ES2196303T5 - Administracion de nicotina por el colon para tratar enfermedades intestinales inflamatorias. - Google Patents

Abstract

SE PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO POR ADMINISTRACION LOCAL AL COLON DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE NICOTINA, O DE UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA, PREFERENTEMENTE A TRAVES DE FORMULACIONES ADAPTADAS PARA LIBERACION ORAL RETARDADA O ADMINISTRACION RECTAL. SE PROPORCIONA, ADEMAS, UNA NUEVA FORMULA PARA LA ADMINISTRACION ORAL DE NICOTINA, QUE COMPRENDE UN COPOLIMERO POLIACRILICO COMPLEXADO CON NICOTINA.

Description

Administración de nicotina por el colon para tratar enfermedades intestinales inflamatorias.

El invento se hizo con el apoyo de las subvenciones Nº. FD-T-000-886 y M01-RR00585 financiadas por el departamento de Servicios para la Salud Pública de EE.UU. El Gobierno de los EE.UU. goza de ciertos derechos en el invento.

Antecedentes del invento

Las enfermedades o trastornos inflamatorios intestinales (IBD) engloban un espectro de enfermedades clínicas de superposición que al parecer no poseen una causa común. No obstante, los IBD, se caracterizan por inflamación crónica en diferentes puntos del tracto gastrointestinal (GI). Ejemplos de IBD son enteritis regional (o enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa idiomática, proctocolitis idiopática, pouchitis y colitis infecciosa. Los síntomas de los IBD pueden incluir diarrea persistente, dolor abdominal, fiebre, adelgazamiento, artralgias, lesiones cutáneas y fatiga generalizada. Las condiciones inflamatorias de la colitis ulcerosa se ciñen al colon, a diferencia de la enfermedad de Crohn que puede afectar a cualquier punto del tracto intestinal.

Los tratamientos actuales para los IBD incluyen corticosteroides administrados por vía oral, intravenosa o a través del colon y ácido 5-aminosalicílico administrado vía oral y a través del colon (Edsbacker et al., Gastroenterology 104:A695 (1993); Greenberg et al., NEJM 317:1625-29 (1987). La ciclosporina es otro tratamiento para los IBD, pero está limitado a administración oral, dado que la administración a través del colon no resulta eficaz; (Gastroenterology 1994, 108:1429-1435).

En la actualidad existen diferentes tipos de sistemas de administración de medicamentos a través del colon, incluyendo enemas (Sutherland et al., Med. Clin. North Amer., 74:119 (1990)), espumas rectales (Drug Ther. Bull., 29:66 (1991)); y formulaciones orales de aporte retardado en forma de cápsulas de revestimiento entérico que se desintegran a pH 7 en el íleo terminal (Scroeder et al., NEJM, 317:1625 (1987)).

Se ha comprobado que los carbómeros favorecen la formación de gel con los monómeros de mucina de las mucosas gástrica y del colon (Pullan et al., Gut, 34:676-9 (1993)), y al tiempo que también pueden inhibir la actividad proteasa fecal, que es responsable de la mucolisis y de la disolución de la capa adherente del gel mucoso. La inhibición de la mucolisis fortalece la barrera de la mucosa del colon, que es deficiente en la colitis ulcerosa y puede jugar un papel en su patogénesis (Hutton et al., Clin. Sci., 78:265-71 (1990)).

Los estudios han sugerido que existe una importante conexión epidemiológica entre la colitis ulcerosa (UC) y el historial del paciente como fumador. Distintos investigadores han establecido que la presencia de UC en no fumadores es mayor que en los fumadores. Además, los estudios sugieren que los ex-fumadores presentan un riesgo mayor de desarrollar UC que los fumadores de por vida. Incluso parece que los no-fumadores de por vida expuestos pasivamente al humo del tabaco durante la infancia presentan un riesgo mayor de desarrollar colitis ulcerosa que los no-fumadores de por vida que no han estado expuestos.

Las observaciones de que la colitis activa mejora con el tabaquismo ha conducido a la utilización de la nicotina, desde el punto de vista de la investigación, con fines terapéuticos. Dado que no sería ético pedir a los pacientes que fumasen, la nicotina se administró en forma de goma de polacrilex y parches transcutáneos para el tratamiento de la colitis (Roberts et al., Br. Med. J. 285:440 (1982); Srivastava et al., Eur. J. Gastro. & Herat. 3:815-6 (1991); Pullman et al., The New England Journal of Medicine, Marzo de 1994, 811-815; Thomas et al., The New England Journal of Medicine, Abril de 1995, 988-992). La gran ventaja de estas vías de administración consistía en que era como fumar un cigarrillo, la dosis podía controlarse minuciosamente y esto resultaba esencial, dada la naturaleza tóxica y altamente adictiva de la nicotina. Por ejemplo si el paciente no se sentía bien, simplemente podía retirarse el parche. Esta opción no se contemplaba con las formulaciones de administración oral o intravenosa.

No obstante, se ha comprobado que la administración de nicotina a largo plazo por medio de goma de polacrilex o parches transcutáneos presenta limitaciones debido a efectos secundarios generalizados, así como a los propios de los vehículos de administración específica. Por ejemplo, la nicotina administrada en forma de goma de mascar da lugar a una absorción variable y a un amplio intervalo de niveles de nicotina en el plasma. La utilización a largo plazo de los parches transcutáneos se encuentra limitada por un índice relativamente alto de efectos secundarios dermatológicos. Los efectos secundarios generales de la administración de nicotina recogidos en los documentos anteriormente mencionados incluían nauseas, vómitos, dolor de cabeza, insomnio, somnolencia, diaforesis, pre-síncope y temblores, y en muchos casos el paciente se vio obligado a abandonar el tratamiento al paciente. En particular, Pullman informó que tres pacientes abandonaron el tratamiento en tres días debido a efectos secundarios intolerables, dos de ellos abandonaron más tarde, y en otros seis pacientes la dosis tuvo que ser reducida. Thomas et al también disminuyeron la dosis de nicotina en el parche de 25 mg a 15 mg diarios en un intento de reducir los efectos secundarios a un nivel tolerable, pero en el proceso se perdió eficacia.

JP-A-8165251 describe la utilización de un 2-(2-metoxi-1-metiletil)-5-metilciclohexanol como agente de disolución en una formulación tópica que contiene nicotina.

JP-A-7017851 describe esparadrapos medicinales que tienen una capa adhesiva que contiene medicamento en un soporte de base. El adhesivo comprende un copolímero de un aril éster (met)acrílico, preferiblemente bencilacrilato, y medicamentos ejemplares incluyen la nicotina.

El documento WO-A-9530411 describe un sistema de administración transdermal del medicamento en el que un medicamento ionizable se enlaza iónicamente a una matriz de gel de poli-electrolito que tiene redes interpenetrantes en las que se entrelazan físicamente un polímero y un poli-electrolito. Ejemplos de polímeros incluyen polímeros (met)acrílicos y poli-electrolitos específicos incluyen poli(ácido acrílico). Composiciones ejemplares son matrices de alginato cargado de nicotina/poli(ácido acrílico), poliacrilamida/poli(ácido acrílico) y agar/poli(ácido acrílico).

El documento WO-A-9608229 publicado el 21 de Marzo de 1996 describe un sistema de administración transdermal de medicamento que comprende un copolímero de (met)acrilato que contiene macro-monómero, un agente de plastificado y un medicamento. Medicamentos ejemplares incluyen la nicotina.

Por tanto, es necesario un método seguro y eficaz para el tratamiento de los IBD.

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Sumario del invento

Los inventores acaban de descubrir que la nicotina suministrada al íleo, recto y/o colon terminal de un paciente que sufre IBD es al menos tan eficaz como un parche transdermal de dosis elevada y reduce notablemente los efectos secundarios anteriormente mencionados que acompañan al tratamiento de parche. Esto resulta incluso más sorprendente debido a que los tratamientos existentes, tales como ciclosporina, que son muy eficaces cuando se suministran de forma sistemática, fallan completamente cuando se administran a través del colon. Además, no sería de esperar que un adictivo y agente tóxico como la nicotina, cuyos efectos secundarios provocan que el tratamiento se interrumpa en muchos pacientes, pueda posteriormente reformularse para aportar un tratamiento seguro y a largo plazo y considerablemente exento de los efectos secundarios previos.

El presente invento proporciona la utilización de nicotina junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) que comprende administrar localmente al recto, colon y/o íleo terminal de un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad eficaz de nicotina para reducir los síntomas de la IBD. En una realización, la nicotina se administra vía oral, por medio de una forma de dosificación unitaria que libera la nicotina de forma selectiva en el íleo terminal y/o colon del paciente. En otra realización, la nicotina puede administrarse de forma eficaz al colon mediante administración rectal de una formulación de enema o espuma rectal que contenga nicotina. Asimismo, la nicotina también puede administrarse al íleo o colon de un paciente que sufra IBD mediante administración de una forma de dosificación unitaria con revestimiento entérico. El presente invento también proporciona una nueva composición particularmente apropiada para la administración de nicotina al colon que comprende un carbómero complejado con nico-
tina.

