ES3030705T3 - Topical amlodipine salts for the treatment of anorectal diseases - Google Patents

Topical amlodipine salts for the treatment of anorectal diseases

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Abstract

Se proporciona una composición de gel farmacéutico tópico de una sal de amlodipina y métodos para su uso en el tratamiento de la enfermedad anorrectal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales tópicas de amlodipino para el tratamiento de enfermedades anorrectales
La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas en gel que contienen sales de amlodipino. Las composiciones farmacéuticas tópicas en gel que contienen sales de amlodipino son adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades anorrectales, tales como hemorroides, fisura anal (aguda y crónica), afecciones dolorosas tras cirugía anorrectal, absceso perianal, hemorroides trombosadas prolapsadas, hematomas perianales, cáncer que invade los esfínteres (cáncer anorrectal), herpes anal, verrugas anales, prurito anal, proctalgia fugaz, estreñimiento, rectorragia y enfermedad de Crohn u otros trastornos anorrectales relacionados con enfermedades inflamatorias intestinales.
La enfermedad anorrectal se refiere a dolencias del ano y/o el recto. Las afecciones más comunes incluyen hemorroides, verrugas anales, fisuras anales, abscesos anorrectales y fístulas anales.
Las hemorroides se desarrollan cuando los tejidos del recto y el ano se hinchan y se inflaman. Las hemorroides se pueden localizar dentro del ano (hemorroides internas) o en la zona que rodea el ano (hemorroides externas). Los síntomas incluyen dolor, inflamación y prurito.
El tratamiento para los casos leves de hemorroides puede incluir baños de asiento, compresas frías, analgésicos y medicamentos tópicos de venta libre. Para las hemorroides crónicas, existen varias opciones, tales como ligadura de hemorroides, inyecciones y coagulación infrarroja. Las opciones quirúrgicas, tales como la hemorroidectomía y el grapado, se reservan para los casos más graves.
Los condilomas, o verrugas anales, son causados por el virus del papiloma humano (VPH) y se forman en la piel que rodea el ano. Existen muchos tipos de virus del papiloma. Algunos tipos desarrollan verrugas en las manos y los pies, mientras que otros causan verrugas genitales y anales. Muchas personas no se quejan de complicaciones por las verrugas anales. Otras se quejan de prurito, hemorragia o humedad en la zona anal.
El tratamiento para las verrugas anales incluye cauterización, ungüentos o un tipo especial de ácido (podofilina o ácido bicloroacético). Se requieren varios tratamientos para curar las verrugas anales. Incluso si las verrugas se han "eliminado", el virus puede permanecer en los tejidos de la piel. Se requieren visitas de seguimiento durante varios meses.
Las fisuras anales son pequeños desgarros en el revestimiento del ano. Estos desgarros pueden ser causados por deposiciones duras y secas, diarrea e inflamación. Los síntomas incluyen prurito, dolor y hemorragia.
La fisura anal es aguda cuando cicatriza con 4-8 semanas de terapia conservadora. Si esta terapia fracasa, la fisura se vuelve crónica (S. Schlichtemeier, A. Engel, Aust Prescr, 2016, 39, págs. 14).
La incidencia general de fisura anal es de 1,1 por 1000 personas al año, lo que se traduce en un riesgo promedio de por vida de 7,8. Aproximadamente el 40 % de los pacientes desarrollan fisura anal crónica.
La fisiopatología de las fisuras anales no está del todo clara ni se comprende en su totalidad. Una explicación científica ampliamente aceptada (M.H. Madalinski, World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2011, 2(2), págs. 9; M.M. van Meegdenburg, M. Trzpis, E Heineman, P.M.A. Broens, Medical Hypotheses, 2016, 94, págs. 25; M. van Outryve, Acta Chirurgica Belgica, 2006, 106(5), págs. 517) es que una lesión aguda provoca dolor local y espasmo del esfínter anal interno. Este espasmo y la alta presión en reposo del esfínter anal resultante provocan una reducción del flujo sanguíneo, isquemia y una cicatrización deficiente. A menos que se rompa este ciclo, la fisura persistirá o se cronificará.
Los médicos coinciden en que una presión en reposo constantemente elevada en el esfínter anal desempeña un papel crucial en la patogénesis de las fisuras anales. Schoutenet al.(W.R. Schouten, J.W. Briel, J.J. Auwerda, Dis Colon Rectum, 1994, 37, págs. 664) demostraron que los caudales sanguíneos anodérmicos se correlacionaban inversamente con las presiones anales en reposo medidas mediante flujometría por láser Doppler y manometría anorrectal, respectivamente. El aumento de la presión dio como resultado una disminución del flujo sanguíneo. Los pacientes con fisuras presentaron presiones en reposo elevadas y también tasas de perfusión bajas. Esta baja perfusión se puede atribuir a la escasez de pequeñas anastomosis arteriolares entre las ramas terminales de las arterias rectales inferiores izquierda y derecha dorsalmente. Las fisuras se generan en esta región, cuando la presión del esfínter en reposo es suficientemente superior a la presión en las arteriolas pequeñas. Por lo tanto, las fisuras anales crónicas se pueden considerar úlceras isquémicas. Además, Mariaet al.(G. Maria, D. Brisinda, M.P. Ruggieru,et al.Surgery, 1999, 126, págs. 535) demostraron anticuerpos antiendoteliales en pacientes con una fisura anal, no en controles. Estos anticuerpos activan el endotelio, generando vasoconstricción y actividad procoagulante. Este mecanismo también induce isquemia del anodermo y la formación de una fisura. La etapa final de la fisura como una úlcera isquémica es una lesión fibrótica con una papila hipertrófica concomitante y un acrocordón centinela. La fibrosis es un obstáculo importante para la cicatrización y puede provocar una úlcera atónica. La inflamación crónica de la fisura también puede provocar un absceso local y una fistulización.
La mayoría de las fisuras agudas se resuelven con la ayuda de anestésicos locales tópicos y ablandadores de heces. Además, algunas se cronifican. Sea cual sea su causa, se sabe que se asocian con un aumento del tono muscular en reposo. Por lo tanto, el tratamiento de las fisuras se ha centrado en reducir la presión anal en reposo, lo que a su vez da como resultado un aumento del flujo sanguíneo a la comisura posterior y la cicatrización de la fisura.
El tratamiento tradicional para reducir el tono muscular del esfínter anal ha sido la dilatación anal, en la que se insertan gradualmente cuatro dedos en el ano bajo anestesia general profunda y se separan suavemente, rompiendo así las fibras del esfínter interno de forma radial. Los riesgos para la continencia de este enfoque son evidentes y se han estimado en un 30 % para la incontinencia temporal y hasta un 10 % para la incontinencia fecal permanente. En consecuencia, ha caído en desuso entre la mayoría de los cirujanos. El procedimiento preferido es la esfinterotomía lateral interna, que se puede realizar mediante una técnica abierta o cerrada.
