ES3032945T3 - Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution and a irregular hexagon plates crystal habit - Google Patents

Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution and a irregular hexagon plates crystal habit

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ES3032945T3 ES20208607T ES20208607T ES3032945T3 ES 3032945 T3 ES3032945 T3 ES 3032945T3 ES 20208607 T ES20208607 T ES 20208607T ES 20208607 T ES20208607 T ES 20208607T ES 3032945 T3 ES3032945 T3 ES 3032945T3
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Roberto Brescello
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Abstract

El objeto de la presente invención es un procedimiento mejorado para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I): con hábito cristalino de placas hexagonales irregulares, mediante cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con un alcohol alquílico C2-C5 o mezcla de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de acetato de trembolona que tiene una distribución del tamaño de partículas definida y un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de acetato de trembolona. Además, también se refiere a una forma sólida de acetato de trembolona.
Técnica antecedente
El acetato de trembolona es una molécula pequeña, comercializada con marcas tales como Finajet y Finaplix, entre otras, es un medicamento esteroide andrógeno anabolizante (EAA) que se utiliza en medicina veterinaria, específicamente para aumentar la rentabilidad del ganado al promover el crecimiento muscular en el ganado.
El fármaco es un esteroide andrógeno anabolizante sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Tiene fuertes efectos anabólicos y altamente androgénicos, así como potentes efectos progestágenos y débiles efectos glucocorticoides. El acetato de trembolona es un éster andrógeno y un profármaco de trembolona de larga duración en el organismo.
El acetato de trembolona se descubrió en 1963 y se introdujo para uso veterinario a principios de la década de 1970. El acetato de trembolona, o 17p -acetato de trembolona, es un esteroide sintético estrano y un derivado de la nandrolona (19-nortestosterona). Es el éster acetato C17p de trembolona, que a su vez es 89,11-19-nortestosterona (89,11-19-NT) o estra-4,9,11-trien-17p -ol-3-ona. Otros ésteres de trembolona incluyen enantato, hexahidrobencilcarbonato y undecanoato.
El acetato de trembolona tiene la siguiente fórmula química (I):
y el nombre químico es 17beta-acetoxi-estra-4,9,11-trien-3-ona.
La ruta sintética descrita del compuesto (I) es larga y el rendimiento de algunas reacciones es extremadamente bajo, por lo que la cristalización del producto final es muy difícil.
Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212) divulga un método de preparación de acetato de trembolona. El método comprende las siguientes etapas: tomar estra-4,9-dien-3,17-diona (VI) como materia prima de partida, llevar a cabo la protección del grupo carbonilo en la posición 3 con metanol y ácido p-toluenosulfónico como catalizador, posteriormente el grupo carbonilo en la posición 17 se reduce a grupo hidroxi con borohidruro de sodio. El producto obtenido (IV) se desprotege en estado ácido para restaurar el grupo carbonilo en la posición 3. La (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (III) obtenida se convierte en trembolona (II) por oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). En la última etapa se lleva a cabo la reacción de esterificación del grupo hidroxilo en la posición 17 de la trembolona mediante anhídrido acético para obtener acetato de trembolona (I), en donde la ruta específica es la siguiente:
La ruta descrita tiene muchas y largas etapas y múltiples subproductos, no se pueden obtener productos sólidos, la calidad es baja, el rendimiento es bajo, se necesita benceno, un disolvente de alta toxicidad, y no se facilita la producción industrial.
De acuerdo con la ruta divulgada por la patente china CN102399253, se utiliza (17p)-17-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (VII) como materia prima. El éster diacetil enólico (VIII) se obtuvo por acetilación con cloruro de acetilo y anhídrido acético. Posteriormente se lleva a cabo una hidrólisis del grupo acetilo en posición 3 y una deshidrogenación oxidativa para obtener el acetato de trembolona, y la ruta específica es la siguiente:
La ruta se somete, en primer lugar, a una esterificación del hidroxilo en la posición 17, la siguiente esterificación enólica del grupo carbonilo en la posición 3 es difícil y tiene una baja conversión. La hidrólisis selectiva sucesiva del éster enólico en la posición 3 es difícil y es fácil que se produzca una hidrólisis excesiva del grupo acetilo en la posición 17. La purificación del intermedio obtenido (IX) es difícil y la ampliación a escala del proceso es difícil. La ruta de la patente china CN102924553 describe un proceso optimizado de Zhang et al., en donde el catalizador ácido en la protección del grupo carbonilo en la posición 3 se cambia de ácido p-toluenosulfónico a cloruro de acetilo/metanol. Esta ruta usa una gran cantidad de reactivo ácido, es decir, cloruro de acetilo, lo que implica una gran corrosión y el requisito en el equipo de producción es alto, por lo que se requiere equipo resistente a la corrosión. En consecuencia, la cantidad de residuos es grande y el rendimiento total no mejora significativamente. La ruta divulgada por la patente china CN108017682 comienza a partir de un compuesto que tiene 4,9 anillos abiertos. Mediante una reducción con borohidruro de potasio, y una posterior condensación catalizada por ácido, se obtiene la (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (III). La siguiente deshidrogenación oxidativa con DDQ y la esterificación, se obtiene el acetato de trembolona, y la ruta específica es la siguiente:
La reducción de hidrógeno-boro-potasio no es selectiva y es difícil de controlar; además, la condensación de cierre de anillo catalizada por ácido tiene un rendimiento bajo. Finalmente, los intermedios y el producto requieren una purificación porque tienen una baja calidad.
La ruta divulgada por la patente china CN110437294 es muy similar a la ruta descubierta por Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212). Las diferencias entre ambas vías radican en el grupo protector utilizado para proteger el grupo carbonilo en la posición 3, desde un acetal de metanol hasta un acetal de etilendioxi.
Además, las divulgaciones CN108017682, CN102924553, CN102399253 y Fudan Xuebao, Yixueban Vol 29(3), págs. 211-212 (2002) a las que se hace referencia anteriormente, así como los documentos GB1035683 y DD134769, divulgan la cristalización de acetato de trembolona a partir de diversos disolventes orgánicos que no incluyen alcoholes.
Estos métodos de la técnica anterior para la preparación del compuesto (I) no describen un método de preparación que comprenda el uso de alcohol, en particular isopropanol, para la cristalización de acetato de trembolona, y además no dicen nada sobre la PSD del producto obtenido.
Gheorghe Borodi et al., en Journal of Molecular Structure 1212 (2020) 128127 describen la XPRD del acetato de trembolona.
