ES3022912T3 - Somatostatin modulators and uses thereof - Google Patents

Somatostatin modulators and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
ES3022912T3
ES3022912T3 ES19863395T ES19863395T ES3022912T3 ES 3022912 T3 ES3022912 T3 ES 3022912T3 ES 19863395 T ES19863395 T ES 19863395T ES 19863395 T ES19863395 T ES 19863395T ES 3022912 T3 ES3022912 T3 ES 3022912T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19863395T
Other languages
English (en)
Inventor
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Yunfei Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crinetics Pharmaceuticals Inc filed Critical Crinetics Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3022912T3 publication Critical patent/ES3022912T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describen aquí compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la somatostatina y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud de patente provisional U.S. No. 62/732,735 presentada el 18 de septiembre de 2018.
Declaración sobre la investigación patrocinada por el gobierno federal
Esta invención se realizó parcialmente con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos bajo SBIR 1R44NS092231-01 por los Institutos Nacionales de Salud.
Campo de la invención
Se describen aquí compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
Antecedentes de la invención
La somatostatina es una hormona peptídica que regula el sistema endocrino y afecta la neurotransmisión y la proliferación celular a través de la interacción con los receptores de somatostatina acoplados a la proteína G y la inhibición de la liberación de numerosas hormonas secundarias. Se han identificado seis subtipos de proteínas del receptor de somatostatina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5) y están codificadas por cinco genes del receptor de somatostatina diferentes. La modulación de un subtipo particular de receptor de somatostatina o una combinación de ellos es atractiva para el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
El documento WO 2018/170284 describe compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
El documento WO 2018/147300 describe un compuesto que tiene actividad agonista del receptor de somatostatina y el uso farmacéutico del mismo.
Resumen de la invención
Los compuestos descritos en este documento son compuestos moduladores de la somatostatina. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan una o más de las proteínas del subtipo receptor de somatostatina. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan un subtipo de receptor de somatostatina. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan el receptor de somatostatina SSTR2. Los análogos de péptidos de somatostatina, como octreótido y pasireotido, formulados como inyecciones de depósito, se utilizan rutinariamente para normalizar los niveles hormonales para el tratamiento de adenomas secretores de hormona de crecimiento (GH), tumores neuroendocrinos pancreáticos y tumores carcinoides. Desafortunadamente, estos análogos sólo son efectivos en aproximadamente la mitad de los pacientes acromegálicos con adenomas de GH, y los pacientes con tumores carcinoides con frecuencia se vuelven resistentes a la terapia debido a la internalización y desensibilización del receptor SST2a. Además, estos fármacos peptídicos son extremadamente caros y requieren frecuentes visitas al consultorio médico para inyecciones dolorosas que pueden provocar reacciones en el lugar de la inyección. Los compuestos descritos en este documento son moléculas que son estructuralmente diferentes de los análogos de péptidos. Los compuestos descritos en este documento son moduladores de la somatostatina que son potentes inhibidores de la secreción hormonal.
En un aspecto, se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, C2-C4 alquenilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<7>es -CN;
R<8>y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
X<1>es N o C-R<10>;
R<10>es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<12>es hidrógeno, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R<13>es hidrógeno, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R<12>y R<13>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
o R<12>y R<16>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
cada R<14>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido; y
cada R<16>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<16>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica o combinaciones de las mismas, en un mamífero.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, para su uso en un método de inhibición de la secreción de una hormona o factor trófico en un mamífero, en donde la hormona o el factor trófico es la hormona del crecimiento (GH), insulina, glucagón, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) o prolactina.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<8>y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R1 es -NR2R3, -OR2, o R4;
R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<4>es F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, -S alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -S(=O)alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -CO2R15,-C(=O)N(R<15>)<2>;
R<5>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, C2-C4 alquenilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
cada R<6>y R<7>es independientemente halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
X<1>es N o C-R<10>;
R<10>es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<11>es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (III) tiene la siguiente estructura de Fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R<1>es -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<6>y R<7>es independientemente halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<11>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
Se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las distintas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la técnica para proporcionar fracciones y compuestos estables.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para su administración a un mamífero mediante administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una tableta, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de tableta, píldora o cápsula.
También se describe en este documento un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de la actividad del receptor de somatostatina, que comprende administrar el compuesto no peptidílico de molécula pequeña, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, al mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, el compuesto no peptidílico de molécula pequeña se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el compuesto no peptidílico de molécula pequeña es un compuesto como se describe en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto no peptidílico de molécula pequeña es un modulador de SSTR2 como se describe en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica o combinaciones de las mismas.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado oralmente al mamífero; y/o (c) administrado intravenosamente al mamífero; y/o (d) administrado por inhalación; y/o (e) administrado por administración nasal; o y/o (f) administrado por inyección al mamífero; y/o (g) administrado tópicamente al mamífero; y/o (h) administrado por administración oftálmica; y/o (i) administrado rectalmente al mamífero; y/o (j) administrado no sistémicamente o localmente al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad efectiva del compuesto, incluidas realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administran al mamífero varias veces en el lapso de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra según un programa de dosificación continuo. En algunas realizaciones, el compuesto se administra según un programa de dosificación diaria continua.
En cualquiera de las realizaciones aquí descritas, el mamífero es un humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se administran por vía oral a un humano.
Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de envasado, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para modular una o más proteínas del receptor de somatostatina de subtipo, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la modulación de una o más proteínas del receptor de somatostatina de subtipo.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en este documento se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican realizaciones específicas, se dan sólo a modo de ilustración, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La somatostatina (SST), también conocida como factor inhibidor de la liberación de somatotropina (SRIF), se aisló inicialmente como un péptido de 14 aminoácidos del hipotálamo ovino (Brazeau et al., Science 179, 77 79, 1973). Posteriormente se aisló un péptido de 28 aminoácidos extendido N-terminal con actividad biológica similar a la somatostatina de 14 aminoácidos (Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980). La SST es un péptido regulador producido por varios tipos de células en respuesta a otros neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. La SST actúa a través de vías endocrinas y paracrinas para afectar a sus células objetivo. Muchos de estos efectos están relacionados con la inhibición de la secreción de otras hormonas, especialmente la hormona del crecimiento (GH). Son producidas por una amplia variedad de tipos de células en el sistema nervioso central (CNS) y el intestino y tienen múltiples funciones, incluida la modulación de la secreción de la hormona del crecimiento (GH), insulina, glucagón, así como muchas otras hormonas que son antiproliferativas.
Estas acciones pleotrópicas de las somatostatinas están mediadas por seis proteínas receptoras de somatostatina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Las seis proteínas del receptor de somatostatina están codificadas por cinco genes del receptor de somatostatina diferentes (Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). Todos los receptores son miembros del subgrupo de clase A de la superfamilia GPCR. El receptor SST2a es el subtipo más ampliamente expresado en tumores humanos y es el receptor dominante por el cual se suprime la secreción de GH. A menos que se indique lo contrario, el término SSTR2 significa SSTR2a.
Es posible modular selectivamente cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la modulación selectiva de cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina en relación con los otros subtipos de receptores de somatostatina reduce los efectos secundarios no deseados en una variedad de aplicaciones clínicas.
Por ejemplo, la modulación selectiva de la actividad de SSTR2 media la inhibición de la liberación de la hormona del crecimiento (GH) de la hipófisis anterior y de la liberación de glucagón del páncreas. SSTR2 también está implicado en muchas otras funciones biológicas tales como, pero no limitadas a, la proliferación celular, la nocicepción, la inflamación y la angiogénesis. En algunas realizaciones, un modulador selectivo de SSTR2 se utiliza en el tratamiento de acromegalia, tumores neuroendocrinos, dolor, neuropatías, nefropatías e inflamación, así como retinopatías resultantes del crecimiento aberrante de vasos sanguíneos. En algunas otras realizaciones, un modulador selectivo de SSTR2 se utiliza en el tratamiento de artritis, dolor, cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Cushing, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda y trastornos oftálmicos como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, edema macular diabético y oftalmología de Graves, entre otros.
