ES3030341T3 - Prolonged-release furazidin composition - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de furazidina de liberación prolongada para administración oral, que puede utilizarse para el tratamiento de infecciones del tracto urinario (ITU). La composición farmacéutica de liberación prolongada para administración oral comprende: a) un componente de liberación inmediata, que comprende furazidina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y b) un componente de liberación modificada, que comprende furazidina, un agente de liberación controlada y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de furazidina de liberación prolongada

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación prolongada de furazidina para la administración oral, que puede usarse para tratar infecciones del tracto urinario (ITU).

Antecedentes tecnológicos

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son la afección más común que requiere consulta médica y atención en pacientes ambulatorios. Las ITU representan aproximadamente del 10 al 20 % de todas las infecciones adquiridas en la comunidad y aproximadamente del 40 al 50 % de las infecciones nosocomiales. Aproximadamente el 80 % de todas las ITU se producen en mujeres. Según estudios epidemiológicos, la bacteriuria se produce al menos una vez en la vida en aproximadamente el 10 % de la población femenina y en el 1-2 % de la población masculina, y las ITU asintomáticas en las mujeres probablemente se produzcan con el doble de frecuencia.

Una infección del tracto urinario no complicada (ITUnc) es un síndrome clínico caracterizado por piuria y un patógeno microbiano documentado en el urocultivo, acompañado de signos y síntomas locales como frecuencia urinaria, urgencia urinaria, disuria y dolor suprapúbico. Las ITU no complicadas (ITUnc), a menudo también denominadas cistitis aguda, se presentan en mujeres con una anatomía normal de las vías urinarias y no van acompañadas de signos o síntomas sistémicos, como fiebre superior a 38 grados centígrados o dolor en el ángulo costovertebral. Las infecciones del tracto urinario en los hombres se caracterizan como ITU complicadas (ITUc) porque estas infecciones se producen en asociación con anomalías urológicas, como la obstrucción de la instrumentación o la salida de la vejiga (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna).

Una ITU se clasifica como no complicada si no hay anomalías funcionales o anatómicas relevantes en las vías urinarias, un deterioro funcional renal relevante ni una enfermedad concomitante relevante que promueva la ITU o el riesgo de desarrollar complicaciones graves. Algunos ejemplos de ITU no complicadas incluyen:

• Cistitis aguda no complicada (CANC): Se asume una ITU inferior (cistitis) cuando los síntomas agudos se refieren únicamente al tracto urinario inferior, por ejemplo, urgencia, dolor durante la micción (disuria), frecuencia y dolor por encima de la sínfisis.

• Pielonefritis aguda no complicada: Se debe suponer una ITU superior (pielonefritis) si, en el caso de síntomas agudos, persiste el dolor en el costado, el dolor a la palpación del costado y/o la fiebre (>38 °C).

• Bacteriuria asintomática: La ITU clínicamente sintomática se distingue de la bacteriuria asintomática. No debe utilizarse el término “ ITU asintomática” .

• Infecciones urinarias recurrentes sin complicaciones: Se asume una ITU recurrente si se producen tasas de recaída de >2 episodios sintomáticos en 6 meses o >3 episodios sintomáticos en 12 meses.

Las ITU son un problema clínico importante debido a sus graves secuelas, como las afecciones sépticas, la urolitiasis, la insuficiencia renal, la hipertensión o la aparición de estas complicaciones durante el embarazo. Las infecciones adquiridas en la comunidad ocurren con mayor frecuencia como resultado de la invasión ascendente de la flora bacteriana nativa que proviene del tracto gastrointestinal. En casos típicos, la primera fase de la infección es la colonización del meato urinario (en los hombres; en las mujeres, el vestíbulo de la vagina), seguida de una invasión de la vejiga urinaria a través de la uretra. En las mujeres, debido a la proximidad de la vagina, el recto y el meato urinario, el acortamiento de la uretra y la introducción mecánica de microorganismos en la uretra durante las relaciones sexuales, el riesgo de infecciones es mayor que en los hombres.

Las ITU recurrentes se definen como infecciones caracterizadas por al menos 3 episodios en un año o 2 episodios en 6 meses. La recurrencia de la infección se entiende como un episodio repetido de ITU causado por el mismo microorganismo, es decir, por sus endosporas, en el trascurso de las 3 semanas posteriores al final del tratamiento. Estas recurrencias suelen ser asintomáticas. Las reinfecciones son infecciones repetidas que se producen después de esterilizar las vías urinarias con agentes antibacterianos, pero causadas por una cepa bacteriana diferente, y que se producen hasta 14 días después de la esterilización de la orina. En la población de mujeres jóvenes, sanas y sexualmente activas, el 10 % experimenta al menos un episodio de ITU al año, y el riesgo de ITU recurrentes es de aproximadamente 0,5 a 0,7/persona/año.

A pesar del curso severo y la naturaleza recurrente de la ITU, su tratamiento aún se inicia empíricamente (sin evaluación bacteriológica de la orina). Esto significa que, en una proporción considerable de pacientes tratados con quinolinas o trimetoprim/sulfametoxazol (por ser un tratamiento estándar), este tratamiento podría no tener éxito debido al aumento de la resistencia a los antibióticos a estos productos que se ha observado en los últimos años. En vista de la epidemia de ITU y la creciente resistencia a los medicamentos de las cepas bacterianas, surge la necesidad de un fármaco eficaz que se caracterice por un perfil favorable de seguridad, eficacia y aceptación del paciente.

A pesar de la creciente resistencia microbiana, la furazidina es eficaz en el tratamiento de diferentes formas de ITU. También es segura, presenta menos efectos secundarios en comparación con otros agentes antimicrobianos y también se puede administrar a niños. La eficacia se debe a la alta sensibilidad de los microorganismos a la furazidina. Además, la baja resistencia de los uropatógenos a la furazidina prácticamente no está variando con el tiempo, al contrario de lo que se observa en el caso de otros antibióticos o agentes quimioterapéuticos. LaEscherichia coli,el patógeno más frecuente que causa ITU agudas (entre el 70 y el 95 % de los casos), es susceptible a la furazidina a un nivel constante de aproximadamente el 90 %, que no ha cambiado durante varias décadas, y se observa un aumento simultáneo de la farmacorresistencia a las quinolinas o al trimetoprim/sulfametoxazol y a la fosfomicina. La alta y constante susceptibilidad de las cepas microbianas a la furazidina la convierte en un candidato muy adecuado como fármaco oral de primera elección en el tratamiento empírico de las ITU.

Sin embargo, tras la administración oral, la furazidina tiene una semivida muy corta (inferior a 1 hora). Las concentraciones sanguíneas del fármaco furazidina disminuyen muy rápidamente después de la administración, alcanzando niveles inferiores a la concentración mínima para presentar efectos terapéuticos. Esto crea la necesidad de una administración frecuente de furazidina, que según la técnica anterior se administra en forma de comprimidos de liberación inmediata (LI), que contienen 50 o 100 mg de furazidina. Debido a la farmacocinética desfavorable, la furazidina debe administrarse de 3 a 4 veces al día (100 mg o 2 x 50 mg cada vez de furazidina) para mantener una concentración eficaz de furazidina en el plasma. Sin embargo, el cumplimiento por parte del paciente es difícil porque los pacientes se muestran reacios a tomar furazidina a intervalos constantes 3 o 4 veces al día (hasta 8 comprimidos), en particular, ya que la furazidina debe tomarse con las comidas. Por lo tanto, los tiempos de alimentación deben ajustarse al régimen de dosificación. Incluso suponiendo que los pacientes cumplan completamente con el programa de dosificación, es muy difícil mantener las concentraciones terapéuticas en plasma y orina durante todo el día.

Otro problema asociado con el tratamiento convencional con furazidina es el “ efecto de primer paso” . Tras la administración oral, la furazidina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y alcanza altas concentraciones en sangre. Durante este tiempo, se produce un metabolismo hepático intenso, lo que provoca una exacerbación de los efectos adversos.

Además, el documento EP 3643325 A1 se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende furazidina en forma de polvo, gránulos o minicomprimidos, que comprende furazidina y al menos un agente de carga elegido del grupo que consiste en almidón, almidón gelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa, glucosa, manitol, sorbitol, sílice coloidal anhidra, talco, dextrinas y/o su mezcla. La composición se puede administrar directamente a un paciente, se puede usar para la preparación de una suspensión oral o para rellenar una cápsula.

Tirkhunde y col. (World Journal of Pharmaceutical Research, 2018, vol. 7, páginas 1277-1290) informan sobre un comprimido bicapa de nitrofurantoína, que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación sostenida. La capa de liberación sostenida contiene Carbopol71G como agente de control de la liberación.

Resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de furazidina que reduzca o supere al menos algunos de los problemas anteriormente mencionados.

El objeto se resuelve con la composición farmacéutica de liberación prolongada y la composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones adjuntas.

En particular, la presente invención se refiere a los siguientes aspectos:

(1) Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada para administración oral tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

(2) En la composición farmacéutica, la furazidina puede estar contenida como base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente como base libre.

(3) El comprimido puede estar recubierto o no recubierto. Preferiblemente, el comprimido no está recubierto.

(4) Según una realización de la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) está contenido en forma de granulados, y el componente de liberación modificada b) está contenido en forma de granulados. Opcionalmente, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) también contienen una fracción extragranular, por ejemplo, que comprende uno o más de un lubricante, un material de carga, un absorbente y un agente deslizante.

(5) La composición farmacéutica puede comprender, en total, de 150 a 250 mg de furazidina, preferiblemente de 180 a 220 mg de furazidina y, más preferiblemente, 200 mg de furazidina.

(6) Si la composición farmacéutica es según (5), el componente de liberación inmediata a) puede comprender de 35 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) puede comprender de 145 a 165 mg de furazidina; y, preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende de 45 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende de 145 a 155 mg de furazidina; y, más preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende 50 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende 150 mg de furazidina.

(7) Si la composición farmacéutica es según (5) o (6), el componente de liberación inmediata a) tiene, en particular, un contenido de furazidina del 32 al 50 % en peso, preferiblemente del 41 al 50 % en peso, más preferiblemente de 45 a 46 % en peso, tal como el 45,45 % en peso, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a); además, el componente de liberación modificada b) tiene, en particular, un contenido de furazidina del 40 al 60 % en peso, preferiblemente del 52 al 56 % en peso, más preferiblemente del 54 al 55 % en peso, tal como el 53,57 % en peso, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).

(8) En la composición farmacéutica, el componente de liberación modificada b) puede comprender del 10 al 40 % en peso del agente de liberación controlada, preferiblemente del 10 al 35 % en peso y más preferiblemente del 20 al 30 % en peso del agente de liberación controlada, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).

(9) En una matriz del componente de liberación modificada b), el agente de liberación controlada comprende al menos un polímero independiente del pH. Preferiblemente, la matriz está formada por el polímero independiente del pH, o por el polímero independiente del pH y un aglutinante. Más preferiblemente, la relación de espesor entre el grosor de la matriz del polímero independiente del pH en estado hinchado y el grosor de la matriz seca del polímero independiente del pH antes del hinchamiento está en el intervalo de 1,1 a 1,8, preferiblemente de 1,3 a 1,6, en donde el estado hinchado se obtiene sumergiendo el componente de liberación modificada en seco b) en 30 a 35 ml de tampón de fosfato de pH=4,5 contenido en el vaso de precipitados durante 2 h, colocándose el vaso de precipitados en un baño calefactado a 37 °C.

(10) Se prefiere que el polímero independiente del pH tenga un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 7.000. 000, preferiblemente de 350.000 a 800.000. Los ejemplos preferidos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tienen un peso molecular promedio en peso (Mw) de 70.000 a 1.000.000, preferiblemente de 70.000 a 600.000, más preferiblemente de 70.000 a 170.000. Los ejemplos preferidos de carboximetilcelulosa (CMC) tienen un peso molecular promedio en peso de 200.000 a 500.000, preferiblemente de 350.000 a 450.000, más preferiblemente de 370.000 a 400.000. Los ejemplos preferidos de hidroxietilcelulosa (HEC) tienen un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 200.000, preferiblemente de 80.000 a 150.000, más preferiblemente de 80.000 a 100.000.

(11) Se prefiere que el polímero independiente del pH sea

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxietilcelulosa,

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M y poli(óxido de etileno) no iónico,

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxipropilmetilcelulosa K100LV (Mw = 160.000 a 170.000),

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxipropilcelulosa,

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K15M y goma xantano, o

- una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K15M y carboximetilcelulosa sódica. Preferiblemente, el polímero independiente del pH es una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxietilcelulosa.

