ES3031468T3

ES3031468T3 - Combinations of cabozantinib and atezolizumab for the treatment of castration-resistant prostate cancer

Info

Publication number: ES3031468T3
Application number: ES18709192T
Authority: ES
Inventors: Gisela Schwab; Christian Scheffold; Colin Hessel
Original assignee: Exelixis Inc
Current assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2017-01-20
Filing date: 2018-01-19
Publication date: 2025-07-09
Anticipated expiration: 2038-01-19
Also published as: JP2022121594A; MA47310A; IL268138B; MX389966B; US20220056138A1; JP2020514311A; CA3049452A1; CN117771363A; CN117205313A; KR20190107103A; US11198731B2; JP7222895B2; JP2024019720A; IL268138A; KR20230169458A; CN110352057A; NZ755494A; KR102610764B1; ZA201904652B; CN117205312A

Abstract

Esta invención se refiere a la combinación de cabozantinib y atezolizumab para tratar tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, particularmente cáncer urotelial avanzado o carcinoma de células renales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones de cabozantinib y atezolizumab para el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración

Campo de invención

[0001] La presente invención se refiere a la combinación de cabozantinib y atezolizumab para tratar tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

Antecedentes de la invención

[0002] Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK,tyrosine kinase inhibitors)multidiana y los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI,immune checkpoint inhibitors)representan dos modalidades sistémicas que han sido fundamentales en los recientes avances en el tratamiento contra el cáncer en los últimos años. Ambas clases de terapias han demostrado amplios efectos clínicos, que conducen a nuevas opciones de tratamiento aprobadas para múltiples tipos de tumores, que incluyen el carcinoma de células renales (CCR), el carcinoma urotelial (CU), el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), y otros. El éxito de estos tipos de terapia como agentes únicos con mecanismos de acción distintos ha conducido naturalmente a un interés en evaluar combinaciones de TKI con ICI para buscar efectos clínicos contra el cáncer adicionales, posiblemente sinérgicos.

[0003] Atezolizumab (TECENTRIQ®) (Genentech Oncology, una subsidiaria de Roche). Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (Ig) G1 humanizado que se dirige al ligando del receptor de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la interacción entre PD-L1 y sus receptores, el receptor de muerte programada 1 (PD-1) y B7-1 (también conocido como CD80), los cuales funcionan como receptores inhibidores expresados en células T. Está aprobado en los Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de pacientes con CU localizado avanzado o metastásico después de quimioterapia previa con platino o que se consideran no elegibles para cisplatino (Rosenberg et al 2016, Loriot et al 2016). El atezolizumab también está aprobado para pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa (Fehrenbacher et al., 2016; Tecentriq US Prescribing Information; Ficha técnica de la AEM). Los pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones tumorales positivas para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK,anaplastic lymphoma kinase)también deberían haber recibido terapia dirigida antes de recibir atezolizumab. Además, el atezolizumab ha demostrado actividad clínica en CPNM en estadio avanzado positivo para PD-L1, tanto sin tratamiento previo como con quimioterapia (Peters et al., 2017), y en CCR avanzado como agente único (McDermott et al., 2016) y en combinación con bevacizumab, un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Sznol et al., 2015). Además, actualmente se está evaluando el atezolizumab en combinación con enzalutamida en el cáncer de próstata metastásico con recurrencia tras castración (CPRC; NCT03016312). La resistencia a la enzalutamida en el CPRC se ha asociado con una expresión de PD-L1 regulada positivamente (Bishop et al., 2015) y los primeros datos clínicos sugieren que la terapia con ICI podría ofrecer beneficios clínicos en pacientes con CPRC tras la progresión con enzalutamida (Graff et al., 2016).

[0004] A pesar de estos avances, aún hay margen de mejora. También es necesario desarrollar nuevas terapias sistémicas para tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

[0005] El ensayo clínico NCT03016312 divulga un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la seguridad y eficacia de atezolizumab en combinación con enzalutamida en participantes con cáncer de próstata metastásico con recurrencia tras castración.

[0006] El ensayo clínico NCT01834651 divulga un estudio de fase II para evaluar el beneficio clínico de cabozantinib en hombres que tienen cáncer de próstata que se ha propagado a los órganos viscerales.

[0007] Smith et al. "Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a phase II randomized discontinuation trial”, J. Clin. Oncol., 2013, 31, 412 divulga un ensayo que evalúa la actividad de cabozantinib en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.

Resumen de la invención

[0008] Estas y otras necesidades se satisfacen mediante la presente invención, que proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; en el que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y

en el que el procedimiento comprende administrar el compuesto a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con atezolizumab.

[0009] En otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable

para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; en la que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y

en la que el procedimiento comprende administrar la composición farmacéutica a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con atezolizumab.

[0010] En otro aspecto, la presente invención se dirige a atezolizumab para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos;

en el que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y

en el que el procedimiento comprende administrar atezolizumab a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o en combinación con una composición farmacéutica que comprende: un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Resumen de la divulgación

[0011] De manera más general, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para tratar un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde:

R1 es halo;

R2 es halo; y

Q es CH o N;

en combinación con atezolizumab. El tumor sólido localmente avanzado o metastásico puede ser CU avanzado, CCR, cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM).

[0012] Otro aspecto de la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento el compuesto 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable; en combinación con atezolizumab. El tumor sólido localmente avanzado o metastásico puede ser CU avanzado, CCR, CPRC y CPNM.

[0013] Otro aspecto de la divulgación se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con atezolizumab.

Definiciones

[0014]

Descripción detallada

[0015] Tal como se indicó anteriormente, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I 0 del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con atezolizumab. Sin embargo, la invención, tal como se reivindica, que se expone en las reivindicaciones adjuntas, se refiere al compuesto 1 o a una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de tumores localmente avanzados o metastásicos que son CPRC, en combinación con atezolizumab, y al atezolizumab para su uso en un procedimiento para el tratamiento de tumores localmente avanzados o metastásicos que son CPRC, en combinación con el compuesto 1 o una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1.

[0016] Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento mediante terapia en la siguiente divulgación debe interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos procedimientos.

[0017] El compuesto 1 se conoce por su nombre químico N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y por el nombre cabozantinib. COMETRIQ™ (cápsulas orales de S-malato de Cabozantinibo) ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con cáncer medular de tiroides (CMT) progresivo y metastásico el 29 de noviembre de 2012. CABOMETYX™ (comprimidos orales de S-malato de Cabozantinib) ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado que ha recibido terapia antiangiogénica previa el 25 de abril de 2016. El cabozantinib está formulado como la sal de L-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. El documento WO 2005/030140 describe el compuesto 1 y describe cómo se fabrica, así como la actividad terapéutica de este compuesto para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de las quinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289). En noviembre de 2012, el cabozantinib obtuvo la aprobación regulatoria en Estados Unidos para el tratamiento del cáncer medular de tiroides metastásico progresivo. El documento WO 2005/030140 describe la síntesis de cabozantinib (Ejemplo 48) y también divulga la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de las quinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289). El Ejemplo 48 comienza en el párrafo [0353] en el documento WO 2005/030140. La información sobre el compuesto 1 está disponible en la FDA en http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&Appl No=208692 (última visita el 19 de diciembre de 2016).

[0018] El Atezolizumab se conoce con el nombre TECENTRIQ® (Genentech Oncology, una subsidiaria del Grupo Roche). El Atezolizumab obtuvo la aprobación regulatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en Estados Unidos el 18 de mayo de 2016 para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en personas con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino, y personas con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino. El Atezolizumab obtuvo la aprobación regulatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en Estados Unidos el 18 de octubre de 2016 para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico que presentan progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino.

[0019] La información sobre atezolizumab está disponible en la FDA en http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm525780.html (última visita el 19 de diciembre de 2016).

[0020] En estas y otras realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

[0021] El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en este documento, incluye tanto el compuesto mencionado como sus isómeros individuales y mezclas de isómeros. En cada caso, el compuesto I incluye las sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto mencionado y cualquier isómero individual o mezcla de isómeros del mismo.

[0022] En otras realizaciones, el compuesto 1 puede ser la sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato). La sal de malato del compuesto 1 se describe en en el documento PCT/US2010/021194 y la Solicitud de patente de EE. UU. n.° de serie 61/325095.

[0023] En otras realizaciones, el compuesto 1 puede ser la sal de malato.

[0024] En otras realizaciones, el compuesto 1 puede ser la sal de (D)-malato.

[0025] En otras realizaciones, el compuesto 1 puede ser la sal de (L)-malato.

[0026] En otra realización, la sal de malato está en la forma cristalina N-1 de la sal de malato (L) y/o la sal de malato (D) del compuesto 1, tal como se describe en la Solicitud de patente de EE. UU. n.° de serie 61/325095. Véase también el documento WO 2008/083319 para las propiedades de los enantiómeros cristalinos, incluidas las formas cristalinas N-2 de la sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato), y/o las formas cristalinas N-1 de la sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato) del compuesto 1. Los procedimientos para elaborar y caracterizar dichas formas se describen en detalle en el documento PCT/US10/21194.

[0027] En una realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente (al mismo tiempo) o secuencialmente (uno tras otro) con atezolizumab. En otra realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día, y el atezolizumab se administra una vez cada tres semanas (q3wk). En otra realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en ayunas (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y una hora después de la administración. El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 240 ml u 8 onzas).

[0028] En otra realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral una vez al día como comprimido o cápsula. En otra realización, el atezolizumab se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada tres semanas (q3wk) como infusión.

[0029] En otra realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral como su base libre o sal de malato como una cápsula o comprimido.

[0030] Las cantidades administradas del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, variarán. En una realización, el compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como un comprimido de 60 mg. En otra realización, la cantidad del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como un comprimido de 40 mg. En otra realización, la cantidad el compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como un comprimido de 20 mg. En cada una de estas realizaciones, la cantidad de atezolizumab administrada es de 1200 mg, que se administra por vía intravenosa (IV) como infusión.

[0031] En estas y otras realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral una vez al día como su base libre o como la sal de malato como una cápsula o comprimido. En otra realización, el compuesto 1 se administra como la sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato). En otra realización:

-se administra hasta e incluyendo 10C mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 95 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 90 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 85 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 80 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 75 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 70 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 65 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 60 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 55 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 50 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 45 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 40 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 35 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 30 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 25 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 20 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 15 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 10 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o - se administra hasta e incluyendo 5 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0032] En estas y otras realizaciones, se administra hasta e incluyendo 1200 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1, que se administra por vía oral una vez al día en ayunas, como su base libre o como sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) como cápsula o comprimido. En otra realización:

- se administra hasta e incluyendo 100 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 95 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 90 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 85 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 80 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 75 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 70 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 65 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 60 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 55 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 50 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 45 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 40 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 35 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 30 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 25 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 20 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 15 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

- se administra hasta e incluyendo 10 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o - se administra hasta e incluyendo 5 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0033] En estas y otras realizaciones, se administra hasta e incluyendo 1100 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1, que se administra por vía oral una vez al día en ayunas, como su base libre o como sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) como cápsula o comprimido. En otra realización:

- se administra hasta e incluyendo 100 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 95 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 90 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 85 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 80 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 75 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 70 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 65 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 60 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 55 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 50 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 45 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 40 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 35 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 30 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 25 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 20 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 15 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 10 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 5 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0034] En estas y otras realizaciones, se administra hasta e incluyendo 1000 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) como una cápsula o comprimido que contiene:

[0035] En estas y otras realizaciones, se administran hasta e incluyendo 900 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) como una cápsula o comprimido que contiene:

- se administra hasta e incluyendo 100 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - se administra hasta e incluyendo 95 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 90 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 85 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 80 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 75 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 70 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 65 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 60 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 55 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 50 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 45 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 40 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 35 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 30 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 25 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 20 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 15 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; - se administra hasta e incluyendo 10 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o - se administra hasta e incluyendo 5 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0036] En otras realizaciones, se administran 1500 mg, o 1400 mg, o 1300 mg, o 1200 mg, o 1100 mg, o 1000 mg,

900 mg, o 800 mg, o 700 mg, o 600 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una formulación de comprimido o cápsula que contiene 60, 40 o 20 mg del Compuesto 1 que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)).

[0037] En otras realizaciones, se administran 1300 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 como una formulación de comprimido o cápsula que contiene 60, 40 o 20 mg del Compuesto 1, que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato

(sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)).

[0038] En otras realizaciones, se administran 1200 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 como una formulación de comprimido o cápsula que contiene 60, 40 o 20 mg del Compuesto 1, que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato

[0039] En otras realizaciones, se administran 1100 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas (q3wk) en combinación con el Compuesto 1 como una formulación de comprimido o cápsula que contiene 60, 40 o 20 mg del Compuesto 1, que se administra por vía oral una vez al día en ayunas como su base libre o como una sal de malato

[0040] En otra realización, el tratamiento comprende administrar 1300 mg, o 1200 mg, o 1100 mg de atezolizumab una vez cada tres semanas por vía intravenosa como una infusión IV en combinación con (S)-malato de cabozantinib, que se administra por vía oral, una vez al día en ayunas como un comprimido que comprende (S)-malato de cabozantinib, celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, y un recubrimiento de película que comprende hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.

[0041] En una realización adicional, el (S)-malato de cabozantinib se administra como una formulación de comprimido que comprende aproximadamente:

- 30-32 por ciento en peso de cabozantinib, sal de (S)-malato;

- 38-40 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

-18-22 por ciento en peso de lactosa;

- 2-4 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

- 4-8 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

- 0,2-0,6 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal;

- 0,5-1 por ciento en peso de estearato de magnesio; y que comprende además:

- un material de recubrimiento de película que comprende hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.

[0042] En una realización adicional, el (S)-malato de cabozantinib se administra como una formulación de comprimido que comprende aproximadamente (% p/p):

- 31-32 por ciento en peso de cabozantinib, sal de (S)-malato;

- 39-40 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

-19-20 por ciento en peso de lactosa;

- 2,5-3,5 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

- 5,5-6,5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica;

- 0,25-0,35 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal;

- 0,7-0,8 por ciento en peso de estearato de magnesio; y que comprende además:

- 3,9-4,1 por ciento en peso de un material de recubrimiento de película que comprende hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.

[0043] En una realización adicional, el (S)-malato de cabozantinib se administra como una formulación de comprimido que contiene 20, 40 o 60 mg de cabozantinib por vía oral una vez al día en ayunas.

[0044] En una realización adicional, el (S)-malato de cabozantinib se administra como una formulación de comprimido seleccionada del grupo que consiste en:

[0045] En una realización adicional, el (S)-malato de cabozantinib se administra por vía oral una vez al día.

[0046] En una realización adicional, la cantidad de (S)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 60 mg.

[0047] En una realización adicional, la cantidad de (S)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 40 mg.

[0048] En una realización adicional, la cantidad de (S)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 20 mg.

[0049] En una realización adicional, el (R)-malato de cabozantinib se administra por vía oral una vez al día.

[0050] En una realización adicional, la cantidad de (R)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 60 mg.

[0051] En una realización adicional, la cantidad de (R)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 40 mg.

[0052] En una realización adicional, la cantidad de (R)-malato de cabozantinib que se administra por vía oral una vez al día es de 20 mg.

[0053] En otra realización, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) una vez al día como una comprimido como se proporciona en la siguiente tabla.

[0054] En otra realización, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) una vez al día como una comprimido como se proporciona en la siguiente tabla.

[0055] En otra realización, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o una sal de malato (sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o sal de (D)-malato (también denominada sal de R-malato)) una vez al día como una comprimido como se proporciona en la siguiente tabla.

Ingrediente Función % p/pSustancia farmacológica cabozantinib (25 % de carga farmacológica como Principio activo 31,7 base libre)

Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) Carga 38,9 Lactosa anhidra (60M) Carga 19,4 Hidroxipropilcelulosa (EXF) Aglutinante 3,0 Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) Disgregante 6,0 Dióxido de silicio coloidal, Deslizante 0,3 Estearato de magnesio Lubricante 0,75 Recubrimiento de película Opadry Amarillo que incluye:

- HPMC 2910 /Hipromelosa 6 cp

- Dióxido de titanio Recubrimiento 4,00

de película

- Triacetina

- Óxido de hierro amarillo

[0056] En algunas realizaciones, el atezolizumab se administra como infusión intravenosa (IV) que contiene 1200 mg del anticuerpo monoclonal de isotipo IgG1 completamente humanizado. La dosis de atezolizumab utilizada como parte del tratamiento combinado con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal de malato, por ejemplo, la sal de (L)-malato (también denominada sal de S-malato) o la sal de (D)-malato (también denominada sal R-malato), es de 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) en un vial monodosis que puede diluirse con cloruro de sodio al 0,9 % como diluyente para inyección, y mezclarse suavemente mediante inversión suave e infundirse al paciente que lo necesite durante 60 o 30 minutos.

[0057] Cualquiera de las formulaciones de comprimidos descritas anteriormente puede ajustarse según la dosis deseada del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la cantidad de cada ingrediente de la formulación puede ajustarse proporcionalmente para obtener una formulación de comprimido que contenga diversas cantidades del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en los párrafos anteriores. En otra realización, las formulaciones pueden contener 20, 40, 60 u 80 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preparación del compuesto 1

Preparación de ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (Compuesto A-1)

[0058]

[0059] El ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico de partida se trató con cloruro de tionilo (1,05 equivalentes) en aproximadamente 8 volúmenes de acetato de isopropilo a 25 °C durante 5 horas. La mezcla resultante se trató posteriormente con una solución de 4-fluoroanilina (1,1 equivalentes) y trietilamina (1,1 equivalentes) en acetato de isopropilo (2 volúmenes) durante 1 hora. La suspensión del producto se detuvo con una solución de NaOH 5 M (5 volúmenes) y la fase acuosa se descartó. La fase orgánica se extrajo con una solución de NaOH 0,5 M (10 volúmenes) y el extracto básico se lavó con heptano (5 volúmenes) y posteriormente se acidificó con una solución de HCl al 30 % para obtener una suspensión. El compuesto A-1 se aisló por filtración.

[0060] El compuesto A-1 se preparó en una escala de 1,00 kg usando ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico como reactivo limitante para proporcionar 1,32 kg de compuesto A-1 (77 % de rendimiento aislado; 84 % de balance de masa) con una pureza del 99,92 % (HPLC) y un ensayo del 100,3 %.

Preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) y la sal de (L)-malato del mismo

[0061] Una ruta sintética que puede usarse para la preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)qumolm-4-il]oxi}feml)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y la sal de (L)-malato de la misma se representa en el Esquema 1.

[0062] Otra ruta sintética que puede utilizarse para la preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y la sal de (L)-malato de la misma se representa en el Esquema 2.

Preparación de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina

[0063] Se cargó secuencialmente un reactor con 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol (47,0 kg) y acetonitrilo (318,8 kg). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60 °C y se añadió oxicloruro de fósforo (POCh, 130,6 kg). Tras la adición de POCla, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta aproximadamente 77 °C. La reacción se consideró completa (aproximadamente 13 horas) cuando quedó menos del 3 % del material de partida, medido mediante análisis con cromatografía líquida de alta resolución [HPLC] durante el proceso. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 2 a 7 °C y, a continuación, se desactivó en una solución fría de diclorometano (DCM, 482,8 kg), 26 % de NH4OH (251,3 kg) y agua (900 L). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 20 a 25 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de AW hyflo super-cel NF (Celite; 5,4 kg) y el lecho filtrante se lavó con DCM (118,9 kg). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (282,9 kg) y se mezcló con agua (120 L). Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró por destilación al vacío con eliminación del disolvente (volumen residual de aproximadamente 95 L). Se cargó DCM (686,5 kg) en el reactor que contenía la fase orgánica y se concentró por destilación al vacío con eliminación del disolvente (volumen residual de aproximadamente 90 L). A continuación se cargó metil t-butil éter (MTBE, 226,0 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó a - 20 a - 25 °C y se mantuvo durante 2,5 horas, lo que dio como resultado un precipitado sólido, que a continuación se filtró, se lavó con n-heptano (92,0 kg) y se secó en un filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para obtener el compuesto del título (35,6 kg).

Preparación de 4-(6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina

[0064] Se cargó 4-aminofenol (24,4 kg) disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184,3 kg) en un reactor que contenía 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (35,3 kg), t-butóxido de sodio (21,4 kg) y DMA (167,2 kg) a 20-25 °C. Esta mezcla se calentó a continuación a 100-105 °C durante aproximadamente 13 horas. Tras considerarse completa la reacción, según se determinó mediante análisis HPLC durante el proceso (menos del 2 % de material de partida restante), el contenido del reactor se enfrió a una temperatura de 15 a 20 °C y se cargó agua (preenfriada, de 2 a 7 °C, 587 L) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura entre 15 y 30 °C. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 L) y DMA (89,1 kg) y, finalmente, se lavó con agua (214 L). La torta de filtración se secó a continuación a aproximadamente 25 °C en un filtro para obtener 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina en bruto (59,4 kg húmedo, 41,6 kg seco, calculado según el límite de detección [LOD]). El 4-(6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina en bruto se calentó a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211,4 kg) y DMA (108,8 kg) durante aproximadamente 1 hora, a continuación se enfrió a de 0 a 5 °C y se envejeció durante aproximadamente 1 hora, tiempo después del cual el sólido se filtró, se lavó con THF (147,6 kg) y se secó en un filtro al vacío a aproximadamente 25 °C para producir 4-(6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (34,0 kg).

Preparación alternativa de 4-(6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina

[0065] Se cargaron en un reactor 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (34,8 kg), 4-aminofenol (30,8 kg) y terc-pentóxido de sodio (1,8 equivalentes, 88,7 kg, 35 % en peso en t Hf ), seguido de N,N-dimetilacetamida (DMA, 293,3 kg). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 105 a 115 °C durante aproximadamente 9 horas. Tras considerarse completa la reacción, según se determinó mediante análisis HPLC en proceso (menos del 2 % de material de partida restante), el contenido del reactor se enfrió a una temperatura de 15 a 25 °C y se añadió agua (315 kg) durante dos horas, manteniendo la temperatura entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora más a una temperatura de 20 a 25 °C. El producto en bruto se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de 88 kg de agua y 82,1 kg de DMA, seguido de 175 kg de agua. El producto se secó en un secador de filtro durante 53 horas. El límite de detección (LOD) fue inferior al 1 % p/p.

[0066] En un procedimiento alternativo, se utilizaron 1,6 equivalentes de terc-pentóxido de sodio y la temperatura de reacción se incrementó de 110 a 120 °C. Además, la temperatura de enfriamiento se incrementó a 35-40 °C y la temperatura inicial de la adición de agua se ajustó a 35-40 °C, con una exotermia permitida de 45 °C.

Preparación de cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo

[0067] Se añadió cloruro de oxalilo (12,6 kg) a una solución de ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (22,8 kg) en una mezcla de THF (96,1 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0,23 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 25 °C. Esta solución se utilizó en el siguiente paso sin ningún procesamiento adicional.

Preparación alternativa de cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo

[0068] Se cargó un reactor con ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (35 kg), DMF (344 g) y THF (175 kg). La mezcla de reacción se ajustó a una temperatura de 12 a 17 °C y, a continuación, se le añadieron 19,9 kg de cloruro de oxalilo durante 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a una temperatura de 12 a 17 °C durante 3 a 8 horas. Esta solución se utilizó en el siguiente paso sin ningún procesamiento adicional.

Preparación de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico

[0069] La solución de la etapa paso anterior, que contenía cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo, se añadió a una mezcla del compuesto 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (23,5 kg) y carbonato de potasio (31,9 kg) en THF (245,7 kg) y agua (116 L), a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 30 °C. Una vez completada la reacción (en aproximadamente 20 minutos), se añadió agua (653 L). La mezcla se agitó a una temperatura de 20 a 25 °C durante aproximadamente 10 horas, lo que provocó la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con una solución preparada previamente de THF (68,6 kg) y agua (256 L), y se secó primero en un filtro bajo nitrógeno a aproximadamente 25 °C y a continuación a aproximadamente 45 °C al vacío para obtener el compuesto del título (41,0 kg, 38,1 kg, calculado en base al LOD).

Preparación alternativa de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi}-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1- dicarboxílico

[0070] Se cargó un reactor con 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (35,7 kg, 1 equivalente), seguido de THF (412,9 kg). A la mezcla de reacción se añadió una solución de K2CO3 (48,3 kg) en agua (169 kg). La solución de cloruro de ácido descrita en la Preparación Alternativa de cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo se transfirió al reactor que contenía 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina, manteniendo la temperatura entre 20 y 30 °C durante un mínimo de dos horas. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 20 y 25 °C durante un mínimo de tres horas. A continuación, se ajustó la temperatura de reacción a una temperatura de entre 30 y 25 °C y se agitó la mezcla. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases de la mezcla se separaran. La fase acuosa inferior se retiró y se descartó. A la fase orgánica superior restante se le añadió agua (804 kg). La reacción se dejó en agitación a una temperatura de 15 a 25 °C durante un mínimo de 16 horas.

[0071] El producto precipitó. Se filtró y se lavó con una mezcla de agua (179 kg) y THF (157,9 kg) en dos porciones. El producto en bruto se secó al vacío durante al menos dos horas. A continuación, el producto seco se absorbió en THF (285,1 kg). La suspensión resultante se transfirió a un recipiente de reacción y se agitó hasta obtener una solución transparente (disuelta), lo que requirió calentamiento a una temperatura de 30 a 35 °C durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añadió agua (456 kg) a la solución, así como etanol SDAG-1 (20 kg, etanol desnaturalizado con metanol durante dos horas). La mezcla se agitó a una temperatura de 15 a 25 °C durante al menos 16 horas. Se filtró y se lavó con una mezcla de agua (143 kg) y 126,7 kg de THF (143 kg) en dos porciones. El producto se secó a una temperatura máxima de 40 °C.

[0072] En un procedimiento alternativo, la temperatura de reacción durante la formación de cloruro de ácido se ajustó a 10-15 °C. La temperatura de recristalización se modificó de 15-25 °C a 45-50 °C durante 1 hora y, posteriormente, se enfrió a 15-25 °C durante 2 horas.

Preparación de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, sal de (L) malato de cabozantinib

[0073] Se cargaron en un reactor [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), metil etil cetona (MEK; 188,6 kg) y agua (37,3 kg), y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 74 °C) durante aproximadamente 2 horas. La temperatura del reactor se redujo a entre 50 y 55 °C y se filtró el contenido del reactor. Estas etapas secuenciales descritas anteriormente se repitieron dos veces más, comenzando con cantidades similares de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), MEK (198,6 kg) y agua (37,2 kg). El filtrado combinado se secó azeotrópicamente a presión atmosférica utilizando MEK (1133,2 kg) (volumen residual aproximado 711 L; KF < 0,5 % p/p) a aproximadamente 74 °C. La temperatura del contenido del reactor se redujo a 20-25 °C y se mantuvo durante aproximadamente 4 horas, lo que dio lugar en un precipitado sólido que se filtró, se lavó con MEK (448 kg) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto del título (45,5 kg).

Preparación alternativa de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, sal de (L) malato

[0074] Se cargaron en un reactor [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (47,9 kg), ácido L-málico (17,2 kg), metil etil cetona (658,2 kg) y agua (129,1 kg). La mezcla se calentó de 50 a 55 °C durante aproximadamente 1 a 3 horas y, posteriormente, de 55 a 60 °C durante 4 a 5 horas adicionales. La mezcla se aclaró mediante filtración a través de un cartucho de 1 pm. La temperatura del reactor se ajustó a 20-25 °C y se destiló al vacío con un vacío de 150-200 mmHg, con una temperatura máxima de la camisa de 55 °C, hasta un intervalo de volumen de 558 a 731 L.

[0075] La destilación al vacío se realizó dos veces más con una carga de 380 kg y 380,2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Tras la tercera destilación, el volumen del lote se ajustó a 18 v/p de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico mediante la carga de metil etil cetona (159,9 kg) para obtener un volumen total de 880 L. Se realizó una destilación al vacío adicional ajustando la metil etil cetona (245,7 kg). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación moderada a una temperatura de 20 a 25 °C durante al menos 24 horas. El producto se filtró y se lavó con metil etil cetona (415,1 kg) en tres porciones. El producto se secó al vacío con la temperatura de la camisa ajustada a 45 °C.

[0076] En un procedimiento alternativo, se cambió el orden de adición de modo que se añadió una solución de ácido L-málico (17,7 kg) disuelto en agua (129,9 kg) a [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (48,7 kg) en metil etil cetona (673,3 kg).

[0077] El Cabozantinib (XL184) es un potente inhibidor de múltiples receptores de tirosina quinasas (RTK), conocidos por su importante papel en la proliferación de células tumorales y/o la neovascularización tumoral, que incluyen MET, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), AXL y RET. El aumento de la expresión de MET y AXL se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de VEGFR en modelos preclínicos de varios cánceres (Shojaei et al., 2010; Zhou et al., 2015; Sennino et al., 2012; Ciamporcero et al., 2015). Además, dianas de cabozantinib están implicadas en la promoción de la supresión inmunitaria tumoral, que incluyen TYRO3, MER y AXL (quinasas de la familia de los macrófagos asistidos por tumores [TAM,tumor-assisted macrophage]).Las cápsulas de cabozantinib (140 mg) están aprobadas para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) progresivo y metastásico en los Estados Unidos y la Unión Europea (Elisei et al 2013; CometriqTM US PI y Ficha técnica de la AEM).

[0078] Los comprimidos de cabozantinib (60 mg) están aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento del CCR avanzado tras una terapia antiangiogénica/dirigida al VEGFR previa (Choueiri et al., 2016, Cabometyx™ US PI y Ficha técnica de la AEM). El Cabozantinib también figura como tratamiento recomendado para pacientes con CCR no tratado de riesgo intermedio y alto (NCCN, 2017) y actualmente está siendo revisado por las agencias reguladoras de Estados Unidos y la Unión Europea, basándose en la mejora estadística de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con sunitinib. (Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017, Choueiri et al. [Ann Oncol] 2017).

[0079] El Cabozantinib (60 mg) también ha demostrado actividad clínica en un estudio de fase 2 de sujetos con CU metastásico recidivante o refractario (Apolo et al [J Clin Oncol] 2016) y en un ensayo de fase 3 de sujetos con CPRC después de una terapia previa con docetaxel y antireceptor de andrógenos (Smith et al 2016). Aunque el criterio de valoración principal de supervivencia global (SG) en el estudio de fase 3 de CPRC no se cumplió, el tratamiento con cabozantinib dio lugar a una mejora significativa de la SLP en comparación con la prednisona y otros beneficios clínicos y cambios en biomarcadores, tal como la mejora en la respuesta a la gammagrafía ósea (<b>S<r>,bone sean response)y los marcadores de recambio óseo, disminución en la incidencia de eventos relacionados con el esqueleto, así como reducción de células tumorales circulantes. También se ha observado una actividad clínica alentadora de cabozantinib en varios ensayos clínicos de fase temprana en CPNM avanzado (Drilon et al 2016, Neal et al 2016, Hellerstedt et al 2012, Wakelee et al 2017; Schoffski et al. 2017). La tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con CPNM no seleccionado y pretratado de forma intensiva fue de aproximadamente el 10 %, y del 28 % en pacientes con CPNM con reordenamiento de RET. La mediana de SLP y la mediana de SG fueron comparables a la quimioterapia de referencia en esta población de pacientes (Alimta [pemetrexed], US IP; Taxotere [docetaxel], US IP).

[0080] Estudios preclínicos (Kwilas et al., 2014; Song et al., 2015; Lu et al., 2017) y observaciones clínicas sobre células inmunosupresoras circulantes y células efectoras inmunitarias (Apolo et al., 2014) sugieren que cabozantinib promueve un entorno inmunopermisivo mediante la inhibición de dianas inmunomoduladoras en las células inmunitarias. Esto podría representar una oportunidad para obtener efectos sinérgicos a partir del tratamiento combinado con ICIs. En un estudio de fase 1 en curso sobre cánceres genitourinarios (GU), se está evaluando cabozantinib en combinación con el ICI nivolumab, un anticuerpo monoclonal contra PD-1. Se ha completado la fase de escalada de dosis y no se han reportado efectos tóxicos limitantes de la dosis (DLT,dose-limiting toxicities).La dosis recomendada para la fase 2 (R2PD) se determinó en 40 mg diarios (qd) para cabozantinib en combinación con 3 mg/kg de nivolumab (intravenoso [IV], cada dos semanas [q2w]). En el corte de los datos, la TRO fue del 39% entre una variedad de diferentes tipos de tumores GU. Entre los sujetos con CU, se informó de una TRO del 44%, y entre nueve sujetos con CPRC inscritos, el 67% logró una enfermedad estable y un sujeto tuvo una respuesta parcial (Nadal et al 2017). La combinación de cabozantinib con ICI también puede proporcionar una estrategia para superar la resistencia a la terapia con ICI. Esto se basa en una observación reciente en un ensayo clínico donde el retratamiento con un ICI en combinación con el VEGFR-TKI sitravatinib que tiene un perfil diana similar a cabozantinib, dio lugar a la reversión de la resistencia previa a ICI en pacientes con CPCNP (Leal et al 2017). Estos resultados sugieren que la combinación de ICI con cabozantinib puede generar un microambiente tumoral propicio para la resensibilización a la terapia con ICI después de una progresión previa con un ICI.

[0081] La Etapa de Escalada de Dosis del presente estudio (XL184-021) se ha iniciado y continúa en sujetos con CU o CCR avanzados. En la Cohorte 1 de la Etapa de Escalada de Dosis, no se identificaron DLT para la combinación de 40 mg de cabozantinib una vez al día y 1200 mg de atezolizumab cada 3 semanas. La Cohorte 2 está evaluando actualmente la combinación de 60 mg de cabozantinib una vez al día y 1200 mg de atezolizumab cada 3 semanas. Una vez establecida la dosis recomendada de cabozantinib para la terapia combinada con una dosis estándar de atezolizumab, se incluirá la Etapa de Expansión con cohortes específicas de tumores en CU, CCR, CPRC y CPNM para evaluar con más detalle la seguridad y la eficacia de esta combinación en estas indicaciones tumorales.

[0082] La invención reivindicada se refiere a compuestos o composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento del CPRC. Los ejemplos relacionados con el tratamiento de la CU, el CCR y el CPNM no se reivindican y se presentan únicamente con fines ilustrativos.

Ejemplo 1. Resumen de un ensayo clínico experimental que estudia la combinación de cabozantinib (XL184) con atezolizumab en sujetos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, tales como CU, CCR, CPRC y CPNM avanzados

Justificación

[0083] Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) multidiana y los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) representan dos modalidades sistémicas que han sido fundamentales en los recientes avances en el tratamiento contra el cáncer en los últimos años. Ambas clases de terapias han demostrado amplios efectos clínicos, que conducen a nuevas opciones de tratamiento aprobadas para múltiples tipos de tumores, que incluyen el carcinoma de células renales (CCR), el carcinoma urotelial (CU), el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), y otros. El éxito de estos tipos de terapia como agentes únicos con mecanismos de acción distintos ha conducido naturalmente a un interés en evaluar combinaciones de TKI con ICI para buscar efectos clínicos contra el cáncer adicionales, posiblemente sinérgicos.

[0084] Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (Ig) G1 humanizado que se dirige al ligando del receptor de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la interacción entre PD-L1 y sus receptores, el receptor de muerte programada 1 (PD-1) y B7-1 (también conocido como CD80), los cuales funcionan como receptores inhibidores expresados en células T. Está aprobado en los Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de pacientes con CU localizado avanzado o metastásico después de quimioterapia previa con platino o que se consideran no elegibles para cisplatino (Rosenberg et al 2016, Loriot et al 2016). El atezolizumab también está aprobado para pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa (Fehrenbacher et al., 2016; Tecentriq US Prescribing Information; Ficha técnica de la AEM). Los pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones tumorales positivas para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) también deberían haber recibido terapia dirigida antes de recibir atezolizumab. Además, el atezolizumab ha demostrado actividad clínica en CPNM en estadio avanzado positivo para PD-L1, tanto sin tratamiento previo como con quimioterapia (Peters et al., 2017), y en CCR avanzado como agente único (McDermott et al., 2016) y en combinación con bevacizumab, un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Sznol et al., 2015). Además, actualmente se está evaluando el atezolizumab en combinación con enzalutamida en el cáncer de próstata metastásico con recurrencia tras castración (CPRC; NCT03016312). La resistencia a la enzalutamida en el CPRC se ha asociado con una expresión de PD-L1 regulada positivamente (Bishop et al., 2015) y los primeros datos clínicos sugieren que la terapia con ICI podría ofrecer beneficios clínicos en pacientes con CPRC tras la progresión con enzalutamida (Graff et al., 2016).

[0085] El Cabozantinib (XL184) es un potente inhibidor de múltiples receptores de tirosina quinasas (RTK), conocidos por su importante papel en la proliferación de células tumorales y/o la neovascularización tumoral, que incluyen MET, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), AXL y RET. El aumento de la expresión de MET y AXL se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de VEGFR en modelos preclínicos de varios cánceres (Shojaei et al., 2010; Zhou et al., 2015; Sennino et al., 2012; Ciamporcero et al., 2015). Además, dianas de cabozantinib están implicadas en la promoción de la supresión inmunitaria tumoral, que incluyen TYRO3, MER y AXL (quinasas de la familia de los macrófagos asistidos por tumores [TAM]). Las cápsulas de cabozantinib (140 mg) están aprobadas para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) progresivo y metastásico en los Estados Unidos y la Unión Europea (Elisei et al 2013; CometriqTM US PI y Ficha técnica de la a Em ).

[0086] Los comprimidos de cabozantinib (60 mg) están aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento del CCR avanzado tras una terapia antiangiogénica/dirigida al VEGFR previa (Choueiri et al., 2016, Cabometyx™ US PI y Ficha técnica de la AEM). El Cabozantinib también figura como tratamiento recomendado para pacientes con CCR no tratado de riesgo intermedio y alto (NCCN, 2017) y actualmente está siendo revisado por las agencias reguladoras de Estados Unidos y la Unión Europea, basándose en la mejora estadística de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con sunitinib. (Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017, Choueiri et al. [Ann Oncol] 2017).

[0087] El Cabozantinib (60 mg) también ha demostrado actividad clínica en un estudio de fase 2 de sujetos con CU metastásico recidivante o refractario (Apolo et al [J Clin Oncol] 2016) y en un ensayo de fase 3 de sujetos con CPRC después de una terapia previa con docetaxel y antireceptor de andrógenos (Smith et al 2016). Aunque el criterio de valoración principal de supervivencia global (SG) en el estudio de fase 3 de CPRC no se cumplió, el tratamiento con cabozantinib dio lugar a una mejora significativa de la SLP en comparación con la prednisona y otros beneficios clínicos y cambios en biomarcadores, tal como la mejora en la respuesta a la gammagrafía ósea (<b>S<r>,bone sean response)y los marcadores de recambio óseo, disminución en la incidencia de eventos relacionados con el esqueleto, así como reducción de células tumorales circulantes. También se ha observado una actividad clínica alentadora de cabozantinib en varios ensayos clínicos de fase temprana en CPNM avanzado (Drilon et al 2016, Neal et al 2016, Hellerstedt et al 2012, Wakelee et al 2017; Schoffski et al. 2017). La tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con CPNM no seleccionado y pretratado de forma intensiva fue de aproximadamente el 10 %, y del 28 % en pacientes con CPNM con reordenamiento de RET. La mediana de SLP y la mediana de SG fueron comparables a la quimioterapia de referencia en esta población de pacientes (Alimta [pemetrexed], US IP; Taxotere [docetaxel], US IP).

[0088] Estudios preclínicos (Kwilas et al., 2014; Song et al., 2015; Lu et al., 2017) y observaciones clínicas sobre células inmunosupresoras circulantes y células efectoras inmunitarias (Apolo et al., 2014) sugieren que cabozantinib promueve un entorno inmunopermisivo mediante la inhibición de dianas inmunomoduladoras en las células inmunitarias. Esto podría representar una oportunidad para obtener efectos sinérgicos a partir del tratamiento combinado con ICIs. En un estudio de fase 1 en curso sobre cánceres genitourinarios (GU), se está evaluando cabozantinib en combinación con el ICI nivolumab, un anticuerpo monoclonal contra PD-1. Se ha completado la fase de escalada de dosis y no se han reportado efectos tóxicos limitantes de la dosis (DLT,dose-limiting toxicities).La dosis recomendada para la fase 2 (R2PD) se determinó en 40 mg diarios (qd) para cabozantinib en combinación con 3 mg/kg de nivolumab (intravenoso [IV], cada dos semanas [q2w]). En el corte de los datos, la TRO fue del 39% entre una variedad de diferentes tipos de tumores GU. Entre los sujetos con CU, se informó de una TRO del 44%, y entre nueve sujetos con CPRC inscritos, el 67% logró una enfermedad estable y un sujeto tuvo una respuesta parcial (Nadal et al 2017). La combinación de cabozantinib con ICI también puede proporcionar una estrategia para superar la resistencia a la terapia con ICI. Esto se basa en una observación reciente en un ensayo clínico donde el retratamiento con un ICI en combinación con el VEGFR-TKI sitravatinib que tiene un perfil diana similar a cabozantinib, dio lugar a la reversión de la resistencia previa a ICI en pacientes con CPCNP (Leal et al 2017). Estos resultados sugieren que la combinación de ICI con cabozantinib puede generar un microambiente tumoral propicio para la resensibilización a la terapia con ICI después de una progresión previa con un ICI.

