (ESI 310 (M+H) ).

Preparación de dih idrocloruro de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirroNdm-3-N)pentMo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftid irid ina

Etapa 1: 3-(1,1-difluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0157]

[0158] A una solución de 3-(1,1-difluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,4g, 5,1 mmol) en THF (seco, 5 mL) bajo Ar, se añadió 9-BBN (solución 0,5M en THF, 20,4 mL, 10,2 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 2,4-didoro-1,8-naftiridina (1,01g, 5,1 mmol), carbonato de cesio (4,98g, 15,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (295mg, 0,255 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH 30:1) para dar el producto deseado como aceite amarillo (0,95 g). Rendimiento 42% (ESI 440 (M+H) ).

Etapa 2: 3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0159]

[0160] A una solución de 3-(5-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-1,1-difluoropentil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,95 g, 2,16 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió metóxido sódico (233 mg, 4,32 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 15 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como aceite incoloro (750 mg). Rendimiento 80% (ESI 436 (M+H) ).

Etapa 3: D ihidrocloruro de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina [0161]

[0162] Una mezcla de 3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (750 mg, 1,72 mmol) y Pd/C (10%, 75 mg) en EtOAc (50 mL) se agitó bajo hidrógeno en globo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 10 mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar dihidrocloruro de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como aceite incoloro (620 mg). Rendimiento 88% (ESI 340 (M+H) ).

Preparación de d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

Etapa 1: 3-(1-hidroxipent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo

[0163]

[0164] A una solución de 3-pent-4-enoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (253 mg, 1 mmol) en MeOH (10 mL) a 0 °C, se añadió NaBH4 (46 mg, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar el producto deseado (3R)-terc-butil 3-(1-hidroxipent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (210 mg). Rendimiento 82% (ESI 256 (M+H) ).

Etapa 2: 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo

[0165]

[0166] Una mezcla de 3-(1 -hidroxipent-4-enil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3R)-terc-butilo (210 mg, 0,82mmol), PyFluor (199mg, 1,23mmol) y DBU (187mg, 1,23mmol) en tolueno (2 mL) en un tubo sellado se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se particionó entre 0,5 M HCl aq. (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 10 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc=2: 1) para dar el producto deseado (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (85 mg). Rendimiento 40 % (ESI 258 (M+H) ). El producto racémico se separó mediante SFC prequiral (columna IG) para dar el estereoisómero (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1 -carboxilato A (Rt = 1,88 min, 30 mg) y el estereoisómero (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato B (Rt = 2,96 min, 25 mg) como aceite incoloro.

Etapa 3: Estereoisómero A de 7-(5-((R)-1-(terc-butoxicarboml)pirrolidm-3-M)-5-fluoropentM)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

[0167]

[0168] A una disolución del estereoisómero A de 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo (1 g, 3,89 mmol) en THF (seco, 10 mL) bajo Ar, se añadió 9-BBN (disolución 0,5M en THF, 15,6 mL, 7,78 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se añadió a una mezcla de 7-cloro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 3,89 mmol), carbonato de cesio (3,81 g, 11,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (225 mg, 0,19 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 17 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc=1:1 a 1:10) para dar el producto deseado estereoisómero A de 7-(5-((R)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-fluoropentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo (1,1 g). Rendimiento 57% (ESI 492 (M+H) ).

Etapa 4: Estereoisómero A del d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidm-3-N)pentMo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0169]

El estereoisómero A del 7-(5-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-fluoropentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 2,24 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 20 mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado estereoisómero A del dihidrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como aceite incoloro (783 mg). Rendimiento 96% (ESI 292 (M+H) ).

[0170] El estereoisómero B de d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidm-3-N)pentMo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina se preparó por el mismo método partiendo del estereoisómero B de 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-tert-butilo.

[0171] El d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina también se preparó como una mezcla del estereoisómero A y el estereoisómero B por el mismo método partiendo de la mezcla de (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato del estereoisómero A y el estereoisómero B.

Preparación de dih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

Etapa 1: estereoisómero A del (3R)-3-(5-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-1-fluoropentilo)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

[0172]

[0173] A una solución del estereoisómero A de 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo (1,3 g, 5,0 mmol) en THF (seco, 5 mL) bajo Ar, se añadió 9-BBN (solución 0,5M en THF, 20 mL, 10,0 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se añadió a una mezcla de 2,4-dicloro-1,8-naftiridina (1,01 g, 5,1 mmol), carbonato de cesio (4,98 g, 15,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (295 mg, 0,255 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH 30:1) para dar el producto deseado estereoisómero A de (3R)-3-(5-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-1-fluoropentil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo (0,95 g). Rendimiento 45% (ESI 422 (M+H) ).

Etapa 2: Estereoisómero A de (3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[0174]

[0175] A una solución del estereoisómero A de (3R)-3-(5-(4-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-1-fluoropentil)pirrolidin-1-carboxilato (0,95 g, 2,25 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió NaOMe (243 mg, 4,50 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 15 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado estereoisómero A de (3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro (780 mg). Rendimiento 83% (ESI 418 (M+H) ).

Etapa 3: Estereoisómero A del d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirroNdm-3-N)pentMo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0176]

[0177] Una mezcla de estereoisómero A de (3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (780 mg, 1,87 mmol) y Pd/C (10%, 78 mg) en EtOAc (50 mL) se agitó bajo hidrógeno en globo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 10 mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar estereoisómero A del dihidrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como un aceite incoloro (690 mg). Rendimiento 94% (ESI 322 (M+H)+).

[0178] El estereoisómero B de dih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirroNdm-3-N)pentMo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina se preparó por el mismo método a partir del estereoisómero B (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato.

[0179] El d ih idrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina también se preparó como una mezcla del estereoisómero A y el estereoisómero B por el mismo método partiendo de la mezcla de (3R)-terc-butil 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato del estereoisómero A y el estereoisómero B.

Preparación de dih idrocloruro de (S)-7-(4,4-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

Etapa 1: (S)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[0180]

[0181] A una solución de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (3 g, 13,08 mmol) en diclorometano (75 mL) se añadió CDI (2,122 g, 13,08 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,276 g, 13,08 mmol) y, tras agitar durante 3 horas más, se extinguió la mezcla con ácido clorhídrico (solución 1M en agua). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (80 g de sílice; heptano, 10%-80% de actato de etilo) para dar el producto deseado (S)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,95 g). Rendimiento 83% (ESI 217 (M-tBu+H) ).

Etapa 2: (S)-3-(2-oxopent-4-en-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[0182]

[0183] A una solución enfriada con hielo de (S)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,77 g, 17,51 mmol) en THF (90 mL) se añadió cloruro de alilmagnesio (12,36 mL, 21,02 mmol, solución 1,7 M en THF) gota a gota durante 10 minutos. Tras 10 minutos, se interrumpió el enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (80 g de sílice; heptano, 10%-40% de actato de etilo) para dar el producto deseado: (S)-3-(2-oxopent-4-en-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,05 g). Rendimiento 91% (ESI 198 (M-tBu+H) ).

Etapa 3: (S)-3-(2,2-difluoropent-4-en-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[0184]

[0185] En un vial de 24 mL, se añadió DAST (21,79 mL, 178 mmol) a (S)-3-(2-oxopent-4-en-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,69 g, 14,57 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 mL) y se añadió gota a gota hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (220 g de sílice; heptano, 2%-20% de actato de etilo) para dar el producto deseado (S)-3-(2,2-difluoropent-4-en-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,01 g). Rendimiento 25% (ESI 220 (M-tBu+H) ).

Etapa 4: 7-cloro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

[0186]

[0187] A una disolución de TMEDA (4,36 mL, 28,9 mmol) en THF (30 mL) a -20 °C se añadió n-butilitio (12,03 mL, 28,9 mmol, disolución 2,4 M en hexanos) durante diez minutos. La mezcla se agitó a 10 °C durante 30 minutos, después se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de (6-cloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (3 g, 13,12 mmol) en THF (15 mL) durante 5 minutos. Tras 40 minutos, se añadió yoduro de cobre(I) (2,499 g, 13,12 mmol) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora. Se añadió 1-cloro-3-yodopropano (2,113 mL, 19,68 mmol) durante 1 minuto y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, la mezcla se añadió a hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó en diclorometano (30 mL), se filtró a través de un embudo sinterizado de vidrio y se concentró hasta la mitad de volumen, aplicándose después a una columna flash (120 g de sílice), eluyendo con acetato de etilo al 2-20% en heptano. El eluyente que salía de la columna se hacía pasar por una columna de carbonato potásico. Se obtuvo el producto deseado, 7-cloro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,637 g). Rendimiento 74% 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.32 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.94 (d,J =7.8 Hz, 1H), 3.81 -3.69 (m, 2H), 2.73 (t,J =6.6 Hz, 2H), 1.93 (p,J =6.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).

Etapa 5: (S)-7-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4,4-difluoropentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

[0188]

[0189] Se purgó con argón durante 10 minutos una solución de (S)-3-(2,2-difluoropent-4-en-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (205 mg, 0,745 mmol) en THF (2 mL). A continuación, se añadió 9-BBN (1,638 mL, 0,819 mmol, solución 0,5 M en THF). Después de 1 hora, se añadió 9-BBN adicional, solución 0,5 M en THF (0,893 mL, 0,447 mmol). Después de 30 minutos, se añadió esta solución a una mezcla de 7-cloro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,745 mmol), carbonato de cesio (364 mg, 1,117 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (43,0 mg, 0,037 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL).117 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (43,0 mg, 0,037 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL), que se había purgado con argón durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (12 g; heptano, 10%-33% actato de etilo) para dar el producto deseado (S)-7-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4,4-difluoropentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (216 mg). Rendimiento 51% (ESI 510 (M+H) ).

Etapa 6: D ihidrocloruro de (S)-7-(4,4-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0190]

[0191] A una solución de (S)-7-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4,4-difluoropentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (827 mg, 1,623 mmol) en metanol (16 mL) se añadió ácido clorhídrico (16,23 mL, 64,9 mmol, solución 4N en dioxano). Después de 22 horas, se añadió ácido clorhídrico adicional (8,11 mL, 32,5 mmol, solución 4N en dioxano). La mezcla se agitó durante 23 horas, después se concentró y el residuo se coevaporó dos veces con acetonitrilo para dar el producto deseado dihidrocloruro de (S)-7-(4,4-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (674 mg). Rendimiento 100% (ESI 310 (M-2HCl+H) ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 814.40 (s, 1H), 9.40 (d,J =26.3 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.63 (d,J =7.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.14 -2.98 (m, 1H), 2.82 -2.65 (m, 4H), 2.47 -2.29 (m, 1H), 2.21 -2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.72 (m, 5H), 1.63 - 1.48 (m, 1H).

[0192] Se utilizaron los siguientes métodos para preparar los compuestos 1-12:

Ejemplo 1: Preparación del ácido 2-(2-cidopropMpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 1-E1 y 1-E2)

Etapa 1: 3-bromo-2-ciclopropilpiridina

[0193]

[0194] A una solución de 2,3-dibromopiridina (3 g, 12,8 mmol) y bromuro de ciclopropilzinc(II) (76 mL, 0,5 M en THF) en THF (30 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (740 mg, 0,64 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C bajo N2 durante 4 horas, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para dar el producto deseado 3-bromo-2-ciclopropilpiridina en forma de aceite amarillo (1,2 g). Rendimiento 48% (ESI 198(M+H) ).

Etapa 2: 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etilo

[0195]

A una solución de EtMgBr (1M, 3,65m, 3,65mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo N2, se añadió n-BuLi (2,9mL, 7,3mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió una solución de 3-bromo-2-ciclopropilpiridina (1,2 g, 6,1 mmol) en THF (5 mL) a -10 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 min, y se añadió 2-oxoacetato de etilo (50% en tolueno, 5g, 24,4mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se extinguió con solución saturada de K2CO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 50mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar el producto deseado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etilo como un aceite amarillo (700 mg). Rendimiento 52% (ESI 222 (M+H) ).

Etapa 3: 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo

[0196]

[0197] A una solución de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etilo (300 mg, 1,36mmol) y trietilamina (411mg, 4,1mmol) en DCM (5mL) a 0°C se añadió MsCl (232mg, 2mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para obtener el producto deseado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo como un aceite amarillo (190 mg). Rendimiento 47% (ESI 300 (M+H) ).

Etapa 4: 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-il)acetato de etilo.

[0198]

[0199] Se preparó una mezcla de clorhidrato de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (200 mg, 052mmol), 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (172 mg, 0,58mmol) y diisopropiletilamina (201 mg, 1,56mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 0%-20%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (130 mg). Rendimiento 49% (ESI 513 (M+H) ).

Etapa 5: Ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuestos 1-E1 y 1-E2)

[0200]

[0201] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de etilo (130 mg, 0.25 mmol) se trató con L iO H ^ O (126 mg, 3,0 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó por HPLc Prep. A (30-60% MeCN) para dar el producto deseado como sólido blanco (60 mg, rendimiento del 50%). El producto racémico se separó mediante SFC E prequiral para dar los productos diastereoméricos compuesto 1-E1 (18 mg) y compuesto 1-E2 (18 mg) como sólidos blancos.