Estos métodos de la técnica anterior para la preparación de acetato de trembolona no permiten la preparación de acetato de trembolona que tenga un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, ni describen la cristalización por medio de un alcohol o una mezcla de los mismos y no proporcionan un sólido cristalino que tenga placas hexagonales irregulares.
Además, los métodos de la técnica anterior tienen inconvenientes relacionados con la escasa reproducibilidad del proceso y de la forma sólida así obtenida.
Además, estos métodos de técnica anterior para la preparación de acetato de trembolona describen un proceso que tiene un rendimiento bajo y requiere una etapa de purificación final para obtener un producto de alta pureza.
Por tanto, existe una necesidad de un proceso para preparar el intermedio trembolona y el producto final acetato de trembolona con rendimiento y calidad altos.
Resumen de la invención
El problema abordado por la presente invención es, por lo tanto, el de proporcionar un mejor proceso para la cristalización de acetato de trembolona, que permita solucionar los inconvenientes anteriormente notificados con referencia a la técnica anterior conocida.
Además, la presente invención consiste, por lo tanto, en proporcionar un proceso para la preparación de acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, por medio de un proceso reproducible. Además, la presente invención consiste, por lo tanto, en proporcionar un proceso para la preparación de acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, por medio de un proceso reproducible. Este problema se resuelve mediante un proceso para la cristalización de acetato de trembolona como se describe en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son parte integral de la presente descripción.
En particular, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I):
que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, por medio de cristalización de acetato de trembolona (I) con isopropanol.
En el presente documento se divulga, pero que no forma parte de la presente invención, una forma sólida de acetato de trembolona, teniendo dicha forma acetato de trembolona un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares que muestra las siguientes propiedades:
- es termodinámicamente más estable,
- y/o tiene forma únicamente de placas hexagonales irregulares y un sólido homogéneo.
En el presente documento se divulga, pero que no forma parte de la presente invención, acetato de trembolona que tiene un tamaño medio de partícula específico, que está comprendido en el intervalo entre 20 y 200 micrómetros. Otras características y ventajas del proceso de acuerdo con la invención se desprenderán de la descripción que se da en lo sucesivo en el presente documento de ejemplos de realización de la invención, que se proporcionan como una indicación de la invención.
Dibujos
La figura 1 muestra el patrón de XPRD del compuesto de fórmula (I), obtenido mediante el proceso de la presente invención de acuerdo con los ejemplos 2 y 6.
La figura 2 muestra la curva de DSC del compuesto de fórmula (I), obtenido mediante el proceso de la presente invención de acuerdo con los ejemplos 2 y 6.
La figura 3 muestra el patrón de SEM del compuesto de fórmula (I), obtenido mediante el proceso de la presente invención de acuerdo con los ejemplos 2 y 6.
La figura 4 muestra la curva de DSC del compuesto (I), obtenido en el ejemplo 11.
La figura 5 muestra el patrón de SEM del compuesto (I), obtenido en el ejemplo 11.
La figura 6 muestra la curva de DSC del compuesto (I), obtenido en el ejemplo 10.
La figura 7 muestra el patrón de SEM del compuesto (I), obtenido en el ejemplo 10.
Descripción de realizaciones
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I):
mediante cristalización del acetato de trembolona de fórmula (I) con isopropanol.
En otra realización, la presente invención abarca un proceso para preparar acetato de trembolona (I), que comprende las siguientes etapas:
a) proporcionar una solución de acetato de trembolona en isopropanol;
b) sembrar opcionalmente dicha solución con una semilla de acetato de trembolona;
c) enfriar hasta la obtención de una suspensión;
d) filtrar la suspensión;
e) suspender el sólido obtenido en la etapa d) en un alcano C<5>-C<10>o en un disolvente aromático;
f) filtrar la suspensión obtenida para obtener acetato de trembolona (I).
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la temperatura durante el enfriamiento de la etapa c) disminuye desde una temperatura comprendida en el intervalo de 20 °C a 40 °C hasta una temperatura comprendida en el intervalo de -20 °C a 0 °C.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la temperatura durante el enfriamiento de la etapa c) disminuye desde una temperatura comprendida en el intervalo de 20 °C a 30 °C hasta una temperatura comprendida en el intervalo de -20 °C a -10 °C.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la temperatura durante el enfriamiento de la etapa c) disminuye desde una temperatura comprendida en el intervalo de 20 °C a 26 °C hasta una temperatura comprendida en el intervalo de -18 °C a -10 °C.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la temperatura durante el enfriamiento de la etapa c) disminuye desde una temperatura comprendida en el intervalo de 20 °C a 40 °C hasta una temperatura comprendida en el intervalo de -20 °C a -10 °C.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la temperatura durante la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) disminuye desde una temperatura en el intervalo de 20 °C a 40 °C hasta la temperatura de -20 °C en 8 horas.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el alcano C<5>-C<10>o un disolvente aromático de la etapa e) se selecciona del grupo que comprende 2-metilbutano (es decir, isopentano), ciclopentano, pentano, ciclohexano, hexano, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,3-dimetilbutano, 2,2-dimetilbutano, mezcla de isómeros de hexano, heptano, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,2-dimetilpentano, 2,3-dimetilpentano, 2,4-dimetilpentano, 3,3-dimetilpentano, 3-etilpentano, 2,2,3-trimetilbutano, metilciclohexano, octano, metilheptano, 3-metilheptano, nonano, decano, tolueno, etilbenceno, m-xileno, o-xileno, p-xileno, mezcla de isómeros de xileno. De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el alcano C<5>-C<10>o un disolvente aromático de la etapa e) se selecciona del grupo que comprende 2-metilbutano, ciclopentano, pentano, ciclohexano, hexano, mezcla de isómeros de hexano, heptano, metilciclohexano, octano, tolueno, etilbenceno, isómero de xileno. De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, el alcano C<5>-C<10>o en un disolvente aromático de la etapa e) es heptano.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la semilla de la etapa b) tiene un valor mediano (D50) de la distribución del tamaño de partículas comprendido en el intervalo de 8 .^m a 40 .^m.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la siembra de la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 °C y 30 °C.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la siembra de la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 °C y 25 °C.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cristalización de acetato de trembolona (I), con isopropanol, se siembra a una temperatura comprendida entre 20 °C y 25 °C con acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un cristal en placas hexagonales irregulares.
La semilla de acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un cristal en placas hexagonales irregulares es una cantidad del 0,50 % p/p al 1,5 % p/p referida a la cantidad total de acetato de trembolona (I).