Si bien la esfinterotomía lateral se ha convertido en el tratamiento de referencia para las fisuras anales, estas complicaciones han impulsado la búsqueda de otros métodos para reducir la presión anal. La investigación se ha centrado en encontrar una forma de reducir farmacológicamente la presión anal, manteniendo intacto el anillo muscular del esfínter anal interno.
La esfinterotomía química se ha probado usando una diversidad agentes novedosos, incluyendo GTN tópico, bloqueadores de los canales de calcio, tales como nifedipino o diltiazem y toxina botulínica. Se encontró que algunos de estos agentes eran eficaces en la cicatrización de la fisura anal crónica con efectos secundarios insignificantes y ahora se consideran el tratamiento de primera línea para la fisura anal crónica.
Solo el ungüento de trinitrato de glicerilo (GTN) está aprobado para el tratamiento del dolor moderado a grave asociado con la fisura anal crónica. En tres estudios de fase 3 realizados y presentados a organismos reguladores a nivel mundial, la cicatrización de fisuras anales en pacientes tratados con Rectogesic, 4 mg/g, en ungüento rectal no fue estadísticamente diferente a la del placebo (informe de evaluación pública, UK/H/0823/001/MR). Las cefaleas graves causadas por la aplicación de GTN hicieron que el 30 % de los pacientes suspendieran su uso. Se han ensayado diversas concentraciones de GTN, pero una dosis del 0,2 % (2-3 veces al día) ofrece la misma tasa de cicatrización que con concentraciones más altas, pero con una menor incidencia de cefalea. La mejor manera de minimizar y/o eliminar las cefaleas es aplicar el GTN en la zona anal en decúbito prono. Se siente una oleada inmediata de calor en la cabeza causada por la vasodilatación de los vasos cerebrales que desaparece con la misma rapidez. A continuación, el paciente puede levantarse y reanudar su actividad normal. La aplicación de GTN en el canal anal es innecesaria y causa dolor excesivo, ya que su modo de acción es a través de la absorción cutánea (tal como Nitropaste para el tratamiento de la angina de pecho). La aplicación de GTN de forma apresurada y en posición sentada o de pie aumenta la incidencia de cefaleas (6 % frente al 56 %) y puede provocar la interrupción prematura del tratamiento (A.M. Abcarian, H. Abcarian, Internal Medicine Review, 2018, 4(1), págs. 1).
Los CCB se han usado durante muchos años en la cardiopatía coronaria porque el bloqueo del canal de calcio produce la relajación del músculo liso en la pared arteriolar. Varios estudios sugieren que los CCB tópicos son tan eficaces como el NTG y tienen menos efectos secundarios (K.N. Zaghiyan y P. Fleshner, Clin Colon Rectal Surg, 2011, 24, págs. 22). A pesar del uso de CCB en el tratamiento de la fisura anal crónica, existen en el mercado productos aprobados que contienen CCB. En otros casos, solo se pueden usar para el tratamiento cremas o ungüentos compuestos que contienen CCB. Los fármacos compuestos presentan varias desventajas, tales como el número limitado de farmacias que los elaboran, la necesidad de que los médicos escriban una "receta" para los CCB compuestos (uso extraoficial), la alta variabilidad en la concentración de los fármacos compuestos es muy variable entre farmacias, prescripciones y dentro de cada tubo y falta de reembolso.
Los CCB reducen la cantidad de calcio que entra en las células del corazón y las paredes de los vasos sanguíneos. El calcio pasa a estas células a través de los canales iónicos. Estos canales son bloqueados por los CCB, lo que reduce la cantidad de calcio que entra en las células del corazón y las paredes de los vasos sanguíneos. Como resultado, los vasos sanguíneos se relajan y el músculo cardíaco recibe más sangre oxigenada, lo que permite a los CCB reducir la presión arterial y tratar la angina de pecho. Algunos CCB también bloquean la entrada de calcio a las células conductoras del corazón y tienen el efecto adicional de ralentizar la frecuencia cardíaca.
Existen dos clases químicas distintas de CCB: las dihidropiridinas (tales como nifedipino y amlodipino) y las no dihidropiridinas (diltiazem y verapamilo). Ambas clases ayudan a relajar y dilatar las arterias, pero las no dihidropiridinas tienen un efecto adicional sobre el sistema de conducción cardíaca y pueden ayudar a controlar determinadas frecuencias cardíacas rápidas (tal como la fibrilación auricular). Esto se debe a que las no dihidropiridinas también bloquean el calcio que entra en las células conductoras del corazón, lo que tiene el efecto de ralentizar la frecuencia cardíaca.
La aplicación tópica de sales de amlodipino al esfínter anal interno depende del flujo transcutáneo eficaz de la sustancia farmacológica.
El documento EP 0331382 se refiere a composiciones farmacéuticas que mejoran el flujo para la administración transdérmica a seres humanos o animales inferiores y a métodos para su uso en el tratamiento de diversas dolencias.
El documento US 2010/010052 divulga una composición tópica que comprende un antagonista del calcio dihidropiridínico, un agente endurecedor y un modificador de la liberación. También se describe el uso de tal composición para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno dérmico o mucoso, preferentemente un trastorno anorrectal asociado con presión anal alta o espasmo del esfínter anal.
Existe una necesidad significativa y de muy larga data de identificar agentes que se puedan aplicar por vía tópica para tratar enfermedades anorrectales y que tengan relaciones beneficio-riesgo favorables. Lo óptimo es que dichos agentes actúen principalmente a nivel local y la absorción sistémica no debe dar lugar a niveles en sangre tan altos como para provocar efectos sistémicos o toxicidad significativos.
Sumario
Se proporciona una composición farmacéutica tópica de acuerdo con la reivindicación 1. La composición es útil para el tratamiento tópico de enfermedades anorrectales.
La composición puede prepararse mediante un método que comprende disolver o suspender la sal de amlodipino en una preparación adecuada para administración tópica.
Las composiciones descritas son útiles en el tratamiento tópico de enfermedades anorrectales, lo que limita los efectos sistémicos significativos y reduce la aparición de acontecimientos adversos causados por las terapias aprobadas actualmente.
Se proporciona una composición farmacéutica tópica en gel, como se reivindica actualmente, para su uso en el tratamiento de enfermedades anorrectales tales como hemorroides, fisura anal (aguda y crónica), afecciones dolorosas tras cirugía anorrectal, absceso perianal, hemorroides trombosadas prolapsadas, hematoma perianal y proctalgia fugaz.
Se reivindica actualmente una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua;
y opcionalmente aproximadamente el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante.
La composición farmacéutica tópica en gel puede comprender:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
La composición farmacéutica tópica en gel puede comprender:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
El gel farmacéutico tópico puede comprender:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
También se proporcionan composiciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad anorrectal que comprenden la aplicación por vía tópica de una composición farmacéutica tópica en gel, descrita en el presente documento, sobre la superficie de la piel de un paciente que lo necesite.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se aplican los principios de la invención, y los dibujos adjuntos (también denominados "figura" en el presente documento), de los cuales:
La figura 1 muestra las curvas del nivel plasmático medio ± D.E. de amlodipino en cerdos enanos hembra Gottingen el día 28 cuando se les administró por vía oral (Oral) o tópica gel farmacéutico tópico al 0,2 % (Tópico).