[0202] Compuesto 1-E1 LC/MS ESI 485 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.36 (m, 1H), 8.00 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.26 7.17 (m, 2H), 6.42 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.42-2.57 (m, 12H), 2.15-1.45 (m, 10H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.10-0.85 (m, 3H). SFC quiral E (45% MeOH): ee 86%, Rt = 2,78 min

[0203] Compuesto 1-E2 LC/MS ESI 485 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.36 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 7.17 (m, 2H), 6.42 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-2.55 (m, 12H), 2.15-1.50 (m, 10H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.10-0.85 (m, 3H). SFC quiral E (45% MeOH): ee 63%, Rt = 6,01 min

Ejemplo 2: Preparación del ácido 2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 2-E1 y 2-E2)

Etapa 1: Ácido 2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuestos 2-E1 y 2-E2)

[0204]

[0205] Una mezcla de ((R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftidiridina (60 mg, 0.19 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (108 mg, 0,38 mmol) y ácido 2-oxoacético (50% en agua, 29 mg, 0,38 mmol) en MeCN (5 mL) se agitó a 70 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. B (30-65% MeCN) para dar los productos diastereoméricos compuesto 2-E1 (33 mg) y compuesto 2-E2 (21 mg) como sales de HCOOH.

[0206] Compuesto 2-E1 LC/MS ESI 524 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.48 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.74 - 2.67 (m, 11H), 2.19-1.50 (m, 10H).

[0207] Compuesto 2-E2 LC/MS ESI 524 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.40 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.74 - 2.67 (m, 11H), 2.19-1.50 (m, 10H).

Ejemplo 3: Preparación del ácido 2-(4-ciclopropNpiNmidm-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difiuoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na^irid in-2-il)pentilo)pirrolid in-1 -il)acético (compuesto 3)

Etapa 1: 2-(4-ciclopropilpirim idin-5-il)acetato de terc-butilo

[0208]

[0209] Una mezcla de 5-bromo-4-ciclopropilpirimidina (700 mg, 3,52 mmol), solución de bromuro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc(II) 0,5 M en THF (28,2 mL, 14,1 mmol), Pd2(dba)3 (162mg, 0,18 mmol) y Q-phos (128mg, 0,18 mmol) en THF (12 mL) se agitó a 65 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)acetato de terc-butilo como aceite amarillo (650 mg). Rendimiento 79% (ESI 235,0 (M+H) ).

Etapa 2: 1-(2-bromofenil)-3-metilbutan-2-ol

[0210]

[0211] A una solución de 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)acetato de terc-butilo (300 mg, 1,28 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF/hexanos (1,6 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 30 min, y después se añadió una solución de clorotrimetilsilano (346mg, 3,20 mmol) en THF (5mL). La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min y se añadió una solución de NBS (378 mg, 3,20 mmol) en THF (5 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, se extinguió con MeOH (2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para dar el producto deseado acetato de terc-butilo 2-bromo-2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)como un aceite amarillo (160 mg). Rendimiento 40% (ESI 314 (M+H) ).

Etapa 3: 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acetato de terc-butilo.

[0212]

[0213] Una mezcla de 2-bromo-2-(4-ddopropNpirimidin-5-N)acetato de terc-butilo (160 mg, 0,51 mmol), (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (158mg, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (198mg, 1,53 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agitó a 60 °C durante 16 horas.51 mmol) y diisopropiletilamina (198mg, 1,53 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agitó a 60 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para dar el producto deseado 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1 -difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo como aceite amarillo (120 mg). Rendimiento 43% (ESI 542 (M+H) ).

Etapa 4: Ácido 2-(4-ciclopropNpiNmidm-5-N)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiNdm-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 3)

[0214]

[0215] 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato (120 mg, 0,22mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 4mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (33-65% MeCN) para dar el producto deseado ácido 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (Compuesto 3) como sólido blanco (6 mg, rendimiento del 5%).

[0216] Compuesto 3 LC/MS ESI 486.6 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.9 (s, 1H), 68.38 (s, 1H), 7.18 -7.09 (m, 1H), 6.35 - 6.22 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.50 (s, 1H) 4.80 - 4.61 (m, 2H), 3.50 - 2.96 (m, 5H), 2.96 - 2.67 (m, 3H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.06 - 1.68 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.21 (m, 4H).

Ejemplo 4: Preparación del ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-N)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4 iloxi)metil)fenil) acético (compuestos 4-E1 y 4-E2)

Etapa 1: 4-(2-bromo-4-fluorobenciloxi)tetrahidro-2H-pirano

[0217]

[0218] A una solución de 2-bromo-1-(bromometil)-4-fluorobenceno (3,0 g, 11 mmol) en n-heptano (15 mL) se añadió hidróxido sódico al 50% en agua (10,8 mL, 132 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (182 mg, 0,055 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,3 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (2,5 g). Rendimiento 77%. (ESI 313 (M+Na) ).

Etapa 2: 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)1feml)acetato de terc-butilo

[0219]

[0220] Una mezcla de 4-(2-bromo-4-fluorobenciloxi)tetrahidro-2H-pirano (1,0 g, 3,5 mmol), solución de bromuro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)cinc(N) 0.5 M en THF (35 mL, 17,5 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0,175 mmol) y Qphos (125mg, 0,175 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y NaHCO3 acuoso (50 mL). El sólido se eliminó por filtración y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (500 mg). Rendimiento 44%. (ESI 167).

Etapa 3: 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo

[0221]

[0222] A una solución de 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo (600 mg, 2 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C bajo Ar, se añadió LDA (2M en THF, 2,5 mL, 5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, y después se añadió una solución de TMSCl (540 mg, 5 mmol) en THF (1 mL).

[0223] La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, y se añadió una solución de NBS (890 mg, 5 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, se extinguió con MeOH (3 mL), se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl (aq.) saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (470 mg). Rendimiento 58% (ESI 245).

Etapa 4: 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirrolidm-1-N)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo.

[0224]

[0225] Una mezcla de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (300 mg, 0,79mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenilo)acetato de terc-butilo (351mg, 0,87mmol) y diisopropiletilamina (306 mg, 2,37mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 0%~20%) para dar el producto deseado 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo como aceite amarillo (450 mg). Rendimiento 90% (ESI 632.0 (M+H) ).

Etapa 5: ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1líiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acético (compuestos 4-E1 y 4-E2)

[0226]

[0227] Se trató 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo (450 mg, 0.71 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano(4M, 4mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 4 como sólido blanco (250 mg, 61% de rendimiento). El producto racémico se separó mediante SFC H prequiral para dar los productos diastereoméricos compuesto 4-E1 (61 mg) y compuesto 4-E2 (75 mg) como sólidos blancos.

[0228] Compuesto 4-E1 LC/MS ESI 576 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.10 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.50 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.96-2.64 (m, 16H), 2.23-1.95 (m, 14H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2,82 min

[0229] Compuesto 4-E2 LC/MS ESI 576 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.48 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.96-2.68 (m, 16H), 2.23-1.58 (m, 14H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 98%, Rt = 4,03 min

Ejemplo 5: Preparación del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na^iridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)acético (compuesto 5)

Etapa 1: 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo.

[0230]

[0231] Una mezcla de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (150 mg, 039 mmol), 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (128 mg, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (151 mg, 1,17 mmol) en MeCN (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 0%-20%) para dar el producto deseado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo como aceite amarillo (40 mg). Rendimiento 19% (ESl 543.3 (M+H) ).

Etapa 2: Ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuesto 5)

[0232]

[0233] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de etilo (40 mg, 0.074 mmol) se trató con L iO H ^ O (126 mg, 3,0 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó por HPL<c>Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto MRT-5 como sólido blanco (24,0 mg, 63% de rendimiento).

[0234] Compuesto 5 LC/MS ESI 515 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.53-8.51 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.60(d, 1H), 4.0(s, 3H), 3.82-3.00 (m, 6H), 2.76-2.47 (m, 5H), 2.30-1.55 (m, 10H), 1.30-0.95 (m, 4H).

Ejemplo 6: Ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuestos 6-A-E1, 6-A-E2, 6-B-E1 y 6-B-E2)

Etapa 1: Estereoisómero A de 2-(2-oiolopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)aoetato de etilo

[0235]

[0236] Una mezcla de estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (125mg, 0.43 mmol), 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (128mg, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (1030 mg, 7,50 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agitó a 50 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para dar el producto deseado estereoisómero A de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo como aceite incoloro (150 mg). Rendimiento 71 % (ESI 495 (M+H) ).

Etapa 2: Estereoisómero A del ácido 2-(2-oiolopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)aoétioo (compuestos 6-A-E1 y 6-A-E2)

[0237]

[0238] El estereoisómero A de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo (150 mg, 0,30mmol) se trató con L iO H ^ O (52 mg, 1,24 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a 40 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 6-A como un sólido blanco (100 mg, 70% de rendimiento). El producto racémico se separó por SFC prequiral A para dar el compuesto 6-A-E1 (25 mg) y el compuesto 6-A-E2 (40 mg) como sólidos blancos.

[0239] Compuesto 6-A-E1 LC/MS ESI 467 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.40 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz,1H), 7.21 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.2Hz,1H), 5.10(s,1H), 4.55(m, 1H), 3.70-3.35 (m, 3H), 3.28-2.95 (m, 3H), 2.75-2.48 (m, 6H), 2.18-1.70 (m,4H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.35-0.80 (m.4H). SFC quiral A (45% MeOH) ee 100%, R t= 1,86min.

[0240] Compuesto 6-A-E2 LC/MS ESI 467 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.35 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4Hz,1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.36 (d, J=6.8Hz,1H), 4.91 (s,1H), 4.48(m, 1H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.70-2.45 (m, 6H), 2.18-1.70 (m,4H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.35-0.80 (m.4H). SFC quiral A (45% MeOH) ee 100%, Rt = 3,46min.

Etapa 3: Estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropilpiridm-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na^irid in-2-il)pentilo)pirrolid in-1 -il)aoétioo (compuestos 6-B-E1 y 6-B-E2)

[0241]

[0242] El estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 6-B) se sintetizó a partir del estereoisómero B de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1.(2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina por los mismos procedimientos que para el estereoisómero A. El producto racémico se separó por SFC prequiral A para dar el compuesto 6-B-E1 y el compuesto 6-B-E2.

[0243] Compuesto 6-B-E1 LC/MS ESI 467 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.42 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz,1H), 7.21 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.2Hz,1H), 5.10 (s,1H), 4.55(m, 1H), 3.70-3.35 (m, 3H), 3.28-2.95 (m, 3H), 2.75 2.48 (m, 6H), 2.18-1.70 (m,4H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.35-0.80 (m.4H). SFC quiral A (45% MeOH) ee 100%, Rt = 1,90min.

[0244] Compuesto 6-B-E2 LC/MS ESI 467 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.40 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.01 (d, J=8Hz,1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.2Hz,1H), 5.11 (s,1H), 4.50 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 3H), 3.28-3.05 (m, 3H), 2.75 2.50 (m, 6H), 2.18-1.70 (m,4H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.35-0.80 (m.4H). SFC quiral A (45% MeOH) ee 100%, Rt = 3,44min.

Ejemplo 7: Preparación del ácido 2-(5-fiuoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-N)oxi)metN)feml)-2-((3R)-3-(1-fiuoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 7-A-E1, 7-A-E2, 7-B-E1 y 7-B-E2)

Etapa 1: (S)-3-(2-bromo-4-fluorobenciloxi)tetrahidrofurano

[0245]

[0246] A una solución de 2-bromo-1-(bromometil)-4-fluorobenceno (3,0 g, 11 mmol) en n-heptano (15 mL) se añadió hidróxido sódico al 50% en agua (10,8 mL, 132 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (182 mg, 0,055 mmol) y (S)-tetrahidrofurano-3-ol (1,94 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (2,6 g). Rendimiento 86%. (ESI 297 (M+Na) ).

Etapa 2: 2-(5-fluoro-2-((tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)acetato de (S)-terc-butilo

[0247]

[0248] Una mezcla de (S)-3-(2-bromo-4-fluorobenciloxi)tetrahidrofurano (0,96 g, 3,5 mmol), solución de bromuro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)cinc(II) 0,5 M en THF (35 mL, 17,5 mmol) y Pd2(dba)3 (180 mg, 0,175 mmol) y Q-phos (125mg, 0,175 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se añadieron EtOAc (50 mL) y NaHCO3 aq. (50 mL). El sólido se eliminó por filtración y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (550 mg). Rendimiento 51%. (ESI 167).

Etapa 3: 2-bromo-2-(5-fiuoro-2-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)feml)acetato de terc-butilo

[0249]

[0250] A una solución de 2-(5-fluoro-2-((tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)acetato de (S)-terc-butilo (620 mg, 2 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C bajo Ar se añadió LDA (2M en THF, 2,5 mL, 5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. A continuación se añadió una solución de TMSCl (540 mg, 5 mmol) en THF (1 mL), y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. A continuación se añadió una dolución de NBS (890 mg, 5 mmol) en THF (5 mL), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se extinguió con MeOH (3 mL), se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (450 mg). Rendimiento 58% (ESI 245).