En un aspecto, los compuestos descritos en este documento son moduladores de SSTR2. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente la actividad de SSTR2 en relación con los otros receptores de somatostatina.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí son susceptibles de administración oral a un mamífero que necesita tratamiento con un modulador de somatostatina.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento tienen utilidad en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento se utilizan en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones tales como, pero no limitados a, acromegalia, tumores neuroendocrinos, retinopatías y otros trastornos oftálmicos, neuropatía, nefropatía, enfermedades respiratorias, cánceres, dolor, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, así como trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento están destinados a usarse en el tratamiento de la acromegalia en un mamífero.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento son para uso en un método para inhibir la secreción de diversas hormonas y factores tróficos en mamíferos. En algunas realizaciones, los compuestos se utilizan para suprimir ciertas secreciones endocrinas, tales como, pero no limitadas a, GH, insulina, glucagón y prolactina. La supresión de ciertas secreciones endocrinas es útil en el tratamiento de trastornos tales como la acromegalia; tumores endocrinos como carcinoides, VIPomas, insulinomas y glucagonomas; o diabetes y patologías relacionadas con la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía y nefropatía. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento se utilizan para suprimir las secreciones exocrinas en el páncreas, el estómago y los intestinos, para el tratamiento de trastornos tales como pancreatitis, fístulas, úlceras sangrantes y diarrea asociadas con enfermedades tales como el SIDA o el cólera. Los trastornos que involucran secreciones autocrinas o paracrinas de factores tróficos tales como IGF-1 (así como algunos factores endocrinos) que pueden ser tratados mediante la administración de los compuestos descritos en este documento incluyen cánceres de mama, próstata y pulmón (tanto epidermoides de células pequeñas como de células no pequeñas), así como hepatomas, neuroblastomas, adenocarcinomas de colon y páncreas (tipo ductal), condrosarcomas y melanomas, retinopatía diabética y aterosclerosis asociada con injertos vasculares y reestenosis después de una angioplastia.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento son para su uso en la supresión de los mediadores de la inflamación neurogénica (por ejemplo, sustancia P o las taquiquininas), y pueden ser para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide; psoriasis; inflamación tópica como la asociada con quemaduras solares, eczema u otras fuentes de picazón; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; alergias, incluyendo asma y otras enfermedades respiratorias. En algunas otras realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento funcionan como neuromoduladores en el sistema nervioso central y son para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, dolor y dolores de cabeza. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en este documento proporcionan citoprotección en trastornos que involucran el flujo sanguíneo esplácnico, incluida la cirrosis y las várices esofágicas.
Compuestos
Los compuestos están definidos por las reivindicaciones. Los compuestos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son Compuestos de referencia.
Los compuestos de Fórmula (I), incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, los metabolitos activos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores del receptor de somatostatina. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, los metabolitos activos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores de SSTR2. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina son agonistas del receptor de somatostatina.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento son al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 15 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 200 veces más selectivos para modular la actividad de SSTR2 que la actividad del receptor SSTR4. En algunas realizaciones, el grupo R1 de compuestos descritos en este documento confiere selectividad para modular la actividad de SSTR2.
En algunas realizaciones, es deseable que los moduladores de SSTR2 tengan mayor solubilidad en agua y menor posibilidad de ser penetrables a través de la BBB mediante el aumento de donantes de enlaces de hidrógeno. En algunas realizaciones, el grupo R1 de compuestos descritos en este documento redujo la penetración de BBB asociada a la responsabilidad. En algunas realizaciones, el grupo R1 de los compuestos aquí descritos aumentó la solubilidad en agua.
En algunas realizaciones, es deseable que los moduladores de SSTR2 tengan una inestabilidad metabólica reducida. En algunas realizaciones, el grupo R1 de compuestos aquí descritos reduce la inestabilidad metabólica en los microsomas hepáticos humanos. R1 corresponde a -NR2R3 de Fórmula (I).
En un aspecto, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales del mismo:
en el que:
R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, C2-C4 alquenilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<7>es -CN;
R<8>y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
X<1>es N o C-R<10>;
R<10>es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<12>es hidrógeno, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R<13>es hidrógeno, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R<12>y R<13>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
o R<12>y R<16>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
cada R<14>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido; y
R<16>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<16>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones X es CR<1>o N. En otras realizaciones, X es CR<1>. En algunas realizaciones, X es N.
En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<12>es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ia-1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ib-1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; oR<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH<2>CH<2>CH<3>,-CH(CH<3>)<2>, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH<3>)<3>, -CH2CH2OH, o -CH2CH2OCH3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>,-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, o -CH2CF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un azetidinilo sustituido o no sustituido, un pirrolidinilo sustituido o no sustituido, un piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH<2>CH<2>CH<3>,-CH(CH<3>)<2>, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH<2>CF<3>,-CH<2>CH<2>OH, CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH2OH, -CH 2CH2OCH3, o-CH2CH2OCF3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido o morfolinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno o -CH3; y R<3>es hidrógeno o -CH<3>.
En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C<6>sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido,-CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2, o -NR<15>C(=O)R<15>En algunas realizaciones, R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, -CN, o -OR<15>. En algunas realizaciones, R<6>es -CH3, -CF3, -CH=CH2, -CeCH,-CN, -OH, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones, R<6>es -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones, R<6>es -CH3, -CN, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones, R<6>es-OCH3.
En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>,-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH<3>)<3>, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -OCH3, o -OCH2CH3. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, o -OCH3. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, o -OCH3. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente F, Cl, -CH3, o -OCH3.
En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o-CH(CH3)2; R<13>es hidrógeno, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o R<12>y R<13>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido; o R<12>y R<16>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido; y cada R<16>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno, -CH3, o -CH2CH3; R<13>es hidrógeno, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>,-C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o R<12>y R<13>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene N, sustituido o no sustituido; o R<12>y R<16>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un morfolinilo sustituido o no sustituido; y cada R<16>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno, -CH3, o -CH2CH3; R<13>es hidrógeno, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3; o R<12>y R<13>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene N, sustituido o no sustituido; o R<12>y R<16>se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un morfolinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<12>es hidrógeno; y R<13>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), tiene la estructura de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OK-CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido; y R<5>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH<3>,-CH<2>CH<3>, -CH2CH2CH3, o -CH(CH<3>)<2>; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o-CH(CH<3>)<2>; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido; y R<5>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o - CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno o -CH3; R<3>es hidrógeno o -CH3; y R<5>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<6>es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, -CN, o -OR<15>; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, R<6>es -CH3,-CF3, -CH=CH2, -CeCH, -CN, -OH, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, o OCH3. En algunas realizaciones, R<6>es-CH3, -CF3, -CN, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente F, Cl, Br, -CH3,-CH2CH3, o -OCH3. En algunas realizaciones, R<6>es -CH3, -CN, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente F, Cl, -CH3, o -OCH3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ic-1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que las variables son las definidas para la Fórmula (Ic).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, R2, R3, R8, y R9 son como se describe en la Tabla 1.
Se contempla en el presente documento cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las distintas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la técnica para proporcionar fracciones y compuestos estables.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) podría tener la estructura de Fórmula (Id) o (Ie). La Fórmula (Id) y la Fórmula (Ie) son tautómeros. La Fórmula (Id) y la Fórmula (Ie) deben considerarse estructuras idénticas incluso si sus nombres pueden ser diferentes:
Del mismo modo, la Fórmula (Ia) y la Fórmula (Ia-1) son tautómeros, la Fórmula (Ib) y la Fórmula (Ib-1) son tautómeros, y la Fórmula (Ic) y la Fórmula (Ic-1) son tautómeros.
Los compuestos de ejemplo descritos en este documento incluyen los compuestos descritos en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1:
Los compuestos de la Tabla 1 se nombran:
1-1: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-l-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo;
1-2: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-chloro-5-fluorofenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo; y
1-3: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo.
En algunas realizaciones, se proporciona aquí una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 1.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R1 es -NR2R3, -OR2, o R4;
R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<4>es F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, -S alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -S(=O)alquilo C1-C4 , -S(=O)2-alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -CO2R15,-C(=O)N(R<15>)<2>;
R<5>es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, C2-C4 alquenilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
cada R<6>y R<7>es independientemente halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
X<1>es N o C-R<10>;
R<10>es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R<11>es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
R<1>es -NR<2>R<3>En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C6; R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C6; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH<3>)<3>, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CN; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>,-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH3)3, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, -CH2CN, o -CH2CF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un azetidinilo sustituido o no sustituido, un pirrolidinilo sustituido o no sustituido, un piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>es -CH3.
También se divulga, R<1>es -OR<2>. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>),-C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, o -CH2CF3.
También se divulga, R<1>es R<4>; y R<4>es F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4, -Salquilo C1-C4,-S(=O)alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CO2alquilo C1-C4, o -C(=O)N(R<15>)2. También se divulga, R<4>es F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>,-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH<3>)<3>, -CH2F, -CHF2, -CF3, o-CH2CF3;
También se divulga, R<1>es -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno.
