BRPI0713093A2 - formas cristalinas de 11 beta-(4-acetilfenil)-20,21,21,21-pentaflúor-17hidróxi-1 9-nor-17 alfa-pregna-4,9-dien-3-ona - Google Patents
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Abstract
FORMAS CRISTALINAS DE 11BETA-(-4ACETILFENIL)-20,20,21,21,21-PENTA-FLúOR-17-HID RóXI-19-NOR-17ALFA-PREGNA-4,9-DIEN-3-ONA. A presente invenção refere-se a formas cristalinas de 11B-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-p regna-4,9-dien-3-ona. Contudo, a invenção refere-se especialmente também a solvatos cristalinos, por exemplo, de metanol- e etanolsovatos de 11B-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-p regna-4,9-dien-3-ona como pré-estágios para a produção desses dois polimorfos I e II. São descritos processos para a produção do polimorfo I por meio de cristalização por deslocamento ou por meio de mistura. A seleção do último sovente antes da formação do ansolvato pode ser efetuada com base nas diferenças no comportamento de purificação dos solvatos individuais de 11B-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-p regna-4,9-dien-3-ona. O polimorfo I de acordo com a invenção, é particularmente adequado para a fabricação de medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE 11BETA-(4-ACETILFENIL)-20,20,21,21,21-PENTA- FLÚOR-17-HIDRÓXI-19-NOR-17ALFA-PREGNA-4,9-DIEN-3-ONA".
A presente invenção refere-se a formas cristalinas de 11 β-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien- .3-ona. A invenção refere-se especialmente a duas formas cristalinas de an- solvato/anidrato deste composto, os polimorfos I e II. Mas a presente inven- ção também a solvatos cristalinos, por exemplo, solvatos de metanol- e eta- nol de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona como pré-estágios para a produção desses dois poli- morfos I e II. São descritos processos para a produção do polimorfo I por meio de cristalização por deslocamento ou por meio de mistura. A seleção do último solvente antes da formação do ansolvato pode ser efetuada com base nas diferenças no comportamento de purificação dos solvatos individu- ais de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona. O polimorfo I de acordo com a invenção, é particu- larmente adequado para a fabricação de medicamentos.
Para o processamento de substâncias ativas farmacêuticas em formas medicamentosas orais, essas substâncias ativas devem estar usual- mente presentes em forma sólida. Nesse caso, são possíveis uma série de formas de corpos sólidos. Elas podem ser amorfas ou cristalinas. Do mesmo modo, é possível que um solvato se forme através da incorporação de sol- ventes no cristal. Um hidrato é, por exemplo, um solvato, que se formou sob a incorporação de água no cristal. Sabe-se, que uma série de propriedades físico-químicas são determinadas através da respectiva forma do corpo sólido. Tais proprieda- des de relevância farmacêutica são, por exemplo, a estabilidade química da substância ativa, sua estabilidade em relação aos coadjuvantes farmacêuti- cos, seu poder de moagem e seu comportamento de escoamento. Do mes- mo modo, sabe-se, que corpos sólidos cristalinos apresentam uma estabili- dade maior em relação aos corpos sólidos amorfos. No caso dos corpos só- lidos amorfos há o perigo da recristalização e, com isso, o perigo de uma perda descontrolada da forma do corpo sólido usado na formulação farma- cêutica. A vantagem dos corpos sólidos amorfos, entre outras, encontra-se em sua maior solubilidade, respectivamente, em sua velocidade de solução nitidamente elevada (dissolução). Ao selecionar a forma do corpo sólido de uma substância ativa a ser utilizado em uma formulação farmacêutica con- creta, devem ser confrontadas vantagens e desvantagens , por exemplo, na velocidade de solução, na estabilidade e na processabilidade. Uma forma estável do corpo sólido é condição prévia para o desenvolvimento de um medicamento, pois com a transformação de uma forma de corpo sólido para outra estão sempre associadas mudanças de propriedades.
Os ansolvatos e hidratos são aceitáveis como corpos sólidos cristalinos para aplicações farmacêuticas. Solvatos de solventes não aquo- sos são inadequados como substância ativa, com base na alta proporção de solventes orgânicos - apesar de poucas exceções -.