Etapa 4: Estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-N)oxi)metil)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo

[0251]

[0252] Una mezcla del estereoisómero A de dihidrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (100 mg, 0.28 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo (107 mg, 0,28 mmol) y diisopropiletilamina (213 mg, 1,65 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 0%-20%) para dar el producto deseado estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo como aceite amarillo (110 mg). Rendimiento 67% (ESI 600 (M+H) ).

Etapa 5: Estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)metil)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 7-A-E1 y 7-A-E2)

[0253]

[0254] Estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (110 mg, 0.18 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 4mL) a 25 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminóal vacío,y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 7-A como un sólido blanco (75 mg, 77% de rendimiento). El producto racémico se separó mediante SFC prequiral A para dar los productos diastereoméricos compuesto 7-A-E1 (8 mg) y compuesto 7-A-E2 (9 mg) como sólidos blancos.

[0255] Compuesto 7-A-E1 LC/MS ESI 544 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.50-7.47 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 6.35 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.55-4.38 (m, 3H), 3.96-3.40 (m, 8H), 2.98-2.50 (m, 7H), 2.23 1.40 (m, 12H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3,50 min

[0256] Compuesto 7-A-E2 LC/MS ESI 544 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.50-7.43 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.38 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.58-4.36 (m, 3H), 3.96-3.40 (m, 8H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.74 2.50 (m, 5H), 2.20-1.40 (m, 12H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 5,26 min

Etapa 6: Estereoisómero B del ácido 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)metil)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 7-B-E1 y 7-B-E2)

[0257]

[0258] Estereoisómero B del ácido 2-(5-fluoro-2-((((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 7-B) se sintetizó a partir del estereoisómero B de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina por los mismos procedimientos que para el estereoisómero A. El producto racémico se separó mediante SFC prequiral A para dar el compuesto 7-B-E1 y el compuesto 7-B-E2.

[0259] Compuesto 7-B-E1 LC/MS ESI 544 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.55-7.45 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.40 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55-4.38 (m, 3H), 3.96-3.40 (m, 8H), 3.05-2.50 (m, 7H), 2.23 1.40 (m, 12H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3,76 min

[0260] Compuesto 7-B-E2 LC/MS ESI 544 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.50-7.43 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.38 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.58-4.36 (m, 3H), 4.12-3.40 (m, 8H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.74 2.50 (m, 5H), 2.20-1.40 (m, 12H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 5,14 min

Ejemplo 8: Preparación del ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 8)

Etapa 1: 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo.

[0261]

[0262] Se agitó una mezcla de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo (552 mg, 1,38 mmol), 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (400 mg, 1.38 mmol) y diisopropiletilamina (532 mg, 4,12 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (8mL) y se extrajo con EtOAc (25mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH 20:1) para dar el producto deseado 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo como aceite incoloro (510 mg). Rendimiento 60% (ESI 614 (M+H)+.

Etapa 2: Ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 8)

[0263]

[0264] Se agitó una solución de 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (200 mg, 0.32 mmol) en Hel/dioxano 4N (3 mL, 12 mmol) a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se concentró, se ajustó con NH3/MeOH a pH=7 y se purificó por HPLC Prep. A (40-70% MeCN) para dar el producto deseado compuesto 8 como sólido blanco (90 mg, 49 % de rendimiento).

[0265] Compuesto 8 LC/MS ESI 558(M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.47-7.45 (m, 2H), 7.16 -7.13 (m, 2H), 6.38 6.35 (m, 1H), 4.98 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.80 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 4H), 3.95-3.32 (m, 9H), 3.20 - 2.50 (m, 6H), 2.20-1.25 (m, 14H).

Ejemplo 9: Preparación del ácido 2-(2-(3,3-difluorociclobutM)piridm-3-M)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 9)

Etapa 1: 3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de terc-butilo

[0266]

[0267] A una solución de ácido 3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (3,0 g, 22,2 mmol) en DCM (25 mL) a 0 °C se añadió DMAP (270 mg, 2,22 mmol) en porciones y 2-metilpropan-2-ol (3,3 g, 44,4 mmol) en una porción. Se añadió gota a gota una solución 1M de N,N'-diclohexilcarbodiimida en DCM (25 mL, 25 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con solución acuosa 2N de HCl (2x 15 mL), agua (2x 15 mL) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x 15 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de tercbutilo (2,4 g) como aceite incoloro. Rendimiento 63%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8:1.47 (s, 9H), 2.81 (m, 5H).

Etapa 2: 1-(3-bromopiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de terc-butilo

[0268]

[0269] A una solución de 3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 12,5 mmol) y 3-bromo-2-fluoropiridina (1,83 g, 10,4 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió NaHMDS (13,5 mL, 13,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se extinguió con solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3x 20 mL). La fase orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el compuesto deseado 1-(3-bromopiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (1,6 g). Rendimiento 46% (ESI 348,0 (M+H) ).

Etapa 3: Ácido 1-(3-bromopiridm-2-N)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxflico

[0270]

[0271] A una solución de 1-(3-bromopiridin-2-il)-3,3-difluorocidobutano-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 4,6 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente se añadió TFA (8 mL). La mezcla se agitó a 40 °C durante 4 horas y se concentró al vacío para dar el producto deseado, ácido 1-(3-bromopiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico, como aceite amarillo (1,1 g). Rendimiento 82% (ESI 292.0 (M+H) ).

Etapa 4: 3-bromo-2-(3,3-difluorociclobutil)piridina

[0272]

[0273] Se agitó una solución de ácido 1-(3-bromopiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (1,1 g, 3,8 mmol) en tolueno (20 mL) a 90°C durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado 3-bromo-2-(3,3-difluorociclobutil)piridina como un aceite incoloro (800 mg). Rendimiento 85% (ESI 248,0 (M+H) ).

Etapa 5: 2-(2-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0274]

[0275] Se añadió una mezcla de 3-bromo-2-(3,3-difluorociclobutil)piridina (800 mg, 3,2 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) y Q-phos (64 mg, 0,09 mmol) en THF (15 mL) bajo Ar a temperatura ambiente a una solución de bromuro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc(II) 1 M en THF (16 mL, 16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extinguió con solución de NaHCO3, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado 2-(2-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)acetato de tercbutilo como aceite incoloro (600 mg). Rendimiento 66% (ESI 284,0 (M+H) ).

Etapa 6: 2-bromo-2-(2-(3,3-difluorociclobutN)piNdm-3-il)acetato de terc-butilo

[0276]

[0277] A una solución de 2-(2-(3,3-difluorocidobutil)piridin-3-il)acetato de terc-butilo (240 mg, 0,84 mmol) en THF (6 mL) a -78 °C se añadió gota a gota solución de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF/hexanos (1,7 mL, 1,7 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió clorotrimetilsilano (182 mg, 1,68 mmol), y la reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min. A continuación se añadió una solución de NBS (300 mg, 1,68 mmol) en THF (3 mL), y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, después se extinguió con MeOH (2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado, acetato de terc-butilo 2-bromo-2-(2-(3,3-difluorociclobutilo)piridin-3-ilo) como aceite amarillo (80 mg). Rendimiento: 26% [ESI 362,0 (M+H) ). Etapa 7: 2-(2-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo.

[0278]

[0279] Se agitó una mezcla de acetato de 2-bromo-2-(2-(3,3-difluorociclobutilo)piridin-3-ilo) (80 mg, 0,22 mmol), 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina de terc-butilo (64 mg, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (57 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo (8 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para dar el producto deseado 2-(2-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de tercbutilo como aceite amarillo (35 mg). Rendimiento 28% (ESI 573.0 (M+H) ).

Etapa 8: Ácido 2-(2-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuesto 9)

[0280]

[0281] A una solución de 2-(3-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (35 mg, 0,06 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (0,4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 9 como un sólido blanco (10 mg, 33% de rendimiento).

[0282] Compuesto 9 LC/MS ESI 517.3 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 58.56 - 8.45 (m, 2H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.48 - 2.55 (m, 15H), 2.18 - 1.35 (m, 11H).

Ejemplo 10: Preparación del ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 10-A-e 1, 10-A-E2, 10-B-E1 y 10-B-E2)

Etapa 1: Estereoisómero A de 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo

[0283]

[0284] Una mezcla del estereoisómero A de dihidrocloruro de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftidiridina (200 mg, 051 mmol), 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (193 mg, 0,63 mmol) y diisopropiletilamina (513 mg, 3,72 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agitó a 50 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para dar el producto deseado estereoisómero A de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo como aceite amarillo (170 mg). Rendimiento 64% (ESI 525 (M+H) ).

Etapa 2: Estereoisómero A del ácido 2-(2-ciclopropilpiridm-3-M)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 10-A-E1 y 10-A-E2)

[0285]

[0286] El estereoisómero A del acetato de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)etilo (170 mg, 0,32 mmol) se trató con L iO H ^ O (200 mg, 4,76 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 10-A como un sólido blanco (60 mg, 38% de rendimiento). El producto racémico se separó por SFC Prep. quiral H para dar el compuesto 10-A-E1 (11 mg) y el compuesto 10-A-E2 (12 mg) como sólidos blancos.

[0287] Compuesto 10-A-E1 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.31 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.2 Hz,1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.65-2.42 (m, 6H), 2.20-1.45 (m,10H), 1.35-0.80 (m, 4H), SFC Quiral H (45% MeOH), ee 100%, Rt = 2.36min.

[0288] Compuesto 10-A-E2 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz,1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.51-4.38 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36-3.20 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 7H), 2.02-1.45 (m,10H), 1.35-0.80 (m, 4H), SFC Quiral H (45% MeOH), ee 100%, Rt = 3.46min.

Etapa 3: Estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 10-B-E1 y 10-B-E2)

[0289]

[0290] El estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 10-B) se sintetizó a partir del estereoisómero B de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina por los mismos procedimientos que para el estereoisómero A. El producto racémico se separó mediante SFC prequiral A para dar el compuesto 10-B-E1 y el compuesto 10-B-E2.

[0291] Compuesto 10-B-E1 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.31-8.29 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80-2.44 (m, 8H), 2.65-2.42 (m, 6H), 2.02-1.45 (m,10H), 1.35-0.80 (m, 4H), SFC Quiral A (45% MeOH), ee 100%, Rt = 2.05 min.

[0292] Compuesto 10-B-E2 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.29-8.27 (m, 1H), 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.82-2.40 (m, 9H), 2.02-1.45 (m,10H), 1.35-0.80 (m, 4H), SFC Quiral A (45% MeOH), ee 100%, Rt = 3.53 min.

Ejemplo 11: Preparación del ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-Noxi)metil)feml)-2-((R)-3-((S)-1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 11)

Etapa 1: 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo.

[0293]

[0294] Se agitó una mezcla de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (120 mg, 0.30 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)acetato de terc-butilo (121 mg, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (116 mg, 0,90 mmol) en MeCN (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 0%-20%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (120 mg). Rendimiento 62% (ESI 644 (M+H) ).

Etapa 2: Ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-Noxi)metil)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 11)

[0295]

[0296] Se trató 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (120 mg, 0.19 mmol) con HCl en 1,4-dioxano (4M, 4mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminóal vacío,y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 11 como un sólido blanco (29,0 mg, 26% de rendimiento).

[0297] Compuesto 11 LC/MS ESI 588 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.50-7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H),6.30 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70-4.56 (m, 3H), 3.96-2.85 (m, 12H), 2.70 -2.55 (m, 5H), 2.10-1.50 (m, 15H).

Ejemplo 12: Preparación del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((S)-3-(2,2-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 12)

Etapa 1: 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((S)-3-(2,2-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo.

[0298]

[0299] Se agitó una mezcla de (S)-7-(4,4-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (200 mg, 0.52 mmol), 2-(2-cidopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (172mg, 0,57 mmol) y diisopropiletilamina (201mg, 1,56 mmol) en acetonitrilo (8 mL) a 50 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para dar el producto deseado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((S)-3-(2,2-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo como aceite amarillo (210 mg). Rendimiento 79% (ESI 513 (M+H) ).

Etapa 6: Ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((S)-3-(2,2-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuesto l2 )

[0300]

[0301] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((S)-3-(2,2-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de etilo (210 mg, 0.41 mmol) se trató con L iO H ^ O (69 mg, 1,64 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a 60 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-65% MeCN) para dar el compuesto 12 como un sólido blanco (55 mg, 28% de rendimiento).

[0302] Compuesto 12 LC/MS ESI 485.6 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.33 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.33 -6.98 (m, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H),3.31- 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.57 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.30 - 1.60 (m, 9H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.29 - 0.75 (m, 4H).

Ejemplo 13: Preparación del F-estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclobutN-5-fluoropiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 57-E1 y 57-E2)

Etapa 1: 3-bromo-2-ciclobutil-5-fluoropiridina

[0303]

[0304] A una solución de 2,3-dibromo-5-fluoropiridina (2,5 g, 9,8 mmol) y bromuro de ciclobutilzinc(II) (0,5 M en THF, 19,6 mL, 9,80 mmol) en THF (30mL) se añadió Pd(pPh3)4 (566 mg, 0,49 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C bajo N2 durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para dar el producto deseado 3-bromo-2-ciclobutil-5-fluoropiridina como un aceite amarillo (1,1 g). Rendimiento 49% (ESI 230 (M+H) ).

