ES3030316T3 - 4-phenyl-tetrahydropyridine derivatives for treating hearing diseases - Google Patents

4-phenyl-tetrahydropyridine derivatives for treating hearing diseases

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ES3030316T3
ES3030316T3 ES22844112T ES22844112T ES3030316T3 ES 3030316 T3 ES3030316 T3 ES 3030316T3 ES 22844112 T ES22844112 T ES 22844112T ES 22844112 T ES22844112 T ES 22844112T ES 3030316 T3 ES3030316 T3 ES 3030316T3
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Marie-Pierre Pasdelou
Sylvie Pucheu
Gaëlle Naert
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina para su uso en el tratamiento de enfermedades auditivas, en particular en el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial unilateral o bilateral y/o de la sinaptopatía coclear, opcionalmente combinada con acúfenos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que permite la administración transtimpánica de derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina y a dicha composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades auditivas, en particular en el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial unilateral o bilateral y/o de la sinaptopatía coclear, opcionalmente combinada con acúfenos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina para el tratamiento de enfermedades auditivas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina para su uso en el tratamiento de enfermedades auditivas, en particular en el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral y/o de la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral, opcionalmente combinadas con acúfenos unilaterales o bilaterales. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que permite la administración transtimpánica de derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina y a dicha composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades auditivas, en particular en el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral y/o de la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral, opcionalmente combinadas con acúfenos unilaterales o bilaterales.
Antecedentes de la invención
Entre las enfermedades auditivas, la pérdida auditiva neurosensorial (SNHL, por sus siglas en inglés) es el tipo más común de pérdida auditiva permanente y representa alrededor del 90 % de las pérdidas auditivas notificadas. En la mayoría de los casos, la SNHL es el resultado del envejecimiento (presbiacusia) o de la exposición a niveles de ruido excesivos o a sustancias ototóxicas, lo que provoca daños en las células ciliadas internas y externas y provoca una pérdida auditiva transitoria o permanente (aumento de los umbrales auditivos). Actualmente no hay ningún tratamiento farmacológico disponible para la SNHL y los dispositivos médicos auditivos (como audífonos o implantes cocleares) son la única solución que ayuda al paciente a oír.
Además de la destrucción de las células ciliadas cocleares, la sobreexposición al ruido también puede provocar la interrupción de conexiones sinápticas entre las células ciliadas internas y las fibras nerviosas auditivas de las neuronas del ganglio espiral, lo que se conoce como excitotoxicidad. Luego, las neuronas del ganglio espiral desconectadas mueren gradualmente y desaparecen con el tiempo. La consecuencia es una sinaptopatía coclear, que puede ser una forma oculta de pérdida auditiva o estar asociada con una pérdida auditiva. Los pacientes que padecen sinaptopatía coclear tienen un déficit de inteligibilidad del habla en entornos ruidosos. Además, la sinaptopatía coclear se asocia con frecuencia a la aparición de acúfenos y/o hiperacusia. Sin embargo, actualmente no hay tratamientos disponibles para la sinaptopatía coclear.
Por lo tanto, la presente invención tiene como objetivo proporcionar medios para tratar enfermedades auditivas tales como la pérdida auditiva, la sinaptopatía coclear y los acúfenos, en particular la pérdida auditiva que es una pérdida auditiva neurosensorial.
En la técnica anterior, el documento WO9848802 describe el uso de derivados de tetrahidropiridina para preparar medicamentos para tratar enfermedades que causan desmielinización, tales como la esclerosis múltiple. Sin embargo, no hay nada en la técnica anterior que sugiera que los derivados de 4-feniltetrahidropiridina puedan conducir a una mejora de la función auditiva.
Sin embargo, los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que los derivados de 4-fenil-tetrahidropiridina, tales como el palirodeno y el xaliprodeno, conducen a una mejora de la función auditiva, a una mejora de la inteligibilidad del habla en silencio, a una mejora de la inteligibilidad del habla en entornos ruidosos y muestran un efecto beneficioso tras la exposición al ruido con una reducción del cambio del umbral de la respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR, por sus siglas en inglés).
Compendio
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, en donde la fórmula (I) es:
en donde
Ri es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>);
R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es:
- un radical fenilo sustituido por un sustituyente X, en donde X es:
(a) un grupo seleccionado entre cicloalquilo (C<3>-C<6>), cicloalquilmetilo (C<3>-C<6>), cicloalcoxi (C<3>-C6), cicloalquilamino (C<3>-C<6>) y ciclohexenilo; o
(b) un grupo seleccionado entre fenilo, fenilmetilo, fenilcarbonilo, fenoxi, fenilamino, N-(C<1>-C<3>)alquil-fenilamino, feniltío, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo; o
- un radical 1 -naftilo o 2-naftilo, no sustituido o sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (C<1>-C<4>) o un grupo 6,7-metilendioxi.
Preferiblemente, R<1>es un grupo CF<3>.
Preferiblemente, al menos uno de R<2>y R<3>es un átomo de hidrógeno, más preferiblemente, R<2>y R<3>son cada uno un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, A es un radical bifenilo o un radical 2-naftilo no sustituido.
Preferiblemente, la sal es una sal de clorhidrato o una sal de fumarato del compuesto de la fórmula (I).
Ventajosamente, dicho compuesto se administra al individuo por vía oral o por vía transtimpánica. Más ventajosamente, dicho compuesto se administra al individuo por vía oral o por vía transtimpánica, en donde la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano. Incluso más preferiblemente, el compuesto se administra al individuo por vía transtimpánica, en donde la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Ventajosamente, dicho compuesto se administra por vía transtimpánica en una dosis que oscila entre 10 pg y 400 mg, entre una vez al mes y una vez cada 12 meses. Preferiblemente, dicha administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la hiperacusia unilateral o bilateral, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, el déficit de inteligibilidad del habla, el cambio temporal del umbral auditivo unilateral o bilateral, el trastorno del procesamiento auditivo central, el reclutamiento auditivo unilateral o bilateral, el neuroma acústico, la sordera unilateral, la excitotoxicidad, la ototoxicidad, tal como la ototoxicidad inducida un fármaco, y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral y bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial unilateral y bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la hiperacusia unilateral o bilateral, la pérdida auditiva oculta, tal como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, y el déficit de inteligibilidad del habla.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral seleccionada entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación, la pérdida auditiva neurosensorial idiopática repentina unilateral o bilateral, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por productos químicos ototóxicos y la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad, como la presbiacusia. Más preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral seleccionada entre el grupo que consiste en una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido y una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación causada por una enfermedad inflamatoria crónica, más preferiblemente dicha enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior a 30 dB en 3 frecuencias contiguas asociada opcionalmente con acúfenos unilaterales o bilaterales. Más preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal de 30 dB a 70 dB en 3 frecuencias contiguas, opcionalmente asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la disfunción laberíntica, la neuronitis vestibular, la vestibulopatía unilateral aguda, el vértigo posicional paroxístico benigno, el vértigo de origen central, la enfermedad de Méniére, el síndrome de Méniére, y cualquier combinación de los mismos.
En una realización, dicho individuo lleva puesto al menos un dispositivo auditivo.
Ventajosamente, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo durante una cirugía coclear, por ejemplo durante una cirugía de implante coclear.
Ventajosamente, dicho individuo es un animal mamífero con tímpano, preferiblemente dicho animal mamífero con tímpano se selecciona entre el grupo que consiste en un ser humano, un gato, un perro y un animal primate no humano, más preferiblemente dicho animal mamífero con tímpano es un perro.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en poloxámeros, aceite de ricino polietoxilado, fosfolípidos, triglicéridos, y cualquier combinación de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica transtimpánica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención, y una combinación de una mezcla de triglicéridos polioxietilados y poloxámeros, siendo dicha composición farmacéutica un gel termorreversible.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dicha enfermedad auditiva es tal como se define en la presente descripción.
Definiciones
En la presente invención, los siguientes términos y expresiones tienen los siguientes significados:
“Aproximadamente”, antes de una cifra o número, se refiere a más o menos el 10 % del valor nominal de esa cifra o número. En una realización, “aproximadamente”, antes de una cifra o número, se refiere a más o menos el 5 % del valor nominal de esa cifra o número.
“Agente activo” se refiere a un agente que tiene un efecto terapéutico. El agente puede ser una sustancia química o biológica. Preferiblemente, el agente activo es una sustancia química. El efecto terapéutico puede consistir en la prevención, el retraso, la reducción de la gravedad y/o la frecuencia o la supresión de al menos un síntoma asociado con una afección patológica, o la prevención, ralentización o supresión de la causa subyacente de una afección patológica, o la mejora o reparación de un daño.
“Alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo saturado lineal. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo y terc-hexilo. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. “Cicloalquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo saturado cíclico. “Alcoxi” se refiere a -O-alquilo. “Cicloalcoxi” se refiere a -O-cicloalquilo. “Cicloalquilamino” se refiere a -NH-cicloalquilo.
“Umbral audiométrico” o “umbral audiométrico tonal” o “umbral auditivo” o “umbral” se refieren al nivel de sonido por debajo del cual el oído de una persona no puede detectar ningún sonido, es decir, “umbral” es el nivel de audición en el que el estímulo de prueba es apenas audible. El umbral audiométrico puede medirse, por ejemplo, objetivamente mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o subjetivamente mediante audiometría de tonos puros. “Umbral ABR” se refiere a un umbral medido mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico. “Umbral audiométrico de tonos puros” se refiere a un umbral medido mediante audiometría de tonos puros. Un “umbral normal” es de -10 a 15 dB. Un “umbral elevado” se refiere a un umbral superior o igual a 16 dB.
“Respuesta auditiva del tronco encefálico” o “ABR” se refieren a un potencial evocado auditivo extraído de la actividad eléctrica continua en el cerebro y registrado mediante electrodos colocados en el cuero cabelludo.
“Tampón” se refiere a una mezcla de un ácido débil y su base conjugada, o una base débil y su ácido conjugado, que permite que el pH de una composición farmacéutica se mantenga constante cuando se le añade una pequeña cantidad de ácido o base fuerte. En una realización, el tampón es un tampón de fosfato. En una realización, el tampón es un tampón de bicarbonato. Un “Tampón de fosfato” es un tampón que comprende fosfato o un derivado del mismo como agente tampón. Un “tampón de bicarbonato” es un tampón que comprende bicarbonato o un derivado del mismo como agente tampón.
“Agente tampón” se refiere a la sustancia química específica que está presente tanto en forma ácida como básica en un tampón, lo que permite que el pH de una composición farmacéutica se mantenga constante. En una realización, el agente tampón es fosfato o un derivado del mismo. En otra realización, el agente tampón es bicarbonato o un derivado del mismo.
“Enfermedad crónica” se refiere a una enfermedad progresiva y prolongada, a menudo asociada con discapacidad y la amenaza de complicaciones graves. Las enfermedades crónicas evolucionan más o menos rápidamente durante al menos varios meses, en particular al menos 3 meses.
“Enfermedad inflamatoria crónica” se refiere a una enfermedad crónica que comprende, entre sus causas y/o síntomas y/o consecuencias, una reacción inflamatoria crónica que afecta a uno o varios órganos o tejidos, durando dicha reacción inflamatoria crónica al menos 3 meses. En una realización, la enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (IBD, por sus siglas en inglés) (que consisten en la enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en inglés) y colitis ulcerosa (UC, por sus siglas en inglés), diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés), psoriasis, artritis psoriásica, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, miopatías inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Gougerot-Sjogren, esclerodermia y tiroiditis. En una realización preferida, la enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. En una realización más preferida, la enfermedad inflamatoria crónica es la diabetes de tipo 2.
“Células ciliadas cocleares” se refieren a células ciliadas distribuidas en una organización tonotópica a lo largo de la cóclea. Codifican una amplia gama de frecuencias sonoras con sonidos de alta a baja frecuencia que se codifican desde la base hasta el vértice de la cóclea, respectivamente; incluyen las células ciliadas internas y las células ciliadas externas. Las “células ciliadas internas” (IHC, por sus siglas en inglés) codifican las ondas sonoras en señales eléctricas que se transmiten a través del nervio auditivo al núcleo coclear en el tronco encefálico, que luego se transmiten a través del sistema auditivo central para llegar finalmente a la corteza auditiva; son esenciales para la audición y codifican una amplia gama de intensidades de sonido mediante el reclutamiento gradual de diferentes fibras nerviosas aferentes de tipo I, que van desde fibras de alta frecuencia espontánea y de bajo umbral para codificar sonidos de baja intensidad y hasta una tasa espontánea baja y umbrales altos de fibras nerviosas para codificar sonidos de alta intensidad. Las “células ciliadas externas” (OHC, por sus siglas en inglés), que se conectan tanto a las fibras nerviosas aferentes de tipo II como a las fibras nerviosas eferentes, amplifican los sonidos de baja intensidad mediante actividades de contracción adaptativa y, por lo tanto, son responsables de la sensibilidad auditiva; las OHC son más sensibles que las IHC a los daños inducidos por niveles de ruido excesivos y/o por sustancias químicas ototóxicas.
“Sinaptopatía coclear” se refiere a una enfermedad auditiva. Se debe a una disminución en el número de sinapsis entre la IHC y las fibras nerviosas de las neuronas ganglionares espirales (SGN, por sus siglas en inglés). La etiología de la sinaptopatía coclear puede consistir en la exposición a niveles de ruido excesivos, ya que dicha exposición provoca una interrupción de las conexiones sinápticas entre las células ciliadas internas y las fibras nerviosas auditivas de las SGN por la liberación excesiva de glutamato (lo que se conoce como excitotoxicidad), y luego la muerte y desaparición gradual de las SGN desconectadas. La sinaptopatía coclear se caracteriza por una alteración de la inteligibilidad del habla; los pacientes con una sinaptopatía coclear tienen dificultades para procesar correctamente la información del habla en un contexto de ruido de fondo, es decir, tienen un déficit de inteligibilidad del habla en entornos ruidosos. Ventajosamente, un individuo con una sinaptopatía coclear puede ser un ser humano de 40 a 65 años de edad.
Una sinaptopatía coclear puede ser una forma oculta de pérdida auditiva (es decir, una sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal) o asociada con una pérdida auditiva (es decir, una sinaptopatía coclear asociada con un umbral elevado).
Los pacientes con una “sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal” tienen un umbral auditivo normal. Una sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal es una forma oculta de pérdida auditiva, también denominada forma subclínica de pérdida auditiva. Una sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal es una enfermedad auditiva caracterizada por una alteración de la inteligibilidad del habla mientras la capacidad auditiva se mantiene en un umbral normal. Por lo tanto, los pacientes con una sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal tienen dificultades para procesar correctamente la información del habla en un contexto de ruido de fondo, es decir, tienen un déficit de inteligibilidad del habla en entornos ruidosos, mientras que tienen un umbral de audición normal.
