ES3034158T3 - Novel salt of terphenyl compound - Google Patents

Novel salt of terphenyl compound

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ES3034158T3
ES3034158T3 ES20886261T ES20886261T ES3034158T3 ES 3034158 T3 ES3034158 T3 ES 3034158T3 ES 20886261 T ES20886261 T ES 20886261T ES 20886261 T ES20886261 T ES 20886261T ES 3034158 T3 ES3034158 T3 ES 3034158T3
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acid salt
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phenyl
benzoic acid
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Hiroyuki Nakamura
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se proporciona una sal de ácido benzoico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo. También se proporciona una sal de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal novedosa del compuesto de terfenilo
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una sal de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
Antecedentes de la técnica
El compuesto 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluorobenzonitrilo (denominado en el presente documento Compuesto A) se ha conocido como un potente inhibidor de LSD1 y se usa como un agente antitumoral o un agente para la prevención y/o el tratamiento del cáncer (PL 1). Se desea que un inhibidor de LSD1 de este tipo muestre estabilidad cuando se usa para una formulación farmacéutica.
Además, existe un deseo de desarrollar un inhibidor de LSD1 de este tipo que pueda manejarse fácilmente. Se sabe que la higroscopicidad de un compuesto biológicamente activo afecta a la manipulación del compuesto durante su incorporación en una posible composición farmacéutica. Los compuestos higroscópicos presentan problemas debido a su absorción de humedad que conduce a variaciones en la masa del compuesto dependiendo de la cantidad de agua presente en el entorno circundante, lo que dificulta evaluar con precisión la eficacia biológica del compuesto y garantizar la uniformidad de las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto. Por tanto, es deseable un compuesto químico activo con baja higroscopicidad.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[PTL 1]
Documento WO2017/090756
El documento US 2018/354960 da a conocer el Compuesto A y sales del mismo, que pueden estar en forma de cristales.
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente solicitud es proporcionar una sal de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo que tiene estabilidad mejorada y que tiene ninguna o menos propiedad de absorción y/o desorción de humedad.
Solución al problema
El problema técnico de la presente invención se resuelve según las reivindicaciones.
Durante una investigación de las propiedades fisicoquímicas del Compuesto A con el fin de desarrollar una formulación del Compuesto A, se ha encontrado que el Compuesto A es higroscópico y tiene una característica de absorción de humedad en el aire cuando una forma libre del Compuesto A se expone a una atmósfera de alta humedad y descarga de humedad cuando se expone a una atmósfera de baja humedad. Además, se generaron sustancias análogas después del almacenamiento del Compuesto A.
En una producción industrial de un producto farmacéutico, se requiere que un ingrediente farmacológico tenga estabilidad. Sin embargo, la estabilidad depende del atributo de cada compuesto. Por lo tanto, es difícil predecir una sal que tenga propiedades apropiadas como ingrediente farmacológico para un producto farmacéutico. Desde un punto de vista de este tipo, los inventores han sintetizado diversas sales del Compuesto A y han investigado sus propiedades y estabilidad. Entre estas sales y una forma libre, el L-tartrato y la forma libre tenían la característica de higroscopicidad, y el succinato y la forma libre tenían una mala estabilidad sólida. Se encontró que solo el benzoato y el sorbato pudieron reducir la adsorción y/o desorción de humedad, y fueron estables. Por ejemplo, la presente divulgación abarca la materia a continuación.
En algunos aspectos, se proporciona una sal de ácido benzoico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
En otros aspectos, se proporciona una sal de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
Efectos ventajosos de la invención
La sal de ácido benzoico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo de la presente divulgación tiene una excelente estabilidad sólida como ingrediente farmacológico para un producto farmacéutico, en comparación con el Compuesto A en forma libre y la sal de ácido succínico, y puede eliminar o reducir la higroscopicidad, en comparación con el Compuesto A en forma libre y la sal de ácido succínico y la sal de ácido L-tartárico.
La sal de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo de la presente divulgación también tiene una excelente estabilidad sólida como ingrediente farmacológico para un producto farmacéutico, en comparación con el Compuesto A en forma libre y la sal de ácido succínico, y puede reducir la higroscopicidad, en comparación con el Compuesto A en forma libre y la sal de ácido L-tartárico.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1]
La Figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal de ácido benzoico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la intensidad (recuentos), y el eje de abscisas representa el ángulo de difracción (20)).
[Figura 2]
La Figura 2 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) de la sal de ácido benzoico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa DSC (W/g), y el eje de abscisas representa la temperatura (°C).
[Figura 3]
La Figura 3 es una curva isotérmica de absorción/desorción de humedad de la sal de ácido benzoico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la relación de cambio de peso (%), y el eje de abscisas representa la humedad relativa (% HR).
[Figura 4]
La Figura 4 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de una Forma C en forma libre del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la intensidad (recuentos), y el eje de abscisas representa el ángulo de difracción (20)).
[Figura 5]
La Figura 5 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) de la Forma C en forma libre del Compuesto A. El eje de ordenadas representa DSC (W/g), y el eje de abscisas representa la temperatura (°C).
[Figura 6]
La Figura 6 es una curva isotérmica de absorción/desorción de humedad de la Forma C en forma libre del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la relación de cambio de peso (%), y el eje de abscisas representa la humedad relativa (% HR).
[Figura 7]
La Figura 7 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal de ácido succínico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la intensidad (recuentos), y el eje de abscisas representa el ángulo de difracción (20)).
[Figura 8]
La Figura 8 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) de la sal de ácido succínico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa DSC (W/g), y el eje de abscisas representa la temperatura (°C).
[Figura 9]
La Figura 9 es una curva isotérmica de absorción/desorción de humedad de la sal de ácido succínico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la relación de cambio de peso (%), y el eje de abscisas representa la humedad relativa (% HR).
[Figura 10]
La Figura 10 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal de ácido L-tartárico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la intensidad (recuentos), y el eje de abscisas representa el ángulo de difracción (20)).
[Figura 11]
La Figura 11 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) de la sal de ácido L-tartárico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa DSC (W/g), y el eje de abscisas representa la temperatura (°C).
[Figura 12]
La Figura 12 es una curva isotérmica de absorción/desorción de humedad de la sal de ácido L-tartárico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la relación de cambio de peso (%), y el eje de abscisas representa la humedad relativa (% HR).
[Figura 13]
La Figura 13 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal de ácido sórbico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la intensidad (recuentos), y el eje de abscisas representa el ángulo de difracción (20)).
[Figura 14]
La Figura 14 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) de la sal de ácido sórbico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa DSC (W/g), y el eje de abscisas representa la temperatura (°C).
[Figura 15]
La Figura 15 es una curva isotérmica de absorción/desorción de humedad de la sal de ácido sórbico del Compuesto A. El eje de ordenadas representa la relación de cambio de peso (%), y el eje de abscisas representa la humedad relativa (% HR).
