ES3032036T3 - Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a vegf inhibitor for treating solid tumors - Google Patents

Abstract

En el presente documento se proporcionan terapias combinadas que comprenden un inhibidor de KRasG12C (por ejemplo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un antagonista de VEGF (por ejemplo, bevacizumab) y métodos para utilizar dichas terapias combinadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos y composiciones que comprenden un inhibidor de KRasG12C y un inhibidor de VEGF para tratar tumores sólidos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de EE. UU. número 63/113.609, presentada el 13 de noviembre de 2020.

Campo de la invención

En el presente documento se proporcionan politerapias que comprenden un inhibidor de KRasG12C (compuesto 1) y un antagonista de VEGF (por ejemplo, bevacizumab) y procedimientos de uso de dichas politerapias.

Antecedentes

El homólogo del oncogén vírico del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) es un componente central de la vía de transducción de señales RAS/MAPK, una red intracelular de proteínas que transmiten señales del factor de crecimiento extracelular para regular la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Las mutaciones en KRAS pueden dar como resultado alteraciones en varios aminoácidos, incluyendo glicina 12 (G12), glicina 13 y glutamina 61, comúnmente encontradas en tumores sólidos y asociadas con oncogénesis y crecimiento tumoral agresivo (Deret al.Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79:3637-40; Paradaet al.Nature 1982; 297:474-8; Santoset al.Nature 1982; 298:343-7; Taparowskyet al.Nature 1982; 300:762-5; Caponet al.Nature 1983;304:507-13). Las mutaciones de KRAS oncogénicas que dan como resultado el cambio de G12 a cisteína (G12C) son predominantes en el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) (~12 %), cáncer colorrectal (CCR) (~4 %) y otros tipos de tumores (< 4 %) (Baileyet al.Nature 2016; 531:47-52; Campbellet al.Nat Genet 2016; 48:607-16; Giannakiset al.Cell Reports 2016; 15:857-65; Hartmaieret al.Genome Med 2017; 9(16); Jordanet al.Cancer Discov 2017; 7:596-609).

Los tumores en estadio avanzado que albergan la mutación KRasG12C (a continuación en el presente documento denominados tumores positivos para KRasG12C), incluyendo cáncer de pulmón (por ejemplo, CPNM), CCR y otros tumores sólidos, tales como carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio, cáncer de ovario y cáncer de páncreas son incurables y acarrean un pronóstico desfavorable (Romanet al.Mol Cancer 2018; 17:33; Wanet al.World J Gastroenterol 2019; 25:808-23). Además, los pacientes con cánceres positivos para KRasG12C en estadio avanzado pueden obtener un beneficio limitado de ciertas quimioterapias y tratamientos dirigidos, restringiendo, por tanto, las opciones de tratamiento disponibles eficaces (Romanet al.2018).

Por tanto, existe la necesidad de tratamientos y politerapias eficaces para tratar cánceres, tales como cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio, cáncer de ovario y cáncer de páncreas que albergan mutaciones KRasG12C.

Sumario

Se debe señalar que las referencias a los procedimientos de tratamiento por el tratamiento de esta descripción se han de interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos procedimientos.

En el presente documento se proporcionan soluciones a estos y otros problemas en la técnica.

En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un anticuerpo anti-VEGF para su uso como se define en las reivindicaciones.

En un modo de realización de este tipo, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En otro modo de realización de este tipo, el compuesto 1 es una sal adipato del mismo. En otro modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días. Todavía en otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, se administra bevacizumab Q3W en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un anticuerpo anti-VEGF.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer colorrectal mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un anticuerpo anti-VEGF.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de páncreas mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un anticuerpo anti-VEGF.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un anticuerpo anti-VEGF.

En dichos modos de realización de los procedimientos, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En otro modo de realización de este tipo de los procedimientos, el compuesto 1 es una sal adipato del mismo. En otro modo de realización de este tipo de los procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días. Todavía en otro modo de realización de los procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo de los procedimientos, bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de CPNM, CCR o cáncer de páncreas mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una pauta de tratamiento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab).

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un uso de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de pulmón, CCR o cáncer de páncreas mediado por una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona un uso de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, CCR o cáncer de páncreas mediado por una mutación KRasG12C

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 ilustra el efecto del compuesto 1 (sal adipato) dosificado solo a 50 mg/kg y en combinación con el anticuerpo anti-VEGF en xenoinjertos de tumor de CPNM NCI-H2122 en ratones atímicos. Vehículos = metilcelulosa al 0,5 % (p/v). Se muestran datos de volumen tumoral individual para el control de anticuerpo anti-VEGF/vehículo (panel superior izquierdo), anticuerpo anti-VEGF (panel inferior izquierdo), compuesto 1 (panel superior derecho) y compuesto 1 anticuerpo anti-VEGF (panel inferior derecho). Se le administró una dosis a cada grupo (n=10) durante 21 días. Los niveles de dosis se expresan como equivalentes de base libre.

La FIG. 2 ilustra volúmenes tumorales de ratones atímicos portadores de tumor de CPNM NCI-H2122 tratados con el compuesto 1 como una sal adipato dosificada sola o en combinación con un anticuerpo anti-VEGF. Vehículos = metilcelulosa al 0,5 % (p/v); anticuerpo de control de isotipo anti-gD. Se representa el volumen tumoral del grupo ajustado después de la administración oral del compuesto 1 dosificado QD solo o en combinación con el anticuerpo anti-VEGF dosificado BIW durante 21 días. Los niveles de dosis se expresan como equivalentes de base libre.

Descripción detallada

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Véanse, por ejemplo, Singletonet al.,DICTIONARY O<f>MICROBIOLOGY A<n>D MOLECULAR BIOLOGY 2.a ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrooket al.,MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento se puede usar en la práctica de la presente invención.

Se proporcionan las siguientes definiciones para facilitar el entendimiento de determinados términos usados con frecuencia en el presente documento y no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, quiere decir una dosis, cantidad o porcentaje en peso que se reconoce por un experto en la técnica que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. La dosis, cantidad o porcentaje en peso equivalente puede estar dentro de un 30 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % o menos de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado.

Un "inhibidor de KRasG12C" como se usa en el presente documento se refiere a un inhibidor covalente que se une específicamente a una proteína KRas mutante que comprende una mutación de Gly a Cys en una posición correspondiente al residuo 12.

El "compuesto 1" se refiere a un compuesto que tiene la estructura:

la denominación química 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)qui nazolin-4-il)-3-metilpiperacin-1-il)prop-2-en-1-ona. En un modo de realización, el compuesto 1 es una sal adipato. El compuesto 1 se divulga en el documento WO2020/097537 como antineoplásico para su uso en el tratamiento del cáncer mediado por una mutación KRasG12C.

El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro tipo indeseable cuando se administran a un animal, tal como, por ejemplo, un ser humano, según sea apropiado.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico , ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. En un modo de realización, la sal se forma con ácido adípico.

El término "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales de adición de base particulares son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particulares incluyen isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

En algunos modos de realización, una sal se selecciona de un clorhidrato, bromhidrato, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bisulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, palmitato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, furoato (por ejemplo, 2-furoato o 3-furoato), napadisilato (naftaleno-1,5-disulfonato o naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1-(ácido sulfónico)-2-sulfonato), isotionato (2-hidroxietilsulfonato), 2-mesitilenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 2,5-diclorobencenosulfonato, D-mandelato, L-mandelato, cinamato, benzoato, adipato, esilato, malonato, mesitilato (2-mesitilenosulfonato), napsilato (2-naftalenosulfonato), camsilato (alcanfor-10-sulfonato, por ejemplo, sal del ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico), glutamato, glutarato, hipurato, (2-(benzoilamino)acetato), orotato, xilato (p-xileno-2-sulfonato) y (2,2'-dihidroxi-1,1'-dinaftilmetano-3,3'-dicarboxilato) del ácido pamoico.

Los términos "inhibir" y "reducir", o cualquier variación de estos términos, incluyen cualquier disminución medible o inhibición completa para lograr un resultado deseado. Por ejemplo, puede haber una disminución de aproximadamente, como máximo de aproximadamente, o al menos de aproximadamente un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % o más, o cualquier intervalo derivable de los mismos, de reducción de la actividad en comparación con lo normal.

El término "factor de crecimiento endotelial vascular" o "VEGF" se refiere a la proteína A del factor de crecimiento endotelial vascular, como se ejemplifica por el número de acceso de Swiss Prot P15692, identidad génica (NCBI): 7422. El término "VEGF" engloba la proteína que tiene la secuencia de aminoácidos de número de acceso de Swiss Prot P15692, identidad génica (NCBI): 7422, así como los homólogos e isoformas de la misma. El término "VEGF" también engloba las isoformas conocidas, por ejemplo, isoformas de empalme, de VEGF, por ejemplo, VEGF<111>, VEGF<121>, VEGF<145>, VEGF<165>, VEGF<189>y VEGF<206>, conjuntamente con las formas alélicas naturales y procesadas del mismo, incluyendo el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares humano de 110 aminoácidos generado por escisión con plasmina de VEGF<165>como se describe en FerraraMol. Biol. Cell.21:687, 2010; Leunget al., Science,246:1306. 1989; y Houcket al., Mol. Endocrin.,5:1806, 1991. El término "VEGF" también se refiere a los VEGF de especies no humanas, tales como ratón, rata o primate. A veces, el VEGF de una especie específica se indica por términos tales como hVEGF para VEGF humano, mVEGF para VEGF murino y similares. El término "VEGF" se refiere a formas truncadas del polipéptido que comprende los aminoácidos 8 a 109 o 1 a 109 del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares humano de 165 aminoácidos. La referencia a cualquiera de dichas formas de VEGF se puede identificar en la presente solicitud, por ejemplo, por "VEGF<109>", "VEGF (8-109)", "VEGF (1-109)" o "VEGF<165>". Las posiciones de aminoácidos para un VEGF natural "truncado" se numeran como se indica en la secuencia de VEGF natural. Por ejemplo, la posición de aminoácido 17 (metionina) en VEGF natural truncado también es la posición 17 (metionina) en VEGF natural. El VEGF natural truncado tiene afinidad de unión por los receptores KDR y Flt-1 comparable al VEGF natural. El término "variante de VEGF", como se usa en el presente documento, se refiere a un polipéptido de VEGF que incluye una o más mutaciones aminoacídicas en la secuencia de VEGF natural. Opcionalmente, la una o más mutaciones aminoacídicas incluyen sustitución/sustituciones aminoacídica(s). Con el propósito de designación abreviada de variantes de VEGF descritas en el presente documento, cabe señalar que los números se refieren a la posición del residuo aminoacídico a lo largo de la secuencia de aminoácidos del supuesto VEGF natural (proporcionada en Leunget al., supray Houcket al., supra).A menos que se especifique de otro modo, el término "VEGF" como se usa en el presente documento indica VEGF-A.

Un "antagonista de VEGF" o "antagonista específico de VEGF" se refiere a una molécula que se puede unir a VEGF, reducir los niveles de expresión de VEGF o neutralizar, bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir en las actividades biológicas de VEGF, incluyendo, pero sin limitarse a, la unión de VEGF a uno o más receptores de VEGF, la señalización de VEGF y la angiogénesis y la supervivencia o la proliferación de células endoteliales mediadas por VEGF. Por ejemplo, una molécula que puede neutralizar, bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir en las actividades biológicas de VEGF puede ejercer sus efectos uniéndose a uno o más receptores de VEGF (VEGFR) (por ejemplo, VEGFR1, VEGFR2,<v>E<g>FR3, receptor de VEGF unido a membrana (mbVEGFR) o receptor de VEGF soluble (sVEGFR)). Como antagonistas específicos de VEGF útiles en los procedimientos de la invención están los polipéptidos que se unen específicamente al VEGF, anticuerpos anti-VEGF y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, moléculas receptoras y derivados que se unen específicamente al VEGF secuestrando de este modo su unión a uno o más receptores, proteínas de fusión (por ejemplo, VEGF-Trap (Regeneron)) y VEGF<121>-gelonina (Peregrine). Los antagonistas específicos de VEGF también incluyen variantes antagonistas de polipéptidos de VEGF, oligómeros de nucleobases antisentido complementarios a al menos un fragmento de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de VEGF; pequeños ARN complementarios a al menos un fragmento de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de VEGF; ribocimas que se dirigen a VEGF; pepticuerpos para VEGF; y aptámeros de VEGF. Los antagonistas de VEGF también incluyen polipéptidos que se unen a VEGFR, anticuerpos anti-VEGFR y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, y derivados que se unen a VEGFR, de este modo bloqueando, inhibiendo, anulando, reduciendo o interfiriendo en las actividades biológicas de VEGF (por ejemplo, señalización de VEGF), o proteínas de fusión. Los antagonistas específicos de VEGF también incluyen moléculas pequeñas no peptídicas que se unen a VEGF o VEGFR y pueden bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir en las actividades biológicas de VEGF. Por tanto, el término "actividades de VEGF" incluye específicamente actividades biológicas mediadas por VEGF del VEGF. En determinados modos de realización, el antagonista de VEGF reduce o inhibe, en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más, el nivel de expresión o la actividad biológica de VEGF. En algunos modos de realización, el VEGF inhibido por el antagonista específico de VEGF es VEGF (8-109), VEGF (1-109) o VEGF165.

