ES3033225T3 - Monitoring brain neural potentials - Google Patents

Abstract

Se monitoriza la actividad neuronal cerebral derivada de un estímulo. Se aplica un estímulo a una estructura cerebral diana y se obtiene una medición neuronal de al menos un electrodo implantado en contacto con dicha estructura. La medición neuronal está configurada para capturar cualquier respuesta tardía que surja en la estructura diana, típicamente una respuesta neuronal que surge tras la finalización de una ECAP, por ejemplo, entre 1,5 y 10 ms tras el inicio del estímulo. La(s) respuesta(s) tardía(s) puede(n) ser un biomarcador útil, por ejemplo, para evaluar los rangos terapéuticos de la estimulación cerebral profunda, la progresión de la enfermedad, la eficacia de la medicación y los cambios intraoperatorios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Monitorización de potenciales neuronales cerebrales

Campo técnico

La presente invención se refiere a la modulación neuronal en el cerebro y, en particular, se refiere a un método para monitorizar mediciones neuronales de actividad en el cerebro que surgen de la estimulación, con el fin de monitorizar el efecto terapéutico de la estimulación, o monitorizar el efecto terapéutico de la medicina, o monitorizar el estado de la enfermedad.

Antecedentes de la invención

La neuromodulación implica aplicar un estímulo eléctrico al tejido biológico con el fin de producir un efecto terapéutico. La neuromodulación puede ser no invasiva, tal como por estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), estimulación magnética transcraneal (TMS) o altamente invasiva cuando se requiere la implantación de uno o más electrodos y un estimulador de control como en el caso de estimulación cerebral profunda (DBS). La DBS se ha convertido en el tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson en estadio tardío, pero es una terapia altamente invasiva que requiere las implantaciones de dos terminales profundos en núcleos subcorticales y la conexión a uno o más generadores de pulsos implantados en el pecho. Se han estudiado muchas estructuras objetivo de electrodos de DBS para tratar una amplia variedad de enfermedades y la ubicación preferida del electrodo varía dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. En el caso de la enfermedad de Parkinson, los objetivos preferidos son el segmento interno del globus pallidus (GPi) y el núcleo subtalámico (STN). El GPi también se ha dirigido a la enfermedad de Huntington y al síndrome de Tourette, el núcleo accumbens se ha dirigido a la depresión crónica y a la dependencia del alcohol, y el fórnix se está ensayando para la enfermedad de Alzheimer.

El documento US 6463328 describe un estimulador cerebral directo para la implantación en un paciente. El estimulador utiliza un sistema de refuerzo adaptativo para proporcionar una respuesta en el cerebro. El documento WO 2011/119251 describe un sistema para tratar el impedimento de la comunicación neuronal.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo que afecta a las células que liberan dopamina en la sustancia negra. Se han propuesto muchas teorías que describen el funcionamiento de los ganglios basales y cómo esta degeneración se relaciona con la enfermedad de Parkinson, sin embargo, todas estas teorías tienen deficiencias significativas en la descripción de todos los aspectos de la enfermedad de Parkinson, y la comprensión de los mecanismos de la DBS sigue siendo el foco de un considerable esfuerzo de investigación.

Una razón significativa para la falta de comprensión acerca de los mecanismos de la DBS y los ganglios basales es la dificultad de medir las respuestas directas del tejido nervioso a la estimulación. La mayoría de los hallazgos se basan en mediciones unicelulares en estructuras eferentes y, hasta hace poco, fue imposible medir adecuadamente la respuesta directa compuesta de las estructuras objetivo porque cuando se registran cerca del sitio de estimulación, los grandes artefactos (artefactos eléctricos y de electrodo) tienden a enmascarar la respuesta tisular.

Cualquier discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se ha incluido en la presente memoria descriptiva es únicamente con el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No debe tomarse como una admisión de que alguno o todos estos asuntos forman parte de la base de la técnica anterior o eran de conocimiento general común en el campo relevante para la presente invención tal como existía antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.

A lo largo de esta memoria descriptiva, se entenderá que la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa establecido, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.

En esta memoria descriptiva, la afirmación de que un elemento puede ser "al menos uno de" una lista de opciones debe entenderse como que el elemento puede ser una cualquiera de las opciones enumeradas, o puede ser cualquier combinación de dos o más de las opciones enumeradas.

Compendio de la invención

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para monitorizar la actividad neuronal en el cerebro que surge de un estímulo, comprendiendo el método:

aplicar un estímulo a una estructura objetivo del cerebro; y

obtener una medición neuronal a partir de al menos un electrodo implantado en contacto con la estructura objetivo, estando la medición neuronal configurada para capturar una medida de cualquier respuesta tardía que surja en la estructura objetivo.

Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo implantable para monitorizar la actividad neuronal en el cerebro que surge de un estímulo, comprendiendo el dispositivo:

una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo que se va a suministrar desde uno o más electrodos de estímulo a una estructura objetivo del cerebro; y

circuitos de medición para obtener una medición neuronal a partir de un electrodo sensor en contacto con la estructura objetivo, estando configurada la medición neuronal para capturar una medida de cualquier respuesta tardía que surja en la estructura objetivo.

La medida de la respuesta tardía en algunas realizaciones comprende un registro de sustancialmente la duración completa de la respuesta tardía. En el caso del núcleo subtalámico, la medida de la respuesta tardía en algunas realizaciones puede abarcar un período de tiempo que comienza 1-5 ms después del inicio del estímulo, más preferentemente que comienza 1,5-4 ms después del estímulo, más preferentemente que comienza 2-3 ms después del estímulo. En el caso del núcleo subtalámico, la medida de la respuesta tardía en algunas realizaciones puede abarcar un período de tiempo que finaliza 5-10 ms después del estímulo, más preferentemente que finaliza 5,5-8 ms después del estímulo, más preferentemente que finaliza 6,5-7,5 ms después del inicio del estímulo. Debe observarse que la respuesta tardía, como se hace referencia en el presente documento, puede comprender múltiples respuestas neuronales, de modo que la medida de la respuesta tardía puede comprender múltiples máximos y mínimos.

La medición neuronal en algunas realizaciones está configurada para capturar también una medida de cualquier potencial de acción del compuesto (CAP) que surge directamente del estímulo, antes de la respuesta tardía. En tales realizaciones, un período que abarca la respuesta tardía se puede definir por referencia a una o más características del CAP, tal como el pico P2 de CAP, en lugar de definir tal período en relación con el estímulo.