[0089] La Etapa de Escalada de Dosis del presente estudio (XL184-021) se ha iniciado y continúa en sujetos con CU o CCR avanzados. En la Cohorte 1 de la Etapa de Escalada de Dosis, no se identificaron DLT para la combinación de 40 mg de cabozantinib una vez al día y 1200 mg de atezolizumab cada 3 semanas. La Cohorte 2 está evaluando actualmente la combinación de 60 mg de cabozantinib una vez al día y 1200 mg de atezolizumab cada 3 semanas. Una vez establecida la dosis recomendada de cabozantinib para la terapia combinada con una dosis estándar de atezolizumab, se incluirá la Etapa de Expansión con cohortes específicas de tumores en CU, CCR, CPRC y CPNM para evaluar con más detalle la seguridad y la eficacia de esta combinación en estas indicaciones tumorales.

OBJETIVOS

Etapa de escalada de dosis:

[0090] El objetivo principal es el siguiente:

Determinar la dosis máxima tolerada (MTD,máximum tolerated dose)y/o la dosis y pauta recomendadas para la posterior Etapa de Expansión de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se toma en combinación con atezolizumab.

[0091] El objetivo secundario es el siguiente:

Evaluar la farmacocinética plasmática (PK,plasma pharmacokinetics)de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se administra en combinación con atezolizumab.

[0092] Evaluar la seguridad de la terapia de combinación a través de la evaluación de la incidencia y gravedad de eventos adversos (EA) no graves y eventos adversos graves (EAG), incluidos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAir) y eventos adversos de interés especial (EAIE).

[0093] El objetivo exploratorio es el siguiente:

Correlación de los análisis de células inmunitarias, células tumorales y biomarcadores sanguíneos con el resultado clínico.

Etapa de expansión:

[0094] El objetivo principal y punto final es el siguiente:

Evaluar la eficacia preliminar mediante la estimación de la TRO según lo evaluado por el investigador según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión 1.1) (RECIST 1.1).

[0095] El objetivo secundario es el siguiente:

Evaluar la seguridad de la terapia combinada a través de la evaluación de la incidencia y gravedad de EA no graves y EAG, incluidos EAir y EAIE.

[0096] Los objetivos y puntos finales exploratorios son los siguientes:

TRO según lo evaluado por el investigador según RECIST modificado para la respuesta inmunitaria.

Duración de la respuesta (DOR,duration of response)evaluado por el investigador según RECIST 1.1 Supervivencia libre de progresión evaluado por el investigador según RECIST 1.1

Supervivencia general

Correlación de los análisis de células inmunitarias, células tumorales y biomarcadores sanguíneos con el resultado clínico

[0097] Cambios en la infiltración tumoral y/o histología u otros cambios moleculares determinados a partir de una biopsia tumoral opcional.

[0098] Evaluar adicionalmente la farmacocinética plasmática (PK) de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se administra en combinación con atezolizumab.

Solo para CPRC: cambios en el antígeno prostático específico (PSA,prostate-specific antigen)y evaluación del estado de reparación de desajustes (MMR,mismatch repair)e inestabilidad de microsatélites (MSI,microsatellite instability)

DISEÑO DEL ESTUDIO

[0099] Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1b para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia preliminar y la farmacocinética de cabozantinib en combinación con atezolizumab en sujetos con CU, CCR, CPRC y CPNM avanzado. Este estudio consiste en dos etapas:

[0100] Etapa de Escalada de Dosis: para determinar la pauta y MTD y/o la dosis recomendada de cabozantinib para la Etapa de Expansión cuando se administra en combinación con una pauta de dosificación estándar de atezolizumab (infusión de 1200 mg, una vez cada 3 semanas). Se considerarán para la evaluación tres dosis diarias de cabozantinib en comprimidos: 20 mg, 40 mg y 60 mg. Los sujetos se integrarán en cohortes de escalada de 3 a 6 sujetos utilizando un diseño "3+3" y la dosificación comenzará con la dosis de 40 mg de cabozantinib. Los sujetos con CU o CCR avanzados serán elegibles para estas cohortes de escalada de dosis, y las cohortes pueden comprender una mezcla de sujetos con estos tipos de tumores. Durante esta etapa, el Comité de Revisión de Cohortes (CRC) tomará la decisión de abrir una nueva cohorte cuando todos los sujetos de la cohorte actual hayan sido seguidos durante al menos 21 días después de la primera dosis de atezolizumab (definido como el Periodo de Evaluación DLT). Se considerarán todos los datos farmacocinéticos y de seguridad disponibles para decidir si se escala o desescala la dosis de la siguiente cohorte o si se amplía la cohorte actual. Una MTD de cabozantinib se definirá como la dosis máxima evaluada con la que no más de 1 de cada 6 sujetos experimente una DLT. El CRC determinará la dosis y la pauta recomendadas para la fase de expansión con base en las DLT y otra información de seguridad relevante.

[0101] La toxicidad limitante de la dosis será determinada por el CRC tras revisar todos los datos disponibles y se define como cualquiera de los siguientes eventos que ocurran durante el Período de evaluación de DLT:

Cualquier EA relacionado que, en opinión del CRC, sea de importancia clínica potencial, de modo que una mayor escalada de la dosis de cabozantinib expondría a los sujetos a un riesgo inaceptable.

[0102] Cualquier EA > Grado 3 relacionado cuya gravedad y/o duración sea inesperada en comparación con los perfiles de seguridad conocidos de cabozantinib y atezolizumab cuando se usan como agentes únicos, y que no se pueda controlar mediante modificación de la dosis (reducción o interrupción) y cuidados de apoyo adecuados, y que requiera la interrupción permanente de cabozantinib y/o atezolizumab.

[0103] Incapacidad para tomar > 75 % de la dosis total planificada de cabozantinib para el período de evaluación de DLT debido a un EA relacionado con el tratamiento que conduce a reducciones y/o interrupciones de la dosis.

[0104] Los sujetos en la Etapa de Escalada de Dosis recibirán el tratamiento del estudio con uno de dos pautas de dosificación: la Pauta de Dosificación Estándar o la Pauta de Dosificación de Adaptación de Cabozantinib. La Etapa de Escalada de Dosis se iniciará con la Pauta de Dosificación Estándar. La Pauta de Dosificación de Adaptación de Cabozantinib puede implementarse a solicitud del CRC si no se identifica una dosis recomendada para la Etapa de Expansión tras la evaluación de la Pauta de Dosificación Estándar.

[0105] Pauta de dosificación estándar: Las cohortes de escalada de dosis inicial recibirán el régimen de combinación en una "Pauta de dosificación estándar" con la primera infusión de atezolizumab administrada el mismo día que la primera dosis de cabozantinib (en el día 1 del ciclo 1 [C1D1]).

[0106] Pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib: Si la revisión de los datos de seguridad de todos los sujetos inscritos que recibieron la pauta de dosificación estándar no proporciona una dosis recomendada para la etapa de expansión, el CRC puede decidir inscribir cohortes adicionales tratadas con una "Pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib". Los sujetos de estas cohortes recibirán la primera infusión de atezolizumab el C2D1, 21 días después de su primera dosis de cabozantinib como agente único (mismos niveles de dosis posibles descritos anteriormente). Los sujetos solo serán evaluados para DLT durante el período de 21 días posteriores a recibir la primera infusión de atezolizumab (el período de evaluación de DLT). Estas cohortes se inscribirán según la estrategia "3+3" descrita anteriormente, pero el CRC puede incluir sujetos adicionales en uno o más niveles de dosis para asegurar que suficientes sujetos alcancen el período de evaluación de DLT mientras siguen recibiendo la dosis asignada a la cohorte (es decir, que no experimenten reducciones de dosis en la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib). No se debe administrar la primera dosis de atezolizumab mientras el tratamiento con cabozantinib esté interrumpido; el inicio del Ciclo 2 se retrasará hasta que se haya reanudado el tratamiento con cabozantinib, este sea bien tolerado y el investigador determine que atezolizumab puede administrarse de forma segura. Los sujetos que interrumpan el tratamiento con cabozantinib durante el Ciclo 1 de la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib no serán elegibles para recibir atezolizumab en el estudio. El propósito de esta pauta de dosificación es ayudar al CRC a evaluar si los sujetos habrían mejorado la tolerabilidad a la combinación de cabozantinib y atezolizumab si primero se les diera la oportunidad de optimizar su tolerabilidad a cabozantinib solo durante un período de adaptación de tres semanas. Por lo tanto, el CRC considerará los datos de seguridad de todas las cohortes de escalada de dosis al determinar la dosis y la pauta recomendadas para la etapa de expansión.

[0107] Etapa de Expansión. Una vez que el CRC identifique la dosis y la pauta recomendadas de cabozantinib en combinación con la dosis estándar de atezolizumab, el estudio pasará a la Etapa de Expansión. En esta etapa, se inscribirán ocho cohortes de expansión en sujetos con CU,<c>C<r>, CPRC y CPNM avanzados para obtener datos adicionales de eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica con la dosis y pauta recomendadas. Solo se evaluará un nivel de dosis y pauta posológica en la Etapa de Expansión (la pauta de dosificación estándar o la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib).

[0108] La siguiente es una descripción abreviada de las cohortes de expansión 1-8:

[0108] Todas las cohortes de expansión incluirán inicialmente a 30 sujetos. Debido a la alta necesidad no cubierta de pacientes que han progresado con terapia ICI previa, el Comité de Supervisión del Estudio podía decidir, tras revisar los datos de las cohortes de expansión 5 y 7, permitir la inclusión adicional de cada 50 sujetos para evaluar con más detalle la actividad clínica y la seguridad de cabozantinib en combinación con atezolizumab tras la progresión de la ICI. Todos los sujetos incluidos en la cohorte de expansión seguirán el mismo programa de evaluaciones e instrucciones de dosificación. Para más detalles sobre la elegibilidad de los sujetos para este estudio, consulte los criterios de inclusión y exclusión. Las justificaciones para la inscripción en cada cohorte de expansión se detallan en la sección 1.3.1.

Periodos de tratamiento para ambas etapas:

[0110] La evolución de tratamiento de cada sujeto consistirá en los siguientes períodos:

Periodo previo al tratamiento: Se evaluará a los posibles sujetos para determinar si cumplen los criterios de elegibilidad. Las calificaciones de evaluación de cribado deben realizarse dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se especifique lo contrario.

[0111] Periodo de tratamiento: Los sujetos elegibles recibirán un tratamiento combinado abierto. El cabozantinib (20, 40 o 60 mg, según la etapa del estudio y la cohorte de escalada de dosis) se administrará por vía oral una vez al día, La fecha de la primera dosis de cabozantinib se definirá como C1D1. El atezolizumab (infusión de 1200 mg) se administrará una vez cada tres semanas (-2 días) el día 1 de cada ciclo, comenzando el C1D1 para la pauta de dosificación estándar o el C2D1 para la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib.

[0112] Las modificaciones permitidas del fármaco en estudio comprenden reducciones de dosis (de 60 mg a 40 mg una vez al día, de 40 mg a 20 mg una vez al día o de 20 mg una vez al día a 20 mg cada dos días [qod]) o interrupciones para cabozantinib y retrasos de dosis para atezolizumab.

[0113] Los sujetos recibirán el tratamiento del estudio mientras sigan experimentando beneficio clínico, según la opinión del investigador, o hasta que se presente una toxicidad inaceptable o se requiera un tratamiento contra el cáncer sistémico posterior. El tratamiento podrá continuar después de la progresión radiográfica siempre que el investigador considere que el sujeto sigue obteniendo beneficio clínico del tratamiento del estudio y que el beneficio potencial de continuar el tratamiento del estudio supera el riesgo potencial. Tras la notificación al patrocinador, se podrá permitir a los sujetos interrumpir un componente del tratamiento del estudio, pero continuar recibiendo el otro.

[0114] Periodo Postratamiento: La evaluación final de seguridad se realizará en la visita de seguimiento postratamiento, 30 (+14) días después de la fecha de la decisión de suspender el tratamiento. Si un sujeto presenta un EAG, un EAIE o un EA de grado 3 o 4, o en el momento de dicha visita, se seguirá al paciente hasta que el EA se resuelva, el EA mejore a grado 2 o inferior, o hasta que el investigador determine que el evento se ha estabilizado o es irreversible.

[0115] Fase de Mantenimiento: Una vez recopilados suficientes datos para evaluar adecuadamente todos los puntos finales del estudio, y tras la notificación del patrocinador al centro, los sujetos que continúen con el tratamiento de estudio pasarán a la Fase de Mantenimiento. En la fase de mantenimiento, los sujetos continuarán recibiendo el tratamiento hasta que se cumpla el criterio de interrupción definido en el protocolo. Tras la notificación al patrocinador, se podrá permitir que los sujetos interrumpan un componente del tratamiento de estudio, pero continúen recibiendo el otro.

[0116] En la Fase de Mantenimiento, los sujetos se someterán a evaluaciones periódicas de seguridad (incluidas pruebas de laboratorio locales) y evaluaciones tumorales; la naturaleza y frecuencia de estas evaluaciones se realizarán según el estándar de atención, si así lo permiten las normativas locales. Para continuar recopilando información importante sobre la seguridad de los sujetos que aún participan en el estudio, la notificación de EAG; EA (incluyendo EAir); ya sean graves o no, que conduzcan a modificaciones de la dosis o a la interrupción del tratamiento; EAIE; y otros eventos notificables (embarazo y errores de medicación con secuelas) debe continuar según los requisitos del protocolo específicos de la Fase de Mantenimiento.

[0117] No se requieren evaluaciones en el Período Post-Tratamiento (incluida la visita de seguimiento posterior al tratamiento) para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio en la Fase de Mantenimiento (dichos sujetos deben ser seguidos según el estándar de atención).

[0118] Sólo los datos recopilados antes de la implementación de la Fase de Mantenimiento se informarán en un informe de estudio clínico.

[0119] Finalización del estudio por país o por sitio: después de que se hayan recopilado datos suficientes para evaluar adecuadamente todos los puntos finales del estudio y tras la notificación del sitio por parte del patrocinador, el estudio se considerará completo en los sitios y en los países que ya no tengan sujetos activos.

NÚMERO DE SUJETOS

[0120] En la etapa de escalada de dosis, se tratarán de 9 a 36 sujetos. En la etapa de expansión de dosis, se tratarán entre 240 y 340 sujetos en ocho cohortes tumorales diferentes: todas las cohortes de expansión incluirán inicialmente cada una a aproximadamente 30 sujetos. La inscripción en las cohortes 5 y 7 podrá ampliarse posteriormente con 50 sujetos adicionales, hasta alcanzar aproximadamente 80 sujetos cada una, tras la decisión del Comité de Supervisión del Estudio, que confirme que se observó actividad clínicamente significativa, lo que justifica una evaluación más exhaustiva de la seguridad y la eficacia de la terapia combinada en estas cohortes.

POBLACIÓN OBJETIVO

[0121] Para ser elegible para el estudio, el sujeto debe cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. El patrocinador no concederá excepciones a estos criterios de elegibilidad:

Criterios de inclusión

[0122]

1. Tumor sólido confirmado citológica o histológicamente y radiológicamente que es inoperable, localmente avanzado, metastásico o recurrente:

Etapa de escalada de dosis:

Sujetos con CU (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) después de una terapia previa basada en platino, o

Sujetos con CCR (histología de células claras, células no claras) con o sin terapia contra el cáncer sistémica previa

Etapa de expansión:

Cohorte de expansión 1: Sujetos con CCR con histología de células claras (incluidas aquellas con componente sarcomatoide mixto) y sin terapia contra el cáncer sistémica previa.

Cohorte de expansión 2: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que han progresado radiográficamente durante o después de la quimioterapia con platino, incluidos sujetos que recibieron terapia neoadyuvante o adyuvante previa con platino con recurrencia de la enfermedad < 12 meses desde el final de la última terapia.

Cohorte de expansión 3: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que no son elegibles para quimioterapia basada en cisplatino y que no han recibido terapia contra el cáncer sistémica previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

- La no elegibilidad para la quimioterapia basada en cisplatino se define por cumplir uno de los siguientes criterios:

deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular [TFG] > 30 ml/min/1,73 m2 y < 60 ml/min/1,73 m2, pérdida auditiva de > 25 dB en dos frecuencias contiguas o neuropatía periférica de grado > 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE,Common Terminology Criteria for Adverse Events)v4.

- Se permite quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa basada en platino si la recurrencia de la enfermedad ocurrió > 12 meses después del final de la última terapia.

Cohorte de expansión 4: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) elegibles para quimioterapia basada en cisplatino y que no hayan recibido terapia contra el cáncer sistémica previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

Cohorte de expansión 5: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que han progresado radiográficamente durante o después de un inhibidor de punto de control inmunitario previo (anti-PD-1 o anti-PD-L1) como terapia más reciente para el tratamiento de enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

- Se permiten hasta 2 líneas de terapia contra el cáncer sistémica previa para tratar la CU localmente avanzada o metastásica, incluido el tratamiento previo con un agente anti-CTLA-4.

- Se excluyen los sujetos que recibieron previamente una terapia combinada de un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1) con un TKI dirigido al<v>E<g>FR.

Cohorte de expansión 6: Sujetos con CPRC metastásico (adenocarcinoma de próstata resistente a la castración sin diferenciación neuroendocrina ni características de células pequeñas) que presentan progresión radiográfica en tejidos blandos durante o después del tratamiento con enzalutamida y/o acetato de abiraterona para la enfermedad metastásica. (Nota: La progresión del PSA o la progresión ósea por sí solas no se consideran para determinar la elegibilidad).

- No se permite quimioterapia previa, con excepción del docetaxel administrado en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT,androgen deprivation therapy)para enfermedad progresiva sin castración previa al tratamiento con enzalutamida y/o acetato de abiraterona.

- No se permite el dicloruro de radio Ra 223 anterior.

- El sujeto debe tener testosterona a nivel de castración (< 50 ng/dL [< 2 nM]) después de una orquiectomía bilateral o mediante una terapia de privación de andrógenos en curso con un análogo de la hormona liberadora

de gonadotropina (GnRH) que se inició > 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y debe continuar durante todo el estudio.

Cohorte de expansión 7: Sujetos con CPNM no escamoso en estadio IV que han progresado radiográficamente durante o después del tratamiento con un inhibidor de punto de control inmunitario previo (anti-PD-1 o anti-PD-L1) como terapia más reciente para la enfermedad metastásica.

- Se permiten hasta 2 líneas de terapia contra el cáncer sistémica previa para tratar el CPNM metastásico, incluido el tratamiento previo con un agente anti-CTLA-4.

- Se excluyen los sujetos que recibieron una terapia combinada previa de un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-1) con un TKI dirigido a VEGFR y los sujetos a los que se les ha diagnosticado una mutación de EGFR, translocación de ALK, reordenamiento de ROS1 o mutación BRAF V600E.

Cohorte de expansión 8: Sujetos con CPNM no escamoso en estadio IV que no han recibido terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1).

- Se permite una línea de terapia contra el cáncer sistémica previa para tratar el CPCNP metastásico.

- Se excluyen los sujetos a los que se les ha diagnosticado una mutación EGFR, translocación ALK, reordenamiento ROS1 o mutación BRAF V600E.

2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo determine el investigador. La enfermedad medible debe estar fuera del campo de radiación si se administró radioterapia previamente.

3. Material de tejido tumoral disponible (biopsia tumoral de archivo o reciente)

4. Recuperación al valor inicial o < Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los EA no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo.

5. Tener dieciocho años o más el día del consentimiento.

6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Función adecuada de los órganos y la médula ósea, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC,absolute neutrophil count)> 1500/mm3 (> 1,5 GI/L) sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la recogida de muestras de laboratorio de cribado.

Recuento de glóbulos blancos > 2500/mm3 (> 2,5 GI/L).

Plaquetas > 100.000/mm3 (> 100 GI/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recogida de muestras de laboratorio de cribado.

Hemoglobina > 9 g/dL (> 90 g/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recogida de muestras de laboratorio de cribado.

Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) < 3 x límite superior de normal (LSN). FA < 5 x LSN con metástasis óseas documentadas.

Bilirrubina total < 1,5 x LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert < 3 x LSN).

Creatinina sérica < 2,0 x LSN o depuración de creatinina calculada > 30 mL/min (> 0,5 mL/s) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (consulte la Tabla 5-2 para la fórmula de Cockcroft-Gault).

Relación proteína/creatinina en orina (UPCR,urine protein/creatinine ratio)< 1 mg/mg (< 113,2 mg/mmol) para sujetos con CCR, CPRC o CPNM y < 2 mg/mg (< 226,4 mg/mmol) de creatinina para sujetos con CU.

8. Capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.

9. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar procedimientos anticonceptivos médicamente aceptados (por ejemplo, procedimientos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

10. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento del cribado. Se considera que las mujeres en edad fértil son mujeres premenopáusicas capaces de concebir (es decir, mujeres que han tenido algún indicio de menstruación en los últimos 12 meses, con excepción de aquellas que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han estado amenorreicas durante 12 meses o más se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterios de exclusión

[0123] Tratamiento previo con cabozantinib o ICI, incluyendo terapia con anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-OX-40, anti-CD137, excepto para las cohortes de expansión 5 y 7 en las que se requiere terapia previa con anti-PD-1 o anti-PD-L1 para la elegibilidad (consulte los Criterios de inclusión 1g y 1i, respectivamente, para obtener detalles).

[0124] Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasas de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasas en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

[0125] Para sujetos con CPRC: recepción de flutamida o nilutamida dentro de las 4 semanas o bicalutamida dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Recepción de cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer (incluido el anticuerpo en investigación) o quimioterapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto en las cohortes de expansión 5 y 7 para las que se permite la recepción de un anticuerpo dirigido a PD-1, PD-L1 o CTLA-4 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Radioterapia para metástasis ósea en las 2 semanas previas, cualquier otra radioterapia en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. No son elegibles los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso derivadas de radioterapia previa.

6. Metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal conocidas, a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantengan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, inhibidores directos de la trombina y del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel).

Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

Anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación o del tumor.

8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o que está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos o cualquier otra foma de terapia inmunosupresora en las dos semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides y mineralocorticoides inhalados y tópicos.

9. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. El sujeto padece una enfermedad intercurrente o reciente significativa, no controlada, que incluye, pero sin limitación, las siguientes afecciones:

a. Trastornos cardiovasculares:

[0126] Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

[0127] Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar de un tratamiento antihipertensivo óptimo.

[0128] Accidente cerebrovascular (incluido accidente isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda [DVT], embolia pulmonar) en los 6 meses previos a la primera dosis. Se permite el tratamiento en sujetos con diagnóstico de DVT en los 6 meses previos si se encuentran estables, asintomáticos y en tratamiento con HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis.

b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

[0129] Tumores que invaden el tracto gastrointestinal, enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.

[0130] Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

[0131] Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.

[0132] Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de >0,5 cucharaditas (2,5 mL) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.

[0133] Lesión o lesiones pulmonares cavitantes o manifestación de enfermedad endobronquial conocida.

[0134] Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

[0135] Otros trastornos clínicamente significativos, tales como:

i. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o histórica, incluyendo, pero sin limitación, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (véase el Apéndice D para una lista más completa de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias). Los sujetos con las siguientes afecciones son elegibles para el estudio:

Antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad y tratamiento con hormona tiroidea sustitutiva.

[0136] Diabetes mellitus tipo 1 controlada y tratamiento con régimen de insulina.

[0137] Asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores.

[0138] Eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente si se cumplen todas las siguientes condiciones:

La erupción cubre < 10 % de la superficie corporal.

[0139] La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

[0140] No se observaron exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requirieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de calcineurina orales o corticosteroides orales o de alta potencia dentro de los 12 meses anteriores.

[0141] Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección aguda o crónica por hepatitis B o C, o prueba positiva para tuberculosis.

[0142] Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.

Síndrome de malabsorción.

Hipotiroidismo no compensado/sintomático.

Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C).

Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Historial de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.

[0143] Cirugía mayor (por ejemplo, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) en las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto nefrectomía previa en las 6 semanas previas a la primera dosis. La cicatrización completa de la herida de la cirugía mayor debe haberse producido 3 semanas antes de la primera dosis y de la cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. No son elegibles los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso derivadas de cirugías previas.

[0144] Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte la Sección 5.6.4 para la fórmula de Fridericia).

[0145] Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

Hembras embarazadas o lactantes.

Incapacidad para tragar comprimidos.

[0146] Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.

[0147] Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 años previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el diagnóstico incidental de cáncer de próstata en sujetos con CU si se evalúa como estadio < T2N0M0, puntuación de Gleason < 6 y PSA indetectable.

DURACIÓN ESTIMADA DE LA PARTICIPACIÓN DEL SUJETO

[0148] Se estima que los sujetos con CU, CPRC o CPNM avanzados previamente tratados pueden recibir el tratamiento del estudio durante un promedio de 6 meses, y los sujetos con CU, CCR o CPNM avanzados sin tratamiento previo pueden recibir el tratamiento del estudio durante un promedio de 9 meses. No obstante, se realizará un seguimiento de los sujetos hasta su fallecimiento, la revocación del consentimiento o la decisión del patrocinador de no recopilar estos datos.

DURACIÓN ESTIMADA DEL ESTUDIO

[0149] Se estima que se requerirán 6 meses para inscribir a los sujetos y determinar la dosis y la pauta recomendadas en la Etapa de Escalada de Dosis. Se estima que se requerirán 16 meses para inscribir a las ocho cohortes en la Etapa de Expansión.

DOSIS/ VÍA/ INTERVALO DEL RÉGIMEN DE INVESTIGACIÓN

[0150] Cabozantinib se presentará en comprimidos de 60 mg y 20 mg (expresados en peso de base libre). En la fase de escalada de dosis, cabozantinib se administrará por vía oral diariamente en dosis de 20, 40 o 60 mg.

[0151] El atezolizumab se administrará con una pauta de dosificación estándar de 1200 mg en infusión intravenosa una vez cada 3 semanas (q3w). La infusión inicial de atezolizumab se administrará durante 60 (± 15) minutos sin premedicación para posibles reacciones relacionadas con la infusión. Las infusiones intravenosas posteriores podrán administrarse durante 30 (± 10) minutos si se tolera la infusión inicial. Se permite la premedicación para la reacción a la infusión después de la infusión inicial. No se permite la administración en bolo ni en bolo intravenoso de atezolizumab.

[0152] Las cohortes iniciales en la Etapa de Escalada de Dosis recibirán el régimen combinado según una pauta de dosificación estándar, con la primera infusión de atezolizumab administrada el mismo día que la primera dosis de cabozantinib. Si se considera necesario, el CRC podrá decidir inscribir cohortes adicionales en la Etapa de Escalada de Dosis según una pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, con la primera infusión de atezolizumab administrada el día 1 del Ciclo 2 (C2D1), 21 días después de su primera dosis de cabozantinib como agente único. En la Etapa de Expansión, todos los sujetos recibirán cabozantinib en la dosis y pauta recomendadas, según lo determine el CRC.

EVALUACIONES DE SEGURIDAD

[0153] Las evaluaciones de seguridad incluirán la evaluación de EA (incluidos los EAir y EAIE), constantes vitales, ECG, análisis de laboratorio y medicación concomitante. El investigador evaluará la gravedad, el grado de severidad, la relación con el tratamiento del estudio y la relación con los efectos inmunitarios (es decir, EAir) del evento adverso. El grado de severidad se definirá según los CTCAE del NCI, versión 4.

EVALUACIONES DE TUMORES

[0154] La respuesta tumoral se evaluará utilizando RECIST 1.1 (Apéndice F). La evaluación de la eficacia exploratoria adicional incluirá la aplicación de RECIST modificado para la respuesta inmunitaria (Apéndice G). Los sujetos serán evaluados mediante imagen por resonancia magnética (RMi) o tomografía computarizada (TC) desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha más tarde de la progresión radiográfica de la enfermedad según RECIST 1.1, según lo determine el investigador, o la fecha en que se decida suspender definitivamente el tratamiento del estudio. Las evaluaciones radiográficas del tumor continuarán según el programa definido en el protocolo, independientemente de si el tratamiento del estudio se reduce, se interrumpe, se retrasa o se suspende.

[0155] Tórax/Abdomen/Pelvis (TAP): Se realizará una TC de TAP o una TC de tórax y una MRi de abdomen/pelvis a todos los sujetos en el cribado y cada 6 semanas (± 5 días) tras el inicio del tratamiento del estudio, durante los primeros 12 meses del estudio. Al finalizar los 12 meses del estudio, estas evaluaciones se realizarán cada 12 semanas (± 7 días).

[0156] Cerebro: Se realizará una MRi (o TC) cerebral durante el cribado de todos los sujetos con CCR y CPCNP, así como a los sujetos con CPRC o CU que presenten antecedentes o síntomas clínicos de metástasis cerebral. Tras el inicio del tratamiento del estudio, solo se requerirán MRi (o TC) cerebrales en sujetos con metástasis cerebral conocida o si los signos y se indican clínicamente síntomas sugestivos de nuevas metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Las evaluaciones se realizarán cada 12 semanas (± 7 días). La MRi es el procedimiento de diagnóstico por imagen preferido para el cerebro. Si se realiza una TC cerebral en lugar de MRi, los resultados ambiguos deben confirmarse mediante MRi. Los sujetos sin metástasis cerebral documentada durante la evaluación de cribado no necesitan someterse a la obtención de imágenes cerebrales después de C1D1, a menos que esté clínicamente indicado. Para cumplir con los requisitos de elegibilidad del estudio, la metástasis cerebral debe haber sido tratada y haberse mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.

[0157] Gammagrafías óseas: Se realizarán gammagrafías óseas con tecnecio (TBS,technetium bone scans)durante el cribado en todos los sujetos con CPRC y en sujetos con CCR, CU o CPCNP que presenten antecedentes o síntomas clínicos (es decir, dolor óseo) de metástasis óseas. Tras el inicio del tratamiento del estudio, las gammagrafías óseas solo se requieren en sujetos con lesiones óseas documentadas o si se indican clínicamente los signos y síntomas que sugieran nuevas metástasis óseas. Las evaluaciones posteriores a la primera dosis se realizarán según la práctica clínica habitual (aproximadamente cada 12 semanas durante los primeros 12 meses y cada 24 semanas a partir de entonces). Las lesiones identificadas en la gammagrafía ósea no deben registrarse como lesiones diana, no diana o nuevas. Las gammagrafías óseas se utilizarán para obtener imágenes corroborativas directas con TC/MRi si es necesario (estos hallazgos de TC/MRi se utilizarán para la evaluación RECIST v1.1), y los hallazgos de la gammagrafía ósea por sí solos no deben utilizarse para determinar la progresión en este estudio.

EVALUACIONES GENERALES DE SEGUIMIENTO DE LA SUPERVIVENCIA

[0158] Se contactará a los sujetos aproximadamente cada 12 semanas después de la visita de seguimiento posterior al tratamiento para evaluar el estado de supervivencia y documentar la recepción de la terapia contra el cáncer posterior a menos que se retire el consentimiento para participar en el seguimiento de supervivencia o el Patrocinador considere que se han recopilado suficientes datos de eficacia para el estudio.

EVALUACIONES FARMACOCINÉTICAS

Etapa de escalada de la dosis:

[0159] En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación estándar, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1; antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], aproximadamente 5 minutos después de completar la infusión de atezolizumab, y a las 2, 4 y 6-8 horas después de la administración de cabozantinib), y antes de la administración del tratamiento del estudio en C1D10, C2D1 y C3D1. En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis (C1D1; muestras tomadas antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], y a las 2, 4 y 6-8 horas después de la administración de cabozantinib), y antes del tratamiento del estudio en C2D1, C2D10 y C3D1.

Etapa de expansión:

[0160] En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación estándar, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1; antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], aproximadamente 5 minutos después de completar la infusión de atezolizumab y 2 horas después de la primera dosis de cabozantinib) y antes de la administración del tratamiento del estudio en C2D1 y C3D1. En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis (C1D1; muestras tomadas antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab] y 2 horas después de la primera dosis de cabozantinib) y antes del tratamiento del estudio en C2D1 y C3D1.

[0161] En ambas etapas, se analizarán las muestras para determinar la concentración de cabozantinib; se podrán medir las concentraciones de atezolizumab si es necesario. La recogida de muestras farmacocinéticas puede suspenderse anticipadamente o la frecuencia de muestreo puede modificarse a discreción del patrocinador.

EVALUACIONES DE BIOMARCADORES

[0162] Se recogerán muestras de sangre periférica y tejido tumoral, y pueden evaluarse para análisis exploratorios de biomarcadores. Se obtendrán muestras de sangre periférica según lo especificado en el Programa de Evaluaciones. Se obtendrá tejido tumoral (de archivo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y también se podrán realizar biopsias de tejido tumoral nuevo opcionales. Los análisis exploratorios pueden incluir: MET, AXL y PD-L1 en muestras tumorales para su asociación con resultados clínicos.

Infiltración de células inmunitarias y características tumorales (es decir, evaluación de la carga mutacional) en muestras tumorales y sangre para su asociación con el resultado clínico

Células inmunitarias circulantes en sangre periférica (es decir, análisis de subconjuntos de linfocitos mediante citometría de flujo)

Biomarcadores sanguíneos (es decir, citocinas/quimiocinas, VEGF)

Solo para CPRC: Cambios en el PSA y evaluación del estado de MMR y MSI

La recogida de muestras de biomarcadores puede suspenderse anticipadamente o la frecuencia de muestreo puede modificarse a discreción del Patrocinador.

[0163] Para los sujetos con CPNM, se deben proporcionar los informes de análisis de mutaciones tumorales disponibles durante el cribado.

PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS

Etapa de escalada de la dosis:

[0164] El número de sujetos por cohorte de escalada de dosis se ha seleccionado con base en un diseño consolidado de ensayo de escalada de dosis de Fase 1. Los sujetos se agrupan en cohortes con una pauta de "3 más 3", donde cada cohorte consiste inicialmente en 3 sujetos y puede ampliarse a 6 sujetos según el número de DLT observadas. Se prevé la inclusión de un total de 9 a 36 sujetos en esta etapa, dependiendo del número de cohortes de escalada y de sujetos necesarios para establecer una MTD o la dosis y pauta recomendadas para la Etapa de Expansión.

[0165] Los resúmenes se centrarán en los EAy la respuesta tumoral por cohorte. También se elaborará una narrativa para describir la acumulación y expansión de las cohortes de escalada de dosis, el reemplazo de sujetos, las DLT observadas, las decisiones del CRC y la justificación final de la dosis y la pauta recomendadas para la Etapa de Expansión.

Etapa de expansión:

[0166] Tasa de Respuesta Objetiva: El objetivo de la Etapa de Expansión es estimar la TRO, definida como la proporción de sujetos con una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según RECIST 1.1, según lo determine el investigador. La TRO se evaluará de forma independiente en cada cohorte de expansión.

[0167] El objetivo principal de la estimación de la TRO es evaluar si la tasa de respuesta real con este régimen combinado es mejor que la esperada con la monoterapia. Por lo tanto, se construirán intervalos de confianza (IC) bilaterales de Blyth-Still-Casella del 80 % y del 60 % para la TRO, que proporcionarán una confianza unilateral del 90 % y del 80 %, respectivamente, al interpretar el límite inferior. El tamaño de la muestra de 30 sujetos para las cohortes de expansión se seleccionó para garantizar que el límite inferior del IC bilateral del 80 % no se extendiera más de 12 puntos porcentuales desde la estimación puntual. En la tabla a continuación se muestran ejemplos de IC bilaterales del 80 % y del 60 %, con las interpretaciones unilaterales del límite inferior, para un intervalo de posibles valores de la TRO observada.

Ejemplo de intervalos de confianza de Blyth-StiM-CaseMa para TRO para las cohortes de expansión de 30 sujetos con interpretaciones unilaterales del límite inferior

[0168]

[0169] La inscripción prevista de 30 sujetos en cada una de las cohortes de expansión 5 y 7 se dividirá entre 15 sujetos con enfermedad refractaria a ICI (EP como mejor respuesta al tratamiento previo con ICI) y 15 sujetos con enfermedad resistente a ICI (RC, RP, enfermedad estable [EE] como mejor respuesta al tratamiento previo con ICI). El tamaño de la muestra de 15 sujetos se seleccionó para garantizar que el límite inferior del IC bilateral del 80 % no se extendiera más de 19 puntos porcentuales con respecto a la estimación puntual. En la tabla 9-2 se muestran ejemplos de IC bilaterales del 80 % y del 60 %, con las interpretaciones unilaterales del límite inferior, tal como se muestra en la atabla inferior para un intervalo de valores potenciales de la TRO observada. Si los sujetos refractarios y/o resistentes a ICI alcanzan una TRO clínicamente significativa, según lo definido por el Comité de Supervisión del Estudio, se podrán añadir aproximadamente 50 sujetos a la Cohorte 5 y/o 7 (es decir, hasta un total de 80 sujetos por cohorte) para investigar más a fondo la seguridad y el beneficio clínico de la combinación en este entorno de tratamiento que tiene una alta necesidad insatisfecha y un novedoso mecanismo de acción de resensibilización a la terapia con ICI. Las decisiones sobre la significancia clínica de la TRO alcanzada en las Cohortes de Expansión 5 y 7 por parte del Comité de Supervisión del Estudio se basarán en el límite inferior del IC del 80% para toda la Cohorte de 30 sujetos o 15 sujetos con enfermedad refractaria a ICI y 15 sujetos con enfermedad resistente a ICI, según corresponda. Una TRO objetivo del20-25% parala Cohorte de Expansión 5 y del 15-20% para la Cohorte de Expansión 7 podrá utilizarse como guía por el Comité de Supervisión del Estudio. Esto generalmente corresponde a un 80% de confianza: la TRO real es >11% para n=15 o >13% para n=30. La expansión de la cohorte 5 y/o 7 con 50 sujetos adicionales puede limitarse a sujetos refractarios o resistentes a ICI, o puede incluir sujetos de ambos grupos, dependiendo de la TRO observada.

Ejemplo de intervalos de confianza de Blyth-StiM-CaseMa para TRO para las cohortes de expansión de 15 sujetos con interpretaciones unilaterales del límite inferior

01701

p p _________________________________________

[0171] SLP y SG: La mediana de SLP y SG se estimarán utilizando procedimientos de Kaplan-Meier.

[0172] DOR: Las medianas de DOR se estimarán utilizando el análisis de Kaplan-Meier y se limitarán a los pacientes que experimentaron una respuesta objetiva confirmada.

[0173] Seguridad: Los resúmenes de EA, EAir, EAIE y EAG se tabularán por cohorte según la clasificación de órganos y sistemas y el término preferido según la incidencia general; la peor gravedad notificada; y la relación con el tratamiento del estudio. Los resultados de las pruebas de laboratorio seleccionadas se resumirán por grupo de tratamiento para evaluar la peor situación posterior.

Ejemplo 2. Estudio de fase Ib de cabozantinib con atezolizumab para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

1.1 Antecedentes

[0174] Las inmunoterapias con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) multidiana e inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) representan dos modalidades sistémicas que han sido fundamentales en los recientes avances en el tratamiento contra el cáncer en los últimos años. Ambas clases de terapias han demostrado amplios efectos clínicos, que conducen a nuevas opciones de tratamiento aprobadas para múltiples tipos de tumores, que incluyen el carcinoma de células renales (CCR), el carcinoma urotelial (CU), el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), y otros. El éxito de estos tipos de terapia como agentes únicos con mecanismos de acción distintos ha conducido naturalmente a un interés en evaluar combinaciones de TKI con ICI para buscar efectos clínicos contra el cáncer adicionales, posiblemente sinérgicos.

1.1.1 Atezolizumab

[0175] Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (Ig) G1 humanizado que inhibe potente y selectivamente la unión del ligando del receptor de muerte celular programada 1 (PD-L1) en las células tumorales y a las células inmunitarias infiltrantes tumorales en el microambiente tumoral (McDermott et al., 2016). Mediante esta interacción, el atezolizumab interrumpe los efectos reguladores negativos de PD-L1 sobre la proliferación y la función de las células T, resultantes de la unión de PD-L1 al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y a b7.1 (CD80), expresados en los linfocitos T y otras células inmunitarias. El resultado es un aumento de la susceptibilidad de las células tumorales a la respuesta inmunitaria mediada por células T, un efecto que se ha demostrado en actividad clínica en varios tipos de tumores.