Un "anticuerpo anti-VEGF" es un anticuerpo que se une a VEGF con suficiente afinidad y especificidad. En determinados modos de realización, el anticuerpo tendrá una afinidad de unión suficientemente alta por VEGF, por ejemplo, el anticuerpo se puede unir a hVEGF con un valor de Kd de entre 100 nM-1 pM. Las afinidades de anticuerpo se pueden determinar, por ejemplo, por un ensayo basado en resonancia de plasmón superficial (tal como el ensayo BIAcore® como se describe en la publicación de solicitud PCT n.° WO2005/012359); ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA); y ensayos de competencia (por ejemplo, radioinmunoanálisis (RIA)).

En determinados modos de realización, el anticuerpo anti-VEGF se puede usar como un agente terapéutico en la<selección e interferencia en enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad de>VEG<f>.<Además,>el anticuerpo se puede someter a otros ensayos de actividad biológica, por ejemplo, para evaluar su eficacia como agente terapéutico. Dichos ensayos son conocidos en la técnica y dependen del antígeno diana y del uso previsto para el anticuerpo. Los ejemplos incluyen el ensayo de inhibición con HUVEC; ensayos de inhibición del crecimiento de células tumorales (como se describe en el documento WO89/06692, por ejemplo); ensayos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad mediada por el complemento (CDC) (pat. de EE. UU. n.° 5.500.362); y ensayos de actividad agonista o hematopoyesis (véase el documento WO95/27062). Un anticuerpo anti-VEGF normalmente no se unirá a otros homólogos de VEGF, tales como VEGF-B o VEGF-C, ni a otros factores de crecimiento, tales como PIGF, PDGF o bFGF. En un modo de realización, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epítopo que el anticuerpo anti-VEGF monoclonal<A4.6.1 producido por el hibridoma ATCC>H<b 10709. En otro modo de realización, el anticuerpo anti-VEGF es un>anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante generado de acuerdo con Prestaet al. (Cáncer Res.

57:4593-4599, 1997) incluyendo, pero sin limitarse a, el anticuerpo conocido como bevacizumab (BV; AVASTIN®).

El anticuerpo anti-VEGF "bevacizumab", también conocido como "rhuMAb VEGF", "BV" y comercializado bajo las denominaciones comerciales "AVASTIN®", "Zirabev®" y "Mvasi®" es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante generado de acuerdo con Prestaet al. (Cáncer Res.57:4593-4599, 1997).

"Bevacizumab" comprende regiones estructurales de IgG1 humana mutadas y regiones determinantes de la complementariedad de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal anti-hVEGF murino A.4.6.1 que bloquea la unión de VEGF humano a sus receptores. Aproximadamente un 93 % de la secuencia de aminoácidos de bevacizumab, incluyendo la mayoría de las regiones estructurales, se deriva de IgG1 humana, y aproximadamente un 7 % de la secuencia se deriva del anticuerpo murino A4.6.1. Bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149.000 dáltones y está glucosilado. Bevacizumab y otros anticuerpos anti-VEGF humanizados<se describen además en la pat. de e>E.<UU. n.° 6.884.879, expedida el 26 de febrero de 2005, incorporándose toda>su divulgación expresamente en el presente documento por referencia. Los anticuerpos preferentes adicionales incluyen los anticuerpos de la serie G6 o B20 (por ejemplo, G6-31, B20-4.1), como se describe en la publicación de solicitud PCT n.° WO2005/012359. Para anticuerpos preferentes adicionales, véanse las pat. de EE. UU. n.os 7.060.269, 6.582.959, 6.703.020; 6.054.297; los documentos WO98/45332; WO96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; las publicaciones de solicitudes de patente de EE. UU. n.os 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 y 20050112126; y Popkovet al., (Journal of Immunological Methods288:149-164, 2004). Otros anticuerpos preferentes incluyen los que se unen a un epítopo funcional en el VEGF humano que comprende los residuos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103 y C104 o, de forma alternativa, que comprende los residuos F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 y Q89. Bevacizumab está aprobado para el tratamiento de una serie de tipos de tumores sólidos diferentes, incluyendo cáncer colorrectal metastásico, CPNM avanzado, cáncer de mama metastásico, cáncer de células renales avanzado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, carcinoma hepatocelular irresecable o metastásico y glioblastoma recidivante.

El término "cáncer" se refiere a una enfermedad provocada por una división descontrolada de células anómalas en una parte del cuerpo. En un modo de realización, el cáncer es cáncer de pulmón. En otro modo de realización, el cáncer es CPNM. En otro modo de realización, el cáncer es cáncer colorrectal (por ejemplo, CCR metastásico). En otro modo de realización, el cáncer es cáncer de páncreas. Todavía en otro modo de realización, el cáncer es carcinoma hepatocelular (por ejemplo, irresecable o metastásico). En otro modo de realización, el cáncer es cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama metastásico "CMM"). Todavía en otro modo de realización, el cáncer es carcinoma de células renales (por ejemplo, carcinoma de células renales avanzado). En otro modo de realización, el cáncer es cáncer de ovario. Todavía en otro modo de realización, el cáncer es cáncer de endometrio. "Cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un cáncer caracterizado por tener una mutación KRasG12C.

Como se usa en el presente documento, "tratar" comprende el tratamiento con una cantidad eficaz de un agente terapéutico (por ejemplo, bevacizumab o compuesto 1) o una combinación de agentes terapéuticos (por ejemplo, bevacizumab y compuesto 1). El tratamiento puede ser tratamiento de primera línea (por ejemplo, el paciente puede no haber recibido tratamiento previamente o no haber recibido tratamiento generalizado anterior) o de segunda línea o tratamiento posterior. Por ejemplo, un paciente se "trata" de forma satisfactoria si uno o más síntomas asociados con un cáncer descrito en el presente documento se mitigan o eliminan, incluyendo, pero sin limitarse a, reducir la proliferación de (o destruir) células cancerosas, disminuir los síntomas resultantes de la enfermedad, incrementar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los pacientes.

El término "retrasar la progresión" de una enfermedad se refiere a aplazar, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el padecimiento de un cáncer descrito en el presente documento. Este retraso puede ser de duraciones de tiempo variables, dependiendo de los antecedentes del cáncer descrito en el presente documento y/o del paciente que se trata. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo, en efecto, puede englobar la prevención, en tanto que el paciente no padezca el cáncer.

En el presente documento, una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un agente terapéutico descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab y/o compuesto 1) que logra un resultado terapéutico. En algunos ejemplos, la cantidad eficaz de un agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos es la cantidad del agente o de la combinación de agentes que logra un criterio de valoración clínico como se proporciona en el presente documento. Una cantidad eficaz en el presente documento puede variar de acuerdo con factores tales como el grado de actividad, edad, sexo y peso del paciente, y la capacidad del agente de provocar una respuesta deseada en el paciente. Una cantidad eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del tratamiento se supera por los efectos terapéuticamente beneficiosos. En algunos modos de realización, una cantidad eficaz del fármaco puede tener el efecto de reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la metástasis tumoral; inhibir (es decir, ralentizar o detener) el crecimiento tumoral; y/o aliviar uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una cantidad eficaz de fármaco, compuesto, composición farmacéutica o politerapia descrita en el presente documento puede ser una cantidad suficiente para conseguir el tratamiento terapéutico, directa o bien indirectamente.

La "tasa de respuesta objetiva" o "TRO" se refiere al porcentaje de pacientes con una respuesta completa o respuesta parcial confirmada en dos ocasiones consecutivas con > 4 semanas de diferencia, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v i .1.

"Duración de la respuesta" o "DR" se refiere al tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva comprobada hasta la progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1, o muerte por cualquier motivo, lo que se produzca primero.

La "supervivencia sin progresión" o "SSP" se refiere al tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de la primera aparición registrada de progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador usando RECIST v1.1 o muerte por cualquier causa, lo que se produzca primero.

Como se usa en el presente documento, "respuesta completa" y "RC" se refieren a la desaparición de todas las lesiones diana y (si es aplicable) a la normalización del nivel de marcadores tumorales.

Como se usa en el presente documento, "respuesta parcial" y "RP" se refieren a la persistencia de una o más lesiones no diana y/o (si es aplicable) al mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales. Una Rp también se puede referir a una disminución > 30 % de la suma de diámetros de las lesiones diana, en ausencia de RC, nuevas lesiones y progresión inequívoca en lesiones no diana.

Un "período de administración" o "ciclo" se refiere a un período de tiempo que comprende la administración de uno o más agentes descritos en el presente documento (por ejemplo, compuesto 1 y bevacizumab) y un período de tiempo opcional que comprende la no administración de uno o más de los agentes descritos en el presente documento. Por ejemplo, un ciclo puede ser de 21 días en total e incluir la administración de uno o más agentes descritos en el presente documento (por ejemplo, compuesto 1 y bevacizumab) cada día del ciclo. En otro ejemplo, un ciclo puede ser de 28 días en total e incluir la administración de uno o más agentes descritos en el presente documento (por ejemplo, compuesto 1 y bevacizumab) durante 21 días y un período de descanso de 7 días. Un "período de descanso" se refiere a un período de tiempo donde al menos uno de los agentes descritos en el presente documento (es decir, compuesto 1 y bevacizumab) no se administra. En un modo de realización, un período de descanso se refiere a un período de tiempo donde no se administra ninguno de los agentes descritos en el presente documento (es decir, compuesto 1 y bevacizumab). Un período de descanso como se proporciona en el presente documento puede incluir, en algunos casos, la administración de otro agente que no sea el compuesto 1 o bevacizumab. En dichos casos, la administración de otro agente durante un periodo de descanso no debe interferir ni perjudicar la administración de un agente descrito en el presente documento. En un caso, ciclo como se usa en el presente documento se refiere a ciclos de 21 días sin un período de descanso.

Una "pauta posológica" se refiere a un período de administración de los agentes descritos en el presente documento que comprende uno o más ciclos, donde cada ciclo puede incluir la administración de los agentes descritos en el presente documento en diferentes momentos o en diferentes cantidades.

"QD" se refiere a la administración de un agente descrito en el presente documento una vez al día.

"BID" se refiere a la administración de un agente descrito en el presente documento dos veces al día.

"Q3W" se refiere a la administración de un agente descrito en el presente documento una vez cada tres semanas.

"v.o." se refiere a la administración oral de un agente descrito en el presente documento.

"i.v." se refiere a la administración intravenosa de cualquier agente descrito en el presente documento.

Un acontecimiento adverso clasificado se refiere a la escala de clasificación de intensidad como se establece por los CTCAE del NCI. En un modo de realización, el acontecimiento adverso se clasifica de acuerdo con la tabla a continuación.

El término "paciente" se refiere a un paciente humano. Un paciente puede ser un adulto.

El término "anticuerpo" en el presente documento cubre específicamente anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa), anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre que presenten la actividad biológica deseada. En un caso, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal de longitud completa.

El término "isotipo" o "subclase" de IgG, como se usa en el presente documento, quiere decir cualquiera de las subclases de inmunoglobulinas definidas por las características químicas y antigénicas de sus regiones constantes.

Dependiendo de las secuencias de aminoácidos de los dominios constantes de sus cadenas pesadas, los anticuerpos (inmunoglobulinas) se pueden asignar a diferentes clases. Existen cinco clases principales de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas se pueden dividir además en subclases (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e lgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de inmunoglobulinas se llaman a, y, £, Y y M respectivamente. Las estructuras de subunidades y configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas y se describen en general en, por ejemplo, Abbaset al.,Cellular and Mol. Immunology, 4.a ed. (W.B. Saunders, Co., 2000). Un anticuerpo puede ser parte de una molécula de fusión más grande, formada por asociación covalente o no covalente del anticuerpo con una o más de otras proteínas o péptidos.

Los términos "anticuerpo de longitud completa", "anticuerpo inalterado" y "anticuerpo completo" se usan de manera intercambiable en el presente documento para referirse a un anticuerpo en su forma sustancialmente inalterada, no a fragmentos de anticuerpo como se define a continuación. Los términos se refieren a un anticuerpo que comprende una región Fc.

El término "región Fc" en el presente documento se usa para definir una región C terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina que contiene al menos una porción de la región constante. El término incluye regiones Fc de secuencia natural y regiones Fc variantes. En un aspecto, una región Fc de la cadena pesada de IgG humana se extiende desde Cys226, o desde Pro230, hasta el extremo carboxílico de la cadena pesada. Sin embargo, los anticuerpos producidos por células huésped pueden experimentar escisión postraduccional de uno o más, en particular uno o dos, aminoácidos del extremo C de la cadena pesada. Por lo tanto, un anticuerpo producido por una célula huésped por expresión de una molécula de ácido nucleico específica que codifica una cadena pesada de longitud completa puede incluir la cadena pesada de longitud completa, o puede incluir una variante escindida de la cadena pesada de longitud completa. Este puede ser el caso cuando los dos aminoácidos C terminales finales de la cadena pesada son glicina (G446) y lisina (K447). Por lo tanto, la lisina C terminal (Lys447), o la glicina (Gly446) y lisina (Lys447) C terminales, de la región Fc pueden estar presentes o no. Las secuencias de aminoácidos de cadenas pesadas que incluyen una región Fc se indican en el presente documento sin la lisina C terminal (Lys447), si no se indica de otro modo. En un aspecto, una cadena pesada que incluye una región Fc como se especifica en el presente documento, comprendida en un anticuerpo divulgado en el presente documento, comprende un dipéptido de glicina-lisina C terminal adicional (G446 y K447). En un aspecto, una cadena pesada que incluye una región Fc como se especifica en el presente documento, comprendida en un anticuerpo divulgado en el presente documento, comprende un residuo de glicina C terminal adicional (G446). En un aspecto, una cadena pesada que incluye una región Fc como se especifica en el presente documento, comprendida en un anticuerpo divulgado en el presente documento, comprende un residuo de lisina C terminal adicional (K447). En un modo de realización, la región Fc contiene una única sustitución aminoacídica N297A de la cadena pesada. A menos que se especifique de otro modo en el presente documento, la numeración de residuos aminoacídicos en la región Fc o región constante es de acuerdo con el sistema de numeración EU, también llamado índice EU, como se describe en Kabatet al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD, 1991.

