ES3031241T3 - Bicyclic hpk1 inhibitors - Google Patents

Bicyclic hpk1 inhibitors

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ES3031241T3
ES3031241T3 ES20711974T ES20711974T ES3031241T3 ES 3031241 T3 ES3031241 T3 ES 3031241T3 ES 20711974 T ES20711974 T ES 20711974T ES 20711974 T ES20711974 T ES 20711974T ES 3031241 T3 ES3031241 T3 ES 3031241T3
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Laurence Mevellec
Jorge Vialard
Sophie Coupa
Christophe Adelinet
Berthold Wroblowski
James Edwards
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y su uso como inhibidores de HPK1, útiles para tratar enfermedades como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores bicíclicos de HPK1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero, una composición farmacéutica que comprende tales compuestos, y su utilización como inhibidores de HPK1, útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer.
Antecedentes de la invención
Una de las características del cáncer es su capacidad para evadir el sistema inmunitario al suprimir su capacidad de reconocer las células malignas y generar una respuesta inmunitaria eficaz contra ellas. Las estrategias terapéuticas diseñadas para superar estos efectos inmunosupresores incluyen interferir con los mecanismos que regulan negativamente la función de los linfocitos T efectores, tal como el eje del punto de regulación inmunológica PD1/PDL1 (Ribas y Wolchok, 2018). Los anticuerpos que bloquean la interacción PD1/PDL1 y, por lo tanto, eliminan el efecto supresor sobre los linfocitos T han demostrado beneficios clínicos en varios tipos de cáncer. Otro ejemplo es la utilización de anticuerpos terapéuticos que bloquean la interacción entre CD80/CD86 y el receptor coinhibidor de linfocitos T, CTLA-4, lo que facilita la expansión de linfocitos T en los tejidos linfoides secundarios. Además de estas proteínas asociadas a la superficie celular, también se han identificado reguladores negativos de la señalización intracelular necesarios para una respuesta inmune eficaz. Una de estas es la quinasa precursora hematopoyética 1 (HPK1), también conocida como MAP4K1, una serina/treonina quinasa cuya expresión está restringida a las células hematopoyéticas (Hu y col., 1996; Kiefer y col., 1996).
La deficiencia de HPK1 se asocia con la autoinmunidad en humanos y ratones, lo que sugiere un papel en la tolerancia inmunológica. El término de HPK1 se reguló negativamente en las PBMC de pacientes con artritis psoriásica (Batliwalla y col., 2005; Stoeckman y col., 2006) y en linfocitos T de pacientes con lupus eritematoso sistémico (Zhang y col., 2011), mientras que los ratones deficientes en HPK1 mostraron una mayor susceptibilidad a la encefalitis autoinmune inducida experimentalmente (Shui y col., 2007). Las linfocitos T y B aislados de ratones deficientes en HPK1 demostraron una activación dependiente de antígeno mejorada (Shui y col., 2007; Alzabin y col., 2010), destacando su papel como un regulador negativo de la función de las linfocitos T y B. Las células dendríticas deficientes en HPK1 mostraron propiedades mejoradas de presentación de antígenos y de activación de linfocitos T, en consonancia con un papel de regulador negativo en estas células inmunes (Alzabin y col., 2009). La HPK1 también puede desempeñar un papel en la adhesión de linfocitos T y B al regular la activación de la integrina (Patzak y col., 2010; Konigsberger y col., 2010).
Los estudios de sobreexpresión sugirieron un papel en la muerte celular inducida por activación a través de la activación de la trayectoria JNK (Arnold y col., 2001; Brenner y col., 2005).
La quinasa HPK1 se activa mediante la interacción del receptor de linfocitos T y del receptor de linfocitos B. Tras la activación del TCR en las linfocitos T, Hpk1 se recluta a los focos del TCR donde es fosforilada y activada por las quinasas Lck y Zap70 (Arnold y col., 2005; Ling y col., 2001; Liou y col.; 2000). La Hpk1 activada fosforila las proteínas adaptadoras SLP76 y LAT, componentes del complejo de señalización TCR que también incluye GADS (Di Bartolo y col., 2007). La fosforilación de SLP76 dependiente de Hpk1 en S376 crea un sitio de acoplamiento para las proteínas 14-3-3, que se dirigen a SLP76 para su degradación, causando de este modo la interrupción del complejo de señalización TCR y evitando una mayor señalización posterior necesaria para la activación de los linfocitos T (Lasserre y col., 2011). La Hpk1 también puede ser activada por PGE2 de una manera dependiente de PKA (Sawasdikosol y col., 2003, 2007; Alzabin y col., 2010) y posiblemente otros factores inmunosupresores producidos por tumores (Nagata y col., 1999; Zhou y col., 1999).
El crecimiento de tumores de carcinoma pulmonar de Lewis singénicos se redujo en ratones HPK1'/_ en comparación con los silvestres (Alzabin y col., 2010). Los estudios de transferencia adoptiva de linfocitos T en ratones deficientes en linfocitos T demostraron que la respuesta inmune antitumoral en ratones HPK1-/- dependía al menos parcialmente de los linfocitos T (Alzabin y col., 2010). Se demostró una posible contribución de las células dendríticas al efecto antitumoral en ratones HPK1'/_ mediante la reconstitución de ratones irradiados con células dendríticas derivadas de médula ósea deficientes en HPK1 (Alzabin y col., 2009). En estudios más recientes utilizando ratones mutantes que expresan una forma catalíticamente inactiva de HPK1, se observó una reducción del crecimiento del tumor de glioblastoma GL261 y el efecto antitumoral del tratamiento anti-PD1 en los tumores MC38 se mejoró en los ratones mutantes en comparación con los no modificados genéticamente (Hernanadez y col., 2018). Estos estudios sugieren que los inhibidores de la quinasa HPK1 de moléculas pequeñas podrían proporcionar efectos antitumorales como agentes individuales, pero también en combinación con otros moduladores inmunes.
Referencias a las que se hace referencia anteriormente:
Alzabin S, Bhardwaj N, Kiefer F, Sawasdikosol S, Burakoff S. (2009). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a negative regulator of dendritic cell activation. J. Immunol. 182:6187-94.
Alzabin S, Pyarajan S, Yee H, Kiefer F, Suzuki A, Burakoff S, Sawasdikosol S. (2010). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a critical component of prostaglandin E2-mediated suppression of the anti-tumor immune response. Cancer Immunol. Immunother. 59:419-29.
Arnold R, Liou J, Drexler HC, Weiss A, Kiefer F. (2001). Caspase-mediated cleavage of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) converts an activator of NFkappaB into an inhibitor of NFkappaB. J Biol Chem. 276:14675-84. Arnold R, Patzak IM, Neuhaus B, Vancauwenbergh S, Veillette A, Van Lint J, Kiefer F. (2005). Mol Cell Biol.25:2364-83. Batliwalla FM, Li W, Ritchlin CT, Xiao X, Brenner M, Laragione T, Shao T, Durham R, Kemshetti S, Schwarz E, Coe R, Kern M, Baechler EC, Behrens TW, Gregersen PK, Gulko PS. (2005). Microarray analyses of peripheral blood cells identifies unique gene expression signature in psoriatic arthritis. Mol Med. 11:21-9.
Brenner D, Golks A, Kiefer F, Krammer PH, Arnold R. (2005). Activation or suppression of NFkappaB by HPK1 determines sensitivity to activation-induced cell death. EMBO J. 24:4279-90.
Di Bartolo V, Montagne B, Salek M, Jungwirth B, Carrette F, Fourtane J, Sol-Foulon N, Michel F, Schwartz O, Lehmann WD, Acuto O. (2007). A novel pathway down-modulating T cell activation involves HPK-1-dependent recruitment of 14 3-3 proteins on SLP-76. J Exp Med. 204:681-91.
Hernandez S, Qing J, Thibodeau RH, y col. (2018). The kinase activity of Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Is essential for the regulation of T cell function. Cell Rep. 25:80-94.
Hu MC, Qiu WR, Wang X, Meyer CF, Tan TH. (1996). Human HPK1, a novel human hematopoietic progenitor kinase that activates the JNK/SAPK kinase cascade. Genes Dev. 10:2251-64.
Kiefer F, Tibbles LA, Anafi M, Janssen A, Zanke BW, Lassam N, Pawson T, Woodgett JR, Iscove NN. (1996). ). HPK1, a hematopoietic protein kinase activating the SAPK/JNK pathway. EMBO J. 15:7013-25.
Konigsberger S, Peckl-Schmid D, Zaborsky N, Patzak I, Kiefer F, Achatz G. (2010). HPK1 associates with SKAP-HOM to negatively regulate Rap1-mediated B-lymphocyte adhesion. PLoS One. 5(9): e12468.
Lasserre R, Cuche C, Blecher-Gonen R, Libman E, Biquand E, Danckaert A, Yablonski D, Alcover A, Di Bartolo V. (2011). Release of serine/threonine-phosphorylated adaptors from signaling microclusters down-regulates T cell activation. J Cell Biol. 195:839-53.
Ling P, Meyer CF, Redmond LP, Shui JW, Davis B, Rich RR, Hu MC, Wange RL, Tan TH. (2001). Involvement of hematopoietic progenitor kinase 1 in T cell receptor signaling. J Biol Chem. 276:18908-14.
Liou J, Kiefer F, Dang A, Hashimoto A, Cobb MH, Kurosaki T, Weiss A. (2000). HPK1 is activated by lymphocyte antigen receptors and negatively regulates AP-1. Inmunidad. 12:399-408.
Nagata Y, Kiefer F, Watanabe T, Todokoro K. (1999). Activation of hematopoietic progenitor kinase-1 by erythropoietin. Blood 93:3347-54.
Patzak IM, Konigsberger S, Suzuki A, Mak TW, Kiefer F. (2010). HPK1 competes with ADAP for SLP-76 binding and via Rap1 negatively affects T-cell adhesion. Eur J Immunol. 40:3220-5.
Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 359:1350-1355.
Sawasdikosol S, Russo KM, and Burakoff SJ. (2003). Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) negatively regulates prostaglandin E2-induced for gene transcription. Blood 101:3687-9.
Sawasdikosol S, Pyarajan S, Alzabin S, Matejovic G, y Burakoff SJ. (2007). Prostaglandin E2 activates HPK1 kinase activity via a PKA-dependent pathway. J Biol Chem. 282:34693-9.
Shui JW, Boomer JS, Han J, Xu J, Dement GA, Zhou G, Tan TH. (2007). Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell-mediated immune responses. Nat Immunol. 8:84-91.
Stoeckman AK, Baechler EC, Ortmann WA, Behrens TW, Michet CJ, Peterson EJ. (2006). A distinct inflammatory gene expression profile in patients with psoriatic arthritis. Genes Immun. 7:583-91.
Zhang Q, Long H, Liao J, Zhao M, Liang G, Wu X, Zhang P, Ding S, Luo S, Lu Q. (2011). Inhibited expression of hematopoietic progenitor kinase 1 associated with loss of jumonji domain containing 3 promoter binding contributes to autoimmunity in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 37:180-9.
Zhou G, Lee SC, Yao Z, Tan TH. (1999). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a component of transforming growth factor beta-induced c-Jun N-terminal kinase signaling cascade. J Biol Chem. 274:13133-8.
Las patentes WO2018049152, WO2018049214, WO2018049200, WO2018049191 y
WO2019051199 describen derivados como moduladores de HPK1 y utilizaciones de los mismos para el tratamiento del cáncer.
El documento WO2018081531 describe métodos para la activación de linfocitos T humanas.
El documento WO2018102366 describe anilinopirimidinas como inhibidores de HPK1.
El documento WO2016090300 describe métodos y composiciones para tratar el cáncer utilizando antagonistas del eje PD-1 y antagonistas de HPK1.
Los documentos WO2018167147, WO2018183956 y WO2018183964 describen compuestos como inhibidores de HPK1.
El documento WO2018215668 describe inhibidores de MAP4K1.
Los documentos WO2018228920, WO2018228923 y WO2018228925 describen compuestos útiles en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, donde la enfermedad es cáncer o afecciones con respuestas inmunes desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización aberrante de MAP4K1.
El documento WO2016205942 describe inhibidores de HPK1.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I):
tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R1b es un enlace opcional que puede estar presente cuando R1b y R4b se toman juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico o bicíclico según se define en la presente memoria;
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH o N;
siempre que solo uno de A1 y A3 representa N;
A4 representa CH o N; A5 representa N o CR3b; A6 representa CH;
R1a representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
en caso de que R4a y R4b se tomen juntos, R1a representa hidrógeno y R1b representa hidrógeno;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR8aR8b; -CH2-NR8cR8d; Hetb; -P(=O)-(alquilo ^ -4)2; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=NRx)-alquilo C1-4; alquilo C1-6opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4;
cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4; y cicloalquenilo C3-6opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4;
R3a representa hidrógeno, halo, ciano, -NR6eR6f, -C(=O)-NR6gR6h, o
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, -NR<6e>R<6f>, y -C(=O)-NR<6g>R<6h>; R<3b>representa hidrógeno, halo, ciano o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halo;
R<6 a>, R<6b>, R<6c>y R<6d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>; R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, Het<g>, y Het<e>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<8 a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>;
R<8b>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o
-O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; o
R<8a>y R<8b>, o R<8c>y R<8d>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=<n>R<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<9b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
cada Het<c>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NRx);
cada Het<d>representa independientemente un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NRx); Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>,
-C(=O)-R7, -NR6cR6d, y -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano;
Het<e>representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
Het<f>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>;
Het<g>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (1), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, para su utilización como un medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, para su utilización en el tratamiento o en la prevención del cáncer.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, para su utilización en el tratamiento o en la prevención del cáncer.
La invención también se refiere a la utilización de un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para su utilización en el tratamiento o prevención del cáncer.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo.
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para utilización simultánea, separada o secuencial, en el tratamiento o prevención del cáncer.
Descripción detallada de la invención
El término ‘ halo’ o ‘ halógeno’ , tal como se utiliza en la presente memoria, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El sufijo “ C<x-y>” (en que x e y son números enteros), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C<1-6>contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término “ alquilo C<1-4>” , como se utiliza en la presente memoria como grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, y similares.
El término “ cicloalquilo C<3-6>” , como se utiliza en la presente memoria como grupo o parte de un grupo, define un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Será evidente para el experto en la técnica que S(=O)<2>o SO<2>representa una entidad de sulfonilo.
Será evidente para el experto en la técnica que CO o C(=O) representa una entidad de carbonilo.
Generalmente, siempre que se utilice el término “ sustituido” en la presente invención, se entenderá, salvo que se indique lo contrario, o quede claro en el contexto, que indica que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, más en particular desde 1 hasta 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “ sustituido” , se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé lugar a un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento con un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. ‘Compuesto estable’ pretende indicar un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción.
El experto en la técnica entenderá que el término “ opcionalmente sustituido” significa que el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “ opcionalmente sustituido” , puede o no sustituirse (esto significa sustituido o no sustituido, respectivamente).
Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto, cuando sea posible y salvo que se indique lo contrario o quede claro en el contexto, pueden reemplazar los hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
Será evidente para el experto en la técnica que, a menos que se indique lo contrario, o está claro a partir del contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede reemplazarse por un sustituyente).
Un grupo ‘ no aromático’ (p. ej., un ‘heterociclilo no aromático monocíclico’ ) abarca sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático y sistemas de anillos carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y totalmente saturados. El término ‘ parcialmente saturado’ se refiere a los anillos en donde la(s) estructura(s) del anillo contiene(n) al menos un enlace múltiple, p. ej., un enlace C=C, N=C. El término ‘totalmente saturado’ se refiere a los anillos donde no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo.
Salvo que se especifique lo contrario o quede claro por el contexto, los grupos heterociclilo aromáticos, no aromáticos o totalmente saturados, pueden unirse al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible (enlazado al carbono) o átomo de nitrógeno (enlazado al nitrógeno).
Salvo que se especifique lo contrario o resulte claro del contexto, los grupos heterociclilo aromáticos, no aromáticos o totalmente saturados, pueden estar opcionalmente sustituidos, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según las realizaciones.
El término ‘ heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S’ como se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, no aromático, monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre que tiene de 4 a 7 miembros de anillo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos son:
Dentro del contexto de esta invención, grupos heterociclilo totalmente saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados condensados, espiro y puenteados.
Grupos bicíclicos fusionados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre estos átomos.
Grupos espiro bicíclicos son dos ciclos que se unen en un solo átomo.
Grupos bicíclicos puenteados son dos ciclos que comparten más de dos átomos.
Como se define en el alcance, cuando R1b y R4b se toman juntos, R4a representa hidrógeno. Esto significa que el átomo de nitrógeno al que está unido R4a, siempre tiene un átomo de hidrógeno y no está sustituido, ni hay un doble enlace unido a dicho átomo de nitrógeno. Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1by R4b tomados juntos para formar un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo bicíclico totalmente saturado de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo bicíclico totalmente saturado de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo aromático monocíclico unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
El término ‘ heterociclilo bicíclico de 6 a 12 miembros no aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S’ como se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, no aromático, bicíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre que tiene de 6 a 12 miembros de anillo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos son:
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo C3-6en donde un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., Fórmula (I)), cada definición es independiente.
El término “ sujeto” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o humano), más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico, incluido el alivio o reversión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Se pretende que el término “ composición” abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “tratamiento” se refiere a todos los procesos en donde puede haber una ralentización, interrupción, paro o detención de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
El término “ compuesto(s) de la (presente) invención” o “ compuesto(s) según la (presente) invención” como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados únicamente como líneas sólidas y no como enlaces sólidos en cuña o en cuña biselada, o indicados de otro modo como poseedores de una configuración particular (p. ej. R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada posible estereoisómero, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
De aquí en adelante, el término “ compuesto(s) de la Fórmula (I)” incluye los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos.
Los términos “ estereoisómeros” . “ formas estereoisoméricas” o la expresión “ formas estereoquímicamente isoméricas” indicados anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de la invención, ya sea como un estereoisómero puro, o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, lo que resulta de una rotación restringida alrededor de un enlace único, debido al gran impedimento estérico. Todas las formas atropisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) están incluidas en el alcance de la presente invención.
Los diaestereómeros (o diaestereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un enlace doble, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z.
Los sustituyentes en radicales cíclicos o parcialmente saturados bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
El significado de todos esos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos son conocidos por el experto en la técnica.
La configuración absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, asociado con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, aún más preferiblemente menos del 5 %, en particular menos del 2 %, y lo más preferiblemente menos del 1 % que los otros esteroisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como(R),esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
La configuración estereoquímica de los centros de algunos compuestos puede designarse “ R” o “ S” cuando se separó la(s) mezcla(s); para algunos compuestos, la configuración estereoquímica en los centros indicados se ha designado como “ R*” o “ S*”cuandola estereoquímica absoluta no está determinada (incluso si los enlaces se dibujan estereoespecíficamente) aunque el compuesto en sí se ha aislado como un estereoisómero único y es enantioméricamente puro.
Por ejemplo, quedará claro que el compuesto 31a
es
Sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un ácido libre o una forma de base libre con uno o más equivalentes de una base o un ácido apropiados, opcionalmente, en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguida de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, mediante técnicas estándar (p. ej., al vacío por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente o en lo sucesivo, comprenden las formas de sales ácidas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I), los N-óxidos y los solvatos de los mismos.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalales, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares ácidos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (p. ej., etanodioico), malónico, succínico (p. ej., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma ácida libre.