Descripción de las realizaciones
En la presente divulgación, "Compuesto A" se refiere a 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo en forma libre. 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo tiene la siguiente estructura:
El Compuesto A se describe como el compuesto de ejemplo 37 de la publicación PCT n.° WO2017/090756. En la presente divulgación, "una sal de ácido benzoico" y "benzoato" pueden usarse indistintamente.
En la presente divulgación, "una sal de ácido sórbico" y "sorbato" pueden usarse indistintamente.
En un espectro de difracción de rayos X en polvo, un ángulo de difracción o un patrón general puede ser importante para reconocer una identidad de cristales, por una naturaleza de datos. La intensidad relativa de un espectro de difracción de rayos X en polvo puede variar ligeramente dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas o la condición de medición y, por lo tanto, no debe interpretarse estrictamente.
En la presente divulgación, el término "ángulo de difracción (20±O,2°)" en el espectro de difracción de rayos X en polvo se refiere a un valor que puede estar en un intervalo dentro de ±0,2° de un valor a menos que se indique lo contrario. Un valor numérico obtenido a partir de diversos patrones puede ir acompañado de un ligero error debido a la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas o la condición de medición de las mismas.
En la presente divulgación, el término "en las proximidades" que se usa con una temperatura máxima de un pico endotérmico en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) se refiere a un valor que es aproximadamente la temperatura, preferentemente se refiere a un valor que puede estar dentro de un intervalo de ±5 °C del valor. Más preferentemente, se refiere a un valor que puede estar en un intervalo dentro de ±2 °C del valor.
La forma de sal y/o cristalina de la presente divulgación y los productos intermedios de la misma pueden aislarse y purificarse mediante técnicas de separación y purificación bien conocidas tales como recristalización, cristalización, destilación y cromatografía en columna.
Cuando son posibles isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros o isómeros rotatorios en la forma de sal y/o cristalina de la presente divulgación pero no se representan explícitamente, se pretende que la forma de sal y/o cristalina abarque estos isómeros por separado o como mezclas de los mismos. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una sal y/o forma cristalina de la presente divulgación aparece como el racemato, los posibles enantiómeros y/o diastereómeros que pueden resolverse a partir del racemato también se consideran abarcados por la presente divulgación. Los enantiómeros y/o diastereómeros pueden obtenerse típicamente mediante métodos sintéticos bien conocidos.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el término “cristal” y los términos relacionados usados en el presente documento, cuando se usan para describir un compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto, significan que el compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino tal como se determina mediante difracción de rayos X. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23a ed. 1843-1844 (1995).
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el término “forma cristalina” y términos relacionados en el presente documento se refieren a formas sólidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de un solo componente y formas cristalinas de múltiples componentes, y pueden incluir opcionalmente, pero no se limitan a, cocristales, sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables), polimorfos, solvatos, hidratos y/u otros complejos moleculares. En determinadas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En determinadas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 0,1, el 0,5, el 1, el 2, el 3, el 4, el 5, el 6, el 7, el 8, el 9, el 10, el 11, el 12, el 13, el 14, el 15, el 20, el 25, el 30, el 35, el 40, el 45 o el 50 % de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas en base al peso.
En una determinada realización, una forma cristalina puede ser anhidra. En una determinada realización, una forma cristalina puede ser hidrato.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, los términos “polimorfos”, “formas polimórficas” y términos relacionados en el presente documento, se refieren a dos o más formas cristalinas que consisten esencialmente en la misma molécula, moléculas y/o iones. Al igual que diferentes formas cristalinas, diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperatura de fusión, calor de fusión, solubilidad, propiedades de disolución y/o espectros vibracionales, como resultado de la disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad en almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importantes en la formulación y fabricación del producto), y la velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento a medida que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la descomposición a alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones en estado sólido pueden dar como resultado una falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, un polimorfo puede ser más probable que forme solvatos o puede ser difícil de filtrar y lavar libre de impurezas, y la forma y distribución de tamaño de partícula puede ser diferente entre polimorfos).
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el término “amorfo”, “forma amorfa” y términos relacionados usados en el presente documento, significan que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino tal como se determina mediante difracción de rayos X. En particular, el término "forma amorfa" describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de orden cristalino de largo alcance.
Las técnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero no se limitan a, análisis gravimétrico térmico (TGA), calorimetría de barrido diferencial (DSC), difractometría de rayos X en polvo (XRPD), difractometría de rayos X monocristalina, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia infrarroja (IR) y Raman, espectroscopía de resonancia magnética nuclear en estado sólido y en solución (RMN), microscopía óptica, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partícula (PSA), análisis de área superficial, mediciones de solubilidad, mediciones de disolución, análisis elemental y análisis de Karl Fischer. Los parámetros de celda unitaria característicos pueden determinarse usando una o más técnicas tales como, pero sin limitarse a, difracción de rayos X y difracción de neutrones, incluyendo difracción de un solo cristal y difracción de polvo. Las técnicas útiles para analizar datos de difracción de polvo incluyen refinamiento de perfil, tal como refinamiento de Rietveld, que puede usarse, por ejemplo, para analizar picos de difracción asociados con una única fase en una muestra que comprende más de una fase sólida. Otros métodos útiles para analizar datos de difracción de polvo incluyen indexación de celda unitaria, que permite a un experto en la técnica determinar parámetros de celda unitaria a partir de una muestra que comprende polvo cristalino.
Los aspectos de la divulgación incluyen una sal de ácido benzoico o benzoato de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
La sal de ácido benzoico del Compuesto A puede ser una cualquiera de las formas de sal del Compuesto A con ácido benzoico, por ejemplo, monobenzoato, hemibenzoato, dibenzoato o similares. El término se usa adicionalmente en un significado que implica tanto un cristal de benzoato del Compuesto A como un amorfo de benzoato del Compuesto A. En una realización preferida, el benzoato del Compuesto A es monobenzoato del Compuesto A. En otra realización preferida, el benzoato del Compuesto A es un cristal. En aun otra realización preferida, el benzoato del Compuesto A es un cristal de monobenzoato del Compuesto A.
Los cristales individuales, incluyendo las formas polimórficas, si las hay, y las formas amorfas se incluyen dentro del alcance de la sal de ácido benzoico del Compuesto A.
Tales cristales pueden producirse mediante cristalización según un método de cristalización conocido en la técnica. La sal de ácido benzoico del Compuesto A puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de tales formas se incluye dentro del alcance de la sal de la presente divulgación.
La sal de ácido benzoico del Compuesto A puede ser una forma marcada de la sal del Compuesto A, es decir, un compuesto que tiene uno o más átomos de la sal de ácido benzoico del Compuesto A sustituido con un elemento radioisotópico o un elemento no radioisotópico.
El cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A puede producirse mediante cristalización del estado amorfo del ácido benzoico del Compuesto A, o cristalización o recristalización de un producto de reacción obtenido después de la síntesis de la sal de ácido benzoico del Compuesto A.