Etapa 2: 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0305]

[0306] Una mezcla de 3-bromo-2-cidobutil-5-fluoropiridina (500 mg, 2,17 mmol), solución de bromuro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc(N) (0,5M en THF, 13 mL, 6,5 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,11 mmol) y Q-phos (78 mg, 0,11 mmol) en THF (15 mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo como aceite rojo (260 mg). Rendimiento 45% (e S i 266 [M+H]+).

Etapa 3: 2-bromo-2-(2-ciclobutN-5-fluoropiNdm-3-il)acetato de terc-butilo

[0307]

[0308] A una solución de 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo (300 mg, 1,13 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C se añadió una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/Hexanos, 1,13 mL, 2,26 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se añadió una solución de clorotrimetilsilano (246 mg, 2,26 mmol) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min. Después se añadió una solución de N-bromosuccinimida (402 mg, 2,26 mmol) en THF (5 mL), y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La reacción se extinguió con MeOH (2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para dar el producto deseado acetato de terc-butilo 2-bromo-2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)como aceite incoloro (180 mg). Rendimiento 46% (ESI 344 [M+H]+).

Etapa 4: F-estereoisómero B de 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo

[0309]

estereoisómero B del clorhidrato de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (189 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (201 mg, 1,56 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 40 °C durante 4 horas.52 mmol) y DiPeA (201 mg, 1,56 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 40 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para dar el producto deseado F-estereoisómero B de 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de tercbutilo como aceite amarillo (190 mg). Rendimiento 66% (ESI 555 (M+H) ).

Etapa 5: F-estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na^iridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuestos 57-E1 y 57-E2)

[0311]

[0312] El F-estereoisómero B del 2-(2-ciclobutil-5-fluoropiridin-3-il)-2-((R)-3-(1 -fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (190 mg, 0,34 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 10 mL) a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (33-65% MeCN) para dar el F-estereoisómero B del compuesto 57 como sólido blanco (110 mg, 65% de rendimiento). El producto racémico se separó mediante SFC E prequiral para dar los productos diastereoméricos compuesto 57-E1 (34 mg) y compuesto 57-E2 (41 mg) como sólidos blancos.

[0313] Compuesto 57-E1 LC/MS ESI 499 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.18 -2.25 (m, 13H), 2.13-1.82 (m, 5H), 1.78 - 1.42 (m, 8H). SFC quiral E (45% MeOH): ee 90%, Rt = 3,11min

[0314] Compuesto 57-E2 LC/MS ESI 499 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.98 - 2.22 (m, 12H), 2.18-1.82 (m, 5H), 1.78 - 1.40 (m, 8H). SFC quiral E (45% MeOH): ee 93%, Rt = 3,96min

Ejemplo 14: Preparación del F-estereoisómero A del ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 58-E1 y 58-E2)

Etapa 1: 2-cloro-1,8-naftiridin-4-ol

[0315]

[0316] A una solución de 2-cloro-4-metoxi-1,8-naftiridina (500 mg, 2,57 mmol) en DCM (30mL) a 0°C se añadió tribromoborano (1M en DCM, 10,3mL, 10,28 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua (30 mL), se lavó con NaHCO3 sat. hasta pH=7 y se extrajo con DCM (3 x 50mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado 2-cloro-1,8-naftiridin-4-ol como sólido blanco (240 mg). Rendimiento 52% (ESI 181 (M+H) ).

Etapa 2: 2-cloro-4-isopropoxi-1,8-naftiridina

[0317]

[0318] A una mezcla de 2-cloro-1,8-naftiridin-4-ol (500 mg, 2,77 mmol) y K2CO3 (765 mg, 5,54 mmol) en DMF (30mL) se añadió 2-yodopropano (706 mg, 4,16 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (50:1 DCM: MeOH) para dar el producto deseado 2-cloro-4-isopropoxi-1,8-naftiridina como sólido blanco (290 mg). Rendimiento 47% (ESI 223 (M+H) ).

Etapa 3: Estereoisómero A de 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

[0319]

[0320] A una solución del estereoisómero A de 3-(1-fluoropent-4-enil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (578 mg, 2,25 mmol) en THF (seco, 5 mL) bajo Ar se añadió 9-BBN (solución 0,5M en THF, 9 mL, 4,50 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se añadió a una mezcla de 2-cloro-4-isopropoxi-1,8-naftiridina (500 mg, 2,25 mmol), carbonato de cesio (2,20 g, 6,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (130 mg, 0,113 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH 30:1) para dar el producto deseado estereoisómero A de (R)-tercbutil 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato como aceite amarillo (610 mg). Rendimiento 61% (ESI 446 (M+H) ).

Etapa 4: Estereoisómero A de 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentMo)pirroNdm-1-carboxilato de (R)terc-butilo

[0321]

[0322] Una mezcla del estereoisómero A de 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (610 mg, 1,37 mmol) y Pd/C (120mg, 20Wt%) en acetato de etilo (20 mL) se agitó bajo globo de H2 a 40 °C durante 16 horas. El sólido se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (30:1 DCM:MeOH) para dar el producto deseado estereoisómero A de (R)-terc-butil 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato como aceite amarillo (430 mg). Rendimiento 70% (ESI 450 (M+H) ).

Etapa 5: Estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirroNdm-3-N)pentMo)-5-isopropoxM,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0323]

[0324] El estereoisómero A de 3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (430 mg, 0,96 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 10 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como sal HCl (360 mg). Rendimiento 89% (ESI 350 (M+H) ).

Etapa 6: F-Estereoisómero A de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo

[0325]

tetrahidro-1,8-naftiridina (180 mg, 0.43 mmol), 2-(2-cidopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etilo (128 mg, 0,43 mmol) y DIEA (166 mg, 1,29 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 0% ^ 20%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (190 mg). Rendimiento 80% (ESI 553 (M+H)+).

Etapa 7: F-estereoisómero A del ácido 2-(2-ciclopropilpiridm-3-N)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-isopropoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 58-E1 y 58-E2)

[0327]

naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo (190 mg, 0,34 mmol) se trató con L iO H ^ O (210 mg, 5,0 mmol) en MeOH (4 mL) y H2O (1 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminóal vacíoy el residuo se purificó por HP<l>C Prep. A (30-60% MeCN) para dar el producto deseado como sólido blanco (110 mg, 62% de rendimiento). El producto racémico se separó mediante SFC prequiral A para dar los productos diastereoméricos compuesto 58-E1 (12 mg) y compuesto 58-E2 (12 mg) como sólidos blancos.

[0329] Compuesto 58-E1 LC/MS ESI 525 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.30- 8.28 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.80-4.38 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.82 - 2.40 (m, 8H), 2.08 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.25 (m, 14H), 1.20 - 0.85 (m, 4H). SFC quiral A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1,79min Compuesto 58-E2 LC/MS ESI 525 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.28- 8.26 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.72-4.33 (m, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.04 -3.01 (m, 1H), 2.75 -2.40 (m, 8H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.70 -1.25 (m, 14H), 1.20 -0.85 (m, 4H). SFC quiral A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3,08min

Ejemplo 15: Preparación del F-estereoisómero A del ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 59-A-E1, 59-A-E2, 59-B-E1 y 59-B-E2)

Etapa 1: 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)but-3-en-2-ona

[0330]

[0331] Una mezcla de 2,6-dicloronicotinaldehído (10,0 g, 57,14 mmol) y 1-(trifenilfosforanilideno)propan-2-ona (22,7 g, 71,43 mmol) en tolueno (100 mL) se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 20%) para dar el producto deseado 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)but-3-en-2-ona como sólido amarillo (6,5 g). Rendimiento 53% (ESI 216 (M+H) ).

Etapa 2: 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)butan-2-amina

[0332]

[0333] A una mezcla de 4-(2,6-didoropiridin-3-N)but-3-en-2-ona (4 g, 18,6 mmol) y acetato de amonio (7,2 g, 93 mmol) en MeOH (100 mL) se añadió NaCNBH3 (3,5 g, 55,8 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 100%) para dar el producto deseado 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)butan-2-amina como aceite amarillo (2,4 g). Rendimiento 59% (ESI 219 (M+H) ).

Etapa 3: 7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina

[0334]

[0335] Una mezcla de 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)butan-2-amina (2,4 g, 11 mmol) y Cs2CO3 (18 g, 55 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a 140 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 20%) para dar el producto deseado 7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como sólido blanco (500 mg). Rendimiento 25% (ESI 183 (M+H) ).

[0336] La 7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (900 mg) se separó por SFC B prequiral para dar el estereoisómero A (410 mg) y el estereoisómero B (400 mg) como sólidos blancos.

Etapa 4: Estereoisómero A de 7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo [0337]

[0338] Una mezcla del estereoisómero A de 7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (320 mg, 1,76 mmol), (Boc)2O (1,15 g, 5,28 mmol) y DMAP (644 mg, 5,28 mmol) en THF (40 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 20%) para dar el producto deseado estereoisómero A de 7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como sólido blanco (400 mg). Rendimiento 80% (ESI 283,0 (M+H) ).

Etapa 5: Me-estereoisómero A del 7-(5-((R)-1-(terc-butoxicarboml)pirroNdm-3-N)-5-fluoropentil)-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, F-estereoisómero A

[0339]

[0340] A una solución del estereoisómero A de 3-(1-fluoropent-4-enil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (437 mg, 1,70 mmol) en THF (seco, 5 mL) bajo Ar, se añadió 9-BBN (solución 0,5 M en THF, 5,7 mL, 2,84 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se añadió a una mezcla de estereoisómero A de 7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,42 mmol), Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,071 mmol) y Cs2CO3 (1,39 g, 4,26 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 30%) para dar el producto deseado Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A de 7-(5-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-fluoropentil)-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de tercx-butilo como aceite amarillo (800 mg). Rendimiento 90% (ESI 506.0 (M+H) ).

Etapa 6: 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A

[0341]

[0342] El Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A de 7-(5-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-fluoropentil)-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,58 mmol) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4<m>, 20 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado Meestereoisómero A, F-estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina como sal HCl (600 mg). Rendimiento 90% (ESI 306.0 (M+H)+).

Etapa 7: Me-estereoisómero A, F-Estereoisómero A de 2-(2-cidopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(7-metM-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo

[0343]

[0344] Una mezcla de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (200 mg, 0,66 mmol), acetato de etilo y 2-cloro-2-(2-ciclopropilpiridin-3-il) (206 mg, 1,98 mmol), DIPEA (255 mg, 1,98 mmol) y Nal (50 mg) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 0% ^ 10%) para dar el producto Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de etilo como un aceite amarillo (200 mg). Rendimiento 60% (ESI 509.0 (M+H) ).

Etapa 8: Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A del ácido 2-(2-cidopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 59-A-E1 y 59-A-E2)

[0345]

[0346] El Me-estereoisómero A, F-estereoisómero A del 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1 -fluoro-5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirroMdin-1-il)acetato de etilo (200 mg, 0,39 mmol) se trató con L iO H ^ O (252 mg, 6,0 mmol) en MeOH (5 mL) y H2O (1 mL) a 50 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (40-75% MeCN) para dar el compuesto 59-A como un sólido blanco (90 mg). El producto racémico se separó por SFC Prep. quiral H para dar los productos diastereoméricos compuesto 59-A-E1 (32 mg) y compuesto 59-A-E2 (26 mg) como sólidos blancos.

[0347] Compuesto 59-A-E1 LC/MS ESI 481.2 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.45-8.35 (m, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.55-4.38 (m, 1H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.44 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 3H), 1.78-1.35 (m, 7H), 1.25-1.18 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 3H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 96%, Rt = 2,34min

[0348] Compuesto 59-A-E2 LC/MS ESI 481.2 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.39-8.37 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.60-4.42 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 4H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.72-1.39 (m, 7H), 1.22-1.18 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 3H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3,66min

Etapa 9: Me-estereoisómero B, F-estereoisómero A del ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 59-B-E1 y 59-B-E2)

5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 59-B-E1 y 59-B-E2) se sintetizó a partir del estereoisómero B del 7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo por los mismos procedimientos que para el estereoisómero A.