Los pacientes con una “sinaptopatía coclear asociada con un umbral elevado” tienen un umbral auditivo elevado, en particular un umbral auditivo de 16 a 40 dB. Una sinaptopatía coclear asociada con un umbral elevado es una pérdida auditiva asociada con una alteración de la inteligibilidad del habla. Los pacientes con una sinaptopatía coclear asociada con un umbral elevado tienen dificultades para procesar correctamente la información del habla en un contexto de ruido de fondo, es decir, tienen un déficit de inteligibilidad del habla en entornos ruidosos, mientras que tienen un umbral de audición elevado.
“Que comprende” o “comprende” debe interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, pero no limitado a. En una realización, “que comprende” significa “que consiste esencialmente en”. En una realización, “que comprende” significa “que consiste en”, lo que debe interpretarse como limitado a.
“Tres frecuencias contiguas” se refiere a 3 frecuencias contiguas seleccionadas entre las siguientes frecuencias: 0,25 kHz, 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 6 kHz, 8 kHz, 12 kHz y 16 kHz. Preferiblemente, las 3 frecuencias contiguas se seleccionan entre las siguientes frecuencias: 0,25 kHz, 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 6 kHz y 8 kHz. Por ejemplo, las 3 frecuencias contiguas pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en:
- 0,5 kHz, 1 kHz y 2 kHz (correspondientes al rango de frecuencias del habla);
- 1 kHz, 2 kHz y 4 kHz (correspondientes a la gama de frecuencias medias);
- 4 kHz, 6 kHz y 8 kHz (correspondientes a la gama de frecuencias altas); y
- 8 kHz, 12 kHz y 16 kHz (correspondientes al rango extendido de frecuencias altas).
“dB SPL” se refiere a los decibelios relativos al umbral de presión acústica del oído humano. “dB SPL RMS” se refiere a una medición del dB SPL medio. SPL = niveles de presión acústica. RMS = raíz cuadrática media.
“Dosis” se refiere a la cantidad de agente activo administrada de una vez. En una realización se administran dos dosis orales a un individuo con un intervalo de 8 horas a 1 semana, preferiblemente con un intervalo de 12 horas a 24 horas, más preferiblemente con un intervalo de aproximadamente 24 horas. En una realización se administran dos dosis transtimpánicas a un individuo con un intervalo de 1 semana a 12 meses, por ejemplo con un intervalo de 1 semana, con un intervalo de 12 semanas, con un intervalo de 1 mes, con un intervalo de 3 meses, con un intervalo de 6 meses o con un intervalo de 12 meses; preferiblemente se administran dos dosis transtimpánicas a un individuo con un intervalo de 1 mes. Ventajosamente, una dosis humana es una dosis humana estándar para un hombre que pesa 70 kg.
“Tímpano” se refiere a una membrana que separa el oído externo del oído medio.
“Excipiente” se refiere a cualquier ingrediente inactivo que se requiere para la formulación de un agente activo en una forma de dosificación adecuada. En una realización, “excipiente” se refiere a todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, portadores, agentes de carga, ligantes, desintegrantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, estabilizantes, aceleradores de la absorción, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tampón, agentes gelificantes, agentes solubilizantes, o cualquier combinación de los mismos. Los excipientes son, por definición, inactivos; sin embargo, por si acaso, se especifica que el término “excipiente” según la invención se refiere a excipientes no ototóxicos.
“De X a Y” se refiere al rango de valores entre X e Y, estando incluidos los límites X e Y en dicho rango.
“Gel” se refiere a una red tridimensional de elementos sólidos (que forman una matriz) diluidos en un líquido (que actúa como agente espumante), el gel no muestra flujo cuando está en un estado estable y tiene propiedades que van desde blando y dúctil hasta duro y quebradizo. “Gel termorreversible” se refiere a un gel que tiene una temperatura de fusión por encima de la cual el gel se encuentra en un estado fluido viscoso y fluye, y por debajo de la cual el gel está en estado de gel, siendo térmicamente reversibles los puntos de unión de dicho gel termorreversible.
“Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
“Enfermedad auditiva” se refiere a una enfermedad que afecta a la audición o al oído (por ejemplo, una infección del oído, como una otitis externa). En una realización, “enfermedad auditiva” se refiere a una enfermedad que afecta a la audición. Una enfermedad que afecta a la audición puede afectar al umbral auditivo o a la inteligibilidad del habla, como la inteligibilidad del habla en entornos ruidosos.
“Pérdida auditiva” se refiere a una enfermedad auditiva caracterizada por un aumento del umbral auditivo, superior o igual a 16 dB. Una pérdida auditiva puede ser temporal o permanente. Una pérdida auditiva pequeña se caracteriza por un umbral de 16 a 25 dB. Una pérdida auditiva leve se caracteriza por un umbral de 26 a 40 dB. Una pérdida auditiva moderada se caracteriza por un umbral de 41 a 55 dB. Una pérdida auditiva moderadamente grave se caracteriza por un umbral de 56 a 70 dB. Una pérdida auditiva grave se caracteriza por un umbral de 71 a 90 dB. Una pérdida auditiva profunda se caracteriza por un umbral superior o igual a 91 dB.
“Forma oculta de pérdida auditiva” o “forma subclínica de pérdida auditiva” se refiere a una enfermedad auditiva caracterizada por una alteración en la inteligibilidad del habla mientras la capacidad auditiva se mantiene en un umbral normal. Por lo tanto, los pacientes con una forma oculta de pérdida de audición, tal como una sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, tienen dificultades para procesar correctamente la información del habla en un contexto de ruido de fondo, es decir, tienen un déficit de inteligibilidad del habla en entornos ruidosos, mientras que tienen un umbral de audición normal.
“Solución basada en lípidos” se refiere a una solución en la que el disolvente comprende al menos un lípido. Preferiblemente, el disolvente comprende al menos el 20 %, más preferiblemente al menos el 40 %, incluso más preferiblemente al menos el 50 % en peso de al menos un lípido, en relación con el peso total del disolvente.
“Mucoadhesivo” se refiere a una sustancia o composición que se adhiere a una membrana mucosa del oído. En una realización, “mucoadhesivo” se refiere a una sustancia o composición que se adhiere a la membrana mucosa del oído medio.
“Productos químicos ototóxicos” se refiere a los productos químicos que pueden inducir una pérdida de audición en un individuo cuando se absorben en el torrente sanguíneo de dicho individuo. Los productos químicos ototóxicos pueden ser disolventes (por ejemplo, butanol, disulfuro de carbono, etanol), metales pesados (por ejemplo, arsénico, plomo, manganeso), asfixiantes (por ejemplo, acrilonitrilo, monóxido de carbono, cianuro de hidrógeno) o medicamentos (por ejemplo, fármacos antineoplásicos a base de platino, aminoglucósidos). En una realización, “productos químicos ototóxicos” se refiere a medicamentos ototóxicos, tales como fármacos antineoplásicos a base de platino o aminoglucósidos.
“Palirodeno” se refiere a la molécula química 1 -[2-(4-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1, 2,3,6-tetrahidropiridina, de la siguiente fórmula química:
“Composición farmacéutica” se refiere a la combinación de al menos un agente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
“Farmacéuticamente aceptable” se refiere a generalmente seguro, no tóxico y no indeseable desde el punto de vista biológico, fisiológico o de otro modo para los animales mamíferos, en particular para los seres humanos, perros, gatos y animales primates no humanos.
“Fenilcarbonilo” se refiere a -CO-fenilo. “Fenoxi” se refiere a -O-fenilo. “Fenilamino” se refiere a -NH-fenilo. “Feniltío” se refiere a -S-fenilo. “Fenilsulfinilo” se refiere a -SO-fenilo. “Fenilsulfonilo” se refiere a -SO<2>-fenilo.
“Placebo” o “vehículo” se refiere a una composición farmacéutica que sólo comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y ningún agente activo.
“Poloxámero” se refiere a terpolímeros en bloque de polietilenglicol, polipropilenglicol y polietilenglicol.
“Poloxámero 188” es un poloxámero que tiene un peso molecular medio de 8.400 g/mol.
“Poloxámero 407” es un poloxámero que tiene un peso molecular medio de 12.600 g/mol, una longitud aproximada de los dos bloques de PEG de 101 unidades de repetición y una longitud aproximada del bloque de propilenglicol de 56 unidades de repetición.
“Audiometría de tonos puros” se refiere a la medición de la sensibilidad auditiva de un individuo para obtener tonos puros calibrados.
“Audición residual” se refiere a la capacidad auditiva fisiológica de un paciente con pérdida auditiva, sin tener en cuenta, por tanto, la posible ganancia auditiva inducida por los audífonos, si el paciente tiene audífonos tales como implantes cocleares.
“Sal de un compuesto” se refiere a sales de adición de ácidos o bases de dicho compuesto. Las sales de adición de ácidos se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables; las sales de adición de bases se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto se reemplaza por un ion metálico o se coordina con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. En una realización, la sal de adición de ácidos se selecciona entre el grupo que consiste en sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. En una realización, la sal de adición de bases se selecciona entre el grupo que consiste en sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, diolamina, etanolamina, glicina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, lisina, magnesio, meglumina, morfolina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Según una realización preferida, la sal se selecciona entre el grupo que consiste en sales de besilato, fumarato y clorhidrato/cloruro.
“Pérdida auditiva neurosensorial” o “SNHL” se refiere al tipo más común de enfermedad auditiva en adultos, debida a la pérdida de la función de las células ciliadas sensoriales en la cóclea. La etiología de la SNHL puede ser la exposición a niveles de ruido excesivos y/o a sustancias ototóxicas, como los fármacos antineoplásicos a base de platino y los aminoglucósidos, exposición que provoca daños en las células ciliadas internas y externas y provoca una pérdida auditiva transitoria o permanente.
“Solvato de un compuesto” se refiere a un complejo molecular que comprende dicho compuesto y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. “Hidrato de un compuesto” se refiere a un complejo molecular que comprende dicho compuesto y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, en donde el disolvente es agua.
“Individuo” o “paciente” se refiere a un animal mamífero, en donde “animal mamífero” se refiere a un animal mamífero humano o no humano. Preferiblemente, “individuo” se refiere a un animal mamífero con tímpano. En una realización, “individuo” se refiere a un ser humano (hombre o mujer). Según una realización preferida, “individuo” se refiere a un ser humano mayor de 18 años, preferiblemente mayor de 40 años, más preferiblemente mayor de 50 años, incluso más preferiblemente mayor de 65 años. En particular, “individuo” puede referirse a un ser humano de entre 40 y 65 años. En otra realización, “individuo” se refiere a un animal mamífero no humano, preferiblemente a un animal mamífero no humano seleccionado entre el grupo que consiste en un gato, un perro, un caballo y un primate no humano tal como un mono. Según una realización preferida, “individuo” se refiere a un animal mamífero no humano seleccionado entre el grupo que consiste en un gato y un perro, más preferiblemente “individuo” se refiere a un animal mamífero no humano, en donde dicho animal mamífero no humano es un perro.
“Composición de liberación sostenida” se refiere a una composición que permite la liberación de su o sus agentes activos durante un período de tiempo prolongado, preferiblemente durante al menos 12 horas, más preferiblemente durante al menos 24 horas, incluso más preferiblemente durante al menos una semana.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” de un agente activo o de una composición se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de dicho agente activo o composición para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
“Acúfenos” se refiere a una enfermedad auditiva en la que el paciente escucha ruidos fantasmas de forma intermitente o continua, no siendo causados dichos ruidos por sonidos procedentes del mundo exterior y, por lo tanto, dichos ruidos no son escuchados por otras personas distintas de dicho paciente. Estos ruidos pueden ser pitidos, zumbidos, murmullos, silbidos, palpitaciones, música o cantos. Los acúfenos son un problema común que afecta aproximadamente al 15 % de las personas.
“Administración transtimpánica” o “administración intratimpánica” o “administración por vía transtimpánica” se refieren a la administración de un agente activo o una composición que atraviesa el tímpano desde el canal auditivo externo.
En una realización, la administración transtimpánica consiste en la administración de un agente activo o una composición en el canal auditivo externo, en donde dicho agente activo o el agente activo de dicha composición es capaz de atravesar el tímpano, por ejemplo por difusión. La formulación del agente activo o de la composición puede ser cualquier formulación adecuada para la administración en el canal auditivo externo. Preferiblemente, la formulación del agente activo o de la composición se selecciona entre el grupo que consiste en una formulación semisólida, una formulación en gel y una formulación líquida. La formulación líquida se puede seleccionar entre el grupo que consiste en una suspensión, una emulsión y una solución. La formulación en gel se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un gel termorreversible, un hidrogel, un gel a base de glicerina, un gel conjugado, un gel reticulado y un gel a base de alginato. La formulación del agente activo o de la composición puede ser una formulación de dosificación osmótica, una formulación de dosificación por difusión o una formulación erosionable. Más preferiblemente, la formulación del agente activo o de la composición se selecciona entre el grupo que consiste en una formulación en gel y una formulación líquida, por ejemplo un gel para los oídos o gotas para los oídos.
En otra realización, la administración transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano. T ras la inyección transtimpánica, la sustancia inyectada se difunde a través de la ventana redonda hasta la cóclea. Preferiblemente, el calibre de la aguja es de 21 a 33, más preferiblemente de 21 a 30, más preferiblemente de 24 a 30, más preferiblemente de 25 a 30, incluso más preferiblemente de 25 a 27, incluso más preferiblemente de 25 a 26. En particular, el calibre de la aguja se puede seleccionar entre el grupo que consiste en 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 y 33. Más preferiblemente, la aguja es una aguja de calibre 26 (= aguja 26G). Ventajosamente, la aguja se selecciona entre el grupo que consiste en una aguja de inyección transtimpánica y una aguja espinal. Más ventajosamente, la aguja es una aguja de inyección transtimpánica. Por ejemplo, la aguja puede ser el producto “MediPlast ENT, Otology, Trans-Intratympanic Injection Needle, Single Use With Luer-lock 0,4 x 90 mm” comercializado por la empresa Mediplast®. Preferiblemente, la formulación del agente activo o de la composición se selecciona entre el grupo que consiste en una formulación semisólida, una formulación en gel y una formulación líquida. La formulación líquida se puede seleccionar entre el grupo que consiste en una suspensión, una emulsión y una solución. La solución puede ser una solución mucoadhesiva, en particular una solución mucoadhesiva a base de lípidos. La formulación en gel se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un gel termorreversible, un hidrogel, un gel a base de glicerina, un gel conjugado, un gel reticulado y un gel a base de alginato. La formulación del agente activo o de la composición puede ser una formulación de dosificación osmótica, una formulación de dosificación por difusión o una formulación erosionable. Más preferiblemente, la formulación del agente activo o de la composición se selecciona entre el grupo que consiste en una formulación en gel y una formulación líquida. Incluso más preferiblemente, la formulación del agente activo o de la composición se selecciona entre el grupo que consiste en un gel termorreversible y una solución; la solución es en particular una solución mucoadhesiva, más particularmente una solución mucoadhesiva a base de lípidos.