[0176] El atezolizumab ha sido aprobado en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de pacientes con CU localizado avanzado o metastásico tras quimioterapia previa con platino o que se consideran no aptos para cisplatino (Rosenberg et al., 2016 ; Loriot et al., 2016). El atezolizumab también está aprobado para pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa (Fehrenbacher et al., 2016; Información de prescripción de Tecentriq en EE. UU. y Ficha técnica de la EMA). Los pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones tumorales positivas para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) también deberían haber recibido terapia dirigida antes de recibir atezolizumab. En estas indicaciones tumorales, el atezolizumab ha prolongado la supervivencia global (SG) o ha inducido respuestas patológicas duraderas. Cabe destacar que, al igual que con otros ICI, los efectos del atezolizumab sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron moderados, lo que sugiere la posibilidad de que los efectos inmunitarios contra el cáncer retardados contribuyan al beneficio observado en la supervivencia (Fehrenbacher et al., 2016). Al igual que con otros ICI, el tratamiento con atezolizumab suele ser bien tolerado, pero puede asociarse con eventos adversos relacionados con la inmunidad (EAir), que incluyen neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatías, que incluye hipofisitis, toxicidad ocular, miocarditis y pancreatitis (Michot et al., 2016).

1.1.1.1 Experiencia clínica en carcinoma urotelial

[0177] La aprobación regulatoria de atezolizumab en CU localmente avanzado o metastásico se recibió con base en los resultados de un estudio multicéntrico, abierto, de Fase 2 que utilizó la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión 1.1) (RECIST 1.1) por un centro de revisión independiente (CRI) como punto final principal, y con base en los resultados de un estudio multicéntrico aleatorizado de Fase 3 que comparó atezolizumab con quimioterapia estándar en sujetos tratados previamente con una quimioterapia basada en platino.

[0178] En la cohorte 2 del estudio de fase 2, que incluyó a pacientes con CU que habían recibido quimioterapia previa con platino, la tasa de respuesta global (TRO) por IRF fue del 14,8 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 11,1; 19,3), para los pacientes con una expresión de PD-L1 de > 5 % fue del 26,0 % [IC del 95 %: 17,7; 35,7], y para los pacientes con una expresión de PD-L1 de < 5 % fue del 9,5 % [IC del 95 %: 5,9; 14,3] (Rosenberg et al., 2016; Información de prescripción de TECENTRIQ® en EE. UU.). La mediana de SLP para la población general fue de 2,1 meses (IC del 95 %: 2,1; 2,1); el análisis de subgrupos de la SLP arrojó resultados similares independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La mediana de SG para la población general fue de 7,9 meses (IC del 95 %: 6,6, 9,3); sin embargo, la supervivencia fue mayor en sujetos con una expresión de PD-L1 del 5 %, con una mediana de SG de 11,9 meses [IC del 95 %: 9,0, no estimable {NE}] (Loriot et al., 2016). El atezolizumab fue bien tolerado en esta población de estudio; los eventos adversos (EA) notificados con mayor frecuencia, en orden descendente de frecuencia, fueron fatiga, disminución del apetito, náuseas, infección del tracto urinario, pirexia y estreñimiento. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3,2 % de los sujetos. Los EAir notificados con mayor frecuencia (2 % cada uno) fueron neumonitis y aumento de la aspartato aminotransferasa (AST). Se detectaron anticuerpos antiterapéuticos emergentes del tratamiento en el 41,5 % de los sujetos en uno o más puntos temporales posteriores a la dosis. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no pareció tener un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética (PK), la seguridad o la eficacia.

[0179] En el estudio de fase 3, que también incluyó a pacientes con CU tras quimioterapia previa con platino, los resultados de atezolizumab coincidieron en general con los datos del estudio de fase 2. La TRO global fue del 13 % (IC del 95 %: 11, 17) y, para los pacientes con una expresión de PD-L1 del 5 %, del 23,0 % [IC del 95 %: 16, 32]. La duración de la respuesta (DOR) en la población general del grupo de atezolizumab fue de 21,7 meses, en comparación con los 7,4 meses del grupo de quimioterapia. Aunque no se cumplió el criterio de valoración principal de la SG en este estudio en los pacientes con PD-L1 positivo (nivel de expresión del 5 %), se observaron mejoras numéricas en la SG en la población general (0,85; IC del 95 %: 0,73, 0,99), lo que confirma el beneficio clínico del atezolizumab en esta población de pacientes, en comparación con la quimioterapia de referencia. Además, el perfil de seguridad del atezolizumab en este estudio fue más favorable que el de la quimioterapia (Powles et al 2017).

[0180] En la cohorte 1 del estudio de fase 2, que incluyó a sujetos con CU no elegibles para cisplatino y sin tratamiento previo, la TRO global por IRF fue del 23 % (IC del 95 %: 16, 31), para sujetos con > 5 % de expresión de PD-L1 del 28 % (IC del 95 %: 14, 47) y para sujetos con < 5 % de expresión de PD-L1 del 21 % (Bellmunt et al., 2016). La mediana de supervivencia global (SG) para todos los sujetos, independientemente del nivel de expresión de PD-L1, fue de 15,9 meses (IC del 95 %: 10,4, NE). La experiencia de seguridad en sujetos con CU no elegibles para tratamiento previo fue similar a la de los sujetos que habían recibido terapia previa con platino.

[0181] Se está llevando a cabo un estudio de fase 3, multicéntrico y aleatorizado, que evalúa atezolizumab como agente único o en combinación con quimioterapia basada en platino en sujetos con CU avanzado sin tratamiento previo (elegibles para cisplatino y no elegibles para cisplatino) y los resultados de este estudio aún no están disponibles (NCT02807636).

1.1.1.2 Experiencia clínica en carcinoma de células renales

[0182] La seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica preliminar de atezolizumab como agente único en sujetos con CCR avanzado con histología de células claras o no claras se demostraron en un estudio de fase 1 (McDermott et al., 2016). Aproximadamente el 10%de los sujetos de este estudio no había recibido tratamiento sistémico previo para el CCR. Las tasas de respuesta objetiva (TRO) para el CCR de células claras oscilaron entre el 9 % y el 18 %, dependiendo del estado de expresión de PD-L1. La mediana general de SLP y SG para los sujetos con CCR de células claras fue de 5,6 meses (IC del 95 %: 3,9; 8,2) y 28,9 meses (IC del 95 %: 20,0; NE), respectivamente. Un sujeto con CCR de células no claras presentó una respuesta según los criterios de respuesta inmunitaria. Se notificaron eventos de grado 3 relacionados con el tratamiento en el 17 % de los sujetos, y no se observaron eventos adversos de grado 4 o 5 relacionados con el tratamiento.

[0183] El atezolizumab también ha demostrado una actividad clínica prometedora en combinación con bevacizumab, un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en un estudio aleatorizado de fase 2 en CCR metastásico sin tratamiento previo (Atkins et al., 2017). La TRO, independientemente del nivel de expresión de PD-L1, fue del 32 %, y en sujetos con PD-L1 positivo (> 1 % de expresión de PD-L1), fue del 46 %. La mediana de SLP, independientemente del nivel de expresión de PD-L1, fue de 11,7 meses (IC del 95 %: 8,4-17,3), y en sujetos con PD-L1 positivo, de 14,7 meses (IC del 95 %: 8,2-25,1). El perfil de seguridad de esta terapia combinada fue coherente con el de los componentes individuales del tratamiento.

[0184] Se está llevando a cabo un estudio multicéntrico aleatorizado de fase 3 que compara atezolizumab en combinación con bevacizumab y sunitinib como tratamiento de primera línea para el CCR avanzado (NCT01984242). Recientemente, se anunció un resultado positivo de primer orden en la SLP, el criterio de valoración coprincipal. La combinación de atezolizumab con bevacizumab demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP evaluada por el investigador en comparación con sunitinib en pacientes con expresión de PD-L1 (datos de Roche en archivo).

1.1.1.3 Experiencia clínica en cáncer de pulmón de células no pequeñas

[0185] La aprobación regulatoria de atezolizumab en pacientes con CPNM pretratados con platino se obtuvo con base en los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado, de fase 3 de atezolizumab comparado con docetaxel (Rittmeyer et al., 2017). Los sujetos recibieron atezolizumab (1200 mg) o docetaxel (75 mg/m2) cada 3 semanas. Los criterios de valoración coprimarios fueron la SG en la población ITT y en la población PD-L1 positiva (2,1 % de expresión de PD-L1). La supervivencia global mejoró significativamente con atezolizumab en comparación con docetaxel en la población ITT (mediana de SG: 13,8 frente a 9,6 meses; cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,73; p = 0,0003) y en la población PD-L1 positiva (mediana de SG: 15,7 frente a 10,3 meses; 0,74; p = 0,0102). El Tr o fue similar para los brazos de tratamiento (14% para atezolizumab vs 13% para docetaxel) en la población ITT; sin embargo, la mediana de DOR fue más larga con atezolizumab (16.3 meses vs 6.2 meses). Menos sujetos interrumpieron el tratamiento debido a EA en el brazo de atezolizumab (8%) versus el brazo de docetaxel (19%). Los EA más comunes de cualquier grado para los sujetos en el brazo de atezolizumab fueron fatiga (14%), náuseas (9%), disminución del apetito (9%) y astenia (8%). Los EA relacionados con el sistema inmunitario notificados con atezolizumab incluyeron neumonitis (cuatro sujetos, todos de Grado 3), hepatitis (dos sujetos, ambos de Grado 4) y colitis (dos sujetos, ambos de Grado 2). Menos sujetos tuvieron EA de Grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento con atezolizumab (15%) que con docetaxel (43%).

[0186] La actividad clínica alentadora de atezolizumab como terapia de primera línea en CPCNP avanzado se demostró en un estudio multicéntrico de Fase 2 (Peters et al 2017). La inscripción se seleccionó sobre la base de la expresión de PD-L1 (2 5%) en células tumorales o células inmunitarias. En pacientes con CPCNP no tratados con expresión de PD-L1 del 250% en células tumorales o del 210% en células inmunitarias (grupo PD-L1 alto) la TRO (31%) por IRF fue comparable a la quimioterapia de atención estándar en este entorno de tratamiento. La mediana de SG (26,9 meses) en el grupo PD-L1 alto fue más larga en comparación con la quimioterapia de atención estándar en este entorno de tratamiento. La mediana de duración de la respuesta en el grupo PD-L1 alto fue de ~10 meses y la mediana de SLP fue de 5,4 meses. Los análisis de subgrupos respaldaron la hipótesis de que los resultados en los puntos finales radiográficos SLP y TRO dependían del estado de expresión de PD-L1; Sin embargo, el beneficio observado en la supervivencia global (SG) se consideró independiente del estado de expresión de PD-L1. Se presentaron eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento de atezolizumab en monoterapia en el 9 % de los sujetos. No se observó ningún evento de grado 5 relacionado con el tratamiento. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento se presentaron en el 7 % de los sujetos, incluyendo neumonitis de grado 3 o 4 (1 %) y neumonía de cualquier grado (1 %).

[0187] Los ensayos multicéntricos, aleatorizados y de fase 3 en curso en CPNM avanzado sin quimioterapia previa evalúan atezolizumab frente a quimioterapia (CPNM no escamoso: NCT02409342, CPNM escamoso: NCT02409355), atezolizumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia (CPNM no escamoso: NCT02367781; CPNM escamoso: NCT02367794), o atezolizumab en combinación con quimioterapia y bevacizumab frente a quimioterapia y bevacizumab (CPNM no escamoso: NCT02366143). Recientemente, se anunciaron resultados positivos para la combinación de atezolizumab/quimioterapia/bevacizumab. La combinación de quimioterapia con atezolizumab/bevacizumab demostró una mejora del criterio de valoración coprimario de la SLP en comparación con quimioterapia/bevacizumab en sujetos con CPCNP no escamoso (mediana de SLP de 8,3 meses frente a 6,8 meses; Hr 0,617 (IC del 95 %: 0,517, 0,737; P < 0,0001). También se observó un beneficio de la SLP en sujetos con alteraciones genéticas de EGFR y ALK, tumores PD-L1 negativos y metástasis hepáticas. En el momento del análisis de la SLP, los datos coprimarios de la SG no estaban maduros (Reck et al 2017).

1.1.1.4 Experiencia clínica en cáncer de próstata recurrente tras castración

[0188] Los pacientes con cáncer de próstata que progresan con terapia de privación androgénica (cáncer de próstata recurrente tras castración, CPRC) tienen un pronóstico desfavorable. En esta etapa de la enfermedad, las opciones de tratamiento estándar incluyen terapia antiandrogénica (por ejemplo, enzalutamida, abiraterona), quimioterapia (por ejemplo, docetaxel, cabazitaxel) y radionúclidos (por ejemplo, radio 223). Existe evidencia emergente de que ciertos tipos de inmunoterapia pueden brindar beneficios clínicos a los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Por ejemplo, Sipuleucel T, una vacuna contra el cáncer, ha sido aprobada para el CPRC metastásico mínimamente sintomático (Kantoff et al., 2010). Recientemente, se han evaluado los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) como una posible nueva modalidad de tratamiento para pacientes con CPRC. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1, pembrolizumab, ha mostrado una actividad clínica preliminar alentadora en pacientes con CPRC tras la progresión con el bloqueador antiandrógeno enzalutamida, con normalización del antígeno prostático específico (PSA), las respuestas radiográficas y la resolución del dolor oncológico (Graff et al., 2016). Una posible explicación de la actividad clínica observada se basa en la observación de un aumento en la expresión de PD-L1 tras la exposición a enzalutamida (Bishop et al., 2015). Estos datos sugieren que la probabilidad de respuesta a la inmunoterapia en el CPRC puede mejorar tras la progresión con enzalutamida. Además, la focalización en subconjuntos de células inmunosupresoras presentes tanto en el tumor como en la sangre periférica puede ser importante para aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral en pacientes con cáncer de próstata (Miller et al., 2010; Idorn et al., 2014).

[0189] Se está llevando a cabo un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado de la combinación de atezolizumab con enzalutamida después del fracaso de un inhibidor de la síntesis de andrógenos en el CPRC; los resultados de este estudio aún no están disponibles (NCT03016312).

1.2 Cabozantinib

[0190] Cabozantinib (XL184) es un potente inhibidor de múltiples receptores de tirosina quinasas (RTK), conocidos por su importante papel en la proliferación de células tumorales y/o la neovascularización tumoral, incluyendo MET, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), AXL y RET. El aumento de la expresión de MET y AXL se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de VEGFR en modelos preclínicos de varios cánceres (Shojaei et al., 2010; Zhou et al., 2016; Sennino et al., 2012; Ciamporcero et al., 2015). Además, las dianas de cabozantinib están implicadas en la promoción de la inmunosupresión tumoral, incluyendo TYRO3, MER y AXL (quinasas de la familia de los macrófagos asistidos por tumor [TAM]). Cabozantinib ha demostrado una amplia actividad preclínica y clínica en varios tipos de tumores, incluyendo CCR, CU, CPRC y CPNM. En Estados Unidos y la Unión Europea, las cápsulas de cabozantinib (140 mg) están aprobadas para el tratamiento del cáncer medular de tiroides progresivo y metastásico (Elisei et al., 2013; Cometriq™, IP de EE. UU. y ficha técnica de la EMA) y los comprimidos de cabozantinib (60 mg) están aprobados para pacientes con CCR avanzado tras una terapia antiangiogénica/dirigida al VEg Fr (Choueiri et al., 2015, Choueiri et al., 2016; Cabometyx™, IP de EE. UU. y ficha técnica de la EMA). Cabozantinib también figura como terapia recomendada en pacientes con CCR no tratado de riesgo intermedio y alto (NCCN, 2017) y actualmente está siendo revisado por las agencias reguladoras de EE. UU. y la Unión Europea con base en la mejora estadística de la SLP en comparación con sunitinib.Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017,Choueiri et al. [Ann Oncol] 2017).

[0191] Los resúmenes de farmacología, toxicología, PK y datos clínicos de cabozantinib están contenidos en el Folleto del Investigador proporcionado por el Patrocinador (o su designado), que debe revisarse antes de iniciar el estudio.

1.2.1 Toxicología no clínica

[0192] La toxicología no clínica del cabozantinib se ha caracterizado en estudios de dosis única y repetida en múltiples especies. Puede encontrarse más detalles en el folleto del investigador.

1.2.2 Experiencia clínica en carcinoma de células renales

[0193] La aprobación de cabozantinib en el tratamiento previo del CCR se basó en los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 que comparó cabozantinib (60 mg, comprimidos) de etiqueta abierta con everolimus en 658 sujetos (330 con cabozantinib y 328 con everolimus) con enfermedad avanzada que habían recibido tratamiento previo con al menos un VEGFR-TKI (Choueiri et al., 2015; Choueiri et al., 2016; Cabometyx US IP y Ficha técnica de EMA). Cabozantinib demostró mejoras estadísticamente significativas en el criterio de valoración principal (SLP) y en ambos criterios de valoración secundarios (TRO, SG) en comparación con el tratamiento de referencia en el grupo control (everolimus). En el análisis primario de la SLP realizado en los primeros 375 sujetos aleatorizados (criterio de valoración principal, población por intención de tratar), el HR por comité de radiología independiente (CRI) ajustado por factores de estratificación fue de 0,58 (IC del 95 %: 0,45; 0,74; valor de p estratificado de log-rank < 0,0001), y las estimaciones de Kaplan-Meier para la mediana de duración de la SLP fueron de 7,4 meses en el grupo de cabozantinib frente a 3,8 meses en el grupo de everolimus. En el análisis primario de la TRO por CRI realizado en la población por intención de tratar (ITT) en el momento del análisis primario de la SLP, las TRO para los grupos de cabozantinib y everolimus fueron del 17%(IC del 95 %: 13; 22) y del 3%(IC del 95 %: 2; 6), respectivamente (valor de p no estratificado < 0,0001). En un análisis provisional no planificado posterior de la SG con una fecha de corte definida prospectivamente que proporcionaba un seguimiento mínimo de 13 meses desde el último sujeto aleatorizado, se demostró una prolongación altamente estadísticamente significativa de la SG para los sujetos en el grupo de cabozantinib en comparación con el grupo de everolimus: el HR, ajustado por factores de estratificación fue de 0,66 (IC del 95 %: 0,53, 0,83; valor de p de log-rank estratificado de 0,0003). Las estimaciones de Kaplan-Meier para la mediana de duración de la SG fueron de 21,4 meses en el grupo de cabozantinib y de 16,5 meses en el grupo de everolimus. Los resultados de los análisis de subgrupos extensos de SLP, SG y TRO mostraron un beneficio consistente para el tratamiento con cabozantinib frente a everolimus. La actividad clínica observada de cabozantinib fue aplicable a sujetos en todas las categorías de riesgo según los criterios del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) y fue independiente de los tratamientos previos y la magnitud de la carga tumoral. De acuerdo con el perfil de seguridad conocido de cabozantinib, los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en los sujetos que recibieron cabozantinib en el estudio, en orden decreciente de frecuencia, fueron diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, eritrodisestesia palmoplantar (EPP), hipertensión, vómitos, pérdida de peso y estreñimiento (Información de Prescripción de Cabometyx en EE. UU.). En general, los eventos adversos se controlaron adecuadamente con modificaciones de dosis (reducciones e interrupciones), con reducciones de dosis de 60 mg a 40 mg en el 60 % de los sujetos y reducciones adicionales de dosis de 40 mg a 20 mg en el 20 % de los sujetos. Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares en ambos grupos de tratamiento (10 % de incidencia en cada grupo).Y los EA más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento en el grupo de cabozantinib fueron disminución del apetito y fatiga.

[0194] Además, los resultados del estudio fueron positivos a partir de un ensayo de fase 2 aleatorizado de cabozantinib (60 mg) en 157 sujetos (79 cabozantinib, 78 sunitinib) con RCC no tratado previamente realizado como parte de una colaboración con el Programa de Evaluación de Terapia del Cáncer (CTEP;Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017El ensayo cumplió su criterio de valoración principal, demostrando una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la SLP con cabozantinib en comparación con sunitinib en sujetos con CCR avanzado de riesgo intermedio o alto sin tratamiento previo, según los criterios del Consorcio Internacional de Bases de Datos de CCR Metastásico. La mediana de SLP por investigador en el grupo de cabozantinib fue de 8,2 meses (IC del 95 %: 6,2; 8,8), en comparación con 5,6 meses (IC del 95 %: 3,4; 8,1) en el grupo de sunitinib. Cabozantinib redujo la tasa de progresión de la enfermedad o muerte en un 34 % en comparación con sunitinib (HR ajustado: 0,66; IC del 95 %: 0,46 a 0,95;Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017La mediana de SLP por IRC para el grupo de cabozantinib fue de 8,6 meses (IC del 95 %: 6,8; 14,0) en comparación con 5,3 meses (IC del 95 %: 3,0; 8,2) en el grupo de sunitinib (Choueiri et al.

[Ann Oncol], 2017). La mediana de SG fue de 26,6 meses en el grupo de cabozantinib y de 21,2 meses en el grupo de sunitinib (HR: 0,79; IC del 95 %: 0,53; 1,2; p bilateral = 0,27). Se produjeron eventos adversos de grado > 3, independientemente de la causalidad, en el 68 % de los sujetos con cabozantinib y en el 65 % de los sujetos con sunitinib. Estos eventos incluyeron diarrea (cabozantinib 10 %, sunitinib 11 %), fatiga (6 %, 17 %), hipertensión (28 %, 21 %), EPP (8 %, 4 %) y eventos hematológicos (2 %, 21 %). En ambos grupos del estudio, 16 sujetos (20 % cabozantinib, 21 % sunitinib) interrumpieron el tratamiento debido a un EA. Los datos de seguridad del grupo tratado con cabozantinib fueron consistentes con los observados en estudios previos en sujetos con CCR avanzado.

1.2.3 Experiencia clínica en carcinoma urotelial

[0195] Cabozantinib (60 mg) se ha evaluado como agente único en un estudio de fase 2 de etiqueta abierta de sujetos con CU metastásico recidivante o refractario (NCT01688999, Apolo et al [J Clin Oncol] 2016). Un total de 67 sujetos elegibles con diagnósticos de carcinoma metastásico progresivo de vejiga, uretra, uréter o pelvis renal se inscribieron en tres cohortes. La cohorte más grande (Cohorte 1) inscribió a 50 sujetos con CU metastásico. En la Cohorte 1, el criterio de valoración principal de TRO para 42 sujetos evaluables fue del 19,1% con 7 RP y 1 respuesta completa (RC) para cabozantinib como agente único. La mediana de SLP y mediana de OS para estos sujetos fue de 3,7 meses (IC del 95%: 3,1,6,5) y 8,0 meses (IC del 95%: 5,2, 10,3), respectivamente. En todas las cohortes (n = 67), los EA de Grado 3 más frecuentes (incidencia > 5%) relacionados con el tratamiento con cabozantinib fueron fatiga (9%), hipertensión (7%) e hipofosfatemia (6%). Se informaron EA de grado 4 relacionados con cabozantinib para hipomagnesemia (3%) y aumento de lipasa (1%).

[0196] En un ensayo clínico de fase 1 en curso en sujetos con CU metastásico refractario y otros tumores genitourinarios (GU), se evaluó cabozantinib en combinación con nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (denominado doblete), y en combinación con nivolumab e ipilimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a CTL4-A (denominado triplete) (Apolo et al., 2016; Nadal et al., 2017). Las combinaciones de doblete y triplete fueron bien toleradas y no se reportaron efectos tóxicos limitantes de la dosis (TDL) (Apolo et al., 2016). Las dosis recomendadas para la fase 2 para la combinación doble fueron cabozantinib 40 mg al día (qd) con nivolumab 3 mg/kg IV cada dos semanas (q2w), y para la combinación triple cabozantinib 40 mg qd con nivolumab 3 mg/kg IV q2w e ipilimumab 1 mg/kg IV cada tres semanas (q3w; máximo 4 dosis). En el punto de corte de los datos, 42 sujetos en las combinaciones doble y triple fueron evaluables para los análisis de seguridad y respuesta. La TRO en todos los sujetos con tumores GU fuertemente pretratados fue del 33% (Nadal et al 2017). Entre los sujetos con CU metastásico, se informó una TRO del 38% con un 15% logrando una RC. Además, los sujetos con tipos raros de CU como el adenocarcinoma de uraco y el carcinoma de células escamosas de la vejiga respondieron a esta terapia combinada. Después de un seguimiento medio de 16 meses, no se alcanzó la mediana de DOR con aproximadamente un 70% de respuestas en curso; la mediana de SG fue de 20 meses entre los cánceres GU inscritos. Los EA de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento en todos los diferentes niveles de dosis explorados para la combinación doblete (n = 24 sujetos) fueron fatiga (12%), hipertensión (8%), diarrea (4%), náuseas o vómitos (4%), dolor abdominal (4%), eventos tromboembólicos (4%) e infección renal (4%). Los EA de grado 3 o 4 más frecuentes relacionados con el tratamiento en todos los diferentes niveles de dosis explorados para la combinación triplete (n = 18 sujetos) fueron fatiga (11%), hipertensión (17%), diarrea (5%), anorexia (5%), mucositis oral o dolor de garganta (5%), eventos tromboembólicos (5%). Los EA de grado 3 o grado 4 relacionados con el sistema inmunitario en el grupo de combinación doblete comprendieron un caso de meningitis aséptica, y en el grupo de combinación triplete un evento de colitis y hepatitis cada uno. Las anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 informadas en 2 sujetos en el brazo doble en todos los niveles de dosis explorados fueron disminución del recuento de neutrófilos (n = 6), hipofosfatemia (n = 5), aumento de la lipasa (n = 4), disminución del recuento de plaquetas (n = 2), hiponatremia (n = 2) y proteinuria (n = 2). Las anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 informadas en 2 sujetos en el brazo triple en todos los niveles de dosis explorados fueron hipofosfatemia (n = 4), aumento de la lipasa (n = 4), disminución del recuento de linfocitos (n = 3), hiponatremia (n = 2), hipocalcemia (n = 2), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (n = 2, ambos de grado 3), aumento de la AST (n = 1, grado 3) y aumento de la amilasa (n = 1). No hubo ningún EA de grado 5. Este ensayo está reclutando actualmente a más sujetos con cánceres GU en cohortes de expansión.

1.2.4 Experiencia clínica en cáncer de próstata recurrente tras castración

[0197] Tras los alentadores resultados preliminares obtenidos en sujetos con CPRC tratados con cabozantinib en un estudio de fase 2 (Smith et al., 2013; Smith et al., 2014; Basch et al., 2015), se realizó un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con un comparador en sujetos con CPRC avanzado con metástasis óseas y pretratados con intensidad. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir cabozantinib o prednisona, y el criterio de valoración principal fue la SG. El análisis primario preespecificado de la SG se basó en un análisis por intención de tratar (ITT) de todos los sujetos aleatorizados y no demostró una mejora estadísticamente significativa en los sujetos del grupo de cabozantinib en comparación con el grupo de prednisona (0,90 [IC del 95 %: 0,76; 1,06; valor de p estratificado de logrank: 0,213]). Las estimaciones de Kaplan-Meier para la mediana de duración de la SG fueron de 11,0 meses en el grupo de cabozantinib y de 9,8 meses en el grupo de prednisona (Smith et al., 2016). Aunque el estudio no logró cumplir su criterio de valoración principal, se demostró una actividad alentadora en los criterios de valoración secundarios y exploratorios. El criterio de valoración secundario de eficacia fue la proporción de sujetos con una respuesta a la gammagrafía ósea (BSR; definida como una disminución > 30 % en el área total de la lesión de la gammagrafía ósea en comparación con el valor inicial sin progresión de la enfermedad de tejidos blandos) por IRC en la semana 12. El análisis demostró una mejora estadísticamente significativa de la BSR en el grupo de cabozantinib en comparación con el grupo de prednisona (42 % frente a 3 %; valor p < 0,001 de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] estratificado). La mediana de duración de la BSR fue de 5,8 frente a 1,8 meses. La mediana de SLP por investigador (criterio de valoración exploratorio) fue de 5,6 meses en el grupo de cabozantinib y de 2,8 meses en el grupo de prednisona (0,48 [IC del 95 %: 0,40, 0,57; valor de p estratificado de log-rank < 0,0001]). El tratamiento con cabozantinib también se asoció con mejoras en los biomarcadores óseos y la incidencia de eventos relacionados con el sistema esquelético.

[0198] Se han observado resultados preliminares alentadores adicionales en pacientes con CPRC en el estudio de fase 1 en curso que combina cabozantinib con el inhibidor de la citocina (ICI) nivolumab (+/- ipilimumab). Uno de los nueve pacientes con CPRC metastásico (11 %) presentó una RP, y el 67 % presentó enfermedad estable como mejor respuesta (Nadal et al., 2017). Estos resultados justifican una evaluación adicional de la combinación de cabozantinib con ICI en el CPRC.

1.2.5 Experiencia clínica en cáncer de pulmón de células no pequeñas

[0199] Cabozantinib se ha evaluado como monoterapia o en combinación en varios ensayos clínicos en fase inicial en pacientes con CPNM avanzado.

En un estudio abierto y aleatorizado de fase 2, 125 sujetos con CPNM sin alteraciones genéticas del EGFR recibieron cabozantinib, erlotinib o ambos en combinación como tratamiento de segunda o tercera línea (Neal et al., 2016). En comparación con erlotinib solo, la variable principal de valoración, la SLP, mejoró significativamente en los sujetos que recibieron cabozantinib como monoterapia (4,3 frente a 1,8 meses; 0,39; p = 0,0003) y en combinación con erlotinib (4,7 frente a 1,8 meses; 0,37; p = 0,0003). La mediana estimada de SG para los sujetos tratados con cabozantinib fue de 9,2 meses (IC del 95 %: 5,1; 15,0), para cabozantinib con erlotinib fue de 13,3 meses (IC del 95 %: 7,6; NR) y para erlotinib solo fue de 5,1 meses (IC del 95 %: 3,3-9,3). La TRO para los sujetos tratados con cabozantinib solo fue del 11 %, con la combinación de cabozantinib con erlotinib fue del 3 % y con erlotinib solo fue del 3 %. En particular, la progresión como mejor respuesta se informó para el 66 % de los sujetos tratados con erlotinib solo, en comparación con el 23-24 % de los sujetos tratados con cabozantinib solo o en combinación con erlotinib. Los EA de grado 3 o 4 más comunes para cabozantinib como agente único fueron hipertensión (25 %), fatiga (15 %), mucositis oral (10 %), diarrea (8 %) y evento tromboembólico (8 %). Una muerte debido a insuficiencia respiratoria evaluada como posiblemente relacionada con el fármaco del estudio ocurrió en el grupo de cabozantinib, y una muerte debido a neumonitis evaluada como relacionada con el fármaco del estudio o la combinación ocurrió en el grupo de erlotinib más cabozantinib.

[0200] En un estudio de fase 2 aleatorizado de interrupción del tratamiento, se inscribieron 60 sujetos con CPNM avanzado que recibieron cabozantinib como monoterapia (Schoffski et al., 2017). La tasa de respuesta global (TRO) fue del 10 % y el 48,3 % de los sujetos presentó una enfermedad estable como mejor respuesta. La mediana de SLP en este estudio fue de 4,0 meses,

[0201] En un ensayo de fase 2, abierto y de un solo brazo, 26 sujetos con CPNM avanzado con reordenamiento de RET recibieron cabozantinib como monoterapia (Drilon et al., 2016). El estudio cumplió su criterio de valoración principal, con una tasa de respuesta global del 28 % (IC del 95 %: 12, 49). La mediana de duración del tratamiento fue de 4,7 meses. La mediana de SLP fue de 5,5 meses (IC del 95 %: 3,8 a 8,4). La mediana de SG fue de 9,9 meses (IC del 95 %: 8,1 a no alcanzada). Los EA de grado 3 más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron elevación de la lipasa (15 %), aumento de ALT (8 %), aumento de AST (8 %), disminución del recuento plaquetario (8 %) e hipofosfatemia (8 %). No se notificaron fallecimientos relacionados con el tratamiento.

1.2.6 Efectos inmunológicos

[0202] Cabozantinib es un potente inhibidor de múltiples RTK, conocidas por su importante papel en la proliferación de células tumorales y/o la neovascularización tumoral, incluyendo m Et , VEGFr y RET. Además, dianas de cabozantinib, como TYRO3, MER y AXL (quinasas de la familia TAM), están implicadas en la promoción de la inmunosupresión tumoral. Mediante evaluación preclínica y clínica preliminar, se ha demostrado que el tratamiento con cabozantinib afecta a las células tumorales y al microambiente tumoral de una manera que potencialmente las haría más sensibles al ataque inmunitario. Experimentos in vitro e in vivo con una línea celular de carcinoma de colon murino (MC38-CEA) demostraron que el tratamiento con cabozantinib alteraba la modulación inmunitaria y el condicionamiento de subconjuntos inmunitarios (Kwilas et al., 2014). Específicamente, el tratamiento de células tumorales con cabozantinib in vitro condujo a un aumento de la expresión en células tumorales del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase 1 y a una mayor sensibilidad de las células tumorales a la destrucción mediada por linfocitos T. En un modelo murino de tumor MC38-CEA, el tratamiento con cabozantinib provocó un aumento del recuento periférico de linfocitos T CD8+, una disminución de los linfocitos T reguladores (Treg) y de las células supresoras de origen mieloide (MDSCs), y una disminución de la actividad supresora de t reg, Además, se observaron efectos sinérgicos, como un aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ y una disminución de la infiltración de MDSCs y TAMs, al administrar una vacuna contra el cáncer basada en el virus de la viruela además de cabozantinib en el modelo murino de tumor.

[0203] En el ámbito clínico, se observaron reducciones en los linfocitos t reg inmunosupresores tras el tratamiento con cabozantinib en el estudio de fase 2 de sujetos con CU avanzado refractario, descrito en la sección 1.2.3 (Apolo et al., 2014). En un estudio de fase 2 en cáncer de mama triple negativo metastásico, los sujetos tratados con cabozantinib experimentaron un aumento persistente en la fracción de linfocitos T CD3+ circulantes y una disminución persistente en los monocitos CD14+, posiblemente reflejando la activación de la inmunidad antitumoral sistémica (Tolaney et al., 2016).

[0204] En conjunto, las observaciones preclínicas y clínicas presentadas anteriormente sugieren que cabozantinib promueve un entorno inmunopermisivo que podría presentar una oportunidad para efectos sinérgicos del tratamiento combinado con inhibidores del punto de control PD-1.

1.3 Justificación

1.3.1 Justificación del estudio y diseño del estudio

Justificación de la combinación de tratamientos:

[0205] Mediante la potente inhibición de las RTK, como MET, VEGFR y RET, cabozantinib ha demostrado actividad clínica como agente único en múltiples tipos de tumores, como CU avanzado, CCR, CPRC y CPNM. Además, dianas de cabozantinib, como TYRO3, MER y AXL (quinasas de la familia TAM), están implicadas en la promoción de la inmunosupresión tumoral. Estudios preclínicos (Kwilas et al., 2014; Song et al., 2015; Lu et al., 2017) y observaciones clínicas sobre células inmunosupresoras circulantes y células efectoras inmunitarias (Apolo et al [J Clin Oncol] 2014) sugieren que cabozantinib promueve un entorno inmunitario permisivo, lo que podría brindar la oportunidad de obtener efectos sinérgicos del tratamiento combinado con inhibidores de la transcriptasa inversa (ICI), que podrían ser independientes de la expresión tumoral de PD-L1. Atezolizumab, un potente inhibidor de PD-L1 que también ha demostrado actividad clínica en múltiples tipos de tumores, como la colitis ulcerosa (CU) avanzada, el carcinoma de células renales (CCR) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), es una terapia combinada adecuada para esta evaluación.

Justificación para la etapa de escalada de dosis:

[0206] En la etapa de escalada de dosis del estudio, se establecerá una dosis y una pauta de tratamiento con cabozantinib adecuados para la combinación de cabozantinib con la pauta de dosificación estándar de atezolizumab en sujetos con CU o CCR avanzadas. Esto se logrará mediante la implementación de un diseño de estudio tradicional de escalada de dosis "3+3", que evaluará tres posibles niveles de dosis de cabozantinib y dos pautas de tratamiento.

[0207] La etapa de escalada de dosis se inició con la pauta de dosificación estándar. Tres sujetos se incluyeron en la cohorte 1 con el nivel de dosis 1 (cabozantinib 40 mg una vez al día con atezolizumab 1200 mg IV cada 3 semanas). En el momento de la revisión de la cohorte 1 por el CRC, no se observaron toxicidades limitantes de la dosis (TLD), EAir, EAIE ni eventos adversos graves (EAG) en los tres primeros sujetos; los tres sujetos habían completado el período de evaluación de la TLD y se disponía de un seguimiento de seguridad hasta el ciclo 4 para el primer sujeto incluido. Se notificaron los siguientes eventos adversos relacionados con cabozantinib en la cohorte 1 (en un sujeto cada uno): estomatitis, EPP, dispepsia (cada uno de grado 1); hipertensión (grado 3). Se notificaron las siguientes anomalías de laboratorio relacionadas con cabozantinib (en un sujeto cada una, a menos que se indique lo contrario): aumento de AST, aumento de lipasa, hiponatremia, hipoalbuminemia, aumento de creatinina sérica, proteinuria, aumento de fosfatasa alcalina (FA) (dos sujetos), disminución del recuento absoluto de neutrófilos (cada uno de Grado 1); hipofosfatemia (Grado 2). No se observaron eventos de Grado 4 ni 5. El aumento de pacientes continúa en la cohorte 2 con el nivel de dosis 2 (cabozantinib 60 mg una vez al día con atezolizumab 1200 mg IV cada 3 semanas) y en la cohorte 1 con 3 sujetos adicionales con el nivel de dosis 1.

Justificación para la evaluación de determinados tipos de tumores:

[0208] En la Etapa de Expansión, se inscribirán ocho cohortes tumorales específicas en CU, CCR, CPRC y CPNM para recibir el tratamiento combinado con el fin de evaluar en mayor profundidad la seguridad y eficacia en estas indicaciones tumorales con la dosis y pauta recomendadas. La justificación de las cohortes de expansión planificadas se basa en la actividad clínica disponible como agente único y la seguridad de ambos fármacos en estos tumores sólidos. La actividad de cabozantinib como agente único se ha demostrado en CCR no tratado y pretratado (Choueiri et al., 2015; Choueiri et al., 2016;Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017), UC pretratada (Apolo et al [J Clin Oncol] 2016), CPRC pretratado (Smith et al 2013, Smith et al 2014, Basch et al 2015, Smith et al 2016), y NSCLC (Neal et al 2016, Drilon et al 2016, Schoffski et al 2017). Atezolizumab ha demostrado actividad clínica como agente único en UC no tratado pretratado con platino y no elegible para cisplatino (Rosenberg et al 2016; Loriot et al 2016), en RCC pretratado (Bellmunt et al 2016; McDermott et al 2016), así como en NSCLC no tratado con quimioterapia y pretratado con quimioterapia (Peters et al 2017; Rittmeyer et al 2017; Fehrenbacher et al 2016, Reck et al 2017). Además, el atezolizumab mostró una actividad clínica alentadora en combinación con un anticuerpo dirigido al VEGF en el CCR no tratado (Atkins et al 2017).

[0209] Además de explorar cabozantinib en combinación con atezolizumab en sujetos que ya han recibido la terapia oncológica estándar, las cohortes de expansión 1, 3 y 4 incluirán sujetos sin tratamiento previo. Esto se sustenta en la actividad observada de cabozantinib y atezolizumab como agentes únicos en estas indicaciones tumorales y en el panorama terapéutico en evolución, donde se está explorando la terapia con ICI en pacientes con cáncer sin tratamiento previo y pretratados.

Justificación de la expansión de la cohorte 1:

[0210] En la Cohorte de Expansión 1, se evaluarán sujetos con CCR avanzado sin tratamiento. Las guías de tratamiento actuales para pacientes con CCR avanzado incluyen agentes dirigidos al VEGFR como terapia contra el cáncer sistémica inicial (Escudier et al., 2016; Ficha Técnica de Sutent [sunitinib]; Ficha Técnica de Votrient [pazopanib]). Cabozantinib ha sido aprobado para el CCR tras una terapia previa dirigida al VEGFR (Choueiri et al., 2015; Choueiri et al., 2016; Ficha Técnica de Cabometyx [cabozantinib]). Recientemente, cabozantinib demostró una mejor evolución clínica en comparación con sunitinib en pacientes sin tratamiento con CCR de células claras de riesgo intermedio o alto, según los criterios del Consorcio Internacional de Bases de Datos de CCR Metastásico (IMDC).Choueiri et al. [J Clin Oncol] 2017;Choueiri et al. [Ann Oncol] 2017). Con base en estos resultados, cabozantinib se ha incluido como terapia recomendada para el CCR no tratado de riesgo intermedio y desfavorable (NCCN 2017). Además, el inhibidor de PD-1 nivolumab se ha aprobado como agente único después de una terapia previa (Ficha técnica de Opdivo [nivolumab]), y más recientemente, la combinación de nivolumab e ipilimumab (un antagonista de CTLA-4) demostró una mejor SG en comparación con sunitinib en pacientes con c Cr no tratados de pronóstico intermedio y desfavorable (Escudier et al 2017; NCT02231749). Atezolizumab también ha demostrado actividad clínica preliminar como agente único o en combinación con bevacizumab, agente dirigido al VEGF, en sujetos con CCR avanzado (McDermott et al 2016; Atkins et al 2017). Además, se encuentran en curso varios estudios de fase 3 de ICI en combinación con agentes dirigidos a CTLA-4 o en combinación con terapia dirigida a VEGF(R) (NCT02231749; NCT02684006; NCT02811861; NCT02853331; NCT02420821; NCT03141177). Estas observaciones clínicas son prometedoras en cuanto a la actividad clínica de la combinación de cabozantinib y atezolizumab en sujetos con CCR avanzado sin tratamiento.