El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como las sales de las mismas, que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Los ejemplos de tales formas de adición de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención según se prepararon en los procesos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de las mismas, implica cromatografía líquida que utiliza una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
El término “ enantioméricamente puro” , tal como se utiliza en la presente memoria, significa que el producto contiene al menos el 80 % en peso de un enantiómero y el 20 % en peso o menos del otro enantiómero. Preferiblemente, el producto contiene al menos el 90 % en peso de un enantiómero y el 10 % en peso o menos del otro enantiómero. En la realización más preferida, el término “ enantioméricamente puro” significa que la composición contiene al menos el 99 % en peso de un enantiómero y el 1 % o menos del otro enantiómero.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los citados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente la naturaleza (o la más abundante que se encuentra en la naturaleza).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en la presente memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, ya sea producidos de forma natural o sintéticamente producidos, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro, cloro y yodo, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br y<82>Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de<2>H,<3>H,<11>C y<18>F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es<2>H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención (p. ej., los etiquetados con<3>H y<14>C) pueden ser útiles, por ejemplo, en ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (<3>H) y carbono-14 (<14>C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir,<2>H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., una mayor semividain vivo,o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como<15>O,<13>N,<11>C y<18>F, son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés). La imagen PET en el cáncer resulta útil para localizar e identificar tumores, estadificar la enfermedad y determinar el tratamiento adecuado. Las células cancerosas humanas sobreexpresan muchos receptores o proteínas que son posibles dianas moleculares específicas de la enfermedad. Los trazadores radiomarcados que se unen con alta afinidad y especificidad a dichos receptores o proteínas en linfocitos Tumorales tienen un gran potencial para la formación de imágenes de diagnóstico y la terapia dirigida de radionúclidos (Charron, Carlie L. y col. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). Además, los radiotrazadores de PET específicos de diana pueden utilizarse como biomarcadores para examinar y evaluar la patología, por ejemplo, midiendo la expresión de la diana y la respuesta al tratamiento (Austin R. y col. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008).
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>está ausente;
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N;
siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N;
A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR<8 a>R<8b>; -CH<2>-NR<8c>R<8d>; Het<b>; -P(=O)-(alquilo C<-m ^>; -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; -S(=O)(=NR<x>)-alquilo C<1-4>; alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>;
cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquenilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>;
R<3a>representa hidrógeno, halo, ciano, -NR<6 e>R<6f>, -C(=O)-NR<6g>R<6h>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, -NR<6 e>R<6f>, y -C(=O)-NR<6g>R<6h>; R<3b>representa hidrógeno, halo, ciano o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halo;
R<6 a>, R<6b>, R<6c>y R<6d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>;
R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, Het<g>, y Het<e>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<8 a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>;
R8b se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o
-O-alquilo C1-4; y cicloalquilo C3.6opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C1-4; o
R8a y R8b, o R8c y R8d se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=<n>Rx); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, y -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, y -C(=O)-NR6aR6b;
R9a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R9b representa hidrógeno o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
cada Hetc representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx);
cada Hetd representa independientemente un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx);
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, y -C(=O)-NR6aR6b;
cada R7representa independientemente cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C1-4y ciano; o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C1-4y ciano;
Hete representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Hetf y alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un Hetf;
Hetf representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Hetg representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, Hetf y alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un Hetf;
cada Rx representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>está ausente;
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N;
siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N;
A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
en caso de que R4a y R4b se tomen juntos, R1a representa hidrógeno y R1b representa hidrógeno;
R2 representa Hetb;
R<3a>representa hidrógeno, halo, ciano, -NR<6 e>R<6f>, -C(=O)-NR<6g>R<6h>, o
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, -NR<6 e>R<6f>, y -C(=O)-NR<6g>R<6h>; R<3b>representa hidrógeno, halo, ciano o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halo;
R<6 a>, R<6b>, R<6c>y R<6d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>; R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, Het<g>, y Het<e>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<8 a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>;
R<8b>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o
-O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; o
R<8a>y R<8b>, o R<8c>y R<8d>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<9b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
cada Het<c>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
cada Het<d>representa independientemente un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>;
cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano;
Het<e>representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
Het<f>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>;
Het<g>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) según se define en la presente memoria, y a los tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde el enlace punteado hacia R<1b>está ausente; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N;
siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N;
A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR<8 a>R<8b>; -CH<2>-NR<8c>R<8d>; Het<b>; -P(=O)-(alquilo C<-m ^>; -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; -S(=O)(=NR<x>)-alquilo C<1.4>; alquilo C<i -6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>;
cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquenilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>;
R<3a>representa hidrógeno, halo, ciano, -NR<6 e>R<6f>, -C(=O)-NR<6g>R<6h>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, -NR<6 e>R<6f>, y -C(=O)-NR<6g>R<6h>; R<3b>representa hidrógeno, halo, ciano o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halo;
R<6 a>, R<6b>, R<6c>y R<6d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>;
R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, Het<g>, y Het<e>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<8 a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>;
R<8b>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o
-O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; o
R<8a>y R<8b>, o R<8c>y R<8d>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=<n>Rx); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<9b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>;
cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano;
Het<e>representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
Het<f>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>;
Het<g>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>;
cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>está ausente;
A<1>representa CH; A<2>representa CH; A<3>representa CH;
A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno;
R<4a>representa alquilo C<1-4>;
R<4b>representa alquilo C<1-4>;
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno; R<2>representa Het<b>;
R<3a>representa hidrógeno, ciano, -C(=O)-NR<6g>R<6h>, o
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, y -NR<6 e>R<6f>;
R<3b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes -OR<5>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<9b>representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>;
cada R<7>representa cicloalquilo C<3-6>;
Het<e>representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>está ausente;
A<1>representa CH; A<2>representa CH; A<3>representa CH;
A<4>representa CH; A<5>representa CR<3b>; A<6>representa CH;
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno;
R<2>representa Het<b>;
R<3a>representa hidrógeno, ciano, -C(=O)-NR<6g>R<6h>, o
alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, y -NR<6 e>R<6f>;
R<3b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes -OR<5>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(-O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R9a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R9b representa alquilo C1-4opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2;
cada R7representa cicloalquilo C3-6;
Hete representa heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2; en donde dicho heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R1b está ausente;
A1representa CH; A2representa CH; A3representa CH;
A4representa CH; A5representa CR3b; A6representa CH;
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2;
siempre que R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno;
R2 representa Hetb;
R3a representa alquilo C1-4;
R3b representa hidrógeno;
Hetb representa 4-tetrahidropiranilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R1b está ausente;
A1 representa CH; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH; A5 representa CR3b; A6 representa CH;
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno;
R2 representa Hetb;
R3a representa alquilo C1-4;
R3b representa hidrógeno;
Hetb representa 4-tetrahidropiranilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa Hetb.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa Hetb; y en donde Hetb está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono (carbono enlazado).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Hetb está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono (carbono enlazado).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S;
en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, y -C(=O)-NR6aR6b
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa Hetb;
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2o S(=O)(=NRx); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, y -C(=O)-NR6aR6b
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<2>representa Het<b>;
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa
Rib y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
estereoquímico
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
estereoquímico
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH o N; A5 representa CR3a; A6 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH o N; A5 representa CR3a; A6 representa CH;
R2 representa Hetb.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1b>y R<4b>se toman juntos;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo N a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>.
R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<ib>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het<c>representa oxetanilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde los compuestos de Fórmula (I) se limitan a los compuestos de Fórmula (I-a1):
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde los compuestos de Fórmula (I) se limitan a los compuestos de Fórmula (I-a2):
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
En una realización, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ilustrativos,
tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo,
cualquiera de las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente se consideran incluidas dentro del alcance de la invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, salvo que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de la misma como se ha definido en la presente memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe a continuación y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están disponibles en el mercado o se preparan mediante procesos sintéticos convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos como se describe en los esquemas generales a continuación y los ejemplos específicos, combinados con procesos sintéticos estándar comúnmente utilizados por los expertos en la técnica.
El experto apreciará que, en las reacciones descritas en los esquemas, aunque esto no siempre se muestre explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando se desee que estos estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. En general, se pueden utilizar grupos protectores convencionales según la práctica convencional. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
El experto comprenderá que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N2gaseoso.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento final de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el (los) producto(s) de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto apreciará que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar un calentamiento con microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los siguientes esquemas también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).
El experto apreciará que los productos intermedios y compuestos finales que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse adicionalmente según métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Los productos intermedios y compuestos descritos en la presente memoria se pueden aislar en forma libre o como una sal o un solvato de los mismos. Los productos intermedios y compuestos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar en forma de mezclas de tautómeros y formas estereoisoméricas que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica.
A continuación en la memoria, “ DCM” significa diclorometano; “ LAH” significa hidruro de litio y aluminio; “ t.a.” significa temperatura ambiente; “ Boc” significa ferc-butoxicarbonilo; “ MeCN” significa acetonitrilo; “ MeOH” significa metanol; “ TFA” significa ácido trifluoroacético; “ THF” significa tetrahidrofurano; “ Ti(OEt)<4>” significa etóxido de titanio; “ EDCI” significa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida “ HOBT” significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol; “ “ Pd(PPh<3>)<4>” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “ [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>” significa hexafluorofosfato de (4,4’-di-t-butil-2,2’-bipiridina)bis[2-(2-piridinil-kN)fenil-kC]iridio(III); “ SnAP” significa protocolo de amina de estaño; “ SLAP” significa protocolo de amina de silicio; “ h” significa horas; “ PdCl<2>(dppf)” significa [1,1’-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio; “ SFC” significa cromatografía de fluido supercrítico; “ LiHMDS” significa bis(trimetilsilil)amida de litio; “ SnBu<3>” significa tributilestaño; “ SiMe<3>” significa trimetilsililo; “ Cu(OTf)<2>significa triflato de cobre (II); “ PhBox” significa 2,2’-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina; “ Bi(OTf)<3>” significa trifluorometanosulfonato de bismuto(III); “ BF<3.2>MeOH significa trifluoruro de boro en metanol; “ TMSOTf” significa trimetilsililtriflato; «Me-THF» significa metiltetrahidrofurano; “ NiCl<2>” significa cloruro de níquel (II).