[0351] Compuesto 59-B-E1 LC/MS ESI 481.2 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.25-8.20 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.25-6.21 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.41-4.24 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.60-2.38 (m, 6H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.58-1.20 (m, 7H), 1.15-1.08 (m, 4H), 0.95-0.78 (m, 3H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2,53min

[0352] Compuesto 59-B-E2 LC/MS ESI 481.2 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.40-8.38 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.60-4.42 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.18-2.85 (m, 3H), 2.75-2.45 (m, 6H), 2.16-1.88 (m, 3H), 1.75-1.40 (m, 7H), 1.24-1.20 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 3H). SFC quiral H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3,52min

Ejemplo 16: Preparación del F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-2-N)piridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 60-E1 y 60-E2)

Etapa 1: 3-bromo-2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-5-fluoropiridina

[0353]

[0354] Bajo N2, a una solución de 2,3-dibromo-5-fluoropiridina (3g, 11,77 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió 2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,98g, 9,42 mmol), acetato de paladio(N) (915 mg, 1 mmol) y PPh3 (476 mg, 1 mmol).98g, 9,42 mmol), acetato de paladio(II) (915 mg, 1 mmol), PPh3 (476 mg, 1 mmol) y carbonato potásico (3,5g, 25 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas bajo N2, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se añadió agua (60 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras filtración y concentración, el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 0% ^ 20%) para dar el producto deseado como aceite incoloro (1,0 g, 33% de rendimiento). ESI 258.7 (M+H)+.

Etapa 2: 2-(2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0355]

[0356] Una mezcla de 3-bromo-2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-5-fluoropiridina (1 g, 3,87 mmol), bromuro de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)zinc(II) (0,5 M en THF, 15 mL, 11,1 mmol), Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) y Q-phos (156 mg, 0,22 mmol) en THF (seco, 10 mL) se agitó a 60°C durante 2 horas bajo N2. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en solución aq. sat. de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 4:1) para dar el producto deseado 2-(2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo (710 mg, 63 % de rendimiento). ESI 294.7 [M+H]+.

Etapa 3: 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0357]

[0358] A una solución de 2-(3-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-5-fluoropiridin-3-il)acetato de terc-butilo (710 mg, 2,4 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (20%, 80 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas a 35 °C en atmósfera de H2 (con un globo de H2). A continuación, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5% ^ 20%) para dar el producto deseado como aceite amarillo pálido (630 mg, 88% de rendimiento). ESI 296.1 (M+H)+. El compuesto racémico se separó mediante SFC G prequiral para dar el estereoisómero A (195 mg) y el estereoisómero B (180 mg) como aceites de color amarillo pálido.

Etapa 4: 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0359]

[0360] A una solución del estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo (180 mg, 0,61 mmol) en THF (5 mL seco) bajo N2 a -78 °C se añadió LDA (2 M en THF, 0,8 mL, 1,52 mmol) gota a gota. Tras agitar la reacción a -78 °C durante 0,5 horas, se añadió TMSCl (198 mg, 1,83 mmol). La reacción se agitó continuamente durante 15 minutos y se añadió una solución de N-bromosuccinimida (325 mg, 1,83 mmol) en THF (5 mL, seco). La reacción se agitó durante 0,5 horas a -78 °C, se extinguió con H2O (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras filtración y concentración, el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5% ^ 20%) para dar el producto deseado como aceite amarillo (110 mg, 48,2 % de rendimiento). ESI 374.0 (M+H)+.

Etapa 5: THP-Estereoisómero A, F-Estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 60-E1 y 60-E2)

[0361]

[0362] Una mezcla del estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (132 mg, 0.40 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo (150 mg, 0,40 mmol), Nal (50 mg, 0,33 mmol) y DIEA (156 mg, 1,21 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a 40 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto bruto F-estereoisómero A, THP-estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (300 mg). El producto bruto se trató con TFA (4 mL) en DCM (4 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-60% MeCN) para dar el compuesto 60 como sólido blanco (80 mg, 38% de rendimiento en dos etapas). El producto racémico se separó por SFC B prequiral para dar el compuesto 60-E1 (29 mg) y el compuesto 60-E2 (20 mg) como sólidos blancos.

[0363] Compuesto 60-E1 LC/MS ESI 529.0 (M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 -4.87 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.54 -4.42 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.09 - 2.48 (m, 7H), 2.05 - 1.45 (m, 17H). SFC Quiral B (20% MeOH), ee 97%, Rt = 3.36 min.

Ejemplo 17: Preparación del F-estereoisómero A, THP-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il) acético (compuesto 61-E1)

[0364]

[0365] Una mezcla del estereoisómero A de 7-(5-fluoro-5-((R)-pirrolidin-3-il)pentilo)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftidiridina (143 mg, 0.40 mmol), estereoisómero A de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo (150 mg, 0,40 mmol), NaI (50 mg, 0,33 mmol) y DIEA (156 mg, 1,21 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a 40 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto bruto del F-estereoisómero A, THP-estereoisómero A de 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butilo (250 mg). El producto bruto se trató con TFA (4 mL) en DCM (4 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC Prep. A (30-60% MeCN) para dar el compuesto 61-E1 como sólido blanco (95 mg, 43% de rendimiento en dos etapas).

[0366] Compuesto 61-E1 LC/MS ESI 559.0 (M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.13 -4.99 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.11 -4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 -3.80 (m, 1H), 3.40 -3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.97 -2.87 (m, 1H), 2.86 -2.43 (m, 7H), 2.13 -1.41 (m, 17H).

Ejemplo 18 Preparación del compuesto del THP-estereoisómero A del ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-M)pentMo)pirrolidm-1-M)-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-M)piridm-3-M)acético (compuestos 62-E1 y 62-E2)

Etapa 1: THP-Estereoisómero A de 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo

[0367]

[0368] A una solución de (R)-7-(5,5-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentilo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (65 mg, 0.24 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió estereoisómero A del 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de tercbutilo (30 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (20 mg, 0,16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras filtración y concentración, el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20% ^ 80%) para dar el producto deseado como sólido blanco (15 mg, 31% de rendimiento). ESI 603.3 (M+H)+.

Etapa 2: THP-estereoisómero A del ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acético (compuestos 62-E1 y 62-E2)

[0369]

[0370] A una solución del THP-estereoisómero A de 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de terc-butilo (40 mg, 0,06 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (1 mL, 1,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, después se concentró y el residuo se purificó con HPLC Prep. para dar el compuesto diastereomérico 62-E1 (10 mg) y el compuesto 62-E2 (15 mg) como sólidos blancos.

[0371] Compuesto 62-E1 LC/MS ESI 547.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.50- 3.41 (m, 2H), 3.18- 2.86 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 -1.53 (m, 16H).

[0372] Compuesto 62-E2 LC/MS ESI 547.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.46 -3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.95-2.70 (m, 5H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 -1.55 (m, 16H).

Ejemplos Adicionales

[0373] Los compuestos 13-55 y 63-81 se prepararon usando procedimientos generales basados en los métodos usados para preparar los compuestos 1-12 y 57-62.

ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentNo)pirrolidm-1-il)-2-femlacético (compuestos diastereoméricos 13-E1 y 13-E2)

[0374] Compuesto 13-E1 LC/MS ESI 444.3 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.62 -7.36 (m, 5H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.44-3.18 (m, 3H), 3.02 - 2.48 (m, 8H), 2.22 - 1.42 (m, 10H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 22%, Rt = 2,44 min.

[0375] Compuesto 13-E2 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.62 -7.36 (m, 5H), 7.21 -7.16 (m, 1H), 6.41 -6.37 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.44 - 3.18 (m, 3H), 3.02 -2.48 (m, 8H), 2.22 - 1.42 (m, 10H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 95%, Rt = 4,52 min.

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentilo)pirroNdm-1-N)-2-(2-(isopropoximetil)fenil)acético (compuesto 14)

[0376]

[0377] Compuesto 14 LC/MS ESI 516.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.49 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 2H), 3.52-3.25 (m, 3H), 3.20-2.56 (m, 7H), 2.23-1.42 (m, 10H), 1.35-0.18 (m, 6H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(4-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)acético (compuesto 15)

[0378]

[0379] Compuesto 15 LC/MS ESI 538.4 (M+H>+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.54-7.52(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24-7.16(m, 3H), 6.38-6.36(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.31-4.23(m, 1H), 3.55-3.36(m, 3H), 3.15-2.85(m, 4H), 2.72-2.69(m, 2H), 2.56-2.51(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.00-1.85(m, 6H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.52-1.47(m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiNdm-2-N)pentilo)pirroNdm-1-N)-2-(2-(((S)-tetrahidrofurano-3-Moxi)metM)fenM)acético (compuestos diastereoméricos 16-E1 y 16-E2)

[0380]

[0381] Compuesto 16-E1 LC/MS ESI 544 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.69(d, J = 7.0Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 3H), 7.16(d, J = 7.0Hz, 1H), 6.39(d, J = 7.0Hz, 1H), 5.05-4.97(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.49-4.38(m, 2H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.81-3.73(m,3H), 3.41-3.38(m, 3H), 3.01-2.97(m, 3H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.57-2.54(m, 2H), 2.18-2.06(m, 4H), 1.92-1.87(m, 4H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.54-1.51(m,2H). SFC quiral A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 2,53 min.

[0382] Compuesto 16-E2 LC/MS ESI 544 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.69(d, J = 7.0Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 3H), 7.15(d, J = 7.0Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.0Hz, 1H), 5.05-4.97(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.51-4.37(m, 2H), 4.11-3.91(m, 2H), 3.75-3.69(m, 2H), 3.57-3.38(m, 3H), 3.11-2.90(m, 4H), 2.73-2.70(m, 2H), 2.55-2.52(m, 2H), 2.15-2.06(m, 4H), 1.91-1.87(m, 4H), 1.69-1.66(m, 2H), 1.52-1.50(m, 2H). SFC quiral A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3,69 min.

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(2-(((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)acético (compuesto 17)

[0383]

[0384] Compuesto 17 LC/MS ESI 544 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.70-7.68(m, 1H),7.44-7.39(m, 3H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.39-6.36(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.54-4.37(m, 2H), 4.07-3.91(m, 2H), 3.80-3.72(m, 3H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.33-3.22(m, 3H), 2.72-2.70(m, 2H), 2.57-2.52(m, 2H), 2.19-2.12(m, 4H), 2.06-1.89(m, 4H), 1.69-1.66(m, 2H), 1.55-1.49(m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolidm-1-il)-2-(2-((oxetano-3-iloxi)metil)fenil)acético (compuesto 18)

[0385]

[0386] Compuesto 18 LC/MS ESI 530 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.75-7.74(m, 1H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.16 7.1 (m, 1H), 6.39-6.35(m, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.86-4.79(m, 2H), 4.69-4.66(m, 3H), 4.48-4.46(m, 1H), 3.41-3.38(m, 3H), 3.33-3.29(m, 2H), 2.91-2.89(m, 3H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.56-2.51(m, 2H), 1.93-1.88(m, 2H), 1.71-1.65(m, 4H), 1.54-1.52(m, 2H), 1.51-1.49(m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(2-(isopropoxim etil)piridin-3-il)acético (compuestos diastereoméricos 19-E1 y 19-E2)

[0387]

[0388] Compuesto 19-E1 LC/MS ESI 450 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.37-8.36 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.82 3.80 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 8H), 2.00-1.48 (m, 10H), 1.30 - 1.20 (m, 6H). SFC Quiral F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.11 min.

[0389] Compuesto 19-E2 LC/MS ESI 450 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.42-8.41 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.84 3.82 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.63 -2.50 (m, 8H), 2.00-1.48 (m, 10H), 1.30 - 1.20 (m, 6H). SFC F quiral (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5,67 min.

Ácido 2-(2,4-diclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 20)

[0390]

[0391] Compuesto 20 LC/MS ESI 526 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.59-8.58 (m, 1H), 8.35 (bs, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01-5.00 (m, 1H), 3.50-2.50 (m, 12H), 2.50-1.55 (m, 11H), 1.50-1.00 (m, 8H). Ácido 2-(4-ciclopropilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-[1, 1-difluoro-5-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)pentilo]pirrolid in1-il]acético (compuesto 21)

[0392]

[0393] Compuesto 21 LC/MS ESI 485 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.74 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz,1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz,1H), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 6H), 1.72 - 1.50 (m, 4H), 1.21-0.87 (m, 4H).

Acido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-N)-2-(4-(isopropoxim etil)piridin-3-il)acético (compuesto 22)

[0394]

[0395] Compuesto 22 LC/MS ESI 517.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.82 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.40-3.05 (m, 3H), 2.79-2.49 (m, 8H), 2.04-1.44 (m, 10H), 1.29-1.20 (m, 6H).

Acido 2-(2-ciclopropil-1-oxoisoindolin-4-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 23)

[0396]

[0397] Compuesto 23 LC/MS ESI 539.4 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.59 -2.25 (m, 4H), 1.94- 1.87 (m, 6H), 1.64- 1.51 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 0.92- 0.90 (m, 4H).

Acido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(2-isopropil-1-oxoisoindolin-4-il)acético (compuesto 24)

[0398]

[0399] Compuesto 24 LC/MS ESI 541.3 (M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.87 - 7.70 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.4, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.14 -3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.77 (m, 4H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.12 -1.89 (m, 6H), 1.72 - 1.70 (m, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 6H).

Ácido 2-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético(compuesto 25)

[0400]

[0401] Compuesto 25 LC/MS ESI 524.3 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.73 - 7.72 (m, 1H), 7.34 -7.24 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 -6.47 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.93 -4.60 (m, 3H), 3.63 -3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.94 -2.79 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H).