(12) El componente de liberación inmediata a) puede comprender, como el al menos un excipiente, al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende un material de carga, un disgregante, un agente deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante. Más preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) contiene un aglutinante además del material de carga, el disgregante, el agente deslizante y el lubricante.

(13) El componente de liberación modificada b) puede comprender, como el al menos un excipiente, al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el componente de liberación modificada b) comprende un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante y, opcionalmente, un agente deslizante. Más preferiblemente, el componente de liberación modificada b) no contiene agente deslizante.

(14) El componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación prolongada b) pueden comprender un material de carga. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación prolongada b) comprenden un material de carga.

(15) Si la composición farmacéutica es según (14), el material de carga puede ser al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en lactosa anhidra o monohidrato, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón tal como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina recubierta con sílice coloidal, manitol y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente el material de carga es al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en lactosa anhidra o monohidrato, manitol, celulosa microcristalina, almidón de maíz, sacarosa y cualquier combinación de los mismos y, más preferiblemente, el material de carga es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o una combinación de los mismos.

(16) Si la composición farmacéutica es según (14) o (15), el componente de liberación inmediata a) puede contener el material de carga en una cantidad del 10 al 50 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a), y/o el componente de liberación modificada b) puede contener el material de carga en una cantidad del 10 al 45 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

(17) En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) pueden comprender un aglutinante. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada b) comprenden un aglutinante.

(18) Si la composición farmacéutica es según (17), el aglutinante puede ser al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxietilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copovidona, almidón pregelatinizado, gelatina y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente el aglutinante es al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y cualquier combinación de los mismos, y más preferiblemente el aglutinante es polivinilpirrolidona.

(19) Si la composición farmacéutica es según (17) o (18), el componente de liberación inmediata a) puede contener el aglutinante en una cantidad del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente el 0,5 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a), y/o el componente de liberación modificada b) puede contener el aglutinante en una cantidad del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente el 0,9 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

(20) En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) pueden comprender un disgregante. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada b) comprenden un disgregante.

(21) Si la composición farmacéutica es según (20), el disgregante puede ser al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en sal sódica de carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón de maíz y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente el disgregante es al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y cualquier combinación de los mismos, más preferiblemente el disgregante es croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón.

(22) Si la composición farmacéutica es según (20) o (21), el componente de liberación inmediata a) puede contener el disgregante en una cantidad del 0,5 al 6 % en peso, preferiblemente del 2 al 6 % en peso, más preferiblemente el 5 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a), y/o el componente de liberación modificada b) puede contener el disgregante en una cantidad del 0,3 al 5 % en peso, preferiblemente del 2 al 5 % en peso, más preferiblemente el 3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

(23) En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) pueden comprender un lubricante. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada b) comprenden un lubricante.

(24) Si la composición farmacéutica es según (23), el lubricante puede ser al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, triestearato de glicerol, derivados de aceite de palma tales como ácido palmítico o aceite de palma hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado, y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente el lubricante es al menos uno seleccionado independientemente de estearato de magnesio y ácido esteárico.

(25) Si la composición farmacéutica es según (23) o (24), el componente de liberación inmediata a) puede contener el lubricante en una cantidad del 2 al 4 % en peso, preferiblemente el 2,3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a), y/o el componente de liberación modificada b) puede contener el lubricante en una cantidad del 0,5 al 2 % en peso, preferiblemente el 1 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

(26) En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) pueden comprender un agente deslizante. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) pero no el componente de liberación modificada b) comprende un agente deslizante.

(27) Si la composición farmacéutica es según (26), el agente deslizante puede ser al menos uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en sílice de pirólisis (dióxido de silicio coloidal), tal como sílice anhidra coloidal, almidón, talco y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente el agente deslizante es sílice anhidra coloidal.

(28) Si la composición farmacéutica es según (26) o (27), el componente de liberación inmediata a) puede contener el agente deslizante en una cantidad del 1,4 al 1,7 % en peso, preferiblemente el 1,6 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a), y/o el componente de liberación modificada b) puede contener el agente deslizante en una cantidad de hasta el 1,3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b), y preferiblemente el componente de liberación modificada b) no contiene ningún agente deslizante.

(29) Se prefiere que el componente de liberación inmediata a) comprenda del 10 al 50 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, de un material de carga, del 0,5 al 6 % en peso, preferiblemente del 2 al 6 % en peso, de un disgregante, del 1,4 al 1,7 % en peso, preferiblemente el 1,6 % en peso, de un agente deslizante, del 2 al 4 % en peso, preferiblemente el 2,3 % en peso, de un lubricante, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a).

(30) En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) puede comprender del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente del 0,4 al 3 % en peso, más preferiblemente el 0,5 % en peso, de un aglutinante, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a).

(31) Se prefiere que el componente de liberación modificada b) comprenda del 10 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 35 % en peso, más preferiblemente del 20 al 30 % en peso, del agente de liberación controlada, del 10 al 45 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, de un material de carga, del 0,3 al 5 % en peso, preferiblemente del 2 al 5 % en peso, más preferiblemente el 3 % en peso, de un disgregante, del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente el 0,9 % en peso, de un aglutinante, del 0,5 al 2 % en peso, preferiblemente el 1 % en peso, de un lubricante y, opcionalmente, hasta el 1,3 % en peso de un agente deslizante y preferiblemente sin deslizante, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).

(32) Se prefiere que el componente de liberación inmediata a) contenga un 45,5 % en peso de furazidina, un 29.5 % en peso de celulosa microcristalina, un 5,0 % en peso de glicolato sódico de almidón, un 15,6 % en peso de almidón de maíz, un 1,6 % en peso de sílice coloidal anhidra, un 2,3 % en peso de ácido esteárico y un 0,5 % en peso de polivinilpirrolidona, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a).

(33) Se prefiere que el componente de liberación modificada b) contenga un 53,6 % en peso de furazidina, un 13.6 % en peso de lactosa monohidratada, un 19,7 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa K4M, un 8,2 % en peso de hidroxietilcelulosa, un 3 % en peso de croscarmelosa sódica, un 1,0 % en peso de estearato de magnesio y un 0,9 % en peso de polivinilpirrolidona, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata b).

(34) Tras sumergir el componente de liberación modificada b) en 30 a 35 ml de tampón de fosfato de pH=4,5 durante 2 horas, estando el tampón contenido en un vaso de precipitados, calentado en un baño agitado y calentado a 37 °C, la matriz del componente de liberación modificada b) está en un estado hinchado y puede tener un grosor en el intervalo de 4,1 a 6,6 mm, preferiblemente de 4,9 a 5,5 mm.

(35) La composición farmacéutica puede configurarse para proporcionar, después de la administración oral, una concentración plasmática máxima de furazidina (C<máx.>) de 353,1±122,5 ng/ml después de un t<máx.>de 2,5±0,5 horas después de la administración, y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas (AUC<0-24>) de 1404,1±392,8 ngh/ml, según lo determinado mediante estudios farmacocinéticos (PK, por sus siglas en inglés) en humanos.

(36) La composición farmacéutica puede configurarse para proporcionar, tras la administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica dos veces al día y con 12 horas de diferencia durante 3 días, una concentración plasmática máxima en estado estacionario (C<máx,ee>) de furazidina de 516,4 ± 149,3 ng/ml y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 24 horas en estado estacionario (AUC<o-24,ee>) de 3498,1 ± 932,2 ngh/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos.

(37) La composición farmacéutica tiene preferiblemente una velocidad de disolución¡n vitrode furazidina del 10 al 30 % en 1 h, con respecto al contenido total de furazidina de la forma de dosificación única, según lo determinado mediante el uso de cestas de aparato “ 1” de la edición 10 de la Farmacopea Europea en un volumen de 1000 ml de solución tamponadora de fosfato de pH=6,8 con la adición de CTAB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) al 2,5 % a 37,0 °C±0,5 °C y 100 rpm.

(38) Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica según una de las realizaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento de una infección del tracto urinario.

(39) La infección urinaria puede ser una infección del tracto urinario no complicada aguda o recurrente, como las infecciones en mujeres causadas porEscherichia coli.

(40) La composición farmacéutica se puede administrar por vía oral dos veces al día, preferiblemente con 11 a 13 horas de diferencia, más preferiblemente con 12 horas de diferencia.

(41) La composición farmacéutica se puede administrar por vía oral dentro de un intervalo de 30 minutos antes de una comida y 30 minutos después de una comida, preferiblemente entre una comida y 30 minutos después de una comida.

(42) La composición farmacéutica se puede administrar durante 5 a 8 días, preferiblemente 7 días.

(43) La administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática máxima de furazidina (C<máx.>) de 353,1±122,5 ng/ml después de un t<máx.>de 2,5±0,5 horas después de la administración, y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas (AUC<0-24>) de 1404,1±392,8 ngh/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos.

(44) La administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica dos veces al día y con12 horas de diferencia puede proporcionar después de 3 días una concentración plasmática máxima en estado estacionario (C<máx,ee>) de furazidina de 516,4±149,3 ng/ml y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas en estado estacionario (AUC<0-24,ee>) de 3498,1 ±932,2 ng h/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos.

La composición farmacéutica de liberación prolongada según la presente invención proporciona a los pacientes una terapia eficaz, segura y conveniente de la ITU. Debido a la liberación prolongada, la frecuencia de administración de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica se puede reducir a dos veces al día (BID), por ejemplo, durante 5 a 8 días, tal como 7 días. La composición farmacéutica se puede tomar convenientemente con un intervalo de 11 a 13 horas, preferiblemente 12 horas, y en combinación con una comida, es decir, poco antes, junto con o poco tiempo después de una comida (en particular, desayuno y cena). Aquí “ poco tiempo” significa no más de 30 minutos. Las comidas se pueden consumir en horarios regulares (por ejemplo, a las 7 a.m. y a las 7 p.m.), sin ajustar significativamente los horarios de alimentación al régimen de dosificación.

A los pacientes que utilizan dicha terapia les resultaría más fácil tomar el medicamento con regularidad según lo programado, lo que aumentaría el cumplimiento. Además, la forma de liberación prolongada de la furazidina de la presente invención proporciona características farmacocinéticas más apropiadas y, por lo tanto, una eficacia mejorada en comparación con los comprimidos de liberación inmediata. La forma de liberación prolongada asegura el mantenimiento de un nivel terapéutico del principio activo a lo largo del tiempo y, por lo tanto, permite la administración dos veces al día (BID). Esto es beneficioso tanto desde el punto de vista clínico como del paciente, ya que no hay necesidad de un control continuo de la administración de dosis posteriores del fármaco. Durante el tratamiento se mantienen concentraciones terapéuticas constantes de la furazidina en sangre y orina y, en consecuencia, se observa un aumento de la eficacia del tratamiento, lo que puede conducir a una disminución de la tasa de recurrencia o de complicaciones. Además, la forma de dosificación de liberación prolongada evita la liberación rápida de grandes cantidades de furazidina y, por lo tanto, ayuda a minimizar los efectos adversos, como el “ efecto de primer paso” .

Al deteriorar las circunstancias de los pacientes con ITU, la composición farmacéutica de la presente invención también aumenta la calidad de vida de los pacientes. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de furazidina de liberación prolongada, que proporciona un mejor perfil de eficacia y seguridad que los comprimidos de furazidina de liberación inmediata convencionales.

La eficacia y la farmacocinética (PK) de la composición farmacéutica según la presente invención se han confirmado en un estudio de fase I, pivotal, aleatorizado, abierto, de tres períodos, cruzado, sobre el efecto alimentario en ayunas y en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico y comida con alto contenido calórico/grasa) y en un estudio de biodisponibilidad de fase I, pivotal, aleatorizado, abierto, de dos períodos, dosis múltiples y cruzado en condiciones de alimentación.