Por consiguiente, en un primer aspecto el invento se proporciona una nicotina o una de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para administración al recto, colon y/o íleo terminal de un paciente, para el tratamiento, prevención o remisión de una enfermedad inflamatoria intestinal.

Se entiende que al decir colon se incluye el intestino ciego, colon ascendente, ángulo hepático del colon, ángulo esplénico del colon, colon descendente y colon sigmoide.

En estudios realizados con enemas líquidos de sales de bitartrato de nicotina, los inventores comprobaron que los efectos secundarios eran muy limitados si el paciente yacía de lado en posición lateral izquierda, pero aumentaban si el paciente adoptaba una posición sentada. Una realización preferida del invento administra la nicotina en forma de complejo de nicotina y poliacrilato que depende mucho menos de la posición que adopte el paciente, y por tanto resulta más cómodo para el paciente sometido a tratamiento. El complejo de nicotina-poliacrilato puede administrarse por vía rectal en forma de enema o espuma, o por vía oral en forma de producto de eliminación retardada post-gástricamente. Asimismo, se piensa que otros comprimidos de eliminación retardada post-gástricamente como los descritos en la presente memoria también confieren beneficios similares.

En una realización particularmente preferida de un enema que comprende el complejo de nicotina-poliacrilato y trietanolamina (TRIS) como agente regulador, además los efectos secundarios se reducen al mínimo.

Al decir enema se incluyen enemas líquidos que pueden espesarse mediante gomas y similares, y enemas en forma de espuma que se expanden en el colon tras ser liberados por un recipiente a presión.

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Descripción detallada del invento

La nicotina es un compuesto orgánico que deriva de las hojas del tabaco, y comprende un anillo de piridina (hidrófilo) y un anillo de pirrolidina (hidrófobo) que permiten la formación de disoluciones en una amplia variedad de disolventes incluyendo agua, alcohol, éter, cloroformo, querosina y aceites. La base de nicotina (líquida a temperatura ambiente) es muy volátil y se absorbe fácilmente a través de las membranas mucosas y la piel sana. Las sales de nicotina (cristalinas a temperatura ambiente), por el contrario, son muy estables y no se absorben a través de la piel. Por ejemplo, la sal de bitartrato de nicotina consiste en una única molécula de nicotina junto con dos moléculas de tartrato y una única molécula de agua. Este compuesto se ha utilizado previamente en ensayos orales y farmacocinéticos IV (Millar et al, Chest 5:527 (1982); Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther. 49:270 (1991)).

También puede emplearse para la práctica del invento cualquier derivado faramacológicamente aceptable o metabolito de nicotina que exhiba propiedades farmacoterapeúticas similares a la nicotina. Tales derivados y metabolitos son conocidos por la técnica (Glenn et al. J. Org. Chem., 43:2860-2870 (1978); Dominiak et al., Klin Wochenschr, 63:90-92 (1985) e incluyen óxido de nicotina y cotinina.

Puede utilizarse cualquier ácido aceptable farmacéuticamente o sal metálica de nicotina para la práctica del presente invento. Una propiedad característica particular de la nicotina es su capacidad para formar sales con casi todos los ácidos y sales dobles con muchos metales y ácidos. Los ácidos que puede utilizarse para preparar las sales ácidas de nicotina farmacéuticamente aceptables son los que forman sales ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluen sulfonato, camforato y pamoato. Las sales de tartrato y bitartrato son particularmente preferidas.

Aunque no se sabe cómo puede actuar la nicotina en el tratamiento de la colitis ulcerosa, existe un gran número de posibilidades. En primer lugar, se ha comprobado que la nicotina suprime tanto la inmunidad humoral como la celular y estas propiedades inmuno-supresoras pueden tener algún efecto terapéutico en la colitis ulcerosa.

En segundo lugar, la inflamación provocada por leucotrieno parece ser importante en la patogénesis de la colitis. Parece que la nicotina reduce la producción mucosa de eicosanoides incluyendo la prostaglandina E, 6-ceto-PGF1a, leucotrieno B4 y leucotrieno C4/D4/E4.

En tercer lugar, se ha comprobado que la producción de mucosa del colon es cualitativa y cuantitativamente anormal en pacientes con colitis. No obstante, parece que la nicotina aumenta la síntesis de mucosa hasta niveles observados en sujetos sanos. Además, conejos a los que se les había administrado dosis elevadas de nicotina presentaban espesores de mucosa mayores que los de los individuos de control.

En cuarto lugar, la nicotina aumenta al ACTH circulante y el cortisol del plasma. Este aumento de los corticosteroides endógenos puede tener algún efecto beneficioso en la colitis. De manera interesante, este efecto se atenúa por la administración de esteroides exógenos.

Finalmente, se ha publicado que pacientes con colitis ulcerosa presentan un flujo sanguíneo rectal considerablemente mayor que los individuos de control y que la nicotina puede reducir el flujo sanguíneo rectal a los valores normales.

De acuerdo con una realización preferida del presente método, la nicotina se administra al colon en forma de formulación de enema, que se administra por vía rectal al colon inferior. Formulaciones de enema útiles comprenden una cantidad eficaz de nicotina disuelta o dispersa en un vehículo portador apropiado con capacidad para fluir, tal como agua, alcohol o un fluido acuoso-alcohólico. Preferiblemente, el vehículo portador se espesa con espesantes naturales o sintéticos tales como gomas, acrilatos o celulosas modificadas. Asimismo, la formulación también puede comprender una cantidad eficaz de un lubricante tal como una grasa o aceite natural o sintético, es decir, un glicerato de tris-ácido graso o lecitina. También pueden estar incluidos tensioactivos no-iónicos no-tóxicos como agentes humectantes y dispersantes. Las dosis unitarias de formulaciones de enema pueden administrarse a partir de bolsas o jeringuillas precargadas. El vehículo portador también puede comprender una cantidad eficaz de un agente espumante tal como n-butano, propano o i-butano. Tales formulaciones pueden suministrarse a partir de un recipiente a presión con jeringa pre-cargada, con el fin de que el vehículo se suministre al colon en forma de espuma, evitando que se escape de la zona de interés.

En otra realización preferida, la nicotina se administra por ingestión oral. La cantidad eficaz de nicotina puede administrarse localmente al colon del paciente por ingestión oral de una forma de dosificación unitaria tal como una pastilla, comprimido o cápsula, que comprende una cantidad eficaz de nicotina que presenta revestimiento entérico con el fin de que pueda ser liberada de la forma de dosificación unitaria en el tracto intestinal inferior, por ejemplo, en el íleo y en el colon del paciente. Los revestimientos entéricos permanecen intactos en el estómago, pero se disuelven y liberan el contenido de la forma de dosificación una vez que alcanzan la zona en la que el pH es óptimo para que tenga lugar la disolución del revestimiento utilizado. La finalidad de un revestimiento entérico es retardar considerablemente la liberación de la nicotina hasta que se alcance la zona de acción de interés en el íleo o en el colon. Dado que la nicotina administrada de esta forma local al tejido del colon únicamente es absorbida en alrededor de 20% por la corriente circulatoria (basado en administración por vía rectal), resulta posible evitar o minimizar los efectos secundarios generalizados de la nicotina.

Para los revestimientos entéricos de las formas de dosificación farmacéuticas se emplea tecnología de revestimiento de película acuosa. Las formas de dosificación de nicotina por vía oral de liberación retardada presentan la ventaja potencial de suministrar casi toda la nicotina al íleo o al colon en una forma de administración sencilla que, en teoría, pueden evitar el aumento de la absorción rectal generalizada detectada con los enemas. Además, la nicotina con revestimiento entérico no presenta efectos secundarios dermatológicos directamente relacionados con el suministro mediante parches.

De esta forma, un revestimiento entérico útil es el que permanece intacto en el medio ácido del estómago, pero que se disuelve rápidamente cuando se alcanza el pH de disolución óptimo del revestimiento en particular. Esto puede variar entre pH 3 y 7,5, dependiendo de la composición química del revestimiento entérico, pero preferiblemente se encuentra entre pH 6,8 y 7,2. El espesor del revestimiento depende de las características de solubilidad del material del revestimiento y de la zona a tratar.

El polímero más ampliamente utilizado como revestimiento entérico es el ftalato acetato de celulosa (CAP). No obstante, el CAP presenta un pH de disolución óptimo mayor de 6, de forma que puede ocurrir que el medicamento se libere antes de tiempo. Otro polímero útil es el poli(ftalato acetato de vinilo) (PVAP) que es menos permeable a la humedad y a los fluidos gástricos, más estable frente a la hidrólisis y capaz de disolverse a un pH inferior, lo que también puede dar lugar a la nicotina se elimine de forma temprana en el duodeno.