Ácido 2-(2-(ciclobutoximetil)piridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuestos diastereoméricos 26-E1 y 26-E2)

[0402]

[0403] Compuesto 26-E1 LC/MS ESI 529.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.45-8.41 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.09-5.08 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 3H), 3.05-2.49 (m, 8H), 2.34-1.81 (m, 10H), 1.79-1.40 (m, 6H).

[0404] Compuesto 26-E2 LC/MS ESI 529.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.47-8.45 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 3H), 3.05-2.52 (m, 8H), 2.31-1.81 (m, 10H), 1.79-1.44 (m, 6H).

Ácido 2-(4-(ciclobutoximetil)piridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuesto 27)

[0405]

[0406] Compuesto 27 LC/MS ESI 529.3(M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.81 (s, 1H), 8.49 - 8.48(m, 1H), 7.53 -7.38(m, 2H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 - 4.46 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 1.83 (m, 8H), 1.81 -1.44 (m, 7H).

Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridm-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1íiridm-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 28)

[0407]

[0408] Compuesto 28 LC/MS ESI 538.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.39(s, 1H), 8.21-8.18(m, 1H), 7.46(t, J=4.0Hz, 2H), 7.13-7.02(m, 1H), 6.48-6.28(m, 2H), 4.14-4.12(m, 2H), 3.79(d, J=6.0Hz, 1H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.19-3.16(m, 1H), 2.72-2.28(m, 8H), 1.91-1.28(m, 11H),0.58-0.53(m, 2H), 0.43-0.39(m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)aoétioo (compuestos diastereomérioos 29-E1 y 29-E2)

[0409]

[0410] Compuesto 29-E1 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.50 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.87 (s,1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.22 (m, 4H), 3.17 - 2.80 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 4H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). SFC Quiral J (40% MeOH): ee 100 %, Rt = 1.74 min [0411] Compuesto 29-E2 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.48 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.15 -7.10 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 -3.90 (m, 1H), 3.79 -3.74 (m, 3H), 3.41 -3.39 (m, 2H), 3.07 -2.97 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). SFC Quiral J (40% MeOH): ee 100 %, Rt = 3.63 min

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-N)-2-(3-fluoro-2-(((R)-tetrahidrofurano-3-Noxi)metN)fenN)acético (compuestos diastereoméricos 30-E1 y 30-E2)

[0412]

[0413] Compuesto 30-E1 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.54 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 (s,1H), 4.83 - 4.80 (m,2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.44 - 3.39 (m,3H), 3.17 - 3.00 (m,3H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.02 (m,4H), 2.08 -1.86 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3,35 min.

[0414] Compuesto 30-E2 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s,1H), 4.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.36 - 4.35 (m,1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m,3H), 3.17 - 2.80 (m,4H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 -1.94 (m,4H), 1.89 -1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.55 -1.41 (m, 2H). SFC quiral A (35% MeOH): ee 94,1%, Rt = 3,74 min.

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(4-isobutoxipirimidin-5-il)acético (compuesto 31)

[0415]

[0416] Compuesto 31 LC/MS ESI 518.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.72 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 2H), 7.45 -7.42 (m, 1H), 6.53 -6.50 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 -4.31 (m, 1H), 4.24 -4.19 (m, 1H), 3.51 -3.41 (m, 3H), 3.22 -2.80 (m, 4H), 2.73- 2.61 (m, 4H), 2.18 - 1.86 (m, 7H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-iloxi)metil)fenil)acético (compuesto 32)

[0417]

[0418] Compuesto 32 LC/MS ESI 562.3(M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.53 -7.48 (m, 2H), 7.28 -7.10 (m, 2H), 6.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 3H), 4.50 - 4.44 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 2.78 (m, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.20 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.44 (m, 7H).

Ácido (R)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-M)pentMo)pirroMdin-1-M)-2-(2-(oxetan-3-ií)fenM)acético (compuestos diastereoméricos 33-E1 y 33-E2)

[0419]

[0420] Compuesto 33-E1 LC/MS ESI 500 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.40 (s, 1H), 7.56-7.32 (m, 5H), 6.56 6.52 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.26-3.98 (m, 2H), 3.88-3.27 (m, 9H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H).

[0421] Compuesto 33-E2 LC/MS ESI 500 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.40 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 7.41 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.11(m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.35-3.32 (m, 3H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.79-2.77(m, 2H), 2.68-2.65(m, 2H), 2.55-2.37(m, 2H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difíuoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ií)pentiío)pirroíidin-1-ií)-2-(5-fíuoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-iíoxi)metií)fenií)acético (compuesto 34)

[0422]

[0423] Compuesto 34 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.50 - 7.43 (m, 2H), 7.21 -7.18 (m, 1H), 7.15 -7.11 (m, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.10 -3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 2.84 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.21 -2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difíuoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ií)pentiío)pirroíidin-1-ií)-2-(3-fíuoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-iíoxi)metií)fenií)acético (compuesto 35)

[0424]

[0425] Compuesto 35 LC/MS ESI 562.3(M+H) .1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.55 -7.42 (m, 2H), 7.20 -7.17 (m, 2H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 4H), 4.37 (s, 1H), 4.09 - 3.56 (m, 5H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.74 -2.53 (m, 4H), 2.20 - 1.81 (m, 8H), 1.75 - 1.44 (m, 4H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiNdm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-N)-2-(4-etNpindm-3-N)acético (compuesto 36)

[0426]

[0427] Compuesto 36 LC/MS ESI 473.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.81 (s, 1H), 8.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.03 - 2.75 (m, 9H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.18 -1.80 (m, 6H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 3H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pin'oNdm-1-N)-2-(4-(((R)-tetrahidrofurano-3-M)metoxi)pirim idin-5-il)acético (compuesto 37)

[0428]

[0429] Compuesto 37 LC/MS ESI 546.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.55 -6.53 (m, 1H), 4.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 -4.50 (m, 1H), 4.39 -4.35 (m, 1H), 4.18 -3.61 (m, 5H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 2.86 (m, 3H), 2.83- 2.78 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 - 1.80 (m, 8H), 1.76 -1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(3-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-iloxi)metil)fenil)acético (compuesto 38)

[0430]

[0431] Compuesto 38 LC/MS ESI 562 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.23 7.19 (m, 2H), 6.42-6.38 (m, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.51-4.45(m, 2H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H).

Ácido 2-(2-(ciclopropilmetoxi)pirim idin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 39)

[0432]

[0433] Compuesto 39 LC/MS ESI 516 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.68-8.66 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.39 6.37 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 4H), 2.72-2.38 (m, 7H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.80-1.55 (m, 6H), 0.55-0.42 (m, 4H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-((3-metNoxetan-3-Noxi)metN)fenN)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiNdin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)acético (compuesto 40)

[0434]

[0435] Compuesto 40 LC/MS ESI 544.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.59 - 7.48 (m, 2H), 7.19 -7.14 (m, 2H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 4H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 3.18 -3.02 (m, 2H), 2.73 -2.70 (m, 2H), 2.56 -2.51 (m, 2H), 2.18 -2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 6H), 1.58 - 1.55 (m, 4H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-((oxetano-3-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)acético (compuesto 41)

[0436]

[0437] Compuesto 41 LC/MS ESI 530(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.49-7.47 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.38 6.36 (m, 1H), 4.90-4.40(m, 8H), 3.50-2.85 (m, 6H), 2.80-2.48 (m, 5H), 2.20-1.25 (m, 11H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)acético (compuesto 42)

[0438]

[0439] Compuesto 42 LC/MS ESI 592.3 (M+H>+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.52-7.48 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.10 6.90 (m, 1H), 6.36 (d,J =6.4Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.67(s, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.11- 3.72 (m,7H), 3.35-2.58 (m, 7H), 2.10-1.22(m, 12H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-Noxi)metN)feml)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-M)pentMo)pirroMdin-1-M)acético (compuesto 43)

[0440]

[0441] Compuesto 43 LC/MS ESI 544.3 (M+H>+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.70 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.70-4.30 (m, 3H), 4.10- 3.60 (m, 5H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.33 -3.31 (m, 3H), 2.84 -2.70 (m, 5H), 2.25-1.30 (m, 13H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na^lrldln-2-ií)pentiío)plrrolldln-1 -il)aoétioo (compuesto 44)

[0442]

[0443] Compuesto 44 LC/MS ESI 574.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.37 -7.33 (m, 2H), 7.10 -6.85 (m, 1H), 6.16-6.10 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.59-4.24 (m, 3H), 3.90-3.40 (m, 10H), 3.10-2.70 (m, 3H), 2.60 -2.20 (m, 5H), 2.10 1.10 (m, 13H).

Ácido 2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-M)pentMo)pirroMdin-1-M)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)piridin-3-M)aoétioo (compuesto 45)

[0444]

[0445] Compuesto 45 LC/MS ESI 511.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.28 -7.26 (m, 2H), 6.43 -6.42 (m, 1H), 4.80 -4.73 (m, 1H), 4.60 -4.38 (m, 1H), 4.08 -4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.58 (m, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.22 - 2.82 (m, 3H), 2.73 - 2.70 (m, 2H), 2.58- 2.55 (m, 3H), 2.20 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.24 (m, 4H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1tiridin-2-M)pentMo)pirroMdin-1-M)-2-(4-isopropoxipiridin-3-il)acético (compuesto 46)

[0446]

[0447] Compuesto 46 LC/MS ESI 503.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.72 - 8.11 (m, 2H), 7.27 -6.94 (m, 2H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.53 - 3.05 (m, 4H), 3.01 - 2.68 (m, 3H), 2.71- 2.56 (m, 4H), 2.10 - 1.68 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.19 (m, 8H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-(((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)metil)fenil)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)acético (compuestos diastereoméricos 47-E1 y 47-E2)

[0448]

[0449] Compuesto 47-E1 (mezcla de 2 diastereómeros) LC/MS ESI 544.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.46 7.44 (m, 2H), 7.14 -7.11 (m, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.37 -2.70 (m, 5H), 2.60- 2.20 (m, 5H), 2.10-1.20 (m, 13H)

[0450] Compuesto 47-E2 (mezcla de 2 diastereómeros) LC/MS ESI 544.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.47 7.42 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.35 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.52-4.32 (m, 3H), 4.20-3.56 (m, 5H), 3.36 -2.80 (m, 5H), 2.70 -2.50 (m, 5H), 2.20 - 1.30 (m, 13H)

Ácido 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 48-E1 y 48-E2)

[0451]

[0452] Compuesto 48-E1 (mezcla de 2 diastereómeros) LC/MS ESI 481 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.55 8.54 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.74-4.22 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.04-2.29 (m, 12H), 2.14-1.85 (m, 6H), 1.72-1.40 (m, 7H). SFC F quiral (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4,05 min.

[0453] Compuesto 48-E2 (mezcla de 2 diastereómeros) LC/MS ESI 481 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.48 8.44 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.31-6.29 (m, 1H), 4.70-4.12 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.04-2.20 (m, 12H), 2.02-1.75 (m, 6H), 1.58-1.30 (m, 7H). SFC F quiral (45% MeOH): ee 100%, Rt = 8,21 min.

Ácido (R)-2-(4-cidopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)hexil)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 49-E1 y 49-E2)

[0454]

[0455] Compuesto 49-E1: LC/MS ESI 499.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.71 (s, 1H), 8.31 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 6H), 2.70 -2.56 (m, 2H), 2.54 -2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 7H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.74 (m, 1H). SFC Quiral: MeOH(0,2%Metanol Amoníaco) (R,R)-Whelk-O1 4,6* 100mm 5um, ee 80 %, Rt = 1,84 min.

[0456] Compuesto 49-E2: LC/MS ESI 499.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 6H), 2.59 - 2.44 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.62 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.07-1.10 (m, 2H), 1.01 -0.93 (m, 1H), 0.68 (m, 1H). SFC Quiral A (40% MeOH): ee 99 %, Rt = 3.05 min.

Ácido 2-(4-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)hexil)pirrolidin-1-il)acético (Compuesto 50)

[0457]

[0458] Compuesto 50: LC/MS ESI 500.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.30 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.96 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.45 (m, 9H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.66 -1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.17 -1.11 (m, 1H), 1.01 (m, 3H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)hexil)pirrolidin-1-il)-2-(4-etilpirimidin-5-il)acético (Compuesto 51)

[0459]

[0460] Compuesto 51: LC/MS ESI 488.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 69.03 (d,J =11.9 Hz, 1H), 8.65 (d,J =2.9 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.0 Hz, 1H), 6.44 (dd,J =7.3, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dq,J= 86.3, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.98 -2.64 (m, 6H), 2.61 -2.54 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 5H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).

