ES3025206T3 - Preparation of a chk1 inhibitor compound - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona una nueva ruta sintética para la preparación del compuesto inhibidor de Chk-1 (I), así como nuevos intermedios de proceso per se. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de un compuesto inhibidor de Chk1
Esta invención se refiere a procesos para preparar el compuesto inhibidor de Chk-1 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, procesos para preparar productos intermedios sintéticos, y a productos intermedios químicos novedosos para su uso en los procesos.
Antecedentes de la invención
La Chk-1 es una serina/treonina quinasa implicada en la inducción de los puntos de control del ciclo celular en respuesta al daño del ADN y al estrés replicativo [Tse et al, Clin. Can. Res. 2007; 13(7)]. Los puntos de control del ciclo celular son vías reguladoras que controlan el orden y la cadencia de las transiciones del ciclo celular. Muchas células cancerosas tienen alterada la activación del punto de control G1. Por ejemplo, Hahn et al., y Hollstein et al., han informado de que los tumores están asociados a mutaciones en el gen p53, un gen supresor de tumores que se encuentra en aproximadamente el 50% de todos los cánceres humanos [N Engl J Med 2002, 347(20):1593; Science, 1991, 253(5015):49].
La inhibición de Chk-1 anula los puntos de control intra S y G2/M y se ha demostrado que sensibiliza selectivamente a las células tumorales a agentes dañinos para el ADN bien conocidos. Los ejemplos de agentes dañinos para el ADN en los que se ha demostrado este efecto sensibilizador incluyen Gemcitabina, Pemetrexed, Citarabina, lrinotecán, Camptotecina, Cisplatino, Carboplatino [Clin. Cancer Res. 2010, 16, 376], Temozolomida [Journal of Neurosurgery 2004, 100, 1060], Doxorrubicina [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006;16:421- 6], Paclitaxel [WO2010149394], Hidroxiurea [Nat. Cell. Biol. 2005;7(2):195-20], el fármaco dirigido a la hipoxia de nitroimidazol TH-302 (Meng et al., AACR, 2013 N° de Resumen 2389) y la radiación ionizante [Clin. Cancer Res. 2010, 16, 2076]. Véase también el artículo de revisión de McNeely et al., [Pharmacology & Therapeutics (2014), 142(1):1-10].
Datos publicados recientemente también han demostrado que los inhibidores de Chk-1 pueden actuar sinérgicamente con los inhibidores de PARP [Cancer Res 2006.; 66:(16)], los inhibidores de Mek [Blood. 2008; 112(6): 2439-2449], inhibidores de la farnesiltransferasa [Blood. 2005; 105(4):1706-16], rapamicina [Mol. Cancer Ther.
2005;4(3):457-70], inhibidores de Src [Blood. 2011;117(6):1947-57] e inhibidores de WEE1 [Carrassa, 2021, 11(13):2507; Chaudhuri etal., Haematologica, 201499(4):688.].
Además, los inhibidores de Chk-1 han demostrado una ventaja cuando se combinan con agentes de inmunoterapia [Mouw et al., Br J Cancer, 2018. (7):933]. Se ha demostrado que los inhibidores de Chk1 activan cGAS, que induce una respuesta inmunitaria innata a través de la señalización sTlNG, e inducen la expresión de PD-L1 y sinergizan con anti-PD-L 1 in vivo [Sen et al., 2019 (5):646; Sen et al., J Cancer DiscovThoracOneel, 2019. (12):2152].
La resistencia a la quimioterapia y la radioterapia, un problema clínico para la terapia convencional, se ha asociado con la activación de la respuesta dañina para el ADN en la que se ha implicado a Chk-1 [Nature; 2006; 444(7):756-760; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011;406(1):53-8].