Un "anticuerpo no marcado" se refiere a un anticuerpo que no está conjugado con un resto heterógeno (por ejemplo, un resto citotóxico) o radiomarcador. El anticuerpo no marcado puede estar presente en una composición farmacéutica.

Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo inalterado, que comprende preferentemente la región de unión a antígeno del mismo. En algunos casos, el fragmento de anticuerpo descrito en el presente documento es un fragmento de unión a antígeno. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo monocatenario (por ejemplo, scFv); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.

El término "anticuerpo monoclonal" como se usa en el presente documento se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos y/o se unen al mismo epítopo, excepto por posibles anticuerpos variantes, por ejemplo, que contienen mutaciones naturales o surgen durante la producción de una preparación de anticuerpos monoclonales, estando presentes, en general, dichas variantes en cantidades despreciables. Por el contrario con las preparaciones de anticuerpos policlonales, que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal de una preparación de anticuerpos monoclonales se dirige contra un único determinante en un antígeno. Por tanto, el modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como que se obtiene de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no se ha de interpretar como que requiere la producción del anticuerpo por ningún procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por una variedad de técnicas, incluyendo pero sin limitarse al procedimiento de hibridoma, procedimientos de ADN recombinante, procedimientos de presentación en fagos y procedimientos que utilizan animales transgénicos que contienen todos o parte de los locus de inmunoglobulina humana.

El término "región hipervariable" o "HVR", como se usa en el presente documento, se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y que determinan la especificidad de unión a antígeno, por ejemplo, "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDR").

En general, los anticuerpos comprenden seis CDR: tres en el VH (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) y tres en el VL (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). Las CDR ejemplares en el presente documento incluyen:

(a) los bucles hipervariables que se producen en los residuos aminoacídicos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) (Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b) las CDR que se producen en los residuos aminoacídicos 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) (Kabatet al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); y

(c) los contactos con antígeno que se producen en los residuos aminoacídicos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) y 93-101 (H3) (MacCallumet al.,J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)).

A menos que se indique de otro modo, las CDR se determinan de acuerdo con Kabatet al., supra.Un experto en la técnica entenderá que las designaciones de CDR también se pueden determinar de acuerdo con Chothia,supra,McCallum,suprao cualquier otro sistema de nomenclatura científicamente aceptado.

"Región estructural" o "FR" se refiere a los residuos del dominio variable distintos de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR). La FR de un dominio variable consiste en general en cuatro dominios de FR: FR1, FR2, FR3 y FR4. En consecuencia, las secuencias de CDR y FR aparecen en general en la siguiente secuencia en VH (o VL): FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4.

El término "numeración de residuos de dominio variable como en Kabat" o "numeración de posición de aminoácido como en Kabat" y variaciones del mismo, se refiere al sistema de numeración usado para dominios variables de la cadena pesada o dominios variables de la cadena ligera de la recopilación de anticuerpos en Kabatet al., supra.Usando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos o aminoácidos adicionales correspondientes a un acortamiento de, o inserción en, una FR o HVR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de la cadena pesada puede incluir una única inserción aminoacídica (residuo 52a de acuerdo con Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo, residuos 82a, 82b y 82c, etc., de acuerdo con Kabat) después del residuo 82 de FR de la cadena pesada. La numeración de Kabat de los residuos se puede determinar para un anticuerpo dado por alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada de Kabat "estándar".

El sistema de numeración de Kabat se usa, en general, cuando se hace referencia a un residuo en el dominio variable (aproximadamente los residuos 1-107 de la cadena ligera y los residuos 1-113 de la cadena pesada) (por ejemplo, Kabatet al.,Sequences of Immunological Interest. 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). El "sistema de numeración EU" o "índice EU" se usa, en general, cuando se hace referencia a un residuo en una región constante de la cadena pesada de inmunoglobulina (por ejemplo, el índice EU que se informa en Kabatet al., supra).El "índice EU como en Kabat" se refiere a la numeración de residuos del anticuerpo de EU IgG1 humano.

El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, politerapia, contraindicaciones y/o advertencias que atañen al uso de dichos productos terapéuticos.

Como se usa en el presente documento, "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, por ejemplo, una pauta de tratamiento que incluye la administración de un antagonista de VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab) y el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como tal, "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al paciente.

Un fármaco que se administra "simultáneamente" con uno o más de otros fármacos se administra durante el mismo ciclo de tratamiento, el mismo día de tratamiento que el uno o más de otros fármacos y, opcionalmente, al mismo tiempo que el uno o más de otros fármacos. Por ejemplo, para los tratamientos del cáncer dados cada 3 semanas, los fármacos administrados simultáneamente se administran cada uno el día 1 de un ciclo de 3 semanas.

Politerapias

En el presente documento se proporcionan politerapias (composiciones) que comprenden el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento. En el presente documento se proporcionan además politerapias (composiciones) que comprenden el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab).

En el presente documento se contemplan y describen una variedad de anticuerpos anti-VEGF. En algunos casos, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo monoclonal. En algunos casos, el anticuerpo anti-VEGF es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv y (Fab')2. En algunos casos, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo humanizado. En algunos casos, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo humano. En un modo de realización, el anti-VEGF es bevacizumab (por ejemplo, AVASTIN®, ZIRABEV® (bevacizumab-bvzr) o MVASI® (bevacizumab-awwb)).

En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab. Las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de determinados tumores sólidos que comprenden mutaciones KRasG12C. En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de determinados tipos de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprenden mutaciones KRasG12C En uno de dichos modos de realización, el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) que comprende mutaciones KRasG12C En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende mutaciones KRasG12C. En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer de páncreas que comprende mutaciones KRasG12C.

En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de carcinoma hepatocelular que comprende mutaciones KRasG12C En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer de mama que comprende mutaciones KRasG12C En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de carcinoma de células renales que comprende mutaciones KRasG12C. En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer de endometrio que comprende mutaciones KRasG12C. En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de cáncer de ovario que comprende mutaciones KRasG12C.

En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y un anticuerpo anti-VEGF. En dichos modos de realización, las politerapias son útiles en el tratamiento de un tumor sólido que comprende mutaciones KRasG12C como se describe en el presente documento (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas).

En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab administrado Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En un modo de realización de las politerapias descritas en el presente documento, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una administración QD de dosis fija. La administración es oral (v.o.), donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como un comprimido o cápsula. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula (y se administra) como un comprimido recubierto con película.

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg o 50 mg-100 mg. En otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg. En otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg. Todavía en otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg o 400 mg. En un modo de realización preferente, el compuesto 1 de las politerapias descritas en el presente documento se administra como una sal adipato. En dichos modos de realización, la cantidad del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una cantidad relativa a la forma de base libre. En un modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra BID en una cantidad descrita en el presente documento (por ejemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg).

En un modo de realización de la politerapia descrita en el presente documento, el anticuerpo anti-VEGF se administra de acuerdo con un prospecto del envase. En un modo de realización preferente, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra de acuerdo con el prospecto del envase a una dosis fija de 15 mg/kg. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra durante 90 min ± 15 min.

Como una propuesta general, la cantidad eficaz de un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) administrada a un ser humano estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de paciente, ya sea por una o más administraciones.

En algunos modos de realización ejemplares, el anticuerpo anti-VEGF se administra en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/kg administrado diariamente, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas, por ejemplo. En un modo de realización de este tipo, el anticuerpo anti-VEGF se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas. En otro modo de realización de este tipo, el anticuerpo anti-VEGF se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas.

En un modo de realización, el anticuerpo anti-VEGF se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg/kg cada 3 semanas (Q3W). En otro modo de realización, el anticuerpo anti-VEGF se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg cada 2 semanas (C2S). En dichos modos de realización, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

En un modo de realización preferente, las politerapias descritas en el presente documento comprenden el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento administrado QD y bevacizumab, donde bevacizumab se administra al paciente por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 15 mg/kg Q3W.

En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se usan para tratar cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C. En un modo de realización particular, la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab, donde la politerapia es para tratar cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). En otro modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes. El cáncer de pulmón puede ser cáncer de pulmón en estadio I o II. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón en estadio III o IV.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab. En un modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es CPNM.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1), donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización preferente, el cáncer de pulmón es CPNM.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra<q>D en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización preferente, el cáncer de pulmón es CPNM. En un modo de realización, bevacizumab se administra de acuerdo con un prospecto del envase.

En dichos modos de realización donde la combinación es útil para el tratamiento del cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento, la politerapia puede comprender además la administración de uno o ambos de carboplatino y paclitaxel.

En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se usan para tratar CCR que comprende una mutación KRasG12C En un modo de realización particular, la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab, donde la politerapia es para tratar CCR que comprende una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, el CCR es CCR metastásico (CCRm). En un modo de realización, la politerapia es para el tratamiento de uso de primera línea del CCR que comprende una mutación KRasG12C. En otro modo de realización, la politerapia es para el tratamiento de segunda línea del CCR que comprende una mutación KRasG12C. En un modo de realización de este tipo, el paciente tiene la enfermedad que ha progresado previamente habiendo tenido bevacizumab como tratamiento de primera línea.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de CCR que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra q D en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En dichos modos de realización donde la politerapia es útil en el tratamiento de CCR que comprende una mutación KRasG12C, dichas politerapias pueden comprender además la administración de quimioterapia basada en fluoropirimidina-irinotecán o fluoropirimidina-oxaliplatino.

En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se usan para tratar cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C. En un modo de realización particular, la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab, donde la politerapia es para tratar cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1), donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra q D en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg Q3W, como se describe en el presente documento. En un modo de realización, bevacizumab se administra de acuerdo con un prospecto del envase.

Todavía en otro aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia útil en el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C donde la politerapia comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra<q>D en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg Q3W, como se describe en el presente documento. En un modo de realización, bevacizumab se administra de acuerdo con un prospecto del envase.

Procedimientos de tratamiento

En el presente documento también se proporcionan procedimientos de tratamiento de un tumor sólido que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un tumor sólido de este tipo descrito en el presente documento (por ejemplo, cáncer de pulmón, CCR, cáncer de páncreas, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario). En un modo de realización, es un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón, CCR, cáncer de páncreas, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un tumor sólido de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab).

En un aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab.

En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). En un modo de realización de este tipo, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En otro modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes. En un modo de realización de este tipo, el cáncer es adenocarcinoma de pulmón. En otro modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón microcítico. En otro modo de realización, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón microcítico. Todavía en otro modo de realización, el cáncer de pulmón son tumores glandulares, tumores carcinoides o carcinomas indiferenciados. El cáncer de pulmón puede ser cáncer de pulmón en estadio I o II. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón en estadio III o IV.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de CPNM que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento es para tratar adenocarcinoma. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento comprende 2 o más ciclos. En un modo de realización de este tipo, el procedimiento es para tratar CPNM de primera línea.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de CPNM que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD 50 mg-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 5-20 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En un modo de realización de los procedimientos de tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C como se describe en el presente documento, el procedimiento comprende además administrar al paciente una cantidad eficaz de uno o ambos de carboplatino y paclitaxel.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de CCR que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene CCR, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente de una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento. En otro modo de realización de los procedimientos, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de CCR, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de CCR que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg como se describe en el presente documento. En otro modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg como se describe en el presente documento. En un modo de realización, bevacizumab se administra en una cantidad de 15 mg/kg.

En un modo de realización de dichos procedimientos para tratar CCR que comprende una mutación KRasG12C, dichos procedimientos comprenden además administrar al paciente una cantidad eficaz de quimioterapia basada en fluoropirimidina-irinotecán o fluoropirimidina-oxaliplatino.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene cáncer de páncreas, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento. En otro modo de realización de los procedimientos, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de páncreas, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab.

En otro modo de realización, está un procedimiento de tratamiento de cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg-20 mg/kg como se describe en el presente documento. En un modo de realización, bevacizumab se administra en una cantidad de 15 mg/kg. En otro modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento. En otro modo de realización de los procedimientos, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y bevacizumab.

En otro modo de realización, está un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg-20 mg como se describe en el presente documento. En un modo de realización, bevacizumab se administra en una cantidad de 15 mg/kg. En otro modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg como se describe en el presente documento.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una administración QD de dosis fija. En un modo de realización, la administración es oral (v.o.), donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como un comprimido o cápsula. En un modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD en una cantidad de 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg o 50 mg-100 mg. En otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg. En otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg. Todavía en otro modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg o 400 mg. En un modo de realización preferente, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las politerapias descritas en el presente documento se administra como una sal adipato. En dichos modos de realización, la cantidad del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una cantidad relativa a la forma de base libre.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, bevacizumab se administra en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/kg administrado diariamente, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas, por ejemplo. En un modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, bevacizumab se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg/kg cada 3 semanas (Q3W). En otro modo de realización, bevacizumab se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg cada 2 semanas (C2S).

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de CPNM que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar adenocarcinoma.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de CCR que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W una cantidad eficaz de bevacizumab en una cantidad de 15 mg/kg el día 1 del primer ciclo de 21 días.