También se divulga, R<6>es halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido heteroalquilo C1-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C5 monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR15, -N(R<15>)2,-NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>; y R<7>es halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, o -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido). También se divulga, R<6>es F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,-CH<2>CO<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>C(=O)NH<2>, -CH<2>C(=O)NHCH<3>, -CH<2>C(=O)N(CH<3>)<2>, -CH<2>NH<2>,-CH<2>NHCH<3>, -CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -CeCH, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, oxetaniloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrazolilo, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2OK-OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH<3>,-C(=O)N(CH<3>)<2>, -C(=O)NHOCH<3>, -C(=O)N(CH<3>)OCH<3>, -NH2, -NHCH3, -N(CH<3>)<2>,-NHC(=O)CH<3>, -NCH<3>C(=O)CH<3>, -NHC(=O)OCH<3>, -NCH<3>C(=O)OCH<3>, -CH=N-OH, o-CH=N-OCH<3>; y R<7>es F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -CeCH, -CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3. También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente F, Cl, Br, - CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, o -OCF3. También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente F, Cl, -CN, o -OCH3.
En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, - CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -C(CH<3>)<3>, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -OCH3, o -OCH2CH3. En algunas realizaciones, cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH3, o -OCH3.
En algunas realizaciones, R<11>es hidrógeno o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R<11>es hidrógeno.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (III) tiene la estructura de Fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que:
R<1>es -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<3>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido;
R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<6>y R<7>es independientemente halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR<15>, -CO2R15, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, o -C(R<15>)=N-OR<15>;
cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido;
R<11>es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
cada R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
o dos R<15>en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OK-CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido; y R<5>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, o -CH(CH<3>)<2>; R<3>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o - CH(CH<3>)<2>; o R<2>y R<3>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido; y R<5>es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o - CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno o -CH3; R<3>es hidrógeno; y R<5>es hidrógeno.
También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, -CN, o -OR<15>; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -CH=CH2,-CeCH, -CN, -OH, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, o -OCH3. También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, o -OCH3. También se divulga, cada R<6>y R<7>es independientemente F, Cl, - CH3, -CN, -OCH3, o -OCF3; y cada R<8>y R<9>es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH3, o - OCH3.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (III) tiene la estructura de Fórmula (IIIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
en el que las variables son las definidas para la Fórmula (Illa).
También se describe que el compuesto de Fórmula (III) tiene la siguiente estructura, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
En algunas realizaciones, Ra, R1, R8, y R9 son los descritos en la Tabla 3.
Se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las distintas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la técnica para proporcionar fracciones y compuestos estables.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, que el compuesto de Fórmula (III) podría tener la estructura de Fórmula (IIIb) o (IIIc). La Fórmula (IIIb) y la Fórmula (IIIc) son tautómeros. La Fórmula (IIIb) y la Fórmula (IIIc) deben considerarse estructuras idénticas incluso si sus nombres pueden ser diferentes:
Del mismo modo, la Formula (Illa) y la Formula (IIIa-1) son tautomeros.
Los compuestos de ejemplo descritos en este documento incluyen los compuestos descritos en la siguiente Tabla 3. Los compuestos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Tabla 3:
Los compuestos de la Tabla 3 se nombran:
3-1: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-2: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3 -(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3,5-difluorofenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-3: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-N]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-N)-5-(3-fluorofenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-4: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3 -(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-5: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3 -(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-metilpiridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-6: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-N]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-N)-5-(3,5-difluorofenil)-N-metilpiridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-7: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-(3-chloro-5-fluorofenil)-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-8: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-N]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-N)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-9: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-10: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-N-metilpiridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-11: 2-{4-[(4aS, 8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-2-amino-5-(3-fluorofenil)piridin-3-il}-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo;
3-12: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-(3-fluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-il}-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo;
3-13: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-(3-chloro-5-fluorofenil)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1.3- benzodiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-14: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-15: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilpiridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-16: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amina;
3-17: 4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-(3-chloro-5-fluorofenil)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1.3- benzodiazol-2-il)piridin-2-amina (Compuesto de referencia);
3-18: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-2-amino-5-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il}-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo;
3-19: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-2-amino-5-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il}-4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo (Compuesto de referencia).
También se describe una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 3.
En un aspecto, los compuestos descritos en este documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad también se incluyen en el alcance de la presente divulgación. Además, los compuestos descritos en este documento pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. También se consideran aquí divulgadas las formas solvatadas de los compuestos presentados en este documento.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un material, como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas típicamente son más solubles y se disuelven más rápidamente en los jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y, por eso, son útiles en formas farmacéuticas sólidas. Además, debido a que su solubilidad a menudo es una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Además, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) (es decir, la forma de base libre) es básico y reacciona con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (-L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; ácido naftaleno-1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una base. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es ácido y reacciona con una base. En tales situaciones, un protón ácido del compuesto de Fórmula (I) se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en este documento se coordinan con una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en este documento forman sales con aminoácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se preparan como una sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en este documento se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en este documento. Además, los compuestos proporcionados en este documento existen opcionalmente en formas no solvatadas y solvatadas.
Los métodos y formulaciones descritos en este documento incluyen el uso de N-óxidos (si corresponde), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
En algunas realizaciones, los sitios de los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos de Fórmula (I) son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, sólo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
En otra realización, los compuestos descritos en este documento están marcados isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, incluyendo, pero no limitado a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en este documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en las diversas Fórmulas y estructuras presentadas en este documento, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, cloro, yodo, fósforo, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P y 33P. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en este documento, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, un aumento de vida mediain vivoo requisitos de dosificaciones reducidas.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente ya sea en la configuración R o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) existe en la configuración R. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) existe en la configuración S. Los compuestos presentados en este documento incluyen todos los diastereómeros, enantiómeros individuales, atropisómeros y formas epiméricas, así como las mezclas apropiadas de los mismos. Los compuestos y métodos proporcionados en este documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales o la separación de diastereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales o no quirales o cristalización y recristalización en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros individuales ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros individuales se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en este documento. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de estereoisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y la separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
También se describe que los compuestos descritos en este documento se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco originalin vivo.Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, son biodisponibles mediante administración oral, mientras que el original no lo es. Además o alternativamente, el profármaco también tiene una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. También se reveló que el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad efectiva en agua. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito en este documento, que se administra como un éster (el "profármaco") pero luego se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. Otro ejemplo de profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar la fracción activa. En ciertas realizaciones, tras la administraciónin vivo,un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. También se divulga que un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante uno o más pasos o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados de N-alquiloxiacilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Véase por ejemplo Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. También se divulga que un grupo hidroxilo en los compuestos divulgados en este documento se usa para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora en un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares. También se divulga que un grupo hidroxilo en los compuestos divulgados en este documento es un profármaco en donde el hidroxilo luego se metabolizain vivopara proporcionar un grupo de ácido carboxílico. También se describe que se utiliza un grupo carboxilo para proporcionar un éster o amida (es decir, el profármaco), que luego se metabolizain vivopara proporcionar un grupo de ácido carboxílico. También se describe que los compuestos descritos en este documento se preparan como profármacos de éster de alquilo.
Formas de profármaco de los compuestos descritos aquí, en donde el profármaco se metabolizain vivopara producir un compuesto de Fórmula (I), como se establece en este documento, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos aquí son un profármaco de otro derivado o compuesto activo.
También se describe que cualquiera de los grupos hidroxilo, grupos amino y/o grupos de ácido carboxílico están funcionalizados de una manera adecuada para proporcionar una fracción de profármaco. También se divulga que la fracción profármaco es como se describió anteriormente.
En realizaciones adicionales u otras, los compuestos descritos en este documento se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se utiliza para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en este documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizarse", como se utiliza en este documento, se refiere a la suma de los procesos (incluidas, pero no limitadas a, las reacciones de hidrólisis y las reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo modifica una sustancia particular. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en este documento se identifican opcionalmente mediante la administración de los compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de los compuestos con células hepáticasin vitroy el análisis de los compuestos resultantes.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de Fórmula (I) descritos en este documento se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en este documento.
A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
Los compuestos se preparan utilizando técnicas de química orgánica estándar como las descritas, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en este documento, tales como variación del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción.
En algunas otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan como se describe en el Esquema A.
Sustitución nucleófila de I por 4-Boc aminopiperidina se obtuvo el intermedio II. El compuesto II se trató con NBS para producir el intermedio III que posteriormente se convirtió en intermedio IV mediante una reacción de acoplamiento organometálico tal como la reacción de Suzuki-Miyaura con ArR<8>R<9>B(OH)2. La formación de benzimidazol entre IV y los 1,2-diaminobencenos correspondientes se lograron calentando en DMF húmedo o NMP o DMSO u otro disolvente con o sin Na2S2O5 bajo oxígeno atmosférico. La eliminación posterior de un grupo protector utilizando métodos de desprotección apropiados produjo el compuesto V. En algunas otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan como se describe en el Esquema B.
