RS66720B1 - Modulatori somatostatina i njihove upotrebe - Google Patents

Modulatori somatostatina i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS66720B1
RS66720B1 RS20250348A RSP20250348A RS66720B1 RS 66720 B1 RS66720 B1 RS 66720B1 RS 20250348 A RS20250348 A RS 20250348A RS P20250348 A RSP20250348 A RS P20250348A RS 66720 B1 RS66720 B1 RS 66720B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
hydrogen
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
RS20250348A
Other languages
English (en)
Inventor
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Yunfei Zhu
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crinetics Pharmaceuticals Inc filed Critical Crinetics Pharmaceuticals Inc
Publication of RS66720B1 publication Critical patent/RS66720B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava koristi pravo SAD privremene patentne prijave br. 62/732,735 podnete 18. septembra 2018.
IZJAVA U VEZI SA ISTRAŽIVANJIMA KOJE SPONZORIŠE FEDERALNA VLADA
[0002] Ovaj pronalazak je delimično napravljen uz podršku vlade Sjedinjenih Država prema SBIR 1R44NS092231-01 Nacionalnog instituta za zdravlje.
OBLAST PRONALASKA
[0003] Ovde su opisana jedinjenja koja su modulatori somatostatina, postupci za pravljenje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekovi koji sadrže takva jedinjenja, i postupci za korišćenje takvih jedinjenja u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih bi modulacija aktivnosti somatostatina mogla da bude korisna.
OSNOV PRONALASKA
[0004] Somatostatin je peptidni hormon koji reguliše endokrini sistem i utiče na neurotransmisiju i ćelijsku proliferaciju tako što interaguje sa somatostatinskim receptorima kuplovanim sa G-proteinom i inhibira oslobađanje brojnih sekundarnih hormona. Identifikovano je šest podtipova somatostatinskih receptorskih proteina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5) koje kodira pet različitih gena za somatostatinske receptore. Modulacija određenog podtipa somatostatinskog receptora, ili njihove kombinacije, privlači pažnju kod lečenja stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih bi modulacija aktivnosti somatostatina mogla da bude korisna.
[0005] WO 2018/170284 opisuje jedinjenja koja su modulatori somatostatina, postupke pravljenja takvih jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i lekova koji sadrže takva jedinjenja, i postupke upotrebe takvih jedinjenja u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih bi modulacija aktivnosti somatostatina mogla da bude korisna.
[0006] WO 2018/147300 opisuje jedinjenje koje ispoljava agonističku aktivnost na somatostatinski receptor, i njegovu farmaceutsku upotrebu.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0007] Jedinjenja koja su ovde opisana su jedinjenja modulatora somatostatina. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana moduliraju jedan ili više podtipova proteina somatostatinskog receptora. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja moduliraju jedan podtip somatostatinskog receptora. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja moduliraju somatostatinski receptor SSTR2. Peptidni analozi somatostatina, kao što su oktreotid i pasireotid, formulisani kao depo injekcije, rutinski se koriste za normalizaciju nivoa hormona za lečenje adenoma koji luče hormon rasta (GH), neuroendokrinih tumora pankreasa i karcinoidnih tumora. Nažalost, ovi analozi su efikasni samo kod oko polovine akromegaličnih pacijenata sa GH adenomima, a pacijenti sa karcinoidnim tumorima često postaju rezistentni na terapiju zbog internalizacije i desenzibilizacije receptora SST2a. Pored toga, ovi peptidni lekovi su izuzetno skupi i zahtevaju česte posete lekaru zbog injekcija koje su bolne i koje mogu da dovedu do reakcija na mestu ubrizgavanja. Ovde opisana jedinjenja su molekuli koji se strukturno razlikuju od peptidnih analoga. Ovde opisana jedinjenja su modulatori somatostatina koji su snažni inhibitori sekrecije hormona.
[0008] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer:
gde:
R<2>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<3>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15,>-N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<7>je -CN;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
X<1>je N ili C-R<10>;
R<10>je vodonik, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<12>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil;
R<13>je vodonik, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N;
ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N;
svaki R<14>je nezavisno izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
svaki R<15>je nezavisno izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N; i
svaki R<16>je nezavisno izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<16>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan, heterocikl koji sadrži N.
[0009] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomernu smešu ili pojedinačne enantiomere i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0010] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmološke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, neuropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja, ili njihovih kombinacija, kod sisara.
[0011] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u postupku inhibicije lučenja hormona ili trofičkog faktora kod sisara, pri čemu je hormon ili trofički faktor hormon rasta (GH), insulin, glukagon, insulinusličan faktor rasta 1 (IGF-1) ili prolaktin.
[0012] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ia), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0013] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0014] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima sledeću strukturu formule (Ic), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde:
R<2>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15,>-N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0015] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, jedinjenje formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer:
gde:
R<1>je -NR<2>R<3>, -OR<2>, ili R<4>;
R<2>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<3>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>je F, Cl, Br, -CN, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, -SC1-C4alkil, -S(=O)C1-C4alkil, -S(=O)2-C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2;
R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
svaki R<6>i R<7>je nezavisno halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
X<1>je N ili C-R<10>;
R<10>je vodonik, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<11>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0016] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, jedinjenje formule (III) koje ima sledeću strukturu formule (IIIa), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde:
R<1>je -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<2>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
svaki R<6>i R<7>je nezavisno halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2,-C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
R<11>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0017] Ovde se razmatra bilo koja kombinacija gore opisanih grupa za različite varijable. U celoj specifikaciji, grupe i supstituente je izabrao stručnjak u ovoj oblasti, tako da se dobiju stabilni fragmenti i jedinjenja.
[0018] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za davanje sisaru intravenskom primenom, supkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftalmološkom primenom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za davanje sisaru oralnom primenom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule ili kapsule.
[0019] Ovde je takođe opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja kod sisara, kod koga bi postojala korist od modulacije aktivnosti somatostatinskog receptora, koji obuhvata primenu nepeptidnog jedinjenja malog molekula, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, kod sisara kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula se daje oralno. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula je jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula je modulator SSTR2 kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je akromegalija, neuroendokrini tumor, oftalmološka bolest ili stanje, neuropatija, nefropatija, respiratorna bolest ili stanje, kancer, bol, neurodegenerativna bolest ili stanje, inflamatorna bolest ili stanje, psihijatrijska bolest ili stanje, ili njihove kombinacije.
[0020] U bilo kom od gore navedenih aspekata su dodatni primeri izvođenja u kojima se efikasna količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) sistemski primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralno primenjuje kod sisara; i/ili (c) intravenski primenjuje kod sisara; i/ili (d) primenjuje inhalacijom; i/ili (e) primenjuje nazalno; ili i/ili (f) primenjuje injektovanjem sisaru; i/ili (g) primenjuje topikalno kod sisara; i/ili (h) primenjuje oftalmološkom primenom; i/ili (i) primenjuje rektalno kod sisara; i/ili (j) primenjuje nesistemski ili lokalno kod sisara.
[0021] U bilo kom od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji sadrže pojedinačne primene efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima se jedinjenje daje sisaru jednom dnevno ili se jedinjenje daje sisaru više puta tokom jednog dana. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje prema kontinuiranom rasporedu doziranja. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje prema kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja.
[0022] U bilo kom od ovde opisanih primera izvođenja, sisar je čovek.
[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde data se oralno primenjuju kod čoveka.
[0024] Obezbeđeni su proizvodni artikli koji uključuju materijal za pakovanje, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, unutar materijala za pakovanje, i etiketu koja ukazuje na to da se jedinjenje ili kompozicija, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomeri, farmaceutski prihvatljiv N-oksid, farmaceutski aktivni metabolit, farmaceutski prihvatljiv prolek ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog, koriste za modulaciju jednog ili više podtipova somatostatinskih receptorskih proteina, ili za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja kod kojih bi modulacija jednog ili više podtipova somatostatinskih receptorskih proteina bila korisna.
[0025] Ostali ciljevi, karakteristike i prednosti jedinjenja, postupaka i kompozicija opisanih ovde će postati očigledni iz detaljnog opisa u nastavku teksta. Trebalo bi razumeti, međutim, da su detaljan opis i konkretni primeri, iako ukazuju na specifične primere izvođenja, dati samo kao ilustracija, budući da će stručnjacima iz ove oblasti, na osnovu ovog detaljnog opisa, biti očigledne različite izmene i modifikacije obuhvaćene duhom i obimom predmetnog otkrića.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0026] Ovaj pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Sva pozivanja u opisu na postupke za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom odnose se na jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0027] Somatostatin (SST), takođe poznat kao faktor inhibicije oslobađanja somatotropina (SRIF), je prvobitno izolovan kao peptid od 14 aminokiselina iz hipotalamusa ovaca (Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). N-terminalno produženi peptid od 28 aminokiselina sa sličnom biološkom aktivnošću kao somatostatin od 14 aminokiselina je naknadno izolovan (Pradayrol et al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6827-6831, 1980). SST je regulatorni peptid koji proizvodi nekoliko tipova ćelija kao odgovor na druge neuropeptide, neurotransmitere, hormone, citokine i faktore rasta. SST utiče na svoje ciljne ćelije i endokrinim i parakrinim putevima. Mnogi od ovih efekata su povezani sa inhibicijom lučenja drugih hormona, pre svega hormona rasta (GH). Proizvodi ih veliki broj tipova ćelija u centralnom nervnom sistemu (CNS) i crevima i imaju višestruke funkcije, uključujući modulaciju lučenja hormona rasta (GH), insulina, glukagona, kao i mnogih drugih hormona koji su antiproliferativni.
[0028] U ovim pleotropnim dejstvima somatostatina posreduje šest somatostatinskih receptorskih proteina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Šest somatostatinskih receptorskih proteina je kodirano pomoću pet različitih gena somatostatinskog receptora (Reisine and Bell, Endocr Rev.16, 427‑442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398‑405, 1997). Svi receptori su članovi podgrupe klase-A superfamilije GPCR. Receptor SST2a je najšire eksprimiran podtip u humanim tumorima i dominantni je receptor pomoću kojeg se suprimira lučenje GH. Osim ako nije drugačije navedeno, pojam SSTR2 znači SSTR2a.
[0029] Moguće je selektivno modulisati bilo koji od podtipova somatostatinskog receptora, ili njihovu kombinaciju. U nekim primerima izvođenja, selektivna modulacija bilo kog od podtipova somatostatinskog receptora u odnosu na druge podtipove somatostatinskog receptora smanjuje neželjena sporedna dejstva u različitim kliničkim primenama.
[0030] Na primer, selektivna modulacija aktivnosti SSTR2 posreduje u inhibiciji oslobađanja hormona rasta (GH) iz prednje hipofize i oslobađanja glukagona iz pankreasa. SSTR2 je takođe uključen u mnoge druge biološke funkcije kao što su, ali bez ograničenja, ćelijska proliferacija, nocicepcija, inflamacija i angiogeneza. U nekim primerima izvođenja, selektivni modulator SSTR2 se koristi u lečenju akromegalije, neuroendokrinih tumora, bola, neuropatija, nefropatija i inflamacija, kao i retinopatija koje su rezultat aberantnog rasta krvnih sudova. U nekim drugim primerima izvođenja, selektivni modulator SSTR2 je za upotrebu u lečenju artritisa, bola, kancera, inflamatorne bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, Kronove bolesti, Kušingove bolesti, akutne povrede pluća, sindroma akutnog respiratornog distresa i oftalmoloških poremećaja kao što je makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem i Grejvsova oftalmologija, između ostalog.
[0031] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su modulatori SSTR2. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju aktivnost SSTR2 u odnosu na druge somatostatinske receptore.
[0032] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su pogodna za oralnu primenu kod sisara kome je potrebno lečenje modulatorom somatostatina.
[0033] U nekim primerima izvođenja, modulatori somatostatinskog receptora koji su ovde opisani imaju upotrebljivost u širokom spektru terapijskih primena. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora su za upotrebu u lečenju raznih bolesti ili stanja kao što su, ali bez ograničenja, akromegalija, neuroendokrini tumori, retinopatije i drugi oftalmološki poremećaji, neuropatija, nefropatija, respiratorna oboljenja, kanceri, bol, neurodegenerativne bolesti, inflamatorne bolesti, kao i psihijatrijski i neurodegenerativni poremećaji. U nekim primerima izvođenja, modulatori somatostatinskog receptora koji su ovde opisani su za upotrebu u lečenju akromegalije kod sisara.