La medición neuronal se obtiene preferiblemente según las enseñanzas de la Publicación de Patente Internacional N° WO2012/155183 del presente solicitante.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un medio legible por ordenador, no transitorio, para monitorizar la actividad neuronal en el cerebro que surge de un estímulo, que comprende instrucciones que, cuando son ejecutadas por uno o más procesadores, producen la realización de lo siguiente:

aplicar un estímulo a una estructura objetivo del cerebro; y

obtener una medición neuronal a partir de al menos un electrodo implantado en contacto con la estructura objetivo, estando la medición neuronal configurada para capturar una medida de cualquier respuesta tardía que surja en la estructura objetivo.

Al capturar una medida de cualquier respuesta tardía que surja en la estructura objetivo, algunas realizaciones de la presente invención pueden entregar un método de diagnóstico. La presencia, amplitud, morfología y/o latencia de la respuesta tardía se puede comparar con intervalos sanos y/o monitorizarse para observar cambios a lo largo del tiempo con el fin de diagnosticar el estado de la enfermedad. El método de la invención se puede aplicar en algunas realizaciones para determinar un efecto terapéutico de la estimulación, determinar un efecto terapéutico de la medicina y/o monitorizar el estado de la enfermedad. Posteriormente, se puede ordenar, solicitar y/o administrar una respuesta terapéutica en base al diagnóstico.

Algunas realizaciones de la presente invención se pueden aplicar específicamente en relación con la estimulación del núcleo subtalámico. Sin embargo, se pueden aplicar realizaciones alternativas en relación con la aplicación de estímulos a otras partes del cerebro en donde surge una respuesta neuronal temprana de una manera lineal como respuesta al estímulo, y en donde surge posteriormente una respuesta tardía no lineal que se puede monitorizar por separado a la respuesta temprana.

El efecto terapéutico determinado a partir de la respuesta tardía se puede utiliza en algunas realizaciones para regular la actividad neuronal a un nivel objetivo o perfil objetivo.

El efecto terapéutico determinado a partir de la respuesta tardía se puede utilizar en algunas otras realizaciones como una herramienta intraoperatoria para ayudar a los cirujanos a implantar un electrodo en una ubicación u orientación ideales. Por ejemplo explorando un espacio de parámetro de estímulo repetidamente a lo largo de la implantación, mientras se observa la respuesta tardía, para encontrar un paradigma de ubicación, orientación y estímulo que sea terapéutico y de menor consumo de energía, y/o para monitorizar efectos secundarios adversos. En el caso de la epilepsia, una región neuronal de excitabilidad aumentada, como se indica por el comienzo temprano de la respuesta tardía en comparación con otras regiones, se puede identificar como un enfoque probable de ataques epilépticos focales.

En otras realizaciones más, la respuesta tardía puede revelar una eficacia de una medicación tomada por el usuario, y se puede utilizar para ajustar un paradigma de estimulación a lo largo del tiempo a medida que se gasta la medicina. Además, una reducción en la eficacia de una medicina a lo largo del tiempo, o el control de la progresión de una enfermedad a lo largo del tiempo, tal como a lo largo de semanas, meses o años, se puede controlar mediante algunas realizaciones de la presente invención.

Debe entenderse que el al menos un electrodo del que se obtiene la medición neuronal se implanta en contacto eléctrico con la estructura objetivo pero no necesariamente en contacto físico con la estructura objetivo. Por ejemplo, cuando el estímulo se aplica al STN, el al menos un electrodo del que se obtiene la medición neuronal puede implantarse parcial o totalmente dentro de la zona inscrita o en otra estructura cerca del STN.

Algunas realizaciones de la presente invención pueden proporcionar además la monitorización de señales periódicas de campo local por referencia a la respuesta tardía. Por ejemplo, una amplitud de pico a pico de la respuesta tardía puede ser modulada por el latido del corazón del paciente y, por lo tanto, el estimulador cerebral profundo se puede configurar en algunas realizaciones para monitorizar la frecuencia cardíaca del paciente con referencia a modulaciones de 0,5-3 Hz de la amplitud de pico a pico de una pluralidad de mediciones de la respuesta tardía, eliminando así la necesidad de proporcionar un monitor de frecuencia cardíaca separado, y sin la necesidad de interrumpir la estimulación. Estas y/u otras realizaciones pueden evaluar además las oscilaciones de banda beta que influyen en la(s) medición(es) de la respuesta tardía, que puede ser uno de los principales cambios electrofisiológicos observables en PD.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá a continuación un ejemplo de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los que: la Figura 1 ilustra un perfil de potencial de acción de una sola fibra simulado;

la Figura 2a ilustra los potenciales de acción compuestos evocados (ECAP) medidos en electrodos en un intervalo cercano a un sitio de estímulo, y la Figura 2b ilustra el estímulo bifásico administrado;

la Figura 3 muestra las curvas de crecimiento de la amplitud P2-N1 para un ECAP truncado y no truncado; la Figura 4 ilustra las respuestas tardías para varias corrientes de estímulo;

la Figura 5 ilustra la respuesta tardía que progresa de forma no lineal a través de tres estados diferentes; la Figura 6 ilustra la latencia entre el pico N1 y el pico P2, en cada uno de los electrodos 3 y 4;

la Figura 7 muestra la curva de crecimiento del segundo pico de las respuestas tardías, en relación con el aumento de la corriente de estímulo, medida en cada uno de los electrodos 3 y 4;

la Figura 8 es un diagrama esquemático de un estimulador cerebral profundo con retroalimentación local; la Figura 9 es un diagrama esquemático de un estimulador cerebral profundo con retroalimentación local a través de un mecanismo de ajuste simple;

la Figura 10 ilustra un sistema híbrido de retroalimentación;

las Figuras 11a y 11b ilustran que bajo medicación la amplitud de los ECAP disminuye notablemente; la Figura 12 ilustra respuestas tardías para diversas corrientes de estimulación en un paciente con y sin medicación,

la Figura 13 ilustra mediciones de respuesta neuronal obtenidas de un paciente que está siendo tratado con estimulación cerebral profunda del núcleo ventral intermedio del tálamo;