Justificación de la expansión de las cohortes 2, 3, 5 y 7:

[0211] Como se mencionó anteriormente, cabozantinib y atezolizumab han demostrado actividad clínica como agentes únicos en pacientes con CU avanzado, CCR y CPCNP previamente tratados. La evaluación de la combinación de ambos agentes en estas poblaciones de pacientes puede servir para identificar efectos sinérgicos que proporcionen un mayor beneficio clínico a los pacientes. En las cohortes 5 (CU) y 7 (CPCNP), que incluyen pacientes que han progresado previamente con terapia con ICI, la combinación de cabozantinib con atezolizumab se utiliza como estrategia para resensibilizar a la terapia con ICI con el objetivo de prolongar la DOR y la supervivencia de los pacientes con cáncer. Los ICI son terapias de referencia tanto en CU avanzado como en CPCNP, tanto en primera como en segunda línea (Davarpanah et al., 2017; Hanna et al., 2017). Dependiendo del contexto del tratamiento, el tipo de tumor y el nivel de expresión de PD-L1, entre el 20 % y el 45 % de los pacientes responden inicialmente a la terapia con ICI como agente único. A pesar de este beneficio clínico, un gran número de pacientes desarrolla resistencia al tratamiento con ICI y progresa su enfermedad. Además, un subgrupo de pacientes no responde y es refractario a priori al tratamiento con iC i (enfermedad progresiva [EP] como mejor respuesta). Existe una gran necesidad insatisfecha de superar la resistencia al tratamiento con ICI. En un estudio reciente con pacientes con CPNM, la resistencia al tratamiento previo con ICI podría revertirse con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de quinasa del factor de crecimiento (VEGFR-TKI) (sitravatinib) con un perfil de diana similar al de cabozantinib en combinación con nivolumab (Leal et al., 2017). Estas observaciones respaldan la justificación de evaluar la combinación de cabozantinib y atezolizumab en sujetos que han progresado durante o después del tratamiento previo con ICI en las cohortes 5 y 7.

Justificación de la expansión de la cohorte 4:

[0212] En la Cohorte de Expansión 4, se evaluará a sujetos con CU no tratada elegibles para cisplatino. Las guías de tratamiento actuales para pacientes con CU incluyen quimioterapias basadas en cisplatino (Milowsky et al., 2017; Witjes et al., 2017). Sin embargo, la terapia basada en cisplatino se asocia con toxicidades considerables y, por lo tanto, solo es aplicable a pacientes en buen estado de salud (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0-1, función renal con TFG > 65 ml/min, ausencia de hipoacusia y neuropatía periférica [ambos menores de Grado 2 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos {CTCAE} v4]). Además, la mayoría de los pacientes con CU invasiva son mayores de 65 años. El tratamiento de pacientes de edad avanzada con quimioterapias basadas en cisplatino es complejo debido a la presencia de comorbilidades. En pacientes que pueden recibir quimioterapia de primera línea basada en cisplatino, la mediana de supervivencia es de aproximadamente 15 meses, la mediana de SLP es de aproximadamente 8 meses y la TRO es de aproximadamente el 50 % (von der Maase et al., 2000; von der Maase et al., 2005). A pesar de la disponibilidad de quimioterapias combinadas basadas en cisplatino, la tasa de supervivencia a 5 años actualmente es de tan solo aproximadamente el 15 % y es inferior al 10 % en pacientes con enfermedad visceral (Sternberg et al., 2006; von der Maase et al., 2005). Esto indica que se necesitan terapias de primera línea más eficaces para el tratamiento de la CU. Recientemente, las terapias con ICI dirigidas a la vía de señalización PD-1 o PD-L1 de las células inmunitarias y tumorales han demostrado eficacia clínica, seguridad y tolerabilidad en pacientes con CU tratados previamente con platino y no aptos para cisplatino (Ficha técnica de Tecentriq [atezolizumab]; Ficha técnica de Keytruda [pembrolizumab]). Además, los ICI se están evaluando actualmente como agentes únicos o en combinaciones en pacientes no tratados aptos para cisplatino en varios estudios de fase 3 (NCT02807636, NCT02853305, NCT02516241, NCT03036098). Además, en un estudio de fase 1 de cabozantinib en combinación con el inhibidor de PD-1 nivolumab, se observó una actividad clínica alentadora en sujetos con tumores GU (Nadal et al., 2017). Estas observaciones clínicas son prometedoras para la actividad clínica de la terapia combinada de cabozantinib con atezolizumab en la cohorte de expansión 4.

Justificación de la expansión de la cohorte 6:

[0213] En la cohorte de expansión 6, se incluirán sujetos con CPRC que hayan recibido previamente enzalutamida y/o acetato de abiraterona y hayan experimentado progresión radiográfica de la enfermedad en tejidos blandos. La sobreexpresión de PD-L1 tras la exposición a enzalutamida se ha asociado con una respuesta inmunológica antitumoral a la terapia con ICI (Graff et al., 2016; Bishop et al., 2015). Además, se ha sugerido la diana de las células inmunosupresoras como estrategia terapéutica para aumentar aún más la respuesta inmunitaria antitumoral en pacientes con cáncer de próstata. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de MET impide el reclutamiento de neutrófilos a tumores y nódulos linfáticos, y esta actividad potencia la inmunidad antitumoral de las células T (Glodde et al., 2017). Estudios preclínicos en ratones deficientes en PTEN/p53 tratados con cabozantinib mostraron una rápida eliminación del cáncer de próstata invasivo mediante una respuesta inmunitaria innata anticancerígena mediada por neutrófilos (Patnaik et al., 2017). Además, los altos niveles de MDSC circulantes, que están involucradas en la evasión inmune del tumor (Gabrilovich y Nagaraj 2009), se han asociado con los niveles de PSA y la metástasis (Vuk-Pavlovic et al 2010, Brusa et al 2013, Hossain et al 2015, Idorn et al. 2014). Además, se han identificado altos niveles de células T reguladoras inmunosupresoras de sangre periférica (Treg) en pacientes con cáncer de próstata y pueden obstaculizar la respuesta antitumoral (Miller et al 2010). La terapia combinada de cabozantinib e ICI demostró ser potencialmente relevante en un modelo preclínico de CPRC, donde la combinación indujo una respuesta robusta tanto en los sitios primarios como metastásicos al reducir la actividad inmunosupresora de MDSC en el microambiente tumoral (Lu et al 2017). La evidencia preclínica colectiva respalda la combinación de cabozantinib con atezolizumab como una estrategia terapéutica para CPRC.

[0214]Justificación de la Cohorte de Expansión 8: En la Cohorte de Expansión 8, se inscribirán sujetos con CPNM no escamoso en estadio IV avanzado sin alteración genética tumoral (EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E) que no hayan recibido tratamiento previo con ICI. Las guías de tratamiento actuales para este subgrupo de pacientes con CPNM incluyen pembrolizumab como agente único como tratamiento de primera línea en pacientes con alta expresión de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral >50%) (Reck et al., 2016; Hanna et al., 2017). Cabozantinib ha demostrado actividad como agente único en sujetos con CPNM pretratados no seleccionados, con resultados comparables a la quimioterapia de segunda línea de referencia (Neal et al., 2016; Schoffski et al., 2017). También se ha demostrado una actividad alentadora de cabozantinib como agente único en pacientes con CPNM con reordenamiento de RET, tanto pretratados como no tratados (Drilon et al., 2016). Atezolizumab ha sido aprobado en pacientes con CPNM pretratados con quimioterapia debido a la mejora de la supervivencia global (SG) en comparación con docetaxel (Rittmeyer et al., 2017). También se demostró una actividad clínicamente significativa de atezolizumab como agente único en pacientes con CPNM no tratados no seleccionados. Por ejemplo, la SG de los pacientes tratados con atezolizumab se comparó favorablemente con los datos históricos de quimioterapia combinada (23,5 meses con atezolizumab frente a 1012 meses con quimioterapia basada en platino). La tasa de respuesta objetiva en pacientes con CPNM, tanto pretratados como no tratados, dependió del estado de PD-L1 (Peters et al., 2017). Los resultados preliminares en pacientes con cánceres GU sugieren que la combinación de cabozantinib con inhibidores de la citocina inflamatoria (ICI) puede desarrollar efectos sinérgicos con un mayor beneficio clínico.Navidad et al ESMO 2017Estas observaciones clínicas son prometedoras para la actividad clínica de la terapia combinada de cabozantinib con atezolizumab en pacientes con CPNM de la cohorte de expansión 8. Recientemente, la combinación de atezolizumab/quimioterapia/bevacizumab demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP, el criterio de valoración principal, en comparación con la quimioterapia/bevacizumab. En el momento del análisis de la SLP, los datos de la SG, el criterio de valoración principal, no estaban consolidados (Reck et al., 2017).

1.3.2 Justificación de la selección de dosis y pauta de tratamiento

[0215] De acuerdo con la información de prescripción de EE. UU., el atezolizumab se administrará en un régimen de dosificación estándar de 1200 mg como infusión intravenosa durante 60 min (± 15 min) cada 3 semanas (-2 días) el día 1 de cada ciclo de 21 días).

[0216] En la etapa de escalada de dosis, cabozantinib se administrará por vía oral en dosis de 20, 40 o 60 mg en cohortes de escalada. Sesenta (60) mg es la dosis aprobada en comprimidos para el tratamiento con un solo agente del CCR avanzado y también fue la dosis utilizada para la evaluación de cabozantinib como agente único en el estudio de fase 2 de sujetos con CU metastásico recidivante o refractario. La etapa de escalada de dosis se inició con la dosis de 40 mg de cabozantinib en la cohorte 1. Esta dosis es consistente con la dosis diaria promedio de 41 mg/día recibida por los sujetos en el estudio de fase 3 METEOR en CCR y también fue la dosis recomendada determinada para cabozantinib para la evaluación clínica en combinación con nivolumab, otro anticuerpo inhibidor de la vía PD-1/PD-L1.Apolo et al [Ann Oncol] 2016). En la cohorte 1 no se identificó ningún DLT y está en curso la inscripción en la cohorte 2 con 60 mg de cabozantinib y la extensión de la cohorte 1 con tres sujetos adicionales.

[0217] Las cohortes iniciales utilizan la pauta de dosificación estándar, donde cabozantinib y atezolizumab se inician el día 1 del ciclo 1. Tras la evaluación de las cohortes iniciales de escalada de dosis según la pauta de dosificación estándar, el Comité de Revisión de Cohortes (CRC) podrá optar por inscribir cohortes adicionales de sujetos en la etapa de escalada de dosis, quienes recibirán su primera infusión de atezolizumab 21 días después de su primera dosis de cabozantinib (pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib). El objetivo de implementar esta pauta es ayudar al CRC a evaluar si los sujetos habrían mejorado la tolerabilidad a la combinación de cabozantinib y atezolizumab si primero se les hubiera dado la oportunidad de optimizar su tolerabilidad a cabozantinib solo. El CRC determinará las dosis de cabozantinib para estas cohortes, pero no superarán los 60 mg una vez al día.

[0218] Una vez que todos los sujetos inscritos en la Etapa de Escalada de Dosis hayan completado el Período de Evaluación de la DLT, el CRC recomendará una dosis y una pauta de cabozantinib para la Etapa de Expansión, basándose en todos los datos de seguridad disponibles. Los sujetos inscritos en la Etapa de Expansión de Dosis recibirán la dosis diaria de cabozantinib, así como infusiones intravenosas de 1200 mg de atezolizumab cada 3 semanas.

1.4 Evaluación general de riesgos y beneficios

[0219] El estudio evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la actividad preliminar de cabozantinib en combinación con atezolizumab en indicaciones tumorales donde ambos agentes, en monoterapia, han recibido aprobación regulatoria o han demostrado una actividad clínica prometedora en ensayos clínicos iniciales (véanse las Secciones 1.1.1 y 1.2). Además, se ha establecido una justificación científica para la combinación de cabozantinib con un inhibidor de la citocina cítica (ICI) tanto en el contexto preclínico como clínico (Kwilas et al., 2014; Apolo et al., 2014; Tolaney et al., 2016). Asimismo, la seguridad y la actividad clínica preliminar de cabozantinib en combinación con el inhibidor de PD-1, nivolumab, en pacientes sin tratamiento previo con ICI se han demostrado en un estudio de fase 1 en sujetos con cáncer de colon, incluyendo CU metastásico y CCR.Nadal et al. [Ann Oncol] 2017). Además, un estudio reciente demostró que nivolumab, en combinación con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) con un perfil de dianas similar al de cabozantinib (que inhibe dianas que regulan el sistema inmunitario), logró proporcionar un beneficio clínico en pacientes con cáncer que progresaban con terapia con ICI (Leal et al., 2017). Esto sugiere que la combinación del tratamiento con ICI y cabozantinib podría generar un microambiente tumoral propicio para la resensibilización al tratamiento con ICI tras la progresión, lo que podría abordar una importante necesidad insatisfecha, ya que la mayoría de los pacientes con cáncer desarrollan resistencia y algunos son refractarios a priori a la terapia con iC i.

[0220] Los perfiles de seguridad de cabozantinib y atezolizumab están bien descritos según múltiples evaluaciones clínicas. Sin embargo, se desconoce si la combinación de cabozantinib con atezolizumab presenta un perfil de seguridad similar al observado con los agentes individuales. Durante la etapa inicial de escalada de dosis estándar "3 3", un CRC determinará una dosis segura y una pauta posológica de cabozantinib que pueda administrarse en combinación con la dosis estándar de atezolizumab en esta población de estudio (Sección 12.1). La dosis recomendada para la fase 2 se evaluará en las ocho cohortes tumorales de la Etapa de Expansión. A lo largo del estudio, todos los sujetos inscritos deberán someterse a visitas regulares de seguridad para garantizar la gestión y la notificación adecuados de los EA. Un Comité de Supervisión del Estudio revisará los datos de seguridad y eficacia de la Etapa de Expansión y decidirá sobre la expansión de las cohortes 5 y 7 una vez inscritos los 30 sujetos iniciales (Secciones 9.1.2 y 12.2). Además del CRC, el Comité Ejecutivo de Seguridad (CES; Sección 12.3) del patrocinador revisará todos los datos de seguridad de los sujetos de este estudio. En la fecha de la revisión del CRC para los tres primeros sujetos inscritos en la cohorte 1, esta (40 mg de cabozantinib en combinación con 1200 mg de atezolizumab) con la pauta de dosificación estándar de la etapa de escalada de dosis se había completado con un perfil de seguridad favorable. La inscripción en la cohorte 2 (dosis de 60 mg de cabozantinib) y la ampliación de la cohorte 1 con sujetos adicionales están actualmente en curso.

[0221] Para minimizar los riesgos de seguridad para los sujetos participantes, este protocolo cuenta con criterios de elegibilidad adecuados a las poblaciones e incluye la posibilidad de reducir la dosis (cabozantinib) y retrasar el tratamiento (cabozantinib, atezolizumab). Se realizarán evaluaciones clínicas periódicas (examen físico, evaluación de constantes vitales y electrocardiográfica) y análisis de laboratorio para detectar toxicidades relacionadas con cabozantinib y atezolizumab. También se monitorizará cuidadosamente a los sujetos para detectar EA potencialmente relacionados con la inhibición del VEGFR por cabozantinib, incluyendo perforación gastrointestinal (GI), formación de fístulas, dehiscencia de heridas, hemorragia grave, proteinuria, hipertensión, eventos tromboembólicos, osteonecrosis y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), así como efectos secundarios inmunitarios relacionados con atezolizumab (neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatías, trastornos cutáneos, eventos oculares, toxicidad neurológica, pancreatitis e infecciones).

[0222] Con base a la actividad de cabozantinib y atezolizumab como agentes únicos y la tolerabilidad demostrada de cabozantinib en combinación con otro ICI (nivolumab), el beneficio potencial de cabozantinib en combinación con atezolizumab parece superar los riesgos potenciales en sujetos con CU, RCC, CPRC y NSCLC avanzados.

2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Etapa de escalada de dosis:

[0223] El objetivo principal es el siguiente:

- Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis recomendada y el esquema para la posterior Etapa de Expansión de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se toma en combinación con atezolizumab.

[0224] El objetivo secundario es el siguiente:

- Evaluar la farmacocinética plasmática de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se administra en combinación con atezolizumab.

- Evaluar la seguridad de la terapia combinada mediante la evaluación de la incidencia y gravedad de EA no graves y eventos adversos graves (EAG), incluidos EA ir y EASI.

[0225] El objetivo exploratorio es el siguiente:

- Correlación de los análisis de células inmunitarias, células tumorales y biomarcadores sanguíneos con el resultado clínico

Etapa de expansión:

[0226] El objetivo principal y punto final es el siguiente:

- Evaluar la eficacia preliminar mediante la estimación de la TRO según lo evaluado por el investigador según RECIST 1.1

[0227] El objetivo secundario es el siguiente:

- Evaluar la seguridad de la terapia combinada a través de la evaluación de la incidencia y gravedad de EA no graves y EAG, incluyendo EAir y EASI.

[0228] Los objetivos exploratorios y puntos finales son los siguientes:

- TRO según lo evaluado por el investigador según RECIST modificado para la respuesta inmune

- DOR según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

- SLP según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

- Supervivencia global

- Cambios en la infiltración tumoral y/o histología u otros cambios moleculares determinados a partir de una biopsia tumoral opcional

- Para evaluar más a fondo la farmacocinética plasmática de la administración oral diaria de cabozantinib en sujetos con tumores sólidos cuando se administra en combinación con atezolizumab.

- Solo para CPRC: cambios en el PSA y evaluación del estado de reparación de desajustes (MMR) e inestabilidad de microsatélites (MSI).

3 DISEÑO DEL ESTUDIO

3.1 Descripción general

[0229] Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1b para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia preliminar y la farmacocinética de cabozantinib en combinación con atezolizumab en sujetos con CU avanzado, CCR, CPRC o CPNM. El estudio consta de dos etapas: la etapa de escalada de dosis y la etapa de expansión,

3.2 Sitios de estudio

[0230] La etapa de escalada de dosis de este estudio se llevará a cabo en hasta cinco centros clínicos en Estados Unidos. Se añadirán centros adicionales de EE. UU. y Europa (aproximadamente 50 centros en total) para la etapa de expansión.

3.3 Cegamiento y aleatorización

[0231] Este es un estudio abierto con asignación de grupo de tratamiento según el nivel de dosis actual de los participantes en la Etapa de Escalada de Dosis y según el tipo de tumor y el tratamiento anticancerígeno previo en la Etapa de Expansión. No se realizará enmascaramiento ni aleatorización en este estudio,

3.4 Periodo de pretratamiento

[0232] Se evaluará a los posibles sujetos para determinar si cumplen los criterios de elegibilidad. Las evaluaciones de selección deben realizarse dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se indique lo contrario (determinados valores de laboratorio deben obtenerse más cerca de la primera dosis; consulte los programas de evaluación para obtener más detalles [Etapa de Escalada de Dosis, Apéndice A; Etapa de Expansión, Apéndice B]).

3.5 Periodo de tratamiento

[0233] Los sujetos recibirán el tratamiento del estudio mientras sigan experimentando beneficio clínico, según la opinión del investigador, o hasta que se presente una toxicidad inaceptable, se requiera tratamiento anticanceroso sistémico posterior o se justifique cualquier otra interrupción del tratamiento, según se indica en el protocolo (Sección 3.8). El tratamiento podrá continuar después de la progresión radiográfica siempre que el investigador considere que el sujeto sigue obteniendo beneficio clínico del tratamiento del estudio y que el beneficio potencial de continuarlo supere el riesgo potencial. Se debe utilizar el criterio clínico para permitir el tratamiento después de la progresión radiográfica. Los sujetos con deterioro sintomático clínicamente significativo en el momento de la progresión radiográfica podrían no ser aptos para continuar el tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de una respuesta inmunitaria antitumoral retardada: se han notificado respuestas mixtas con tamaños de lesión tumoral decrecientes y crecientes en el mismo momento de la obtención de imágenes, o la aparición de nuevas lesiones antes de lograr una respuesta radiológica, con ICI. Se podrá permitir la interrupción de un componente del tratamiento combinado del estudio mientras se continúa recibiendo el otro, previa notificación al Patrocinador.

[0234] Todos los sujetos inscritos recibirán el mejor tratamiento de soporte durante el tratamiento del estudio. Esto excluye la terapia contra el cáncer sistémica no protocolizada, que requiere la suspensión del tratamiento del estudio. Las modificaciones permitidas del fármaco del estudio para controlar los EA incluirán reducciones de dosis (de 60 mg a 40 mg diarios, de 40 mg a 20 mg diarios o de 20 mg diarios a 20 mg en días alternos [qod]) o interrupciones de la dosis de cabozantinib y retrasos de la dosis de atezolizumab.

3.5.1 Etapa de escalada de dosis

[0235] El objetivo principal de la Etapa de escalada de dosis es determinar la MTD y/o la dosis y el programa recomendados de la Etapa de expansión para cabozantinib cuando se toma en combinación con un régimen de dosificación estándar de atezolizumab (infusión de 1200 mg, una vez cada 3 semanas).

[0236] Se considerarán para la evaluación tres dosis diarias de comprimidos de cabozantinib: 20 mg, 40 mg y 60 mg. El atezolizumab se administrará en infusión de 1200 mg una vez cada 3 semanas (Tabla 3-1).

[0237] El Período de Evaluación de la DLT se define como los 21 días posteriores a la administración de la primera dosis de atezolizumab. Los sujetos se integrarán en cohortes de escalada de 3 a 6 sujetos utilizando un diseño "3+3", y la dosificación comenzará con la dosis de 40 mg de cabozantinib. Los sujetos con CU avanzado o CCR serán elegibles para estas cohortes, que pueden incluir una combinación de sujetos con estos tipos de tumor. Durante esta etapa, el CRC tomará la decisión de abrir una nueva cohorte cuando todos los sujetos de la cohorte actual hayan completado el Período de Evaluación de la DLT. Las decisiones de inclusión en la cohorte dependerán en gran medida de los informes de la DLT de los sujetos durante el Período de Evaluación de la DLT, pero se considerarán todos los datos de seguridad y farmacocinética disponibles para decidir si se debe escalar o desescalar la dosis de la siguiente cohorte o ampliar la cohorte actual. Las reglas de decisión para la escalada/desescalada de dosis basadas en las DLT se presentan en la Tabla 3-2, y las definiciones de DLT se proporcionan en la Sección 3.5.1.4. Un sujeto que es retirado del estudio por no recibir la primera dosis de atezolizumab o al menos el 75 % de las dosis obligatorias de cabozantinib durante el Período de evaluación DLT por razones distintas a la seguridad (por ejemplo, retiro del consentimiento, incumplimiento, progresión de la enfermedad o EA evaluados como no relacionados con el tratamiento del estudio) puede ser reemplazado.

Tabla 3-1: Combinaciones de dosificación para la potencial evaluación durante la etapa de escalada de dosis

Tabla 3-2: Reglas para la toma de decisión de la etapa de escalada de la dosis

[0238] La MTD de cabozantinib se definirá como la dosis máxima evaluada con la que no más de 1 de cada 6 sujetos experimenta una DLT. Dado que no se evaluarán dosis de cabozantinib superiores a 60 mg, es posible que no se alcance la MTD de cabozantinib. La dosis recomendada para la Etapa de Expansión será determinada por el CRC con base en las DLT observadas durante el Periodo de Evaluación de DLT y otra información de seguridad relevante.

[0239] Los sujetos en la Etapa de Escalada de Dosis podrán continuar recibiendo el tratamiento del estudio tras completar el Período de Evaluación de la DLT. El CRC evaluará los datos de seguridad y farmacocinética recopilados durante y después del Período de Evaluación de la DLT para tomar decisiones informadas sobre la inclusión en la cohorte, la escalada/desescalada de dosis y la determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis recomendada y la pauta posológica.

3.5.1.1 Pautas de dosificación

[0240] Los sujetos en la Etapa de Escalada de Dosis recibirán el tratamiento del estudio según uno de dos pautas de dosificación: la Pauta de dosificación Estándar o la Pauta de dosificación de Adaptación con Cabozantinib. Las cohortes iniciales de la Etapa de Escalada de Dosis seguirán la Pauta de dosificación Estándar. Se podrán implementar cohortes adicionales de la Etapa de Escalada de Dosis, siguiendo la Pauta de dosificación de Adaptación con Cabozantinib, a solicitud del<c>R<c>, si no se identifica una dosis recomendada para la Etapa de Expansión tras la evaluación dla Pauta de dosificación Estándar. Se aplicarán los mismos niveles de dosis de cabozantinib al Pauta de dosificación de Adaptación con Cabozantinib que al Pauta de dosificación Estándar (Tabla 3-1).

3.5.1.2 Pauta de dosificación estándar

[0241] Las cohortes de escalada de dosis inicial recibirán el régimen de combinación en un "Programa de dosificación estándar" con la primera infusión de atezolizumab administrada el mismo día que la primera dosis de cabozantinib (en C1D1).

3.5.1.3 Pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib

[0242] Si la revisión de los datos de seguridad de todos los sujetos inscritos que recibieron la pauta de dosificación estándar no arroja una dosis recomendada para la fase de expansión, el CRC podrá decidir inscribir cohortes adicionales de sujetos en la fase de escalada de dosis, tratados con una pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib. Los sujetos de estas cohortes iniciarán el tratamiento con cabozantinib el día 1 del ciclo 1 (C1D1) y recibirán su primera infusión de atezolizumab 21 días después, en el día 1 del ciclo 2 (C2D1). Los sujetos solo serán evaluados para DLT en el período de 21 días posteriores a la primera infusión de atezolizumab (el período de evaluación de DLT). Estas cohortes se inscribirán según la estrategia "3+3" descrita anteriormente, pero el CRC también podrá incluir sujetos adicionales en uno o más niveles de dosis para asegurar que suficientes sujetos alcancen el período de evaluación de DLT mientras siguen recibiendo la dosis asignada a la cohorte (es decir, que no experimenten reducciones de dosis en la pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib). No se debe administrar la primera dosis de atezolizumab mientras el tratamiento con cabozantinib esté interrumpido; el inicio del Ciclo 2 se retrasará hasta que se haya reanudado el tratamiento con cabozantinib, este sea bien tolerado y el investigador determine que atezolizumab puede administrarse de forma segura. Los sujetos que interrumpan el tratamiento con cabozantinib durante el Ciclo 1 dla Pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib no serán elegibles para recibir atezolizumab en el estudio.

[0243] El propósito de esta pauta posológica es ayudar al CRC a evaluar si los sujetos habrían mejorado su tolerabilidad a la combinación de cabozantinib y atezolizumab si se les hubiera dado primero la oportunidad de optimizar su tolerabilidad a cabozantinib solo durante un período de adaptación de tres semanas. El CRC considerará los datos de seguridad de todas las cohortes de Escalada de Dosis al determinar la dosis y la pauta recomendadas para la Etapa de Expansión.

3.5.1.4 Toxicidades limitantes de la dosis

[0244] El CRC determinará las toxicidades limitantes de la dosis tras revisar todos los datos de cohorte disponibles y se definen como cualquiera de las siguientes que ocurran durante el período de evaluación de DLT :

1. Cualquier EA relacionado que, en opinión del CRC, sea de posible importancia clínica, de modo que un aumento adicional de la dosis de cabozantinib expondría a los sujetos a un riesgo inaceptable.

2. Algún EA de grado 3 relacionado cuya gravedad o duración sea inesperada en comparación con los perfiles de seguridad conocidos de cabozantinib y atezolizumab cuando se usan como agentes únicos, y que no pueda controlarse mediante modificación de la dosis (reducción o interrupción) ni tratamiento de soporte adecuado, y que requiera la suspensión permanente de cabozantinib o atezolizumab?

3. Incapacidad para tomar más del 75 % de la dosis planificada de cabozantinib durante el período de evaluación de DLT debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento?

[0245] Ejemplos de AE que no se considerarán DLT:

- EA transitorios relacionados con la infusión que pueden controlarse con tratamiento médico (es decir, síntomas parecidos a los de la gripe, fiebre)

- EA relacionados con brotes tumorales (es decir, dolor localizado, irritación en los sitios del tumor)

- Cualquier evento adverso de grado 3 (independientemente de su relación con el tratamiento del estudio) que el CRC determine que es improbable que comprometa la seguridad del sujeto y que se resuelva a < grado 1 o se controle con medidas de soporte adecuadas, incluyendo breves retrasos o reducciones de dosis. Estos podrían incluir eventos que se prevé que ocurran con el tratamiento con cabozantinib o atezolizumab como agente único [es decir, hipertensión, toxicidad cutánea, cefalea, náuseas, fatiga, emesis, diarrea].

- Valores de laboratorio individuales que están fuera del rango normal y que es poco probable que estén relacionados con el tratamiento del estudio y no tienen ningún correlato clínico.

3.5.2 Etapa de expansión

[0246] Una vez que el CRC identifique la dosis y la pauta recomendadas de cabozantinib en combinación con atezolizumab, el estudio pasará a la Fase de Expansión. En esta fase, se inscribirán ocho cohortes de expansión en sujetos con CU avanzado, CCR, CPRC y CPNM para obtener datos adicionales de eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica con la dosis y la pauta recomendadas (la pauta de dosificación estándar o la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib). En la Tabla 3-3 se presenta una descripción abreviada de las cohortes de expansión 1-8.

Tabla 3-3: Resumen de las cohortes de la eta a de ex ansión

[0247] Todas las cohortes de expansión incluirán inicialmente a 30 sujetos. Debido a la alta necesidad no cubierta de pacientes que han progresado con terapia ICI previa, el Comité de Supervisión del Estudio (Sección 12.2) podría decidir, tras revisar los datos de las cohortes de expansión 5 y 7, permitir la inclusión adicional de cada 50 sujetos para evaluar con más detalle la actividad clínica y la seguridad de cabozantinib en combinación con atezolizumab tras la progresión de ICI (Sección 9.1.2). Todos los sujetos incluidos en la cohorte de expansión seguirán el mismo programa de evaluaciones e instrucciones de dosificación. Para más detalles sobre la elegibilidad de los sujetos para este estudio, consulte los criterios de inclusión y exclusión (Secciones 4.2 y 4.3). Las justificaciones para la inscripción en cada cohorte de expansión se detallan en la Sección 1.3.1.

[0248] En la Etapa de Expansión, solo se evaluará un nivel de dosis y pauta posológica: la pauta de dosificación estándar (Sección 3.5.1.2) o la pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib (Sección 3.5.1.3). Si la pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib es la seleccionada por el CRC para la Etapa de Expansión, los sujetos que interrumpan el tratamiento con cabozantinib durante el Ciclo 1 no serán elegibles para recibir atezolizumab en el estudio.

3.6 Período posterior al tratamiento y seguimiento de la supervivencia

[0249] La evaluación final de seguridad se realizará en la Visita de Seguimiento Postratamiento, 30 (+14) días después de la fecha en que se decidió suspender el tratamiento. Si un sujeto presenta un EAG, un IEA o un EAA de Grado 3 o 4, o en el momento de dicha visita, se le seguirá hasta que el EAA se resuelva, el EAA mejore a Grado 2 o inferior, o hasta que el investigador determine que el evento se ha estabilizado o es irreversible. Durante el Periodo Postratamiento, se seguirá el seguimiento de cada sujeto para determinar su supervivencia. El investigador (o su designado) se pondrá en contacto con el sujeto con una frecuencia mínima de 12 semanas (± 7 días) después de la Visita de Seguimiento Postratamiento, hasta que el sujeto fallezca o el Patrocinador decida suspender la recopilación de estos datos para el estudio.

3.7 Fase de mantenimiento

[0250] Una vez recopilados suficientes datos para evaluar adecuadamente todos los criterios de valoración del estudio, y tras la notificación del Patrocinador al centro, los sujetos que permanezcan en tratamiento pasarán a la Fase de Mantenimiento. En esta fase, los sujetos continuarán recibiendo el tratamiento hasta que se cumpla el criterio de interrupción definido en el protocolo. Con la notificación del Patrocinador, se podrá permitir a los sujetos interrumpir un componente del tratamiento, pero continuar recibiendo el otro. Tras la implementación de la Fase de Mantenimiento, el estudio se considerará finalizado en los centros y países donde ya no haya sujetos activos.

[0251] En la Fase de Mantenimiento, los sujetos se someterán a evaluaciones periódicas de seguridad (incluidas pruebas de laboratorio locales) y evaluaciones tumorales. La naturaleza y frecuencia de estas evaluaciones se realizarán según el estándar de atención, si así lo permiten las normativas locales. Es responsabilidad del Investigador garantizar que las visitas de los sujetos se realicen con la frecuencia suficiente y que se realicen evaluaciones adecuadas para garantizar su seguridad. Para continuar recopilando información importante sobre la seguridad de los sujetos que aún participan en el estudio, la notificación de eventos adversos graves (EAG); eventos adversos (incluidos los EAIR), ya sean graves o no, que conduzcan a modificaciones de la dosis o a la interrupción del tratamiento; EAIE; y otros eventos notificables (embarazo y errores de medicación con secuelas) debe continuar según los requisitos del protocolo específicos de la Fase de Mantenimiento (Sección 5.4).

[0252] Las evaluaciones en el Periodo Postratamiento (incluida la visita de seguimiento posterior) no son necesarias para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio en la Fase de Mantenimiento (estos sujetos deben ser monitoreados según el estándar de atención). Para más detalles, consulte el Apéndice C.

3.8 Interrupción y retiros del tratamiento

[0253] Los sujetos podrán interrumpir el tratamiento y las evaluaciones del estudio o retirar su consentimiento para participar en el estudio en cualquier momento sin perjuicio. Cuando los sujetos retiren su consentimiento, se suspenderán todos los tratamientos del estudio. El investigador podrá retirar a un sujeto del tratamiento del estudio o del estudio si, a su juicio clínico, esto redunda en el mejor interés del sujeto o si este no puede cumplir con el protocolo. El investigador también retirará a un sujeto del tratamiento del estudio o del estudio a solicitud del Patrocinador o si este decide dar por finalizado el estudio.

[0254] Además, cualquiera de las siguientes condiciones requiere el retiro del sujeto del tratamiento del estudio: - El sujeto ya no experimenta el beneficio clínico según lo determinado por el investigador (por ejemplo, deterioro clínico atribuible a la progresión de la enfermedad y poco probable que se revierta con el tratamiento continuo del estudio y/o cuidados de apoyo).

- Efectos secundarios inaceptables que el investigador considere que pueden deberse al tratamiento combinado del estudio. Sin embargo, se podrá permitir la interrupción de un componente del tratamiento combinado del estudio mientras se continúa recibiendo el otro, previa notificación al Patrocinador, con el fin de controlar dichos efectos secundarios en los sujetos que experimenten un beneficio clínico.

- El investigador considera que no es lo mejor para el sujeto continuar con el estudio.

- Participación del sujeto en otro estudio clínico que utilice un agente en investigación, un dispositivo médico en investigación u otra intervención.

- Necesidad de tratamiento con terapia contra el cáncer sistémica no protocolaria.

- Necesidad de interrumpir cualquiera de los medicamentos del estudio durante más de 12 semanas por EA relacionados con el tratamiento del estudio, a menos que lo apruebe el patrocinador.

- Negativa de sujetos fértiles sexualmente activos (excluidos los sujetos que hayan sido esterilizados) a utilizar procedimientos anticonceptivos médicamente aceptados.

- Sujetos femeninos que quedan embarazadas.

- Solicitud del sujeto para interrumpir el tratamiento del estudio (con o sin retiro simultánea del consentimiento informado).

- Incumplimiento significativo del programa del protocolo a juicio del investigador o del Patrocinador.

[0255] Se deberá notificar al patrocinador lo antes posible todas las interrupciones del tratamiento de estudio y los retiros del estudio por parte de los sujetos. Se documentará el motivo de la interrupción o el retiro.

[0256] Para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio, se debe hacer todo esfuerzo posible para llevar a cabo los procedimientos de seguimiento especificados en el protocolo, incluidas las evaluaciones al final del tratamiento, el seguimiento de la supervivencia y el tratamiento anticanceroso posterior, a menos que también se retire el consentimiento para participar en el estudio.

[0257] Si un sujeto no acude a las visitas definidas en el protocolo, se debe intentar determinar el motivo. Si no se puede contactar al sujeto por teléfono, como mínimo se le debe enviar una carta certificada (o a su tutor legal) solicitando que se ponga en contacto con la clínica.

[0258] Si un sujeto es interrumpido del tratamiento del estudio debido a un EA (incluido EAir) considerado relacionado con el tratamiento del estudio y el evento continúa 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, el evento debe seguirse hasta su resolución o hasta que el investigador determine que el evento se ha vuelto estable o irreversible.

[0259] Si un sujeto retira su consentimiento para participar en el estudio, no se realizarán más procedimientos ni evaluaciones, ni se recopilarán más datos del estudio, salvo para determinar el estado de supervivencia de los sujetos inscritos en la Etapa de Expansión. Esta información podrá obtenerse de registros públicos, como las estadísticas vitales o los obituarios gubernamentales, según lo permita la legislación local.

3.9 Sustituciones de sujetos

[0260] Sólo se considerarán inscritos los sujetos que firmen el consentimiento informado y reciban cualquier tratamiento del estudio.

[0261] Durante la Etapa de Escalada de Dosis, si un sujeto inscrito no recibe la primera dosis de atezolizumab o al menos el 75 % de las dosis obligatorias de cabozantinib durante el Período de Evaluación DLT por razones distintas a la seguridad (por ejemplo, revocación del consentimiento, incumplimiento, progresión de la enfermedad o EA evaluados como no relacionados con el tratamiento del estudio), será reemplazado (es decir, se añadirá un sujeto adicional a la cohorte). Además, los sujetos en el Programa de Dosificación de Adaptación de Cabozantinib que interrumpan el tratamiento del estudio por cualquier motivo (incluida la seguridad) antes de recibir su primera dosis de atezolizumab serán reemplazados. Los sujetos que reciban atezolizumab pero no completen el Período de Evaluación DLT debido a un EA relacionado con el tratamiento del estudio no serán reemplazados. Los sujetos reemplazados por nuevos sujetos no se tendrán en cuenta al tomar decisiones sobre la escalada de dosis, pero, si es posible, se les hará un seguimiento de seguridad y otras evaluaciones.

[0262] Los sujetos inscritos en la Etapa de Expansión no serán reemplazados.

4 POBLACIÓN DE ESTUDIO

4.1 Población objetivo

[0263] Este estudio incluirá sujetos con CCR o CU avanzado. Las poblaciones con estos tipos de tumores variarán ligeramente entre la Etapa de Escalada de Dosis y la Etapa de Expansión, según el tratamiento previo. Los criterios de elegibilidad se han considerado cuidadosamente para garantizar la seguridad de los sujetos y salvaguardar la integridad de los resultados. Es fundamental que los sujetos cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. El patrocinador no concederá exenciones a los criterios de elegibilidad del estudio.

4.2 Criterios de inclusión

[0264] Un sujeto debe cumplir todos los criterios siguientes para ser elegible para el estudio:

Etapa de escalada de dosis:

a. Sujetos con CU (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) después de una terapia previa basada en platino, o

b. Sujetos con CCR (histología de células claras, células no claras) con o sin tratamiento anticanceroso sistémico previo.

Etapa de expansión:

c. Cohorte de expansión 1: Sujetos con CCR con histología de células claras (incluidos aquellos con componente sarcomatoide mixto) y sin tratamiento anticanceroso sistémico previo.

d. Cohorte de expansión 2: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que han progresado radiográficamente durante o después de la quimioterapia con platino, incluyendo sujetos que recibieron terapia neoadyuvante o adyuvante previa con platino y recurrencia de la enfermedad <12 meses después del final de la última terapia.

e. Cohorte de expansión 3: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que no son elegibles para quimioterapia basada en cisplatino y que no han recibido terapia contra el cáncer sistémica previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular [TFG] > 30 ml/min/1,73 m2 y < 60 ml/min/1,73 m2), pérdida auditiva de ? 25 dB en dos frecuencias contiguas o ? neuropatía periférica de grado 2 según CTCAE v4.

f. Cohorte de expansión 4: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) elegibles para quimioterapia basada en cisplatino y que no hayan recibido terapia sistémica previa contra el cáncer para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

g. Cohorte de expansión 5: Sujetos con CU con histología de células transicionales (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga urinaria, uretra) que han progresado radiográficamente durante o después de un inhibidor de punto de control inmunitario previo (anti-PD-1 o anti-PD-LI) como terapia más reciente para el tratamiento de enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.