A preparação de substâncias ativas farmacêuticas sólidas com- preende, entre outras, a síntese química, a purificação e a obtenção do sóli- do. Para a purificação, utiliza-se crescentemente a cromatografia preparató- ria. Ela está em condição, de empobrecer as impurezas em grande propor- ção, sem a ocorrência de uma perda de substância ativa digna de menção. Isso é especialmente vantajoso para impurezas quimicamente estreitamente afins com a substância ativa, que devem ser apenas pouco empobrecidas na cristalização clássica ou sob altas perdas de substância ativa na lixívia-mãe. A substância ativa está presente no refinado do estágio de cromatografia preparatória de maneira relativamente diluída. A partir desse refinado, a substância ativa precisa ser isolada em forma sólida.
11β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor- 17α-pregna-4,9-dien-3-ona tem a fórmula estrutural: 11β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a -pregna-4,9-dien-3-ona é conhecida, até agora, apenas como espuma amorfa (patente EP 0970103 B1, página 9, parágrafo 0056). Essa espuma amorfa forma-se através de concentração à secura das frações contendo a substância ativa após a cromatografia. As espumas amorfas obtidas dessa maneira não satisfazem as exigências a uma substância ativa farmacêutica em relação ao teor de solventes residuais. Além disso, a separação da es- puma do agitador é complicada. Um outro estágio no trajeto para a formula- ção pronta é a micronização. Nesse caso, a micronização é uma moagem fina do material moído, por exemplo, com um moinho de jato de ar. Mas também podem ser tomados em consideração processos de produção alter- nativos de micropartículas. Essa é especialmente necessária em prepara- ções farmacêuticas de baixa dosagem, para assegurar um teor uniforme da substância ativa na formulação. A condição prévia para um bom poder de moagem de uma substância é, entre outras, uma fluidez satisfatória tanto do material de partida, quanto também do material moído. Também aqui o ma- nuseio da forma até agora conhecida é complicado, pois essa carrega-se eletrostaticamente e conseqüentemente, é apenas pouco micronizável.
Até agora o processo usual para a geração de um corpo sólido manuseável através da cristalização de soluções, não pôde ser realizado.11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9 -dien-3-ona forma solvatos na cristalização a partir dos solventes aceitá- veis e correntes para a cristalização de estágios finais, nos quais esta se dissolve suficientemente. Esses solvatos foram detectados após a cristaliza- ção a partir de solventes orgânicos, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, 2-butanona, éter diisopropílico, dioxano ou tetrahidro- furano, respectivamente, a partir das misturas de solventes isopropa- nol/água, etanol/éster acético, isopropanol/acetato de isopropila. Esses sol- vatos, devido ao seu teor de solventes residuais, contudo, não preenchem as exigências feitas a uma substância ativa farmacêutica. A remoção do sol- vente dos solvatos formados dessa maneira através de secagem, leva, no- vamente, a uma fase amorfa.
Sabe-se de modo geral, que a aparição de novas formas de cor- pos sólidos não conhecidas até agora de um determinado composto quími- co, não é previsível. A existência de fases cristalinas tampouco pode ser prevista, tal como o número de formas polimorfas. Tampouco é possível prognosticar condições de formação e propriedades das formas individuais.
O objeto da presente invenção é gerar formas de corpos sólidos de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona, que não apresentam nem as desvantagens da forma amorfa conhecida, especialmente a baixa estabilidade ao armazenamento e carga eletrostática no processamento, nem as desvantagens dos solvatos cristalinos com solventes orgânicos.
O objeto foi resolvido pelo desenvolvimento dos polimorfos I e II. Sabe-se, que formas amorfas de corpos sólidos não apresentam um ponto de fusão bem definido e significativo. A curva DSC (DSC = Diffe- rential Scanning Calorimetrie) da espuma amorfa conhecida da patente EP 0970103 B1, dependendo da taxa de aquecimento selecionada, mostrou uma exotermia entre 110° e 200°C, seguida de uma endotermia de aproxi- madamente 218°C (compare figura 1). O corpo sólido presente após a ocor- rência da exotermia foi examinado por meio de XRPD (XRPD = X-Ray Pow- der Diffraction; difractometria de pó de raios X). Dessa maneira, foi possível encontrar uma nova forma, inteiramente cristalina, que se priva da identifica- ção em um screen clássico, mas também em um screen HTS (HTS = high throughput screen) através da formação de solvatos. A figura 2 mostra o di- fractograma de pó de raios X da espuma amorfa, que não mostra linhas XRPD definidas. O difractograma de pó de raios X do polimorfo I de acordo com a invenção, está representado na figura 3 (transmissão, radiação Cu Ka1, 20 - 25°C). Esse polimorfo I mostra uma linha XRPD em d = 21,4 Á. Outras linhas XRPD encontram-se em 5,3 Á, 7,7 Á e 5,8 Á. A curva DSC do polimorfo I está representada na figura 4, a qual funde a cerca de 218°C. O espectro infravermelho (single-bounce ATR-IR) do polimorfo I mostra bandas em 3416 cm"1, 1680 cm"1, 1628 cm"1 e 1215 cm"1 (vide figura 5).