la Figura 14 ilustra los datos obtenidos de los electrodos 3 y 4 en el hemisferio izquierdo de un paciente tratado con DBS STN, mostrando la Figura 14a las mediciones de respuesta neuronal de cada electrodo, siendo la Figura 14b un gráfico de latencia de respuesta tardía frente a corriente de estímulo, y siendo la Figura 14c un gráfico de amplitud de respuesta tardía frente a corriente de estímulo;

la Figura 15 ilustra datos obtenidos del mismo paciente que la Figura 14, de los electrodos 7 y 8 en el hemisferio derecho que se atrofió, con la Figura 15a mostrando las mediciones de respuesta neuronal de cada electrodo, siendo la Figura 15b un gráfico de latencia de respuesta tardía frente a corriente de estímulo, y siendo la Figura 15c un gráfico de amplitud de respuesta tardía frente a corriente de estímulo;

la Figura 16 ilustra los datos obtenidos del mismo paciente que las Figuras 14 y 15, de los electrodos 5 y 6 en el hemisferio derecho, mostrando la Figura 16a las mediciones de la respuesta neuronal de cada electrodo, y siendo la Figura 16b un gráfico de la latencia de la respuesta tardía frente a la corriente de estímulo;

la Figura 17a ilustra las respuestas tardías registradas en tejido sano en el mismo paciente que la Figura 14-16, para una amplitud de estímulo constante pero frecuencia variable, y la Figura 17b es un gráfico de la latencia de uno de los picos de respuesta tardía frente a la frecuencia de estímulo; y

la Figura 18 ilustra mediciones de respuesta tardía obtenidas con respecto a otro paciente que recibe DBS STN.

Descripción de las realizaciones preferidas

A continuación, se describe una serie de realizaciones que utilizan la medición del potencial de acción del compuesto que surge de la estimulación del núcleo subtalámico (STN), y una serie de aplicaciones que estas mediciones pueden tener para mejorar la terapia. Aunque las siguientes realizaciones se refieren a la estimulación de STN para la enfermedad de Parkinson, se debe entender que se pueden aplicar otras realizaciones de la invención a otras aplicaciones de estimulación cerebral profunda.

La respuesta combinada del tejido nervioso a la estimulación eléctrica adopta normalmente la forma de un potencial de acción compuesto evocado (ECAP). Con fines ilustrativos, la Figura 1 muestra el potencial de acción evocado que surge cuando se simula una única fibra de un modelo de médula espinal. Los tres picos característicos del potencial de acción, denominados respectivamente picos P1, N1 y P2, son claramente visibles. La respuesta típica de múltiples fibras juntas, a saber, el potencial de acción compuesto (CAP), es normalmente más suave y más extendido que el perfil de potencial de acción de una sola fibra mostrado en la Figura 1, pero los 3 picos característicos aún están presentes en un CAP.

Los detalles de la técnica de medición utilizada en las presentes realizaciones se describen en el documento WO2012/155183 y se describe su aplicación en un bucle de retroalimentación en el documento WO2012/155188 del presente solicitante.

Cuando se busca medir las respuestas neuronales que surgen de un estímulo en una estructura objetivo en el cerebro, como en el caso de la DBS, se observa que esta aplicación necesita distancias muy cortas entre el sitio de estimulación y el sitio de registro, por ejemplo, no más de aproximadamente 5 a 9 milímetros para la STN, y en la presente realización el electrodo 3 está colocado a aproximadamente 1,5 mm del sitio de estímulo, siendo este el espacio entre electrodos. Considerando la velocidad de propagación, y la necesidad de un cierto periodo de supresión mínimo durante el cual los amplificadores de medición deben desconectarse de los electrodos para evitar artefactos, los ECAP medidos en electrodos en este intervalo se truncan como se ve en ambos gráficos de la Figura 2a en el periodo anterior a aproximadamente 1,2 ms después del inicio del estímulo en ambos gráficos de la Figura 2 (obsérvese que el estímulo no se inicia en t=0, la naturaleza de la configuración de medición produce algún retardo al comienzo de la traza medida antes del primer pulso de estímulo). Sin embargo, es posible utilizar la señal restante, después de aproximadamente t = 1,2 ms, es decir, de aproximadamente 0,3 ms después de la finalización del estímulo, para fines de análisis y retroalimentación de una manera similar, se utilizaría el ECAP completo si estuviera disponible.

Las Figuras 2-6 presentan registros de potenciales de acción evocados (ECAP) y Respuestas Tardías (LR) medidos intraoperativamente en el núcleo subtalámico (STN) de pacientes sometidos a la implantación de estimuladores cerebrales profundos. En estas figuras, el inicio del estímulo se produjo aproximadamente a los 0,79 ms después det= 0. La Figura 2a muestra los ECAP obtenidos a partir de la estimulación bipolar bifásica a 130 Hz y 90 gis de ancho de pulso en los electrodos 1 y 2 de una matriz de electrodos de DBS (designados 201 y 202, respectivamente, en la Figura 2b), y medidas en el electrodo 3 (gráfico superior) y el electrodo 4 (gráfico inferior de la Figura 2a) de la matriz (designados 203 y 204, respectivamente, en la Figura 2b). La respuesta de 3 picos se asemeja a los ECAP observados durante la estimulación de la médula espinal. El periodo de supresión del dispositivo de medición enmascara el primer pico P1 en el electrodo 3, el electrodo más cercano al sitio de estímulo. Además, el pico N1 está parcialmente truncado. El gráfico superior en la Figura 2a muestra los ECAP medidos en el electrodo 3, cerca del sitio del estímulo, a amplitudes variables de la corriente del estímulo. La señal es de varios milivoltios de intensidad para estimulación de 3,5 mA y se propaga lejos del sitio del estímulo. El gráfico inferior en la Figura 2a muestra los ECAP medidos en el electrodo 4, a una pequeña distancia más alejada del sitio de estímulo en comparación con el electrodo 3, a las mismas amplitudes variables de la corriente de estímulo. El pico P1 es eliminado de nuevo por truncamiento pero N1 está más intacto. Mientras que el canal 3 sufre más truncamiento, recibe señales de aproximadamente 4 veces mayor amplitud que el canal 4, observando las diferentes escalas del eje y en los dos gráficos. La Figura 2a muestra que el potencial de acción compuesto evocado por el estímulo en el STN se eleva con la corriente de estímulo, y concluye en aproximadamente 1,7 ms desde el inicio del estímulo a medida que los potenciales de acción se propagan alejándose del sitio del estímulo.