Los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden incluir la administración de una politerapia descrita en el presente documento como parte de una pauta posológica. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica comprende uno o más ciclos. En otro modo de realización, la pauta posológica comprende al menos 2 ciclos. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona la pauta posológica comprende 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 o 72 ciclos. Todavía en otro modo de realización, la pauta posológica comprende aproximadamente 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18, 2-12 o 2-6 ciclos. En un modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que la respuesta deseada (por ejemplo, SSP, SG, TRO y/o DR) alcanza un resultado deseado (por ejemplo, incremento en SSP, SG, TRO y/o DR en comparación con un control descrito en el presente documento). En otro modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que se desarrolle toxicidad o el paciente experimente de otro modo uno o más acontecimientos adversos (AA) que prevengan la administración adicional. Todavía en otro modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta la progresión de la enfermedad.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, a un paciente se le administra un total de 1 a 50 dosis de bevacizumab, por ejemplo, 1 a 50 dosis, 1 a 45 dosis, 1 a 40 dosis, 1 a 35 dosis, 1 a 30 dosis, 1 a 25 dosis, 1 a 20 dosis, 1 a 15 dosis, 1 a 10 dosis, 1 a 5 dosis, 2 a 50 dosis, 2 a 45 dosis, 2 a 40 dosis, 2 a 35 dosis, 2 a 30 dosis, 2 a 25 dosis, 2 a 20 dosis, 2 a 15 dosis, 2 a 10 dosis, 2 a 5 dosis, 3 a 50 dosis, 3 a 45 dosis, 3 a 40 dosis, 3 a 35 dosis, 3 a 30 dosis, 3 a 25 dosis, 3 a 20 dosis, 3 a 15 dosis, 3 a 10 dosis, 3 a 5 dosis, 4 a 50 dosis, 4 a 45 dosis, 4 a 40 dosis, 4 a 35 dosis, 4 a 30 dosis, 4 a 25 dosis, 4 a 20 dosis, 4 a 15 dosis, 4 a 10 dosis, 4 a 5 dosis, 5 a 50 dosis, 5 a 45 dosis, 5 a 40 dosis, 5 a 35 dosis, 5 a 30 dosis, 5 a 25 dosis, 5 a 20 dosis, 5 a 15 dosis, 5 a 10 dosis, 10 a 50 dosis, 10 a 45 dosis, 10 a 40 dosis, 10 a 35 dosis, 10 a 30 dosis, 10 a 25 dosis, 10 a 20 dosis, 10 a 15 dosis, 15 a 50 dosis, 15 a 45 dosis, 15 a 40 dosis, 15 a 35 dosis, 15 a 30 dosis, 15 a 25 dosis, 15 a 20 dosis, 20 a 50 dosis, 20 a 45 dosis, 20 a 40 dosis, 20 a 35 dosis, 20 a 30 dosis, 20 a 25 dosis, 25 a 50 dosis, 25 a 45 dosis, 25 a 40 dosis, 25 a 35 dosis, 25 a 30 dosis, 30 a 50 dosis, 30 a 45 dosis, 30 a 40 dosis, 30 a 35 dosis, 35 a 50 dosis, 35 a 45 dosis, 35 a 40 dosis, 40 a 50 dosis, 40 a 45 dosis o 45 a 50 dosis. En un modo de realización preferente, las dosis se administran por vía intravenosa.

En determinados modos de realización, los agentes terapéuticos de las politerapias descritas en el presente documento (por ejemplo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab) se pueden administrar de cualquier manera adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, bevacizumab se puede administrar secuencialmente (en días diferentes) o simultáneamente (en el mismo día o durante el mismo ciclo de tratamiento) que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, bevacizumab se administra después de la administración del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, bevacizumab se administra después de la administración del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se puede administrar el mismo día. En un modo de realización, bevacizumab se puede administrar después de la administración del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo el mismo día. Por ejemplo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar el día 1 de cada ciclo antes de la administración de bevacizumab el día 1 de cada ciclo, donde el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a continuación QD durante los siguientes 20 días del ciclo de 21 días.

En un modo de realización preferente, bevacizumab se administra por vía intravenosa después del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, aproximadamente 60 minutos). En un ejemplo, bevacizumab se puede administrar por vía intravenosa durante 90 minutos ± 15 minutos. Si se tolera la primera infusión, la segunda administración de bevacizumab se administra i.v. durante 60 minutos ± 10 min. Si se tolera la administración de 60 minutos, a continuación, todas las infusiones posteriores se pueden suministrar durante 30 minutos ± 10 minutos. En algunos ejemplos, el bevacizumab se administra como una inyección intravenosa lenta o inyección intravenosa rápida.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos para tratar el cáncer de pulmón que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una pauta de tratamiento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal adipato) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab). En un modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 es una sal adipato y el anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento es bevacizumab. En otro modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (50 mg-500 mg). En otro modo de realización de dichos procedimientos, bevacizumab se administra Q3W como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (por ejemplo, 5-20 mg/kg). En dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab se pueden administrar como se describe en el presente documento. En dichos procedimientos, el cáncer de pulmón puede ser CPNM que comprende una mutación KRasG12C.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos para tratar el CCR que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una pauta de tratamiento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal adipato) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab). En un modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 es una sal adipato y el anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento es bevacizumab. En otro modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (50 mg-500 mg). En otro modo de realización de dichos procedimientos, bevacizumab se administra Q3W como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (por ejemplo, 5-20 mg/kg). En dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab se pueden administrar como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos para tratar el cáncer de páncreas que comprende una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una pauta de tratamiento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal adipato) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab). En un modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 es una sal adipato y el anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento es bevacizumab. En otro modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (50 mg-500 mg). En otro modo de realización de dichos procedimientos, bevacizumab se administra Q3W como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (por ejemplo, 5-20 mg/kg). En dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab se pueden administrar como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos para tratar carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario que comprende una mutación KRasG12C mutación en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una pauta de tratamiento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal adipato) y un anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento (por ejemplo, bevacizumab). En un modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 es una sal adipato y el anticuerpo anti-VEGF descrito en el presente documento es bevacizumab. En otro modo de realización de dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (50 mg-500 mg). En otro modo de realización de dichos procedimientos, bevacizumab se administra Q3W como se describe en el presente documento y en una cantidad como se describe en el presente documento (por ejemplo, 5-20 mg/kg). En dichos procedimientos, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab se pueden administrar como se describe en el presente documento.

En algunos casos, la pauta de tratamiento incluye la administración de uno o más tratamientos adicionales, donde el tratamiento adicional es uno o más agentes limitantes de efectos secundarios (por ejemplo, agentes destinados a disminuir la aparición y/o gravedad de los efectos secundarios del tratamiento, tales como agentes antináuseas, un corticoesteroide (por ejemplo, prednisona o un equivalente, por ejemplo, en una dosis de 1-2 mg/kg/día), medicamento(s) de reemplazo hormonal y similares).

Como se proporciona en el presente documento, un paciente se debe evaluar y tener un resultado de prueba confirmado para una mutación KRasG12C como se expone en el presente documento. Un paciente descrito en el presente documento al que se le haya diagnosticado CPNM no debe tener un segundo iniciador oncogénico concurrente conocido (por ejemplo, para CPNM: mutaciones de EGFR sensibilizantes, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600E, fusiones de NTRK, fusiones de RET; o para adenocarcinoma de colon o recto: mutación BRAF V600E, amplificación de ERBB2). En un modo de realización, dichos segundos iniciadores oncogénicos se determinan usando NGS (por ejemplo, por el ensayo de NGS de la Foundation Medicine, Inc. (FMI)).

En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) conocidas y no tratadas, o activas (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticoesteroides para el control sintomático). Un paciente se puede tratar usando los procedimientos descritos en el presente documento cuando dicho paciente tiene antecedentes de metástasis del SNC tratadas, cuando un paciente de este tipo: (1) tiene una enfermedad medible o evaluable fuera del SNC; (2) no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal; (3) no requiere continuamente corticoesteroides como tratamiento para metástasis del SNC, cesándose los corticoesteroides durante > 2 semanas antes de la administración de una politerapia como se describe en el presente documento y no tiene síntomas continuos atribuidos a metástasis del SNC; (4) no se ha sometido a radiación estereotáctica dentro de los 7 días ni a radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1 como se describe en el presente documento; y (5) no tiene indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiográfico de cribado.

En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento ha recibido tratamiento anterior con un inhibidor específico de KRasG12C.

En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico como tratamiento antineoplásico dentro de las 3 semanas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento, u hormonoterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento, excepto por lo siguiente:

(a) tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

(b) Los inhibidores de cinasa, aprobados por las autoridades sanitarias, se pueden usar hasta 2 semanas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento, siempre que cualquier toxicidad relacionada con el fármaco se haya resuelto por completo; o

(c) el tratamiento con un agente en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento, lo que sea más corto.

En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido radioterapia (excepto radiación paliativa para metástasis óseas y radiación para metástasis del SNC como se describe anteriormente) como tratamiento del cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. Todavía en otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido radiación paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene hipertensión mal controlada (por ejemplo, sistólica > 150 mmHg o diastólica > 100 mmHg). En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene antecedentes o indicios de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no toma aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) actual o recientemente (por ejemplo, < 10 días anteriores al inicio del tratamiento de estudio). Todavía en otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene antecedentes de trastornos trombóticos dentro de los últimos 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de estudio. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene proteinuria > 2+ en el análisis de orina con tira reactiva durante el cribado o en la evaluación del día 1 del ciclo 1 planificada se debe someter a una obtención de una muestra de orina de 24 horas y debe demostrar < 1 g de proteína en las 24 horas anteriores a la administración de un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) como se describe en el presente documento.

En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene una herida grave que no cicatriza, una úlcera activa o una fractura ósea sin tratar. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses de la administración de un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) como se describe en el presente documento. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre roja) dentro de un mes anterior a la administración de un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) como se describe en el presente documento. Todavía en otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene una infiltración tumoral clara en los grandes vasos torácicos observada en las imágenes ni una cavitación clara de las lesiones pulmonares observada en las imágenes.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento. En un modo de realización, se usa (UL2) una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de CPNM como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL5) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL6) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UL7) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En dichos modos de realización de los usos descritos en el presente documento, el cáncer de pulmón puede ser CPNM. En otro modo de realización de este tipo de los usos descritos en el presente documento, a un paciente descrito en el presente documento se le diagnostica CPNM mediado por una mutación KRasG12C

En el presente documento se proporciona además el uso (UC1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de CCR como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UC2) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de<c>C<r>como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UC3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de c Cr como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UC4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CCR como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UC5) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CCR como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UC6) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CCR como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP2) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP5) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UP6) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA2) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA5) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporciona además el uso (UA6) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD aproximadamente 50-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W aproximadamente 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento.

El desarrollo de tratamientos de combinación plantea desafíos que incluyen, por ejemplo, la selección de agentes para politerapia que puedan dan lugar a eficacia mejorada mientras se mantiene una toxicidad aceptable. Un desafío particular es la necesidad de distinguir la toxicidad incremental de la combinación. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la politerapia descrita en el presente documento (por ejemplo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab) se administra en una pauta posológica que comprende una pauta posológica escalonada. En un modo de realización de este tipo, el paciente tiene un número o grado reducido de acontecimientos adversos (AA) comparable a un control (por ejemplo, tratamiento SOC, tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o bevacizumab) solo).

En general, se entiende que cuando se produce un acontecimiento adverso, existen cuatro opciones: (1) continuar el tratamiento tal cual con tratamiento concurrente opcional; (2) ajustar la dosis de uno o más agentes en la pauta posológica; (3) suspender la administración de uno o más agentes en la pauta posológica; o (4) cesar la administración de uno o más agentes en la pauta posológica. En un modo de realización, no se modifica la cantidad del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro modo de realización, no se modifica la cantidad de bevacizumab administrada. En un modo de realización, cuando se interrumpe la administración de bevacizumab, la siguiente administración del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se produce el mismo día que se reanuda la administración de bevacizumab. En un modo de realización, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra sin alimentos (es decir, un paciente no debe comer al menos 2 horas antes y 1 hora después de la administración).

En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento experimenta toxicidad gastrointestinal como un AA en un grado de menos que o igual a 2. En un modo de realización de este tipo, la toxicidad gastrointestinal es diarrea, náuseas o vómitos. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento experimenta fototoxicidad. En dichos modos de realización, el paciente debe usar protector solar y ropa protectora al aire libre.

A los pacientes descritos en el presente documento también se les pueden administrar tratamientos concurrentes que incluyen: (a) medicamentos anticonvulsivos o warfarina; (b) anticonceptivos orales u otro tratamiento de mantenimiento permitido; (c) medicamentos antieméticos y antidiarreicos, siempre que dichos medicamentos no se administren de forma profiláctica antes del tratamiento inicial con el fármaco de estudio; (d) analgésicos administrados según la práctica clínica estándar; (e) tratamiento con bifosfonato y denosumab para metástasis óseas u osteopenia/osteoporosis; o (f) suplementos de multivitaminas, de calcio y de vitaminas C, D y E.

Los pacientes descritos en el presente documento no pueden tomar de forma concurrente tratamientos que incluyan (1) inhibidores de CYP3A4 fuertes/moderados (por ejemplo, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, aprepitant, conivaptán, fluvoxamina, diltiazem, nefazodona, mibefradil, verapamilo y zumo de pomelo o suplementos de pomelo) o (2) inductores de CYP3A4 fuertes/moderados (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, etravirina, modafinilo, hiperforina (hierba de San Juan) y ciproterona).