La sal de ácido benzoico del Compuesto A puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto A con ácido benzoico. El compuesto A puede producirse mediante cualquier método conocido en la técnica, que incluye, pero no se limita a, los métodos descritos en la publicación PCT n.° WO2017/090756, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. La reacción del Compuesto A con ácido benzoico puede llevarse a cabo en un disolvente. Los ejemplos de disolventes incluyen, como un único disolvente, hidrocarburos tales como n-heptano y n-hexano; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona y metil isobutil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; acetonitrilo; tetrahidrofurano tal como tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano y, como disolventes mixtos, disolventes mixtos de cualquiera de los disolventes anteriores y agua. Los ejemplos de los disolventes preferidos que se van a usar para la cristalización de la sal de ácido benzoico del Compuesto A son, pero no se limitan a, n-heptano, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona, una mezcla de n-heptano y metil etil cetona, etanol, una mezcla de etanol y agua, cetona, acetato de etilo, 2-metiltetrahid rofu rano.
La cantidad de disolvente (v/p) es preferiblemente no menos de 5 veces y no más de 40 veces la cantidad de sal de ácido benzoico del Compuesto A, más preferiblemente no menos de 5 veces y no más de 20 veces la cantidad de sal de ácido benzoico del Compuesto A, más preferiblemente no menos de 7 veces y no más de 15 veces la cantidad de sal de ácido benzoico del Compuesto A. La temperatura de disolución y la temperatura de cristalización son preferiblemente no menos de 0 °C y no más de 100 °C.
Los cristales precipitados pueden aislarse y purificarse a partir de la disolución en la que se disuelven los cristales, la disolución mixta o similares, mediante un medio de aislamiento y purificación conocido, tal como filtración, lavado con un disolvente orgánico o secado a presión reducida. Los ejemplos de disolventes orgánicos que van a usarse para el lavado incluyen alcoholes, cetonas y acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco picos de ángulos de difracción (20±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 15,3°, 16,2°, 17,8°, 21,4° y 25,5°. El espectro de difracción de rayos X en polvo puede medirse según las condiciones de prueba en los EJEMPLOS.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 1.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) en el intervalo de desde aproximadamente 188 °C, 189 °C, 190 °C, 191 °C, 192 °C, 193 °C o 194 °C hasta aproximadamente 192 °C, 193 °C, 194 °C, 195 °C, 196 °C, 197 °C o 198 °C. En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en el intervalo de desde 188 °C hasta 198 °C, desde 191 °C hasta 195 °C, desde 190 °C hasta 194 °C, o desde 192 °C hasta 196 °C. En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en las proximidades de 193 °C.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene una temperatura máxima de la Figura 2.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 15,3°, 16,2°, 17,8°, 21,4° y 25,5° y tiene una temperatura máxima en la curva de DSC en el intervalo de desde aproximadamente 188 °C, 189 °C, 190 °C, 191 °C, 192 °C, 193 °C o 194 °C hasta aproximadamente 192 °C, 193 °C, 194 °C, 195 °C, 196 °C, 197 °C o 198 °C.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 15,3°, 16,2°, 17,8°, 21,4° y 25,5° y tiene una temperatura máxima en DSC en el intervalo de desde 188°C hasta 198 °C, desde 191 °C hasta 195 °C, desde 190 °C hasta 194 °C, o desde 192 °C hasta 196 °C, o, en las proximidades de 193 °C.
En otra realización, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 1 y una temperatura máxima de la Figura 2 en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina de la sal de ácido benzoico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento puede ser física y/o químicamente pura. En determinadas realizaciones, la forma cristalina de sal de ácido benzoico del Compuesto A descrito en el presente documento puede ser al menos aproximadamente 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81 u 80 % física y/o químicamente pura. En algunas realizaciones, la forma cristalina de sal de ácido benzoico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento es sustancialmente pura. Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, una muestra que comprende una forma cristalina o forma amorfa particular que es “sustancialmente pura”, por ejemplo, sustancialmente libre de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos, contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente el 25 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,75 %, el 0,5 %, el 0,25 % o el 0,1 % en peso de una o más de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de ácido benzoico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70 u 80 °C y aproximadamente el 65, el 70, el 75, el 80 u el 85 % de humedad relativa para aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, o 156 semanas o más y durante aproximadamente 160, 156, 150, 138, 126, 114, 102, 90, 78, 66, 54, 42, 30, 24, 18, 12 o 6 semanas o menos. La condición puede estar en una condición cerrada o abierta. Tal como se usa en el presente documento, una condición “cerrada” puede significar que una tapa de una botella que contiene la muestra está cerrada o sellada durante el experimento de estabilidad, y una condición “abierta” puede significar que la tapa está abierta. En realizaciones adicionales, la forma cristalina de sal de ácido benzoico del Compuesto A dada conocer en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de humedad relativa durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas. En algunas realizaciones, la condición es una condición cerrada. En realizaciones adicionales, la forma cristalina de la sal de ácido benzoico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas. En algunas realizaciones, la condición es una condición cerrada. Por lo tanto, la forma cristalina de la sal de ácido benzoico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento muestra una excelente estabilidad de almacenamiento durante un período prolongado. En la presente, ser "estable" significa que (i) el cambio en la pureza óptica es de aproximadamente el 1,0, el 0,5, el 0,3, el 0,1, el 0,05 o el 0,01 % o menos en comparación con la pureza óptica inicial, (ii) el aumento de impurezas es de aproximadamente el 1,0, el 0,5, el 0,3, el 0,1, el 0,05 o el 0,01 % o menos en comparación con la cantidad inicial de impurezas, y/o (iii) el patrón de difracción de rayos X mantiene el 10, el 20, el 30, el 40, el 50, el 60, el 70, el 80 o el 90 % o más de los picos iniciales a (29 ± 0,2°).
La sal de ácido benzoico del Compuesto A usada en aspectos de la divulgación es menos higroscópica que la forma libre del Compuesto A y otras sales del Compuesto A examinadas. Entre la forma libre y las sales del Compuesto A examinadas, la sal de ácido benzoico del Compuesto A es excelente para reducir la adsorción y/o desorción de humedad.
La sal de ácido benzoico del Compuesto A usada en aspectos de la descripción es más excelente en estabilidad sólida que la forma libre del Compuesto A y la sal de ácido succínico y la sal de ácido sórbico del Compuesto A en que sustancialmente no se genera ninguna sustancia análoga y la pureza de la sal de ácido benzoico del Compuesto A se mantiene más alta que la forma libre del Compuesto A y la sal de ácido succínico y la sal de ácido sórbico después de que la sal de ácido benzoico del Compuesto A se almacena durante 4 semanas en la prueba acelerada. Es importante que un compuesto candidato a ser desarrollado como producto farmacéutico tenga una estabilidad sólida, en una operación industrial y en el mantenimiento de una calidad. Por lo tanto, la sal de ácido benzoico del Compuesto A tiene excelentes propiedades requeridas para un producto farmacéutico o un ingrediente farmacológico para un producto farmacéutico.