También se prevé que los inhibidores de Chk-1, como únicos agentes o en combinación, puedan ser útiles en el tratamiento de células tumorales en las que la activación constitutiva de las vías de daño y punto de control del ADN impulsan la inestabilidad genómica, en particular a través del estrés de replicación. Este fenotipo se asocia a cariotipos complejos, por ejemplo en muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) [Cancer Research 2009, 89, 8652]. La antagonización in vitro de la quinasa Chk-1 con un inhibidor de molécula pequeña o mediante interferencia de ARN reduce fuertemente las propiedades clonogénicas de las muestras de AML con nivel de daño en el ADN alto. En cambio, la inhibición de Chk-1 no tiene ningún efecto sobre los progenitores hematopoyéticos normales. Además, estudios recientes han demostrado que el microambientetumoral impulsa la inestabilidad genética [Nature; 2008;(8): 180-192] y la pérdida de C hk-1 sensibiliza a las células a hipoxia/reoxigenación [Cell Cycle; 2010; 9(13):2502]. En el neuroblastoma, un cribado de interferencia de ARN del kinoma demostró que la pérdida de Chk-1 inhibía el crecimiento de ocho líneas celulares de neuroblastoma. Las células tumorales deficientes en la reparación del ADN de la anemia de Fanconi han mostrado sensibilidad a la inhibición de Chk-1 [Molecular Cancer 2009, 8:24]. Se ha demostrado que el inhibidor específico de Chk-1 PF-00477736 inhibe el crecimiento de treinta líneas celulares de cáncer de ovario [Bukczynska et al, 23a Conferencia del Cáncer de Lorne] y células de cáncer de mama triple negativo [Cancer Science 2011, 102, 882]. Además, PF-00477736 ha mostrado actividad selectiva como agente único en un modelo de cáncer espontáneo murino impulsado por el oncogén MYC [Ferrao et al, Oncogene (15 de agosto de 2011)]. La inhibición de Chk-1, ya sea mediante interferencia de ARN o mediante inhibidores selectivos de moléculas pequeñas, da como resultado la apoptosis de las células que sobreexpresan MYC tanto in vitro como en un modelo de ratón in vivo de linfoma de células B [Hoglund et al., Clinical Cancer Research, 2011]. Estos últimos datos sugieren que los inhibidores de Chk-1 tendrían utilidad para el tratamiento de enfermedades malignas impulsadas por MYC, como linfoma/leucemia de células B, neuroblastoma y algunos cánceres de mama y pulmón. Los inhibidores de Chk-1 también han demostrado ser eficaces en modelos de tumores pediátricos, incluyendo el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma [Lowery, 2018. Clin Cancer Res 2019, 25(7):2278]. Se ha demostrado que los inhibidores de Chk1 son sintéticamente letales con la familia B de las ADN polimerasas, lo que provoca un aumento del estrés de replicación, daños del ADN en y muerte celular [Rogers et al., 2020, 80(8); 1735]. También se ha informado de que otros genes regulados por el ciclo celular confieren sensibilidad a los inhibidores de Chk-1, incluyendo CDK2 y POXM1 [Ditano et al., 20201. 11(1);7077; Branigan et al., 2021 Cell Reports 34(9): 1098808]
También se ha informado de que las mutaciones que reducen la actividad de las vías de reparación del ADN pueden dar como resultado interacciones sintéticamente letales con la inhibición de Chk1. Por ejemplo, las mutaciones que alteran el complejo RAD50 y la señalización ATM aumentan la capacidad de respuesta a la inhibición de Chk1 [Al-Ahmadie et al., Cancer Discov. 2014. (9):1014- 21]. Del mismo modo, las deficiencias en la vía de reparación del ADN homóloga de la anemia de Fanconi llevan a la sensibilidad a la inhibición de Chk1 [Chen et al.,. Mol. Cancer 2009 8:24, Duan et al., Frontiers in Oncology 20144:368]. Además, las células humanas que presentan pérdida de función en el producto génico Rad17 son sensibles a la supresión de Chk1 [Shen et al., Oncotarget, 2015. 6(34):35755].
Se han realizado varios intentos para desarrollar inhibidores de la quinasa Chk-1. Por ejemplo, los documentos WO 03/10444 y WO 2005/072733 (ambos a nombre de Millennium) divulgan compuestos de aril/heteroaril urea como inhibidores de la quinasa Chk-1. El documento US2005/215556 (Abbott) divulga ureas macrocíclicas como inhibidores de la quinasa. Los documentos WO 02/070494, WO2006014359 y WO2006021002 (todos a nombre de lcos) divulgan aril uy heteroaril ureas como inhibidores de Chk-1. Los documentos WO/2011/141716 y WO/2013/072502 divulgan ambos ureas de pirazinil-fenilo sustituido como inhibidores de quinasa Chk-1. Los documentos WO2005/009435 (Pfizer) y O02010/077758 (Eli Lilly) divulgan aminopirazoles como inhibidores de la quinasa Chk-1. El documento WO2015/120390 divulga una clase de fenil-pirazolil-aminas sustituidas como inhibidores de la quinasa Chk-1. Uno de los compuestos divulgados es el compuesto 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, cuya síntesis se describe en el Ejemplo 64 y el Método Sintético L en el documento WO2015/120390.
El compuesto inhibidor de la quinasa Chk-1 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo es útil en el tratamiento de cánceres como se divulga en el documento WO2015/120390.
El documento WO2018/183891 (Cascadian Therapeutics) divulga combinaciones del compuesto 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con inhibidores de WEE-1.
La invención
La presente invención proporciona procesos mejorados para elaborar el compuesto inhibidor de la quinasa Chk-1 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo (denominado en la presente también compuesto de fórmula (I) o inhibidor de Chk-1).
El proceso mejorado está representado por la secuencia de reacciones expuesta en el Esquema 1 que figura a continuación.