- Se excluyen los sujetos que recibieron previamente una terapia combinada de un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-LI) con un TKI dirigido al<v>E<g>FR.

h. Cohorte de expansión 6: Sujetos con CPRC metastásico (adenocarcinoma de próstata resistente a la castración sin diferenciación neuroendocrina ni características de células pequeñas) que presentan progresión radiográfica en tejidos blandos durante o después de la administración de enzalutamida y/o acetato de abiraterona para la enfermedad metastásica.

(Nota: La progresión del PSA o la progresión ósea por sí solas no se consideran para determinar la elegibilidad). - No se permite quimioterapia previa, con excepción del docetaxel administrado en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT) para enfermedad progresiva sin castración previa al tratamiento con enzalutamida y/o acetato de abiraterona.

- No se permite el dicloruro de radio Ra 223 anterior.

- El sujeto debe tener testosterona a nivel de castración (< 50 ng/dL [< 2 nM]) después de una orquiectomía bilateral o mediante una terapia de privación de andrógenos en curso con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que se inició > 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y debe continuar durante todo el estudio.

i. Cohorte de expansión 7: Sujetos con CPNM no escamoso en estadio IV que han progresado radiográficamente durante o después del uso de un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-LI) como terapia más reciente para el tratamiento de la enfermedad metastásica.

- Se excluyen los sujetos que recibieron una terapia combinada previa de un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-1) con un TKI dirigido a VEGFR y los sujetos a quienes se les ha diagnosticado una mutación de EGFR, translocación de ALK, reordenamiento de ROS1 o mutación BRAF V600E.

j. Cohorte de expansión 8: Sujetos con CPNM no escamoso en estadio IV que no han recibido terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1).

2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo determine el investigador.

La enfermedad medible debe estar fuera del campo de radiación si se administró radioterapia previamente.

5. Tener dieciocho años o más el día del consentimiento.

6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm34567(> 1,5 GI/L) sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la toma de muestra de laboratorio de detección.

b. Recuento de glóbulos blancos > 250o/mm3 (> 2,5 GI/L).

c. Plaquetas > 100.000/mm3 (> 100 GI/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la toma de muestra de laboratorio de detección.

d. Hemoglobina > 9 g/dL (> 90 g/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la toma de muestra de laboratorio de detección.

e. ALT, AST y ALP < 3 * límite superior de la normalidad (LSN). ALP < 5 * LSN con metástasis óseas documentadas.

f. Bilirrubina total < 1,5 * LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert < 3 * LSN).

g. Creatinina sérica < 2,0 * LSN o depuración de creatinina calculada 30 mL/min (0,5 mL/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (consulte la Tabla 5-2 para la fórmula de Cockcroft-Gault).

h. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) < 1 mg/mg (< 113,2 mg/mmol) para sujetos con RCC, CPRC o NSCLC y < 2 mg/mg (< 226,4 mg/mmol) de creatinina para sujetos con CU.

10. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Se considera que las mujeres en edad fértil son mujeres premenopáusicas capaces de concebir (es decir, mujeres que han tenido algún indicio de menstruación en los últimos 12 meses, con excepción de aquellas que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han estado amenorreicas durante 12 meses o más se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

4.3 Criterios de exclusión

[0265] Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para el estudio:

1. Tratamiento previo con cabozantinib o ICI, incluyendo terapia anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-OX-40, anti-CD137, excepto para las cohortes de expansión 5 y 7 en las que se requiere terapia previa anti-PD-1 o anti-PD-L1 para la elegibilidad (ver Criterios de inclusión 1g y 1i, respectivamente, para obtener más detalles).

2. Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasas de moléculas pequeñas (incluido el inhibidor de quinasas en investigación) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Para sujetos con CPRC: recepción de flutamida o nilutamida dentro de las 4 semanas o bicalutamida dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Recepción de cualquier tipo de anticuerpo anticancerígeno (incluido el anticuerpo en investigación) o quimioterapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto en las cohortes de expansión 5 y 7 para las que se permite la recepción de un anticuerpo dirigido a PD-1, PD-L1 o CTLA-4 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal conocidas, a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantengan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides al momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, inhibidores directos de la trombina y del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes: a. Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

b. Anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que estén recibiendo una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no hayan tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento con esteroides sistémicos o cualquier otro tipo de terapia inmunosupresora en las dos semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados y tópicos, así como mineralocorticoides.

10. El sujeto padece una enfermedad intercurrente o reciente significativa, no controlada, que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

a. Trastornos cardiovasculares:

i. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

ii. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar de un tratamiento antihipertensivo óptimo.

iii. Accidente cerebrovascular (incluido accidente isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda [DVT], embolia pulmonar) en los 6 meses previos a la primera dosis. Se permite el tratamiento a sujetos con diagnóstico de DVT en los 6 meses previos si se encuentran estables, asintomáticos y en tratamiento con HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis.

i. Tumores que invaden el tracto gastrointestinal, enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción del tracto gástrico.

ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.

c. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis.

d. Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o manifestación conocida de enfermedad endobronquial.

e. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

f. Otros trastornos clínicamente significativos como:

i. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o antecedentes de ella, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (véase el Apéndice D para una lista más completa de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias). Los sujetos con las siguientes afecciones son elegibles para el estudio:

■ Antecedentes de hipotiroidismo relacionado con enfermedades autoinmunes y tratamiento con hormona tiroidea de reemplazo.

■ Diabetes mellitus tipo 1 controlada y en régimen de insulina

■ Asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores

■ Eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente, siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

o La erupción cubre <10% de la superficie corporal

o La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia. o No se han producido exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

ii. Infección activa que requiera tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección aguda o crónica por hepatitis B o C, o prueba positiva de tuberculosis.

iii. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

iv. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.

v. Síndrome de malabsorción.

vi. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.

vii. Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C).

viii. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.

ix. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de células madre alogénicas.

11. Cirugía mayor (por ejemplo, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) en las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto nefrectomía previa en las 6 semanas previas a la primera dosis. La cicatrización completa de la herida de la cirugía mayor debe haber ocurrido 3 semanas antes de la primera dosis y de la cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. No son elegibles los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso derivadas de cirugías previas.

12. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase la sección 5.6.4 para la fórmula de Fridericia).Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min en los 30 min posteriores al ECG inicial. El promedio de estos tres resultados consecutivos de QTcF se utilizará para determinar la elegibilidad.

13. Mujeres embarazadas o lactantes.

14. Incapacidad para tragar comprimidos.

15. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.

16. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 años previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el diagnóstico incidental de cáncer de próstata en sujetos con CU si se evalúa como estadio < T2N0M0, puntuación de Gleason < 6 y PSA indetectable.

5 EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

[0266] Los programas de evaluación del estudio se presentan en el Apéndice A para la Etapa de escalada de dosis y en el Apéndice B para la Etapa de expansión.

[0267] La mayoría de las evaluaciones y procedimientos del estudio (incluida la administración del tratamiento) se realizarán en ciclos. El Día 1 del Ciclo 1 (C1D1) se define como la fecha de la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio. Un ciclo es generalmente el intervalo de 21 días que comienza con la fecha de una infusión de atezolizumab y termina el día anterior a la siguiente infusión de atezolizumab. Sin embargo, en algunas circunstancias, no se puede administrar atezolizumab durante un ciclo:

• Si se emplea la Pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, el período en el que se administra cabozantinib antes de la primera dosis de atezolizumab se definirá como Ciclo 1.

• Si se suspende el tratamiento con atezolizumab, pero se permite continuar el tratamiento con cabozantinib tras la notificación al patrocinador, cada intervalo consecutivo de 21 días a partir de la fecha de la decisión de suspender el atezolizumab se definirá como un ciclo. Si la decisión de suspender el atezolizumab se toma menos de 21 días después de la última infusión, entonces el siguiente ciclo comenzará el día 22 después de la última infusión.

[0268] Los ciclos pueden extenderse más allá de los 21 días si se retrasa la administración de atezolizumab. Durante un retraso en la administración de atezolizumab, los sujetos deben regresar al centro para las visitas de seguridad programadas cada tres semanas a partir de la última dosis de atezolizumab. Además, el centro del estudio debe realizar visitas no programadas semanalmente (o con mayor frecuencia según la indicación clínica) para monitorizar la seguridad del sujeto y la adeqüidad de la repetición del tratamiento del estudio.

[0269] Las evaluaciones de imagen (TC, resonancia magnética de imagen [MRI], gammagrafía ósea) se realizarán a intervalos definidos por el protocolo, según la primera dosis del tratamiento del estudio (definida como Semana 1 Día 1 [W1D1]); en todos los puntos temporales posteriores para estas evaluaciones se aplicará la misma nomenclatura, que no se modificará como resultado de modificaciones o interrupciones en la administración del tratamiento. La frecuencia de las evaluaciones de imagen se detalla en el Apéndice A para la Etapa de Escalada de Dosis y en el Apéndice B para la Etapa de Expansión.

[0270] Salvo indicación contraria, en ausencia de toxicidad, todas las visitas programadas se realizarán dentro de los plazos establecidos en el protocolo. Si el sujeto experimenta toxicidad, el tratamiento del estudio podrá modificarse o retrasarse, según se describe en la Sección 6.5. Si el sujeto no puede someterse a una evaluación del estudio dentro del plazo definido debido a un evento ajeno a su control (por ejemplo, cierre de la clínica, emergencia personal, mal tiempo, vacaciones), la evaluación deberá realizarse lo más cerca posible del plazo establecido. Los paneles de laboratorio para bioquímica sérica, hematología y uroanálisis se definen en la Sección 5.6.5.

5.1 Período de pretratamiento

[0271] Se debe obtener el consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento de cribado clínico realizado únicamente con el fin de determinar la elegibilidad para la investigación. Sin embargo, las evaluaciones realizadas como parte de la atención rutinaria previas al consentimiento informado pueden utilizarse como evaluaciones de cribado si lo permiten las políticas del Comité de Revisión Institucional (CRl) o del Comité de Ética (CE) del centro. El consentimiento informado puede obtenerse más de 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. En el momento del consentimiento informado, se asignará a los sujetos un identificador de sujeto; este identificador no se reasignará si se determina que un sujeto no es elegible, y los sujetos deberán mantener su identificador original si se requiere una nueva evaluación o si el sujeto experimenta un cambio de centro de estudio o de investigador.

[0272] Para determinar la elegibilidad del sujeto, según lo estipulado en la Sección 4, se realizarán las evaluaciones de cribado requeridas, como se describe en el Apéndice A (Etapa de Escalada de Dosis) y el Apéndice B (Etapa de Expansión), y en la Sección 5.6. Las evaluaciones de cribado que lo habilitan deben realizarse dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se indique lo contrario (ciertos valores de laboratorio deben obtenerse más cerca de la primera dosis del tratamiento del estudio). Los criterios de elegibilidad basados en los valores de laboratorio utilizarán el resultado del laboratorio central (excepto la prueba de embarazo en suero y la proteína en orina de 24 horas; véase la Sección 5.6.5). Se pueden obtener y utilizar evaluaciones de laboratorio locales si el investigador requiere los resultados rápidamente para confirmar la elegibilidad. Los resultados del laboratorio local utilizados para confirmar la elegibilidad deben enviarse al proveedor de gestión del laboratorio local. La elegibilidad del estudio se basa en que el sujeto cumpla todos los criterios de inclusión del estudio y ninguno de los criterios de exclusión en la selección.

5.2 Periodo de tratamiento

[0273] Mientras el sujeto reciba el tratamiento del estudio, el médico tratante evaluará su estado clínico en cada visita clínica para confirmar que es apto para continuar el tratamiento y tomar decisiones oportunas sobre su interrupción o reinicio. El médico tratante revisará los resultados de laboratorio de las muestras obtenidas durante las visitas clínicas y las evaluaciones tumorales de las visitas de diagnóstico por imagen. Consulte también la Sección 5.6.5 para la gestión de las muestras para las evaluaciones de laboratorio.

[0274] Los sujetos recibirán el tratamiento del estudio mientras sigan experimentando beneficio clínico, según la opinión del investigador, o hasta que se presente una toxicidad inaceptable, se requiera tratamiento anticanceroso sistémico posterior o se presenten otras razones para la interrupción del tratamiento, según lo indicado en el protocolo (Sección 3.8). La administración del tratamiento del estudio podrá continuar después de la progresión radiográfica, según RECIST 1.1, siempre que los sujetos cumplan todos los criterios siguientes :

• Evidencia de beneficio clínico, según lo determinado por el investigador después de una revisión de todos los datos disponibles

• Ausencia de síntomas y signos que indiquen una progresión inequívoca de la enfermedad (por ejemplo, valores de laboratorio, como hipercalcemia clínicamente significativa para sujetos con CCR que no se puede controlar optimizando la terapia de apoyo)

• Ausencia de deterioro del estado funcional ECOG que pueda atribuirse a la progresión de la enfermedad • Ausencia de progresión tumoral en sitios anatómicos críticos (por ejemplo, enfermedad leptomeníngea) que no pueden tratarse mediante intervenciones médicas permitidas por el protocolo.

[0275] El investigador debe tener en cuenta la posibilidad de una respuesta inmune antitumoral retardada con la posibilidad de regresión y agrandamiento de las lesiones tumorales en el mismo punto de tiempo de obtención de imágenes (respuesta mixta) o la aparición de nuevas lesiones antes de lograr una respuesta radiológica.

[0276] Las visitas clínicas para evaluaciones de seguridad se realizarán al menos cada 3 semanas (± 3 días) tras el inicio del tratamiento, independientemente de cualquier retraso o interrupción de la dosis. La evaluación final se realizará en la visita de seguimiento posterior al tratamiento, a menos que se determine que existe un EA (véase la sección 5.3).

[0277] Si el tratamiento del estudio se interrumpe o se retrasa debido a EA, los investigadores deben realizar evaluaciones de seguridad adicionales semanalmente (o con mayor frecuencia según esté clínicamente indicado).

[0278] Las evaluaciones radiográficas del tumor se realizarán como se describe en la Sección 5.6.8. El programa de evaluaciones debe seguirse independientemente de si el tratamiento del estudio se reduce, se interrumpe, se retrasa o se suspende,

5.2.1 Etapa de escalada de dosis

[0279] En la Etapa de Escalada de Dosis, las cohortes se definirán según la dosis inicial de cabozantinib evaluada y la pauta de la primera infusión de atezolizumab (ya sea en el día 1 de la primera dosis de cabozantinib o en el día 2 de la primera dosis de cabozantinib, 21 días después de la primera dosis de cabozantinib; véase la Sección 3.5.1). Los sujetos elegibles se inscribirán en la cohorte abierta, independientemente del tipo de tumor. Los sujetos en la Etapa de Escalada de Dosis serán tratados y evaluados según la pauta de evaluaciones proporcionada en el Apéndice A.

5.2.2 Etapa de expansión

[0280] Los sujetos de la Etapa de Expansión se asignarán a una cohorte de tratamiento según el tipo de tumor y los antecedentes de cáncer, como se describe en la Sección 3.5.2. Los sujetos de la Etapa de Expansión recibirán una dosis inicial de cabozantinib definida por el CRC en combinación con atezolizumab. El tratamiento del estudio se administrará según la pauta posológica recomendada por el CRC; solo se evaluará una dosis y una pauta posológica en la Etapa de Expansión. Los sujetos de la Cohorte de Expansión serán evaluados según el programa de evaluaciones proporcionado en el Apéndice B.

5.3 Período posterior al tratamiento

[0281] Los sujetos que interrumpan el tratamiento del estudio regresarán al centro 30 días (+ 14 días) después de la fecha de la decisión de interrumpir el tratamiento del estudio para una visita de seguimiento posterior al tratamiento. Durante esta visita, se realizarán evaluaciones de seguridad. Consulte el Apéndice A (Etapa de escalada de dosis) o el Apéndice B (Etapa de expansión) para obtener una descripción de todas las evaluaciones de la visita de seguimiento posterior al tratamiento.

[0282] Los eventos adversos (incluidos EAirs y EAIEs) deben documentarse y/o seguirse como se describe en la Sección 8.4.

[0283] Se hará un seguimiento de la supervivencia global (SG) de los sujetos, según se describe en la Sección 5.6.10. Se registrará la recepción de terapia contra el cáncer no protocolizada durante el seguimiento de supervivencia. Si se pierde el seguimiento de un sujeto, se deberán documentar en su historial los múltiples intentos de contactar con el sujeto del estudio o su designado.

[0284] Es posible que sea necesario recopilar evaluaciones radiográficas del tumor hasta la progresión radiográfica como se describe en la Sección 5.6.8.

[0285] Estas evaluaciones en el Período Postratamiento (incluida la Visita de Seguimiento Postratamiento) no son necesarias para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio en la Fase de Mantenimiento (dichos sujetos deben ser seguidos según el estándar de atención).

5.4 Fase de mantenimiento

[0286] Una vez recopilados suficientes datos para evaluar adecuadamente todos los criterios de valoración del estudio, y tras la notificación del Patrocinador al centro, los sujetos que continúen el tratamiento pasarán a la Fase de Mantenimiento. Al iniciarse la Fase de Mantenimiento, el Patrocinador considera que el perfil de seguridad y eficacia del fármaco en este estudio está suficientemente establecido para fines regulatorios. Tras la implementación de la Fase de Mantenimiento, el estudio se considerará finalizado en los centros y países donde ya no haya sujetos activos.

[0287] En la Fase de Mantenimiento, los sujetos continuarán recibiendo el tratamiento del estudio hasta que se cumpla el criterio de interrupción definido en el protocolo (Sección 3.8). Los sujetos se someterán a evaluaciones periódicas de seguridad (incluidas pruebas de laboratorio locales) y evaluaciones tumorales (Apéndice C). La naturaleza y frecuencia de estas evaluaciones se realizarán según el estándar de atención, si así lo permiten las normativas locales. Es responsabilidad del investigador garantizar que las visitas de los sujetos se realicen con la frecuencia suficiente y que se realicen las evaluaciones adecuadas para garantizar su seguridad.

[0288] Con el fin de continuar recopilando información de seguridad importante sobre los sujetos que aún están inscritos en el estudio, se debe continuar con el informe de eventos adversos graves (EAG), eventos adversos graves (EAI) y otros eventos notificables (embarazo y errores de medicación con secuelas) según el protocolo (Sección 8).

[0289] Además, los siguientes EA (incluidos los EAir), ya sean graves o no, se deben informar utilizando el mismo proceso que para informar los SAE descritos en la Sección 8.2 del protocolo (aunque los requisitos del programa de informe de<s>A<e>no se aplican a los eventos no graves informados en estas categorías):

• Eventos adversos (incluidos EAir), ya sean graves o no, que conducen a la interrupción del tratamiento del estudio.

• Eventos adversos (incluidos EAir), ya sean graves o no, que conduzcan al tratamiento del estudio. modificación de la dosis (es decir, provocar que se interrumpa, retrase o reduzca el tratamiento del estudio) La rendición de cuentas por el medicamento del estudio debe continuar tal como se describe en la Sección 6.4.

[0290] Sólo los datos recopilados antes de la implementación de la Fase de Mantenimiento se informarán en un informe de estudio clínico.

5.5 Visitas o evaluaciones no programadas

[0291] Si el investigador determina que un sujeto debe ser monitorizado con mayor frecuencia o con evaluaciones adicionales de parámetros de laboratorio que las indicadas en el programa de visitas definido por el protocolo, se permiten visitas o evaluaciones no programadas. Las evaluaciones de laboratorio serán realizadas por el laboratorio central; sin embargo, si los resultados se necesitan de inmediato (por ejemplo, para la gestión de EA), podrán ser realizadas por el laboratorio local y los resultados se enviarán al proveedor de gestión para la gestión de los datos del laboratorio local. Siempre que sea posible, también se recolectará una muestra para el análisis del laboratorio central. Durante una interrupción de la dosis debido a un EA (es decir, el tiempo transcurrido entre la última dosis y el reinicio del fármaco), el centro del estudio debe realizar visitas no programadas semanalmente (o con mayor frecuencia según esté clínicamente indicado) para monitorear la seguridad del sujeto y la pertinencia de un nuevo tratamiento con el tratamiento del estudio.

5.6 Detalles del procedimiento

5.6.1 Demografía, antecedentes médicos y de cáncer

[0292] Los datos demográficos en la selección incluirán la edad en el momento del consentimiento informado, los antecedentes médicos y de cáncer, los antecedentes quirúrgicos, los antecedentes de radioterapia y los antecedentes de tratamiento anticanceroso sistémico, incluidos los nombres de los agentes y las fechas de administración.

[0293] Consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.2 Examen físico

[0294] Los exámenes físicos de selección incluirán la altura, el peso, el estado funcional y una evaluación de los siguientes sistemas: piel, cabeza, ojos, oídos, nariz, garganta, sistema respiratorio, sistema cardiovascular, sistema gastrointestinal, estado neurológico, sistema hematológico y linfático, y sistema musculoesquelético. Se realizará un examen físico basado en síntomas el día 1 de la prueba (C1D1) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y en las visitas de evaluación de seguridad posteriores. Cualquier afección persistente o intercurrente previa a la primera dosis se registrará en los documentos originales y en los formularios de informe de caso (CRF).

[0295] El estado funcional de Karnofsky se evaluará durante la selección de sujetos con CCR para determinar la puntuación de riesgo pronóstico según los criterios pronósticos del MSKCC (Motzer et al., 2004). Para todos los sujetos, se evaluará el estado funcional del ECOG durante la selección y en las visitas posteriores. En el Apéndice E se incluye una tabla con ambas puntuaciones de estado funcional como referencia.

[0296] Consulte el Apéndice A para conocer el programa del examen físico y las evaluaciones del estado de rendimiento para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.3 Signos vitales

[0297] Se evaluarán los signos vitales, incluyendo la presión arterial en posición sentada durante 5 minutos, el pulso, la frecuencia respiratoria y la temperatura, durante la selección, en todas las visitas de seguridad programadas y, si es posible, en todas las visitas no programadas. En los días de infusión de atezolizumab, se deben evaluar los signos vitales dentro de los 60 minutos previos al inicio de la infusión, y se debe realizar una evaluación adicional de los signos vitales durante y después de la infusión, según esté clínicamente indicado,

[0298] Consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.4 Evaluaciones de electrocardiograma

[0299] Durante la selección y el estudio, se realizarán ECG individuales con un equipo estándar de ECG de 12 derivaciones, según los procedimientos estándar, para determinar el intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF). Para ser elegible, se requiere un QTcF < 500 ms por ECG individual en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si en algún momento el ECG individual muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se realizarán dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos en los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para el QTcF (véase la Sección 6.5.2.1.16).

[0300] Los ECG se realizarán en los puntos de tiempo indicados en el Apéndice A (Etapa de escalada de dosis) y el Apéndice B (Etapa de expansión).

[0301] Las anomalías en el ECG que conduzcan a un cambio en la gestión del sujeto (por ejemplo, reducción o interrupción de la dosis, suspensión del tratamiento; necesidad de medicación o monitorización adicional) o que provoquen signos y síntomas clínicos se consideran clínicamente significativas para los fines de este estudio y se considerarán EA. Si los valores cumplen los criterios que los definen como graves, deben notificarse como EAG (Sección 8.2).

[0302] La fórmula de Fridericia se muestra a continuación para el cálculo de QTcF.

QT = intervalo QT medido en milisegundos; RR = intervalo R a R medido (que puede derivarse de la frecuencia cardíaca como 60/frecuencia cardíaca)

5.6.5 Evaluaciones de laboratorio

[0303] Los analitos de laboratorio que se medirán para este estudio se enumeran en la Tabla 5-1, El programa de evaluaciones de laboratorio se proporciona en el Apéndice A para la Etapa de Escalada de Dosis y en el Apéndice B para la Etapa de Expansión. Las pruebas de laboratorio para determinar la elegibilidad deben realizarse dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se indique lo contrario.

[0304] Un laboratorio central realizará pruebas de hematología, bioquímica sérica, coagulación, UPCR (incluidos los componentes) y de función tiroidea para las muestras recolectadas en visitas de seguridad programadas y, siempre que sea posible, en visitas no programadas. Todos los resultados del laboratorio central se proporcionarán al investigador. Las evaluaciones de laboratorio local para estos paneles se pueden obtener y utilizar si el investigador los requiere con urgencia. Todos los resultados del laboratorio local deben enviarse al proveedor de gestión del laboratorio local del estudio si se realizan en lugar de la evaluación del laboratorio central en cualquier visita programada o no programada,

[0305] El análisis de orina de rutina (tira reactiva), el examen microscópico de orina y las pruebas de embarazo en suero y orina deben ser realizados por un laboratorio local. Los resultados o el estado de estas pruebas se registrarán en los formularios de registro de resultados (CRF) y no se enviarán al proveedor de gestión del laboratorio local del estudio.

[0306] Si se realizan para determinar la elegibilidad o en cualquier visita programada o no programada, las pruebas de proteína en orina de 24 horas deben ser realizadas por un laboratorio local y los resultados del laboratorio deben enviarse al proveedor de gestión del laboratorio local del estudio.

[0307] Se deben recolectar muestras de laboratorio para análisis de orina, hematología y química sérica y los resultados deben revisarse dentro de las 72 horas antes de cualquier infusión de atezolizumab administrada en el estudio,

[0308] Durante todo el estudio se debe controlar la glucosa en ayunas (sin ingesta calórica durante al menos 8 horas, se permite el consumo de agua).

[0309] Se debe repetir una prueba de embarazo en suero antes de la administración de la dosis de C1D1, a menos que se haya realizado una evaluación de embarazo durante la selección dentro de los 7 días previos a C1D1. Se realizarán pruebas de embarazo en orina para las evaluaciones de embarazo posteriores a la evaluación inicial.

[0310] Se evaluarán el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C (con prueba refleja del ARN del virus de la hepatitis C si la prueba de anticuerpos es positiva) en la selección.

[0311] En los sujetos con CPRC, se evaluarán los niveles basales de testosterona y PSA durante el cribado. Tras el cribado o selección, se evaluarán los niveles de PSA según lo descrito en la Sección 5.6.8.3 y el programa de evaluaciones para la etapa de expansión de dosis (Apéndice B).

Tabla 5-1: Paneles clínicos de laboratorio

Tabla 5-2 Estimación de la depuración de creatinina mediante Cockcroft y Gault

[0312] Las anomalías en cualquier prueba de laboratorio clínico (incluidas las no requeridas por el protocolo) que conduzcan a un cambio en la gestión del sujeto (por ejemplo, interrupción, retraso o reducción de la dosis, suspensión del tratamiento; necesidad de medicación o monitorización adicional) se consideran clínicamente significativas para los fines de este estudio y se reportarán como EA. Si los valores de laboratorio forman parte de un evento que cumple los criterios que lo definen como grave, el evento (y los valores de laboratorio asociados) deben reportarse como un EAG (véase la Sección 8.2).

5.6.6 Evaluaciones farmacocinéticas

[0313] A menos que el Patrocinador apruebe lo contrario, se obtendrán muestras de sangre PK de todos los sujetos inscritos como se describe en la Sección 5.6.6.1 así como en el Apéndice A para la Etapa de escalada de dosis y en el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.6.1 Muestras de sangre farmacocinéticas

[0314] Se recolectarán muestras para evaluar la farmacocinética de cabozantinib. Se medirán las concentraciones plasmáticas de cabozantinib y los resultados se utilizarán para confirmar la exposición a cabozantinib, identificar posibles interacciones farmacológicas entre cabozantinib y atezolizumab, y caracterizar con mayor precisión la farmacocinética de cabozantinib y/o sus posibles productos de degradación relevantes en estas poblaciones. También se podrá realizar un análisis farmacocinético de atezolizumab si se considera apropiado. La recogida de muestras farmacocinéticas podrá interrumpirse anticipadamente o la frecuencia de muestreo podrá modificarse a discreción del patrocinador.

Etapa de escalada de dosis:

[0315] En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación estándar, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1; antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], aproximadamente 5 minutos después de completar la infusión de atezolizumab, y a las 2, 4 y 6-8 horas después de la administración de cabozantinib), y antes de la administración del tratamiento del estudio en C1D10, C2D1 y C3D1. En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis (C1D1; muestras tomadas antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], y a las 2, 4 y 6-8 horas después de la administración de cabozantinib), y antes del tratamiento del estudio en C2D1, C2D10 y C3D1.

Etapa de expansión:

[0316] En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación estándar, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1; antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab], aproximadamente 5 minutos después de completar la infusión de atezolizumab y 2 horas después de la primera dosis de cabozantinib) y antes de la administración del tratamiento del estudio en C2D1 y C3D1. En el caso de los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, se obtendrán muestras de sangre para el análisis farmacocinético en la fecha de la primera dosis (C1D1; muestras tomadas antes de la administración del tratamiento del estudio [cabozantinib y atezolizumab] y 2 horas después de la primera dosis de cabozantinib) y antes del tratamiento del estudio en C2D1 y C3D1.

[0317] Para obtener más detalles, consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.7 Evaluaciones de biomarcadores

[0318] Se obtendrán muestras de sangre y tejido de los sujetos que hayan dado su consentimiento para el análisis de biomarcadores establecidos o exploratorios. Consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de Escalada de Dosis y el Apéndice B para la Etapa de Expansión.

[0319] Las muestras de sangre, tanto obligatorias como opcionales, se utilizarán para estudiar biomarcadores plasmáticos, séricos y celulares. Se utilizarán muestras de tejido tumoral fresco, tanto de archivo como opcionales, para evaluar los cambios en la expresión de biomarcadores y las alteraciones genéticas/genómicas. Los análisis ayudarán a identificar biomarcadores predictivos de la respuesta al fármaco del estudio y podrían contribuir a una mejor comprensión del desarrollo tumoral, el microambiente tumoral y los efectos sobre la actividad inmunitaria periférica para las indicaciones del estudio.

[0320] Los análisis pueden incluir, entre otros, la secuenciación de ADN o ARN de tejido o sangre (plasma) para detectar cambios genéticos/genómicos (por ejemplo, mutaciones, variación del número de copias, carga mutacional), la evaluación inmunohistoquímica (IHQ) de los niveles de biomarcadores en tejido (por ejemplo, MET, AXL, PD-L1) y la determinación del perfil de células inmunitarias mediante análisis de clasificación celular activada por fluorescencia (FACS). Estos estudios pueden utilizar tecnologías o metodologías tanto convencionales como novedosas. El objetivo es correlacionar la modulación de estos supuestos biomarcadores con el resultado clínico como consecuencia del tratamiento con cabozantinib y atezolizumab. La determinación de los niveles de PD-L1 tiene fines de investigación/exploración en este estudio y no se compartirá con los investigadores, ya que estos resultados no influirán en las decisiones terapéuticas. La determinación del perfil de células inmunitarias mediante FACS puede realizarse en centros seleccionados.

[0321] Además, se puede realizar la genotipificación del polimorfismo de nucleótido único (SNP) para correlacionar las variaciones en el genotipo del sujeto con la seguridad/tolerabilidad, la farmacocinética y/o la farmacodinamia de cabozantinib y atezolizumab.

[0322] Las muestras de evaluación de biomarcadores también pueden usarse para el desarrollo de ensayos de diagnóstico relacionados con el fármaco en estudio y para el descubrimiento de biomarcadores que pueden resultar sustitutos valiosos de la respuesta clínica, así como para comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad.

[0323] En el caso de los sujetos con CPNM, se deben proporcionar los informes de análisis de mutaciones tumorales disponibles durante el cribado.

5.6.8 Evaluación del tumor

5.6.8.1 Evaluación rutinaria de tumores

[0324] La determinación de los criterios de valoración del estudio, TRO, DOR y SLP, se basará en la evaluación del tumor realizada por el investigador según RECIST 1.1 (Apéndice F). La evaluación exploratoria adicional de la eficacia de la respuesta inmunitaria incluirá la aplicación de RECIST modificado (Apéndice G). El patrocinador del estudio podrá solicitar una revisión independiente de las evaluaciones tumorales, a discreción del patrocinador del estudio; esto podría incluir el envío de todas las imágenes radiográficas del estudio (por ejemplo, TC/RM, gammagrafía ósea con tecnecio) a un laboratorio central de radiología independiente.

[0325] Las evaluaciones radiográficas del tumor incluirán lo siguiente:

1. Tórax/Abdomen/Pelvis (TAP): Se realizará una TC de TAP o una TC de tórax y una RMN de abdomen/pelvis a todos los sujetos en la selección y cada 6 semanas (± 5 días) tras el inicio del tratamiento del estudio, durante los primeros 12 meses del estudio. Al finalizar los 12 meses del estudio, estas evaluaciones se realizarán cada 12 semanas (± 7 días).

2. Cerebro:Se realizará una resonancia magnética (o tomografía computarizada) cerebral durante la selección a todos los sujetos con CCR y CPCNP, así como a los sujetos con CPRC o CU que presenten antecedentes o síntomas clínicos de metástasis cerebral. Tras el inicio del tratamiento del estudio, solo se requerirán resonancias magnéticas (o tomografías computarizadas) cerebrales en sujetos con metástasis cerebral documentada y tratada, o si lo indican clínicamente los signos y síntomas que sugieran nuevas metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Las evaluaciones posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio se realizarán cada 12 semanas (± 7 días). La resonancia magnética es el procedimiento de diagnóstico por imagen preferido para el cerebro. Si se realiza una tomografía computarizada (TC) cerebral en lugar de una resonancia magnética, los resultados ambiguos deberán confirmarse mediante resonancia magnética. Los sujetos sin metástasis cerebral documentada durante la evaluación de selección no necesitan someterse a imágenes cerebrales tras el inicio del tratamiento del estudio, a menos que esté clínicamente indicado. Para cumplir los requisitos de elegibilidad del estudio, la metástasis cerebral debe haber sido tratada y haberse mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Gammagrafía ósea: Se realizará una gammagrafía ósea con tecnecio (TBS) durante la selección a todos los sujetos con CPRC y a aquellos con CCR, CU o CPCNP que presenten antecedentes o síntomas clínicos (es decir, dolor óseo) de metástasis óseas. Tras el inicio del tratamiento del estudio, solo se requerirá una gammagrafía ósea en sujetos con lesiones óseas documentadas o si está clínicamente indicada por signos y síntomas sugestivos de nuevas metástasis óseas. Las evaluaciones posteriores a la primera dosis se realizarán según la práctica clínica habitual (aproximadamente cada 12 semanas durante los primeros 12 meses y cada 24 semanas a partir de entonces). Las lesiones identificadas en la gammagrafía ósea no se registrarán como lesiones diana, no diana o nuevas. La gammagrafía ósea se utilizará para obtener imágenes corroborativas con TC/RM si es necesario (estos hallazgos de TC/RM se utilizarán para la evaluación RECIST v1.1), y los hallazgos de la gammagrafía ósea por sí solos no deben utilizarse para determinar la progresión en este estudio.

[0326] Se recomienda a los investigadores, ante cualquier duda o ambigüedad sobre la progresión radiográfica, que continúen el tratamiento del estudio si el sujeto lo tolera adecuadamente, que repitan la radiografía del tumor en el siguiente momento programado y que retrasen la determinación de la progresión hasta que los hallazgos que la indiquen sean inequívocos. La progresión radiográfica determinada por el investigador no justifica la interrupción de las evaluaciones del tumor ni del tratamiento del estudio (véase la Sección 3.8).

[0327] Fin de la obtención de imágenes radiográficas:

• En el caso de los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio antes de la progresión radiográfica de la enfermedad según RECIST 1.1, las evaluaciones de imágenes programadas regularmente deben continuar, si es posible, hasta la progresión radiográfica según RECIST 1.1 o el inicio de una terapia contra el cáncer posterior. • Para los sujetos que interrumpen las evaluaciones del tumor en el momento de la progresión radiográfica según RECIST 1.1, no se requieren imágenes del tumor adicionales.

• Las evaluaciones de gammagrafía ósea finalizarán en la fecha de la última tomografía computarizada/resonancia magnética. Si la programación de la gammagrafía ósea no coincide con la última tomografía computarizada/resonancia magnética, no será necesario realizar ninguna otra gammagrafía ósea después de la última tomografía computarizada/resonancia magnética.

[0328] Consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

5.6.8.2 Confirmación de la respuesta tumoral y progresión tumoral

[0329] Para los sujetos con una respuesta general de PR o CR según RECIST 1.1 en un punto temporal determinado, los cambios en las mediciones del tumor deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas que se realizarán no menos de 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta.

[0330] Para identificar una posible respuesta tumoral retardada inmunomediada, los sujetos con una respuesta general de PD según RECIST 1.1 que continúen con el tratamiento del estudio debido a la evidencia de beneficio clínico, según la evaluación del investigador, deben confirmar los resultados de la medición tumoral > 4 semanas después de cumplir los criterios iniciales de PD. La continuación del tratamiento del estudio tras la obtención de imágenes tumorales confirmatorias queda a discreción del investigador. En el caso de los sujetos que continúen el tratamiento tras la obtención de imágenes tumorales confirmatorias, se continuarán las imágenes programadas regularmente.

5.6.8.3 Evaluación de PSA

[0331] En el caso de los sujetos con CPRC (Cohorte de Expansión 6), las muestras de PSA se recolectarán en la selección, el día 1 de cada tercer ciclo durante los primeros 6 meses del estudio y, posteriormente, el día 1 de cada quinto ciclo hasta el inicio de la terapia contra el cáncer sistémica posterior o la pérdida permanente del seguimiento radiográfico (incluido el ingreso en cuidados paliativos), lo que ocurra primero. Las muestras serán analizadas por un laboratorio central.

[0332] Las evaluaciones de PSA no deben utilizarse para tomar decisiones de tratamiento del estudio.

5.6.9 Diario de dosificación diaria del sujeto

[0333] A los sujetos en la Etapa de escalada de dosis se les proporcionará un diario de dosificación diario con instrucciones para registrar el tratamiento con cabozantinib tomado fuera de la clínica durante el Período de evaluación DLT.

[0334] Para los sujetos en el programa de dosificación estándar, el diario se distribuirá inicialmente en C1D1 y se recopilará al comienzo del ciclo 2. Para los sujetos en el programa de dosificación de inicio de Cabozantinib, el diario se distribuirá inicialmente en C2D1 y se recopilará al comienzo del ciclo 3.

[0335] El diario no constituye un CRF. Servirá como documentación fuente y se mantendrá junto con otros documentos clínicos del sujeto. El personal del centro de estudio debe revisarlo cuidadosamente con el sujeto para garantizar que esté completo y sea preciso antes de transcribirlo a su CRF.

5.6.10 Supervivencia global

[0336] Tras la interrupción del tratamiento del estudio, se seguirá monitoreando la supervivencia de cada sujeto y el tratamiento anticanceroso posterior. El investigador (o su designado) se pondrá en contacto con el sujeto con una frecuencia mínima de 12 semanas (± 7 días) después de la visita de seguimiento posterior al tratamiento hasta que el sujeto fallezca o el patrocinador decida suspender la recopilación de estos datos para el estudio.

[0337] En cada contacto, el investigador (o su designado) determinará si el sujeto está vivo y recopilará información sobre los tratamientos anticancerígenos no protocolizados que haya recibido. Si el sujeto ha fallecido, el investigador registrará la fecha y la causa de la muerte según sea posible. Los centros del estudio deben hacer todo lo posible para determinar la fecha de fallecimiento (o la fecha en que se supo que el sujeto estaba vivo por última vez en el momento del corte de datos). Esto puede incluir, entre otras cosas, contactos telefónicos, comunicación durante las visitas de estudio, cartas certificadas y revisión de obituarios locales y actas de defunción gubernamentales (si lo permiten las leyes y normativas locales).

[0338] Consulte el Apéndice A para el programa de estas evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis y el Apéndice B para la Etapa de expansión.

[0339] Estas evaluaciones no son necesarias para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio en la fase de mantenimiento (dichos sujetos deben ser seguidos según el estándar de atención).

6 TRATAMIENTOS

6.1 Composición, formulación y almacenamiento

[0340] En los sitios de estudio, todos los medicamentos del estudio se almacenarán como se describe en la información de prescripción adecuada para ese país (si corresponde) o en el manual de la farmacia y se inventariarán de acuerdo con las regulaciones estatales y federales aplicables.

6.1.1 Tratamiento en investigación: Cabozantinib

[0341] El patrocinador proporcionará a cada investigador suministros adecuados de cabozantinib, que se presentarán en comprimidos recubiertos con película de color amarillo de 60 mg y 20 mg. Los comprimidos de 60 mg son ovalados y los de 20 mg, redondos. Las dosis de 40 mg comprenderán dos comprimidos de 20 mg. Los componentes de los comprimidos se enumeran en la Tabla 6-1.

Tabla 6-1: Com onentes com osición de com rimidos de cabozantinib

[0342] Consulte el Manual de farmacia para obtener detalles sobre el almacenamiento y manipulación de cabozantinib.

6.1.2 Tratamiento combinado: atezolizumab

[0343] Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, diseñado con Fc (inmunoglobulina kappa IgG1 no glicosilada) producido en células de ovario de hámster chino con una masa molecular calculada de 145 kDa.