“Tratar” o “tratamiento” se refieren a cualquier acción que permita prevenir, retrasar, reducir la gravedad y/o la frecuencia o suprimir al menos un síntoma asociado con una afección patológica, o prevenir, ralentizar o suprimir la causa subyacente de una afección patológica, o mejorar o remediar el daño. En una realización, “tratamiento” se refiere a un tratamiento terapéutico. En otra realización, “tratamiento” se refiere a un tratamiento preventivo. En otra realización, “tratamiento” se refiere a un tratamiento preventivo y/o terapéutico.
“Unilateral o bilateral” se refiere a una enfermedad auditiva que puede afectar a un oído (se trata de una enfermedad auditiva unilateral) o a ambos oídos (se trata de una enfermedad auditiva bilateral). Una enfermedad auditiva unilateral puede afectar al oído derecho o al oído izquierdo.
“Xaliprodeno” se refiere a la molécula química 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, de la siguiente fórmula química:
Descripción detallada
Compuesto para su uso
Fórmula (I)
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo.
La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad auditiva administrando a un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como una referencia a compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo. La fórmula (I) es:
en donde
R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>); R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es:
- un radical fenilo sustituido por un sustituyente X, en donde X es:
(a) un grupo seleccionado entre cicloalquilo (C<3>-C<6>), cicloalquilmetilo (C<3>-C<6>), cicloalcoxi (C<3>-C6), cicloalquilamino (C<3>-C<6>) y ciclohexenilo; o
(b) un grupo seleccionado entre fenilo, fenilmetilo, fenilcarbonilo, fenoxi, fenilamino, N-(C<1>-C3)alquil-fenilamino, feniltío, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo; o
- un radical 1 -naftilo o 2-naftilo, no sustituido o sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (C<1>-C<4>) o un grupo 6,7-metilendioxi. Preferiblemente, R<1>es un grupo CF<3>.
Preferiblemente, al menos uno de R<2>y R<3>es un átomo de hidrógeno. Más preferiblemente, R<2>y R<3>son cada uno un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, A es un radical bifenilo o un radical 2-naftilo no sustituido.
Según una realización, en la fórmula (I) arriba mostrada:
R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>);
R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es:
- un radical fenilo sustituido por un sustituyente X, en donde X es un grupo seleccionado entre fenilo, fenilmetilo, fenilcarbonilo, fenoxi, fenilamino, N-(Ci-C3)alquil-fenilamino, feniltío, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo; o
- un radical 1 -naftilo o 2-naftilo, no sustituido o sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (C<1>-C<4>) o un grupo 6,7-metilendioxi. Según una realización, en la fórmula (I) arriba mostrada:
R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>);
R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es:
- un bifenilo; o
- un radical 1 -naftilo o 2-naftilo no sustituido, preferiblemente un radical 2-naftilo no sustituido. Según una realización, en la fórmula (I) arriba mostrada:
R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>);
R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es un bifenilo.
Según una realización, en la fórmula (I) arriba mostrada:
R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, o un grupo alcoxi (C<1>-C<4>);
R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y
A es un radical 2-naftilo no sustituido.
Según una realización preferida, la fórmula (I) es:
Según esta realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es 1 -[2-(4-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, también denominada palirodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Según otra realización preferida, la fórmula (I) es:
Según esta realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es 1 -[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, también denominada xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Ventajosamente, la sal se selecciona entre el grupo que consiste en una sal de clorhidrato, una sal de fumarato y una sal de besilato del compuesto de la fórmula (I). Ventajosamente, la sal se selecciona entre el grupo que consiste en una sal de clorhidrato y una sal de fumarato del compuesto de la fórmula (I).
Según una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de fumarato de 1-[2-(4-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, también denominada fumarato de palirodeno.
Según otra realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, también denominada clorhidrato de xaliprodeno.
Indicaciones
Según la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido más arriba es para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo.
Según una realización, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, la otosclerosis, como la otosclerosis obliterativa y no obliterativa que implica la otosclerosis coclear y de ventana oval, el neuroma acústico, la sordera unilateral, la ototoxicidad, como la ototoxicidad inducida por fármacos, la disfunción laberíntica, la neuronitis vestibular, la excitotoxicidad, la enfermedad autoinmune del oído interno, la vestibulopatía unilateral aguda, el vértigo posicional paroxístico benigno, el vértigo de origen central, la enfermedad de Méniere, el síndrome de Méniere, el reclutamiento auditivo unilateral o bilateral, la diplacusia, la hiperacusia unilateral o bilateral, el cambio temporal del umbral auditivo unilateral o bilateral, el trastorno del procesamiento auditivo central, y cualquier combinación de los mismos.
Ventajosamente, la pérdida auditiva unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado, y la pérdida auditiva conductiva y neurosensorial mixta unilateral o bilateral. Preferiblemente, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación, la pérdida auditiva neurosensorial idiopática repentina unilateral o bilateral, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por productos químicos ototóxicos y la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad, como la presbiacusia. Más preferiblemente, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad, tal como la presbiacusia, y la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación. La pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación puede estar inducida por una enfermedad inflamatoria crónica. Más preferiblemente, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido y una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad, como la presbiacusia. Preferiblemente, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado se selecciona entre el grupo que consiste en la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por ruido asociada con un umbral elevado, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por inflamación asociada con un umbral elevado y la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por la edad asociada con un umbral elevado. En particular, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por ruido asociada con un umbral elevado puede ser inducida por exposición crónica a ruido. En particular, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por inflamación asociada con un umbral elevado puede ser inducida por una enfermedad inflamatoria crónica.
Según una realización preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral y bilateral, la sinaptopatía coclear unilateral y bilateral asociada con un umbral elevado, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, el neuroma acústico, la pérdida auditiva idiopática repentina, la pérdida auditiva inducida por fármacos, la sordera unilateral, la excitotoxicidad, la ototoxicidad, la ototoxicidad inducida por fármacos, la disfunción laberíntica, la neuronitis vestibular, la vestibulopatía unilateral aguda, el vértigo posicional paroxístico benigno, el vértigo de origen central, la enfermedad de Méniere y el síndrome de Méniere.
Según una realización preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, la otosclerosis, como la otosclerosis obliterativa y no obliterativa que implica la otosclerosis coclear y de ventana oval, el neuroma acústico, la sordera unilateral, la infección del oído, la ototoxicidad, como la ototoxicidad inducida por fármacos, la excitotoxicidad, la vestibulopatía unilateral aguda, la neuronitis vestibular, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, la sordera unilateral, la vestibulopatía unilateral aguda, la neuronitis vestibular, el reclutamiento auditivo unilateral o bilateral, la diplacusia, la hiperacusia unilateral o bilateral, el cambio temporal del umbral auditivo unilateral o bilateral, el trastorno de procesamiento auditivo central, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en los acúfenos unilaterales o bilaterales, el reclutamiento auditivo unilateral o bilateral, la diplacusia, la hiperacusia unilateral o bilateral, el cambio temporal del umbral auditivo unilateral o bilateral, el trastorno del procesamiento auditivo central, y cualquier combinación de los mismos. Estas enfermedades auditivas corresponden a las de las clases H93.1 y H93.2 de la Clasificación Internacional de Enfermedades CIE-10, versión 2019.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, y cualquier combinación de los mismos, en donde la pérdida auditiva unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, la pérdida auditiva conductiva y neurosensorial mixta unilateral o bilateral, y la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado. Preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral, en donde la pérdida auditiva unilateral o bilateral se selecciona entre el grupo que consiste en 1) una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, tal como una pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido, o una pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, como la presbiacusia, y 2) una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado, como una sinaptopatía coclear inducida por ruido asociada con un umbral elevado o una sinaptopatía coclear inducida por la edad asociada con un umbral elevado.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, como la pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido, o la pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, como la presbiacusia, la sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido, o la pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, como la presbiacusia, los acúfenos unilaterales o bilaterales, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una combinación de una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido o la pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, y los acúfenos unilaterales o bilaterales.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una combinación de acúfenos unilaterales o bilaterales y una pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una combinación de una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido o la pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, y una pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una combinación de una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido o la pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, y una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una combinación de unos acúfenos unilaterales o bilaterales y una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral, preferiblemente la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral se selecciona entre una pérdida auditiva neurosensorial inducida por ruido y una pérdida auditiva neurosensorial inducida por la edad, como la presbiacusia.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva consiste en acúfenos unilaterales o bilaterales.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal.
Según una realización más preferida, la enfermedad auditiva es una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado.
Preferiblemente, la enfermedad auditiva según la invención no es inducida por una disminución o un aumento del TGF-p (Factor de Crecimiento Transformador p).
Preferiblemente, la enfermedad auditiva según la invención no es inducida por una enfermedad desmielinizante ni por una desmielinización del nervio auditivo.
En una realización, la enfermedad auditiva según la invención es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación causada por una enfermedad inflamatoria crónica, preferiblemente dicha enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide.
En una realización, la enfermedad auditiva según la invención es una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral inducida por inflamación asociada con un umbral elevado causada por una enfermedad inflamatoria crónica, preferiblemente dicha enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide.
En otra realización, la enfermedad auditiva según la invención es una pérdida auditiva neurosensorial que no está causada por diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales o artritis reumatoide, preferiblemente la enfermedad auditiva según la invención es una pérdida auditiva neurosensorial que no está causada por una enfermedad inflamatoria crónica.
En otra realización, la enfermedad auditiva según la invención es una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado que no es causada por diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales o artritis reumatoide, preferiblemente la enfermedad auditiva según la invención es una sinaptopatía coclear unilateral o bilateral asociada con un umbral elevado que no está causada por una enfermedad inflamatoria crónica.
Según una realización, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior a 30 dB en 3 frecuencias contiguas, opcionalmente asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros. Según una realización preferida, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior de 30 dB a 70 dB en 3 frecuencias contiguas, opcionalmente asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros. Según otra realización, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior o igual a 71 dB en 3 frecuencias contiguas, opcionalmente asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros. Según una realización preferida, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva bilateral con un umbral audiométrico tonal superior o igual a 71 dB en 3 frecuencias contiguas, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros. Según otra realización, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior a 91 dB en 3 frecuencias contiguas, opcionalmente asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros. Según una realización preferida, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral con un umbral audiométrico tonal superior a 91 dB en 3 frecuencias contiguas, asociada con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tonos puros.
Ventajosamente, el individuo lleva puesto al menos un dispositivo auditivo. Es posible que el individuo lleve puesto un dispositivo auditivo. El individuo también puede llevar puestos dos dispositivos auditivos. De hecho, entre otras ventajas, la administración de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo que lleva al menos un dispositivo auditivo, conduce a una mejora de la inteligibilidad del habla en entornos ruidosos.
Según otra realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo durante una cirugía coclear, por ejemplo durante una cirugía de implante coclear. De hecho, administrar un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo durante una cirugía coclear, por ejemplo durante una cirugía de implante coclear, permite una mejor conservación de la audición residual y/o facilita la rehabilitación posquirúrgica (una rehabilitación posquirúrgica mejor y/o más rápida). De hecho, la cirugía de implante coclear es generalmente segura; sin embargo, los riesgos del implante coclear incluyen la pérdida de audición residual.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, conduce a una mejora de la función auditiva materializada por una disminución del umbral audiométrico de tonos puros y/o un cambio del umbral ABR de al menos 10 dB en tres frecuencias contiguas.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, conduce a una mejora de la inteligibilidad del habla en silencio materializada por una mejora del 10 % en la puntuación de reconocimiento de palabras (el número de palabras correctamente identificadas en una lista de 50 palabras se presenta a 30 dB por encima del umbral audiométrico).
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, conduce a una mejora de la inteligibilidad del habla en entornos ruidosos materializada por una reducción de 4 dB en la SNR (relación señal/ruido) necesaria para lograr una comprensión correcta de las palabras en un 50 %.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta un efecto beneficioso tras exposición a ruido con una reducción de los cambios en el umbral ABR.
Administración
El compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar al individuo por cualquier vía de administración adecuada. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por cualquier vía de administración adecuada para permitir que dicho compuesto llegue al oído interno. Más preferiblemente, la vía adecuada para permitir que dicho compuesto llegue al oído interno es una vía seleccionada entre el grupo que consiste en una vía sistémica y una vía local. La vía sistémica se puede seleccionar entre el grupo que consiste en la vía oral, la vía intraperitoneal, la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía intraarterial y la vía subcutánea. La vía local se puede seleccionar entre el grupo que consiste en la vía del oído externo en el tímpano, la vía transtimpánica, la vía intrabular, la vía intracoclear y la vía del nicho de ventana redonda.
Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse al individuo mediante una vía de administración seleccionada entre el grupo que consiste en la vía del oído externo en el tímpano, la vía transtimpánica, la vía intrabular, la vía intracoclear, la vía del nicho de ventana redonda, la vía oral, la vía intraperitoneal, la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía intraarterial y la vía subcutánea.
Ventajosamente, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por vía transtimpánica o por vía oral. Más ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Ventajosamente, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por vía transtimpánica. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en un oído, por ejemplo el oído derecho o el oído izquierdo. En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en ambos oídos. Ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
En otra realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por vía oral. La vía oral tiene las ventajas de promover el cumplimiento por parte del individuo y facilitar la administración, especialmente cuando el individuo es un mamífero no humano, tal como un gato o un perro.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por vía transtimpánica en una dosis por oído que varía de 10 pg a 400 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 10 mg, más preferiblemente de 1 mg a 10 mg, incluso más preferiblemente de 4 mg a 6 mg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 5 mg. Ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en una dosis por oído que varía de 10 pg a 400 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 20 mg, más preferiblemente de 1 mg a 20 mg, incluso más preferiblemente de 8 mg a 12 mg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 mg.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en una dosis por oído que varía de 10 pg a 400 mg, preferiblemente de 1 mg a 30 mg, más preferiblemente de 5 mg a 25 mg, incluso más preferiblemente de 17 mg a 23 mg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 mg.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en una dosis por oído que varía de 10 pg a 400 mg, preferiblemente de 1 mg a 300 mg, más preferiblemente de 50 mg a 200 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 150 mg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 125 mg.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo por vía transtimpánica en una dosis por oído de aproximadamente 10 pg, 0,1 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6,5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9 mg, 9,25 mg, 9,75 mg, 10 mg, 10,25 mg, 10,5 mg, 10,75 mg, 11 mg, 11,25 mg 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg o 400 mg.