[0034] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora su za upotrebu u postupku inhibicije lučenja različitih hormona i trofičkih faktora kod sisara. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su za upotrebu u supresiji određenih endokrinih sekrecija, kao što su, ali bez ograničenja, GH, insulin, glukagon i prolaktin. Supresija određenih endokrinih sekrecija je korisna u lečenju poremećaja kao što je akromegalija; endokrini tumori kao što su karcinoidi, VIPomi, insulinomi i glukagonomi; ili dijabetes i patologije povezane sa dijabetesom, uključujući retinopatiju, neuropatiju i nefropatiju. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora su za upotrebu u supresiji egzokrinih sekrecija u pankreasu, želucu i crevima, za lečenje poremećaja kao što su pankreatitis, fistule, čirevi koji krvare i dijareja povezanih sa oboljenjima kao što su AIDS ili kolera. Poremećaji koji uključuju autokrino ili parakrino lučenje trofičnih faktora kao što je IGF-1 (kao i nekih endokrinih faktora) koji se mogu lečiti primenom ovde opisanih jedinjenja uključuju kancere dojke, prostate i pluća (sitnoćelijske, kao i nestitnoćelijske epidermoide), kao i hepatome, neuroblastome adenokarcinome kolona i pankreasa (duktalnog tipa), hondrosarkome i melanome, dijabetičku retinopatiju i aterosklerozu povezanu sa vaskularnim transplantima i restenozu nakon angioplastike.
[0035] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora su za upotrebu u supresiji medijatora neurogene inflamacije (npr. supstanca P ili tahikinini), i mogu biti za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa; psorijaze; topikalne inflamacije kao što je zapaljenje povezano sa opekotinama od sunca, ekcemom ili drugim izvorima svraba; inflamatorne bolesti creva; sindroma iritabilnog creva; alergija, uključujući astmu i druge respiratorne bolesti. U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora funkcionišu kao neuromodulatori u centralnom nervnom sistemu i korisni su u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih oblika demencije, bola i glavobolje. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora obezbeđuju citoprotekciju kod poremećaja koji uključuju splanhničku cirkulaciju, uključujući cirozu i varikoze jednjaka.
Jedinjenja
[0036] Jedinjenja su definisana patentnim zahtevima. Jedinjenja koja nisu obuhvaćena obimom patentnih zahteva su referentna jedinjenja.
[0037] Jedinjenja formule (I), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, su modulatori somatostatinskog receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, su modulatori SSTR2. U nekim primerima izvođenja, modulatori somatostatinskog receptora su agonisti somatostatinskog receptora.
[0038] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su najmanje 2 puta, najmanje 3 puta, najmanje 4 puta, najmanje 5 puta, najmanje 6 puta, najmanje 7 puta, najmanje 8 puta, najmanje 9 puta, najmanje 10 puta, najmanje 15 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 40 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta, najmanje 200 puta selektivnija u modulaciji aktivnosti SSTR2 nego aktivnosti receptora SSTR4. U nekim primerima izvođenja, R<1>grupa ovde opisanih jedinjenja daje selektivnost za modulaciju aktivnosti SSTR2.
[0039] U nekim primerima izvođenja, poželjno je da modulatori SSTR2 imaju povećanu rastvorljivost u vodi i smanjenu mogućnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) ostvarene povećanjem broja donora vodonične veze. U nekim primerima izvođenja, R<1>grupa ovde opisanih jedinjenja smanjuje prodiranje kroz BBB povezano sa izloženošću. U nekim primerima izvođenja, R<1>grupa ovde opisanih jedinjenja povećava rastvorljivost u vodi.
[0040] U nekim primerima izvođenja, poželjno je da modulatori SSTR2 imaju smanjenu metaboličku nestabilnost. U nekim primerima izvođenja, R<1>grupa ovde opisanih jedinjenja smanjuje metaboličku nestabilnost u mikrozomima ljudske jetre. R<1>odgovara -NR<2>R<3>u formuli (I).
[0041] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša, pojedinačni enantiomeri:
gde:
R<2>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<3>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15,>-N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
R<7>je -CN;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
X<1>je N ili C-R<10>;
R<10>je vodonik, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<12>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil;
R<13>je vodonik, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N;
ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N;
svaki R<14>je nezavisno odabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N; i
R<16>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<16>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0042] U bilo kom i svim primerima izvođenja, supstituenti se biraju iz podskupa navedenih alternativa. Na primer, u nekim primerima izvođenja X je C-R<1>ili N. U drugim primerima izvođenja, X je C-R<1>. U nekim primerima izvođenja, X je N.
[0043] U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<12>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.
[0044] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ia), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0045] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ia-1), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0046] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0047] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib-1), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0048] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C3-C6cikloalkil; R<3>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C3-C6cikloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, ili -CH2CH2OCH3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan azetidinil, supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil ili supstituisan ili nesupstituisan morfolinil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik ili -CH3; i R<3>je vodonik ili -CH3.
[0049] U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik.
[0050] U nekim primerima izvođenja, R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl,-CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15,>-N(R<15>)2, ili -NR<15>C(=O)R<15>. U nekim primerima izvođenja, R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, -CN, ili -OR<15>. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH,-CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, ili -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -CH3, -CN, -OCH3, ili -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -OCH3.
[0051] U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -OCH3, ili -OCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, ili -OCH3. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, ili -OCH3. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno F, Cl, -CH3, ili -OCH3.
[0052] U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili-CH(CH3)2; R<13>je vodonik, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil; ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N; ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N; i svaki R<16>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila. U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik, -CH3, ili -CH2CH3; R<13>je vodonik, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>,-C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil; ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N; ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan morfolinil; i svaki R<16>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila. U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik, -CH3, ili -CH2CH3; R<13>je vodonik, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3; ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N; ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan morfolinil. U nekim primerima izvođenja, R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik.
[0053] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ima strukturu formule (Ic), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde:
R<2>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15,>-N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0054] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil; i R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili -CH(CH3)2; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili-CH(CH3)2; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil; i R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili - CH2CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik ili -CH3; R<3>je vodonik ili -CH3; i R<5>je vodonik.
[0055] U nekim primerima izvođenja, R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, -CN, ili -OR<15>; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -CH3,-CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, ili OCH3. U nekim primerima izvođenja, R<6>je-CH3, -CF3, -CN, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, ili -OCH3. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -CH3, -CN, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno F, Cl, -CH3, ili -OCH3.
[0056] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ic-1), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde su promenljive kao što je definisano za formulu (Ic).
[0057] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu sledeće formule, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0058] U nekim primerima izvođenja, R<2>, R<3>, R<8>i R<9>su kao što je opisano u tabeli 1.
[0059] Ovim dokumentom obuhvaćena je bilo koja kombinacija gore opisanih grupa za različite varijable. U celoj specifikaciji, grupe i njihove supstituente je izabrao stručnjak u ovoj oblasti, tako da se dobiju stabilni fragmenti i jedinjenja.
[0060] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Id) ili (Ie). Formula (Id) i formula (Ie) su tautomeri. Formulu (Id) i formulu (Ie) treba smatrati identičnim strukturama, čak i ako njihovi nazivi mogu da budu različiti:
[0061] Slično, Formula (Ia) i formula (Ia-1) su tautomeri, formula (Ib) i formula (Ib-1) su tautomeri, i formula (Ic) i formula (Ic-1) su tautomeri.
[0062] Primeri jedinjenja opisanih ovde uključuju jedinjenja opisana u sledećoj tabeli 1.
Tabela 1:
[0063] Jedinjenja u tabeli 1 su nazvana:
1-1: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril;
1-2: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril; i
1-3: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril.
[0064] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje je opisano u tabeli 1.
[0065] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, jedinjenje formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer:
gde:
R<1>je -NR<2>R<3>, -OR<2>, ili R<4>;
R<2>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<3>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>je F, Cl, Br, -CN, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, -SC1-C4alkil, -S(=O)C1-C4alkil, -S(=O)2-C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil, -CO2R<15>,-C(=O)N(R<15>)2;
R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
svaki R<6>i R<7>je nezavisno halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
X<1>je N ili C-R<10>;
R<10>je vodonik, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil;
R<11>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0066] R<1>je -NR<2>R<3>. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, ili C3-C6cikloalkil; R<3>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, ili C3-C6cikloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CN; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, ili -CH2CF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan azetidinil, supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil.
[0067] U nekim primerima izvođenja, R<3>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CH3.
[0068] Takođe je otkriveno, R<1>je -OR<2>. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, ili -CH2CF3.
[0069] Takođe je otkriveno, R<1>je R<4>; i R<4>je F, Cl, Br, -CN, C1-C4alkil, -SC1-C4alkil,-S(=O)C1-C4alkil, -S(=O)2-C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CO2C1-C4alkil, ili -C(=O)N(R<15>)2. Takođe je otkriveno, R<4>je F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, ili-CH2CF3;
[0070] Takođe je otkriveno, R<1>je -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil.
[0071] U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik.
[0072] Takođe je otkriveno, R<6>je halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični C1-C5heteroaril, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>; i R<7>je halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili -O-(supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil). Takođe je otkriveno, R<6>je F, Cl, Br, -CH3, CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2,-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, oksetaniloksi, tetrahidrofuraniloksi, tetrahidropiraniloksi, azetidinil, pirolidinil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -CH=N-OH, ili-CH=N-OCH3; i R<7>je F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3. Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3. Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno F, Cl, -CN, ili -OCH3.
[0073] U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -OCH3, ili -OCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, ili -OCH3.
[0074] U nekim primerima izvođenja, R<11>je vodonik ili C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<11>je vodonik.
[0075] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, jedinjenje formule (III) koje ima strukturu formule (IIIa), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde:
R<1>je -NR<2>R<3>, -OR<2>, F, Cl, Br, -CN, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<2>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
R<3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N;
R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
svaki R<6>i R<7>je nezavisno halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>;
svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi;
R<11>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil;
svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila;
ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
[0076] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil; i R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili -CH(CH3)2; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili - CH(CH3)2; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil; i R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili - CH2CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik ili -CH3; R<3>je vodonik; i R<5>je vodonik.
[0077] Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, -CN, ili -OR<15>; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi. Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno F, Cl, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, ili -OCH3. Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, ili -OCH3. Takođe je otkriveno, svaki R<6>i R<7>je nezavisno F, Cl, - CH3, -CN, -OCH3, ili -OCF3; i svaki R<8>i R<9>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, ili - OCH3.
[0078] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, jedinjenje formule (III) koje ima strukturu formule (IIIa-1), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
gde su varijable kao što je definisano za formulu (IIIa).
[0079] Takođe je otkriveno jedinjenje formule (III) koje ima sledeću strukturu, ili strukturu njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
[0080] U nekim primerima izvođenja, R<a>, R<1>, R<8>i R<9>su kao što je opisano u tabeli 3.
[0081] Ovde se razmatra bilo koja kombinacija gore opisanih grupa za različite varijable. U celoj specifikaciji, grupe i supstituente je izabrao stručnjak u ovoj oblasti, tako da budu dobijeni stabilni fragmenti i jedinjenja.
[0082] Takođe je otkriveno, ali ne unutar doslovnog obima zahteva, da jedinjenje formule (III) može imati strukturu formule (IIIb) ili (IIIc). Formula (IIIb) i formula (IIIc) su tautomeri. Formulu (IIIb) i formulu (IIIc) treba smatrati identičnim strukturama, čak iako njihova imena mogu da budu različita:
[0083] Isto tako, formula (IIIa) i formula (IIIa-1) su tautomeri.
[0084] Primeri jedinjenja koja su ovde opisana uključuju jedinjenja opisana u sledećoj tabeli 3. Jedinjenja koja nisu obuhvaćena obimom zahteva su referentna jedinjenja.
[0085] Jedinjenja u tabeli 3 su imenovana:
3-1: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-2: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3,5-difluorofenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-3: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-4: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metoksifenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-5: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-N-metilpiridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-6: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3,5-difluorofenil)-N-metilpiridin-2-amin (Referentno jedinjenje); 3-7: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-8: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(4,6-difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metoksifenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-9: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-10: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-N-metilpiridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-11: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-2-amino-5-(3-fluorofenil)piridin-3-il}-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril;
3-12: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-5-(3-fluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-il}-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril;
3-13: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amin (Referentno jedinjenje); 3-14: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-15: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilpiridin-2-amin (Referentno jedinjenje); 3-16: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-amin;
3-17: 4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-amin (Referentno jedinjenje);
3-18: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-2-amino-5-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il}-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril;
3-19: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-2-amino-5-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il}-4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril (Referentno jedinjenje).
[0086] Takođe je otkrivena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja opisanog u tabeli 3.
[0087] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takođe, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti obuhvaćeni su obimom ovog otkrića. Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Takođe se smatra da su u ovom dokumentu otkriveni rastvoreni oblici ovde predstavljenih jedinjenja.
[0088] „Farmaceutski prihvatljivo“, kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništava biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja, i relativno je netoksičan, tj. materijal se daje pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetnih interakcije sa bilo kojom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.
[0089] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na oblik terapijski aktivnog agensa koji se sastoji od katjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim anjonom, ili u alternativnim primerima izvođenja, anjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim katjonom. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Farmaceutske soli su tipično rastvorljivije i brže rastvorljive u želudačnim i crevnim sokovima od nejonskih vrsta i stoga su korisne u čvrstim oblicima doze. Štaviše, pošto je njihova rastvorljivost često zavisna pH vrednosti, moguće je selektivno rastvaranje u jednom ili drugom delu digestivnog trakta i ovom sposobnošću može da se manipuliše kao jednim aspektom ponašanja sa odloženim i produženim oslobađanjem. Takođe, pošto molekul koji formira so može da bude u ravnoteži sa neutralnim oblikom, prolazak kroz biološke membrane može da se podešava.