Otros aspectos de la divulgación incluyen una sal o sorbato de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
La sal de ácido sórbico del Compuesto A puede ser una cualquiera de las formas de sal del Compuesto A con ácido sórbico, por ejemplo, monosorbato, hemisorbato, disorbato o similares. El término se usa adicionalmente en un significado que implica tanto un cristal de sorbato del Compuesto A como un amorfo de sorbato del Compuesto A. En una realización preferida, el sorbato del Compuesto A es monobenzoato del Compuesto A. En otra realización preferida, el sorbato del Compuesto A es un cristal. En aun otra realización preferida, el sorbato del Compuesto A es un cristal de monosorbato del Compuesto A.
Los cristales individuales, incluyendo las formas polimórficas, si las hay, y la forma amorfa se incluyen dentro del alcance de la sal de ácido sórbico del Compuesto A.
Tales cristales pueden producirse mediante cristalización según un método de cristalización conocido en la técnica. La sal de ácido sórbico del Compuesto A puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de tales formas se incluye dentro del alcance de la sal de la presente divulgación.
La sal de ácido sórbico del Compuesto A puede ser una forma marcada de la sal del Compuesto A, es decir, un compuesto que tiene uno o más átomos del ácido sórbico del Compuesto A sustituido con un elemento radioisotópico o un elemento no radioisotópico.
El cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A se puede producir mediante cristalización del estado amorfo de la sal de ácido sórbico del Compuesto A, o cristalización o recristalización de un producto de reacción obtenido después de la síntesis de la sal de ácido sórbico del Compuesto A.
La sal de ácido sórbico del Compuesto A puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto A con ácido sórbico. En realizaciones preferidas, la reacción del Compuesto A con ácido sórbico puede llevarse a cabo en un disolvente. Los ejemplos de disolventes incluyen, como un único disolvente, hidrocarburos tales como n-heptano y n-hexano; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona y metil isobutil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; acetonitrilo; tetrahidrofurano tal como tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano y, como disolventes mixtos, disolventes mixtos de cualquiera de los disolventes anteriores y agua. Los ejemplos de los disolventes preferidos que van a usarse para la cristalización de la sal de ácido sórbico del Compuesto A son, pero sin limitarse a, nheptano, y una mezcla de n-heptano y alcohol tal como 1-propanol y 2-propanol.
La cantidad de disolvente (v/p) es preferiblemente no menos de 5 veces y no más de 40 veces la cantidad de sal de ácido sórbico del Compuesto A, más preferiblemente no menos de 5 veces y no más de 20 veces la cantidad de sal de ácido sórbico del Compuesto A, más preferiblemente no menos de 7 veces y no más de 15 veces la cantidad de sal de ácido sórbico del Compuesto A. La temperatura de disolución y la temperatura de cristalización son preferiblemente no menos de 0 °C y no más de 100 °C.
Los cristales precipitados pueden aislarse y purificarse a partir de la disolución en la que se disuelven los cristales, la disolución mixta o similares, mediante un medio de aislamiento y purificación conocido, tal como filtración, lavado con un disolvente orgánico o secado a presión reducida. Los ejemplos de disolventes orgánicos que van a usarse para el lavado incluyen alcoholes, cetonas y acetonitrilo.
La sal de ácido sórbico del Compuesto A usada en aspectos de la divulgación es menos higroscópica que la forma libre del Compuesto A y la sal de ácido succínico y la sal de ácido L-tartárico.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,5°, 10,9°, 16,2°, 17,2°, 20,3° y 24,4°. El espectro de difracción de rayos X en polvo puede medirse según las condiciones de prueba en los EJEMPLOS.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 13.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) en el intervalo de desde aproximadamente 142 °C, 143 °C, 144 °<c>, 145 °C, 146 °C, 147 °C o 148 °C hasta aproximadamente 147 °C, 148 °C, 149 °C, 150 °C, 151 °C, 152 °C o 153 °C. En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en el intervalo de desde 142 °C hasta 152 °C, desde 145 °C hasta 149 °C, desde 144 °C hasta 148 °C, o desde 146 °C hasta 149 °C. En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en las proximidades de 147 °C.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene una temperatura máxima de la Figura 14 en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC).
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,5°, 10,9°, 16,2°, 17,2°, 20,3° y 24,4° y tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en el intervalo de desde aproximadamente 1142 °C, 143 °C, 144 °C, 145 °C, 146 °C, 147 °C o 148 °C hasta aproximadamente 147 °C, 148 °C, 149 °C, 150 °C, 151 °C, 152 °C o 153 °C.
En algunas realizaciones, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,5°, 10,9°, 16,2°, 17,2°, 20,3° y 24,4° y tiene una temperatura máxima en una curva de DSC en el intervalo de desde 142 °C hasta 152 °C, desde 145 °C hasta 149 °C, desde 144 °C hasta 148 °C, o desde 146 °C hasta 149 °C, o, en las proximidades de 147 °C.
En otra realización, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 13 y una temperatura máxima de la Figura 14 en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina de la sal de ácido sórbico del Compuesto A descrita en el presente documento puede ser física y/o químicamente pura. En determinadas realizaciones, la forma cristalina de sal de ácido sórbico del Compuesto A dado a conocer en el presente documento puede ser al menos aproximadamente el 100, el 99, el 98, el 97, el 96, el 95, el 94, el 93, el 92, el 91, el 90, el 89, el 88, el 87, el 86, el 85, el 84, el 83, el 82, el 81 u el 80 % física y/o químicamente pura. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de ácido sórbico del Compuesto A descrita en el presente documento es sustancialmente pura. Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, una muestra que comprende una forma cristalina o forma amorfa particular que es “sustancialmente pura”, por ejemplo, sustancialmente libre de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos, contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente el 25 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,75 %, el 0,5 %, el 0,25 % o el 0,1 % en peso de una o más de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de ácido sórbico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70 u 80 °C y aproximadamente el 65, el 70, el 75, el 80 u el 85 % de humedad relativa para aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, o 156 semanas o más y durante aproximadamente 160, 156, 150, 138, 126, 114, 102, 90, 78, 66, 54, 42, 30, 24, 18, 12 o 6 semanas o menos. La condición puede estar en una condición cerrada o abierta. Tal como se usa en el presente documento, una condición “cerrada” puede significar que una tapa de una botella que contiene la muestra está cerrada o sellada durante el experimento de estabilidad, y una condición “abierta” puede significar que la tapa está abierta. En realizaciones adicionales, la forma cristalina de sal de ácido sórbico del Compuesto A descrita en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de humedad relativa durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas. En algunas realizaciones, la condición es una condición cerrada. En realizaciones adicionales, la forma cristalina de la sal de ácido sórbico del Compuesto A descrita en el presente documento es estable tras la exposición a condiciones de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas. En algunas realizaciones, la condición es una condición cerrada. Por lo tanto, la forma cristalina de la sal de ácido sórbico del Compuesto A dada a conocer en el presente documento muestra una excelente estabilidad de almacenamiento durante un período prolongado. En la presente, ser "estable" significa que (i) el cambio en la pureza óptica es de aproximadamente el 1,0, el 0,5, el 0,3, el 0,1, el 0,05 o el 0,01 % o menos en comparación con la pureza óptica inicial, (ii) el aumento de impurezas es de aproximadamente el 1,0, el 0,5, el 0,3, el 0,1, el 0,05 o el 0,01%o menos en comparación con la cantidad inicial de impurezas, y/o (iii) el patrón de difracción de rayos X mantiene el 10, el 20, el 30, el 40, el 50, el 60, el 70, el 80 o el 90 % o más de los picos iniciales a (20 ± 0,2°).