Descripción
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en el presente documento, resultará obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención reivindicada y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos por las mismas.
En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito aquellas estructuras de sobra conocidas para evitar complicar innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y de las siguientes reivindicaciones, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido amplio e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Además, los encabezados proporcionados en el presente documento son solo con fines de comodidad y no interpretan el alcance o significado de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización", "algunas realizaciones" o "una determinada realización" significa que un rasgo, estructura o rasgo particular que se describe en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, la aparición de las expresiones "en una realización", "en algunas realizaciones" o "en una determinada realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refiere necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o rasgos particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
El amlodipino es un antagonista del calcio dihidropiridínico que inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que el amlodipino se une tanto a sitios de unión dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia estas células a través de canales iónicos específicos. El amlodipino inhibe selectivamente la entrada de iones de calcio a través de las membranas celulares, con un mayor efecto en las células del músculo liso vascular que en las del músculo cardíaco. Se pueden detectar efectos inotrópicos negativosin vitro,pero no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del intervalo de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa = 8,6) y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, dando como resultado un inicio gradual del efecto.
El amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción de la resistencia vascular periférica y una reducción de la presión arterial.
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, el amlodipino produce vasodilatación, lo que da como resultado una reducción de la presión arterial en decúbito supino y de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas con la administración crónica. Si bien la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina estable crónica, la administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca ni en la presión arterial en pacientes normotensos con angina.
Con la administración oral crónica una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con el nivel de elevación previo al tratamiento; por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente un 50 % mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90 104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos en la presión arterial (+1/-2 mmHg).
El amlodipino no altera la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales intactos ni en seres humanos. En pacientes con angina estable crónica, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y H-V ni el tiempo de recuperación del nódulo sinusal tras la estimulación. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibieron amlodipino y betabloqueadores concomitantes. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino junto con betabloqueadores a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos. En ensayos clínicos con pacientes con angina solos, la terapia con amlodipino no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo mayores grados de bloqueos AV.
Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, la absorción alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta se encuentra entre el 64 y el 90 %. La biodisponibilidad del amlodipino no se altera por la presencia de alimentos.
El amlodipino se convierte extensamente (aproximadamente el 90 %) en metabolitos inactivos mediante metabolismo hepático, siendo un 10 % del compuesto original y un 60 % de los metabolitos excretados en la orina. Estudiosex vivohan demostrado que aproximadamente el 93 % del fármaco en circulación se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. La eliminación plasmática es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30-50 horas. Los niveles plasmáticos de amlodipino en equilibrio se alcanzan después de 7 a 8 días de dosificación diaria consecutiva.
La farmacocinética del amlodipino no se ve significativamente afectada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis inicial habitual.
Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento del amlodipino, con un aumento resultante del AUC de aproximadamente el 40-60 %, por lo que podría requerirse una dosis inicial menor. Se observó un aumento similar del AUC en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave
El amlodipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial, el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, la angina vasoespástica confirmada o sospechada, y para reducir el riesgo de hospitalización por angina y reducir el riesgo de un procedimiento de revascularización coronaria.
La dosis oral inicial habitual de amlodipino como antihipertensivo es de 5 mg una vez al día, y la dosis máxima es de 10 mg una vez al día. La dosis recomendada para la angina estable crónica o vasoespástica es de 5-10 mg, sugiriéndose la dosis más baja en ancianos y pacientes con insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes requieren 10 mg para un efecto adecuado. La dosis oral eficaz como antihipertensivo en pacientes pediátricos de 6 17 años es de 2,5 mg a 5 mg una vez al día. No se han estudiado dosis superiores a 5 mg al día en pacientes pediátricos.
Como se usa en el presente documento, "sal de amlodipino" se refiere a una sal de adición de ácido de amlodipino. Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante métodos ya conocidos en la técnica y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos adecuados incluyen ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico (L), ácido aspártico (L), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico (+), ácido canfor-10-sulfónico (+), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (D), ácido glucónico (D), ácido glucurónico (D), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico (DL), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (-L), ácido malónico, ácido mandélico (DL), ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico (-L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (+L), ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico (p) y ácido undecilénico.
Además, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a", "el" o "la" incluyen referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, "besilato de amlodipino" puede denominarse 3-etil-5-metil (±)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxilato, monobencenosulfonato. Su fórmula empírica es C<20>H<25>CIN<2>O<5>^<6>H<6>O<3>S, y su fórmula estructural es:
El besilato de amlodipino es un polvo cristalino de color blanco con un peso molecular de 567,1. Es ligeramente soluble en agua y escasamente soluble en etanol. Los comprimidos de besilato de amlodipino se formulan en forma de comprimidos de color blanco equivalentes a 2,5, 5 y 10 mg de amlodipino para administración oral. Además del principio activo, besilato de amlodipino, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio. El besilato de amlodipino es inestable en solución acuosa. Se han realizado diversos intentos para desarrollar formulaciones líquidas de disponibles por vía oral (M. Friciuet al. CJHP,2016, 69(4), págs. 327; I. Kasagi* Vujanovi*,et al., Contemporary Materials,2014, V-2 (2014), págs. 214; Z. Z. Stoiljkovicet al., Chem. Ind. Chem. Eng. Q.,2014, 20(2) págs. 295; C. Milapet al.,Nahata, J Am Pharm Assoc., 1999, 39, págs. 375; A. Abdohet al.,Pharm. Dev. Tecnol., 2004, 9(1), pp.
15), sin embargo, hasta la fecha no se han desarrollado formulaciones líquidas estables.