La vía sintética mostrada en el Esquema 1 tiene una serie de ventajas sobre la vía sintética descrita en el documento WO2015/120390. Por ejemplo, la vía representada en el Esquema 1 es más corta en términos de pasos totales (7 frente a 9). Muchos de los productos intermedios derivados del proceso son sólidos cristalinos fácilmente aislables. Por lo tanto, la nueva vía también hace uso de estos productos intermedios cristalinos para eliminar la necesidad de cromatografía y, por lo tanto, es un más proceso escalable. Además, el proceso mejorado evita el uso de ciertos reactivos del documento WO2015/120390 que son indeseables para la síntesis a gran escala (por ejemplo, el peryodinano de Dess-Martin y el n-Buli).
La vía sintética mejorada hace uso del mismo paso final (metilación reductora) que la vía sintética descrita en el documento WO 2015/120390, pero la desprotección y la síntesis del producto intermedio de fórmula (17) en la presente vía difiere de la síntesis y la desprotección del producto intermedio de fórmula (17) en el documento WO2015/120390.
En un aspecto (realización 1.1), la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (15):
proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):
con hidracina (NH2NH2).
Este proceso da como resultado un rendimiento mejorado en comparación con el proceso correspondiente para la formación de un compuesto de fórmula (15) en el documento WO 2015/120390 (véase el Ejemplo 64). El proceso mejorado da como resultado un rendimiento del 58 % en comparación con el del 44 % obtenido con el proceso del Ejemplo 64.
En realizaciones adicionales, la invención proporciona:
1.2 Un proceso de acuerdo con la Realización 1.1 en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente prótico, polar.
1.3 Un proceso de acuerdo con la Realización 1.2 donde el solvente prótico, polares un alcohol C1-4, como etanol (EtOH).
1.4 Un proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.3 en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de ácido acético glacial.
1.5 Un proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.4, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 70° C a 80° C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 75° C.
1.6 Un proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.5 en donde la reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo de 4 horas o menos, por ejemplo de 1 hora a 3 horas, como durante aproximadamente 2 horas.
En el proceso mejorado, el método de preparación del producto intermedio de fórmula (15) es totalmente diferente del método usado en el documento WO 2015/120390. El método mejorado da lugar a una serie de ventajas que se describen a continuación, entre las que se incluyen:
• El uso de productos intermedios cristalinos (lo que reduce la necesidad de purificación cromatográfica de los productos intermedios).
• La temperatura más baja usada es de -10° C, lo que hace que el proceso sea más adecuado para el escalado (la vía descrita en el documento WO 2015/120390 implicaba dos pasos de reacción que se realizaban a -78° C)
• Las reacciones siendo de mayor rendimiento
• Evitar el uso del peryodinano de Dess-Martin como reactivo oxidante. El uso de este reactivo a escala industrial se ve dificultado por su coste y su naturaleza potencialmente explosiva (véase Plumb, J.B.; Harper, D.J. (1990). "Chemical Safety: 2-Iodoxybenzoic acid". Chem. Eng. News. 68: 3. doi:10.1021/cen-v068n029. p002)
Los procesos anteriores pueden usarse en la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Por consiguiente, en un aspecto adicional, se proporciona un proceso para la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, que comprende:
i) un proceso de acuerdo con la realización 1.1; y
ii) interconvertir un producto obtenido del paso i) en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo; y
iii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo.
Alternativamente, la invención proporciona un proceso para la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, proceso que comprende:
i) un proceso de acuerdo con la realización 1.1;
ii) interconvertir un producto obtenido del paso i) en un compuesto de fórmula (18);
iii) interconvertir un producto obtenido del paso ii) en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (18) con un agente metilante (como HCHO en presencia de un agente reductor como (AcO3)BH); y
iv) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil- 4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona productos intermedios novedosos adecuados para su uso en los procesos de la invención. Se ha descubierto que los productos intermedios son cristalinos y por lo tanto se reduce o evita la necesidad de cromatografía para purificar los productos de reacción.
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona:
2.1 Un compuesto de la fórmula (14):
2.2 Un compuesto de la fórmula (13):
2.3 Un compuesto de la fórmula (12):
2.4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2.1 a 2.3 en forma sustancialmente cristalina.
A continuación se proporcionan detalles adicionales sobre las formas cristalinas de los productos intermedios usados en el proceso mejorado.
Producto intermedio de Fórmula (12)
En la Figura 1.se muestra el difractograma XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (12)
El patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina del producto intermedio de fórmula (12) presenta picos de mayor intensidad en los ángulos de difracción (20) expuestos en la Tabla A-1
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona:
2.5 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en los ángulos de difracción (20) 10,6° y/o 13,3° y/o 16,7° y/o 17,0° y/o 19,9° (±0,2°).
2.6 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 10,6° (±0,2°).
2.7 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 13,3° (±0,2°).
2.8 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 16,7° (±0,2°).
2.9 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 17,0° (±0,2°).