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) se lleva a cabo en la cantidad de isopropanol que está comprendida entre 3 y 10 volúmenes referidos a la cantidad de acetato de trembolona (I).
Los volúmenes mencionados anteriormente de la mezcla de isopropanol y agua se refieren a la cantidad de acetato de trembolona (I). La cantidad de acetato de trembolona puede ser el peso del material de partida acetato de trembolona o puede determinarse mediante cálculos estequiométricos asumiendo que toda la trembolona de fórmula (II) se transforma en acetato de trembolona.
Volúmenes significa volumen de disolvente por unidad de producto siendo el peso del acetato de trembolona. Por tanto, por ejemplo, 1 volumen es 1 litro por 1 kilo, o 1 ml por 1 gramo, o 1 microlitro por 1 miligramo. Por tanto, 10 volúmenes significa, por ejemplo, 10 microlitros por 1 miligramo de sustancia, en este caso, el compuesto de fórmula (I).
En la etapa f) se aísla acetato de trembolona de fórmula (I), por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención comenzando a partir de trembolona de fórmula (II) está comprendido entre el 75 % y el 90 %.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con una realización más preferida de la presente invención a partir de trembolona de fórmula (II) está comprendido entre el 80 % y el 87 %.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención comenzando a partir de acetato de trembolona de fórmula (I) está comprendido entre el 85 % y el 95 %.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la realización más preferida de la presente invención a partir de acetato de trembolona de fórmula (I) está comprendido entre el 90 % y el 95 %.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso de la invención proporciona acetato de trembolona (I) con una pureza química elevada, es decir, más del 99,50 % de A/A.
En otra realización la presente invención abarca un proceso para preparar acetato de trembolona (I), que comprende la etapa previa de preparación del compuesto (I), mediante acetilación de trembolona de fórmula (II):
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la etapa de acetilación de trembolona y la cristalización del acetato de trembolona de fórmula (I) se llevan a cabo en un solo recipiente.
Específicamente, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en un solo recipiente, es decir, comenzando a partir de la etapa de acetilación de trembolona de fórmula (II) y continuando hasta la etapa de cristalización, produciendo así un acetato de trembolona sólido (I), manteniéndose el compuesto de acetato de trembolona de fórmula (I) obtenido en la etapa de acetilación en una solución, es decir, sin aislarlo en forma sólida.
En particular, al final de la acetilación se realiza un cambio de disolvente a isopropanol llevándose a cabo así todo el proceso en un solo recipiente.
En el presente documento se divulgan, pero que no forman parte de la presente invención, composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de trembolona de fórmula (I):
preparado de acuerdo con el proceso de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I) proporciona dicho compuesto de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares.
De acuerdo con una realización preferida del proceso, el proceso para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I) proporciona dicho compuesto de fórmula (I) que está en forma de únicamente cristales en placas, siendo dicho sólido un sólido homogéneo.
En el presente documento se divulga, pero que no forma parte de la presente invención, acetato de trembolona de fórmula (I):
que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares en donde dicho acetato de trembolona (I) está solo en forma de cristales en placas.
En otra realización, la presente invención abarca un proceso para preparar acetato de trembolona de fórmula (I), que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, siendo dicho proceso como se define en las reivindicaciones.
De hecho, el proceso de la presente invención permite la producción de acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares en forma de únicamente cristales en placas. Esto significa que dicha forma sólida no contiene cristales con morfología diferente, sino que contiene únicamente cristales en placas.
El acetato de trembolona tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares en forma de únicamente cristales en placas, por lo que no contiene ningún aglomerado blando ni ningún otro cristal que tenga una morfología diferente.
Además, el acetato de trembolona, que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, es un sólido homogéneo.
El acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares y que está en forma de únicamente cristales en placas se puede emplear adecuadamente para la preparación de composiciones farmacéuticas.
En el presente documento se divulga, pero que no forma parte de la presente invención, dicho acetato de trembolona (I), que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares y está en forma de únicamente cristales en placa, tiene un peso cuadrático medio comprendido en el intervalo de 20 a 200 |im.
Un tamaño medio de partícula significa que la medida se refiere al diámetro medio determinado por difracción láser. Además, dicha forma sólida muestra el mismo comportamiento ventajoso en términos de estabilidad térmica, higroscopicidad y solubilidad anteriormente descrito.
Como ventaja adicional del proceso de la presente invención, se señala que el proceso proporciona un acetato de trembolona que tiene cristales en placas hexagonales irregulares con un gran tamaño y/o longitud, específicamente, que tiene un peso cuadrático medio comprendido en el intervalo de 20 |im a 200 |im.
El proceso de la invención proporciona acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares. En particular, el proceso de la presente invención proporciona acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares cuyo peso cuadrático medio está comprendido en el intervalo de 20 a 200 |im y/o que está en forma de únicamente cristales en placas.
El peso cuadrático medio se determina mediante el análisis de la distribución de la longitud de la cuerda del acetato de trembolona de fórmula (I), en particular, mediante microscopía electrónica de barrido (SEM).
El proceso de la presente invención proporciona de manera ventajosa un acetato de trembolona que tiene cristales en placas de gran tamaño y/o longitud, específicamente la distribución del tamaño de partículas comprendida en el intervalo de 20 |im a 200 |im de acuerdo con lo determinado por análisis de distribución de la longitud de la cuerda. Los ejemplos 10 y 11 proporcionan una clara evidencia comparativa del efecto de la presente invención, de hecho, el acetato de trembolona de fórmula (I) preparado por medio de cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con un disolvente diferente del isopropanol no tiene cristal en placas, ya que claramente tiene una morfología cristalina diferente (véase la figura 3 frente a las figuras 5, 7).
El diferente hábito cristalino de las tres formas sólidas, dos obtenidas cristalizando con la mezcla AcOEt/heptano y con éter diisopropílico (DIPE) (cristales no en placas) y la otra con isopropanol (cristales en placas), fue de hecho evidente mediante análisis microscópico.
En particular, la comparación de las imágenes en la figura 3 y las figuras 5 y 7 adquiridas mediante análisis microscópico proporciona una mejor evidencia adicional del diferente hábito cristalino de las tres formas.
Además, la figura 3 muestra claramente el hábito cristalino en placas de acetato de trembolona obtenido por medio de la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con isopropanol.
Además, el acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, esta característica permite que el producto se disponga de una manera más compacta y por lo tanto tenga una mayor densidad de sólidos, lo que permite tener más compuesto por unidad de volumen; es decir, con el acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares es posible tener más principio activo para el mismo volumen de composición farmacéutica.