Otro polímero disponible es el ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa. Este presenta una estabilidad similar a la del PVAP y se disocia en el mismo intervalo de pH. Otros ejemplos de polímeros utilizado en la actualidad son los que se basan en ácidos metacrílicos, por ejemplo, copolímeros de éster del ácido metacrílico con grupos ácidos ionizables, tales como Eudragit L, S o LS y sus mezclas, dependiendo la elección de la zona en la que se requiere la disolución del revestimiento. Las formas de dosificación revestidas con Eudragit, que se disuelve en el íleo a pH de alrededor de 6,8, y en el íleo terminal y en el intestino ciego a pH de alrededor de 7,2, han sido desarrolladas para la administración de ácido 5-aminosalicílico, y pueden utilizarse de acuerdo con el presente invento.

En general, se prefieren espesores de revestimiento de 25 a 100 \mum, y en especial de 75 a 150 \mum, utilizando alrededor de 3 a 25 mg, preferiblemente de 8 a 15 mg de material de revestimiento ácido por cm^{2} de superficie de comprimido o cápsula. No obstante, el espesor de revestimiento exacto depende de las características de solubilidad del material ácido utilizado y de la zona a tratar.

Puede lograrse una formulación de eliminación sostenida bien utilizando una formulación micro-granular de compuesto de nicotina revestido con una membrana semi-permeable tal como etilcelulosa o bien mediante revestimiento de los gránulos con un barniz que consta de una resina acrílica basada en un ésteres de ácido acrílico o metacrílico que contienen bajo contenido en grupos amonio cuaternarios a una relación molar predeterminada. Resinas apropiadas incluyen Eudragit RL y RS. A continuación, los gránulos revestidos pueden compactarse dando lugar a comprimidos o introducirse en cápsulas de gelatina dura apropiadas para administración oral.

La forma de dosificación de nicotina adaptada bien para administración rectal u oral también puede complejarse con un agente de suspensión o espesante con el fin de prolongar la liberación de la forma de dosificación de nicotina. Una realización particularmente preferida del invento incluye polímeros de ácido acrílico, preferiblemente carbómeros (carboxipolimetileno) que son polímeros sintéticos de ácido acrílico de alto peso molecular reticulados con grupos polifuncionales tales como polialilsacarosa. En general, los carbómeros comprenden 50 a 70% de grupos de ácido carboxílico.

Cuando se utilizan de acuerdo con una forma de dosificación oral del invento, los carbómeros se hidratan y se expanden para formar un gel, que retarda la liberación de la nicotina y la absorción. El complejo nicotina-carbómero es muco-adhesivo y se adhiere a la mucosa del colon, maximizando potencialmente de este modo el efecto nicotina/carbómero sobre la mucosa del colon, pero limita la absorción generalizada.

Los carbómeros se encuentran disponibles en forma de polvos finos de color blanco que se dispersan en agua para formar suspensiones coloidales ácidas (una dispersión al 1% tiene un H aproximado de 3) de baja viscosidad. La neutralización de estas suspensiones utilizando una base, por ejemplo hidróxidos de sodio, potasio o amonio, aminas de bajo peso molecular y alcanolaminas, da como resultado la formación de geles incoloros translúcidos. Las sales de nicotina tales como el cloruro de nicotina forman complejos estables solubles en agua con carbómeros a alrededor de pH 3,5 y se estabilizan a un pH óptimo de alrededor de 5,6.

En una realización del invento, el carbómero es Carbopol. Tales polímeros están disponibles a nivel comercial en B.F. Goodrich con el nombre Carbopol 420, 430, 475, 488, 493, 910, 934, 934P y similares. Los carbopoles son polímeros versátiles de liberación controlada, como describen Brock (Pharmacotherapy, 14:430-7 (1994)) y Durrani (Pharmaceutical Res. (Supp.) 8:S-135 (1991)), y pertenecen a una familia de carbómeros que son sintéticos, de elevado peso molecular, polímeros no lineales de ácido acrílico, reticulados con poli(éter de alquenilo). En una realización particularmente preferida, el carbómero es Carbopol® 974P NF.

Para preparar complejos de nicotina/carbómero, el carbómero se suspende un disolvente apropiado, tal como agua, alcohol o glicerina. Preferiblemente, el carbómero se mezcla con agua, preferiblemente agua desionizada. Las mezclas pueden variar, por ejemplo, de 0,002 a 0,2 gramos de carbómero por cm^{3} de disolvente, preferiblemente de 0,02 a 0,1 gramos de carbómero por cm^{3} de disolvente. La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente hasta formar la suspensión coloidal. La dispersión puede agitarse utilizando un mezclador apropiado con un rotor de paletas, y el polvo se tamiza lentamente en el vórtice creado por el agitador utilizando un tamiz de latón de 500 micras. La técnica permite humectar ampliamente el polvo y evita la formación de asociaciones de partículas que pueden posteriormente dificultar la humectación o la dispersión.

La nicotina de la sal de nicotina puede diluirse con cualquier disolvente orgánico aceptable farmacèuticamente. En una realización preferida, el disolvente es un alcanol tal como etanol. Las mezclas pueden variar, por ejemplo, de 0,01 a 10 gramos de nicotina por cm^{3} de disolvente, preferiblemente de 0,5 a 5 gramos de nicotina por cm^{3} de disolvente. A continuación, se añade gota a gota esta disolución a la suspensión del carbómero y se mezcla de forma continuada hasta formar un gel de consistencia uniforme. Preferiblemente, la nicotina/complejo se prepara por combinación de 1 gramo de sal de nicotina con 0,1-100 gramos de carbómero, mas preferiblemente con 1-50 gramos de carbómero. A medida que tiene lugar la neutralización del carbómero, la suspensión puede espesarse de forma gradual. Asimismo, el complejo se vuelve de color blanco. Este cambio físico en la viscosidad se produce de acuerdo con la neutralización del ácido por parte de la base.

A continuación, se seca el gel. De acuerdo con una realización, el gel se seca a vacío. A modo de ejemplo, el gel se extiende sobre una placa de vidrio y se seca a vacío a 50ºC durante alrededor de 24 horas. De manera alternativa, el gel puede secarse por congelación. Tales métodos son bien conocidos por la técnica.

A continuación, es posible aplicar formas de dosificación sólidas a los complejos de nicotina/carbómero y puede aplicarse un revestimiento aceptable, como se ha descrito anteriormente para la nicotina no complejada. Por ejemplo, puede dotarse al complejo de un revestimiento entérico para, de este modo, retardar la liberación del complejo nicotina/carbómero hasta que se alcance el íleo o el colon; y por consiguiente maximizar el efecto local sobre el colon. Es muy probable que el complejo nicotina/carbómero no se absorba y, en teoría, esto prolonga y mejora el efecto de la nicotina sobre la mucosa del colon. Resulta posible revestir la cápsula con una película de Eudragit y los propios contenidos tanto en forma de polvo como de micro-gránulos o micro-esferas.

Además de administrarse por vía oral, los complejos de nicotina/carbómero pueden administrarse por vía rectal en forma de enemas líquidos. Básicamente, los enemas líquidos se preparan como se ha descrito anteriormente añadiendo una cantidad eficaz del complejo nicotina/carbómero a un vehículo líquido con capacidad para fluir. Preferiblemente, el vehículo portador se espesa con agentes espesante y puede también comprender una cantidad eficaz de un lubricante. Las dosis unitarias de formulaciones de enema pueden administrarse a partir de bolsas o jeringuillas precargadas. Los carbómeros por sí solos pueden jugar algún papel terapéutico en la colitis ulcerosa, cuando se suministran en forma de enema.

Se aprecia que la cantidad de nicotina, sal de nicotina o sus derivados, que se precisa para ser utilizada en el tratamiento varía no sólo con la sal en particular que se escoja, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición a tratar y la edad y condición del paciente y será estimada por el internista o el médico responsable.

No obstante, en general, cuando la nicotina se administra por vía rectal, una dosis apropiada está en el intervalo de 0,001 a 1,5 mg/kg, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,20 mg/kg, y del modo más preferido en el intervalo de 0,04 a 0,10 mg/kg, calculado como nicotina en forma de base libre. Preferiblemente, la nicotina se administra vía rectal una o dos veces al día.

Basado en un paciente medio de 70 kg, preferiblemente la dosis media diaria de nicotina es de 0,07 mg a 105 mg, más preferiblemente de 0,7 mg a 36 mg, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,7 mg a 14 mg, más preferiblemente de 1 mg a 12 mg, más preferiblemente dentro del intervalo de 3 mg a 7 mg, y del modo más preferido alrededor de 6 mg.

En general, cuando la nicotina se administra vía oral, una dosis apropiada está dentro del intervalo de 0,001 a 1,5 mg/kg, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,20 mg/kg, y del modo más preferido en el intervalo de 0,04 a 0,10 mg/kg, calculado como nicotina en forma de base libre. Preferiblemente, la nicotina se administra vía oral de 1 a 4 veces al día, más preferiblemente 3-4 veces al día, aunque se permiten dosis más frecuentes cuando se desea una dosificación cada hora. Para un paciente de 70 kg, también son aplicables las dosis medias diarias mencionadas anteriormente.

El compuesto se administra de forma conveniente por vía oral en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene 0,10-20 mg, convenientemente 0,5-10 mg, del modo más conveniente, 3-6 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Las dosis anteriores se aplican tanto para tratar las IBD activas como para mantener la remisión.