O polimorfo I encontrado dessa maneira também consegue ser produzido em maior escala (faixa de kg). Os processos aplicados nesse ca- so, são a cristalização por deslocamento por meio de água e a extração por agitação.
Além das vantagens mencionadas acima, o polimorfo I de acor- do com a invenção, apresenta uma série de outras propriedades, que atuam positivamente sobre o processamento farmacêutico. Este não se carrega eletrostaticamente e por isso, pode ser micronizado sem problemas no moi- nho de jato de ar. A figura 6 mostra uma curva de distribuição típica do mate- rial moído. Uma distribuição da soma do tamanho dos grãos, na qual mais do que 50% de todas as partículas possuem um diâmetro menor/igual a 3 μιη (para a distribuição inferior, medida na distribuição do tamanho de partí- culas em relação ao volume) (o chamado valor X5o,3), é apenas muito mal obtida para o material amorfo e especialmente não em uma escala industrial, visto que a carga eletrostática e a pouca fluidez associada à mesma dificulta extremamente a dosagem visada no moinho.
Na micronização do polimorfo I de acordo com a invenção, a fra- ção do solvente residual diminui mais. Os valores correspondentes podem ser deduzidos da tabela 1. O teor de solvente residual do polimorfo I, após a micronização com 0,34 - 0,35%, encontra-se abaixo do valor de 0,5%re- comendado para o etanol na diretriz ICH-Q3C (CPMP/ICH/283/95, 4,3, pági- na 8/18. Conforme o difractograma de pó de raios X, antes e após a microni- zação, o polimorfo I está presente sem quaisquer frações de solvato de eta- nol. Tabela 1: Fração de etanol no polimorfo I de acordo com a invenção antes e após a moagem em um moinho de jato de ar (micronização)_
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O polimorfo apresenta uma excelente estabilidade em relação à
forma amorfa. Isso é demonstrado na comparação dos resultados de testes de temperatura, umidade e especialmente no teste de carga elétrica. Na ta- bela 2 é mostrada a redução do teor de substância ativa sob armazenagem a temperatura elevada e alta umidade. Antes da armazenagem, o material usado apresentou um teor de 98,4%, respectivamente, de 95,4%. Tabela 2: Comparação da estabilidade instantânea de 113-(4-acetilfenil)- 20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona a- morfa e de polimorfo I na armazenagem sob temperatura elevada e alta u- midade do ar. É indicada a diminuição do teor da substância ativa.