Otra ventaja sorprendente del proceso de la invención viene dada, contrariamente a lo observado en los procesos de la técnica anterior, por la facilidad de controlar la precipitación y también por la no agregación del producto cristalizado (es decir, no se observan grumos en el producto).
Dicha forma sólida muestra el mismo comportamiento ventajoso en términos de estabilidad.
En el presente documento se describe, pero que no forma parte de la presente invención, acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares y que tiene un peso cuadrático medio comprendido en el intervalo de 20 a 200 |im, es decir, que está en forma de únicamente cristales en placas. Dicha forma sólida tiene la ventaja de ser un sólido homogéneo y por lo tanto es muy adecuada, especialmente en términos de procesabilidad, para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de trembolona.
El proceso de la presente invención proporciona acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares. Dicho acetato de trembolona (I) también se describe mediante los siguientes parámetros.
La forma sólida de acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, obtenida por medio de la cristalización de dicho acetato de trembolona con isopropanol, tiene un punto de fusión de 95,8 °C medido mediante DSC (inicio) (véase la figura 2).
Específicamente, se registra el valor del inicio de DSC y el pico de DSC medidos por DSC.
El inicio de DSC corresponde al punto de fusión registrado mediante el análisis por DSC, cuyo método se describe mejor en la parte experimental.
Además, el acetato de trembolona, que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, muestra un pico a 97,59 °C medido por DSC.
Por tanto, el acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares tiene un punto de fusión de 95,8 °C, que es más alto que el del acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales no irregulares, que es de aproximadamente 93 °C, ambos medidos mediante DSC (inicio) (véase respectivamente la figura 2 y las figuras 4, 6).
Un comportamiento térmico tan diferente también se confirma por el pico diferente en el análisis por DSC: el acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares muestra un pico a 97,59 °C, una temperatura más alta en comparación con el pico a aproximadamente 95 °C del acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales no irregulares.
El estudio comparativo de DSC mencionado anteriormente proporciona, por tanto, evidencia de que el hábito cristalino del acetato de trembolona, que es de cristales en placas hexagonales irregulares, es termodinámicamente más estable que el hábito cristalino, que es de cristales en placas hexagonales no irregulares, ya que el punto de fusión del primero es más alto que el del último (97,59 °C frente a aproximadamente 95 °C (pico) y 95,8 °C frente a aproximadamente 93 °C (inicio)).
La comparación de las curvas de DSC de las figuras 4, 6 y 2 proporciona una evidencia clara del diferente comportamiento térmico de las tres formas sólidas de acetato de trembolona que tienen tres hábitos cristalinos diferentes, respectivamente cristales no en placas y cristales en placas, quizás de la misma forma polimórfica. En particular, el acetato de trembolona, que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con picos característicos expresados en valores 2-Theta (20) a: 6,5, 13,2, 20,9 cada pico ± 0,2.
Más en particular, el acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con picos característicos expresados en valores 2-Theta (20) a: 6,5, 13,2, 16,1, 19,5, 20,9, 22,3 cada pico ± 0,2.
De nuevo, más particularmente, el acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con picos característicos expresados en valores 2-Theta (20) a: 6,5, 13,2, 16,1, 18,2, 19,5, 20,9, 22,3, 23,8 y 24,2, cada pico ± 0,2 (véase la figura 1).
En el caso del acetato de trembolona que tiene el hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, esta diferencia de intensidad proviene de la orientación preferencial de los cristales causada por la forma de las placas.
De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que la cristalización del acetato de trembolona de fórmula (I), con isopropanol, es un proceso bien reproducible y sólido para obtener acetato de trembolona con un valor mediano (D50) de la distribución del tamaño de partículas comprendido en el intervalo de 50 |im a 130 |im y un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares.
De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que la cristalización del acetato de trembolona de fórmula (I), con isopropanol, es un proceso bien reproducible y sólido para obtener acetato de trembolona con un valor mediano (D50) de la distribución del tamaño de partículas comprendido en el intervalo de 50 |im a 130 |im y un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares.
En el presente documento se describen, pero que no forman parte de la presente invención, composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de trembolona de fórmula (I):
en forma de hábito cristalino en placas hexagonales irregulares y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden acetato de trembolona son los divulgados en los documentos WC 2001043748A2, WO 9930685 A1, WO 9947073 A1, WO 2000025743 A2, WO 2001043749 A2, WO 2019217203 A1 o WO 2020061550 A1 con la diferencia de que se usa acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares en lugar del acetato de trembolona divulgado que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales no irregulares.
Las composiciones farmacéuticas tienen diferentes formas farmacéuticas, que pueden incluir, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, polvos, suspensiones o cualquier otra forma farmacéutica adecuada. En dichas formas farmacéuticas, el acetato de trembolona (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares se puede combinar con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, manitol, derivados silícicos o azúcar.
El acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, obtenido por medio de la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con isopropanol, como se describió anteriormente, se puede usar para la preparación de una composición farmacéutica.
El acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, obtenido por medio de la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con isopropanol, como se describió anteriormente, o la composición farmacéutica mencionada anteriormente, se puede usar como medicamento o para uso en medicina o uso en veterinaria.
El acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, obtenido por medio de la cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I) con isopropanol, como se describió anteriormente, o la composición farmacéutica mencionada anteriormente, se puede usar como promotor andrógeno y/o aumentar la masa muscular en el ganado.
El acetato de trembolona de fórmula (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares de hecho proporciona un producto farmacéutico que tiene una mejor biodisponibilidad. De acuerdo con una realización preferida, el acetato de trembolona tiene un tamaño medio de partícula comprendido en el intervalo entre 20 y 200 |im.
En el presente documento se describe, pero que no forma parte de la presente invención, acetato de trembolona que tiene un tamaño medio de partícula comprendido en el intervalo entre 20 y 200 micrómetros, tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares. En tal caso, especialmente, donde el hábito cristalino no facilita el proceso de fabricación del producto farmacéutico, la pequeña distribución del tamaño de partículas proporciona un efecto muy positivo, equilibrando así los dos efectos y proporcionando un producto que es la forma sólida más estable de acetato de trembolona.