Los estudios descritos en la presente memoria comparan la bio-disponibilidad y los parámetros faramcocinéticos de la nicotina después de ser administrada por cada una de las 6 vías diferentes; intravenosa; oral; enema hidrófilo (ácido y básico); y enema hidrófobo (ácido y básico). En este estudio prospectivo de distribución se incluyeron treinta (30) voluntarios sanos. Todos los sujetos experimentaron 2 investigaciones (intravenosa y no-intravenosa) al menos separadas una semana. Los sujetos se dividieron de igual forma en 5 grupos de administración no-intravenosa: enema recta hidrófilo (ácido o básico); enema rectal hidrófobo (ácido o básico); y oral. Se midieron las concentraciones de nicotina en el plasma antes y durante el período de 8 horas posterior a al administración.

La bio-disponibilidad media para la vía oral fue de 19 (10%); la bio-disponibilidad media para los enemas rectales fue: ácido hidrófilo 16 (7%); básico hidrófilo 14 (6%); ácido hidrófobo 25 (7%); y básico hidrófobo 15 (4%). No se apreció diferencia estadística en la bio-disponibilidad entre las 5 vías de administración y todas las 5 fueron considerablemente menores que la bio-disponibilidad para la nicotina vía intravenosa 100 (0% (p<0,01). Los efectos secundarios estuvieron correlacionados directamente con las concentraciones de nicotina en el plasma. Por ello, la administra-
ción de nicotina por vía oral o mediante el colon presentó una bio-disponibilidad baja o despreciable y se toleró bien.

Parece que el invento mostró su máxima eficacia en los no fumadores de por vida, o en los fumadores que había dejado de fumar, aunque también puede resultar beneficioso en los fumadores empedernidos y en los fumadores ocasionales. En particular, esto se debe a que la nicotina puede administrarse en dosis terapéuticas sin causar efectos secundarios intolerables. Aunque todos los pacientes que sufren IBD deben obtener beneficios del invento, el tratamiento es particularmente beneficioso en pacientes con colitis ulcerosa severa que no responde a las terapias convencionales de primera línea tales como corticosteroides y 5-ASA. Así como en el caso de tratamiento de la enfermedad activa, el invento también puede utilizarse para tratar pacientes en remisión.

Aunque el invento puede utilizarse como mono-terapia para las IBD, las observaciones de los inventores han mostrado que es particularmente bueno y parece mostrar un efecto sinérgico cuando se administra de manera concomitante con 5-ASA (mesalazina), sulfasalazina, alsalazina, prednisolona (y otros corticosteroides), o budesonida.

Por consiguiente, otro aspecto del invento se refiere a un producto de combinación farmacéutica que comprende nicotina o una sal o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables adaptado para su administración al íleo terminal y/o al colon, y a un compuesto que se escoge entre 5-ASA, sulfasalazina, asalazina, prednisolona o budesonida para administración simultánea, por separado o secuencial.

Además, el invento se describe a continuación con referencia a los siguientes ejemplos detallados y dibujos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la curva de concentración media en el plasma-tiempo durante la administración intravenosa de 15 \mug de nicotina/kg de peso corporal durante 15-30 minutos.

La Figura 2 muestra la curva de concentración en el plasma-tiempo después de la administración oral de 45 \mug de nicotina/kg de peso corporal para cada sujeto con niveles detectables (2 sujetos no presentaron niveles detectables).

La Figura 3 muestra la curva de concentración en el plasma-tiempo después de la administración vía vehículo de enema ácido hidrófilo de 45 \mug de nicotina/kg de peso corporal para cada sujeto con niveles detectables (2 sujetos no presentaron niveles detectables).

La Figura 4 muestra la curva de concentración en el plasma-tiempo después de la administración vía vehículo de enema ácido hidrófilo de 45 \mug de nicotina/kg de peso corporal para cada sujeto con niveles detectables (1 sujeto no presentó niveles detectables).

La Figura 5 muestra la curva de concentración en el plasma-tiempo después de la administración vía vehículo de enema ácido hidrófobo de 45 \mug de nicotina/kg de peso corporal para cada sujeto con niveles detectables (1 sujeto no presentó niveles detectables).

La Figura 6 muestra la curva de concentración en el plasma-tiempo después de la administración vía vehículo de enema básico hidrófobo de 45 \mug de nicotina/kg de peso corporal para cada sujeto con niveles detectables (2 sujetos no presentaron niveles detectables).

La Figuras 7 y 8 muestran las concentraciones medias de nicotina y cotinina en el suero en ng/cm^{3}, en 8 voluntarios sanos normales y en 8 pacientes con colitis ulcerosa activa durante las 8 horas posteriores a la administración de un enema que contenía 6 mg de nicotina en forma de complejo nicotina-carbómero.

La Figura 9 muestra la respuesta clínica, sigmoidoscópica e histológica de pacientes a los que se les administró un enema de tartrato de nicotina de acuerdo con el ejemplo 4 (posterior).

Las Figuras 10 y 11 muestran el nivel de nicotina en el plasma con el tiempo con tres tipos de enema de acuerdo con el invento (a) tartrato de nicotina (Ejemplo 4), (b) nicotina-carbómero con solución tampón de fosfato (Ejemplo 3) y (c) nicotina-carbómero con solución tampón TRIS (Ejemplo 5).

Ejemplos Ejemplo I

Este estudio compara la bio-disponibilidad y los parámetros farmacocinéticos de la nicotina después de la administración por cada una de las 6 vías diferentes: intravenosa; oral; enema hidrófilo (ácido y básico); y enema hidrófobo (ácido y básico).

La nicotina intravenosa se preparó utilizando una base de nicotina, proporcionada en forma de sal de tartrato (Fischer Scientific/Eastman Kodak Company, Rochester, NY). Las disoluciones para inyección se prepararon combinando 1,5 mg de base de nicotina (4,44 mg de sal de tartrato) con 100 cm^{3} de disolución salina normal estéril al 0,9% para formar una disolución de 15 \mug/cm^{3}. La disolución intravenosa se filtró a través de un filtro de 0,22 micrómetros a un recipiente estéril y bajo condiciones estériles. A continuación, se cultivó la disolución para organismos, se analizó la endotoxina, y se analizó químicamente antes de su infusión con el fin de garantizar una concentración estable de nicotina. A continuación, estas muestras se almacenaron en viales sellados hasta su administración.

La preparación oral se formó disolviendo 45 microgramos de la base de nicotina/kg de peso corporal (133,3 microgramos de sal de tartrato/kg de peso corporal) en 30 cm^{3} de agua pura. Esta dosis (aproximadamente 3 mg de base de nicotina en un sujeto de 70 kg) se toleró bien en un estudio previo en la que se administró nicotina por vía oral (Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther. 49:270-7 (1991)).

El vehículo de enema hidrófilo se preparó combinando 500 mg de carboximetilcelulosa de viscosidad media (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, Sardina, CA), 5 g de sorbitol (Spectrum Chemical), y 60 cm^{3} de agua. El sorbitol se añadió para hacer isoosmolar el vehículo y la carboximetilcelulosa se utilizó como agente de suspensión. El vehículo, descrito previamente (Sandbom et al., J. Clin. Pharmacol. 31:76-80 (1991)), se distribuyó en botellas de enema de 120 cm^{3}. El agente activo, 133,3 microgramos de sal de tartrato de nicotina/kg de peso corporal (equivalente a 45 microgramos de base de nicotina/kg de peso corporal) se añadió al vehículo de enema.

El vehículo de enema hidrófobo se preparó añadiendo 3 g de Witepsol H-15 (una base oleaginosa - Huls American Inc., New Jersey) al vehículo de enema hidrófilo. Los vehículos de enema se acidificaron añadiendo 5,06 g de citrato de sodio dihidratado (Spectrum Chemical) y 0,56 g de ácido cítrico monohidratado (Spectrum Chemical) para crear una disolución con un pH de 5,5. Los vehículos de enema se hicieron básicos añadiendo 5,23 g de fosfato de sodio (Spectrum Chemical) y 0,05 g de fosfato de sodio monobásico (Spectrum Chemical) para crear una disolución de pH 8,5. Se confirmó la estabilidad de los vehículos de enema durante un período de tiempo de 48 horas (recuperación del 100%) con una disminución mínima en la concentración de nicotina cuando se dejaron a temperatura ambiente durante un período de 3 semanas (recuperación del 97% a la semana, 94% a las 2 semanas, 91% a las 3 semanas).

Se admitieron treinta voluntarios humanos pagados para el estudio farmacocinético tras dar consentimiento informado a un protocolo aprobado por la cuadro de revisión institucional de Mayo Clinic, Rochester, MN. La edad de los sujetos varió de 21 a 56 y sus peso de 45 a 153 kg. Todos los sujetos eran no fumadores y estaban sanos en base a sus historiales y los exámenes físicos. Los sujetos acordaron practicar métodos anticonceptivos durante el período de estudio.