2.10 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 19,9° (±0,2°).
2.11 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en dos o más, por ejemplo tres o más, o cuatro o más, y en particular cinco ángulos de difracción (20) seleccionados entre 10,6°, 13,3°, 16,7°, 17,0° y 19,9° (±0,2°).
2.12 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que presenta picos en los ángulos de difracción expuestos en la Tabla A-1 proporcionada anteriormente o en la Tabla 1 proporcionada a continuación que tienen una intensidad relativa de por lo menos el 15%.
2.13 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que presenta picos en los ángulos de difracción correspondientes a los del patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1.
2.14 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (12) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Producto intermedio de Fórmula (13)
En la Figura 2.se muestra el difractograma XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (13)
El patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina del producto intermedio de fórmula (13) presenta picos de mayor intensidad en los ángulos de difracción (20) expuestos en la Tabla A-2
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona:
2.15 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en los ángulos de difracción (20) 10,8° y/o 13,5° y/o 14,0° y/o 15,7° y/o 21,7° (±0,2°).
2.16 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 10,8° (±0,2°).
2.17 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 13,5° (±0,2°).
2.18 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 14,0° (±0,2°).
2.19 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 15,7° (±0,2°).
2.20 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 21,7° (±0,2°).
2.21 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en dos o más, por ejemplo, tres o más, o cuatro o más, y en particular cinco ángulos de difracción (20) seleccionados entre 10,8°, 13,5°, 14,0°, 15,7° y 21,7° (±0,2°).
2.22 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que presenta picos en los ángulos de difracción expuestos en la Tabla A-2 proporcionada con anterioridad o en la Tabla 2 proporcionada a continuación que tienen una intensidad relativa de por lo menos el 15%.
2.23 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que presenta picos en los ángulos de difracción correspondientes a los del patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 2.
2.24 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (13) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Producto intermedio de Fórmula (14)
En la Figura 3.se muestra el difractograma XRPD para una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (14)
El patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina del producto intermedio de fórmula (14) presenta picos de mayor intensidad en los ángulos de difracción (20) expuestos en la Tabla A-3
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona:
2.25 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en los ángulos de difracción (20) 7,8° y/o 14,6° y/o 15,4° y/o 15,7° y/o 18,9° (±0,2°).
2.26 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 7,8° (±0,2°).
2.27 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 14,6° (±0,2°).
2.28 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 15,4° (±0,2°).
2.29 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 15,7° (±0,2°).
2.30 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de un pico principal en el ángulo de difracción (20) 18,9° (±0,2°).
2.31 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en dos o más, por ejemplo tres o más, o cuatro o más, y en particular cinco ángulos de difracción (20) seleccionados entre 10,7°, 14,6°, l5,4°, 15,7° y 18,9° (±0,2°).
2.32 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que presenta picos en los ángulos de difracción expuestos en la Tabla A-3 proporcionada con anterioridad o en la Tabla 3 proporcionada a continuación que tienen una intensidad relativa de por lo menos el 15%.
2.33 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que presenta picos en los ángulos de difracción correspondientes a los del patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 3.
2.34 Una forma sustancialmente cristalina del compuesto de fórmula (14) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
Aspectos y realizaciones adicionales de la invención serán evidentes por los Ejemplos que se proporcionan a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un patrón XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (12).
La Figura 2 es un patrón XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (13).
La Figura 3 es un patrón XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (14).
La Figura 4 es un patrón XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (15).
La Figura 5 es un patrón XRPD de una forma cristalina del producto intermedio de fórmula (17).
La Figura 6 es un patrón XRPD de una forma cristalina de una sal de bencenosulfonato del producto intermedio de fórmula (18).
La Figura 7 es un patrón XRPD de una forma cristalina de la base libre del producto intermedio de fórmula (18).
EJEMPLOS
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.
Abreviaturas
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas.