En el presente documento se describe, pero que no forma parte de la presente invención, acetato de trembolona, que tiene un tamaño medio de partícula comprendido en el intervalo entre 20 y 200 micrómetros, y está en forma de únicamente cristales en placas. Un producto de este tipo es especialmente homogéneo y, por lo tanto, parece ser el producto más fácil de usar en el proceso de fabricación para preparar el producto farmacéutico. Además, permite un mejor control de la cantidad de sustancia activa dosificada durante el proceso para preparar el producto farmacéutico.
Se puede preparar una composición farmacéutica que comprende acetato de trembolona de fórmula (I) con un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichas composiciones farmacéuticas, que contienen acetato de trembolona de fórmula (I) con un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, pueden tener la misma vía de administración y formas farmacéuticas que las descritas anteriormente en relación con la composición farmacéutica que comprende acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales no irregulares.
En el presente documento se describe, pero que no forma parte de la presente invención, la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, siendo el proceso las siguientes etapas:
a) proporcionar dicho acetato de trembolona de la invención;
b) mezclar el acetato de trembolona de la etapa a) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) envasar la mezcla obtenida de la etapa b).
El acetato de trembolona tiene un hábito cristalino en placas y, al ser la forma sólida termodinámicamente más estable, exhibe, por lo tanto, una mejor estabilidad en almacenamiento y se puede formular más fácilmente en composiciones farmacéuticas de medicamentos.
El proceso de la presente invención se lleva a cabo por medio de una cristalización de acetato de trembolona de fórmula (I). La cristalización, en el presente caso, es un proceso de formación de cristales sólidos a partir de una solución en la que previamente se ha preparado y/o solubilizado acetato de trembolona de fórmula (I). En particular, el término cristalización del proceso de la presente invención significa cristalización o recristalización.
La recristalización es una técnica utilizada para purificar compuestos químicos y/o para obtener diferentes formas sólidas (por ejemplo, polimorfos), en particular, un compuesto sólido se solubiliza en un disolvente apropiado y a continuación el compuesto se vuelve a convertir en un sólido, típicamente un cristal sólido, por medio de un tratamiento de calentamiento y a continuación enfriamiento o por solubilización en un disolvente apropiado y adición de un antidisolvente.
El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo por tanto, por ejemplo, a partir de acetato de trembolona y recristalizándolo mediante tratamiento de calentamiento/enfriamiento o, como alternativa, puede llevarse a cabo obteniendo acetato de trembolona en solución y a continuación cristalizando el producto, por ejemplo, mediante enfriamiento o mediante la adición de un antidisolvente, o por otras vías.
Además, dicho proceso mejorado para la preparación de acetato de trembolona con cristales en placas hexagonales irregulares permite la preparación de acetato de trembolona con alta pureza química, es decir, más del 99,90 % de AA por HPLC.
Los expertos en la materia de la química orgánica pueden apreciar como el proceso de la invención permite una mejora de la productividad considerando las reducciones del número de etapas empleadas para llevar a cabo la síntesis del acetato de trembolona (es decir, el proceso no requiere una etapa de recristalización de acetato de trembolona).
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Los materiales de partida trembolona y acetato de trembolona se pueden preparar de acuerdo con métodos de la técnica anterior bien conocidos o, por ejemplo, como se describe en los documentos CN 108017682, CN 102399253, CN 102924553 o CN 110437294 o se pueden comprar en el mercado.
Suspensión significa un material sólido suspendido en un disolvente o solución, es decir, una mezcla de un sólido con un disolvente, que es líquido. El disolvente también contiene otro compuesto o un sólido.
La temperatura ambiente (TA) significa una temperatura que está comprendida en un intervalo de 20 a 25 °C, se define como un intervalo de temperatura confortable en interiores.
Equivalente molar significa que la cantidad molar de una sustancia reacciona con una cantidad molar de otra sustancia en una reacción química dada.
El término "volumen" significa volumen de disolvente por unidad de producto, por tanto, por ejemplo, 1 volumen es 1 L por 1 kg, o 1 ml por 1 gramo, o 1 microlitro por 1 miligramo.
De los siguientes ejemplos, el ejemplo 1 es un ejemplo preparatorio (que muestra cómo se prepara la trembolona), las reivindicaciones 2 y 6 son ejemplos de acuerdo con la presente invención y todos los demás ejemplos son para fines de comparación.
Ejemplo 1: Preparación de trembolona, comenzando a partir de 9(10)-dehidronandrolona (DHN).
A una solución de 100 g de DHN en 250 ml de DCM, 50 ml de MeOH y 1,4 g de PTSA se le añade gota a gota durante al menos 2 h una solución agitada de 100 ml de DCM, 350 ml de MeOH y 61 ml de ortoacetato de trimetilo. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuaga con 33 ml de DCM y el enjuague se transfiere a la mezcla de reacción. Después del análisis por IPC que mostró la finalización de la reacción, a la mezcla se le añadieron 500 ml de agua y se dejó agitando durante 0,5-2 h. Se descarta la fase acuosa y se añade a la fase orgánica una mezcla de 400 ml de agua y 5 g de PTSA. Tras el análisis por IPC que muestra la finalización de la reacción, se separa la mezcla bifásica y se neutraliza la fase orgánica añadiendo, bajo agitación a temperatura ambiente, una solución de agua (100 ml) y NaHCO<3>(0,2 g), lo que lleva el pH a 7-8. Se separan las fases y se añaden 200 ml de DCM a la fase orgánica. La solución obtenida se concentra al vacío hasta aproximadamente 200 ml, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que la solución se vuelva anhidra. Tras alcanzar este límite, la mezcla se evapora una última vez hasta alcanzar un volumen total de 300 ml. La mezcla se trata con 24 ml de ácido acético y se añade gota a gota a una suspensión agitada de 96 g de DDQ en 700 ml de DCM, manteniendo la temperatura interna entre 0-7 °C. Tras el final de la adición, el recipiente de adición se enjuaga con 50 ml de DCM y el agua de enjuague se combina con la mezcla de reacción, que se mantiene en agitación a 0-7 °C hasta alcanzar la conversión completa. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición, a 0-7 °C, de una solución compuesta por 38 g de Na<2>S<2>O<5>acuoso (30 % en peso), 73 ml de agua y 20 ml de MeOH. La suspensión espesa resultante se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 0,5 h, tras lo cual se filtra y la torta de filtración se lava con 2 x 100 ml de DCM. La mezcla bifásica resultante se separa y la fase orgánica se lava con una solución de 200 ml de agua, 20 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO<3>. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava nuevamente con una solución de 200 ml de agua, 60 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Se separan las fases y se lava la capa orgánica una última vez con una solución de 200 ml de agua, 100 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. La solución combinada y filtrada se concentra con agitación al vacío hasta 300 ml, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 300 ml de acetona y la mezcla resultante se concentra de nuevo al vacío hasta 300 ml (volumen total), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, tras lo cual se filtra y la torta de filtración se lava dos veces con 100 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C como máximo al vacío para obtener trembolona con un rendimiento del 65%y una pureza >99,0%de A/A por HPLC.