En otro modo de realización, a los pacientes descritos en el presente documento no se les administra ninguno de los siguientes tratamientos:

(a) cualquier otro tratamiento en fase de investigación clínica (excluyendo el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o bevacizumab) dentro de las 3 semanas o cinco semividas anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento, lo que sea más corto, o durante dicho tratamiento;

(b) tratamiento concurrente destinado al tratamiento del cáncer, ya sea aprobado por la FDA o experimental, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, fitoterapia o tratamiento hormonal, excepto lo siguiente:

(i) tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

(ii) tratamiento de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales;

(c) radioterapia para enfermedad progresiva inequívoca con excepción de nuevas metástasis cerebrales en el contexto de una respuesta generalizada como sigue: a los pacientes que han demostrado control de su enfermedad generalizada (definida como que han recibido un beneficio clínico [es decir, una RP, RC o EE durante >3 meses]), pero que han presentado metástasis cerebrales que son tratables con radiación, se les permitirá continuar recibiendo tratamiento con el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante el estudio hasta que experimenten una progresión generalizada de su enfermedad y/o una progresión adicional en el cerebro (en base a las evaluaciones del investigador).

(d) Quinidina u otros agentes antiarrítmicos; o

(e) inicio o dosis incrementada de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (CSF; por ejemplo, CSF de granulocitos; filgrastim, CSF de granulocitos/macrófagos; sargramostim, pegfilgrastim, eritropoyetina, darbepoetina y trombopoyetina) desde 7 días antes del día 1 del ciclo 1;

En un modo de realización de dichos procedimientos, al paciente se le diagnostica un cáncer descrito en el presente documento. En otro modo de realización de dichos procedimientos, la muestra es una muestra de tumor tomada del sujeto. En un modo de realización de este tipo, la muestra se toma antes de la administración de cualquier tratamiento descrito en el presente documento. En otro modo de realización de este tipo, la muestra se toma antes de la administración de al menos un agente descrito en el presente documento. En algunas modos de realización, se pueden tomar muestras de tumor a intervalos especificados durante el tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento para evaluar el tratamiento.

La determinación de si un tumor o cáncer comprende una mutación KRasG12C se puede abordar evaluando la secuencia de nucleótidos que codifica la proteína K-Ras, evaluando la secuencia de aminoácidos de la proteína K-Ras, o evaluando las características de una supuesta proteína mutante de K-Ras. La secuencia de K-Ras humano natural (por ejemplo, n.° de acceso NP203524) es conocida en la técnica. En un modo de realización de este tipo, se evalúa una muestra de un paciente descrito en el presente documento para determinar una mutación KRasG12C usando, por ejemplo, inmunohistoquímica (IHQ) o secuenciación NGS.

En el presente documento se proporcionan además procedimientos de tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprenden una mutación KRasG12C administrando una politerapia como se describe en el presente documento. En un modo de realización de dichos procedimientos, el procedimiento comprende:

(a) determinar la ausencia o presencia de una mutación KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un diagnóstico sospechoso de cáncer; y

(b) administrar al paciente una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una cantidad eficaz del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab.

En un modo de realización de este tipo, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5-20 mg/kg.

En el presente documento se proporcionan además procedimientos de tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación KRasG12C donde el procedimiento comprende:

(a) determinar la ausencia o presencia de una mutación KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un diagnóstico sospechoso de cáncer; y

(b) administrar al paciente una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar QD 50 mg-500 mg del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días; y (ii) administrar Q3W 15 mg/kg de bevacizumab el día 1 del primer ciclo de 21 días.

En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RC tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RP tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene EE tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos de inhibición del crecimiento tumoral o producción de regresión tumoral en un paciente descrito en el presente documento administrando una politerapia descrita en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene un cáncer descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en uno o más ciclos de 21 días como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene CPNM, CCR o cáncer de páncreas como se describe en el presente documento administrando una politerapia que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en uno o más ciclos de 21 días como se describe en el presente documento.

En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene un cáncer descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en uno o más ciclos de 21 días como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene CPNM, CCR o cáncer de páncreas descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en uno o más ciclos de 21 días como se describe en el presente documento.

Kits

Las politerapias descritas en el presente documento se pueden proporcionar como un kit que comprende uno o más de los agentes descritos en el presente documento para su administración. En un modo de realización, el kit incluye el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) para su administración en combinación con bevacizumab como se describe en el presente documento. En otro modo de realización, el kit incluye el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) envasado conjuntamente con bevacizumab, donde el kit comprende dosificaciones formuladas separadas de cada agente.

En el presente documento también se proporciona un artículo de fabricación o un kit que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab). En algunos casos, el artículo de fabricación comprende además un prospecto del envase que comprende instrucciones para usar el anticuerpo anti-VEGF para tratar o retrasar la progresión de un tumor sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón, CCR o cáncer de páncreas, como se describe en el presente documento). En un modo de realización de este tipo, el cáncer es CPNM. En un modo de realización, el artículo de fabricación comprende además un prospecto del envase que comprende instrucciones para usar bevacizumab en combinación con el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) para tratar o retrasar la progresión del CPNM en un paciente.

En algunos casos, el anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) y el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) están en el mismo recipiente o en recipientes separados. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, bolsas y jeringuillas. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio, plástico (tal como poli(cloruro de vinilo) o poliolefina) o aleación metálica (tal como acero inoxidable o Hastelloy). En algunos casos, el recipiente contiene la formulación y la etiqueta en, o asociada con, el recipiente puede indicar instrucciones de uso. El artículo de fabricación o kit puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringuillas y prospectos del envase con instrucciones para su uso. En algunos casos, el artículo de fabricación incluye además uno o más de otro agente (por ejemplo, un agente quimioterápico o agente antineoplásico adicional). Los recipientes adecuados para el uno o más agentes incluyen, por ejemplo, frascos, viales, bolsas y jeringuillas.

Cualquiera de los artículos de fabricación o kits descritos en el presente documento puede incluir instrucciones para administrar el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato del compuesto 1) y/o el anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab) a un paciente de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.

Biomarcadores

En un modo de realización, se mide la alquilación de KRasG12C por el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el paciente. En un modo de realización de este tipo, la medición se realiza usando una muestra y se somete a prueba para determinar la alquilación de KRasG12C como se proporciona en el presente documento. En otro modo de realización, se realiza la evaluación de biomarcadores de ADNtc (por ejemplo, KRasG12C) de sangre periférica.

En un modo de realización, se realiza la modulación de los genes diana KRAS/MAPK (por ejemplo,DUSP6, SPRY4),los componentes de la vía (por ejemplo, pERK, pS6) y los biomarcadores relacionados (por ejemplo, Ki67) a través del análisis de biopsias de tumor en fresco previas al tratamiento y durante el tratamiento emparejadas.

Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación.

Ejemplos

Ejemplo 1: trabajo preclínico

El gen homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten (KRAS) codifica una GTPasa que desempeña un papel principal en la mediación del crecimiento celular y la señalización de supervivencia. Las mutaciones en KRAS que dan como resultado sustituciones aminoacídicas en glicina 12 (G12), glicina 13 (G13) y glutamina 61 (Q61) son comunes en tumores y se asocian con la oncogénesis y el mantenimiento del crecimiento de tumor agresivo (Deret al.Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79(11 ):3637-40; Paradaet al.Nature 1982; 297(5866):474-8; Santoset al.Nature 1982; 298(5872):343-7; Taparowskyet al.Nature 1982; 300(5894):762-5; Caponet al.Nature 1983; 304(5926):507-13). La mutación KRASG12C es predominante en el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), el cáncer colorrectal y otros tipos de tumores (Prioret al.Cancer Res 2012; 72(10):2457-67; Vogelesteinet al.Science 2013; 339(6127):1546-58). El compuesto 1 es un agente terapéutico antineoplásico oral que se dirige selectivamente a KRASG12C, dando como resultado una inhibición covalente e irreversible de KRASG12C. Para los ejemplos descritos en el presente documento, el compuesto 1 se referirá a la sal adipato del compuesto 1 a menos que se especifique de otro modo. El compuesto 1 no se dirige a otras mutaciones en KRAS, la forma natural de KRAS u otros miembros de la familia RAS. El tratamiento de tumores o células positivas para KRASG12C con el compuesto 1 da como resultado una señalización de la vía KRAS disminuida, la supresión del crecimiento de células/células tumorales y la inducción de la apoptosis. La señalización de RAS constitutiva en los tumores altera el microentorno tumoral de múltiples maneras, incluyendo la inducción de múltiples citocinas angiogénicas e inmunosupresoras, tales como VEGF, IL-6, IL-8, GCSF y GM-CSF. Por lo tanto, las estrategias de combinación para dirigirse al crecimiento mediado por KRAS intrínseco del tumor y a la señalización de supervivencia junto con agentes que se dirigen eficazmente a las vías del estroma tumoral de apoyo son de gran interés terapéutico.

Se evaluó la eficacia antitumoralin vivodel compuesto 1 (50 mg/kg, v.o., QD) solo o en combinación con anti-VEGF en el modelo de tumor de xenoinjerto de CP<n>M NCI-H2122(KRASG12C).El tratamiento con el compuesto 1 como único agente dio como resultado una estabilización tumoral (un 98 % de inhibición de crecimiento tumoral (TGI)), mientras que el tratamiento con un anti-VEGF como único agente mostró una inhibición de crecimiento lenta (un 70 % de TGI). Estos estudios demuestran que la combinación del compuesto 1 y anti-VEGF dio como resultado una mejora inicial en la respuesta tumoral temprana y un incremento en la actividad antitumoral (un 102 % de TGI) en relación con el compuesto 1 como único agente,. Todas las dosis y combinaciones sometidas a prueba se toleraron en base a cambios mínimos en el peso corporal y la condición global del animal.

El compuesto 1 (sal de ácido adípico) era una solución a una concentración de 11,5 mg/ml en metilcelulosa al 0,5 % (p/v). El anti-VEGFA B20.4.1.1 (Mu anti-VEGFA B20.4.1.1; a continuación en el presente documento denominado anti-VEGF) era una solución en tampón de histidina (acetato de histidina 20 nM, sacarosa 240 nM, Tween 20™ al 0,02 %, pH 5,5). El control de vehículo dosificado por vía oral era metilcelulosa al 0,5 % (p/v). El control de isotipo anti-gD (Hu anti-gD 5B6; a continuación en el presente documento denominado control de isotipo) era una solución en solución salina.

Se obtuvieron ratones atímicos hembra que tenían 9-10 semanas de edad del Laboratorio Charles River (Hollister, CA), que pesaban en promedio 26,0 g. Los ratones se alojaron en jaulas microaisladoras estándar para roedores y se aclimataron a las condiciones de estudio al menos 3 días antes de la implantación de células tumorales. Para el estudio solo se usaron animales que parecían estar sanos y que no presentaban anomalías evidentes.

Se obtuvieron células de carcinoma de pulmón no microcítico humano NCI-H2122 de la American Type Culture Collection (Rockville, MD) y albergan una mutación oncogénica G12C enK-RAS.Se cultivaron las célulasin vitro,se recogieron en crecimiento en fase logarítmica y se resuspendieron en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía Matrigel (BD Biosciences; San José, CA) en una proporción 1:1. A continuación, se implantaron las células subcutáneamente en el tórax lateral derecho de 60 ratones atímicos. A cada ratón se le inyectó 10 * 106 células en un volumen de 100 pl. Se supervisaron los tumores hasta que alcanzaron un volumen tumoral medio de 115-228 mm3. Se distribuyeron los ratones en cuatro grupos en base a los volúmenes tumorales, con n=10 ratones por grupo. El volumen tumoral medio en los cuatro grupos fue de 146 mm3 al inicio de la dosificación.

Se les dio a los ratones vehículo (100 pl de MC al 0,5 %) o 50 mg/kg de compuesto 1 (expresado como equivalentes de base libre). Se administraron el vehículo MC y el compuesto 1 diariamente (QD) por vía oral (v.o.) por sonda nasogástrica durante 21 días en un volumen de 100 pl. Se administraron el control de isotipo y los anticuerpos anti-VEGF por vía intravenosa (i.v.) a 10 mg/kg para la primera dosis y, a continuación, por vía intraperitoneal (i.p.) a 5 mg/kg para las dosis posteriores en una pauta de dos veces por semana (BIW).

Se registraron los tamaños de los tumores y los pesos corporales de los ratones dos veces por semana durante el transcurso del estudio. Se sacrificaron los ratones rápidamente cuando el volumen tumoral excedió los 2000 mm3 o si la pérdida de peso corporal fue > 20 % de su peso inicial.

Tabla 1

Conc. = concentración; v.o. = por vía oral; QD = una vez al día.

Nota: el control de vehículo fue metilcelulosa al 0,5 % (p/v) (100 pl); Ab de isotipo anti-gD (10 mg/kg, primera dosis i.v., seguida de 5 mg/kg, i.p., BIW)

aLos niveles de dosis y concentraciones se expresan como equivalentes de base libre y se dosificaron una vez al día (QD) durante 21 días.

Se calcularon todas las concentraciones en base a un peso corporal medio de 23 g para la raza de ratón atímico usada en este estudio.

Se midieron los volúmenes tumorales en dos dimensiones (longitud y anchura) usando calibradores Ultra Cal-IV (modelo 54 - 10 - 111; Fred V. Fowler Co.; Newton, MA) y se analizaron usando Excel, versión 14.2.5 (Microsoft Corporation; Redmond WA). Se calculó el volumen tumoral con la siguiente fórmula:

Tamaño del tumor (mm3) = (medición más larga * medición más corta2) * 0,5

Se observaron las respuestas antitumorales, definiéndose las respuestas parciales (RP) como una disminución >50 % del volumen tumoral inicial y definiéndose las respuestas completas (RC) como una disminución de un 100 % en el volumen tumoral.