Esquema 1
En general, los compuestos de Fórmula (I) en donde todas las variables se definen según el alcance de la presente invención, se pueden preparar según el siguiente Esquema 1 de reacción.
En el esquema 1, se aplican las siguientes definiciones: X representa un halo. Se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 80 °C, en la presencia de bis(pinacolatodiboro), un catalizador adecuado, como, por ejemplo, PdCh(dppf), una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 80 °C, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, PdCh(dppf), una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano y agua.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de aminoácidos (NH-Pg) adecuados incluyen t-butoxicarbonilo (Boc), acetilo, bencilo... El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo.
Esquema 2
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a y R1b representan hidrógeno y X representa halo se pueden preparar según el siguiente Esquema 2 de reacción. Todas las otras variables en el Esquema 2 se definen según el alcance de la presente invención.
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de 0 °C a ta, en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como LAH, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF.
2: a una temperatura adecuada, tal como ta, en la presencia de un agente oxidante, tal como, por ejemplo, óxido de manganeso o peryodinano de Dess-Martin, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM
3 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, ta, en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM o THF.
Esquema 3
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 5 miembros totalmente saturado que contiene 1 átomo de N, como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XII) se pueden preparar según el siguiente Esquema 3 de reacción. X representa halo, PG significa grupo protector, todas las demás variables en el Esquema 3 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con t-butilsulfinamida en la presencia de Ti(OEt)4en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF
2: Reacción con bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF 3: en la presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, TFA y un reductor trietilsilano en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua
4: un intermedio de Fórmula (XI) se puede proteger en un compuesto de Fórmula (XII) mediante reacción, por ejemplo, con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM
Los intermedios de Fórmula (XII) pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí tal como cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral o SFC.
Un experto en la técnica se dará cuenta de que se puede utilizar una química similar para preparar compuestos en donde R1b y R4b se toman juntos para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N.
Esquema 4
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 5 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido como, por ejemplo, en los intermedios de Fórmula (XV) y (XVIII), se pueden preparar según el siguiente Esquema 4 de reacción. X representa halo y n y p = 1, 2, Y representa O o CH2, PG significa grupo protector. Todas las otras variables en el Esquema 4 se definen según el alcance de la presente invención.
Un experto en la técnica se dará cuenta de que se puede utilizar una química similar para preparar compuestos en donde R1by R4b se toman juntos para formar, junto con los átomos a los que están unidos, otros tamaños de heterociclilos totalmente saturados que contienen al menos 1 átomo de N.
1 y 2: un intermedio de Fórmula (VIII) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (XIII) mediante reacción con cloruro de alilmagnesio y LiHMDS en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF, seguido de reacción con anhídrido acético en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como DCM.
3: un intermedio de Fórmula (XIV) se puede proteger en un compuesto de Fórmula (XV), por ejemplo, mediante reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,<d>C<m>
4: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con benzhidrilamina con sulfato de magnesio en un disolvente adecuado tal como DCM para dar un intermedio de Fórmula (XVI)
5: un intermedio de Fórmula (XVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XVII) en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como THF
Los intermedios de Fórmula (XV) pueden ser funcionalizados además por un experto en la técnica.
Los estereoisómeros de los intermedios de Fórmula (XV) y (XVIII) se pueden separar entre sí mediante cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral o SFC.
Esquema 5
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 6 o 7 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XX), se pueden preparar según el siguiente Esquema 5 de reacción. X representa halo, n y p representan 1 o 2 (pero solo uno de n y p puede representar 2), Y representa O, S o N, Z representa SnBu3o SiMe3. Un experto en la técnica entenderá que Rq y Rz pueden seleccionarse de la lista de sustituyentes tal como se define en el alcance de la presente invención y también incluyen fracciones espiro bicíclicas formadas junto con los heterociclilos que contienen N a los que están unidos. Un experto en la técnica comprenderá que Rq y Rz, por ejemplo, no representarán ciano ni un sustituyente de amina directamente unido.
Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y representa O, S o N, Z = SnBu<3>) en la presencia de un oxidante, tal como, por ejemplo, Cu(OTf)<2>, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, Lutidina o PhBox, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y d Cm .
o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = N, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como trifluoroetanol (TFE) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul resultante
o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = S, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, un ácido adecuado o una mezcla de ácidos tal como, por ejemplo, Bi(OTf)<3>, Cu(OTf)<2>, BF<3>.2MeOH en un disolvente adecuado CH<3>CN bajo irradiación de luz azul.
o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = O, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, trifenilpirilio (TPP), un ácido adecuado tal como, por ejemplo, TMSOTf, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul.
Esquema 6
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R<1a>está ausente cuando el punto hacia R<1b>es un enlace, como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XXIV) y (XXVI), se pueden preparar según el siguiente Esquema 6 de reacción. Todas las otras variables en el Esquema 6 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (VIII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXI) mediante reacción, por ejemplo, con bromuro de metilmagnesio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF.
2: un intermedio de Fórmula (XXI) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXII) mediante reacción, por ejemplo, con un oxidante, tal como, por ejemplo, óxido de manganeso, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM.
3: un intermedio de Fórmula (XXII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXIII) mediante reacción, por ejemplo, con un agente de bromación, tal como, por ejemplo, tribromuro de tetra-n-butilamonio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
4: un intermedio de Fórmula (XXIII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXIV) mediante reacción, por ejemplo, con formamida como un disolvente adecuado.
5: un intermedio de Fórmula (VIII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXV) mediante reacción, por ejemplo, con dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, MeOH.
6: un intermedio de Fórmula (XXV) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXVI) mediante reacción, por ejemplo, con azida de trimetilsililo en la presencia de un catalizador como por ejemplo yoduro de cobre en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes como, por ejemplo, DMF y MeOH.
Esquema 7a
Los intermedios de Fórmula (II) en donde R3a representa -C(=O)-NR6gR6h y X= Br se pueden preparar según el siguiente Esquema 7a de reacción. Todas las otras variables del Esquema 7a se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (XXVII) puede reaccionar con un intermedio de Fórmula (XXVIII) en la presencia de agentes activadores de carboxilo adecuados, tales como EDCI y HOBT, una base adecuada, tal como DIPEA y en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como DCM y DMSO
Esquema 7b
Los intermedios de Fórmula (II) en donde R3a representa alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un NR6eR6f, y X= Br se pueden preparar según el siguiente Esquema 7b de reacción. Todas las otras variables en el Esquema 7b se definen según el alcance de la presente invención
1: un intermedio de Fórmula (XXVIIb) puede reaccionar con un intermedio de Fórmula (XXVIIIb) en la presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como MeOH. Esquema8
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en donde R3a representa alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un NR6eR6f (compuestos de Fórmula (XXXI)) se puede preparar según el siguiente Esquema8de reacción. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1:un intermedio de Fórmula(XXX)puede reaccionar con un intermedio de Fórmula (XXVIlIb) en la presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como MeOH.
Esquema 8b
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en donde R3a representa - C(=O)-NR6gR6h (compuestos de Fórmula (XXXII)) se puede preparar según el siguiente Esquema 8b de reacción. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1: un intermedio de Fórmula (XXX) se puede saponificar en la presencia, por ejemplo, de hidróxido de litio en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como MeOH y agua. 2: un intermedio de Fórmula (XXXI) puede reaccionar con un intermedio de Fórmula (XXVIII) en la presencia de un agente activador de carboxilo adecuado, tal como EDCI y HOBT, una base adecuada, tal como DIPEA, y en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como DCM y DMSO.
Esquema 9
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en donde R3ay R3b son diferentes de halo, se puede preparar según la siguiente reacción del Esquema 9, como, por ejemplo, compuestos de Fórmula (XXXV) en donde R2 representa Hetb. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1: un intermedio de Fórmula (XXXIV) puede reaccionar con bromuros de Hetb en la presencia de un fotocatalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]2(dtbbpy)PF6, una fuente de níquel adecuada, tal como, por ejemplo, NiCh, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, di-terc-butilbispiridina (dtbbp), un reductor adecuado, tal como, por ejemplo, tris(trimetilsilil)silano (TTMSS), una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio (Na2CO3), y un disolvente adecuado, tal como DME, bajo irradiación de luz azul.
Esquema 10
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I), se puede preparar según la siguiente reacción del Esquema 10, como por ejemplo, los compuestos de Fórmula (XXXVII) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 6 o 7 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido; n y p representan 1 o 2 (pero solo uno de n y p puede representar 2), Y representa O, S o N, y Z representa SnBu3o SiMe3. Un experto en la técnica entenderá que Rq y Rz pueden seleccionarse de la lista de sustituyentes tal como se define en el alcance de la presente invención y también incluyen fracciones espiro bicíclicas formadas junto con los heterociclilos que contienen N a los que están unidos. Un experto en la técnica comprenderá que Rq y Rz, por ejemplo, no representarán ciano ni un sustituyente de amina directamente unido. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = O, S o N, Z = SnBu<3>) en la presencia de un oxidante, tal como, por ejemplo, Cu(OTf)<2>, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, Lutidina o PhBox, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como hexafluoroisopropanol (HFIP) y DCM o un intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = N, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como trifluoroetanol (TFE) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul o un intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = S, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, un ácido o una mezcla de ácidos, tal como, por ejemplo, Bi(OTf)<3>, Cu(OTf)<2>, BF<3>.2MeOH en un disolvente adecuado CH<3>CN bajo irradiación de luz azul o un intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y= O, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, trifenilpirilio (TPP), un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, TMSOTf, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de aminoácidos (NH-Pg) adecuados incluyen t-butoxicarbonilo (Boc), acetilo... El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo.