Se obtuvieron hemogramas completos, grupos químicos, análisis de orina y pruebas de embarazo (sólo a las mujeres). Los sujetos fueron excluidos en caso de padecer enfermedades cardiovasculares, insuficiencia venosa periférica, hipertensión, de ser madres lactantes, de existir evidencias de embarazo en base a ensayos de laboratorio, o de tener alteraciones hepáticas o renales.

En base a los resultados de un estudio piloto con dos sujetos adicionales, se determinó que la absorción de nicotina en el colon depende de la posición del paciente, detectándose niveles de plasma más elevados cuando los sujetos adoptaron una posición sentada inmediatamente después de la administración, más que cuando permanecían en posición de decúbito lateral izquierdo. El primer sujeto estudiado experimentó 3 investigaciones (intravenosa, 15 \mug/kg de enema básico hidrófilo, 45 \mug/kg de enema básico hidrófilo). Durante la visita del enema de 15 \mug/kg, sin previa advertencia, el sujeto adoptó una posición sentada después de al administración y se encontró que presentaba un AUC de 17 (ng)(h)/cm^{3} (visita intravenosa AUC 18 (ng)(h)/cm^{3}) con una bio-disponibilidad de 94%. En la visita de 45 \mug/kg el sujeto permaneció en posición de decúbito lateral izquierdo durante todo el tiempo que se retuvo el enema y presentó un AUC de 0 (ng)(h)/cm^{3} con una bio-disponibilidad de 0%. De manera similar, un sujeto abandonó el estudio después de la visita de enema (primera visita) en la adoptó una posición erguida poco después de la administración y aparecieron efectos secundarios. El AUC para esta visita de sujetos fue de 18 (ng)(h)/cm^{3}. Durante el resto del estudio, se controló de manera más estrecha la posición del sujeto y las concentraciones de nicotina en el plasma permanecieron bajas o no detectables con la administración del enema.

Cada sujeto experimentó 2 investigaciones (intravenosa y no-intravenosa) de 8 horas de duración al menos con 1 semana de separación. Durante la visita intravenosa, se suministró a los sujetos una infusión de 15-30 minutos de disolución de nicotina intravenosa (15 \mug/kg de dosis). Durante la visita no-intravenosa, se les proporcionó a los sujetos una dosis de base de nicotina de 45 \mug/kg a través de una de las cinco vías de administración escogida al azar que fueron preparadas dentro de las 48 horas de administración: oral; enema hidrófilo (ácido o básico); enema hidrófobo (ácido o básico). Se ordenó a los sujetos que permaneciesen en posición de decúbito lateral izquierdo mientras retenían el enema durante al menos una hora. Cada día de estudio, se extrajeron muestras de sangre a partir de una sonda intravenosa en tubos químicos estándar a vacío. Las muestras se obtuvieron antes de administrar la nicotina y en los siguientes instantes (se definió el tiempo = 0 como el momento en el que se inició la infusión de nicotina o se administró la dosis no-intravenosa): 5, 10, 15, 30, 60, 90 minutos y 2, 3, 4, 5, 6 y 8 horas. Todas las muestras de sangre se centrifugaron y a continuación las muestras de plasma se almacenaron a 20 grados Celsius hasta su análisis. Se determinaron las concentraciones de nicotina en el plasma por cromatografía de gases/espectrometría de masas como describen Baskin et al. (Clin. Chem., 31:76-80 (1991)).

Para este estudio, la concentración máxima de nicotina en el plasma (C_{max}) y el tiempo para alcanzar C_{max} (T_{max}) se definieron como las mayores concentraciones de plasma y tiempo medidos de la muestra, respectivamente. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos utilizando ecuaciones estándar (Gibaldi (ed) Pharmcokinetics 2nd ed, Marcel Dekker Inc., New Cork 409-17 (1982)): curva del área bajo la concentración de nicotina en el plasma frente al tiempo (AUC), bio-disponibilidad (F), semi-vida de eliminación de sangre (T1/2), volumen de distribución (Vdss) y aclaramiento de nicotina en sangre (Clb).

Con el fin de comparar los cinco grupos, se utilizó la bio-disponibilidad registrada para cada sujeto en un análisis de covarianza. Se evaluó la variación dentro de un sujeto (intravenosa frente a no-intravenosa) para cada grupo de 6 sujetos utilizando la prueba de la t para datos emparejados. Además, también se revisaron los datos en cuanto a variación por sexos.

La Figura 1 muestra las concentraciones medias de nicotina en el plasma después de la administración intravenosa. Las concentraciones de nicotina en el plasma tras administración oral, enema ácido hidrófilo, enema básico hidrófilo, enema ácido hidrófobo y enema básico hidrófobo se observan en las Figuras 2 a 6, respectivamente. La nicotina se detectó por primera vez en el plasma después de 30 minutos con administración oral, enema ácido hidrófilo y enema ácido hidrófobo, de 10 minutos con administración de enema básico hidrófobo y de 5 minutos con administración de enema básico hidrófilo (cuando hubo presencia de niveles detectables).

La Tabla 1 muestra los valores medios de los parámetros farmacocinéticos y la probabilidad estadística por análisis de covarianza para la nicotina administrada por cada una de las diferentes vías. No se observaron diferencias estadísticas en C_{max}, AUC, y la bio-disponibilidad cuando se compararon la administración oral y la de enema; no obstante, T_{max} para los enemas básicos hidrófilos fue considerablemente menor que para los otros 4 sistemas de administración. Finalmente, la bio-disponibilidad media para las diferentes vías de administración es la siguiente: oral 19%; enema ácido hidrófilo 16%; enema básico hidrófobo 14%; enema ácido hidrófobo 25%; enema básico hidrófobo 15%.

TABLA 1

1

Los efectos secundarios intra-individuales que ocurrieron durante cada estudio, como se determinó mediante un cuestionario que se cumplimentó cada 30 minutos, se encontraban estrechamente correlacionados con las concentraciones de nicotina en el plasma. No obstante, el valor límite por encima del cual aparecían los síntomas varió de un individuo a otro, apareciendo los primeros efectos secundarios a una concentración de nicotina que varió de 2,4 ng/cm^{3} a 9,9 ng/cm^{3} (aunque algunos sujetos no acusaron síntomas a concentraciones de nicotina > 11 ng/cm^{3}). Cuando aparecieron los efectos secundarios, éstos consistieron en nauseas, mareos y sudoración con frecuencia variable.

Los parámetros farmacocinéticos T1/2, Vdss y CLb calculados para la dosificación intravenosa en el presente estudio difieren ligeramente de los recogidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther. 49:270-7 (1991)). En el presente estudio se observó un valor de T1/2 más corto (53(27 min.) frente a 203 (61 min.)), un Vdss más pequeño (1,8 (0,5 dm^{3}/kg) frente a 3,0 (0,7 dm^{3}/kg)) y un CLb más rápido (106 (46 dm^{3}/h) frente a 66 (8 dm^{3}/h). Es muy probable que las diferencias observadas se deban a las diferentes poblaciones de sujetos estudiadas (no fumadores en el presente estudio frente a fumadores empedernidos en el estudio de Benowitz), así como también a las diferentes dosis de nicotina administradas (0,5 \mug/kg en el presente estudio frente a 2 \mug/kg en el estudio de Benowitz). De manera adicional, en el presente estudio también se observó una bio-disponibilidad media más baja para la dosificación oral 19 (10%) en comparación con la observada por Benowitz et al. (44 (9%)).

La bio-disponibilidad media de las preparaciones de enema fue baja o despreciable, aunque no se observó diferencia estadística importante en comparación con la administración oral. De manera interesante, ni el pH, ni el carácter hidrófilo o hidrófobo del vehículo de enema influyeron de manera significativa sobre la absorción (aunque en el enema básico hidrófilo presentó una C_{max} considerablemente más baja). Además, en los estudios previos en los que se utilizó de manera satisfactoria el parche de nicotina en el UC activo (Pullan et al., NEJM 330:811-15 (1994)), los niveles medios de nicotina en el plasma fueron de alrededor de 12 ng/cm^{3}, que es 6 veces más que la C_{max} para los vehículos de enema. Esto sugiere que pueden administrarse directamente grandes dosis de nicotina a la mucosa del colon en pacientes UC que potencialmente dan lugar a una eficacia equivalente con toxicidad menor, en comparación con los parches de nicotina.

Durante el transcurso del estudio, se observó que la bio-disponibilidad generalizada de los vehículos de enema parecía depender en gran medida de la posición en la que permanecía el paciente mientras retenía el enema. Se observó que los sujetos que permanecían en posición sentada erguida poco después de la administración del enema presentaban una bio-disponibilidad mayor que los que permanecían en posición de decúbito lateral izquierdo. Presumiblemente, esto se debía a la acumulación rectal del enema con absorción directa en la circulación mayor en vez de en la circulación porta, eliminando de este modo el metabolismo de primer paso por parte del hígado. En base a la dependencia con la posición de esta preparación, podría resultar beneficiosa una formulación de un sistema de administración al colon que evite la absorción directa por parte de la circulación hemorroidal.

En resumen, la administración rectal de nicotina presentó baja bio-disponibilidad y se toleró bien. Por tanto, la nicotina puede administrarse al colon en forma de agente terapéutico para las IBD sin las limitaciones propias de otros modos de administración.