Ácido 2-(4-ciclopropilpiridm-3-il)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1íiNdm-2-il)pentiloxi)pirrolidm-1-il)acético (Compuesto 52)

[0461]

[0462] Compuesto 52 LC/MS ESI 548.3 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.58 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 -7.11 (m, 2H), 6.45 -6.35 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.83 -4.75 (m, 2H), 4.73 -4.60 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, 6H), 0.92 (m, 1H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1íiNdm-2-il)pentilo)pirrolidm-1-il)-2-(5-fluoro-2-((oxetan-3-iloxi)metil)fenil)acético (Compuesto 53)

[0463]

[0464] Compuesto 53 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 7.24 -7.17 (m, 1H), 7.14 -7.02 (m, 1H), 6.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.87 -4.73 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.99 (m, 7H), 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-(((S)-tetrahidrofurano-3-il)metoxi)fenil)acético (Compuesto 54)

[0465]

[0466] Compuesto 54 LC/MS ESI 562.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.59 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J =7.1 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.41 (d,J =43.0 Hz, 1H), 4.28 -4.17 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.06 -3.87 (m, 2H), 3.84 (t,J =5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83 (t,J=6.2 Hz, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.97 (m, 4H), 1.90 -1.71 (m, 3H), 1.61 (m, 2H).

Ácido 2-(2-ciclopropoxi-5-fluoropiridm-3-N)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuesto 55)

[0467]

[0468] Compuesto 55 LC/MS A: 96% de pureza, UV=214 nm, Rt = 1,57 min, ESI 519,7(M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.07 (dd,J =11.2, 2.9 Hz, 1H), 7.82 (dd,J =8.1, 3.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 3.11 (d,J =79.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.66 (m, 5H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.80 (m, 4H).

F-estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-N)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-na1líiridm-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuestos diastereoméricos 63-E1 y 63-E2)

[0469]

[0470] Compuesto 63-E1 LC/MS ESI 467.2 (M+H) .1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.43-8.42 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.24- 7.19 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.56 -4.45 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 3H), 3.25 -3.02 (m, 3H), 2.75 -2.50 (m, 6H), 2.15 -1.41 (m, 10H), 1.28 -0.92 (m, 4H). SFC quiral A (45% MeOH), ee 100%, Rt = 1,86 min.

[0471] Compuesto 63-E2 LC/MS ESI 467.2 (M+H) .1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.43-8.42 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.24- 7.17 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.56 -4.45 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.20 -3.05 (m, 3H), 2.74 -2.53 (m, 6H), 2.16 -1.41 (m, 10H), 1.28 -0.92 (m, 4H). SFC Quiral A (45% MeOH), ee 90%, Rt = 3.16 min.

F-estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclopropNpiridm-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-M)pentilo)pirroMdm-1-M)acético (compuestos diastereoméricos 64-E1 y 64-E2)

[0472]

[0473] Compuesto 64-E1 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.31-3.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21 3.19 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 7H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 1H). SFC Quiral A (45% MeOH), ee 100%, Rt = 2.05 min.

[0474] Compuesto 64-E2 LC/MS ESI 497 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.29-3.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.11 3.02 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 7H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 1H). SFC quiral A (45% MeOH), ee 100%, Rt = 3,53 min.

ácido 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1 -il)aoétioo (compuestos diastereoméricos 65-E1 y 65-E2)

[0475]

[0476] Compuesto 65-E1 LC/MS ESI 515 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.31-8.29 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.02-2.55 (m, 10H), 2.18-1.48 (m, 10H), 1.21 1.18 (m, 1H), 1.07-0.85 (m, 3H). SFC quiral B (20% EtOH), ee 100%, Rt = 1,63 min.

[0477] Compuesto 65-E2 LC/MS ESI 515 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 68.29-8.27 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.95-2.55 (m, 9H), 2.08-1.44 (m, 10H), 1.21 1.18 (m, 1H), 1.07-0.85 (m, 3H). SFC Quiral B (20% EtOH), ee 96%, Rt = 2.21 min.

Ácido (R)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)fenil)-2-(3-((R)-1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)aoétioo (compuestos diastereoméricos 66-A-E1, 66-A-E2, 66-B-E1 y 66-B-E2)

[0478]

[0479] Compuesto 66-A-E1 LC/MS ESI 558.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.56 -7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.65 (s, 1H),4.57 -4.43 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.18 (m, 7H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.45 m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.61 -1.41 (m, 6H), 1.42 - 1.06 (m, 3H). SFC quiral A (40% MeOH): ee 100 %, Rt = 2,26 min.

[0480] Compuesto 66-A-E2 LC/MS ESI 558.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.56 -7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (s, 1H),4.57 -4.43 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.18 (m, 7H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.45 m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.61 -1.41 (m, 6H), 1.42 - 1.06 (m, 3H). SFC quiral A (40% MeOH): ee 93,8 %, Rt = 3,16 min.

[0481] Compuesto 66-B-E1 LC/MS ESI 558.0 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.60-7.40 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40-6.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 5H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 5H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 8H).

[0482] Compuesto 66-B-E2 LC/MS ESI 558.0 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.60-7.40 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40-6.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 5H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 5H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 8H).

Ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)metil)feml)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-M)pentMo)pirroMdin-1-M)acético (compuestos diastereoméricos 67-A-E1, 67-A-E2, 67-B-E1 y 67-B-E2)

[0483]

[0484] Compuesto 67-A-E1 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 8.55 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 5H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 5H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 8H). SFC quiral A (45% EtOH): ee 93,8 %, Rt = 2,24 min.

[0485] Compuesto 67-A-E2 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.65-7.45 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 5H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 7H).

SFC quiral A (45% EtOH): ee 96,5 %, Rt = 3,20 min.

[0486] Compuesto 67-B-E1 LC/MS ESI 588.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.53 - 7.37 (m, 2H), 7.8 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.97 -4.88 (m, 1H), 4.54 -4.23 (m, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 5H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 5H), 3.07 - 2.68 (m, 3H), 2.54 - 2.33 (m, 5H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.81 -1.61 (m, 3H), 1.71 -1.46 (m, 8H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 100 %, Rt = 3,91 min.

[0487] Compuesto 67-B-E2 LC/MS ESI 588.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.53 - 7.37 (m, 2H), 7.8 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.99 -4.97 (m, 1H), 4.54 -4.23 (m, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 5H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 5H), 3.07 - 2.68 (m, 3H), 2.54 - 2.33 (m, 5H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.81 -1.61 (m, 2H), 1.71 -1.46 (m, 9H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 92,6 %, Rt = 5,01 min.

Ácido 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 68-A-E1, 68-A-E2, 68-B-E1 y 68-B-E2)

[0488]

[0489] Compuesto 68-A-E1 LC/MS ESI 481 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.52 - 8.51 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 -4.32 (m, 2H), 3.35 -3.24 (m, 3H), 3.02 -2.25 (m, 12H), 2.20 - 1.85 (m, 6H), 1.70 - 1.35 (m, 6H). SFC Quiral F (45% MeOH): ee 100 %, Rt = 3.77 min.

[0490] Compuesto 68-A-E2 LC/MS ESI 481 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.52 - 8.51 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 3.35 -3.24 (m, 3H), 3.02 -2.25 (m, 12H), 2.20 - 1.85 (m, 6H), 1.70 - 1.35 (m, 6H). SFC Quiral F (45% MeOH): ee 100 %, Rt = 7.81 min.

[0491] Compuesto 68-B-E1 LC/MS ESI 481 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.57 -4.46 (m, 1H), 4.26 -4.23 (m, 1H), 3.50 - 3.05 (m, 6H), 2.75 - 2.35 (m, 9H), 2.20 - 1.85 (m, 6H), 1.70 - 1.45 (m, 6H). SFC quiral B (25% IPA): ee 92 %, Rt = 2,52 min.

[0492] Compuesto 68-B-E2 LC/MS ESI 481 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 6 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.59 -4.47 (m, 1H), 4.24 -4.21 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 3H), 3.25 - 3.02 (m, 3H), 2.82 - 2.35 (m, 9H), 2.20 - 1.85 (m, 6H), 1.80 - 1.45 (m, 6H). SFC quiral B (25% IPA): ee 100 %, Rt = 4,00 min.

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-N)-2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-Noxi)metN)feml)acético (compuestos diastereoméricos 69-E1 y 69-E2)

[0493]

[0494] Compuesto 69-E1 LC/MS ESI 606 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.52-7.46 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 3.97-3.74 (m, 6H), 3.52-3.22 (m, 6H), 3.05-2.61 (m, 7H), 2.23-1.52 (m, 14H).

[0495] Comopund 69-E2 LC/MS ESI 606 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.52-7.46 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 3.97-3.74 (m, 6H), 3.52-3.22 (m, 6H), 3.05-2.61 (m, 7H), 2.23-1.52 (m, 14H).

Ácido 2-(2-cidobutNpiridm-3-N)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 70-A-E1, 70-A-E2, 70-B-E1 y 70-B-E2)

[0496]

[0497] Compuesto 70-A-E1 LC/MS ESI 511 (M+H) 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.52 (d,J =3.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd,J =7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.51 (d,J =63.1 Hz, 2H), 4.34 -4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37 -3.34 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 4H), 2.66 -2.57 (m, 5H), 2.54 -2.32 (m, 4H), 2.14 -1.84 (m, 6H), 1.75 - 1.56 (m, 6H).

[0498] Compuesto 70-A-E2 LC/MS ESI 511 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.50 (d,J= 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J =7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.88 -2.81 (m, 3H), 2.69 -2.58 (m, 5H), 2.51 -2.33 (m, 4H), 2.15 -1.86 (m, 6H), 1.76 - 1.54 (m, 6H).

[0499] Compuesto 70-B-E1 LC/MS ESI 511 (M+H) 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.52-8.51 (m, 1H), 8.06 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.54-4.28 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 3H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.62 -2.34 (m, 9H), 2.14 -1.46 (m, 12H). SFC quiral B (30% IPA): ee 91 %, Rt = 2,52 min.

[0500] Compuesto 70-B-E2 LC/MS ESI 511 (M+H) 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.52-8.51 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.53-4.30 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.65 -2.32 (m, 9H), 2.14 -1.45 (m, 12H). SFC quiral B (30% IPA): ee 90 %, Rt = 4,61 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)fenM)-2-((3R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 71-E1 y 71-E2)

[0501]

[0502] Compuesto 71-E1 LC/MS ESI 528 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 87.48 - 7.42 (m, 2H), 7.20 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.13 (td,J =8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.57 -4.52 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.77 - 2.54 (m, 5H), 2.13 -1.88 (m, 6H), 1.78 - 1.40 (m, 9H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 96 %, Rt = 1,95 min.

[0503] Compuesto 71-E2 LC/MS ESI 528 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 87.35 (dd, J= 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.33 -7.29 (m, 1H), 7.06 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.98 (t,J =8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 -4.29 (m, 1H),3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 3H), 3.01 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.42 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.7483 (m, 6H), 1.64 - 1.29 (m, 9H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 96 %, Rt = 2,75 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((3-metNoxetan-3-N)metoxi)fenM)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 72-E1 y 72-E2)

[0504]

[0505] Compuesto 72-E1 LC/MS ESI 544 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 8 7.22 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.04 (dd,J=10.4, 6.1 Hz, 3H), 6.26 (d,J=7.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.07 -2.93 (m, 2H), 2.61 -2.40 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.81 -1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.12 (m, 12H). SFC Quiral A (45% MeOH): ee 98 %, Rt = 2.00 min.

[0506] Compuesto 72-E2 LC/MS ESI 544 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 87.35 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.15 (dd,J=14.7, 6.0 Hz, 3H), 6.37 (d,J=7.3 Hz, 1H), 4.88 -4.83 (m, 1H), 4.71 -4.41 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.43 -3.36 (m, 2H), 3.21 -3.17 (m, 2H), 2.72 -2.51 (m, 5H), 2.17 -1.87 (m, 4H), 1.70 - 1.30 (m, 12H). SFC quiral A (45% MeOH): ee 97 %, Rt = 3,00 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(2-etMpiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 73-E1 y 73-E2)

[0507]

[0508] Compuesto 73-E1 LC/MS ESI 485.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.39 - 8.37 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 -7.25 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.61 -4.29 (m, 2H), 4.05 -3.77 (m, 3H), 3.37 -3.29 (m, 2H), 3.15 -2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.34 (m, 8H), 2.02 - 2.01(m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.39 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC Quiral F (45% MeOH): ee 100 %, Rt = 2.99 min.

[0509] Compuesto 73-E2 LC/MS ESI 485.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.39 - 8.37 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 -7.25 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.61 -4.29 (m, 2H), 4.05 -3.77 (m, 3H), 3.37 -3.29 (m, 2H), 3.15 -2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.34 (m, 8H), 2.02 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.39 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC F quiral (45% MeOH): ee 95,2 %, Rt = 7,99 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-(tetrahidrofurano-2-N)fenM)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 74-A-E1,74-A-E2, 74-B-E1 y 74-B-E2) [0510]

[0511] Compuesto 74-A-E1 LC/MS ESI 514 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 87.59-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.97 3.95 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.73-2.45 (m, 6H), 2.12-1.89 (m, 7H), 1.68-1.42 (m, 6H).

[0512] Compuesto 74-A-E2 LC/MS ESI 514 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 87.49-7.44 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.50 2.95 (m, 6H), 2.73-2.40 (m, 6H), 2.16-1.88 (m, 7H), 1.68-1.42 (m, 6H).

[0513] Compuesto 74-B-E1 LC/MS ESI 514 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.59-7.56 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.21-3.07 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.15-1.88 (m, 7H), 1.78 1.32 (m, 6H).