[0090] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (I) sa kiselinom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) (tj. oblik slobodne baze) je bazno i reaguje sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu i metafosfornu kiselinu. Organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, 1-hidroksi-2-naftoevu kiselinu; 2,2-dihlorsirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarnu kiselinu; 4-acetamidobenzoevu kiselinu; 4-aminosalicilnu kiselinu; sirćetnu kiselinu; adipinsku kiselinu; askorbinsku kiselinu (L); asparaginsku kiselinu (L); benzensulfonsku kiselinu; benzoevu kiselinu; kamfornu kiselinu (+); kamfor-10-sulfonsku kiselinu (+); kaprinsku kiselinu (dekansku kiselinu); kaproinsku kiselinu (heksansku kiselinu); kaprilnu kiselinu (oktansku kiselinu); ugljenu kiselinu; cimetnu kiselinu; limunsku kiselinu; ciklamsku kiselinu; dodecilsumpornu kiselinu; etan-1,2-disulfonsku kiselinu; etansulfonsku kiselinu; mravlju kiselinu; fumarnu kiselinu; galaktarnu kiselinu; gentizinsku kiselinu; glukoheptonsku kiselinu (D); glukonsku kiselinu (D); glukuronsku kiselinu (D); glutaminsku kiselinu; glutarnu kiselinu; glicerofosfornu kiselinu; glikolnu kiselinu; hipurinsku kiselinu; izobuternu kiselinu; mlečnu kiselinu (DL); laktobionsku kiselinu; laurinsku kiselinu; maleinsku kiselinu; jabučnu kiselinu (-L); malonsku kiselinu; bademovu kiselina (DL); metansulfonsku kiselinu; naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu; naftalen-2-sulfonsku kiselinu; nikotinsku kiselinu; oleinsku kiselinu; oksalnu kiselinu; palmitinsku kiselinu; pamoičnu kiselinu; fosfornu kiselinu; proprionsku kiselinu; piroglutaminsku kiselinu (-L); salicilnu kiselinu; sebacinsku kiselinu; stearinsku kiselinu; ćilibarnu kiselinu; sumpornu kiselinu; vinsku kiselinu (+L); tiocijansku kiselinu; toluensulfonsku kiselinu (p); i undecilensku kiselinu.
[0091] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) se dobija kao hloridna so, sulfatna so, bromidna so, mezilatna so, maleatna so, citratna so ili fosfatna so.
[0092] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (I) sa bazom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je kiselo i reaguje sa bazom. U takvim situacijama, kiseli proton jedinjenja formule (I) je zamenjen jonom metala, npr. jonom litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja obrazuju koordinatno jedinjenje sa organskom bazom, kao što su, ali bez ograničenja, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, meglumin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)metilamin. U drugim slučajevima, ovde opisana jedinjenja formiraju soli sa aminokiselinama kao što su, ali bez ograničenja, arginin, lizin i slično. Prihvatljive neorganske baze koje se koriste za formiranje soli sa jedinjenjima koja uključuju kiseli proton uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim primerima izvođenja, ovde data jedinjenja se pripremaju kao natrijumova so, kalcijumova so, kalijumova so, magnezijumova so, megluminska so, N-metilglukaminska so ili amonijumova so.
[0093] Trebalo bi podrazumevati da pozivanje na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike sa dodatim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i formiraju se tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili se formiraju alkoholati kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se prikladno pripremaju ili formiraju tokom procesa opisanih ovde. Pored toga, ovde data jedinjenja opciono postoje u nesolvatovatisanim, kao i u solvatisanim oblicima.
[0094] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu N-oksida (ako je prikladno), ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koje imaju strukturu formule (I), kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti.
[0095] U nekim primerima izvođenja, mesta na organskim radikalima (npr. alkil grupama, aromatičnim prstenovima) jedinjenja formule (I) su podložna različitim metaboličkim reakcijama.
Ugradnja odgovarajućih supstituenata na organske radikale će smanjiti, minimizirati ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim primerima izvođenja, odgovarajući supstituent za smanjenje ili eliminisanje osetljivosti aromatičnog prstena na metaboličke reakcije je, samo kao primer, halogen, deuterijum, alkil grupa, haloalkil grupa ili deuteroalkil grupa.
[0096] U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde opisana su obeležena izotopski (npr. radioizotopom) ili na neki drugi način, uključujući, ali bez ograničenja, upotrebu hromofora ili fluorescentnih fragmenata, bioluminiscentnih oznaka ili hemiluminiscentnih oznaka.
[0097] Ovde opisana jedinjenja uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima navedenim u različitim formulama i strukturama predstavljenim ovde, ali uz činjenicu da je u njima jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora, hlora, joda, fosfora, kao što su, na primer,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I,<131>I,<32>P i<33>P. U jednom aspektu, ovde opisana izotopski obeležena jedinjenja, na primer jedinjenja u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi kao npr.<3>H i<14>C, korisna su u testovima raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. U jednom aspektu, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum daje određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, povećani in vivo poluživot ili smanjeni zahtevi za doziranje.
[0098] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I) poseduju jedan ili više stereocentara i svaki stereocentar postoji nezavisno ili u R ili S konfiguraciji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) postoji u R konfiguraciji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) postoji u S konfiguraciji. Ovde predstavljena jedinjenja obuhvataju sve dijastereomere, pojedinačne enantiomere, atropizomere i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Jedinjenja i postupci koji su ovde dati uključuju sve cis, trans, sin, anti, naspramne (E) i istostrane (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše.
[0099] Pojedinačni stereoizomeri se dobijaju, ako se želi, postupcima kao što su stereoselektivna sinteza i/ili razdvajanje stereoizomera pomoću hiralnih hromatografskih kolona ili odvajanje dijastereomera bilo nehiralnim ili hiralnim hromatografskim kolonama ili kristalizacijom i rekristalizacijom u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I) se pripremaju u vidu svojih individualnih stereoizomera reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja/soli, razdvajanjem dijastereomera i dobijanjem optički čistih pojedinačnih enantiomera. U nekim primerima izvođenja, razdvajanje pojedinačnih enantiomera se izvodi korišćenjem kovalentnih dijastereomernih derivata ovde opisanih jedinjenja. U drugom primeru izvođenja, dijastereomeri se razdvajaju tehnikama razdvajanja/rezolucij na osnovu razlika u rastvorljivosti. U drugim primerima izvođenja, razdvajanje stereoizomera se vrši hromatografijom ili formiranjem dijastereomernih soli i razdvajanjem rekristalizacijom, ili hromatografijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. U nekim primerima izvođenja, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0100] Takođe je otkriveno, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao prolekovi. „Prolek“ se odnosi na agens koji se pretvara u parentalni lek in vivo. Prolekovi su često korisni jer ih je, u nekim situacijama, lakše primeniti nego parentalni lek. Oni su, na primer, biološki dostupni putem oralne primene, dok parentalni lek nije. Dalje ili alternativno, prolek takođe ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na parentalni lek. Takođe je otkriveno, dizajn proleka povećava efektivnu rastvorljivost u vodi. Primer, bez ograničenja, proleka je jedinjenje opisano ovde, koje se primenjuje kao estar („prolek“), ali se zatim metabolički hidrolizuje da bi se dobio aktivni entitet. Sledeći primer proleka je kratki peptid (poliaminokiselina) vezan za kiselinsku grupu gde se peptid metaboliše da bi se otkrio aktivni fragment. U određenim primerima izvođenja, pri in vivo primeni, prolek se hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivan oblik jedinjenja. Takođe je otkriveno, prolek se enzimski metaboliše u jednom ili više koraka ili procesa, do biološki, farmaceutski ili terapijski aktivnog oblika jedinjenja.
[0101] Prolekovi ovde opisanih jedinjenja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, N-alkiloksiacil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Manihove baze, Šifove baze, konjugate amino kiselina, fosfatne estre i sulfonatne estre. Videti na primer Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 i Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol.42, p.309‑396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" u A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113‑191; kao i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1‑38. Takođe je otkriveno da se hidroksilna grupa u jedinjenjima koja su ovde otkrivena koristi za formiranje proleka, pri čemu je hidroksilna grupa ugrađena u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksialkil estar, alkil estar, aril estar, fosfatni estar, šećerni estar i slično. Takođe je otkriveno, hidroksilna grupa u jedinjenjima koja su ovde otkrivena je prolek u kome se hidroksil zatim metaboliše in vivo da bi se dobila grupa karboksilne kiseline. Takođe je otkriveno, karboksilna grupa se koristi za dobijanje estra ili amida (tj. proleka), koji se zatim metaboliše in vivo da bi se dobila grupa karboksilne kiseline. Takođe je otkriveno, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao alkil-estarski prolekovi.
[0102] Oblici proleka ovde opisanih jedinjenja, gde se prolek metaboliše in vivo da bi se proizvelo jedinjenje formule (I), kao što je ovde navedeno, uključeni su u obim patentnih zahteva. U nekim slučajevima, neko od ovde opisanih jedinjenja predstavljaju prolek za drugi derivat ili aktivno jedinjenje.
[0103] Takođe je otkriveno, bilo koja od hidroksilne grupe/grupa, amino grupe/grupa i/ili grupe/grupa karboksilne kiseline je funkcionalizovana na pogodan način kako bi bila obezbeđena komponenta proleka. Takođe je otkriveno, komponenta proleka je kao što je opisana prethodno u tekstu.
[0104] U dodatnim ili daljim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana se metabolišu nakon davanja organizmu kome je potrebno da proizvede metabolit koji se zatim koristi da proizvede željeni efekat, uključujući željeni terapijski efekat.
[0105] „Metabolit“ ovde otkrivenog jedinjenja je derivat tog jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Termin „aktivni metabolit“ se odnosi na biološki aktivni derivat jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Termin „metabolizovan“, kako se ovde koristi, odnosi se na zbir procesa (uključujući, ali bez ograničenja, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima) kojima organizam menja određenu supstancu. Dakle, enzimi mogu da proizvedu specifične strukturne promene jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje različite oksidativne i reduktivne reakcije, dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju transfer aktiviranog molekula glukuronske kiseline na aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amin i slobodne sulfhidrilne grupe. Metaboliti jedinjenja koja su ovde otkrivena se opciono identifikuju ili davanjem jedinjenja domaćinu i analizom uzoraka tkiva domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre in vitro i analizom nastalih jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
[0106] Ovde opisana jedinjenja formule (I) se sintetišu korišćenjem standardnih tehnika sinteze ili korišćenjem postupaka poznatih u tehnici u kombinaciji sa ovde opisanim postupcima.
[0107] Osim ako nije drugačije naznačeno, koriste se konvencionalne metode masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije.
[0108] Jedinjenja se pripremaju korišćenjem standardnih tehnika organske hemije kao što su one opisane u npr. March’s Advanced Organic Chemistry, 6. izdanje, John Wiley and Sons, Inc. Mogu se koristiti alternativni reakcioni uslovi za sintetičke transformacije koje su ovde opisane, kao što su varijacije rastvarača, reakcione temperature, vremena reakcije, kao i različiti hemijski reagensi i drugi reakcioni uslovi.
[0109] U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na Šemi A.
[0110] Nukleofilnom supstitucijom I sa 4-Boc aminopiperidinom dobijen je intermedijer II.
Jedinjenje II je obrađeno sa NBS da bi se dobio intermedijer III koji je zatim pretvoren u intermedijer IV reakcijom organometalnog kuplovanja kao što je Suzuki-Miyaura reakcija sa ArR<8>R<9>B(OH)2. Formiranje benzimidazola između IV i odgovarajućih 1,2-diaminobenzena postignuto je zagrevanjem u vlažnom DMF ili NMP ili DMSO ili drugom rastvaraču sa ili bez Na2S2O5pod atmosferskim kiseonikom. Naknadno uklanjanje zaštitne grupe korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije dalo je jedinjenje V. U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na Šemi B.
[0111] Amino piridin IV je alkilovan u VI korišćenjem odgovarajućeg alkil halogenida (R<2>-X) i baze. Formiranjem benzimidazola i deprotekcijom na sličan način kao što je opisano na Šemi A dobijeno je jedinjenje VII. N-alkilacija jedinjenja VIII sa alkil halogenidom (R<5>-X) može se da se ostvari na regioselektivan način, a deprotekcija amino zaštitne grupe takođe daje jedinjenje IX.
[0112] U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na Šemi C.
[0113] Regioselektivnom brominacijom I sa NBS dobijen je intermedijer X. Konverzija X u XXIII je obavljena na sličan način kao što je opisano na Šemi A.
[0114] U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na Šemi D.
[0115] Jedinjenje XIV je reagovalo sa aminom da bi se formirao XV. Brominacija XV praćena reakcijom Suzukijevog kuplovanja dala je XVI, koji je zagrevan sa aril-diaminom da bi se proizveo XVII. Ubacivanje ugljen monoksida u prisustvu alkohola dovelo je do stvaranja XVIII, koji se može pretvoriti u XIX pomoću amonijaka, daljom dehidracijom dobijen je XX. Deprotekcija VIII ili XIX ili XX dala je XXI.