La sal de ácido sórbico del Compuesto A usada en aspectos de la divulgación es más excelente en estabilidad sólida que la forma libre del Compuesto A y la sal de ácido succínico del Compuesto A en que solo se genera una pequeña cantidad de sustancia análoga y la pureza de la sal de ácido sórbico del Compuesto A se mantiene más alta que la forma libre del Compuesto A y la sal de ácido succínico después de que la sal de ácido sórbico del Compuesto A se almacena durante 4 semanas en la prueba acelerada. Es importante que un compuesto candidato a ser desarrollado como producto farmacéutico tenga una estabilidad sólida, en una operación industrial y en el mantenimiento de una calidad. Por lo tanto, la sal de ácido sórbico del Compuesto A tiene excelentes propiedades requeridas para un producto farmacéutico o un ingrediente farmacológico para un producto farmacéutico.
La sal de ácido benzoico del compuesto A y la sal de ácido sórbico del compuesto A tienen una excelente estabilidad de sólidos y baja higroscopicidad. Por lo tanto, estas sales son útiles como materia prima de una composición farmacéutica.
La sal de ácido benzoico del compuesto A y la sal de ácido sórbico del compuesto A tienen una excelente actividad inhibidora de LSD1, por lo que estos compuestos son útiles como preparación farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con LSD1.
La expresión "enfermedades o trastornos relacionados con LSD 1" incluye enfermedades cuya incidencia puede reducirse y cuyos síntomas pueden remitirse, aliviarse y/o curarse completamente eliminando, suprimiendo y/o inhibiendo la función de LSD1. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, tumores malignos, etc. El tipo de tumor maligno que va a tratarse por el Compuesto A o una sal del mismo no se limita particularmente. Los ejemplos de tales tumores malignos incluyen cánceres de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor de testículos, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, leucemia, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa crónica, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma y similares. Los ejemplos preferibles incluyen cánceres de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), leucemia y síndromes mielodisplásicos. Más preferiblemente, los ejemplos incluyen cánceres de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, etc.) y leucemia.
Cada una de la sal de ácido benzoico del compuesto A y la sal de ácido sórbico del compuesto A puede procesarse, después de pulverizarse o sin pulverizarse, en diversas formas de composición farmacéutica, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, fármaco en polvo, jarabe seco y preparaciones orales similares, supositorios, agentes de inhalación, gotas nasales, pomadas, parches, aerosoles y preparaciones externas similares e inyecciones. De estos, son preferibles las preparaciones orales.
Cuando se usa la sal de ácido benzoico del Compuesto A o la sal de ácido sórbico del Compuesto A como una preparación farmacéutica se puede añadir un portador farmacéutico, si se requiere, formando de ese modo una forma farmacéutica adecuada de acuerdo con los fines de prevención y tratamiento. Los ejemplos de la forma farmacéutica incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches y similares. De estos, son preferibles las preparaciones orales. Tales formas farmacéuticas pueden formarse mediante métodos conocidos convencionalmente por los expertos en la técnica.
Como portador farmacéutico, pueden usarse diversos materiales portadores orgánicos o inorgánicos convencionales usados como materiales de preparación. Por ejemplo, tales materiales pueden mezclarse como un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o agente de recubrimiento en preparaciones sólidas; o como un disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotonizante, ajustador de pH, amortiguador o agente calmante en preparaciones líquidas. Además, también pueden usarse aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor o aromatizantes, y estabilizantes, si es necesario.
Las preparaciones sólidas orales se preparan tal como sigue. Después de añadir opcionalmente un excipiente con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente enmascarador del sabor o aromatizante, etc., a la sal de ácido benzoico del Compuesto A o la sal de ácido sórbico del Compuesto A, la mezcla resultante se formula en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas o similares mediante métodos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina y anhídrido de ácido silícico. Los ejemplos de aglutinantes incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, a-almidón líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidón, metil celulosa, etil celulosa, goma laca, fosfato de calcio, polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, lactosa y similares. Los ejemplos de lubricantes incluyen talco purificado, sal sódica de ácido esteárico, estearato de magnesio, bórax, polietilenglicol y similares. Los ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio, óxido de hierro y similares. Los ejemplos de agentes enmascarantes del sabor o aromatizantes incluyen sacarosa, piel de naranja amarga, ácido cítrico, ácido L-tartárico y similares.
Cuando se prepara una preparación líquida para administración oral, puede añadirse un agente de enmascaramiento del sabor, un tampón, un estabilizante, un agente aromatizante y similares a la sal de ácido benzoico del Compuesto A o la sal de ácido sórbico del Compuesto A y puede formularse la mezcla resultante en una preparación líquida oral, jarabe, elixir, etc., de acuerdo con un método habitual.
En este caso, puede usarse el mismo agente saborizante o enmascarante del sabor que los mencionados anteriormente. Los ejemplos del tampón incluyen citrato de sodio y similares, y los ejemplos del estabilizador incluyen tragacanto, goma arábiga, gelatina y similares. Según sea necesario, estas preparaciones para administración oral pueden recubrirse según métodos conocidos en la técnica con un recubrimiento entérico u otro recubrimiento con el fin de, por ejemplo, persistencia de efectos. Los ejemplos de tales agentes de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol y Tween 80 (marca registrada).
Cuando se prepara una inyección, puede añadirse un ajustador de pH, un amortiguador, un estabilizador, un agente isotonizante, un anestésico tópico y similares, según sea necesario, a la sal de ácido benzoico del Compuesto A y la sal de ácido sórbico del Compuesto A; y la mezcla resultante puede formularse en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas de acuerdo con un método habitual.
Los ejemplos de reguladores y tampones de pH utilizables incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y similares. Los ejemplos de estabilizadores utilizables incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Los ejemplos de anestésicos tópicos utilizables incluyen clorhidrato de procaína, clorhidrato de lidocaína y similares. Los ejemplos de agentes isotonizantes utilizables incluyen cloruro de sodio, glucosa, D-manitol, glicerina y similares.
La cantidad de cada una de la sal de ácido benzoico del Compuesto A y la sal de ácido sórbico del Compuesto A que se incorporará en cada una de dichas formas unitarias de dosificación depende del estado del paciente al que se administra el compuesto, la forma farmacéutica, etc. En general, en el caso de un agente oral, una inyección y un supositorio, la cantidad del compuesto de la presente divulgación es preferentemente de 0,05 a 1000 mg, de 0. 01 a 500 mg y de 1 a 1000 mg, respectivamente, por forma farmacéutica unitaria.