Ejemplo 2: Preparación de acetato de trembolona, comenzando a partir de trembolona, mediante acetilación seguida de cristalización a partir de isopropanol (IPA).
A una mezcla agitada de 100 g de trembolona y 2 g de 4-DMAP en 250 ml de DCM se le añaden 60 g de anhídrido acético. El embudo de adición de anhídrido se enjuaga con 50 ml de DCM y la solución obtenida se calienta a 30 °C con agitación. Una vez completada la reacción, la solución se enfría hasta 20 °C y se añade a una suspensión de 31 g de NaHCO3 en 300 ml de agua con agitación. El reactor de acetilación se enjuaga con 50 ml adicionales de DCM y el enjuague se añade a la mezcla de reacción bifásica, que a continuación se calienta nuevamente hasta 30 °C con agitación durante 1 h. A continuación, se enfría la mezcla hasta 20 °C y se descarta la capa acuosa. La capa orgánica se lava con 100 ml de agua y se separan las fases. A la solución orgánica obtenida se le añade isopropanol (300 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 500 ml, manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Se añade de nuevo isopropanol (300 ml) a la mezcla y el disolvente se destila al vacío hasta 580 ml (volumen total), manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite tres veces. La solución se siembra con 0,5 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de 20-25 °C. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -20/-10 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -20/-10 °C durante 0,5 hy a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 100 ml de IPA frío, y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (150 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 83 % y >99,0 % de A/A por HPLC, con una PSD dentro de D5067-130 p,m.
Ejemplo 3: Preparación de acetato de trembolona, comenzando a partir de trembolona, mediante acetilación seguida de cristalización a partir de etanol.
A una mezcla agitada de 100 g de trembolona y 2,2 g de 4-DMAP en 250 ml de DCM se le añaden 60 g de anhídrido acético. El embudo de adición de anhídrido se enjuaga con 50 ml de DCM y la solución obtenida se calienta hasta 30 °C con agitación. Una vez completada la reacción, la solución se enfría hasta 20 °C y se añade a una suspensión de 31,1 g de NaHCO3 en 300 ml de agua con agitación. El reactor de acetilación se enjuaga con 50 ml adicionales de DCM y el enjuague se añade a la mezcla de reacción bifásica, que a continuación se calienta nuevamente hasta 30 °C con agitación durante 1 h. A continuación, se enfría la mezcla hasta 20 °C y se descarta la capa acuosa. La capa orgánica se lava con 100 ml de agua y se separan las fases. A la solución orgánica obtenida se le añade etanol (300 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 500 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. Se añade de nuevo etanol (300 ml) a la mezcla y el disolvente se destila al vacío hasta 580 ml (volumen total), manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite tres veces. La solución se siembra con 0,8 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de 20-25 °C. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -20/-10 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -20/-10 °C durante 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 100 ml de etanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (150 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 70 % y >99,0 % de A/A por H<p>L<c>.
Ejemplo 4: Preparación de acetato de trembolona, comenzando a partir de trembolona, mediante acetilación seguida de cristalización a partir de n-butanol.
A una mezcla agitada de 100 g de trembolona y 2,2 g de 4-DMAP en 250 ml de DCM se le añaden 60 g de anhídrido acético. El embudo de adición de anhídrido se enjuaga con 50 ml de DCM y la solución obtenida se calienta hasta 30 °C con agitación. Una vez completada la reacción, la solución se enfría hasta 20 °C y se añade a una suspensión de 31,1 g de NaHCO3 en 300 ml de agua con agitación. El reactor de acetilación se enjuaga con 50 ml adicionales de DCM y el enjuague se añade a la mezcla de reacción bifásica, que a continuación se calienta nuevamente hasta 30 °C con agitación durante 1 h. A continuación, se enfría la mezcla hasta 20 °C y se descarta la capa acuosa. La capa orgánica se lava con 100 ml de agua y se separan las fases. A la solución orgánica obtenida se le añade n-butanol (300 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 500 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. Se añade de nuevo n-butanol (300 ml) a la mezcla y el disolvente se destila al vacío hasta 580 ml (volumen total), manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite tres veces. La solución se siembra con 1,5 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de 20-25 °C. La mezcla se deja reposar a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente una temperatura interna de -20/-10°C. La suspensión obtenida se mantiene a -20/-10°C durante 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 100 ml de n-butanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (150 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 75 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 5: Preparación de acetato de trembolona, comenzando a partir de trembolona, mediante acetilación seguida de cristalización a partir de n-propanol.
TREMBOLONA
A una mezcla agitada de 100 g de trembolona y 2,2 g de 4-DMAP en 250 ml de DCM se le añaden 60 g de anhídrido acético. El embudo de adición de anhídrido se enjuaga con 50 ml de DCM y la solución obtenida se calienta hasta 30 °C con agitación. Una vez completada la reacción, la solución se enfría hasta 20°C y se añade a una suspensión de 31,1 g de NaHCO3 en 300 ml de agua con agitación. El reactor de acetilación se enjuaga con 50 ml adicionales de DCM y el enjuague se añade a la mezcla de reacción bifásica, que a continuación se calienta nuevamente hasta 30°C con agitación durante 1 h. A continuación, se enfría la mezcla hasta 20 °C y se descarta la capa acuosa. La capa orgánica se lava con 100 ml de agua y se separan las fases. A la solución orgánica obtenida se le añade n-propanol (300 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 500 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. Se añade de nuevo n-propanol (300 ml) a la mezcla y el disolvente se destila al vacío hasta 580 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite tres veces. La solución se siembra con 1 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de 20-25 °C. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -20/-10°C. La suspensión obtenida se mantiene a -20/-10°C durante 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 100 ml de n-propanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (150 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 78 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 6: Cristalización de acetato de trembolona a partir de IPA.
A una suspensión de 50 g de acetato de trembolona en 200 ml de IPA a 20 °C se le añade cloruro de metileno (2,5 ml). La mezcla se calienta hasta 30°C tras lo cual se observa disolución completa. La solución se enfría hasta 20-25 °C y se siembra con el 0,5 % p/p de acetato de trembolona. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -15 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -15 °C durante 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 50 ml de etanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (75 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 90 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 7: Cristalización de acetato de trembolona a partir de etanol.