Određena terminologija
[0116] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći izrazi upotrebljeni u ovoj prijavi imaju definicije date u nastavku. Upotreba izraza „uključujući“ kao i drugih oblika, na primer, „uključuju“, „uključuje“ i „uključen“ nije ograničavajuća. Naslovi odeljaka upotrebljeni u ovom tekstu dati su samo u organizacione svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje opisanog predmeta.
[0117] Kako se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo kao primer, grupa označena kao označava da u komponenti postoji jedan do šest atoma ugljenika, tj. grupe sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika. Dakle, samo kao primer, „C1-C4alkil“ označava da u alkil grupi postoji jedan do četiri atoma ugljenika, tj. alkil grupa je izabrana između metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i t-butil.
[0118] „Alkil“ grupa se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu. Alkil grupa je razgranatog ili ravnog lanca. U nekim primerima izvođenja, „alkil“ grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika, tj. C1-C10alkil. Kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je „1 do 10“ se odnosi na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. „1 do 10 atoma ugljenika“ znači da se alkil grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd. do, i uključujući 10 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu termina „alkil“ gde nije naznačen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, alkil je C1-C6alkil. U jednom aspektu, alkil je metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil ili heksil.
[0119] „Alkilen“ grupa se odnosi na dvovalentni alkil radikal. Bilo koja od gore navedenih monovalentnih alkil grupa može biti alkilen odvajanjem drugog atoma vodonika iz alkila. U nekim primerima izvođenja, alkelen je C1-C6alkilen. U drugim primerima izvođenja, alkilen je C1-C4alkilen. Tipične alkilenske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i slično. U nekim primerima izvođenja, alkilen je -CH2-.
[0120] „Alkoksi“ grupa se odnosi na (alkil)O- grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0121] Termin „alkilamin“ se odnosi na -N(alkil)xHygrupu, gde x predstavlja 0 i y predstavlja 2, ili gde x predstavlja 1 i y predstavlja 1, ili gde x predstavlja 2 i y predstavlja 0.
[0122] „Hidroksialkil“ se odnosi na alkil u kome je jedan atom vodonika zamenjen hidroksilom. U nekim primerima izvođenja, hidroksialkil je C1-C4hidroksialkil. Tipične hidroksialkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH i slično.
[0123] „Aminoalkil“ se odnosi na alkil u kome je jedan atom vodonika zamenjen sa amino. U nekim primerima izvođenja, aminoalkil je C1-C4aminoalkil. Tipične aminoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2i slično.
[0124] Izraz „alkenil“ se odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa ima formulu -C(R)=CR2, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim primerima izvođenja, R je H ili alkil. U nekim primerima izvođenja, alkenil se bira između etenila (tj. vinil), propenila (tj. alil), butenila, pentenila, pentadienila i slično. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3i -CH2CH=CH2.
[0125] Izraz „alkinil“ se odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna trostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa ima formulu -C≡C-R, gde se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. U nekim primerima izvođenja, R je H ili alkil. U nekim primerima izvođenja, alkinil se bira između etinila, propinila, butinila, pentinila, heksinila i slično. Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuju -C≡CH, -C≡CCH3-C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0126] Termin „heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma osnovnog lanca alkila odabrano od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonika, azota (npr. -NH-, -N(alkil)-, sumpora, ili njihovih kombinacija. Heteroalkil je vezan za ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom aspektu, heteroalkil je C1-C6heteroalkil.
[0127] Termin „aromatični“ se odnosi na planarni prsten koji ima delokalizovani π-elektronski sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde je n ceo broj. Termin „aromatični“ uključuje i karbociklične aril („aril“, npr. fenil) i heterociklične aril (ili „heteroaril“ ili „heteroaromatične“) grupe (npr. piridin). Termin uključuje monociklične ili policiklične grupe sa fuzionisanim prstenom (tj. prstenovi dele susedne parove atoma ugljenika).
[0128] Termin „karbociklični“ ili „karbocikl“ se odnosi na prsten ili prstenasti sistem u kome su svi atomi koji formiraju osnovni lanac prstena atomi ugljenika. Termin prema tome pravi razliku između karbocikličnih u odnosu na „heterociklične“ prstenove ili „heterocikle“ u kojima osnovni lanac prstena sadrži najmanje jedan atom različit od ugljenika. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog karbocikla je aromatičan. U nekim primerima izvođenja, oba prstena bicikličnog karbocikla su aromatična. Karbocikli uključuju arile i cikloalkile.
[0129] Kako se ovde koristi, termin „aril“ se odnosi na aromatični prsten u kome je svaki od ovih atoma koji formiraju prsten atom ugljenika. U jednom aspektu, aril je fenil ili naftil. U nekim primerima izvođenja, aril je fenil. U nekim primerima izvođenja, aril je fenil, naftil, indanil, indenil, ili tetrahiodronaftil. U nekim primerima izvođenja, aril je C6-C10aril. U zavisnosti od strukture, aril grupa je monoradikal ili biradikal (tj. arilen grupa).
[0130] Termin „cikloalkil“ se odnosi na monociklični ili policiklični alifatični, nearomatični radikal, u kome je svaki od atoma koji formiraju prsten (tj. atomi osnovnog lanca) atom ugljenika. U nekim primerima izvođenja, cikloalkili su spirociklična ili premošćena jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, cikloalkili su opciono fuzionisani sa aromatičnim prstenom, i tačka vezivanja je na ugljeniku koji nije atom ugljenika aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe su odabrane od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, spiro[2.2]pentil, norbornil i bicikl[1.1.1]pentil grupe. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je C3-C6cikloalkil.
[0131] Termin „halo“ ili, alternativno, „halogen“ ili „halid“ označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim primerima izvođenja, halo je fluoro, hloro, ili bromo.
[0132] Termin „fluoroalkil“ se odnosi na alkil u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom fluora. U jednom aspektu, fluoralkil je C1-C6fluoroalkil.
[0133] Termin „heterocikl“ ili „heterociklični“ se odnosi na heteroaromatične prstenove (takođe poznate kao heteroarili) i heterocikloalkil prstenove koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma u prstenu/prstenovima, pri čemu je svaki heteroatom u prstenu/prstenovima odabran od O, S i N, gde svaka heterociklična grupa ima od 3 do 10 atoma u prstenastom sistemu, i pod uslovom da nijedan prsten ne sadrži dva susedna O ili S atoma. Nearomatične heterociklične grupe (takođe poznate kao heterocikloalkili) uključuju prstenove koji imaju 3 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu i aromatične heterociklične grupe uključuju prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, izoindolin-1-onil, izoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-onil, izoindolin-1,3-ditionil, benzo[d]oksazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodne grupe su ili spojene preko C atoma (ili C-vezane) ili spojene preko N atoma gde je to moguće. Na primer, grupa koja potiče od pirola uključuje i pirol-1-il (N-vezani) ili pirol-3-il (C-vezani). Dalje, grupa koja potiče od imidazola uključuje imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba N-vezana) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi C-vezani). Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme. Nearomatični heterocikli su opciono supstituisani sa jednom ili dve okso (=O) komponente, kao što je pirolidin-2-on. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog heterocikla je aromatičan. U nekim primerima izvođenja, oba prstena bicikličnog heterocikla su aromatična.
[0134] Termini „heteroaril“ ili, alternativno, „heteroaromatični“ se odnose na aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena odabran od azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju monociklične heteroarile i biciklcične heteroarile. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil i furazanil. Monociklični heteroarili uključuju indolizin, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purin, hinolizin, hinolin, izohinolin, cinolin, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, 1,8-naftiridin i pteridin. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 0-4 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 1-4 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 0-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 1-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je C1-C9heteroaril. U nekim primerima izvođenja, monociklični heteroaril je C1-C5heteroaril. U nekim primerima izvođenja, monociklični heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, biciklični heteroaril je C6-C9heteroaril.
[0135] „Heterocikloalkil“ grupa se odnosi na cikloalkil grupu koja uključuje najmanje jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je fuzionisan sa arilom ili heteroarilom. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je oksazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil, ili tiazolidin-2-onil. Termin heterocikloalkil takođe uključuje sve prstenaste oblike ugljenih hidrata, uključujući, ali bez ograničenja monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom aspektu, heterocikloalkil je C2-C10heterocikloalkil. U drugom aspektu, heterocikloalkil je C4-C10heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma, 0-2 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu.
[0136] Izraz „veza“ ili „jednostruka veza“ odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma, ili dve komponente kada se atomi spojeni vezom smatraju delom veće podstrukture. U jednom aspektu, kada je ovde opisana grupa veza, referentna grupa je odsutna, čime se omogućava formiranje veze između preostalih identifikovanih grupa.
[0137] Termin „fragment“ odnosi se na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski fragmenti su često poznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodati molekulu.
[0138] Termin „opciono supstituisan“ ili „supstituisan“ označava da je naznačena grupa opciono supstituisana jednom ili većim brojem dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od halogena, -CN, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkil), -S(=O)2N(alkil)2, alkila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksi, fluoroalkoksi, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. U nekim drugim primerima izvođenja, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkil), -C(=O)N(C1-C4alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkil), -S(=O)2N(C1-C4alkil)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3i -OCF3. U nekim primerima izvođenja, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve prethodne grupe. U nekim primerima izvođenja, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični) uključuje okso (=O).
[0139] U nekim primerima izvođenja, svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbocikl i supstituisani heterocikl je supstituisan jednom ili većim brojem R<s>grupa nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbocikla, monocikličnog heterocikla, -CN, -OR<20>, -CO2R<20>, -C(=O)N(R<20>)2,-N(R<20>)2, -NR<20>C(=O)R<21>, -SR<20>, -S(=O)R<21>, -SO2R<21>, ili -SO2N(R<20>)2; svaki R<20>je nezavisno odabran od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili dve R<20>grupe zajedno sa atomom N za koji su vezane obrazuju heterocikl koji sadrži N; svaki R<21>je nezavisno odabran od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0140] Izraz „prihvatljiv“ u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0141] Izraz „modulisati“ kako se ovde koristi, označava interagovanje sa ciljem, direktno ili indirektno, tako da se promeni aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, pojačanje aktivnosti cilja, inhibiranje aktivnosti cilja, ograničavanje aktivnosti cilja ili produženje aktivnosti cilja.
[0142] Izraz „modulator“ kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji interaguje sa ciljem direktno ili indirektno. Interakcije uključuju, ali se ne ograničavaju na interakcije agonista, delimičnog agonista, inverznog agonista, antagonista, degradatora ili njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, modulator je agonist.
[0143] Izrazi „primeniti“, „primenjivanje“, „primena“ i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji se mogu koristiti da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili kompozicija na željeno mesto biološkog dejstva. Ovi postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravensku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu i rektalnu primenu. Stručnjaci u oblasti upoznati su sa tehnikama primene koje se mogu koristiti sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja i kompozicije primenjuju se oralno.
[0144] Izrazi „koadministracija“ ili slično, kako se ovde koriste, treba da obuhvate primenu odabranih terapijskih sredstava kod jednog pacijenta, i imaju za cilj da uključe režime lečenja u kojima se agensi primenjuju istim ili različitim putem primene ili u isto ili različito vreme.
[0145] Izrazi „efikasna količina“ ili „terapijski efikasna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, koja će u nekoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koju drugu željenu promenu biološkog sistema. Na primer, „efikasna količina“ za terapijsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde objavljeno, potrebna za obezbeđivanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „efikasna“ količina u svakom pojedinačnom slučaju se opciono određuje korišćenjem tehnika, na primer studije povišenja doze.
[0146] Izrazi „pojačati“ ili „pojačanje“, kako se ovde koriste, označavaju povišenje ili produženje potencije ili trajanja željenog efekta. Prema tome, u pogledu poboljšanja efekta terapijskih sredstava, izraz „pojačavanje“ odnosi se na sposobnost povišenja ili produženja, potencije ili trajanja efekta drugih terapijskih sredstava na sistem. „Efikasna pojačavajuća količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu adekvatnu za pojačavanje efekta drugog terapijskog sredstva u željenom sistemu.
[0147] Izraz „farmaceutska kombinacija“ kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz „fiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje formule (I), formule (II) ili formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kosredstvo, primenjuju kod pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Izraz „nefiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje formule (I), formule (II) ili formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ko-sredstvo, primenjuju kod pacijenta kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno, uporedo ili sekvencijalno bez posebnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovo poslednje važi i za koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0148] Izrazi „proizvodni artikl“ i „kit“ koriste se kao sinonimi.
[0149] Izraz „subjekt“ ili „pacijent“ obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali se ne ograničavaju na bilo kojeg člana klase sisara: ljude, primate koji nisu ljudi kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih majmuna i majmuna; životinje na farmama kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. U jednom aspektu, sisar je čovek.
[0150] Termini „leči“, „lečiti“ ili „lečenje“, kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, stišavanje ili olakšavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, prevenciju dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr. zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja, profilaktički i/ili terapijski.