Se apreciará que en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier producto intermedio utilizado en su preparación se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos convencionales empleando reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Algunas estrategias de sustitución particulares incluyen los procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico pueden convertirse en las formas salinas diaestereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de esta mediante el uso de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) pasa por el uso de cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo. Para consultar una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Farmacología
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de Hpk1.
Un inhibidor de Hpk1 es un compuesto que reduce las funciones de Hpk1, tal como la capacidad de reclutar proteínas al TCR y fosforilar proteínas como SLP76 y GADS.
Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa Hpk1. Por lo tanto, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades que son susceptibles a los efectos del sistema inmunológico, tales como el cáncer y la infección viral.
Los compuestos de la presente invención pueden potenciar una respuesta inmunitaria.
Los compuestos de la presente invención pueden aumentar la actividad de las linfocitos T.
Los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades antitumorales mediante la modulación inmunológica.
En particular, los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de vejiga y urotelial, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de próstata y cáncer hematopoyético.
En algunas realizaciones, la inhibición de HPK1 por un compuesto proporcionado puede ser útil en el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de la siguiente lista no limitativa de cánceres: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, carcinoma quístico adenoide, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovario y cistoadenoma seroso de ovario.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (p. ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (p. ej., colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (p. ej., meningioma; glioma, p. ej., astrocitoma, oligodendroma; meduloblastoma), cáncer de bronquio, tumor carcinoide, cáncer cervical (p. ej., adenocarcinoma cervical), cordoma, coriocarcinoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma del endotelio (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (p. ej., cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer de esófago (p. ej., adenocarcinoma de esófago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (p. ej., melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), cáncer de cabeza y cuello (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (p. ej., carcinoma oral de células escamosas (OSCC), cáncer de garganta (p. ej., cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo), cánceres hematopoyéticos (p. ej., leucemia tal como la leucemia linfocítica aguda (LLA) (p. ej., LLA de linfocitos B, LLA de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (p. ej., LMA de linfocitos B, LMA de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (p. ej., LMC de linfocitos B, LMC de linfocitos T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (p. ej., LLC de linfocitos B, LLC de linfocitos T); linfoma tal como linfoma hodkiniano (HL, por sus siglas en inglés) (p. ej., HL de linfocitos B, HL de linfocitos T) y linfoma no hodkininano (NHL, por sus siglas en inglés) (p. ej., NHL de linfocitos B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) [p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL)], linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL, por sus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de linfocitos B de la zona marginal (p. ej., linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés), linfoma de linfocitos B de zona marginal nodal, linfoma de linfocitos B de zona marginal esplénico), linfoma de linfocitos B linfoma de mediastínico primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, “ macroglobulinemia de Waldenstrom” ), linfoma inmunoblástico de células grandes, leucemia de células pilosas (HCL, por sus siglas en inglés), linfoma linfoblástico B precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de linfocitos T tales como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma de linfocitos T periféricas (PTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., micosis fungiodes, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma extranodal de linfocitos T destructoras naturales, linfoma de linfocitos T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de linfocitos T similar a paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemia/linfoma como se describió anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de la cadena pesada (p. ej., enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (p. ej., nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (p. ej. cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma neoplásico), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de pulmón escamoso (SLC, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de Lewis, tumores neuroendocrinos pulmonares: carcinoide típico, carcinoide atípico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (p. ej., mastocitosis sistémica), síndromes mielodisplásicos (SMD), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) (p.ej., policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica (MMA) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés)), neuroblastoma, neurofibroma (p. ej., neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (p. ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET, por sus siglas en inglés), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (p. ej., andenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN, por sus siglas en inglés), tumores de células de islotes), cáncer de pene (p. ej., enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de linfocitos Basales (CCB)), cáncer de intestino delgado (p. ej, cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (p. ej., histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (TMVNP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (p. ej., seminoma, carcinoma embrionario de testículo), cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (CPT), cáncer medular de tiroides), cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (p. ej., enfermedad de Paget de la vulva).
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden tener aplicaciones terapéuticas en combinación con agentes inmunomoduladores, tales como inhibidores del eje de punto de control inmunológico PD1/PDL1, por ejemplo, anticuerpos (o péptidos) que se unen a y/o inhiben la actividad de PD-1 o la actividad de PD-L1.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden combinarse con agentes de radioterapia o quimioterapéuticos.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden combinarse con otros agentes que estimulan o mejoran la respuesta inmune, tales como vacunas.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden utilizarse para mejorar las propiedades de presentación de antígenos de las células dendríticas producidas ex vivo.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades infecciosas, tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, infecciones crónicas. Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, infecciones virales crónicas.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de los mismos, para utilizar como un medicamento.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de los mismos, para utilizar en la inhibición de la actividad de HPK1.
Los compuestos de la presente invención pueden ser “ agentes anticancerígenos” , término que también abarca “ agentes de crecimiento de células antitumorales” y “ agentes antineoplásicos” .
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para utilizar en el tratamiento de enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por PRMTS.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de HPK1.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
En vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padecen o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para ser terapéuticamente activa, y que esta cantidad variará, entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y el estado del paciente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 100 mg/kg. En particular, una cantidad terapéutica diaria eficaz sería de 25 mg/kg BID (dos veces al día) o 50 mg/kg BID. En particular, una cantidad terapéutica diaria eficaz sería 50 mg/kg QD (una vez al día) o 100 mg/kg QD. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominada en la presente memoria como ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico puede variar en caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno particular o enfermedad que se está tratando. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en una pauta posológica de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos mencionados en la presente memoria. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Si bien es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, mediante el uso de métodos tales como los descritos en Gennaro y col. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contiene un compuesto según la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto según la presente invención y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación farmacéutica separada.
Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto según la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes anticancerígenos, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más agentes medicinales y el compuesto según la presente invención pueden administrarse simultáneamente (p. ej., en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal y compuesto concretos de la presente invención que se administren, su vía de administración, la afección concreta, en particular el tumor, que se trate y el huésped concreto que se trate.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la presente invención.
Ejemplos
Varios métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes ejemplos. Todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional o, alternativamente, pueden prepararse fácilmente por un experto según métodos muy conocidos.
Cuando se indica un estereocentro con “ RS” esto significa que se obtuvo una mezcla racémica en el centro indicado, salvo que se indique lo contrario.
A continuación en la memoria, “ DCM” significa diclorometano; “ DCM” significa 1,2-dimetoxietano; “ DMF-DMA” significa acetal de dimetilo de W,A/-dimetilformamida; “ACN” significa acetonitrilo; “Ac” significa acetilo; “ LAH” significa hidruro de litio y aluminio; “ sol.” significa solución; “ prep.” significa preparativo; “ ac.” significa acuoso; “ Int.” significa producto intermedio; “ Co.” significa compuesto; “ t.a.” significa temperatura ambiente; “ r.m.” significa mezcla de reacción; “ KOAc” significa acetato de potasio; “AcONH<4>” significa acetato de amonio; “ BisPin” significa bis(pinacolato)diboro; “ DCE” significa 1,2-dicloroetano; “ DIPE” significa diisopropil éter; “ Boc” significaterc-butoxicarbonilo; “ DMA” significa dimetilacetamida; “ HBr” significa bromuro de hidrógeno; “ MeCN” significa acetonitrilo; “ EDCI” significa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; “ HOBt” significa 1-hidroxi-IH-benzotriazol; “ TMS” significa trimetilsililo; “ DIPE” significa diisopropil éter; “ DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina; “ MeOH” significa metanol; “ LC” significa cromatografía líquida; “ LCMS” significa cromatografía líquida/espectrometría de masas; “ HPLC” significa cromatografía líquida de alto rendimiento; “ RP-HPLC” significa HPLC de fase invertida; “ NH<4>Cl” significa cloruro de amonio; “ H<2>O” significa agua; “ TFA” significa ácido trifluoroacético; “ p.f.” significa punto de fusión; “ N<2>” significa nitrógeno; “ Na<2>SO<4>” significa sulfato de sodio; “AcOH” significa ácido acético; “ MeOD” significa metanol deuterado;” D2” significa deuterio; “ RP” significa fase invertida; “ min” significa minuto(s); “ EtOAc” o “AcOEt” significa acetato de etilo; “ Et<3>N” significa trietilamina; “ EtOH” significa etanol; “ THF” significa tetrahidrofurano; “ MnO<2>” significa dióxido de manganeso; “ Celite<®>” significa tierra de diatomeas; “ MgSO<4>” significa sulfato de magnesio; “ NH<4>OH” significa hidróxido de amonio; “ K<2>CO<3>” significa carbonato de potasio; “ DMF” significa W,W-dimetilformamida; “ Na<2>SO<3>” significa sulfito de sodio; “ NaHCO<3>” significa bicarbonato de sodio; “ Na<2>CO<3>” significa carbonato de sodio; “ HCl” significa cloruro de hidrógeno; “ NaOH” significa hidróxido de sodio; “ HCOOH” significa ácido fórmico; “ DMSO” significa dimetilsulfóxido; «iPrOH» significa 2-propanol; “ iPrNH<2>” significa isopropilamina; “ SFC” significa cromatografía de fluido supercrítico; “ CO<2>” significa dióxido de carbono; “ Et<3>N” significa trietilamina; “ DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “ Pd(PPh<3>)<4>” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; «w/v» significa peso/volumen; “ [Ir(dtbbpy)(ppy) 2]PF<6>” significa hexafluorofosfato de (4,4’-di-t-butil-2,2’-bipiridina)bis[2-(2-piridinil-kN)fenil-kC]iridio(NI), “<s>L<a>P TM” significa 2-(((trimetilsilil)metil)tio)etanamina; “ SLAP” significa protocolo de amina de silicio; “ SLAP hidropiridopirazina” significa (1-((trimetilsilil)metil)piperidin-2-il)metanamina; “ m-CPBA” significa ácido 3-cloroperbenzoico; “ PPh<3>” significa trifenilfosfina; “ Et<2>O” significa dietil éter “ Pd/C” significa paladio en carbono; “ Et” significa etilo; “ Me” significa metilo; “ h” significa horas; “ PdCl<2>(dppf)” significa [1,1’-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio; “ cuant.” significa cuantitativo.