La Figura 2b ilustra el estímulo bifásico suministrado en el electrodo 1 (201) y en el electrodo 2 (202) con un patrón de polaridad alterna en donde la polaridad del primer pulso en un estímulo bifásico cambia con cada impulso.

La Figura 3 muestra las curvas de crecimiento de la amplitud P2-N1 para picos truncados y no truncados en el mismo paciente. Esto ilustra que la linealidad se conserva bien lo que permite un diseño de calibración y retroalimentación fácil para controlar la amplitud de ECAP. A pesar del truncamiento en el canal 3, el electrodo más cercano al sitio de estímulo muestra respuestas más grandes cuando se mide como |P2-N1| en comparación con el electrodo 4, más lejos del sitio de estímulo. Por tanto, a pesar del truncamiento, se conservan las características generales de desvanecimiento y manchado a medida que la respuesta se aleja del estímulo. Por motivos de claridad, el texto utilizará el término "ECAP" para referirse tanto al ECAP completo como al truncado. En el caso del ECAP truncado, la amplitud N1-P2 se toma como se muestra en la Figura 2a.

La Figura 2 muestra los ECAP truncados medidos en dos canales separados para diversas intensidades de estimulación. Se puede observar que solo el canal 4 muestra el pico N1 completo. A pesar del truncamiento en el canal 3 solamente, se ha demostrado que las amplitudes |N1-P2| tienen ambas curvas de crecimiento lineales con algún comportamiento umbral a intensidades de estimulación muy bajas

La Figura 3 muestra curvas de crecimiento de la amplitud |N1-P2| para diversas corrientes de estimulación. CH3 es el electrodo más cercano al sitio de estímulo, en donde el pico de N1 está truncado, y CH4 es el electrodo más alejado del sitio de estímulo con un pico de N1 intacto. La curva de crecimiento muestra un comportamiento umbral por debajo de 0,5 mA de estimulación y pasa suavemente a un régimen lineal. En E3, la pendiente es 1,7 mV/mA (R2 > 0,99) y en E4 la pendiente es 0,37 mV/mA (R2 > 0,99) para corrientes de estímulo de 1,5 mA y superiores.

Además del ECAP que surge directamente del estímulo y que concluye en aproximadamente 1,7 ms del estímulo, como se muestra en la Figura 2a, la presente invención reconoce además que una respuesta tardía sigue a los ECAP y transporta información importante. Sin desear estar limitado por la teoría, sin embargo, se observa que las respuestas tardías (LR), a diferencia de los ECAP (también denominados en el presente documento respuestas tempranas), no son la respuesta directa del tejido, sino que más bien parecen ser una respuesta de sistemas procedente de la corteza y otras estructuras subcorticales que sobresalen en el STN. Independientemente del mecanismo, la presente invención reconoce la existencia de la respuesta tardía, y una gama de usos y aplicaciones que surgen de su medición.

Las respuestas tardías son típicamente de amplitud mucho menor que el ECAP temprano, y típicamente no tienen una curva de crecimiento lineal. A una estimulación de 130 Hz (una frecuencia estándar para la eficacia máxima), se pueden observar dos respuestas tardías, una que se produce poco después del final de la respuesta temprana, y otra que se produce aproximadamente 2-3 milisegundos después de la primera. La presente memoria descriptiva cuando describe una respuesta tardía en singular puede abarcar, por lo tanto, más de una respuesta que se manifiesta en la medición neuronal, después del ECAP.

Algunas realizaciones de la presente invención reconocen además que, en el caso del STN, a medida que aumenta la corriente de estimulación, la respuesta tardía progresa de manera no lineal a través de tres estados diferentes como se muestra en la Figura 5:

a. El estado subumbral 502 cuando la corriente de estimulación está por debajo de aproximadamente 0,6 mA, en donde solo se produce una respuesta tardía muy pequeña o ninguna respuesta en absoluto;

b. El estado no terapéutico 504 cuando la corriente de estimulación está entre aproximadamente 0,6 mA y aproximadamente 2,5 mA, en donde se puede observar claramente una respuesta tardía entre 4,5 - 7 ms en la escala de tiempo de la Figura 5, pero en donde la estimulación aún no tiene efectos terapéuticos para el paciente; y

c. El estado terapéutico 506 en donde la corriente de estimulación está por encima de aproximadamente 2,5 mA, que corresponde a niveles terapéuticos de estimulación.

Por lo tanto, las transiciones desde el estado subumbral al estado no terapéutico y después al estado terapéutico son abruptas en el STN para este paciente y se pueden observar límites marcados en la Figura 5 cuando la corriente de estímulo aumenta más allá de los dos puntos de transición. Estados no lineales similares de la respuesta tardía pueden ser igualmente ilustrativos y útiles en otras estructuras objetivo en el cerebro.

La transición del estado no terapéutico al estado terapéutico se caracteriza por un marcado desplazamiento en el tiempo de aproximadamente 1,5 ms del pico de la segunda respuesta tardía con respecto a su ubicación en el tiempo en el estado no terapéutico (véase la Figura 4 y la Figura 5). La Figura 4 ilustra las respuestas tardías para diversas corrientes de estímulo. Las trazas en negrita representan cada una uno de los estados en donde puede estar el sistema. Las respuestas tardías son un orden de magnitud menor que los ECAP y alcanzan el pico aproximadamente 1 ms y 3 ms después del final del ECAP. Por ejemplo, en el gráfico inferior de la Figura 4, la segunda respuesta tardía alcanza su máximo a aproximadamente 5,5 ms cuando la corriente de estimulación es de 1,5 mA, pero alcanza su máximo sustancialmente más tarde a aproximadamente 7 ms cuando la corriente de estimulación es de 3,5 mA. Por lo tanto, la estimulación terapéutica se correlaciona con un cambio en el tiempo de las respuestas tardías de aproximadamente 0,5-1,5 ms. La primera respuesta tardía también cambia ligeramente (de aproximadamente 3 ms a aproximadamente 3,5 ms) cuando se realiza la transición, sin embargo, este cambio es menor y, por lo tanto, puede ser más difícil de utilizar en un entorno clínico y ruidoso. Por lo tanto, aunque el desplazamiento en la primera respuesta tardía podría utilizarse de una manera similar al desplazamiento en la segunda respuesta tardía, la segunda parte de la respuesta tardía presenta una característica más distinguible y, por lo tanto, es el foco de las presentes realizaciones. Sin embargo, otras realizaciones podrían abordar adicional o alternativamente la primera parte de la respuesta tardía.