Se midieron los pesos corporales de los animales usando una báscula Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). Se calculó el porcentaje de cambio de peso usando la siguiente fórmula:

Cambio de peso corporal (%) = [(peso corporal actual/peso corporal inicial) - 1) * 100]

Se empleó un modelo mixto aditivo generalizado (GAMM) para analizar los volúmenes tumorales transformados a lo largo del tiempo, ya que este enfoque aborda tanto las mediciones repetidas de los mismos sujetos de estudio como las retiradas modestas antes del final del estudio (Linet al.Wiley Online Library; 1999; 61:381-400 y Liang Biometrical Journal. Wiley Online Library; 2005; 47:358-68). Como los tumores presentan en general un crecimiento exponencial, se sometieron los volúmenes tumorales a una transformación logarítmica natural antes del análisis.

Se obtuvieron las estimaciones de eficacia calculando la diferencia porcentual entre el ABC corregida por el valor de referencia promedio diario de los ajustes de grupo pertinente en la escala original (es decir, sin transformar) durante un período de tiempo común.

También se empleó un modelo mixto aditivo generalizado (GAMM) para analizar los pesos corporales brutos (es decir, gramos) a lo largo del tiempo. Después del ajuste de datos, se normalizaron los datos de peso corporal bruto en cada punto de tiempo de todos los animales individuales y todos los ajustes de grupo y se volvieron a representar gráficamente por separado de dos maneras distintas: 1) normalizados al peso inicial e informados como un porcentaje para proporcionar un % de cambio de peso corporal y 2) normalizados al peso máximo hasta la fecha e informados como un porcentaje para proporcionar un % de pérdida de peso corporal.

Se evaluó la eficacia antitumoral en ratones atímicos que portaban xenoinjertos de CPNM NCI-H2122 humano tras el tratamiento con el compuesto 1 (50 mg/kg, v.o., QD) solo en comparación con anti-VEGF como único agente (10 mg/kg, i.v., primera dosis, a continuación 5 mg/kg, i.p., BIW). Los tratamientos con un único agente dieron como resultado una inhibición de crecimiento tumoral (TGl). El compuesto 1 dio como resultado un 98 % de TGI con 2/10 respuestas parciales (RP) y el anti-VEGF dio como resultado un 70 % de TGI con 0/10 RP, en relación con los controles de vehículo. En comparación, la combinación del compuesto 1 y anti-VEGF dio lugar a una eficacia antitumoral más consecuente dentro de la primera semana de tratamiento, con solo 2/10 ratones mostrando incrementos en el volumen tumoral, en relación con 5/10 en el grupo del compuesto 1 y 9/10 en el grupo anti-VEGF. Una mejora en la eficacia antitumoral en relación con el compuesto 1 como único agente fue de un 102 % de TGI con 1/10 RP (véase la FIG. 1 y la FIG. 2).

Tabla 2 Resumen de la actividad antitumoral del compuesto 1 dosificado solo o en combinación con anti-VEGF en xenoinjertos tumorales de CPNM NCI-H2122 en ratones atímicos

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; QD = una vez al día; IT = incidencia de tumor.

Notas: % de TGI = porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral en base al ABC (véase la sección Análisis de datos para ver la ecuación).

Vehículos = metilcelulosa al 0,5%(p/v).

Se realizaron estudios de eficacia antitumoral de combinación en el modelo de tumor de xenoinjerto de CPNM humano NCI-H2122, demostrando que el compuesto 1 y el anti-VEGF suprimen el crecimiento del tumor (un 98 % de TGI y un 70 % de TGI, respectivamente) como únicos agentes. La combinación del compuesto 1 con el anti-VEGF dio lugar a una respuesta antitumoral mostrando un 80 % de los ratones (8/10) reducciones en el tamaño de tumor inicial, en relación con un 50 % (5/10) de los ratones del grupo del compuesto 1 y un 10 % (1/10) en el grupo de control anti-VEGF. La actividad antitumoral para la combinación del compuesto 1 y anti-VEGF mostró una mejora en la eficacia antitumoral (un 102 % de t G i) en relación con el compuesto 1 solo (un 98 % de TGI). Estos datos demuestran que la combinación del compuesto 1 con el anti-VEGF es bien tolerada y tiene mejoras en la respuesta tumoral inicial y en la actividad antitumoral global en el modelo de tumor de xenoinjerto humano de CPNM NCI-H2122.

Ejemplo 2:

KRASes el oncogén mutado con mayor frecuencia en hasta un 25 % de los cánceres y se asocia con resistencia a ciertos tratamientos de referencia y un pronóstico global desfavorable. Aunque se han desarrollado inhibidores selectivos como tratamiento antineoplásico para dirigirse a otros nodos en la vía RAS/MAPK, la oncoproteína KRAS se consideraba no tratable con medicamentos hasta el reciente descubrimiento del bolsilloSwitchII (Ostrem,et al.Nature 2013; 503:548-51). Con este hallazgo, se están evaluando los inhibidores de molécula pequeña covalentes que tienen como objetivo dirigirse a KRAS y, específicamente, a la mutación KRASG12C, en el desarrollo clínico temprano.

Otros inhibidores de KRASG12C. AMG 510 (sotorasib) es una molécula pequeña que inhibe irreversiblemente KRASG12C bloqueándolo en su estado unido a GDP inactivo. AMG-510 se está investigando actualmente en estudios clínicos en curso. Los pacientes en esos estudios recibieron una mediana de 3 (intervalo, de 0 a 11) líneas de tratamientos antineoplásicos anteriores para la enfermedad metastásica antes de entrar al estudio. En general, se informaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en un 56,6 % de los pacientes; un 11,6 % de los pacientes experimentó un acontecimiento de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento, y un 1,6 % de los pacientes experimentó un acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento. Los acontecimientos de grado 3 que se produjeron en más de un paciente incluyeron incremento de ALT, diarrea, anemia, incremento de AST e incremento de fosfatasa alcalina. Un paciente experimentó un incremento de ALT relacionado con el tratamiento de grado 4, y un paciente cesó<a>M<g>510 debido a un incremento de ALT y AST relacionado con el tratamiento de grado 3. Si bien se informó de actividad antitumoral, existen acontecimientos adversos asociados con AMG-510. Los pacientes tuvieron una respuesta objetiva confirmada en un 32,2 % de los pacientes con CPNM y la mediana de la duración de la respuesta fue de 10,9 meses (intervalo, de 1,1+ a 13,6) en los pacientes. Se informó de que la mediana de SSP fue de 6,3 meses (intervalo, de 0,0+ a 14,9+) en pacientes con CPNM (Honget al.New Eng J Med 2020; 383:1207-17).

MRTX849 es un inhibidor de KRASG12C de molécula pequeña selectivo de mutantes que se está evaluando en un estudio clínico de pacientes con tumores sólidos avanzados con la mutación<k>R<a>SG12C Recientemente se informaron de datos de un total de 17 pacientes (incluyendo 10 pacientes con CPNM y 4 pacientes con CCR), de los que 12 pacientes se habían sometido al menos a una evaluación de tumor durante el tratamiento (incluyendo 6 pacientes con CPNM y 4 pacientes con CCR). La mayoría de los pacientes había recibido 3 o más pautas antineoplásicas anteriores antes de su entrada al estudio (12 de 17 pacientes, un 71 %). Los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se informaron en > 10 % de los pacientes: diarrea, náuseas, AST incrementado, vómitos, fatiga, ALT incrementada, creatinina incrementada, distensión abdominal, dolor abdominal, ALP incrementada, anemia, apetito disminuido, deshidratación, xerostomía, disgeusia, disnea, intervalo QT prolongado, hipomagnesemia y exantema. Los acontecimientos de grado 3 incluyeron astenia, apetito disminuido y disnea (1 paciente cada uno). Se logró actividad antitumoral con RP en 3 de 6 pacientes con CPNM y 1 de 4 pacientes con CCR en todos los niveles de dosis evaluados (Janneet al.AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, octubre de 2019).

Compuesto 1. La especificidad del compuesto 1 para KRASG12C, conjuntamente con su mecanismo de acción, da lugar a una inhibición potente e irreversible de k Ra SG12C, y se espera que posibilite un amplio índice terapéutico, maximizando la actividad antitumoral mientras que se minimizan las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Los tratamientos específicos que tienen como objetivo cáncer positivo para KRASG12C pueden proporcionar opciones de tratamiento más tolerables y eficaces para pacientes con cánceres en estadio avanzado que albergan KRASG12C.

Los estudios farmacológicosin vitroein vivodemuestran que el compuesto 1 es un inhibidor covalente altamente potente y selectivo de KRASG12C, que presenta una selectividad de más de 20.000 veces en la inhibición de crecimiento para líneas celulares cancerosas positivas para KRASG12C con respecto a las negativas para KRASG12C. Los estudios del mecanismo de acción con el compuesto 1 demuestran que los componentes de la vía MAPK posterior, tal como (p)ERK fosforilada y pS6, además de los genes diana KRAS, tales como DUSP6 y SPRY4, se inhiben y se observa inducción apoptótica en líneas celulares cancerosas positivas para KRASG12C.

Además, el compuesto 1 tiene una potente actividad como único agente e inhibe el crecimiento tumoral en una serie de modelos de xenoinjerto no clínicos de tumores pulmonares positivos para KRASG12C. Estos estudios farmacológicosin vitroein vivorespaldan el uso del compuesto 1 para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos positivos para KRASG12C localmente avanzados o metastásicos.

Los resultados de los estudios de toxicología no clínicos completados hasta la fecha proporcionan una caracterización sólida del perfil de toxicidad del compuesto 1 y respaldan la administración del compuesto 1 en pacientes con cáncer. Se completaron estudios de toxicidad no clínicos exhaustivos para evaluar la potencial toxicidad oral de dosis única y repetida, la toxicidad genética, la fototoxicidad y la farmacología de seguridad del compuesto 1. Debido a que la mutación KRASG12C no está presente en animales sanos, no existen especies no clínicas farmacológicamente pertinentes para la inhibición de KRASG12C.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se dirige específicamente contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que reconoce todas las isoformas de VEGF. Contiene regiones estructurales humanas y regiones determinantes de la complementariedad murinas. Puede ejercer un efecto antiangiogénico directo al unirse y eliminar el VEGF del entorno tumoral. Se puede derivar una actividad antitumoral adicional de sus efectos sobre la vasculatura tumoral, la presión intersticial y la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que proporciona un suministro de quimioterapia potenciado a las células tumorales (Jain, Nat Med 2001; 7:987-9).

Bevacizumab está aprobado para el tratamiento de una serie de tipos de tumores sólidos diferentes, incluyendo cáncer colorrectal metastásico, CPNM avanzado, carcinoma hepatocelular irresecable o metastásico, cáncer de mama metastásico, carcinoma de células renales avanzado, cáncer de ovario y el tratamiento del glioblastoma recidivante.

Los datos clínicos de fase 0 de los estudios en curso de AMG 510 y MRTX849 como únicos agentes han demostrado que los inhibidores de KRASG12C son tolerables y tienen una actividad antitumoral prometedora en pacientes con CPNM y CCR metastásicos (Janneet al.2019; Honget al.New Eng J Med 2020; 383:1207-17). Sin embargo, todavía sigue existiendo una gran necesidad no cubierta de mejorar la actividad antitumoral y la durabilidad informadas en el CPNM y el CCR con esta clase de inhibidores como único agente mientras que se conserva de forma importante su perfil de seguridad tolerable.

Justificación de la politerapia con bevacizumab. Se ha informado de la expresión incrementada y del papel pronóstico desfavorable del VEGF en la mayoría de los tumores sólidos (Zhanet al.J Thorac Oncol 2009; 4:1094-103; Gentzleret al.Curr Treat Options Oncol 2013; 14:595-609). Se detectaron niveles de ARNm de VEGF elevados en líneas celulares tumorales que expresan KRAS mutante, mientras que la alteración genética del alelo KRAS mutante en células de carcinoma de colon humano dio como resultado una secreción de VEGF disminuida (Raket al.N Eng J Med 2016; 375:1823-33).

La vía VEGF también desempeña un papel fundamental en el ejercicio y mantenimiento de un microentorno tumoral inmunosupresor a través de varios mecanismos. Por ejemplo, se ha demostrado que VEGF-A induce la expresión de FasL en las células endoteliales, que tienen la capacidad de destruir a los linfocitos T CD8+ efectores, pero no a los linfocitos T-reg. La administración de anti-VEGF-A atenuó la expresión de FasL endotelial de tumor y produjo un incremento significativo en la afluencia de linfocitos T CD8+ que rechazan el tumor con respecto a FoxP3+, que era dependiente de FasL, y dio lugar a la supresión de crecimiento tumoral dependiente de CD8 (Motzet al.2014). Por el contrario, bevacizumab puede restaurar y/o mantener la capacidad de presentación de antígeno de las células dendríticas, dando lugar a una infiltración de linfocitos T potenciada en los tumores (Oelkrug y Ramage Clin Exp Immunol 2014; 178:1-8; Wallinet al.Nat Commun 2016; 7:12624). Además del tráfico incrementado de linfocitos T hacia los tumores (Manninget al.Clin Cancer Res 2007; 13:3951-9), varias publicaciones han demostrado que los tratamientos anti-VEGF también pueden reducir la frecuencia de células supresoras derivadas de mieloides, disminuir la producción de citocinas supresoras y reducir la expresión de puntos de control inhibidores en los linfocitos T CD8+ en los tumores (Rolandet al.PLOS One 2009; 4:e7669; Voronet al.J Exp Med 2015; 212:139-48). Por tanto, se espera que el efecto inmunomodulador de bevacizumab incremente el reclutamiento de linfocitos T positivos para CD8 y alivie la inmunosupresión intratumoral.