Esquema B
a) Alquil haluro, Base, b) DMF/H2o , c) desprotección
La aminopiridina IV se alquiló a VI utilizando el alquil haluro correspondiente (R2-X) y una base. La formación y desprotección de benzimidazol de manera similar a la descrita en el Esquema A dio el compuesto VII. N-alquilación de VIII con un alquil haluro (R5-X) se puede lograr de forma regioselectiva y la desprotección del grupo protector amino también produce el compuesto IX.
En algunas otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan como se describe en el Esquema C.
Esquema
a) NBS, DCE; b) DIEA, ACN; c) ArR8R9B(OH)2, Pd. cat; d) DMF/H20 ; e) desprotección
La bromación regioselectiva de I con NBS proporcionó intermedio X. La conversión de X a XXIII se completó de manera similar a la descrita en el EsquemaA.
En algunas otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan como se describe en el Esquema D.
Esquema
El compuesto XIV reaccionó con una amina para formar XV. La bromación de XV y seguido por la reacción de acoplamiento de Suzuki resultó en XVI, que se calentó con una arildiamina para producir XVII. Una inserción de monóxido de carbono en presencia de un alcohol condujo a la formación de x V iII, que se puede convertir a XIX con amoníaco, deshidratación adicional para proporcionar XX. La desprotección de VIII o XIX o XX produjo XXI.
Cierta terminología
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término "incluyendo", así como otras formas, como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitativo. Los títulos de las secciones utilizados en este documento son sólo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del asunto objeto descrito.
Tal como se utiliza en el presente documento, Ci-Cx incluye C1-C2, C1-C3. .. Ci-Cx. Sólo a modo de ejemplo, un grupo designado como "C1-C6" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la fracción, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Así, a modo de ejemplo únicamente, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, y t-butilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena ramificada o lineal. En algunas realizaciones, el grupo "alquilo" tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C1-C10. Siempre que aparece aquí, un rango numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono,etc.,hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún rango numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C1-C6. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.
Un grupo "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alqueno es un alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2--C H 2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares. En algunas realizaciones, un alquileno es -CH2-.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde alquilo es como se define aquí.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
Un "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo en el que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un hidroxilo. En algunas realizaciones, un hidroxialquilo es un hidroxialquilo C1-C4. Los grupos hidroxialquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -CH2CH2OK-CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, y similares.
Un "aminoalquilo" se refiere a un alquilo en el que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un amino. En algunas realizaciones, aminoalquilo es un aminoalquilo C1-C4. Los grupos aminoalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2CH2NH2, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbono-carbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula - C(R)=CR2, donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquenilo se selecciona entre etenilo.(es decir,vinilo), propenilo(es decir,alilo), butenilo, pentenilo, pentadienilo y similares. Ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2,-C(CHa)=CH2, -CH=CHCHa, -C(CH<3>)=CHCH<3>, y -CH2CH=CH2.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C<e>C-R, donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquinilo se selecciona entre etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -CeCH,-CeC C H -CECCH2CH3, -CH2CECH.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquilo)-, azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C1-C6.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. El término "aromático" incluye tanto el arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) y grupos arilo heterocíclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromáticos") (por ejemplo,piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos con anillos fusionados(es decir,anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos donde los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. El término distingue así los anillos carbocíclicos de los "heterocíclicos" o "heterociclos" en los que la estructura del anillo contiene al menos un átomo diferente del carbono. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos. Los carbociclos incluyen arilos y cicloalquilos.
Tal como se utiliza en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, arilo es fenilo o un naftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo, naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical alifático, monocíclico o policíclico, no aromático, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, los átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o puenteados. En algunas realizaciones, los cicloalquilos están opcionalmente fusionados con un anillo aromático, y el punto de unión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[2.2]pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es flúor, cloro o bromo.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoralquilo es un fluoroalquilo C1-C6.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos en los anillos, donde cada heteroátomo en los anillos se selecciona entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que ningún anillo contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolin-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolin-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores están unidos a C (o enlazados a C) o W-unido cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (W-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido). Además, un grupo derivado del imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos W-unidos) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-fusionados. Los heterociclos no aromáticos se sustituyen opcionalmente con una o dos fracciones oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos monocíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene de 0 a 4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene de 0 a 4 átomos de N, de 0 a 1 átomos de O y de 0 a 1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1 4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C6-C9.
Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está fusionado con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidin-2,5-ditionilo, pirrolidin-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos, pero no limitados a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos fracciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito en este documento es un enlace, el grupo referenciado está ausente, lo que permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "fracción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las fracciones químicas son a menudo entidades químicas reconocidas embebidas en o añadidas a una molécula.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre halógeno, -CN, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)<2>, -OH, -CO2H, -CO2alquilo,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -s (=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo),-S(=O)2N(alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H,-CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -Salquilo C1-C4, -S(=O)alquilo C1-C4, y -S(=O)2alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3,-CH2CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acílico o cíclico) incluye oxo (=O).
En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN, -OR<20>, -CO2R20, -C(=O)N(R<20>)2,-N(R<20>)2, -NR<20>C(=O)R<21>, -SR<20>, -S(=O)R<21>, -SO2R21, o -SO2N(R<20>)2; cada R<20>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros; o dos grupos R<20>se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N; cada R<21>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en este documento, significa que no tiene ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término "modular", como se utiliza en este documento, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo o extender la actividad del objetivo.
El término "modulador", tal como se utiliza en este documento, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista.
Los términos "administrar", "administrando", "administración" y similares, tal como se utilizan en este documento, se refieren a los métodos que pueden utilizarse para permitir la administración de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y métodos descritos en este documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en este documento se administran por vía oral.
Los términos "coadministración" o similares, tal como se utilizan en este documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o al mismo o diferente momento.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en este documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en este documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cada caso individual se determina opcionalmente utilizando técnicas, como un estudio de aumento de dosis.
Los términos "mejorar" o "mejorando", tal como se utilizan en este documento, significan aumentar o prolongar en potencia o duración un efecto deseado. Así, en lo que se refiere a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad eficaz de mejorar", como se utiliza en este documento, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "combinación farmacéutica", tal como se utiliza en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "artículo de fabricación" y "kit" se utilizan como sinónimos.
El término “sujeto” o “paciente” abarca a los mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamíferos: humanos, primates no humanos como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluidos roedores, como ratas, ratones y conejillos de indias, y similares. En un aspecto, el mamífero es un humano.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utilizan en este documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de manera profiláctica y/o terapéutica.
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se utilizan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se administran solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en este documento puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, administración por vía enteral (incluyendo sonda de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vía parenteral (inyección o infusión, incluyendo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), administración por inhalación, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (incluyendo epicutánea, dérmica, enema, gotas para los ojos, gotas para los oídos, intranasal, vaginal), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la condición y el trastorno del receptor. Sólo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede realizarse mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o tabletas, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar por vía oral incluyen tabletas, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las tabletas pueden fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, las tabletas están recubiertas o ranuradas y son formuladas de manera de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizadores. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de las tabletas o grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado liofilizado requiriendo únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como el aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, grageas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001 % a 10 % p/p, por ejemplo de 1 % a 2 % en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación se administran convenientemente desde un insuflador, un nebulizador, paquetes presurizados u otros medios convenientes para administrar un espray de aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o blísteres desde los cuales se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritas en este documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
En una realización, los compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento en un mamífero que necesita dicho tratamiento, implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un metabolito activo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho mamífero.
En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos descritos en este documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los medicamentos, y el criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de aumento de dosis y/o rango de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en este documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, su peso, etc. Cuando se utiliza en pacientes, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los medicamentos, y el criterio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que previamente experimentó al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando y actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir el regreso de los síntomas de la enfermedad o afección.
En ciertas realizaciones en las que la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de los compuestos se administra de forma crónica, es decir, durante un período prolongado de tiempo, incluida toda la vida del paciente, con el fin de mejorar o, de otro modo, controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
Una vez producida la mejoría del estado del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reducen, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la enfermedad, el trastorno o la afección mejorada. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente determinado que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero no obstante se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición que se trata y el sujeto o huésped que se trata.