La Figura 6 ilustra la latencia entre el pico N1 y el pico P2, en cada uno de los electrodos 3 y 4. Esto muestra que los ECAP de la Figura 2a no se extienden con corrientes de estímulo crecientes. Las variaciones de E4 están bien dentro del error de muestreo (fmuestra = 30 KHz). En E3, la variación se debe principalmente al truncamiento de la señal y al artefacto.

A diferencia de las respuestas tempranas que como se observa en la Figura 3 muestran una curva de crecimiento lineal sin meseta en el intervalo observado (aunque es probable que se produzca una meseta a intensidades de estímulo más altas), las amplitudes de las respuestas tardías se estabilizan muy rápidamente. La Figura 7 muestra la curva de crecimiento del segundo pico de las respuestas tardías, en relación con el aumento de la corriente de estímulo, medida en cada uno de los electrodos 3 y 4. A diferencia de los ECAP que crecen linealmente (Figura 3), la curva de crecimiento de las respuestas tardías en la Figura 7 se estabiliza rápidamente y parece ser dependiente del estado. El pico de respuesta tardía en E4 disminuye en amplitud cuando se alcanza el estado terapéutico y crece de nuevo dentro del nuevo estado. Esto es más evidente en E4 que en E3 que está más cerca del sitio de estimulación, donde el tamaño de la respuesta evocada podría enmascarar algunas de las respuestas más pequeñas y es probable que haya disminuido la excitabilidad poco después de la respuesta temprana.

Las mediciones neuronales que abarcan el período que contiene la respuesta(s) tardía(s) muestran, por tanto, que las respuestas están constituidas por dos partes distintas: una de las cuales son los ECAP del tejido circundante y la segunda son las respuestas tardías, que pueden ser potenciales corticales que se sobresalen en el interior de los ganglios basales. Lo anterior establece además que las respuestas tardías experimentan tres estados distintos cuando se aumenta la corriente de estimulación: el estado subumbral donde no se produce respuesta, el estado no terapéutico en donde está presente una respuesta clara pero que no tiene efecto terapéutico para el paciente, y el estado terapéutico que coincide con la evaluación del neurólogo de los niveles terapéuticos de estimulación.

La identificación de estos estados distintos se podría utilizar a su vez en algunas realizaciones para facilitar el diseño de estimuladores cerebrales profundos habilitados por retroalimentación y proporcionar una manera cuantificable para evaluar la eficacia de la estimulación cerebral profunda en el quirófano y durante toda la terapia.

La presente invención reconoce así que tomando una medición y monitorizando dicha respuesta tardía, se puede hacer una gama de observaciones. A continuación se describirán varias de tales realizaciones de la invención. En cada uno de los sistemas presentados a continuación, cada electrodo puede ser estimulador o registrador. Cada dispositivo contendrá uno o múltiples terminales con 2 o más electrodos en cada terminal. La estimulación y el registro se pueden llevar a cabo en cualquier conjunto dado de electrodos en cada terminal. Cada uno de estos sistemas comprenderá los terminales, un estimulador controlable y una unidad de procesamiento que procesará la información grabada y establecerá los parámetros de control en consecuencia.

Una realización implica el ajuste de parámetros para DBS para Parkinson. Se observa a partir de la Figura 3 que el crecimiento de amplitud del ECAP es lineal en un intervalo de corrientes. La pendiente de crecimiento, y el umbral al que se detecta primero un ECAP a la corriente de estímulo más pequeña, proporcionan una medida de la excitabilidad de la estructura de DBS que se está estimulando, así como proporcionan información a largo plazo y continua con respecto al estado neurológico del objetivo que se está estimulando.

Esta realización reconoce así que la medición de las amplitudes y formas del ECAP en función de los parámetros de estimulación proporciona información útil para la programación de parámetros. La medición de la curva de duración de intensidad midiendo el umbral de ECAP en un intervalo de anchos de pulso permite la determinación de la cronaxia y la reobase para las neuronas reclutadas. A partir de esto, se puede determinar el ancho y la corriente del pulso de estimulación más eficientes. La estimulación con parámetros eficientes tiene el efecto beneficioso de reducir el consumo de energía y permitir la construcción de dispositivos más pequeños.

Las mediciones de respuesta neuronal pueden recogerse y almacenarse en el implante para una descarga posterior. La descarga y el acceso a los datos se pueden lograr a través de diversos medios, por ejemplo, el sanitario puede descargar información en el momento del seguimiento rutinario. La información puede descargarse cuando el paciente carga su sistema de radio inalámbrica (preferiblemente banda MCS) periódicamente. Los datos pueden ser transferidos a bases de datos centralizadas, etc.

Otra realización proporciona un estimulador cerebral profundo con retroalimentación local. La medición de la respuesta neuronal se puede utilizar en un sistema de retroalimentación de bucle cerrado. La Figura 8 es un diagrama esquemático de un sistema de retroalimentación de este tipo que utiliza solo 3 electrodos y un electrodo de referencia para el amplificador. Una vez que se han evaluado los ajustes de estimulación óptimos, el estímulo se controla de manera que mantenga la respuesta a una amplitud constante. Esto eliminará todos los efectos locales, tales como latido del corazón y pequeños cambios en la respuesta debido a cambios metabólicos temporales o crónicos. Las respuestas son monitorizadas, procesadas y el estímulo se adapta en consecuencia.

Una plétora de causas puede cambiar la respuesta del tejido a la estimulación, y puede abordarse mediante la realización de la Figura 8, que incluye:

a. Adaptación

b. Cambios en el microentorno del electrodo coincidentes con el latido cardíaco

c. Un empeoramiento del estado de la enfermedad

d. El curso de la toma de medicación

e. El estado general actual del paciente (sueño, reposo, movimiento, etc.)