Farmaceutske kompozicije
[0151] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja formulišu se u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije se formulišu na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se farmaceutski koriste. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene. Zbirni pregled farmaceutskih kompozicija opisanih u ovom tekstu nalazi se na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, devetnaesto izdanje (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izdanje. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0152] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja primenjuju se sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima ili razblaživačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena ovde opisanih jedinjenja i kompozicija može se vršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na isporuku preko enteralnih puteva (uključujući oralnu, želudačnu ili duodenalnu sondu za hranjenje, rektalnu supozitoriju i rektalnu enemu), parenteralnih puteva (injekcija ili infuzija, uključujući intraarterijsku, intrakardijalnu, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intraoseosnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intravaskularnu, intravensku, intravitrealnu, epiduralnu i supkutanu), inhalacijom, transdermalnom, transmukoznom, sublingvalnom, bukalnom i topikalnom (uključujući epikutanu, dermalnu, enemu, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenom, iako najpogodniji put može zavisiti na primer od stanja i poremećaja primaoca. Samo kao primer, ovde opisana jedinjenja mogu se primenjivati lokalno, na području kojem je potrebno lečenje, na primer, lokalnom infuzijom tokom operacije, topikalnom primenom, na primer kremovi ili masti, injekcijom, kateterom ili implantom. Primena takođe može da se vrši direktnom injekcijom na mestu obolelog tkiva ili organa
[0153] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu predstavljene su zasebnim jedinicama kao što su kapsule, skrobne kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; praškom ili granulama; rastvorom ili suspenzijom u vodenom tečnom medijumu ili u nevodenom tečnom medijumu; ili tečnom emulzijom tipa ulje u vodi ili tečnom emulzijom tipa voda u ulju. U nekim primerima izvođenja, aktivni sastojak predstavljen je bolusom, elektuarijumom ili pastom.
[0154] Farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti oralno uključuju tablete, dvodelne čvrste kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Tablete se mogu napraviti komprimovanjem ili livenjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu se pripremiti komprimovanjem, u odgovarajućoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno protočnoj formi, na primer prašak ili granule, opciono pomešanim sa vezivnim sredstvima, inertnim razblaživačima, ili lubrikansima, površinski aktivnim sredstvima ili sredstvima za dispergovanje. Ukalupljene tablete mogu se napraviti livenjem, u odgovarajućoj mašini, smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem. U nekim primerima izvođenja, tablete se oblažu ili urezuju i formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi. Sve formulacije za oralnu primenu trebalo bi da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Dvodelne tvrde kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa potpornom supstancom kao što je laktoza, vezivnim sredstvima kao što su skrobovi, i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. U nekim primerima izvođenja, dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja obezbeđena su sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani šećerni rastvori koji opciono mogu sadržati gumiarabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati tabletama ili oblogama za dražeje za identifikaciju ili karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0155] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene jediničnom doznom formom, npr. u ampulama ili višedoznim kontejnerima, sa dodatim konzervansima. Kompozicije mogu biti u formi suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom prenosniku, i mogu sadržati formulaciona sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Kompozicije mogu biti prisutne u jednodoznim ili višedoznim kontejnerima, na primer zaptivenim ampulama i fiolama, i mogu se skladištiti u praškastoj formi ili u obliku nastalom sušenjem zamrzavanjem (liofilizovanom stanju) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili sterilne vode koja ne sadrži pirogene, neposredno pre upotrebe. Ekstempore pripremljeni injekcioni rastvori i suspenzije mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0156] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja, koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca kojem su namenjene; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili prenosnici uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetske estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozome. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može da sadrži i odgovarajuće stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje rastvora visoke koncentracije.
[0157] Farmaceutske kompozicije se mogu formulisati i kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se primeniti implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, jedinjenja se mogu formulisati sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0158] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu biti u obliku tableta, lozengi, pastila ili gelova formulisanih na konvencionalni način. Takve kompozicije mogu sadržati aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi, na primer saharoza i akacija ili tragakant.
[0159] Farmaceutske kompozicije se mogu primeniti topikalno, odnosno nesistemskom primenom. Ovo uključuje spoljno nanošenje jedinjenja predmetnog pronalaska na epiderm ili bukalnu šupljinu i instilaciju takvog jedinjenja u uvo, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi u krvotok u značajnoj meri. Nasuprot tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0160] Farmaceutske kompozicije pogodne za površinsku primenu uključuju tečne ili polutečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do mesta upale, kao što su gelovi, linimenti, losioni, kreme, masti ili paste, i kapi pogodne za primenu u oko, uho ili nos. Za lokalnu primenu, aktivni sastojak može da sadrži od 0.001% do 10% tež/tež, na primer od 1% do 2% po težini formulacije.
[0161] Farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom se obično isporučuju iz insuflatora, nebulizatora pod pritiskom ili drugih pogodnih sredstava za isporuku aerosolnog spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu sadržati pogodan propelant kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi odgovarajući gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu biti u obliku kompozicije suvog praška, na primer mešavine praška jedinjenja i pogodne praškaste baze, na primer laktoze ili skroba. Praškasta kompozicija može biti predstavljena jediničnom doznom formom, na primer, u kapsulama, kertridžima, želatinskim ili blister pakovanjima iz kojih se prašak može primeniti uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0162] Treba razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu uključivati i druga u struci uobičajena sredstva uzimajući u obzir tip formulacije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za poboljšanje ukusa.
Postupci doziranja i režimi lečenja
[0163] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koriste se za pripremanje lekova za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja kod sisara koji bi imali koristi od modulacije aktivnosti somatostatina. Postupci za lečenje bilo koje ovde opisane bolesti ili stanja kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno, uključuju primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, aktivni metabolit, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog, u terapijski efikasnim količinama, kod pomenutog sisara.
[0164] U određenim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisano jedno ili više jedinjenja primenjuju se u profilaktičkim i/ili terapijskim tretmanima. U određenim terapijskim primenama, kompozicije se primenjuju kod pacijenta koji već pati od bolesti ili stanja, u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi najmanje jedan od simptoma bolesti ili stanja. Količine koje su efikasne za ovu upotrebu zavise od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i odgovora na lekove i procene nadležnog lekara. Terapijski efikasne količine se opciono određuju postupcima koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, povišenje doze i/ili kliničko ispitivanje raspona doze.
[0165] U profilaktičkim primenama, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja primenjuju se kod pacijenta koji je podložan određenoj bolesti, poremećaju ili stanju ili je na drugi način izložen riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina je definisana kao „profilaktički efikasna količina ili doza“. U ovoj upotrebi, precizne količine zavise i od pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i slično. Kada se koriste kod pacijenata, efikasne količine za ovu upotrebu zavisiće od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja i odgovora na lekove, kao i od procene nadležnog lekara. U jednom aspektu, profilaktički tretmani uključuju primenu, kod sisara koji je prethodno iskusio najmanje jedan simptom bolesti koja se leči i koji je trenutno u remisiji, farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako bi se sprečio povratak simptoma bolesti ili stanja.
[0166] U određenim primerima izvođenja u kojima se stanje pacijenta ne poboljšava, prema nahođenju lekara, jedinjenje se primenjuje hronično, to jest, tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući tokom celog života pacijenta u cilju poboljšanja ili na drugi način kontrolisanja ili ograničavanja simptoma bolesti ili stanja pacijenta.
[0167] Kada dođe do poboljšanja stanja pacijenta, ako je potrebno, primenjuje se doza održavanja. Posle toga, u specifičnim primerima izvođenja, doza ili učestalost primene, ili oba, se smanjuju, u funkciji simptoma, do nivoa na kome se zadržava poboljšanje bolesti, poremećaja ili stanja. U određenim primerima izvođenja, međutim, pacijentu je potrebno periodično lečenje na dugotrajnoj osnovi, posle svakog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0168] Količina datog sredstva koja odgovara takvoj količini varira u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (npr. težina, pol) subjekta ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali se ipak određuje u skladu sa posebnim okolnostima u vezi sa slučajem, uključujući, na primer, specifično sredstvo koje se primenjuje, način primene, stanje koje se leči i subjekta ili domaćina koji se leči.
[0169] Uopšteno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi tipično su u rasponu od 0.01 mg do 2000 mg na dan. U jednom primeru izvođenja, željena doza je poželjno prisutna u jednoj dozi ili u podeljenim dozama primenjenim istovremeno ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više subdoza na dan.
[0170] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane dnevne doze prikladne za jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, iznose od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne težine. U nekim primerima izvođenja, dnevna doza ili količina aktivnog sredstva u doznoj formi je niža ili viša od raspona navedenih ovde, na bazi brojnih varijabli u vezi sa individualnim režimom lečenja. U različitim primerima izvođenja, dnevne i jedinične doze se menjaju u zavisnosti od brojnih varijabli uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivnost korišćenog jedinjenja, bolest ili stanje koje treba lečiti, način primene, potrebu pojedinačnog subjekta, ozbiljnosti bolesti ili stanja koje se leči, i procenu lekara.
[0171] Toksičnost i terapijska efikasnost takvih terapijskih režima određuju se standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, određivanje LD50i ED50. Dozni odnos toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i izražava se kao odnos između LD50i ED50. U određenim primerima izvođenja, podaci dobijeni iz testova na ćelijama u kulturi i studija na životinjama koriste se za formulisanje terapijski efikasnog dnevnog doznog opsega i/ili terapijski efikasne jedinične dozne količine, za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim primerima izvođenja, dnevna dozna količina ovde opisanih jedinjenja unutar je raspona cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. U određenim primerima izvođenja, dnevni dozni opseg i/ili jedinična dozna količina variraju unutar ovog raspona u zavisnosti od upotrebljene dozne forme i korišćenog puta primene.
[0172] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja u kojima se efikasna količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) sistemski primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralno primenjuje kod sisara; i/ili (c) intravenski primenjuje kod sisara; i/ili (d) primenjuje injektovanjem sisaru; i/ili (e) primenjuje topikalno kod sisara; i/ili (f) primenjuje nesistemski ili lokalno kod sisara.
[0173] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji obuhvataju pojedinačnu primenu efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje jednom dnevno; ili (ii) jedinjenje se primenjuje kod sisara više puta tokom jednog dana.
[0174] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji sadrže višestruke primene efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje kontinuirano ili povremeno: u vidu jedne doze; (ii) vreme između višestrukih primena je na svakih 6 sati; (iii) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svakih 8 sati; (iv) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svakih 12 sati; (v) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svaka 24 sata. U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, postupak uključuje odmor od leka, pri čemu se primena jedinjenja privremeno suspenduje ili se doza jedinjenja koje se primenjuje privremeno smanjuje; na kraju odmora od leka, doziranje jedinjenja se nastavlja. U jednom primeru izvođenja, dužina odmora od leka varira od 2 dana do 1 godine.
Kombinovana lečenja
[0175] U određenim slučajevima, pogodno je primeniti najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava.
[0176] U jednom primeru izvođenja, terapijska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja pojačava se primenom adjuvansa (tj. adjuvans sam po sebi ima minimalnu terapijsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, ukupna terapijska korist za pacijenta je pojačana). Ili, u nekim primerima izvođenja, korist koju pacijent iskusi povišava se primenom jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim sredstvom (koje takođe uključuje terapijski režim) koje je takođe terapijski korisno.
[0177] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se uporedo sa drugim terapijskim sredstvom, pri čemu jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo terapijsko sredstvo modulišu različite aspekte bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči, obezbeđujući time veću ukupnu korist nego ako bi se jedno od terapijskih sredstava primenjivalo samo.
[0178] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koji se leče, ukupna korist za pacijenta može biti jednostavan aditivni efekat dva terapijska sredstva ili pacijent može da iskusi sinergističku korist.
[0179] Za kombinovana lečenja koja su opisana u ovom tekstu, doze uporedo primenjivanih jedinjenja variraju u zavisnosti od tipa leka koji se koadministrira, od specifičnog upotrebljenog leka, od bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje. U dodatnim primerima izvođenja, kada se uporedo primenjuju jedno ili više terapijskih sredstava, jedinjenje obezbeđeno u ovom tekstu primenjuje se ili istovremeno sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava, ili sekvencijalno.
[0180] U kombinovanim lečenjima, više terapijskih sredstava (jedno od njih je jedno od jedinjenja opisanih u ovom tekstu) primenjuje se bilo kojim redom ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, više terapijskih sredstava je, samo kao primer, obezbeđeno u jednoj jedinstvenoj formi, ili u većem broju formi (npr. kao jedna pilula ili kao dve zasebne pilule).
[0181] Jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i kombinovane terapije, primenjuju se pre, tokom ili posle pojave bolesti ili stanja, a vremenski raspored primene kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja koriste se kao profilaktici i primenjuju se kontinuirano kod subjekata sa sklonošću da razviju stanja ili bolesti, u cilju prevencije pojave bolesti ili stanja. U drugom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije primenjuju se kod subjekta tokom ili što je pre moguće posle pojave simptoma. U specifičnim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje primenjuje se čim je to praktično izvodljivo pošto se bolest ili stanje pojavi ili se na njega posumnja, i tokom vremena potrebnog da se bolest izleči. U nekim primerima izvođenja, potrebno trajanje tretmana varira i podešava se tako da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta.