Descripción detallada

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada para la administración oral, comprendiendo la composición farmacéutica de liberación prolongada: a) un componente de liberación inmediata, que comprende furazidina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y b) un componente de liberación modificada, que comprende furazidina, un agente de liberación controlada y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un componente de liberación inmediata (LI) libera furazidina sin características especiales de control de la velocidad, mientras que el componente de liberación modificada (LM) libera furazidina con un retraso después de su administración debido al agente de liberación controlada. La comprensión de los términos corresponde a las definiciones comunes de los manuales farmacéuticos. El componente de liberación inmediata muestra una liberación de la sustancia activa, que no se modifica deliberadamente mediante una formulación y/o método de fabricación especial. El componente de liberación inmediata (LI) garantiza que la furazidina esté disponible para el cuerpo sin un impacto relevante de la forma de dosificación. Según la presente invención, el componente de LI logra la disolución¡n vitrode al menos el 80 % en peso de la furazidina en 45 minutos, con respecto al contenido total de furazidina del componente de LI. El componente de liberación modificada libera el ingrediente activo a una velocidad controlada, en particular, una velocidad constante. Preferiblemente, la tasa de liberación es independiente del pH, el contenido iónico, y otros contenidos dentro de todo el segmento del tracto gastrointestinal, en particular el estómago y el intestino delgado. Según la presente invención, el componente de liberación modificada tiene una velocidad de disolución invitrodel 5 al 15 % en peso de furazidina en 2 h, con respecto al contenido total de furazidina del componente de LM. El punto temporal de 2 h del perfil de disolución se ha elegido como representativo de la correlación y como referente para la predicción del perfil de disolución completa requerido (hasta la liberación de la cantidad total del PA). Las velocidades de disolución invitromencionadas anteriormente se determinan mediante el uso de cestas de aparato “ 1” de la edición 10 de la Farmacopea Europea en un volumen de 1000 ml de solución tamponadora de fosfato de pH=6,8 con la adición de CTAB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) al 2,5 % a 37,0 °C±0,5 °C y 100 rpm.

La combinación del componente de LI y el componente de LM según la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada. La forma de dosificación de liberación prolongada muestra una liberación sostenida de furazidina en comparación con la de las formas de dosificación de liberación inmediata de la técnica anterior administradas por la misma vía. La composición farmacéutica de liberación prolongada alcanza relaciones de disolución invitrode furazidina del 10 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, en 1 h, del 40 al 65 % en peso en 6 h y por encima del 80 % en peso en 14 h, con respecto al contenido total de furazidina de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica. Las velocidades de disolución invitromencionadas anteriormente se determinan mediante el uso de cestas de aparato “ 1” de la edición 10 de la Farmacopea Europea en un volumen de 1000 ml de solución tamponadora de fosfato de pH=6,8 con la adición de CTAB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) al 2,5 % a 37,0 °C±0,5 °C y 100 rpm.

Los inventores han descubierto que se puede lograr una liberación prolongada, en particular más constante, de furazidina mediante la combinación del componente de LI y el componente de LM, ya que la liberación inmediata se combina con una liberación controlada modificada. En otras palabras, un componente que tiene una velocidad de liberación alta se combina con un componente que tiene una velocidad de liberación prolongada, tal como se refleja en las velocidades de disolución invitrode la furazidina de los componentes de LI y de LM. Más precisamente, la composición farmacéutica de liberación prolongada según la invención puede entenderse como una forma de dosificación de liberación bifásica, en la que la primera fase de liberación del fármaco se determina mediante una fracción de dosis de liberación rápida (componente de liberación inmediata) que proporciona un nivel de fármaco terapéutico poco después de la administración. La segunda fase de liberación prolongada proporciona la fracción de dosis requerida para mantener un nivel terapéutico eficaz durante un período prolongado. Por lo tanto, la farmacocinética de la composición farmacéutica de la presente invención difiere fundamentalmente de la farmacocinética de las composiciones de furazidina de la técnica anterior para el tratamiento de la ITU.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que, debido a que la combinación del componente de LI y el componente de LM, que tienen diferentes propiedades de liberación de furazidina, la frecuencia de dosificación se puede reducir a 2 veces al día (BID), mientras que las formas de dosificación de furazidina de la técnica anterior requieren una administración regular 3 o 4 veces al día. Además, la composición farmacéutica se puede administrar convenientemente en combinación con una comida (es decir, poco antes, junto con o poco después de la comida), por ejemplo, el desayuno y la cena, sin ajustar significativamente los momentos en que se toma la comida o qué alimento se consume. Las composiciones de furazidina de la técnica anterior requieren ajustar los tiempos de alimentación al régimen de dosificación (por ejemplo, con 8 horas de diferencia) y la ingesta de alimentos ricos en proteínas para mejorar la disponibilidad de furazidina. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención mejora la conformidad de los pacientes, ya que la composición farmacéutica debe administrarse con menos frecuencia y la terapia es más conveniente.

Dado que la furazidina se libera de forma controlada, en particular constante, las concentraciones terapéuticas de furazidina en plasma y orina se pueden alcanzar más fácilmente, lo que mejora el efecto terapéutico. En particular, la concentración de furazidina se puede mantener por encima de los valores de CMI. Dado que solo una parte de la furazidina se libera inmediatamente de la composición farmacéutica y luego se liberan pequeñas dosis del componente de liberación modificada, se evita la liberación de grandes cantidades de furazidina. La liberación de pequeñas cantidades de furazidina minimiza los efectos adversos, tales como el “ efecto de primer paso” .

En conclusión, la composición farmacéutica de la presente invención permite una terapia eficaz, segura y conveniente de la ITU. El cumplimiento y la eficacia mejoran, y los efectos secundarios se reducen en comparación con las composiciones de furazidina de la técnica anterior.

En la composición farmacéutica, la furazidina puede estar contenida como base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de sodio o potasio de la furazidina. Dado que las sales tienen una solubilidad más alta, se prefiere que el componente de LM contenga furazidina como base libre. Más preferiblemente, la composición farmacéutica contiene furazidina como base libre y no contiene sales de furazidina.

La composición farmacéutica es una forma de dosificación única en forma de un comprimido bicapa. En el comprimido, el componente de liberación inmediata a) forma una primera capa, el componente de liberación modificada b) forma una segunda capa, y la primera capa cubre al menos parcialmente la superficie de la segunda capa. El comprimido es un comprimido bicapa, lo que significa que la primera capa está dispuesta en un lado (es decir, una de las dos caras) de la segunda capa y, por lo general, cubre este lado por completo. Un comprimido de este tipo se puede producir de forma económica.

El comprimido puede estar recubierto o no recubierto. El recubrimiento puede ser, por ejemplo, un recubrimiento de película. El comprimido puede tener cualquier recubrimiento adecuado, p. ej., un recubrimiento funcional. Dichos recubrimientos se pueden encontrar en el “ Pharmaceutical Manufacturing Handbook” editado por Shayne Cox Gad, publicado por John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, marzo de 2008. Preferiblemente, el comprimido no está recubierto.

En la composición farmacéutica, el componente de LI a) y el componente de LM b) se pueden comprimir juntos, por ejemplo, mediante el uso de una máquina de formación de comprimidos bicapa. El componente de LI y el componente de lM también se pueden granular y luego comprimir en un comprimido, por ejemplo, mediante el uso de una máquina de formación de comprimidos bicapa. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) está contenido como granulados, y el componente de liberación modificada b) está contenido como granulados, en la composición farmacéutica. Los granulados se pueden obtener mediante técnicas comunes de granulación seca o húmeda, preferiblemente mediante granulación húmeda. Además de los granulados, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) también pueden contener una fracción extragranular, por ejemplo, que comprende uno o más de un lubricante, un material de carga, un absorbente y un agente deslizante. Los componentes de una fracción extragranular se añaden después de la formación de los granulados.

Según una realización, la composición farmacéutica comprende, en total, de 150 a 250 mg de furazidina, preferiblemente de 180 a 220 mg de furazidina y, más preferiblemente, 200 mg de furazidina. Por lo tanto, una forma de dosificación única tiene un contenido de furazidina mayor que una composición de furazidina según la técnica anterior (100 mg o 50 mg). En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) puede contener de 35 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) puede contener de 145 a 165 mg de furazidina. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) contiene de 45 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) contiene de 145 a 155 mg de furazidina. Más preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) contiene 50 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende 150 mg de furazidina. La composición farmacéutica según esta realización es particularmente adecuada para un régimen de dosificación, en el que una forma de dosificación única se administra dos veces al día, preferiblemente, de 11 a 13 horas, más preferiblemente con 12 horas de diferencia. Permite concentraciones terapéuticas de furazidina en plasma y sangre particularmente constantes, lo que mejora la eficacia del tratamiento de la u Ci y reduce los efectos secundarios adversos.

En la realización mencionada anteriormente, el componente de liberación inmediata a) tiene, en particular, un contenido de furazidina del 32 al 50 % en peso, preferiblemente del 41 al 50 % en peso, más preferiblemente del 45 al 46 % en peso, tal como el 45,45 % en peso, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a). Además, el componente de liberación modificada b) tiene, en particular, un contenido de furazidina del 40 al 60 % en peso, preferiblemente del 52 al 56 % en peso, más preferiblemente del 54 al 55 % en peso, tal como el 53,57 % en peso, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).

En la composición farmacéutica, el componente de liberación modificada b) contiene un agente de liberación controlada para modificar y mantener la liberación de furazidina del componente de LM. Debido al agente de liberación controlada, el componente de LM tiene los valores de liberación¡n vitroanteriores. El componente de liberación inmediata a) no tiene liberación modificada o prolongada de furazidina como se ha indicado anteriormente. En la composición farmacéutica, el agente de liberación controlada puede usarse en una cantidad del 4 al 35 % en peso, preferiblemente del 9 al 30 % en peso, más preferiblemente del 15 al 25 % en peso, con respecto a la masa total de la composición. El componente de liberación modificada b) puede comprender del 10 al 40%en peso del agente de liberación controlada, preferiblemente del 10 al 35 % en peso y, más preferiblemente, del 20 al 30 % en peso del agente de liberación controlada, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).

El agente de liberación controlada está contenido en una matriz del componente de liberación modificada b). La matriz del componente de liberación modificada b) puede estar formada por el agente de liberación controlada o el agente de liberación controlada y un aglutinante. El agente de liberación controlada es al menos un polímero independiente del pH. Por lo tanto, la matriz del componente de LM está formada preferiblemente por el polímero independiente del pH o el polímero independiente del pH y un aglutinante. En el componente de LM, la furazidina se dispersa o suspende preferiblemente en la matriz, de modo que la liberación se modifica y prolonga.

El término “ polímero independiente del pH” significa que la matriz polimérica presenta una permeabilidad al fármaco independiente del pH y un hinchamiento independiente del pH y, por lo tanto, permite la liberación modificada del ingrediente activo mediante un hinchamiento y erosión independientes del pH. Por lo tanto, la liberación de furazidina a partir de dicha matriz polimérica es independiente del entorno de pH y la liberación modificada según los valores de disoluciónin vitroanteriores se cumple independientemente del pH. “ Independiente del pH” significa independiente del valor del pH en el tracto gastrointestinal, que suele oscilar entre 1,5 y 8,5 (estómago e intestino delgado). Más preferiblemente, una relación de espesor del grosor de la matriz del polímero independiente del pH en estado hinchado y el grosor de la matriz seca del polímero independiente del pH antes del hinchamiento está en el intervalo de 1,1 a 1,8, preferiblemente de 1,3 a 1,6, en donde el estado hinchado se obtiene sumergiendo el componente de liberación modificada en seco b) en 30 a 35 ml de tampón de fosfato de pH=4,5 contenido en un vaso de precipitados durante 2 h, estando el vaso de precipitados colocado en un baño calentado a 37 °C.

El polímero independiente del pH es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (<h>E<c>), hidroxipropilcelulosa, goma de xantano, carboximetilcelulosa sódica, poli(óxido de etileno) no iónico y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el polímero independiente del pH tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 50.000 a 7.000.000, preferiblemente de 350.000 a 800.000. Los ejemplos preferidos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tienen un peso molecular promedio en peso de 70.000 a 1.000. 000, preferiblemente de 70.000 a 600.000, más preferiblemente de 70.000 a 170.000. Los ejemplos preferidos de carboximetilcelulosa (CMC) tienen un peso molecular promedio en peso de 200.000 a 500.000, preferiblemente de 350.000 a 450.000, más preferiblemente de 370.000 a 400.000. Los ejemplos preferidos de hidroxietilcelulosa (HEC) tienen un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 200.000, preferiblemente de 80.000 a 150.000, más preferiblemente de 80.000 a 100.000. Los pesos moleculares promedio en peso se miden mediante GPC/SEC según el método 2.2.30 de la Farmacopea de la UE 5.0. En el componente de liberación modificada b), se prefiere aún más si el polímero independiente del pH es una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxietilcelulosa, tal como Natrosol, una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M y poli(óxido de etileno) no iónico, tal como Polyox 7 000000, una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxipropilmetilcelulosa K100LV (Mw = 160.000 a 170.000, como 164.000), una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxipropilcelulosa como Klucel LF, una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K15M y goma xantano tal como Xantural 75, o una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K15M y carboximetilcelulosa sódica tal como Blanose 7M31F. Se prefieren las combinaciones de dos polímeros independientes del pH para mantener y controlar más adecuadamente la liberación de furazidina. Con máxima preferencia, se usa una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa K4M e hidroxietilcelulosa como polímero independiente del pH.