Ejemplo 2

El objetivo de este estudio era determinar las propiedades farmacocinéticas del tartrato de nicotina tras administración por: intravenosa, y de cápsulas orales de liberación retardada (DRO) revestidas con 3 mg y 6 mg de Eudragit S.

Se asignaron aleatoriamente veinte sujetos a 1 a 2 grupos (n= 10 cada uno); DRO de tartrato de nicotina de 3 mg y 6 mg. Cada sujetos tenía 2 estudios [DRO e intravenosa de 15 \mug/kg (1 mg de media)] separados por \geq 1 semana con el orden aleatoriamente asignado (intravenosa frente a DRO primero). Tras la administración de nicotina, se obtuvo sangre durante 12 horas y se determinó la nicotina en el suero por cromatografía de gases/espectrometría de masas. Se determinaron las concentraciones de cotinina en el plasma por HPLC en 2 sujetos (ambos 6 mg) durante 72 horas. Los parámetros farmacocinéticos determinados fueron: concentración máxima (C_{max}); tiempo hasta C_{max} (T_{max}); área bajo la curva (AUC); bio-disponibilidad (F); volumen de distribución (Vdss); aclaramiento (CL); y semivida (T1/2).

Las cápsulas de nicotina de liberación retardada para administración oral revestidas de Eudragit fueron preparadas por Tillotts Pharma AG, Ziefen, Suiza y consistieron tanto en 3 mg como en 6 mg de nicotina (9,206 mg o 18,412 mg de sal básica de tartrato de nicotina, respectivamente (teniendo en cuenta el 7,1% de contenido en agua de la sal de tartrato)). La sal de nicotina se suspendió en un excipiente (un glicérido poliglucolizado saturado; Gelucire 44/14, Gattefosse France) (190 mg o 380 mg, respectivamente) y se introdujo en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1). A continuación, las cápsulas se revistieron con Eudragit L30D. El Eudragit L30D es un polímero que se disuelve a pH de alrededor de 6,8 en el íleo. El tamaño de la cápsula y el espesor del revestimiento de Eudragit son similares a los utilizados para la administración de Asacol® (mesalamina revestida de Eudragit) al íleo terminal (Schroeder et al., NEJM, 317:1625-9 (1987)).

Las cápsulas de nicotina para liberación retardada para administración oral revestidas de Eudragit/Carbopol fueron preparadas por Tillotts Pharma. El polvo de nicotina/carbómero (1:50-nicotina:carbómero) se revistió con Eudragit S. El polvo revestido se introdujo en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1) y las cápsulas se revistieron con Eudragit S. Las cápsulas contenían 150 mg de complejo nicotina/carbómero, equivalente a 3 mg de base de nicotina.

La Tabla 2 muestra los resultados del estudio.

TABLA 2

2

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Las relaciones de AUC de cotinina tras 6 mg de DRO y nicotina intravenosa fueron 1,5 (2036/1401) y 1,6 (3176/2002) para los 2 sujetos que experimentaron farmacocinéticas de cotinina, demostrando un importante metabolismo de primer paso.

Los resultados muestran que el tartrato de nicotina administrado al ileocolon por la vía de DRO redujo la bio-disponibilidad generalizada de la nicotina, aparentemente como resultado de un metabolismo de primer paso hasta cotinina. Dado que la cotinina generalizada es un metabolito menos activo que la nicotina, esto puede explicar en parte los reducidos efectos secundarios logrados por el invento.

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Ejemplo 3

En este estudio de dosificación única, de marcación abierta se incluyeron ocho voluntarios sanos normales y 8 pacientes con UC activo, y la Tabla 3 muestra sus características. Seis de los 8 sujetos normales eran no fumadores de por vida en comparación con 2 de los 8 con colitis. La gravedad de la colitis se basó en el aspecto sigmoidoscópico; los pacientes incluidos en este estudio presentaban hemorragias de contacto visibles o cambios más intensos, de grado 2 o más de acuerdo con Dick et al Gut (1964; 5:437-42). La puntuación sigmoidoscópica media fue de 2, variando de 2 a 3 y la frecuencia de defecación media fue de 4 veces/día, variando de 1 a 12. Todos los pacientes fueron sometidos a una terapia adicional; 8 con compuestos de ácido 5-amino salicílico, 5 con esteroides orales con una dosis media de 12 mg diarios de prednisolona, variando de 5 a 20 mg, y 4 con enemas de esteroides.

Formulación de enemas de carbómero de nicotina. La nicotina primero formó un complejo con un carbómero antes de su administración en forma de enema. Se eligió como el carbómero a utilizar el Carbopol 974P, de Goodrich UK. Se dispersaron cincuenta gramos de polvo de Carbopol en 2.500 cm^{3} de agua desionizada y se agitó enérgicamente en un dispositivo de mezcla apropiado con un rotor de tipo paletas. Un agente de homogeneización no resulta apropiado ya que a elevada velocidad puede cortar la molécula de carbómero. El polvo se tamizó lentamente en el interior del vórtice creado por el agitador, permitiendo así que el polvo se humecte sin producir partículas insolubles. La suspensión coloidal se formó al tiempo que se agitaba a baja velocidad durante 30 minutos. Se diluyó un gramo de base de l-nicotina como aceite, Sigma Chemicals, en un 1 cm^{3} de alcohol absoluto, que posteriormente se añadió gota a gota al vórtice de la suspensión bajo agitación continua durante 1 hora. A continuación, parte del complejo se secó por congelación para su posterior análisis. De manera alternativa, el gel podía haberse extendido sobre una gran placa de vidrio y secarse a vacío a 50ºC durante 24 horas. A continuación, el material cristalino resultante de color blanco pudo machacarse hasta dar un polvo fino.

Se formularon enemas que contenían 2, 6 y 12 mg de nicotina, 400 mg de Carbopol, 100 mg de goma xantán (Keltrol) para aumentar la viscosidad, 150 mg de hidroxibenzoato de metilo y 15 mg de hidroxibenzoato de propilo y agua desionizada hasta 100 cm^{3}; se añadió solución tampón de fosfato (pH 7,5) para producir un pH final de 5,5 para aumentar la estabilidad de la nicotina. El contenido de nicotina de los enemas de las muestras se confirmó en primer lugar diluyendo un pequeño volumen de los contenidos en ácido clorhídrico diluido para producir un concentración aproximada de 30 ng/cm^{3}, que posteriormente pudo ser medida de manera precisa mediante nuestro ensayo.

La composición química del complejo de carbómero y nicotina se confirmó de la siguiente forma. El complejo de carbómero y nicotina secado por congelación así como los materiales de partida, la base de l-nicotina y el Carbopol 974P se analizaron mediante espectroscopia de infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR). Las absorbancias de estos materiales eran indicativas de la presencia de nuevos compuestos, no de una simple mezcla de los materiales de partida. La cromatografía en capa fina con las manchas correspondientes a los materiales libres y al complejo mostró que la l-nicotina se movía libremente y que el polímero permanecía inmóvil, al tiempo que la nicotina en el complejo de carbómero permanecía confinada en gran medida en el punto de partida de la mancha.

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La Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H (NMR) fue de escaso valor debido a la gran cantidad de agua presente, la proporción de nicotina relativamente baja y la elevada viscosidad. No obstante, el análisis mostró diferencias considerables en las resonancias de ^{1}H procedentes de la nicotina en el carbómero, en comparación con el espectro de NMR de ^{1}H de la nicotina libre. Las diferencias de desplazamiento químico más apreciables fueron con los protones aromáticos asociados al anillo de piridina. En la nicotina libre, se obtuvieron señales de 8,18 \delta, 7,50 \delta y 7,15 \delta. Sin embargo, en la nicotina complejada los desplazamientos fueron de 8,85 \delta, 8,60 \delta y 8,05 \delta respectivamente- notándose el mejor cambio en el caso de los cambios anillo-corriente en el anillo piridina asociado a la protonación del nitrógeno.

Durante las observaciones de variación de la dosis preliminar con 2 sujetos, no se observaron efectos secundarios en el caso de 2 y 6 mg de nicotina, mientras que en el caso de 12 mg, transcurridos 15 minutos, se apreciaron marcados síntomas de nauseas y mareos. Por ello, se eligió la dosis de 6 mg para las observaciones posteriores con los 16 sujetos. Se administró después de 10 horas de ayuno a las 9 am, calentándola primero a temperatura ambiente; se administró lentamente durante 4 minutos al sujeto en posición de decúbito lateral izquierdo. Se extrajo sangre a través de una cánula intravenosa permanente a los 0, 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos; el suero obtenido por centrifugación se almacenó a -20ºC antes de su análisis. Los sujetos permanecieron en posición horizontal durante 2 horas, después de las cuales se fueron movilizados. Se midieron los niveles de nicotina en el suero y de cotinina por cromatografía de gases-líquidos.