PRIMERI
[0182] Kao što je gore korišćeno, i u celom opisu pronalaska, sledeće skraćenice, osim ako nije drugačije naznačeno, imaće sledeća značenja:
Skraćenice:
AcOH : sirćetna kiselina;
ACN ili MeCN ili CH3CN: acetonitril;
DCM : dihlorometan
DMF: dimetilformamid;
DMSO: dimetil sulfoksid;
LC-MS: tečna hromatografija-masena spektrometrija;
MS: masena spektrometrija;
NBS: N-bromosukcinimid;
NMP: N-Metil-2-pirolidon;
NMR: nuklearna magnetna rezonanca;
Prep-HPLC: preparativna tečna hromatografija visokih performansi;
RP-HPLC : reverzno-fazna tečna hromatografija visokih performansi;
SST: somatostatin;
SSTR: somatostatinski receptor;
TEA: trietilamin;
TFA: trifluorosirćetna kiselina;
TFAA: anhidrid trifluorosirćetne kiseline;
°C: stepeni Celzijusa;
ekviv : ekvivalent(i);
g: gram(i);
h ili hr: čas;
hrs: časovi;
mg: miligram(i);
MHz: megaherc;
min : minut
mL ili ml: mililitar/mililitri;
mm: milimetar/milimetri;
mmol: milimol/milimolovi;
µm ili um: mikrometar/mikrometri;
nm: nanometar:
rt: sobna temperatura;
CHCl3: hloroform;
CO: ugljen monoksid;
H2O: voda;
HBF4: tetrafluoroborna kiselina;
HCl : hlorovodonična kiselina ili hidrohlorid;
K2CO3: kalijum karbonat;
KOH: kalijum hidroksid;
K3PO4: trikalijum fosfat;
MeOH: metanol;
Me2NH: dimetilamin
N2: azotni gas;
NH3: amonijak
Na2SO4: natrijum sulfat;
Na2S2O5: natrijum metabisulfit;
P(t-Bu)3: tri-terc-butilfosfin;
Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0);
Pd(PPh3)2Cl2: bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid;
Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten;
Zn(CN)2: cink cijanid.
[0183] Sledeći primeri su dati samo u ilustrativne svrhe, a ne da ograničavaju obim ovde datih zahteva.
Primer 1: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril (1-1)
[0185] Korak 1-1, priprema 5-bromo-1-fluoro-3-metoksi-2-nitrobenzena: smeša 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzena (10.0 g, 42.0 mmol, 1.0 ekviv), KOH (3.1 g, 55.3 mmol, 1.3 ekviv) u metanolu (100 ml) mešana je 3 časa na 40 °C, zatim razblažena vodom (200 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski rastvor je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11.0 g) kao sirovi proizvod.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ, 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
[0186] Korak 1-2, priprema 5-bromo-3-metoksi-2-nitroanilina: smeša 5-bromo-1-fluoro-3-metoksi-2-nitrobenzena (11 g, 20.0 mmol), amonijum hidroksida (30%, 100 ml) u NMP (100 ml) je zagrevana uz mešanje na 50 °C tokom 2 dana, zatim ohlađena do rt, razblažena vodom (300 ml). Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3x300 ml). Kombinovani organski rastvor je zatim opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan nakon što je čvrsti ostatak otfiltriran. Ostatak je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 g) kao žuta čvrsta supstanca. MS [M+H]<+>= 247.1, 249.1.
[0187] Korak 1-3, priprema 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-diamina: smeša 5-bromo-3-metoksi-2-nitroanilina (10 g, 40.5 mmol, 1.0 ekviv), NH4Cl (10.8 g, 201.9 mmol, 5.0 ekviv), etanola (100 ml), vode (10 ml) i praha Fe (11.4 g, 5.0 ekviv) je mešana 3 časa na 70 °C. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena etil acetatom (200 ml) i čvrsti ostatak je zatim otfiltriran. Smeša je zatim dodatno razblažena vodom (200 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski rastvor je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran etil acetatom/ petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.5 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS [M+H]<+>= 217.1, 219.1.
[0188] Korak 1-4, priprema terc-butil N-[1-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: smeša 2-amino-5-bromo-4-hloropiridin-3-karbaldehida (25.0 g, 106.2 mmol, 1.0 ekviv), terc-butil N-(piperidin-4-il)karbamata (21.2 g, 105.9 mmol, 1.0 ekviv), TEA (32.1 g, 317.2 mmol, 3.0 ekviv), N,N-dimetilformamida (120 mL) je mešana 2 časa na 80 °C. Reakcija je zatim ugašena dodatkom 500 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 mL dihlorometana i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je oprana sa 5 x 200 mL vode. Smeša je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrsti ostaci su otfiltrirani i tečnost je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preko kolone silika gela eluiranjem smešom dihlorometan/etil acetat (5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (15g). MS [M+H]=399.1, 401.1.
[0189] Korak 1-5, priprema terc-butil N-{1-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u balon okruglog dna od 250 mL koji je pročišćen i održavan pod inertnom atmosferom azota dodat je terc-butil N-[1-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamat (5.0 g, 12.5 mmol, 1.0 ekviv), (3-fluoro-5-metilfenil)boronska kiselina (2.9 g, 18.8 mmol, 1.5 ekviv), Pd2(dba)3.HCCl3(1.3 g, 1.4 mmol, 0.10 ekviv), K3PO4(8.0 g, 37.7 mmol, 3.00 ekviv), P(t-Bu)3.HBF4(1.1 g, 0.3 ekviv), toluen (50 mL), voda (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na 70 °C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1:2) čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (5.0 g). MS [M+H]=429.2.
[0190] H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, milionitih delova): δ 10.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.65-1.61(m, 2H), 1.44-1.37 (m, 11H).
[0191] Korak 1-6, priprema terc-butil N-{1-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: Smeša terc-butil N-{1-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (5 g, 11.7 mmol), 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-diamina (3.8 g, 17.5 mmol, 1.0 ekviv), vode (5 ml) u DMSO (50 ml) je zagrevana na 120 °C tokom 16 časova, ohlađena do rt, a zatim razblažena vodom (100 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3x200 ml). Kombinovani organski rastvor je opran slanim rastvorom, osušen nad anhidrovanim Na2SO4, filtriran, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (4.2 g). MS [M+H]<+>= 625.1,627.1.
[0192] Korak 1-7, priprema terc-butil N-{1-[2-amino-3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u svaku od ukupno četiri epruvete za mikrotalasni sistem, pročišćene i održavane pod inertnom atmosferom N2, dodati su terc-butil N-{1-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (1.1 g, 1.7 mmol), Zn(CN)2(600 mg, 5.1 mmol, 3.0 ekviv), Pd2(dba)3(53 mg, 0.06 mmol, 0.03 ekviv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (105 mg, 0.18 mmol, 0.1 ekviv) i DMF (10 ml). Svaka epruveta je zagrevana mikrotalasnim zračenjem 8 časova na 120 °C, zatim ohlađena do rt. Smeše iz četiri epruvete su spojene u jednu koja je filtrirana da bi se uklonio čvrsti ostatak, a zatim razblažena vodom. Organske supstance su ekstrahovane etil acetatom (3 x100 ml). Kombinovani organski rastvor je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.6 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS [M+H]<+>= 572.6.
[0193] Korak 1-8, priprema 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitrila: smeša terc-butil N-{1-[2-amino-3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (80 mg, 0.14 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (1 mL) u dihlorometanu (2 mL) je mešana 2 časa na rt, a zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC pod sledećim uslovima (XBridge Prep C18): kolona, 30 x100 mm 5 µm; mobilna faza, voda (0.05% TFA), ACN (26% do 44% u 6 min); detektor, 220 nm. Frakcije koje su sadržale čist proizvod su kombinovane i liofilizovane nakon dodavanja 1N HCl (0.1 ml), što je dalo naslovno jedinjenje u vidu prljavo bele čvrste supstance (HCl so, 41.4 mg). MS [M+H]<+>= 472.3.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD, milionitih delova): δ, 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.55 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
[0194] Sledeća jedinjenja su pripremljena slično kao u Primeru 1 sa odgovarajućim supstitucionim reagensima, rastvaračima i supstratima u različitim koracima i mogu zahtevati dodatne modifikacije funkcionalnih grupa na bočnom lancu benzimidazolila pomoću dobro poznatih hemijskih reakcija sa odgovarajućim reagensima, i mogu se dobiti različite soli kao što su soli TFA ili mravlje kiseline.
Primer 2: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril (Jedinjenje 1-3)
[0196] Korak 2-1, priprema terc-butil N-[1-(2-hloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 40 mL dodat je 2,4-dihloropiridin-3-karbaldehid (2.0 g, 11.36 mmol, 1.0 ekviv), terc-butil N-(piperidin-4-il)karbamat (2.3 g, 11.48 mmol, 1.0 ekviv), TEA (3.5 g, 34.59 mmol, 3.0 ekviv), N,N-dimetilformamid (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 40 °C, a zatim ugašen sa 50 mL vode. Sirovi proizvod je izdvojen ekstrakcijom pomoću 3x20 mL etil acetata i etil acetatni sloj je opran sa 4 x 20 mL slanog rastvora, zatim osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Čvrste supstance su otfiltrirane. Dobijena smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1:3) da bi se dobilo 3.2 g (83%) naslovnog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (M+H)<+>= 340.1/342.1.
[0197] Korak 2-2, priprema terc-butil N-{1-[2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u zaptivenu epruvetu od 40 mL dodat je terc-butil N-[1-(2-hloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamat (700 mg, 2.06 mmol, 1.0 ekviv), tetrahidrofuran/Me2NH(2 M) (10 mL). Dobijeni rastvor je zaptiven i mešan 4 časa na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do rt i koncentrovana pod vakuumom. Preostali ostatak je nanet na kolonu silika gela pomoću etil acetata/petrol etra (1:1) čime je dobijeno 650 mg (91%) naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. MS (M+H)<+>= 349.2/351.2.
[0198] Korak 2-3, priprema terc-butil N-{1-[5-bromo-2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u terc-butil N-{1-[2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (600 mg, 1.72 mmol, 1.0 ekviv) u DCM (10 ml) dodat je NBS (306 mg, 1.72 mmol, 1.0 ekviv). Smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 20 min. Zatim je ohlađena do rt, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (2/3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (580 mg). MS (M+H)<+>= 427.2/429.2.
[0199] Korak 2-4, priprema terc-butil N-[1-[2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil}-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 100 mL pročišćen i održavan pod inertnom atmosferom azota dodat je terc-butil N-[1-(5-bromo-2-(dimetilamino)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]karbamat (550 mg, 1.29 mmol), (3-fluoro-5-metilfenil)boronska kiselina (396 mg. 2.57 mmol, 2.0 ekviv), Pd2(dba)3(25 mg, 0.03 mmol.0.02 ekviv), P(t-Bu)3(50 mg), K3PO4(817 mg, 3.85 mmol, 3.0 ekviv), toluen (10 ml), voda (l mL). Dobijeni rastvor je mešan 30 min na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do rt i koncentrovana. Ostatak podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1: 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (560 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 457.3.
[0200] Korak 2-5, priprema terc-butil N-{1-[3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u zaptivenu epruvetu od 10 ml dodat je terc-butil N-[1-[2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil}-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]karbamat (150 mg, 0.33 mol), 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-diamin (142 mg, 0.65 mmol, 2.0 ekviv), NMP (2 ml), Na2S2O5(125 mg, 2.0 ekviv). Smeša je zaptivena i zagrevana uz mešanje na 120 °C tokom 8 časova. Nakon što je ohlađena do rt, dodata je voda (50 ml). Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom i osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 653.2, 655.2.
[0201] Korak 2-6, priprema terc-butil N-{1-[3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u epruvetu za mikrotalasni sistem od 10 mL pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota dodat je terc-butil N-{1-[3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (150 mg, 0.23 mmol), Xantphos (30 mg, 0.05 mmol. 0.23 ekviv), Pd2(dba)3(15 mg), DMF (2 mL), Zn(CN)2(75 mg, 3.0 ekviv). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju tokom 2 časa na 140 °C. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena vodom (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom, zatim osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon što su čvrsti ostaci otfiltrirani, rastvor je koncentrovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (90 mg). MS (M+H)<+>= 600.2.
[0202] Korak 2-7, priprema 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitrila: smeša terc-butil N-{ 1-[3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (90 mg, 0.15 mmol), TFA (1 ml) u DCM (5 ml) je mešana na rt tokom 2 časa. Smeša je koncentrovana i dala je naslovno jedinjenje u vidu prljavo bele čvrste supstance (84.1 mg). MS (M+H)<+>= 500.3.