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada b) comprenden cada uno al menos un excipiente. Como el al menos un excipiente, el componente de liberación inmediata a) puede comprender al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de estos. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende un material de carga, un disgregante, un agente deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante. El componente de liberación inmediata a) consiste preferiblemente en furazidina y un material de carga, un disgregante, un agente deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante. Preferiblemente, también está presente un aglutinante en el componente de liberación inmediata a).

El componente de liberación modificada b) puede comprender, como el al menos un excipiente, al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de estos, preferiblemente el componente de liberación modificada b) comprende un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante y, opcionalmente, un agente deslizante. El componente de liberación modificada b) consiste preferiblemente en furazidina, un agente de liberación controlada, un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante y, opcionalmente, un agente deslizante. Más preferiblemente, el componente de LM no contiene un agente deslizante.

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o, preferiblemente y, el componente de liberación prolongada b) comprenden un material de carga. En la presente memoria, un material de carga significa al menos un solo material de carga. En consecuencia, el material de carga puede ser al menos un material de carga independientemente seleccionado del grupo que consiste en lactosa anhidra o monohidrato, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón tal como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina recubierta con sílice coloidal, manitol y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el material de carga es al menos uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en lactosa anhidra o monohidrato, manitol, celulosa microcristalina, almidón de maíz, sacarosa y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el material de carga es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, o una combinación de estos. El componente de liberación inmediata a) puede contener el material de carga en una cantidad del 10 al 50 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación modificada b) contiene el material de carga en una cantidad del 10 al 45 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) comprenden un aglutinante. Preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada b) comprenden un aglutinante, estando contenido el aglutinante además del agente de liberación controlada. En la presente memoria, un aglutinante significa al menos un solo aglutinante. En consecuencia, el aglutinante puede ser, por ejemplo, al menos un aglutinante independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxietilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copovidona, almidón pregelatinizado, gelatina y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el aglutinante es al menos uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y cualquier combinación de las mismas. Más preferiblemente, el aglutinante es polivinilpirrolidona. El aglutinante se puede usar en una cantidad igual a del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente del 0,8 al 3 % en peso, más preferiblemente el 0,8 % en peso, con respecto a la masa total de la composición. El componente de liberación inmediata a) puede contener el aglutinante en una cantidad del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente del 0,4 al 3 % en peso, más preferiblemente el 0,5 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación modificada b) puede contener el aglutinante en una cantidad del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente del 0,4 al 3 % en peso, más preferiblemente el 0,9 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b). No se requiere un aglutinante si el componente respectivo se produce mediante granulación seca o compactación directa. Sin embargo, se prefiere usar granulación húmeda en la preparación de los componentes, donde se usa comúnmente un aglutinante como se describe con más detalle a continuación.

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o, preferiblemente y, el componente de liberación modificada b) comprenden un disgregante. En la presente memoria, un disgregante significa al menos un solo disgregante. En consecuencia, el disgregante puede, por ejemplo, ser al menos un disgregante independientemente seleccionado del grupo que consiste en sal sódica de carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón de maíz y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el disgregante es al menos uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el disgregante es croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón. El disgregante puede usarse en una cantidad del 0,3 al 5 % en peso, preferiblemente del 1 al 4,5 % en peso, más preferiblemente el 3,6 % en peso, con respecto a la masa total de la composición. El componente de liberación inmediata a) puede contener el disgregante en una cantidad del 0,5 al 6 % en peso, preferiblemente del 2 al 6 % en peso, más preferiblemente el 5 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación modificada b) puede contener el disgregante en una cantidad del 0,3 al 5 % en peso, preferiblemente del 2 al 5 % en peso, más preferiblemente el 3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o, preferiblemente y, el componente de liberación modificada b) comprenden un lubricante. En la presente memoria, un lubricante significa al menos un solo lubricante. En consecuencia, el lubricante puede ser, por ejemplo, al menos un lubricante independientemente seleccionado del grupo que consiste en ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, triestearato de glicerol, derivados del aceite de palma tales como ácido palmítico o aceite de palma hidrogenado, especialmente Softisan 154, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado, y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el lubricante es al menos uno seleccionado independientemente de entre estearato de magnesio y ácido esteárico. El lubricante puede usarse en una cantidad del 1 al 10 % en peso, preferiblemente del 2 al 4 % en peso, más preferiblemente del 1,3 al 1,4 % en peso, tal como el 1,35 % en peso, con respecto a la masa total de la composición. El componente de liberación inmediata a) puede contener el lubricante en una cantidad del 2 al 4 % en peso, preferiblemente el 2,3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación modificada b) puede contener el lubricante en una cantidad del 0,5 al 2 % en peso, preferiblemente el 1 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

En la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) pueden comprender un agente deslizante. Se prefiere que el componente de liberación inmediata a) pero no el componente de liberación modificada b) comprenda un agente deslizante. En la presente memoria, un agente deslizante significa al menos un solo agente deslizante. En consecuencia, el agente deslizante puede ser, por ejemplo, al menos un agente deslizante independientemente seleccionado del grupo que consiste en sílice de pirólisis (dióxido de silicio coloidal), tal como sílice coloidal anhidra, almidón, talco y cualquier combinación de los mismos.

Preferiblemente, el agente deslizante es sílice coloidal anhidra. El agente deslizante puede usarse en una cantidad del 0,3 al 3 % en peso, preferiblemente del 0,4 al 2 % en peso, más preferiblemente el 0,46 % en peso, con respecto a la masa total de la composición. El componente de liberación inmediata a) puede contener el agente deslizante en una cantidad del 1,4 al 1,7 % en peso, preferiblemente el 1,6 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación modificada b) puede contener el agente deslizante en una cantidad de hasta el 1,3 % en peso, con respecto al peso del componente de liberación modificada b).

Según una realización adicional de la composición farmacéutica, el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) comprenden al menos un absorbente como excipiente. Se puede añadir un absorbente, por ejemplo, al granulado del componente de LI o del componente de LM o a la fracción extragranular para estabilizar el nivel de humedad y, por lo tanto, mejorar la calidad de las propiedades físicas del granulado y facilitar la posterior compresión del granulado para formar un comprimido. El absorbente proporciona la estabilización del nivel de humedad y el pH del granulado y de la composición final. El absorbente es preferiblemente de pH neutro. El absorbente puede, por ejemplo, seleccionarse de aluminometasilicatos de magnesio. Preferiblemente, el absorbente se selecciona de uno de los grados de Neusilin, como Neusilin US2® de Fuji Chemicals. En general, no se requiere un absorbente en la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas especialmente preferidas de la presente invención se obtienen mediante la combinación de realizaciones preferidas tales como los contenidos preferidos y los componentes preferidos.

Por ejemplo, según una realización particularmente preferida, la forma de dosificación única de la composición farmacéutica contiene de 150 a 250 mg de furazidina, preferiblemente de 180 a 220 mg de furazidina y, más preferiblemente, 200 mg de furazidina. El componente de liberación inmediata a) comprende de 35 a 55 mg, preferiblemente de 45 a 55 mg, más preferiblemente 50 mg, de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende de 145 a 165 mg, preferiblemente de 145 a 155 mg, más preferiblemente 150 mg, de furazidina. En la matriz del componente de liberación modificada b), el componente de liberación modificada b) comprende del 10 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 35 % en peso, más preferiblemente del 20 al 30 % en peso, del polímero independiente del pH como agente de liberación controlada.

Según otra realización particularmente preferida, el componente de liberación inmediata a) comprende del 10 al 50 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, de un material de carga, del 0,5 al 6 % en peso, preferiblemente del 2 al 6 % en peso, de un disgregante, del 1,4 al 1,7 % en peso, preferiblemente el 1,6 % en peso, de un agente deslizante, del 2 al 4 % en peso, preferiblemente el 2,3 % en peso, de un lubricante y, opcionalmente, del 0,4 al 5 % en peso de un aglutinante, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a). El componente de liberación inmediata a) puede comprender del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente del 0,4 al 3 % en peso, más preferiblemente el 0,5 % en peso, de un aglutinante, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a). El material de carga, el disgregante, el lubricante, el agente deslizante y el aglutinante se seleccionan preferiblemente de entre los compuestos anteriormente mencionados. El componente de liberación inmediata a) puede contener además del 32 al 50 % en peso, preferiblemente del 41 al 50 % en peso, más preferiblemente del 45 al 46 % en peso, tal como el 45,45 % en peso, de furazidina y puede consistir en furazidina y los excipientes mencionados anteriormente en las cantidades indicadas. Incluso más preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) contiene o consiste en un 45,5 % en peso de furazidina, un 29,5 % en peso de celulosa microcristalina, un 5,0 % en peso de glicolato de almidón de sodio, un 15,6 % en peso de almidón de maíz, un 1,6 % en peso de sílice coloidal anhidra, un 2,3 % en peso de ácido esteárico y un 0,5 % en peso de polivinilpirrolidona, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a).

Según otra realización particularmente preferida, el componente de liberación modificada b) comprende del 10 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 35 % en peso, más preferiblemente del 20 al 30 % en peso, del agente de liberación controlada, del 10 al 45 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 % en peso, de un material de carga, del 0,3 al 5 % en peso, preferiblemente del 2 al 5 % en peso, más preferiblemente el 3 % en peso, de un disgregante, del 0,4 al 5 % en peso, preferiblemente el 0,9 % en peso, de un aglutinante, del 0,5 al 2 % en peso, preferiblemente el 1 % en peso, de un lubricante y, opcionalmente, hasta el 1,3 % en peso de un agente deslizante, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b). Preferiblemente, no contiene un agente deslizante. El agente de liberación controlada, el material de carga, el disgregante, el lubricante, el agente deslizante y el aglutinante se seleccionan preferiblemente de los compuestos mencionados anteriormente. El componente de liberación modificada b) puede contener además del 40 al 60 % en peso, preferiblemente del 52 al 56 % en peso, más preferiblemente del 54 al 55 % en peso, tal como el 53,57 % en peso, de furazidina y puede consistir en furazidina y el consistir en furazidina y los excipientes mencionados anteriormente en las cantidades indicadas. Aún más preferiblemente, el componente de liberación modificada b) contiene o consiste en un 53,6 % en peso de furazidina, un 13,6 % en peso de lactosa monohidrato, un 19,7 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa k4m , un 8,2 % en peso de hidroxietilcelulosa, un 3 % en peso de croscarmelosa sódica, un 1,0 % en peso de estearato de magnesio y un 0,9 % en peso de polivinilpirrolidona, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata b).

En una variante preferida de la composición farmacéutica, la liberación modificada de furazidina puede caracterizarse además por el grosor de la matriz polimérica independiente del pH después del hinchamiento, es decir, en el estado hinchado. Tras sumergir el componente de liberación modificada b) en 30 a 35 ml de tampón de fosfato de pH=4,5 durante 2 horas, estando el tampón contenido en un vaso de precipitados, calentado en un baño agitado y calentado a 37 °C, la matriz del componente de liberación modificada b) está en estado hinchado y tiene un grosor en el intervalo de 4,1 a 6,6 mm, preferiblemente de 4,9 a 5,5 mm. Las mediciones del grosor se realizan en el componente de LM, hinchado en un medio que se asemeja a las condiciones de alimentaciónin vivo.Dicho grosor del componente de LM hinchado es favorable para obtener una liberación controlada de la furazidina desde la matriz polimérica independiente del pH y su absorción en la parte superior del intestino delgado con el fin de obtener un perfil de tiempo/concentración deseable de la furazidina. Los estudios farmacocinéticos (estudios farmacocinéticos de fase I) mostraron que la furazidina en forma de una composición de liberación prolongada según la presente invención se absorbe principalmente en la parte superior del intestino delgado. Antes del hinchamiento, el componente seco de liberación modificada tiene un grosor en el intervalo de 3,0 a 5,0 mm, preferiblemente de 3,5 a 4,0 mm. La relación entre el grosor del componente de liberación modificada b) en estado hinchado y el grosor del componente de liberación modificada seco b) antes del hinchamiento está en el intervalo de 1,1 a 1,8, preferiblemente de 1,3 a 1,6.

Como se ha mencionado anteriormente, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona una farmacocinética preferible cuando se logra una liberación controlada, preferiblemente constante, de furazidina. La farmacocinética obtenida con la composición farmacéutica de la presente invención difiere fundamentalmente de las composiciones de furazidina de la técnica anterior para el tratamiento de la ITU, que básicamente muestran una liberación inmediata de furazidina. La farmacocinética preferible permite reducir la frecuencia de dosificación en el tratamiento de la ITU, lo que mejora el cumplimiento y la comodidad de los pacientes y garantiza una mejor eficacia terapéutica.