A una suspensión de 50 g de acetato de trembolona en 200 ml de etanol a 20 °C se le añade cloruro de metileno (2,5 ml). La mezcla se calienta a 30 °C tras lo cual se observa disolución completa. La solución se enfría a 20-25 °C y se siembra con el 0,8 % p/p de acetato de trembolona. La mezcla se deja reposar a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -15 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -15 °C durante 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 50 ml de etanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (75 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 70 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 8: Cristalización de acetato de trembolona a partir de n-propanol.
A una suspensión de 50 g de acetato de trembolona en 200 ml de n-propanol a 120 °C se le añade cloruro de metileno (2,5 ml). La mezcla se calienta hasta 30 °C tras lo cual se observa disolución completa. La solución se enfría hasta 20-25 °C y se siembra con el 0,7 % p/p de acetato de trembolona. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -15 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -15 °C durante media hora y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 50 ml de n-propanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (75 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 75 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 9: Cristalización de acetato de trembolona a partir de n-butanol.
A una suspensión de 50 g de acetato de trembolona en 200 ml de n-butanol a 120 °C se le añade cloruro de metileno (2,5 ml). La mezcla se calienta hasta 30 °C tras lo cual se observa disolución completa. La solución se enfría hasta 20-25 °C y se siembra con el 1,3 % p/p de acetato de trembolona. La mezcla se deja a 20-25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se enfría lentamente hasta una temperatura interna de -15 °C. La suspensión obtenida se mantiene a -15 °C durante media 0,5 h y a continuación se filtra. La torta de filtración se lava con 50 ml de n-butanol frío y a continuación el sólido húmedo resultante se tritura por resuspensión en n-heptano frío (75 ml) durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtra y se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 80 % y >99,0 % de A/A por HPLC.
Ejemplo 10: Preparación de acetato de trembolona, mediante acetilación después de la cristalización a partir de éter diisopropílico (DIPE).
A una mezcla agitada de 25 g de trembolona y 0,3 g de 4-DMAP en 187,5 ml de DCM, se le añaden 30 g de anhídrido acético y la solución obtenida se agita a 20 °C. Una vez completada la reacción, la solución se trata con una solución de 31,1 g de NaHCO3 en 250 ml de agua, con agitación. Se descarta la capa acuosa y se lava la capa orgánica con 125 ml de agua. Tras la separación de fases, los lavados acuosos combinados se reextraen con 125 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinan y se concentran al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución obtenida se le añade éter diisopropílico (125 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 100 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. A la mezcla se añade de nuevo éter diisopropílico (100 ml) y el disolvente se destila al vacío hasta 100 ml (volumen total), manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite tres veces. La mezcla se enfría a -15 °C y se añade éter diisopropílico frío gota a gota (100 ml). La solución se siembra con 0,5 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de -15 °C. La mezcla se deja a -15 °C durante 8 h, tras lo cual se filtra. La torta de filtración se lava con 25 ml de éter diisopropílico frío y se seca a 40 °C al vacío para obtener acetato de trembolona con un rendimiento del 69 % y >99,0%de A/A por HPLC. Véase la figura 7 para la morfología.
Ejemplo 11: Preparación de acetato de trembolona, por recristalización en EtOAc/heptano.
Una suspensión agitada de 50 g de acetato de trembolona en n-heptano (75 ml) se calienta hasta 60 °C. Bajo agitación, se añade EtOAc (50 ml) manteniendo la temperatura interna a 60 °C. A la solución resultante se le añade gota a gota n-heptano (500 ml), manteniendo la temperatura interna a 60 °C. Tras agitar durante 0,5 h a esta temperatura, la mezcla se enfría hasta -10 °C en 3 h. La cristalización espontánea se produce a 40-42 °C. Tras alcanzar -10 °C, la suspensión se mantiene a esta temperatura durante 15 minutos, tras lo cual se filtra y se lava con dos porciones de 25 ml de n-heptano (a -10 °C). La torta de filtración se seca al vacío a 40 °C como máximo para obtener acetato de trembolona con un rendimiento del 83 % y >99,0 % de A/A por HPLC. Véase la figura 5 para la morfología.
Ejemplo 12: Método analítico para identificar y cuantificar el compuesto de fórmula (I), además de para determinar la pureza química, por HPLC:
- Columna: Hypersil-ODS, 150 * 4,0 mm, 3,0 ^m, o equivalente;
- Temp. de la columna: 25 °C;
- Fase móvil A: Acetonitrilo/Metanol/agua MilliQ 36,5:30:33,5 v/v/v;
- Fase móvil B: Acetonitrilo/Metanol 90:10 v/v;
- Gradiente
- Flujo: 1,0 ml/min;
- Detector UV: 229 nm;
- Volumen de inyección: 5 p.l;
- Tiempo de análisis: 26 min;
- Diluyente: ACN/MeOH/Agua MilliQ/Ácido acético 36,5:30:33,5:0,1 v/v/v/v.
Ejemplo 13: Caracterización de la forma sólida de acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, preparada de acuerdo con los ejemplos 2, 6.
Hábito cristalino: La forma sólida del acetato de trembolona tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares. Además, el acetato de trembolona muestra un hábito cristalino como aglomerados policristalinos suaves. DSC: método para la caracterización de los productos de la presente invención.
El análisis por DSC se registró con un Mettler DSC822e. Se cargó una muestra de compuesto en un crisol de aluminio de 40 |il con una tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 300 °C.
La prueba de DSC se realizó en un crisol de acero inoxidable de presión media sellado. Todas las pruebas se realizaron calentando la muestra desde 30 °C a una velocidad de 10°C/minuto hasta una temperatura máxima de 300 °C.
Se analizó el análisis por DSC del compuesto cristalino de fórmula (I) obtenido en los ejemplos anteriores (es decir, como en los ejemplos 2, 6, 10, 11).
La forma sólida de acetato de trembolona, obtenida de acuerdo con la invención, se caracteriza por un pico endotérmico correspondiente al punto de fusión con un inicio a 97,59 °C (entalpía de fusión -74,83 J/g), medido mediante análisis por DSC. A 95,8 °C (inicio) comienza un pico endotérmico (como se muestra en la figura 2).
La forma sólida de acetato de trembolona, obtenida de acuerdo con el ejemplo 11, se caracteriza por un pico endotérmico correspondiente al punto de fusión con un inicio a 94,87 °C (entalpía de fusión 68,31 J/g), medido mediante análisis por DSC. A 93,57 °C (inicio) comienza un pico endotérmico amplio (véase la figura 4).