Dicha dosis se puede administrar en un oído, por ejemplo el oído derecho o el oído izquierdo, entre una vez al mes y una vez cada 12 meses. Dicha dosis también se puede administrar en ambos oídos entre una vez al mes y una vez cada 12 meses.
Ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por vía oral en una dosis que varía de 100 pg a 4 mg, preferiblemente de 1 mg a 4 mg, más preferiblemente de 2 mg a 4 mg, incluso más preferiblemente aproximadamente 3 mg, administrándose dicha dosis entre dos veces al día y una vez a la semana, administrándose dicha dosis ventajosamente una vez al día. Esta dosis oral se puede administrar en particular a un ser humano.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en una dosis que varía de 1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 3 mg/kg/día a 7 mg/kg/día, más preferiblemente aproximadamente 5 mg/kg/día, administrándose dicha dosis entre dos veces al día y una vez a la semana, administrándose dicha dosis ventajosamente una vez al día. Esta dosis oral se puede administrar en particular a un individuo no humano.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma micronizada.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma atomizada.
En una realización, el individuo es un animal mamífero con tímpano. En una realización preferida, dicho animal mamífero con tímpano es un ser humano. En otra realización preferida, dicho animal mamífero con tímpano no es humano, preferiblemente un animal mamífero no humano con tímpano seleccionado entre el grupo que consiste en un gato, un perro, un caballo y un primate no humano tal como un mono.
En una realización más preferida, el individuo es un perro.
En una realización más preferida, el individuo es un ser humano, ventajosamente un ser humano mayor de 40 años.
En una realización más preferida, el individuo es diabético (diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, preferiblemente diabetes tipo 2).
Composición farmacéutica
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido más arriba y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en poloxámeros, aceite de ricino polietoxilado, fosfolípidos, triglicéridos, y cualquier combinación de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido más arriba, en donde dicha composición farmacéutica es un gel termorreversible y, preferiblemente, dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica transtimpánica.
Ventajosamente, dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica transtimpánica, es decir, una composición farmacéutica destinada a ser administrada por vía transtimpánica.
En una realización, dicha composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto de la fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ml de dicha composición farmacéutica.
En una realización, dicha composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de parilodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ml de dicha composición farmacéutica.
En una realización, dicha composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ml de dicha composición farmacéutica.
Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en poloxámeros, aceite de ricino polietoxilado, triglicéridos, combinaciones de fosfolípidos y triglicéridos y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en poloxámeros, triglicéridos y cualquier combinación de los mismos. Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en poloxámeros, triglicéridos, combinaciones de fosfolípidos y triglicéridos, y cualquier combinación de los mismos. En una realización, los triglicéridos están polioxietilados.
Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un poloxámero, seleccionándose dicho poloxámero preferiblemente entre el grupo que consiste en el poloxámero 407, el poloxámero 188, y cualquier combinación de los mismos.
Según una realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es una mezcla de triglicéridos polioxietilados, obtenida sometiendo a reacción aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1:35. Por ejemplo, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser el producto comercializado Cremophor EL®, cuyo número CAS es 61791-12-6.
Según una realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es una combinación de poloxámeros y una mezcla de triglicéridos polioxietilados, preferiblemente una mezcla de triglicéridos polioxietilados obtenida sometiendo a reacción aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1:35 tal como Cremophor EL®. Más preferiblemente, la composición farmacéutica que comprende dichos excipientes es un gel termorreversible.
Según una realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es una combinación de poloxámero 407 y una mezcla de triglicéridos polioxietilados, preferiblemente una mezcla de triglicéridos polioxietilados obtenida sometiendo a reacción aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1:35 tal como Cremophor EL®.
Según otra realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es una combinación de poloxámero 407, poloxámero 188 y una mezcla de triglicéridos polioxietilados, preferiblemente una mezcla de triglicéridos polioxietilados obtenida sometiendo a reacción aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1:35 tal como Cremophor EL®.
Según otra realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable comprende o consiste en una combinación de:
- del 7 % p/p al 15 % p/p de poloxámero 407,
- del 7 % p/p al 12 % p/p de poloxámero 188, y
- del 17 % p/p al 20 % p/p, preferiblemente aproximadamente el 20 % p/p, de una mezcla de triglicéridos polioxietilados, preferiblemente una mezcla de triglicéridos polioxietilados obtenida sometiendo a reacción aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1:35 tal como Cremophor EL®,
en donde los porcentajes se expresan en relación con el volumen total de la composición farmacéutica.
Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es una combinación de fosfolípidos y triglicéridos. Preferiblemente, dicha combinación de fosfolípidos y triglicéridos comprende fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media tales como triglicéridos caprílicos/cápricos. Por ejemplo, dicha combinación de fosfolípidos y triglicéridos puede ser el producto comercializado Phosal@ 53 MCT.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en forma micronizada en la composición farmacéutica.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en forma atomizada en la composición farmacéutica.
Según una realización, dicha composición farmacéutica es una composición de liberación sostenida.
En una realización, dicha composición farmacéutica tiene una viscosidad de 500 a 5000 mPa.s (o cP). En una realización preferida, dicha composición farmacéutica tiene una viscosidad de 600 a 800 mPa.s, preferiblemente de 650 a 800 mPa.s, preferiblemente de 650 a 750 mPa.s, más preferiblemente de aproximadamente 700 mPa.s. En otra realización preferida, dicha composición farmacéutica tiene una viscosidad de 4000 a 5000 mPa.s, preferiblemente de 4500 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de aproximadamente 4750 mPa.s. La viscosidad es la viscosidad dinámica, medida con un viscosímetro utilizando el método de tubo capilar, a 25 °C.
Dicha composición farmacéutica permite que un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como palirodeno o xaliprodeno, se administre mediante administración transtimpánica, en particular mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano. Esta administración transtimpánica, en particular mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, tiene la ventaja de permitir alcanzar una concentración mayor del compuesto de la fórmula (I), como palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el líquido del oído interno (por encima de 500 ng/ml, es decir, aproximadamente 1 gM), que la administración oral, al tiempo que reduce la exposición sistémica en comparación con la administración oral.
La administración de una composición mucoadhesiva, por vía transtimpánica, en particular mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, permite que dicha composición se adhiera a una membrana mucosa del oído, en particular a la membrana mucosa del oído medio. Luego, el agente activo se difunde a través de la ventana redonda hasta la cóclea. Por lo tanto, la característica mucoadhesiva de la composición asegura que el agente activo llegue a la cóclea. Los excipientes tales como el aceite de ricino polietoxilado, los triglicéridos y las combinaciones de triglicéridos y fosfolípidos permiten conferir la característica mucoadhesiva a una composición.
Sin pretender imponer ninguna teoría, parece que la viscosidad de la composición farmacéutica según la invención está implicada en permitir que esta composición permanezca más tiempo en el oído medio después de la inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano. Por lo tanto, permite que el compuesto de la fórmula (I), tal como palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se difunda durante más tiempo a través de la ventana redonda hasta la cóclea, asegurando que una mayor cantidad del compuesto de la fórmula (I), tal como palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, llegue a la cóclea.
Composición farmacéutica para su uso
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según se ha definido más arriba y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad auditiva administrando a un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según se ha definido más arriba y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido más arriba.
La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido más arriba.
Ventajosamente, dicha enfermedad auditiva es tal como se ha definido más arriba en la presente descripción.
Dicha composición farmacéutica se puede administrar al individuo por cualquier vía de administración adecuada. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por cualquier vía de administración adecuada para permitir que el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo llegue al oído interno. Más preferiblemente, la vía adecuada para permitir que el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo llegue al oído interno es una vía seleccionada entre el grupo que consiste en una vía sistémica y una vía local. La vía sistémica se puede seleccionar entre el grupo que consiste en la vía oral, la vía intraperitoneal, la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía intraarterial y la vía subcutánea. La vía local se puede seleccionar entre el grupo que consiste en la vía del oído externo en el tímpano, la vía transtimpánica, la vía intrabular, la vía intracoclear y la vía del nicho de ventana redonda.
Por lo tanto, dicha composición farmacéutica se puede administrar al individuo por una vía de administración seleccionada entre el grupo que consiste en la vía del oído externo en el tímpano, la vía transtimpánica, la vía intrabular, la vía intracoclear, la vía de nicho de ventana redonda, la vía oral, la vía intraperitoneal, la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía intraarterial y la vía subcutánea.
Ventajosamente, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por vía transtimpánica o por vía oral. Más ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
Según una primera realización, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por vía transtimpánica. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por vía transtimpánica en un oído, por ejemplo el oído derecho o el oído izquierdo. Alternativamente, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por vía transtimpánica en ambos oídos. Ventajosamente, la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano. Preferiblemente, la composición farmacéutica que se administra al individuo por vía transtimpánica es, tal como se ha definido más arriba, en parte “composición farmacéutica” de la presente descripción.
Según una segunda realización, dicha composición farmacéutica se administra al individuo por vía oral. Preferiblemente, la composición farmacéutica que se administra al individuo por vía oral está en una forma galénica seleccionada entre el grupo que consiste en suspensiones bebibles, gránulos, cápsulas y comprimidos. Preferiblemente, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica que se administra al individuo por vía oral se selecciona entre el grupo que consiste en lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de maíz, ácido cítrico, hipromelosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, metilcelulosa y goma arábiga. Más preferiblemente, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica que se administra al individuo por vía oral comprende una combinación de:
- lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de maíz como diluyentes,
- ácido cítrico como antioxidante,
- hipromelosa como agente ligante,
- croscarmelosa sódica como desintegrante,
- estearato de magnesio como lubricante, y
- metilcelulosa o goma arábiga como agentes de suspensión.
La forma galénica oral puede revestirse, por ejemplo con un sistema de revestimiento de película acuosa que comprende alcohol polivinílico, tal como Opadry® II (por ejemplo, Opadry® II 32K28708 blanco).
La administración a un individuo por vía oral de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), tal como palirodeno o xaliprodeno, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, permite que dicho compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como palirodeno o xaliprodeno, alcance concentraciones en el líquido del oído interno superiores a 5 ng/ml (es decir, aproximadamente 10 nM).
Todas las características arriba descritas para el compuesto para su uso (parte “compuesto para su uso”) y todas las características arriba descritas para la composición farmacéutica (parte “composición farmacéutica”) se aplican mutatis mutandis a la composición farmacéutica para su uso. En particular, todas las características arriba descritas con respecto al compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, las indicaciones, la administración (en particular las vías de administración, las dosis, la forma del compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el individuo), la concentración del compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica, los excipientes, la forma del compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato aceptables del mismo en la composición farmacéutica, la característica de liberación sostenida y la viscosidad de la composición farmacéutica, se aplican mutatis mutandis a la composición farmacéutica para su uso.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra los perfiles farmacocinéticos del palirodeno en plasma (1A) y e IEF (1B) y del xaliprodeno en plasma (1C) e IEF (1D) tras la administración de 30 mg/kg de palirodeno y 20 mg/kg de xaliprodeno a ratas Wistar macho mediante una sola sonda nasogástrica. Los valores medios de concentración y las desviaciones estándar (en ng/ml) se indican en una escala logarítmica a lo largo del tiempo para cada compuesto y matriz.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los perfiles farmacocinéticos del palirodeno en plasma (2A) e IEF (2B) y del xaliprodeno en plasma (2C) e IEF (2D) tras una única administración transtimpánica, mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, de 243 gg de palirodeno y 192 gg de xaliprodeno en el oído medio de ratas Wistar macho. Los valores medios de concentración y las desviaciones estándar (en ng/ml) se indican en una escala logarítmica a lo largo del tiempo para cada compuesto y matriz.
La Figura 3 es un gráfico que muestra los perfiles farmacocinéticos del palirodeno en plasma (3A) e IEF (3B) y del xaliprodeno en plasma (3C) e IEF (3D) tras una única administración transtimpánica, mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, de 300 gg de palirodeno y 150 gg de xaliprodeno en el oído medio de ratas Wistar macho. Los valores medios de concentración y las desviaciones estándar (en ng/ml) se indican en una escala logarítmica a lo largo del tiempo para cada compuesto y matriz.
La Figura 4 es un histograma que muestra los cambios en los umbrales auditivos (en dB) de ratas de control (grupo simulado, grupo de vehículo no traumatizado y grupo de vehículo traumatizado) y ratas tratadas con palirodeno o xaliprodeno, 1 día (4A) o 7 días (4B) después de exposición al ruido y tratamiento, en comparación con el valor de línea de base (antes de la exposición al ruido).
La Figura 5 es un histograma que muestra la comparación de la recuperación auditiva (en dB) lograda entre 1 día y 7 días después de traumatismo por ruido y tratamiento transtimpánico, en ratas control (grupo simulado y grupo de vehículo traumatizado) y ratas tratadas en ambos oídos con palirodeno o xaliprodeno.
La Figura 6 es un histograma que muestra el número de puntos de CtBP2 (elementos presinápticos) por célula ciliada interna (6A), Homer (elementos postsinápticos) por célula ciliada interna (6B) y cintas colocalizadas por célula ciliada interna (6C), detectadas y contadas tras el marcado con anticuerpos de la cóclea diseccionada muestreada a T 28 días después de exposición al ruido en ratas de control (simulado, traumatizado y grupo de vehículo traumatizado) en comparación con ratas tratadas en ambos oídos con palirodeno o xaliprodeno inmediatamente después de la exposición al ruido.
La Figura 7 es un histograma que muestra el número de puntos de CtBP2 (elementos presinápticos) por célula ciliada interna (7A), Homer (elementos postsinápticos) por célula ciliada interna (6B) y cintas colocalizadas por célula ciliada interna (6C), detectadas y contadas tras el marcado con anticuerpos de la cóclea diseccionada muestreada en T 28 días después de exposición al ruido en ratas de control (simulado, NaCl traumatizado y grupo de vehículo traumatizado) en comparación con ratas tratadas en ambos oídos con palirodeno o xaliprodeno 2 días después de la exposición al ruido.
La Figura 8 es un panel representativo que muestra una única imagen adquirida en la región de la cóclea que codifica 25 kHz para un animal de cada grupo (simulado, NaCl traumatizado, vehículo traumatizado, palirodeno traumatizado y xaliprodeno traumatizado). Las diferencias se muestran en el número de CtBP2 (elementos presinápticos) marcados en verde, Homer (elementos postsinápticos) marcados en rojo y cintas colocalizadas fusionadas en amarillo, en los diferentes grupos de tratamiento.
La Figura 9 es un histograma que muestra los cambios en los umbrales auditivos (en dB) de ratones de control (grupos simulados y traumatizados) y ratones tratados con palirodeno, 1 día (9A) o 35 días (9B) después de la exposición al ruido, produciéndose el tratamiento justo después de la medición del día 1, en comparación con el valor de línea de base (antes de la exposición al ruido). La recuperación del umbral auditivo (en dB) alcanzada después del tratamiento entre el día 1 y el día 35 se compara en ratones de control (grupo simulado y traumatizado) y en ratones tratados en ambos oídos con palirodeno (9C).