Según una realización preferida, la composición farmacéutica se configura para proporcionar, después de la administración oral, una concentración plasmática máxima de furazidina (C<máx.>) de 353,1±122,5 ng/ml después de un t<máx.>de 2,5±0,5 horas después de la administración, y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas (AUC<0-24>) de 1404,1±392,8 ngh/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos. Además, la composición farmacéutica puede configurarse para proporcionar, tras la administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica dos veces al día y con 12 horas de diferencia durante 3 días, una concentración plasmática máxima en estado estacionario (C<máx.,ee>) de furazidina de 516,4 ± 149,3 ng/ml y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas en estado estacionario (AUC<0-24,ee>) de 3498,1 ± 932,2 ngh/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos.

La composición farmacéutica de la presente invención tiene una velocidad de disoluciónin vitrode furazidina del 10 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 30 %, en el trascurso de 1 h, del 40 al 65 % en peso en el trascurso de 6 h y por encima del 80 % en peso en el trascurso de 14 h, con respecto al contenido total de furazidina de la forma de dosificación única, tal como se determina mediante el uso de cestas de aparato “ 1” de la edición 10 de la Farmacopea Europea en 1000 ml de volumen de solución tamponadora de fosfato de pH=6,8 con la adición del 2,5 % de<c>T<a>B (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) a 37,0 °C±0,5 °C y 100 rpm.

Un método de fabricación de la composición farmacéutica de liberación prolongada, que no está incluido en la redacción de las reivindicaciones, permite la producción de la composición farmacéutica utilizando herramientas convencionales y tecnologías farmacéuticas conocidas, al tiempo que simplifica significativamente el proceso de fabricación y reduce sus costes en comparación con los estándares de fabricación conocidos en la técnica. La composición farmacéutica en forma de un comprimido bicapa se puede preparar mediante un método que comprende compresión directa, granulación seca o granulación húmeda para fabricar el componente de liberación inmediata y el componente de liberación modificada b).

Por lo tanto, un método para fabricar la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende (a) una etapa de preparación del componente de liberación inmediata a); (b) una etapa de preparación del componente de liberación modificada b); (c) una etapa de combinación del componente de liberación inmediata a) y el componente de liberación modificada (b) para formar un comprimido bicapa, en el que el componente de liberación inmediata a) forma una primera capa, el componente de liberación modificada (b) forma una segunda capa; y, opcionalmente, (d) una etapa de conformación de un recubrimiento alrededor de la primera y la segunda capas obtenidas en la etapa (c). Preferiblemente, no se forma ningún recubrimiento, es decir, la etapa (d) preferiblemente no se lleva a cabo.

En la etapa (a) y la etapa (b), el componente de LI y el componente de LM se pueden preparar independientemente usando una tecnología seca o húmeda tal como granulación seca o húmeda.

Se puede obtener un componente de LI granulado en seco o un componente de LM usando la granulación seca directa de una mezcla en polvo que comprende furazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, excipientes adecuados como se ha descrito anteriormente y, en el caso del componente de LM, un agente de liberación controlada, como se ha descrito anteriormente, en particular al menos un polímero independiente del pH. También se pueden incluir otros excipientes, si es necesario. Los excipientes adecuados, utilizados en farmacia, se pueden encontrar en el “ Handbook of Pharmaceutical Excipients” editado por R. C. Rowe, P. J. Sheskey, y S. Owen, Pharmaceutical Press, edición VII. El método de granulación seca utilizado para obtener el componente de LI (etapa (a)) o el componente de LM (etapa (b)) se puede seleccionar de compactación con rodillo y taponamiento. Los métodos son conocidos por el experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en el “ Pharmaceutical Manufacturing Handbook” editado por Shayne Cox Gad, publicado por John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey.

Se puede obtener un componente de LI o un componente de LM granulado en húmedo usando un método de granulación adecuado conocido en la técnica usando mezclas en polvo que comprenden furazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, excipientes adecuados como se ha descrito anteriormente y, en el caso del componente de LM, un agente de liberación controlada, como se ha descrito anteriormente, en particular al menos un polímero independiente del pH. También se pueden incluir otros excipientes, si es necesario. El método de granulación húmeda utilizado para obtener el componente de LI (etapa (a)) o el componente de LM (etapa (b)) se puede seleccionar de granulación de bajo cizallamiento, alto cizallamiento y lecho fluido. Preferiblemente, el componente de LI y el componente de LM se obtienen mediante granulación húmeda (etapas (a) y (b)).

Las operaciones de mezcla se pueden realizar en un mezclador adecuado, preferiblemente en un mezclador de recipientes.

Según una realización del método, el componente de LI a) y/o el componente de LM b) se preparan usando granulación seca (etapas (a) y (b)). En tal variante, el método comprende preferiblemente las siguientes etapas: (I) mezclar furazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con todos los excipientes excepto lubricante y, en el caso del componente de LM, con el al menos un agente de liberación controlada hasta lograr homogeneidad; II) añadir una parte del lubricante y posterior mezcla; III) granulación seca mediante compactación con rodillo o compresión previa; IV) fragmentar los comprimidos intermedios o láminas resultantes mediante una técnica de molienda para producir gránulos; V) añadir la parte restante del lubricante y posterior mezcla.

En los métodos de granulación seca, las partículas de la mezcla de polvo primario se agregan a alta presión utilizando uno de dos procesos principales de granulación seca: compactación con rodillo o compresión previa. En ambos casos los productos intermedios, comprimidos intermedios o láminas, se descomponen utilizando una técnica de molienda adecuada para producir material granulado, que se puede tamizar de forma adicional para separar la fracción del tamaño deseado. Esta forma de procesar una mezcla de furazidina en polvo es muy ventajosa por varias razones. Permite eliminar el agua, lo que puede afectar a la estabilidad de la furazidina, y obtener un granulado con tamaños de grano óptimos para su posterior procesamiento (combinación con el segundo componente que comprende furazidina y un componente de fase extragranular opcional sin el efecto de la segregación física). Además, se puede mezclar una amplia relación (% en peso) de furazidina en el intermedio granulado seco, lo que no es posible en otros procesos farmacéuticos secos (por ejemplo, compresión directa).

Según otra realización del método, el componente de LI a) y/o el componente de LM b) se preparan usando granulación húmeda (etapas (a) y (b)). En tal variante, el método comprende preferiblemente las siguientes etapas: I) mezclar furazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con al menos un material de carga, al menos un disgregante, opcionalmente excipientes adicionales y, en el caso del componente de LM, al menos un agente de liberación controlada en un granulador de alto cizallamiento hasta lograr homogeneidad; II) granular la mezcla de la etapa I) mediante la adición de una solución aglutinante en agua u otro agente de procesamiento, tal como un alcohol, p. ej. etanol, o con una mezcla de los mismos; III) deshidratar y unificar los tamaños de los gránulos secos mediante tamizado o cribado; y, opcionalmente, IV) añadir una fase extragranular que comprende lubricante y/o una mezcla de material de carga y agente deslizante y/o un absorbente y un agente deslizante.

La furazidina también puede someterse a un proceso de granulación húmeda (por ejemplo, bajo cizallamiento, alto cizallamiento o en un lecho fluidizado), para mejorar su solubilidad. La granulación húmeda facilita la obtención de los perfiles de liberación in vitro e in vivo deseados. El granulado húmedo resultante se seca y, por ejemplo, se tamiza para obtener una distribución adecuada de las partículas, lo que permite una combinación duradera con el otro componente y los excipientes adicionales.

Según una realización preferida del método, el componente de LI a) se prepara usando granulación seca (etapa (a)), y el componente de LM b) se prepara usando granulación húmeda (etapa (b)). También se prefiere preparar el componente de LI (etapa (a) y el componente de LM (etapa (b)) mediante granulación húmeda.

En la etapa (c) del método, los componentes resultantes a) y b) se combinan juntos, y dependiendo de la forma final deseada, por ejemplo, se comprimen en capas separadas en un comprimido, opcionalmente seguido de la formación de un recubrimiento en la etapa (d), dando como resultado una forma de dosificación unitaria única. Preferiblemente, la composición farmacéutica de liberación prolongada se prepara mediante el uso de una tecnología de formación de comprimidos bicapa en la etapa (c).

Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como la descrita anteriormente en la presente memoria para su uso en un método de tratamiento de una infección del tracto urinario. La infección del tracto urinario es preferiblemente una infección aguda o recurrente del tracto urinario sin complicaciones, por ejemplo, causada porEscherichia coli,como la infección recurrente del tracto urinario sin complicaciones en mujeres causada porEscherichia coli.

Según una realización, la composición farmacéutica se administra por vía oral dos veces al día, preferiblemente con 11 a 13 horas de diferencia, más preferiblemente con 12 horas de diferencia. Típicamente, la composición farmacéutica se administra durante 5 a 8 días, preferiblemente 7 días. Este régimen tiene la ventaja de mejorar el cumplimiento de los pacientes y mejorar la calidad de vida durante el tratamiento en comparación con el tratamiento de la UCI utilizando una composición de furazidina de la técnica anterior. En las terapias convencionales, las dosis altas de furazidina requieren formas de dosificación grandes, con la necesidad de tomar 2 o 4 comprimidos, según la presentación disponible, una vez 3 o 4 veces al día durante 7 a 10 días.

Normalmente, la composición farmacéutica se administra en combinación con una comida, ya que se mejora la absorción de la furazidina. En combinación con una comida significa que la composición farmacéutica se toma poco antes, junto con o después de la comida. Por lo tanto, se prefiere que la composición farmacéutica sea una forma de dosificación única, que se administre por vía oral dentro de un intervalo de 30 minutos antes de una comida y 30 minutos después de una comida. Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra entre una comida y 30 minutos después de una comida, y más preferiblemente, justo después de la comida, es decir, en el trascurso de 5 minutos después de una comida.

Para la administración oral dos veces al día, una forma de dosificación única de la composición farmacéutica contiene normalmente de 150 a 250 mg de furazidina, preferiblemente de 180 a 220 mg de furazidina y, más preferiblemente, 200 mg de furazidina. En particular, el componente de liberación inmediata a) comprende de 35 a 55 mg, preferiblemente de 45 a 55 mg, más preferiblemente 50 mg, de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende de 145 a 165 mg, preferiblemente de 145 a 155 mg, más preferiblemente 150 mg, de furazidina. En una variante particularmente preferida, se administran 200 mg de furazidina formulada como una dosis fija que comprende 50 mg de furazidina en el componente de LI y 150 mg de furazidina en el componente de LM, 2 veces al día, por ejemplo, durante 7 días.

Una ventaja de la presente invención es que la composición de furazidina de liberación prolongada proporciona niveles de concentración efectivos de furazidina continuos durante todo el período de tratamiento, especialmente durante la noche. Este efecto no se podía lograr con el uso de una formulación de liberación inmediata de la técnica anterior, que proporciona concentraciones eficaces solo durante un corto período de tiempo después de la administración. En consecuencia, no se pudo proporcionar una concentración bacteriostática continua en el suero y la orina, lo que, sin embargo, es crucial para una terapia eficaz.

La composición para su uso en el método de tratamiento según la presente invención proporciona, por lo tanto, una farmacocinética de furazidina favorable, que no se obtiene con las composiciones de furazidina de la técnica anterior. Preferiblemente, en donde la administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica proporciona una concentración plasmática máxima de furazidina (C<máx>) de 353,1±122,5 ng/ml después de un t<máx.>de 2,5±0,5 horas después de la administración, y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas (AUC<0-24>) de 1404,1±392,8 ngh/ml, según lo determinado por los estudios farmacocinéticos humanos descritos a continuación. Se prefiere además que la administración oral de una forma de dosificación única de la composición farmacéutica dos veces al día y con 12 horas de diferencia proporcione después de 3 días una concentración plasmática máxima en estado estacionario (C<máx,ee>) de furazidina de 516,4±149,3 ng/ml y un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas en estado estacionario (AUC<0-24,ee>) de 3498,1 ±932,2 ngh/ml, según lo determinado por estudios farmacocinéticos en humanos como se describe a continuación.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra los perfiles farmacocinéticos de los promedios en plasma del estudio del efecto alimentario del Ejemplo 5.

La figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos de los promedios en orina del estudio del efecto alimentario del Ejemplo 5.

La figura 3 muestra el perfil farmacocinético de los promedios en plasma del estudio de dosis múltiples del Ejemplo 6.