Dada las crecientes pruebas que sugieren que tanto la inhibición de KRASG12C como la inhibición de VEGF tienen efectos inmunomoduladores que pueden aliviar la supresión inmunitaria intratumoral e incrementar la infiltración de linfocitos T, existe una justificación científica para combinar la inhibición de KRASG12C con el bloqueo de VEGF.

En estudios con ratonesin vivo,la combinación del compuesto 1 con el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-VEGF dio como resultado un incremento en la respuesta tumoral inicial en relación con el compuesto 1 solo y una mejora de la eficacia antitumoral global.

El compuesto 1 se investigará en combinación con bevacizumab en pacientes con tumores sólidos positivos para KRASG12C avanzados o metastásicos. La dosis de bevacizumab en combinación con el compuesto 1 será de 15 mg/kg i.v. el día 1 de cada ciclo de 21 días. Las potenciales toxicidades superpuestas incluyen toxicidades gastrointestinales y se espera que se puedan supervisar y gestionar con cuidados paliativos y potencialmente modificaciones de la dosis.

Este estudio evaluará la actividad del compuesto 1 en combinación con bevacizumab sobre la base de los siguientes criterios de valoración: tasa de respuesta objetiva (TRO); duración de la respuesta (DR); y supervivencia sin progresión (SSP).

Biomarcadores. Este estudio identificará y/o evaluará los biomarcadores que predicen la respuesta al compuesto 1 como un único agente o en combinación con bevacizumab (es decir, biomarcadores predictivos), sustitutos tempranos de la actividad, asociados con la progresión a un grado de actividad más grave (es decir, biomarcadores pronósticos), asociados con la resistencia adquirida a los inhibidores de KRASG12C (por ejemplo, el compuesto 1), asociados con la susceptibilidad a padecer acontecimientos adversos o que pueden dar lugar a una supervisión o investigación de acontecimientos adversos mejorada (es decir, biomarcadores de seguridad), pueden proporcionar pruebas de la actividad del compuesto 1 en combinación con bevacizumab (es decir, biomarcadores farmacodinámicos [FD]), o pueden incrementar el conocimiento y el entendimiento de la biología de la enfermedad y la seguridad del fármaco. Los correspondientes criterios de valoración de biomarcadores incluyen la relación entre los biomarcadores exploradores en sangre, plasma y tejido tumoral y la seguridad, la FC, la actividad u otros criterios de valoración de biomarcadores.

Los pacientes se criban durante un período de hasta 28 días, seguido de un período de tratamiento y un período de seguimiento de seguridad durante el que se hará un seguimiento de los pacientes para obtener resultados de seguridad durante un período específico del tratamiento después de su dosis final del fármaco de estudio o hasta que reciban otro tratamiento antineoplásico, lo que se produzca primero.

En ausencia de toxicidades inaceptables y progresión inequívoca de la enfermedad como se determina por el investigador, los pacientes pueden continuar el tratamiento con el compuesto 1.

Todos los pacientes se supervisarán de cerca para detectar acontecimientos adversos durante todo el estudio y durante un período específico del tratamiento después de la dosis final del tratamiento de estudio o hasta el inicio de otro tratamiento antineoplásico, lo que se produzca primero. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con los CTCAE del NCI v5.0.

La dosis inicial del compuesto 1 será de 50 mg v.o. QD. Las cohortes de aumento de la dosis de un único paciente se tratarán con niveles de dosis crecientes del compuesto 1.

Los pacientes incluyen aquellos con tumores positivos para KRasG12C localmente avanzados, recidivantes o metastásicos incurables (por ejemplo, CPNM, CCR, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio, cáncer de ovario o cáncer de páncreas) que tienen progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos un tratamiento generalizado anterior que puede incluir tratamiento con un único agente o politerapia. Se cribarán los pacientes que tienen CPNM, CCR o cáncer de páncreas para determinar la positividad de KRasG12C.

Estado de mutación KRasG12C a partir de evaluaciones de ADN tumoral circulante y tisular. Aproximadamente un 12 % de los CPNM, un 4 % de los CCR, un 2 % de los cánceres de páncreas y muchos otros tumores sólidos (prevalencia < 4 % en cada uno) albergan la mutación KRasG12C. El compuesto 1 es un inhibidor potente y altamente selectivo que se dirige a KRasG12C, pero no a otras mutaciones en KRAS, la forma natural de KRAS u otros miembros de la familia RAS. Por lo tanto, solo los pacientes con tumores que albergan la mutación KRasG12C son elegibles para la administración de las politerapias descritas en el presente documento. El estado de mutación de KRAS se puede determinar usando el ensayo CDx (F1CDx) de FoundationOne®, un ensayo diagnóstico para selección terapéutica (CDx) amplio aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el ensayo CDx líquido (F1L Cdx) de FoundationOne®, así como otras pruebas desarrolladas en laboratorio aprobadas por la<f>D<a>(FDA 2020) o bien validadas realizadas en un laboratorio validado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) o con certificación equivalente. Los estudios previos indican que la aparición de la mutación KRasG12C es un acontecimiento temprano (Jamal-Hanjaniet al.N Engl J Med 2017; 376:2109-21), lo que sugiere que el análisis de tejido de archivo es un sustituto suficiente para la selección de pacientes con tumores positivos para KRasG12C para el tratamiento con el compuesto 1.

Modulación de la vía farmacodinámica. El compuesto 1 es un inhibidor de KRasG12C que suprime la señalización MAPK posterior por alquilación de KRasG12C, bloqueándolo de este modo en su estado unido a GDP inactivo. En modelos no clínicos, el nivel de alquilación de KRasG12C por el compuesto 1 y el grado de supresión de la vía MAPK se correlacionan con la respuesta al compuesto 1. La recolección de tejido tumoral previa al tratamiento y durante el tratamiento posibilitará una evaluación de la correlación de la supresión de la vía MAPK y la actividad antitumoral con el tratamiento con el compuesto 1. El grado de supresión de la vía MAPK se puede evaluar usando análisis de ARN de los genes diana de MAPK (por ejemplo, DUSP6, SPRY4) o análisis inmunohistoquímico (IHQ) de marcadores en dirección 3' fosforilados (por ejemplo, pERK, pS6). Además, las biopsias de tejido tumoral durante el tratamiento pueden posibilitar la evaluación directa del nivel de alquilación de KRasG12C por el compuesto 1. La evaluación de estos biomarcadores FD puede informar de la selección de dosis futuras.

Secuenciación de genes relacionados con la resistencia al compuesto 1. Las técnicas de secuenciación de ADN, tales como la secuenciación de segunda generación (NGS) dirigida y la secuenciación del exoma completo, pueden ofrecer una oportunidad única para identificar biomarcadores de respuesta y/o resistencia al compuesto 1. La secuenciación de genes relacionados con el cáncer puede dar como resultado la identificación de mecanismos de resistenciade novoy adquiridos al compuesto 1.

Análisis de proteínas, ARN y ADN.La evaluación de las actividades de señalización (por ejemplo, MAPK, PI3K/AKT) en células tumorales en el microentorno tumoral podría proporcionar información valiosa sobre la sensibilidad o resistencia al tratamiento con el compuesto 1 como un único agente o en politerapia. La expresión de VEGF evaluada por IHQ se puede realizar para el análisis de la actividad antitumoral en subgrupos en base a la expresión de VEGF.

Además de la activación mutacional de proteínas, los niveles de expresión de ARN o las alteraciones en el ADN también pueden modular la actividad de las vías de señalización. El análisis de ARN de los tumores permitirá el subtipado intrínseco de los pacientes incluidos en el estudio. El análisis de la potencial asociación entre los subtipos y la evolución del paciente puede identificar subpoblaciones de pacientes que tienen más probabilidades de responder al compuesto 1.

Muestra de plasma para análisis de mutaciones tumorales somáticas y otros biomarcadores. Cada vez existen más pruebas de que el ADN extracelular circulante obtenido de muestras de sangre de pacientes con cáncer contiene ADNtc, que es representativo del ADN y del estado mutacional de las células en el tumor (Diehlet al.2008; Maheswaranet al.2008). Se han validado ensayos para detectar mutaciones relacionadas con el cáncer (por ejemplo, KRAS) en el plasma. Los resultados de estos ensayos se pueden correlacionar con el estado mutacional determinado a partir del análisis de muestras tumorales. El uso de ADNtc para supervisar la respuesta al tratamiento es un área de gran interés y podría permitir un procedimiento temprano, atraumático y cuantificable para su uso en el ámbito clínico para identificar candidatos para tratamientos específicos y supervisar el estado de mutación del cáncer a lo largo del tiempo (Wanet al.Nat Rev Cancer 2017; 17:223-38). El análisis del ADNtc recolectado en diversos momentos durante el tratamiento de estudio y después de que un paciente evoluciona con el compuesto 1 puede ayudar a identificar los mecanismos de respuesta y resistencia adquirida al tratamiento de estudio.

Muestra de sangre para secuenciación de segunda generación.Las tecnologías de secuenciación de segunda generación (NGS) pueden generar una gran cantidad de datos de secuenciación. El ADN tumoral puede contener alteraciones cromosómicas tanto informadas como no informadas debido al proceso de oncogénesis. Para ayudar a controlar las llamadas de secuenciación en alteraciones genómicas no informadas previamente, se tomará una muestra de sangre previa a la dosis para determinar si la alteración es somática.

Criterios de inclusión. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para la entrada en el estudio:

• edad > 18 años;

• enfermedad evaluable o medible según RECIST v1.1;

• estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;

• esperanza de vida de >12 semanas;

• función hemática y orgánica adecuadas dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de estudio, definida por lo siguiente:

o cifra absoluta de neutrófilos >1200/pl;

o hemoglobina >9 g/dl;

o cifra de trombocitos >100.000/pl;

o bilirrubina total <1,5 * LSN;

o albúmina sérica >2,5 g/dl;

o AST y ALT <2,5 * LSN con la siguiente excepción:

■ los pacientes con metástasis hepáticas comprobadas pueden tener AST y/o ALT <5,0 * LSN.

o creatinina sérica <1,5 * LSN o aclaramiento de creatinina >50 ml/min sobre la base de la estimación de la velocidad de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

(140 - edad) * (peso en kg) * (0,85 si es mujer)

72 * (creatinina sérica en mg/dl)

• para mujeres en edad fértil: compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de consumar el acto sexual heterosexual) o usar anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar óvulos;

• para hombres que no están quirúrgicamente estériles: compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de consumar el acto sexual heterosexual) o usar anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar esperma;

• confirmación de la elegibilidad del biomarcador: resultados válidos de pruebas centrales de sangre o de pruebas locales de sangre o tejido tumoral que comprueben la presencia de la mutación KRasG12C (por ejemplo, ensayo de NGS o basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) validado realizado en un laboratorio certificado por CLIA o de forma equivalente).

Criterios de inclusión adicionales

• Tumor sólido incurable, localmente avanzado, recidivante o metastásico, comprobado histológicamente o Progresión de la enfermedad después de al menos un tratamiento estándar disponible; o para quien el tratamiento estándar ha demostrado ser ineficaz o intolerable, o se considera inapropiado; o para quien un ensayo clínico de un agente en fase de investigación clínica es un tratamiento de referencia reconocido

o Si un paciente que ha evolucionado después de al menos una tratamiento de referencia disponible tiene opciones de tratamiento de referencia aprobadas adicionales disponibles, el médico del estudio debe analizar los riesgos y beneficios de esos tratamientos antes de obtener el consentimiento informado para participar en este estudio. Este análisis se debe registrar en la historia clínica del paciente.

• Los pacientes con CPNM y adenocarcinoma de colon o recto no deben tener un segundo iniciador oncogénico concurrente conocido (por ejemplo,, para CPNM: mutaciones de EGFR sensibilizantes, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600E, fusiones de NTRK, fusiones de RET; o para adenocarcinoma de colon o recto: mutación BRAF V600E, amplificación de ERBB2) como se determina por el ensayo NGS de FMI o por un ensayo de NGS o basado en PCR validado aprobado por el patrocinador realizado en un laboratorio certificado por CLIA o certificado de forma equivalente local.

Criterios de exclusión generales. Se excluirán los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios:

• incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas;

• incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento;

• síndrome de malabsorción u otra afección que interfiere con la absorción intestinal;

• metástasis en el sistema nervioso central (SNC) conocidas y no tratadas o activas;

• pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas siempre que cumplan todos los criterios siguientes:

o enfermedad medible o evaluable fuera del SNC;

o sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal;

o sin requisito continuo de corticoesteroides como tratamiento para metástasis del SNC, cesándose los corticoesteroides durante > 2 semanas anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento y sin síntomas continuos atribuidos a metástasis del SNC;

o sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días ni radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1;

o sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiográfico de cribado;

• carcinomatosis leptomeníngea o meningitis carcinomatosa;

• derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos de drenaje recurrentes quincenales o con mayor frecuencia;

o se pueden permitir los catéteres pleurales o abdominales permanentes, siempre que el paciente se haya recuperado adecuadamente del procedimiento, esté estable de forma hemodinámica y haya mejorado de forma sintomática;

• cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente o infección grave que requiera antibióticos i.v. dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1;

• antecedentes clínicamente significativos de hepatopatía, incluyendo hepatitis vírica o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis;

• infección por VIH conocida;

• hipercalciemia no controlada (> 1,5 mmol/l de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalciemia sintomática que requiere el uso continuo de tratamiento con bifosfonatos o denosumab; • traumatismo significativa o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1;

• pacientes con diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cirugía del tránsito gastroduodenal significativa, incluyendo gastrectomía parcial, antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o cualquier inflamación intestinal activa (incluyendo la diverticulitis);

• tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico como tratamiento antineoplásico dentro de las 3 semanas anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento, u hormonoterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento, excepto por lo siguiente:

o tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

o se pueden usar inhibidores de cinasa, aprobados por las autoridades sanitarias, hasta 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento de estudio;

• tratamiento con un agente en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento, lo que sea más corto.