Los efectos secundarios que experimentaron los sujetos se registraron como ausentes, suaves, moderados o graves. Se preguntó a los sujetos acerca del tiempo, naturaleza y gravedad de cualquiera de los síntomas, al comienzo y durante cada hora del estudio, y se les preguntó en particular sobre nauseas, vómitos, mareos, temblores, palpitaciones y dolor de cabeza. Asimismo, también se registraron la tensión arterial y el pulso durante cada hora y cuando aparecieron los síntomas.

Se dibujaron curvas de concentración con el tiempo a partir de los datos utilizando los valores de la media aritmética de la concentración en el suero en cada momento. La concentración máxima en el plasma (C_{max}) y los tiempos hasta la concentración máxima (T_{max}) derivaron directamente de las variables medidas originales. Se calculó el área bajo las curvas de tiempo y concentración, ng min/cm^{3}, de 0 a 480 minutos (AUC_{0-480}) por el método trapezoidal. La semivida de eliminación terminal (t_{1/2}) se obtuvo de la pendiente del log lineal de la fase terminal. Para los datos de nicotina, se calculó el área bajo la curva de cero a infinito (AUC_{0-inf.}) por la regla trapezoidal y por prolongación de la pendiente terminal lineal. Para comprobar la bondad de los datos, también se calculó el área bajo la curva utilizando un modelo de compartimentos (AUXl_{1 \ CO}). El análisis farmacocinético se llevó a cabo con el programa de ordenador Siphar, Simed France.

Las Figuras 7 y 8 muestran los resultados de las curvas medias de tiempo y concentración para los niveles de nicotina y cotinina. Ambos perfiles para nicotina y cotinina fueron muy similares en el grupo de individuos y en el de los pacientes. La Tabla 4 muestra los parámetros farmacocinéticos.

No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre los sujetos normales y los pacientes con UC en ninguno de los parámetros excepto para el T_{max}, que dio valores medios de 45 a 60 minutos respectivamente (p = 0,0047, Mann-Whitney).

Para el grupo total de sujetos, se obtuvieron concentraciones máximas medias de nicotina de 8,1 ng/cm^{3} después de una media de 60 minutos. La semivida media de nicotina fue de 175 minutos \pm 48. Las concentraciones medias de nicotina, el principal metabolito de nicotina, se lograron después de cuatro horas. No se apreció variación individual considerable en los perfiles ni para la nicotina ni para la cotinina.

Se observaron efectos secundarios en cinco sujetos, 4 normales y un paciente. Estos ocurrieron en cinco de cada ocho mujeres y en 5 de cada 8 no fumadores de por vida. Los individuos con valores más elevados de C_{max} para la nicotina y menor peso corporal presentaron mayor tendencia a sufrir efectos secundarios. La aparición media de los síntomas tuvo lugar a alrededor de los 20 minutos posteriores a la administración del enema, variando de 15 a 30 y duraron una media de 58 minutos, variando de 45 a 70 minutos. Los 5 sujetos padecieron mareos, 2 también experimentaron nauseas y un tuvo dolor de cabeza. Todos los síntomas fueron suaves salvo uno que presentó nauseas moderadas; remitieron por sí solos y no estuvieron asociados a cambios en el pulso o la tensión arterial.

TABLA 3 Características de 8 voluntarios de salud normal y 8 con colitis ulcerosa activa a los que se les administró el enema de carbómero y nicotina

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TABLA 4 Variables farmacocinéticas tras la administración de un único enema que contenía 6 mg de carbómero de nicotina en 8 voluntarios de salud normal, 8 pacientes con UC activa y en el grupo total de 16 sujetos. Todos los resultados están expresados como media \pm DE excepto la T_{max} que está dada como media (intervalo)

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Los resultados muestran que de los 17 pacientes a los que se les administraron enemas durante 4 semanas, en 3 de ellos remitió completamente y 10 mejoraron notablemente. Una característica espectacular de la respuesta clínica fue la menor urgencia y frecuencia de deposición que tuvo lugar durante los primeros días de tratamiento. La mejora continuó en 5 de los 6 que utilizaron los enemas durante un mes más.

La administración generalizada de nicotina a la mayor parte de la mucosa intestinal posibilita la aplicación de concentraciones elevadas en el punto de inflamación, y debido a la conversión de la nicotina en metabolitos, principalmente cotinina, durante el "primer paso" en el hígado, únicamente tienen lugar aumentos moderados de nicotina en el suero. De manera espectacular, los efectos secundarios fueron escasos y la preparación se toleró bien. El complejo de nicotina con un carbómero poliacrílico retarda la liberación de nicotina, contribuyendo de esta forma a reducir cualquier efecto secundario.

Ejemplo 3A

Se utilizó el enema de nicotina-carbómero del Ejemplo 3 en un estudio con pacientes que sufrían colitis ulcerosa. En un estudio abierto, se solicitó a 22 pacientes con colitis ulcerosa, todos no fumadores, que se administraran un enema de 100 cm^{3} que contenía 6 mg de nicotina cada noche durante 4 semanas. Diez y siete pacientes completaron el tratamiento por meses. La duración media de la recaída fue de 29 semanas, variando de 3 a 94. Los pacientes continuaron tomando su terapia oral normal- mesalazina 17 y prednisolona adicional 8, ciclosporin 1 y azatioprina 1. Se registraron los síntomas de frecuencia de deposición en un tarjeta diaria y se llevó a cabo una endoscopia con biopsia rectal al comienzo de las 4 semanas. Diez y seis de 17 mejoraron sus puntuaciones St. Marks, la urgencia y frecuencia de deposición mejoró en 12, y las puntuaciones sigmoideas e histológicas en 10. Tres de los pacientes presentaron remisión total de los síntomas con estudio sigmoideo normal. Seis de los 10 con respuesta parcial continuaron con los enemas durante un segundo mes y 5 mostraron mejoras posteriores con remisión total en 2 de ellos. Por tanto, el enema fue eficaz y produjo escasos efectos secundarios.

Ejemplo 4

Se trató, cada noche durante 4 semanas, a 10 pacientes adultos no fumadores con colitis ulcerosa activa izquierda en un protocolo abierto con enemas líquidos de tartrato de nicotina en dosis de 3 mg y 6 mg de base de nicotina. Los enemas se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1.

El tratamiento consistió en un enema líquido de tartrato de nicotina cada noche durante 4 semanas. Los enemas se administraron en dos dosis que contenían 3 mg y 6 mg de base de nicotina. Se indicó a los pacientes que debían usar los enemas líquidos de 3 mg durante 1 semana y a continuación los enemas de 6 mg durante 3 semanas. Se indicó a aquellos pacientes que experimentasen reacciones adversas (véase a continuación) durante la administración de 6 mg durante 3 días consecutivos que volviesen a los enemas de 3 mg. Se indicó a los pacientes que experimentasen reacciones adversas con los enemas de 3 mg durante 3 días consecutivos que abandonaran la terapia de enema.

El estudio contó con un total de 10 pacientes que satisfacían los criterios de admisión. Siete pacientes completaron el estudio de 4 semanas de acuerdo con el protocolo y 3 abandonaron el estudio a los 7 días debido a la imposibilidad de retener los enemas. El análisis incluye sólo los resultados de los 7 pacientes que completaron el estudio de 4 semanas (por protocolo), aunque los datos de los otros 3 pacientes que no pudieron retener los enemas líquidos también están incluidos en las tablas.

Todos los pacientes presentaron colitis ulcerosa activa que mostró resistencia a la terapia de primera línea (Tabla 5). La duración media de los síntomas fue de 241 días. La Tabla 1 muestra los tratamientos con los medicamentos utilizados durante los episodios de colitis ulcerosa. El número medio de tratamientos médicos que fallaron durante los episodios fue de 2,9 \pm 1,5 por paciente, y en todos los pacientes se produjo fallo en la respuesta a al menos otro tipo de medicación. Nueve de los 10 pacientes continuaron con al menos una medicación concomitante permitida durante el estudio.

Tras 4 semanas de terapia, 4 pacientes de 7 presentaron mejora clínica y 1 paciente logró la remisión clínica, con una respuesta clínica total de 71% (Figura 9). Se apreció una disminución estadísticamente importante en el valor medio \pm DE del índice de actividad de la enfermedad clínica entre el punto de partida (7,1 \pm 2,0) y la semana 4 (3,9 \pm 3,1), p = 0,04 (test de la t para datos emparejados) (Tabla 6). De manera similar, tras 4 semanas de terapia, 3 de los 7 pacientes presentaron mejoras sigmoideas y 2 pacientes lograron la remisión sigmoidea, con una respuesta sigmoidea total de 71% (Figura 9). Se produjo una disminución estadísticamente importante en el valor medio \pm DE de los signos sigmoideos entre el punto de partida (1,9 \pm 0,4) y la semana 4 (1,0 \pm 0,8), p = 0,03 (test de la t para datos emparejados) (Tabla 2).

En 6 pacientes de 10 se apreciaron reacciones adversas (Tabla 7). Tres pacientes no fueron capaces de retener los enemas líquidos debido a la urgencia y abandonaron el estudio a los 7 días. La duración media de retención de los enemas para estos 3 pacientes fue de 5, 19 y 6 minutos, respectivamente. El resto de los 7 pacientes que completaron el estudio de 4 semanas también mostraron dificultades para retener los enemas de tartrato de nicotina durante períodos de tiempo prolongados; la duración media de retención del enema para estos pacientes fue de 39, 36, 48, 2, 53, 10 y 32 minutos. La duración media \pm DE de retención del enema de tartrato de nicotina para los 10 pacientes fue de 25 \pm 19 minutos.