La figura 4 muestra el perfil farmacocinético de los promedios en orina del estudio de dosis múltiples del Ejemplo 6.

Ejemplos

Ejemplo 1. Preparación del componente de LI, el componente de LM y la composición farmacéutica

A continuación, en las Tablas 1 y 2 se presentan componentes de LI (LI/1 a LI/4) y componentes de LM (LM/1 a LM/9) ilustrativos según la presente invención.

Tabla 1. Composiciones de componentes de LI ilustrativos

Tabla 2. Composiciones de componentes de LM ilustrativos

Tabla 2 (continuación). Composición de componentes de LM ilustrativos

En los siguientes procedimientos, las cantidades de los componentes se usaron tal como se especifica en las Tablas 1 y 2.

Preparación del granulado del componente de liberación inmediata

Los componentes de LI LI/1 e LI/2 se preparan de la siguiente manera:

1. Pesaje de furazidina, celulosa microcristalina 102, almidón glicolato de sodio, povidona 90, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra, ácido esteárico (es decir, furazidina, material de carga, disgregante, aglutinante, agente deslizante, lubricante).

2. Mezcla de furazidina, celulosa microcristalina 102, glicolato de almidón de sodio, una parte del almidón de maíz (72 % en peso), en un granulador de alto cizallamiento (es decir, furazidina, material de carga, desintegrante).

3. Preparación de la solución aglutinante: Povidona 90, agua purificada (es decir, aglutinante, agente de procesamiento)

4. La granulación húmeda usando la mezcla de la etapa 2 y la solución aglutinante de la etapa 3 se realiza en un granulador de alto cizallamiento. Tiempo de granulación de 1 a 3 min. El aspecto de la mezcla húmeda se evaluó presionando la masa.

5. Dimensionamiento húmedo del granulado obtenido en la etapa 4 en una máquina de dimensionamiento, IPC - tamaño de tamiz de 3 a 6 mm.

6. Deshidratación del granulado dimensionado obtenido en la etapa 5 en un secador de lecho fluidizado a una temperatura máxima de 55 °C, los niveles aceptados de LOD están en un intervalo del 1 al 3 %.

7. Dimensionamiento del granulado obtenido en la etapa 6 en una máquina de dimensionamiento, IPC - Tamaño de tamiz 1 mm

8. Pesaje de la parte restante del almidón de maíz (28 % en peso), sílice coloidal anhidra, ácido esteárico (es decir, material de carga, lubricante, agente deslizante).

9. Mezclado del granulado obtenido en la etapa 7 con la parte de almidón de maíz, sílice coloidal anhidra (es decir, material de carga, agente deslizante) después del dimensionamiento.

10. Mezclado del granulado dimensionado de la etapa 9 con ácido esteárico (lubricante) en un mezclador de recipiente. Tiempo de mezcla de 3 a 5 min.

Los componentes de LI LI/3 e LI/4 se preparan de la siguiente manera:

1. Pesaje de furazidina, celulosa microcristalina 102 o sacarosa, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra y ácido esteárico (es decir, furazidina, material de carga, disgregante, agente deslizante, lubricante).

2. Mezclado de todos los componentes de la etapa 1 excepto el lubricante.

3. Mezclado de la mezcla obtenida en la etapa 2 con el lubricante.

4. Formación de comprimidos en una prensa para comprimidos.

Preparación de granulado del componente de liberación modificada

Los componentes de LM LM/1 a LM/9 se preparan de la siguiente manera:

1. Pesaje de furazidina, lactosa monohidrato, hipromelosa K4M, povidona 90, hidroxietilcelulosa 250 L, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio (es decir, furazidina, material de carga, agente de control de la liberación, aglutinante, lubricante y disgregante).

2. Mezclado de furazidina, lactosa monohidrato, hipromelosa K4M, hidroxietilcelulosa 250L, croscarmelosa sódica en un granulador de alto cizallamiento (es decir, furazidina, material de carga, agente de control de la liberación y disgregante).

3. Preparación de la solución aglutinante: Povidona 90, agua purificada, etanol (es decir, agentes aglutinantes y de procesamiento)

4. La granulación húmeda usando la mezcla de la etapa 2 y la solución aglutinante de la etapa 3 se realiza en un granulador de alto cizallamiento. Tiempo de granulación de 1 a 3 min. El aspecto de la mezcla húmeda se evaluó presionando la masa.

5. Dimensionamiento húmedo del granulado obtenido en la etapa 4 en una máquina de dimensionamiento, IPC - tamaño de tamiz de 3 a 6 mm.

6. Deshidratación del granulado dimensionado obtenido en la etapa 5 en un secador de lecho fluidizado a una temperatura máxima de 55 °C, los niveles aceptados de LOD están en un intervalo del 1 al 3 %.

7. Mezclado del granulado dimensionado de la etapa 6 con estearato de magnesio (lubricante) en un mezclador de recipiente. Tiempo de mezcla de 3 a 5 min.

Preparación de comprimidos bicapa

Los granulados de la mezcla final se comprimen en comprimidos bicapa con la ayuda de una máquina giratoria de prensado. Durante el proceso de compresión, se deben cumplir los siguientes requisitos de los comprimidos (Tabla 3).

Tabla 3. Requisitos durante el proceso de compresión

Para la composición farmacéutica LI/1+LM/1, se utilizaron los procesos anteriores para preparar un lote de comprimidos bicapa utilizando 46 kg del granulado del componente de liberación modificada y 18 kg del granulado del componente de liberación inmediata.

Ejemplo 2. Estudios de disolución

Como composición farmacéutica de liberación prolongada, se usó un comprimido bicapa que tenía la composición de LI/1+LM/1 (en total 200 mg de furazidina). La prueba de disolución se realizó usando las siguientes condiciones: Aparato: Cestas “ 1”

Volumen medios: 1000 ml

Temperatura: 37,0 °C ± 0,5 °C

Velocidad: 100 rpm

Tiempos de muestreo: 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14 horas

Medio: solución tamponadora de fosfato pH=6,8 con la adición de CTAB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) al 2,5 %

Las cantidades del principio activo liberadas de los comprimidos sometidos a ensayo se determinan mediante HPLC. El valor medio calculado a partir de 6 comprimidos se indica en la Tabla 4.

Tabla 4. Datos de disolución (valor medio calculado a partir de 6 comprimidos)

La siguiente Tabla 5 muestra los resultados de disolución de los componentes de LM seleccionados. Los componentes de LM se comprimieron para formar comprimidos y se sometieron a una prueba de disolución usando las condiciones anteriores. Los tiempos de muestreo se indican en la Tabla 5. Se indica el valor medio calculado a partir de 6 muestras.

Tabla 5. Datos de disolución de componentes de LM ilustrativos

Ejemplo 3. Prueba de hinchazón - análisis de la textura de la matriz de LM

En el Ejemplo 3, se investigaron las propiedades de hinchamiento del componente de LM que tiene una matriz polimérica independiente del pH y la disolución de furazidina del componente de LM. Para la prueba de hinchamiento, las muestras se prepararon como se indica a continuación. El tiempo y las condiciones de la prueba se ajustan para lograr la disolución completa de la capa de LI e imitar las características de hinchazón del componente de LM después de 2 h de tiempo medio de retención del comprimido probado en el estómago después de la comida.

Preparación de muestras: Los comprimidos, que tenían la composición indicada en la Tabla 6 siguiente, se produjeron como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. Los comprimidos (n=5) se colocaron en un vaso de precipitados lleno de 30 a 35 ml de tampón de fosfato de pH=4,5. El vaso de precipitados se coloca en un baño caliente y agitado a una temperatura de 37 °C. Los comprimidos se incuban durante 2 horas.

Las muestras hinchadas se sometieron a ensayo usando un texturómetro común. Antes del ensayo, la sonda del texturómetro se calibró contra la plataforma de ensayo (es decir, un portaobjetos vacío).

Después de que el componente de LI (si está presente) del comprimido se hubiera disuelto completamente (se completó después de 2 h de incubación), el componente de LM hinchado (es decir, el componente de L<m>es el estado hinchado) de los comprimidos se transfirió del vaso de precipitados en portaobjetos y se probó individualmente. Para el análisis de los datos, los valores de interés para una muestra se obtuvieron mediante una macro incluida en el software del texturómetro TA.XTplus. La macro cuantifica el grosor del gel medido. Se calculó la media de 5 comprimidos. Los resultados se resumen en la Tabla 6, que indica el grosor del componente de LM antes del hinchamiento, el intervalo de grosor de los resultados individuales después del hinchamiento, el grosor promedio después del hinchamiento y la relación de hinchamiento (grosor antes de hinchamiento/grosor en el estado hinchado). Se utilizaron los siguientes ajustes:

Instrumento/software: Texturómetro TA.XTplus (Stable Micro Systems Ltd)/Exponent

Accesorio: Célula de carga - 5 kg

Sonda de cilindro

Ajustes del texturómetro:

Modo: Medir la distancia en compresión

Velocidad previa a la prueba: 1,0 mm/s

Velocidad de ensayo: 0,1 mm/s

Velocidad posterior a la prueba: 5,0 mm/s

Modo objetivo: Fuerza

Tabla 6. Grosor del componente de LM inicial e hinchado y relación de hinchamiento del componente de LM después de 2 h de incubación en tampón de fosfato a pH=4,5.

La cantidad de disolución de furazidina se ha determinado según la prueba de disolución en el Ejemplo 2. Los valores medios para varios comprimidos se indican en la Tabla 7.

Tabla 7. Cantidad de disolución de furazidina después de 2 h en las condiciones del Ejemplo 2.

Se halló que el grosor del componente de LM hinchado se correlacionaba con el perfil de disolución de los comprimidos compuestos por el componente de LI y el componente de LM, así como con el perfil de disolución del componente de LM solo.

El punto de tiempo de 2 horas se ha elegido como representativo de la correlación y referente para la predicción del perfil de disolución completa requerido. Los valores de disolución en el punto de tiempo representativo de 2 h mostraron una liberación de furazidina a un nivel de aproximadamente el 20 al 30 % en peso (un intervalo del 10 al 35 % en peso es aceptable para una composición de liberación prolongada) para los comprimidos bicapa compuestos por el componente de LI y el componente de LM y una liberación de furazidina a un nivel de aproximadamente el 7 % en peso (se consideró aceptable un intervalo del 5 al 15 % en peso) para el componente de LM LM/3 cuando se analizó solo. Se halló que los resultados son consistentes con los niveles esperados de furazidina liberada a lo largo del tiempo para proporcionar los valores farmacocinéticos apropiadosin vivo.

Ejemplo 4. Estudios de estabilidad

Los medicamentos deben cumplir con los requisitos de pureza química inmediatamente después de su preparación (cumplir con los límites indicados en la especificación de liberación del fármaco) y dentro del período establecido por las pautas pertinentes respecto a tiempo y condiciones de almacenamiento (cumplir con los límites indicados en la especificación de vida útil del fármaco). Los estudios de estabilidad se han realizado según la directriz CPMP/ICH/2736/99-ICH Q1A (R2) sobre pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacológicos. La principal impureza de la furazidina es ACRO, es decir, (2E)-3-(5-nitro-2-furilo)acrilaldehído.

La composición final se envasó en blísteres, SBC 180/papel de aluminio y se almacenó en condiciones de largo plazo (25 °C/ 60 % de HR), intermedias (30 °C/ 65 % de HR) y aceleradas (40 °C/ 75 % de HR). El nivel de impurezas y el contenido del principio activo se determinaron mediante HPLC según el método descrito en Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 129 (2016), 433-440. Los resultados se presentan en las Tablas 8, 9 y 10.

Tabla 8. Estabilidad en condiciones a largo plazo (25 °C, 60 % HR).

Tabla 9. Estabilidad en condiciones intermedias (30 °C, 65 % de HR).

Tabla 10. Estabilidad en condiciones mejoradas (40 °C, 75 % de HR).

Ejemplo 5. Ensayo clínico de fase I Estudio pivotal del efecto de los alimentos FUR-PK-03-19 (755/19)

Título del estudio:Estudio farmacocinético aleatorizado, abierto, de tres períodos, cruzado, de efecto alimentario que compara la biodisponibilidad de furazidina, comprimidos de liberación prolongada, 200 mg que tienen una composición de LI/1+LM/1 según el Ejemplo 1 en sujetos sanos en diferentes condiciones de alimentación.

Objetivo del estudio:El objetivo principal del estudio fue evaluar las propiedades farmacocinéticas y comparar la biodisponibilidad del producto de prueba en voluntarios sanos en diferentes condiciones de alimentación.