La Figura 8 muestra un ejemplo de estimulación bipolar, en donde tanto el electrodo de estimulación como de tierra son parte del mismo terminal de electrodo. Sin embargo, un estímulo monopolar, en donde el electrodo de tierra está en cualquier otro lugar, tal como en el caso del implante, también es una opción en otras realizaciones.

En otra realización se proporciona un dispositivo para determinar la eficacia de la terapia y los mejores ajustes de estimulación. Como se ha indicado anteriormente, las mediciones neuronales consisten en respuestas tempranas (1-3 ms) y respuestas tardías mucho más pequeñas (3-7 ms), y hay cambios marcados en las características de la respuesta tardía. Por simplicidad, el término "retardo" cuando se refiere a las respuestas tardías designa cualquier medida de la posición relativa en el tiempo de las respuestas tardías, el ECAP o el estímulo, uno con respecto al otro.

En el pasado, durante el implante de un sistema DBS, un neurólogo evaluará la eficacia del tratamiento al medir la resistencia sentida del brazo del paciente al movimiento junto con otras pruebas motoras tales como movimientos de la mano pronación/supinación, y también se monitorizan los efectos secundarios. Esta técnica anterior está sujeta a errores humanos y tiene un gran margen de error. La observación de las respuestas tardías en la presente realización de la invención permite en cambio evaluar la eficacia del tratamiento durante el procedimiento quirúrgico. Esto tiene varios beneficios, incluyendo la eliminación del juicio humano (y el error humano) presentando una cantidad medible, a saber, el retardo entre las respuestas tardías o un cambio en la respuesta tardía.

Además, las lesiones producidas por la inserción del electrodo quirúrgico pueden suprimir parcial o completamente los síntomas del paciente, temporalmente. Como consecuencia, en el momento de la inserción cuando se producen tales efectos temporales puede ser difícil evaluar la eficacia de la colocación del electrodo, porque solo la toma de imágenes y los efectos secundarios observados pueden proporcionar una indicación de la colocación del terminal. La observación de las respuestas tardías según la presente invención se puede utilizar por tanto en algunas realizaciones para ayudar a la colocación de terminal.

La medida de respuesta tardía en muchas realizaciones tiene la ventaja adicional de que presenta una medida cuantificable que está disponible en tiempo real para evaluar la eficacia global del tratamiento, eliminando o reduciendo la necesidad de un largo período de prueba con ajustes repetidos del dispositivo por parte del sanitario durante muchas semanas o meses para optimizar el funcionamiento del dispositivo, un proceso que es costoso y subjetivo. Otro beneficio es determinar la corriente de estimulación óptima que minimiza el consumo de energía, aumentando así la vida de la batería del dispositivo y disminuyendo el riesgo de dañar el tejido debido a una exposición prolongada a la estimulación crónica.

Se debe apreciar que se pueden aplicar otras realizaciones a cualquier trastorno que muestre características similares en las respuestas tardías. La DBS se utiliza para una amplia gama de enfermedades que incluyen la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la depresión crónica, la dependencia, el temblor, la enfermedad de Alzheimer y la distonía, todas ellas se cree que están causadas por la alteración de las rutas neuronales normales que conducen a un "estado de enfermedad" sobre el que podría actuarse después mediante estimulación cerebral profunda.

Otra realización más aplica retroalimentación de respuesta tardía (LR). El registro de las respuestas tardías se utiliza en un sistema de retroalimentación capaz de monitorizar las respuestas y adaptar la intensidad de estimulación para cambios en la respuesta. Los cambios en la postura, movimiento, tiempo y desarrollo de la enfermedad, y todos los tipos de otros factores fisiológicos y ambientales cambian la respuesta del tejido nervioso al mismo estímulo. El dispositivo de retroalimentación en esta realización registra por lo tanto el retardo u otros cambios de las respuestas tardías y adapta la intensidad de estimulación para lograr el efecto terapéutico máximo con la corriente de estimulación mínima. La corriente de estimulación objetivo es la corriente más pequeña en la que las respuestas tardías se encuentran en el estado terapéutico.

El diagrama de circuito mostrado en la Figura 8 se aplica también a esta realización, aunque con distinciones en la forma en que la unidad de procesamiento acciona el controlador.

En las Figuras 9a y 9b, el estimulador con retroalimentación local utiliza la información de amplitud de la respuesta tardía y la bloquea a un valor determinado. Un sistema de retroalimentación que utiliza las respuestas tardías medirá la latencia de las respuestas tardías y adaptará la intensidad del estímulo en consecuencia. Una posible implementación sería el uso de un mecanismo de ajuste simple. Estos mecanismos son ampliamente utilizados en todo tipo de aplicaciones electrónicas, en particular en fuentes de corriente continua variable. En su forma más simple, una palabra arbitrariamente larga define la corriente entre dos límites preestablecidos. Los bits se modifican entonces recursivamente para acercarse al nivel de estimulación óptimo observando las respuestas tardías. Si la latencia se ajusta al estado terapéutico, el siguiente bit disminuirá la corriente, si la latencia de respuesta tardía indica que la estimulación está en el estado subterapéutico, entonces la corriente aumenta. Así, el sistema utiliza un simple comparador y controlador digital.

En otras realizaciones, la realización de la Figura 9 se puede alterar para monitorizar las respuestas tardías solo ocasionalmente, en lugar de monitorizar las respuestas tardías en todo momento. Esto permite optimizar el equilibrio entre el consumo de energía de estimulación y el consumo de energía del procesador. En tales realizaciones, se puede realizar un barrido periódico u ocasional de corriente de estímulo alrededor del nivel de estimulación existente, para minimizar la corriente de estímulo mientras permanece en un estado terapéutico. Además, la corriente de estímulo se ajustará inmediatamente si las respuestas tardías cambian a un estado no terapéutico.

En la Figura 10 se ilustra otra realización más, que comprende un sistema de retroalimentación híbrido. Como las respuestas tardías son muy pequeñas en comparación con las respuestas tempranas y, por lo tanto, están sometidas a ruido y a grandes variaciones, se propone un sistema de retroalimentación híbrido que establece automáticamente la intensidad de estimulación en niveles óptimos mediante:

a. Registro y procesamiento (promediar, necesitará alguna memoria) de las respuestas tardías y encontrar la intensidad de estimulación óptima.

b. Registro de la amplitud del ECAP a ese nivel de estimulación

c. Aplicación de retroalimentación de bucle cerrado en el ECAP

El dispositivo de la Figura 10 realizará barridos de corriente periódicos u ocasionales como se ha descrito anteriormente.