En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos suelen estar en el rango de 0.01 mg a 2000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas simultáneamente o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una realización, las dosis diarias apropiadas para el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en este documento son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis diaria o la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación son menores o mayores que los rangos indicados aquí, en función de una serie de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosis diarias y unitarias se modifican dependiendo de una serie de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección a tratar y el criterio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluida, pero no limitadas a, la determinación de la LD50 y la ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD50 y ED50. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios con animales se utilizan para formular el rango de dosis diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosis unitaria terapéuticamente eficaz para su uso en mamíferos, incluidos los humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis diaria de los compuestos descritos en este documento se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con mínima toxicidad. En ciertas realizaciones, el rango de dosis diaria y/o la cantidad de dosis unitaria varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado oralmente al mamífero; y/o (c) administrado intravenosamente al mamífero; y/o (d) administrado por inyección al mamífero; y/o (e) administrado tópicamente al mamífero; y/o (f) administrado no sistémicamente o localmente al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero varias veces en el lapso de un día.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende una pausa en el medicamento, en donde se suspende temporalmente la administración del compuesto o se reduce temporalmente la dosis del compuesto que se está administrando; al final de la pausa en el medicamento, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración de la suspensión del medicamento varía entre 2 días y 1 año.
Tratamientos combinados
En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos.
En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en este documento se mejora mediante la administración de un adyuvante. (es decir, el adyuvante por sí solo tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta al administrar uno de los compuestos descritos en este documento con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico.
En una realización específica, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando así un beneficio general mayor que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es simplemente la suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
Para las terapias combinadas descritas en este documento, las dosis de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, y así sucesivamente. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en este documento se administra simultáneamente con uno o más otros agentes terapéuticos, o secuencialmente.
En las terapias combinadas, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en este documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, sólo a modo de ejemplo, en una forma única y unificada, o en formas múltiples (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
Los compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Así, en una realización, los compuestos descritos en este documento se utilizan como profiláctico y se administran de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en este documento se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto.
Ejemplos
Tal como se utiliza anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se entenderán que tienen los siguientes significados:
Abreviaturas:
AcOH: ácido acético;
ACN o MeCN o CH3CN: acetonitrilo;
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformamida;
DMSO: dimetilsulfóxido;
LC-MS: cromatografía líquida-espectrometría de masas;
MS: espectrometría de masas;
NBS: N-bromosuccinimida;
NMP: W-Metil-2-pirrolidona;
RMN: resonancia magnética nuclear;
Prep-HPLC: cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento;
RP-HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa;
SST: somatostatina;
SSTR: receptor de somatostatina;
TEA: trietilamina;
TFA: ácido trifluoroacético;
TFAA: anhídrido trifluoroacético;
°C: grado Celsius;
equiv : equivalente(s);
g: gramo(s);
h o hr: hora;
hrs: horas;
mg: miligramo(s);
MHz: megahercio;
min : minuto;
mL o ml: mililitro(s);
mm: milímetro(s);
mmol: milimol(es);
|jm o um: micrómetro(s);
nm: nanómetro:
ta: temperatura ambiente;
CHCI3: cloroformo;
CO: monóxido de carbono;
H2O: agua;
HBF4:ácido tetrafluorobórico;
HCl: ácido clorhídrico o hidrocloruro;
K2CO3 :carbonato de potasio;
KOH: hidróxido de potasio;
K3PO4: fosfato tripotásico;
MeOH: metanol;
Me2NH: dimetilamina
N2: gas nitrógeno;
NH3: amoníaco
Na2SO4: sulfato de sodio;
Na2S2O5: metabisulfito de sodio;
P(t-Bu)3: tri-tert-butilfosfina;
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0);
Pd(PPh3)2Cl2: dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II);
Pd(dppf)Ch: dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II);
Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno;
Zn(CN)2: cianuro de zinc.
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones aquí presentadas.
Ejemplo 1: 2-[2-ammo-4-(4-ammopiperidm-1-M)-5-(3-fluoro-5-metNfenN)pmdm-3-M]-4-metoxMH-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo (1-1)
Paso 1-1, preparación de 5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno: una mezcla de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (10.0 g, 42.0 mmol, 1.0 equiv), KOH (3.1 g, 55.3 mmol, 1.3 equiv) en metanol (100 ml) se agitó a 40°C durante 3 horas, luego se diluyó con agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (11.0 g) como producto crudo. 1HRMN (300 MHz, DMSO-da): 5, 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
Paso 1-2, preparación de 5-bromo-3-metoxi-2-nitroanilina: Una mezcla de 5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno (11 g, 20.0 mmol), hidróxido de amonio (30%, 100 ml) en NMP (100 ml) se calentó con agitación a 50°C durante 2 días, luego se enfrió a ta y se diluyó con agua (300 ml). Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Luego, la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró después de filtrar el sólido. El residuo se concentró para producir el compuesto del título (10 g) como un sólido amarillo. MS [M+H] = 247.1, 249.1.
Paso 1-3, preparación de 5-bromo-3-metoxibenceno-1,2-diamina: una mezcla de 5-bromo-3-metoxi-2-nitroanilina (10 g, 40.5 mmol, 1.0 equiv), NH4Cl (10.8 g, 201.9 mmol, 5.0 equiv), etanol (100 ml), agua (10 ml) y Fe en polvo (11.4 g, 5.0 equiv) se agitó a 70 °C durante 3 h. Tras enfriar a ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y el sólido se filtró. Luego la mezcla se diluyó además con agua (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (3 x 200 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluido con acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el compuesto del título (6.5 g) como un sólido blanquecino. MS [M+H] = 217.1,219.1.
Paso 1-4, preparación de N-[1-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo: una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído (25.0 g, 106.2 mmol, 1.0 equiv), N-(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (21.2 g, 105.9 mmol, 1.0 equiv), TEA (32.1 g, 317.2 mmol, 3.0 equiv) y N,N-dimetilformamida (120 mL) se agitó durante 2 h a 80 °C. La reacción se inactivó añadiendo 500 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de diclorometano y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con 5 x 200 mL de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron y el líquido se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/acetato de etilo (5:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15 g). MS [M+H]=399.1,401.1.
Paso 1-5, preparación de N-{1-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[1-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (5.0 g, 12.5 mmol, 1.0 equiv), ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico (2.9 g, 18.8 mmol, 1.5 equiv), Pd2(dba)3.HCCh (1.3 g, 1.4 mmol, 0.10 equiv), K3PO4 (8.0 g, 37.7 mmol, 3.00 equiv), P(t-Bu)3.HBF4 (1.1 g, 0.3 equiv), tolueno (50 mL), agua (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 70 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) dando como resultado el compuesto del título como un sólido marrón (5.0 g). MS [M+H]=429.2.
H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm):510.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.02 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 6.96 -6.77 (m, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.10 (d,J= 12.5 Hz, 2H), 2.77 (t,J= 11.6Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.65-1.6 1(m, 2H), 1.44-1.37 (m, 11H).
Paso 1-6, preparación de N-{1-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-ilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: una mezcla de N-{1-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (5 g, 11.7 mmol), 5-bromo-3-metoxibenceno-1,2-diamina (3.8 g, 17.5 mmol, 1.0 equiv), agua (5 ml) en DMSO (50 ml) se calentó a 120 °C durante 16 horas, se enfrió a ta y luego se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (4.2 g). MS [M+H] = 625.1,627.1.
Paso 1-7, preparación de N-{1-[2-amino-3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: a cada uno de los cuatro tubos de microondas en total, purgados y mantenidos bajo una atmósfera inerte de N2, se añadieron N-{1-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (1.1 g, 1.7 mmol), Zn(CN)2 (600 mg, 5.1 mmol, 3.0 equiv), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.06 mmol, 0.03 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (105 mg, 0.18 mmol, 0.1 equiv) y DMF (10 ml). Cada tubo se calentó en el microondas durante 8 horas a 120 °C, luego se enfriaron a ta. La mezcla de los cuatro tubos se combinó y se filtró para eliminar el sólido y luego se diluyó con agua. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título (2.6 g) como un sólido blanquecino. MS [M+H] = 572.6.
Paso 1-8, preparación de 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo: una mezcla de N-{1-[2-amino-3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (80 mg, 0.14 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) en diclorometano (2 mL) se agitó durante 2 horas a ta y luego se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de acuerdo con las siguientes condiciones (XBridge Prep C18): Columna, 30 x 100 mm 5 |jm; fase móvil, agua (0.05 % TFA), ACN (26 % hasta 44 % en 6 min); detector, 220 nm. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se liofilizaron después de la adición de HCl 1 N (0.1 ml), lo que dio como resultado el compuesto del título como un sólido blanquecino (sal de HCl, 41.4 mg). MS [M+H] = 472.3. 1HRMN (300 MHz, CD3OD,ppm): 5,7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d,J= 9.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.55 (t,J= 12.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al Ejemplo 1 con reactivos de sustitución, solventes y sustratos apropiados en diferentes pasos y pueden requerir modificaciones adicionales del grupo funcional en la cadena lateral de benzimidazolilo a través de una química bien conocida con reactivos apropiados, y se pueden obtener diferentes sales tales como TFA o ácido fórmico.