Desarrollo del estudio:En este estudio de biodisponibilidad, se probó el perfil farmacocinéti

de prueba (comprimido bicapa de liberación prolongada, LI/1+LM/1) con una concentración de 200 mg de furazidina. El estudio de biodisponibilidad se llevó a cabo en diferentes condiciones de alimentación (después de una comida con alto contenido proteico o después de una comida con alto contenido en grasa y calorías) y en ayunas en 30 sujetos sanos. El día de la dosificación, los sujetos recibieron al azar, después de una noche de ayuno, una dosis única de la formulación de liberación modificada, administrada con el estómago vacío (en ayunas, Tratamiento A) o después de una comida con alto contenido proteico (Tratamiento B) o después de una comida con alto contenido en grasa y calorías (Tratamiento C), cada vez con 240 ml de agua. Para cada sujeto, hubo 3 periodos de dosificación, separados por un periodo de espera de 7 días. Se recogieron muestras de sangre y orina durante 24 horas (20 muestras de sangre y 9 muestras de orina). Los resultados se muestran en las Tablas 11 a 13 y la Fig. 1 para los análisis de plasma y en las Tablas 14 a 16 y la Fig. 2 para los análisis de orina.

Los datos farmacocinéticos del plasma y la orina se analizaron estadísticamente en 29 sujetos. Después de la administración oral única de furazidina, formulación de liberación prolongada, 200 mg a los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron a las 2 horas (mediana) después de la administración en las condiciones de alimentación recomendadas (comida con alto contenido proteico). La Cmáx. y el AUC<0-24>alcanzaron 353,1 ± 122,5 ng/ml y 1404,1 ± 392,8 ng*h/ml, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de furazidina mostraron una semivida terminal media de 1 hora en sujetos sanos. Las concentraciones medias en orina de furazidina en las condiciones de alimentación recomendadas alcanzaron 9971,867 ± 3145,830 |jg para Ae<0>-t y 1933,965± 841,315 jg /h para Rmáx. Las concentraciones máximas en orina se alcanzaron a las 5 horas.

La exposición total (AUC) aumenta aproximadamente de 2 a 2,5 veces después de una comida con alto contenido proteico y después de una comida con alto contenido en grasa y calorías, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno, mientras que la Cmáx. aumenta en menor medida. La exposición después de una comida con alto contenido en grasa y calorías aumenta aproximadamente un 25 % en comparación con la exposición después de una comida con alto contenido proteico. La mayor diferencia en la exposición después de las comidas frente al estado de ayuno se observa después de 6 horas (AUC (<6>-<24>)), lo que implica una diferencia en la forma del perfil resultante de un aumento mucho mayor en la exposición en momentos posteriores después de la dosificación. Una comida con alto contenido en grasa y calorías aumenta la exposición de 6 a 24 horas aproximadamente 5,6 veces. La administración conjunta de la formulación de liberación modificada con una comida con alto contenido proteico aumenta los niveles plasmáticos y urinarios generales del mismo modo que se observó con el producto de liberación inmediata (comprimidos de 50 mg de Furaginum Adamed). Las exposiciones más altas observadas después de una comida con alto contenido en grasa y calorías no parecen estar relacionadas con la liberación abrupta de dosis (dosedumping).La liberación abrupta de la dosis estuvo relacionada con fracaso en la formulación daría como resultado una mayor Cmáx. y exposiciones en las primeras cuatro horas de las curvas de concentración plasmática. Las diferencias en la forma del perfil entre la administración alta en grasa y alto proteico solo se observan en un subgrupo de voluntarios debido a los picos que ocurren tras 6 horas después de la dosis, pero no parece ser un problema relacionado con la formulación debido al momento de las diferencias.

Resultados de seguridad:Siete (7) sujetos experimentaron un total de dos (2) acontecimientos adversos (AA) leves y siete (7) moderados. En total, se consideraron dos acontecimientos adversos relacionadas con la administración oral del producto de ensayo en ayunas (Tratamiento A), es decir, un episodio de náuseas (y vómitos) leves y un episodio de pirosis moderada (acidez estomacal). No se consideró ningún acontecimiento adverso relacionado con la administración oral del producto de prueba en condiciones de alimentación, desayuno con alto contenido proteico (Tratamiento B). Se consideró que un (1) acontecimiento adverso estaba relacionado con la administración oral del producto de prueba en condiciones de alimentación, desayuno con alto contenido calórico/alto en grasa (Tratamiento C), es decir, un episodio de náuseas (y vómitos) moderados. No se ha producido ningún acontecimiento adverso grave (AAG) durante el estudio.

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos en plasma de la furazidina - condiciones de alto proteico frente a ayunas

AUCo-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta la última concentración plasmática medible

AUCo-» Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinitoAUC0 -6h Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 6 horas

AUC6h-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde las 6 horas hasta la última concentración plasmática medible

AUCo<-12>Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 12 horas

Cmáx. Concentración plasmática máxima

tmáx. Tiempo hasta concentración máxima

ti</2>Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

Tabla 12. Parámetros farmacocinéticos en plasma de la furazidina - condiciones alto contenido calórico/alto contenido en grasa frente a ayunas

AUCo-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta la última concentración plasmática medible

AUCo-» Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinitoAUC0 -6h Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 6 horas

AUC6h-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde las 6 horas hasta la última concentración plasmática medible

AUCo<-12>Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 12 horas

Cmáx. Concentración plasmática máxima

tmáx. Tiempo hasta concentración máxima

ti</2>Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

Tabla 13. Parámetros farmacocinéticos en plasma de furazidina - condiciones de alto proteico frente a alto calórico/alto en grasa

AUCo-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta la última concentración plasmática medible

AUCo-» Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinitoAUCo -6h Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 6 horas

AUC6h-t Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde las 6 horas hasta la última concentración plasmática medible

AUCo<-12>Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 12 horas

Cmáx. Concentración plasmática máxima

tmáx. Tiempo hasta concentración máxima

ti</2>Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

La figura 1 muestra los perfiles farmacocinéticos de los promedios (N=29) en plasma en ayunas (Tratamiento A), en condiciones de alimentación de un desayuno con alto contenido proteico (Tratamiento B) y en condiciones de alimentación de un desayuno con alto contenido calórico y en grasa (Tratamiento C).

Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos en orina de la furazidina - condiciones altas en proteínas frente a ayunas

AU RC(o-t)Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo hasta la última velocidad de excreción medible

AURC(o- )Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo extrapolada al infinito, en función de la última velocidad de excreción observada

Aeo-tCantidad de fármaco inalterado excretado en la orina calculada como área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria desde el tiempo cero hasta la última velocidad medible

Rmáx.La velocidad máxima de excreción del fármaco observada

tmáx.Tiempo de máxima velocidad de excreción urinaria

t l/2Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos en orina de la furazidina - condiciones de alto calórico/alto en grasa frente a ayunas

AU RC(o-t)Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo hasta la última velocidad de excreción medible

AURC(o- )Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo extrapolada al infinito, en función de la última velocidad de excreción observada

Ae<0-t>Cantidad de fármaco inalterado excretado en la orina calculada como área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria desde el tiempo cero hasta la última velocidad medible

Rmáx.La velocidad máxima de excreción del fármaco observada

tmáx.Tiempo de máxima velocidad de excreción urinaria

t l/2Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos en orina de la furazidina - condiciones de alto proteico frente a alto calórico/alto en grasa

AU RC(o-t)Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo hasta la última velocidad de excreción medible

AURC(o- )Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo extrapolada al infinito, en función de la última velocidad de excreción observada

Aeo-tCantidad de fármaco inalterado excretado en la orina calculada como área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria desde el tiempo cero hasta la última velocidad medible

Rmáx.La velocidad máxima de excreción del fármaco observada

tmáx.Tiempo de máxima velocidad de excreción urinaria

t l/2Semivida

aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

La figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos de los promedios (N=29) en la orina en ayunas (Tratamiento A), en las condiciones de alimentación de un desayuno con alto contenido proteico (Tratamiento B) y en las condiciones de alimentación de un desayuno con alto contenido calórico y alto en grasa (Tratamiento C).

Conclusiones:

- Se halló que la biodisponibilidad era 1,9 veces mayor después de una comida con alto contenido proteico y 2,5 veces mayor después de una comida con alto contenido calórico o en grasa que en ayunas (es decir, la biodisponibilidad después de una comida con alto contenido proteico es aproximadamente un 25 % más baja que después de una comida con alto contenido calórico o en grasa).

- Se halló que la concentración plasmática máxima era 1,4 veces mayor después de una comida con alto contenido proteico y 1,7 veces mayor después de una comida con alto contenido calórico o en grasa que en ayunas (es decir, la concentración plasmática máxima después de una comida con alto contenido proteico es aproximadamente un 19 % más baja que después de una comida con alto contenido calórico o en grasa).

- La cantidad excretada de fármaco inalterado fue 1,9 veces mayor después de una comida con alto contenido proteico y 2,5 veces mayor después de una comida con alto contenido calórico o en grasa que en ayunas (es decir, la cantidad excretada de fármaco inalterado después de una comida con alto contenido proteico es aproximadamente un 25 % menor que después de una comida con alto contenido calórico o en grasa).

- La velocidad de excreción urinaria fue 1,4 veces mayor después de una comida con alto contenido proteico y 1,6 veces mayor después de una comida con alto contenido calórico o en grasa que en ayunas (es decir, la velocidad de excreción urinaria después de una comida con alto contenido proteico es aproximadamente un 13 % más baja que después de una comida con alto contenido calórico o en grasa).

- Los intervalos de confianza del 90 % para las relaciones alimentado1*/ayunas, alimentado2*/ayunas y alimentado1*/alimentado2* de LSM, basados en datos transformados en ln de AUC<(0-t)>y C<máx.>no se encontraron dentro de los límites de equivalencia de 80,00-125,00 %. Por lo tanto, se confirmó un efecto alimentario significativo.

- En general, un aumento del 25 % de la exposición después de una comida con alto contenido en grasa y en calorías no debería traducirse en un perfil de seguridad diferente, a menos que el fármaco tenga un índice terapéutico estrecho, lo que no es el caso de la furazidina, una sustancia farmacológica bien establecida.

- La furazidina administrada por vía oral debe tomarse durante o después de las comidas, ya que esto aumenta su biodisponibilidad independientemente de la formulación o los mecanismos de liberación del fármaco (LM o LI). Las diferencias en las concentraciones después de una comida con alto contenido proteico y después de una comida con alto contenido en grasa y calorías son estadísticamente significativas.

Ejemplo 6. Estudio pivotal de dosis múltiples FUR-PK-04-19 (759/19)

Título del estudio:Estudio farmacocinético pivotal, aleatorizado, abierto, de dos períodos, de dosis múltiples, cruzado, que compara la biodisponibilidad de furazidina, comprimidos de liberación prolongada, 200 mg de la composición LI/1+LM/1 según el Ejemplo 1 y Furaginum Adamed 50 mg, comprimidos en sujetos sanos masculinos y femeninos en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico).

Objetivo del estudio:El objetivo principal del estudio fue evaluar las propiedades farmacocinéticas y comparar la biodisponibilidad de la furazidina tras la administración de dosis múltiples del producto de ensayo con la del producto de comparación en voluntarios sanos de ambos sexos alimentados (comida con alto contenido proteico).

Desarrollo del estudio:Se incluyeron treinta (30) sujetos en el estudio. La semivida de eliminación de la furazidina de liberación prolongada es de aproximadamente 1 hora. La semivida de eliminación descrita en la literatura para la furazidina de liberación inmediata no supera las 7 horas. En plasma, el estado estacionario se puede lograr al cabo de 1 a 2 días con dosificación dos veces al día de comprimidos de furazidina de liberación prolongada de 200 mg según la presente invención y dosificación tres veces al día de comprimidos de furazidina de liberación inmediata de 100 mg, respectivamente, para demostrar que se ha alcanzado el estado estacionario cuando se administraron cinco (5) dosis de furazidina, comprimido de liberación prolongada, 200 mg según la presente invención y siete (7) dosis de comprimidos de Furaginum Adamed, 50 mg, por vía oral del día 1 al día 3. La administración el día 3 se continuó hasta 6 dosis en total de comprimidos de liberación prolongada y, en total, 9 dosis de comprimidos de liberación inmediata para comparar la exposición total después de la administración de dosis múltiples.

Dosis orales múltiples del producto de prueba (6 dosis) administradas por vía oral con 240 ml de agua en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico). Administración oral de un comprimido administrado dos veces al día (con un intervalo de 12 horas). La dosis total por día fue de 400 mg de furazidina. Dosificación durante 3 días consecutivos (el día 1, el día 2 y el día 3 dos veces al día). Dosis orales múltiples del producto Comparator (9 dosis) administradas por vía oral con 240 ml de agua en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico).