Se ha trabajado en el desarrollo de sistemas transdérmicos para antagonistas de los canales de calcio (Zeng,et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010, 36(6), págs. 724; Y. Jiang,et al.,Pharmazie, 2008, 63, págs. 356; Patel,et al.,Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2010, 3(1), págs. 31). McDaidet al.(International Journal of Pharmaceutics, 1996, 133, págs. 71) investigaron la absorción tópica del besilato de amlodipino y confirmaron que el compuesto era demasiado hidrófilo para un suministro transdérmico adecuado usando un área conveniente del dispositivo, a pesar del uso de potenciadores de la penetración y el aumento del gradiente termodinámico a través de diversas membranas de control de velocidad por etanol. Se estudió la permeación de amlodipino desde diversas bases hidrófilas e hidrófobas a través de la piel de ratones lampiños, y se examinó la influencia de los potenciadores de la penetración, lauril sulfato de sodio al 1 % y propilenglicol al 20 % en una base de gel de carboximetilcelulosa sódica al 3 %. Se realizaron estudiosin vivousando conejos para evaluar la idoneidad de un dispositivo tipo reservorio. Empleando los datos obtenidos de estudiosin vitrocon piel abdominal humana, fue posible predecir el perfil plasmático resultante de la aplicación de un dispositivo similar sobre piel humana durante un período de 1 semana y se encontró que era inadecuado para su uso clínico. No se observaron efectos adversos locales en el modelo animal derivados de la aplicación del dispositivo transdérmico. El nivel plasmático terapéutico de amlodipino se ubicó en el intervalo de 3-10 ng/ml. La tasa de absorción promedio de 1,24 pg/cm2 por h daría como resultado una dosis diaria de 0,59 mg de amlodipino suministrada usando un área de exposición de 20 cm2. Esta dosificación es inferior al nivel deseado de ~3,2 mg. Se examinaron visualmente ambos sitios de aplicación en conejos para determinar signos de irritación local tras el uso del dispositivo durante 3 días. No se observó irritación local en ninguno de los sitios de aplicación, lo que confirma la buena tolerancia del dispositivo en la aplicación dérmica, incluso después de varios días de uso. Estos resultados no son sorprendentes, ya que la actividad de inhibición de los antagonistas de Ca2+ en modelos de inflamación aguda y crónica de manera dependiente de la dosis es ampliamente conocida.
La invención en cuestión se basa en el descubrimiento de que las enfermedades anorrectales se pueden tratar con formulaciones tópicas que comprenden un bloqueador de los canales de calcio, tales como sales de amlodipino. Además, este tratamiento se puede aplicar al sitio de aplicación y a la zona circundante inmediata sin un efecto sistémico significativo similar.
Se proporciona, pero no se reivindica actualmente, una composición farmacéutica tópica en gel que comprende una sal de amlodipino y un portador.
De acuerdo con las realizaciones de la invención reivindicada, la sal de amlodipino puede estar presente en una concentración elegida de aproximadamente el 1 % p/p, aproximadamente el 0,5 % p/p, aproximadamente el 0,2 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p, aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 0,01 % p/p, según lo medido como base libre.
En una realización, la composición comprende además uno o más componentes elegidos de conservantes y antioxidantes.
En una realización, la composición comprende uno o más componentes elegidos de hidroxietilcelulosa, parahidroxibenzoato de metilo, etanol, agua, propilenglicol y glicerina.
También se proporciona, pero no se reivindica actualmente, una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante; y
aproximadamente el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante.
También se proporciona, pero no se reivindica actualmente, una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante; y
al menos un diluyente.
En una realización, la sal de amlodipino se elige de besilato de amlodipino, maleato de amlodipino, mesilato de amlodipino, adipato de amlodipino, camsilato de amlodipino y nicotinato de amlodipino. En una realización, la sal de amlodipino se elige de besilato de amlodipino, maleato de amlodipino y mesilato de amlodipino. En una realización, la sal de amlodipino es besilato de amlodipino.
De acuerdo con la invención reivindicada, la sal de amlodipino está presente en una concentración elegida de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 1 % p/p, según lo medido como base libre. En una realización, la sal de amlodipino está presente en una concentración elegida de aproximadamente el 1 % p/p, aproximadamente el 0,5% p/p, aproximadamente el 0,2% p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p, aproximadamente el 0,05% p/p y aproximadamente el 0,01 % p/p, según lo medido como base libre.
En una realización, el al menos un disolvente de glicol se elige de propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, butilenglicol, hexalilenglicol y mezclas de los mismos.
En una realización, el disolvente de glicol es polietilenglicol.
De acuerdo con la invención reivindicada, el al menos un disolvente de glicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 5-75 % p/p. En una realización, el al menos un disolvente de glicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 5-50 % p/p. En una realización, el al menos un disolvente de glicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 10-40 % p/p. En una realización, el al menos un disolvente de glicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 15-30% p/p, tal como aproximadamente el 20-30 % p/p, por ejemplo, aproximadamente el 25 % p/p.
En una realización, el al menos un agente gelificante se elige de carbómeros, goma xantana, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, gelatina, almidones modificados, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros formados entre anhídrido maleico y metil vinil éter, derivados de metacrilato, óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos.
En una realización, el al menos un agente gelificante se elige de carbómeros, goma xantana, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, gelatina, almidones modificados, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros formados entre anhídrido maleico y metil vinil éter, derivados de metacrilato, óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos.
En una realización, el agente gelificante es hidroxietilcelulosa.
De acuerdo con la invención reivindicada, el al menos un agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-10 % p/p. En una realización, el al menos un agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-5% p/p. En una realización, el al menos un agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1-5 % p/p. En una realización, el al menos un agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1-4 % p/p. En una realización, el al menos un agente gelificante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1, aproximadamente el 2, aproximadamente el 3 o aproximadamente el 4 % p/p.
En una realización, el al menos un conservante se elige de metilparabeno, propilparabeno, clorocresol, tomersal, ácido sórbico, sorbato de potasio, parahidroxibenzoato de metilo y mezclas de los mismos.
En una realización, el conservante es parahidroxibenzoato de metilo.
En una realización, el conservante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001-5% p/p. En una realización, el conservante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001-1 % p/p. En una realización, el conservante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001-0,005 % p/p, tal como aproximadamente el 0,001, aproximadamente el 0,002, aproximadamente el 0,003, aproximadamente el 0,004 o aproximadamente el 0,005 % p/p.
En una realización, la composición farmacéutica tópica en gel comprende al menos un diluyente adicional.
En una realización, el al menos un diluyente adicional se elige de propanol, 2-propanol y mezclas de los mismos.
De acuerdo con la invención reivindicada, la composición comprende aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina, tal como aproximadamente el 5-70 % p/p, aproximadamente el 5-65 % p/p, aproximadamente el 5-60 % p/p, aproximadamente el 5-55 % p/p, aproximadamente el 5-50 % p/p, aproximadamente el 5-45 % p/p o aproximadamente el 4-40 % p/p.
De acuerdo con la invención reivindicada, la composición comprende aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol, tal como aproximadamente el 1-15% p/p o aproximadamente el 5-15% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 5, aproximadamente el 6, aproximadamente el 7, aproximadamente el 8, aproximadamente el 9, aproximadamente el 10, aproximadamente el 11, aproximadamente el 12, aproximadamente el 13, aproximadamente el 14 o aproximadamente el 15 % p/p.
De acuerdo con la invención reivindicada, la composición comprende aproximadamente el 10-40 % p/p de agua, tal como aproximadamente el 10-35 % p/p o el 15-30 % p/p, por ejemplo, aproximadamente el 15, aproximadamente el 16, aproximadamente el 17, aproximadamente el 18, aproximadamente el 19, aproximadamente el 20, aproximadamente el 21, aproximadamente el 22, aproximadamente el 23, aproximadamente el 24, aproximadamente el 25, aproximadamente el 26, aproximadamente el 27, aproximadamente el 28, aproximadamente el 29 o aproximadamente el 30 % p/p.