[0514] Compuesto 74-B-E2 LC/MS ESI 514 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.47-7.42 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.39-6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.59-3.34 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 3H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 5H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H).

Ácido 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-3-il)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolid in-1-il)acético F estereoisómero B (compuestos 75-E1 y 75-E2)

[0515]

[0516] Compuesto 75-E1 LC/MS ESI 515.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.15 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 6H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.65-1.25 (m, 7H), 1.20-1.00 (m, 1H), 0.95-0.70 (m, 3H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 100 %, Rt =1,92 min.

[0517] Compuesto 75-E2 LC/MS ESI 515.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.15 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.42-4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.80-2.30 (m, 8H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.65-1.25 (m, 7H), 0.95-0.65 (m, 4H). SFC quiral H (40% EtOH): ee 100 %, Rt = 3,06 min.

F-estereoisómero B del ácido 2-(2-ciclobutN-5-fluoropiridm-3-M)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos 76-E1 y 76-E2)

[0518]

[0519] Compuesto 76-E1 LC/MS ESI 529.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.37-8.36 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.50-4.25 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.89-2.29 (m, 13H), 2.12-1.45 (m, 12H). SFC Quiral H (35% MeOH): ee 97 %, Rt =3.37 min.

[0520] Compuesto 76-E2 LC/MS ESI 529.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) 88.36-8.35 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.50-4.22 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.79-2.25 (m, 12H), 2.15-1.40 (m, 12H). SFC Quiral H (35% MeOH): ee 99 %, Rt = 4.77 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metoxi)fenM)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 77)

[0521]

[0522] Compuesto 77 LC/MS ESI 558 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.39 6.37 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 4H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.27-3.01 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 6H).

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuestos diastereoméricos 78-E1 y 78-E2) [0523]

[0524] Compuesto 78-E1 LC/MS ESI 576 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.37-7.34 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.79-3.72(m, 3H), 3.41-3.38 (m, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 5H), 2.11-1.86(m, 8H), 1.71-1.43 (m, 6H). SFC quiral B (25% IPA): ee 100 %, Rt = 2,90 min.

[0525] Compuesto 78-E2 LC/MS ESI 576 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.38-7.35 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.37 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.16-1.86(m, 8H), 1.71-1.48 (m, 6H). SFC quiral B (25% IPA): ee 95 %, Rt = 5,07 min.

F-estereoisómero A del ácido 2-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)-2-((R)-3-(1-fluoro-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentilo)pirrolidin-1-il)acético (compuesto 79)

[0526]

[0527] Compuesto 79 LC/MS ESI 588 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.24 6.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96-4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 4H), 3.84-3.83 (d, J = 4.0 Hz, 3H) 3.65-3.42 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 5H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.59 1.38 (m, 6H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ií)pentMo)pirroMdin-1-M)-2-(5-fluoro-2-(cis-3-metoxiciclobutoxi)piridin-3-M)acético (compuesto 80)

[0528]

[0529] Compuesto 80 LC/MS ESI 563.2(M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 67.93 (dd,J =5.3, 3.0 Hz, 1H), 7.67 (td, J= 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.32 (dd, J= 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (d,J =6.7 Hz, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.78 (dt,J =12.7, 6.5 Hz, 3H), 2.62 (t,J =5.9 Hz, 2H), 2.48 (t,J=7.4 Hz, 2H), 2.12 -1.84 (m, 6H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.59 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H).

Ácido 2-((R)-3-(1,1-difluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)pentNo)pirroNdm-1-N)-2-(5-fluoro-2-(trans-3-m etoxicidobutoxi)pirid in-3-il)acético (compuesto 81)

[0530]

[0531] Compuesto 81 LC/MS ESI 563.2(M+H) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) 68.04 (dd,J =7.0, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (td,J =8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (t,J =6.7 Hz, 1H), 6.49 -6.40 (m, 1H), 5.41 -5.30 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.25 -4.09 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (d,J =49.0 Hz, 3H), 2.75 (t,J =5.7 Hz, 2H), 2.61 (td,J =7.8, 3.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.34 (m, 4H), 2.23 - 1.78 (m, 7H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).

Ejemplo 19 Ensayos de polarización de fluorescencia de compuestos para la unión de ovp6

[0532] Se utilizaron ensayos de Polarización de Fluorescencia (PF) para medir la actividad de los compuestos a través de la competencia de unión con el péptido GRGDLGRL marcado con fluoresceína. En el ensayo, se incubaron 10 nM de integrina avp6 con el compuesto de ensayo en 2 mM de cloruro de manganeso, 0,1 mM de cloruro de calcio, 20 mM de tampón HEpES a pH 7,3, 150 mM de cloruro de sodio, 0,01% de Triton X-100, 2% de DMSO y 3 nM del péptido marcado con fluoresceína. Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos. En ambas versiones del ensayo, la proteína integrina se preincubó con los compuestos de ensayo durante 15 minutos a 22 °C antes de añadir el péptido marcado con fluoresceína. Tras añadir el péptido marcado con fluoresceína, el ensayo se incubó a 22 °C durante 1 hora y se midió la polarización de fluorescencia. Los valores IC50 se determinaron mediante regresión no lineal, ajuste de curvas de 4 parámetros (datos de las tablas de la Figura 1 y la Figura 2).

Ejemplo 20 Ensayos de permeabilidad in v itro de compuestos en MDCK

[0533] Se probó la permeabilidad de los compuestos en un ensayo de permeabilidad MDCK. Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para atravesar una capa de células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) desde el lado apical al basolateral (A->B). Esta medida permite predecir la capacidad de los compuestos para ser absorbidos en el intestino tras una dosis oral, una característica esencial de un fármaco inhibidor de la integrina de molécula pequeña administrado por vía oral.

[0534] El ensayo se realiza en dos formatos. Uno utiliza células MDCK de tipo salvaje sin inhibidor. Este método funciona bien para determinar la permeabilidad pasiva de compuestos con bajo eflujo por la glicoproteína P (Pgp), y se utilizó para evaluar la permeabilidad de un Compuesto de Referencia que tiene la fórmula química que se muestra a continuación. El valor MDCK de menos de 1 (es decir, menos de aproximadamente 0,23) se obtuvo para el Compuesto de Referencia utilizando este método; se obtuvo un valor IC50 de aproximadamente 96,5 nM para el Compuesto de Referencia utilizando el ensayo de polarización de fluorescencia del Ejemplo 19.

Compuesto de Referencia

[0535]

[0536] Sin embargo, para los compuestos con eflujo de Pgp, es necesario incluir un inhibidor de Pgp para determinar la permeabilidad pasiva para la transmisión A->B. En este caso, se utiliza una línea celular MDCK-MDR1 que sobreexpresa Pgp, y se incluye el inhibidor de PGP GF120918 a una concentración suficiente (10 j M) para bloquear la actividad de Pgp. Este procedimiento (MDCK-MDR1 con PGP inh (A->B) [10a6 cm/s]) se utilizó para obtener los datos presentados en las Tablas de las Figuras 3A y 3B. Los valores de permeabilidad<m>D<c>K inferiores a 5 10A6 cm/s predicen una baja absorción en el intestino, mientras que los valores de permeabilidad superiores a 5 10A6 cm/s predicen una absorción suficiente en el intestino para la dosificación oral de un fármaco de molécula pequeña.

[0537] El procedimiento experimental detallado es el siguiente:

Cultivo y mantenimiento de células:

[0538]

Los cultivos madre de células (MDCK o MDCK MDR1) se mantienen en MEM 10% FBS 1% NEAA, crecen en matraces tratados con cultivo tisular de 75 cm2 y se dividen (pasan) 2 veces por semana para mantener la confluencia deseada.

Para el pasaje de mantenimiento: las células tripsinizadas se distribuyen rutinariamente en nuevos matraces en una proporción de pasaje estándar de 1:20.

[0539] Siembra de placas de ensayo: Las placas de ensayo MDCK se siembran con células MDCK o MDCK MCR1 3 4 días antes de realizar el ensayo. Las placas de 24 pocillos se siembran a una densidad celular de 0,88x105/pocillo en un volumen de cámara apical de 400 j l (2,2*105/mL) con un volumen de 25 mL de medio de crecimiento a la cámara basal de 24 pocillos. Las placas de ensayo se suministran generalmente con un cambio de medio de cultivo 24 horas antes del ensayo.

Preparación de las placas de ensayo y Resistencia Eléctrica Transepitelial (TEER)

[0540] medición: Las placas de ensayo MDCK se enjuagan con HBSS+ antes de realizar el ensayo. Tras el aclarado, se añade HBSS+ fresco a la placa de ensayo en un volumen de cámara apical de 400 j l y un volumen de cámara basal de HBSS+ de 0,8 mL. Mida la resistencia eléctrica a través de la monocapa utilizando el ohmímetro del sistema Millicell ERS. (Las células se utilizarán si el TEER es superior a 100 ohm*cm2).

[0541] Preparación de la solución de dosificación. Las soluciones donantes se preparan en HBSS+ con 0,4% DMSO y 5 jM de compuesto de ensayo. La solución donante contiene 5 jM de amarillo lucifer para la dosificación apical, pero no contiene amarillo lucifer para la dosificación basolateral. La solución donante también puede contener 10 jM de GF 120918 para la inhibición de la Pgp. Las soluciones receptoras se preparan con HBSS+ con 0,4% de DMSO. Las soluciones donante y receptora se centrifugaron a 4000 rpm, 5 min, y los sobrenadantes se utilizaron para la dosificación de compuestos.

Preparación de las placas de células:

[0542]

Retire el tampón de la cara apical y de la cara basolateral. Añadir 600 |jl de solución donante (para A-to-B) o 500 j l de solución receptora (para B-to-A) a los pocillos apicales según el mapa de la placa. Se prepara una nueva placa basolateral añadiendo 800 j l de solución receptora (para A-a-B) o 900 j l de solución donante (B-a-A) en el pocillo de una nueva placa de 24 pocillos.

Coloque la placa apical y la placa basolateral en una incubadora de 37 □ CO2.

Preparación de la placa analítica:

[0543]

Después de 5 min, transfiera 100 jL de muestras de todos los donantes (tanto para A-to-B como para B-to-A) a los pocillos apropiados de una placa de muestras para D0. Y transferir 100 j l de muestras de todas las cámaras apicales (la donante de A a B y la receptora de B a A) a los pocillos apropiados de una microplaca para Amarillo Lucifer D0 (D0 LY).

Coloque la placa apical sobre la placa basolateral para iniciar el proceso de transporte.

A los 90 min, separar las placas apical y basolateral y transferir 100 j l de muestras de todos los donantes (tanto de A a B como de B a A) a los pocillos apropiados de una nueva placa de muestras para D90, y transferir 200 j l de muestras de todos los receptores a los pocillos apropiados de una placa de muestras para R90. Transferir 100 j l de muestras de todas las cámaras basolaterales (receptor de A a B y donante de B a A) a los pocillos apropiados de una nueva microplaca para Amarillo Lucifer R90 (R90 LY).

Determinar la permeabilidad de LY leyendo D0 LY y R90 LY a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm utilizando un lector de placas fluorescentes. LC/MS/MS Preparación de muestras:

^ Para la solución del receptor: 60 jL de muestra 60 jL de ACN con IS (200 ng/mL de Osalmid)

^ Para la solución donante: 6 jL de muestra 54 jL 0,4% DMSO/HBSS 60 jL ACN con IS (200 ng/mL Osalmid)

^ Las soluciones 20X de la curva patrón de compuestos (intervalo 0,1 - 60 jM ) se preparan en MeOH:H2O (1:1). Se preparan soluciones concentradas 1X (rango 0,005 - 3 jM ) mezclando 3 jL de solución 20<x>con 57 jL de HBSS DMSO al 0,4% y 60 jL de ACN con IS (200 ng/mL de Osalmid).

Cálculos

[0544]

Resistencia eléctrica transepitelial (TEER) = (Resistencia muestra -Resistencia blanco) x Superficie efectiva de la membrana [0545] Permeabilidad del Amarillo Lucifer:

Papp = (VA/ (Área * tiempo)) * ([RFU]aceptor-[RFU]blanco)/(([ RFU]inicial, donante-[RFU]blanco) xFactor de dilución) x 100 [0546] Ensayos de transporte de fármacos en placa utilizando la siguiente ecuación:

Resistencia eléctrica transepitelial (TEER) = (Resistencia muestra -Resistencia blanco) * Superficie efectiva de la membrana [0547] Permeabilidad al fármaco:

Papp = (VR/ (Área * tiempo)) * ([fármaco]receptoi/(([fármaco]¡n¡dal, donante) xFactor de dilución)

[0548] Donde Vr es el volumen en el pozo receptor (0,8 mL para A-a-B y 0.4 mL para B-a-A), área es el área superficial de la membrana (0.7 cm2 para las Placas de Cultivo Celular Millipore-24), y tiempo es el tiempo total de transporte en segundos.

Porcentaje de recuperación = 100 * (Compuesto total en el donante a los 90 min * Factor de dilución Compuesto total en el receptor a los 90 min) / (Compuesto total en el donante a los 0 min * Factor de dilución)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto seleccionado del grupo formado por: