ES3027457A1 - Metodo de preparacion de zavegepant, intermedios de sintesis de zavegepant y metodos de preparacion de los mismos - Google Patents

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Abstract

Método de preparación de zavegepant, intermedios de síntesis de zavegepant y métodos de preparación de los mismos. La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de zavegepant y a intermedios de reacción útiles en la preparación de zavegepant, a un procedimiento de preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios en la preparación de zavegepant.

Description

DESCRIPCIÓN
MÉTODO DE PREPARACIÓN DE ZAVEGEPANT, INTERMEDIOS DE SINTESÍS DE
ZAVEGEPANT Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de zavegepant y a intermedios de reacción útiles en la preparación de zavegepant, a un procedimiento de preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios en la preparación de zavegepant.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El zavegepant es un principio activo farmacéutico usado en el tratamiento de la migraña con y sin aura en adultos, el cual se encuentra autorizado comercialmente por la Food & Drug Administration (FDA) como medicamento en Estados Unidos en su forma de sal clorhidrato. El zavegepant pertenece a una clase de medicamentos llamados antagonistas del receptor peptídico relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP se libera por los nervios sensoriales y actúa como un potente vasodilatador y, gracias a estas propiedades, participa en las vías del dolor. El zavegepant tiene por fórmula molecular (XII)
El zavegepant es conocido en el estado de la técnica y se ha descrito por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 2011/123232 A1.
La solicitud de patente internacional WO 2011/123232 A1 describe asimismo una ruta de síntesis para la preparación de zavegepant según se muestra en el esquema 1Esquema 1
Este documento describe también un procedimiento de síntesis que permite obtener el compuesto de fórmula (VII) según se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
El procedimiento del esquema 2 para la preparación del intermedio de fórmula (VII) presenta desventajas. Una de ellas es el empleo del reactivo quiral de fórmula (3). Este reactivo que tiene un elevado precio se transforma en la etapa de reacción (b) en el producto (4) que ha perdido la quiralidad y dicha quiralidad no se recupera hasta la etapa (d) mediante el empleo de un catalizador de rodio específico que, aparte de su elevado precio, requiere la posterior purificación de la mezcla de reacción para eliminar el rodio. Por ello, existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos mejorados para la obtención de zavegepant y en particular del intermedio de fórmula (VII) empleado en su preparación.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto un nuevo procedimiento de síntesis de zavegepant utilizando la ruta sintética del esquema 1 en la que el intermedio de fórmula (VII) se ha obtenido por un nuevo método. El procedimiento desarrollado se muestra de modo esquemático en el esquema 3
Esquema 3
donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y X representa un átomo de bromo o de yodo.
En particular, esta ruta de síntesis permite obtener el intermedio de fórmula (VII) evitando las desventajas antes expuestas con buenos rendimientos y utilizando etapas de reacción sencillas.
Por ello, un primer aspecto de la invención se relaciona con el intermedio de fórmula (I) útil para la preparación de zavegepant (XII).
en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo, X se selecciona del grupo que consiste en bromo y yodo, o una sal o solvato del mismo.
Un segundo aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) tal como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que X se selecciona del grupo que consiste en bromo y yodo o una sal del mismo
con un agente de acilación de fórmula G-CO-OR1 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y G se selecciona entre un grupo OR1 y un átomo de halógeno en presencia de una base. El compuesto de fórmula (II) cuando X es un bromo se designa como (IIa) y cuando es un yodo como (IIb).
Así mismo, un tercer aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de un intermedio de fórmula (V)
que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I)
o una sal del mismo con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y de una base para obtener un compuesto de fórmula (V).
Así mismo, un cuarto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de un intermedio de fórmula (VII)
o una sal o solvato del mismo que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (V)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con nitrito de isopentilo a un pH comprendido entre 3 y 6 para obtener un compuesto de fórmula (VI)
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador de paladio, con HBr en presencia de ácido acético glacial o con HCl para obtener (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo de fórmula (VII)
Asimismo, un quinto aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (Va)
o un solvato o sal del mismo.
Así mismo, un sexto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de zavegepant (XII) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo partiendo de un compuesto de fórmula (VII) o un solvato o sal del mismo que se ha obtenido según el cuarto aspecto de la invención y que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) o un solvato o sal del mismo con 3-(piperidin-4-il)quinolin-2(1H)-ona de fórmula (VIII) o un solvato o sal del mismo
en presencia de un agente de acoplamiento y de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula (IX)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) o un solvato o sal del mismo con una base para obtener el compuesto (X)
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) o un solvato o sal del mismo con 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina de fórmula (XI) o un solvato o sal del mismo
en presencia de un agente de acoplamiento.
Un séptimo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I) según el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de un compuesto de fórmula (VII) o una sal o solvato del mismo.
Un octavo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I) según el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de zavegepant (XII) o una sal o solvato del mismo.
Un noveno aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (Va) según el quinto aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de un compuesto de fórmula (VII) o una sal o solvato del mismo.
Un décimo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (Va) según el cuarto aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de un compuesto de fórmula (XII) o una sal o solvato del mismo.
Un undécimo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (VII) obtenido mediante el procedimiento del tercer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de zavegepant (XII) o un solvato o sal del mismo.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (Iab).
La Figura 2 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (Vb).
La Figura 3 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (IIb).
La Figura 4 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (Ibb).
La Figura 5 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (Via).
La Figura 6 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (VII.2HCI).
La Figura 7 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (XII.HCl).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el contexto de la invención, el término "sal” debe entenderse como un compuesto iónico formado por un catión y un anión. En el caso de productos ácidos el producto formará el anión junto con un contraión catiónico y en el caso de productos básicos el producto formará el catión junto a un contraión aniónico. Ejemplos de contraiones aniónicos son aniones de ácido, ya sea inorgánico (como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, entre otros) u orgánico (como por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato, entre otros). Ejemplos de contraiones catiónicos son los cationes de bases tales como metales alcalinos, preferiblemente sodio o potasio, metales alcalinotérreos, preferiblemente calcio y magnesio, cationes de bases nitrogenadas orgánicas tales como aminas primarias, secundarias o terciarias.
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” referidos a un valor hacen referencia a cualquier valor que se encuentre comprendido en el intervalo definido por el valor ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “ácido” hace referencia a una sustancia capaz de donar un protón (a una base). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bromhídrico y bórico, o orgánica como en el caso de los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, fumárico, succínico, cítrico, tartárico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenesulfónico y benzoico.
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de las sales de hidróxido de metales alcalinos y las sales de carbonato de metales alcalinos y alcalino-terrosos, o orgánica como en el caso de piridina, imidazol y aminas primarias de fórmula NH2Ra, secundarias de fórmula NHRaRb o terciarias de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb o Rc es un grupo (CrC6)alquilo.
En el contexto de la presente invención, el término “solvato” cuando se usa en el contexto de un solvato de un compuesto hace referencia a la presencia de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de uno o más disolventes en la estructura cristalina de dicho compuesto. En particular, la forma “hidrato” de un compuesto hace referencia a la presencia de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua en la estructura cristalina del compuesto. Se puede formar un solvato de un compuesto en su forma libre o en una sal del mismo.
Los inventores han descubierto un nuevo procedimiento en la preparación de zavegepant y, en particular del compuesto de fórmula (VII), compuesto que resulta útil en la preparación de zavegepant. El compuesto de fórmula (VII) se obtiene haciendo uso de un intermedio nuevo en el que el grupo amino del medio amino-éster de la molécula se encuentra funcionalizado mediante un grupo protector de amina. Las aminas pueden protegerse mediante la formación de un grupo amida como la acetamida, un grupo arilamina como 3,4-dimetoxifenilamina o para-metoxifenilamina, un grupo alquilarilamina como bencilamina o para-metoxibencilamina, un grupo sulfonamida como metilsulfonamida, para-toluensulfonamida, pnitrofenilsulfonamida o un grupo carbamato como benciloxicarbonilamino, tercbutoxicarbonilamino o fluorenilmetiloxicarbonilamino. Particularmente preferido es la obtención de un grupo carbamato como grupo protector de amina y, más particularmente, un grupo benciloxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino.
De esta manera y tal como se define más arriba, un primer aspecto de la invención se relaciona con el intermedio de fórmula (I) que es útil para la preparación de zavegepant (XII).
en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y X se selecciona entre el grupo que consiste en yodo y bromo o una sal o solvato del mismo.
El compuesto de fórmula (II) cuando X es un bromo y R1 es terc-butilo se designa como (laa), cuando X es un bromo y R1 es bencilo se designa como (Iab), cuando X es un yodo y R1 es terc-butilo como se designa como (Iba) y cuando X es un yodo y R1 es bencilo se designa com (Ibb).
En una realización del primer aspecto de la invención el compuesto es (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoato de metilo o una sal o solvato del mismo.
En otra realización del primer aspecto de la invención el compuesto es (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo o una sal o solvato del mismo.
Un segundo aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) tal como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en yodo y bromo o una sal del mismo
con un agente de acilación de fórmula G-CO-OR1 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y G se selecciona entre un grupo OR1 y un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en presencia de una base.
En una realización del segundo aspecto de la invención la base es una base de amina tal como una amina primaria de fórmula NH2Ra, una amina secundaria de fórmula NHRaRb o un amina terciaria de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb y Rc es un grupo (C1-C6)alquilo.
En una realización del segundo aspecto de la invención la reacción se lleva a cabo en un disolvente, preferiblemente cloruro de metileno o tetrahidrofurano.
En otra realización del segundo aspecto de la invención la base de amina es una amina terciaria, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina o trietilamina.
En otra realización del segundo aspecto de la invención el compuesto de fórmula (II) ha sido previamente obtenido por reacción de un compuesto de fórmula (III) en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en yodo y bromo o una sal o hidrato del mismo
con un agente de formación de ésteres a partir de un ácido. El compuesto de fórmula (III) cuando X es un bromo se designa com (IIIa) y cuando es un yodo como (IIIb).
En una realización el agente de esterificación se selecciona del grupo que consiste en un alcohol, un carbonato de dialquilo C1-3y diazometano, preferiblemente un alcohol o carbonato de dialquilo C1-3, más preferiblemente metanol o carbonato de dimetilo, aún más preferiblemente, metanol.
En otra realización del segundo aspecto de la invención el compuesto de fórmula (III) ha sido previamente obtenido por reacción de un compuesto de fórmula (IV) o una sal o hidrato del mismo
con un agente de bromación o un agente de yodación.
En una realización el agente de bromación se selecciona del grupo que consiste en bromo en una mezcla ácido acético y ácido bromhídrico o N-bromosuccinimida (NBS), más preferiblemente, en una mezcla de ácido acético y ácido bromhídrico.
En una realización el agente de yodación se selecciona del grupo que consiste en monocloruro de yodo (ICI) o N-yodosuccinimida (NIS), más preferiblemente monocloruro de yodo (ICI).
Así mismo, un tercer aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de un intermedio de fórmula (V)
que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I)
o una sal del mismo con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y de una base para obtener un compuesto de fórmula (V).
Así mismo, un cuarto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de un intermedio de fórmula (VII)
sal o solvato del mismo que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (V)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con nitrito de isopentilo a un pH comprendido entre 3 y 6 para obtener un compuesto de fórmula (VI)
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador de paladio, con HBr en presencia de ácido acético glacial o con HCl para obtener (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo de fórmula (VII)
o una sal o solvato del mismo.
En una realización del cuarto aspecto de la invención la base utilizada en la etapa a) se selecciona entre los haluros de tetraalquilamonio y las bases inorgánicas que poseen un pKb
inferior a 4, preferiblemente los carbonatos y los hidrógenofosfatos, más preferiblemente los carbonatos alcalinos y más preferiblemente K2CO3.
Asimismo, un quinto aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (Va)
o un solvato o sal del mismo.
Un sexto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de obtención de zavegepant (XII) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo partiendo de un compuesto de fórmula (VII) que se ha obtenido según el cuarto aspecto de la invención y que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) o un solvato o sal del mismo con 3-(piperidin-4-il)quinolin-2(1H)-ona de fórmula (VIII) o un solvato o sal del mismo
en presencia de un agente de acoplamiento y de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula (IX)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) o un solvato o sal del mismo con una base.
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) o un solvato o sal del mismo con 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina de fórmula (XI) o un solvato o sal del mismo
en presencia de un agente de acoplamiento.
En una realización del sexto aspecto de la invención el agente de acoplamiento empleado en la etapa a) se selecciona preferiblemente entre el grupo de los agentes formadores de urea tales como el carbonato de N,N’-disuccinimidilo o 1,1'-carbonildiimidazol.
En una realización del sexto aspecto de la invención la base orgánica empleada en la etapa a) se selecciona preferiblemente entre las aminas primarias de fórmula NH2Ra, las aminas secundarias de fórmula NHRaRb y las aminas terciarias de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb o Rc es un grupo (CrC6)alquilo, preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina.
La base empleada en la etapa b) se selecciona preferiblemente entre las bases inorgánicas que poseen un pKb inferior a 3, preferiblemente los hidróxidos alcalinos, más preferiblemente LiOH.
El agente de acoplamiento empleado en la etapa c) se selecciona preferiblemente de entre el grupo que consiste en consiste en ciano(hidroxiimino)acetato de etilo, 1-hidroxibenzotriazol, 7-aza-1-hidroxibenzotriazol, N,N’-dicilohexilcarbodiimida, 1-[3-(dimetilamina)-propil]-3-etilcarbodiimida o mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y 1-[3-(dimetilamina)-propil]-3-etilcarbodiimida.
La base orgánica empleada en la etapa c) se selecciona preferiblemente entre las aminas primarias de fórmula NH2Ra, las aminas secundarias de fórmula NHRaRb y las aminas terciarias de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb o Rc es un grupo (CrC6)alquilo el grupo, preferiblemente diisopropiletilamina.
EJEMPLOS
Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución
La pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna BEH C18 (100 x 2,1 mm; 1,8 pm) y las fases móviles A (50 mM de formiato de amonio pH 4,8), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: 0,5 mL/min
Temperatura columna: 40 °C
Longitud de onda: 225 nm
Volumen de inyección: 1 pL
Diluyente: Acetonitrilo/Agua (1:1)
Gradiente:
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Resonancia magnética nuclear
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de CDCh (7,25 ppm para protón y 77 ppm para carbono) o de DMSO-d6 (2,49 ppm para protón y 39,5 ppm para carbono) según se indica en el análisis del producto correspondiente.
Cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á. Se han usado los siguientes parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.
Ejemplo 1.Síntesis del monohidrato de 4-nitro-L-fenilalanina
100 gr (0,546 mol) del monohidrato de L-fenilalanina se disolvieron en 275 ml de H2SO490% v/v manteniendo la temperatura de entre 5 y 10 °C. La solución resultante se adicionó lentamente sobre una mezcla preparada previamente conteniendo 68 ml de HNO3concentrado (aproximadamente 70% v/v) y 60 ml de H2SO4concentrado (aproximadamente 98% v/v) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción de entre 5 y 10 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación y a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 3 horas.
Finalizado el mantenimiento, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a un valor de entre 2,5 y 2,6 mediante la adición lenta de una solución acuosa 40% de NaOH observándose la presencia de un sólido blanco en la mezcla de reacción. Se filtró el sólido resultante y se recristalizó en 1150 ml de agua. El sólido resultante en la mezcla de reacción de recristalización se filtró y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 60 mL de agua cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 115,2 g de un sólido de color blanco correspondiente al monohidrato de 4-nitro-L-fenilalanina (rendimiento de 92,5%, pureza de 99,89% mediante UHPLC).
Ejemplo 2. Síntesis del monohidrato 4-amino-L-fenilalanina (IV)
70 g (0,307 mol) del monohidrato de 4-nitro-L-fenilalanina se mezclaron con 7 g de Pd/C 5% y 1000 ml de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C en un matraz de hidrogenación. Se realizaron 2 secuencias sucesivas de inertización con vacío y N2y finalmente se ajustó la presión interna del matraz a aproximadamente 5 bares con atmosfera de H2. La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura de aproximadamente 30 °C y se mantuvo a dicha temperatura y aproximadamente 5 bares de presión de H2bajo agitación durante 20 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se despresurizó e inertizó con N2y se calentó hasta aproximadamente 40 °C. Se mantuvo a dicha temperatura bajo agitación durante 15 minutos y se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con dos fracciones de 22 mL de agua cada una de ellas. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sólido húmedo de agua. Se adicionaron 100 ml de metanol y el disolvente se eliminó de nuevo mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sólido sobre el que se adicionaron 280 ml de acetona. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 25 y 30 °C durante 30 minutos. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 40 mL de acetona cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 40 °C para obtener 56,36 g de un sólido de color beige correspondiente al monohidrato de 4-amino-L-fenilalanina (rendimiento de 92,7%, pureza de 99,9% mediante UHPLC).
Ejemplo 3. Síntesis de 4-amino-3,5-dibromo-L-fenilalanina (IIIa)
30 g (0,15 mol) del monohidrato de 4-amino-L-fenilalanina se mezclaron con 504 ml de ácido acético glacial, 72 ml de agua y 0,5 ml de HBr 48% a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos para obtener una solución perfecta. Sobre esta solución se adicionó lentamente una solución preparada previamente a partir de 15,5 ml (0,30 moles) de Br2y 24 ml de ácido acético glacial manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción de entre 20 y 25 °C. La mezcla de reacción obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 2 horas (se observa la aparición de un sólido blanquecino).
Terminado el mantenimiento, se adicionaron 500 ml de agua obteniéndose una solución de color naranja. La solución se enfrió a la temperatura de aproximadamente 10 °C y manteniendo esta temperatura se adicionó lentamente una solución acuosa de NaOH 40% hasta alcanzar un pH de la mezcla de aproximadamente 5. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 80 mL de una mezcla 1:1 de agua/metanol cada una de ellas y 80 ml de acetona. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 40 °C para obtener 49,68 g de un sólido de color beige correspondiente a 4-amino-3,5-dibromo-L-fenilalanina (rendimiento de 94,5%, pureza de 99,4% mediante UHPLC). El sólido aislado presenta un Karl-Fischer de aproximadamente 2,3%, lo que correspondería a una forma hemihidratada del compuesto obtenido.
Ejemplo 4. Síntesis de la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-dibromo-L-fenilalanina (IIa)
20 g (0,058 mol) del hemihidrato de 4-amino-3,5-dibromo-L-fenilalanina se mezclaron con 120 ml de metanol. Se eliminaron aproximadamente 60 ml de disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 60 ml más de metanol. Se eliminaron aproximadamente 60 ml de disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 60 ml más de metanol. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 2 °C y se adicionaron lentamente 6,5 ml (0,090 mol) de cloruro de tionilo manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de aproximadamente 10 °C. Finalizada la adición, se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 50 y 55 °C durante 4 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 80 ml de metanol sobre el residuo obtenido y se calentó la mezcla obtenida a la temperatura de reflujo para obtener una solución. Se enfrió la solución a la temperatura de aproximadamente 50 °C observándose la aparición de un precipitado. Se adicionaron lentamente 240 ml de metil-terc-butiléter sobre la mezcla manteniendo la temperatura de aproximadamente 50 °C. La mezcla así obtenida se enfrió lentamente a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 20 mL de metil-tercbutiléter cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 40 °C para obtener 18,38 g de un sólido de color blanco correspondiente a la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-dibromo-L-fenilalanina (rendimiento de 82,1%, pureza de 99,56% mediante UHPLC).
Ejemplo 5. Síntesis de (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoato de metilo (lab)
39 g (0,100 mol) de la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-dibromo-L-fenilalanina se mezclaron con 390 ml de diclorometano y posteriormente se adicionaron 43,8 ml (0,251 mol) de N,N-diisopropiletilamina manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20 °C. La solución así obtenida se enfrió a la temperatura de entre 0 y 2 °C y se adicionaron lentamente 15,8 ml (0,111 mol) de cloruro de benciloxicarbonilo manteniendo la temperatura de la mezcla durante la adición entre 0 y 5 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 2 y 5 °C durante 2 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron 20 ml de una solución acuosa 8% de NaHCÜ3y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 100 ml de una solución acuosa 8% de NaHCÜ3. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 200 ml de agua. Se volvieron a separar las fases y la fase orgánica resulta te fue tratada con 1,25 g de carbón 4S. Se mantuvo bajo agitación durante a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 15 minutos y se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con dos fracciones de 25 mL de diclorometano cada una de ellas. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sobre el que se adicionaron 100 ml de alcohol isopropílico. La mezcla se calentó a la temperatura de aproximadamente 80 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos observándose una disolución perfecta. La solución se enfrió lentamente observándose la formación de un sólido precipitado a la temperatura de aproximadamente 45 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de 40-45 °C durante 15 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 12 mL de alcohol isopropílico cada una de ellas. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 42,5 g de un sólido de color ligeramente grisáceo correspondiente a (R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(benziloxicarbonilamino)propanoato de metilo (rendimiento de 86,6%, pureza de 99,42% mediante UHPLC).
XRPD: 4,9 ° 20, 8,8 ° 20, 16,6 ° 20, 17,4 ° 20, 18,2 ° 20, 20,8 ° 20, 21,7 ° 20, 22,4 ° 20, 22,8 ° 20, 24,9 ° 20 y 32,8 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 1.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (lab) comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 88,7 °C.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 7,34-7,27 (m, 5H), 7,09 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,11-5,03 (dd, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,44 (s amplio, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,97-2,85 (ddd, 2H).
13C-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 171,7, 155,6, 141,1, 136,2, 134,4, 128,6, 128,2, 128,0, 127,1, 108,7, 67,1, 54,9, 52,4, 36,8.
Ejemplo 6. Síntesis de (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de metilo (laa)
2 g (5,14 mmol) de la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-dibromo-L-fenilalanina se mezclaron con 20 ml de tetrahidrofurano y posteriormente se adicionaron 2,2 ml (15,8 mmol) de trietilamina manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20 °C. La solución así obtenida se enfrió a la temperatura de entre 0 y 5 °C y se adicionó una solución preparada previamente con 1,46 g (6,69 mmol) de di-terc-butildicarbonato y 2 ml de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura de la mezcla durante la adición entre 0 y 5 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 5 y 10 °C durante 3 horas.
Terminado el mantenimiento, el disolvente fue eliminado mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 50 ml de acetato de isopropilo y 50 ml de una solución acuosa 8% de NaHCO3y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó sucesivamente con dos fracciones de 50 ml de agua cada una de ellas. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica así resultante para obtener 2,27 g (rendimiento de 97,4%, pureza de 98,58% mediante UHPLC) de un sólido ligeramente grisáceo correspondiente a (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,20 (d, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,96 (s amplio, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,84-2,79 (dd, 1H), 2,67-2,59 (dd, 1H), 1,27 (s, 9H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 172,8, 155,8, 141,7, 132,9, 128,5, 107,8, 78,8, 55,4, 52,3, 35,1, 28,6.
Ejemplo 7. Síntesis de (2R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoato de metilo (Vb)
5 g (0,010 mol) de (R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(benziloxicarbonilamino)-propanoato de metilo, 3,69 g (0,061 mol) de ácido metilborónico y 67 mg (1,0 mmol) de [1,1'-Bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCL(dtbpf)) se mezclaron con 20 ml de dioxano y la mezcla de reacción se homogenizó mediante agitación a la temperatura de aproximadamente 30 °C. Posteriormente se adicionaron 8,52 g (0,061 mol) de K2CO3y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 70 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron 50 ml de acetona y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con dos fracciones de 25 mL cada una de ellas de acetona. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sobre el que se adicionaron 50 ml de acetato de isopropilo y 50 ml de una solución acuosa 8 % de NaHCO3y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 100 ml de una solución acuosa 8% de NaHCO3. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 50 ml de agua. Se volvieron a separar las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 50 ml de agua. Se volvieron a separar las fases y el disolvente de la fase orgánica se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sólido (3,6 g de pureza 96,2% mediante HPLC). Se adicionaron 30 ml de metil-terc-butiléter y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos. La solución se enfrió lentamente observándose la formación de un sólido precipitado a la temperatura de aproximadamente 40 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de 40-42 °C durante 10 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones de 15 mL de metil-terc-butiléter cada una de ellas. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 3,01 g de un sólido de color ligeramente grisáceo correspondiente a (R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benziloxicarbonilamino)-propanoato de metilo (rendimiento de 82,1%, pureza de 98,46% mediante UHPLC).
XRPD: 9,2 ° 20, 9,3 ° 20, 14,0 ° 20, 18,0 ° 20, 18,3 ° 20, 19,1 ° 20, 20,1 ° 20, 21,4 ° 20, 22,6 ° 20 y 25,3 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 8. Síntesis de (2R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de metilo (Va)
5,0 g (0,011 mol) de (2R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de metilo, 3,97 g (0,066 mmol) de ácido metilborónico, 72 mg (0,110 mmol) de [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCh(dtbpf)) y 9,15 g (0,066 mol) de K2CO3se mezclaron con 20 ml de dioxano y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 70 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Terminado el mantenimiento se adicionaron 50 ml de acetato de isopropilo y 50 ml de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 50 ml de agua. Se volvieron a separar las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 50 ml de agua. Se volvieron a separar las fases y la fase orgánica se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con una fracción de 25 mL de acetato de isopropilo. El disolvente de la fase orgánica se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener 3,57 g de un aceite de ligero color marrón correspondiente a (2R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de metilo (rendimiento de 99,4%, pureza de 96,53% mediante UHPLC).
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,12 (d, 2H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,95 (s amplio, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,80-2,75 (dd, 1H), 2,68-2,62 (dd, 1H), 2,05 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 173,4, 155,8, 143,1, 128,8, 124,7, 120,9, 78,6, 56,3, 52,1, 36,3, 28,6, 18,3.
Ejemplo 9.Síntesis de 4-amino-3,5-diyodo-L-fenilalanina (IIIb)
2.0 g (10,1 mmol) del monohidrato de 4-amino-L-fenilalanina se mezclaron con 40 ml de ácido acético glacial a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos para obtener una solución perfecta sobre la que se adicionaron 1.1 ml (21,9 mmol) de monocloruro de yodo (ICI) a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 3 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron lentamente 40 ml de agua y se ajustó el pH de la mezcla resultante a un valor de aproximadamente 4,2 mediante la adición de una solución acuosa 30% de NaOH a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se filtró el sólido resultante y se lavó con una fracción de 10 ml de una mezcla 1:1 de agua/acetona y una fracción de 10 ml de acetona. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 2,68 g de un sólido de color ligeramente marrón correspondiente a 4-amino-3,5-diyodo-L-fenilalanina (rendimiento de 61,5%, pureza de 98,78% mediante UHPLC).
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,00-3,60 (s amplio, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H) 2,56 (dd, 1H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 174,0, 145,0, 139,7, 131,3, 81,6, 56,1, 35,1.
Ejemplo 10. Síntesis de la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-diyodo-L-fenilalanina (IIb)
2,3 g (5,32 mmol) de 4-amino-3,5-diyodo-L-fenilalanina se mezclaron con 16,5 ml de metanol. Se eliminaron aproximadamente 10 ml de disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 10 ml más de metanol. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 2 °C y se adicionaron lentamente 0,8 ml (11,0 mol) de cloruro de tionilo manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de aproximadamente 5 °C. Finalizada la adición, se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 50 y 55 °C durante 6 horas.
Finalizado el mantenimiento, se adicionaron 150 ml de metanol sobre la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron 40 ml de metanol sobre el residuo obtenido y se calentó la mezcla obtenida a la temperatura de reflujo para obtener una solución. Se enfrió la solución a la temperatura de aproximadamente 55 °C y se adicionaron lentamente 120 ml de metil-terc-butiléter sobre la mezcla manteniendo la temperatura de aproximadamente 55 °C. La mezcla así obtenida se enfrió lentamente a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con 5 fracciones de 2,5 ml de metil-terc-butiléter cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 40 °C para obtener 1,96 g de un sólido de color amarillento correspondiente a la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-diyodo-L-fenilalanina (rendimiento de 76,3%, pureza de 98,59% mediante UHPLC).
XRPD: 5,7 ° 20, 21,2 ° 20, 29,8 ° 20 y 31,9 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 3.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (IIb) comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 219,3 °C y un pico exotérmico correspondiente a la descomposición de la sal clorhidrato que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 229,0 °C.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 8,76 (s amplio, 1H), 7,53 (s, 2H), 5,3-4,9 (s amplio, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,50 (m, 1H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 169,1, 146,0, 139,8, 126,5, 81,7, 53,0, 52,4, 33,2.
Ejemplo 11. Síntesis de (R)-3-(4-amino-3,5-diyodofenil)-2-(benciloxicarbonilamino)-propanoato de metilo (Ibb)
1,4 g (2,90 mmol) de la sal clorhidrato del éster metílico de 4-amino-3-5-dibromo-L-fenilalanina se mezclaron con 14 ml de diclorometano y posteriormente se adicionaron 1,3 ml (7,45 mmol) de N,N-diisopropiletilamina manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20 °C. La solución así obtenida se enfrió a la temperatura de entre 0 y 2 °C y se adicionaron lentamente 0,5 ml (3,50 mol) de cloruro de benciloxicarbonilo manteniendo la temperatura de la mezcla durante la adición entre 0 y 5 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 2 y 5 °C durante 1 hora. T erminado el mantenimiento, se adicionaron 20 ml de una solución acuosa 8% de NaHCO3y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 20 ml de una solución acuosa 8% de NaHCO3. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó con la adición de MgSO4. Se filtró el MgSO4y se lavó con 5 ml de diclorometano. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sobre el que se adicionaron 9,0 ml de alcohol isopropílico y 3 ml de metanol. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos observándose una disolución perfecta. La solución se enfrió lentamente observándose la formación de un sólido precipitado a la temperatura de aproximadamente 50 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de entre 45 y 50 °C durante 10 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 12 mL de alcohol isopropílico cada una de ellas. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 1,27 g de un sólido de color ligeramente marrón correspondiente a (R)-3-(4-amino-3,5-diyodofenil)-2-(benciloxicarbonil-amino)propanoato de metilo (rendimiento de 75,8%, pureza de 98,67% mediante UHPLC).
XRPD: 7,0 ° 20, 13,8 ° 20, 20,6 ° 20, 21,5 ° 20, 23,6 ° 20 y 24,9 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 4.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (Ibb) comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 122,4 °C.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,79 (d, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 5,00 (s amplio, 4H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,89-2,84 (dd, 1H), 2,67-2,61 (dd, 1H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 172,0, 155,8, 145,5, 139,6, 136,8, 129,5, 128,3, 127,6, 127,3, 81,4, 65,3, 55,4, 51,8, 34,0.
Ejemplo 12. Síntesis de (R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonilamino)-propanoato de metilo (Vb)
2,1 g (3.62 mmol) de (R)-3-(4-amino-3,5-diyodofenil)-2-(benciloxicarbonilamino)-propanoato de metilo, 1,29 g (21,6 mmol) de ácido metilborónico y 23,6 mg (0,036 mmol) de [1,1'-Bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCl2(dtbpf)) se mezclaron con 8,5 ml de dioxano y la mezcla de reacción se homogenizó mediante agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se adicionaron 3 g (21,7 mol) de K2CO3y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 75 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron 21 ml de acetona y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con dos fracciones de 10 mL cada una de ellas de acetona. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sobre el que se adicionaron 20 ml de acetato de isopropilo y 25 ml de una solución acuosa 8 % de NaHCO3y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las fases y sobre la fase orgánica resultante se adicionaron 50 ml de una solución acuosa 8% de NaHCO3. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se separaron las dos fases y el disolvente de la fase orgánica se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener un residuo sólido. Se adicionaron 14 ml de metil-terc-butiléter y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 15 minutos. La solución se enfrió lentamente observándose la formación de un sólido precipitado a la temperatura de aproximadamente 45 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de aproximadamente 45 °C durante 5 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó con tres fracciones de 8 mL de metil-terc-butiléter cada una de ellas. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 0,80 g de un sólido de color grisáceo correspondiente a (R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonilamino)-propanoato de metilo (rendimiento de 62,0%, pureza de 98,19% mediante UHPLC). El análisis de XRPD del compuesto obtenido según el ejemplo presente concuerda con el análisis de XRPD del compuesto obtenido siguiendo la metodología descrita según el ejemplo 7
Ejemplo 13. Síntesis de (2R)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (VIb)
2,02 g (5,67 mmol) de (R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benziloxicarbonilamino)propanoato de metilo, 0,70 g (7,13 mmol) de acetato de potasio, 0,5 ml de ácido acético y 25 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se homogenizó mediante agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C y posteriormente se adicionaron 0,85 ml (6,31 mmol) de nitrito de isopentilo. La mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura de entre 65 y 70 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 4 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionó una solución preparada previamente de 1,7 g de K2CO3en 12 ml de agua. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con 25 ml de una solución acuosa 10% de NaCl. El disolvente de la fase orgánica obtenida se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo sólido que se mezcló con 50 ml de tolueno. El disolvente de esta mezcla se eliminó de nuevo mediante destilación con vacío para obtener un residuo sólido (2,27 g de pureza 96,2% mediante HPLC). Se adicionaron 12 ml de tolueno y la mezcla se calentó a la temperatura de aproximadamente 100 °C para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos. La solución se enfrió lentamente observándose la formación de un sólido precipitado a la temperatura de aproximadamente 55 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de 50-55 °C durante 10 minutos, se adicionaron 4,2 ml de tolueno y posteriormente se enfrió la mezcla de reacción lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante, se lavó con dos fracciones de 10 ml cada una de ellas de una mezcla 1:1 de tolueno y n-heptano y finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 1,76 g de un sólido de color ligeramente grisáceo correspondiente a (2R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo(rendimiento de 84,6%, pureza de 99,16% mediante UHPLC).
Ejemplo 14.Síntesis de (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (VIa).
3,80 g (11,8 mmol) de (R)-3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino) propanoato de metilo y 1,45 g (14,8 mmol) de acetato de potasio se mezclaron con 50 ml de acetato de etilo a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Sobre la mezcla de reacción se adicionó 1 ml (17,5 mmol) de ácido acético a la temperatura de aproximadamente 20 °C y sobre a solución resultante se adicionaron 1,75 ml (13,0 mmol) de nitrito de isopentilo. La mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura de entre 65 y 70 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 6 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionó una solución preparada previamente de 3,54 g de K2CO3en 27 ml de agua. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con 27 ml de una solución acuosa 10% de NaCl. El disolvente de la fase orgánica obtenida se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo sólido que se mezcló con 37 ml de tolueno. La mezcla se calentó a la temperatura de aproximadamente 70 °C para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos. La solución se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron lentamente 87 ml de n-heptano observándose la aparición de un sólido precipitado. Se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas y posteriormente se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 5 °C. Se filtró el sólido resultante, se lavó con una fracción de 27 ml de una mezcla 1:2,3 de tolueno y n-heptano y finalmente se secó bajo vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 2,76 g de un sólido de color ligeramente marrón correspondiente a (2R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (rendimiento de 70,2%, pureza de 99,26% mediante UHPLC).
XRPD: 3,5 ° 20, 5,5 ° 20, 5,7 ° 20, 7,0 ° 20, 7,5 ° 20, 8,8 ° 20, 9,2 ° 20, 9,6 ° 20, 12,1 ° 20, 14,0 ° 20, 17,1 ° 20, 18,4 ° 20, 20,9 ° 20, 23,3 ° 20 y 23,6 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 5.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 13,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) 4,22-4,16 (m, 1H), 4,08 (s amplio, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,07-3,02 (dd, 1H), 2,94-2,88 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 173,2, 155,8, 139,7, 133,9, 130,0, 127,7, 123,2, 120,0, 118,1, 78,7, 56,2, 52,2, 37,0, 28,6, 17,3.
Ejemplo 15. Síntesis del diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (VII-2HCI)
1 g (2,72 mmol) de (2R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo se mezcló con 308 mg de Pd/C 5%, 5 ml de metanol y 2,7 ml de acetato de etilo a la temperatura de aproximadamente 20 °C en un matraz de hidrogenación. Se realizaron 3 secuencias sucesivas de inertización con vacío y N2y finalmente se ajustó la presión interna del matraz a aproximadamente 4 bares con atmosfera de H2. La mezcla resultante se mantuvo a la temperatura de aproximadamente 25 °C y aproximadamente 4 bares de presión de H2bajo agitación durante 20 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se despresurizó y se filtró a través de un filtro PP 0,22 pm, que se lavó con 3 ml de acetato de etilo. Se adicionaron 5 ml de acetato de etilo a la solución resultante y se burbujeó N2a través de ella durante 5 minutos. Se adicionaron 4,5 ml de acetato de etilo a la solución resultante y posteriormente se adicionaron 1,27 g de una solución 17% en peso de HCl en alcohol isopropílico (6,01 mmol de HCl) a la temperatura de aproximadamente 20 °C, observándose de inmediato la presencia de un sólido precipitado. Se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 15 minutos, se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones de 1,5 ml de acetato de etilo cada una de ellas. Finalmente se secó con vacío a la temperatura de 35 °C para obtener 0,72 g de un sólido de color ligeramente grisáceo correspondiente a la sal diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (rendimiento de 86,7%, pureza de 98,96% mediante UHPLC).
XRPD: 10,2 ° 20, 11,2 ° 20, 14,5 ° 20, 19,3 ° 20, 20,6 ° 20, 22,8 ° 20 y 24,9 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 6.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (VII-2HCl) comprende dos picos endotérmicos que presentan unas temperaturas de umbral correspondientes de aproximadamente 180,2 °C y 250,6 °C.
Ejemplo 16. Síntesis del dibromhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (VII2HBr)
1,1 g (2,99 mmol) de (2R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo se mezclaron con 4,0 ml de ácido acético glacial a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla se mantuvo bajo agitación 10 minutos hasta observarse una perfecta disolución del sólido y posteriormente se adicionaron lentamente 4,5 ml de una solución 33% de HBr en ácido acético manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 °C. La solución obtenida se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a la temperatura de aproximadamente 20 °C.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron 20 ml de acetonitrilo a la solución resultante observándose la aparición de un sólido de color blanco. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a la temperatura de 20 °C. Se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones de 5 ml de acetonitrilo cada una de ellas. El sólido filtrado se recristalizó en 25 ml de alcohol isopropílico calentando la mezcla a la temperatura de reflujo y enfriando posteriormente la misma hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones de 5 ml de acetonitrilo y acetona sucesivamente. Finalmente se secó a la temperatura de 50 °C para obtener 0,97 g de un sólido de color blanco correspondiente a la sal dibromhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (rendimiento de 82,5%, pureza de 98,77% mediante UHPLC).
Ejemplo. 17. Síntesis del diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (VII 2HCl)
1,50 gr (4,50 mmol) de (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo se disolvieron en 7,5 ml de alcohol isopropílico a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Sobre esta solución se adicionaron 10,8 ml de una solución 1,25 M de HCl en alcohol isopropílico, observándose la aparición de um precipitado. Se calentó la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 6 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron 7,5 ml de alcohol isopropílico y se enfrió la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 10 °C. Se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones de 3 ml de alcohol isopropílico cada una de ellas. Finalmente se secó con vacío a la temperatura de 40 °C para obtener 1,06 g de un sólido de color ligeramente grisáceo correspondiente a la sal diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (rendimiento de 76,8%, pureza de 98,95% mediante UHPLC). El análisis de XRPD del compuesto obtenido según el ejemplo presente concuerda con el análisis de XRPD del compuesto obtenido siguiendo la metodología descrita según el ejemplo 15.
Ejemplo 18. Síntesis del ácido (2R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)5-propanoico (X)
3,0 g (9,80 mmol) del diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo (obtenido mediante la metodología descrita en el ejemplo 15), 13 ml de dimetilformamida fueron mezclados a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se adicionaron 3,6 ml (20,6 mmol) de diisopropiletilamina para obtener una solución que se mantuvo 30 minutos bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La solución se enfrió a la temperatura de aproximadamente -20 °C y se adicionó lentamente una mezcla preparada previamente de 1,9 g de N,N’-carbonildiimidazol en 8,6 ml de dimetilformamida manteniendo la mezcla de reacción a la temperatura de entre -20 y -10 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora.
Terminado el mantenimiento, se adicionó una mezcla preparada previamente de 1 ml de agua y 2 ml de dimetilformamida manteniendo la temperatura de aproximadamente -10 °C y la solución se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, se adicionaron secuencialmente 2,65 g (10 mmol) del clorhidrato de 3-(piperidin-4-il)quinolin-2(1H)-ona (VIII), 1,9 ml (10,9 mmol) de diisopropiletilamina y 6,5 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 18 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron lentamente 14 ml de una solución acuosa 2N de HCl. Posteriormente se adicionaron 17 ml de diclorometano, se separó la fase orgánica (comprendiendo el producto de reacción (2R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)propanoato de metilo (IX)) y se lavó esta con 30 ml de agua. Sobre la fase orgánica así resultante se adicionó una solución preparada previamente mezclando 0,63 g (15,0 mmol) del monohidrato de LiOH y 8,6 ml de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora.
Terminado el mantenimiento, se separaron las fases resultantes y se adicionaron 17,2 ml de agua sobre la fase acuosa. La solución acuosa resultante se adicionó lentamente sobre una disolución acuosa 1N de HCl enfriada previamente a la temperatura de entre 0 y 2 °C, observándose la aparición de un precipitado blanquecino. Se mantuvo la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 10 °C durante 2 horas y se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con cuatro fracciones de 30 mL de agua cada una de ellas y una fracción de 30 ml de metil-terc-butiléter. Finalmente se secó con vacío a la temperatura de 35 °C para obtener 4,0 g de un sólido de color blanco correspondiente al ácido (2R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)5-propanoico (rendimiento de 86,2%, pureza de 98,68% mediante UHPLC).
Ejemplo 19. Síntesis del clorhidrato de zavegepant (XII)
3,9 g (8,24 mmol) del ácido (2R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)-5-propanoico, 1,26 g (8,23 mmol) del monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 8,1 ml (46,4 mmol) de diisopropiletilamina se mezclaron con 6,5 ml de dimetilacetamida a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron sobre la masa de reacción resultante 2,92 g (9,98 mmol) del triclorhidrato de 1-(1-metil-4-piperidil)piperacina (XI). La mezcla de reacción así resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 15 minutos. 2,16 g (11,3 mmol) del clorhidrato 1-[3-(dimetilamina)-propil]-3-etilcarbodiimida se adicionaron en porciones sobre la mezcla de reacción y esta se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 20 horas.
Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de tierras diatomeas que se lavó con 5 ml de etanol absoluto. La solución resultante después de filtrar la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se adicionaron 24 ml de acetona. Sobre la solución obtenida se adicionaron 0,01 g del clorhidrato de zavegepant mezclados con 4,5 ml de acetona y la suspensión obtenida se mantuvo bajo agitación lenta durante 1 hora a la temperatura de aproximadamente 40 °C. Se adicionaron lentamente 93 ml de acetona manteniendo dicha temperatura y la suspensión obtenida se mantuvo de nuevo bajo agitación lenta durante 1 hora a la temperatura de aproximadamente 40 °C. Posteriormente se enfrió lentamente a la temperatura de aproximadamente 20 °C, se mantuvo bajo agitación durante 3 horas a dicha temperatura, se filtró el sólido resultante y se lavó con una fracción de 15 ml de acetona. Finalmente se secó con vacío a la temperatura de 45 °C para obtener 4,77 g de un sólido de color prácticamente blanco correspondiente al clorhidrato de zavegepant (rendimiento de 85,8%, pureza de 99,08% mediante UHPLC).
XRPD: 10,0 ° 20, 12,8 ° 20, 13,8 ° 20, 14,2 ° 20, 15,0 ° 20, 16,3 ° 20, 17,7 ° 20, 19,2 ° 20, 19,9 ° 20, 21,0 ° 20 y 21,9 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 7.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula XII comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 277,0 °C.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y X se selecciona entre bromo y yodo o un solvato o sal del mismo. 2. . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde X es bromo y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que es (R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de metilo o un solvato o sal del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que es (R)-3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metilo o un solvato o sal del mismo. 5. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y X se selecciona entre bromo y yodo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que X se selecciona entre bromo y yodo o una sal del mismo
    con un agente de acilación de fórmula G-CO-OR1 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y G se selecciona entre un grupo -OR1 y un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en presencia de una base. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente, preferiblemente cloruro de metileno o tetrahidrofurano. 7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 caracterizado porque la base es una base de amina tal como una amina primaria de fórmula NH2Ra, una amina secundaria de fórmula NHRaRb o un amina terciaria de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb y Rc es un grupo (CrCa)alquilo. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado porque la base de amina es una amina terciaria, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina o trietilamina. 9. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 en el que el compuesto de fórmula (II) ha sido obtenido por reacción de un compuesto de fórmula (III) en la que X se selecciona entre bromo y yodo o una sal o hidrato del mismo
    (<iii>) con un agente de formación de ásteres a partir de un ácido. 10. Un procedimiento según la reivindicación 9 en el que el agente de formación de ésteres a partir de un ácido se selecciona entre el grupo que consiste en un alcohol, carbonato de dialquilo C1-6y diazometano, preferiblemente un alcohol o un carbonato de dialquilo C1-6, más preferiblemente metanol o carbonato de dimetilo, aún más preferiblemente, metanol. 11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10 en el que el compuesto de fórmula (III) ha sido obtenido por reacción de un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo
    con un agente de bromación o un agente de yodación. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el agente de bromación se selecciona del grupo que consiste en bromo en una mezcla ácido acético y ácido bromhídrico o N-bromosuccinimida y el agente de yodación se selecciona del grupo que consiste en monocloruro de yodo o N-yodosuccinimida. 13. Un procedimiento de obtención de un intermedio de fórmula (V)
    que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4
    o una sal del mismo con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (V). 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 caracterizado porque la base utilizada es un haluro de tetraalquilamonio o una base inorgánica seleccionada entre carbonatos e hidrogenofosfatos. 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque la base es un carbonato, preferiblemente un carbonato alcalino y más preferiblemente K2CO3. 16. Un procedimiento de obtención de (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo de fórmula (VII) partiendo de un compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con ácido metilborónico o un anhídrido de ácido metilborónico en presencia de un catalizador que es un complejo de paladio y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (V)
    b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con nitrito de isopentilo a un pH comprendido entre 3 y6para obtener un compuesto de fórmula (VI)
    c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador de paladio o con HBr en presencia de ácido acético glacial para obtener (R)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de metilo de fórmula (VII)
    o una sal o solvato del mismo. 17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizado porque la base utilizada en la etapa a) es un haluro de tetraalquilamonio o una base inorgánica seleccionada entre carbonatos e hidrogenofosfatos. 18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizado porque la base es un carbonato, preferiblemente un carbonato alcalino y más preferiblemente K2CO3. 19. Un compuesto de fórmula (Va)
    o un solvato o sal del mismo. 20. Un procedimiento de obtención de (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidin-1-carboxamida de fórmula (XII)
    partiendo de un compuesto de fórmula (VII) que se ha obtenido según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con 3-(piperidin-4-il)quinolin-2(1H)-ona de fórmula (VIII)
    en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula (IX)
    b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con una base para obtener el compuesto de fórmula (X)
    c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina de fórmula (XI)
    en presencia de un agente de acoplamiento. 21. Un procedimiento según la reivindicación 20 caracterizado porque el agente de acoplamiento empleado en la etapa a) se selecciona preferiblemente entre el grupo de los agentes formadores de urea tales como el carbonato de N,N’-disuccinimidilo o 1,1'-carbonildiimidazol. 22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21 caracterizado porque la base orgánica empleada en la etapa a) se selecciona preferiblemente entre las aminas primarias de fórmula NH2Ra, las aminas secundarias de fórmula NHRaRb y las aminas terciarias de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb o Rc es un grupo (C1-C6)alquilo el grupo, preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. 23. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 caracterizado porque la base empleada en la etapa b) se selecciona preferiblemente entre las bases inorgánicas que poseen un pKb inferior a 3. 24. Un procedimiento según la reivindicación 23 caracterizado porque la base empleada en la etapa b) se selecciona entre los hidróxidos alcalinos, preferiblemente LiOH. 25. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24 caracterizado porque el agente de acoplamiento empleado en la etapa c) se selecciona preferiblemente de entre el grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, 1-[3-(dimetilamina)-propil]-3-etilcarbodiimida y una base orgánica, preferiblemente diisopropiletilamina. 26. Uso de un compuesto de fórmula (I)
    en la que en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo y X se selecciona entre bromo y yodo o de un solvato o una sal del mismo para la preparación del compuesto de fórmula (VII) o un solvato o una sal del mismo. 27. Uso de un compuesto de fórmula (I)
    en la que en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupo terc-butilo y grupo bencilo X se selecciona entre bromo y yodo o de un solvato o una sal del mismo para la preparación del compuesto de fórmula (XII) o un solvato o una sal del mismo. 28. Uso de un compuesto de fórmula (Va)
    o de un solvato o una sal del mismo para la preparación del compuesto de fórmula (VII) o un solvato o una sal del mismo. 29. Uso de un compuesto de fórmula (Va)
    o de un solvato o una sal del mismo para la preparación del compuesto de fórmula (XII) o un solvato o una sal del mismo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120059017A1 (en) * 2010-03-30 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company CGRP Receptor Antagonist

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102908219B1 (ko) * 2019-08-14 2026-01-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
CN119059976A (zh) * 2023-05-30 2024-12-03 尚科生物医药（上海）有限公司 一种制备扎维吉泮手性中间体的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120059017A1 (en) * 2010-03-30 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company CGRP Receptor Antagonist

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CANN, R. O., ET AL. Selection of an enantioselective process for the preparation of a CGRP receptor inhibitor. Organic Process Research and Development , 14/11/2012, Vol. 16, Páginas 1953-1966 (DOI: 10.1021/op3003097) Ver esquemas 2, 7 y 11 y secciones 2.1 y 2.4. *
CHATURVEDULA, P. V. ET AL. Discovery of (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide: A potent human CGRP antagonist for the treatment of migraine through intranasal delivery. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12/04/2013, Vol. 23, Páginas 3157-3161 (DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.04.012) Ver esquema 2. *
GRAY, M. ET AL. Practical methylation of aryl halides by Suzuki-Miyaura coupling. Tetrahedron Letters, 31/07/2000, Vol. 41, Páginas 6237-6240 (DOI: 10.1016/S0040-4039(00)01038-8) Ver esquema 1 y Tabla 1. *

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