El dispositivo de las Figuras 10a y 10b utiliza un sistema de control de 2 etapas en donde la etapa 1 encuentra el mejor ajuste de estimulación, de manera similar a la Retroalimentación de Respuesta Tardía presentada anteriormente. Una vez que se encuentra el ajuste, se aplica retroalimentación local utilizando la amplitud de ECAP. Como las respuestas tardías son de amplitud mucho menor y están más sometidas a ruido, una caracterización precisa del retardo requiere memoria y potencia de cálculo que disminuirá la vida útil de la batería del implante. Este sistema de retroalimentación híbrido consumirá menos potencia ya que las tareas computacionalmente pesadas se pueden hacer arbitrariamente dispersas.

En otra realización más, se detecta la concentración y eficacia de dopamina. La concentración de dopamina tiene un impacto en la forma de los potenciales de acción. Como se muestra en las Figuras 11a y 11b, en un paciente bajo medicación la amplitud de los ECAP disminuye notablemente, especialmente para corrientes de estimulación más bajas. El dispositivo se puede utilizar para caracterizar la concentración de dopamina en el STN midiendo la forma del ECAP y las respuestas tardías (amplitud, distancias entre P1, N1 y P2, distancias entre ECAP y LR). En el caso de pacientes con enfermedad de Parkinson, esta información se puede utilizar para evaluar el estado del trastorno y ajustar los niveles de administración de levodopa.

La gran mayoría de los pacientes con DBS para la enfermedad de Parkinson requieren la administración continua de levodopa para tratar sus síntomas. El ajuste del nivel de levodopa en combinación con la DBS puede ser un asunto prolongado y puede requerir varias visitas al médico y varios ajustes antes de que se encuentre una afección estable. El conocimiento de la variación en el ECAP y las respuestas tardías con la administración de levodopa se podría utilizar para determinar los niveles de dosificación óptimos para el paciente.

Las mediciones de la Figura 11 muestran que en un paciente actualmente bajo medicación, la amplitud de los ECAP disminuye notablemente, especialmente para corrientes de estimulación más bajas. La curva de crecimiento se puede utilizar por tanto para evaluar el efecto de la administración de levodopa. Esta información se puede utilizar para adaptar la dosificación de levodopa, así como para monitorizar el curso de la enfermedad.

Las respuestas tardías no muestran ningún cambio en la amplitud con la medicación o sin ella. La latencia de las respuestas tardías, sin embargo, se desplaza notablemente, de un caso al otro. Esta información se puede utilizar sola o junto con los datos de ECAP para evaluar el curso de la enfermedad y los efectos de la administración de levodopa. La Figura 12 ilustra respuestas tardías para diversas corrientes de estimulación en un paciente sometido o no a medicación. Las respuestas tardías se desplazan a la misma posición una vez que el tratamiento se vuelve terapéuticamente eficaz y, por lo tanto, no compromete los sistemas de retroalimentación anteriores presentados.

Se obtuvieron datos adicionales de la respuesta tardía en los receptores de DBS. La Figura 13 ilustra los datos obtenidos de un paciente con síndrome de Klinefelter que se está tratando para temblor esencial con DBS de vim (núcleo intermedio ventral del tálamo). Antes de la cirugía y durante toda la duración de los experimentos, el paciente estaba NO SOMETIDO a medicación. Los electrodos 1 -4 están en el lado izquierdo y los electrodos 5-8 en el lado derecho. La Figura 13 ilustra las respuestas neuronales medidas como respuesta a estímulos variables. No se observa respuesta tardía como respuesta a dicho régimen de estímulo del tálamo, lo que indica que los resultados obtenidos con respecto al STN como se expuso anteriormente no son meros artefactos sino que son una característica específica de esa estructura, lo que confirma que la respuesta tardía, cuando está presente en una estructura cerebral, presenta un marcador funcionalmente relevante para monitorizar.

Las Figuras 14-16 ilustran datos obtenidos de un paciente con enfermedad de Parkinson tratado con DBS STN, de manera similar al paciente mostrado en las Figuras 3-7. La Figura 14 se refiere a datos obtenidos de E3 y E4, situados en tejido sano en el hemisferio izquierdo. Las respuestas tardías mostradas en la Figura 14a presentan una latencia aumentada con el aumento de la corriente de estímulo (Figura 14b) y un crecimiento de amplitud no lineal con el aumento de la corriente de estímulo (Figura 14c).

Sin embargo, por el contrario, el paciente sujeto de las Figuras 14-16 tenía "orificios" o atrofias visibles en la obtención de imágenes del hemisferio derecho STN, cerca del electrodo más posteroventral, es decir, el electrodo más profundo, indicado como E5 en el presente documento. Como se muestra en la Figura 15, la estimulación junto a esos orificios no tuvo efecto, lo que se reflejó en la ausencia de un cambio de las respuestas tardías medidas por E7 y E8, mostradas en la Figura 15. En particular, las respuestas tardías mostradas en la Figura 15a no presentan una latencia aumentada con el aumento de la corriente de estímulo (Figura 15b), lo que de nuevo es indicativo de que el cambio en la latencia de la respuesta tardía refleja una respuesta de sistemas neuronales desde la corteza y otras estructuras subcorticales y no simplemente efectos electrostáticos locales o similares, y por lo tanto se puede considerar como un "control". Esto se ilustra adicionalmente cuando se estimula en E8 y se mide en E5 y E6 como se muestra en la Figura 16. El cambio en la latencia de las respuestas tardías registradas en la Figura 16a es más gradual que el observado en el hemisferio izquierdo en la Figura 14, lo que puede sugerir que las atrofias observadas dificultan el mecanismo de respuesta tardía normal. La Figura 16b indica la relación de latencia de respuesta posterior a corriente de estímulo cuando se estimula en E8 que, en comparación con la Figura 14b, muestra un crecimiento más lento. Además, la respuesta tardía en E6 (que está más cerca del sitio de estímulo) se produce más tarde que la respuesta tardía en E5 (que está más lejos del sitio de estímulo) que es la inversa de la situación en la Figura 14.