La dosis diaria del medicamento en una forma farmacéutica de este tipo depende del estado, peso corporal, edad, sexo, etc., del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria de la sal de ácido benzoico del Compuesto A o la sal de ácido sórbico del Compuesto A para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser normalmente de 0,05 a 5000 mg, y preferiblemente de 0,1 a 1000 mg; y se administra preferiblemente en una dosis, o en dos o tres dosis divididas, por día.
Ejemplos
La divulgación se ilustrará ahora, pero no se limitará, como referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.
1. Medición de difracción de rayos X en polvo
La difracción de rayos X en polvo se midió según las siguientes condiciones de prueba, después de pulverizar ligeramente una sustancia de prueba según sea necesario en un mortero de ágata.
Dispositivo: EMPYREAN, Malvern PANalytical
Método de reflexión (método de enfoque)
Objetivo: Cu
Corriente del tubo de rayos X: 40 mA
Voltaje del tubo de rayos X: 45 kV
Área de barrido: 20 = 5.0 a 40,0°
Tamaño del paso: 20 = 0,0131°
Velocidad de barrido: 0,0015/s
Hendidura de divergencia: 1°
Hendidura de dispersión: 2,0 mm
Hendidura de recepción de luz: 8,0 mm
El manejo de los dispositivos, incluyendo el procesamiento de datos, se basó en el método y el proceso indicados en cada dispositivo.
Los valores numéricos obtenidos de diversos espectros pueden fluctuar ligeramente de acuerdo con la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas o la condición de medición de los mismos. Por lo tanto, esos valores numéricos no deben interpretarse estrictamente.
2. Medición de calorías de barrido diferencial (medición DSC)
La medición de DSC se midió de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba.
Dispositivo: DSC1 STAR System, SETTLER TOLEDO
Muestra: Aproximadamente 1 mg (excepto 0,5 mg para la sal de ácido L-tartárico)
Recipiente de muestra: Fabricado en aluminio
Alcance de aumento de temperatura: desde 25 °C hasta 300 °C
Velocidad de aumento de la temperatura: 10 °C./min.
Gas atmosférico: Nitrógeno
Caudal de gas nitrógeno: 30 ml/min.
El manejo de los dispositivos, incluyendo el procesamiento de datos, se basó en el método y el proceso indicados en cada dispositivo.
Referencia
Ejemplo de producción 1: Preparación de 4-[5-[(3S)-3-aminopirroNdin-1-carbonN]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo (Compuesto A)
Se preparó el compuesto A por el método para la sintetización del compuesto del ejemplo 37 descrito en la publicación PCT n.° WO2017/090756.
Ejemplo de producción 2: Síntesis de un cristal de una sal de ácido benzoico del Compuesto A
Se disolvieron 260 mg de ácido benzoico en 26 ml de metil isobutil cetona y la mezcla se añadió a 1000 mg del compuesto A obtenido según el método del ejemplo de producción 1. La suspensión se agitó durante aproximadamente 16,5 horas a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se recogió y se secó para proporcionar 845,2 mg del cristal del título (rendimiento: 67 %).
La difracción de rayos X en polvo, la medición de calorías de barrido diferencial (DSC) y la prueba de absorción/desorción de humedad se llevaron a cabo con respecto al cristal obtenido.
La Figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal de la sal de ácido benzoico del compuesto A. La Figura 2 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) del cristal de la sal de ácido benzoico del compuesto A.
En la Figura 1, el cristal de la sal de ácido benzoico del Compuesto A tuvo picos característicos en ángulos de difracción (20±0,2°) de 15,3°, 16,2°, 17,8°, 21,4° y 25,5°en el espectro de difracción de rayos X en polvo. La razón molar del compuesto A con respecto a ácido benzoico en el producto fue de 1:1.
En la Figura 2, el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en las proximidades de 193 °C.
Referencia
Ejemplo de producción 3: Síntesis de un cristal de una forma libre (base libre) del Compuesto A
Se añadieron 4 mL de diidopropil éter a 400 mg del Compuesto A obtenido según el método del Ejemplo de producción 1. La suspensión se agitó durante la noche a 50 °C, se filtró y el sólido se recogió y se secó para proporcionar 310 mg del cristal del título (rendimiento: 78 %).
La difracción de rayos X en polvo, la medición de calorías de barrido diferencial (DSC) y la prueba de absorción/desorción de humedad se llevaron a cabo con respecto al cristal obtenido
La Figura 4 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal de la Forma C en forma libre del Compuesto A. El cristal de la Forma C en forma libre es la forma cristalina más termodinámicamente estable entre los cristales de la forma libre del Compuesto A. La Figura 5 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) del cristal de la Forma C en forma libre del Compuesto A.
En la Figura 4, el cristal de la forma libre del Compuesto A tuvo picos característicos en ángulos de difracción (20±0,2°) de 5,9°, 7,5°, 10,4°, 14,8°, 19,7° y 22,0°en el espectro de difracción de rayos X en polvo.
En la Figura 5, el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en las proximidades de 138°C.
Referencia
Ejemplo de producción 4: Síntesis de un cristal de una sal de ácido succínico del Compuesto A
Se añadieron 240 mg de ácido succínico y 15 mL de acetonitrilo a 600 mg del cristal de la Forma C en forma libre (es decir, base libre) del Compuesto A obtenido según el método del Ejemplo de producción 3. La suspensión se agitó aproximadamente dos horas a 50 °C, se filtró y el sólido se recogió y se secó proporcionando 634 mg del cristal del título (rendimiento: 85 %).
La difracción de rayos X en polvo, la medición de calorías de barrido diferencial (DSC) y la prueba de absorción/desorción de humedad se llevaron a cabo con respecto al cristal obtenido
La Figura 7 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal de la sal de ácido succínico del compuesto A. La Figura 8 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) del cristal de la sal de ácido succínico del compuesto A.
En la Figura 7, el cristal de la sal de ácido succínico del Compuesto A tuvo picos característicos en ángulos de difracción (20±0,2°) de 6,3°, 12,4°, 18,0°, 21,1°, 22,2° y 24,8 en el espectro de difracción de rayos X en polvo. En la Figura 8, el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en las proximidades de 164°C.
Referencia
Ejemplo de producción 5: Síntesis de un cristal de una sal de ácido L-tartárico del Compuesto A
Se añadieron 165 mg de ácido L-tartárico y 25 mL de metanol a 500 mg del Compuesto A obtenido según el método del Ejemplo de producción 1. La suspensión se agitó durante aproximadamente 100 minutos a 50 °C, durante aproximadamente 100 minutos a 40 °C y durante aproximadamente 19 horas y media a 25 °C en este orden, se filtró, y el sólido se recogió y se secó proporcionando 166 mg del cristal del título (rendimiento: 25 %).