Ejemplo 2: 2-[4-(4-ammopiperidm-1-M)-2-(dimetNammo)-5-(3-fluoro-5-metNfeml)pmdm-3-M]-4-metoxMH-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo (Compuesto 1-3)
Paso 2-1, preparación de N-[1-(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo: en un matraz de fondo redondo de 40 mL, se colocó 2,4-dicloropiridin-3-carbaldehído (2.0 g, 11.36 mmol, 1.0 equiv), N-(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (2.3 g, 11.48 mmol, 1.0 equiv), TEA (3.5 g, 34.59 mmol, 3.0 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 40 °C y luego se enfrió con 50 ml de agua. El producto crudo se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con 4 x 20 mL de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos fueron filtrados. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para obtener 3.2 g (83 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 340.1/342.1.
Paso 2-2, preparación de N-{1-[2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un tubo sellado de 40 mL se colocó N-[1-(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (700 mg, 2.06 mmol, 1.0 equiv), tetrahidrofurano/Me2NH(2 M) (10 mL). La solución resultante se selló y se agitó durante 4 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo restante se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 1) dando como resultado 650 mg (91%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+H)+= 349.2/351.2.
Paso 2-3, preparación de N-{1-[5-bromo-2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de tercbutilo: al N-{1-[2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (600 mg, 1.72 mmol, 1.0 equiv) en D<c>M (10 ml), se le añadió NBS (306 mg, 1.72 mmol, 1.0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 min. Posteriormente, se enfrió a ta, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2/3), obteniéndose el compuesto del título como un sólido amarillo (580 mg). MS (M+H)+= 427.2/429.2.
Paso 2-4, preparación de N-[1-[2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil}-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo: en un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[1-(5-bromo-2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (550 mg, 1.29 mmol), ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico (396 mg, 2.57 mmol, 2.0 equiv), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.03 mmol. 0.02 equiv), P(t-Bu)3 (50 mg), K3PO4 (817 mg, 3.85 mmol, 3.0 equiv), tolueno (10 ml), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 1) para obtener el compuesto del título (560 mg) como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 457.3.
Paso 2-5, preparación de N-{1-[3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un tubo sellado de 10 ml, se colocó N-[1-[2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metiifenil}-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (150 mg, 0.33 mol), 5-bromo-3-metoxibenceno-1,2-diamina (142 mg, 0.65 mmol, 2.0 equiv), NMP (2 ml), Na2S2O5 (125 mg, 2.0 equivalentes). La mezcla se selló y se calentó con agitación a 120 °C durante 8 h. Tras enfriarse a ta, se añadió agua (50 ml). Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para obtener el compuesto del título (160 mg) como un sólido marrón. MS (M+H)+= 653.2, 655.2.
Paso 2-6, preparación de N-{1-[3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un tubo de microondas de 10 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-{1-[3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (150 mg, 0.23 mmol), Xantphos (30 mg, 0.05 mmol. 0.23 equivalentes), Pd2(dba)3 (15 mg), DMF (2 mL), Zn(CN)2 (75 mg, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas durante 2 horas a 140 °C. Tras enfriarse a ta, se diluyó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar los sólidos, la solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (90 mg). MS (M+H)+= 600.2.
Paso 2-7, preparación de 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo: una mezcla de N-{1-[3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (90 mg, 0.15 mmol), TFA (1 ml) en DCM (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (84.1 mg). MS (M+H)+= 500.3.
Ejemplo 3: 4-(4-ammopiperidm-1-M)-3-(6-fluoro-4-metoxMH-1,3-benzodiazol-2-M)-5-(3-fluoro-5-m etilfenil)pirid in-2-carbonitrilo (Compuesto de referencia 2-2)
Paso 3-1, preparación de N-[1-(5-bromo-2-cloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo: una mezcla de N-[1-(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (500 mg, 1.47 mmol, Paso 2 1) y NBS (290 mg, 1.63 mmol, 1.1 equiv.) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y el crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y luego se concentraron. Luego, el producto crudo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (300 mg). MS [M+H] = 418.2/420.1.
Paso 3-2, preparación de N-[1-[2-cloro-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[1-(5-bromo-2-cloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (250 mg, 0.60 mmol), ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico (92 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv), Pd(dppf)Ch (50 mg, 0.07 mmol, 0.12 equiv), K2CO3 (165 mg, 1.2 mmol, 2.0 equiv), dioxano (5 mL), H2O (0.5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 60 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluido con acetato de etilo/éter de petróleo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (250 mg). MS [M+H] = 448.1.
Paso 3-3, preparación de N-{1-[2-cloro-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: utilizando N-[1-[2-cloro-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (230 mg, 0.51 mmol), 5-fluoro-3-metoxibenceno-1,2-diamina (160 mg, 1.02 mmol, 2.0 equiv), Na2S2O5 (196 mg, 1.03 mmol, 2.0 equiv) en DMSO (5 mL), el compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso 1-5 como un sólido amarillo (220 mg). MS [M+H] = 584.1.
Paso 3-4, preparación de 4-(4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxilato de metilo: en un recipiente a presión (50 ml), purgado y mantenido con una atmósfera inerte de CO (10 atm), se añadió N-{1-[2-cloro-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il} carbamato de terc-butilo (180 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.02 mmol), TEA (94 mg, 0.93 mmol), MeOH (15 mL). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a 120 °C, se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó a través de una columna de gel de sílice, eluido con acetato de etilo/éter de petróleo (5:4) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (160 mg). MS [M+H] = 608.5.
Paso 3-5, preparación de N-{1-[2-carbamoil-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-13-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il}piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un tubo sellado de 40 mL, se colocó 4-(4-{[(tercbutoxi)carbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0.25 mmol), MeOH/NH3 (10 mL, 7 mol/L). La solución resultante se agitó durante 5 horas a 80 °C y luego se concentró, obteniéndose el compuesto del título como un sólido marrón (140 mg). MS [M+H] = 593.1.
Paso 3-6, preparación de N-{1-[2-ciano-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: en un matraz de fondo redondo de 8 mL, se colocó N-{1-[2-carbamoil-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (20 mg, 0.03 mmol), TEA (10 mg, 0.10 mmol, 3.3 equiv), DCM (1 mL), anhídrido trifluoroacético (14 mg, 0.07 mmol, 2.3 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a ta y luego se concentró. El crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (10 mg).<m>S [M+H] = 575.3.
Paso 3-7, preparación de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carbonitrilo: en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-{1-[2-ciano-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (10 mg, 0.02 mmol), DCM (5 mL), TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a ta y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y CH3CN (1 mL) y luego se liofilizó para obtener el compuesto del título como sal de TFA (sólido blanquecino, 7.8 mg). MS [M+H] = 475.2. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): 5, 8.47 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.3.21-3.12 (m, 2H), 2.94 2.92 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H).
Ejemplo 4: 4-(4-ammopiperidm-1-M)-3-(6-fluoro-4-metoxMH-1,3-benzodiazol-2-M)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxamida (Compuesto de referencia 2-3)
Paso 4-1: Preparación de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxamida: una mezcla de N-{1-[2-carbamoil-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (20 mg, 0.04 mmol, Paso 3-5), DCM (5 mL) y TFA (1 mL) se agitó durante 2 horas a ta y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (sal de TFA, 6.7 mg). MS [M+H]+=493.2. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): 5, 8.56 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.90 (d,J= 11.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 5H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
Ejemplo 5: 4-(4-ammopiperidm-1-M)-3-(6-fluoro-4-metoxMH-1,3-benzodiazol-2-M)-5-(3-fluoro-5-m etilfenil)piridin-2-carboxilato de metilo (Compuesto de referencia 2-1)
Paso 5-1: Preparación de 4-(4-aminopiperidin-1-N)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-N)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxilato de metilo: una mezcla de 4-(4-{[(terc-butoxi)carbonN]amino}piperidin-1-N)-3-(6-fluoro-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-carboxilato de metilo del Paso 3-4 (20 mg) en TFA/DCM (1 ml, 1: 1) durante 1h y se concentró. El crudo se purificó por HPLC RP para obtener el compuesto del título (13.7 mg) como un sólido blanquecino. MS [M+H] = 508.2.