[0344] El patrocinador proporcionará a cada investigador un suministro adecuado de atezolizumab, que se suministrará como una solución de 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) de incolora a ligeramente amarilla en viales monodosis. La solución de atezolizumab contiene los siguientes ingredientes inactivos: ácido acético glacial, L-histidina, sacarosa y polisorbato 20. Consulte el prospecto (o la etiqueta local) y el manual de farmacia para obtener información adicional e instrucciones sobre la preparación de atezolizumab para la infusión. La solución utilizada como diluyente (NaCl al 0,9 %) debe ser obtenida por los centros de investigación si está disponible y lo permiten las normativas locales.

6.2 Programa de tratamiento

[0345] Cabozantinib se administrará por vía oral en dosis diarias asignadas de 20, 40 o 60 mg. Atezolizumab se administrará con una pauta de dosificación estándar de 1200 mg mediante infusión intravenosa una vez cada 3 semanas. Los sujetos en la Etapa de Escalada de Dosis dla Pauta de dosificación Estándar recibirán el esquema combinado, con la primera infusión de atezolizumab administrada el mismo día que la primera dosis de cabozantinib. En la Pauta de dosificación de Adaptación de Cabozantinib (si lo implementa el CRC), la primera infusión de atezolizumab se administrará el D2C, 21 días después de la primera dosis de cabozantinib como agente único. En la Etapa de Expansión, todos los sujetos recibirán cabozantinib en la dosis y pauta recomendadas, según lo determine el CRC. Se proporcionan instrucciones adicionales para la administración del tratamiento en las Secciones 6.2.1 y 6.2.2.

[0346] Los sujetos recibirán el tratamiento del estudio con cabozantinib y atezolizumab mientras sigan experimentando beneficio clínico, según la evaluación del investigador, o hasta que se presente una toxicidad inaceptable, se requiera tratamiento anticanceroso sistémico posterior o se declare cualquier otra razón para la interrupción del tratamiento indicada en el protocolo (Sección 3.8). Se podrá permitir la interrupción de un componente del tratamiento combinado del estudio mientras se continúa recibiendo el otro, pero se requiere la notificación al Patrocinador,

[0347] Para obtener orientación sobre modificaciones de dosis, interrupciones, retrasos o discontinuaciones debido a EA, consulte la Sección 6.5.1.

6.2.1 Administración en la Clínica

Cabozantinib:

[0348] La primera dosis de cabozantinib se administrará en la clínica. Si ambos tratamientos del estudio se administran el día 1 de la enfermedad (C1D1), se administrará primero atezolizumab. El sujeto permanecerá en ayunas (excepto agua) durante al menos 2 horas antes de recibir cabozantinib. Tras completar el ayuno de 2 horas, recibirá la dosis oral de cabozantinib con un mínimo de 240 ml (8 oz) de agua en la clínica y, posteriormente, continuará en ayunas durante 1 hora bajo observación para detectar posibles efectos adversos (EA). Para la dosificación de cabozantinib en los días de dosificación posteriores, consulte la Sección 6.2.2.

Atezolizumab:

[0349] Los sujetos con la pauta de dosificación estándar recibirán su primera dosis de atezolizumab el mismo día que la primera dosis de cabozantinib (C1D1). Los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib (si se implementa) recibirán su primera dosis de atezolizumab el C2D1, 21 días después de la primera dosis de cabozantinib.

[0350] Las dosis de atezolizumab se administrarán siempre por vía intravenosa en la clínica mediante infusión el día 1 de cada ciclo de 21 días (-2 días). Los ciclos pueden durar más de 3 semanas si el tratamiento con atezolizumab se retrasa debido a toxicidad u otras razones.

[0351] La infusión de atezolizumab (dosis fija de 1200 mg) se preparará de acuerdo con la información de prescripción local o el manual de farmacia. La administración intravenosa de atezolizumab solo puede realizarse en un entorno clínico con personal experimentado en la gestión de reacciones relacionadas con la infusión y con acceso a servicios de emergencia. La infusión intravenosa (IV) inicial de atezolizumab se administrará durante 60 min (± 15 min) sin premedicación para posibles reacciones relacionadas con la infusión. Las infusiones intravenosas posteriores pueden administrarse durante 30 min (± 10 min) si se tolera la infusión inicial. Se permite la premedicación para la reacción a la infusión después de la infusión inicial. No se permite la administración en bolo ni en bolo intravenoso de atezolizumab. Se permitirán retrasos en la dosis por toxicidades sospechosas de ser debidas a la administración de atezolizumab. Los requisitos y las pautas para la infusión de atezolizumab se resumen en la Tabla 6-2.

Tabla 6-2: Re uisitos uía de infusión de Atezolizumab

[0352] Después de la administración intravenosa de la primera dosis de atezolizumab en la clínica, el sujeto esperará al menos una hora antes de tomar cabozantinib. Si el sujeto presenta una reacción a la transfusión, se retrasará o interrumpirá la administración oral de cabozantinib hasta que el sujeto se haya recuperado y el investigador considere que es seguro administrarlo. Para la gestión de las reacciones relacionadas con la infusión, consulte el Apéndice H.

[0353] Si por cualquier motivo no se puede administrar la primera dosis de atezolizumab, se debe proceder de la siguiente manera:

• Según la Pauta de dosificación estándar, no se debe iniciar ningún tratamiento oral con cabozantinib.

• En la Pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib, se debe interrumpir el tratamiento con cabozantinib (si no se ha hecho ya) y se debe considerar la suspensión del tratamiento del estudio. Se podrá permitir la continuación del tratamiento con cabozantinib como monoterapia previa notificación al patrocinador.

6.2.2 Administración de cabozantinib fuera de la clínica

[0354] El sujeto debe tomar cabozantinib fuera de la clínica aproximadamente a la misma hora todos los días, preferentemente antes de acostarse, y debe cumplir con los requisitos de ayuno descritos en esta sección.

[0355] Los sujetos deben ayunar (excepto agua) durante al menos 2 horas después de cenar antes de tomar su dosis. Tras el ayuno de 2 horas y antes de acostarse, deben tomar cabozantinib con un vaso lleno de agua (mínimo 240 ml o 8 onzas) sin ingerir más alimentos durante una hora después de la dosis. Si el horario del sujeto requiere tomar cabozantinib durante el día, se le indicará que siga las mismas recomendaciones de ayuno.

[0356] Los comprimidos de cabozantinib no deben triturarse ni masticarse. Se debe evitar el consumo de pomelo y naranjas amargas (y sus derivados) durante el tratamiento con cabozantinib.

[0357] Se debe indicar a los sujetos que no recuperen las dosis vomitadas y que mantengan la pauta posológica planificada. No deben recuperar las dosis olvidadas si han transcurrido más de 12 horas desde la hora habitual de toma de cabozantinib. En caso de omisión de dosis, no deben tomar dos dosis para compensar la olvidada.

[0358] Se espera que los sujetos inscritos en la Etapa de escalada de dosis completen un diario de administración de cabozantinib durante el Período de evaluación de DLT (Sección 5.6.8.3),

[0359] Cualquier tratamiento de estudio no utilizado debe devolverse al sitio de estudio para la responsabilidad y eliminación del medicamento.

6.3 Cumplimiento

[0360] El centro evaluará el cumplimiento del sujeto con el tratamiento ambulatorio del estudio mediante los registros de dispensación y devolución de medicamentos, las notas de progreso sobre reducciones/interrupciones de dosis, la entrevista con el sujeto y su diario (solo para las cohortes del Período de Evaluación DLT de la Etapa de Escalada de Dosis, Sección 5.6.8.3). Estos datos no se registrarán directamente en el CRF; este registrará los intervalos de dosis constante y los motivos de los cambios en el nivel de dosis (por ejemplo, se completará un nuevo registro cada vez que se modifique el nivel de dosis, incluyendo los periodos en los que no se administró ninguna dosis y el motivo del cambio).

6.4 Responsabilidad del tratamiento del estudio

[0361] El investigador o su designado mantendrá registros precisos de la recepción de todo el tratamiento del estudio, incluyendo las fechas de recepción. Además, se mantendrán registros precisos de cuándo y cuánto tratamiento del estudio se dispensa y utiliza por cada sujeto. También se deberán registrar los motivos de desviación del régimen de dispensación previsto. Al finalizar el estudio, para cumplir con los requisitos regulatorios sobre la contabilidad de medicamentos, todo el tratamiento del estudio no utilizado se conciliará y destruirá de acuerdo con las regulaciones estatales, federales y locales aplicables.

6.5 Consideraciones de seguridad

6.5.1 Gestión de EA con reducciones de dosis y/o interrupciones de dosis

[0362] Se monitorizará la presencia de eventos adversos (EA) en los sujetos desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días (90 días en el caso de eventos adversos graves) tras la decisión de suspender definitivamente el tratamiento del estudio. Se indicará a los sujetos que notifiquen a su médico de inmediato cualquier EA que se presente. La evaluación de la causalidad de los EA debe incluir, como mínimo, factores de confusión como la enfermedad y la medicación concomitante. El investigador calificará la gravedad de los eventos adversos según los CTCAE v.4.0.

[0363] Se debe tener en cuenta lo siguiente en las decisiones sobre modificaciones de dosis (reducciones y/o interrupciones) por efectos secundarios relacionados con el tratamiento:

• Cabozantinib y atezolizumab tienen perfiles de seguridad específicos de cada clase según su mecanismo de acción, pero también pueden causar EA que se superponen. Para la gestión de EA claramente atribuibles a cabozantinib o atezolizumab, se permite la modificación independiente de la dosis de cada agente. Ejemplos de EA asociados a VEGFR TKI causados por cabozantinib son la hipertensión y el síndrome mano-pie. Ejemplos de EA relacionados con ir causados por atezolizumab son la neumonitis y las endocrinopatías. Para EA sin atribución clara a ninguno de los tratamientos del estudio, la gestión de la toxicidad debe incluir modificaciones de la dosis de ambos agentes a criterio del investigador. Ejemplos de EA que se superponen son la diarrea y el aumento de las transaminasas.

• Como enfoque general, todos los EA deben manejarse con cuidados de apoyo que incluyan tratamientos farmacológicos y no farmacológicos de acuerdo con las pautas de gestión de consenso ante los primeros signos de toxicidad considerados relacionados con el tratamiento del estudio.

• El tratamiento del estudio puede continuarse en caso de EA leves si se han iniciado las medidas de soporte adecuadas para aliviar los síntomas. Si estas resultan ineficaces y la toxicidad se vuelve inaceptable, se debe considerar modificar la dosis del tratamiento del estudio para prevenir su agravamiento. Los EA de moderados a graves suelen requerir modificaciones de la dosis, incluyendo reducciones o interrupciones.

• Las interrupciones de la dosis de cabozantinib o atezolizumab por EA pueden ocurrir en cualquier momento e independientemente, a discreción del investigador. Si uno o ambos tratamientos del estudio se interrumpen durante más de 12 semanas, se debe contactar al promotor para hablar sobre la continuación del tratamiento.

Cabozantinib:

[0364]

• La dosis asignada de cabozantinib en la cohorte 1 de la Etapa de escalada de dosis es de 40 mg una vez al día. La dosis asignada de cabozantinib para la etapa de expansión se determinará en dicha etapa. La dosis máxima permitida por el protocolo para cabozantinib es de 60 mg una vez al día.

• Se permiten tres niveles de reducción de dosis de cabozantinib (40 mg diarios, 20 mg diarios y 20 mg una vez al día) (ver Tabla 6-3).

• Para los sujetos en la Etapa de escalada de dosis, las reducciones de dosis o interrupciones de cabozantinib durante el Período de evaluación de DLT pueden resultar en DLT (consulte la Sección 3.5.1.4).

• Los criterios de modificación de dosis para los EA relacionados con el tratamiento de cabozantinib se muestran en la Tabla 6-4.

• Reincorporación y reescalada de dosis después de interrupciones y/o reducciones de dosis:

o Si el sujeto se recupera de sus toxicidades a CTCAE v.4.0 < Grado 1 o al valor basal (o inferior) y el EA no estuvo relacionado con cabozantinib, entonces se puede reiniciar cabozantinib sin cambios en la dosis. o Si el sujeto se recupera de sus toxicidades a < Grado 1 o al valor inicial (o inferior), se consideró que el EA posiblemente estaba relacionado con cabozantinib, entonces se puede reiniciar cabozantinib con una dosis reducida (ver Tabla 6-3).

Los sujetos que reciben una dosis de 20 mg una vez al día pueden reiniciar el tratamiento con la misma dosis si, a criterio del investigador, se considera seguro. Los sujetos que no toleren una dosis de 20 mg una vez al día deben suspender el cabozantinib.

° Se podrá permitir la reescalada a la dosis previa durante la Etapa de Expansión, a discreción del investigador, en el caso de EA que se hayan resuelto o recuperado a Grado 1 (o valor basal) y se consideren tolerables y fácilmente controlables mediante tratamiento de soporte optimizado. No se permite la reescalada de la dosis durante la Etapa de Escalada de Dosis ni tras una reducción de dosis relacionada con cabozantinib en el caso de EA de Grado 4 que afecten a órganos principales (por ejemplo, SNC, cardíaco, hepático, renal).

• En la Sección 6.5.2.1 se proporcionan pautas para la gestión de EA específicos de cabozantinib, como trastornos gastrointestinales, formación de fístulas no gastrointestinales, hemorragia, eventos tromboembólicos, hipertensión, estomatitis y mucositis (qod) permitida, trastornos de la piel, osteonecrosis, proteinuria, trastornos del sistema nervioso, toxicidad hepatocelular, infecciones e infestaciones, trastornos del sistema sanguíneo, fatiga, pérdida de peso, prolongación del intervalo QTc, trastornos electrolíticos, trastornos endocrinos y trastornos respiratorios.

Tabla 6-3: Reducciones de la dosis de Cabozantinib (dosificación oral)

Aunque se permita un nivel de la dosis de 20 mg cada dos días (qod) derivado de las reducciones de la dosis, ese nivel de la dosis no se evaluará como una dosis inicial asignada en ninguna etapa de este estudio. Se suspenderá cabozantinib si no se tolera una dosis de 20 mg de cabozantinib cada dos días (dosis mínima)._________________________________

Tabla 6-4: Modificaciones de la dosis para EA asociados a Cabozantinib

EA, evento adverso.

Nota: La modificación de los criterios de la dosis de cabozantinib para afecciones médicas específicas se da a conocer en la Sección 6.5.2.1.

• Solamente se necesitan los ajustes de la dosis de tratamiento del estudio si se consideró que la toxicidad estaba relacionada con el tratamiento o tenía una relación poco clara con el tratamiento del estudio.

[0365]

• La dosis asignada de atezolizumab es de 1200 mg IV cada 3 semanas. La infusión se realizará cada tres semanas (-2 días) el día 1 de cada ciclo, excepto los sujetos con la pauta de dosificación de adaptación con cabozantinib (si se implementa), quienes no recibirán su primera dosis de atezolizumab hasta el día 1 del ciclo.

• Se permiten interrupciones de dosis de atezolizumab (ver Tabla 6-5), pero no se permiten reducciones de dosis.

• Los criterios de modificación de dosis para los efectos adversos graves y como guía para reiniciar el atezolizumab se muestran en la Tabla 6-6.

• Si se inician corticosteroides para el tratamiento de EAir, se deben reducir gradualmente durante £ 1 mes a 8 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

• En la Sección 6.5.2.2 se proporcionan pautas para el tratamiento de las reacciones a la infusión y los eventos adversos relacionados con la infusión de atezolizumab (es decir, neumonitis, hepatitis, colitis diarreica, miocarditis, endocrinopatías, incluida hipofisitis, e infección).

Tabla 6-5: Interrupciones de la dosis de Atezolizumab

Tabla 6-6: Modificaciones de la dosis para EAir asociados con Atezolizumab

p g

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; EAir, evento adverso relacionado con el sistema inmunitario; LSN, límite superior de lo normal.

Nota: Información adicional de los criterios de modificación de la dosis de atezolizumab y recomendaciones del tratamiento para EAir y reacciones a la infusión se dan a conocer en la Sección 6.5.2.2.

6.5.2 Advertencias, precauciones y pautas para la gestión de eventos adversos

[0366] Se monitorizará la presencia de eventos adversos (EA) en los sujetos desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días (90 días en el caso de eventos adversos graves) tras la decisión de suspender el tratamiento definitivamente. Se les indicará que notifiquen a su médico de inmediato cualquier EA que se presente. La evaluación de la causalidad de los EA debe incluir, como mínimo, factores de confusión como la enfermedad y la medicación concomitante. El investigador calificará la gravedad de los eventos adversos según los CTCAE v.4.0.

[0367] La gestión de reacciones adversas graves o intolerables puede requerir una reducción temporal de la dosis y/o la interrupción del tratamiento con cabozantinib y/o retrasos de la dosis del tratamiento con atezolizumab.

6.5.2.1 Cabozantinib

[0368] Los EA más frecuentes experimentados por el 20%de los sujetos tratados con cabozantinib, en orden descendente de frecuencia, fueron diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, vómitos, pérdida de peso, EPP, estreñimiento, hipertensión, disgeusia, disfonía y astenia. Para una descripción completa del perfil de seguridad de cabozantinib, consulte el folleto del investigador de cabozantinib.

[0369] Otros EA médicamente importantes pero menos frecuentes incluyen EA trombóticos arteriales (por ejemplo, AIT e IM) y EA trombóticos venosos (por ejemplo, DVT y embolia pulmonar), eventos hemorrágicos graves, proteinuria, complicaciones de cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal, abscesos que incluyen abscesos intraabdominales y pélvicos, formación de fístulas gastrointestinales y no gastrointestinales, osteonecrosis y SLPR.

[0370] Los eventos adversos asociados con anormalidades de laboratorio experimentados por ? 5% de los sujetos tratados con cabozantinib en orden descendente de frecuencia fueron anemia, aumento de AST, aumento de ALT, hipotiroidismo, hipocalemia, hipomagnesemia, trombocitopenia, hipocalcemia, hipofosfatemia, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), aumento de lipasa, neutropenia, hiponatremia, aumento de ALP, leucopenia e hiperglucemia. Pueden presentarse eventos adversos durante las primeras semanas del tratamiento con cabozantinib, ya que se espera que alcance la exposición en estado estacionario aproximadamente 2 semanas después de la primera dosis. Los eventos que generalmente se presentan de forma temprana incluyen hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, EPP, dolor abdominal, inflamación de las mucosas, estreñimiento, diarrea y vómitos. Los eventos adversos deben tratarse con medidas de soporte ante los primeros signos de toxicidad. Se debe considerar la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento. Se recomiendan reducciones de la dosis para eventos que, de persistir, podrían volverse graves o intolerables (Tabla 6-3).

[0372] Se debe suspender el cabozantinib en caso de los siguientes eventos adversos (EA): perforación visceral o formación de fístula, hemorragia grave, eventos tromboembólicos arteriales graves, síndrome nefrótico, emergencia hipertensiva, hipertensión persistente no controlada a pesar de un tratamiento médico óptimo y SLPR.

6.5.2.1.1 Trastornos gastrointestinales

[0373] Perforación gastrointestinal, fístula gastrointestinal y absceso intraabdominal y pélvico: Tras iniciar el tratamiento con cabozantinib, se debe monitorizar a los sujetos para detectar signos tempranos de perforación gastrointestinal, como dolor abdominal, náuseas, emesis, estreñimiento y fiebre, especialmente si presentan factores de riesgo conocidos para el desarrollo de perforación o fístula gastrointestinal (Turnage y Badgwell, 2016). Se debe suspender el cabozantinib e iniciar el tratamiento adecuado en sujetos con diagnóstico de perforación o fístula gastrointestinal.

[0374] Diarrea: Se debe indicar a los sujetos que notifiquen a su médico de inmediato ante los primeros signos de heces blandas o poco formadas, o un aumento de la frecuencia de las deposiciones. Las pautas para la evaluación y la gestión de la diarrea se muestran en la Tabla 6-7. Se recomienda la administración de agentes antidiarreicos/antimotilidad ante los primeros signos de diarrea como gestión inicial. Algunos sujetos pueden requerir tratamiento concomitante con más de un agente antidiarreico. Cuando el tratamiento con agentes antidiarreicos no controle la diarrea a niveles tolerables, se debe interrumpir temporalmente el cabozantinib o reducir la dosis. Una vez controlada la diarrea, la repetición del tratamiento con cabozantinib puede ser aceptable según la decisión del investigador. Además, se deben implementar medidas generales de soporte, como hidratación isotónica oral continua, corrección de las anomalías de líquidos y electrolitos, comidas pequeñas y frecuentes, y la suspensión del consumo de productos que contienen lactosa, comidas ricas en grasas y alcohol.

[0375] La diarrea recurrente o prolongada puede estar asociada con erosiones cutáneas anales o perianales, lo que aumenta el riesgo de abscesos anales, fístulas o proctitis. Se debe hacer hincapié en una buena higiene personal. Se deben realizar exámenes regulares de la región perianal siempre que se presente diarrea durante el tratamiento con cabozantinib. Las infecciones de la región perianal deben tratarse según las pautas locales.

Tabla 6-7: Gestión de la diarrea asociada a Cabozantinib

[03761 Náuseas y vómitos: Se recomienda el uso de antieméticos, siempre que sean clínicamente apropiados para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y los vómitos, junto con medidas de soporte. La deshidratación y las anomalías electrolíticas pueden estar asociadas con los vómitos, por lo que se debe monitorizar y corregir las alteraciones hidroelectrolíticas. Se deben evaluar los antieméticos para detectar posibles interacciones farmacológicas (consulte la sección 7.3 para obtener más información).

6.5.2.1.2 Fístula no gastrointestinal

[0377] Las complicaciones de la radioterapia, especialmente de la cavidad torácica, incluido el mediastino, se han identificado como un posible factor de riesgo predisponente para la formación de fístulas no gastrointestinales en sujetos sometidos a tratamiento con inhibidores de la vía del VEGF.

[0378] Interrumpir el tratamiento con cabozantinib e iniciar el tratamiento adecuado en sujetos a los que se les ha diagnosticado una fístula no gastrointestinal.

6.5.2.1.3 Hemorragia

[0379] Se han notificado eventos hemorrágicos, incluyendo eventos graves y, en ocasiones, mortales, con cabozantinib. Se debe monitorizar a los sujetos para detectar eventos hemorrágicos mediante hemogramas completos seriados y exploración física durante el estudio. El riesgo de hemorragia en sujetos con metástasis cerebrales tratados con cabozantinib no se ha analizado exhaustivamente. Los sujetos incluidos con metástasis cerebrales tratadas y estables deben ser monitorizados con un alto índice de sospecha si presentan síntomas que puedan deberse a una hemorragia del SNC.

[0380] Se debe suspender el tratamiento con cabozantinib en sujetos con eventos hemorrágicos graves y potencialmente mortales o hemoptisis reciente (> 2,5 ml de sangre roja).

6.5.2.1.4 Eventos tromboembólicos

[0381] Los eventos tromboembólicos son frecuentes en pacientes con cáncer debido a cambios procoagulantes inducidos por la neoplasia maligna o la terapia contra el cáncer. Se han observado trombosis venosa profunda (DVT) y embolia pulmonar en estudios clínicos con cabozantinib, incluyendo eventos mortales. En los pacientes que presenten embolia pulmonar o DVT, se debe interrumpir el tratamiento del estudio hasta que se establezca la anticoagulación terapéutica. El tratamiento con cabozantinib puede reanudarse en pacientes con embolia pulmonar o DVT si se determina que el evento no presenta complicaciones, que el paciente obtiene un beneficio clínico del tratamiento con cabozantinib y que la anticoagulación no representa un riesgo significativo que supere el beneficio de reanudar el tratamiento, según el criterio del investigador y los protocolos individuales. Las heparinas de bajo peso molecular son el tratamiento de elección para los eventos trombóticos. No se permiten anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina u otros agentes relacionados con la cumarina, inhibidores directos de la trombina o del FXa, o agentes antiplaquetarios, o uso crónico de aspirina por encima de niveles de dosis bajos para cardioprotección según las pautas locales aplicables).

[0382] Se han observado eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, TIA, IM) en estudios con cabozantinib. Se debe suspender el tratamiento con cabozantinib en sujetos que presenten un IM agudo, un infarto cerebral o cualquier otra complicación tromboembólica arterial clínicamente significativa.

6.5.2.1.5 Hipertensión

[0383] La Tabla 6-8 proporciona las pautas de tratamiento para la hipertensión relacionada con cabozantinib. La presión arterial debe controlarse en una posición constante en cada visita, ya sea sentado o en decúbito supino, en un ambiente relajado. La decisión de reducir o interrumpir la dosis del tratamiento del estudio debe basarse en las lecturas de presión arterial realizadas por un profesional médico y confirmarse con una segunda medición al menos 5 minutos después de la primera.

[0384] Cabozantinib debe suspenderse en sujetos con emergencia hipertensiva.

Tabla 6-8: Gestión de la hipertensión asociada con Cabozantinib

Emergencia hipertensivac □ Suspender el tratamiento con cabozantinib

BP, presión sanguínea; IM, infarto de miocardio.

a El investigador puede decidir iniciar o ajustar un tratamiento antihipertensivo con un umbral más bajo que BP sistólica >150 o BP diastólica >100 basándose en su juicio clínico y evaluación del sujeto i individual.

b Niveles de dosis permitidos se definen por los protocolos individuales.

c La emergencia hipertensiva se define como BP elevada no controlada con evidencia clínica de daño progresivo o inminente en los órganos diana (por ejemplo, IM/isquemia, hemorragia intracraneal, isquemia cerebral, edema pulmonar, encefalopatía, daño renal).__________________________________________________________________

6.5.2.1.6 Estomatitis y mucositis

[0385] Las medidas preventivas pueden incluir un examen bucal completo para identificar y tratar cualquier posible riesgo de complicaciones antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se debe realizar la corrección adecuada de los factores locales según se indique, como la modificación de prótesis dentales mal ajustadas y el cuidado adecuado de la gingivitis. Durante el tratamiento con cabozantinib, se debe mantener una buena higiene bucal y los tratamientos locales habituales, como la limpieza no traumática ni irritante, y los enjuagues bucales (por ejemplo, con una solución diluida de sal y bicarbonato de sodio). Los labios deben mantenerse hidratados con bálsamo labial. Se debe evitar el uso de lápiz labial, brillo labial y vaselina.

[0386] El tratamiento local debe iniciarse tan pronto como aparezcan los síntomas. Si se sospecha de una infección oral, se debe obtener un cultivo bacteriano/viral y tratar la infección según la indicación clínica.

6.5.2.1.7 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

[0387] Cicatrización de heridas y cirugía: Cabozantinib puede causar complicaciones en la cicatrización de heridas y dehiscencia, que pueden ocurrir incluso mucho después de que la herida se considere cicatrizada. Por lo tanto, las heridas quirúrgicas y traumáticas no solo deben estar completamente cicatrizadas antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, sino que también deben monitorizarse para detectar dehiscencia, infección y otros signos de alteración de la cicatrización mientras el sujeto esté en tratamiento con cabozantinib. Si se produce dehiscencia, el tratamiento con cabozantinib no debe reiniciarse hasta que se haya completado la cicatrización.

[0388] El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse al menos 28 días antes de la cirugía programada. La decisión de reanudar el tratamiento con cabozantinib después de la cirugía debe basarse en el criterio clínico para determinar la cicatrización adecuada de la herida.

[0389] Se han notificado casos de eritrodisestesia palmoplantar (EPP; también conocida como síndrome mano-pie), erupción cutánea (incluyendo ampollas, erupción eritematosa, erupción macular, exfoliación cutánea, dermatitis acneiforme y erupción papular), prurito, piel seca, eritema, cambios pigmentarios y alopecia con cabozantinib. Se debe informar a todos los sujetos del estudio sobre medidas profilácticas, como el uso de emolientes, la eliminación de callos, evitar la exposición de manos y pies al agua caliente, ya que puede causar vasodilatación, proteger las zonas sensibles a la presión de manos y pies, y usar guantes y calcetines de algodón para prevenir lesiones y mantener secas las palmas de las manos y las plantas de los pies.

[0390] Las manifestaciones tempranas incluyen hormigueo, entumecimiento, hiperqueratosis leve y zonas simétricas de enrojecimiento e hinchazón en las palmas de las manos y las plantas de los pies. También pueden verse afectadas las caras laterales de los dedos o las zonas periungueales. Se requieren intervenciones adecuadas para prevenir el empeoramiento de los síntomas cutáneos, como ampollas, descamaciones, ulceraciones o necrosis de las zonas afectadas. Pueden requerirse analgésicos para controlar el dolor.

[0391] Se recomienda una gestión intensiva de los síntomas, incluyendo la derivación temprana a un dermatólogo. Las recomendaciones de tratamiento en respuesta al EPP se resumen en la Tabla 6-9.

Tabla 6-9: Gestión de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) asociada con Cabozantinib

CTCAE, Criterios de terminología comunes para eventos adversos; AINE, fármaco antiinflamatorio no esteroideo; EPP, eritrodisestesia palmar y plantar.

a Niveles de la dosis permitidos se definen mediante protocolos individuales.

6.5.2.1.8 Osteonecrosis

[0392] Se ha reportado osteonecrosis en sujetos tratados con cabozantinib. Otros factores de riesgo incluyen el uso de bifosfonatos y denosumab, quimioterapia y fármacos antiangiogénicos, uso de corticosteroides, radioterapia local y procedimientos de cirugía dental u orofacial,

[0393] La osteonecrosis mandibular (ONJ) puede manifestarse como dolor mandibular, osteomielitis, osteítis, erosión ósea, infección dental o periodontal, dolor de muelas, ulceración gingival o erosión gingival. El dolor persistente o la cicatrización lenta de la boca o la mandíbula después de una cirugía dental también pueden ser manifestaciones de osteonecrosis.

[0394] Se debe aconsejar a los sujetos sobre la higiene bucal y que informen rápidamente de los síntomas al investigador. Se debe tener precaución en sujetos que reciben bifosfonatos.

[0395] Se deben evitar los procedimientos dentales invasivos, En casos donde los procedimientos dentales sean inevitables, el tratamiento con cabozantinib debe interrumpirse al menos 4 semanas antes del procedimiento y reanudarse después de que la herida haya cicatrizado completamente. La cicatrización ósea a menudo puede requerir un tiempo prolongado.

6.5.2.1.9 Proteinuria

[0396] Se ha reportado proteinuria con cabozantinib, La proteinuria debe monitorizarse mediante la medición de la UPCR. La Tabla 6-10 proporciona pautas de tratamiento para la proteinuria relacionada con cabozantinib.

[0397] Se debe suspender el tratamiento con cabozantinib en sujetos que desarrollen síndrome nefrótico (proteinuria > 3,5 gramos por día en combinación con niveles bajos de proteína en sangre, niveles altos de colesterol, niveles altos de triglicéridos y edema).

Tabla 6-10: Gestión de la proteinuria asociada con Cabozantinib

__________________________________________________ ________________________

_________________ Síndrome nefrótico__________________ □ Suspender el tratamiento con cabozantinib_________ CCR, carcinoma de células renales; CU, carcinoma urotelial; UPCR, relación de proteína/creatinina en orina.

6.5.2.1.10 Trastornos del sistema nervioso

[0398] Cabozantinib parece presentar un riesgo mínimo de efectos neurológicos adversos según estudios toxicológicos no clínicos que cumplen con las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP). Se han observado disfonía, disgeusia, cefalea, mareos, confusión, convulsiones, depresión, deterioro de la memoria, hipoestesia, neuropatía periférica, insomnio, ataxia y encefalopatía en estudios clínicos con cabozantinib. Se debe evaluar la aparición de cualquier síntoma neurológico nuevo o progresivo sin causa aparente para determinar las causas subyacentes.

[0399] Se ha notificado SLPR, Se debe considerar la posibilidad de SLPR en cualquier sujeto que presente convulsiones, cefalea, alteraciones visuales, confusión o alteración de la función mental. El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse en sujetos con SLPR.

6.5.2.1.11 Toxicidad hepatocelular

[0400] Se han observado evaluaciones de las aminotransferasas (ALT y AST) y la bilirrubina durante el tratamiento con cabozantinib. Se recomienda que los sujetos con elevación de ALT, AST o bilirrubina se sometan a controles de laboratorio más frecuentes de estos parámetros. De ser posible, se debe suspender la medicación concomitante hepatotóxica en sujetos que presenten valores elevados de ALT, AST o bilirrubina, y se deben evaluar otras causas (por ejemplo, relacionadas con el cáncer).

Tabla 6-11: Gestión de la hepatotoxicidad asociada con Cabozantinib

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; CTCAE, Criterios de terminología común para eventos adversos

[0401] Las siguientes condiciones requieren la interrupción de cabozantinib a menos que estas anormalidades de laboratorio se hayan recuperado al Grado 1 o al nivel basal después de una interrupción y el patrocinador haya aprobado la reinstitución de cabozantinib:

• ALT o AST relacionada con fármacos > 8 * LSN.

• ALT o AST relacionada con fármacos > 3 * LSN en combinación con bilirrubina total > 2 * LSN sin otra explicación razonable, compatible con lesión hepática inducida por fármacos.

[0402] Las elevaciones de las aminotransferasas cuando hay metástasis hepáticas pueden no requerir modificaciones de la dosis si no hay cambios progresivos en las aminotransferasas (menos del doble) y si no hay elevaciones progresivas en la concentración de bilirrubina sérica o en los factores de coagulación.

6.5.2.1.12 Infecciones e infestaciones

[0403] Las infecciones son comunes en pacientes con cáncer. Los factores de riesgo predisponentes incluyen un estado inmunitario disminuido (por ejemplo, tras terapias mielosupresoras contra el cáncer, esplenectomía), el crecimiento destructivo de la neoplasia maligna subyacente, incluyendo infiltración de médula ósea con supresión de la hematopoyesis normal, así como la presencia de dispositivos intravenosos.

[0404] Las infecciones y los abscesos deben tratarse con cuidados locales y terapia sistémica adecuados. El cabozantinib debe interrumpirse hasta que se haya producido una cicatrización adecuada.

6.5.2.1.13 Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

[0405] Se han observado toxicidades hematológicas (es decir, neutropenia y trombocitopenia) y complicaciones asociadas tras la administración de cabozantinib, las cuales pueden controlarse mediante interrupciones o reducciones de la dosis. Los sujetos con toxicidad hematológica podrían requerir pruebas de laboratorio adicionales o más frecuentes, según las pautas del centro.

[0406] No es obligatorio reducir ni interrumpir la dosis por toxicidades hematológicas, pero puede aplicarse según indicación clínica. El tratamiento de soporte para la trombocitopenia o la anemia, como las transfusiones, puede gestionarse según las pautas institucionales. Se debe considerar el uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias. La neutropenia febril o la evidencia de infección asociada a ella debe evaluarse de inmediato y tratarse de forma adecuada y oportuna según las pautas institucionales.

6.5.2.1.14 Fatiga

[0407] Las causas comunes de fatiga, como anemia, desacondicionamiento físico, angustia emocional (depresión y/o ansiedad), mala nutrición, deshidratación, trastornos del sueño e hipotiroidismo, deben descartarse y tratarse según el estándar de atención. El tratamiento farmacológico debe considerarse después de descartar las morbilidades específicas de la enfermedad, cuando no esté prohibido.

6.5.2.1.15 Pérdida de peso

[0408] La anorexia y la pérdida de peso deben tratarse según las normas locales de atención, incluido el apoyo nutricional. Se debe considerar la terapia farmacológica para aumentar el apetito cuando no esté prohibida por un protocolo específico.

6.5.2.1.16 Prolongación del intervalo QT corregido

[0409] El efecto de la administración oral de cabozantinib 140 mg una vez al día sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio controlado con placebo en sujetos con cáncer medular de tiroides (CMT). Se observó un aumento medio del QTcF de 10-15 ms tras 4 semanas de iniciar el tratamiento con cabozantinib. No se pudo establecer definitivamente una relación entre la concentración y el QTc. No se observaron cambios en la morfología de la onda cardíaca ni nuevos ritmos. Ningún sujeto tratado con cabozantinib en este estudio presentó un QTcF > 500 ms. La revisión de la base de datos de seguridad más amplia (aproximadamente 5000 sujetos expuestos a cabozantinib en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización) confirmó la ausencia de problemas de seguridad asociados con la prolongación del QT. No se notificaron eventos de torsades de pointes.

[0410] Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabozantinib.

[0411] Si en cualquier momento del estudio hay un aumento en QTcF a un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales con intervalos no menores a 3 minutos de separación dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial.

[0412] Si el QTcF promedio de los tres ECG es > 500 ms, se deben tomar las siguientes acciones:

• Interrumpir el tratamiento con cabozantinib

• Notificar inmediatamente al patrocinador

• Hospitalizar a sujetos sintomáticos (por ejemplo, con palpitaciones, mareos, síncope, hipotensión ortostática, arritmia ventricular significativa en el ECG) para una evaluación y tratamiento cardiológico exhaustivo.

• Considerar la consulta de cardiología para sujetos asintomáticos para evaluación y gestión.

• Controlar los electrolitos, especialmente magnesio, potasio y calcio; corregir las anomalías según esté clínicamente indicado.

• Verificar los medicamentos concomitantes para detectar cualquier medicamento que pueda haber contribuido a la prolongación del intervalo QT y, si es posible, suspenda estos medicamentos (http://www.qtdrugs.org)

• Repetir el ECG por triplicado cada hora hasta que el QTcF promedio sea < 500 ms, o hasta que se determine de otro modo mediante consulta con un cardiólogo o un experto apropiado.

[0413] Los sujetos con prolongación del intervalo QTc y síntomas deben ser monitorizados estrechamente hasta que la elevación del intervalo QTc y los síntomas se resuelvan. El tratamiento con cabozantinib puede reiniciarse con una dosis reducida si se cumplen todas las siguientes condiciones:

□ Se determina que los síntomas no están relacionados con la prolongación del intervalo QT

<o>El valor de QTcF > 500 ms no está confirmado

<o>El tratamiento con cabozantinib se ha interrumpido durante al menos 1 semana después del regreso del QTcF a < 500 ms.

<o>La prolongación del intervalo QT puede estar asociada inequívocamente a un evento distinto a la administración de cabozantinib y es tratable/se ha resuelto.

<o>El patrocinador ha revisado toda la información disponible y ha aceptado la continuación del tratamiento del estudio.

[0414] Después de reiniciar el tratamiento del estudio, los ECG deben repetirse semanalmente durante 2 semanas, a continuación cada 2 semanas durante 1 mes y a continuación de acuerdo con los puntos de tiempo definidos en el protocolo.

[0415] El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse permanentemente si se aplica cualquiera de las siguientes condiciones:

• La evaluación cardíaca confirma que los síntomas son consecuencia de la prolongación del intervalo QT • Recurrencia de la prolongación del QTcF después de reiniciar el tratamiento del estudio con una dosis reducida

6.5.2.1.17 Trastornos electrolíticos

[0416] Se han notificado trastornos electrolíticos séricos, como hiponatremia, hipopotasemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, durante el tratamiento con cabozantinib. Los niveles séricos de electrolitos deben monitorizarse con frecuencia durante el tratamiento con cabozantinib. Los trastornos electrolíticos clínicamente relevantes deben tratarse según las pautas de modificación de dosis descritas en la Tabla 6-4 o según esté clínicamente indicado. Para el tratamiento de los trastornos electrolíticos, se deben seguir las pautas de práctica clínica estándar, que pueden incluir la reposición oral o intravenosa.

6.5.2.1.18 Trastornos endocrinos

[0417] Se ha observado una elevación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) durante el tratamiento con cabozantinib. Los datos disponibles actualmente son insuficientes para determinar el mecanismo de las alteraciones en las pruebas de función tiroidea y su relevancia clínica. El tratamiento de la disfunción tiroidea (por ejemplo, hipotiroidismo sintomático) debe seguir las guías de práctica clínica aceptadas.

6.5.2.2 Atezolizumab

[0418] Los EA más comunes notificados en > 20 % de los sujetos tratados con atezolizumab incluyen fatiga, disminución del apetito, náuseas, infección del tracto urinario, pirexia y estreñimiento (Tecentriq USPI).

[0419] Los sujetos tratados con atezolizumab también pueden desarrollar reacciones relacionadas con la infusión, así como EA relacionados con la infusión (IRA), como miocarditis, neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatías (hipofisitis, trastornos tiroideos, insuficiencia suprarrenal, diabetes tipo 1), trastornos cutáneos, eventos oculares, toxicidad neurológica (síndrome miasténico/miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré o meningoencefalitis), pancreatitis y toxicidad embriofetal. Las pautas para la gestión de los EA asociados a atezolizumab se encuentran en las Secciones 6.5.2.2.1 a 6.5.2.2.11.