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A estabilidade mais elevada do polimorfo I ainda é mais nítida na
armazenagem sob luz. Na tabela 3 são mostradas as estabilidades após armazenagem sob 20 kLux por 42 horas e por 66 horas. Também aqui, os valores de partida eram de 98,4%, respectivamente, 95,4%. Tabela 3: Comparação da estabilidade de 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa e de polimor- fo I na armazenagem sob luz. É indicada a diminuição do teor da substância ativa. <table>table see original document page 8</column></row><table>
Na utilização de 1^-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como substância ativa em prepa- rações farmacêuticas, o perfil de impurezas é de significado decisivo. Um composto que ocorre na armazenagem dessa substância ativa é a 11β-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-9,10 epóxi-19-nor-1 Oa,17a- pregna-1,4-dien-3-ona. A toxicidade desse composto é conhecida. O teor dessa impureza até o decurso do período de conservação da formulação farmacêutica deve encontrar-se abaixo de 0,2%. Para os corpos sólidos a- morfos de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor- .17a-pregna-4,9-dien-3-ona foi encontrada uma considerável formação dessa impureza quando armazenada em condições de estresse (temperatura ele- vada e umidade atmosférica) e sob luz. O corpo sólido amorfo, por conse- guinte, sem estabilização, não é adequado para o uso em um medicamento. No caso do polimorfo I, ao contrário, o aumento dessa impureza crítica é quase zero. Portanto, não se necessita mais de uma estabilização cara para o uso do polimorfo I. Na armazenagem de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 - pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa a uma tem- peratura de 70°C, após 15 dias já se formam 0,6%, após 30 dias já 1,1% da impureza de epóxi mencionada acima. Se, ao contrário, o polimorfo I é ar- mazenado à mesma temperatura por 30 dias, então podem ser comprova- dos justamente 0,1% da impureza de epóxi. A tabela 4 mostra o aumento da impureza de epóxi na armazenagem de 1 ip-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa em condi- ções de estresse, respectivamente, sob luz. Em comparação com isso, o polimorfo I de acordo com a invenção, apresenta um aumento inferior a .0,2%.
Tabela 4: Aumento da impureza de epóxi na armazenagem de 11β-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien- .3-ona amorfa e de polimorfo I na armazenagem sob luz <table>table see original document page 9</column></row><table>
Para a substância ativa amorfa em condições de estresse (15 dias 90°C/75% de umidade atmosférica relativa) foi encontrada uma recrista- lização parcial para o polimorfo I. Deve-se partir do fato, de que uma tal re- cristalização também ocorre, quando a fase amorfa é armazenada durante um espaço de tempo mais longo a baixas temperaturas. Mas uma tal trans- formação é indesejável na forma medicamentosa pronta, visto que isso pode levar a uma liberação modificada, não reproduzível da substância ativa, mas também pode influenciar a dureza da forma medicamentosa.
O polimorfo I de acordo com a invenção, pode ser processado • para preparações farmacêuticas, que pode ser usado para o tratamento de miomas ou de um carcinoma mamário. Este pode ser usado como substân- cia ativa na contracepção feminina, mas também para o tratamento de dis- túrbios ginecológicos, tais como da dismenorréia ou da endometriose, para a terapia de reposição hormonal, para problemas de menstruação e para a indução do parto. Com base em sua forte atividade antitumoral, este também pode ser usado em combinação com um antiestrogênio (simultanea ou se- qüencialmente) em preparados para o tratamento de tumores dependentes de hormônios (patente EP0310542). O uso no tratamento de tumores na re- gião intestinal, na região da próstata, dos ovários, do endométrio e de me- ningomas também é concebível.
.11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona forma solvatos com os solventes tomados em consideração para essa substância. Dois processos são possíveis para a produção do polimorfo I de acordo com a invenção: por um lado, este pode ser produzido através do deslocamento por meio de água, por outro lado, por meio de extração por agitação.
O polimorfo I de acordo com a invenção, pode ser obtido a partir de um solvente orgânico através de uma cristalização por deslocamento. Nesse caso, a 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19- nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona não pode formar qualquer solvato com o anti- solvente usado para o deslocamento. Como solventes primários, também pode ser usados aqueles, com os quais a 1ip-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona forma um solvato, contudo, depois a fração de solvente primário no deslocamento deve ser tão reduzida, que o solvente se torne instável. Um possível anti-solvente é água, visto que a 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona não forma quaisquer hidratos. A fração de água necessária para evitar a formação do solvato depende tanto do solvente pri- mário, como também da temperatura na qual a cristalização é conduzida. Na tabela 5 são mostradas as frações de água no etanol necessárias para o solvente primário etanol como função da temperatura, que são necessárias, pelo menos, para uma cristalização segura do polimorfo I de etanol. À tem- peratura ambiente (20°C) são necessários, por exemplo, 40% em peso, de água. 40% em peso, significa, nesse caso, 40% em peso, de água, isto é, para cada grama de mistura de solvente, estão contidos 0,4 g de água.