AcOH ácido acético
ac acuoso
BSA ácido bencenosulfónico
DAST trifluoruro de dietilaminosulfuro
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
iPrOAc acetato de isopropilo
iPrMgCl cloruro de isopropilmagnesio
KF Karl Fisher
LC cromatografía líquida
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
MeCN acetonitrilo
min minuto(s)
mgSO4 sulfato de magnesio
NMR resonancia magnética nuclear
RT tiempo de retención
THF tetrahidrofurano
Métodos analíticos
Método de HPLC 1
Los análisis por HPLC se llevaron a cabo en un sistema de HPLC Agilent serie 1100. La columna usda fue una Aquity BEH Phenyl; 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 1,7 |jm (Ex Waters, PN: 186004644). El caudal fue de 2,0 ml/min. La fase la fase móvil A fue agua: ácido trifluoroacético (100:0,03%) y la fase móvil B fue acetonitrilo: ácido trifluoroacético (100:0,03%). La detección se realizó por UV a 210 nm. El volumen de inyección fue de 5 jl, la temperatura de la columna de 40° C y se usó el siguiente gradiente:
Método de HPLC 2
El análisis por HPLC se llevó a cabo en un sistema de HPLC Agilent serie 1110. La columna usada fue una Aquity BEH Phenyl; 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 1,7 jm (Ex Waters, PN: 186004644). El caudal fue de 2,0 ml/min. La fase la fase móvil A fue agua: ácido tricloroacético (100:0,03%) y la fase móvil B fue acetonitrilo: ácido trifluoroacético (100:0,03%). La detección se realizó por UV a 210 nm. El volumen de inyección fue de 5 jl, la temperatura de la columna de 40° C y se usó el siguiente gradiente:
Método de HPLC 3
Los análisis de HPLC se realizaron en un cromatógrafo de líquidos de la serie Agilent 1100/1200. La columna usada fue una XSelect Phenyl-Hexyl; 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 2,5 jm (Ex Waters, PN: 186006735). El caudal fue de 1,0 ml/min. La fase la fase móvil A fue acetato de amonio 10mM (pH 5,8) y la fase móvil B fue acetonitrilo al 100%. La detección fue por UV a 302 nm. El volumen de inyección fue de 5 j l y la temperatura de la columna de 50° C y se usó el siguiente gradiente:
Protón-NMR
Las estructuras de todos los productos intermedios se confirmaron a partir de sus espectros de 1H NMR, que se recogieron usando un espectrómetro JEOL ECX 400MHz equipado con un automuestreador. Las muestras se disolvieron en un solvente deuterado adecuado para el análisis. Los datos se adquirieron usando el software Delta NMR Processing and Control versión 4.3.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro PANalytical usando radiación Cu Ka (45kV, 40mA), goniómetro 0 -0 , espejo de enfoque, rendija de divergencia (1/2''), rendijas sollertanto en el haz incidente como en el divergente (4mm) y un detector PIXcel.
El software usado para la recogida de datos fue X'Pert Data Collector, versión 2.2f y los datos se presentaron usando X'Pert Data Viewer, versión 1.2d. Los patrones de XRPD se adquirieron en condiciones ambientales mediante una etapa de muestra de lámina de transmisión (poliimida - Kapton, película de 12,7 |jm de espesor) en condiciones ambientales usando un PANalytical X'Pert PRO. El intervalo de recogida de datos fue de 2,994 - 35O20 con una velocidad de barrido continuo de 0,202004°s-1.
Ejemplo 1
Se preparó 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo según se indica en el esquema de reacción que se muestra a continuación.
Paso 1: 4-(4-c¡ano-3-metox¡-fen¡l)-4-hidrox¡-p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
En un recipiente de 2 L bajo nitrógeno se cargó 4-bromo-2-metoxi-benzonitrilo (125 g, 589 mmol) y THF anhidro (375 ml). La lechada se enfrió a 0°C. Se cargó una solución 2M de ¡PrMgCI en<t>H<f>(530 ml, 1,06 mol) a 0-10°C durante 20 min. El lote se agitó a 0-5°C durante 2 h. Se cargó una solución0,6M de LaC3.2LiCI en THF (196 ml, 118 mmol) durante 15 min a 0-5°C. Después de 30 min, se cargó una solución de N-Boc-4- piperidona (146,7 g, 736 mmol) en THF anhidro (375 ml) durante 25 min a 0-15°C. Después de 30 min de agitación, se cargó AcOH al 10% (750 ml, 1,31 mol) durante 15 min a 0-30°C. La capa orgánica se separó y se concentró para eliminar el THF residual. La capa acuosa se extrajo con TBME (750 ml) y se combinó con la capa orgánica concentrada. Se añadió agua (250 ml), se agitó el lote y la capa orgánica se separó y se secó (MgSO4). El lote se concentró al vacío. El material bruto se disolvió en diisopropiléter (500 ml) y se transfirió a un recipiente limpio de 2 Ljunto con diisopropiléter adicional (125 ml). El lote se calentó a 60°C y se cargó con heptanos (500 ml) durante 15 min a 55-60°C. El lote se enfrió a 10°C durante 5 h y luego se agitó durante la noche para obtener una lechada. Se cargaron heptanos (375 ml) y el lote se enfrió a 0° C durante 30 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con una mezcla enfriada con hielo de diisopropiléter (125 ml) y heptanos (125 ml). El material se secó a 40° C para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (126 g, 64% de rendimiento).
HPLC (Método 1) RT 2.97 min, 99.0%. Pureza de 1H NMR>95%.
1H NMR (CDCla) 87.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (brs, 2H), 1.67 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.457 (s, 9H).
El patrón de difracción XRPD del producto se muestra en la Figura 1 y en la Tabla 1 siguiente se muestra una lista de picos XRPD.