La difracción de rayos X en polvo, la medición de calorías de barrido diferencial (DSC) y la prueba de absorción/desorción de humedad se llevaron a cabo con respecto al cristal obtenido
La Figura 10 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal de la sal de ácido L-tartárico del compuesto A. La Figura 11 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) del cristal de la sal de ácido L-tartárico del compuesto A.
En la Figura 10, el cristal de la sal de ácido succínico del Compuesto A tuvo picos característicos en ángulos de difracción (20±0,2°) de 6,3°, 11,8°, 12,6°, 18,8° y 19,6° en el espectro de difracción de rayos X en polvo.
En la Figura 11, el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en las proximidades de 215°C.
Ejemplo de producción 6: Síntesis de un cristal de una sal de ácido sórbico del Compuesto A
Se añadieron 70,5 mg de ácido sórbico y 7,5 ml de acetato de etilo a 300 mg del Compuesto A obtenido según el método del Ejemplo de producción 1. La suspensión se agitó durante aproximadamente 90 minutos a 50 °C, se filtró y el sólido se recogió y se secó proporcionando 167 mg del cristal del título (rendimiento: 45 %).
La difracción de rayos X en polvo, la medición de calorías de barrido diferencial (DSC) y la prueba de absorción/desorción de humedad se llevaron a cabo con respecto al cristal obtenido
La Figura 13 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal de la sal de ácido sórbico del compuesto A. La Figura 14 es una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) del cristal de la sal de ácido sórbico del compuesto A.
En la Figura 13, el cristal de la sal de ácido sórbico del Compuesto A tuvo picos característicos en ángulos de difracción (20±0,2°) de 5,5°, 10,9°, 16,2°, 17,2°, 20,3° y 24,4° en el espectro de difracción de rayos X en polvo. En la Figura 14, el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en las proximidades de 147°C.
Ejemplo de prueba 1
Prueba de absorción/desorción de humedad
La prueba de absorción/desorción de humedad se llevó a cabo en las siguientes condiciones de prueba. Se cargó un soporte de cuarzo dedicado con aproximadamente 10 mg de muestra, y se midió un peso de la muestra a cada humedad y se registró de manera continua en las siguientes condiciones. El manejo de los dispositivos, incluyendo el procesamiento de datos, se basó en el método y el proceso indicados en cada dispositivo.
Dispositivo: VTI SA+ (fabricado por TA Instruments Inc.)
Temperatura de secado: 60 °C.
Velocidad de aumento de la temperatura: 1 °C./min.
Equilibrio en el secado: Se confirma que no se produce ninguna reducción del 0,01 % en peso en 5 minutos, en un intervalo que no supera los 300 minutos.
Temperatura para la medición: 25 °C.
Equilibrio en la humidificación: Se confirma que no se produce ningún aumento del 0,01 % en peso en 5 minutos, en un intervalo que no supera los 120 minutos.
Programa de humedad relativa: Se aumentó en el 5 % de HR desde el 5 % de HR hasta el 95 % de HR, y se redujo en el 5 % de HR desde el 95 % de HR hasta el 5 % de HR.
La Figura 3, la Figura 6, la Figura 9, la Figura 12 y la Figura 15 son curvas isotérmicas de absorción/desorción de humedad del cristal de la sal de ácido benzoico del compuesto A producido en el ejemplo de producto 2, la forma libre del compuesto A producido en el ejemplo de producto 3, la sal de ácido succínico del compuesto A producido en el ejemplo de producto 4, la sal de ácido L-tartárico del compuesto A producido en el ejemplo de producto 5 y la sal de ácido sórbico del compuesto A producido en el ejemplo de producto 6, respectivamente.
Tal como puede observarse en la Figura 6, cuando la forma libre del compuesto A se humidificó a una humedad relativa desde el 5 hasta el 95 % que está dentro del intervalo de la condición de medición, el cambio de peso del mismo fue de aproximadamente el 5,6 % p/p como máximo. Cuando la humedad se redujo desde la humedad relativa del 95 %, el Compuesto A casi volvió a la condición original. Es decir, se encontró que la forma libre del Compuesto A tenía la característica de hidrato de canal que absorbería/desorbería la humedad dependiendo de la humedad.
En cambio, el cambio de peso de la sal de ácido benzoico del Compuesto A fue de 0,7 % p/p como máximo. El cambio de peso de la sal de ácido sórbico del Compuesto A fue de 1,9 % p/p como máximo. Ambas volvieron a la condición original cuando se redujo la humedad. Por lo tanto, se confirmó que la sal de ácido benzoico del compuesto A y la sal de ácido sórbico del compuesto A son menos adsorbentes y/o disorbentes de la humedad, lo que reduce la característica del hidrato del canal.
El cambio de peso de la sal de ácido L-tartárico del Compuesto A fue de 7,8 % en peso/peso.
Ejemplo de prueba 2
Prueba de estabilidad de sólidos (prueba acelerada)
La estabilidad sólida se midió en las siguientes condiciones, con respecto a la sal de ácido benzoico del Compuesto A, la forma libre del Compuesto A, la sal de ácido succínico del Compuesto A y la sal de ácido sórbico del Compuesto A obtenida en los Ejemplos de producto 2 a 4 y 6, cuando se almacenaron durante 4 semanas a 60 °C/humedad ambiente (condición sellada).
Cantidad de almacenamiento: aproximadamente de 25 a 50 mg
Recipiente de almacenamiento: Recipiente de vidrio marrón
Método para preparar la disolución de muestra: Se disolvió la muestra en acetonitrilo al 50 % de modo que una concentración de la muestra sería de 0,5 mg/ml.
Se midió la masa de sustancia análoga en la disolución de muestra mediante análisis de HPLC. El manejo de los dispositivos, incluyendo el procesamiento de datos, se basó en el método y el proceso indicados en cada dispositivo. (Dispositivo: Shimadzu Corporation Prominence-i) La sustancia análoga se refiere a una o más sustancias que se detectan distintas de la sustancia de partida (Compuesto A o la sal del mismo) en cada disolución de muestra.
Columna: Zorbax Eclipse Plus C18 (4,6 x 150 mm, 3,5 |jm, fabricado por tecnología Agilent)
Detección UV: 220 nm
Temperatura de la columna: 40 °C.
Velocidad de flujo de la columna: 1,0 ml/min
Cantidad de inyección: 5 jL
Temperatura del enfriador de muestras: 5 °C
Concentración de muestra: 0,5 mg/ml
Fase móvil A: Tampón fosfato 10 mmol/L (pH 6,5): Disolución mixta de acetonitrilo (9:1)
Fase móvil B: Acetonitrilo
Gradiente: La relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B se ajustó como en la TABLA 1.
Tabla 1
TABLA 1
La TABLA 2 muestra los resultados de la evaluación de la masa medida de sustancia análoga antes del almacenamiento y 4 semanas después del almacenamiento a 60 °C en condiciones de sellado.