La Figura 10 es un histograma que muestra los cambios de amplitud DPOAE (en dB) de ratones de control (grupos simulados y traumatizados) y ratones tratados con palirodeno, 1 día (10A) o 35 días (10B) después de la exposición al ruido, produciéndose el tratamiento justo después de la medición del día 1, en comparación con el valor de línea de base (antes de la exposición al ruido). La recuperación de la amplitud (en dB) alcanzada después del tratamiento entre el día 1 y el día 35 se compara en ratones de control (grupo simulado y traumatizado) y en ratones tratados en ambos oídos con palirodeno (10C).
La Figura 11 es un histograma que compara la amplitud de la onda I ABR (en pV), es decir, la actividad de las fibras nerviosas auditivas, en ratones de control (grupos simulados y traumatizados) y ratones tratados en ambos oídos con palirodeno, el día 1 (fila superior) frente al día 35 (fila inferior) después de la exposición al ruido, en todas las frecuencias probadas 16 kHz (11 A), 25 kHz (11B), 32 kHz (11C), 40 kHz (11D) y 45 kHz (11E).
La Figura 12 es un histograma que compara la amplitud de la onda I ABR (en pV), es decir, la actividad de las fibras nerviosas auditivas, en ratones de control (grupos simulados y traumatizados) y ratones tratados en ambos oídos con palirodeno, el día 35 después de la exposición al ruido, a altas frecuencias de 25 kHz (12A), 32 kHz (12B), 40 kHz (12C) y 45 kHz (12D) en un subconjunto de animales que respondieron.
La Figura 13 es un histograma que muestra el número de puntos de CtBP2 (elementos presinápticos) por célula ciliada interna (13A), Homer (elementos postsinápticos) por célula ciliada interna (13B) y cintas colocalizadas por célula ciliada interna (13C), detectadas y contadas tras el marcado con anticuerpos de la cóclea diseccionada muestreada en T 35 días después de exposición al ruido en ratones de control (grupo simulado y traumatizado) en comparación con ratones tratados en ambos oídos con palirodeno.
Ejemplos
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Exposición de palirodeno y xaliprodeno en el oído interno tras administración oral a ratas Wistar macho
Materiales y métodos
Se prepararon dos composiciones: composición A y composición B. La composición A es una solución acuosa que comprende:
- 6 mg/ml (equivalente en base libre) de sal fumarato de 1 -[2-(4-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (= fumarato de palirodeno); y
- 0,6 % p/v de metilcelulosa con respecto al volumen total de la solución acuosa.
La composición B es una solución acuosa que comprende:
- 4 mg/ml (equivalente en base libre) de sal clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (= clorhidrato de xaliprodeno); y
- 10 % p/v de goma arábiga con respecto a la masa total de la solución acuosa.
La composición A y la composición B se administraron a ratas Wistar macho (5 animales por agente activo y punto temporal), tal como se describe más abajo.
La composición A se administró a 15 ratas Wistar macho, una vez, en el momento T0, mediante inyección oral por sonda nasogástrica, en una dosis de 5 ml de la composición A por kilogramo del animal, es decir, una dosis de 30 mg de fumarato de palirodeno por kilogramo del animal. La concentración de palirodeno en el plasma de ratas y en el líquido del oído interno (IEF) de ratas se midió en 6 puntos temporales, utilizándose 5 ratas en cada punto temporal para las mediciones de la concentración (en el plasma y, opcionalmente, en el IEF). Los puntos temporales son T0 1 hora, T0 2 horas, T0 4 horas, T0 6 horas, T0 8 horas y T0 24 horas para la medición de la concentración en el plasma de ratas. Los puntos temporales son T0 2 horas, T0 4 horas y T0 24 horas para la medición de la concentración en el líquido del oído interno de las ratas, como parte de un procedimiento terminal, incluyendo la toma de muestras de la cóclea y la recolección de líquidos del oído interno de ambos oídos de las ratas. Los métodos bioanalíticos se validaron en ambas matrices (plasma de heparina de litio y líquido del oído interno) con un rango de 0,25 a 500 ng/ml en plasma y de 0,25 a 100 ng/ml en líquidos del oído interno.
La composición B se administró a otras 15 ratas Wistar macho, una vez, en el momento T0, mediante inyección oral por sonda nasogástrica, en una dosis de 5 ml de la composición B por kilogramo del animal, es decir, una dosis de 20 mg de clorhidrato de xaliprodeno por kilogramo del animal. La concentración de xaliprodeno en el plasma de ratas y en el líquido del oído interno (IEF) de ratas se midió en 6 puntos temporales, utilizándose 5 ratas en cada punto temporal para las mediciones de la concentración (en el plasma y, opcionalmente, en el IEF). Los puntos temporales son T0 1 hora, T0 2 horas, T0 4 horas, T0 6 horas, T0 8 horas y T0 24 horas para la medición de la concentración en el plasma de ratas. Los puntos temporales son T0 2 horas, T0 4 horas y T0 24 horas para la medición de la concentración en el líquido del oído interno de las ratas, como parte de un procedimiento terminal, incluyendo la toma de muestras de la cóclea y la recolección de líquidos del oído interno de ambos oídos de las ratas. Los métodos bioanalíticos se validaron en ambas matrices (plasma de heparina de litio y líquido del oído interno) con un rango de 0,25 a 500 ng/ml en plasma y de 0,25 a 100 ng/ml en líquidos del oído interno.
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 1 y en las siguientes tablas 1 y 2:
Tabla 1: Resultados bioanalíticos del palirodeno (sal de fumarato) en el plasma y los líquidos del oído interno ________________ tras la administración oral única a ratas Wistar macho a 30 mg/kg en T0________________ Puntos temporal ncentración de palirodeno (sal de fumarato) (ng/ml)
Plasma IEF
SD RSD (% Media SD SD (%) T0 1 hora 11,0 31,4 - - -T0 2 horas 131,3 124,4 10,9 9,6 88,3 T0 4 horas 1,2 39,0 2,6 0,5 21,1 T0 6 horas 3,2 73,5 - - -
T0 8 horas 1,1 68,3 - - -
T0 24 horas , 2,9 171,4 BLQ NA NA SD = desviación estándar. RSD = desviación estándar relativa. IEF = líquido del oído interno. NA = no disponible. BLQ = por debajo del límite de cuantificación.___________________________________________
Tabla 2: Resultados bioanalíticos del xaliprodeno (sal de clorhidrato) en el plasma y los líquidos del oído interno tras la administración oral única a ratas Wistar macho a 20 m /k en T0
Como se muestra en las tablas 1 y 2 y en la Figura 1, las sales de palirodeno y xaliprodeno, cuando se administran por vía oral, pueden cruzar la barrera del laberinto sanguíneo y llegar al oído interno. Están presentes en el IEF en concentraciones que varían de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml de IEF (aproximadamente 4 a 40 nM).
Ejemplo 2: Composiciones de palirodeno y xaliprodeno para administración transtimpánica (mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano)
Materiales y métodos
Se prepararon ocho composiciones compatibles con inyecciones transtimpánicas: cuatro composiciones de gel termorreversible y cuatro soluciones mucoadhesivas a base de lípidos. Estas ocho composiciones se prepararon tanto con fumarato de palirodeno como agente activo como con clorhidrato de xaliprodeno como agente activo.
Las cuatro composiciones de gel termorreversible que comprenden palirodeno son las siguientes:
Tabla 3
Las cuatro composiciones de gel termorreversible que comprenden xaliprodeno son las siguientes:
Tabla 4
Las cuatro soluciones mucoadhesivas a base de lípidos que comprenden palirodeno son las siguientes:
Tabla 5
Las cuatro soluciones mucoadhesivas a base de lípidos que comprenden xaliprodeno son las siguientes:
Tabla 6
Resultados
Se midió la solubilidad del palirodeno y el xaliprodeno, respectivamente, en las composiciones. Los resultados se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 7
Por lo tanto, las composiciones de gel termorreversible formuladas y las soluciones mucoadhesivas a base de lípidos contenían una porción significativa de palirodeno o xaliprodeno en solución, en comparación con una solubilidad de menos de 0,1 mg/ml en agua para ambas moléculas. Esto permite esperar que el palirodeno o el xaliprodeno puedan atravesar la membrana de la ventana redonda y entrar en el oído interno cuando se administran en las composiciones 2P a 8P o 2X a 8X, respectivamente.
Entre las composiciones de gel termorreversibles, las solubilidades más altas de palirodeno y xaliprodeno se obtuvieron respectivamente en las composiciones 4P y 4X. Se demostró que estas composiciones 4P y 4X gelifican en menos de 10 minutos a 37 °C y se pueden usar por debajo de 25 °C para la inyección a través de una aguja 26G para la inyección transtimpánica.
Entre las soluciones mucoadhesivas a base de lípidos, las solubilidades más altas de palirodeno y xaliprodeno se obtuvieron respectivamente en las composiciones 7P, 8P y 7X, 8X. Las composiciones 7P y 7X tenían valores de viscosidad entre 600 y 750 mPa.s (cP). Las composiciones 8P y 8X tenían valores de viscosidad hasta 5000 mPa.s (o cP). Se demostró que las composiciones 7P, 8P, 7X y 8X podían pasar a través de una aguja 26G para la inyección transtimpánica.
Ejemplo 3: Perfiles farmacocinéticos de palirodeno y xaliprodeno en el líquido del oído interno de ratas Wistar macho tras la inyección transtimpánica en una solución mucoadhesiva a base de lípidos
Materiales y métodos
La composición 7P y la composición 7X tal como se describen en el ejemplo 2 se administraron a ratas Wistar macho (5 animales por agente activo y punto temporal), tal como se describe más abajo.
En el momento T0 se administraron 30 pl de la composición 7P a 15 ratas, en un solo oído mediante inyección transtimpánica. La dosis de fumarato de palirodeno que se ha administrado es, por lo tanto, de 243 pg en un oído de cada rata.
En el momento T0 se administraron 30 pl de la composición 7X a otras 15 ratas, en un solo oído mediante inyección transtimpánica. La dosis de clorhidrato de xaliprodeno que se ha administrado es, por lo tanto, de 181,2 pg en un oído de cada rata.
Para las 15 ratas que recibieron la composición 7P y para las 15 ratas que recibieron la composición 7X se determinaron las exposiciones plasmáticas y del oído interno mediante toma de muestras de sangre y terminal de la cóclea para lograr una preparación del plasma de litio-heparina y líquido del oído interno, a T 1 hora, T 24 horas y T 168 horas. Los métodos bioanalíticos se validaron en ambas matrices (plasma de heparina de litio y líquido del oído interno) con un rango de 0,2 a 815 ng/ml para el palirodeno (sal de fumarato) y de 0,2 a 763 ng/ml para el xaliprodeno (sal de clorhidrato).
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 2 y en las siguientes tablas 8 y 9 :
Tabla 8: Resultados bioanalíticos del palirodeno (sal de fumarato) en plasma y líquidos del oído interno tras una única inyección transtimpánica de 243 pg de palirodeno (sal de fumarato) en una solución mucoadhesiva ____________________ a base de lípidos en un oído de cada rata Wistar macho en T0____________________ Puntos temporal Concentración de palirodeno (sal de fumarato) (ng/ml)
Plasma IEF
edia SD SD (% Media SD RSD (%)
T0 1 hora 0,9 0,1 11,1 5095,1 4650,2 91,3
T0 24 horas 1,7 NA NA 3,2 1,7 53,1 T0 168 horas BLQ NA NA BLQ NA NA SD = desviación estándar. RSD = desviación estándar relativa. IEF = líquido del oído interno. NA = no disponible. BLQ = por debajo del límite de cuantificación.___________________________________________
Tabla 9: Resultados bioanalíticos del xaliprodeno (sal de clorhidrato) en plasma y líquidos del oído interno tras una única inyección transtimpánica de 181,2 pg de xaliprodeno (sal de clorhidrato) en una solución ____________ mucoadhesiva a base de lípidos en un oído de cada rata Wistar macho en T0____________ Puntos temporal oncentración de xaliprodeno (sal de clorhidrato) (ng/ml)
Plasma IEF
SD SD (%) Media SD RSD (%)
T0 1 hora 1,3 29,5 2510,2 2367,6 94,3 T0 24 horas 4,0 84,6 74,3 97,2 130,8 T0 168 horas , 0,3 60,0 BLQ NA NA SD = desviación estándar. RSD = desviación estándar relativa. IEF = líquido del oído interno. NA = no disponible. BLQ = por debajo del límite de cuantificación.___________________________________________
Como se muestra en las tablas 8 y 9 y en la Figura 2, el palirodeno y el xaliprodeno, cuando se administran en una solución mucoadhesiva a base de lípidos mediante una inyección transtimpánica, pueden atravesar la membrana de la ventana redonda y alcanzar rápidamente altas concentraciones en el líquido del oído interno de aproximadamente 5000 ng/ml y 2500 ng/ml respectivamente (aproximadamente 10 pM y 5 pM en el IEF).
Ejemplo 4: Perfiles farmacocinéticos del palirodeno y el xaliprodeno en el líquido del oído interno de ratas Wistar macho tras inyección transtimpánica en una composición de hidrogel termorreversible
Materiales y métodos
La composición 4P y la composición 4X tal como se describen en el ejemplo 2 se administraron a ratas Wistar macho (5 animales por agente activo y punto temporal), tal como se describe más abajo.
En el momento T0 se administraron 30 pl de la composición 4P a 15 ratas, en un solo oído mediante inyección transtimpánica. La dosis de fumarato de palirodeno que se ha administrado es, por lo tanto, de 300 pg en un oído de cada rata.
En el momento T0 se administraron 30 pl de la composición 4X a otras 15 ratas, en un solo oído mediante inyección transtimpánica. La dosis de clorhidrato de xaliprodeno que se ha administrado es, por lo tanto, de 150 pg en un oído de cada rata.
Para las 15 ratas que recibieron la composición 4P y para las 15 ratas que recibieron la composición 4X se determinaron las exposiciones plasmáticas y del oído interno mediante toma de muestras de sangre y terminal de la cóclea para lograr una preparación de plasma de litio-heparina y líquido del oído interno, a T 1 hora, T 24 horas y T 168 horas. Los métodos bioanalíticos se validaron en ambas matrices (plasma de heparina de litio y líquido del oído interno) con un rango de 0,2 a 815 ng/ml para el palirodeno (sal de fumarato) y de 0,38 a 763 ng/ml para el xaliprodeno (sal de clorhidrato).