Preparación de los intermedios y los compuestos finales
Síntesis del intermedio 1:
A una mezcla de Zn (69,9 g, 1,07 mol) en DMA (500 ml) se añadió dibromuro de etileno (16,5 g, 88 mmol, 6,64 ml) en una sola parte bajo N2. A continuación, se añadió lentamente TMSCl (6,83 g, 62,9 mmol, 8,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25 °C. Una solución de 4-yodotetrahidropirano (200 g, 943 mmol) en DMA (500 ml) se añadió gota a gota lentamente (30 min) para mantener la temperatura por debajo de 50 °C, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1,5 h y después se añadió mediante una cánula a una solución de 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo (214,4 g, 629 mmol), Pd(dppf)Ch.CH2Ch (25,7 g, 31,4 mmol) y CuI (12,0 g, 62,9 mmol) en DMA (2400 ml) bajo N2, el color de la mezcla se volvió marrón, después la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante 14 h bajo N2. Se combinaron seis lotes. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc (10 l). Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (18 l) y H2O (10 l) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró a través de una capa de Celite®. La torta se lavó con EtOAc (5 l*2), el filtrado se extrajo con EtOAc (8 l*4), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 l*2), se secó con Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc = 100:0-93:7 para dar el intermedio1(700 g, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio 2:
A una mezcla del intermedio1(220 g, 735 mmol) en THF (2200 ml) se añadió LAH (27,9 g, 735 mmol) de forma fraccionada a 0-10 °C durante 30 min. La suspensión gris se agitó a 0-30 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió H2O (800 ml) gota a gota y, después, la mezcla se agitó durante 30 min. Los tres lotes se procesaron conjuntamente. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (3 l * 3), el filtrado se extrajo con EtOAc (2 l * 3), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 l * 2), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación para obtener el intermedio2(576 g, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Síntesis del intermedio 3:
A una mezcla del intermedio2(325 g, 1,2 mol) en CH2Ch (3200 ml) se añadió MnO2(834 g, 9,6 mol) en una porción. La mezcla negra se agitó a 30 °C durante 34 h. Los dos lotes se trabajaron juntos. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta se lavó con CH2Ch (2 l *3), el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 560 g como un producto crudo que se agitó con éter de petróleo (800 ml) a 30 °C durante 4 h, se filtró y la torta se lavó con éter de petróleo (200 ml * 2) y se concentró al vacío alto para dar el intermedio 3 (502 g, 1,85 mol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Síntesis del intermedio 4:
Se añadió etóxido de titanio (IV) (64,5 ml, 0,308 mol) gota a gota a una solución del intermedio3(20,7 g, 77 mmol) y (S)-(-)-t-butilsulfinamida (18,06 g, 0,149 mol). La solución se agitó a ta durante la noche y la mezcla se vertió en salmuera y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y fue evaporada a sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (330 g de SiOH irregular 35-40 pm GraceResolv, fase móvil: gradiente de 100 % de DCM a 95 % de DCM/5 % de MeOH/0,1 % de NH<4>OH. Las fracciones puras se recolectaron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar el intermedio4(30 g, y = cuant.).
Síntesis del intermedio 5:
<Se añadió gota a gota una solución del intermedio>4<(41 g, 0,11 mol) en THF (500 ml) a - 78 °C a una solución de>bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio (96,6 g, 0,44 mol) en THF (550 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. Una solución saturada de NH4Cl se añadió y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar el intermedio5(60 g, y= cuant.).
Síntesis del intermedio 6:
El intermedio5(66,4 g, 0,135 mol) se añadió lentamente a una mezcla de TFA (597 ml) y agua (33 ml) para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min. Se añadió trietilsilano (221 ml, 1,38 mol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Una purificación se realizó mediante LC preparativa (fase fija: SiOH irregular 35-40 pm 220+330 g, GraceResolv, fase móvil: de 100 % de DCM a 80 % de DCM/MeOH/20 %/0,1 % de NH4OH). Las fracciones puras se evaporaron y se recolectaron en DCM y agua, basificándose con K<2>CO<3>. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSo<4>, se filtró y se evaporó para dar el intermedio6(33,2 g, 79 %).[a]<d>- 47,5° (589 nm, c 0,36 p/v %, DMF, 20 °C)
Síntesis del intermedio 7:
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (44,3 g, 0,203 mol) a una solución del intermedio6(21 g, 67,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g, 13,5 mmol) en DCM (680 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 horas. Se añadió agua y DCM, se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en dietil éter, se filtró y se secó para dar 22,2 g del intermedio7(80 %).
Síntesis del intermedio 8:
Una mezcla del intermedio7(4 g, 9,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (3 g, 11,8 mmol), PdCh(dppf) (0,8 g, 0,98 mmol) y acetato de potasio (2,87 g, 29,2 mmol) en 1,4-dioxano (90 ml) se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno en un matraz Schlenk durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH 35-40 pm GraceResolv, de heptano/AcOEt 80/20 a 50/50). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para obtener 5,3 g del intermedio8(cuant.).
Síntesis del intermedio 9:
El intermedio3(7,39 g, 27,46 mmol) y tamices moleculares 4 A (3,6 g) se añadieron a [(2-aminoetoxi)metil]tributil estannano (10 g, 27,46 mmol) en DCM (95 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h, se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó a sequedad para dar la imina. Se añadió (R,R)-2,2’-isopropilidenobis(4-fenil-2-oxazolina) (1,84 g, 5,5 mmol) en una porción a una suspensión de triflato de cobre (II) en hexafluoroisopropanol (50 ml). A esta mezcla se añadió la imina en hexafluoroisopropanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche.
1N de NaOH se añadió, la mezcla se agitó y se extrajo con DCM, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase fija: SiOH 35-40 pm. 330 g de interquim, fase móvil: 100 % de DCM a 50/50 de DCM/AcOEt). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad (8,5 g, 95 %). Ambos enantiómeros se separaron mediante SFC quiral (fase fija: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250*30 mm, fase móvil: 70 % de CO2, 30 % de ÍPo H(0,3 % de iPrNH2)) rindiendo 1,86 g de enantiómero A (20,8 %, [a]d: 7,05° (589 nm, c 0,19 p/v %, DMF, 20 °C) y 4,63 g de enantiómero B (intermedio9, 51,7 %, .[a]d: - 76,67° (589 nm, c 0,27 p/v %, DMF, 20 °C).
Síntesis del intermedio 10:
Una mezcla del intermedio 9 (0,28 g, 0,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,261 g, 1 mmol), PdCh(dppf) (0,045 g, 0,05 mmol), acetato de potasio (0,252 mg, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se agitó a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 y 400 W durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se añadió H2O al filtrado, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se utilizó el intermedio10para el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 11:
A una solución de 5-amino-W,W-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-bencenometanamina (6,82 g, 26,75 mmol) en HBr (48 % en agua, 2 ml) enfriada en un baño de hielo, se añadió gota a gota nitrito de sodio (2,03 g, 29,42 mmol) en agua. La mezcla se agitó durante 30 min a 0-4 °C. Después, esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de bromuro de cobre (2,12 g, 14,71 mmol) en HBr (48 % en agua, 5,5 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas, después se vertió en NaOH acuoso (10 mol/l, 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*5). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gasolina/acetato de etilo = 100:0-2:1) rindiendo el intermedio11(6,02 g, 76,6 %) como un sólido blanco.
Síntesis del intermedio 12:
Una mezcla del intermedio1_1(1,5 g, 5,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 6,1 mmol), PdCh(dppf) (0,267 g, 0,3 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 15,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 y 400 W durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró sobre celite y se añadió agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE/pentano, el precipitado se filtró (derivados del catalizador) y el filtrado se evaporó y se utilizó como tal para el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 13:
En un tubo sellado, una mezcla de 5-bromo-3-metil-7-azaindol (0,94 g, 4,45 mmol), intermedio8(2,04 g, 4,45 mmol), PdCh(dppf) (0,365 g, 0,445 mmol), carbonato de sodio (4,7 g, 9,4 mmol) en 1,4-dioxano se calentó a 90 °C durante 15 horas. Se añadieron agua y carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (40 g de SiOH 30<| j>m, de 100 % de DCM a 95 % de DCM/ 5 % de MeOH/ 0,1 % de NH<4>OH); las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio13(1,41 g, 69 %).
Los siguientes intermedios se prepararon usando un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 20:
1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,599 ml; 4,56 mmol) se añadió a una solución agitada de ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (1 g, 4,15 mmol), DIPEA (2,17 ml, 12,4 mmol), EDCI (1,59 g, 8,3 mmol), HOBt (1,12 g, 8,3 mmol) en DCM (15 ml) y DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Los disolventes se evaporaron. La mezcla se diluyó con Na2CO3(5 ml) acuosa sat. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna utilizando DCM/DCM-MeOH 9:1 0% a 100% como un gradiente. Las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporaron rindiendo el intermedio20(1,2 g, 92 %).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 22:
A una solución del intermedio 20 (1 g, 3,2 mmol), se añadió bis(pinacolato)diboro (1,22 g, 4,8 mmol) y acetato de potasio (0,94 g, 9,6 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno PdCh(dppf) (0,26 g, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se evaporó a sequedad y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 25:
Una mezcla de intermedio24(4,86 g, 16,07 mmol), intermedio11(4,36 g, 14,61 mmol), PdCh(dppf) (0,598 g, 0,731 mmol), carbonato de sodio (3,097 g, 29,22 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (12 ml) se calentó a 90 °C durante 15 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM / DCM-MeOH gradiente 9:1 de 100/0 a 0/100); las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio25(4,0 g, 67 %).