Tabla 2
TABLA 2
Sorprendentemente, se encontró que la pureza de la sal de ácido benzoico del Compuesto A se mantuvo alta en comparación con las otras muestras y casi no se generó ninguna sustancia análoga. Se confirmó que la sal de ácido benzoico del Compuesto A presenta especialmente una excelente estabilidad sólida.
Ejemplo de prueba 3
En estudios farmacocinéticos (PK) en ratas, se calcularon AUC, Cmáx (|<j>M) y Tmáx (h) de cada uno de los tres fármacos, es decir, la forma libre del Compuesto A, la sal de ácido benzoico del Compuesto A y las sales de ácido sórbico del Compuesto A. Cada fármaco se administró al animal a una dosis de 32 mg/5 ml/kg. El AUC de la forma libre del compuesto A, la sal de ácido benzoico del compuesto A y las sales de ácido sórbico del compuesto A fueron de 16,04 j M h, 16,13pM h y 11,64 j M h. La Cmáx de los tres compuestos fue 2,56 pM, 2,68 j M y 2,03 j M. Tmáx de los tres compuestos fueron 4,0 h, 2,7 h y 2,3. Se reveló que la excelente adsorción del fármaco se logró incluso en forma de sal.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Sal de ácido benzoico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
  2. 2. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 1, en la que la sal comprende un cristal.
  3. 3. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 2, en la que el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos dos picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 15,3°, 16,2°, 17,8°, 21,4° y 25,5°.
  4. 4. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 2 o 3, en la que el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en el intervalo de desde 188 °C hasta 198 °C.
  5. 5. Sal de ácido benzoico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 1.
  6. 6. Sal de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
  7. 7. Sal de ácido sórbico según la reivindicación 6, en la que la sal comprende un cristal.
  8. 8. Sal de ácido sórbico según la reivindicación 7, en la que el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos dos picos de ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,5°, 10,9°, 16,2°, 17,2°, 20,3° y 24,4°.
  9. 9. Sal de ácido sórbico según la reivindicación 7 u 8, en la que el cristal tiene una temperatura máxima en una curva de calorías de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico en el intervalo de desde 142 °C hasta 152 °C.
  10. 10. Sal de ácido sórbico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo de la Figura 13.
  11. 11. Inhibidor de LSD1 o agente antitumoral que comprende la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como principio activo.
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  13. 13. Compuesto de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno.
  14. 14. Método de producción de una sal de ácido benzoico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo, comprendiendo el método:
    hacer reaccionar 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo con un ácido benzoico.
  15. 15. Método de producción de una sal de ácido sórbico de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo, comprendiendo el método:
    hacer reaccionar 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo con un ácido sórbico.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018276611B2 (en) 2017-05-31 2022-01-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1
WO2021095835A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of terphenyl compound
US20250073232A1 (en) 2021-04-08 2025-03-06 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
EP4337638A1 (en) * 2021-05-11 2024-03-20 Astex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of salts of 4-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidine-1-carbonyl]-2-[2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-ethylpropyl)phenyl]phenyl]-2-fluoro-benzonitrile
US20250049757A1 (en) * 2021-09-30 2025-02-13 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Combinatory therapy for cancer using biphenyl compound and immune checkpoint molecule regulator
JP7788550B2 (ja) * 2021-10-26 2025-12-18 大鵬薬品工業株式会社 ターフェニル化合物の安息香酸塩の製造方法
US20250295660A1 (en) 2022-05-09 2025-09-25 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
EP4522136A1 (en) 2022-05-09 2025-03-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合
WO2024229073A1 (en) * 2023-05-02 2024-11-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Response-based dosing for treating cancer with a hypomethylating agent and cedazuridine
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8801518D0 (sv) * 1988-04-22 1988-04-22 Astra Pharma Prod A novel process
US6225049B1 (en) 1992-06-17 2001-05-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Human insulinoma-associated cDNA
CA2469649C (en) 2001-12-13 2011-05-03 Natrogen Therapeutics, Inc. Derivatives of isoindigo, indigo and indirubin and use in treating cancer
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
EP1792622A1 (en) 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
JP2011530511A (ja) 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
EP2350317A4 (en) 2008-10-20 2012-06-27 Univ Colorado Regents BIOLOGICAL MARKERS FOR PREDICTING THE ANTICIPATE RESPONSE TO INSULINARY GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR KINASE INHIBITORS
US8367679B2 (en) 2008-12-09 2013-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
EP2419177A1 (en) 2009-04-17 2012-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
BR112012027062B8 (pt) 2010-04-20 2021-05-25 Fond Ieo composto, processo para a preparação de um composto e usos do mesmo
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
WO2012157647A1 (ja) 2011-05-16 2012-11-22 大鵬薬品工業株式会社 胃癌患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びｅｇｆｒ阻害剤からなる化学療法の選択方法
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CN104411316B (zh) * 2012-05-09 2018-05-01 坎泰克斯制药股份有限公司 骨髓抑制的治疗
US9834521B2 (en) 2013-03-15 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Choline kinase inhibitors
ES2734209T3 (es) 2013-08-06 2019-12-04 Imago Biosciences Inc Inhibidores de KDM1A para el tratamiento de enfermedades
US9266907B2 (en) 2013-09-05 2016-02-23 King Abdullah University Of Science And Technology Tunable rare-earth fcu-metal-organic frameworks
CA3161836A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CN106061969B (zh) 2014-01-06 2019-10-29 阿尔戈么迪克斯有限公司 Trpa1调节剂
KR102400920B1 (ko) 2014-05-01 2022-05-20 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015311805B2 (en) 2014-09-05 2020-04-02 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP3285809B1 (en) 2015-04-20 2019-09-11 eFFECTOR Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
EP3381896B1 (en) * 2015-11-27 2023-01-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl compound or salt thereof
WO2018136961A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Syros Pharmaceuticals Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS WITH A RETINOIC ACID RECEPTOR-α AGONIST AND AN ANTI-CD38 ANTIBODY
TWI770925B (zh) * 2017-05-26 2022-07-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有新穎聯苯化合物之抗腫瘤效果增強劑
KR102361918B1 (ko) 2017-05-26 2022-02-14 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 비페닐 화합물 또는 그의 염
AU2018276611B2 (en) * 2017-05-31 2022-01-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1
KR20200020899A (ko) 2017-06-30 2020-02-26 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 조성물 및 사용 방법
WO2019075327A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TREATMENT OF MERKEL CELL CARCINOMA
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
AU2018377852B2 (en) 2017-11-29 2022-03-24 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Enhancing T-cell function and treating a T-cell dysfunctional disorder with a combination of an LSD inhibitor and a PD1 binding antagonist
KR20200105662A (ko) 2018-01-02 2020-09-08 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 동위 이성질체
IL289453B2 (en) 2019-07-17 2026-03-01 Summit Oxford Ltd Process for preparing ridinilazole and its crystalline forms
WO2021095835A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of terphenyl compound
EP4114398A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc

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