• Radioterapia (excepto radiación paliativa para metástasis óseas y radiación para metástasis del SNC) como tratamiento del cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento;

• radiación paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del compuesto 1;

• acontecimientos adversos del tratamiento antineoplásico anterior que no se han resuelto;

• antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al cribado;

• antecedentes de disfunción cardiovascular activa clínicamente significativa, incluyendo:

o antecedentes de apoplejía o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento;

o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la administración de un agente descrito en el presente documento;

o enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere medicación

o arritmias no controladas, antecedentes de arritmia ventricular activa que requiere medicación;

o cardiopatía coronaria que es sintomática o angina inestable;

o síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido a través del uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms;

0 tratamiento actual con medicamentos conocidos por que prolongan el intervalo QT;

• embarazada o en período de lactancia, o con intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses después de la dosis final del compuesto 1;

• hipertensión mal controlada (por ejemplo, sistólica > 150 mmHg o diastólica > 100 mmHg)

• antecedentes o pruebas de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia

• uso actual o reciente (<10 días anteriores al inicio del tratamiento de estudio) de aspirina (>325 mg/día) o clopidogrel (>75 mg/día)

• antecedentes de trastornos trombóticos dentro de los últimos 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de estudio

• >2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva durante el cribado o en la evaluación del día 1 del ciclo 1 planificada se debe someter a la obtención de una muestra de orina de 24 horas y debe demostrar < 1 g de proteína en las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento de estudio.

• herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea sin tratar

• antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses del inicio del tratamiento de estudio

• hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre roja) dentro de un mes anterior al inicio del tratamiento de estudio

• infiltración tumoral clara en los grandes vasos torácicos observada en las imágenes

• cavitación clara de las lesiones pulmonares observada en las imágenes

Formulación, envasado y manipulación de tratamiento de estudio.

Compuesto 1. El compuesto 1 se suministrará como una formulación de polvo en cápsula (PIC) de ingrediente farmacéutico activo (IFA) en tres concentraciones: 5 mg, 25 mg y 100 mg (equivalentes a base libre). Adicionalmente, también se suministrará una formulación de comprimido recubierto con película en una concentración de dosis de 100 mg (equivalentes a base libre) para uso clínico. Las especialidades farmacéuticas de compuesto 1 se deben almacenar a o por debajo de 86 °F (30 °C) y protegerse de la humedad.

Para administrar las dosis del compuesto 1 en el hogar, se debe despachar al paciente una cantidad suficiente de cápsulas o comprimidos para que duren hasta la siguiente visita o a través de un ciclo. Los pacientes se autoadministrarán el compuesto 1 como se proporciona en el presente documento, excepto cuando los pacientes vayan a consulta. Los pacientes deben tomar el compuesto 1 aproximadamente a la misma hora todos los días, a menos que se les indique de otro modo. A los pacientes se les indicará la cantidad y la concentración de las cápsulas o comprimidos que van a tomar, de acuerdo con su nivel de dosis asignado y su pauta.

A menos que se indique de otro modo, el compuesto 1 se debe tomar con el estómago vacío, es decir, se deben evitar los alimentos al menos 2 horas antes así como 1 hora después de administrar la dosis. No existen restricciones en la ingesta de agua. De forma importante, las cápsulas o comprimidos de compuesto 1 se tragarán enteras (no se masticarán) con un mínimo de 240 ml (8 onzas líquidas) de agua. Si un paciente olvida alguna dosis del compuesto 1 o vomita una cápsula o comprimido, se le debe indicar al paciente que omita esa dosis y reanude la dosificación con la siguiente dosis pautada. Las dosis olvidadas no se recuperarán.

Bevacizumab. Bevacizumab se suministrará como una formulación i.v. en viales de 400 mg/16 ml. Bevacizumab se administrará por infusión i.v. a una dosis fija de 15 mg/kg i.v. el día 1 de cada ciclo de 21 días, tras la administración del compuesto 1. La administración de bevacizumab se realizará en un contexto supervisado donde haya acceso inmediato a personal capacitado y equipo adecuado y medicamentos para gestionar reacciones potencialmente graves. Bevacizumab se diluirá en una inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, USP, hasta un volumen total de 100 ml. La dosis inicial se suministrará durante 90 ± 15 minutos. Si se tolera la primera infusión sin ningún acontecimiento adverso asociado a la infusión (es decir, fiebre y/o escalofríos), la segunda infusión se puede suministrar durante 60 ± 10 minutos. Si se tolera bien la infusión de 60 minutos, todas las infusiones posteriores se pueden suministrar durante 30 ± 10 minutos. Las infusiones de bevacizumab se pueden ralentizar o interrumpir en pacientes que experimenten síntomas asociados a la infusión. Si se producen síntomas relacionados con la infusión, los pacientes se deben tratar de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

En caso de que se suspenda la administración de bevacizumab debido a un acontecimiento adverso en un ciclo dado, el siguiente ciclo de dosificación no debe comenzar hasta que se pueda reanudar la administración de bevacizumab. Como tal, el ciclo actual se puede extender más allá de los 21 días y el paciente puede continuar recibiendo el compuesto 1. El día 1 del siguiente ciclo debe corresponder al instante en el que se reanude la administración de bevacizumab. No se permite modificación de la dosis de bevacizumab.

Tratamiento concurrente. El tratamiento concurrente consiste en cualquier medicamento (por ejemplo, fármacos de venta con receta, fármacos de venta libre, vacunas, remedios herbales u homeopáticos, suplementos nutricionales) usado por un paciente además de un agente descrito en el presente documento desde 7 días anteriores a la primera administración de al menos un agente descrito en el presente documento hasta la última administración de al menos un agente descrito en el presente documento.

Tratamiento permitido. Los pacientes pueden tomar (a) medicamentos anticonvulsivos o warfarina; (b) anticonceptivos orales u otra tratamiento de mantenimiento permitido como se especifica en los criterios de elegibilidad; (c) no se deben administrar medicamentos antieméticos ni antidiarreicos de forma profiláctica antes del tratamiento inicial con el fármaco de estudio; (d) analgésicos; (e) tratamiento con bifosfonatos y denosumab para metástasis óseas u osteopenia u osteoporosis; o se permiten suplementos de multivitaminas, calcio y vitaminas C, D y E.

Tratamiento de precaución. Los medicamentos dados con precaución debido a los efectos relacionados con las enzimas CYP y el compuesto 1 incluyen, por ejemplo, (1) inhibidores de CYP3A4 fuertes/moderados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, aprepitant, conivaptán, fluvoxamina, diltiazem, nefazodona, mibefradil, verapamilo y zumo de toronja o suplementos de toronja; (2) inductores de CYP3A4 fuertes/moderados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, etravirina, modafinilo, hiperforina (hierba de San Juan) y ciproterona. El uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa con propósitos terapéuticos siempre que el INR y/o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con los estándares de la institución) dentro de los 14 días anteriores a la administración de cualquier agente descrito en el presente documento y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante > 1 semana anterior al inicio del tratamiento de estudio. Las listas de medicamentos no pretenden ser exhaustivas.

Tratamiento prohibido. Se prohíbe el uso de los siguientes tratamientos concurrentes durante y al menos 7 días anteriores a la primera administración de un agente descrito en el presente documento:

• tratamiento en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas anteriores a la primera administración de un agente descrito en el presente documento, lo que sea más corto;

• tratamiento concurrente destinado al tratamiento del cáncer, ya sea aprobado por la FDA o experimental, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, fitoterapia o tratamiento hormonal, excepto lo siguiente:

o tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

o tratamiento de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.

• radioterapia para enfermedad progresiva inequívoca con excepción de nuevas metástasis cerebrales en el contexto de una respuesta generalizada: a los pacientes que han demostrado control de su enfermedad generalizada (definida como que han recibido un beneficio clínico [es decir, una RP, RC o EE durante >3 meses]), pero que han presentado metástasis cerebrales que son tratables con radiación, se les permitirá continuar recibiendo tratamiento con el compuesto 1 durante el estudio hasta que experimenten una progresión generalizada de su enfermedad y/o una progresión adicional en el cerebro (en base a las evaluaciones del investigador);

• quinidina u otros agentes antiarrítmicos;

• inicio o dosis incrementada de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (CSF; por ejemplo, CSF de granulocitos; filgrastim, CSF de granulocitos/macrófagos; sargramostim, pegfilgrastim, eritropoyetina, darbepoetina y trombopoyetina) desde 7 días antes del día 1 del ciclo 1

Riesgos asociados con el compuesto 1. La administración del compuesto 1 se ha asociado con diarrea, náuseas, vómitos, irritación de la mucosa oral, elevación de las transaminasas de mínima a leve y fototoxicidad.

Riesgos asociados con bevacizumab. Bevacizumab se ha asociado con riesgos tales como los siguientes: perforaciones gastrointestinales, complicaciones de cirugía y cicatrización de heridas, hemorragia (hemorragia grave o mortal que incluye hemoptisis, hemorragia digestiva, hematemesis, hemorragia del SNC, hemorragia pulmonar, epistaxis y hemorragia vaginal), formación de fístulas no gastrointestinales, acontecimientos tromboembólicos arteriales (incluyendo infarto cerebral, accidentes isquémicos transitorios, infarto de miocardio, angina) e hipertensión.

Las potenciales toxicidades superpuestas asociadas con el uso combinado de bevacizumab y el compuesto 1 son toxicidades gastrointestinales.

Interrupción del tratamiento. Si el compuesto 1 se suspende durante > 21 días desde el tratamiento de estudio previo debido a toxicidad, no se debe reiniciar el tratamiento de estudio. El compuesto 1 se puede suspender hasta por 21 días por acontecimientos médicos intercurrentes imprevistos que no estén asociados con la toxicidad del tratamiento de estudio o la progresión de la enfermedad.

Acontecimientos adversos. Un acontecimiento adverso, como se define en el presente documento, se refiere a cualquier suceso médico desfavorable en un sujeto de investigación clínica al que se le administró un agente descrito en el presente documento en las politerapias descritas en el presente documento, independientemente de la atribución causal. Los términos "intenso" y "grave" no son sinónimos. La intensidad se refiere al grado de un acontecimiento adverso (por ejemplo, clasificado como leve, moderado o intenso, o de acuerdo con los CTCAE del NCI); el acontecimiento por sí mismo puede ser de importancia médica relativamente menor (tal como una cefalea intensa sin otros hallazgos).

Los acontecimientos adversos que se han de supervisar incluyen náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, mucositis, hepatitis o elevación en ALT o AST, bilirrubina elevada o ictericia clínica, lupus eritematoso sistémico, nefritis, acontecimientos sugestivos de hipersensibilidad, reacciones mediadas por infusión, CRS, enfermedad similar a la gripe y síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, fibrilación auricular, miocarditis, pericarditis, vasculitis, miositis, uveítis, retinitis, neuritis óptica, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis ampollosa y necrólisis epidérmica tóxica.

A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto lo requiera de otro modo. Se entiende que los modos de realización descritos en el presente documento incluyen los modos de realización "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en".

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo, entre el límite superior e inferior del intervalo, y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, se engloba en el presente documento. Los límites superior e inferior de estos pequeños intervalos que se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños también se engloban en el presente documento, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en el presente documento.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.Una combinación que comprende: (a) el compuesto 1

   y (b) un anticuerpo anti-VEGF para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, en la que el compuesto 1 se administra por vía oral como un comprimido o cápsula en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg. 2.La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el cáncer de pulmón es CPNM. 3.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes. 4.Una combinación que comprende: (a) el compuesto 1

   y (b) un anticuerpo anti-VEGF, para su uso en el tratamiento de cáncer colorrectal (CCR) mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene CCR, en la que el compuesto 1 se administra por vía oral como un comprimido o cápsula en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg. 5.Una combinación que comprende: (a) el compuesto 1

   y (b) un anticuerpo anti-VEGF para su uso en el tratamiento de cáncer de páncreas mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene cáncer de páncreas, en la que el compuesto 1 se administra por vía oral como un comprimido o cápsula en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg. 6.Una combinación que comprende: (a) el compuesto 1

   (b) un anticuerpo anti-VEGF para su uso en el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio o cáncer de ovario mediado por una mutación KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, en la que el compuesto 1 se administra por vía oral como un comprimido o cápsula en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg. 7.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. 8.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el compuesto 1 es una sal adipato del mismo. 9.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra QD los días 1-21 de un primer ciclo de 21 días y bevacizumab se administra Q3W el día 1 del primer ciclo de 21 días. 10.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg. 11.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 5 - 20 mg/kg. 12.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que bevacizumab se administra Q3W en una cantidad de aproximadamente 10 - 20 mg/kg. 13.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que bevacizumab se administra Q3W al paciente por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. 14.La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que bevacizumab se administra después de la administración del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.