Tabela 5: Fração de água pelo menos necessária para a cristalização por deslocamento segura do polimorfo I dependendo da temperatura <table>table see original document page 10</column></row><table>
A solubilidade de 113-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona em uma mistura de água- etanol apresenta uma forte dependência da fração de água. Essa depen- dência é mostrada na figura 7. A solubilidade de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona em uma fração de 20% em peso, de água, já diminuiu para um centésimo da solubilidade em etanol puro. Com isso, o deslocamento descrito é economi- camente conveniente para a 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. Para outros sistemas, a fração de água necessária é nitidamente mais elevada, de maneira que o deslocamen- to pode ser apenas muito diluído e com isso, efetuado com um rendimento espacial insuficiente.
O polimorfo I de acordo com a invenção, pode ser obtido tam- bém através de extração por agitação. Sabe-se, que na extração por agita- ção em um solvente com baixa intensidade de solução são possíveis trans- formações de fases entre diferentes formas do corpo sólido. Nesse caso, a transformação leva sempre ao corpo sólido mais estável nas condições con- cretas. Ao extrair solvatos por agitação é possível que o solvente seja remo- vido da solvatização. Para isso, o domínio de estabilidade para o solvato deve ser abandonado. Tal como descrito acima, para esse fim, bastam 40% em peso, de água em etanol à temperatura ambiente. A solubilidade de 11β- (4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9- dien-3-ona em uma tal mistura já é suficientemente baixa, compare a figura .7, de maneira que o processo pode ser efetuado sem grande perda de subs- tância. Teoricamente, não pode ser previsto se a nova fase formada em uma tal concretização é amorfa ou cristalina. De acordo com a invenção, o poli- morfo I é formado na concretização descrita.
Os teores residuais de solvente após a extração por agitação em água e transformação para uma forma de ansolvato, são mostrados na tabe- Ia 6 para três solventes. Em todos os casos, obteve-se polimorfo I após a dessolvatização.
Tabela 6: Teores residuais de solvente após a extração por agitação em á- gua <table>table see original document page 11</column></row><table>
Com isso, tomam-se em consideração uma série de solvatos como saída para a formação da forma de ansolvato. A seleção pode ser efe- tuada com base em outros tamanhos alvo. Tal como foi verificado, na forma- ção de diversos solvatos, as impurezas são empobrecidas com diferente intensidade. Por conseguinte, através de seleção, a purificação pode ser melhorada. Para comparar a efetividade do empobrecimento de impurezas na ressolvatização/recristalização, é possível atrair tanto a soma de impure- zas, quanto também impurezas específicas. Na tabela 7 são confrontados dois solventes eficazes (metiletilcetona [MEK], acetona) com o MTBE empo- brecido de maneira insuficiente. É mostrada a alteração na soma de impure- zas e a redução da maior e segunda maior impureza. O fator de empobreci- mento cobre a faixa de 7:1 até 2:1. Os solventes que empobrecem efetiva- mente também diferenciam-se ainda no empobrecimento de determinadas impurezas, aqui da maior impureza. Os rendimentos em todas as concreti- zações são de 85-90% vE.
Tabela 7: Redução da soma de impurezas, da fração da maior e a fração da segunda maior impureza na ressolvatização para um solvato MEK, acetona e MTBE. São indicados os teores de impureza no material de partida (AM) e nos tres produtos
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A purificação através de ressolvatização/recristalização pode ser efetuada de maneira correspondente ao exemplo 8.
Além do polimorfo I já citado acima, conseguiu-se produzir um outro polimorfo Il (compare o exemplo 7). Para isso, a 1 ip-(4-acetilfenil)- .20 20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona é dissolvida em etanol morno. Ao resfriar a solução etanólica, o solvato de e- tanol cristaliza. Após dessolvatização térmica do solvato de etanol, obtém-se o polimorfo II. É possível partir do fato, de que o polimorfo Il é mais estável comparado com a forma amorfa. Contudo, visto ser termodinamicamente mais instável comparado com o polimorfo I, este é apenas uma segunda op- ção como substância ativa em medicamentos sólidos. A figura 10 mostra o difractograma de pó de raios X do polimorfo Il (radiação Cu K0I, 20 - 25°C). O polimorfo Il mostra uma linha XRPD carac- terística d = 5,1 Á. Outras linhas XRPD são 7,1 Á e 5,6 Á. Na figura 11 é mostrada a curva DSC do polimorfo II, que funde a cerca de 135°C. A massa em fusão do polimorfo Il recristaliza como polimorfo I, que funde a cerca de .218°C. O espectro infravermelho (single-bounce ATR-IR) do polimorfo Il mostra bandas em 3653 cm"1, 1682 cm"1\ 1601 cm"1 e 1209 cm"1 (vide figura .12).