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 3 y en las siguientes tablas 10 y 11:
Tabla 10: Resultados bioanalíticos del palirodeno (sal de fumarato) en plasma y líquidos del oído interno tras una inyección transtimpánica única de 300 pg de palirodeno (sal de fumarato) en forma de suspensión en una __________composición dê hidrogel termorreversible en un oído de cada rata Wistar macho en T0__________ Puntos temporal Concentración de palirodeno (sal de fumarato) (ng/ml)
Plasma IEF
Media SD RSD (% Media SD RSD (%)
T0 1 hora 1,0 0,16 16,0 5491,3 3027,3 55,1 T0 24 horas 0,4 0,1 25,0 1374,2 1422,9 103,5 T0 168 horas 0,2 0,05 25,0 686,8* 1184,6 172,5 *n = 4. SD = desviación estándar. RSD = desviación estándar relativa. IEF = líquido del oído interno. NA = no disponible. BLQ = por debajo del límite de cuantificación.________________________________________
Tabla 11: Resultados bioanalíticos del xaliprodeno (sal de clorhidrato) en plasma y líquidos del oído interno tras una inyección transtimpánica única de 150 pg de xaliprodeno (sal de clorhidrato) en forma de suspensión ______ en una composición de hidrogel termorreversible en un oído de cada rata Wistar macho en T0______ Puntos temporales Concentración de xaliprodeno (sal de clorhidrato) (ng/ml)
RSD (%) 111,9
116,7
, , 111 *n = 4. SD = desviación estándar. RSD = desviación estándar relativa. IEF = líquido del oído interno. NA = no disponible. BLQ = por debajo del límite de cuantificación.________________________________________
Como se muestra en las tablas 10 y 11 y en la Figura 3, el palirodeno y el xaliprodeno, cuando se administran como suspensiones en una composición de hidrogel termorreversible mediante una inyección transtimpánica, pueden atravesar la membrana de la ventana redonda y alcanzar rápidamente altas concentraciones en el líquido del oído interno de aproximadamente 5000 ng/ml (aproximadamente 10 pM en el IEF) y se liberan de manera sostenible durante 7 días consecutivos con concentraciones en el líquido del oído interno a los 7 días después inyección de aproximadamente 600 ng/ml (aproximadamente 1,2 pM) y 100 ng/ml (aproximadamente 0,2 pM) para palirodeno y xaliprodeno, respectivamente.
Ejemplo 5: La administración transtimpánica (mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano) de palirodeno o xaliprodeno tras un traumatismo acústico en ratas Wistar macho reduce los umbrales auditivos
Materiales y métodos
Se seleccionaron cuarenta y tres ratas Wistar macho y se distribuyeron en los grupos de tratamiento y control, comprendiendo cada grupo entre 6 y 9 ratas al inicio del estudio. La aleatorización se realizó utilizando el umbral ABR en el oído izquierdo a 16 kHz como criterio. El grupo “simulado” comprende 7 ratas, que no recibieron exposición al ruido ni una inyección transtimpánica. El grupo de “vehículo no traumatizado” está compuesto por 6 ratas que no se expusieron al ruido pero recibieron una inyección transtimpánica de placebo (una composición que comprendía sólo Cremophor<e>L®). El grupo “traumatizado” comprende 9 ratas, que sólo recibieron exposición al ruido y no recibieron tratamiento. El grupo de “vehículo traumatizado” comprende 7 ratas que recibieron exposición al ruido y una inyección transtimpánica de placebo (una composición que comprendía sólo Cremophor EL®). El grupo de “palirodeno traumatizado” comprende 7 ratas, que recibieron exposición al ruido y una inyección transtimpánica de una composición que comprendía palirodeno (sal de fumarato), correspondiente a la composición 7P descrita en el Ejemplo 2. El grupo de “xaliprodeno traumatizado” comprende 7 ratas, que recibieron exposición al ruido y una inyección transtimpánica de una composición que comprendía xaliprodeno (sal de clorhidrato), correspondiente a la composición 7X descrita en el Ejemplo 2.
Todos los animales (excepto el grupo simulado) recibieron una exposición bilateral al ruido en una banda de ruido de 8 a 16 kHz a 115 dB SPL Rm S durante 2 horas (del tiempo T0 al tiempo T0 2 horas).
Se administraron 30 gl de composiciones que contenían palirodeno o xaliprodeno como agente activo una vez en ambos oídos de cada rata de los grupos de tratamiento (30 gl por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 4 horas después del inicio de la exposición al ruido (es decir, en T0 4 horas, por lo tanto 2 horas después del final de la exposición al ruido), bajo anestesia con isoflurano. Las composiciones corresponden respectivamente a las composiciones 7P y 7X descritas en el Ejemplo 2, es decir, comprenden sólo Cremophor EL® como excipiente y palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo. La dosis de palirodeno (sal de fumarato) que se administra es de 240 gg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” (240 gg en los 30 gl que se inyectan por vía transtimpánica mediante una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano). La dosis de xaliprodeno (sal de clorhidrato) que se administra es de 192 gg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado” (192 gg en los 30 gl que se inyectan por vía transtimpánica mediante una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano).
En resumen, la cronología del protocolo fue la siguiente:
- T0 - 1 día: Evaluación de línea de base de ABR.
- T0: Inicio de la exposición al ruido, inicio del trauma.
- T0 2 horas: Fin de la exposición al ruido, fin del trauma.
- T0 4 horas: Inyección transtimpánica en ambos oídos de las ratas que pertenecen a los grupos de tratamiento, comprendiendo la composición inyectada palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo. Se administraron 240 gg de palirodeno (sal de fumarato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” y 192 gg de xaliprodeno (sal de clorhidrato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado”. En el grupo de “vehículo traumatizado”, los animales recibieron una inyección de 30 ml de Cremophor EL® entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano.
- T0 1 día: Evaluación ABR (n = 6 a 14 oídos).
- T0 7 días: Evaluación ABR (n = 6 a 14 oídos).
Resultados
Los resultados se presentan en las Figuras 4 y 5.
El protocolo utilizado en este estudio (sonido de 8 a 16 kHz a 115 dB SPL RMS, 2 horas, sonido emitido en campo abierto) indujo pérdida auditiva en ratas Wistar tras la exposición al ruido, como lo demostró en todos los grupos traumatizados un aumento significativo de los umbrales ABR a T0 1 día (véase la Figura 4). Las deficiencias auditivas se siguieron observando a T0 7 días en los animales traumatizados, con cambios de umbral superiores a 20 dB, de 8 a 32 kHz (véase la Figura 4).
La administración transtimpánica del vehículo, solo sin combinación con un traumatismo por ruido, indujo un aumento de los umbrales ABR en comparación con los animales de control (véase la Figura 4). Por lo tanto, los grupos tratados con palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) se compararon con el grupo de vehículo traumatizado (y no con el grupo traumatizado no tratado, datos no mostrados), a fin de tener en cuenta el efecto de la inyección transtimpánica del vehículo en los umbrales ABR.
Se observó una mejoría de la audición en los grupos tratados con palirodeno y xaliprodeno, como se muestra en la Figura 4 y la Figura 5.
El palirodeno a 240 gg/oído y el xaliprodeno a 192 gg/oído muestran un efecto beneficioso sobre la función auditiva en ratas, ya un día después de la exposición al ruido, con una reducción de los cambios de umbral ABR de aproximadamente 10 dB de 25 a 32 kHz en comparación con el grupo de vehículo traumatizado (Figura 4).
Este efecto beneficioso sobre la función auditiva en ratas se mantuvo y se prolongó 7 días después del ruido. El palirodeno a 240 gg/oído y el xaliprodeno a 192 gg/oído logran una reducción de los cambios de umbral ABR de aproximadamente 15 dB de 25 a 32 kHz para los tratamientos con xaliprodeno y de aproximadamente 15 a 20 dB de 16 a 32 kHz para los tratamientos con palirodeno, en comparación con el grupo de vehículo traumatizado (Figura 4).
En general, además de la mejora auditiva observada a una T0 1 día, el palirodeno a 240 gg/oído y el xaliprodeno a 192 gg/oído permiten una recuperación auditiva adicional de aproximadamente 5 a 10 dB de 32 a 25 kHz para el xaliprodeno y de 5 a 20 dB de 32 a 16 kHz para los tratamientos con palirodeno, en comparación con el grupo de vehículo traumatizado entre T0 7 días y T0 1 día (Figura 5).
Ejemplo 6: Tratamiento de la sinaptopatía inducida por ruido en ratas Wistar macho con pérdida auditiva permanente mediante la administración transtimpánica inmediata (mediante una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano) de palirodeno o xaliprodeno.
Se seleccionaron cincuenta ratas Wistar macho y se distribuyeron en grupos de tratamiento (grupo de “palirodeno traumatizado” y grupo de “xaliprodeno traumatizado”) y grupos de control (grupo “simulado”, grupo “traumatizado” y grupo de “vehículo traumatizado”), cada grupo estaba compuesto por al menos 9 ratas al final del estudio. La aleatorización se realizó utilizando el umbral ABR en el oído izquierdo a 16 kHz como criterio. El grupo “simulado” consiste en ratas (n = 11) que no recibieron exposición al ruido ni inyección transtimpánica. El grupo “traumatizado” consiste en ratas (n = 9) que solo recibieron exposición al ruido y no recibieron tratamiento. El grupo de “vehículo traumatizado” consiste en ratas (n = 10) que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica en ambos oídos de 30 gl de placebo (una composición compuesta por poloxámero 407 (7,2 % p/p), poloxámero 188 (8 % p/p) y Cremophor EL® (20 % p/p) en tampón de fosfato a pH = 7,4, y los porcentajes se expresan en relación con el peso total de la composición) entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 4 horas después del inicio de la exposición al ruido (es decir, la inyección de placebo a T0 4 horas, es decir, 2 horas después de la exposición al ruido) y 8 días después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano. El grupo de “palirodeno traumatizado” consiste en ratas (n = 10), que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprende palirodeno (sal de fumarato), correspondiente a la composición 4P descrita en el Ejemplo 2. El grupo de “xaliprodeno traumatizado” consiste en ratas (n = 10), que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprende xaliprodeno (sal de clorhidrato), correspondiente a la composición 4X descrita en el Ejemplo 2.
Todos los animales (excepto el grupo simulado) recibieron una exposición bilateral al ruido en una banda de ruido de 8 a 16 kHz a 110 dB SPL R<m>S durante 2 horas (del tiempo T0 al tiempo T0 2 horas).
Se administraron 30 gl de composiciones que contenían palirodeno o xaliprodeno como agente activo una vez en ambos oídos de cada rata de los grupos de tratamiento (30 gl por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 4 horas después del inicio de la exposición al ruido (es decir, en T0 4 horas, por lo tanto 2 horas después del final de la exposición al ruido) y 8 días después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano. Las composiciones corresponden respectivamente a las composiciones 4P y 4X descritas en el Ejemplo 2, es decir, comprenden una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) y palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato). La dosis de palirodeno (sal de fumarato) que se administra es de 300 gg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” (300 gg en los 30 gl que se inyectan por vía transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano). La dosis de xaliprodeno (sal de clorhidrato) que se administra es de 150 gg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado” (150 gg en los 30 gl que se inyectan por vía transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano).
En resumen, la cronología del protocolo fue la siguiente:
- T0 - 1 día: Evaluación de línea de base ABR/DPOAE.
- T0: Inicio de la exposición al ruido, inicio del trauma.
- T0 2 horas: Fin de la exposición al ruido, fin del trauma.
- T0 4 horas: Inyección transtimpánica en ambos oídos de las ratas pertenecientes a los grupos de tratamiento y al grupo de “vehículo traumatizado”, comprendiendo la composición inyectada palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo (grupos de tratamiento) o un placebo (grupo de “vehículo traumatizado”). Se administraron 300 gg de palirodeno (sal de fumarato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” y 150 gg de xaliprodeno (sal de clorhidrato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado”. En el grupo de “vehículo traumatizado”, los animales recibieron 30 gl de una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano.
- T0 1 día: Evaluación ABR/DPOAE (n = 18-22 oídos/grupo).
- T0 7 días: Evaluación ABR (n = 18-22 oídos/grupo).
- T0 8 días: Repetición de inyección transtimpánica en ambos oídos de las ratas pertenecientes a los grupos de tratamiento y al grupo de “vehículo traumatizado”, con composiciones idénticas que comprenden palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo y una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) como control de vehículo (grupos de tratamiento) o placebo (grupo de “vehículo traumatizado”).
- T0 14 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 18-22 oídos/grupo).
- T0 21 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 18-22 oídos/grupo).
- T0 28 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 18-22 oídos/grupo).
A los T 28 DÍAS, después de las medidas de DPOAE/ABR, se muestrearon rápidamente 10 cócleas (las ocho (8) cócleas izquierdas y dos (2) cócleas derechas tomadas al azar) por grupo y se fijaron inmediatamente mediante perfusión de PFA (a través de las ventanas redonda y oval con PFA al 4 % después de crear un pequeño orificio en el vértice) para realizar una inmunotinción y un análisis de la inmunotinción con sinapsis en cinta. Las cócleas se fijaron durante 1 hora en una solución de PFA al 4 % y se descalcificaron en RDO sin diluir (10 ml/cóclea durante un mínimo de 2 horas). La espiral membranosa y sensorial que contiene el órgano de Corti se disecciona en forma de una preparación de superficie plana bajo un microscopio de disección y se marca con anticuerpos apropiados:
- Vglut3 (Vglut3Guinea Pig IgG; #135 204, Synaptic systems y Anti-Guinea Pig IgG (H+L), #A21450;
Thermo Fisher Scientific de 647 nm Far-Red) para teñir cuerpos de células ciliadas internas (transportador de glutamato vesicular).
- Homer (Homer-Rabbit IgG; #GTX103278; Genetex y Anti-Rabbit IgG (H+L) #A11008 Thermo Fisher Scientific 568 nm Red) para teñir proteínas dendríticas de fibras nerviosas auditivas que se conectan a la IHC (postsináptica).
- CtBP2 (ctBP2-Mouse-IgG1; #612044; BD Transduction Laboratories y AntiMouse IgG1, #A21121, Thermo Fisher Scientific 488 Green) para teñir la proteína ribeye como marcador presináptico en IHC.
- Faloidina (Alexa Fluor™ Plus 405 Phaloidin; #A30104; Thermo Fisher Scientific 405 Blue).
Las imágenes se adquirieron en un microscopio confocal y las láminas se analizaron para i) evaluar mediante observación visual la presencia de OHC (células ciliadas externas) e IHC (células ciliadas internas) (basándose en la tinción de los núcleos con CtBP2 y la tinción del cuerpo celular HC con faloidina) y ii) contar el número de cintas sinápticas en células ciliadas internas seleccionadas en las regiones de la cóclea que codifican el sonido de la frecuencia seleccionada (16 kHz, 25 kHz y 32 kHz).