La forma sólida de acetato de trembolona, obtenida de acuerdo con el ejemplo 10, se caracteriza por un pico endotérmico correspondiente al punto de fusión con un inicio a 95,06 °C (entalpía de fusión -66,78 J/g), medido mediante análisis por DSC. A 93,74 °C (inicio) comienza un pico endotérmico amplio (véase la figura 6).
Análisis microscópico: el sólido de acetato de trembolona (I) se analizó mediante microscopía para la identificación de hábitos cristalinos.
Las imágenes se registraron con un microscopio electrónico de barrido Zeiss Evo MA10. Se ha salpicado una muestra de polvo con oro y se ha observado mediante SEM con diferentes aumentos, se han recogido microfotografías en las mismas condiciones y con los mismos aumentos (20 kV, HDBSD, presión variable). Todas las muestras se observaron después del mismo tratamiento y al mismo tiempo después de la preparación.
De hecho, el análisis microscópico proporciona una mejor evidencia adicional del hábito cristalino del acetato de trembolona (I) de los ejemplos 10 y 11 (véanse las respectivas figuras 5 y 7) que tiene una forma más diferente que/a la del acetato de trembolona (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, obtenido de acuerdo con los ejemplos 2 y 6 descritos anteriormente (véase la figura 3).
El acetato de trembolona cristalizado con un disolvente diferente de un alcohol alquílico C<2>-C<5>(como se preparó en los ejemplos 10 y 11) presenta un hábito cristalino que forma aglomerados policristalinos blandos (véanse las figuras 5 y 7). Hay grandes partículas redondeadas constituidas por placas o escamas gruesas y compactas, y también se detectan varios cristales romboidales aislados en ambas muestras.
Análisis microscópico del acetato de trembolona que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares (como se preparó en los ejemplos 2 y 9).
El acetato de trembolona (I) que tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, cristalizado con un alcohol alquílico C<2>-C<5>(como se preparó en los ejemplos del 2 al 9) presenta un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares principalmente delgadas en el intervalo de 20-200 micrómetros. Hay un número limitado de agregados, constituidos por pequeñas placas muy compactas, mientras que la mayoría son partículas más grandes, similares a fragmentos, y se parecen (véase la figura 3). Los cristales individuales son como placas, pero, sobre todo, placas delgadas.
En conclusión, el análisis microscópico mostró que los cristales obtenidos con el proceso de la presente invención, presentan una estructura formada por placas grandes/largas.
Análisis por XRPD: método para la caracterización de los siguientes productos de la presente invención. En lo que respecta al método de XRPD, el instrumento (difractómetro Bruker D8 Advance), los parámetros instrumentales y los demás parámetros utilizados se detallan en la siguiente tabla:
Se analizó el acetato de trembolona de fórmula (I) preparado en los ejemplos 2, 6 y el difractograma de XRPD se muestra en la figura 1.
Distribución del tamaño de partículas (PSD): En particular, la distribución del tamaño de partículas se determinó con un Malvern Mastersizer 3000, y los demás parámetros utilizados se notifican en la siguiente tabla:
La distribución del tamaño de partículas del acetato de trembolona obtenido de acuerdo con el proceso de la invención muestra una distribución gaussiana con un valor D50 de 50 a 130 |im.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Proceso para la preparación de acetato de trembolona de fórmula (I):
    en donde el acetato de trembolona tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares, por cristalización del acetato de trembolona de fórmula (I) con un alcohol alquílico C<2>-C<5>, en donde el alcohol alquílico C<2>-C<5>es isopropanol.
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una solución de acetato de trembolona en isopropanol; b) sembrar opcionalmente dicha solución con una semilla de acetato de trembolona; c) enfriar hasta la obtención de una suspensión; d) filtrar la suspensión; e) suspender el sólido obtenido en la etapa d) en un alcano C<5>-C<10>o en un disolvente aromático; f) filtrar la suspensión obtenida para obtener acetato de trembolona de fórmula (I).
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la temperatura durante el enfriamiento de la etapa c) disminuye desde una temperatura comprendida en el intervalo de 20 °C a 40 °C hasta una temperatura comprendida en el intervalo de -20 °C a -10 °C.
  4. 4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en donde el alcano C<5>-C<10>o un disolvente aromático de la etapa e) es heptano.
  5. 5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el acetato de trembolona de fórmula (I) tiene un valor mediano (D50) de la distribución del tamaño de partículas comprendido en el intervalo de 50 .^m a 130 .^m.
  6. 6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el acetato de trembolona de fórmula (I) tiene un hábito cristalino en placas hexagonales irregulares.
  7. 7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa previa de preparación del compuesto de fórmula (I):
    mediante acetilación de trembolona de fórmula (II):
  8. 8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las etapas de la reivindicación 2 y la etapa previa de la reivindicación 7 se llevan a cabo en un solo recipiente.
  9. 9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el acetato de trembolona tiene un punto de fusión de 95,8 °C medido por DSC (inicio).
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1380414A (fr) * 1962-04-20 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes estratriènes et procédé de préparation
DD134769A1 (de) * 1978-01-20 1979-03-21 Helmut Kasch Verfahren zur herstellung von 3-oxo-oestra-4,9,11-trienen
US6022554A (en) 1997-12-15 2000-02-08 American Home Products Corporation Polymeric microporous film coated subcutaneous implant
CN1263435C (zh) 1998-03-19 2006-07-12 麦克公司 控制释放生物活性物质的液态聚合物组合物
TWI250027B (en) 1998-11-04 2006-03-01 Schering Corp Improved growth stimulant compositions
WO2001043748A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Pharmacia & Upjohn Company Implant composition containing melengestrol acetate and trenbolone acetate
US20020131988A1 (en) 1999-12-16 2002-09-19 Foster Todd P. Pharmaceutical implant containing immediate-release and sustained-release components and method of administration
CN102399253B (zh) 2011-11-23 2015-12-09 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法
CN102924553B (zh) 2012-09-26 2015-06-24 宜城市共同药业有限公司 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法
CN108017682B (zh) 2017-12-27 2019-11-08 浙江仙居君业药业有限公司 一种醋酸群勃龙的合成方法
CA3099903A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Forte Subsidiary, Inc. Compositions for the treatment of skin conditions
WO2020061550A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Aufbau Medical Innovations Limited Compositions and methods for glaucoma
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