[0420] La activación inmunitaria sistémica es una afección poco frecuente que se caracteriza por una respuesta inmunitaria excesiva. Dado el mecanismo de acción del atezolizumab, se considera un riesgo potencial al administrarse en combinación con otros inmunomoduladores. La activación inmunitaria sistémica debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los sujetos que, en ausencia de una etiología alternativa, presenten un síndrome similar a la sepsis tras la administración de atezolizumab. La evaluación inicial debe incluir lo siguiente:

Hemograma completo (CBC) con frotis periférico

Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), fibrinógeno y dímero D

Ferritina

Triglicéridos

AST, ALT y bilirrubina total

LDH

Examen neurológico y abdominal completo (evaluar hepatoesplenomegalia)

[0421] Si aún se sospecha activación inmunitaria sistémica después de la evaluación inicial, comuníquese con el patrocinador para obtener recomendaciones adicionales.

[0422]Para conocer detalles sobre advertencias y precauciones, posibles EA y orientación para la gestión de EA, y eluso en poblaciones especiales de pacientes, consulte la información de prescripción local de atezolizumab y el Folleto del investigador de atezolizumab.

6.5.2.2.1 Reacción relacionada con la infusión

[0423] En estudios con atezolizomab, se identificaron reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron dentro de las 24 h posteriores a la administración de atezolizumab y, en general, fueron de intensidad leve a moderada, aunque también se han presentado reacciones graves relacionadas con la infusión. Los síntomas asociados con la infusión de atezolizumab pueden incluir escalofríos, fiebre, cefalea, exantema, rigidez, artralgias, broncoespasmo, hipotensión arterial o hipertensión. Se permite la administración de medicamentos profilácticos después de la infusión inicial de atezolizumab. Las reacciones leves o moderadas a la infusión pueden requerir interrupciones de la infusión o reducciones de la velocidad de infusión. Las reacciones más graves o recurrentes a la infusión a pesar de la medicación profiláctica pueden requerir la suspensión permanente del atezolizumab. Se debe administrar tratamiento de soporte ante la primera señal de una reacción a la infusión, de acuerdo con las pautas de tratamiento médico aceptadas. Consulte el Apéndice H para obtener información detallada sobre la gestión y la clasificación CTCAE de las reacciones relacionadas con la infusión.

6.5.2.2.2 Eventos pulmonares relacionados con el sistema inmunitario

[0424] La administración de atezolizumab se ha asociado con disnea, tos, fatiga, hipoxia, neumonitis e infiltrados pulmonares. Se debe evaluar a los sujetos para detectar signos y síntomas pulmonares durante todo el estudio y también se les realizará una tomografía computarizada de tórax en cada evaluación tumoral.

[0425] Todos los eventos pulmonares deben evaluarse exhaustivamente para detectar otras etiologías comúnmente reportadas, como neumonía u otras infecciones, carcinomatosis linfangítica, embolia pulmonar, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o hipertensión pulmonar. Las pautas de gestión para eventos pulmonares se presentan en la Tabla 6-12.

Tabla 6-12: Pautas de gestión para eventos pulmonares relacionados con el sistema inmunitario incluyendo neumonitis

BAL, lavado alveolar broncoscópico; IgIV, inmunoglobulina intravenosa.

a Si se han iniciado corticosteroides, deben reducirse gradualmente durante > 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab puede suspenderse durante un período de tiempo superior a 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable del período extendido debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

c Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que están obteniendo beneficios y se han recuperado completamente del evento relacionado con el sistema inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o un delegado apropiado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.__________________________________________________________________________

6.5.2.2.3 Eventos hepáticos relacionados con el sistema inmunitario

[0426] La administración de atezolizumab se ha asociado con hepatitis inmunitaria. Los sujetos elegibles deben tener una función hepática adecuada, demostrada mediante mediciones de bilirrubina total y transaminasas hepáticas, y se monitorizará la función hepática durante todo el tratamiento del estudio. Las pautas de gestión de eventos hepáticos se presentan en la Tabla 6-13.

[0427] Los sujetos con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho y/o náuseas o vómitos inexplicables deben realizarse pruebas de función hepática (LFT) inmediatamente y revisarse antes de la administración de la siguiente dosis del fármaco del estudio.

[0428] En el caso de sujetos con pruebas de función hepática elevadas, se debe considerar y abordar, según corresponda, la medicación simultánea, la hepatitis viral y las etiologías tóxicas o neoplásicas.

Tabla 6-13: Pautas de gestión para eventos hepáticos

g

GI, gastrointestinal; LFT, prueba de función hepática.

a Si se han iniciado corticosteroides, estos deben reducirse gradualmente durante £ 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

c Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que están obteniendo beneficios y se han recuperado completamente del evento relacionado con el sistema inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o un delegado apropiado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.

6.5.2.2.4 Colitis o diarrea relacionadas con el sistema inmunitario

[0429] La colitis relacionada con el sistema inmunitario se ha asociado con la administración de atezolizumab. Las pautas de gestión para la diarrea o la colitis se presentan en la Tabla 6-14.

[0430] Todos los eventos de diarrea o colitis deben evaluarse exhaustivamente para detectar otras etiologías más comunes. En caso de eventos de duración o magnitud significativa, o asociados con signos de inflamación sistémica o reactantes de fase aguda (por ejemplo, aumento de la proteína C reactiva, recuento plaquetario o bandemia), se debe realizar una sigmoidoscopia (o colonoscopia, si corresponde) con biopsia colónica, con tres a cinco muestras para el bloqueo de parafina estándar a fin de detectar inflamación e infiltrados linfocíticos para confirmar el diagnóstico de colitis.

Tabla 6-14: Pautas de gestión para diarrea o colitis relacionadas con el sistema inmunitario

__________________________________________________g

GI, gastrointestinal; IV, intravenoso

a Si se han iniciado corticosteroides, se deben reducir gradualmente durante £ 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab se puede suspender durante un período de tiempo más allá de las 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable del período extendido debe ser acordada por el investigador y el patrocinador._________________________________________ c La reanudación del atezolizumab se puede considerar en sujetos que están obteniendo beneficios y se han recuperado completamente del evento relacionado con el sistema inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que el investigador (o un delegado apropiado) y el patrocinador hayan documentado la aprobación.______________________________________________________________________________________

6.5.2.2.5 Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

[0431] Se han asociado trastornos tiroideos, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis con la administración de atezolizumab. Las pautas de gestión de eventos endocrinos se presentan en la Tabla 6-15.

[0432] Vigilar la aparición de signos y síntomas de hipofisitis. En pacientes con síntomas inexplicables, como fatiga, mialgias, impotencia, alteraciones del estado mental o estreñimiento, se debe investigar la presencia de endocrinopatías tiroideas, hipofisarias o suprarrenales. Si se sospecha una endocrinopatía, se debe derivar al paciente a un endocrinólogo. Se deben medir los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) libres para determinar la presencia de anomalías tiroideas. La TSH, la prolactina y el nivel de cortisol matutino ayudarán a diferenciar la insuficiencia suprarrenal primaria de la insuficiencia hipofisaria primaria.

Tabla 6-15 Pauta de gestión para eventos endocrinos

IV, intravenoso; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

a Si se han iniciado corticosteroides, se deben reducir gradualmente durante £ 1 mes a 810 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab puede suspenderse durante un período de tiempo superior a 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a 8 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable del período extendido debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

6.5.2.2.6 Eventos dermatológicos relacionados con el sistema inmunitario

[0433] Se ha asociado la aparición de erupción cutánea durante el tratamiento con atezolizumab. La mayoría de los casos de erupción fueron leves y autolimitados, con o sin prurito. Un dermatólogo debe evaluar la erupción o el prurito persistentes o graves. Se debe considerar la realización de una biopsia a menos que esté contraindicada. Las pautas de gestión para eventos dermatológicos se presentan en la Tabla 6-16.

Tabla 6-16: Pautas de gestión de atezolizumab de eventos dermatológicos relacionados con el sistema

inmunitario

d Si se han iniciado corticosteroides, deben reducirse gradualmente durante > 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

e El atezolizumab puede suspenderse durante un período de tiempo superior a 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable de este período prolongado debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

f Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que estén obteniendo beneficios y se hayan recuperado completamente del evento relacionado con el sistema inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o un delegado apropiado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.__________________________________________________________________________

6.5.2.2.7 Eventos oculares relacionados con el sistema inmunitario

[0434] Se han asociado eventos oculares relacionados con el tratamiento con atezolizumab. Las pautas de gestión para eventos oculares se presentan en la Tabla 6-17.

Tabla 6-17: Pautas de gestión de atezolizumab de eventos oculares relacionados con el sistema inmunitario

___________________________________________________ ____________________________________________

■ Si se han iniciado corticosteroides. deben reducirse gradualmente durante > 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de poder reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab puede suspenderse por un período de más de 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable de este período prolongado debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

c Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que estén obteniendo beneficios y se hayan recuperado completamente del evento inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o su designado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.___________

6.5.2.2.8 Meningoencefalitis relacionada con el sistema inmunitario

[0435] La meningoencefalitis relacionada con el sistema inmunitario es un riesgo identificado asociado con la administración de atezolizumab. Se debe sospechar meningoencefalitis relacionada con el sistema inmunitario en cualquier sujeto que presente signos o síntomas sugestivos de meningitis o encefalitis, incluyendo, entre otros, cefalea, dolor de cuello, confusión, convulsiones, disfunción motora o sensorial y alteración o disminución del nivel de consciencia. La encefalopatía por desequilibrios metabólicos o electrolíticos debe distinguirse de la posible meningoencefalitis resultante de una infección (bacteriana, vírica o fúngica), la progresión de una neoplasia maligna o la secundaria a un proceso paraneoplásico.

[0436] Todos los sujetos que se consideren para meningoencefalitis deben ser evaluados urgentemente con una tomografía computarizada y/o una resonancia magnética cerebral para evaluar metástasis, inflamación o edema. Si el médico tratante lo considera seguro, se debe realizar una punción lumbar y consultar a un neurólogo.

[0437] Los sujetos con signos y síntomas de meningoencefalitis, en ausencia de una etiología alternativa identificada, deben ser tratados de acuerdo con las pautas de la Tabla 6-18.

g

IV, intravenoso.

a Se puede considerar la reanudación del tratamiento con atezolizumab en sujetos que estén obteniendo beneficios y se hayan recuperado completamente del evento inmunitario. Los sujetos solo podrán ser reexpuestos al tratamiento con atezolizumab tras la aprobación documentada tanto por el investigador (o un delegado apropiado) como por el patrocinador.

6.5.2.2.9 Neuropatía motora y sensorial relacionada con el sistema inmunitario

[0438] Se han observado casos de miastenia gravis y síndrome de Guillain-Barré con atezolizumab como agente único. Los pacientes pueden presentar signos y síntomas de neuropatía sensitiva o motora. La evaluación diagnóstica es esencial para una caracterización precisa y así diferenciar entre etiologías alternativas. Las pautas de gestión de los trastornos neurológicos se presentan en la Tabla 6-19.

Tabla 6-19: Pautas de gestión para trastornos neurológicos relacionados con el sistema inmunitario

.IV, intravenoso.

a Si se han iniciado corticosteroides, deben reducirse gradualmente durante £ 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de que se pueda reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab puede suspenderse durante un período de tiempo superior a 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable de este período prolongado debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

c Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que estén obteniendo beneficios y se hayan recuperado completamente del evento relacionado con el sistema inmunitario. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o un delegado apropiado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.__________________________________________________________________________

6.5.2.2.10 Pancreatitis relacionada con el sistema inmunitario

[0439] Los síntomas de dolor abdominal asociados con elevaciones de amilasa y lipasa, indicativos de pancreatitis, se han asociado con la administración de atezolizumab. El diagnóstico diferencial del dolor abdominal agudo debe incluir la pancreatitis. La evaluación diagnóstica adecuada debe incluir la evaluación de la obstrucción ductal, así como las pruebas de amilasa y lipasa séricas. Las pautas de gestión para eventos pancreáticos, incluida la pancreatitis, se presentan en la Tabla 6-20.

Tabla 6-20: Pautas de gestión para eventos pancreáticos relacionados con el sistema inmunitario *•

___________________________________________________g _____

GI, gastrointestinal; IV, intravenoso.

c Se puede considerar la reanudación del atezolizumab en sujetos que están obteniendo beneficios y se han recuperado completamente del evento inmunorrelacionado. Los sujetos pueden volver a recibir atezolizumab solo después de que tanto el investigador (o un delegado apropiado) como el patrocinador hayan documentado la aprobación.________________________________________________________________________________________

6.5.2.2.11 Miocarditis relacionada con el sistema inmunitario

[0440] La administración de atezolizumab se ha asociado con miocarditis no mortal. Las pautas para el tratamiento de la miocarditis relacionada con el sistema inmunitario se presentan en la Tabla 6-21.

Tabla 6-21: Pautas de gestión para miocarditis relacionada con el sistema inmunitario

a Si se han iniciado corticosteroides, estos deben reducirse gradualmente durante £ 1 mes a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente antes de poder reanudar el atezolizumab.

b El atezolizumab puede suspenderse por un período de más de 12 semanas para permitir que los corticosteroides se reduzcan a < 10 mg/día de prednisona oral o equivalente. La duración aceptable de este período extendido debe ser acordada por el investigador y el patrocinador.

6.5.2.2.12 Toxicidad embriofetal

[0441] Según su mecanismo de acción, el atezolizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunitario del feto en desarrollo, lo que puede provocar la muerte fetal. Si se utiliza atezolizumab durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo toma, se le debe informar del posible riesgo para el feto. Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen procedimientos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con atezolizumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

7 MEDICAMENTOS Y TERAPIAS CONCOMITANTES

7.1 Terapia permitida

[0442]

• Los medicamentos antieméticos y antidiarreicos están permitidos con carácter profiláctico según la práctica clínica estándar si están clínicamente indicados.

• Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF o GM-CSF) están permitidos si se utilizan según las pautas clínicas (por ejemplo, las pautas ASCO o ESMO).

• Los bifosfonatos pueden utilizarse para controlar la pérdida ósea o la hipocalcemia si, a criterio del investigador, el beneficio supera el riesgo (Sección 6.5.2.1.8).

Nota: Se ha notificado osteonecrosis mandibular en sujetos que utilizan bifosfonatos. Se recomienda realizar exámenes bucodentales durante la selección para determinar la elegibilidad y periódicamente durante el estudio. Además, se debe asesorar a los sujetos sobre las prácticas de higiene bucodental y que informen rápidamente de los síntomas al investigador. Se recomienda un seguimiento frecuente para detectar posibles efectos tóxicos superpuestos al tratamiento del estudio.

• Las transfusiones y el reemplazo hormonal deben utilizarse según lo indique la práctica clínica estándar.

• Se permiten los corticosteroides inhalados o intranasales si la absorción sistémica es mínima. Los corticosteroides sistémicos se permiten para el control de las reacciones a la infusión o los eventos adversos relacionados con la infusión (EAIR) y deben reducirse gradualmente a una dosis < 10 mg/día de equivalente de prednisona antes de la siguiente administración de atezolizumab. Se permite el tratamiento profiláctico con esteroides en sujetos con alergia al contraste antes de la obtención de imágenes tumorales.

• Se permite el tratamiento anticoagulante individualizado con heparina si se puede administrar de forma segura y eficaz en las siguientes circunstancias:

o Se permitenheparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas para su uso profilácticosi están clínicamente indicadas y el beneficio supera el riesgo según criterio del investigador.

° Se permitendosis terapéuticas de HBPMen el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio si el sujeto no tiene evidencia de metástasis cerebral, ha estado tomando una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas y no ha tenido complicaciones por un evento tromboembólico o el régimen de anticoagulación.

° Se permitendosis terapéuticas de HBPMdespués de la primera dosis del tratamiento del estudio si está clínicamente indicado (por ejemplo, para el tratamiento de la DVT) y, a criterio del investigador, el beneficio supera el riesgo. Para la gestión de las complicaciones tromboembólicas durante el estudio, consulte la Sección 6.5.2.I.4.

° Se deben seguir las guías clínicas aceptadas sobre la gestión adecuado durante la anticoagulación con heparinas. Esto incluye, entre otras cosas, la educación del paciente sobre posibles reacciones adversas a los medicamentos, la monitorización de parámetros de laboratorio y los ajustes de dosis (por ejemplo, debido a disfunción renal).

° Para restricciones sobre anticoagulantes orales ver Sección 7.2.

[0443] Las posibles interacciones farmacológicas con cabozantinib se resumen en la Sección 7.3.1, Se desconoce el potencial de interacción farmacológica de atezolizumab. Consulte la información de prescripción local y el folleto del investigador de atezolizumab.

7.2 Terapia prohibida o restringida

[0444]Las siguientes terapias están prohibidas hasta que se haya interrumpido permanentemente el tratamiento del estudio:

• Cualquier agente en investigación o dispositivo médico en investigación.

• Dosis terapéuticas de anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina u otros agentes relacionados con la cumarina, inhibidores directos de la trombina o del FXa, o agentes antiplaquetarios como clopidogrel, o uso crónico de aspirina por encima de niveles de dosis bajos para cardioprotección según las pautas locales aplicables).

• Cualquier tratamiento anticanceroso sistémico no protocolizado (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, radionúclidos, medicamentos o productos herbales utilizados específicamente para el tratamiento del cáncer en investigación).

• El uso concomitante de denosumab con atezolizumab está prohibido debido al posible aumento del riesgo de infecciones.

[0445]Las siguientes terapias deben evitarse hasta que el tratamiento del estudio se haya interrumpido de forma permanente o hasta que se especifique lo contrario:

•El tratamiento anticanceroso local, incluyendo radioterapia paliativa, ablación, embolización o cirugía con impacto en las lesiones tumorales, no debe realizarse hasta que se haya establecido la progresión radiográfica según<r>Ec IST 1.1. Si es clínicamente inevitable, el investigador debe consultar al patrocinador antes del procedimiento para obtener orientación sobre seguridad.

• No se deben utilizar agentes estimulantes de la eritropoyesis (por ejemplo, epoetina alfa y darbepoetina alfa) debido a un informe de mayor riesgo de recurrencia/progresión tumoral asociado con la eritropoyetina (Wright et al 2007).

• Los medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc deben evitarse en sujetos que reciben cabozantinib hasta que hayan interrumpido permanentemente el tratamiento con cabozantinib (consulte http://www.qtdrugs.org para obtener una lista de medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QTc).

• Se prohíbe el uso de vacunas vivas durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab (por ejemplo, vacunas intranasales contra la influenza, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, Bacillus Calmette-Guérin, fiebre amarilla, varicela y tifoidea TY21a). El uso de vacunas inactivadas (muertas) para la prevención de enfermedades infecciosas requiere la aprobación del patrocinador.

• La administración concomitante crónica de cabozantinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) puede reducir significativamente las concentraciones de cabozantinib y debe evitarse. Se recomienda seleccionar otros medicamentos concomitantes con un potencial nulo o mínimo de inducción de la enzima CYP3A4.

• Se debe tener precaución al suspender el tratamiento con un inductor potente del CYP3A4 en un sujeto que ha estado recibiendo simultáneamente una dosis estable de cabozantinib, ya que esto podría aumentar significativamente la exposición a cabozantinib.

• La administración concomitante de cabozantinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, conivaptán, posaconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, lopinavir, telaprevir, telitromicina y voriconazol) puede aumentar las concentraciones de cabozantinib y debe evitarse. El pomelo, la carambola y las naranjas de Sevilla también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabozantinib y deben evitarse.

[0446] Se proporciona información adicional sobre posibles interacciones farmacológicas con cabozantinib en la Sección 7.3.1.

[0447]Consulte la información de prescripción local y el Folleto del investigador de atezolizumab para conocer los medicamentos que se deben evitar cuando se toma atezolizumab.

7.3 Posibles interacciones farmacológicas

7.3.1 Posibles interacciones farmacológicas con cabozantinib

[0448]Citocromo P450:Los datos de un estudio clínico de interacción farmacológica (Estudio XL184-008) muestran que las concentraciones clínicamente relevantes de cabozantinib en estado estacionario no parecen tener un efecto significativo en el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática frente al tiempo de la rosiglitazona coadministrada, un sustrato del CYP2C8. Por lo tanto, no se prevé que cabozantinib inhiba significativamente el CYP2C8 en la práctica clínica y, por consiguiente, no se prevé que inhiba significativamente otras isoenzimas del CYP450 con valores de [I]/Ki inferiores a los del CYP2C8 (es decir, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4). Los datos in vitro indican que es poco probable que cabozantinib induzca las enzimas del citocromo P450, excepto por la posible inducción de CYP1A1 en altas concentraciones de cabozantinib (30|jM).

[0449] El Cabozantinib es un sustrato del CYP3A4 y un sustrato débil del CYP2C9 (pero no del CYP2D6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2B6 ni del CYP1A2), según datos de estudios in vitro. Los resultados de un estudio de farmacología clínica, XL184-006, mostraron que la administración concomitante de cabozantinib con rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, resultó en una reducción de aproximadamente el 77 % en la exposición a cabozantinib (valores de AUC) tras una dosis única de cabozantinib en voluntarios sanos. La coadministración crónica de cabozantinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) puede disminuir significativamente las concentraciones de cabozantinib. Se debe evitar el uso crónico de inductores potentes del CYP3A4. Otros fármacos que inducen el CYP3A4 deben usarse con precaución, ya que pueden disminuir la exposición (AUC) al cabozantinib. Se recomienda seleccionar medicamentos concomitantes alternativos con un potencial nulo o mínimo de inducción de la enzima CYP3A4.

[0450] Los resultados de un estudio de farmacología clínica, XL184-007, mostraron que la administración concomitante de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, resultó en un aumento del 38 % en la exposición a cabozantinib (valores de AUC) tras una dosis única de cabozantinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de cabozantinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, conivaptán, posaconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, lopinavir, telaprevir, telitromicina y voriconazol) puede aumentar las concentraciones de cabozantinib. El pomelo, la carambola y las naranjas de Sevilla también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabozantinib y deben evitarse. Se deben evitar los inhibidores potentes del CYP3A4 y otros fármacos que inhiben el CYP3A4 deben usarse con precaución, ya que pueden aumentar la exposición (AUC) al cabozantinib. Se recomienda seleccionar medicamentos concomitantes alternativos con un potencial de inhibición del CYP3A4 nulo o mínimo.

[0451] Consulte las tablas de interacción farmacológica en los siguientes sitios web para obtener listas de sustratos, inductores e inhibidores de isoenzimas CYP450 seleccionadas. vías:Http://medic¡ne.¡upu¡.edu/cl¡npharm/dd¡s/table.aspx: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm0804 99.htm).

[0452]Unión a proteínas:Cabozantinib presenta una alta unión (> 99,7 %) a las proteínas plasmáticas humanas. Por lo tanto, los fármacos con alta unión a proteínas deben usarse con precaución con cabozantinib, ya que existe una posible interacción de desplazamiento que podría aumentar las concentraciones libres de cabozantinib o de un fármaco con alta unión a proteínas administrado conjuntamente (y un aumento correspondiente del efecto farmacológico).

[0453]Otras interacciones:Los alimentos pueden aumentar los niveles de exposición a cabozantinib en un 57 %; se recomienda seguir las recomendaciones de ayuno. Los datos in vitro sugieren que es improbable que cabozantinib sea un sustrato de la glicoproteína P, pero sí parece tener el potencial de inhibir su transporte. Por lo tanto, cabozantinib podría tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de la glicoproteína P administrados conjuntamente. Se pueden encontrar más detalles sobre estas conclusiones generales en el folleto del investigador.

[0454] La administración del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética plasmática de cabozantinib en voluntarios sanos. Por lo tanto, el uso concomitante de agentes modificadores del pH gástrico (es decir, IBP, antagonistas del receptor de H2 y antiácidos) no está contraindicado en sujetos que reciben cabozantinib.

[0455] Se pueden encontrar detalles adicionales sobre las posibles interacciones farmacológicas con cabozantinib en el folleto del investigador.

7.3.2 Posibles interacciones farmacológicas con atezolizumab

[0456] Las enzimas del citocromo P450, así como las reacciones de conjugación/glucuronidación, no intervienen en el metabolismo del atezolizumab. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con atezolizumab. No se conocen interacciones con otros medicamentos ni ningún otro tipo de interacción. Para más información, consulte la información de prescripción local y el folleto del investigador de atezolizumab.

8 SEGURIDAD

8.1 Eventos adversos y anomalías de laboratorio

8.1.1 Eventos adversos

[0457] Un EA es cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica que haya participado en un estudio clínico y al que se le haya administrado un producto en investigación, independientemente de si el evento se considera relacionado con el tratamiento del estudio. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo desfavorable e imprevisto (incluido un resultado anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un producto en investigación, independientemente de si el evento se considera relacionado con dicho producto. Las afecciones médicas preexistentes que empeoren durante un estudio se registrarán como EA. Los valores anormales de laboratorio, hallazgos electrocardiográficos o constantes vitales se registrarán como EA si cumplen los criterios descritos en la Sección 8.2.

[0458] El sitio de investigación debe registrar todos los eventos adversos que ocurran después del consentimiento informado hasta 30 días (90 días para los EAIE) después de la fecha de la decisión de interrumpir permanentemente el tratamiento del estudio.

[0459] En cada visita programada y no programada, se deben identificar y evaluar los EA según los procedimientos del estudio, las investigaciones clínicas de rutina y dirigidas a los síntomas, y las consultas/informes del sujeto.

[0460] La evaluación de la relación de los EA con el tratamiento del estudio por parte del investigador se basará en las dos definiciones siguientes:

•No relacionado: un evento se evalúa como no relacionado con el tratamiento del estudio si es atribuible a otra causa y/o no hay evidencia que respalde una relación causal.

•Relacionado: Un evento se considera relacionado con el tratamiento del estudio cuando existe una posibilidad razonable de que el tratamiento del estudio lo haya causado. Una posibilidad razonable significa que existe evidencia que sugiere una relación causal entre el tratamiento del estudio y el evento. Este evento se denomina sospecha de reacción adversa. Una sospecha de reacción adversa implica un menor grado de certeza sobre la causalidad que una reacción adversa, es decir, cualquier EA causado por un fármaco.

8.1.2 Anormalidades de laboratorio

[0461] Se revisarán todos los datos de laboratorio requeridos por este protocolo y cualquier otra investigación clínica. Cualquier valor anormal que conduzca a un cambio en la gestión del sujeto (por ejemplo, reducción o retraso de la dosis, o necesidad de medicación o monitorización adicional), o que el investigador considere clínicamente significativo, se notificará como EA o EAG, según corresponda, a menos que este valor sea coherente con la enfermedad actual del sujeto o con los valores obtenidos antes de su inclusión en el estudio.

8.2 Eventos adversos graves

[0462] La definición de EAG y los requisitos de informe están de acuerdo con la Guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) para la Gestión de Datos de Seguridad Clínica: Definiciones y Normas para Informes Acelerados, Tema E2A.

[0463] Un evento adverso grave (EAG) se define como cualquier evento médico adverso que, a cualquier dosis, • Provoca muerte.

• Es inmediatamente potencialmente mortal (es decir, en opinión del investigador, el EA coloca al sujeto en riesgo inmediato de muerte; no incluye una reacción que, de haber ocurrido en una forma más grave, podría haber causado la muerte).

• Requiere hospitalización o resulta en la prolongación de una hospitalización existente.

• Produce una incapacidad significativa o una alteración sustancial de la capacidad para llevar a cabo funciones normales de la vida.

• Es una anomalía congénita o defecto de nacimiento.

• Es un evento médico importante que puede no poner en peligro la vida de inmediato, provocar la muerte o requerir hospitalización, pero puede considerarse un evento adverso grave (EAG) cuando, según un criterio médico apropiado, pone en peligro al sujeto o puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente.

[0464] Tan pronto como un investigador tenga conocimiento de un EA que cumpla con los criterios para un SAE, el investigador documentará el SAE en la medida en que la información esté disponible.

[0465]Los eventos adversos graves (EAG), independientemente de su relación causal, deben notificarse al patrocinador o a su designado dentro de las 24 horas siguientes a su conocimiento por parte del investigador, presentando el formulario de informe de EAG completo y cualquier otra información pertinente sobre EAG, según se indica en el formulario de informe de EAG (o en las pautas para completarlo) y confirmando la recepción del informe. Se proporcionarán a los centros del estudio los formularios para la notificación de EAG y la información de contacto.

[0466] Los eventos adversos graves que deben registrarse en un formulario de informe de eventos adversos graves incluyen los siguientes:

• Todos los eventos adversos graves que ocurren después del consentimiento informado y durante 30 días (90 días para los eventos adversos graves) después de la fecha de la decisión de interrumpir permanentemente el tratamiento del estudio (o la fecha en que se considera que el sujeto no pasó la prueba de detección).

• Cualquier evento adverso grave evaluado como relacionado con el tratamiento del estudio o los procedimientos del estudio, incluso si el evento adverso grave ocurre más de 30 días después de la fecha de la decisión de interrumpir permanentemente el tratamiento del estudio.

[0467] Nota: Si el sujeto no cumple con los criterios de elegibilidad durante la evaluación, entonces los eventos adversos graves solo deben informarse desde el momento en que el sujeto firma el consentimiento informado hasta el día en que se haya determinado que el sujeto no es elegible para participar en el estudio.

[0468] Los eventos adversos graves que ocurren después del inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días (90 días para eventos adversos graves) después de la fecha de la decisión de interrumpir permanentemente el tratamiento del estudio también deben registrarse en la página CRF.

[0469] La información mínima requerida para la notificación de eventos adversos graves (EAG) incluye la identidad del investigador, el número de centro, el número de sujeto y una descripción del evento. Otra información importante que requiere notificación oportuna son los términos de EAG, el motivo por el cual el evento se considera grave (es decir, los criterios de gravedad) y la evaluación del investigador sobre la relación del evento con el tratamiento del estudio. La información adicional sobre EAG, incluyendo los medicamentos u otras medidas terapéuticas utilizadas para tratar el evento, las medidas tomadas con el tratamiento del estudio debido al evento y el resultado/resolución del evento, se registrará en el formulario de EAG.

[0470] En todos los casos, el investigador debe continuar monitoreando la situación clínica e informar todos los hechos relevantes relacionados con la progresión o el resultado del evento adverso grave (EAG). Además, se le podrá solicitar que proporcione información complementaria si así lo solicita el personal de Seguridad de Medicamentos del Patrocinador o su designado.

[0471] Al informar eventos adversos graves, se tendrán en cuenta los siguientes puntos adicionales:

• Cuando se conoce o se sospecha el diagnóstico de un EAG, el investigador informará el diagnóstico o síndrome como el término principal del EAG, en lugar de signos o síntomas. Los signos y síntomas pueden entonces describirse en la descripción del evento.

• La muerte no se reportará como un evento adverso grave (EAG), sino como resultado de un EAG específico, a menos que se desconozca el evento previo a la muerte. Se podrán utilizar los términos "Muerte inexplicable" o "Muerte de origen desconocido" cuando se desconozca la causa. En estas circunstancias, se debe investigar la causa de la muerte y corregir el diagnóstico una vez identificada la etiología. Si se realizó una autopsia, se debe presentar el informe correspondiente.

• Si bien la mayoría de las hospitalizaciones requieren el informe de un evento adverso grave (EAG), algunas hospitalizaciones no requieren el informe de un EAG, como se detalla a continuación:

<o>Cirugías o procedimientos electivos o programados previamente para afecciones preexistentes que no hayan empeorado tras el inicio del tratamiento (por ejemplo, una reparación de hernia ventral programada previamente). Sin embargo, se deben reportar los eventos adversos graves (EAG) por cualquier complicación quirúrgica o de procedimiento que prolongue la hospitalización.

o Hospitalizaciones de estudio preespecificadas para observación.

o Eventos que resultan en estadías hospitalarias de menos de 24 horas y que no requieren ingreso (por ejemplo, una visita a una sala de emergencias por hematuria que resulta en un diagnóstico de cistitis y alta a domicilio con antibióticos orales).

8.3 Eventos adversos de especial interés para atezolizumab

[0472] Los eventos adversos de interés especial (EAIEs) para atezolizumab consisten en eventos adversos inmunomediados asociados con ICI, casos de posible lesión hepática inducida por fármacos y transmisión sospechada de un agente infeccioso por el tratamiento del estudio (Tabla 8-1).

[0473] Los EAIE se informarán al patrocinador o su designado utilizando el formulario de informe de SAE independientemente de si el evento es grave o no grave; todos los EAIE deben informarse dentro de las 24 horas utilizando el proceso de SAE como se describe en la Sección 8.2.

[0474] La orientación para la gestión de eventos adversos inmunomediados asociados con atezolizumab se proporciona en el protocolo (Sección 6.5.2.2) y también se puede encontrar en la información de prescripción local y en el Folleto del investigador de atezolizumab.

___________________Tabla 8-1: Eventos adversos de interés especial para Atezolizumab___________________• Casos de DILI potencial que incluyen ALT o AST elevadas en combinación con bilirrubina elevada o ictericia clínica, según lo define la Ley de Hy y con base en las siguientes observaciones:

o ALT o AST emergentes del tratamiento > 3 * valor basal en combinación con bilirrubina total > 2 x LSN (de la cual > 35 % es bilirrubina directa)

_____________ o ALT o AST emergentes del tratamiento > 3 * valor basal en combinación con ictericia clínica_____ •Sospecha de transmisión de un agente infeccioso por el tratamiento del estudio, según se define a continuación ■ Cualquier organismo, virus o partícula infecciosa (por ejemplo, la proteína priónica que transmite la encefalopatía espongiforme transmisible), patógeno o no, se considera un agente infeccioso. La transmisión de un agente infeccioso puede sospecharse a partir de síntomas clínicos o hallazgos _____________ de laboratorio que indiquen una infección en un paciente expuesto a un medicamento. Este término

8.3.1 Información general sobre eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario

[0475] Las propiedades inmunomoduladoras de los inhibidores de puntos de control, como el anticuerpo anti-PD-LI atezolizumab, pueden desequilibrar la tolerancia inmunológica y generar un subconjunto de EA (denominados EAir) con un patomecanismo inflamatorio autoinmunitario. Los EAir pueden afectar a todos los órganos o tejidos (Michot et al., 2016). La mayoría de los EAir se producen en las primeras 12 semanas tras la exposición a ICI, pero algunos pueden aparecer con un inicio tardío. El diagnóstico de EAir debe basarse en la exposición a un ICI y en un mecanismo inmunitario razonable del EA observado. Siempre que sea posible, se deben utilizar exámenes histológicos u otras evaluaciones diagnósticas inmunitarias para respaldar el diagnóstico. Deben descartarse otras causas etiológicas, como los EA derivados de la progresión tumoral.

[0476] El espectro de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (EAir) es amplio y puede ser general o específico de un órgano. Ejemplos de EAir generales en sujetos tratados con inhibidores de la bomba de protones (ICI) son fatiga, fiebre y escalofríos. Los EAir específicos de un órgano consisten en dermatitis (erupción cutánea, prurito, vitíligo, mucositis oral y gingivitis), enterocolitis (diarrea con dolor abdominal y evidencia clínica o radiológica de inflamación colónica) y endocrinopatías (hipofisaria, tiroidea, suprarrenal, testicular). El diagnóstico de disfunción endocrina es complejo, con síntomas relativamente inespecíficos. Pueden ser útiles pruebas de laboratorio adicionales de los ejes endocrinos: prolactina (función hipofisaria-hipotalámica), T4 y TSH (función hipofisaria-tiroidea), hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) (función hipofisaria-gonadal), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol (función hipofisaria-suprarrenal).

[0477] Otros eventos adversos relacionados con la función renal (EARI) específicos de cada órgano incluyen hepatitis (aumentos de AST/ALT, hepatomegalia, edema periportal, linfadenopatía periportal, infiltrados linfocitarios periportales y en los conductos biliares primarios circundantes) y neumonitis (neumonía intersticial aguda). Otros eventos adversos relacionados con la función renal (EARI) menos frecuentes incluyen síndromes neurológicos (miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, meningitis aséptica), EA oculares (uveítis), EA renales (nefritis intersticial), EA cardíacos (miocarditis) y EA pancreáticos (aumento de la lipasa).

[0478] El tratamiento médico de los eventos adversos relacionados con la inmunidad (EARI) se centra en la supresión de la respuesta inmunitaria con antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos. Se han desarrollado algoritmos de tratamiento para los EARI de alto grado, que deben seguirse en sujetos con sospecha de EARI debido a la exposición a ICI (Naidoo et al., 2015).

8.4 Seguimiento de eventos adversos

[0479] Todos los eventos adversos graves e inapropiados que estén en curso 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y los eventos adversos evaluados como de grado 3 o 4 que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio y que estén en curso 30 días después de la fecha de la decisión de interrumpir el tratamiento del estudio, deben ser monitoreados hasta que:

• El EA se ha resuelto

• El EA ha mejorado a Grado 2 o inferior

• El investigador determina que el evento se ha vuelto estable o irreversible.

[0480] Este requisito de seguimiento también se aplica a los eventos adversos graves relacionados que ocurren > 30 días después de la fecha de la decisión de interrumpir el tratamiento del estudio.

[0481] Además, los EAIE deben registrarse en el CRF hasta 90 días después de la decisión de interrumpir el tratamiento del estudio.

[0482] El estado de todos los demás EA que estén en curso 30 días después de la fecha de la decisión de interrumpir el tratamiento del estudio se documentará a partir de la visita de seguimiento posterior al tratamiento.

8.5 Otras consideraciones de seguridad

8.5.1 Embarazo

[0483] El uso de procedimientos anticonceptivos médicamente aceptados es fundamental durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. Si una participante queda embarazada durante el estudio, se le suspenderá el tratamiento. Se le realizará un seguimiento hasta el final del embarazo y se realizará un seguimiento del bebé durante al menos 12 meses después del nacimiento. Si la pareja femenina de un participante masculino queda embarazada durante el estudio, el patrocinador solicitará que se le realice un seguimiento hasta el final del embarazo y que se le realice un seguimiento del bebé durante al menos 6 meses después del nacimiento.

[0484] El investigador debe informar al patrocinador sobre el embarazo. Los formularios para reportar embarazos se proporcionarán a los centros del estudio si se solicitan. El resultado del embarazo (de un sujeto o de su pareja) y la condición médica de cualquier descendencia resultante deben reportarse al patrocinador o a su designado. Cualquier defecto congénito o anomalía congénita debe reportarse como un evento adverso grave (EAG), y cualquier otro evento adverso que ocurra durante el embarazo debe reportarse como un EA o un EAG, según corresponda.

8.5.2 Errores de medicación/Sobredosis

[0485] El error de medicación se define como la administración del medicamento en estudio fuera o por encima de los regímenes de dosificación establecidos según el protocolo específico.

[0486] Cualquier sobredosis, uso indebido, abuso o error en la medicación del estudio (excluyendo dosis olvidadas) que resulte en un evento adverso o un evento adverso grave (EA) debe notificarse en un plazo de 24 horas al patrocinador o a su designado. Se proporcionarán formularios para notificar errores de medicación a los centros del estudio.

[0487] En caso de sobredosis, se debe contactar de inmediato al monitor médico del patrocinador o a su designado para determinar cómo proceder. Cualquier EA que se produzca como resultado de una sobredosis debe tratarse según la práctica clínica habitual.

[0488] Consulte el Folleto del investigador para obtener recomendaciones de gestión adicionales para una sobredosis de cabozantinib.

9 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

[0489] Los detalles de los análisis planificados se documentarán en un Plan de Análisis Estadístico (PAE) independiente. Los resúmenes se presentarán generalmente por cohorte/grupo de dosis y por grupo total (total de sujetos). No se prevén pruebas estadísticas formales para este estudio. Se calcularán intervalos de confianza para los criterios de valoración seleccionados.

9.1 Potencia y tamaño de la muestra

9.1.1 Etapa de escalada de dosis

[0490] El número de sujetos por cohorte de escalada de dosis se ha seleccionado con base en un diseño consolidado de ensayo de escalada de dosis de Fase 1. Los sujetos se agrupan en cohortes con una pauta de "3 más 3", donde cada cohorte consta inicialmente de 3 sujetos y puede ampliarse a 6 sujetos según el número de DLT observadas. En esta etapa se pueden inscribir de 9 a 36 sujetos, dependiendo del número de cohortes de escalada y de sujetos necesarios para establecer una dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis y el esquema recomendados para la Etapa de Expansión.

9.1.2 Etapa de expansión

[0491] El objetivo de las cohortes de expansión es estimar la TRO para evaluar si la tasa de respuesta real con este régimen combinado es mejor que la esperada con la monoterapia. Por lo tanto, se construirán intervalos de confianza bilaterales (IC) de Blyth-Still-Casella del 80 % y del 60 % para la TRO, que proporcionarán una confianza unilateral del 90 % y del 80 %, respectivamente, al interpretar el límite inferior. El tamaño de la muestra de 30 sujetos para las cohortes de expansión se seleccionó para garantizar que el límite inferior del IC bilateral del 80 % no se extendiera más de 12 puntos porcentuales desde la estimación puntual. En la tabla 9-1 se muestran ejemplos de IC bilaterales del 80 % y del 60 %, con las interpretaciones unilaterales del límite inferior, para un rango de valores potenciales de la TRO observada.