Síntesis del intermedio 26:
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (6,04 g, 98,6 mmol) a una solución del intermedio25(2 g, 4,93 mmol) en metanol (100 ml) y agua (30 ml). La reacción se agitó a 55 °C durante 12 h. Se evaporó el metanol y la mezcla se diluyó con AcOEt y agua. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa se acidificó con HCl 6N y se extrajo con AcOEt. Ambas capas se filtraron y el sólido obtenido se secó al vacío para obtener el intermedio26(1,12 g, 56 %). Síntesis del intermedio 27:
Se añadió TFA (11,2 ml, 146 mmol) a una solución del intermedio21a(2,9 g, 7,3 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío y el intermedio se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Síntesis del intermedio 28:
Se añadió trietilamina (2,54 ml, 18,25 mmol) a una mezcla del intermedio 27 (3 g, 7,3 mmol) y anhídrido acético (0,76 ml, 8,03 mmol) en DCM (25 ml). Después de la evaporación de los disolventes, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente DCM/DCM:MeOH 9:1 de 100/0 a 0/100); Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio28(2,0 g, 73 %).
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo al utilizado para el intermedio 22:
A una solución de ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (0,150 g, 0,622 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió en partes carbonildiimidazol (0,151 g, 0,93 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 horas y a 55 °C durante 2 horas. Se añadieron ciclopropanosulfonamida (0,151 g, 1,25 mmol) en THF (1 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,186 pl, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 24 h. Se añadieron 2 eq. de ciclopropanosulfonamida y 1 eq. de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y la mezcla se agitó a 75 °C durante 36 h. Tras la evaporación del THF, se añadieron agua y AcOEt. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente DCM/DCM:MeOH 9:1 de 100/0 a 0/100). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio30(0,37 g, 87 %)
Síntesis del intermedio 31:
Una solución de LAH (0,079 g, 2,1 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota a una solución del intermedio25(0,75 g, 1,91 mmol) en THF (13 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. Se añadieron 1,5 eq. de LAH y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas adicionales. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente DCM/DCM:MeOH 4:1 de 100/0 a 0/100). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio31(0,43 g, 57 %)
Síntesis del intermedio 32:
Una solución del intermedio31(0,43 g, 1,18 mmol), peryodinano de Dess-Martin (0,998 g, 2,35 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a ta durante 3 h. Una solución saturada de NaHCO3se añadió y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente DCM/DCM:MeOH 4:1 de 100/0 a 0/100 %). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio32(0,131 g, 26 %).
Síntesis del intermedio 33:
A una solución de etanona, 1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro (1,21 g, 4,1 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió a 0 °C en partes borohidruro de sodio (0,772 g, 20,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente DCM/DCM:MeOH 4:1 de 100/0 a 0/100). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio 33 (1,04 g, 86 %)
Síntesis del intermedio 34:
A una solución del intermedio33(0,05 g, 0,169 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió a 0 °C trietilamina (35,4 pl, 0,25 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (15,7 pl, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 horas. Se añadió 2-(aminometil)-3-metil-1-butanol (0,030 g, 0,25 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 14 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Heptano-AcOEt 100-0 a 40-60); Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el intermedio34(0,031 g, 46 %)
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 36:
Sulfato de magnesio (3,94 g, 32,7 mmol) y el intermedio 3 (4 g, 14,86 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución agitada de benhidrilamina (2,64 ml, 14,86 mmol) en DCM (52 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad, se secó al vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 37:
El intermedio 36 (8,6 g, 19,8 mmol) se disolvió en THF (94 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78 °C. Una solución 1 M de terc-butóxido de potasio en THF seco (23,7 ml, 23,7 mmol) se añadió gota a gota (cambio de color a violeta). Después de 30 minutos, se añadió rápidamente 1-cloro-3-yodopropano (8,52 ml, 79,194 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C, después se calentó a temperatura ambiente (después de 5 minutos cambió de color a gris) y se agitó durante la noche. Se añadieron agua y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se secó a alto vacío. Este residuo se disolvió en acetona (75 ml), se añadió 3 M de HCI (28 ml, 84 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se basificó con K<2>CO<3>y se extrajo con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase fija: SiOH 30 pm. Fase móvil: 100 % de DCM a 90 % de DCM 10 % de MeOH 0,1 % de NH4OH) y los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral (fase fija: CHIRALPAK AS-H 5 pm 250*20 mm, fase móvil: 80 % de CO<2>, 20 % de mezcla de EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0,3 %iPrNH<2>)). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron a sequedad para dar el intermedio37(463 mg, 7,5 %) [a]d: 63° (589 nm, c 0,3 p/v %, DMF, 20 °C) y el intermedio6(470 mg, 7,6 %) [a]d: 63° (589 nm, c 0,3 p/v %, DMF, 20 °C)
Síntesis de los compuestos finales
Síntesis del Comp.1:
Se añadió TFA (7 ml, 91,5 mmol) gota a gota a una solución del intermedio13(1,41 g, 3 mmol) en DCM (70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Se añadieron agua y carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en dietil éter para rendir elComp.1(0,69 g, 62 %).[a]d: - 61,3° (589 nm, c 0,24 p/v %, DMF, 20 °C);
Los compuestos enumerados a continuación se han preparado mediante un procedimiento análogo al de la preparación del Comp. 1:
Síntesis del Comp.8:
En un tubo sellado, una mezcla de 5-bromo-3-metil-7-azaindol (0,775 g, 3,67 mmol), intermedio10(1,37 g, 3,7 mmol), PdCl2(dppf) (0,3 g, 0,37 mmol), carbonato de sodio (4,0 g, 8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se calentó a 90 °C durante 15 horas. Se añadieron agua y carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (40 g de SiOH 30 pm, de 100 % de DCM a 90 % de d Cm / 10 % de MeOH/ 0,5 % de NH4OH); las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad. El compuesto se cristalizó en acetonitrilo para rendirComp.8(0,332 g, 24 %). [a]d: - 75° (589 nm, c 0,16 p/v %, DMF, 20 °C); p.f. = 229 °C (DSC)
Síntesis del Comp.9:
Una mezcla del intermedio23(0,286 g, 0,74 mmol), intermedio6(0,115 g, 0,37 mmol), PdCl2(dppf) (0,045 g, 0,056 mmol), carbonato de sodio (0,079 g, 0,74 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a 85 °C durante 15 horas. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida: Gradiente de una mezcla (DCM/MeOH/NH4OH, 4,0/1,0/0,1, v/v/v) en DCM de 0 a 50%. Las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendirComp. 9(0,05 g, 27 %) como un sólido marrón.[a]d: - 25,3° (589 nm, c 0,147 p/v%, MeOH, 23 °C).
Los compuestos enumerados a continuación se han preparado mediante un procedimiento de reacción análogo al de la preparación del Comp. 9:
Síntesis del Comp.11:
Clorhidrato de 1-amino-3-metilbutan-2-ol (0,166 g, 1,19 mmol) a una solución agitada del intermedio 26 (0,3 g, 0,79 mmol), EDCI (0,303 g, 1,58 mmol), DIPEA (0,413 ml, 2,37 mmol) y HOBt (0,214 g, 1,58 mmol) en DCM (5 ml) y DMSO (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 horas. Los disolventes se eliminaron y la mezcla se diluyó con una solución saturada de Na<2>CO<3>(5 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM/MeOH (9/1) (3x20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM / (DCM/MeOH/NH<4>OH : 4/1/ 0,02 %) gradiente de 100-0 a 0-100); las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendirComp. 11(0,173 g, 47 %). p.f. = 263,4° C (Mettler Toledo MP50).
Los compuestos enumerados a continuación se han preparado similarmente a la preparación de Comp. 11:
Síntesis del Comp. 32:
Una mezcla del intermedio 29 (0,331 g, 1,09 mmol), intermedio11(0,250 g, 0,838 mmol), PdCl2(dppf) (0,034 g, 0,042 mmol), carbonato de sodio (0,178 g, 1,68 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml) se calentó a 95 °C durante 15 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM / (DCM-MeOH 4: 1 gradiente de 100/0 a 0/100); las fracciones se recolectaron y se evaporaron a sequedad para rendir el Comp. 32 (0,165 g, 40 %) como un sólido blanco.
El compuesto que se enumera a continuación se ha preparado mediante un procedimiento análogo al descrito para la preparación de Comp. 32:
Síntesis del Comp. 34:
Una mezcla de 2-(aminometil)-3-metilbutan-1-ol (0,67 g, 0,57 mmol), intermedio 32 (0,104 g, 0,29 mmol) y una gota de ácido acético se agitó en MeOH (5 ml) a ta durante 15 min. Triacetoxiborohidmro de sodio (0,185 g, 0,86 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. 4 eq. de triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron con un tiempo de reacción adicional de 4 horas. El MeOH se evaporó; la mezcla se diluyó con agua y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM/MeOH (9/1) (3x20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/DCM-MeOH (9:1) de 100/0 a 0/100) y se purificó mediante RP-HPLC (de 90 % de H<2>O (65 mM NH<4>OAc CH<3>CN (90:10)) -10 % (CH<3>CN: MeOH 1:1) hasta 54 %de H<2>O (65 mM NH<4>OAc CH<3>CN (90:10)) -46 %(CH<3>CN: MeOH 1:1). Las fracciones se recolectaron para rendir Comp. 34 recristalizado en dietil éter (0,016 g, 12 %).p.f. = 201 °C (Mettler Toledo MP50).
El compuesto que se indica a continuación se preparó de acuerdo con un protocolo similar:
Síntesis del Comp. 36:
Una mezcla del intermedio 34 (0,127 g, 0,32 mmol), intermedio 12 (0,334 g, 0,97 mmol), PdCl2(dppf) (0,013 g, 0,016 mmol), carbonato de sodio (0,068 g, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a 90 °C durante 15 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM / (DCM-MeOH 4: 1 gradiente de 100/0 a 0/100) y por RP-HPLC (desde 81 % de H<2>O (65 mM de NH<4>OAc CH<3>CN (90:10))-19 % de CH<3>CN hasta 45 % de H<2>O (65 mM de NH<4>OAc CH<3>CN (90:10))- 55 % CH<3>CN); Las fracciones se recolectaron para rendir Comp.