Primer 3: 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karbonitril (Referentno jedinjenje 2-2)
[0204] Korak 3-1, priprema terc-butil N-[1-(5-bromo-2-hloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: smeša terc-butil N-[1-(2-hloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata (500 mg, 1.47 mmol, Korak 2-1) i NBS (290 mg, 1.63 mmol, 1.1 ekviv) u DMF (10 ml) je mešana na rt tokom 16 časova. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i u sirovom stanju ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni, a zatim koncentrovani. Sirova supstanca je zatim prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluirana etil acetatom/petrol etrom (2 : 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (300 mg). MS [M+H]<+>= 418.2/420.1.
[0205] Korak 3-2, priprema terc-butil N-[1-[2-hloro-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]karbamata: U balon okruglog dna od 50 mL pročišćen i održavan pod inertnom atmosferom azota sipan je terc-butil N-[1-(5-bromo-2-hloro-3-formilpiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamat (250 mg, 0.60 mmol), (3-fluoro-5-metilfenil)boronska kiselina (92 mg, 0.60 mmol, 1.0 ekviv), Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.07 mmol, 0.12 ekviv), K2CO3(165 mg, 1.2 mmol, 2.0 ekviv), dioksan (5 mL), H2O (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana 2 časa na 60 °C a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, eluiran etil acetatom/petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (250 mg). MS [M+H]<+>= 448.1.
[0206] Korak 3-3, priprema terc-butil N-{1-[2-hloro-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: upotrebom terc-butil N-[1-[2-hloro-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]piperidin-4-il]karbamata (230 mg, 0.51 mmol), 5-fluoro-3-metoksibenzen-1,2-diamina (160 mg, 1.02 mmol, 2.0 ekviv), Na2S2O5(196 mg, 1.03 mmol, 2.0 ekviv) u DMSO (5 mL), naslovno jedinjenje je dobijeno prema proceduri opisanoj u koraku 1-5 kao žuta čvrsta supstanca (220 mg). MS [M+H]<+>= 584.1.
[0207] Korak 3-4, priprema metil 4-(4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksilata: u sud pod pritiskom (50 ml), pročišćen i održavan pod inertnom atmosferom CO (10 atm), dodat je tercbutil N-{1-[2-hloro-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (180 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.02 mmol), TEA (94 mg, 0.93 mmol), MeOH (15 mL). Dobijena smeša je mešana 8 časova na 120 °C, ohlađena do rt i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preko kolone silika gela, eluiran etil acetatom/petrol etrom (5:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (160 mg). MS [M+H]<+>= 608.5.
[0208] Korak 3-5, priprema terc-butil N-{1-[2-karbamoil-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-13-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il}piperidin-4-il}karbamata: u zaptivenu epruvetu od 40 mL dodat je metil 4-(4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksilat (150 mg, 0.25 mmol), MeOH/NH3(10 mL, 7 mol/L). Dobijeni rastvor je mešan 5 časova na 80 °C, a zatim koncentrovan, čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (140 mg). MS [M+H]<+>= 593.1.
[0209] Korak 3-6, priprema terc-butil N-{1-[2-cijano-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u balon okruglog dna od 8 mL dodat je terc-butil N-{1-[2-karbamoil-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (20 mg, 0.03 mmol), TEA (10 mg, 0.10 mmol, 3.3 ekviv), DCM (1 mL), anhidrid trifluorosirćetne kiseline (14 mg, 0.07 mmol, 2.3 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na rt, a zatim koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 mg). MS [M+H]<+>= 575.3.
[0210] Korak 3-7, priprema 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karbonitrila: u balon okruglog dna od 100 mL sipan je dobijeni terc-butil N-{1-[2-cijano-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (10 mg, 0.02 mmol), DCM (5 mL), TFA (1 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na rt, a zatim koncentrovan. Ostatak je razblažen vodom (5 mL) i CH3CN (1 mL) a zatim liofilizovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu soli TFA (prljavo bela čvrsta supstanca, 7.8 mg). MS [M+H]<+>= 475.2.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD): δ, 8.47 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.3.21-3.12 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H).
Primer 4: 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksamid (Referentno jedinjenje 2-3)
[0211]
[0212] Korak 4-1: Priprema 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksamida: smeša terc-butil N-{1-[2-karbamoil-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (20 mg, 0.04 mmol, korak 3-5), DCM (5 mL) i TFA (1 mL) je mešana 2 časa na rt i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (so TFA, 6.7 mg). MS [M+H]<+>= 493.2.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD): δ, 8.56 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 5H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
Primer 5: metil 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksilat (Referentno jedinjenje 2-1)
[0213]
[0214] Korak 5-1: Priprema metil 4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksilata: smeša metil 4-(4-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(6-fluoro-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-karboksilata iz koraka 3-4 (20 mg) u TFA/DCM (1 ml, 1:1) 1h i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena pomoću RP HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13.7 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS [M+H]<+>= 508.2.
Primer 6: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il}-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril (Jedinjenje 3-16)
[0216] Korak 6-1, priprema 2-amino-5-bromo-4-hloropiridin-3-karbaldehida: u balon okruglog dna od 1L sipan je terc-butil N-(4-hloro-3-formilpiridin-2-il)karbamat (30.0 g, 117 mmol, 1.00 ekviv), DCE (400 mL), NBS (42.0 g, 236 mmol, 2.0 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan 16 časova na 80 °C a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je mešan sa 200 mL etil acetata da bi se obrazovao talog. Staložena čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom i osušena u sušnici pod sniženim pritiskom čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta supstanca (17.0 g). MS [M+H]<+>= 236.9.
[0217] Korak 6-2, priprema benzil (4αS,8αS) 6-(2-amino-5-bromo-3-formil-piridin-4-il)-oktahidro-pirido[3,4-b][1,4]okaazin-1-karboksilata: u balon okruglog dna od 100 mL stavljen je 2-amino-5-bromo-4-hloropiridin-3-karbaldehid (2 g, 8.5 mmol, 1.5 ekviv), benzil (4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (1.57 g, 5.7 mmol, 1.0 ekviv), TEA (1.72 g, 17.00 mmol, 3.0 ekviv), N,N-dimetilformamid (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80 °C, zatim ohlađen do rt i razblažen vodom (50 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml) i organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom (3 x 100 ml), a zatim koncentrovani pod vakuumom, čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.2 g). MS [M+H]<+>= 475.1.
[0218] Korak 6-3, priprema benzil (4αS,8αS)-6-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat: u balon okruglog dna sa 3 grla od 50 mL pročišćen i održavan pod azotom dodat je benzil (4αS,8αS)-6-(2-amino-5-bromo-3-formilpiridin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (300 mg, 0.63 mmol, 1.0 ekviv), (3-fluoro-5-metilfenil)boronska kiselina (192 mg, 1.25 mmol, 2.0 ekviv), Pd2(dba)3.CHCl3(65 mg, 0.06 mmol, 0.10 ekviv), P(t-Bu)3.HBF4(37 mg, 0.13 mmol, 0.2 ekviv), toluen (3 mL), voda (0.3 mL), K3PO4(402 mg, 3.0 ekviv). Dobijena smeša je mešana 2 časa na 70 °C i koncentrovana pod vakuumom nakon hlađenja do rt. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (200 mg). MS [M+H]<+>= 505.2.
[0219] Korak 6-4, priprema benzil (4αS,8αS)-6-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u balon okruglog dna od 50 mL, dodat je benzil (4αS,8αS)-6-[2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-formilpiridin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 ekviv), 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-diamin (65 mg, 0.30 mmol, 1.50 ekviv), Na2S2O5(75 mg, 0.39 mmol, 2.00 ekviv), DMSO (2 mL). Dobijena smeša je mešana 16 časova na 100 °C, zatim ohlađena do rt i razblažena vodom (50 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml) i organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (3 x 50 ml), a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS [M+H]<+>= 701.2.
[0220] Korak 6-5, priprema benzil (4αS,8αS)-6-[2-amino-3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u bočicu od 10 mL pročišćenu i održavanu pod azotom dodat je benzil (4αS,8αS)-6-[2-amino-3-(6-bromo-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (120 mg, 0.17 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (2 mL), Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol, 0.10 ekviv), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol, 0.20 ekviv), cink dikarbonitril (40 mg, 0.34 mmol, 2.00 ekviv). Smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju tokom 2 časa na 120 °C, zatim ohlađena do rt i razblažena vodom (5 ml). Sirova supstanca je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom (3 x50 ml) i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/petrol etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg) kao žuto ulje. MS [M+H]<+>= 648.3.
Korak 6-6, priprema 2-[4-[(4αS, 8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitrila: smeša benzil (4αS, 8αS)-6-[2-amino-3-(6-cijano-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 ekviv), trifluorosirćetne kiseline (2 mL) je mešana 3 časa na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena do rt. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DMF (4 mL) i dodatno prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluorosirćetne kiseline (49.6 mg, bela čvrsta supstanca). MS [M+H]<+>= 514.4.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD): δ, 7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H).
[0221] Sledeća jedinjenja su pripremljena slično kao Primer 6 sa odgovarajućim supstitucionim reagensima i supstratima u različitim koracima, ili bez koraka koji pretvara bromo grupu u cijano grupu:
Primer A-1: Parenteralna farmaceutska kompozicija
[0222] Za pripremanje parenteralne farmaceutske kompozicije pogodne za primenu injekcijom (supkutanom, intravenskom), 1-100 mg u vodi rastvorljive soli jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, rastvori se u sterilnoj vodi i zatim pomeša sa 10 mL 0.9% sterilnog fiziološkog rastvora. Opciono se dodaje odgovarajući pufer, kao i opciona kiselina ili baza za podešavanje pH. Smeša se inkorporiše u jediničnu doznu formu pogodnu za primenu injekcijom.
Primer A-2: Oralni rastvor
[0223] Za pripremanje farmaceutske kompozicije za dostavu oralnim putem, potrebna količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli doda se u vodu (sa opcionim solubilizatorom/solubilizatorima, opcionim puferom/puferima i ekscipijensima za maskiranje ukusa) da se dobije 20 mg/mL rastvora.
Primer A-3: Oralna tableta
[0224] Tableta se priprema mešanjem 20-50% po težini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20-50% po težini mikrokristalne celuloze, 1-10% po težini niskosupstituisane hidroksipropil celuloze, i 1-10% po težini magnezijum stearata ili drugih pogodnih ekscipijenasa. Tablete se pripremaju direktnim komprimovanjem. Ukupna težina komprimovanih tableta održava se na 100 -500 mg.
Primer A-4: Oralna kapsula
[0225] Za pripremanje farmaceutske kompozicije za dostavu oralnim putem, 10-500 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se pomeša sa skrobom ili drugim pogodnim praškastim mešavinama. Smeša se inkorporiše u oralne dozne jedinice kao što su tvrde želatinske kapsule, koje su pogodne za oralnu primenu.
[0226] U sledećem primeru izvođenja, 10-500 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli stavi se u kapsulu veličine 4, ili kapsulu veličine 1 (hipromeloza ili tvrdi želatin) i kapsula se zatvori.
Primer A-5: Kompozicija topikalnog gela
[0227] Za pripremanje farmaceutske kompozicije topikalnog gela, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so meša se sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim alkoholom kvaliteta propisanog Američkom farmakopejom. Dobijena gel smeša se zatim stavi u posude kao što su tube, koje su pogodne za topikalnu primenu.
Primer B: SSTR testovi
Priprema membrane
[0228] Frakcije sirove membrane se pripremaju od ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) koje stabilno eksprimiraju jedan od pet podtipova somatostatinskog receptora ljudi ili glodara. Ćelije se uzgajaju do 85 - 100% konfluentnosti na standardnim posudama za kulturu tkiva u medijumu za rast DM-MEM (Gibco) sa sledećim aditivima: 10% fetalnog goveđeg seruma (Gibco), 100 U/mL penicilina (Gibco), 100 ug/mL streptomicina (Gibco), 10 mM HEPES (Gibco), 0.5 mg/mL G‑418 (Gibco). Da bi se pripremile membrane, ćelije se jednom isperu 1X Dulbecco-ovim fosfatnim puferom (Gibco) koji sadrži 10 mM HEPES (Gibco), a zatim jednom puferom za vezivanje bez natrijuma (50 mM Tris baze, 5 mM MgCl2-6H20 i 1 mM EGTA podešen na pH 7.8). Ćelije se zatim sastružu u pufer za vezivanje koji sadrži koktel inhibitora proteaze (100 ug/mL pepstatina A (Sigma), 50 ug/mL leupeptina (Sigma), 25 ug/mL aprotinina (Sigma) i 10 mg/mL Bacitracina (USB Corporation)). Ćelije se centrifugiraju na 43500 x g, homogenizuju, a dobijene membrane se sakupe centrifugiranjem na 67000 x g. Membrane se zatim resuspenduju u puferu za vezivanje koji sadrži koktel inhibitora proteaze korišćenjem staklenog Dounce homogenizatora.
Funkcionalni test za agoniste SSTR2
[0229] Opšti pregled: Svih pet podtipova SSTR su Gi kuplovani receptori kuplovani sa G proteinom (GPCR) koji dovode do smanjenja unutarćelijskog cikličnog AMP (cAMP) kada se aktiviraju agonistom. Prema tome, merenje nivoa unutarćelijskog cAMP može se upotrebiti za procenu da li su jedinjenja pronalaska agonisti podtipova SSTR (John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, and Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). Jedan primer testa u kome se određuje unutarćelijski cAMP opisan je u nastavku.