Administración oral de dos comprimidos administrados al mismo tiempo (2 x 50 mg) tres veces al día (con un intervalo de 8 horas). La dosis total por día fue de 300 mg de furazidina. Dosificación durante 3 días consecutivos (el día 1, el día 2 y el día 3 tres veces al día).

El período de espera fue de al menos 7 días entre la última dosis del período 1 y la primera dosis del período 2. Se recogieron muestras de sangre durante un período de 76 horas después de la primera administración de IMP para caracterizar la absorción y eliminación del producto. Las muestras de orina se recogieron 24 horas después de la primera dosis el día 1, día 2, y más de 28 horas después de la primera dosis, el día 3, día 4.

Veintinueve (29) sujetos completaron el estudio y los datos se utilizaron para el análisis estadístico. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas y urinarias determinadas mediante un método validado de HPLC/MS/<m>S para la furazidina según el método descrito en Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 129 (2016), 433-440. Se compararon los parámetros farmacocinéticos de los productos de prueba y comparadores. Los intervalos de confianza del 90 % para las relaciones de prueba a comparador se evaluaron para los siguientes parámetros farmacocinéticos, que se consideraron primarios para la evaluación de la biodisponibilidad:

Métricas farmacocinéticas de dosis del día 1: AUC<0-24>, C<máx.>y AURC<0-24>

Métricas farmacocinéticas de dosis del día 3: AUC<0-24,ee>(para reflejar la seguridad) y AURC<0-24,día 3>(para reflejar la eficacia).

Se proporcionaron perfiles de concentración-tiempo de C<valle>de concentraciones para evaluar el alcance del estado estacionario. Se observó, como es habitual, una alta variabilidad de C<valle>para niveles de concentración plasmática muy bajos en puntos de tiempo más allá de 5 veces la semivida de eliminación plasmática. Esto no es inesperado, ya que la semivida de eliminación es de aproximadamente 1 hora y, por lo tanto, en el intervalo de 12 horas, se elimina más del 95 % de la dosis absorbida. De hecho, la mayoría de los sujetos mostraron niveles de C<valle>inferiores al límite de cuantificación. Por lo tanto, no se puede establecer un estado estacionario basado en niveles similares de C<valle>, ya que la farmacocinética del producto en el intervalo de dosificación de 12 horas fueron esencialmente dosis únicas administradas repetidamente.

Según el Protocolo del Estudio, el AUC<0-24h>, C<máx.>y AURC<0-24h>para el Día 1 y el AUC<0-24h,ee>y AURC<0-24h,día>3 para el Día 3 para furazidina se utilizaron para evaluar la equivalencia entre ambas formulaciones probadas. Los resultados confirman que los intervalos de confianza del 90 % para las relaciones de prueba a comparador de las medias geométricas de mínimos cuadrados para los parámetros farmacocinéticos mencionados anteriormente no estaban dentro del rango de aceptación de bioequivalencia del 80,00 % al 125,00 %.

Los resultados confirmaron además que la exposición a la formulación de prueba fue mayor en términos de extensión e intensidad que la exposición a la formulación comparadora tanto en plasma como en orina.

Resultados de seguridad:Siete (7) sujetos experimentaron un total de dieciséis (16) acontecimientos adversos moderados (AA). En total, cuatro (4) acontecimientos adversos se consideraron relacionados con la administración oral del producto de prueba (es decir, los episodios de cefalea moderada), y seis (6) acontecimientos adversos (es decir, también episodios de cefalea moderada) se consideraron relacionados con la administración oral del producto comparador.

Tabla 17. Parámetros farmacocinéticos de furazidina en plasma después de la administración de una dosis única (Día 1)

AUCo-24hEl área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta las 24 horas

Cmáx.La concentración plasmática máxima observada (ng/ml)

tmáx.El tiempo de máxima concentración plasmática del fármaco (h)

t i</2>La semivida de eliminación asociada con la pendiente terminal de una curva semilogarítmica de concentración plasmática-tiempo o la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo (h), ti/<2>= ln(2)/AzaMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

cMediana, rango

Tabla 18. Parámetros farmacocinéticos de la furazidina en plasma tras la administración de dosis múltiples (Día 3)

AUCo-24h,ee El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta las 24 horas

Cmáx,eeLa concentración plasmática máxima observada (ng/ml)

AUCo<-t>Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (ng h/ml) calculada por la regla trapezoidal lineal desde el tiempo de muestreo cero hasta el tiempo de muestreo<t>= 12 h (Tratamiento A) o<t>= 8 h (Tratamiento B).

AUCo-T,eeÁrea bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ng h/ml) calculada mediante la regla trapezoidal lineal desde el tiempo de muestreo cero hasta el tiempo de muestreo<t>= 12 h (Tratamiento A) o<t>= 8 h (Tratamiento B) en estado estacionario.

tmáx,eeEl tiempo de máxima concentración plasmática del fármaco (h)

t1/2,eeLa semivida de eliminación asociada con la pendiente terminal de una curva semilogarítmica de concentración plasmática-tiempo o la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo (h), ti/<2>= ln(2)/AzCmín,eeMedia aritmética ± SD

aValores transformados en ln

bMediana, rango

cMediana, rango

La figura 3 muestra el perfil farmacocinético de los promedios (N=29) en plasma (A=producto de prueba, B=comparador).

La figura 4 muestra el perfil farmacocinético de los promedios (N=29) en la orina (A=producto de prueba, B=comparador).

Tabla 19. Parámetros farmacocinéticos de la furazidina en orina tras la administración de dosis únicas y múltiples

AURC<o-24h>Área bajo la curva velocidad de excreción urinaria-tiempo desde tiempo cero de muestreo hasta 24 h (pg)

AURC<o -24h,Día3>Área bajo la curva de velocidad de excreción urinaria-tiempo desde el tiempo de muestreo cero hasta el tiempo 24 h tras la administración de dosis múltiples (pg)

Ae<0-24h>Excreción urinaria acumulada del fármaco inalterado desde el tiempo de muestreo cero hasta las 24 h calculada como la suma de los incrementos de volumen x concentración (pg)Ae<0-24h,Día3>Excreción urinaria acumulada del fármaco inalterado desde el tiempo de muestreo cero hasta las 24 h calculada como la suma de los incrementos de volumen x concentración tras la administración de dosis múltiples (pg)

R<máx.>La velocidad máxima de excreción del fármaco observada (pg/h)

R<máx, Día3>La velocidad máxima de excreción urinaria observada tras la administración de dosis múltiples (pg/h)aMedia aritmética ± SD

bValores transformados en ln

Conclusión:No se observó acumulación tras la administración de dosis múltiples y no se confirmó el estado estacionario del producto de ensayo tras 3 días de administración, tal como se esperaba por la corta semivida de eliminación y la cinética asociada a la administración repetida de dosis únicas. La biodisponibilidad del producto de prueba fue mayor después de la administración de dosis únicas y múltiples en comparación con el producto de comparación.

Resumen farmacocinético:La furazidina se absorbe principalmente en la parte superior del intestino delgado. Se halló que la biodisponibilidad es 1,9 veces mayor después de una comida con alto contenido proteico que en ayunas. Después de la administración oral única del comprimido de liberación prolongada de furazidina, 200 mg según la presente invención a voluntarios sanos en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico), la concentración sérica máxima 353,1±122,5 ng/ml (C<máx.>) se alcanzó en el trascurso de aproximadamente 2,5 horas (t<m á x>), el AUC<o-24>alcanzó 1404,1±392,8 ng*h/ml. Después de la administración del comprimido de liberación prolongada de furazidina de 200 mg en ayunas, la concentración sérica máxima de 256,7±87,3 ng/ml (C<máx.>) se alcanzó en 2 horas (t<m á x>). Tras la administración oral de dosis múltiples de comprimidos de liberación prolongada de furazidina, 200 mg, a voluntarios sanos durante 3 días (dos veces al día, con 12 horas de diferencia), las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron aproximadamente 51 horas después de la administración en condiciones de alimentación (comida con alto contenido proteico). La C<máx,ee>y el AUC<o-24,ee>alcanzaron 516,4±149,3 ng/ml y 3498,1±932,2 ng*h/ml, respectivamente.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una composición farmacéutica de liberación prolongada para administración oral, que comprende:

   a) un componente de liberación inmediata, que comprende furazidina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

   b) un componente de liberación modificada, que comprende furazidina, un agente de liberación controlada y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

   en donde

   la composición farmacéutica es una forma de dosificación única en forma de un comprimido bicapa, en el que el componente de liberación inmediata a) forma una primera capa, el componente de liberación modificada b) forma una segunda capa, y la primera capa cubre al menos parcialmente la superficie de la segunda capa,

   en una matriz del componente de liberación modificada b), el agente de liberación controlada comprende al menos un polímero independiente del pH, que es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa de sodio, poli(óxido de etileno) no iónico y cualquier combinación de los mismos,

   el componente de liberación inmediata tiene una velocidad de disolución in vitro de al menos el 80 % en peso de la furazidina en 45 minutos, con respecto al contenido total de furazidina del componente de liberación inmediata,

   el componente de liberación modificada tiene una velocidad de disolución in vitro del 5 al 15 % en peso de furazidina en 2 h, con respecto al contenido total de furazidina del componente de liberación modificada, y

   la composición farmacéutica de liberación prolongada tiene una velocidad de disolución in vitro de furazidina del 10 al 40 % en peso en 1 h, del 40 al 65 % en peso en 6 h y por encima del 80 % en peso en 14 h, con respecto al contenido total de furazidina de la forma de dosificación única, y las velocidades de disolución se determinan mediante el uso de cestas de aparatos “ 1” de la edición 10 de la Farmacopea Europea en un volumen de 1000 ml de solución tamponadora de fosfato de pH=6,8 con la adición de CTAB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio) al 2,5 % a 37,0 °C±0,5 °C y 100 rpm.
2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el componente de liberación inmediata a) está contenido como granulados, y el componente de liberación modificada b) está contenido como granulados,

   en donde el componente de liberación inmediata a) y/o el componente de liberación modificada b) también contienen opcionalmente una fracción extragranular que comprende uno o más de un lubricante, un material de carga, un absorbente y un agente deslizante.
3. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la composición farmacéutica comprende, en total, de 150 a 250 mg de furazidina, preferiblemente de 180 a 220 mg de furazidina y, más preferiblemente, 200 mg de furazidina.
4. 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en donde el componente de liberación inmediata a) comprende de 35 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende de 145 a 165 mg de furazidina; y, preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende de 45 a 55 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende de 145 a 155 mg de furazidina; y, más preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende 50 mg de furazidina, y el componente de liberación modificada b) comprende 150 mg de furazidina.
5. 5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el componente de liberación modificada b) comprende del 10 al 40 % en peso del agente de liberación controlada, preferiblemente del 10 al 35 % en peso y más preferiblemente del 20 al 30 % en peso del agente de liberación controlada, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).
6. 6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el componente de liberación inmediata a) comprende, como el al menos un excipiente, al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente, el componente de liberación inmediata a) comprende del 10 al 50 % en peso de un material de carga, del 0,5 al 6 % en peso de un disgregante, del 1,4 al 1,7 % en peso de un agente deslizante, del 2 al 4 % en peso de un lubricante y, opcionalmente, del 0,4 al 5 % en peso de un aglutinante, con respecto al peso total del componente de liberación inmediata a).
7. 7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el componente de liberación modificada b) comprende, como el al menos un excipiente, al menos uno de un material de carga, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente deslizante y cualquier combinación de los mismos,

   preferiblemente, el componente de liberación modificada b) comprende del 10 al 40 % en peso del agente de liberación controlada y del 10 al 45 % en peso de un material de carga, del 0,3 al 5 % en peso de un disgregante, del 0,4 al 5 % en peso de un aglutinante, del 0,5 al 2 % en peso de un lubricante y, opcionalmente, hasta el 1,3 % en peso de un agente deslizante, con respecto al peso total del componente de liberación modificada b).
8. 8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición farmacéutica tiene una velocidad de disolución in vitro de furazidina del 10 al 30 % en 1 h.
9. 9. Una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método de tratamiento de una infección del tracto urinario.
10. 10. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la infección del tracto urinario es una infección del tracto urinario sin complicaciones aguda o recurrente.
11. 11. La composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 9 o 10, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación única, que se administra por vía oral dos veces al día, y preferiblemente con 11 a 13 horas de diferencia, y más preferiblemente con 12 horas de diferencia.