En una realización, el al menos un diluyente en la composición reivindicada es una mezcla de aproximadamente el 5 75 % p/p de glicerina; aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y aproximadamente el 10-40 % p/p de agua. En una realización, el al menos un diluyente es una mezcla de aproximadamente el 30-50 % p/p de glicerina, aproximadamente el 5-15 % p/p de etanol y aproximadamente el 15-35 % p/p de agua. En una realización, el al menos un diluyente es una mezcla de aproximadamente el 20-30 % p/p de glicerina, aproximadamente el 5-15 % p/p de etanol y aproximadamente el 15-35 % p/p de agua. En una realización, el al menos un diluyente es una mezcla de aproximadamente el 40 % p/p de glicerina, aproximadamente el 9-10 % p/p de etanol y aproximadamente el 20-25 % p/p de agua.
En una realización, la composición tópica en gel comprende además un anestésico local, tal como lidocaína, o un agente antiinflamatorio, tal como inhibidores de COX, COX-1 o COX-2, o sus mezclas.
En una realización, la composición tópica en gel puede comprender además al menos uno o más ingredientes o excipientes adicionales seleccionados de antioxidantes, alcalinizadores o agentes alcalinizantes, agentes tamponantes, agentes hidratantes, humectantes, tensioactivos, agentes neutralizantes, agentes quelantes y emolientes. En una realización, la composición tópica en gel puede comprender además al menos uno o más ingredientes o excipientes adicionales seleccionados de agentes tamponantes, agentes hidratantes, humectantes, tensioactivos, agentes neutralizantes, agentes quelantes y emolientes.
En una realización, la composición farmacéutica tópica en gel comprende además al menos un antioxidante. En una realización, el al menos un antioxidante se elige de edetato de disodio, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, galato de propilo, edetato de trisodio, derivados de tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxilanisol butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico y mezclas de los mismos.
En una realización, el al menos un antioxidante está presente en una cantidad igual o inferior al 5 % p/p. En una realización, la composición farmacéutica en gel no incluye al menos un antioxidante.
En una realización, la composición farmacéutica tópica en gel comprende además al menos un alcalinizador o agente alcalinizante.
En una realización, el al menos un alcalinizador o agente alcalinizante incluye compuestos básicos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de sales básicas inorgánicas incluyen hidróxido de amonio, sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, tales como óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de aluminio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y combinaciones de los mismos.
En una realización, el alcalinizador o agente alcalinizante es una solución acuosa de hidróxido de sodio.
En una realización, las composiciones farmacéuticas tópicas en gel comprenden además o se administran conjuntamente con esteroides, tales como prednisolona, budesonida o hidrocortisona, anestésicos, tales como ácido acetiisalicílico, lignocaína de acción local y calmantes.
En una realización, las composiciones farmacéuticas tópicas en gel comprenden además componentes típicos usados en el tratamiento de fisuras o hemorroides, tales como óxido de cinc, benzoato de bencilo, óxido de bismuto, subgalato de bismuto o bálsamo del Perú.
En un aspecto no reivindicado actualmente, la composición farmacéutica tópica en gel comprende una sal de amlodipino, hidroxietilcelulosa, parahidroxibenzoato de metilo, etanol, agua, propilenglicol y glicerina estando la sal de amlodipino presente en una concentración elegida de aproximadamente el 1 % p/p, aproximadamente el 0,5 % p/p, aproximadamente el 0,2 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p, aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 0,01 % p/p, según lo medido como base libre.
En un aspecto no reivindicado actualmente, la composición farmacéutica tópica en gel consiste esencialmente en sal de amlodipino, hidroxietilcelulosa, parahidroxibenzoato de metilo, etanol, agua, propilenglicol y glicerina estando la sal de amlodipino presente en una concentración elegida de aproximadamente el 1 % p/p, aproximadamente el 0,5 % p/p, aproximadamente el 0,2 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p, aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 0,01 % p/p, según lo medido como base libre.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de un besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10% p/p de hidroxietilcelulosa, carbómeros, carboximetilcelulosa o una mezcla de los mismos;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de una glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de un besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10% p/p de hidroxietilcelulosa, carbómeros, carboximetilcelulosa o una mezcla de los mismos;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de una glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de una glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
Una realización de la invención reivindicada es una composición farmacéutica tópica en gel de una sal de amlodipino que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
En una realización, la formulación farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la invención es estable en almacenamiento a temperatura ambiente durante un período de al menos 24 meses, con un límite de criterio de ensayo del 95-105 %.
En una realización, la formulación farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la invención es estable en almacenamiento a una temperatura de 2-8 °C durante un período de al menos 24 meses, con un límite de criterio de ensayo del 95-105 %.
Las impurezas de degradación (sustancias relacionadas) de una sal de amlodipino en la formulación farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la invención pueden ser inferiores a aproximadamente el 2,5 % durante un período de almacenamiento de al menos 24 meses a temperatura ambiente.
Las impurezas de degradación (sustancias relacionadas) de una sal de amlodipino en la formulación farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la invención pueden ser inferiores a aproximadamente el 2,5 % durante un período de almacenamiento de al menos 24 meses a una temperatura de aproximadamente 2-8 °C.
La biodisponibilidad relativa de la sal de amlodipino aplicada por vía tópica en la formulación farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la invención puede ser inferior al 10 % en comparación con la administración oral. La administración tópica de la formulación farmacéutica en gel durante 28 días no mostró tolerancia local a los hallazgos histopatológicos.
En una realización, la viscosidad de cizallamiento de la composición farmacéutica tópica en gel se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a 30 Pas medida a una velocidad de cizallamiento de 10 s-1 mediante un reómetro Kinexus Pro (Malvern Instruments Ltd.).
En una realización, el pH de la composición farmacéutica tópica en gel se encuentra en el intervalo de aproximadamente 4,0-8,0.
En una realización, la densidad de la composición farmacéutica tópica en gel se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,9-1,5 g/ml.
En una realización, la composición farmacéutica tópica en gel se forma en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, espuma, aceites, aerosoles, supositorios o enemas. En una realización, la composición farmacéutica tópica en gel se aplica a las zonas afectadas de la piel de un paciente que padece enfermedades anorrectales, tales como hemorroides, fisura anal y afecciones dolorosas después de una cirugía anorrectal.
Las composiciones farmacéuticas tópicas en gel de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades anorrectales, tales como hemorroides, fisura anal (aguda y crónica), afecciones dolorosas tras cirugía anorrectal, hemorroides trombosadas prolapsadas, hematoma perianal y proctalgia fugaz.
También se proporciona, pero no se reivindica actualmente, un método para el tratamiento de una enfermedad anorrectal que comprende la aplicación por vía tópica de una composición farmacéutica tópica en gel, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, sobre la superficie de la piel de un paciente que lo necesite.