La Figura 17a ilustra respuestas tardías registradas en tejido sano en el mismo paciente que en la Figura 14 16, para una amplitud de estímulo constante pero frecuencia variable. La Figura 17b ilustra la progresión de la latencia del pico de respuesta tardía que surge a aproximadamente 5,5 ms, con frecuencia de estímulo creciente. Como se observa en la Figura 17b, un cambio en la latencia de este pico particular se produce a aproximadamente 130 Hz. Se observa que por encima de aproximadamente 160 Hz la longitud de la fase de medición es demasiado corta y el siguiente pulso se produce antes de que se pueda producir la respuesta tardía.

La Figura 17a también ilustra que hay más respuestas tardías que las dos respuestas observadas a 130 Hz tal como en la Figura 4. La Figura 17a revela respuestas tardías no solo en el entorno de 5,5-6 ms sino también en el entorno de 8 ms, 10 ms y 13 ms, aunque la amplitud de las últimas 3 respuestas es aproximadamente 5 veces menor, o menos, por lo que el marcador más útil parece ser la respuesta tardía observada alrededor de 6 ms.

La comparación de la progresión de la respuesta tardía en diferentes pacientes revela de este modo que es un cambio en la respuesta tardía con el cambio de estímulo que es útil buscar, que podría ser una respuesta anterior, o una respuesta posterior, por ejemplo.

La Figura 18 ilustra mediciones de respuesta tardía obtenidas con respecto a otro paciente con Parkinson que recibe DBS STN. Una vez más, se produce una alteración marcada en la respuesta tardía con el aumento de la amplitud del estímulo, sin embargo, en este caso el cambio observado es una reducción en la latencia de la respuesta tardía, en contraste con el aumento de la latencia observada en las Figuras 4, 14b y 16b. Sin embargo, una vez más, el punto en el que se produjo el cambio (estímulo de 2 mA) correspondía al punto en el que la terapia se volvió eficaz para el paciente, ilustrando una vez más que un cambio en la respuesta tardía es un biomarcador útil. El cambio se puede buscar monitorizando la latencia de la respuesta tardía, la amplitud de la respuesta tardía o la morfología de la respuesta tardía, tal como la aparición de un pico adicional en la respuesta tardía, tal como se observa en la Figura 18, o la desaparición de un pico en la respuesta tardía de la ventana de medición.

Hay un gran número de otros estados de enfermedad que son tratables por DBS que incluyen depresión crónica, dolor fantasma, dependencia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y enfermedad de Alzheimer. Para todos estos trastornos y para otras aplicaciones, la combinación de neuromodulación y administración de fármacos puede resultar más eficaz que cualquiera de ellos solo. La mayoría de las sustancias farmacológicas activas en el SNC actúan sobre los receptores neuronales o la liberación o metabolismo de neurotransmisores. Estos a su vez tienen un efecto sobre la electrofisiología de las neuronas que se puede detectar mediante la medición de ECAP y/o respuestas tardías. La metodología y técnicas anteriores se aplican en todos esos casos y los conceptos se pueden generalizar a cualquier tipo de neuromodulación en cualquier centro cerebral.

Por lo tanto, aunque las presentes realizaciones se han descrito en relación con la medición de una respuesta tardía que surge como respuesta a la estimulación del núcleo subtalámico, se debe apreciar que la presente invención también es aplicable con respecto a la aplicación de estímulos a otras partes del cerebro en donde surge una respuesta neuronal temprana de manera lineal como respuesta al estímulo, y en donde surge posteriormente una respuesta tardía no lineal que se puede monitorizar por separado respecto a la respuesta temprana.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo implantable para monitorizar la actividad neuronal en el cerebro que surge de un estímulo, comprendiendo el dispositivo:

una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo que se va a suministrar desde uno o más electrodos de estímulo a una estructura objetivo del cerebro; y

circuitos de medición para obtener una medición neuronal a partir de un electrodo sensor en contacto con la estructura objetivo, estando la medición neuronal configurada para capturar una medición de cualquier respuesta tardía que surja en la estructura objetivo,

en donde el dispositivo está configurado además para determinar si está presente una respuesta tardía no lineal para determinar un efecto terapéutico de la estimulación, siendo la respuesta tardía una respuesta neuronal que surge después de un potencial de acción compuesto (CAP) que surge directamente del estímulo, estando configurado además el dispositivo para utilizar el efecto terapéutico determinado a partir de la respuesta tardía para regular la actividad neuronal a un nivel objetivo.

2. El dispositivo implantable de la reivindicación 1, en donde la medición neuronal abarca un periodo de tiempo que comienza en el intervalo de 1,5 - 4 ms después del inicio del estímulo.

3. El dispositivo implantable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la medición neuronal abarca un período de tiempo que termina en el intervalo de 5 - 10 ms después del inicio del estímulo.

4. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la estructura objetivo es el núcleo subtalámico.

5. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el dispositivo está configurado además para comparar una característica de la respuesta tardía con un intervalo sano con el fin de diagnosticar un estado de enfermedad.

6. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el dispositivo está configurado además para monitorizar una característica de la respuesta tardía para cambios a lo largo del tiempo, con el fin de diagnosticar un estado de enfermedad.

7. El dispositivo implantable de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde las características de la respuesta tardía son una o más de la presencia, la amplitud, la morfología y la latencia de la respuesta tardía.

8. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el dispositivo está configurado además para utilizar la medida de cualquier respuesta tardía para determinar un efecto terapéutico de la medicación.

9. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el dispositivo está configurado además para ordenar, solicitar o administrar una respuesta terapéutica basándose en el diagnóstico.

10. El dispositivo implantable de las reivindicaciones 8 y 9, en donde el dispositivo está configurado además para utilizar la respuesta tardía para determinar la eficacia de la medicación tomada por el usuario, y en donde la respuesta terapéutica es para ajustar un paradigma de estimulación a lo largo del tiempo a medida que se gasta la medicación.

11. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el dispositivo está configurado además para utilizar un efecto terapéutico determinado a partir de la respuesta tardía intraoperatoriamente para ayudar a los cirujanos a implantar un electrodo en una ubicación u orientación ideales.

12. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 configurado además para monitorizar una pluralidad de mediciones de la respuesta tardía para evaluar oscilaciones de banda beta que influyen en la(s) medición(es) de la respuesta tardía.