T l 1
Paso 2: 4-(4-c¡ano-3-metox¡-fen¡l)-4-fluoro-p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
En un matraz de 2 L bajo n¡trógeno se cargó DCM (1,2) y DAST (69,8 g, 133 mmol). La soluc¡ón se enfr¡ó a -10°C. Se cargó una soluc¡ón de 4-(4-c¡ano-3-metox¡-fen¡l)-4-h¡drox¡-p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (120 g, 361 mmol) en DCM (0,24) durante 1 h a -10°C. Después de que se hubo completado la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó a 15-20°C durante 1 h. En un 2° recipiente se cargó bicarbonato potásico (240 g, 2,40 mol) y agua (1). El lote se agitó a temperatura ambiente para dar una solución. La solución de la reacción se transfirió a la solución acuosa de bicarbonato potásico durante 20 min (transferencia de nitrógeno) a 15-25°C. Se usó DCM (50 ml) como un enjuague de línea. El lote inactivado se agitó durante 15 min y se comprobó el pH (>7). Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (240 ml), añadiéndose agua (150 ml) para ayudar en la separación. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. Se añadió diisopropiléter (360 ml) para disolver el material bruto y se concentró al vacío para dar un sólido blanco (114 g). En una porción del material bruto (100 g) se cargó diisopropiléter (400 ml) y heptanos (400 ml). El lote se calentó a 70° C para proporcionar una solución, que se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h y se agitó durante la noche. El lote se filtró y los sólidos se lavaron con una mezcla de diisopropiléter (100 ml) y heptanos (100 ml) para proporcionar 80 g. El material se purificó adicionalmente, se añadieron diisopropiléter (240 ml) y heptanos (240 ml). El lote se calentó a 70°C para proporcionar una solución que se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h. El lote se filtró y los sólidos se lavaron con una mezcla de diisopropiléter (80 ml) y heptanos (80 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (72,6 g, 69% de rendimiento). HPLC (método 2) RT 10.58 min, 99,2%. Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (CDCla) 87.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.28 (s, 9H).
En la Figura 2 se muestra el patrón de difracción XRPD del producto y en la Tabla 2 a continuación se muestra la lista de picos XRPD.
continuación
Paso 3: 4-r4-r(Z)-1-am¡no-2-c¡ano-v¡n¡l1-3-metoxi-fen¡l1-4-fluoro p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
En un recipiente de 2 L se cargó 4-(4-ciano-3-metox¡-fen¡l)-4-fluoro-p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (60,2 g, 180 mmol) y THF anhidro (180,6 ml). El lote se agitó a 15-25°C para conseguir una solución. Se cargó MeCN anhidro (18,7 ml, 360 mmol). Se cargó una solución de terc-butóxido potásico 1M en THF (540 ml, 540 mmol) durante 10 min a 15-25°C, seguida de un enjuague de línea de (THF 60 ml). A continuación, el lote se calentó a 40°C durante 4 h. El lote se enfrió a 15-25°C y se cargó agua (16,3 ml, 900 mmol). Después de 10 min, el lote se concentró a ~1/4 de volumen en el rotavapor. El material bruto se suspendió en agua (903 ml) durante 30 min a 15-25°C y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con agua (300 ml) y se secaron a 40°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (65,0 g, 96% de rendimiento). HPLC (método 2): RT 10,46 min, 94,4% (más 1,4% de pcetonitrilo). Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (CDCla) 87.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (brs, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
En la Figura 3 se muestra el patrón de difracción XRPD del producto y en la Tabla 3 siguiente se muestra una lista de picos XRPD.
Tabla 3
continuación
Paso 4: 4-[4-(5-amino-1 H-p¡razol-3-¡l)-3-metox¡-fen¡l1-4-fluoro-p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Al 4-[4-[(Z)-1-amino-2-ciano-vinil1-3-metoxi-fenil1-4-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (61,4 g, 163,6 mmol) se le cargó EtOH (246 ml) y el lote se agitó a 15-25°C. Se cargó monohidrato de hidracina (9,6 ml, 196 mmol) seguido de ácido acético glacial (11,2 ml, 196 mmol). El lote se calentó a 75°C durante 2 h. El lote se enfrió a 15-25°C y se cargó agua (614 ml). Después de 30 min de agitación, se filtraron los sólidos y se lavaron con agua (2x246 ml). El material se secó a 50°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (58,6 g, 91,7% de rendimiento). HPLC (método 1): 97,7% (1,6% amida). Medición de agua KF: 1,3%.
Para reducir los niveles del producto secundario amida, se suspendió una porción del material (49,4 g) a 50°C con éter diisopropílico (250 ml) durante 30 min y después se aisló a 15- 250C. Los sólidos se lavaron con éter diisopropílico (50 ml) y se secaron en horno para proporcionar 47,7 g de etapa 4. HPLC (método): 0,8% de amida. Una porción del material (41,5 g) se disolvió en DCM (415 ml) a 15-25°C y se lavó con K2CO31M (2x100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se secó en horno a 50°C para proporcionar el compuesto del título (39,7 g, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. HPLC (método 3): RT 12,94 min, 96,4%. Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (CDCla) 810.35 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
En la Figura 4 se muestra el patrón de difracción XRPD del producto y en la Tabla 4 siguiente se muestra una lista de picos XRPD.