En una realización, la enfermedad anorrectal se elige de hemorroides, fisura anal (aguda y crónica), afecciones dolorosas tras cirugía anorrectal, hemorroides trombosadas prolapsadas, hematoma perianal y proctalgia fugaz. También se divulga en el presente documento, pero no se reivindica actualmente, un método para la fabricación de una formulación tópica en gel de una sal de amlodipino. El método de fabricación comprende las siguientes etapas: Agitar el al menos un diluyente, el al menos un disolvente de glicol, la sal de amlodipino, el al menos un conservante y el al menos un agente gelificante para formar un gel; y
añadir agua hasta alcanzar el peso/volumen total deseado.
El método de fabricación puede comprender las siguientes etapas:
mezclar y homogeneizar etanol, disolvente de glicol y agua;
disolver una sal de amlodipino y un conservante en etanol, disolvente de glicol y agua;
añadir el agente gelificante a la solución disuelta;
mezclar y homogeneizar la solución para obtener un gel;
añadir glicerina al gel con agitación continua;
añadir agua hasta alcanzar el peso/volumen total deseado.
El método para la fabricación de una formulación tópica en gel de una sal de amlodipino puede comprender las siguientes etapas:
mezclar y homogeneizar etanol, disolvente de glicol y agua;
disolver una sal de amlodipino y parahidroxibenzoato de metilo en etanol, disolvente de glicol y agua;
añadir hidroxietilcelulosa a la solución completamente disuelta (b);
mezclar y homogeneizar la solución para obtener un gel;
añadir glicerina al gel con agitación continua;
añadir agua hasta alcanzar el peso/volumen total deseado.
Los ejemplos, a continuación, no pretenden limitar el alcance de la presente invención, pero, junto con la descripción detallada y general anterior, proporcionan una mejor comprensión de la presente invención y un esquema de un proceso para preparar las composiciones de la invención.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Preparación de composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando carbómero
Se prepararon composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando carbómero como agente gelificante. Las composiciones de los geles preparados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Composiciones farmacéuticas tópicas en gel preparadas usando carbómero
N.° de muestra
pH 7 6 5
Componente Cantidad (% p/p)
Besilato de amlodipino 0,100-0,200 0,100-0,200 0,100-0,200 Carbómero (980 NF o 971 o Ultrez 10) 1,000 1,010 0,950
Etanol 5,910 4,950 5,510-5,610
Parahidroxibenzoato de metilo 0,002 0,002 0,002
Glicerina 5,000 5,060 4,760
Hidróxido de sodio 0,410 0,270 0,120
Agua 87,470-87,570 88,500-88,600 88,460
Proceso del ejemplo N.° 1: Se disolvieron 0,2-0,4 g de besilato de amlodipino en 9,8 g de etanol. Se añadieron 87,8 87,6 g de agua a la solución y se mezclaron bien. Se añadieron 2 g de carbómero a la solución preparada y se agitaron bien hasta su completa disolución. Por separado, se disolvieron 0,828 g de hidróxido de sodio en 107,2 g de agua y se añadieron 2 ml de una solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo. Las dos soluciones se mezclaron para formar un gel. Se añadieron 10 g de glicerol al gel y se homogeneizaron bien.
Proceso del ejemplo N.° 2: Se disolvieron 0,2-0,4 g de besilato de amlodipino en 9,8 g de etanol. Se añadieron 87,8 87,6 g de agua a la solución y se mezclaron bien. Se añadieron 2 g de carbómero a la solución preparada y se agitaron bien hasta su completa disolución. Por separado, se disolvieron 0,540 g de hidróxido de sodio en 107,5 g de agua y se añadieron 2 ml de una solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo. Las dos soluciones se mezclaron para formar un gel. Se añadieron 10 g de glicerol al gel y se homogeneizaron bien.
Proceso del ejemplo N.° 3: Se disolvieron 0,2 g de carbómero en 100 g de agua. Se disolvieron 0,25 g de hidróxido de sodio en 86 g de agua. Las dos soluciones se mezclaron para formar un gel. Se añadieron 2 ml de una solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo, 10 g de glicerol y 9,9-10 g de una solución etanólica al 2-4 % de besilato de amlodipino al gel y se homogeneizaron bien.
EJEMPLO 2
Preparación de composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando carboximetilcelulosa
Se prepararon composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando carboximetilcelulosa como agente gelificante. Las composiciones de los geles preparados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Composiciones farmacéuticas tópicas en gel preparadas usando carboximetilcelulosa ______________________________N.° de muestra
__________________________________ N.° 4
pH________________________________ 7_______ Componente_________________ Cantidad (% p/p)
Besilato de amlodipino___________0,100-0,200 Carboximetilcelulosa_______________ 2,090______
(continuación)
Componente Cantidad (% p/p)
Etanol 6,150
Parahidroxibenzoato de metilo 0,001
Glicerina 5,210
Agua 86,3400-86,440
Proceso del ejemplo N.° 4: Se disolvieron 0,1 -0,2 g de besilato de amlodipino en 4,9 g de etanol y a continuación 5 g de solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo y se añadieron 87,8-87,9 g de agua a la solución. Se añadieron 2 g de carboximetilcelulosa a la solución para formar un gel. Se homogeneizaron 5 g de glicerol en el gel. EJEMPLO 3
Preparación de composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando hidroxietilcelulosa Se prepararon composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino usando hidroxietilcelulosa como agente gelificante. Las composiciones de los geles preparados se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Composiciones farmacéuticas tópicas en gel preparadas usando hidroxietilcelulosa
N.° de muestra
N.° 5 N.° 6 N.° 7
pH 7 7 7
Componente Cantidad (% p/p)
Besilato de amlodipino 0,10-0,20 0,14-0,28 0,14-0,28 Hidroxietilcelulosa 2,00 2,00 2,00
Etanol 5,91 10,86 9,60
Parahidroxibenzoato de metilo 0,002 0,002 0,100
Glicerina 5,00 40,00 40,00
Propilenglicol 0 0 25,00
Agua 86,89-86,99 46,86-47,00 23,02-23,16
Proceso del ejemplo 5: Se disolvieron 0,2-0,4 g de besilato de amlodipino en 9,8 g de etanol y a continuación 2 g de solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo y se añadieron 173,6-173,8 g de agua a la solución. Se añadieron 4 g de hidroxietilcelulosa a la solución preparada y se mezclaron bien para formar un gel. Se homogeneizaron 10 g de glicerol en el gel.
Proceso del ejemplo 6: Se disolvieron 0,14-0,28 g de besilato de amlodipino en 9,86 g de etanol y a continuación 1 g de solución etanólica al 0,2 % de parahidroxibenzoato de metilo y se añadieron 46,95-47,00 g de agua a la solución. Se añadieron 2 g de hidroxietilcelulosa a la solución y se mezclaron bien para formar un gel. Se homogeneizaron 40 g de glicerol en el gel.
Proceso del ejemplo 7: Se mezclaron bien 9,6 g de etanol, 25 g de propilenglicol y 23,02-23,16 g de agua. Se disolvieron 0,14-0,28 g de besilato de amlodipino y 0,1 g de parahidroxibenzoato de metilo en la mezcla de disolventes. Se añadieron 2 g de hidroxietilcelulosa a la mezcla de disolventes y se mezclaron bien para formar un gel. Se homogeneizaron 40 g de glicerol en el gel.