El número de puntos marcados presinápticos (CtBP2) y postsinápticos (Homer) se contó utilizando el software Imaris en 3 dimensiones para cada imagen. La colocalización de los elementos presinápticos y postsinápticos se definió como una distancia máxima de 1 gm entre los puntos marcados con CtBP2 y Homer, utilizando un programa interno de Matlab para calcular las distancias entre las marcas CtBP2 y Homer a partir de las coordenadas x, y y z.
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 6.
El protocolo utilizado en este estudio (sonido de 8 a 16 kHz a 110 dB SPL RMS, 2 horas, sonido emitido en campo abierto) indujo una pérdida auditiva permanente en ratas Wistar tras la exposición al ruido, que se materializó en cambios residuales en los umbrales ABR y una reducción de la amplitud DPOAE con respecto al valor de línea de base de aproximadamente 20 dB a T0 28 días en todos los animales traumatizados (datos no mostrados).
El tratamiento con xaliprodeno, palirodeno y vehículos no mostró ningún efecto sobre los umbrales ABR, las amplitudes DPOAE ni las amplitudes de la onda I ABR a T0 28 días, en comparación con los animales traumatizados no tratados o tratados con el vehículo.
Las amplitudes de la onda I ABR medidas a T0 28 días reflejan principalmente la pérdida auditiva permanente y no pueden utilizarse para evaluar el tratamiento de la sinaptopatía, definida como la reducción de las amplitudes de la onda I ABR en animales con umbrales auditivos normales comparables a los del grupo simulado, después de la exposición al ruido que provoca un aumento temporal de los umbrales ABR.
Por lo tanto, la sinaptopatía se investigó mediante inmunohistoquímica en la cóclea expuesta al ruido frente a la cóclea simulada, comparando el número de sinapsis intactas (colocalizando elementos presinápticos y postsinápticos) en animales traumatizados con animales de control no traumatizados y centrándose en las regiones cocleares basales que codifican frecuencias más altas (16 kHz, 25 kHz y 32 kHz), que se ven afectadas principalmente por la banda de ruido del trauma acústico (véase la Figura 6).
El palirodeno a 300 pg/oído y el xaliprodeno a 150 pg/oído administrados 2 horas y 8 días después del ruido provocaron un aumento del número de cintas colocalizadas por IHC a 25 kHz en comparación con el grupo de vehículo traumatizado (Figura 6C). También se comprobó que el palirodeno a 300 pg/oído producía un efecto similar a 32 kHz.
Además, el palirodeno a 300 pg/oído y el xaliprodeno a 150 pg/oído administrados 2 horas y 8 días después del ruido provocaron un aumento del número de elementos presinápticos CtBP2 por IHC a 25 kHz y 32 kHz en comparación con el grupo de vehículo traumatizado (Figura 6A).
En general, el palirodeno a 300 pg/oído y el xaliprodeno a 150 pg/oído administrados 2 horas y 8 días después del ruido tienden a reparar la pérdida de sinapsis en las células ciliadas internas de las ratas expuestas al ruido, que provoca una pérdida auditiva permanente, en regiones que codifican sonidos de alta frecuencia. En traducción a humanos, se espera que esto mejore las capacidades de codificación de sonido de los pacientes y aborde su déficit de inteligibilidad en entornos ruidosos (pérdida auditiva oculta).
Ejemplo 7: Tratamiento de la sinaptopatía inducida por ruido en ratas Wistar macho con pérdida auditiva permanente mediante administración transtimpánica retrasada (mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano) de palirodeno o xaliprodeno.
Se seleccionaron cuarenta ratas Wistar macho y se distribuyeron uniformemente entre grupos de tratamiento y control, cada grupo comprendía 8 ratas al final del estudio. La aleatorización se realizó utilizando el umbral ABR en el oído izquierdo a 16 kHz como criterio. El grupo “simulado” consiste en ratas (n = 8) que no recibieron exposición al ruido ni inyección transtimpánica. El grupo de “NaCl traumatizado” consiste en ratas (n = 8) que recibieron únicamente exposición al ruido e inyecciones transtimpánicas de una solución salina. El grupo de “vehículo traumatizado” consiste en ratas (n = 8) que recibieron exposición al ruido e inyecciones transtimpánicas de placebo (una composición compuesta por poloxámero 407 (7,2 % p/p), poloxámero 188 (8 % p/p) y Cremophor EL® (20 % p/p) en tampón de fosfato a pH = 7,4, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición). El grupo de “palirodeno traumatizado” consiste en ratas (n = 8), que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprendía palirodeno (sal de fumarato), correspondiente a la composición 4P descrita en el Ejemplo 2. El grupo de “xaliprodeno traumatizado” consiste en ratas (n = 10), que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprendía xaliprodeno (sal de clorhidrato), correspondiente a la composición 4X descrita en el Ejemplo 2.
Todos los animales (excepto el grupo simulado) recibieron una exposición bilateral al ruido en una banda de ruido de 8 a 16 kHz a 110 dB SPL RMS durante 2 horas (del tiempo T0 al tiempo T0 2 horas).
Se administraron 30 pl de solución salina (0,9 % p/p de NaCl en agua) una vez en ambos oídos de cada rata del grupo de “NaCl traumatizado” (30 pl por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 2 días y 9 días después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano.
Se administraron 30 |jl del placebo (una composición compuesta por poloxámero 407 (7,2 % p/p), poloxámero 188 (8 % p/p) y Cremophor EL® (20 % p/p) en tampón de fosfato a pH = 7,4, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) una vez en ambos oídos de cada rata del grupo del “vehículo traumatizado” (30 j l por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 2 días y 9 días después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano.
Se administraron 30 pl de composiciones que contenían palirodeno o xaliprodeno como agente activo una vez en ambos oídos de cada rata de los grupos de tratamiento (30 pl por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 2 días y 9 días después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano. Las composiciones corresponden respectivamente a las composiciones 4P y 4X descritas en el Ejemplo 2, es decir, comprenden una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) y palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo. La dosis de palirodeno (sal de fumarato) que se administra es de 300 pg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” (300 pg en los 30 pl que se inyectan por vía transtimpánica mediante una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano). La dosis de xaliprodeno (sal de clorhidrato) que se administra es de 150 pg por oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado” (150 pg en los 30 pl que se inyectan por vía transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano).
En resumen, la cronología del protocolo fue la siguiente:
- T0 - 1 día: Evaluación de línea de base ABR/DPOAE.
- T0: Inicio de la exposición al ruido, inicio del trauma.
- T0 1 día: Evaluación ABR/DPOAE (n = 16 oídos/grupo) y asignación aleatoria basada en la audición posterior al ruido a 16 kHz.
- T0 2 días y T 9 días: Inyección transtimpánica en ambos oídos de las ratas pertenecientes a los grupos de tratamiento, el grupo de “NaCl traumatizado” y el grupo de “vehículo traumatizado”, comprendiendo la composición inyectada palirodeno (sal de fumarato) o xaliprodeno (sal de clorhidrato) como agente activo (grupos de tratamiento) o un placebo (grupo de “vehículo traumatizado”), o solución salina (grupo de “NaCl traumatizado”). Se administraron 300 pg de palirodeno (sal de fumarato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” y 150 pg de xaliprodeno (sal de clorhidrato) en cada oído de las ratas pertenecientes al grupo de “xaliprodeno traumatizado”. En el grupo de “vehículo traumatizado”, los animales recibieron 30 pl de una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano. En el grupo de “NaCl traumatizado”, los animales recibieron 30 j l de una solución salina en ambos oídos.
- T0 21 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 16 oídos/grupo).
- T0 28 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 16 oídos/grupo).
A los T 28 DÍAS, después de las medidas de DPOAE/ABR, se muestrearon rápidamente 10 cócleas (las ocho (8) cócleas izquierdas y dos (2) cócleas derechas tomadas al azar) por grupo y se fijaron inmediatamente mediante perfusión de PFA (a través de las ventanas redonda y oval con PFA al 4 % después de crear un pequeño orificio en el vértice) para realizar una inmunotinción y análisis con sinapsis en cinta. Las cócleas se fijaron durante 1 hora en una solución de PFA al 4 % y se descalcificaron en RDO sin diluir (10 ml/cóclea durante un mínimo de 2 horas). La espiral membranosa y sensorial que contiene el órgano de Corti se disecciona en forma de una preparación de superficie plana bajo un microscopio de disección y se marca con anticuerpos apropiados:
- Vglut3 (Vglut3-Guinea Pig IgG; #135 204, Synaptic Systems y Anti-Guinea Pig IgG (H+L), #A21450;
Thermo Fisher Scientific de 647 nm Far-Red) para teñir cuerpos de células ciliadas internas (transportador de glutamato vesicular).
- Homer (Homer-Rabbit IgG; #GTX103278; Genetex y Anti-Rabbit IgG (H+L) #A11008 Thermo Fisher Scientific 568 nm Red) para teñir proteínas dendríticas de fibras nerviosas auditivas que se conectan a IHC (postsináptica).
- CtBP2 (CtBP2-mouse-IgG1; #612044; BD Transduction Laboratories y AntiMouse IgG1, #A21121, Thermo Fisher Scientific 488 Green) para teñir la proteína ribeye como marcador presináptico en IHC.
- Faloidina (Alexa Fluor™ Plus 405 Phaloidin; #A30104; Thermo Fisher Scientific 405 Blue).
Las imágenes se adquirieron en un microscopio confocal y las láminas se analizaron para i) evaluar mediante observación visual la presencia de OHC e IHC (basada en tinción nuclear con CtBP2 y tinción del cuerpo celular HC con faloidina y ii) contar el número de cintas sinápticas en células ciliadas internas seleccionadas en las regiones de la cóclea que codifican el sonido de la frecuencia seleccionada (16 kHz, 25 kHz y 32 kHz).
El número de puntos marcados presinápticos (CtBP2) y postsinápticos (Homer) se contó utilizando el software Imaris en 3 dimensiones para cada imagen. La colocalización de los elementos presinápticos y postsinápticos se definió como una distancia máxima de 1 gm entre los puntos marcados con CtBP2 y Homer, utilizando un programa interno de Matlab para calcular las distancias entre las marcas CtBP2 y Homer a partir de las coordenadas x, y y z.
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 7 y la Figura 8.
El protocolo utilizado en este estudio (sonido de 8 a 16 kHz a 110 dB SPL RMS, 2 horas, sonido emitido en campo abierto) indujo una pérdida auditiva permanente en ratas Wistar tras la exposición al ruido, que se materializó en cambios residuales en los umbrales ABR y una reducción de la amplitud DPOAE con respecto al valor de línea de base de aproximadamente 20 dB a T0 28 días en todos los animales traumatizados (datos no mostrados).
El tratamiento con xaliprodeno, palirodeno y vehículo no mostró ningún efecto sobre los umbrales ABR, las amplitudes DPOAE ni las amplitudes de la onda I ABR a T 28 días, en comparación con los animales traumatizados no tratados o tratados con el vehículo.
Las amplitudes de la onda I ABR medidas a T0 28 días reflejan principalmente la pérdida auditiva permanente y no pueden utilizarse para evaluar el tratamiento de la sinaptopatía, definida como la reducción de las amplitudes de la onda I ABR en animales con umbrales auditivos normales comparables a los del grupo simulado, después de la exposición al ruido que provoca un aumento temporal de los umbrales ABR. De hecho, la disminución de la amplitud de la onda I es atribuible a la sinaptopatía sólo en el contexto de un trauma con sordera transitoria. En el caso de sordera permanente, incluso sordera permanente moderada, la disminución de la amplitud de la onda I también refleja esta sordera permanente y no solo la pérdida de sinapsis.
Por lo tanto, la sinaptopatía se investigó mediante inmunohistoquímica en la cóclea expuesta al ruido frente a la cóclea simulada, comparando el número de sinapsis intactas (colocalizando elementos presinápticos y postsinápticos) en animales traumatizados con animales de control no traumatizados y centrándose en las regiones cocleares basales que codifican frecuencias más altas (16 kHz, 25 kHz y 32 kHz), que se ven afectadas principalmente por la banda de ruido del trauma acústico (véase la Figura 7).
El palirodeno a 300 gg/oído y el xaliprodeno a 150 gg/oído, administrados 2 días y 9 días después del ruido, provocaron un aumento en el número de cintas colocalizadas por IHC a 25 kHz en comparación con los grupos de vehículo traumatizado y NaCl traumatizado (Figura 7C), lo que se consideró estadísticamente significativo para el palirodeno con esta frecuencia. También se descubrió que el palirodeno a 300 gg/oído mostraba un efecto similar a 16 kHz.
Además, el palirodeno a 300 gg/oído y el xaliprodeno a 150 gg/oído administrados 2 y 9 días después del ruido conducen a un aumento en el número de elementos presinápticos y postsinápticos (CtBP2 y Homer, respectivamente) por IHC a 25 kHz en comparación con los grupos de vehículo traumatizado y NaCl traumatizado (Figura 7A y Figura 7B).
Como se muestra en la Figura 8, el palirodeno a 300 gg/oído y el xaliprodeno a 150 gg/oído administrados 2 horas y 8 días después del ruido reparan significativamente la pérdida de sinapsis en las células ciliadas internas de las ratas expuestas al ruido, que provoca una pérdida auditiva permanente, en regiones que codifican sonidos de alta frecuencia. En los animales traumatizados tratados con NaCl o vehículo se encuentran significativamente más elementos presinápticos y postsinápticos huérfanos (puntos verdes y puntos rojos, respectivamente) que en los animales tratados con palirodeno. Por lo tanto, en los tratamientos con palirodeno y xaliprodeno se observan significativamente más elementos sinápticos colocalizados, que conducen a sinapsis intactas y funcionales. En traducción a humanos, se espera que esto mejore las capacidades de codificación de sonido de pacientes y aborde su déficit de inteligibilidad en entornos ruidosos (pérdida auditiva oculta).
Ejemplo 8: Tratamiento de la sinaptopatía inducida por ruido en ratones CBA macho con deficiencias persistentes de codificación del sonido (pérdida auditiva oculta) mediante administración transtimpánica inmediata (mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano) de palirodeno.
Se seleccionaron doce ratones CBA/CaJ macho y se distribuyeron uniformemente entre los grupos de tratamiento y control, comprendiendo cada grupo 4 ratones al final del estudio. La aleatorización se realizó utilizando el umbral ABR en el oído izquierdo a 16 kHz como criterio. El grupo “simulado” consiste en ratones (n = 4) que no recibieron exposición al ruido ni inyección transtimpánica. El grupo “traumatizado” consiste en ratones (n = 4) que sólo recibieron exposición al ruido. El grupo de “palirodeno traumatizado” consiste en ratones (n = 4), que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprendía palirodeno (sal de fumarato), correspondiente a la composición 4P descrita en el Ejemplo 2.