Paso 5: 4-[4-[5-[(5-cianopirazin-2-il)amino1-1H-pirazol-3-il1-3-metoxi-fenil1-4-fluoro-piperidina-1-carboxilato de tercbutilo
En un recipiente de 500 ml bajo nitrógeno se cargó 4-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)-3-metoxi-fenil1-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (32,4 g, 83 mmol) seguido de 5-cloro-2-cianopirazina (12,34 g, 91,3 mmol) y DMSO anhidro (64,8 ml). Se cargó DIPEA (18,1 ml, 103,8 mmol), y el lote se calentó a 50°C durante 20 h. El lote se enfrió a temperatura ambiente y se cargó ¡PrOAc (162 ml). La solución resultante se vertió en agua (324 ml) a 15-30°C, y el lote se agitó durante 1 h. El lote se filtró y se lavó con agua (324 ml) e ¡PrOAc (162 ml). Los sólidos se secaron en horno a 50° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (39,6 g, 94% de rendimiento). HPLC (método 3): RT 15,57 min, 97,6%. Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (DMSO-d6) 8 12.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (brs, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
En la Figura 5 se muestra el patrón de difracción XRPD del producto y en la Tabla 5 siguiente se muestra una lista de picos XRPD.
continuación
Paso 6A: 5-[[3-[4-(4-fluoro-4-p¡per¡d¡l)-2-metox¡-fen¡l1-1H-p¡razol-5-¡l1am¡no1p¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo
En un matraz bajo n¡trógeno se cargó 4-[4-[5-[(5-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)aiTi¡no]-1H-p¡razol-3-¡l]-3-iTietox¡-fen¡l]-4-fluoro-p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato deterc-but¡lo (1 g, 2,03 mmol) y 1,4-d¡oxano (15 ml). El lote se calentó a 80-85°C durante 1 h, luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el solvente se el¡m¡nó al vacío. Al mater¡al bruto se le añad¡ó EtOAc (30 ml) y el lote se calentó a 60°C. Se cargó ác¡do bencenosulfón¡co (801 mg, 5,08 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 26 h. El lote se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró. Los sól¡dos se lavaron con EtOAc (10 ml) y se secaron en horno a 50° C para proporc¡onar el compuesto del título como su sal de bes¡lato como un sól¡do marrón claro (1,15 g, 84%). HPLC (método 3): RT 9,09 m¡n, 97,9%. 1H NMR: BSA 41%, 0,8% EtOAc, 58% compuesto del título.
En la F¡gura 6 se muestra el patrón de d¡fracc¡ón XRPD del producto y en la Tabla 6 s¡gu¡ente se muestra una l¡sta de p¡cos XRPD.
continuación
Paso 6B: 5-rr3-r4-(4-fluoro-4-p¡per¡d¡l)-2-metox¡-fen¡l1-1H-p¡razol-5-¡l1aminoJp¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo
Como alternat¡va al paso 6A anter¡or, tamb¡én se preparó 5-[[3-[4-(4-fluoro-4-p¡per¡d¡l)-2-metox¡-fen¡l]-1H-p¡razol-5-¡l1am¡no1p¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo de acuerdo con el s¡gu¡ente método.
Al 4-[4-[5-[(5-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)am¡no]-1H-p¡razol-3-¡l]-3-metox¡-fen¡l]-4-fluoro-p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tercbut¡lo (1,0 g, 2,03 mmo) se le añad¡ó MeCN (10 ml) segu¡do de yodotr¡met¡ls¡lano (577 pI, 4,06 mmol) a 0-20°C. Después de 30 m¡n se cargó carbonato potás¡co acuoso al 10% (5 ml, 3,62 mmol) (se observó desgas¡f¡cac¡ón) y el lote se ag¡tó durante 30 m¡n. A cont¡nuac¡ón se f¡ltraron los sól¡dos y se lavaron con una mezcla de MeCN (2 ml) y agua (2 ml). Los sól¡dos se secaron en horno a 50°C para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do marrón claro (766 mg, 96%). HPLC (método 3): RT 9,09 mun, 98,8%. Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (DMSO-d6) 8 12.65 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (brs, 1H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 4H).
En la F¡gura 7 se muestra el patrón de d¡fracc¡ón XRPD del producto y en la Tabla 7 s¡gu¡ente se muestra una l¡sta de p¡cos XRPD.