Exemplo 1: Recristalização com carga térmica
Sob nitrogênio, entre 2 mg e 10 mg do material amorfo foram aquecidos em uma DSC com taxas de aquecimento entre 1 K/min e 20 K/min em uma cápsula de Al aberta. O termograma mostra uma exotermia de recristalização, que é acompanhada de uma endotermia de fusão com uma temperatura onset de 218°C (vide figura 1).
Exemplo 2: Cristalização de deslocamento
A uma solução de 12,5 kg de 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona em 120 litros de e- tanol a 60°C, são acrescentados, dentro de 10 minutos, 115 kg de água e co-destilados no vácuo a uma temperatura da camisa de 60°C. A co-
destilação é repetida com tanta freqüência, até que o teor de etanol no vapor seja inferior a 1%. Em seguida, resfria-se a 20°C e agita-se ainda por 30 mi- nutos. Após a separação do sólido e secagem, obtêm-se 11,9 kg de polimor- fo I.
Exemplo 3: Cristalização por deslocamento com purificação
A uma solução de 7,6 kg de 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona em 33 litros de eta- nol são acrescentados, dentro de 5 minutos, 58 kg de água à temperatura de ebulição. Em seguida, resfria-se a 20°C e agita-se por uma hora. Após a se- paração do sólido e secagem, obtêm-se 6,2 kg de polimorfo I.
No deslocamento obteve-se o empobrecimento de determinadas impurezas em torno de um fator de aproximadamente 3 com um rendimento de 93%. Dessa maneira, a 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona diminui de 1,1% para 0,38% e com isso, abaixo da especificação. Em seguida, essa impureza está presen- te na lixívia-mãe em 63%. Exemplo 4: Extração por agitação15,6 kg do solvato de etanol (difractograma de pó de raios X:
compare a figura 9, produção análoga ao exemplo 5) são extraídos por agi- tação em 217 kg de água por uma hora a uma temperatura interna de 85°C. Em seguida, resfria-se a 25°C. Após isolamento e secagem, obtêm-se 12,7 kg de polimorfo I. Exemplo 5: Extração por agitação585 mg de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona são dissolvidos em metanol a64°C e obtidos como solvato de metanol através de resfriamento à tempera- tura ambiente. Após isolamento e secagem, obtêm-se 463 mg de solvato de metanol. A figura 8 mostra o difractograma de pó de raios X do solvato de metanol.
.102 mg deste solvato de metanol são extraídos por agitação em5 ml de água a 70°C por 245 minutos. Após 31 minutos, retira-se uma amos- tra e seca-se à temperatura ambiente. O difractograma de pó de raios X ab- sorvido corresponde ao difractograma de pó de raios X do polimorfo I (com- pare a figura 3). O produto contém menos do que 0,02% de metanol. Exemplo 6: Micronização10 kg do polimorfo I de acordo com a invenção, com um teor de solvente residual levemente acima de 1% de etanol (compare a tabela 1) são moídos com um moinho de jato de ar com uma corrente de massa de 4 kg/h e com uma pressão de moagem de 5 bar com cerca de 220 Nm3/h. A dosa- gem visada do material moído decorre sem problema pela falta de carga ele- trostática. O produto obtido apresenta uma distribuição da soma de tama- nhos de grãos (valor x50,3) de 3 μιτι. O teor de solvente residual diminuiu para 0,35%.
Exemplo 7: Produção do polimorfo Il1,2 g de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi- .19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona são dissolvidos em 6,12 g de etanol a .70°C e cristalizados através de resfriamento por 2 horas a -10°C. Após agitar a -IO0C durante a noite, o cristalizado é isolado a -10°C. Após a secagem na estufa de secagem de ar circulante sob enevoamento de nitrogênio a 40°C, obtém-se, após 16 horas, 1,09 g do polimorfo II.