Ejemplo 6: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pindo[3,4-b][1,4]oxazm-6-M]-2-ammo-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il}-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo (Compuesto 3-16)
Paso 6-1, preparación de 2-amino-5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído: en un matraz de fondo redondo de 1 L se colocó N-(4-cloro-3-formilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (30.0 g, 117 mmol, 1.00 equiv), DCE (400 mL), NBS (42.0 g, 236 mmol, 2.0 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se agitó con 200 ml de acetato de etilo para formar un precipitado. Luego, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida, dando como resultado el compuesto del título como un sólido rojo (17.0 g). MS [M+H] = 236.9.
Paso 6-2, preparación de (4aS,8aS) 6-(2-amino-5-bromo-3-formN-piridin-4-N)-octahidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de bencilo: en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-amino-5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído (2 g, 8.5 mmol, 1.5 equiv), (4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo (1.57 g, 5.7 mmol, 1.0 equiv), TEA (1.72 g, 17.00 mmol, 3.0 equiv), N,N-dimetilformamida (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C, luego se enfrió a ta y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 100 ml) y luego se concentraron al vacío, lo que dio como resultado el compuesto del título como un sólido amarillo (1.2 g). MS [M+H] = 475.1.
Paso 6-3, preparación de (4aS,8aS)-6-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo: en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 mL purgado y mantenido con nitrógeno, se colocó (4aS,8aS)-6-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo (300 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv), ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico (192 mg, 1.25 mmol, 2.0 equiv), Pd2(dba)3.CHCh (65 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv), P(t-Bu)3.HBF4 (37 mg, 0.13 mmol, 0.2 equiv), tolueno (3 mL), agua (0.3 mL), K3PO4 (402 mg, 3.0 equivalentes). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 70 °C y se concentró al vacío después de enfriar a ta. El residuo se sometió a cromatografía mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (200 mg). MS [M+H] = 505.2.
Paso 6-4, preparación de (4aS,8aS)-6-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo: en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (4aS,8aS)-6-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), 5-bromo-3-metoxibenceno-1,2-diamina (65 mg, 0.30 mmol, 1.50 equiv), Na2S2O5 (75 mg, 0.39 mmol, 2.00 equiv), DMSO (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 100 °C, luego se enfrió a ta y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), y luego se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo para dar el compuesto del título (120 mg) como un sólido amarillo. MS [M+H] = 701.2.
Paso 6-5, preparación de (4aS,8aS)-6-[2-amino-3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo: en un vial de 10 mL purgado y mantenido con nitrógeno, se colocó (4aS,8aS)-6-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo (120 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv), dicarbonitrilo de zinc (40 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv). La mezcla se irradió con radiación de microondas durante 2 horas a 120 °C, luego se enfrió a ta y se diluyó con agua (5 ml). El crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo para dar el compuesto del título (70 mg) como un aceite amarillo. MS [M+H] = 648.3.
Paso 6-6, preparación de 2-[4-[(4aS, 8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo: una mezcla de (4aS, 8aS)-6-[2-amino-3-(6-ciano-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-carboxilato de bencilo (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv.), ácido trifluoroacético (2 mL) se agitó durante 3 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (4 mL) y se purificó además mediante HPLC preparativo para obtener el compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético (49.6 mg, un sólido blanco). MS [M+H] = 514.4. 1HRMN (300 MHz, CD3OD):5,7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.31 -1.19 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a Ejemplo 6 con reactivos y sustratos de sustitución apropiados en diferentes pasos o sin el paso de conversión del grupo bromo en grupo ciano:
Ejemplo A-1: Composición farmacéutica parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven 1-100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en agua estéril y luego se mezcla con 10 mL de solución salina estéril al 0.9 %. Opcionalmente se añade un tampón adecuado, así como ácido o base opcional para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración por inyección.
Ejemplo A-2: Solución oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se agrega una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al agua (con solubilizadores opcionales, tampones opcionales y excipientes enmascaradores del sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/mL.
Ejemplo A-3: Tableta oral
Se prepara una tableta mezclando entre 20-50 % en peso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20- 50 % en peso de celulosa microcristalina, 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y 1-10 % en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Las tabletas se preparan por compresión directa. El peso total de los tabletas comprimidas se mantiene a 100-500 mg.
Ejemplo A-4: Cápsula oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 10-500 mg de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvos adecuada. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de tamaño 4 o de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.
Ejemplo A-5: Composición del gel tópico
Para preparar una composición de gel tópico farmacéutico, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora luego en recipientes, como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
Ejemplo B: Ensayos SSTR
Preparación de la membrana
Las fracciones de membrana cruda se preparan a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma estable uno de los cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos o de roedores. Las células se cultivan hasta una confluencia del 85 - 100 % en placas de cultivo de tejidos estándar en medio de crecimiento DM-MEM (Gibco) con los siguientes aditivos: 10 % de suero bovino fetal (Gibco), 100 U/mL penicilina (Gibco), 100 ug/mL estreptomicina (Gibco), 10 mM HEPES (Gibco), 0.5 mg/mL G-418 (Gibco). Para preparar las membranas, las células se lavan una vez con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco 1X (Gibco) que contiene 10 mM HEPES (Gibco), luego una vez con tampón de unión sin sodio (50 mM Tris Base, 5 mM MgCh-6H20 y 1 mM EGTA ajustado a pH 7.8). Luego, las células se raspan en un tampón de unión que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa (100 ug/mL de pepstatina A (Sigma), 50 ug/mL de leupeptina (Sigma), 25 ug/mL de aprotinina (Sigma) y 10 mg/mL de bacitracina (USB Corporation)). Las células se centrifugan a 43,500 x g, se homogeneizan y las membranas resultantes se recogen mediante centrifugación a 67,000 x g. Posteriormente, se resuspenden en un tampón de unión que contiene la mezcla de inhibidores de proteasas utilizando un homogeneizador de vidrio Dounce.
Ensayo funcional para agonistas de SSTR2
Descripción general: Los cinco subtipos de SSTR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) acoplados a Gi que provocan disminuciones en el AMP cíclico intracelular (cAMP) cuando son activados por un agonista. Por lo tanto, la medición de los niveles intracelulares de cAMP se puede utilizar para evaluar si los compuestos de la invención son agonistas de los subtipos de SSTR (John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, and Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005.2.2.1-2.2). A continuación se describe un ejemplo de un ensayo de cAMP intracelular.
Protocolo de ensayo de cAMP
Cuatro días antes del ensayo, 5,000 células de ovario de hámster chino (CHO-K1, ATCC #CCL-61) que expresan de forma estable el subtipo 2 del receptor de somatostatina humano se siembran en cada pocillo de una placa de cultivo de tejido de 96 pocilios tratada con medio de crecimiento F12 de Ham (ThermoFisher #10-080-CM) complementado con suero bovino de donante al 10 % (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL de penicilina; 100 ug/mL de estreptomicina; 2 mM de L-glutamina (Gemini Bio-Products #400-110) y 0.2 mg/mL de higromicina B (GoldBio #31282-04-9). Las células se cultivan a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de humedad. El día del ensayo, se aspira el medio y se tratan las células con 50 pL de 1.6 pM NKH477 (Sigma #N3290) más varias diluciones de compuestos de la invención en tampón de ensayo [1x solución salina equilibrada de Hank (ThermoFisher #<s>H3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1 % de albúmina de suero bovino, 0.2 mM 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX, VWR #200002-790)]. Las células se incuban durante 20 minutos a 37 °C (la concentración final de los compuestos de la invención es típicamente 0 - 10,000 nM). Las células se tratan con 50 pL de tampón de lisis (kit HRTF cAMP, Cisbio). El lisado se transfiere a placas de 384 pocillos y se añaden anticuerpos de detección y visualización de cAMP y se incuban durante 1 a 24 horas a temperatura ambiente. La señal fluorescente resuelta en el tiempo se lee con un lector multiplaca Tecan M1000Pro. Las concentraciones intracelulares de cAMP se calculan mediante regresión a una curva estándar y se grafican frente a la concentración de los compuestos de la invención y la EC50 de los compuestos se calculan utilizando métodos estándar. Todas las manipulaciones de datos están en GraphPad Prism v6.
La actividad biológica ilustrativa de los compuestos se demuestra en la siguiente Tabla (Tabla A) mediante la evaluación de la inhibición de las actividades de cAMP a través del receptor SST2 humano (SSTR2):
Tabla A:
La siguiente Tabla (Tabla B) demuestra una selectividad mejorada de compuestos de ejemplo para la inhibición de cAMP a través de hSSTR2 vs. hSSTR4.