Protokol cAMP testa:
[0230] Četiri dana pre testa, 5000 ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO-K1, ATCC #CCL-61) koje stabilno eksprimiraju humani somatostatinski receptor tipa 2 zaseju se u svaki bunarčić ploče sa 96 bunarčića za kulturu tkiva u Ham-ovom F12 medijumu za rast (ThermoFisher #10-080-CM) koji je obogaćen sa 10% donor goveđeg seruma (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL penicilina; 100 ug/mL streptomicina; 2 mM L-glutamina (Gemini Bio-Products #400-110) i 0.2 mg/mL higromicina B (GoldBio #31282-04-9). Ćelije se kultivišu na 37 °C, 5% CO2i 95% vlažnosti. Na dan testa, medijum se aspirira i ćelije se tretiraju sa 50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma #N3290) sa različitim razblaženjima jedinjenja pronalaska u testnom puferu [1x Hank-ov balansirani slani rastvor (ThermoFisher #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% goveđi serum albumin, 0.2 mM 3-izobutil-1-metilksantin (IBMX, VWR #200002-790)]. Ćelije se inkubiraju 20 minuta na 37 °C (finalne koncentracije jedinjenja pronalaska su tipično 0 – 10000 nM). Ćelije se tretiraju sa 50 µL litičkog pufera (HRTF cAMP kit, Cisbio). Lizat se prenese na ploče sa 384 bunarčića i antitela za detekciju i vizuelizaciju cAMP se dodaju i inkubiraju 1-24 sata na sobnoj temperaturi. Fluorescentni signal sa vremenskim razlaganjem očitava se pomoću Tecan M1000Pro čitača ploča. Koncentracije unutarćelijskog cAMP izračunavaju se regresijom sa standardne krive i unose u dijagram u odnosu na koncentraciju jedinjenja pronalaska, a EC50jedinjenja se izračunavaju korišćenjem standardnih postupaka. Obrada svih podataka vrši se u GraphPad Prism v6.
[0231] Ilustrativna biološka aktivnost jedinjenja je prikazana u sledećoj tabeli (Tabela A) procenom inhibicije aktivnosti cAMP preko humanog SST2 receptora (SSTR2):
Tabela A:
[0232] Sledeća tabela (Tabela B) pokazuje poboljšanu selektivnost ilustrativnih jedinjenja za inhibiciju cAMP preko hSSTR2 u odnosu na hSSTR4.
Tabela B:
a = iznad 50, b = između 15 i 50; c = između 2.5 i 15;
d = između 1 i 2.5;
e = između 1 i 0.5; f = ispod 0.5.
[0233] Sledeća tabela (Tabela C) dalje pokazuje poboljšanu selektivnost za inhibiciju cAMP preko hSSTR2 u odnosu na hSSTR4 dodatnih ilustrativnih jedinjenja.
Tabela C:
(odnos)
a = iznad 50, b = između 15 i 50; c = između 2.5 i 15; d = između 1 i 2.5;
e = između 1 i 0.5; f = ispod 0.5
Primer C: Protokol testa mikrozomalne stabilnosti jetre
[0234] Stabilnost in vitro jedinjenja od interesa određivana je za različite vrste korišćenjem objedinjenih mikrozoma jetre muškog i ženskog humanog subjekta, mužjaka Sprague-Dawley pacova, mužjaka makaki majmuna i mužjaka psa rase Bigl, pri koncentracijama mikrozomalnih proteina od 0.5 mg/mL. Inkubacije su izvedene u kalijum fosfatnom puferu (50 mM). Sistem za stvaranje NADPH sastavljen je od NADP+ (1 mM), magnezijum hlorida (3 mM), EDTA (1 mM), glukoza-6-fosfata (5 mM) i glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (1 jedinica/mL) za sve eksperimente. Jedinjenja od interesa u DMSO su dodata da bi se postigla finalna koncentracija inkubacije od 1 µM (finalni sadržaj DMSO je bio 0.1% zapr./zapr. i finalni sadržaj acetonitrila je bio 0.9%). Finalna zapremina inkubacije bila je 400 µL. Inkubacije su sprovedene na 37 °C tokom 0, 5, 10, 20, 40 i 60 minuta u vodenom kupatilu sa mućkanjem i prekinute uklanjanjem 50 µL mešavine za inkubaciju i dodavanjem do 100 µL ledeno hladnog acetonitrila koji sadrži interni standard. Nakon precipitacije centrifugiranjem na 3500 o/min i 4 °C tokom 30 minuta, jedinjenja od interesa i interni standard su analizirani u rezultujućem supernatantu korišćenjem LC-MS/MS metode za praćenje višestruke reakcije (MRM). MS uslovi su optimizovani za svaki analit. Izmerene su stope iscrpljivanja jedinjenja od interesa i korišćenjem ovih podataka su urađene kalkulacije poluživota, proporcionalnog intrinzičnog klirensa i predviđenog proporcionalnog sistemskog klirensa.
[0235] Sledeća tabela (Tabela D) ilustruje mikrozomalnu stabilnost humane jetre ilustrativnih jedinjenja.
Tabela D:
[0236] Ovde opisani primeri i primeri izvođenja služe samo u ilustrativne svrhe i različite modifikacije ili promene koje se sugerišu stručnjacima u ovoj oblasti treba da budu uključene u obim priloženih zahteva.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer:
    gde: R<2>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil; R<3>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 4-člani, supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N; R<5>je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil; R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>; R<7>je -CN; R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi; X<1>je N ili C-R<10>; R<10>je vodonik, F, Cl, Br, -CN, -N(R<15>)2, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkoksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4heteroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-C6cikloalkil; R<12>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil; R<13>je vodonik, -N(R<16>)2, -CN, -CO2R<14>, -C(=O)N(R<15>)2, -OR<16>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil; ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N; ili R<12>i R<16>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten koji sadrži N; svaki R<14>je nezavisno odabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila; svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila; ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N; i svaki R<16>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila; ili dva R<16>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (Ia), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
    gde: R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C3-C6cikloalkil; R<3>je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C3-C6cikloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N; R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, pri čemu je opciono R<5>vodonik; R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, -CN, ili -OR<15>; R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi; R<12>je vodonik, -CH3, ili -CH2CH3; i R<13>je vodonik, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3; ili R<12>i R<13>zajedno sa atomima umetnutim između njih za koje su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri, koje ima sledeću strukturu formule (Ic), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše ili pojedinačnog enantiomera:
    gde: R<2>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil; R<3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan 5-člani ili supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heterociklični prsten koji sadrži N; R<5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil; R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, supstituisan ili nesupstituisan monociklični karbocikl, supstituisan ili nesupstituisan monociklični heterocikl, -CN, -OR<15>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -C(=O)N(R<15>)OR<15>, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<15>, ili -C(R<15>)=N-OR<15>; R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil, -CN, -OH, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkoksi; i svaki R<15>je nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C7cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog C2-C6heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila i supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila; ili dva R<15>na istom atomu N zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan heterocikl koji sadrži N.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomer, gde: R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,-CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; R<3>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCF3; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan morfolinil, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperazinil; R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3; R<6>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C4alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C4fluoroalkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-C4alkinil, -CN, ili -OR<15>; i R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, ili C1-C4alkoksi.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje: 1-1: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril; 1-2: 2-[2-amino-4-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril; ili 1-3: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(dimetilamino)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-il]-4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-6-karbonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomernu smešu ili pojedinačne enantiomere i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmološke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja, ili njihovih kombinacija, kod sisara.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u postupku inhibicije lučenja hormona ili trofičkog faktora kod sisara, pri čemu je hormon ili trofički faktor hormon rasta (GH), insulin, glukagon, insulinu-sličan faktor rasta 1 (IGF-1) ili prolaktin.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7 ili zahtevu 8, gde je sisar čovek.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7 ili zahtevu 8, gde je sisar pas ili mačka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 77
RS20250348A 2018-09-18 2019-09-17 Modulatori somatostatina i njihove upotrebe RS66720B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862732735P 2018-09-18 2018-09-18
EP19863395.0A EP3853218B1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Somatostatin modulators and uses thereof
PCT/US2019/051514 WO2020061046A1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Somatostatin modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66720B1 true RS66720B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=69772634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250348A RS66720B1 (sr) 2018-09-18 2019-09-17 Modulatori somatostatina i njihove upotrebe

Country Status (17)

Country Link
US (4) US10696689B2 (sr)
EP (2) EP3853218B1 (sr)
JP (1) JP7431813B2 (sr)
AR (1) AR116424A1 (sr)
DK (1) DK3853218T3 (sr)
ES (1) ES3022912T3 (sr)
FI (1) FI3853218T3 (sr)
HR (1) HRP20250425T1 (sr)
HU (1) HUE071203T2 (sr)
LT (1) LT3853218T (sr)
PL (1) PL3853218T3 (sr)
PT (1) PT3853218T (sr)
RS (1) RS66720B1 (sr)
SI (1) SI3853218T1 (sr)
SM (1) SMT202500155T1 (sr)
TW (1) TWI852944B (sr)
WO (1) WO2020061046A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017296392B2 (en) 2016-07-14 2020-09-24 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
KR20190121404A (ko) 2017-03-16 2019-10-25 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 소마토스타틴 조절제 및 이의 용도
US11608335B2 (en) 2018-02-12 2023-03-21 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US10696689B2 (en) 2018-09-18 2020-06-30 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US12617767B2 (en) 2019-07-17 2026-05-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of somatostatin modulators
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
WO2022055880A1 (en) 2020-09-09 2022-03-17 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
WO2022177974A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a somatostatin modulator
WO2024129614A1 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin subtype-2 receptor (sst2r) targeted therapeutics and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127343A (en) 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
US20060281764A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Aminopyrimidines as kinase modulators
US20090258853A1 (en) 2006-03-13 2009-10-15 Brian Eastman Somatostatin Agonists
KR101117931B1 (ko) 2006-08-15 2012-04-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐, 피리딘 및 퀴놀린 유도체
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
MX2011000177A (es) 2008-06-25 2011-06-20 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos fenilo di-substituido como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
GB201008290D0 (en) 2010-05-18 2010-06-30 Syngenta Ltd Chemical compounds
CA2799414A1 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro isoxazoline compounds as sstr5 antagonists
JP6299591B2 (ja) 2012-07-03 2018-03-28 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
BR112016007078A2 (pt) 2013-09-30 2017-12-12 Ono Pharmaceutical Co composto tendo atividade agonística do receptor de somatostatina e uso farmacêutico do mesmo
ES2675504T3 (es) 2013-10-02 2018-07-11 Kuraray Co., Ltd. Composición de resina, lámina de múltiples capas, material de envasado y recipiente
AU2017296392B2 (en) 2016-07-14 2020-09-24 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
JP6838387B2 (ja) * 2016-12-21 2021-03-03 トヨタ紡織株式会社 内装部品の取付構造
MX2019009419A (es) 2017-02-08 2019-10-02 Ono Pharmaceutical Co Compuesto que tiene actividad agonista del receptor de somatostatina y uso farmaceutico del mismo.
KR20190121404A (ko) 2017-03-16 2019-10-25 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 소마토스타틴 조절제 및 이의 용도
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
US11608335B2 (en) 2018-02-12 2023-03-21 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US10696689B2 (en) 2018-09-18 2020-06-30 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US11186590B2 (en) 2021-11-30
EP3853218B1 (en) 2025-02-19
HUE071203T2 (hu) 2025-08-28
TW202024095A (zh) 2020-07-01
JP7431813B2 (ja) 2024-02-15
US11834462B2 (en) 2023-12-05
LT3853218T (lt) 2025-05-12
AR116424A1 (es) 2021-05-05
HRP20250425T1 (hr) 2025-06-20
TWI852944B (zh) 2024-08-21
US20200283453A1 (en) 2020-09-10
US20200087318A1 (en) 2020-03-19
SI3853218T1 (sl) 2025-06-30
PT3853218T (pt) 2025-04-02
WO2020061046A1 (en) 2020-03-26
FI3853218T3 (fi) 2025-04-15
JP2022501342A (ja) 2022-01-06
DK3853218T3 (da) 2025-04-22
EP4548974A3 (en) 2025-08-13
ES3022912T3 (en) 2025-05-29
SMT202500155T1 (it) 2025-05-12
EP4548974A2 (en) 2025-05-07
US20230022513A1 (en) 2023-01-26
PL3853218T3 (pl) 2025-06-02
EP3853218A4 (en) 2022-02-16
EP3853218A1 (en) 2021-07-28
US10696689B2 (en) 2020-06-30
US20220048924A1 (en) 2022-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11834462B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US11072598B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US9957267B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
AU2020327950B2 (en) Nonpeptide somatostatin type 5 receptor agonists and uses thereof
EP3317278B1 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US11028068B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40057754A (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40057754B (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40013265B (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40013265A (en) Somatostatin modulators and uses thereof
EA043353B1 (ru) Модуляторы соматостатина и их применения