Tabla 9-1. Ejemplo de intervalos de confianza de Blyth-StiM-CaseMa para N=30 para TRO para cohortes de ex ansión con inter retaciones unilaterales del límite inferior

[0492] La inscripción prevista de 30 sujetos en las cohortes de expansión 5 y 7 se dividirá entre 15 sujetos con enfermedad refractaria a ICI (EP como mejor respuesta al tratamiento previo con ICI) y 15 sujetos con enfermedad resistente a ICI (RC, RP, EE como mejor respuesta al tratamiento previo con ICI). El tamaño de la muestra de 15 sujetos se seleccionó para garantizar que el límite inferior del IC bilateral del 80 % no se extendiera más de 19 puntos porcentuales con respecto a la estimación puntual. En la tabla 9-2 se muestran ejemplos de IC bilaterales del 80 % y del 60 %, con las interpretaciones unilaterales del límite inferior, para un intervalo de valores potenciales de la TRO observada. Si los sujetos refractarios y/o resistentes a ICI alcanzan una TRO clínicamente significativa, según lo definido por el Comité de Supervisión del Estudio, se podrán añadir aproximadamente 50 sujetos a la Cohorte 5 y/o 7 (es decir, hasta un total de 80 sujetos por cohorte) para investigar más a fondo la seguridad y el beneficio clínico de la combinación en este entorno de tratamiento que tiene una alta necesidad insatisfecha y un novedoso mecanismo de acción de resensibilización a la terapia con ICI. Las decisiones sobre la significancia clínica de la TRO alcanzada en las Cohortes de Expansión 5 y 7 por parte del Comité de Supervisión del Estudio se basarán en el límite inferior del IC del 80% para toda la Cohorte de 30 sujetos o 15 sujetos con enfermedad refractaria a ICI y 15 sujetos con enfermedad resistente a ICI, según corresponda. Una TRO objetivo del 20-25% para la Cohorte de Expansión 5 y del 15-20% para la Cohorte de Expansión 7 podrá utilizarse como guía por el Comité de Supervisión del Estudio. Esto generalmente corresponde a un 80% de confianza: la TRO real es >11% para n=15 o >13% para n=30. La expansión de la cohorte 5 y/o 7 con 50 sujetos adicionales puede limitarse a sujetos refractarios o resistentes a ICI, o puede incluir sujetos de ambos grupos, dependiendo de la TRO observada.

Tabla 9-2. Ejemplo de intervalos de confianza de Blyth-Still-Casella para N=15 para TRO para cohortes de ___________ expansión de 15 sujetos con interpretaciones unilaterales del límite inferior_____________ Respuestas TRO IC bilateral del 80% IC bilateral del 60% observadas observad LCI LCS TRO LCI LCS TRO (total N rdaderaa rdaderaa =15) (90% de (90% de onfianza nfianza)

9 0,60 0,42 0,77 > 43% 0,46 0,70 > 46 %

7 0,47 0,28 0,64 > 28 % 0,33 0,61 > 33 %

6 0,40 0,23 0,57 > 23 % 0,30 0,54 > 30 %

5 0,33 0,20 0,51 > 20 % 0,23 0,46 > 23 %

4 0,27 0,12 0,44 > 12 % 0,16 0,39 > 16 %

3 0,20 0,10 0,36 > 10 % 0,11 0,33 > 11 %

2 0,13 0,06 0,28 > 6 % 0,08 0,23 > 8 %

1 0,07 0,01 0,23 > 1 % 0,03 0,16 > 6%

% IC, intervalo de confianza; LCI, límite de confianza inferior; TRO, tasa de respuesta objetiva TRO; LCS, límite de confianza superior. aPor interpretación unilateral del límite inferior._________________________________________9.2 Poblaciones de análisis

9.2.1 Población de seguridad

[0493] La población de seguridad consistirá en todos los sujetos que recibieron cualquier tratamiento del estudio. Dado que la inscripción se define por la recepción del tratamiento del estudio, una población inscrita no se define como distinta de la población de seguridad.

9.2.2 Población con escalada de dosis

[0494] La población de escalada de dosis incluirá sujetos que no fueron reemplazados según la Sección 3.9.

9.2.3 Otra(s) población(es)

[0495] Se pueden definir poblaciones de análisis adicionales en el SAP.

9.3 Análisis planificados

9.3.1 Análisis de seguridad y tolerabilidad

[0496] La seguridad se evaluará principalmente mediante la evaluación de los efectos adversos (EA) y las pruebas de laboratorio. La tolerabilidad se evaluará mediante la evaluación de la modificación y la interrupción del tratamiento del estudio.

9.3.1.1 Eventos adversos

[0497] Los términos de eventos adversos registrados en los CRF se asignarán a los términos preferentes utilizando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA, por las siglas en inglés). El investigador clasificará la gravedad de los EA utilizando el CTCAE v4 y evaluará cada evento como "no relacionado" o "relacionado" con el tratamiento del estudio. El investigador también evaluará si los eventos adversos que conduzcan a la interrupción del tratamiento del estudio están causalmente asociados, o no, con la enfermedad en estudio.

[0498] Los resúmenes de EA, EAir, EASI y EAG se tabularán por cohorte según la clase de órgano del sistema y el término preferido por incidencia general; peor gravedad informada; y relación con el tratamiento del estudio.

[0499] En cada nivel de resumen, un sujeto se contará solo una vez por cada término preferido de EA que experimente dentro de ese nivel (es decir, múltiples episodios de eventos con los mismos términos preferidos se contarán solo una vez).

[0500] Todas las muertes de sujetos informadas se resumirán por grupo de tratamiento, causa de muerte y relación con el tratamiento del estudio.

[0501] También se preparará una narrativa para describir la acumulación y expansión de cohortes de la Etapa de Escalada de Dosis, el reemplazo de sujetos, las DLT observadas, las decisiones por CRC y la justificación final para la dosis recomendada de la Etapa de Expansión.

9.3.1.2 Resultados de pruebas de laboratorio

[0502] Los resultados de pruebas de laboratorio seleccionadas se resumirán por grupo de tratamiento para evaluar el peor grado de CTCAE posterior al valor inicial y los desplazamientos o modificaciones con respecto al valor inicial.

9.3.1.3 Tratamiento del estudio

[0503] Los parámetros del tratamiento del estudio se presentarán por separado para cada agente, cabozantinib y atezolizumab. Se proporcionará, según corresponda para cada agente, el número de sujetos que experimentaron reducción, retraso, interrupción, modificación y/o suspensión de la dosis debido a un evento adverso. También se tabularán la duración e intensidad del tratamiento del estudio.

9.3.2 Análisis de la actividad antitumoral preliminar

[0504] El objetivo de la Etapa de Expansión es estimar la TRO, definida como la proporción de sujetos con una RC o RP confirmada según RECIST 1.1, según lo determine el investigador. De igual manera, la TRO se determinará según RECIST modificado para la respuesta inmunitaria, según lo determine el investigador, como criterio de valoración exploratorio. La TRO se evaluará de forma independiente en cada una de las cohortes de expansión y en las cohortes de escalada de dosis.

[0505] La mejor respuesta tumoral global, basada en la evaluación de lesiones diana, no diana y nuevas, se presentará como la proporción de sujetos en cada una de las siguientes categorías: RC, RP, EE, EP y no evaluable, e incluirá la TRO. En las cohortes de expansión, se presentarán intervalos de confianza bilaterales del 80% y del 60% de Blyth-Still-Casella para la TRO, lo que proporciona una confianza unilateral del 90% y del 80% al interpretar el límite inferior con el objetivo de evaluar la eficacia preliminar de la terapia combinada frente a la eficacia esperada con el tratamiento con un solo agente a partir de estudios históricos. También se presentarán intervalos de confianza del 95% para mantener la coherencia con las convenciones de presentación estándar.

[0506] La mediana de SLP y SG con IC del 95 % bilaterales asociados se estimarán utilizando procedimientos de Kaplan-Meier.

[0507] La duración de la respuesta se define como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva documentada (RC o RP), evaluada por el investigador y posteriormente confirmada, hasta lo primero entre progresión radiográfica o la muerte, o la censura por ausencia de estos eventos o el inicio de un tratamiento contra el cáncer no protocolizado. Las medianas y los intervalos de confianza se estimarán mediante el análisis de Kaplan-Meier, limitado a los pacientes que experimentaron una respuesta objetiva confirmada.

9.3.3 Análisis intermedios

[0508] El CRC revisará los datos acumulados de las cohortes de escalada de dosis.

[0509] No se prevén análisis intermedios formales para la Etapa de Expansión. Sin embargo, los hallazgos de seguridad y antitumorales se revisarán continuamente.

10 OTROS ANÁLISIS

10.1 Análisis farmacocinéticos

[0510] El patrocinador o la persona designada analizará la concentración plasmática de cabozantinib mediante un procedimiento bioanalítico validado. También se podrán evaluar los posibles productos de degradación de cabozantinib en muestras de sangre para farmacocinética obtenidas durante el estudio. Se utilizarán estadísticas descriptivas (por ejemplo, número, media y/o mediana, desviación estándar y coeficiente de variación) para describir los datos de concentración-tiempo. Cuando corresponda, estos datos podrán analizarse mediante modelos farmacocinéticos poblacionales y/o combinarse con datos de otros estudios como parte de un metanálisis. También se podrá explorar la influencia de la exposición en biomarcadores, parámetros de seguridad clínica (por ejemplo, EA seleccionados) o la respuesta clínica. Los resultados del análisis farmacocinético se evaluarán junto con los datos de seguridad disponibles.

[0511] Las concentraciones de atezolizumab y/o productos de degradación de atezolizumab también se pueden medir en muestras de sangre farmacocinéticas si se considera relevante para la evaluación de los análisis de seguridad y/o eficacia en este estudio.

10.2 Análisis de biomarcadores

[0512] Se resumirán los análisis que pueden incluir, pero puede que sin limitación, MET, AXL, PD-L1 y la posible correlación con la respuesta clínica y otros análisis (por ejemplo, secuenciación, FACS),

Apéndice A: Programa de evaluaciones para la Etapa de escalada de dosis

[0513] En este apéndice se presentan los programas de evaluaciones requeridas para la Etapa de Escalada de Dosis.

[0514] Tal como se describe en la Sección 3.5.1.1, el CRC puede decidir implementar una pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib para algunas cohortes en la etapa de escalada de dosis. A continuación, se presentan tablas separadas para los dos pautas de dosificación posibles: la Pauta de dosificación estándar (Tabla A-1) y la Pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib (Tabla A-2). Todas las demás evaluaciones se realizarán de acuerdo con el programa proporcionado, independientemente dla Pauta de dosificación.

[0515] La mayoría de las evaluaciones y procedimientos del estudio (incluida la administración del tratamiento) se realizarán en ciclos. El Día 1 del Ciclo 1 (C1D1) se define como la fecha de la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio. Un ciclo es generalmente el intervalo de 21 días que comienza con la fecha de una infusión de atezolizumab y termina el día anterior a la siguiente infusión de atezolizumab. Sin embargo, en algunas circunstancias, no se puede administrar atezolizumab durante un ciclo:

• Si se emplea la pauta de dosificación inicial de cabozantinib durante la Etapa de escalada de dosis, el período en el que se administra cabozantinib antes de la primera dosis de atezolizumab se definirá como Ciclo 1.

• Si se suspende el tratamiento con atezolizumab, pero se permite continuar el tratamiento con cabozantinib tras la notificación al patrocinador, cada intervalo consecutivo de 21 días a partir de la fecha de la decisión de suspender el atezolizumab se definirá como un ciclo. Si la decisión de suspender el atezolizumab tiene lugar menos de 21 días después de la última infusión, entonces el siguiente ciclo comenzará el día 22 después de la última infusión.

[0516] Los ciclos pueden extenderse más allá de los 21 días si se retrasa la dosis de atezolizumab. Durante un retraso en la dosis de atezolizumab, los sujetos deben regresar al centro para las visitas de seguridad programadas cada tres semanas a partir de la última dosis de atezolizumab. Además, el centro del estudio debe realizar visitas no programadas semanalmente (o con mayor frecuencia según la indicación clínica) para monitorizar la seguridad del sujeto y la adecuabilidad de la repetición del tratamiento del estudio. Se permiten otras visitas no programadas cuando sea necesario. Consulte la sección 5.5 para obtener más información.

[0517] Las evaluaciones de imágenes (TC, MRi, gammagrafía ósea) se deben realizar a intervalos fijos definidos por el protocolo en función de la primera dosis del tratamiento del estudio (definido como Semana 1 Día 1 [W1D1]); todos los puntos de tiempo posteriores para estas evaluaciones aplicarán la misma nomenclatura, que no se modificará como resultado de modificaciones o interrupciones de la administración del tratamiento.

[0518] Salvo indicación contraria, en ausencia de efectos secundarios, todas las visitas programadas se realizarán dentro de los plazos para la programación de visitas establecidos en el protocolo. Si el sujeto experimenta efectos secundarios, el tratamiento del estudio puede modificarse o retrasarse, según se describe en la Sección 6.5. Si el sujeto no puede someterse a una evaluación del estudio dentro del plazo de tiempo definido debido a un evento ajeno a su control (por ejemplo, cierre de la clínica, emergencia personal, inclemencias del tiempo, vacaciones), la evaluación deberá realizarse lo más cerca posible de la programación establecida. Los paneles de laboratorio para química sérica, hematología y uroanálisis se definen en la Sección 5.6.5.

Apéndice B: Programa de evaluaciones para la etapa de expansión

[0519] El programa de evaluaciones requeridas para la Etapa de Expansión se presenta en la tabla a continuación de este apéndice. Dado que los puntos de tiempo de recogida de muestras de FC y biomarcadores difieren ligeramente para la pauta de dosificación estándar y la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib, se presentan filas duplicadas para estas evaluaciones en la tabla; las filas de la pauta de dosificación de adaptación de cabozantinib se presentan en gris para mayor claridad.

[0520] La mayoría de las evaluaciones y procedimientos del estudio (incluida la administración del tratamiento) se realizarán en ciclos. El Día 1 del Ciclo 1 (D1C1) se define como la fecha de la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio. Los ciclos pueden extenderse más allá de los 21 días si se retrasa la dosificación de atezolizumab. Un ciclo es generalmente el intervalo de 21 días que comienza con la fecha de una infusión de atezolizumab y termina el día anterior a la siguiente infusión. Sin embargo, si se interrumpe el tratamiento con atezolizumab, pero se permite continuar el tratamiento con cabozantinib tras la notificación al Patrocinador, cada intervalo consecutivo de 21 días a partir de la fecha de la decisión de interrumpir el tratamiento con atezolizumab se definirá como un ciclo. Si la decisión de interrumpir el tratamiento con atezolizumab se produce menos de 21 días después de la última infusión, el siguiente ciclo comenzará el día 22 después de la última infusión.

[0521] Durante un retraso en la dosis de atezolizumab, los sujetos deben regresar al centro para las visitas de seguridad programadas cada tres semanas a partir de la última dosis de atezolizumab. Además, el centro del estudio debe realizar visitas no programadas semanalmente (o con mayor frecuencia según la indicación clínica) para supervisar la seguridad del sujeto y la pertinencia de la repetición del tratamiento del estudio. Se permiten otras visitas no programadas cuando sea necesario. Consulte la sección 5.5 para obtener más información.

[0522] Las evaluaciones de imágenes (TC, MRI, gammagrafía ósea) se deben realizar a intervalos fijos definidos por el protocolo en función de la primera dosis del tratamiento del estudio (definido como Semana 1 Día 1 [S1D1]); todos los puntos de tiempo posteriores para estas evaluaciones aplicarán la misma nomenclatura, que no se modificará como resultado de modificaciones o interrupciones de la administración del tratamiento.

[0523] Salvo indicación contraria, en ausencia de efectos secundarios, todas las visitas programadas se realizarán dentro de los plazos establecidos en el protocolo. Si el sujeto experimenta efectos secundarios, el tratamiento del estudio podrá modificarse o retrasarse, según se describe en la Sección 6.5. Si el sujeto no puede someterse a una evaluación del estudio dentro del plazo definido debido a un evento ajeno a su control (por ejemplo, cierre de la clínica, emergencia personal, mal tiempo, vacaciones), la evaluación deberá realizarse lo más cerca posible del plazo establecido. Los paneles de laboratorio para bioquímica sérica, hematología y uroanálisis se definen en la Sección 5.6.5.

Apéndice B: Programa de evaluaciones para la etapa de expansión

Apéndice C: Fase de mantenimiento

[0525] Una vez recopilados suficientes datos para evaluar adecuadamente todos los criterios de valoración del estudio, y tras la notificación del Patrocinador al centro, los sujetos que continúen con el tratamiento del estudio pasarán a la Fase de Mantenimiento. Al iniciarse la Fase de Mantenimiento, el Patrocinador considera que el perfil de seguridad y eficacia del fármaco en este estudio está suficientemente establecido para fines regulatorios.

[0526] En la Fase de Mantenimiento, los sujetos continuarán recibiendo el tratamiento del estudio hasta que se cumpla el criterio de interrupción definido en el protocolo (Sección 3.8 del protocolo). Los sujetos se someterán a evaluaciones periódicas de seguridad (incluidas pruebas de laboratorio locales) y evaluaciones tumorales; la naturaleza y frecuencia de estas evaluaciones se realizarán según el estándar de atención. Es responsabilidad del Investigador garantizar que las visitas de los sujetos se realicen con la frecuencia suficiente y que se realicen las evaluaciones adecuadas para garantizar su seguridad.

[0527] Con el fin de continuar recopilando información de seguridad importante sobre los sujetos que aún están inscritos en el estudio, se debe continuar informando sobre eventos adversos graves, eventos adversos adversos y otros eventos notificables (embarazo y errores de medicación con secuelas) según el protocolo (Sección 8.2.1).

[0528] Además, los siguientes EA, sean graves o no, deben notificarse utilizando el mismo proceso que para notificar los<e>A<g>descritos en la Sección 8.2 del protocolo (aunque los requisitos del programa de notificación de EAG no se aplican a los eventos no graves notificados en estas categorías):

• Eventos adversos (incluidos EAir), ya sean graves o no, que lleven a la interrupción del tratamiento del estudio. • Eventos adversos (incluidos EAir), ya sean graves o no, que conduzcan a una modificación de la dosis del tratamiento del estudio (es decir, que provoquen la interrupción, el retraso o la reducción del tratamiento del estudio)

[0529] La rendición de cuentas por los medicamentos en estudio debe continuar como se describe en la Sección 6.4.

[0530] Consulte el programa de evaluaciones de la fase de mantenimiento a continuación. Para recibir los suministros del tratamiento del estudio, los sujetos podrían necesitar visitar el centro del estudio con mayor frecuencia que las visitas clínicas para las evaluaciones de seguridad y tumorales realizadas según el estándar de atención.

[0531] Las visitas de monitoreo del sitio se realizarán con una frecuencia reducida para garantizar la adherencia a las BPC, el cumplimiento del protocolo, el seguimiento adecuado de la seguridad del sujeto, la rendición de cuentas por los medicamentos del estudio y el reporte de eventos adversos graves y otros eventos reportables.

[0532] Durante la Fase de Mantenimiento, no se ingresarán datos en los CRF. No se obtendrán muestras del laboratorio central del estudio. No se enviarán los resultados del laboratorio local al proveedor de gestión del laboratorio local del estudio.

Programa de Evaluaciones para la Fase de Mantenimiento

Apéndice D: Enfermedades autoinmunes preexistentes y deficiencias inmunitarias

[0534] Se debe interrogar cuidadosamente a los sujetos sobre sus antecedentes de inmunodeficiencias adquiridas o congénitas o enfermedades autoinmunes. Los sujetos con antecedentes de inmunodeficiencias o enfermedades autoinmunes enumerados en la tabla a continuación quedan excluidos del estudio. Las posibles excepciones a esta exclusión podrían incluir:

• Sujetos con antecedentes médicos de entidades como enfermedad atópica o artralgias infantiles donde la sospecha clínica de enfermedad autoinmune es baja.

• Sujetos con antecedentes de hipotiroidismo de origen autoinmunitario con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea, diabetes mellitus tipo 1 controlada y en régimen de insulina, o asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores.

• Sujetos con manifestaciones autoinmunes transitorias de una enfermedad infecciosa aguda que se resolvió con el tratamiento del agente infeccioso (por ejemplo, artritis de Lyme aguda)

[0535] Comuníquese con el patrocinador si tiene alguna duda sobre las exclusiones autoinmunes.

Enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias

[0536]

Apéndice E: Criterios de estado de rendimiento

[0537]

Apéndice F: Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos Versión 1.1 (RECIST 1.1) Adaptado de Eisenhauer et al 2009

Definiciones

[0538] Valor basal o inicial: El valor basal o inicial se define como la evaluación más reciente realizada antes de recibir el tratamiento del estudio. Las evaluaciones basales deben realizarse dentro del período definido en los criterios de elegibilidad del protocolo.

[0539] Lesiones medibles: a excepción de los nódulos linfáticos como se describe a continuación, las lesiones medibles se definen como aquellas que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará) como > 10 mm con una tomografía computarizada (si las tomografías computarizadas tienen un grosor de corte mayor a 5 mm, el tamaño mínimo para una lesión medible es el doble del grosor del corte).

• Para que un nódulo linfático se considere patológicamente agrandado y medible, debe tener >15 mm en el eje corto al evaluarse mediante tomografía computarizada (se recomienda que el grosor del corte no supere los 5 mm). Al inicio y durante el seguimiento, solo se medirá y registrará el eje corto.

• La MRI puede sustituir a la TC mejorada con contraste en el caso de lesiones en ciertas localizaciones anatómicas, pero no en el de lesiones pulmonares. El tamaño mínimo para la mensurabilidad es el mismo que para la TC (10 mm), siempre que las exploraciones se realicen con un grosor de corte de 5 mm y sin espacios. Si la MRI se realiza con cortes más gruesos, el tamaño de una lesión medible al inicio del estudio debe ser el doble del grosor del corte. En caso de que existan espacios intersticiales, esto también debe considerarse al determinar el tamaño de las lesiones medibles al inicio del estudio.

[0540] Lesiones no medibles: Todas las demás lesiones (o focos de enfermedad), incluidas las lesiones pequeñas (diámetro máximo < 10 mm o nódulos linfáticos patológicos con un eje corto de >10 a < 15 mm), se consideran no medibles. Los nódulos linfáticos con un eje corto < 10 mm se consideran no patológicos y no se registran ni se les realiza seguimiento. Las lesiones óseas, la enfermedad leptomeníngea, la ascitis, los derrames pleurales/pericárdicos, la linfangitis cutánea/pulmonitis y las masas abdominales (no seguidas mediante TC o MRI) se consideran no medibles.

[05411 Lesiones diana: Todas las lesiones medibles, hasta un máximo de 2 lesiones por órgano y 5 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados, se identificarán como lesiones diana y se medirán y registrarán al inicio. Las lesiones diana se seleccionarán según su tamaño (lesiones de mayor diámetro), serán representativas de todos los órganos afectados y se prestarán a mediciones repetidas reproducibles. En ocasiones, puede darse el caso de que la lesión más grande podría no prestarse a una medición reproducible, en cuyo caso se debería seleccionar la siguiente lesión más grande que pueda medirse de forma reproducible. Las lesiones diana se medirán en cada evaluación (eje mayor para lesiones no nodulares, eje menor para lesiones nodulares malignas medibles).

[0542] Lesiones no diana: Todas las demás lesiones (o focos de enfermedad), incluyendo todas las lesiones no medibles (incluidos los nódulos linfáticos patológicos con un eje corto de >10 a <15 mm) y todas las lesiones medibles que excedan las 5 lesiones diana, deben identificarse como lesiones no diana y registrarse al inicio. No se requiere la medición de estas lesiones, pero se debe registrar la presencia, ausencia o, en casos excepcionales, la progresión inequívoca de cada una durante el seguimiento. Los nódulos linfáticos con un eje corto de <10 mm se consideran no patológicos y no deben registrarse ni seguirse.

[0543] Para que se considere progresión de lesiones no diana en presencia de enfermedad medible, la progresión inequívoca se define como un empeoramiento sustancial en la enfermedad no diana de modo que, incluso en presencia de EE o RP en la enfermedad diana, la carga tumoral total ha aumentado lo suficiente como para justificar la interrupción de la terapia.

Consideración especial

[0544]Las lesiones detectadas mediante examen clínicono se utilizarán para la respuesta en este estudio.

Lesiones quísticas

[0545]

•Las lesiones quísticas que cumplen los criterios de quistes simples definidos radiográficamente no deben considerarse lesiones malignas (ni medibles ni no medibles) ya que son, por definición, quistes simples.

• Las lesiones quísticas que se cree que representan metástasis quísticas pueden considerarse como lesiones medibles si cumplen con la definición de mensurabilidad descrita anteriormente. Sin embargo, si el mismo sujeto presenta lesiones no quísticas, estas son las preferidas para su selección como lesiones diana.

Lesiones óseas

[0546]

•La gammagrafía ósea, la tomografía por emisión de positrones o las radiografías simples no se consideran técnicas de imagen adecuadas para medir lesiones óseas.

• Las lesiones óseas líticas o las lesiones lítico-blásticas mixtas, con componentes de tejido blando identificables, que pueden evaluarse mediante técnicas de imágenes transversales, tales como TC o MRI, pueden considerarse como lesiones mensurables si elcomponente de tejido blandocumple con la definición de mensurabilidad descrita anteriormente.

• Las lesiones óseas blásticas no son medibles.

Lesiones con tratamiento local previo

[0547]

• Las lesiones situadas en una zona previamente irradiada o en una zona sometida a otra terapia loco-regional no se consideran medibles.

Procedimientos de obtención de imágenes

[0548] Durante cada evaluación de seguimiento, se debe utilizar el mismo procedimiento de evaluación y la misma técnica para caracterizar cada lesión identificada y notificada al inicio. Todas las mediciones deben tomarse y registrarse en notación métrica con una regla o un calibrador. Se prefiere la evaluación basada en imagen a la evaluación mediante examen clínico, a menos que la(s) lesión(es) en seguimiento no puedan obtenerse por imagen, sino evaluarse mediante examen clínico (en referencia a lesiones visibles comprobadas mediante biopsia en el tórax).

[0549] Radiografía de tórax: La radiografía de tórax no se utilizará para evaluar la respuesta en este estudio.

[0550] TC y MRI convencionales: Esta guía define la mensurabilidad de las lesiones en la TC, suponiendo que el grosor del corte sea de 5 mm o menos. Si para la exploración por TC el grosor del corte es superior a 5 mm, el tamaño mínimo de una lesión medible es el doble del grosor del corte. La MRI también es aceptable en ciertas situaciones (por ejemplo, para la exploración corporal), excepto en el pulmón.

[0551] El uso de MRI sigue siendo un tema complejo. La MRI ofrece un excelente contraste y una excelente resolución espacial y temporal; sin embargo, existen numerosas variables de adquisición de imágenes que influyen en gran medida en la calidad de la imagen, la visibilidad de las lesiones y la medición. Además, la disponibilidad de la MRI varía a nivel global. Al igual que con la TC, si se realiza una MRI, las especificaciones técnicas de las secuencias de rastreo utilizadas deben optimizarse para la evaluación del tipo y la localización de la enfermedad. Asimismo, al igual que con la TC, la modalidad utilizada en el seguimiento debe ser la misma que la utilizada al inicio del estudio y las lesiones deben medirse/evaluarse con la misma secuencia de pulsos. Queda fuera del alcance de las pautas RECIST prescribir parámetros específicos de la secuencia de pulsos de MRI para todos los escáneres, partes del cuerpo y enfermedades. Idealmente, se debe utilizar el mismo tipo de escáner y el protocolo de adquisición de imágenes debe seguirse lo más fielmente posible a las exploraciones previas. Las exploraciones corporales deben realizarse con técnicas de exploración en apnea, si es posible.

[0552] La tomografía por emisión de positrones no se utilizará para evaluar la respuesta en este estudio. Ecografía: La ecografía no se utilizará para evaluar la respuesta en este estudio.

[0553] Se utilizarán gammagrafías óseas para evaluar la presencia o desaparición del componente óseo en las lesiones óseas. Se utilizarán tomografías computarizadas o MRI para confirmar los resultados de las gammagrafías óseas._El procedimiento de confirmación preferido es MRI.

[0554] Marcadores tumorales: Los marcadores tumorales pueden evaluarse para detectar cambios, pero no se utilizarán para determinar la progresión de la enfermedad en este estudio.

[0555] Citología, Histología: El origen de cualquier derrame que aparezca o empeore durante el tratamiento se considerará maligno a menos que se confirme citológicamente.

Evaluaciones de puntos de tiempo

[0556] La frecuencia y el programa de las evaluaciones tumorales se definen en el protocolo. Este programa debe mantenerse independientemente de si el tratamiento del estudio se reduce, se interrumpe, se retrasa o se suspende.

[0557] Al inicio del estudio, los tumores y nódulos linfáticos se clasifican y documentan como lesiones diana o no diana, según las definiciones anteriores. Es posible registrar múltiples lesiones no diana que afecten al mismo órgano como un solo elemento (por ejemplo, “metástasis hepáticas múltiples”). En todas las evaluaciones posteriores al inicio (seguimiento), se debe mantener la clasificación inicial (diana, no diana) y las lesiones se deben documentar y describir de forma coherente a lo largo del tiempo (por ejemplo, registradas en el mismo orden en los documentos originales).

[0558] En cada evaluación, se calculará la suma de los diámetros (el mayor para lesiones no nodulares, el eje menor para lesiones nodulares) de todas las lesiones diana, y se incluirá en los documentos fuente. Lasuma basal de los diámetros(SoD, sum of the diameters) se utilizará como referencia para caracterizar adicionalmente cualquier regresión tumoral objetiva en la dimensión medible de la enfermedad. La SoD más baja (nadir) desde (e incluido) el valor basal se utilizará como referencia para evaluar la progresión.

[0559] Tras el valor inicial, se debe documentar el tamaño real de las lesiones diana, si es posible, incluso si se vuelven muy pequeñas. Si, a juicio del radiólogo, es probable que la lesión haya desaparecido, se debe registrar 0 mm. Si la lesión está presente, pero es demasiado pequeña para medirla, se debe incluir un indicador de “demasiado pequeña para medirla” en los documentos originales.

[0560] Para las lesiones diana, las mediciones deben tomarse y registrarse en notación métrica. Todas las mediciones del tumor deben registrarse en milímetros.

[0561] Las lesiones no objetivo deben evaluarse cualitativamente (presentes, resueltas o progresión inequívoca) y las lesiones nuevas, si las hubiera, deben documentarse por separado.

[0562] En cada evaluación, se debe determinar el estado de progresión en función del estado del punto temporal para las lesiones diana, las lesiones no diana y las lesiones nuevas.

[0563] El hallazgo de nuevas lesiones no debe atribuirse a diferencias en la técnica de escaneo, cambios en la modalidad de imagen ni a hallazgos que se consideren representativos de algo distinto a un tumor. Debe descartarse la necrosis de lesiones preexistentes como parte de una respuesta al tratamiento antes de definir una "nueva" lesión quística. Una lesión identificada en un estudio de seguimiento en una localización anatómica que no se escaneó al inicio se considera una nueva lesión. Si una nueva lesión es dudosa debido a su pequeño tamaño, se deben repetir los escaneos para confirmar su presencia, y la progresión debe declararse utilizando la fecha del escaneo o exploración inicial.

[0564] La progresión temporal no puede basarse únicamente en los hallazgos de la gammagrafía ósea. Las gammagrafías óseas deben utilizarse para obtener imágenes corroborativas mediante TC/MRI si es necesario. Estos hallazgos con TC/MRI se utilizarán para determinar la progresión.

CRITERIOS DE RESPUESTA EN EL PUNTO TEMPORAL

[0565]

Respuesta en el punto temporal de la lesión diana (RPT)

Respuesta completa (CR)Desaparición de todas las lesiones diana. Todos los nódulos linfáticos patológicos (ya sean diana o no diana) deben presentar una reducción en el eje corto a < 10 mm

Respuesta parcial (RP)Al menos una disminución del 30% en la SoD de las lesiones diana, tomando como referencia la SoD basal

Enfermedad estable (EE)Ni una contracción suficiente para calificar para la RP ni un aumento suficiente para calificar para la EP

Enfermedad progresivaUn aumento de al menos el 20 % en la SoD de las lesiones diana, tomando como(EP)referencia la SoD más pequeña (nadir) desde el valor basal (incluido). Además del aumento relativo del 20 %, la SoD debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.

No aplicable (NA)No se identificó ninguna lesión diana al inicio del estudio.

No se puede evaluar (NPE)No se obtienen imágenes de una o más lesiones diana y el resto de SoD comparado con la SoD nadir no cumple el criterio de PD

SoD, suma basal de los diámetros (el mayor para lesiones no nodulares; el menor para lesiones nodulares). Si la lesión diana de un sujeto cumple los criterios de RP y EP en un punto temporal dado, la respuesta de la lesión diana es EP.

Si el nadir de SoD es 0 (es decir, el sujeto tuvo una RC previa de la lesión diana), la reaparición de cualquier lesión diana previa, en cualquier grado, constituye EP.________________________________________________________

Lesión no diana Respuesta en el punto temporal (RPT)

Respuesta completa (RC)Desaparición de todas las lesiones no diana. Todos los nódulos linfáticos deben ser de tamaño no patológico (<10 mm en el e¡e corto).

No RC/No EPPersistencia de una o más lesiones no diana.

Enfermedad progresiva (EP)Progresión inequívoca de lesiones no diana. Normalmente, la progresión inequívoca no debe invalidar el estado de la lesión diana. Debe ser representativa del cambio general en el estado de la enfermedad, no del aumento de una sola lesión.

No aplicable (NA) No se identificaron lesiones no diana durante el cribado.

No se puede evaluar (NPE)No se obtienen imágenes de una o más lesiones no diana y las lesiones no diana restantes no cumplen el criterio de EP.

Respuesta en el punto temporal (RPT) de nueva lesión

SíLesión presente en la visita de seguimiento, ya sea por primera vez o reapareciendo (es decir, la lesión estaba presente al inicio, desapareció en una visita de seguimiento y reapareció posteriormente). Nota: La aparición de una o más lesiones nuevas en una exploración TC o la MRI se considera progresión si estos hallazgos no se deben inequívocamente a un cambio en la técnica o modalidad de imagen. En la gammagrafía ósea, la aparición de lesiones nuevas no es suficiente para calificar como EP. Se debe obtener confirmación mediante TC o MRI del área afectada para confirmar los resultados de la gammagrafía ósea. El procedimiento ___________________________ preferido para la confirmación es la MRI____________________________________No________________________ No se observaron nuevas lesiones presentes en el seguimiento________________No se puede evaluar (NPE)Sujeto no evaluado o evaluado de forma incompleta para lesiones nuevas._______

Evaluación de la respuesta global en el punto temporal

RPT de lesión diana RPT de lesión no diana RPT de nueva lesión RPT global

RC RC o NA No RC*

RC No RC/No EP No RP*

RC NPE No RP*

RP Cualquiera excepto EP No RP*

EE Cualquiera excepto EP No EE

NPE Cualquiera excepto EP No NPE

EP Cualquiera EP

Cualquiera EP EP

Cualquiera Cualquiera Sí<EP**>

NA RC No RC*

NA No RC/No EP No No RC/No EP

NA NPE No NPE

RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; EE, enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva; NPE, no se puede evaluar; NA, no aplicable (ausencia de lesiones en el cribado); Cualquiera, RC, RP, EE, EP, NA o NPE. La respuesta global en un punto temporal determinado no depende de la respuesta global asignada en ningún punto temporal anterior o posterior (es decir, no se considera el requisito de confirmación al asignar las respuestas en el punto temporal).

* Los sujetos con una respuesta global de RC o RP deben someterse a una evaluación tumoral repetida al menos 4 semanas después de que se cumplan los criterios de respuesta. Sin embargo, la presencia o ausencia de confirmación no se considera al asignar una respuesta en el punto temporal.

** Si una lesión desaparece y reaparece en un punto temporal posterior, se debe seguir midiendo. No obstante, la respuesta del sujeto en el punto en el tiempo cuando la lesión reaparece dependerá del estado de sus otras lesiones. Por ejemplo, si el tumor del sujeto había alcanzado un estado de CR y la lesión reapareció, se consideraría entonces que el sujeto tenía EP en el momento de la reaparición. Por el contrario, si el estado del tumor era RP o EE y una lesión que había desaparecido a continuación reaparece, su diámetro máximo debe agregarse a la suma de las lesiones restantes para obtener una respuesta calculada.___________________________________________

Confirmación

[0566] El objetivo principal de la confirmación de la respuesta objetiva es evitar sobreestimar la tasa de respuesta observada. En el caso de sujetos con una respuesta global de RP o RC en un punto temporal dado, los cambios en las mediciones tumorales deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas, que deben realizarse como mínimo 4 semanas después de que se cumplan los criterios de respuesta. Sin embargo, la presencia o ausencia de confirmación no se considera al asignar una respuesta en punto temporal. También podrían ser apropiados intervalos más largos, según lo determine el protocolo del estudio.

Mejor respuesta global

[0567] La mejor respuesta global, que incorpora requisitos de confirmación, se derivará durante el análisis estadístico de la serie de respuestas en el punto temporal y no es necesario considerarla al asignar la respuesta en cada punto temporal.

Apéndice G: Criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario (RECIST modificado)

[0568] Los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario (RECIST modificados) están adaptados de Wolchock et al 2009 y Nishino et al 2013.

[0569] Aspectos clave de RECIST modificado para la evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario:

• Lesiones nuevas:

o Las lesiones nuevas después del valor inicial no definen necesariamente la progresión radiográfica o Las lesiones nuevas mensurables se agregan a la carga tumoral total y se realizan un seguimiento en evaluaciones tumorales posteriores.

o Las lesiones nuevas no mensurables impiden un estado de respuesta completo

• Lesiones no diana:

o La progresión de una lesión no diana no define la progresión radiográfica

o Se requiere la desaparición de todas las lesiones no diana para un estado de respuesta completo.

• Progresión radiográfica:

o Se determina únicamente sobre la base de una enfermedad medible

o Se define por un aumento > 20% de la suma del diámetro de la lesión (SDL; incluidas las nuevas lesiones mensurables)

o La progresión radiográfica que no se confirma > 4 semanas desde la primera fecha documentada no es progresión radiográfica según los criterios de respuesta inmunitaria.

o La mejor respuesta puede tener lugar después de cualquier número de evaluaciones de progresión radiográfica.

Evaluación de la respuesta global en el punto temporal relacionada con el sistema inmunitario mediante RECIST modificado

Criterios

RPT de lesión RPT de lesión Nueva lesión Nueva lesión /0 Cambio en la RPT global diana diana mensurable no mensurable carga tumoral relacionada de irSDL con el sistema (incluidas las inmunitario nuevas

lesiones

mensurables)

RC RC No No -100 % RCir

RP Cualquiera Cualquiera Cualquiera < -30 % RPir

EE Cualquiera Cualquiera Cualquiera > -30 % a < 20 EEir

%

EP Cualquiera Cualquiera Cualquiera > 20 % EPir

RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; EE, enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva; ir, relacionada con el sistema inmunitario; SDL, suma del diámetro de la lesión; RPT, respuesta en el punto temporal [0570] Las respuestas en puntos temporales y la mejor respuesta global según RECIST modificado, incorporando requisitos de confirmación, se derivarán durante el análisis estadístico de las evaluaciones del tumor realizadas por el investigador.

Apéndice H: Pautas para reacciones relacionadas con la infusión

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; en el que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y en el que el procedimiento comprende administrar el compuesto a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con atezolizumab.
2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; en la que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y en la que el procedimiento comprende administrar la composición farmacéutica a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con atezolizumab.
3. Atezolizumab para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; en el que los tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos son cáncer de próstata con recurrencia tras castración (CPRC); y en el que el procedimiento comprende administrar atezolizumab a un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en combinación con una composición farmacéutica que comprende: un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portadorfarmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 1, la composición farmacéutica para su uso, según la reivindicación 2, o el atezolizumab para su uso de la reivindicación 3, en donde el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como la sal L-malato (o sal S-malato).
5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 1, la composición farmacéutica para su uso, según la reivindicación 2, o el atezolizumab para su uso de la reivindicación 3, en donde el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como la sal D-malato (o sal R-malato).
6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el procedimiento comprende administrar atezolizumab por vía intravenosa (IV).
7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1200 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg o 5 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas; preferiblemente, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1200 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 60 mg, 40 mg o 20 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas.
8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1100 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg o 5 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas; preferiblemente, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1100 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 60 mg, 40 mg o 20 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas.
9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1000 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg o 5 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas; preferiblemente, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 1000 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 60 mg, 40 mg o 20 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas.
10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 900 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg o 5 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas; preferiblemente, en donde el procedimiento comprende administrar hasta e incluyendo 900 mg de atezolizumab al paciente una vez cada tres semanas en combinación con 60 mg, 40 mg o 20 mg del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día en ayunas.
11. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el procedimiento comprende administrar el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y atezolizumab de forma simultánea o secuencial.
12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica o atezolizumab para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el procedimiento comprende administrar el atezolizumab por vía intravenosa mediante infusión durante 60 minutos o 30 minutos.