EJEMPLO 4
Preparación de composiciones farmacéuticas tópicas en gel de maleato de amlodipino y mesilato de amlodipino usando hidroxietilcelulosa
Se prepararon composiciones farmacéuticas tópicas en gel de maleato de amlodipino y mesilato de amlodipino usando hidroxietilcelulosa como agente gelificante. Las composiciones de los geles preparados se resumen en la Tabla 4. Tabla 4: Composiciones farmacéuticas tópicas en gel preparadas usando hidroxietilcelulosa pero diferentes sales de _______________________________ amlodipino, excepto besilato de amlodipino_______________________________
N.° de muestra
N.° 8 N.° 9 pH 7 7 Componente Cantidad (% p/p) Maleato de amlodipino 0,13-0,26 0 Mesilato de amlodipino 0 0,12-0,25 Hidroxietilcelulosa 2,00 2,00
(continuación)
Componente Cantidad (% p/p) Etanol 9,60 9,60 Parahidroxibenzoato de metilo 0,004 0,004 Glicerina 40,00 40,00 Propilenglicol 25,00 25,00 Agua 23,14-23,27 23,15-23,27
Proceso del ejemplo 8: Se mezclaron bien 9,6 g de etanol, 25 g de propilenglicol y 23,14-23,27 g de agua. Se disolvieron 0,13-0,26 g de maleato de amlodipino y 0,004 g de parahidroxibenzoato de metilo en la mezcla de disolventes. Se añadieron 2 g de hidroxietilcelulosa a la mezcla de disolventes y se mezclaron bien para formar un gel. Se homogeneizaron 40 g de glicerol en el gel.
Proceso del ejemplo 9: Se mezclaron bien 9,6 g de etanol, 25 g de propilenglicol y 23,15-23,27 g de agua. Se disolvieron 0,12-0,258 g de mesilato de amlodipino y 0,004 g de parahidroxibenzoato de metilo en la mezcla de disolventes. Se añadieron 2 g de hidroxietilcelulosa a la mezcla de disolventes y se mezclaron bien para formar un gel. Se homogeneizaron 40 g de glicerol en el gel.
EJEMPLO 5
Se almacenaron composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1-4 en un vial cerrado a TA y a 4 °C para investigar la estabilidad. Se realizaron pruebas de sustancias relacionadas mediante RP-HPLC en diferentes puntos temporales. Las composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino preparadas con hidroxietilcelulosa fueron más estables en comparación con la composición preparada usando carbómero. Los geles farmacéuticos tópicos de diferentes sales de amlodipino preparados usando hidroxietilcelulosa, mostraron un perfil de descomposición diferente después de 1 mes de almacenamiento a 4 °C y TA. Solo el gel de besilato de amlodipino preparado usando hidroxietilcelulosa presentó un perfil de degradación satisfactorio en ambas condiciones de almacenamiento. (Tabla 5).
Tabla 5. Descomposición de amlodipino en diferentes composiciones farmacéuticas tópicas en gel en el tiempo. El contenido de besilato de amlodipino de la muestra N.° 1-5 es del 0,1 %. El contenido de amlodipino de la muestra ________________________________________ N.° 6-9 es del 0,1 %.________________________________________
Degradación después del almacenamiento a 4 Degradación después del almacenamiento a TA
°
EJEMPLO 6
Permeabilidadin vitrode composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino
La permeabilidadin vitrode geles de besilato de amlodipino, mesilato de amlodipino y maleato de amlodipino se investigó usando medición de diálisis. El compartimento donante contenía 4000 mg de composición farmacéutica tópica en gel, mientras que el medio receptor fue tampón fosfato, pH 7,4 (100 ml). La medición se realizó a 37 ± 0,5 °C. La membrana de diálisis fue un tubo de diálisis SnakeSkin, 3,5K MWCO (35 mm de D.I. seco). La composición farmacéutica tópica en gel de besilato de amlodipino preparada usando hidroxietilcelulosa mostró una permeabilidadin vitrosignificativamente mayor en comparación con las composiciones preparadas con diferentes sales de amlodipino o usando carbómero como agente gelificante. El contenido de amlodipino del compartimento receptor fue 1,7 veces mayor para las composiciones farmacéuticas tópicas en gel de besilato de amlodipino preparadas con hidroxietilcelulosa en comparación con otros geles (Tabla 6).
Tabla 6. Permeabilidadin vitrode geles de besilato de amlodipino , mesilato de amlodipino y maleato de amlodipino Permeabilidad del gel del ejemplo N.° 1 Permeabilidad del gel del ejemplo N.° 7 t (min) API disuelto en el compartimento receptor (%) API disuelto en el compartimento receptor (%) 15 2,15 1,21
30 4,92 7,04
60 11,21 19,53
120 26,90 48,02
180 40,64 68,49
240 51,08 86,44
Permeabilidad del gel del ejemplo N.° 8 Permeabilidad del gel del ejemplo N.° 9 t (min) API disuelto en el compartimento receptor (%) API disuelto en el compartimento receptor (%) 15 0,77 0,54
30 3,25 2,75
60 10,19 9,35
120 29,29 28,78
180 42,00 40,47
240 56,11 52,64
EJEMPLO 7
Estudio de tolerancia dérmica de 28 días seguido de un período de recuperación de 8 días en cerdos enanos Métodos
El objetivo de este estudio fue obtener información sobre la tolerancia dérmica local y la irritación dérmica de la composición farmacéutica tópica en gel de amlodipino al 0,2 % p/p en cerdos enanos, administrada dos veces al día por vía tópica (dérmica) durante un período de 28 días, y evaluar la reversibilidad de cualquier efecto tras un período de recuperación de 8 días. Además, se investigó el perfil farmacocinético de la exposición sistémica.
Se midió el gel de amlodipino o placebo en espátulas de plástico y se extendió homogéneamente en los sitios de tratamiento izquierdo y derecho (área de tratamiento: aprox. 20 cm2). Los sitios de aplicación no estaban ocluidos.