Paso 7: 5-[[3-[4-(4-fluoro-1-met¡l-4-p¡per¡d¡l)-2-metox¡-fen¡l1-1H-p¡razol-5-¡l1am¡no1p¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo
Al 5-[[3-[4-(4-fluoro-4-p¡per¡d¡l)-2-iTietox¡-fen¡l]-1H-p¡razol-5-¡l]aiTi¡no]p¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo (60,79 g act¡vos, 155 mmol) se le cargó EtOH (608 ml). El lote se ag¡tó a RT y se cargó formal¡na al 37% (22,5 ml, 278 mmol). Se cargó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (58,95 g, 278 mmol) en cuatro porc¡ones a lo largo de 30 m¡n a 15-25°C. Después de 2 h, se cargó una soluc¡ón de h¡dróx¡do de amon¡o al 8,5% (608 ml) durante 20 m¡n a <25° C. El lote se enfr¡ó a 0-5°C y se f¡ltró, lavando la torta con agua (2 x 304 ml). El mater¡al húmedo se devolv¡ó al rec¡p¡ente con agua (608 ml) y se ag¡tó a RT durante 30 m¡nutos. El lote se f¡ltró y se lavó con agua (304 ml). Los sól¡dos se secaron en horno a 50°C para proporc¡onar el compuesto del título (51,4 g, 82% rend¡m¡ento de act¡vo (100% menos agua y etanol)).
HPLC (Método 3) RT 10.20 m¡n, 97,0%. Pureza 1H NMR >95%.
1H NMR (DMSO-d6) 8 12.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72-2.49 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H).
Equivalentes
Los ejemplos anter¡ores se presentan con el propós¡to de ¡lustrar la ¡nvenc¡ón y no debe ¡nterpretarse que ¡mponen n¡nguna l¡m¡tac¡ón al alcance de la ¡nvenc¡ón. Será ev¡dente que en las real¡zac¡ones específ¡cas de la ¡nvenc¡ón descr¡tas anter¡ormente e ¡lustradas en los ejemplos pueden real¡zarse numerosas mod¡f¡cac¡ones y alterac¡ones s¡n apartarse del alcance de las re¡v¡nd¡cac¡ones. Se pretende que todas estas mod¡f¡cac¡ones y alterac¡ones estén abarcadas por la presente ¡nvenc¡ón.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (15):proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):con hidracina (NH2NH2).
- 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente polar prótico, opcionalmente en donde el solvente polar prótico es un alcohol C1-4, como etanol (EtOH).
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de ácido acético glacial.
- 4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 70° C a 80° C, por ejemplo a una temperatura de 75° C.
- 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo de 4 horas o menos, por ejemplo durante un período de tiempo de 1 hora a 3 horas.
- 6. Un proceso para la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, que comprende: i) un proceso de acuerdo con la reivindicación 1; y ii) interconvertir un producto obtenido del paso i) en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo; y iii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo.
- 7. Un proceso para la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, que comprende: i) i) un proceso de acuerdo con la reivindicación 1; ii) interconvertir un producto obtenido del paso i) en un compuesto de fórmula (18);Ni) interconvertir un producto obtenido del paso ii) en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, y iv) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil- 4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo.
- 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el producto obtenido del paso ii) se interconvierte en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxi-fenil]-1H pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (18) con un agente metilante (como HCHO en presencia de un agente reductor como (AcOa)BH).
- 9. Un proceso para la preparación de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo, que comprende: i) un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (15) de acuerdo con la reivindicación 1; ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15) con un compuesto de fórmula (16):para formar un compuesto de fórmula (17):ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17) con un haluro de alquilsililo o un ácido sulfónico para formar un compuesto de fórmula (18):ii) interconvertir el compuesto de fórmula 18 obtenido del paso i) en 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil-4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]ami no]pirazina-2-carbonitrilo, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (18) con un agente metilante (como HCHO en presencia de un agente reductor como (AcO33)BH); y iii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-[[5-[4-(4-fluoro-1-metil- 4-piperidil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino]pirazina-2-carbonitrilo.
- 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9,en donde el proceso comprende además preparar el compuesto de fórmula (14) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (13): con acetonitrilo (
- 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el proceso comprende además preparar el compuesto de fórmula (13) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (12):con un reactivo de desoxifluoración.
- 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11,en donde el proceso comprende además preparar el compuesto de fórmula (12) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10):con un compuesto de fórmula (11):en presencia de un agente metalizante, como un reactivo de Grignard.
- 13. Un compuesto seleccionado entre: (a) un compuesto de fórmula (14):(b) un compuesto de la fórmula (13):(c) un compuesto de la fórmula (12):
- 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en forma cristalina.
- 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14,en donde el compuesto es de la fórmula (14) y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por la presencia de picos principales en dos o más, por ejemplo tres o más, o cuatro o más, y en particular cinco ángulos de difracción (20) seleccionados entre 7,8°, 14,6°, 15,4°, 15,7° y 18,9° (±0,2°).
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