Exemplo 8: Purificação através de ressolvatização/recristalização
.1000 mg de solvato de etanol são suspensos em 5 ml de metile- tilcetona (MEK). Agita-se por 30 minutos a 90°C; em seguida, dentro de 60 minutos, resfria-se a -15°C e agita-se por 60 minutos nessa temperatura. A suspensão é acrescentada a um filtro resfriado a -15°C e aspirada. Para aumentar o rendimento, o recipiente de reação é lavado com 1 ml de metile- tilcetona de -15°C e a suspensão de lavagem também é acrescentada ao filtro.
O sólido é secado na estufa de secagem de ar circulante a 40°C. .15 0,244 g do solvato de MEK preparados dessa maneira são suspensos em .2,05 ml de água a 70°C por 2 horas. Depois de resfriar, obtém-se, após iso- lar e secar, 0,177 g do polimorfo I.
Claims (27)
1.11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona cristalina.
2. Ansolvato cristalino de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 - pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como definido na reivindicação 1.
3. Solvato cristalino de 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como definido na reivindicação 1.
4. Metanolsolvato cristalino de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 - pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como definido na reivindicação 3.
5. Etanolsolvato cristalino de 1ip-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como definido na reivindicação 3.
6. MEK-solvato cristalino de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 - pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona como definido na reivindicação 3.
7. Polimorfo I como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu difractograma de pó de raios X mostra linhas em d =21,4 Á.
8. Polimorfo I como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu difractograma de pó de raios X mostra linhas em d =21,4 Á, d = 7,7 Á„ d = 5,8 A e d = 5,3 Á.
9. Polimorfo I como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu espectro infravermelho mostra bandas em 3416 cm"1,1680 cm"1, 1628 cm"1 e 1215 cm"1.
10. Polimorfo Il como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu difractograma de pó de raios X mostra linhas em d = 5,1 Á.
11. Polimorfo Il como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu difractograma de pó de raios X mostra linhas em d = .5,1 Á, d = 7,1 Á e d = 5,6 Á.
12. Polimorfo Il como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seu espectro infravermelho mostra bandas em 3653 cm"1, .1682 cm"1, 1601 cm"1 e 1209 cm"1.
13. Ansolvato cristalino micronizado de acordo com uma das reivindicações 2, 7, 8 ou 9.
14. Ansolvato cristalino micronizado como definido na reivindica- ção 13, caracterizado pelo fato de que este tem um teor de solvente residual abaixo de 0,5% em peso.
15. Ansolvato cristalino micronizado como definido na reivindica- ção 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que seu valor x50,3 (distribuição da soma do tamanho de partículas em relação ao volume) é menor do que 5 μιη, preferivelmente menor do que 5pme maior do que 1 μητι.
16. Composição farmacêutica contendo uma 113-(4-acetilfenil)- .20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona cris- talina de acordo com uma das reivindicações 1 a 15.
17. Composição farmacêutica como definido na reivindicação 16, para o tratamento de miomas.
18. Composição farmacêutica como definido na reivindicação 16, para o tratamento de câncer de mama.
19. Composição farmacêutica como definido na reivindicação 16 contendo menos do que 0,2% de 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentaflúor-17-hidróxi-9,10-epóxi-19-nor-10a,17a-pregna-1,4-dien-3-ona.
20. Processo para a produção de polimorfo I como definido na reivindicação 7, 8 ou 9, através de cristalização por deslocamento de solven- tes orgânicos com um antisolvente, com o qual a 11 p-(4-acetilfenil)- .20,20,21,21,21 -pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona não forma qualquer solvato.
21. Processo como definido na reivindicação 20, em que o sol- vente orgânico é etanol e o antissolvente é água.
22. Processo como definido na reivindicação 21, em que a fra- ção de água encontra-se acima de 50 partes em peso e a temperatura está abaixo de 50°C.
23. Processo para a produção de polimorfo I como definido na reivindicação 7, 8 ou 9, misturando um solvato orgânico em um solvente com o qual a 1 ip-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona não forma qualquer solvato.
24. Processo como definido na reivindicação 23, em que o solva- to é o etanolsolvato e o solvente é água.
25. Processo como definido na reivindicação 24, em que a mis- tura é efetuada a uma temperatura de 50 - 100°C.
26. Processo como definido na reivindicação 25, em que a mis- tura é efetuada a uma temperatura de aproximadamente 80 - 90°C.
27. Processo como definido na reivindicação 23, em que o solva- to é selecionado de maneira tal, que em sua produção o empobrecimento de impurezas é elevado.
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