Investigación farmacocinética: Se recogieron aprox. 3 ml de sangre en viales de plástico que contenían K3-EDTA como anticoagulante en los siguientes puntos temporales tras el último tratamiento: 0 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 24 h, 36 h y 48 h después del tratamiento (11 muestras/animal). El amlodipino se cuantificó en plasma de cerdos enanos mediante un método fiable de LC-MS/MS desarrollado en ATRC. El análogo deuterado de amlodipino (Amlodipino-d4) sirvió como patrón interno (IS, por sus siglas en inglés). Las proteínas plasmáticas se precipitaron con metanol y el sobrenadante se sometió a separación cromatográfica de fase inversa con elución en gradiente. Tras la ionización por electronebulización en modo positivo, el analito se detectó en modo MRM en las siguientes transiciones: Amlodipino: 409,10 • 238,15 m/z, IS: 413,10 • 238,15 m/z, Intervalo de calibración: 50 pg/ml - 50 ng/ml, LLOQ: 50 pg/ml. El análisis farmacocinético se realizó con el software validado Phoenix WinNonlin® versión 6.3 (Pharsight Corporation, EE. UU.). Las curvas de nivel plasmático individual y medio frente al tiempo se evaluaron mediante un método no compartimental. Los resultados se muestran en la figura 1 y la Tabla 7. Se concluyó que la administración tópica repetida durante 28 días de gel de amlodipino al 0,2 % dio como resultado una exposición sistémica total muy baja. Al final de la administración repetida, todas las concentraciones plasmáticas medidas se mantuvieron por debajo de 300 pg/ml, y los valores promedio de Cmáx y AUC0-24h fueron aproximadamente un 5 % de los obtenidos después de la administración oral repetida a la misma dosis.
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos tras la administración oral de comprimidos de amlodipino o la administración ___________ tópica de gel farmacéutico tópico al 0,2 % en cerdos enanos hembra Gottingen.___________ N.° de animal N.° 1 N.° 2 N.° 3 N.° 4 Media D.E.
AUC 36,3495 46,079 62,522 55,6115 50,1405 11,4006 Oral, día 28, 2 mg/día tmáx4,0 4,0 6,0 4,0 4,5 1
Cmáx2,39 3,48 3,52 4,05 3,36 0,6969 AUC 0,918 3,9941 3,744 1,015 2,417775 1,6794 Tópica, día 28, 2 mg/día tmáx36,0 0,0 4,0 4,0 4,0 16,7730 Cmáx0,0765 0,265 0,276 0,0683 0,17145 0,1145
Viabilidad, mortalidad y signos clínicos: Se registraron la viabilidad, la mortalidad y los signos clínicos tres veces al día (una antes y dos después del primer tratamiento) en los días de tratamiento y dos veces en los días sin tratamiento. No se observó mortalidad durante el estudio. No se observaron signos clínicos relacionados con el gel de amlodipino durante el estudio.
Peso corporal: Se midió el peso corporal dos veces durante el período de aclimatación y a continuación en los días de tratamiento antes de la administración. No se observaron diferencias relacionadas con el producto de prueba en el aumento de peso corporal entre los animales tratados con placebo y con gel de amlodipino.
Tolerancia local: Se observó dos veces al día la zona de piel tratada de los animales (en ambos lados) durante el tratamiento (antes de los tratamientos) y los períodos de recuperación para evaluar la tolerancia local, con especial atención a eritema, edema, inflamación, hipersensibilidad, infección, formación de biopelículas, isquemia, necrosis, erisipela y celulitis. No se observaron hallazgos de tolerancia local relacionados con el gel de amlodipino ni con el placebo en los sitios de tratamiento durante todo el estudio
Necropsia: Al final del período de recuperación (día 37 del estudio). No se observaron hallazgos macroscópicos relacionados con el gel de amlodipino ni con el placebo en ningún animal durante la necropsia.
Histopatología: Exámenes histopatológicos completos de muestras de los sitios de tratamiento de todos los animales. No se observaron efectos ni toxicidad relacionados con el tratamiento tras 28 días de exposición dérmica y 8 días de recuperación con placebo o gel de amlodipino
En conclusión, el estudio de tolerancia dérmica con gel de amlodipino tópico (dérmico) dos veces al día a una dosis de 2 mg/animal/tratamiento en cerdos enanos durante un período de 28 días no presentó efectos adversos. De acuerdo con los resultados, la dosis de 2 mg/animal/tratamiento fue bien tolerada en todos los animales.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica tópica en gel que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de una sal de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
2. La composición farmacéutica tópica en gel de la reivindicación 1, que comprende además el 0,001-5 % p/p de al menos un conservante.
3. La composición farmacéutica tópica en gel de la reivindicación 2, en donde la sal de amlodipino se elige de besilato de amlodipino, maleato de amlodipino, mesilato de amlodipino, adipato de amlodipino, camsilato de amlodipino y nicotinato de amlodipino, preferentemente, en donde la sal de amlodipino es besilato de amlodipino.
4. La composición farmacéutica tópica en gel de cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde el al menos un disolvente de glicol se elige de propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, butilenglicol, hexalilenglicol y mezclas de los mismos, preferentemente, en donde el disolvente de glicol es propilenglicol.
5. La composición farmacéutica tópica en gel de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el al menos un agente gelificante se elige de carbómeros, goma xantana, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, gelatina, almidones modificados, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros formados entre anhídrido maleico y metil vinil éter, derivados de metacrilato, óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos, preferentemente, en donde el agente gelificante es hidroxietilcelulosa.
6. La composición farmacéutica tópica en gel de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el al menos un conservante se elige de metilparabeno, propilparabeno, parahidroxibenzoato de metilo, clorocresol, tomersal, ácido sórbico, sorbato de potasio y mezclas de los mismos, preferentemente, en donde el conservante es parahidroxibenzoato de metilo.
7. La composición farmacéutica tópica en gel de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde dicha composición farmacéutica tópica en gel comprende además al menos un antioxidante, preferentemente, en donde dicho al menos un antioxidante está presente en una cantidad igual o inferior al 5 % p/p.
8. La composición farmacéutica tópica en gel de la reivindicación 7, en donde el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en edetato de disodio, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, galato de propilo, edetato de trisodio, derivados de tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxilanisol butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico y mezclas de los mismos.
9. La composición farmacéutica tópica en gel de la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de al menos un disolvente de glicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
10. La composición farmacéutica tópica en gel de la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre; aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de al menos un agente gelificante;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
11. La composición farmacéutica tópica en gel de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la sal de amlodipino es besilato de amlodipino, y la composición comprende:
aproximadamente el 0,01-1 % p/p de besilato de amlodipino, según lo medido como base libre;
aproximadamente el 5-75 % p/p de propilenglicol;
aproximadamente el 0,1-10 % p/p de hidroxietilcelulosa;
aproximadamente el 0,01-5 % p/p de parahidroxibenzoato de metilo;
aproximadamente el 5-75 % p/p de glicerina;
aproximadamente el 1-20 % p/p de etanol; y
aproximadamente el 10-40 % p/p de agua.
12. La composición farmacéutica tópica en gel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además un anestésico local, tal como lidocaína, o un agente antiinflamatorio, tal como inhibidores de<c>O<x>, COX-1 o COX-2, o sus mezclas.
13. Una composición farmacéutica tópica en gel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad anorrectal que comprende aplicar por vía tópica dicha composición farmacéutica tópica en gel sobre la superficie de la piel de un paciente que lo necesite.
14. La composición farmacéutica tópica en gel para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad anorrectal se elige de hemorroides, fisura anal (aguda y crónica), afecciones dolorosas tras cirugía anorrectal, hemorroides trombosadas prolapsadas, hematoma perianal y proctalgia fugaz.
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