Ninguna de las reacciones adversas (Tabla 7) fue lo suficientemente grave como para tener que interrumpir la terapia de enemas líquidos de tartrato de nicotina antes de la visita programada en la semana 4. Todos los 7 pacientes que pudieron retener los enemas líquidos de tartrato de nicotina y completar el estudio de 4 semanas fueron capaces de tolerar la dosis de 6 mg sin reacciones adversas limitantes.

La Tabla 8 muestra las concentraciones máxima y mínima de nicotina en el suero y las concentraciones de cotinina en el plasma a las 4 semanas para los 7 pacientes que completaron el estudio. Sólo 1 paciente de 6 en los que se determinaron las concentraciones máxima y mínima de nicotina en el suero presentó una concentración máxima de nicotina detectable (valor 2,3 ng/cm^{3}), y la totalidad de los 6 pacientes presentaron concentraciones mínimas de nicotina no detectables. Las concentraciones mínimas de cotinina en el plasma fueron detectables en los 7 pacientes, pero la concentración media \pm DE fue muy pequeña (13 \pm 10 ng/cm^{3}).

5

6

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TABLA 7 Reacciones adversas entre los 10 pacientes tratados con enemas líquidos de tartrato de nicotina

8

Ninguna de las reacciones adversas fue seria o hizo peligrar la vida del paciente.

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TABLA 8 Concentraciones de nicotina en el suero y de cotinina en el plasma en los 7 pacientes después de 4 semanas de terapia de enemas líquidos de tartrato de nicotina

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NA indica que no hay valor disponible debido a fallo en el ensayo.

El estudio demuestra que los enemas líquidos de tartrato de nicotina administrados en dosis de 3 mg de base de nicotina/día durante 1 semana y a continuación de 6 mg durante 3 semanas son seguros y dan como resultado una mejora clínica en pacientes no fumadores con colitis ulcerosa izquierda de suave a moderadamente activa y sin respuesta a una terapia de primera línea.

Ejemplo 5

Se preparó otra composición de nicotina-carbómero como se muestra a continuación utilizando una solución tampón de trietanolamina (TRIS) en vez de una solución tampón de fosfato, y se compararon los niveles de nicotina en el plasma frente a los enemas de nicotina-carbómero (utilizando solución tampón de fosfato) del Ejemplo 3 y los enemas de tartrato de nicotina del Ejemplo 5.

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Nicotina	6 mg
Carbómero 974P	400 mg
Keltrol	100 mg
Hidroxibenzoato de metilo	150 mg
Hidroxibenzoato de propilo	15 mg
Solución tampón TRIS 1% p/v	5 cm^{3}
Agua purificada hasta	100 cm^{3}
pH	4,5
Viscosidad (factor de corte)	5,95

Las Figuras 10 y 11 muestran los resultados. Como puede observarse, la concentración máxima de nicotina en el plasma es considerablemente menor con el enema de nicotina-carbómero/TRIS que con cualquiera e los otros dos enemas. Dado que las nauseas y los otros efectos secundarios dependen de los niveles máximos en el plasma, esta disminución además contribuye a la comodidad del paciente durante el tratamiento. Esto queda demostrado por un paciente, mujer poco desarrollada, que sufrió ciertas nauseas con los enemas de tartrato y nicotina-carbómero/fosfato, pero no experimentó nauseas con el enema de nicotina-carbómero/TRIS (Figura 9).

En conclusión, mientras la utilización de goma de nicotina y parche de nicotina dio lugar (en muchos pacientes) a efectos secundarios intolerables, de manera sorprendente los inventores comprobaron que la administración al íleo terminal (administración oral), colon (administración oral y rectal) o al recto (administración rectal) de esta droga altamente tóxica no sólo dio lugar a una excelente respuesta clínica (hasta 70% de remisión, Figura 9), sino que también redujo considerablemente los efectos secundarios (Tabla 7). Al contrario que con los parches de nicotina, muy pocos pacientes abandonaron el tratamiento debido a efectos secundarios intolerables. Esto es incluso más sorprendente debido a que la nicotina es una droga altamente tóxica, que no se conoce que sea activa localmente frente a las IBD, y una vez que se administra al colon, no existe control alguno sobre sus efectos.

Sin estar ligados en teoría, los inventores piensan que los efectos secundarios están relacionados con la concentración máxima y la velocidad a la que la nicotina aumenta en la circulación general. Parece ser que la baja bio-disponibilidad de la nicotina absorbida a lo largo de la mucosa intestinal se debe en gran medida a su conversión en el metabolito principal de cotinina en un metabolismo de primer paso en el hígado. Esto sucede a medida que la nicotina es captada por la vena porta del intestino al hígado antes de entrar en la circulación general.

La toxicidad que desaparece por sí misma descubierta por los inventores como resultado de la administración al colon significa que pueden administrarse in vivo dosis elevadas de nicotina a la zona de acción. Cuando se administra la nicotina en forma de complejo con poliacrilato, los niveles en el plasma son todavía más limitados, reduciendo aún más de este modo cualquier efecto secundario restante y mejorando el confort del paciente. Más particularmente, parece que cuando se utiliza TRIS como solución tampón en un enema de nicotina-carbómero existe una sinergia inexplicable con los niveles máximos en el plasma y de esta forma se minimizan los efectos secundarios (Figuras 10 y 11), de forma que incluso los pacientes poco desarrollados no presentan problemas de efectos secundarios.

El invento se ha descrito con referencia a distintas realizaciones específicas y preferidas y a técnicas. No obstante, debe entenderse que, al tiempo que se conserva el alcance del invento como se define en las reivindicaciones siguientes, es posible realizar muchas variaciones y modificaciones.

Claims (23)

1. Utilización de nicotina o una de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente en la preparación de un medicamento para administrar dicha nicotina al recto, colon y/o íleo terminal de un paciente para el tratamiento, o profilaxis o remisión de una enfermedad inflamatoria intestinal, en la que el derivado se selecciona entre óxido de nicotina y cotinina.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad inflamatoria intestinal es pouchitis, o enfermedad de Crohn.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento es un enema líquido o un enema en forma de espuma y se administra por vía rectal al colon inferior.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento es una forma de dosificación unitaria revestida entéricamente de liberación pos-gástrica y de ingestión oral que libera la nicotina en el íleo y/o al colon.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la nicotina está complejada con un polímero poli(ácido acrílico) soluble en agua y reticulado o un polímero de ácido metacrílico.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el poli(ácido acrílico) es un carbómero.

8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis unitaria de nicotina es de 0,1 mg a 20 mg.

9. Utilización según en la reivindicación 8, en la que la dosificación unitaria diaria de nicotina es de 3 mg a 6 mg.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la sal de nicotina es bitartrato de nicotina.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de la colitis ulcerosa aguda que no responde a la terapia convencional de corticosteroides o al ácido 5-amino-salicílico.

12. Un complejo de nicotina y un carbómero.

13. Una composición farmacéutica administrable por vía rectal o composición farmacéutica oral de liberación retardada pos-gástrica, que comprende nicotina o una sal o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente, en la que el derivado se selecciona entre óxido de nicotina y cotinina.

14. Una composición según la reivindicación 13, en la que la nicotina está presente en forma de complejo de nicotina-poliacrilato.

15. Una composición según la reivindicación 13, en la que la nicotina está presente en forma de complejo nicotina-carbómero.

16. Una composición según la reivindicación 14 ó 15, que es un enema líquido o un enema en forma de espuma.

17. Una composición según la reivindicación 16, en la que el enema comprende además trietanolamina como solución tampón.

18. Una composición oral de liberación retardada pos-gástrica según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que está en forma de cápsula revestida entéricamente o cápsula que contiene micro-gránulos revestidos entéricamente o cápsula revestida entéricamente que contiene micro-gránulos revestidos entéricamente.

19. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en la que la dosificación unitaria de nicotina es como se define en la reivindicación 8.

20. Un producto de combinación farmacéutica que comprende nicotina o una de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables adaptado para administración al íleo terminal o al colon, y un compuesto que se escoge entre 5-ASA, sulfasalazina, asalazina, prednisolona o budesonida para administración simultánea por separado o secuencial.

21. Un método de formación de un complejo de poliacrilato de nicotina, en el que el complejo se prepara por un proceso que comprende mezclar el carbómero con un disolvente farmacéuticamente aceptable, y añadir nicotina a la mezcla de carbómero-disolvente.

22. El método según la reivindicación 21, en el que dicha mezcla de carbómero-disolvente se prepara añadiendo el carbómero al disolvente, y dejando que la mezcla forme una suspensión coloidal.

23. El método según la reivindicación 21 ó 22, en el que dicho complejo comprende el equivalente a 1 gramo de nicotina por cada 1-50 gramos de carbómero.