Tabla B:
La siguiente Tabla (Tabla C) demuestra además una selectividad mejorada para la inhibición de cAMP a través de hSSTR2 vs. hSSTR4 de compuestos de ejemplo adicionales.
Tabla C:
Ejemplo C: Protocolo de ensayo de estabilidad microsomal hepática
Se determinaron las estabilidadesin vitrode los compuestos de interés para varias especies utilizando microsomas de hígado de humanos machos y hembras agrupados, microsomas de hígado de ratas Sprague-Dawley macho agrupados, microsomas de hígado de monos Cynomolgus macho agrupados y microsomas de hígado de perros Beagle macho agrupados en concentraciones de proteína microsomal de 0.5 mg/ml. Las incubaciones se llevaron a cabo en un tampón de fosfato de potasio (50 mM). El sistema generador de NADPH estuvo compuesto por NADP+ (1 mM), cloruro de magnesio (3 mM), EDTA (1 mM), glucosa-6-fosfato (5 mM) y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (1 unidad/mL) para todos los experimentos. Se agregaron compuestos de interés en DMSO para lograr una concentración de incubación final de 1 pM (el contenido final de DMSO fue 0.1 % v/v y el contenido final de acetonitrilo fue 0.9 %). El volumen final de incubación fue de 400 pL. Las incubaciones se llevaron a cabo a 37 °C durante 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos en un baño de agua con agitación y finalizaron retirando 50 pL de mezcla de incubación y añadiendo a 100 pL de acetonitrilo helado que contiene estándar interno. Después de la precipitación por centrifugación a 3500 rpm y 4 °C durante 30 minutos, se analizaron los compuestos de interés y el estándar interno en el sobrenadante resultante utilizando un método LC-MS/MS de monitorización de reacciones múltiples (MRM). Las condiciones de MS se optimizaron para cada analito. Se midieron las tasas de agotamiento de los compuestos de interés y se realizaron cálculos de vida media, aclaramiento intrínseco escalado y aclaramiento sistémico escalado previsto utilizando estos datos.
La siguiente Tabla (Tabla D) ilustra la estabilidad microsomal del hígado humano de compuestos de ejemplo.
Tabla D:
Los ejemplos y realizaciones descritos en este documento son sólo para fines ilustrativos y diversas modificaciones o cambios sugeridos a las personas expertas en la materia deben incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
    en el que: R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 4 miembros sustituido o no sustituido, de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, C2-C4 alquenilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, o -C(R15)=N-OR15; R7 es -CN; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido; X1 es N o C-R10; R10 es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; R12 es hidrógeno, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R13 es hidrógeno, -N(R16)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R15)2, -OR16, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o R12 y R13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido; o R12 y R16 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N sustituido o no sustituido; cada R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; o dos R15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido; y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
    en el que: R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R3 *es hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, opcionalmente en el que R5 es hidrógeno; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, -CN, o -OR15; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R12 es hidrógeno, -CH3, o -CH2CH3; y R13 es hidrógeno, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3; o R12 y R13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene N, sustituido o no sustituido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, que tiene la siguiente estructura de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo:
    en el que: R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 miembros sustituido o no sustituido o de 6 miembros sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, o -C(R15)=N-OR15; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH o alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido; y cada R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; o dos R15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o un enantiómero individual del mismo, en el que: R2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,-CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; R3 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,-CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2CH2OCF3; o R2 y R3 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH2CH2CH3; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, -CN, o -OR15; y R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es: 1-1: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo; 1-2: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-chloro-5-fluorofenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo; o 1-3: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica o combinaciones de las mismas, en un mamífero.
  8. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales del mismo, para su uso en un método de inhibición de la secreción de una hormona o factor trófico en un mamífero, en el que la hormona o el factor trófico es la hormona del crecimiento (GH), insulina, glucagón, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) o prolactina.
  9. 9. El compuesto para uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el mamífero es un humano.
  10. 10. El compuesto para uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el mamífero es un perro o un gato.
ES19863395T 2018-09-18 2019-09-17 Somatostatin modulators and uses thereof Active ES3022912T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862732735P 2018-09-18 2018-09-18
PCT/US2019/051514 WO2020061046A1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Somatostatin modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3022912T3 true ES3022912T3 (en) 2025-05-29

Family

ID=69772634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19863395T Active ES3022912T3 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Somatostatin modulators and uses thereof

Country Status (17)

Country Link
US (4) US10696689B2 (es)
EP (2) EP4548974A3 (es)
JP (1) JP7431813B2 (es)
AR (1) AR116424A1 (es)
DK (1) DK3853218T3 (es)
ES (1) ES3022912T3 (es)
FI (1) FI3853218T3 (es)
HR (1) HRP20250425T1 (es)
HU (1) HUE071203T2 (es)
LT (1) LT3853218T (es)
PL (1) PL3853218T3 (es)
PT (1) PT3853218T (es)
RS (1) RS66720B1 (es)
SI (1) SI3853218T1 (es)
SM (1) SMT202500155T1 (es)
TW (1) TWI852944B (es)
WO (1) WO2020061046A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL264178B2 (en) 2016-07-14 2024-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
EP3596062A4 (en) 2017-03-16 2020-08-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTATIN MODULATORS AND THEIR USES
MA51840A (fr) 2018-02-12 2021-05-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations
SMT202500155T1 (it) 2018-09-18 2025-05-12 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
CA3191084A1 (en) 2020-09-09 2022-03-17 Gerald Burke Formulations of a somatostatin modulator
JP2024506715A (ja) 2021-02-17 2024-02-14 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
TW202440164A (zh) * 2022-12-13 2024-10-16 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 生長抑素亞型-2受體（sst2r）靶向治療劑及其用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
US20060281764A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Aminopyrimidines as kinase modulators
AU2007309708A1 (en) 2006-03-13 2008-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Somatostatin agonists
WO2008019967A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl, pyridine and quinoline derivatives
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
JP2011526294A (ja) 2008-06-25 2011-10-06 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての二置換フェニル化合物
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
AU2011256444B2 (en) * 2010-05-18 2014-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists
GB201008290D0 (en) 2010-05-18 2010-06-30 Syngenta Ltd Chemical compounds
WO2014007228A1 (ja) * 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9643951B2 (en) 2013-09-30 2017-05-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
ES2675504T3 (es) 2013-10-02 2018-07-11 Kuraray Co., Ltd. Composición de resina, lámina de múltiples capas, material de envasado y recipiente
IL264178B2 (en) 2016-07-14 2024-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
JP6838387B2 (ja) * 2016-12-21 2021-03-03 トヨタ紡織株式会社 内装部品の取付構造
AU2018219644A1 (en) * 2017-02-08 2019-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
EP3596062A4 (en) 2017-03-16 2020-08-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTATIN MODULATORS AND THEIR USES
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
MA51840A (fr) 2018-02-12 2021-05-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations
SMT202500155T1 (it) 2018-09-18 2025-05-12 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20200087318A1 (en) 2020-03-19
PL3853218T3 (pl) 2025-06-02
LT3853218T (lt) 2025-05-12
EP4548974A3 (en) 2025-08-13
US11834462B2 (en) 2023-12-05
US20200283453A1 (en) 2020-09-10
US20230022513A1 (en) 2023-01-26
RS66720B1 (sr) 2025-05-30
AR116424A1 (es) 2021-05-05
US20220048924A1 (en) 2022-02-17
SMT202500155T1 (it) 2025-05-12
JP2022501342A (ja) 2022-01-06
TWI852944B (zh) 2024-08-21
WO2020061046A1 (en) 2020-03-26
EP4548974A2 (en) 2025-05-07
JP7431813B2 (ja) 2024-02-15
HRP20250425T1 (hr) 2025-06-20
US10696689B2 (en) 2020-06-30
PT3853218T (pt) 2025-04-02
FI3853218T3 (fi) 2025-04-15
EP3853218A4 (en) 2022-02-16
DK3853218T3 (da) 2025-04-22
TW202024095A (zh) 2020-07-01
EP3853218A1 (en) 2021-07-28
SI3853218T1 (sl) 2025-06-30
US11186590B2 (en) 2021-11-30
HUE071203T2 (hu) 2025-08-28
EP3853218B1 (en) 2025-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3022912T3 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US11072598B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
AU2020327950B2 (en) Nonpeptide somatostatin type 5 receptor agonists and uses thereof
US9957267B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
EP3317278B1 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US11028068B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40057754B (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40057754A (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40013265A (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40013265B (en) Somatostatin modulators and uses thereof
BR112020014462B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica, método e processo de produção de moduladores de somatostatina
EA043353B1 (ru) Модуляторы соматостатина и их применения