Todos los animales (excepto el grupo simulado) recibieron una exposición bilateral al ruido en una banda de ruido de 8 a 16 kHz a 95 dB SPL RMS durante 2 horas (del tiempo T0 al tiempo T0 2 horas) en estado de vigilia.
Se administraron cinco microlitros de una composición que contenía palirodeno como agente activo una vez en ambos oídos de cada ratón de los grupos de tratamiento (5 pl por oído) por administración transtimpánica mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, 24 horas después de la exposición al ruido, bajo anestesia con isoflurano. La composición corresponde a la composición 4P descrita en el Ejemplo 2, es decir, comprende una mezcla de poloxámero 407, poloxámero 188 y Cremophor EL® (7,2 % p/p; 8 % p/p y 20 % p/p, respectivamente, expresándose los porcentajes en relación con el peso total de la composición) con palirodeno (sal de fumarato). La dosis de palirodeno (sal de fumarato) administrada es de 50 pg por oído de los ratones pertenecientes al grupo de “palirodeno traumatizado” (50 pg en los 5 pl que se inyectan por vía transtimpánica mediante una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano).
En resumen, la cronología del protocolo fue la siguiente:
- T0 - 1 día: Evaluación de línea de base ABR/DPOAE.
- T0: Inicio de la exposición al ruido, inicio del trauma en estado de vigilia.
- T0 1 día: Evaluación ABR/DPOAE (n = 8 oídos/grupo) y aleatorización basada en la audición posterior al ruido a 16 kHz. Inyección transtimpánica en ambos oídos de los ratones pertenecientes al grupo de tratamiento con palirodeno.
- T0 35 días: Evaluación ABR/DPOAE (n = 8 oídos/grupo).
A los T 35 días, después de las medidas de DPOAE/ABR, se muestrearon rápidamente todas las cócleas (cuatro (4) cócleas izquierdas y cuatro (4) cócleas derechas) por grupo y se fijaron inmediatamente mediante perfusión de PFA (a través de las ventanas redonda y oval con PFA al 4 % después de crear un pequeño orificio en el vértice) para realizar una inmunotinción y análisis con sinapsis en cinta. Las cócleas se fijaron durante 1 hora en una solución de PFA al 4 % y se descalcificaron en RDO sin diluir (10 ml/cóclea durante un mínimo de 2 horas). La espiral membranosa y sensorial que contiene el órgano de Corti se disecciona en forma de una preparación de superficie plana bajo un microscopio de disección y se marca con anticuerpos apropiados:
- Vglut3 (Vglut3-Guinea Pig IgG; #135 204, Synaptic systems y Anti-Guinea Pig IgG (H+L), #A21450;
Thermo Fisher Scientific 647 nm Far-Red) para teñir el interior de los cuerpos de las células ciliadas internas (transportador de glutamato vesicular).
- Homer (Homer-Rabbit IgG; #GTX103278; Genetex y Anti-Rabbit IgG (H+L) #A11008 Thermo Fisher Scientific 568 nm Red) para teñir las proteínas dendríticas de las fibras nerviosas auditivas que se conectan a IHC (postsináptica).
- CtBP2 (CtBP2-mouse-IgG1; #612044; BD Transduction Laboratories y AntiMouse IgG1, #A21121, Thermo Fisher Scientific 488 Green) para teñir la proteína ribeye como marcador presináptico en IHC.
- Faloidina (Alexa Fluor™ Plus 405 Phaloidin; #A30104; Thermo Fisher Scientific 405 Blue).
Las imágenes se adquirieron en un microscopio confocal y las láminas se analizaron para i) evaluar mediante observación visual la presencia de OHC e IHC (basada en tinción nuclear con CtBP2 y tinción del cuerpo celular HC con faloidina y ii) contar el número de cintas sinápticas en células ciliadas internas seleccionadas en las regiones de la cóclea que codifican el sonido de la frecuencia seleccionada (25, 32 y 45 kHz).
El número de puntos marcados presinápticos (CtBP2) y postsinápticos (Homer) se contó utilizando el software Imaris en 3 dimensiones para cada imagen. La colocalización de los elementos presinápticos y postsinápticos se definió como una distancia máxima de 1 gm entre los puntos marcados con CtBP2 y Homer, utilizando un programa interno de Matlab para calcular las distancias entre las marcas CtBP2 y Homer a partir de las coordenadas x, y y z.
Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 9, la Figura 10, la Figura 11, la Figura 12 y la Figura 13.
El protocolo utilizado en este estudio (traumatismo por ruido en vigilia a 8-16 kHz, 95 dB SPL RMS, 2 horas, sonido emitido en campo abierto) indujo una pérdida auditiva temporal en ratones CBA/CaJ después de la exposición al ruido, materializada por un aumento temporal de los umbrales ABR y una reducción temporal de la amplitud DPOAE de al menos 20 dB desde la línea de base en T0 1 día (Figura 9A y Figura 10A), con una recuperación completa observada a los T0 35 días y los umbrales ABR y la amplitud DPOAE vuelven a valores normales idénticos a los observados en el grupo simulado (menos de 10 dB de diferencia) (Figura 9B y Figura 10B).
En este modelo de pérdida auditiva temporal, la sinaptopatía se caracteriza por una disminución significativa y persistente de las ondas I ABR a T0 35 días observada en los grupos traumatizados (grupo 2) en comparación con el grupo simulado (grupo 1), como se muestra en la Figura 11A a la Figura 11E. A 25, 32, 40 y 45 kHz, los ratones traumatizados no tratados muestran una reducción inmediata de la amplitud de la onda I ABR un día después de la exposición al ruido, que oscila entre un 50 y un 75 % de reducción en comparación con los ratones de control no traumatizados (grupo simulado). Los días T0 35 se comprobó que esta disminución de la amplitud de la onda I ABR era persistente, en el rango del 25 % al 50 %, mostrando una recuperación espontánea muy limitada.
El tratamiento con palirodeno, que se realizó inmediatamente después de la evaluación auditiva un día después de la exposición al ruido, condujo a una recuperación completa de las amplitudes de la onda I ABR 5 semanas después del ruido en todas las frecuencias evaluadas (16 kHz, 25 kHz, 32 kHz, 40 kHz, 45 kHz). De hecho, se comprobó que las amplitudes de la onda I ABR en ratones traumatizados tratados con palirodeno eran comparables a las de los ratones de control no traumatizados (grupo simulado), en todas las frecuencias.
En un análisis de subconjuntos (que se muestra en la Figura 12 y la Figura 13), correspondiente únicamente a los animales que cumplían los criterios de aceptación de exposición al ruido (es decir, un aumento de al menos 20 dB en umbrales ABR un día después del ruido) y de control en condiciones normales (la simulación no debe mostrar un aumento de los umbrales ABR superior a 20 dB en comparación con el nivel de línea de base), se comprobó que la recuperación de amplitud de onda I ABR lograda mediante tratamiento con palirodeno era estadísticamente significativa a frecuencias de 25 kHz (Figura 12A), 32 kHz (Figura 12B), 40 kHz (Figura 12C) y 45 kHz (Figura 12D), en comparación con ratones traumatizados no tratados (valores p < 0,001).
Además, en este grupo de análisis de subconjuntos idénticos, este hallazgo se correlacionó con una disminución significativa en el número de elementos presinápticos y postsinápticos (CtBP2 y Homer, respectivamente) por IHC a 32 kHz en ratones traumatizados en comparación con los ratones de control (simulado) (valor de p < 0,01; Figura 13). El palirodeno a 50 gg/oído administrado un día después del ruido tendió a aumentar el número de elementos presinápticos y postsinápticos (CtBP2 y Homer, respectivamente) por IHC a 32 kHz en comparación con los grupos traumatizados no tratados (Figura 13A y Figura 13B), lo que resultó en un aumento, así como de cintas colocalizadas por IHC que representan sinapsis funcionales a 32 kHz (Figura 13C). A frecuencias que oscilaban entre 25 kHz y 40 kHz, se comprobó que el número de cintas colocalizadas por IHC obtenido en los ratones tratados con palirodeno era intermedio entre los ratones traumatizados y los de control, y no era estadísticamente diferente de los valores obtenidos en los ratones de control (simulado).
Ejemplo 9: Tratamiento de la sinaptopatía inducida por ruido en ratones CBA macho con deficiencias persistentes de codificación del sonido (pérdida auditiva oculta) mediante administración transtimpánica inmediata (mediante inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano) de palirodeno o xaliprodeno.
En otro experimento en curso para completar el ejemplo 8 arriba descrito, diecisiete ratones CBA/CaJ macho adicionales se distribuyen uniformemente entre los grupos de tratamiento y control. La aleatorización se realiza utilizando el umbral a Br en el oído izquierdo a 16 kHz como criterio. El grupo “simulado” consiste en ratones (n = 5) que no recibieron exposición al ruido ni inyección transtimpánica. El grupo “traumatizado” consiste en ratones (n = 4) que sólo recibieron exposición al ruido. El grupo de “palirodeno traumatizado” consiste en ratones (n = 3) que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprendía palirodeno (sal de fumarato), correspondiente a la composición 4P descrita en el Ejemplo 2. El grupo de “xaliprodeno traumatizado” consiste en ratones (n = 5) que recibieron exposición al ruido e inyección transtimpánica de una composición que comprende xaliprodeno (sal de clorhidrato), correspondiente a la composición 4X descrita en el Ejemplo 2.
Se ha programado un procedimiento idéntico al del Ejemplo 8 en estos animales con el fin de demostrar hallazgos similares logrados con el tratamiento con xaliprodeno. Los resultados esperados son que tanto el tratamiento con palirodeno como el tratamiento con xaliprodeno puedan restablecer las amplitudes de onda I ABR a niveles normales (animales no traumatizados), 5 semanas después de la exposición al ruido, lo que provoca una pérdida auditiva temporal con deficiencias persistentes en la codificación del sonido debido a la pérdida de sinapsis de cinta aferente a nivel de las células ciliadas internas. Como se muestra en el caso del palirodeno, se espera que el xaliprodeno repare las sinapsis de cinta de IHC en regiones de la cóclea que codifican frecuencias altas (> 25 kHz).
En traducción a humanos, se espera que el tratamiento con palirodeno y xaliprodeno aborde la pérdida auditiva oculta al aumentar la capacidad de codificación del sonido de los pacientes con audiogramas normales o cercanos a lo normal, con un déficit de inteligibilidad en entornos ruidosos asociado con la pérdida de sinapsis auditiva.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, en donde la fórmula (I) es:
    en donde R<1>es un átomo de halógeno, un grupo CF<3>, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo alcoxi (C<1>-C4); R<2>y R<3>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>); y A es: - un radical fenilo sustituido por un sustituyente X, en donde X es: (a) un grupo seleccionado entre cicloalquilo (C<3>-C<6>), cicloalquilmetilo (C<3>-C<6>), cicloalcoxi (C3-C6), cicloalquilamino (C3-C6) y ciclohexenilo; o (b) un grupo seleccionado entre fenilo, fenilmetilo, fenilcarbonilo, fenoxi, fenilamino, N-(C1-C3) alquil-fenilamino, feniltío, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo; o - un radical 1 -naftilo o 2-naftilo, no sustituido o sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (C<1>-C<4>) o un grupo 6,7-metilendioxi.
  2. 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde R<1>es un grupo CF<3>.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde al menos uno de R<2>y R<3>es un átomo de hidrógeno, preferiblemente, R<2>y R<3>son cada uno un átomo de hidrógeno.
  4. 4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A es un radical bifenilo o un radical 2-naftilo no sustituido.
  5. 5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal es una sal de clorhidrato o una sal de fumarato del compuesto de la fórmula (I).
  6. 6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho compuesto se administra al individuo por vía oral o por vía transtimpánica, preferiblemente dicho compuesto se administra al individuo por vía oral o por vía transtimpánica en donde la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano, más preferiblemente el compuesto se administra al individuo por vía transtimpánica en donde la administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda mediante una aguja que atraviesa el tímpano.
  7. 7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho compuesto se administra por vía transtimpánica en una dosis que oscila entre 10 pg y 400 mg, entre una vez al mes y una vez cada 12 meses, preferiblemente dicha administración por vía transtimpánica consiste en una inyección entre el tímpano y la ventana redonda por medio de una aguja que atraviesa el tímpano.
  8. 8. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral o bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la hiperacusia unilateral o bilateral, la pérdida auditiva oculta, como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, el déficit de inteligibilidad del habla, el cambio temporal del umbral auditivo unilateral o bilateral, el trastorno del procesamiento auditivo central, el reclutamiento auditivo unilateral o bilateral, el neuroma acústico, la sordera unilateral, la excitotoxicidad, la ototoxicidad, tal como la ototoxicidad inducida por fármaco, y cualquier combinación de los mismos; preferiblemente, la enfermedad auditiva se selecciona entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva unilateral y bilateral, tal como la pérdida auditiva neurosensorial unilateral y bilateral, los acúfenos unilaterales o bilaterales, la hiperacusia unilateral o bilateral, la pérdida auditiva oculta, tal como la sinaptopatía coclear asociada con un umbral normal, y el déficit de inteligibilidad del habla; más preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral seleccionada entre el grupo que consiste en la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación, la pérdida auditiva neurosensorial idiopática repentina unilateral o bilateral, la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por productos químicos ototóxicos y la pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad, como presbiacusia; incluso más preferiblemente, la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral seleccionada entre el grupo que consiste en una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por ruido y una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por la edad.
  9. 9. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral inducida por inflamación causada por una enfermedad inflamatoria crónica, preferiblemente dicha enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide.
  10. 10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal superior a 30 dB en 3 frecuencias contiguas asociada opcionalmente con acúfenos unilaterales o bilaterales, preferiblemente la enfermedad auditiva es una pérdida auditiva unilateral o bilateral con un umbral audiométrico tonal de 30 dB a 70 dB en 3 frecuencias contiguas opcionalmente asociadas con acúfenos unilaterales o bilaterales, midiéndose el umbral audiométrico tonal mediante respuesta auditiva del tronco encefálico o audiometría de tono puro.
  11. 11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho individuo lleva puesto al menos un dispositivo auditivo.
  12. 12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al individuo durante una cirugía coclear, por ejemplo durante una cirugía de implante coclear.
  13. 13. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho individuo es un animal mamífero con tímpano, preferiblemente dicho animal mamífero con tímpano se selecciona entre el grupo que consiste en un ser humano, un gato, un perro y un animal primate no humano, más preferiblemente dicho animal mamífero con tímpano es un perro.
  14. 14. Una composición farmacéutica transtimpánica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y una combinación de una mezcla de triglicéridos polioxietilados y poloxámeros, siendo dicha composición farmacéutica un gel termorreversible.
  15. 15. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad auditiva en un individuo, comprendiendo dicha composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha enfermedad auditiva preferiblemente como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.
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