36 recristalizado en dietil éter (0,022 g, 13 %). p.f. = 178° C (Mettler Toledo MP50).
El compuesto que se indica a continuación se preparó de acuerdo con un protocolo similar:
Parte analítica
Rotación óptica (OR)
Las rotaciones ópticas se midieron a 20 °C o 23 °C en un polarímetro digital Perkin Elmer 341 a A = 589 nm (es decir, línea D de sodio), utilizando una celda de 0,2 ml (l = 1 dm), y se dan como [a]o (concentración en g/100ml de disolvente).
LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas)
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (consultar la tabla de métodos a continuación).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (MS) que se configuró con una fuente de iones de presión atmosférica. Forma parte del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado. Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Rt) experimentales e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ion molecular reseñado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]' (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]', etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el método utilizado. Con referencia a esta, “ MSD” significa Detector Selectivo de Masas, “ DAD” Detector de Matriz de Diodos.
Tabla: Códigos del método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo de ejecución (en minutos).
Puntos de fusión
Para un número de compuestos, los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con un sistema DSC 1 STARe de Mettler Toledo (método 1) o un Mettler Toledo MP50 (método 2) o un banco Kofler (método 3). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto hasta 350 °C. Los puntos de fusión se dan mediante valores máximos.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la tabla 3.
Tabla 3: Tiempo de retención (Rt) en min., pico [M+H]+ (molécula protonada), método LCMS y p.f. (punto de fusión en °C) (n.d. significa que no se ha determinado).
RMN
Se llevaron a cabo algunos experimentos de RMN utilizando un espectrómetro Bruker Avance 500 equipado con un cabezal de sonda BBFO Bruker de 5 mm con gradientes z y operando a 500 MHz para el protón y 125 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (8) se indican en partes por millón (ppm). Los valores deJse expresan en Hz.
Se llevaron a cabo algunos experimentos de RMN utilizando un espectrómetro Bruker Avance III 400 a temperatura ambiente (298,6 K), utilizando bloqueo interno de deuterio y equipado con un cabezal de sonda de doble resonancia inversa (1H,13C, SEI) con gradientes z y operando a 400 MHz para el protón. Los desplazamientos químicos (8) se indican en partes por millón (ppm). Los valores deJse expresan en Hz.
Tabla 4: 1H RMN resulta
Parte farmacológica
Ensayo de la quinasa HPK1
Se produjo una proteína de fusión recombinante que consiste en Hpk1 humana de longitud completa con una etiqueta de glutatión S-transferasa (GST, por sus siglas en inglés) N-terminal en un sistema de expresión de células de insecto/baculovirus. La proteína GST-Hpk1 se purificó a partir de lisados celulares mediante cromatografía de afinidad con glutatión sefarosa. La inhibición de la quinasa se determinó utilizando el kit de ensayo de quinasa ADP Glo™ (Promega, V9101). Los compuestos de prueba se prepararon mediante dilución en serie en dimetilsulfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés) y se colocó 0,1 pl de cada dilución en una placa Proxiplate blanca de 384 pocillos (Perkin Elmer, 6008289). Se transfirieron8pl de tampón de ensayo de quinasa (40 mM Tris pH 7,5, 2 mM de ditiotreitol (DTT, por sus siglas en inglés), 0,05 % de albúmina de suero bovino, 5 mM de MgCh) que contenía proteína Hpk1 a cada pocillo y se incubó durante 30-45 minutos a temperatura ambiente. La reacción enzimática se inició añadiendo 2 pl de regulador de ensayo de quinasa que contenía 75 pm de ATP. Después de 120 minutos, la reacción se detuvo añadiendo 3 pl de reactivo ADP Glo™ (Promega, V9101) e incubando 45 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir6pl de reactivo de detección de quinasa (Promega, V9101) e incubar durante al menos 20 minutos a temperatura ambiente, la placa se transfirió a un lector de placas EnVision (Perkin Elmer) para la detección de luminiscencia y se determinaron los valores de IC<50>.
Ensayo de fosforilación de SLP76
La inhibición de Hpk1 en las células se determinó mediante la detección de la fosforilación de SLP76 en S376 en lisados de células HEK293 diseñadas por ingeniería para expresar Hpk1 y SLP76. Se prepararon diluciones seriadas de compuestos de prueba en medio de cultivo celular y se transfirieron2 0pl a cada pocillo de una placa de 96 pocillos que contenía células HEK293 en 180 pl de medio de cultivo. Después de la incubación durante 4 horas a 37 °C/5 % de CO<2>, se retiró el medio de cultivo, las placas se colocaron en hielo y las células se lavaron con medio esencial mínimo frío antes de lisarlas en 90 pl de reactivo de extracción de proteínas de mamíferos frío (Thermo Scientific, 78501) durante 30 minutos en hielo. Los lisados celulares se transfirieron a otra placa de 96 pocillos, se centrifugaron 10 minutos a 3000 rcf (4 °C) y 30 pl se transfirieron a una placa de alta unión de 96 pocillos (MSD, L15XB-3). Después de recubrir durante la noche a 4 °C, se retiró el lisado celular, se lavaron los pocillos con regulador base (TBS, 0,2 % de Tween-20) y se añadió solución de bloqueo (regulador base que contenía 3 % de bloqueador A de MSD) a cada pocillo durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó la solución de bloqueo, se lavaron los pocillos con regulador base y se añadió el anticuerpo de detección (SLP76 pS376) en 25 pl de regulador base que contenía 1 % de bloqueador MSD A a cada pocillo. Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente, se eliminó el anticuerpo de detección, los pocillos se lavaron cuatro veces con regulador base, se añadieron 25 pl de anticuerpo secundario de cabra dirigido contra Ig de conejo marcado con SULFO-TAG (MSD, R32AB-1) en regulador base que contenía 1 % de bloqueador A de MSD a cada pocillo y se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 4 veces con regulador base, se añadieron 150 pl de regulador de lectura T a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas de mesoescala (MSD, por sus siglas en inglés). Los valores de IC<50>se determinaron mediante el ajuste de la curva de las señales electroquimioluminiscentes obtenidas de los lisados de células HEK293 que expresan Hpk1 y SLP76 tratadas con compuestos de prueba en diversas concentraciones menos la señal obtenida de las células HEK293 que expresan solo SLP76.
Tabla: Datos del ensayo de la quinasa HPK1 y del ensayo de fosforilación de SLP76. Comp. n.° significa número del compuesto.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I)
    o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace opcional que puede estar presente cuando R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico o bicíclico según se define en la presente memoria; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N; siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N; A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH; R<1a>representa hidrógeno; R<1b>representa hidrógeno o CH<3>; R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>; R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de6a12miembros que contiene1átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d,>-C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>; siempre que en caso de que R<16>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5,6o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5,6o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de6a12miembros que contiene1átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d,>-C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>; en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno; R<2>se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR<8 a>R<8b>; -CH<2>-NR<8c>R<8d>; Het<b>; -P(=O)-(alquilo C<-m ^>; -S(=O)<2>-alquilo C<1.4>; -S(=O)(=NR<x>)-alquilo C<1.4>; alquilo C<1.6>opcionalmente sustituido con1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquenilo C<3-6>opcionalmente sustituido con1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; R<3a>representa hidrógeno, halo, ciano, -NR<6 e>R<6f>, -C(=O)-NR<6g>R<6h>, o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, -NR<6 e>R<6f>, y -C(=O)-NR<6g>R<6h>; R<3b>representa hidrógeno, halo, ciano o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 átomos de halo; R<6a>, R<6b>, R<6c>y R<6d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -Or 5, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>; R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; - S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, Het<g>, y Het<e>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(-O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<8 a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; R<8b>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; o R<8a>y R<8b>, o R<8c>y R<8d>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, - C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<8 a>R<8b>; en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>; R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<9b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo; cada Het<c>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); cada Het<d>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); Het<b>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo bicíclico no aromático de6a 12 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6 a>R<6b>; cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; Het<e>representa heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente1o2heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>; Het<f>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>; Het<g>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico no aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, Het<f>y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un Het<f>; cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A<1>representa CH; A<2>representa CH; A<3>representa CH; A<4>representa CH o N; A<5>representa N o CR<3b>; A<6>representa CH; R<1a>representa hidrógeno; R<1b>representa hidrógeno; R<4a>representa alquilo C<1-4>; R<4b>representa alquilo C<1-4>; o R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente1o2heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno; R<2>representa Het<b>; R<3a>representa hidrógeno, ciano, -C(=O)-NR<6g>R<6h>, o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, CF<3>, y -NR<6 e>R<6f>, R<3b>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<6 e>, R<6f>, R<6g,>y R<6h>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; - S(=O)<2>-R<7>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes -OR<5>; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OR<5>, -NR<9a>-C(=O)-R<9b>, Het<g>, y Het<e>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-6>se pueden tomar juntos para formar cicloalquilo C<3-6>en donde opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<9a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<9b>representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo; Het<b>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5,6o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; cada R<7>representa cicloalquilo C<3-6>; Het<e>representa heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente1o2heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo C<1-4>. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde el enlace punteado hacia R<1b>está ausente; A<1>representa CH; A<2>representa CH; A<3>representa CH; A<4>representa CH; A° representa CR<3b>; A<6>representa CH; R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente1o2heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; siempre que R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno; R<2>representa Het<b>; R<3a>representa alquilo C<1-4>; R<3b>representa hidrógeno; Het<b>representa 4-tetrahidropiranilo. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros o un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5,6o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo bicíclico aromático o totalmente saturado de6a12miembros que contiene1átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de1o2sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6 a>R<6b>, y Het<d>; siempre que R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de
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